MX2007008757A

MX2007008757A - Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina.

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Publication number: MX2007008757A
Application number: MX2007008757A
Authority: MX
Inventors: David Ellis; Alan Daniel Brown; Andrew Anthony Calabrese
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 2005-01-20
Filing date: 2006-01-11
Publication date: 2008-03-10
Also published as: NO338420B1; JP2008528476A; US8207198B2; AR055303A1; US9023872B2; AU2006207300A1; DE602006010508D1; CR9219A; BRPI0606463A2; EP1841758B1; ES2334517T3; IL184148A; DK1841758T3; AU2006207300B2; PE20060875A1; TNSN07275A1; NO20074177L; ZA200705718B; CA2595569C; US10150752B2

Abstract

La presente invencion se refiere a triazoles sustituidos de formula (I), a sus usos, a procedimientos para su preparacion y a composiciones que contienen dichos compuestos; estos inhibidores tiene utilidad en diversas areas terapeuticas incluyendo disfuncion sexual. (ver formula (I)).

Description

DERIVADOS DE TR1AZOL SUSTITUIDOS COMO ANTAGONISTAS DE OXITOCINA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a una clase de triazoles sustituidos con actividad como antagonistas de oxitocina, a usos de los mismos, a procedimientos para la preparación de los mismos y a composiciones que contienen dichos inhibidores. Estos inhibidores tienen utilidad en una diversidad de áreas terapéuticas que incluyen disfunción sexual, particularmente eyaculación precoz (P.E.). La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I): en la que: m está en el intervalo de 1 a 4 y n es 1 ó 2 con la condición de que m + n está en el intervalo de 2 a 5, X se selecciona entre O, NH, N-alquilo (C1 -C6), NC(0)-alqu¡lo (C1-C6), N(S02-alquilo (C1 -C6)), S y S02; R1 se selecciona entre: (i) un anillo fenilo o naftilo, (u) un anillo heterocic co aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y ?/-óx?dos de los mismos, (ni) un anillo heterociclico, aromático, bicíclico de 9 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y ?/-óx?dos de los mismos, y (iv) 2-p?r?don?lo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1- C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alqu?lo (C1-C6), ciano, CF3, NH-alquilo (C1- C6), N-(alqu?lo (C1-C6))2, CO-alquilo (C1-C6), C(0)NH-alqu?lo (C1-C6), C(0)N- (alquilo (C1-C6))2, C(0)OH y C(0)NH2, R2 se selecciona entre (i) H o hidroxi, (n) alquilo (C1-C6), que está opcionalmente sustituido con O-alqu?lo (C1 -C6) o fen?lo, (ni) 0-alqu?lo (C -C6), que está opcionalmente sustituido con O-alquilo (C1-C6), (iv) NH-alquilo (C1-C6), estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con 0-alqu?lo (C1-C6), (v) N-(alqu?lo (C1-C6))2, estando uno o ambos de dichos grupos alquilo opcionalmente sustituidos con O-alqu?lo (C1-C6), (vi) un heterociclo de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente saturado y ?/-enlazado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre N, O y S, donde al menos un heteroátomo es N y donde dicho anillo puede incorporar opcionalmente uno o dos grupos carbonilo; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre CN, halo, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), NH-alquilo (C1-C6), N-(alquilo (C1-C6))2, C(O)-alquilo (C1-C6), C(O)NH-alquilo (C1-C6), C(O)N-(alquilo (C1-C6))2, C(0)OH, C(O)NH2 y C(O)OCH2Ph; y - (vii) un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros ?/-enlazado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre N, O y S, donde al menos un heteroátomo es N; estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre CN, halo, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), NH-alquilo (C1-C6), N-(alquilo (C1-C6))2, C(0)-alquilo (C1-C6), C(O)NH-alquilo (C -C6), C(0)N-(alquilo (C1-C6))2, C(0)OH, C(0)NH2 y C(0)OCH2Ph; R3 se selecciona entre H, alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1 -C6)-alquilo (C1-C6); cada uno de R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, halo, hidroxi, CN, alquilo (C1-C6), NH-alquilo (C1 -C6), N-(alquilo (C1 - C6))2 y O-alquilo (C1 -C6); y R8 se selecciona entre H, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1 -C6), CH20H, CH2NH2, CH2NH-alquilo (C1-C6), CH2N-(alquilo (C1 - C6))2, CN, C(0)NH2, C(0)NH-alquilo (C1 -C6) y C(0)N-(alquilo (C1 -C6))2; un tautómero de los mismos o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero A menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo y alcoxi pueden ser lineales o ramificados y contienen de 1 a 6 átomos de carbono y tipicamente de 1 a 4 átomos de carbono Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, p-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo y hexilo Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi y n-butoxi Halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo y en particular es fluoro o cloro Un heterociclo puede ser saturado, parcialmente saturado o aromático Los ejemplos de grupos heterociclicos saturados son tetrahidrofuranilo, tiolanilo, pirrolidinilo, pirrolmilo, imidazohdinilo, imidazo nilo, sulfolanilo, dioxolanilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, pipepdinilo, pirazolinilo, pirazohdinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolmilo, piperazinilo, azepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, tiazolinilo y diazapanilo Los ejemplos de grupos heterocíchcos aromáticos son pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazo lo, isoxazohlo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, 1 ,2,3-tpazol?lo, 1 ,2,4-tr?azol?lo, 1 -oxa-2,3-d?azol?lo, 1 -oxa-2,4-d?azol?lo, 1 -oxa-2,5-d?azol?lo, 1- oxa-3,4-d?azol?lo, 1-t?a-2,3-d?azol?lo, 1-t?a-2,4-d?azol?lo, 1-t?a-2,5-d?azol?lo, 1 -t?a- 3,4-d?azol?lo, tetrazolilo, pipdinilo, pipdazinilo, pipmidmilo, pirazinilo y tpazinilo Los ejemplos de grupos heterocíc cos aromáticos bicíclicos son benzofuranilo, benzotiofenilo, mdolilo, bencimidazo lo, indazolilo, benzotpazolilo, quino nilo e isoquinolinilo Ph significa fenilo. A menos que se indique otra cosa, el término sustituido significa sustituido con uno o más grupos definidos. En el caso en el que los grupos pueden seleccionarse entre un número de grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes. En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que: m está en el intervalo de 1 a 4 y n es 1 ó 2 con la condición de que m + n está en el intervalo de 2 a 5; X se selecciona entre O, NH, N-alquilo (C1 -C6), y N(SO2-alquilo (C1-C6)); R1 se selecciona entre: (i) un anillo fenilo; (ii) un anillo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno; y (iii) 2-piridonilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1 -C6), alcoxi (C1 -C6), alcoxi (C1 -C6)-alquilo (C1 -C6), ciano, CF3, NH-alquilo (C1 -C6), N-(alquilo (C1-C6))2, CO-alquilo (C1 -C6), C(O)O-alquilo (C1 -C6), C(0)NH-alquilo (C1 -C6), C(O)N-(alquilo (C1 -C6))2, C(O)OH y C(O)NH2; R2 se selecciona entre: (i) H o hidroxi; (II) alquilo (C1 -C3), que está opcionalmente sustituido con O-alqu?lo (C 1 -C3), (MI) 0-alqu?lo (C1 -C3), que está opcionalmente sustituido con 0-alqu?lo (C1 -C3), (?v) NH-alquilo (C1 -C3), estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con 0-alqu?lo (C1-C3), (v) N-(alqu?lo (C1 -C3))2, estando uno o ambos de dichos grupos alquilo opcionalmente sustituido con 0-alqu?lo (C1-C3), (vi) un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros N-enlazado que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno, dicho anillo puede incorporar opcionalmente uno o dos grupos carbonilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con C(0)NH2 o C(0)OCH2Ph, y (vn) un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros ?/-enlazado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre N, O y S, donde al menos un heteroátomo es N, R3 se selecciona entre H, alquilo (C1 -C6) y alcoxi (C1 -C6)-alquilo (C1 -C6), cada uno de R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, halo, hidroxi, CN, alquilo (C1 -C6), NH-alquilo (C1 -C6), N-(alqu?lo (C1 - C6))2 y 0-alqu?lo (C1 -C6), y R8 se selecciona entre H, alquilo (C1 -C3), alcoxi (C1 -C3)-alqu?lo (C1 -C3), CH20H, CH2NH2, CH2NH-alqu?lo (C1-C3), CH2N-(alqu?lo (C1 - C3))2, CN, C(0)NH2, C(0)NH-alqu?lo (C1 -C3) y C(0)N-(alqu?lo (C 1 -C3))2, un tautómero de los mismos o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero En una modalidad más, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que m está en el intervalo de 1 a 3 y n es 1 ó 2, X se selecciona entre O, NH, N-alquilo (C1-C3), y N(S02-alqu?lo (C1 -C3)), R1 se selecciona entre (i) un anillo fenilo, (n) un anillo heterocíchco aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno, y (ni) 2-p?pdon?lo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1 -C6), alcoxi (C1 -C6)-alqu?lo (C1 -C6), ciano, CF3, NH-alquilo (C1-C6), N(alqu?lo (C1 -C6))2, 0-alqu?lo (C1 -C6), C(O)O-alqu?lo (C1 -C6), C(0)NH-alqu?lo (C1 -C6), C(0)N-(alqu?lo (C1-C6))2, C(0)OH y C(0)NH2, R2 se selecciona entre (i) H o hidroxi, (u) alquilo (C1-C3), que está opcionalmente sustituido con O- alquilo (C1-C3), (ni) 0-alqu?lo (C1 -C3), que está opcionalmente sustituido con 0-alqu?lo (C1 -C3), (iv) NH-alquilo (C1 -C3), estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con O-alquilo (C1 -C3); y (v) N(alquilo (C1 -C3))2, estando uno o ambos de dichos grupos alquilo opcionalmente sustituido con O-alquilo (C1 -C3); R3 se selecciona entre H, alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1 -C6)-alquilo (C1-C6); cada uno de R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, halo, hidroxi, alquilo (C1 -C6) y O-alquilo (C1-C6); y R8 se selecciona entre H, metilo, etilo, isopropilo, metoximetilo, metoxietilo, CH20H, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CN, C(O)NH2, C(O)NHCH3 y C(O)N(CH3)2; un tautómero de los mismos o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero. En una modalidad más, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que: m es 1 ó 2 y n es 1 ó 2; X se selecciona entre O, NH, NCH3 y N(SO2CH3); R1 se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo y 2-piridonilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1 -C6), alcoxi (C1 -C6)-alquilo (C1 -C6), ciano, CF3, N- (alquilo (C1 -C6))2, C(O)N-(alquilo (C1-C6))2 y C(O)NH2; R2 se selecciona entre: (i) H o hidroxi; (ii) alquilo (C1 -C3), que está opcionalmente sustituido con O-alquilo (C1 -C3); y (iii) O-alquilo (C1-C3), que está opcionalmente sustituido con O-alquilo (C1 -C3); R3 es H o alquilo (C1-C3); cada uno de R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, cloro, fluoro, hidroxi, metilo y metoxi; y R8 es H o metilo; un tautómero de los mismos o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero. En una modalidad más, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que: m y n son ambos 1 , o m y n son ambos 2, o m es 1 y n es 2; X es O o NCH3; R1 se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo y 2-piridonilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, ciano, CF3, N(CH3)2, C(0)N(CH3)2, y C(0)NH2; R2 se selecciona entre H, hidroxi, metilo, metoxi y etoxi; R3 es H o CH3; R4 es H o metilo; R5 es hidroxi o metoxi, R6 y R7 son ambos H, y R8 es H o metilo, un tautómero de los mismos o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero En una modalidad más, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que m y n son ambos 1 , o m y n son ambos 2, o m es 1 y n es 2, X es O, R1 se selecciona entre fenilo, pipdinilo, pipmidinilo, pipdazmilo, pirazinilo, pirazolilo y 2-p?r?don?lo, estando cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, ciano, CF3, N(CH3)2, C(O)N(CH3)2, y C(0)NH2, R2 se selecciona entre H, metilo, metoxi y etoxi, cada uno de R3, R4, R6, R7 y R8 es H, y R5 es metoxi, un tautómero de los mismos o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero En una modalidad, m está en el intervalo de l a 3 y n es 1 ó 2 En una modalidad más, m es 1 ó 2 y n es 1 ó 2 En una modalidad más, m y n son ambos 1 , o m y n son ambos 2, o m es 1 y n es 2 En una modalidad, X se selecciona entre O, NH, N-alquilo (C1 -C6) y N(S02-alqu?lo (C1 -C6)) En una modalidad más, X se selecciona entre O, NH, N-alquilo (C1-C3) y N(S02-alqu?lo (C1 -C3)) En una modalidad más, X se selecciona entre O, NH, NCH3 y N(S02CH3) En una modalidad más, X es O o NCH3 En una modalidad más, X es O En una modalidad, R1 se selecciona entre (i) un anillo fenilo o naftilo, (n) un anillo heterocic co aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y ?/-óx?dos de los mismos, (MI) un anillo heterocíclico de 9 a 10 miembros, bicíclico y aromático que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, y (iv) 2-p?r?don?lo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1 -C6), alcoxi (C1 -C6), alcoxi (C1-C6)-alqu?lo (C1-C6), ciano, CF3, NH-alquilo (C1 -C6), N(alquilo (C1 -C6))2, CO-alquilo (C1-C6), C(0)0-alqu?lo (C1 -C6), C(O)NH-alqu?lo (C1-C6), C(0)N-(alqu?lo (C1 -C6))2, C(0)OH y C(O)NH2 En una modalidad más, R1 se selecciona entre (i) un anillo fenilo, (n) un anillo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno, y (ni) 2-p?r?don?lo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1 - C6), alcoxi (C 1 -C6), alcoxi (C1 -C6)-alqu?lo (C1-C6), ciano, CF3, NH-alquilo (C1 -C6), N-(alqu?lo (C1 -C6))2, CO-alquilo (C1 -C6), C(0)0-alqu?lo (C1 -C6), C(0)NH-alqu?lo (C1 -C6), C(0)N(alqu?lo (C1 -C6))2, C(0)OH y C(0)NH2 En una modalidad más, R1 se selecciona entre (i) un anillo fenilo, (n) un anillo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno, y (ni) 2-p?r?don?lo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1- C6), alcoxi (C 1 -C6), alcoxi (C1 -C6)-alqu?lo (C1 -C6), ciano, CF3, NH-alquilo (C1 -C6), N-(alqu?lo (C1 -C6))2, CO-alquilo (C1-C6), C(O)O-alqu?lo (C1 -C6), C(0)NH-alqu?lo (C1 -C6), C(0)N(alqu?lo (C1 -C6))2, C(0)OH y C(0)NH2 En una modalidad más, R1 se selecciona entre (i) un anillo fenilo, (II) un anillo heterocíchco aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno, y (ni) 2-p?pdon?lo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1 - C6), alcoxi (C1 -C6), alcoxi (C1-C6)-alqu?lo (C1-C6), ciano, CF3, N(alqu?lo (C1 - C6))2, C(0)N-(alqu?lo (C1 -C6))2 y C(0)NH2 En una modalidad mas, R1 se selecciona entre fenilo, pipdinilo, pipmidinilo, pipdazinilo, pirazinilo, pirazolilo y 2-p?r?don?lo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1 -C6), alcoxi (C1 -C6), alcoxi (C1-C6)-alqu?lo (C1 -C6), ciano, CF3, N-(alqu?lo (C1 -C6))2, C(0)N- (alquilo (C1 -C6))2 y C(O)NH2 En una modalidad más, R1 se selecciona entre fenilo, pipdinilo, pipmidinilo, piridazmilo, pirazinilo, pirazohlo y 2-p?r?don?lo, estando cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1 - C6)-alqu?lo (C1-C6), ciano, CF3, N(alqu?lo (C1-C6))2, C(O)N-(alqu?lo (C1 - C6))2 y C(O)NH2 En una modalidad más, R1 se selecciona entre fenilo, pipdinilo, pipmidinilo, pipdazinilo, pirazinilo, pirazohlo y 2-p?r?don?lo, estando cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, ciano, CF3, N(CH3)2, C(0)N(CH3)2 y C(0)NH2 En una modalidad más, R1 se selecciona entre fenilo, pipdinilo, pipmidinilo, pipdazinilo, pirazinilo y 2-p?pdon?lo, estando cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, ciano, CF3, N(CH3)2, C(0)N(CH3)2 y C(0)NH2 En una modalidad, R2 se selecciona entre (i) H O hidroxi, (n) alquilo (C 1 -C3), que está opcionalmente sustituido con O-alqu?lo (C1 -C3), (iv) 0-alqu?lo (C1-C3), que está opcionalmente sustituido con 0-alqu?lo (C1-C3), (v) NH-alquilo (C1 -C3), estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con 0-alqu?lo (C1 -C3), (vi) N-(alqu?lo (C1-C3))2, donde uno o ambos de dichos grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 0-alqu?lo (C1 -C3), (vn) un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros N-enlazado que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno, dicho anillo puede incorporar opcionalmente uno o dos grupos carbonilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con C(O)NH2 o C(0)OCH2Ph, y (vin) un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros ?/-enlazado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre N, O y S, donde al menos un heteroátomo es N En una modalidad más, R2 se selecciona entre (i) H O hidroxi, (n) alquilo (C1 -C3), que está opcionalmente sustituido con O- alqu?lo (C1 -C3), (ni) 0-alqu?lo (C1-C3), que está opcionalmente sustituido con 0-alqu?lo (C1 -C3), (iv) NH-alquilo (C1 -C3), estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con 0-alqu?lo (C1 -C3), y (v) N-(alqu?lo (C1 -C3))2, donde uno o ambos de dichos grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 0-alqu?lo (C1-C3) En una modalidad más, R2 se selecciona entre (i) H O hidroxi, (n) alquilo (C1 -C3), que está opcionalmente sustituido con O-alqu?lo (C1 -C3), y (ni) 0-alqu?lo (C1 -C3), que está opcionalmente sustituido con 0-alqu?lo (C1 -C3) En una modalidad más, R2 se selecciona entre H, hidroxi, metilo, metoxi y etoxi En una modalidad más, R2 se selecciona entre H, metilo, metoxi y etoxi En una modalidad, R3 es H o alquilo (C1 -C3) En una modalidad más, R3 es H o CH3 En una modalidad más, R3 es H En una modalidad, cada uno de R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, halo, hidroxi, alquilo (C1-C6) y 0-alqu?lo (C1-C6) En una modalidad más, cada uno de R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, halo, hidroxi, alquilo (C1-C3) y O-alqu?lo (C1 -C3) En una modalidad más, cada uno de R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, cloro, fluoro, hidroxi, metilo y metoxi En una modalidad más, R4 es H o metilo, R5 es hidroxi o metoxi, y R6 y R7 son ambos H En una modalidad más, R4, R6 y R7 son H y R5 es metoxi En una modalidad, R8 se selecciona entre H, alquilo (C1 -C3), alcoxi (C1 -C3)-alqu?lo (C 1 -C3), CH20H, CH2NH2, CH2NH-alqu?lo (C1 -C3), CH2N-(alqu?lo (C1 -C3))2, CN, C(0)NH2, C(0)NH-alqu?lo (C1-C3) y C(0)N-(alquilo (C1 -C3))2 En una modalidad más, R8 se selecciona entre H, metilo, etilo, isopropilo, metoximetilo, metoxietilo, CH20H, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CN, C(0)NH2, C(0)NHCH3 y C(0)N(CH3)2 En otra modalidad más, R8 se selecciona entre H, metilo, etilo, metoximetilo, metoxietilo y CN En otra modalidad mas, R8 es H o metilo En una modalidad más, R8 es H Se entiende que la invención incluye todas las combinaciones de las modalidades particulares de la invención que se han descrito anteriormente en este documento, acordes con la definición de los compuestos de formula (I) Los compuestos representativos de fórmula (I) son 5-[3-[4-(3-fluoro-2-met?lfenox?)p?per?d?n-1 -?l]-5-(metox?met?l)-4/-/- 1 ,2,4-tr?azol-4-?l]-2-metox?p?r?d?na, 2-metox?-5-{3-(metox?met?l)-5-[4-(2-met?lfenox?)p?per?d?n-1 -?l]-4/-/- 1 ,2,4-tpazol-4-?l}p?r?d?na, 5-[3-[4-(5-fluoro-2-met?lfenox?)p?per?d?n-1-?l]-5-(metox?met?l)-4H- 1 ,2,4-tr?azol-4-?l]-2-metox?p?r?d?na, 5-{3-[4-(3-fluoro-2-met?lfenox?)p?per?d?n-1-?l]-5-met?l-4/-/-1 ,2,4- tr?azol-4-?l}-2-metox?p?r?d?na, 5-[3-[4-(2-clorofenox?)p?per?d?n-1 -?l)-5-(metox?met?l)-4H-1 ,2,4- tpazol-4-?l]-2-metox?p?r?d?na, 3-{3-[3-(4-fluoro-2-met?lfenox?)azet?d?n-1 -?l]-5-met?l-4H-1 ,2,4-tpazol-4-?l}-6-metox?-2-met?lp?r?d?na, 5-[3-[4-(4-fluoro-2-met?lfenox?)p?per?d?n-1 -?l]-5-(metox?met?l)-4/-/-1 ,2,4-tpazol-4-?l]-2-metox?p?pd?na, 5-{3-[4-(4-fluoro-2-met?lfenox?)p?per?d?n-1 -?l]-5-met?l-4/-/-1 ,2,4-tpazol-4-?l}-2-metox?p?r?d?na, 2-metox?-5-{3-met?l-5-[4-(2-met?lfenox?)p?per?d?n-1-?l]-4/-y-1 ,2,4-tr?azol-4-?l}p?r?d?na, 5-{3-[4-(2-clorofenox?)p?per?d?n-1-?l]-5-met?l-4H-1 ,2,4-tr?azol-4-?l}-2-metox?p?r?d?na, 5-[3-[4-(3,4-d?fluorofenox?)p?per?d?n-1-?l]-5-(metox?met?l)-4/-/-1 ,2,4-tr?azol-4-?l]-2-metox?p?r?d?na, 5-{3-[3-(2-et?l-4-fluorofenox?)azet?d?n-1-?l]-5-met?l-4/- ,2,4-tr?azol-4-?l}-2-metox?p?pd?na, 5-[3-[3-(2-cloro-4-fluorofenox?)azet?d?n-1-?l]-5-(metox?met?l)-4H- 1 ,2,4-tr?azol-4-?l]-2-metox?p?pd?na, 5-{3-[4-(3,5-d?fluorofenox?)p?per?d?n-1 -?l]-5-met?l-4/-/-1 ,2,4-tr?azol-4-?l}-2-metox?p?r?d?na, 5-[3-[3-(2,3-d?met?lfenox?)azet?d?n-1 -?l]-5-(metox?met?l)-4H-1 ,2,4-tpazol-4-?l]-2-metox?p?r?d?na, 5-[3-[4-(3,5-d?fluorofenox?)p?pepd?n-1 -?l]-5-(metox?met?l)-4/-/-1 ,2,4- tr?azol-4-?l]-2-metox?p?r?d?na, 5-{3-[3-(4-fluoro-2-met?lfenox?)azet?d?n-1-?l]-5-met?l-4H-1 ,2,4- tr?azol-4-?l}-2-metox?p?pd?na, 5-{3-[3-(2,3-d?met?lfenox?)azet?d?n-1-?l]-5-met?l-4H-1 ,2,4-tr?azol-4-?l}-2-metox?p?pd?na, 2-metox?-5-(3-(metox?met?l)-5-{3-[3-(tr?fluoromet?l)fenox?]azet?d?n-1 -?l}-4H- ,2,4-tr?azol-4-?l)p?r?d?na, 5-{3-[3-(2-cloro-4-fluorofenox?)azet?d?n-1 -?l]-5-met?l-4H-1 ,2,4-tr?azol-4-?l}-2-metox?p?r?d?na, 2-metox?-5-(3-(metox?met?l)-5-{4-[(3-met?lp?r?d?n-4-?l)ox?]p?per?d?n-1 -?l}-4H-1 ,2,4-tr?azol-4-?l)p?r?d?na, 3-({1-[4-(6-metox?p?r?d?n-3-?l)-5-met?l-4/-M ,2,4-tr?azol-3-?l]p?per?d?n-4-?l}ox?)-2-met?lbenzon?tr?lo, 2-metox?-5-{3-[4-(3-metox?-2-met?lfenox?)p?per?d?n-1 -?l]-5-met?l-4H-1 ,2,4-tpazol-4-?l}p?r?d?na, y 5-[3-[3-(3-clorofenox?)azet?d?n-1 -?l]-5-(metox?met?l)-4/-/- 1 ,2,4-tr?azol-4-?l]-2-metox?p?r?d?na, y tautómeros de los mismos y sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o tautómeros Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) comprenden las sales de adición de ácidos y de bases de los mismos Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas Los ejemplos incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tannato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato. Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión sobre las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante uno o más de tres procedimientos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido o base deseado; (ii) retirando un grupo protector lábil a ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (I) usando el ácido o base deseado; o (iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (I) en otra por reacción con un ácido o base apropiado o por medio de una columna de intercambio de iones adecuada Las tres reacciones se realizan típicamente en solución La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente El grado de ionización de la sal resultante puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatada y solvatada El término 'solvato' se usa en este documento para indicar un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol El término 'hidrato' se emplea cuando dicho disolvente es agua Dentro del alcance de la invención se incluyen complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped, donde el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométpcas o no estequiométpcas También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/u inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométpcas o no estequiométpcas Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados Para una revisión de tales complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, por Haleb an (agosto de 1975) En lo sucesivo, todas las referencias a los compuestos de fórmula (I) incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) que se han descrito anteriormente en este documento, incluyendo todos los polimorfos y formas cristalinas de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautomépcos) que se definen a continuación en este documento y compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente Como se indica, los denominados 'pro-fármacos' de los compuestos de fórmula (I) también se incluyen dentro del alcance de la invención De esta manera, ciertos derivados de los compuestos de fórmula (I) que pueden tener ninguna o muy poca actividad farmacológica por sí mismos, cuando se administran en o sobre el cuerpo, pueden convertirse en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica Tales derivados se denominan 'profármacos' Puede encontrarse más información sobre el uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Dehvery Systems", Vol 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed E B Roche, American Pharmaceutical Association) Los profármacos de acuerdo con la invención pueden producirse, por ejemplo, reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los especialistas en la técnica como 'pro-restos' que se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier, 1985) Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen (i) cuando el compuesto de fórmula I contiene una funcionalidad ácido carboxílico, un éster del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad ácido carboxílico del compuesto de fórmula (I) se reemplaza por alquilo (C1-C8); y (ii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria, una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, como puede ser el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (I) se reemplazan por alcanoílo (C1-C10). Otros ejemplos de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y con ejemplos de otros tipos de profármaco pueden encontrarse en las referencias mencionadas anteriormente en este documento. Además, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I). También se incluyen dentro del alcance de la invención los metabolitos de los compuestos de fórmula (I), esto es, compuestos formados ¡n vivo tras la administración del fármaco. Tales ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen (i) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo (-CH3 ? -CH20H): (ii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR ? -OH); (iii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NR1 R2 ? -NHR1 0 -NHR2), (iv) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR1 ? -NH2); (v) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un resto fenilo, un derivado fenol del mismo (-Ph -> -PhOH); y (vi) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amida, un derivado ácido carboxílico del mismo (-CONH2 ? COOH). Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles mediante una barrera de baja energía, puede producirse isomería tautomérica ('tautomería'). Esto puede tomar la forma de tautomería de protones en los compuestos de fórmula (I) que contienen, por ejemplo, un grupo ceto, o la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. Esto produce como consecuencia que un solo compuesto pueda mostrar más de un tipo de isomería. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería y mezclas de uno o más de los mismos También se incluyen sales de adición de ácidos en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o /-hsina, o racémico, por ejemplo, a7-tartrato o d/-arg?n?na Los isómeros cisFtrans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral a alta presión (HPLC) Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) contiene un resto ácido o básico, una base o ácido tal como 1 -fen?let?lam?na o ácido tartárico La mezcla diastereomépca resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diastereoisómeros pueden convertirse en el/los enant?ómero(s) puro(s) correspond?ente(s) por medios bien conocidos por el especialista Los compuestos quirales de la invención (y los precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consta de un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al 50% en volumen de isopropanol, típicamente del 2% al 20% y del 0 al 5% en volumen de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0.1 %. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida. La presente invención incluye todas las formas cristalinas de los compuestos de fórmula (I) incluyendo racematos y mezclas racémicas (conglomerados) de los mismos. Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organíc Compounds" por E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, Nueva York, 1994). La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) en la que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 1 1 C, 13C y 14C, cloro, tales como 36CI, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 1231 y 1251, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 150, 170 y 180, fósforo, tales como 32P y azufre, tales como 35S. Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o sustrato en tejido Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y sencillos medios de detección La sustitución con isótopos más pesados tales como deutepo, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabó ca, por ejemplo, semivida m vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos, y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 1 1C, 18F, 150 y 13N, puede ser útil en estudios de Tomografía de Emisión de Positrones (PET) para determinar la ocupación del receptor sustrato Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones que se muestran a continuación usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo D20, d6-acetona, d6-DMSO También se incluyen dentro del alcance de la invención los compuestos intermedios que se definen a continuación en este documento, todas las sales, solvatos y complejos de los mismos y todos los solvatos y complejos de sales de los mismos que se han definido anteriormente en este documento para los compuestos de fórmula (I). La invención incluye todos los polimorfos de las especies mencionadas anteriormente y formas cristalinas de los mismos. En la preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, está abierta al especialista la elección de la forma del intermedio que proporciona la mejor combinación de características para este propósito. Tales características incluyen el punto de fusión, solubilidad, procesabilidad y rendimiento de la forma del intermedio y la facilidad resultante con la que puede purificarse el compuesto durante el aislamiento. Los compuestos de la invención deseados para el uso farmacéutico pueden administrarse en forma de compuestos cristalinos o amorfos o pueden existir en una continuación de estados sólidos que varían de totalmente amorfo a totalmente cristalino. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de lechos sólidos, polvos o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por nebulización o secado evaporativo. Para este propósito, puede usarse secado por radiofrecuencia o microondas. Pueden administrarse solos o junto con uno o más compuestos de la invención o junto con uno o más fármacos distintos (o en forma de cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán en forma de una formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables El término 'excipiente' se usa en este documento para describir cualquier ingrediente diferente de el/los compuesto(s) de la invención La elección del excipiente dependerá enormemente de factores tales como la vía de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación Las composiciones farmacéuticas adecuadas para liberar los compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación serán obvias para los especialistas en la técnica Tales composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995) Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral La administración oral puede implicar tragar, de forma que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra en torrente circulatorio directamente desde la boca Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen particulados, líquidos o polvos, grageas (incluyendo cargadas de líquido) gomas de mascar, multi- y nano-particulados, geles, solución sólida, posoma, películas, óvulos, pulverizadores y formulaciones líquidas Las formulaciones liquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, pohetilenghcol, propileng col, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sello Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas de dosificación de disolución rápida y de disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 1J., (6), 981 -986, de Liang y Chen (2001 ) Para formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir del 1 % en peso al 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente del 5% en peso al 60%, de la forma de dosificación Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón g colato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetil celulosa calcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrohdona, metilcelulosa, celulosa microcpstalina, hidroxipropil celulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y algmato sódico Generalmente, el disgregante comprenderá del 1 % en peso al 25% en peso, preferiblemente del 5% en peso al 20% en peso de la forma de dosificación Los aglutinantes se usan generalmente para conferir calidades cohesivas a una formulación en comprimido Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcpstalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, pohvinilpirrohdona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetil celulosa Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xi tol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcpstalina, almidón y fosfato calcico dibásico dihidrato Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laupl sulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender del 0 2% en peso al 5% en peso del comprimido y los deslizantes pueden comprender del 0 2% en peso al 1 % en peso del comprimido Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico Los lubricantes comprenden generalmente del 0 25% en peso al 10% en peso, preferiblemente del 0 5% al 3% en peso del comprimido Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes que enmascaran el sabor Los comprimidos ilustrativos contienen hasta aproximadamente el 80% de fármaco, de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10% en peso de disgregante y de aproximadamente el 0 25% en peso a aproximadamente el 10% en peso de lubricante Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o por rodillo para formar comprimidos Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden granularse, de forma alternativa, en húmedo, en seco o en estado fundido, pueden congelarse en estado fundido o extruirse antes de la compresión La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no cubierta, incluso puede estar encapsulada La formulación de comprimidos se analiza en "Pharmaceutical Dosage Forms Tablets", Vol 1 , de H Lieberman y L Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980) Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son formas de dosificación de película fina típicamente flexibles solubles en agua o hinchables en agua que pueden disolverse rápidamente o son mucosadhesivas y comprenden típicamente un compuesto de fórmula (1), un polímero que forma películas, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente que modifica la viscosidad y un disolvente Algunos compuestos de la formulación pueden realizar más de una función El compuesto de fórmula (I) puede ser soluble o insoluble en agua Un compuesto soluble en agua, comprende típicamente del 1 % en peso al 80% en peso, más típicamente del 20% en peso al 50% en peso, de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una proporción mayor de la composición, típicamente hasta el 88% en peso de los solutos. Como alternativa, el compuesto de fórmula I puede estar en forma de perlas multiparticuladas. El polímero que forma películas puede seleccionarse entre polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y típicamente está presente en un intervalo del 0.01 al 99% en peso, más típicamente en el intervalo del 30 al 80% en peso. Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del sabor, conservantes, agentes que estimulan la salivación, agentes de refrigeración, co-disolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes de carga, agentes anti-espumantes, tensioactivos y agentes que enmascaran el sabor. Las películas de acuerdo con la invención se preparan típicamente por secado evaporativo de películas acuosas finas recubiertas sobre un soporte o papel desprendible. Esto puede realizarse en una estufa o túnel de secado, típicamente un secador recubridor combinado o por liofilización o al vacío. Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la Patente de Estados Unidos N° 6,106,864 Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas se encontrarán en "Pharmaceutical Technology On-line", 25 (2), 1-14, de Verma y col , (2001 ) El uso de gomas de mascar para conseguir liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298 Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente circulatorio, en el músculo o en un órgano interno Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen vía intravenosa, intraartepal, intrapeptoneal, intratecal, intraventpcular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión Las formulaciones parenterales son soluciones típicamente acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de 3 a 9), aunque, para algunas aplicaciones, pueden formularse de forma más adecuada como solución estéril no acuosa o como forma seca a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua sin pirógenos estéril La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo por ofihzación, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica La solubilidad de los compuestos de formula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse por el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes que potencian la solubilidad Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada De esta forma, los compuestos de la invención pueden formularse en forma de un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para la administración en forma de un dispositivo de liberación prolongada implantado que proporciona liberación modificada del compuesto activo Los ejemplos de tales formulaciones incluyen stents recubiertos de fármaco y microesferas de ácido pol?(d/-láct?co-coglicólico) (PGLA) Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica a la piel o a la mucosa, es decir, por via dérmica o transdérmica Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos finos, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones También pueden usarse liposomas Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, ghcepna, pohetilenghcol y propilenghcol Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci 88 (10), 955-958, de Finnin y Morgan (octubre de 1999) Otros medios para la administración tópica incluyen administración por electroporación, lontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc ) Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo, en forma de mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componente mezclado, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tales como fosfatidilco na) a partir de un inhalador de polvo seco o como pulverizador en aerosol de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina) o nebu zador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosán o ciclodextpna. El recipiente, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador presupzado contiene una solución o suspensión del compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para la dispersión, solubilización o prolongación de la liberación del agente activo, un propulsor o propulsores como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como tpoleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico Antes de su uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto farmacéutico se microniza a un tamaño adecuado para administración por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros) Esto puede conseguirse mediante cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como trituración con chorro en espiral, trituración con chorro en lecho fluido, fluido supercrítico que se procesa para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por pulverización Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blísters y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de la actuación tal como L-leucina, manitol o estearato de magnesio La lactosa puede ser anhidra o puede estar en forma de monohidrato, preferiblemente este último Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xi tol, fructosa, sacarosa y trehalosa Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina puede contener de 1 µg a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 µl a 100 µl Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propileng col incluyen ghcerol y polietilenglicol Pueden añadirse aromas adecuados, tales como mentol y levomentol o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, a estas formulaciones de la invención deseadas para la administración inhalada/intranasal Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo PGLA Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que libera una cantidad medida Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o "puff" que contiene de 2 a 30 mg del compuesto de fórmula (I) La dosis diaria total estará típicamente en el intervalo de 50 a 100 mg que puede administrarse en una única dosis o, de forma más habitual, en forma de dosis divididas a lo largo del día Los compuestos de la invención pueden administrarse por via rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de supositorio, pesapo o enema La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, aunque pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente al ojo o al oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica, de pH ajustado Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural, incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo sihcona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o hposomas Un polímero tal como ácido poliacrí co reticulado, pol?(alcohol vinihco), acido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero heteropohsacápdo, por ejemplo, goma de gelano, puede incorporarse junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio Tales formulaciones también pueden administrarse por lontoforesis Las formulaciones para administración ocular/aural pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida o programada Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextpna y derivados adecuados de las mismas o polímeros que contienen pohetilenghcol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente Se descubre que los complejos fármaco-ciclodextpna, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración Pueden usarse tanto complejos de inclusión como de no inclusión Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextpna puede usarse como aditivo auxiliar, es decir como un vehículo, diluyente o solubihzante Son más comunes para estos propósitos las alfa-, beta- y gamma-ciclodextpnas, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en las solicitudes de Patente Internacional N° WO 91/1 1 172, WO 94/02518 y WO 98/55148 Puesto que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo para el proposito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, puedan combinarse convenientemente en forma de un kit adecuado para la co-administración de las composiciones De esta forma, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de la cuales contiene un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, y medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, frasco dividido o envase de lámina dividida Un ejemplo de tal kit es el envase blíster familiar usado para envasar los comprimidos, capsula y similares El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación o para valorar las composiciones separadas entre sí Para fomentar la conformidad, el kit comprende típicamente directrices para la administración y puede proporcionarse con el llamado sistema recordatorio de memoria Para la administración a pacientes humanos, la dosis diana total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de 50 mg a 100 mg dependiendo, por supuesto de modo administración y de la eficacia Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diana total de 50 mg a 100 mg La dosis diana total puede administrarse en dosis únicas o divididas y puede, según el JUICIO del médico, estar fuera del intervalo típico indicado en este documento Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg El médico podrá determinar fácilmente las dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos Para evitar cualquier duda, las referencias en este documento a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico Procedimientos Los compuestos de fórmula general (I) en la que m, n, X y R1 a R8 son como se han descrito en este documento pueden prepararse como se describe en el Esquema 1 ESQUEMA 1 LG representa un grupo saliente adecuado tal como mesilato o tosilato y típicamente es mesilato. Cuando LG es mesilato, los compuestos de fórmula general (II) pueden prepararse como se describe en el documento WO 97/25322 en la pág 64. Los compuestos de fórmula general (lll) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (II) mediante la etapa de proceso (i), donde la formación de la tiourea se realiza por reacción del compuesto (II) con una aminopiridina adecuada en presencia de un agente de transferencia de tiocarbonilo adecuado tal como 1'1-tiocarbonildi-2(1 /-/)-piridona (J. Org. Chem. 1986, 51 , 2613) o 1 ,1'-tiocarbonildiímidazol, típicamente 1'1-tiocarbonildi-2(1H)-piridona y una base adecuada tal como tpetilamina, pipdina o base de Hunig, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o tetrahidrofurano, en condiciones ambientales durante 18 a 24 horas Las condiciones típicas comprenden a) hacer reaccionar 1 equivalente de la aminopipdina adecuada y 1 equivalente de 1 '1 -t?ocarbon?ld?-2(1 H)-p?r?dona en diclorometano de 0 a 25°C durante 1 hora, y después b) añadir 1 equivalente del compuesto (II) y 1 equivalente de tpetilamina en diclorometano y agitar en condiciones ambientales durante 18 horas Como alternativa, la etapa de proceso (i) puede implicar la formación de una urea por acoplamiento del compuesto (II) con una aminopipdina adecuada, en presencia de un agente de transferencia de carbonilo adecuado tal como ?/,?/'-carbon?ld??m?dazol, seguido de posterior sulfonacion usando un agente sulfonante adecuado tal como reactivo de Lawesson En una modalidad más, los compuestos de fórmula general (lll) pueden prepararse como se describe en el Esquema 2 Los compuestos de fórmula general (IV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (lll) mediante la etapa de proceso (n) que comprende la metilación de la tiourea (lll) usando un agente metilante adecuado tal como yoduro de metilo o p-toluenosulfonato de metilo, en presencia de una base adecuada tal como ferc-butoxido potásico en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o éter dietilico, entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente durante aproximadamente 18 h Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1 equivalente del compuesto (lll), de 1 a 1 2 equivalentes de ferc-butóxido potásico y de 1 a 1 2 equivalentes de p-toluenosulfonato de metilo, en tetrahidrofurano, en condiciones ambientales durante de 1 a 18 h 5 Los compuestos de fórmula general (V) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (IV) mediante la etapa de proceso (ni) que comprende la reacción de compuestos de fórmula general (IV) con una hidrazida adecuada R2R3CHCONHNH2, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido adecuado tal como ácido tpfluoroacético o ácido paral o toluenosulfónico, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o n- butanol, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1 equivalente del compuesto (IV), un exceso de hidrazida R2R3CHCONHNH2 y ácido tpfluoroacético (cantidad catalítica) en 15 tetrahidrofurano y calentar a reflujo durante de 1 a 18 horas Como alternativa, los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (lll) usando las etapas de proceso (n) y (ni) en forma de una síntesis en un recipiente Los compuestos de fórmula (VI) están disponibles en el mercado 20 o se conocen en la bibliografía Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (V) y (VI) mediante la etapa de proceso (iv) en la que el compuesto (VI) se trata con una base fuerte adecuada tal como hidruro sódico o ferc-butóxido potásico seguido de reacción con el compuesto (V), en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o dimetiisulfóxido, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, durante 18 a 40 horas. Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 2 equivalentes del compuesto (VI), 2 equivalentes de hidruro sódico y 1 equivalente del compuesto (V), en ?/,/v-dimetilformamida y calentar a 100°C durante hasta 40 horas.

ESQUEMA 2 Los compuestos de fórmula (Vil) pueden prepararse como se describe en J. Org. Chem. (1980), 45, 4219. Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse como se describe en el documento WO 97/25322 en la pág 64.

Los compuestos de fórmula (lll) pueden prepararse a partir de compuestos de formula (II) y (Vil) mediante la etapa de proceso (v) en la que se hacen reaccionar conjuntamente los compuestos (Vil) y (II), opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como tpetilamina, pipdina o base de Hunig, en un disolvente adecuado tal como diclorometano o tetrahidrofurano, en condiciones ambientales durante de 2 a 24 horas Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1 equivalente del compuesto (VI) y 1 equivalente del compuesto (II) en diclorometano, en condiciones ambientales durante de 2 a 24 horas Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse como se describe en el Esquema 3 ESQUEMA 3 (XIV) (vul) (I) Y representa O o N-alquilo (C-?-C6). Z representa un grupo funcional adecuado tal como OH o halógeno Cuando Y = O, Z es típicamente OH; cuando Y = N-alquilo (d-C6), Z es típicamente halógeno, en particular cloro o bromo.

PG representa un grupo protector adecuado Cuando Y = O, PG es típicamente acilo o bencilo Cuando Y = N-alquilo (C Cß), PG es típicamente Boc o CBz PG' representa un grupo protector de amina adecuado tal como bencilo o Boc Los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse por analogía con los procedimientos usados por M G Banwell (J Org Chem 2003,68,613) Los compuestos de fórmula general (IX) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (VIII) mediante la etapa de proceso (vi) que comprende la desprotección del grupo amino usando la metodología convencional que se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T W Greene y P Wutz Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1 equivalente del compuesto (VIII) en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd al 10%/C, en un disolvente adecuado, tal como etanol/agua (90 10) o tetrahidrofurano, a 413,685 kPa (60 psi) de hidrógeno a temperatura ambiente durante de 2 a 18 horas Los compuestos de fórmula general (X) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (IX) mediante la etapa de proceso (i) que se describe en el Esquema 1 Como alternativa, los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IX) y (Vil) mediante la etapa de proceso (v), que se describe en el Esquema 2 Los compuestos de fórmula general (XI) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (X) mediante la etapa de proceso (n) que se describe en el Esquema 1 Los compuestos de fórmula general (Xll) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (XI) mediante la etapa de proceso (ni) que se describe en el Esquema 1 Los compuestos de fórmula (Xlll) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (Xll) mediante la etapa de proceso (vn) que comprende la desprotección de Y usando la metodología convencional que se describe en "Protecting Groups m Organic Synthesis" por T W Greene y P Wutz Cuando PG = acilo, las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1 equivalente del compuesto (XI) y de 2 5 a 3 equivalentes de carbonato potásico en diclorometano en condiciones ambientales durante 18 horas Cuando PG = bencilo, las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1 equivalente del compuesto (XI) en presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd al 10%/C, en un disolvente adecuado, tal como etanol/agua (90 10) o tetrahidrofurano, a 413,685 kPa (60 psi) de hidrógeno a temperatura ambiente durante de 2 a 18 horas Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (Xlll) y R1Z (XIV) mediante la etapa de proceso (vm) Cuando Z = OH, compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse mediante una reacción adecuada, típicamente una reacción de Mitsunobu, entre los compuestos (Xlll) y (XIV) en presencia de una fosfina adecuada, tal como tp-p-butilfosfina o trifenilfosfina y un compuesto azo adecuado, tal como dnsopropilazodicarboxilato o azodicarboxilato de di-rerc-butilo, en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano o ?/,?/-d?met?lformam?da, a temperaturas que varían de 25 a 115°C, durante de 1 a 48 horas Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1 equivalente del compuesto (I), 2 equivalentes del compuesto (XIV), 3 equivalentes de tpfenilfosfina y 2 equivalentes de azodicarboxilato de di-terc-butilo, en diclorometano, a 25°C durante 4 horas Cuando X = N-alquilo (C C6) y Z = halógeno (por ejemplo, Cl), los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse mediante una reacción adecuada, típicamente una ?/-alqu?lac?ón, entre los compuestos (Xlll) y (XIV), en presencia de una base adecuada tal como ?/,?/-d??soprop?let?lam?na o tpetilamina, en un disolvente adecuado tal como ?/,?/-d?met?lformam?da o dimetilsulfóxido, a temperatura elevada durante de 1 a 18 horas Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1 equivalente del compuesto (Xlll), de 1 a 1 2 equivalentes del compuesto (XIV) y de 1 a 2 equivalentes de ?/,?/-d??soprop?let?lam?na, en dimetilsulfóxido a temperatura elevada durante 16 horas Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se describe en el Esquema 4 ESQUEMA 4 Y representa O o N-alquilo (C C6). PG" representa un grupo protector de amina adecuado, típicamente bencilo Cuando Y = O, los compuestos de fórmula general (XV) están disponibles en el mercado. Cuando Y = N-alquilo (C?-C6), los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse como se describe en el documento WO 03/089412 en la pág 22. Los compuestos de fórmula general (XVI) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XV) y (VI) mediante la etapa de proceso (viii) que se describe en el Esquema 3 Los compuestos de fórmula general (XVII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVI) mediante la etapa de proceso (vi) que se describe en el Esquema 3 Los compuestos de fórmula general (XVIII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVII) mediante la etapa de proceso (i) que se describe en el Esquema 1 Como alternativa, los compuestos de fórmula (XVIII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVII) y (Vil) mediante la etapa de proceso (v), que se describe en el Esquema 2 Los compuestos de fórmula general (XIX) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVIII) mediante la etapa de proceso (n) que se describe en el Esquema 1 Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XIX) mediante la etapa de proceso (ni) que se describe en el Esquema 1 Como alternativa, los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XVIII) mediante una combinación de las etapas de proceso (II) y (ni), en una síntesis en un recipiente, que se describe en el Esquema 1 En una modalidad más, cuando X = O y m, n y de R1 a Ra son como se han descrito en este documento, los compuestos de formula (I) pueden prepararse como se describe en el Esquema 5 ESQUEMA 5 PG'" es un grupo protector de amina adecuado, típicamente difenilmetilo Los compuestos de fórmula (XX) están disponibles en el mercado Los compuestos de fórmula (XXI) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XX) mediante la etapa de proceso (ix) que comprende la reacción de la cetona (XX) con un alquilo "activado" (alquilo organometálico tal como R8Mgl, R8MgCI o R8L?), dando el alcohol terciario correspondiente de fórmula (XXI) Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1 equivalente del compuesto (XX) y de 2 a 2 5 equivalentes de R8Mgl en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, de 0 a 25°C durante de 1 a 8 horas Los compuestos de fórmula (XXII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXI) y (VI) mediante la etapa de proceso (vm) que se describe en el Esquema 3 Los compuestos de fórmula (XXIII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXII) mediante la etapa de proceso (vi) que se describe en el Esquema 3 Los compuestos de fórmula (XXIV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXIII) mediante la etapa de proceso (i) que se describe en el Esquema 1 Los compuestos de fórmula (XXV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXIV) mediante la etapa de proceso (II) que se describe en el Esquema 1 Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXV) mediante la etapa de proceso (ni) que se describe en el Esquema 1 Como alternativa, el Esquema 6 proporciona una vía para la preparación de compuestos de fórmula (I) ESQUEMA 6 Los compuestos de fórmula (XXVI) pueden prepararse como se describe en el documento WO 04/062665 en la pág 46. Los compuestos de fórmula (XXVII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXVI) mediante la etapa de proceso (x) que comprende el tratamiento del compuesto (XXVI) con una tiourea agente de transferencia de tiocarbonilo adecuada tal como 1'1-tiocarbonildi-2(1H)-piridona (J. Org. Chem. 1986, 51 , 2613), en un disolvente adecuado tal como diclorometano o tetrahidrofurano, en condiciones ambientales durante de 1 a 18 horas. Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar 1 .0 equivalente del compuesto (XXVI) y 1 .0 equivalente de 1 '1-tiocarbonild¡-2(1 /- )-piridona en diclorometano a temperatura ambiente durante 18 horas.

Los compuestos de fórmula (XXVIII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (XXVII) mediante la etapa de proceso (i) que se ha descrito en el Esquema 1 Los compuestos de fórmula (XXIX) pueden prepararse a partir de compuestos de formula general (XXVIII) mediante la etapa de proceso (n) que se ha descrito en el Esquema 1 Los compuestos de fórmula (XXX) pueden prepararse a partir de compuestos de formula general (XXIX) mediante la etapa de proceso (n) que se ha descrito en el Esquema 1 Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general (XXX) y (VI) mediante la etapa de proceso (iv) que se ha descrito en el Esquema 1 Todas las reacciones y preparaciones anteriores de nuevos materiales de partida descritos en los procedimientos precedentes son reactivos y condiciones de reacción convencionales y apropiadas para su modalidad o preparación así como los procedimientos para aislar los compuestos deseados serán conocidos para los especialistas en la técnica teniendo en cuenta los precedentes bibliográficos y los ejemplos y preparaciones de los mismos Los compuestos de la invención son útiles porque tienen actividad farmacológica en mamíferos, incluyendo seres humanos Más particularmente, son útiles en el tratamiento o prevención de un trastorno en el que la modulación de los niveles de oxitocina puede proporcionar un efecto beneficioso Los estados de enfermedad que pueden mencionarse incluyen disfunción sexual, particularmente eyaculación precoz, parto prematuro, complicaciones en el parto, trastornos del apetito y de la alimentación, hiperplasia prostética benigna, nacimiento prematuro, dismenorrea, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, cirrosis hepática, hipertensión nefrótica, hipertensión ocular, trastorno obsesivo compulsivo y trastornos neuropsiquiátpcos La disfunción sexual (SD) es un problema clínico significativo que puede afectar tanto a mujeres como a hombres Las causas de la SD pueden ser tanto orgánicas como psicológicas Los aspectos orgánicos de la SD típicamente están provocados por enfermedades vasculares subyacentes, tales como las asociadas con hipertensión o diabetes mellitus, por prescripción de un medicamento y/o por enfermedad psiquiátrica tal como depresión Los factores fisiológicos incluyen temor, estado de ansiedad y conflicto interpersonal La SD afecta a la actuación sexual, disminuye la autoestima y altera las relaciones personales induciendo por lo tanto sufrimiento personal En el entorno médico, los trastornos por SD se han dividido en trastornos de disfunción sexual femenina (FSD) y trastornos de disfunción sexual masculina (MSD) (Melman y col J Urology, 1999, 161 , 5- 1 1) FSD puede definirse como la dificultad o incapacidad de una mujer para encontrar satisfacción en la expresión sexual FSD es un término colectivo para vanos trastornos sexuales femeninos diversos (Leiblum, S R (1998) Definition and classification of female sexual disorders, Int J Impotence Res , 10, S104-S106, Berman, J R , Berman, L & Goldstem, I (1999) Female sexual dysfunction Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options Urology, 54, 385-391) La mujer puede tener falta de deseo, dificultad en la excitación u orgasmo, dolor en el acto sexual o una combinación de estos problemas Vanos tipos de enfermedades, medicaciones, lesiones y problemas psicológicos pueden provocar FSD Los tratamientos que se están desarrollando se dirigen a tratar subtipos específicos de FSD, principalmente trastornos del deseo y de la excitación Las categorías de FSD se definen mejor contrastándolas con las fases de la respuesta sexual femenina normal deseo, excitación y orgasmo (Leiblum, S R (1998)) Definition and classification of female sexual disorders Int J Impotence Res , 10, S104-S106) El deseo o la libido es lo que conduce a la expresión sexual Sus manifestaciones suelen incluir pensamientos sexuales cuando se está en compañía de una pareja interesada o cuando se está expuesto a otros estímulos eróticos La excitación es la respuesta vascular a la estimulación sexual, un componente importante de la misma es la ingurgitación genital e incluye el aumento de la lubricación vaginal, alargamiento de la vagina y aumento de la sensación/sensibilidad genital El orgasmo es la liberación de la tensión sexual que se ha acumulado durante la excitación Por lo tanto, FSD se produce cuando una mujer tiene una respuesta inadecuada o insatisfactopa en cualquiera de estas fases, normalmente deseo, excitación u orgasmo. Las categorías de la FSD incluyen trastorno del deseo sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, trastornos orgásmicos y trastornos de dolor sexual. Aunque los compuestos de la invención mejorarán la respuesta genital a la estimulación sexual (como en el trastorno de excitación sexual femenina), al hacerlo también se puede mejorar el dolor asociado, la angustia y malestar asociados con el acto sexual y por lo tanto se pueden tratar otros trastornos sexuales femeninos. De esta forma de acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del trastorno del deseo sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, trastorno orgásmico y trastorno de dolor sexual, más preferiblemente para el tratamiento o profilaxis del trastorno de excitación sexual, trastorno orgásmico y trastorno de dolor sexual, y más preferiblemente en el tratamiento o profilaxis del trastorno de excitación sexual. El trastorno del deseo sexual hipoactivo está presente si una mujer tiene poco o ningún deseo sexual, y tiene poco o ningún pensamiento o fantasía sexual. Este tipo de FSD puede provocarse por niveles bajos de testosterona debido a una menopausia natural o a una menopausia quirúrgica. Otras causas incluyen enfermedad, medicamentos, fatiga, depresión y ansiedad. El trastorno de la excitación sexual femenina (FSAD) se caracteriza por una inadecuada respuesta genital a la estimulación sexual.

Los genitales no experimentan la ingurgitación que caracteriza la excitación sexual normal Las paredes vaginales apenas se lubrican, de forma que el acto sexual es doloroso El orgasmo puede dificultarse El trastorno de la excitación puede provocarse por un nivel reducido de estrógenos en la menopausia o después del nacimiento de un niño y durante la lactancia, así como por enfermedad, con componentes vasculares tales como diabetes y aterosclerosis Otras causas resultan del tratamiento con diuréticos, anti-histaminas, antidepresivos, por ejemplo SSRI o agentes anti-hipertensivos Los trastornos de dolor sexual (incluyendo dispareunia y vaginismo) se caracterizan por el dolor que resulta de la penetración y puede provocarse por medicamentos que reducen la lubricación, endometposis, enfermedad inflamatoria pélvica, enfermedad inflamatoria del intestino o problemas del tracto urinario La prevalencia de FSD es difícil de medir porque este término cubre varios tipos de problemas, algunos de los cuales son difíciles de medir, y porque el interés en tratar FSD es relativamente reciente Muchos problemas sexuales de las mujeres se asocian directamente con el proceso de envejecimiento femenino o con enfermedades crónicas tales como diabetes e hipertensión Como FSD está constituido por varios subtipos que expresan síntomas en fases separadas del ciclo de respuesta sexual, no hay una única terapia El tratamiento actual de FSD se centra principalmente en cuestiones psicológicas o de relaciones El tratamiento de FSD esta surgiendo de forma gradual ya que más estudios clínicos y de la ciencia básica se están dedicando a la investigación de este problema médico Las dolencias sexuales de las mujeres no son todas psicológicas en la patofisiología, especialmente para aquellos individuos que pueden tener un componente de disfunción vasculogénica (por ejemplo FSAD) contribuyendo a todas las dolencias sexuales de las mujeres En la actualidad no hay fármacos autorizados para el tratamiento de FSD La terapia farmacéutica empírica incluye administración de estrógenos (por vía tópica o como terapia de reemplazamiento de hormonas), andrógenos, y fármacos que alteran el estado emocional tales como buspirona o trazodona Estas opciones de tratamiento suelen ser insatisfactopas debido a la poca eficacia o a los efectos secundarios inaceptables El manual Diagnostic and Statistical Manual (DSM) IV de la Asociación Psiquiátrica Americana define Trastorno de Excitación Sexual Femenina (FSAD) como "una incapacidad persistente o recurrente para conseguir o para mantener hasta la finalización de la actividad sexual una respuesta adecuada de lubricación-hinchazón de la excitación sexual El trastorno puede provocar una angustia marcada o dificultad interpersonal" La respuesta de excitación consiste en la vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal y expansión e hinchazón de los genitales externos El trastorno provoca angustia marcada y/o dificultad interpersonal FSAD es un trastorno sexual altamente prevalente que afecta a mujeres pre-, pep y post-menopaúsicas (±HRT). Se asocia con trastornos concomitantes tales como depresión, enfermedades cardiovasculares, diabetes y trastornos del UG. Las consecuencias principales de FSAD son la falta de ingurgitación/hinchazón, falta de lubricación y falta de sensación genital agradable. Las consecuencias secundarias de FSAD son disminución del deseo sexual, dolor durante el acto sexual y dificultad en conseguir un orgasmo. La disfunción sexual masculina (MSD) generalmente está asociada con disfunción eréctil, también conocida como disfunción eréctil masculina (MED) y/o trastornos de eyaculación tales como eyaculación precoz, anorgasmia (incapaz de llegar al orgasmo) o trastornos del deseo tales como trastorno del deseo sexual hipoactivo (falta de interés en el sexo). PE es una disfunción sexual relativamente común en hombres. Se ha definido de varias formas pero la más aceptada se encuentra en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV en el que se establece: "PE es una eyaculación recurrente o persistente durante toda la vida con estimulación sexual mínima, antes, durante o poco después de la penetración y antes de que el paciente lo desee. El médico debe tener en cuenta factores que afectan a la duración de la fase de excitación, tales como la edad, la novedad de la pareja sexual o la estimulación y frecuencia de la actividad sexual. El trastorno provoca una angustia marcada de la dificultad interpersonal" La definición 10 de la Clasificación Internacional de Enfermedades establece que "Existe una incapacidad para retrasar la eyaculación lo suficiente como para disfrutar el acto sexual, que se manifiesta como cualquiera de los siguientes (1 ) aparición de la eyaculación antes o muy poco después de comenzar el acto sexual (si se necesita un límite de tiempo antes o en un período de 15 segundos del comienzo del acto sexual), (2) la eyaculación se produce en ausencia de suficiente erección para que sea posible el acto sexual El problema no es el resultado de una abstinencia prolongada de la actividad sexual" Otras definiciones que se han usado incluyen la clasificación en los siguientes criterios • Relacionado con el orgasmo de la pareja • Duración entre penetración y eyaculación • Número de veces que se empuja y capacidad para el control voluntario En la PE pueden estar implicados factores psicológicos, con problemas en la relación, ansiedad, depresión, antes del fracaso sexual, desempeñando todos un papel La eyaculación depende del sistema nervioso simpático y parasimpatico Los impulsos eferentes por el sistema nervioso simpático a los conductos deferentes y al epididimo producen la contracción del músculo liso, trasladando el esperma en la uretra posterior Las contracciones similares de las vesículas seminales, glándulas prostéticas y las glándulas bulbouretrales aumentan el volumen y el contenido líquido del semen La expulsión del semen esta mediada por impulsos eferentes que se originan desde una población de células espinotalámicas lumbares en la médula espinal sacrolumbar (Coolen & Truitt, Science 2002, 297, 1566) que pasan a través del sistema nervioso parasimpático y que provocan contracciones rítmicas de los músculos bulbocavernoso, isquiocarvenoso y del piso pélvico El control cortical de la eyaculación sigue debatiéndose en seres humanos En la rata, el área pre-óptica media y el núcleo paraventpcular del hipotálamo parecen estar implicados en la eyaculación La eyaculación comprende dos componentes separados emisión y eyaculación La emisión es la deposición del liquido seminal y el esperma desde el epididimo distal, conductos deferentes, vesículas seminales y próstata a la uretra prostética Después de esta deposición sigue la expulsión forzosa de los contenidos seminales desde el meato uretral La eyaculación es distinta del orgasmo, que es puramente un evento cerebral A menudo los dos procesos coinciden Un pulso de oxitocina en el suero periférico acompaña a la eyaculación en mamíferos En los hombres, las concentraciones en plasma de oxitocina pero no de vasopresina se elevan significativamente en o cerca de la eyeculación La oxitocina no induce la propia eyaculación, este procedimiento está al 100% bajo el control nervioso mediante nervios a1 - adrenoceptores/simpáticos que se originan en la región lumbar de la médula espinal. El pulso sistémico de la oxitocina puede tener un papel en la respuesta eyaculatoria periférica. Podría servir para modular la contracción de los conductos y lóbulos glandulares a través del tracto genital masculino, influyendo de esta forma por ejemplo en el volumen líquido de los diferentes componentes de la eyaculación. La oxitocina liberada en el centro en el cerebro podría influir en la conducta sexual, apreciación subjetiva de la excitación (orgasmo) y el estado latente a la posterior eyaculación. Por consiguiente, un aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), sin salvedad en la preparación de un medicamento para prevención o tratamiento de la disfuncíón sexual, preferiblemente disfunción sexual masculina, más preferiblemente eyaculación precoz. En la bibliografía científica se ha demostrado que diversos receptores de oxitocina en el útero aumentan durante el embarazo, de forma más marcada antes del comienzo del parto (Gimpl & Fahrenholz, 2001 , Physiological Reviews, 8_1_ (2), 629-683). Sin estar unidos a ninguna teoría, se sabe que la inhibición de la oxitocina puede ayudar a prevenir el parto prematuro y a resolver complicaciones en el parto. Por consiguiente, otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), sin salvedad en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento del parto prematuro y complicaciones en el parto.

La oxitocina tiene un papel en la alimentación, reduce el deseo de comer (Arletti y col , Peptides, 1989, _10, 89) Inhibiendo la oxitocina es posible aumentar el deseo de comer Por consiguiente, los inhibidores de oxitocina son útiles en el tratamiento de trastornos del apetito y de la alimentación Por consiguiente, un aspecto más de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), sin salvedad, en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de trastornos del apetito y de la alimentación La oxitocma está implicada como una de las causas de la hiperplasia prostética benigna (BPH) El análisis del tejido prostático ha demostrado que pacientes con BPH han aumentado los niveles de oxitocina (Nicholson & Jenkin, Adv Exp Med & Biol , 1995, 395, 529) Los antagonistas de oxitocina pueden ayudar a tratar esta afección Por consiguiente, otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), sin salvedad, en la preparación de un medicamento para la preparación o tratamiento de la hiperplasia prostática benigna La oxitocina tiene un papel en las causas de dismenorrea debido a su actividad como vasoconstrictor uterino (Akerlund, Ann NY Acad Sci , 1994, 734, 47) Los antagonistas de oxitocina pueden tener un efecto terapéutico en esta afección Por consiguiente, un aspecto más de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), sin salvedad, en la preparación de un medicamento para la prevención del tratamiento de la dismenorrea Se apreciará que todas las referencias en este documento a tratamiento incluyen tratamiento curativo, paliativo y profiláctico Los compuestos de la presente invención pueden co-administrarse con uno o más agentes seleccionados entre 1 ) Uno o más inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) tales como dapoxetina, paroxetina, 3-[(d?met?lam?no)met?l]-4-[4-(met?lsulfan?l)fenox?]bencenosulfonam?da (Ejemplo 28, documento WO 0172687), 3-[(d?met?lam?no)met?l]-4-[3-met?l-4- (met?lsulfan?l)fenox?]bencenosulfonam?da (Ejemplo 12, documento WO 0218333), ?/-met?l-?/-({3-[3-met?l-4-(met?lsulfan?l)fenox?]-4-p?r?d?n?l}met?l)am?na (Ejemplo 38, Solicitud PCT N° PCT/IB02/01032) 2) Uno o más agentes anestésicos locales, 3) Uno o más antagonistas del receptor a-adrenérgico (también conocidos como bloqueantes de a-adrenoceptores, bloqueantes del receptor a o bloqueantes a), los antagonistas del receptor a?-adrenérg?co adecuados incluyen fentolamina, prazosina, mesilato de fentolamina, trazodona, alfuzosina, indoramina, naftopidilo, tamsulosina, fenoxibenzamina, alcaloides de rauwolfa, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89 0591 , doxazosina, Ejemplo 19 del documento WO9830560, terazosina y abanoquilo, los antagonistas del receptor a2-adrenérg?co adecuados incluyen dibenarnina, tolazolina, tpmazosina, efaroxan, yohimbma, idazoxan, clonidina y dibenarnma, los antagonistas no selectivos del receptor a-adrenérgico adecuados incluyen dapiprazol, los antagonistas del receptor a-adrenérgico adicionales se describen en la solicitud PCT WO99/30697 publicada el 14 de junio de 1998 y las Patentes de Estados Unidos N° 4, 188,390, 4,026,894, 3,51 1 ,836, 4,315,007, 3,527,761 , 3,997,666, 2,503,059, 4,703,063, 3,381 ,009, 4,252,721 y 2,599,000 cada una de las cuales se incorpora en este documento como referencia, 4) uno o mas agentes que disminuyen el nivel de colesterol tales como estatinas (por ejemplo atorvastatina/Lipitor-marca comercial) y fibratos, 5) uno o mas agonistas, antagonistas o moduladores del receptor de serotonina, mas particularmente agonistas, antagonistas o moduladores por ejemplo receptores 5HT1A, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT6 y/o 5HT7, incluyendo los descritos en los documentos WO-09902159, WO-00002550 y/o WO-00028993, 6) uno o más inhibidores de NEP, preferiblemente donde dicho NEP es EC 3 4 24 1 1 y más preferiblemente donde dicho inhibidor de NEP es un inhibidor selectivo para EC 3 4 24 11 , más preferiblemente un inhibidor selectivo de NEP es un inhibidor selectivo para EC 3 4 24 1 1 , que tienen un valor de Cl50 de menos de 100 nM (por ejemplo ompatplat, sampatrilat), los compuestos inhibidores de NEP adecuados se escriben en el documento EP- A-1097719, los valores de Cl50 contra NEP y ACE pueden determinarse usando procedimientos descritos en la solicitud de Patente Publicada EP1097719-A1 párrafos

[0368] a

[0376], 7) uno o más antagonistas o modulares para receptores de vasopresina, tales como relcovaptán (SR 49059), conivaptán, atoxiban, VPA-985, CL-385004, Vasotocina 8) Apomorfina - las enseñanzas sobre el uso de apomorfina como agente farmacéutico pueden encontrarse en el documento US-A-59451 17, 9) Agonistas de dopamina (en particular agentes D2 selectivo, D3 selectivo, D4 selectivo y D2 selectivo) tales como Pramipexol (Pharmacia, Upjohn compuesto número PNU95666), ropmirol, apomorfina, surmanirol, quinelorano, PNU- 42774, bromocpptina, carbergohna, Lisupda, 10) Agonistas del receptor de melanocortina (por ejemplo Melanotan II y PT141) y agonistas selectivos de MC3 y MC4 (por ejemplo THIQ), 11) Inhibidores del transporte de monoamina, tales como inhibidores de la recaptación de noradrenalina (norepinefpna) (NRl), especialmente NRl selectivos tales como reboxetma, en sus formas racémica {R,R,/S,S) o enantiomérica ópticamente pura {S,S), particularmente (S,S)- reboxetina, otros inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI) (por ejemplo paroxetma, dapoxetina) o inhibidores de la recaptación de dopamina (DRI) 12) Antagonistas de 5-HT1A (por ejemplo robalzotán), y 13) inhibidores de PDE tales como PDE2 (por ejemplo, er?tro-9-(2-h?drox?l-3-non?l)-aden?na) y el Ejemplo 100 del documento EP 0771799 incorporado en este documento como referencia) y en particular un inhibidor de PDE5 tal como pirazolo [4,3-d]p?pm?d?n-7-onas descritas en el documento EP-A-0463756, las pirazolo [4,3-d]p?r?m?d?n-7-onas descritas en el documento EP-A-0526004, las pirazolo [4,3-d]p?r?m?d?n-7-onas descritas en la solicitud de Patente Internacional Publicada WO 93/06104, las pirazolo [3,4-d]p?pm?d?n-4-onas isoméricas descritas en la solicitud de Patente Internacional Publicada WO 93/07149, las qu?nazol?n-4-onas descritas en la solicitud de Patente Internacional Publicada WO 93/12095, las pindó [3,2-d]p?r?m?d?n-4-onas descritas en la solicitud de Patente Internacional Publicada WO 94/05661 , las pupn-6-onas descritas en la Solicitud de Patente Internacional Publicada WO 94/00453, las pirazolo [4,3-d]p?r?m?d?n-7-onas descritas en la solicitud de Patente Internacional Publicada WO 98/49166, las pirazolo [4,3-d]p?r?m?d?n-7-onas descritas en la solicitud de Patente Internacional Publicada WO 99/54333, las pirazolo [4,3-d]p?pm?d?n-4-onas descritas en el documento EP-A-0995751 , las pirazolo [4,3-d]p?r?m?d?n-7-onas descritas en la Solicitud de Patente Internacional Publicada WO 00/24745, las pirazolo [4,3-d]p?r?m?d?n-4-onas descritas en el documento EP-A-0995750, los compuestos descritos en la Solicitud Internacional publicada WO 95/19978, los compuestos descritos en la Solicitud Internacional publicada WO 99/24433 y los compuestos descritos en la Solicitud Internacional publicada WO 93/07124, las pirazolo [4,3-d]p?r?m?d?n-7-onas descritas en la Solicitud Internacional publicada WO 01/271 12, las p?razolo[4,3-d]p?r?m?d?n-7-onas descritas en la Solicitud Internacional publicada WO 01 /271 13, los compuestos descritos en el documento EP-A-1092718 y los compuestos descritos en el documento EP-A-1092719 Inhibidores de PDE5 preferidos para uso con la invención 5-[2-etox?-5-(4-met?l-1 -p?peraz?n?lsulfon?l)fen?l]-1 -met?l-3-n-prop?l-1 ,6-d?h?dro-7/-/-p?razolo[4,3-d]p?r?m?d?n-7-ona (sildenafil) también conocida como 1 -[[3-(6J-d?h?dro-1 -met?l-7-oxo-3-prop?l-1 H-p?razolo[4,3-d]p?r?m?d?n-5-?l)-4-etox?fen?l]sulfon?l]-4-met?lp?peraz?na (véase el documento EP-A-0463756), 5-(2-etox?-5-morfol?noacet?lfen?l)-1 -met?l-3-n-prop?l-1 ,6-d?h?dro- 7H-p?razolo[4,3-d]p?r?m?d?n-7-ona (véase el documento EP-A-0526004), 3-et?l-5-[5-(4-et?lp?peraz?n-1-?l-sulfon?l)-2-n-propox?fen?l]-2-(p?r?d?n-2-?l)met?l-2,6-d?h?dro-7/-/-p?razolo[4,3-d]p?r?m?d?n-7-ona (véase el documento W098/49166), 3-et?l-5-[5-(4-et?lp?peraz?n-1 -?lsulfon?l)-2-(2-metox?etox?)p?r?d?n-3-?l]-2-(p?pd?n-2-?l)met?l-2,6-d?h?dro-7H-p?razolo[4,3-d]p?pm?d?n-7-ona (véase el documento W099/54333), (+)-3-et?l-5-[5-(4-et?lp?peraz?n-1 -?lsulfon?l)-2-(2-metox?-1 (f?)- met?letox?)p?pd?n-3-?l]-2-met?l-2,6-d?h?dro-7/-/-p?razolo[4,3-d]p?pm?d?n-7-ona, también conocida como 3-et?l-5-{5-[4-et?lp?peraz?n-1-?lsulfon?l]-2-([(1 R)-2- metox?-1 -met?let?l]ox?)p?r?d?n-3-?l}-2-met?l-2,6-d?h?dro-7/-/-p?razolo[4,3-d]p?r?m?d?n- 7-ona (véase el documento W099/54333), 5-[2-etox?-5-(4-et?lp?peraz?n-1 -?lsulfon?l)p?r?d?n-3-?l]-3-et?l-2-[2-metox?et?l]-2,6-d?h?dro-7H-p?razolo[4,3-d]p?r?m?d?n-7-ona, también conocida como 1 -{6-etox?-5-[3-et?l-6J-d?h?dro-2-(2-metox?et?l)-7-oxo-2H-p?razolo[4,3-d]p?pm?d?n-5-?l]-3-p?r?d?lsulfon?l}-4-et?lp?peraz?na (véase el documento WO 01/271 13, Ejemplo 8), 5-[2-/so-Butox?-5-(4-et?lp?peraz?n-1 -?lsulfon?l)p?r?d?n-3-?l]-3-et?l-2-(1 -met?lp?per?d?n-4-?l)-2,6-d?h?dro-7H-p?razolo[4,3-d]p?r?m?d?n-7-ona (véase el documento WO 01/271 13, Ejemplo 15), 5-[2-Etox?-5-(4-et?lp?peraz?n-1-?lsulfon?l)p?r?d?n-3-?l]-3-et?l-2-fen?l-2,6-d?h?dro-7/-/-p?razolo[4,3-d]p?pm?d?n-7-ona (véase el documento WO 01/271 13, Ejemplo 66), 5-(5-Acet?l-2-propox?-3-p?r?d?n?l)-3-et?l-2-(1 -?soprop?l-3-azet?d?n?l)-2,6-d?h?dro-7/-/-p?razolo[4,3-d]p?pm?d?n-7-ona (véase el documento WO 01/271 12, Ejemplo 124), 5-(5-Acet?l-2-butox?-3-p?r?d?n?l)-3-et?l-2-(1 -et?l-3-azet?d?n?l)-2,6-d?h?dro-7/-/-p?razolo[4,3-d]p?r?m?d?n-7-ona (véase el documento WO 01/271 12, Ejemplo 132), (6 ?,12a/?)-2, 3, 6,7, 12, 12a-hexah?dro-2-met?l-6-(3,4-met?lend?ox?fen?l)-p?raz?no[2',1 ' 6, 1]p?r?do[3,4-b]?ndol-1 ,4-d?ona (IC-351), es decir el compuesto de los ejemplos 78 y 95 de la solicitud internacional publicada WO 95/19978 asi como el compuesto de los ejemplos 1 , 3, 7 y 8, 2-[2-etox?-5-(4-et?l-p?peraz?n-1-?l-1 -sulfon?l)-fen?l]-5-met?l-7-prop?l- 3/-/-?m?dazo[5, 1 -/][1 ,2,4]tr?az?n-4-ona (vardenafil) también conocida como 1 -[[3- (3,4-d?h?dro-5-met?l-4-oxo-7-prop?l?m?dazo[5, 1 -r]-as-tr?az?n-2-?l)-4-etox?fen?l]sulfon?l]-4-et?lp?peraz?na, es decir el compuesto de los ejemplos 20, 19, 337 y 336 de la solicitud internacional publicada W099/24433, y el compuesto del ejemplo 1 1 de la solicitud internacional publicada WO93/07124 (EISAI), y los compuestos 3 y 14 de Rotella D P, J Med Chem , 2000, 43, 1257 Otros inhibidores más de PDE5 para uso con la invención incluyen 4-bromo-5-(p?r?d?lmet?lam?no)-6-[3-(4-chlorofen?l)-propox?]-3(2H)p?r?daz?nona, ácido 1-[4-[(1 ,3-benzod?oxol-5-?lmet?l)am?ono]-6-cloro-2-qu?nozol?n?l]-4-p?per?d?n-carboxil?co, sal monosódica, (+)-c/s-5,6a,7,9,9,9a-hexah?dro-2-[4-(tr?fluoromet?l)-fen?lmet?l-5-met?l-c?clopent-4,5]?m?dazo[2, 1 -b]pur?n-4(3H)ona, furazlocilhn, c/s-2-hex?l-5-met?l-3,4,5,6a,7,8,9,9a-octah?droc?clopent[4,5]-lm?dazo[2,1-o]pur?n-4-ona, 3-acet?l-1-(2-clorobenc?l)-2-prop? ndol-6-carbox?lato, 3-acet?l-1-(2-clorobenc?l)-2-prop?l?ndol-6-carbox?lato, 4-bromo-5-(3-p?r?d?lmet?lam?no)-6-(3-(4-clorofen?l)propox?)-3-(2H)p?r?daz?nona, l-met?l-5(5-morfol?noacet?l-2-n-propox?fen?l)-3-n-prop?l-1 ,6-dlh?dro-7/-/-p?razolo[4,3-d]p?r?m?d?n-7-ona, ácido 1-[4-[(1 ,3-benzod?oxol-5-?lmet?l)am?no]-6-cloro-2-qu?nazol?n?l]-4-p?pepd?ncarboxíl?co, sal monosódica, Pharmaprojects N° 4516 (Glaxo Wellcome), Pharmaprojects N° 5051 (Bayer), Pharmaprojects N° 5064 (Kyowa Hakko, véase el documento WO 96/26940), Pharmaprojects N° 5069 (Schering Plough), GF-196960 (Glaxo Wellcome), E-8010 and E-4010 (Eisai), Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer) y Sch-51866 Los contenidos de las solicitudes de Patente Publicada y los artículos de periódico y en particular las fórmulas generales de los compuestos terapéuticamente activos de las reivindicaciones y compuestos ilustrados en esos documentos se incorporan en este documento como referencia en su totalidad Inhibidores de PDE5 más preferidos para uso con la invención se seleccionan entre el grupo 5-[2-etox?-5-(4-met?l-1 -p?peraz?n?lsulfon?l)fen?l]-1 -met?l-3-n-prop?l-1 ,6-d?h?dro-7H- p?razolo[4,3-d]p?r?m?d?n-7-ona (sildenafil), (6R, 12af?)-2, 3, 6,7, 12, 12a-hexah?dro-2-met?l-6-(3,4-met?lend?ox?fen?l)p?raz?no[2', 1 ' 6, 1 ]p?r?do[3,4-k]?ndol-1 ,4-d?ona (IC-351 ), 2-[2-etox?-5-(4-et?l-p?peraz?n-1 -?l-1 -sulfon?l)-fen?l]-5-met?l-7-prop?l-3/-/-?m?dazo[5, 1-/][1 ,2,4]tr?az?n-4-ona (vardenafil), y 5-[2-etox?-5-(4-et?lp?peraz?n-1 -?lsulfon?l)p?r?d?n-3-?l]-3-et?l-2-[2-metox?et?l]-2,6-d?h?dro-7H-p?razolo[4,3-d]p?r?m?d?n-7-ona o 5-(5-Acet?l-2-butox?-3-p?r?d?n?l)-3-et?l-2-(1 -et?l-3-azet?d?n?l)-2,6-d?h?dro-7H-p?razolo[4,3-d]p?r?m?d?n-7-ona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos Un inhibidor de PDE5 particularmente preferido es 5-[2-etox?-5-(4-met?l-1 -p?peraz?n?lsulfon?l)fen?l]-1 -met?l-3-n-prop?l-1 ,6-d?h?dro-7/-/-p?razolo[4,3-d]p?r?m?d?n-7-ona (sildenafil) (también conocida como 1 -[[3-(6J-d?h?dro-1-met?l-7-oxo-3-prop?l-1 /-/-p?razolo[4,3-d]p?r?m?d?n-5-?l)-4- etox?fen?l]sulfon?l]-4-met?lp?peraz?na) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo El citrato de sildenafil es una sal preferida Los agentes preferidos para la coadministraci?n con los compuestos de la presente invención son inhibidores de PDE5, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), antagonistas de vasopresina V?A, antagonistas del receptor a-adrenérgico, inhibidores de NEP, agonistas de dopamma y agonistas del receptor de melanocortina como se ha descrito anteriormente Son agentes particularmente preferidos para la co-administración inhibidores de PDE5, SSRI, y antagonistas de V1A como se ha descrito en este documento Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse solos pero generalmente se administrarán en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico aceptable seleccionado con respecto a su vía de administración deseada y práctica farmacéutica convencional La presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable Un ensayo adecuado para determinar la actividad antagonista de oxitocina de un compuesto se detalla a continuación en este documento Ensayo Beta-lactamasa del receptor de oxitocina Materiales Cultivo celular/Reactivos A cultivo celular Mezcla de nutriente F12 Ham Suero bovino fetal (FBS) Geneticina Zeocma Tppsina/EDTA PBS (solución salina tamponada con fosfato) HEPES B reactivos Oxitocina Antagonista específico del receptor OT Dimetilsulfóxido de calidad molecular (DMSO) Solución azul Tppano al 0 4% CCF-4-AM (Solución A) Pluronic F127s (Solución B) PEG al 24%, TR40 al 18% (Solución C) Probenecid (Disuelto a 200 mM en NaOH 200 mM, solución D) Procedimientos Cultivo celular las células usadas son CHO-OTR/NFAT-ß-lactamasa La construcción de la expresión NFAT-ß-lactamasa se transfectó en la línea celular CHO-OTR y se aislaron poblaciones clónales mediante la selección de células activadas por fluorescencia (FACS) Se seleccionó un clon apropiado para desarrollar el ensayo Medio de Crecimiento Mezcla de nutriente F12 al 90%, HEPES 15 mM FBS al 10% 400 µg/ml de geneticina 200 µg/ml de zeocina L-glutamina 2 mM Medios de ensayo Mezcla de nutriente F12 al 99 5%, HEPES 15 mM FBS al 0 5% Recuperación de células se descongeló un vial de células congeladas rápidamente en un baño de agua a 37°C y la suspensión celular se transfirió en un matraz T225 con 50 ml de medio crecimiento reciente y después se incubó a 37°C/C02 al 5% en un incubador hasta que las células se adhirieron al matraz Se reemplazó el medio con 50 ml de medio de crecimiento reciente al siguiente día Cultivo de células las células CHO-OTR-NFAT-ß-lactamasa se cultivaron en medio de crecimiento Las células se recogieron cuando alcanzaron una confluencia del 80-90% retirando el medio y lavando con PBS precalentado Después, PBS se retiró y se añadió tppsma/EDTA (3 ml para el matraz T225 cm2) antes de incubar durante 5 minutos en un incubador a 37°C/C?2 al 5% Cuando las células se separaron, se añadió medio de crecimiento precalentado (7 ml para matraz T225 cm2) y las células se resuspendieron y se mezclaron suavemente pipeteando para conseguir la suspensión de células sencillas Las células se dividieron en el matraz T225 a una proporción de 1 10 (para un cultivo de 3 dias) y de 1 30 (para un cultivo de 5 días) en 35 ml de medio de crecimiento Procedimiento de ensayo de ß-lactamasa DÍA 1 Preparación de la placa celular Las células cultivadas a una confluencia del 80-90% se recogieron y se contabilizaron Se prepararon suspensiones de células a 2x105 células/ml en medio de crecimiento y se añadieron 30 µl de suspensión de células en placas de fondo transparente negras de 384 pocilios Se usó una placa blanco que contenía diluyentes de cada reactivo para la sustracción del fondo Las placas se incubaron a 37°C, C02 al 5% durante una noche DÍA 2 Estimulación de células • Se añadieron 10 µl de antagonista/compuesto (diluido en medio de ensayo que contenía DMSO al 1 25% = diluyente de antagonista) a pocilios apropiados y se incubó durante 15 minutos a 37°C, C02 al 5% • Se añadieron 10 µl de oxitocina, constituida en medio de ensayo, a todos los pocilios y se incubó durante 4 horas a 37°C, C02 al 5% • Se usó una placa celular de 384 pocilios separada para generar una curva dosis-respuesta de oxitocina (se añadieron 10 µl de diluyente antagonista a cada pocilio Después se añadieron 10 µl de oxitocina Después las células se trataron como a las placas celulares de antagonista/compuesto) Preparación de 1 ml de tampón de carga 6x con protocolo de carga potenciada (esto requiere un aumento a escala de acuerdo con el número de placas a seleccionar) • Se añadieron 12 µl de solución A (CCF4-AM 1 mM en DMSO seco) a 60 µl de solución B (100 mg/ml de Pluronic F127 en DMSO + ácido acético al 0 1 %) y se agitó vorticialmente • La solución resultante se añadió a 925 µl de solución C (PEG400 al 24% p/p, TR40 al 18% v/v en agua) • Se añadieron 75 µl de solución D (probenecid 200 mM en NaOH 200 mM) • Se añadieron 10 µl de tampón de carga 6x a todos los pocilios y se incubó durante 1 5 horas - 2 horas a temperatura ambiente en la oscuridad • Las placas se leyeron usando un Analizador LJL, Excitación 405 nm, Emisión 450 nm y 530 nm, ganancia óptima, tiempo de retraso 0 40 µs de integración, 4 destellos, lectura de fondo Usando el ensayo descrito anteriormente, los compuestos de la presente invención muestran todos actividad antagonista de oxitocina, expresada como un valor de Ki, de menos de 1 µM. Los ejemplos preferidos tienen valores de Ki de menos de 200 nM y ejemplos particularmente preferidos tienen valores de Ki de menos de 50 nM. El compuesto del ejemplo 48 tiene un valor de Ki de 1.8 nM. El compuesto del Ejemplo 43 tiene un valor de Ki de 4.2 nM. El compuesto del Ejemplo 25 tiene un valor de Ki de 9 nM. El compuesto del Ejemplo 28 tiene un valor de Ki de 13.8 nM. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitantes en los que se usan las siguientes abreviaturas y definiciones: PREPARACIÓN 1 Clorhidrato de metanosulfonato de azetidin-3-ilo HCl Una mezcla de metanosulfonato de 1-(difenilmetil)azetidin-3-ilo (documento WO 97/25322, pág 64) (20 g, 63 mmol) y cloroformiato de cloroetilo (10 ml, 95 mmol) en diclorometano (100 ml) se calentó a reflujo durante 2.5 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se re-disolvió en metanol (100 ml) y se calentó a reflujo durante 2.5 horas más. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacio, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con rendimiento cuantitativo, 9.6 g. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 3.28 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 5.34 (m, 1 H) PREPARACIÓN 2 Metanosulfonato de 1 -{[(6-metoxipir¡din-3-il)amino]carbonotio¡l}azefcñ in- 3-ilo Una solución de 5-am?no-2-metox?p?r?d?na (6 4 g, 51 5 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió a una solución enfriada con hielo de 1 '1 -t?ocarbon?ld?-2(1 /- )-p?r?dona (12 05 g, 51 5 mmol) en diclorometano (100 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora Después, se añadieron producto de la preparación 1 (9 6 g, 51 5 mmol) y tpetilamina (7 24 ml, 51 5 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con ácido cítrico al 10%, una solución de carbonato ácido sódico y salmuera La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol, de 100 0 a 95 5, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido rosa con un rendimiento del 29%, 4 7 g 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2 48 (s, 3H), 3 82 (s, 3H), 4 17 (m, 2H), 4 48 (m, 2H), 5 35 (m, 1 H), 6 78 (d, 1 H), 7 73 (dd, 1 H), 8 08 (d, 1 H), EMBR IQPA m/z 318 [M+H]+ PREPARACIÓN 3 -(6-Metoxipiridin-3-il)-3-f(metilsulfonil)ox¡1azetidin-1-carbimidotioat de metilo Se añadió ferc-butóxido potásico (1 8 g, 16 3 mmol) a una solución del compuesto de la preparación 2 (4 3 g, 13 6 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos Después, se añadió p-toluenosulfonato de metilo (3 63 g, 16 3 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y salmuera y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml) Después, la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol, de 100 0 a 95 5, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite rojo con un rendimiento del 82%, 3 76 g 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2 20 (s, 3H), 3 05 (s, 3H), 3 90 (s, 3H), 4 18 (m, 2H), 4 35 (m, 2H), 5 23 (m, 1 H), 6 65 (d, 1 H), 7 20 (dd, 1 H), 7 75 (d, 1 H), EMBR IQPA m/z 332 [M+H]+ PREPARACIÓN 4 Metanosulfonato de 1 -[4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazoB-3- illazetidin-3-ilo Una mezcla del compuesto de la preparación 3 (1 5 g , 4 5 mmol), acethidrazida (671 mg, 9 mmol) y ácido tpfluoroacético (3 gotas, cat ) en tetrahidrofurano (50 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas Después, la mezcla enfriada se diluyo con una mezcla de agua y salmuera, 30 70, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol, de 100 0 a 97 5 2 5, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite pardo pálido con un rendimiento del 50%, 720 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2 24 (s, 3H), 3 04 (s, 3H), 4 02 (s, 3H), 4 14 (m, 2H), 4 37 (m, 2H), 5 30 (m, 1 H), 6 91 (d, 1 H), 7 72 (dd, 1 H), 7 18 (d, 1 H), EMBR IQPA m/z 340 [M+H]+ PREPARACIÓN 5 2-Metoxiacetilhidrazida Se añadió hidrazina monohidrato (9 85 ml, 202 mmol) a una solución de metoxiacetato de metilo (10 ml, 101 mmol) en metanol (50 ml) y la mezcla se calentó a 70°C durante 18 horas Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (x 2), dando un sólido blanco El sólido se trituró con éter dietílico y el sólido resultante se secó al vacío y a 50°C durante 30 minutos, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 95%, 9 98 g 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3 26 (s, 3H), 3 79 (s, 2H), 4 22 (s a, 2H), 8 97 (s a, 1 H) PREPARACIÓN 6 Metanosulfonato de 1 -[5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1 ,2y triazol-3-il1azetidin-3-ilo Una mezcla del compuesto de la preparación 3 (1 g, 3 mmol), el compuesto de la preparación 5 (629 mg, 6 mmol) y ácido tpfluoroacético (3 gotas) en tetrahidrofurano (20 ml) se calentó a reflujo durante 8 horas Después, la mezcla enfriada se diluyó con una mezcla de agua y salmuera, 30 70 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol, de 100 0 a 95 5, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite pardo pálido con un rendimiento del 72%, 800 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3 03 (s, 3H), 3 27 (s, 3H), 3 98 (s, 3H), 4 06 (m, 2H), 4 20 (m, 2H), 4 32 (s, 2H), 5 23 (m, 1 H), 6 84 (d, 1 H), 7 60 (dd, 1 H), 8 17 (d, 1 H), EMBR IQPA m/z 370 [M+H]+ PREPARACIÓN 7 Metanosulfonato de 1 -[5-isopropil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1 ,2,4-tr?azol- 3-il1azetidin-3-ilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 3 e hidrazida del ácido 2-metilpropanoico (Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2003, 11 , 1381), usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 6, con un rendimiento del 30%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.22 (d, 6H), 2.67 (m, 1 H), 3.02 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 5.18 (m, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 8.08 (d, 1 H); EMBR IQPA m/z 368 [M+H]+ PREPARACIÓN 8 1-(Difenilmetil)-3-metilazetidin-3-ol Se añadió gota a gota yoduro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico, 1 4 ml, 4 2 mmol) a una solución enfriada con hielo de l-(d?fen?lmet?l)-3-azet?d?nona (1 g, 4 20 mmol) en éter dietílico (25 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C Después, la mezcla de reacción bruta se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol, de 100 0 a 95 5, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 68%, 730 mg 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 54 (s, 3H), 3 02 (m, 2H), 3 22 (m, 2H), 4 39 (s, 1 H), 7 20 (m, 4H), 7 26 (m, 4H), 7.41 (m, 2H), EMBR IEN+ m/z 254 [M+H]+ PREPARACIÓN 9 1-(D¡fenilmetil)-3-(3-fluorofenoxi)-3-metilazetidina Una mezcla de 3-fluorofenol (0 2 ml, 2 2 mmol) y trifenilfosfina (648 mg, 2 5 mmol) en tolueno (8 ml) se calentó a 95°C Después, se añadió una mezcla del compuesto de la preparación 8 (500 mg, 2 mmol) y di-isopropilazodicarboxilato (0 5 ml, 2 47 mmol) en tolueno (4 ml) y mezcla de reacción se agitó a 95°C durante 18 horas Después, la mezcla de reacción enfriada se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol, 95 5, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 93% 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 77 (s, 3H), 3 25 (m, 2H), 3 50 (m, 2H), 4 45 (s, 1 H), 6 40 (d, 1 H), 6 46 (d, 1 H), 6 63 (t, 1 H), 6 98 (m, 1 H), 7 19 (m, 4H), 7 32 (m, 4H), 7 48 (m, 2H), EMBR IQPA+ m/z 348 [M+H]+ PREPARACIÓN 10 Clorhidrato de 3-(3-f1uorofenoxi)-3-metilazetidina Se añadió cloroformiato de 1-cloroet?lo (0 3 ml, 2 76 mmol) a una solución enfriada con hielo del compuesto de la preparación 9 (1 34 g, 4 43 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas Después, la mezcla de reacción se concentró al vacio y el residuo se re-disolvió en metanol Después, esta solución se calentó a reflujo durante 3 horas Después, la mezcla de reacción se enfrió, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol, 95 5, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino con un rendimiento del 60%, 200 mg 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 3 35 (s, 3H), 4 18 (m, 4H), 6 65 (m, 2H), 6 84 (t, 1 H), 7 35 (m, 1 H), EMBR IEN+ m/z 182 [M+H]+ PREPARACIÓN 11 3-(3-Fluorofenoxi)-M-(6-metoxipiridin-3-¡l)-3-metilazetidina-1- carbotioamida Se añadió 5-?sot?oc?anato-2-metox?p?pd?na [(172 9 mg, 1 04 mmol), J Org Chem (1980), 45, 4219] a una solución del compuesto de la preparación 10 (200 mg, 1 04 mmol) en diclorometano (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas La mezcla de reacción se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título bruto con rendimiento cuantitativo Este material se usó en otras reacciones sin purificación 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1 77 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4 33 (m, 2H), 4 50 (m, 2H), 6 50 (m, 2H), 6 74 (m, 2H), 7 23 (m, 1 H), 7 44 (dd, 1 H), 8 10 (m, 1 H), EMBR IEN+ m/z 348 [M+H]+ PREPARACIÓN 12 3-(3-Fluorofenoxi)-/V-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metilazetidina-1- carbimidotioato de metilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 1 1 , usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 3, en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 46% 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 78 (s, 3H), 2 36 (s, 3H), 3 97 (s, 3H), 4 30 (m, 2H), 4 58 (m, 2H), 6 43 (m, 2H), 6 75 (m, 2H), 7 17 (d, 1 H), 7 24 (m, 1 H), 7 78 (d, 1 H), EMBR IEN+ m/z 362 [M+H]+ Preparación 13 3-lsotiocianato-6-metoxi-2-metilpiridina Una solución de 6-metox?-2-met?l-3-p?r?d?lam?na [(500 mg, 3 6 mmol), documento WO 04/062665, pág 46] en diclorometano (10 ml) se añadió a una solución enfriada con hielo de 1'1-t?ocarbon?ld?-2(1/-/)-p?r?dona (840 mg, 3 6 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 79% 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 2 52 (s, 3H), 3 92 (s, 3H), 6 56 (d, 1 H), 7 38 (d, 1 H), EMBR IEN+ m/z 181 [M+H]+ PREPARACIÓN 14 Metanosulfonato de 1-([(6-metoxi-2-metilpiridin-3- il)amino]carbonotioil)azetidin-3-ilo Una mezcla del compuesto de la preparación 1 (535 mg, 2.84 mmol), la preparación 13 (515 mg, 2.84 mmol) y trietílamina (0.4 ml, 2.84 mmol) en diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 71 %, 670 mg. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.44 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 5.20 (m, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H); EMBR IEN+ m/z 332 [M+H]+ PREPARACIÓN 15 ? -(6-Metoxi-2-met¡lpiridin-3-il)-3-r(metilsulfonil)oxi1azetidina-1- carbimidotioato de metilo El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto de la preparación 14 usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 3, en forma de un aceite pardo con un rendimiento del 98%. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.34 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 5.20 (m, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H); EMBR IEN+ m/z 346 [M+H]+ PREPARACIÓN 16 Metanosulfonato de 1 -[4-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-5-metil-4H-1 ,2 triazol-3-il]azetidin-3-ilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 15 y acethidrazida, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 4, con un rendimiento del 35%. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d" 2, 12 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3 95 (s, 3H), 4 03 (m, 2H), 4 10 (m, 2H), 5 20 (m, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 7 37 (d, 1 H); EMBR IEN+ m/z 346 [M+H]+ PREPARACIÓN 17 Acetato de piperidin-4-ilo Se añadió Pd al 10%/C (500 mg) a una solución de acetato de 1 -benc?lp?per?d?n-4-?lo [(1 1 g, 47 mmol), J Org Chem. 68 (2), 613-616; 2003] en una mezcla de etanol y agua (90 10, 1 10 ml) y la mezcla se agitó a 60°C, a 413,685 kPa (60 psi) de gas hidrógeno durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, lavando con etanol y el filtrado se concentró al vacio, proporcionando el compuesto del titulo con un rendimiento del 92%, 7.2 g. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.60 (m, 2H), 1.81-2.18 (m, 5H), 2.78 (m, 2H), 2.95-3.18 (m, 2H), 4.82 (m, 1 H); EMBR IQPA+ m/z 145 [M+H]+ PREPARACIÓN 18 Acetato de 1-{f(6-metoxipirid¡n-3-il)amino1carbonotioil)piper¡d¡n-4-ilo El compuesto del titulo se preparó a partir de 5-amino-2-metoxipiridina, 1 '1-tiocarbonildi-2(1H)-piridona y el compuesto de la preparación 17, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 2, con un rendimiento del 19%. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.78-1.85 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.79-3.87 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.02-4.12 (m, 2H), 5.01 -5.09 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.97 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 310 [M+H]+ PREPARACIÓN 19 4-Hidroxi-?/-(6-metoxipiridin-3-il)piperidin-1-carbotioamida El compuesto del título se preparó a partir de p?pepd?n-4-ol, 5-am?no-2-metox?p?r?d?na y 1 '1 -t?ocarbon?ld?-2(1 /- )-p?pdona, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 2, con un rendimiento del 67% 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 59-1 79 (m, 2H), 1 90-2 04 (m, 2H), 3 64-3 76 (m, 2H), 3 93 (s, 3H), 4 00-4 10 (m, 1 H), 4 14-4 22 (m, 1 H), 6 78 (d, 1 H), 7 04-7 20 (s, 1 H), 7 62 (d, 1 H), 7 98 (s, 1 H) EMBR IQPA m/z 268 [M+H]+ PREPARACIÓN 20 Acetato de 1 -f4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-4A -1 ,2,4-triazol-3-¡np¡peridin- 4-ilo Se añadió rerc-butoxido potásico (0 91 g, 8 10 mmol) a una solución del compuesto de la preparación 18 (2 28 g, 7 36 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos Se añadió p-toluenosulfonato de metilo (1 81 g, 8 10 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se re-disolvió en diclorometano La solución se lavó con una solución de carbonato ácido sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, dando un aceite El aceite se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml), se añadieron ácido tpfluoroacetico (0 28 ml, 3 68 mmol) y acethidrazida (1 09 g, 14 7 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas Después, la mezcla de reacción enfriada se concentró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución de carbonato ácido sódico y salmuera La solución orgánica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un aceite con un rendimiento del 49%, 1 2 g 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 57-1 70 (m, 2H), 1 79-1 90 (m, 2H), 2 01 (s, 3H), 2 22 (s, 3H), 2 94-3 01 (m, 2H), 3 22-3 31 (m, 2H), 3 99 (s, 3H), 4 80-4 92 (m, 1 H), 6 89 (d, 1 H), 7 52 (d, 1 H), 8 12 (s, 1 H) PREPARACIÓN 21 1-r4-(6-Metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-inpiper¡din-4-on Una mezcla del compuesto de la preparación 20 (1 2 g, 3 62 mmol) y una solución 1 M de carbonato potásico (10 ml, 10 mmol) en metanol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo acuoso se extrajo con diclorometano La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano. metanol, de 100 0 a 90 10, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 45%, 472 5 mg 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 41-1 55 (m, 2H), 1 71 (s, 1 H), 1 80-1 90 (m, 2H), 2 22 (s, 3H), 2 85-2 94 (m, 2H), 3 22-3 31 (m, 2H), 3 77-3 82 (m, 1 H), 3 99 (s, 3H), 6 89 (d, 1 H), 7 52 (d, 1 H), 8 12 (s, 1 H), EMBR IQPA m/z 332 (M+H)+ PREPARACIÓN 22 3-f(1-benc¡lpiperidin-4-il)oxil-2-metilpiridina Se añadieron 1 -benc?l-4-h?drox?p?pepd?na (1 5 g, 7 8 mmol) y 3-h?drox?-2-met?lp?pd?na (1 75 g, 16 mmol) a una mezcla de tpfenilfosfina con soporte polimérico (1 g, 3 mmol) y azodicarboxilato de di-ferc-butilo (3 61 g, 16 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas Después, se añadió ácido tpfluoroacético (16 ml), la mezcla se agitó durante una hora más y después se concentró al vacío El residuo se suspendió en diclorometano y se basificó con una solución 2 M de hidróxido sódico (5 ml) La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacio La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol amoniaco 0 88, 90 10 1 , proporcionó el compuesto del título en forma de un líquido con un rendimiento del 51 %, 1 12 g 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 79-1 88 (m, 2H), 1 90-2 01 (m, 2H), 2 25-2 41 (m, 2H), 2 44 (s, 3H), 2 64-2 78 (m, 2H), 3 53 (s, 2H), 4 28-4 39 (m, 1 H), 7 00-7 09 (m, 2H), 7 19-7 38 (m, 5H), 8 14 (m, 1 H), EMBR IQPA m/z 283 [M+H]+ PREPARACIÓN 23 2-Metil-3-(piperidin-4-iloxi)piridina Se añadió Pd al 10%/C (100 mg, cat.) a una solución del compuesto de la preparación 22 (1.12 g, 3.96 mmol) en una mezcla de etanol y agua (90: 10, 1 1 ml) y la mezcla se agitó a 60°C y a 413,685 kPa (60 psi) de gas hidrógeno durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se re-disolvió en etanol/agua (90: 10, 1 1 ml) y se añadió Pd al 10%/C (100 mg, cat.). Después, la mezcla de reacción se agitó a 60°C y a 413,685 kPa (60 psi) de gas hidrógeno. Después de 18 horas, la mezcla se filtró a través de Arbocel®, lavando con etanol y el filtrado se concentró al vacio. La trituración del residuo con éter dietílico proporcionó el compuesto del titulo en forma de un sólido con un rendimiento del 74%, 565 mg. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.10-2.20 (m, 2H), 2.30-2.41 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.29-3.40 (m, 4H), 4.61 -4.70 (m, 1 H), 7.02-7.13 (m, 2H), 8.12 (m, 1 H); EMBR IQPA+ m/z 193 [M+H]+ PREPARACIÓN 24 ? -(6-Metoxipir¡din-3-il)-4-[(2-metilpiridin-3-il)oxppiperidin-1-carbotioa[prt»da Se añadió 5-?sot?oc?anato-2-metox?p?r?d?na [(172 9 mg, 1 04 mmol), J Org Chem (1980), 45, 4219] a una solución del compuesto de la preparación 23 (200 mg, 1 04 mmol) en diclorometano (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas El precipitado resultante se retiró por filtración, lavando con agua, diclorometano y éter dietílico, proporcionando una porción del compuesto del título Después, el filtrado se diluyó con agua y se acidificó con ácido cítrico al 10% La fase acuosa se separó, se basificó con una solución de carbonato ácido sódico y se extrajo con diclorometano La fase orgánica se lavó con salmuera, se seco sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, proporcionando más compuesto del título en forma de un sólido blanco Los dos sólidos se combinaron, dando un rendimiento total del 48% (180 mg) 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1 69-1 81 (m, 2H), 1 95-2 09 (m, 2H), 2 48 (s, 3H), 3 83 (s, 3H), 3 87-3 98 (m, 2H), 4 05-4 19 (m, 2H), 4 83-4 90 (m, 1 H), 7 44-7 51 (m, 1 H), 7 56-7 62 (m, 1 H), 7 79-7 85 (m, 1 H), 7 93 (s, 1 H), 8 19 (d, 1 H), 9 32 (s, 1 H), EMBR IQPA m/z 359 [M+H]+ PREPARACIÓN 25 2-[(1-Bencilpiperidin-4-il)ox¡]-3-metilpir¡dina Se añadió ferc-butóxido potásico (1 08 g, 8 62 mmol) a una solución de 1-benc?l-4-h?drox?p?pepd?na (1 5 g, 7 84 mmol) en dimetilsulfóxído (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió 2-fluoro-3-met?lp?r?d?na (957 mg, 8 62 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se separó y se lavó con una solución de carbonato ácido sódico y salmuera Después, la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol, de 100 0 a 70 30, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 85%, 1 9 g 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 79-1 94 (m, 2H), 1 98-2.09 (m, 2H), 2 17 (s, 3H), 2 37-2 47 (m, 2H), 2 68-2 77 (m, 2H), 3 61 -3 51 (s a, 2H), 5 12-5 20 (m, 1 H), 6 74 (m, 1 H), 7 24-7 37 (m, 6H), 7 95 (m, 1 H), EMBR IQPA m/z 283 [M+H]+ PREPARACIÓN 26 4-[(1-Bencilpiperidin-4-il)oxi]piridina El compuesto del título se preparó a partir de 1-benc?l-4-hidroxipipepdina y 4-clorop?r?d?na (979 mg, 8 62 mmol), usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 25, en forma de un aceite con un rendimiento del 52% 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 81-1 96 (m, 2H), 1 98-2 18 (m, 2H), 2 30-2 48 (m, 2H), 2 70-2 83 (m, 2H), 3 52-3 70 (m, 2H), 4 40-4 50 (m, 1 H), 6 72-6 80 (m, 2H), 7 22-7 39 (m, 5H), 8 40 (m, 2H), EMBR IQPA m/z 269 [M+H]+ PREPARACIÓN 27 4-[(2,3-Dimetilpiridin-4-il)oxi1piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo Se añadió ferc-butóxido potásico (4 70 g, 42 mmol) a una solución de 1-Boc-4-h?drox?p?pepd?na (4 05 g, 20 1 mmol) en dimetilsulfóxido (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora Después, se añadió 4-cloro-2,3-d?met?lp?r?d?na (3 58 g, 20 1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 18 horas La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se separó y se lavó con una solución de carbonato ácido sódico y salmuera Después, la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol amoniaco 0 88, de 100 0 0 a 94 6 0 6, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite con un rendimiento del 39%, 2 4 9 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 44 (s, 9H), 1 75-1 85 (m, 2H), 1 87-1 95 (m, 2H), 2 15 (s, 3H), 2 50 (s, 3H), 3 42-3 53 (m, 2H), 3 56-3 65 (m, 2H), 4 57-4 62 (m, 1 H), 6 64 (d, 1 H), 8 21 (d, 1 H), EMBR IQPA m/z 307 [M+H]+ PREPARACIÓN 28 4-[(3-Metilpiridin-4-il)oxflpiperidina-1 -carboxilato tere-butilo El compuesto del título se preparó a partir de 1 -Boc-4-hidroxipipendina y clorhidrato de 4-cloro-3-met?lp?r?d?na, usando un procedimiento similar al de la preparación 27 La mezcla de reacción se agitó durante 72 horas, proporcionando el compuesto del título el compuesto deseado con un rendimiento del 87% 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 44 (s, 9H), 1 75-1 85 (m, 2H), 1 87-1 97 (m, 2H), 2 18 (s, 3H), 3 42-3 53 (m, 2H), 3 56-3 65 (m, 2H), 4 57-4 65 (m, 1 H), 6 72 (d, 1 H), 8 29 (s, 1 H), 8 35 (d, 1 H), EMBR IQPA m/z 293 [M+Hf PREPARACIÓN 29 3-Metil-2-(piperidin-4-iloxi)piridina El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 25, usando el mismo procedimiento de la preparación 17, en forma de una goma con un rendimiento del 62% 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 79-1 94 (m, 2H), 1 96-2 20 (m, 5H), 2 89-3 00 (m, 2H), 3 18-3 26 (m, 2H), 5 24-5 35 (m, 1 H), 6 74 (m, 1 H), 7 38 (m, 1 H), 7 95 (m, 1 H), EMBR IQPA m/z 193 [M+H]+ PREPARACIÓN 30 4-(Piperidin-4-iloxi)piridina El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto de la preparación 26, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 23, en forma de un sólido con un rendimiento del 82%. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.94-2.02 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 2H), 3.06-3.18 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 4.60-4.67 (m, 1 H), 6.80 (d, 2H), 8.43 (d, 2H); EMBR IQPA+ m/z 179 [M+H]+ PREPARACIÓN 31 Diclorhidrato de 2,3-dimetil-4-(piperidin-4-iloxi)piridina Se agitó una solución del compuesto de la preparación 27 (1 .3 g, 4.24 mmol) en ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 5 ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacio y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 91%, 800 mg. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1 91-2 02 (m, 2H), 2 15-2 24 (m, 5H), 2 48 (s, 3H), 3 09-3 17 (m, 2H), 3 18-3 24 (m, 2H), 5 09-5 15 (m, 1 H), 7 59 (d, 1 H), 8 58 (d, 1 H), 9 19-9 38 (m, 2H), EMBR IQPA+ m/z 207 [M+H]+ PREPARACIÓN 32 Diclorhidrato de 3-metil-4-(piperidin-4-iloxi)piridina El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto de la preparación 28, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 31 , en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 82% 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1 92-2 05 (m, 2H), 2 16-2 24 (m, 5H), 3 11-3 19 (m, 4H), 5 15-5 17 (m, 1 H), 7 73 (d, 1 H), 8 64 (s, 1 H), 8 72 (m, 1 H), 9 39-9 57 (m, 2H), EMBR IQPA+ m/z 193 [M+H]+ PREPARACIÓN 33 ?/-(6-Metox¡piridin-3-il)-4-f(3-metilpiridin-2-il)oxppiperidin-1-carbotioa?rtp?ida El compuesto del título se preparo a partir del compuesto de la preparación 29 y 5-?sot?oc?anato-2-metox?p?r?d?na (J Org Chem (1980), 45, 4219), usando un procedimiento similar al de la preparación 24 El análisis por ccf mostró que la reacción se había completado después de 18 horas (c f 72 horas en la preparación 24), proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido con un rendimiento del 58% 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 93-2 00 (m, 2H), 2 05-2 18 (m, 2H), 2 20 (s, 3H), 3 95 (s, 3H), 4 02-4 09 (m, 4H), 5 40-5 45 (m, 1 H), 6 72-6 81 (m, 2H), 7 01 (s a, 1 H), 7 40 (m, 1 H), 7 59 (m, 1 H), 7 95-7 99 (m, 2H), EMBR IQPA m/z 359 [M+H]+ PREPARACIÓN 34 M-(6-Metoxipiridin-3-il)-4-(piridin-4-iloxi)piperidin-1 -carbotioamida Se añadió 5-isotiocianato-2-metoxipiridina [(829 mg, 4.99 mmol), J. Org. Chem. (1980), 45, 4219] a una solución del compuesto de la preparación 30 (890 mg, 4.99 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El precipitado resultante se retiró por filtración, lavando con éter dietílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 43%, 738 mg. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1 .95-2.05 (m, 2H), 2.06-2.1 5 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 5H), 4.03-4.12 (m, 2H), 4.72-4.79 (m, 1 H), 6.75-6.85 (m, 3H), 7.12 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 8.40-8.44 (m, 2H); EMBR IQPA m/z 345 [M+H]+ PREPARACIÓN 35 ?/-(6-Metoxipiridin-3-il)-4-(2-metilfenoxi)piperidin-1-carbotioami a Se añadió 5-?sot?oc?anato-2-metox?p?r?d?na [(829 mg, 4.99 mmol), J Org Chem (1980), 45, 4219] a una solución de clorhidrato de 4-(2-met?lfenox?)-p?per?d?na [(990 mg, 4 3 mmol), J Med Chem (1978), 21 , 309] y ?/,?/-d??soprop?let?lam?na (0 79 ml, 4 7 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente Después, la solución orgánica se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución de carbonato ácido sódico y salmuera La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío La trituración del residuo con éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 85%, 1 3 g EMBR IQPA m/z 358 [M+H]+ PREPARACIÓN 36 4-[(2,3-Dimetilpirídin^4-il)oxi1-?/-(6-metoxipiridin-3-¡l)piperídin-1- carbotioamida Se añadió 5-isotiocianato-2-metoxipíridina [(476 mg, 2.86 mmol), J. Org. Chem. (1980), 45, 4219] a una solución del compuesto de la preparación 31 (800 mg, 2.86 mmol) y ?/,?/-diisopropiletilamina (1.45 ml, 8.58 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua y la fase orgánica se separó y se lavó con una solución de carbonato ácido sódico y salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacio. La trituración del residuo con éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 80%, 857 mg. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.92-2.13 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 5H), 4.10-4.19 (m, 2H), 4.69-4.75 (m, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.77 (m, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 8.22 (m, 1 H); EMBR IQPA m/z 373 [M+Hf PREPARACIÓN 37 V-(6-Metoxipiridin-3-il)-4-f(3-metilpiridin-4-il)oxi1piperidin-1-carbotioa?pnida El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 32 usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 36, en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 63%. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.94-2.01 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.85-3.97 (m, 5H), 4.08-4.15 (m, 2H), 4J2-4J9 (m, 1 H), 6J1 -6.6J4 (m, 2H), 7.16 (m, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 8.25 (m, 1 H), 8.34 (m, 1 H); EMBR IQPA m/z 359 [M+H]+ PREPARACIÓN 38 rV-(6-metoxipiridin-3-il)-4-f(3-metilpiridin-2-il)oxi1piperidina-1- carbimidotioato de metilo Se añadió ferc-butóxido potásico (160 mg, 1 .43 mmol) a una solución del compuesto de la preparación 33 (465 mg, 1 .30 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió p-toluenosulfonato de metilo (271 mg, 1.43 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se separó y se lavó con una solución de carbonato ácido sódico y salmuera. Después, la solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 93%, 450 mg. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1 .81-1.95 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 3.59-3.65 (m, 2H), 3.72-3.79 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.38-5.43 (m, 1 H), 6.69-6.81 (m, 1 H), 6.77-7.01 (m, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H); EMBR IQPA m/z 373 [M+H]+ PREPARACIÓN 39 ?/-(6-Metoxipiridin-3-il)-4-(2-metilfenox¡)piperidina-1-carbimidotioato de metilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 35 y toluenosulfonato de metilo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 38, en forma de un aceite con rendimiento cuantitativo EMBR IEN m/z 394 [M+H]+ PREPARACIÓN 40 4-H¡droxi-?/-(6-metoxipiridin-3-il)piperidina-1 -carbimidotioato de metilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 19, usando el mismo procedimiento que para la preparación 38 El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol, 95 5, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 57% 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 50 (d, 1 H), 1 55-1 65 (m, 2H), 1 92-2 00 (m, 2H), 2 10 (s, 3H), 3 21 -3 29 (m, 2H), 3 89-3 99 (m, 4H), 4 00-4 09 (m, 2H), 6 65 (d, 1 H), 7 18 (d, 1 H), 7 71 (s, 1 H), EMBR IQPA m/z 282 [M+Hf PREPARACIÓN 41 4-[(2,3-Dimetilpiridin-4-il)ox¡]-?/-(6-metoxipiridin-3-il)piperidina-1- carbimidotioato de metilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 36, usando el mismo procedimiento de la preparación 38, en forma de un aceite incoloro con rendimiento cuantitativo. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.82-1.95 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.65-3.82 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.63-4.69 (m, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 8.22 (m, 1 H); EMBR IQPA m/z 387 [M+H]+ PREPARACIÓN 42 1-r5-(Metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2.4-triazol-3-inpiperid'Bip-4- ol El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 40, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 4, con un rendimiento del 55%. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.41 (d, 1 H), 1.47-1.55 (m, 2H), 1.77-1.85 (m, 2H), 2.84-2.95 (m, 2H), 3.28-3.35 (m, 5H), 3.73-4.01 (m, 1 H), 3.98 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 6.82 (d, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 8.22 (m, 1 H); EMBR IQPA m/z 320 [M+H]+ PREPARACIÓN 43 1-Bencil-4-(2-clorofenoxi)piperidina Se añadió tpfenilfosfina (1 91 g, 7 31 mmol) a una solución enfriada con hielo de di-isopropilazodicarboxilato (1 48 g, 7 31 mmol) en diclorometano (15 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos Después, se añadió gota a gota una solución de 2-clorofenol (806 mg, 6 27 mmol) y 1 -benc?l-4-h?drox?p?pepd?na (1 g, 5 22 mmol) en diclorometano (5 ml) a la mezcla de reacción enfriada con hielo y la agitación se continuó durante 72 horas más Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en éter dietílico y se extrajo con una solución saturada de ácido citpco (5 x 10 ml) Después, la solución acuosa combinada se basificó con hidróxido sódico y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml) La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacio, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente con un rendimiento del 89%, 1 4 g 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 85-1 95 (m, 2H), 1 97-2 08 (m, 2H), 2 32-2 47 (m, 2H), 3 58 (s, 2H), 4 46-4 34 (m, 1 H), 6 87-6 95 (m, 2H), 7 16-7 22 (m, 1 H), 7 20 (dd, 1 H), 7 26-7 37 (m, 6H) PREPARACIÓN 44 1-Bencil-4-(3,5-difluorofenoxi)piperidina El compuesto del título se preparó a partir de 1 -bencil-4-hidroxipiperidina y 3,5-difluorofenol, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 43. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 95:5, proporcionando el compuesto deseado con un rendimiento del 63%. EMBR IQPA m/z 304 [M+H]+ PREPARACIÓN 45 Clorhidrato de 4-(2-clorofenoxi)piperidina Se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (0.95 g, 6.65 mmol) a una solución enfriada con hielo del compuesto de la preparación 43 (1.34 g, 4.43 mmol) y "esponja de protones", 1 ,8-b/s(dímetilamino)naftaleno (951 mg, 4.43 mmol) en diclorometano (15 ml) y la mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente Después, la mezcla de reacción se lavó con una solución al 10% de ácido citpco (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío Después, el residuo se disolvió en metanol y se calentó a reflujo durante 30 minutos La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y el residuo se trituró con éter dietílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 69%, 890 mg 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1 80-1 95 (m, 2H), 2 05-2 20 (m, 2H), 3 05-3 30 (m, 4H), 4 70-4 85 (m, 1 H), 6 90-7 00 (m, 1 H), 7 15-7 30 (m, 2H), 7 35-7 45 (m, 1 H), 8 70-9 20 (m a, 2H), EMBR IQPA m/z 212/248 [M+H]+ PREPARACIÓN 46 Clorhidrato de 4-(3,5-difluorofenoxi)piperidina El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 44, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 45, en forma de un sólido blanco con rendimiento cuantitativo 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1 77-1 88 (m, 2H), 2 02-2 18 (m, 2H), 2 95-3 10 (m, 2H), 3 13-3 23 (m, 2H), 4 62-4 71 (m, 1 H), 6 73-6 82 (m, 3H), 9 00-9 19 (m a, 2H), EMBR IQPA m/z 214 [M+H]+ PREPARACIÓN 47 4-(2-Clorofenoxi)-W-(6-metoxipiridin-3-il)piper¡din-1-carbotioami¡c1a El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 45 y 5-?sot?oc?anato-2-metox?p?r?d?na [(829 mg, 4 99 mmol), J Org Chem (1980), 45, 4219], usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 35 El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol amoniaco 0 88, de 100 0 0 a 99 1 0 5, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 74% 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 95-2 10 (m, 4H), 3 90-4 10 (m, 5H), 4 20-4 30 (m, 2H), 4 65-4 75 (m, 1 H), 6 80 (d, 1 H), 6 90-7 05 (m, 3H), 7 15-7 30 (m, 1 H), 7 37 (d, 1 H), 7 75-7 90 (m, 1 H), 8 05 (s, 1 H) PREPARACIÓN 48 4-(3,5-Difluorofenoxi)-? -(6-metoxipiridin-3-il)piperidin-1-carbotioapp?ñ a El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 46 y 5-isotiocianato-2-metoxipiridina [(829 mg, 4.99 mmol), J. Org. Chem. (1980), 45, 4219], usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 35, en forma de un sólido con un rendimiento del 85%. EMBR IQPA m/z 380 [M+H]+ PREPARACIÓN 49 4-[Metil(piridin-2-il)aminolpiperidina-1 -carboxilato de tere-butilo Una mezcla de 4-(metilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (documento WO 03/089412, pág. 22), (2 g, 9.33 mmol), 2-bromopiridina (1.35 ml, 13.99 mmol) y ?/,?/-diisopropiletilamina (2.5 ml, 13.99 mmol) se calentó a 130°C durante 3 horas. Se añadió carbonato potásico (2 g, 14 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 130°C durante 8 horas más. Después, a la mezcla se le añadió 2-bromopiridina (1 ml, 10.36 mmol) y el calentamiento se continuó a 130°C durante 36 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (15 ml). La fase orgánica se separó y se extrajo con una solución saturada de ácido cítrico (2 x 15 ml) y la solución acuosa combinada se basificó con carbonato ácido sódico y se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:pentano, de 0: 100 a 50:50, proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 24%, 646 mg. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1 .45 (s, 9H), 1 .55-1 J0 (m, 4H), 2J8-2.90 (m, 5H), 4.10-4.30 (m, 2H), 4.65-4.80 (m, 1 H), 6.45-6.55 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 1 H), 8.10-8.15 (m, 1 H); EMBR IQPA m/z 292 [M+H]+ PREPARACIÓN 50 Diclorhidrato de N-metil-A/-piperidin-4-ilpiridin-2-amina Se pasó gas cloruro de hidrógeno a través de una solución enfriada con hielo del compuesto de la preparación 49 (640 mg, 2.19 mmol) en diclorometano (10 ml) hasta que se produjo la saturación. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de que el disolvente se retirara a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (x 3), se disolvió en metanol y se calentó a reflujo durante 5 minutos. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró con dietil éter y se secó al vacío a 60°C, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 95%, 550 mg. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.70-1.90 (m. 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 270-3.20 (m, 5H), 3.25-3.80 (m, 2H), 4.50-4.70 (m, 1 H), 6.80-7.00 (m, 1 H), 7.20-7.50 (m, 1 H), 7.90-8.20 (m, 1 H), 8.90-9.40 (m, 2H); EMBR IQPA m/z 192 [M+Hf PREPARACIÓN 51 /V-(6-Metoxipiridin-3-il)-4-rmetil(piridin-2-il)amino1piperidin-1 - carbotioamida El compuesto del título se preparó a partir de 5-amino-2- etoxipiridina, 1 '1 -tiocarbonildi-2(1 H)-piridona y el compuesto de la preparación 50, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 2, con rendimiento cuantitativo 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 78-2 10 (m, 4H), 2 84 (s, 3H), 3 19-3 31 (m, 2H), 3 94 (s, 3H), 4 77-4 85 (m, 2H), 4 96-5 15 (m, 1 H), 6 50 (d, 1 H), 6 58 (m, 1 H), 6 74 (d, 1 H), 7 04 (m, 1 H), 7 45 (m, 1 H), 7 59 (m, 1 H), 7 99 (m, 1 H), 8 15 (m, 1 H), EMBR IQPA m/z 358 [M+H]+ PREPARACIÓN 52 4-(Metilamino)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo Se añadió Pd al 10%/C (2 g) a una solución de 4-oxop?pepd?n-1-carboxilato de /ere-butilo (20 g, 100 mmol) en metilamina (al 33% en etanol, 10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente y a 413 685 kPa (60 psi) de hidrógeno, durante 18 horas Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró al vacío El residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano (x 3) y después se secó al vacío durante 72 horas, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 98%, 21 1 g EMBR IQPA m/z 215 [M+H]+ PREPARACIÓN 53 4-ff(Bencilox¡)carbon¡l](metil)amino1piperidina-1 -carboxilato de terc- butilo Se añadió en porciones ?/-(benciloxicarboniloxi)succinimida (5.5 g, 22.16 mmol) a una solución del compuesto de la preparación 52 (5 g, 23.33 mmol) en diclorometano (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 20 ml), una solución saturada de ácido cítrico (20 ml) y salmuera (20 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacio y el residuo se trituró en pentano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 81 %, 6.63 g. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.40-1.80 (m, 13H), 2.60-3.00 (m, 5H), 3.95-4.40 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.20-7.50 (m, 5H) Preparación 54 Metil(piperidin-4-il)carbamato de bencilo Se añadió ácido trifluoroacético (30 ml) a una solución enfriada con hielo del compuesto de la preparación 53 (6.6 g, 19 mmol) en diclorometano (30 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora, dejando que la temperatura alcanzara 25°C. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y una solución 1 M de hidróxido sódico (20 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con una solución saturada 1 M de hidróxido sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacio. Después, el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (x 2), proporcionando el compuesto del titulo en forma de un aceite con rendimiento cuantitativo, 4.64 g. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1 .55-1.75 (m, 4H), 2.15-2.55(m a, 1 H), 2.60-2.90 (m, 5H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.80-4.40 (m, 1 H), 5.15 (s, 2H), 7.20-7.45 (m, 5H); EMBR IQPA m/z 249 [M+H]+ PREPARACIÓN 55 (1-([(6-Metoxipiridin-3-il)amino1carbonotioil)piperidin-4-il)- metilcarbamato de bencilo El compuesto del título se preparó a partir de 5-am?no-2-metoxipipdina, 1 '1 -t?ocarbon?ld?-2(1 H)-p?r?dona y el compuesto de la preparación 54, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 2, con un rendimiento del 77% 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 70-1 90 (m, 4H), 2 75-2 90 (s a, 3H), 3 00-3 20 (m, 2H), 3 95 (s, 3H), 4 05-4 50 (m, 1 H), 4 70-4 90 (m, 2H) 5 15 (s, 2H), 6 70-6 80 (d, 1 H), 7 05-7 15 (s a, 1 H), 7 30-7 45 (m, 5H), 7 50-7 60 (d, 1 H), 7 95 (s, 1 H), EMBR IQPA m/z 415 [M+H]+ PREPARACIÓN 56 (1-[4-(6-Metox¡p¡ridin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-inpiperidin-4- ¡l)metilcarbamato de bencilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 55, tosilato de metilo y acethidrazida, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 20. El compuesto bruto se purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 93:7, proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 67%. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.50-1.80 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.70-3.00 (m, 5H), 3.30-3.45 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.05-4.20 (m, 1 H), 5.10 (s, 2H), 6.85-6.95 (m, 1 H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.45-7.55 (m, 1 H), 8.10 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 437 [M+H]+ PREPARACIÓN 57 1-r4-(6-Metoxipiridin-3-il)-5-metil-4r/-1 ,2,4-triazol-3-in-/V-metilpiperidin-4- amina Se añadió Pd al 10%/C (200 mg) a una solución del compuesto de la preparación 56 (2.13 g, 4.88 mmol) en una mezcla de etanol (25 ml) y ácido clorhídrico (2.5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y a 413.685 kPa (60 psi) de hidrógeno durante 80 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano (50 ml) y una solución saturada de carbonato sódico (20 ml) y la fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del titulo en forma de una espuma con un rendimiento del 87%, 1.28 g. EMBR IQPA m/z 303 [M+H]+ PREPARACIÓN 58 ?/-(6-Metoxipiridin-3-il)-4-(piridin-4-iloxi)piperidina-1-carbimidotioato de metilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 34 y toluenosulfonato de metilo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 38, en forma de un aceite con un rendimiento del 99% EMBR IQPA m/z 359 [M+Hf Preparación 59 2-(Piperidin-4-iloxi)benzonitrilo Se añadieron 1-boc-4-h?drox?p?pepd?na (20 g, 99 35 mmol) y 2-cianofenol (11 82 g, 99 35 mmol) a una mezcla de tpfenilfosfina (26 06 g, 99 35 mmol) y azodicarboxilato de di-ferc-butilo (19 56 ml, 99 35 mmol) en tetrahidrofurano (800 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en acido clorhídrico (4 M en dioxano, 300 ml) La mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 18 horas y después se concentró al vacío El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo y la fase acuosa se separó y se lavó con acetato de etilo (2 x 100 ml) Después, la solución acuosa se basificó con una solución 2 M de hidróxido sódico y después se extrajo con éter dietílico (3 x 100 ml) La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco con rendimiento cuantitativo EMBR IEN m/z 203 [M+H]+ PREPARACIÓN 60 4-(2-Cianofenoxi)-?/-(6-metoxipiridin-3-il)piperidin-1 -carbotioamida El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 59 y 5-?sot?oc?anato-2-metox?p?r?d?na (J Org Chem (1980), 45, 4219), usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 35, en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 75% EMBR IQPA m/z 369 [M+H]+ PREPARACIÓN 61 4-(2-Cianofenoxi)-?/-(6-metoxipiridin-3-il)piperidina-1-carbimidotioat de metilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 60 y toluenosulfonato de metilo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 38. El compuesto bruto se trituró, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 73%. EMBR IQPA m/z 383 [M+H]+ PREPARACIÓN 62 1-(Difenilmetil)-3-fenoxiazetidina Se añadió fenol (6.68 g, 75 mmol) a una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 2.82 g, 75 mmol) en tolueno (50 ml) y la mezcla se calentó a 60°C durante 2 horas Después, la temperatura se aumentó a 80°C y se añadió gota a gota una solución de metanosulfonato de 1 -(d?fen?lmet?l)-3-azet?d?n?lo (15 g, 47 mol) en tolueno (150 ml) La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 80°C, se enfrió y después se lavó con agua y con una solución diluida de hidróxido sódico La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacio y el residuo se recpsta zó en agua/isopropanol, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 84%, 12 4 g EMBR IQPA m/z 316 [M+H]+ PREPARACIÓN 63 3-Fenoxiazetidina A una solución del compuesto de la preparación 62 (10 g, 37 mmol) en etanol (160 ml) se le añadió Pd(OH)2 al 10%/C (500 mg) y la mezcla se agitó a 80°C, a 310 264 kPa (45 psi) de gas hidrógeno, durante 18 horas Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel®, lavando con etanol y el filtrado se concentró al vacío La trituración del residuo con pentano proporciono el compuesto del título con un rendimiento del 69%, 3 81 g EMBR IQPA m/z 150 [M+H]+ PREPARACIÓN 64 ?/-(6-Metoxipiridin-3-il)-3-fenoxiazetidina-1-carbotioamida El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 63 y 5-isotiocianato-2-metoxipiridina (J. Org. Chem. (1980), 45, 4219), usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 35, con un rendimiento del 77%. EMBR IEN m/z 316 [M+H]+ PREPARACIÓN 65 M-(6-Metoxipiridin-3-il)-3-fenoxiazetidina-1 -carbimidotioato de mettñio El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 64 y p-toluenosulfonato de metilo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 3, con un rendimiento del 44% EMBR IEN m/z 330 [M+H]+ PREPARACIÓN 66 2-f(Dimetilamino)met¡n-3,5-difluorofenol Se añadió carbonato potásico (7 82 g, 56 73 mmol) a una solución de 3,5-d?fluorofenol (4 92 g, 37 82 mmol) en acetonitplo (50 ml) Se añadió yoduro de ?/,?/-d?met?lmet?len?m?n?o (7 34 g, 39 71 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas El precipitado resultante se retiró por filtración, lavando con acetato de etilo y el filtrado se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (15 ml) La fase orgánica se separó y se extrajo con una solución saturada de ácido cítrico (2 x 15 ml) La solución acuosa combinada se basifico a pH 7 con carbonato ácido sódico sólido y se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml) La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente con un rendimiento del 54%, 3 8 g EMBR IQPA m/z 188 [M+H]+ PREPARACIÓN 67 Acetato de 2-(acetiloxi)-4,6-difluorobencilo A una solución del compuesto de la preparación 66 (3.80 g, 20.30 mmol) en tolueno (25 ml) se le añadió anhídrido acético (5.18 g, 50.75 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (x 2) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de silice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 98:2, proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 61 %, 3 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.05 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.70-6.80 (m, 2H); } EMBR IQPA m/z 262 [M+NH4]+ PREPARACIÓN 68 3,5-Difluoro-2-metilfenol A una solución del compuesto de la preparación 67 (2 85 g, 12 08 mmol) en 1 ,2-d?metox?etano (25 ml) se le añadió borohidruro sódico (2 28 g, 60 40 mmol) y la mezcla se calentó a 45°C durante 18 horas Después, la mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo/acetona y se inactivo con una solución saturada de cloruro amónico La mezcla se extrajo con éter dietilico (2 x 20 ml) y la solución orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro amónico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 75%, 1 3 g 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2 10 (s, 3H), 5 10-5 20 (s a, 1 H), 6 35-6 45 (m, 2H) PREPARACIÓN 69 2-Hidroxiacetohidrazida A una solución de glicolato de metilo (0 84 ml, 1 1 1 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió hidrazina monohidrato (1 08 g, 22 2 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con rendimiento cuantitativo 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4 04 (s, 2H) PREPARACIÓN 70 4-Hidroxi-3-metilbenzonitrilo Una mezcla de 4-h?drox?-3-met?lbenzaldehído (530 mg, 3 91 mmol) y cloruro hidroxilamónico (406 mg, 5 81 mmol) en ácido acético (5 ml) se calentó a reflujo durante 90 minutos Después, la mezcla de reacción enfriada se diluyó con éter dietílico (30 ml) y se lavó con agua (30 ml) La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol, de 100 0 a 97 5 2 5, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 66%, 345 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2 25 (s, 3H), 6 84 (d, 1 H), 7 37 (d, 1 H), 7 40 (s, 1 H) PREPARACIÓN 71 3-Cloro-4-hidroxibenzonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de 3-cloro-4-hidroxibenzaldehido y cloruro hidroxilamónico, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 70 El compuesto del título se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano acetato de etilo, de 100 0 a 90 10, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 76% 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7 10 (d, 1 H), 7 52 (d, 1 H), 7 66 (s, 1 H) PREPARACIÓN 72 2-Cloro-3-hidroxibenzonitrilo Una mezcla de 2-cloro-3-h?drox?benzaldehído [(2 g, 12 8 mmol), documento WO 2005007633, pág 34] y cloruro hidroxilamónico (1 33 g, 19 6 mmol) en ácido acético (20 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre éter dietílico y agua La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, dando un sólido blanco Después, el sólido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido con rendimiento cuantitativo 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7 18 (d, 1 H), 7 26 (m, 2H) PREPARACIÓN 73 3-Fluoro-2-(trifluorometil)fenol Una solución de 3-fluoro-2-(trifluorometil)bromobenceno (1 g, 4.1 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) se añadió gota a gota a "butillitio (2.5 M en hexanos, 3.2 ml, 8 mmol), a -78°C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Se añadió borato de trimetilo (1 .84 ml, 16.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos más y a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, se añadieron una solución 2 M de hidróxído sódico (4 ml) y una solución al 35% de peróxido de hidrógeno (2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico (100 ml). La fase acuosa se separó y la solución orgánica se lavó con una solución 2 M de hidróxido sódico. Los lavados básicos combinados se acidificaron con ácido clorhídrico 2 M, se extrajeron con éter dietílico (2 x 50 ml) y la solución orgánica se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 40%, 300 mg. H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 6.64 (m, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 7.36 (c. 1 H) PREPARACIÓN 74 3-Hidroxi-2-metilbenzonitrilo Una solución de 3-metoxi-2-metilbenzonitrilo [(1 g, 6J9 mmol) documento US 5965766, pág 6] y yoduro de tetra-nbutilamonio (4.12 g, 17 mmol) en diclorometano (15 ml) se enfrió a -78°C y se purgó con nitrógeno. Se añadió gota a gota tricloruro de boro (1 M en diclorometano, 17 ml, 17 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a -78°C y a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivo con agua, se agitó durante 30 minutos y se concentró al vacio. El residuo acuoso se extrajo con éter dietílico y la solución orgánica se lavó con agua (x 5), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido pardo con un rendimiento del 91 %, 826 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.20 (s, 3H), 7.10 (m, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 10.10 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 132 [M-Hl/ PREPARACIÓN 75 3-Hidroxi-2-metilbenzamida A una solución enfriada con hielo de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico (3.62 g, 24 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (4.19 ml, 48 mmol). Después, se añadió ?/,?/-dimetilformamida (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se concentró tres veces al vacio en tolueno. Después, el residuo se suspendió en tetrahidrofurano (10 ml), se añadió a una solución enfriada con hielo de amoniaco 0.88 (10 ml) y se agitó durante 2.5 horas, dejando que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacio y el residuo se concentró al vacío en acetona y se trituró con éter dietílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 45%. EMBR IQPA m/z 152 [M+H]+ PREPARACIÓN 76 3-Hidroxi-?/,/V,2-trimetilbenzamida El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-h?drox?-2-metilbenzoico y dimetilamina, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 75, en forma de un sólido con un rendimiento del 42% 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 95 (s, 3H), 2 70 (s, 3H), 2 95 (s, 3H), 6 55 (d, 1 H), 6 80 (d, 1 H), 7 00 (m, 1 H), 9 50 (s, 1 H), EMBR IQPA m/z 180 [M+H]+ PREPARACIÓN 77 2-(Metoximetil)fenol Una solución de 2-h?drox?benc?l alcohol (5 g, 40 mmol) en metanol (25 ml) se calentó en un recipiente cerrado herméticamente a 1 50°C durante 4 horas Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por destilación fraccionada (90°C/10 mm de Hg, 1 33 kPa), proporcionando el compuesto del titulo en forma de un líquido incoloro con un rendimiento del 58%, 3 22 g EMBR IQPA m/z 137 [M-H] PREPARACIÓN 78 3-(2-Cloro-4-f1uorofenoxi)-1-(difenilmetil)azetidina Una mezcla de metanosulfonato de 1-(d?fen?lmet?l)-3-azet?d?n?lo (363 8 g, 1 15 mol), carbonato potásico (330 g, 2 38 mol) y 2-cloro-4-fluorofenol (140 g, 0 96 mol) en acetonitrilo (2 5 I) se calentó a reflujo durante 4 5 horas Después, la mezcla de reacción enfriada se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (1 I) y agua (500 ml) La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacio y el residuo se trituró con acetato de etilo/pentano/diclorometano, 90 10 1 , proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con rendimiento cuantitativo, 350 g 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3 19 (m, 2H), 3 75 (m, 2H), 4 45 (m, 1 H), 4 78 (m, 1 H), 6 60 (m, 1 H), 6 83 (m, 1 H), 7 14 (m, 1 H), 7 18-7 50 (m, 10H) PREPARACIÓN 79 Clorhidrato de 3-(2-cloro-4-fluorofenoxi)azetidina Una solución del compuesto de la preparación 78 (5 g, 13.59 mmol) y 1 ,8-b/s(dimet¡lam¡no)naftaleno (2.91 g, 13.59 mmol) en dicloroetano (50 ml) se trató con cloroformiato de cloroetilo (4.08 g, 28.54 mmol) y después la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (60 ml), se lavó con ácido clorhídrico 2 N (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. Después, el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y diclorometano, se trituró con éter dietílico y se purificó por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0.1 ):acetonitrilo, de 95:5 a 5:95, proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 52%, 1 .69 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 4.22 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 5.18 (m, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H); EMBR IEN m/z 202 [M+H]+ PREPARACIÓN 80 3-(2-Cloro-4-f1uorofenoxi)-/V-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina-1 carbotioamida Se añadieron en porciones ?/-met?lmorfol?na (16 6 ml, 150 8 mmol) y 5-?sot?oc?anato-2-metox?p?r?d?na [(20 9 g, 125 7 mmol), J Org Chem (1980), 45, 4219] a una suspensión enfriada con hielo del compuesto de la preparación 79 [(29 93 g, 125 7 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente La mezcla de reacción se concentró al vacio y el residuo se recpsta zó en agua El sólido resultante se filtró, lavando con agua y éter dietílico y se secó al vacío, a 45°C, durante 18 horas, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 74%, 34 g EMBR IQPA m/z 368 [M+H]+ PREPARACIÓN 81 3-(2-Cloro-4-fluorofenoxi)-M-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina-1- carbimidotioato de metilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 80 y ferc-butóxido potásico, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 3, con rendimiento cuantitativo. EMBR IQPA m/z 382 [M+Hf PREPARACIÓN 82 1-[4-(6-Metoxip¡ridin-3-il)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-illazetidin-3-c[ Una mezcla del compuesto de la preparación 4 (1 g, 2.95 mmol) y una solución 2 M de hidróxido sódico (10 ml) en etanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó a pH 6 con ácido clorhídrico y se extrajo con diclorometano. La solución orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 50:50, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite pardo con un rendimiento del 26%, 200 mg. H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.17 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.57 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 8.1 1 (d, 1 H); EMBR IEN m/z 262 [M+H]+ PREPARACIÓN 83 3-Metoxi-4-[(3 ?)-pirrolidin-3-ilox¡1benzonitrilo Se añadieron en porciones 4-hidroxi-3-metoxibenzonitrilo (12 g, 80.2 mmol) y trifenilfosfina (21 g, 80.2 mmol) a una solución enfriada con hielo de (3S)-3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de tere-butilo (15 g, 80.2 mmol) en tetrahidrofurano (225 ml). Después, se añadió gota a gota una solución de diisopropilazodicarboxilato (16.2 g, 80.2 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 250 ml). La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua La fase orgánica se separó y se lavó con agua (100 ml) y la solución acuosa combinada se lavó con acetato de etilo (2 x 150 ml), se basificó a pH 10 con carbonato potásico solido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml) La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido crema con un rendimiento del 67%, 1 1 8 g EMBR IEN m/z 219 [M+H]+ PREPARACIÓN 84 Clorhidrato de (3 ?)-3-(2-clorofenoxi)pirrolidina Se añadieron en porciones dnsopropilazodicarboxilato (21 ml, 107 mmol) y 4-h?drox?-3-clorofenol (11 1 ml, 107 mmol) a una solución enfriada con hielo de (3S)-3-h?drox?p?rrol?d?n-1 -carbox?lato de ferc-butilo (20 g, 107 mmol) y tpfenilfosfina (28 1 g, 107 mmol) en tetrahidrofurano (320 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 250 ml) La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (400 ml) y agua (400 ml) La fase orgánica se separó y se lavó con agua (100 ml) y la solución acuosa combinada se lavó con acetato de etilo (2 x 300 ml), se basificó a pH 9 con carbonato potásico sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml). Después, la solución orgánica combinada se lavó con agua (3 x 300 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacio. El aceite residual se disolvió en éter dietílico (60 ml), se trató gota a gota con ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 25 ml) y el precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 55%, 13.69 g. EMBR IQPA m/z 198 [M+H]+ PREPARACIÓN 85 Clorhidrato de (3f?)-3-(2-metoxifenoxi)pirrolidina El compuesto del título se preparó a partir de (3S)-3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de tere-butilo y 2-metoxifenol, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 84, en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 45%. Microanálisis: encontrado (%) C (57.43), H (7.05), N (6.08); CnH15N?2 requiere: (%) C (57.50), H (6.96), N (6.09) PREPARACIÓN 86 Clorhidrato de (3R)-3-(2-metilfenoxi)pirrolidina El compuesto del título se preparó a partir de (3S)-3-h?drox?p?rrol?d?n-1 -carbox?lato de tere-butilo y o-Cresol, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 84, en forma de un sólido rosa pálido con un rendimiento del 54% EMBR IQPA m/z 178 [M+H]+ PREPARACIÓN 87 Maleato de 2-[(3ff)-pirrolidin-3-iloxflbenzonitriio Se añadieron en porciones 2-h?drox?benzon?tr?lo (9 5 g, 80 2 mmol) y tpfenilfosfina (21 g, 80 2 mmol) a una solución enfriada con hielo de (3S)-3-h?drox?p?rrol?d?n-1 -carbox?lato de tere-butilo (15 g, 80 2 mmol) en tetrahidrofurano (225 ml) Después, se añadió gota a gota una solución de dnsopropilazodicarboxilato (16 2 g, 80 2 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas Después, la mezcla de reacción se concentro al vacio y el residuo se trató con ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 250 ml) La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua La fase orgánica se separó y se lavó con agua (100 ml) y la solución acuosa combinada se lavó con acetato de etilo (2 x 150 ml), se basificó a pH 10 con carbonato potásico sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml) La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío El residuo se diluyó con acetato de etilo y se trató con una solución de ácido maleico (6 5 g) en acetato de etilo (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos Después, el precipitado resultante se retiró por filtración, lavando con acetato de etilo y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido crema con un rendimiento del 49%, 12 g EMBR IEN m/z 189 [M+H]+ PREPARACIÓN 88 Maleato de 4-[(3R)-pirrolidin-3-iloxpbenzonitrilo Se añadieron en porciones 4-h?drox?benzon?tplo (9 5 g, 80 2 mmol) y tpfenilfosfma (21 g, 80 2 mmol) a una solución enfriada con hielo de (3S)-3-h?drox?p?rrol?d?n-1 -carbox?lato de ferc-butilo (15 g, 80 2 mmol) en tetrahidrofurano (225 ml) Después, se añadió gota a gota una solución de dnsopropilazodicarboxilato (16 2 g, 80 2 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 250 ml) La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua La fase orgánica se separó y se lavó con agua (100 ml) y la solución acuosa combinada se lavó con acetato de etilo (2 x 150 ml), se basificó a pH 10 con carbonato potásico sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml) La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacio y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol amoniaco 0 88, de 97 3 1 a 90 10 1 Las fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se trató con una solución de ácido maleico (5 g) en acetato de etilo (140 ml) Después, el precipitado resultante se retiró por filtración, lavando con acetato de etilo y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido crema con un rendimiento del 65%, 9 87 g EMBR IEN m/z 189 [M+H]+ Preparación 89 (3f?)-3-(4-Fluorofenoxi)pirrolidina A una mezcla enfriada con hielo de (S)-(-)-1 -bencil-3-pirrolidinol (56.72 g, 320 mmol), 4-fluorofenol (39.45 g, 352 mmol) y trifenilfosfina (100.7 g, 384 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) se le añadió dietilazodicarboxilato (60.5 ml, 384 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas, dejando que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en pentano:diclorometano, 90:10. El precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano. Las fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida y una porción del residuo (5 g) se disolvió en metanol (100 ml). Se añadieron Pd al 10%/C (0.5 g) y formiato amónico (5.8 g, 92 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88, de 95:5:0.5 a 90:10: 1 , proporcionando el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.03 (m, 2H), 3.10-3.29 (m, 3H), .36 (m, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 6.96 (m, 2H), 7.08 (m, 2H).

PREPARACIÓN 90 Clorhidrato de (3S)-3-(2-metoxifenoxi)pirrolidina H,C 3 \ El compuesto del título se preparó a partir de (3R)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo y 2-metoxifenol, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 84, en forma de un sólido rosa pálido con un rendimiento del 40%. CLEM IQPA m/z 194 [M+H]+ PREPARACIÓN 91 Clorhidrato de (3S)-3-(2-clorofenoxi)pirrolidina El compuesto del titulo se preparó a partir de (3R)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo y 2-clorofenol, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 84, en forma de un sólido rosa pálido con un rendimiento del 54% CLEM IQPA m/z 198 [M+H]+ PREPARACIÓN 92 Clorhidrato de (3S)-3-(2-metilfenoxi)pirrolidina El compuesto del título se preparó a partir de (3f?)-3-h?drox?p?rrol?d?n-1-carbox?lato de tere-butilo y 2-met?lfenol, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 84, en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 40% CLEM IQPA m/z 178 [M+H]+ PREPARACIÓN 93 (3S)-3-Hidroxi-rV-(6-metoxipiridin-3-il)p¡rrolidin-1-carbotiioamida El compuesto del título se preparó a partir de (S)-3-hidroxipirrolidina y 5-isotiocianato-2-metoxipiridína (J. Org. Chem. (1980), 45, 4219), usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 35, con un rendimiento del 99% 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.91-2.22 (m, 2H), 3.69-3.81 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.40-4.52 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 8.00 (m, 1 H); CLEM m/z 254 [M+H]+ PREPARACIONES 94 A 100 Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 35, usando los compuestos de las preparaciones 83-89 y 5-isotiocianato-2-metoxipiridina (J. Org. Chem. (1980), 45, 4219).

- PREPARACIÓN 101 (3S)-3-(2-Metoxifenox¡)-?/-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-carbotioa?pp?ñda El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 90 y 5-isotiocianato-2-metoxipiridina (J. Org. Chem. (1980), 45, 4219), usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 35, con un rendimiento del 90% EMBR IQPA m/z 360 [M+H]+ PREPARACIÓN 102 (3S)-3-hidroxi-?/-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolidina-1 -carbimidotioato metilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 93 y p-toluenosulfonato de metilo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 3. El compuesto bruto se recristalizó en éter dietílico/ciclohexano, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido con un rendimiento del 94%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.91-2.20 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 3.58 (m, 1 H), 3.63-3.75 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.40 (m, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.68 (m, 1 H); CLEM m/z 268 [M+H]+ PREPARACIONES 103 A 109 Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 3, usando los compuestos de las preparaciones 94 a 100 y p-toluenosulfonato de metilo Los espectros de RMN se realizaron a 400 MHz en CDCI3 PREPARACIÓN 110 (3S)-1 -r4-(6-Metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-illpirrolidin-3-o¡ El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 102 y acetilhidrazida, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 4. El compuesto bruto se trituró con pentano, proporcionando el compuesto deseado con un rendimiento del 44%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 1.78-1.87 (m, 1 H), 1.90-2.02 (m, 1 H), 2.15 (s, 3H), 3.03 (m, 1 H), 3.18-3.30 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.33 (m, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.78{dd, 1 H), 8.23 (m, 1 H); CLEM m/z 276 [M+H]+ PREPARACIÓN 111 2-(Benciloxi)-6-fluoropiridina A una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 458 mg, 19.1 1 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió alcohol bencil?co(1 88 g, 17 38 mmol) y la mezcla se calentó a 50°C durante 45 minutos Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución de 2,6-d?fluorop?r?d?na (2 g, 17 38 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml) La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío Después, el residuo se concentró al vacío en diclorometano, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente con un rendimiento del 98%, 3 48 g EMBR IQPA m/z 204 [M+H]+ PREPARACIÓN 112 4-{[6-(Benciloxi)piridin-2-ipoxi)piperidina--1 -carboxilato de ferc-butñ8o Se añadió gota a gota una solución de 1 -boc-4-h?drox?p?per?d?na (501 mg, 2 49 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 65 mg, 2 74 mmol) y la mezcla se calentó a 55°C durante 1 hora Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución del compuesto de la preparación 111 (506 mg, 2 49 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y a 70°C durante 18 horas La mezcla de reacción enfriada se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml), la fase orgánica se separo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentro al vacio La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano acetato de etilo, de 100 0 a 90 10, proporcionó el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 49%, 470 mg EMBR IQPA m/z 385 [M+H]+ PREPARACIÓN 113 4-f(6-Oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)oxi]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 112, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 17, con un rendimiento del 96% EMBR IQPA m/z 295 [M+H]+ PREPARACIÓN 114 4-[(1-Metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-2-il)oxi]piperid¡na-1 -carboxilato tere-butilo A una solución del compuesto de la preparación 1 13 (276 mg, 0.93 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 27 mg, 1.12 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió p-toluenosulfonato de metilo (192 mg, 1 .03 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió más p-toluenosulfonato de metilo (87.3 mg, 0.47 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 97:3, proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 59%, 170 mg. EMBR IQPA m/z 309 [M+H]+ PREPARACIÓN 115 Clorhidrato de 1-metil-6-(piperidin-4-iloxi)piridin-2(1H)-ona El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 1 14, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 50, en forma de un sólido con rendimiento cuantitativo. EMBR IQPA m/z 209 [M+H]+ PREPARACIÓN 116 ?/-(6-Metoxipiridin-3-il)-4-[(1-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-2- il)ox¡1p¡peridin-1-carbot¡oamida El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto de la preparación 1 15 y 5-isotiocianato-2-metoxipiridina (J. Org. Chem. (1980), 45, 4219), usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 35, con un rendimiento del 50%.

EMBR IQPA m/z 375 [M+H]+ PREPARACIÓN 117 1-[5-Metoximetil-4-(6-metoxi-pir¡din-3-il)-4H-ri .2.41triazol-3-¡p-pirrolidin-3- ol El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 102 y el compuesto de la preparación 5, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 4. El compuesto bruto se trituró con pentano, proporcionando el compuesto deseado con un rendimiento del 58%. CLEM m/z 306 [M+H]+ PREPARACIÓN 118 1-r5-Metoximetil-4-(6-metoxi-piridin-3-il -4H-p.2.41triazol-3-in-azet¡din-3-ol El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 6, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 82, con un rendimiento del 68% EMBR IEN m/z 292 [M+H]+ EJEMPLO 1 5- 3-r3-f4-Fluorofenoxi)azetidin-1-in-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il -2- metoxipiridina A una solución de 4-fluorofenol (33 mg, 0 3 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 12 mg, 0 3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó la efervescencia Después, se añadió el compuesto de la preparación 4 (50 mg, 0 15 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C durante 40 horas Después, la mezcla de reacción enfriada se repartió entre agua y diclorometano y la fase orgánica se separó y se concentró al vacío El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol, de 100 0 a 95 5, proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 41 %, 21 8 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2 18 (s, 3H), 3 91 (m, 2H), 3 99 (s, 3H), 4 12 (m, 2H), 4 84 (m, 1 H), 6 63 (m, 2H), 6 91 (m, 3H), 7 50 (dd, 1 H), 8 10 (d, 1 H), EMBR IEN m/z 356 [M+H]+ EJEMPLOS 2 A 31 Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 1 , usando el compuesto de la preparación 4 (ejemplos 2-14) o el compuesto de la preparación 6 (15-31 ) y fenoles disponibles en el mercado o compuestos conocidos en la bibliografía que se muestran a continuación Ejemplo 3 Puede prepararse 4-h?drox?-3-met?l-benzon?tr?lo como se describe en J Med Chem , 1999, 42, 3572 Ejemplo 31 Puede prepararse 3-metox?-2-met?l-fenol como se describe en J Org Chem , 1990, 55 (5), 1466-71 EJEMPLO 25A (Cristalización del Ejemplo 25) El compuesto del Ejemplo 25 se disolvió en acetato de etilo caliente y se dejó enfriar, con agitación suave, a temperatura ambiente. El material cristalino se aisló por filtración.

Experimento de difracción por rayos X de cristal único La estructura cristalina se determinó por difracción de rayos X de cristal único a temperatura ambiente y a humedad relativa ambiental usando un difractómetro de rayos X de cristal único SMART APEX de Braker y radiación Mo Ka. Las intensidades se integraron con los programas (SMART v5.622 (control) y SAINT v6.02 (integración), Bruker AXS Inc., Madison, Wl 1994) a partir de varias series de exposiciones donde cada exposición cubría 0.3° en ?, con un tiempo de exposición de 30 s y el conjunto de datos totales era mayor que una esfera. Los datos se corrigieron para absorción usando el procedimiento de multiexploraciones (SADABS, Programa para cambiar de escala y corregir los datos del detector de área, G. M. Sheldrick, Universidad de Gottingen, 1997 (basado en el procedimiento de R. H. Blessing, >4c/a Cryst. 1995, A51 , 33-38)). La estructura cristalina se resolvió satisfactoriamente mediante procedimientos directos usando SHELXS-97 (SHELXS-97, Programa para la resolución de la estructura cristalina. G. M. Sheldrick, Universidad de Gottmgen, Alemania, 1997, publicación 97-2), en el Grupo Espacial P 1 y refinado por el procedimiento de mínimos cuadrados usando SHELXL-97 (SHELXL-97, Programa para el refinamiento de la estructura cristalina G M Sheldpck, Universidad de Gottmgen, Alemania, 1997, publicación 97-2), hasta un Factor R refinado final de 5 16% (I > 3sl) Difracción de Rayos X en Polvo Los datos de difracción de rayos X en polvo se recogieron a temperatura ambiente usando un difractómetro de rayos X en polvo Bruker AXS D4 (radiación Cu Ka) equipado con un cambia-muestras automático, un goniómetro theta-theta, ranuras de divergencia automática del rayo, un monocromador secundario y un contador de centelleo El polvo se montó sobre una oblea de silicio de 12 mm de diámetro de sujeción de la muestra La muestra se giro mientras se irradiaba con rayos X de cobre Ka1 (longitud de 5406 Angstroms) funcionando el tubo de rayos X a 40kV/40mA Los análisis se realizaron con el goniómetro funcionando en modo continuo ajustado para un conteo de 5 segundos por incremento de 0 02° en un intervalo de dos theta de 2o a 55° El patrón PXRD del Ejemplo 25A presentó los siguientes picos de difracción característicos Cálculo del patrón de difracción de rayos X en polvo a partir de la estructura cristalina Se calcularon los ángulos 2T, espaciados d e intensidades relativas (Cuadro I) a partir de la estructura cristalina única del Ejemplo 25A usando el modulo "Difracción en Polvo de Reflexión" de Accelrys MS Modelling™ [versión 3 0] Los parámetros de estimulación relevantes fueron Longitud de 5406 A (Cu Ka) Factor de Polarización = 0 5 Perfil de Pseudo-Voigt (U = 0 01 , V = -0 001 , W = 0 002) El patrón calculado representa el de una fase pura del Ejemplo 25A ya que se deriva de una estructura cristalina única Una comparación de los patrones medido y calculado se muestra en la Figura 1 y demuestra que el grueso está representado por la estructura cristalina única Las ligeras discrepancias entre intensidades de picos pueden atribuirse a los efectos de orientación preferida en el patrón medido CUADRO I EJEMPLO 32 Metanosulfonato de 1 -r5-isopropil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4rV-1 ,2,4-tríazol- 3-¡Hazet¡din-3-ilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 7 y 3-fluorofenol, usando un procedimiento similar al del ejemplo 1 Después de 16 horas (c f 40 horas en el ejemplo 1 ), el análisis por ccf indicó que la reacción se había completado, proporcionando el compuesto deseado con un rendimiento del 38% 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 23 (d, 6H), 2 67 (m, 1 H), 3 92 (m, 2H), 4 00 (s, 3H), 4 12 (m, 2H), 4 85 (m, 1 H), 6 38 (d, 1 H), 6 44 (dd, 1 H), 6 66 (m, 1 H), 6 91 (d, 1 H), 7 18 (m, 1 H), 7 49 (dd, 1 H), 8 11 (d, 1 H), EMBR IEN m/z 384 [M+H]+ EJEMPLO 33 3-{3-r3-(5-Fluorofenoxi)azetidin-1-in-5-metil-4fy-1,2,4-triazol-4-il)-6-metoxi- 2-metilpiridina A una solución de 5-fluorofenol (62 8 mg, 0 56 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 22 4 mg, 0 56 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó la efervescencia Después, se añadió el compuesto de la preparación 16 (100 mg, 0 28 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C durante 18 horas Después, se añadieron más hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 1 1 2 mg, 0 28 mmol) y 5-fluorofenol (31 4 mg, 0 28 mmol) y el calentamiento se continuó durante 24 horas más. Después, la mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (20 ml) y salmuera (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Después, la solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 95:5, proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 27%, 30 mg. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.15 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.14 (m, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 6.40 (m, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6J0 (m, 2H), 7.20 (m, 1 H), 7.41 (d, 1 H); EMBR IEN+ m/z 369 [M+H]+ EJEMPLO 34 3-|3-r3-(4-Fluoro-2-metilfenoxi)azetidin-1-in-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-4-il 6- metoxi-2-metilpiridina El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto de la preparación 16 y 4-fluoro-3-metilfenol, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por el ejemplo 33, con un rendimiento del 34%.

H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 2 13 (s, 3H), 2 18 (s, 3H), 2 24 (s, 3H), 3 91 (m, 1 H), 3 96 (m, 1 H), 3 99 (s, 3H), 4 04 (m, 1 H), 4 14 (m, 1 H), 4 85 (m, 1 H), 6 32 (m, 1H), 6 75 (m, 2H), 6 84 (m, 1H), 7 39 (d, 1 H), EMBR IEN+ m/z 383 [M+H]+ EJEMPLO 35 S-Q-rS-O-FluorofenoxD-S-metilazetidin-l-in-S-metil^H-I.S^-triazoM-iil)^- metoxipiridina Una solución del compuesto de la preparación 12 (75 mg, 0 2 mmol), acetilhidrazida (44 4 mg, 0 6 mmol) en etanol (3 ml) se calentó sobre tamices moleculares 4 A a 50°C durante 18 horas Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol, de 100 0 a 95 5, proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 26% 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 65 (s, 3H), 2 21 (s, 3H), 3 82 (d, 2H), 4 04 (s, 3H), 4 18 (d, 2H), 6 40 (m, 2H), 6 66 (t, 1 H), 6 92 (d, 1 H), 7 19 (m, 1 H), 7 59 (m, 1 H), 8 16 (d, 1 H), EMBR IEN+ m/z 369 [M+H]+ EJEMPLO 36 5-r3-r3-(3-Fluorofenoxi)-3-metilazetidin-1-ill-5-(metoximetil)-4H-1.2.-< triazol-4-ill-2-metoxipiridina El compuesto del título se preparó a partir de los compuestos de las preparaciones 12 y 5, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por el ejemplo 35, con un rendimiento del 27%. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.63 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.84 (d, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.18 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.38 (m, 2H), 6.65 (t, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 8.21 (d, 1 H); EMBR IEN+ m/z 400 [M+H]+ EJEMPLO 37 5-(3-r4-(3,4-Dif1uorofenoxi)piperidin-1-in-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-4-in}-2- metoxipiridina A una mezcla de trifenilfosfina con soporte polimérico (403 mg, 0.61 mmol) y azodicarboxilato de di-ferc-butilo (107 mg, 0.47 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadieron el compuesto de la preparación 21 (67.4 mg, 0.23 mmol) y 3,4-difluorofenol (50.85 mg, 0.47 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, se añadió ácido trifluoroacético (0.78 ml) y la mezcla se agitó durante una hora más. La mezcla de reacción se basificó con una solución 2 M de hidróxido sódico (5 ml) y la fase orgánica se separó y se concentró al vacío. La purificación del residuo por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0.1 ):acetonitrilo, de 95:5 a 5:95, proporcionó el compuesto del titulo en forma de una goma con un rendimiento del 32%, 29.8 mg. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.69-1.80 (m, 2H), 1.89-1.95 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.31-3.40 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.30-4.80 (m, 1 H), 6 52-6 60 (m, 1 H), 6 64-6 70 (m, 1 H), 6 80 (d, 1 H), 6 98-7 02 (m, 1 H), 7 56 (dd, 1 H), 8 08 (s, 1 H), EMBR IEN m/z 402 [M+H]+ EJEMPLOS 38 A 53 Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon a partir de los compuestos de la preparación 21 (ejemplos 38-45) y de la preparación 42 (ejemplos 39-53) y del fenol apropiado disponible en el mercado o del fenol conocido en la bibliografía que se muestra a continuación, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 37 Los espectros de RMN se realizaron a 400 MHz en CDCI3, *excepto en los ejemplos 42-45 (HRMS) Ejemplo 40 Se usó dnsopropilazodicarboxilato en lugar de azodicarboxilato de di-ferc-butilo Ejemplos 43 Los compuestos brutos se purificaron por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con ácido fórmico al 0 1% (acuoso) ácido fórmico al 0 1 %/aceton?tplo, de 100 0 a 2 98 Ejemplo 44 Puede prepararse 3-h?drox?-4-met?l-benzon?tr?lo como se describe en el documento WO 96/24609, pág 20 Ejemplo 45 Puede prepararse 3-fluoro-2-met?l-fenol como se describe en el documento EP 511036, pág 32 Ejemplos 46-52 Los compuestos brutos se purificaron por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con ácido fórmico al 0 1 % (acuoso) ácido fórmico al 0 1 %/aceton?tr?lo, de 100 0 a 2 98 EJEMPLO 54 2-Metoxi-5- 3-f4-(2-metoxifenoxi)piperidin-1-in-5-metil-4H-1,2,4-triazoll-4- ¡Dpiridina Se añadió dnsopropilazodicarboxilato (176 µl, 0 69 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a una mezcla enfriada con hielo del compuesto de la preparación 21 (200 mg, 0 69 mmol), 2-metox?fenol (86 mg, 0 69 mmol) y tpfenilfosfina con soporte polimépco (238 mg, 0 83 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml)/d?clorometano (O 6 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 72 horas Después, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se basificó con una solución 2 M de hidróxido sódico y se pasó a través de un tubo de separación de fases La solución orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de si ce, eluyendo con diclorometano metanol amoniaco 0 88, de 99 1 0 1 a 95 5 0 5 Las fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó de nuevo por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/acetonitplo/ácido tpfluoroacético (5 95 0 1 ) acetonitplo, de 95 5 a 5 95 Las fracciones apropiadas se evaporaron a presión reducida y el residuo se lavó con una solución de carbonato ácido sódico y se extrajo con diclorometano Después, la solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando un aceite La trituración del aceite proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 21 %, 58 mg 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 70-1 79 (m, 2H), 1 90-1 97 (m, 2H), 2 25 (s, 3H), 2 94-3 00 (m, 2H), 3 34-3 40 (m, 2H), 3 82 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4 29-4 35 (m, 1 H), 6 82-6 96 (m, 5H), 7 55 (dd, 1 H), 8 12 (m, 1 H), EMBR IQPA m/z 396 [M+H]+ EJEMPLO 55 -((1 -f4-(6-Metox¡pirid¡n-3-il)-5-meti H-1,2,4-triazol-3-¡npiperid¡n-4-él}oxi|- 2-metilpiridina A una solución del compuesto de la preparación 24 (90.1 mg, 0.25 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió íerc-butóxido potásico (31 mg, 0.28 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadió p-toluenosulfonato de metilo (51.4 mg, 0.28 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se re-disolvió en diclorometano. La solución orgánica se lavó con una solución de carbonato ácido sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se re-disolvió en tetrahidrofurano (3 ml), se añadieron ácido trifluoroacético (una gota) y acethidrazida (42 mg, 0.56 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se re-disolvió en diclorometano. La solución orgánica se lavó con una solución de carbonato ácido sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, dando un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, 90:10, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un aceite rojo con un rendimiento del 52%, 46 5 mg 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1 69-1 81 (m, 2H), 1 90-2 02 (m, 2H), 2 25 (s, 3H), 2 50 (s, 3H), 3 00-3 10 (m, 2H), 3 30-3 39 (m, 2H), 4 00 (s, 3H), 4 40 (m, 1 H), 6 90 (d, 1 H), 7 12 (m, 2H), 7 55 (d, 1 H), 8 10 (m, 1 H), 8 15 (m, 1 H), EMBR IQPA m/z 381 [M+H]+ EJEMPLOS 56 A 63 Los siguientes compuestos, de formula general mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 55 Los productos de las preparaciones 37, 47 y 51 se trataron con acethidrazida, proporcionando los ejemplos 56 a 58 De igual forma, los compuestos de las preparaciones 35, 37, 47, 48 y 51 se trataron con 2-metox?acet?lh?draz?da (preparación 5), proporcionando los ejemplos 59 a 63 Ejemplo 58 Más ácido tpfluoroacético (unas gotas) y 2 0 equiv de acethidrazida después de calentar a reflujo durante 2 horas Ejemplo 63 Más ácido trifluoroacético (unas gotas) y 2 0 equiv de 2-metox?acet?lh?draz?da (preparación 5) después de calentar a reflujo durante 2 horas EJEMPLOS 64 A 72 Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 4 Los compuestos de las preparaciones 38, 39, 41 , 58 y 61 se trataron con acethidrazida, proporcionando los ejemplos 64 a 68 De igual forma, los compuestos de las preparaciones 38, 41 , 58 y 61 se hicieron reaccionar con 2-metox?acet?lh?draz?da (preparación 5), proporcionando los ejemplos 69 a 72 EJEMPLO 73 ?/-{1 -r4-(6-Metoxipir¡din-3-il)-5-metil-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-inp¡peridin-4-ia}-A/- metilpirimidin-2 -amina Una mezcla del compuesto de la preparación 57 (101 mg, 0.33 mmol), 2-cloropirimidina (46 mg, 0.40 mmol) y ?/,?/-diisopropiletilamina (87 µl, 0.5 mmol) en dimetiisulfóxido (2 ml) se calentó a 100°C durante 2 horas. Se añadieron más 2-cloropirimidina (46 mg, 0.4 mmol) y ?/,?/-diisopropiletilamina (87 µl, 0.5 mmol) y el calentamiento se continuó a 100°C durante 4 horas y a 120°C durante 12 horas. Después, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua y la fase orgánica se separó y se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 5 ml). La solución acuosa se basificó con una solución de carbonato ácido sódico y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88, de 99:1 :0.1 a 95:5:0.5, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma con un rendimiento del 56%, 70 mg. EMBR IQPA 381 [M+H]+ EJEMPLOS 74 A 108 Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 1 , usando el compuesto de la preparación 4 (ejemplos 74-91 ) o el compuesto de la preparación 6 (ejemplos 92-108) con 3 a 5 equivalentes de fenoles disponibles en el mercado o compuestos conocidos en la bibliografía, que se muestran a continuación Los espectros de RMN se realizaron a 400 MHz en CDCI3 Ejemplo 84: Puede prepararse 3-metoxi-2-metil-fenol como se describe en J. Med. Chem. 1990, 33, 614 Ejemplos 95-98: Los compuestos brutos se trituraron con éter dietílico Ejemplo 106: Puede prepararse 1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-ol como se describe en Tetrahedron, 1998, 54, 9393 EJEMPLO 109 -((1-r4-(6-Metoxi-2-metilpiridin-3-¡l)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-¡nazetidlin-3- il)oxi)-3-metilbenzonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de los compuestos de las preparaciones 16 y 70, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por el ejemplo 1 , en forma de un sólido pardo pálido con un rendimiento del 51 %. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.12 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.88 (s, 1 H), 3.95 (s, 4H), 4.06 (s, 1 H), 4.15 (s, 1 H), 4.93 (s, 1H), 6.41 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.40 (m, 2H) EJEMPLO 110 2-Metox¡-5-f3-metil-5-(3-fenoxiazetidin-1-il)-4H-1,2,4-triazol-4-¡npiridii?p?a El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 65 y acetilhidrazida, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación 4, con un rendimiento del 89%. EMBR IEN m/z 358 [M+H]+ EJEMPLO 111 r5-r3-(2-Cloro^-f1uorofenoxi)azetidin-1-in-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1 ,2,4- triazol-3-illmetanol Una mezcla de los compuestos de las preparaciones 81 (300 mg, 0.8 mmol) y 80 (360 mg, 4 mmol) en butanol (5 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentro al vacio y el residuo se purifico por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/acetonitplo/acido tpfluoroacético (5 95 0 1) acetonitplo, de 95 5 a 5 95, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente con un rendimiento del 6% EMBR IEN m/z 406 [M+H]+ EJEMPLO 112 5-r3-r3-(2-Cloro^4-fluorofenoxi)azetidin-1-in-5-(metoximetil)-4H-1.2,4- triazol-4-¡p-2-metoxipiridina A una solución enfriada con hielo del compuesto de la preparación 80 (10 86 g, 29 52 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió en porciones terc-butóxido potásico (4 g, 35 42 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos Después, se añadió p-toluenosulfonato de metilo (51 4 mg, 0 28 mmol) y la mezcla se agitó durante 40 minutos Después, la mezcla de reacción se concentró al vacio y se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml) La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentro al vacío El residuo se re-disolvió en tetrahidrofurano (75 ml), y ácido tpfluoroacetico (1 2 ml) y se añadió 2-metox?acet?lh?draz?da (preparación 5, 6 15 g, 59 04 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 90 minutos Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se re-disolvio en acetato de etilo La solución orgánica se lavó con una solución de carbonato ácido sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío, dando un aceite Después, el aceite se trituro con éter dietílico, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 52%, 6 5 g 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3 29 (s, 3H), 3 99 (s, 3H), 4 05 (dd, 2H), 4 18 (m, 2H), 4 31 (s, 2H), 4 92 (m, 1 H), 6 50 (m, 1 H),6 85 (m, 2H), 7 15 (dd, 1 H), 7 61 (dd, 1 H), 8 22 (d, 1 H), EMBR IQPA m/z 420/422 [M+H]+ EJEMPLOS 113 A 124 Una mezcla del fenol apropiado [disponible en el mercado, a menos que se indique a continuación, (1 equi )], carbonato de cesio (4 equiv ) y el compuesto de la preparación 4 (1 equiv ) o de preparación 6 (1 equiv ) en acetonitplo (2 ml) se calentó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura de reflujo durante 24 horas Después, la mezcla bruta se repartió entre diclorometano y agua y se pasó a través de un tubo de separación de fases La solución orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC usando una columna Phenomenex Luna C 18, eluyendo con agua/ácido fórmico al 0 1 % acetonitplo/ácido fórmico al 0 1 %, de 95 5 a 5 95, proporcionando el compuesto del título Ejemplo 120 Se preparó 3,5-d?fluoro-2-met?lfenol como se ha descrito en la preparación 68 Ejemplo 121 Se preparó 2-cloro-3-h?drox?benzon?tr?lo como se ha descrito en la preparación 72 Ejemplo 122 Se preparó 3-cloro-4-h?drox?benzon?tplo como se ha descrito en la preparación 71 Ejemplo 123 Se preparó 3-fluoro-2-(tr?fluoromet?l)fenol como se ha descrito en la preparación 73 EJEMPLO 125 1-r4-(6-Metoxipirid¡n-3-¡l)-5-met¡l-4H-1,2,4-triazol-3-¡nazetidin-3-oD Una mezcla del compuesto de la preparación 82 (135 mg, 0 52 mmol) y 3,4,5-tr?clorop?r?d?na (94 mg, 0 52 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas Después, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano metanol, de 100 0 a 95 5, proporcionó el compuesto del titulo en forma de un sólido cristalino con un rendimiento del 43%, 90 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 2 21 (s, 3H), 4 00 (s, 3H), 4 07 (m, 2H), 4 14 (m, 2H), 4 96 (m, 1 H), 6 88 (d, 1 H), 7 50 (dd, 1 H), 8 10 (d, 1 H), EMBR IEN m/z 409 [M+H]+ EJEMPLOS 126 A 128 Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 125, usando el compuesto de la preparación 82 con fenoles disponibles en el mercado o compuestos conocidos en la bibliografía, que se muestran a continuación.

Ejemplo 127: El compuesto bruto se trituró dos veces con éter dietílico EJEMPLOS 129 A 138 Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon a partir de los compuestos de la preparación 21 (ejemplos 129-133) y de la preparación 42 (ejemplos 134-138) y de 1 a 2 equivalentes del fenol apropiado disponible en el mercado (o un fenol conocido en la bibliografía que se muestra a continuación), usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 37 Ejemplo 129 Se preparó 3-h?drox?-2-met?lbenzon?tr?lo como se ha descrito en la preparación 74 Ejemplo 131 Se preparó 3-h?drox?-2-met?lbenzam?da como se ha descrito en la preparación 75 Ejemplo 132 y 135 Se preparó 3-h?drox?-?/,?/,2-tr?met?lbenzam?da como se ha descrito en la preparación 76 Ejemplo 133 Se preparó 2-(metox?met?l)fenol como se ha descrito en la preparación 77 Ejemplo 136 Puede prepararse 2-(d?met?lam?no)-4-met?l-5-pipmidinol como se describe en el documento EP 138464, pág 22 EJEMPLO 139 5-|3-r(3S)-3-(2-Clorofenoxi)pirrolidin-1-¡n-5-metil-4H-1 ,2.4-triazol-4-in 2- metoxipiridina Una mezcla del compuesto de la preparación 110 (200 mg, 0.73 mmol), 2-clorofenol (1 12 mg, 0.87 mmol), azodicarboxilato de di-terc-butilo (235 mg, 1 .02 mmol) y trifenilfosfina con soporte polimérico (610 mg, 1 .83 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 92:8, proporcionando el compuesto del título en forma de un vidrio con un rendimiento del 74%, 209 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.10 (m, 5H) 3.20 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.50 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.80 (m, 1 H), 6.80 (m, 3H), 7.15 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 8.10 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 386 [M+H]+ EJEMPLO 140 2-Metoxi-5- 3-metil-5-r(3S)-3-(2-metilfenoxi)pirrolidin-1-in-4H-1,2,4-triazol- 4-il)piridina El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto de la preparación 110 y 2-met?lfenol, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por el ejemplo 139 El compuesto bruto se purificó por HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18, eluyendo con agua/acetonitplo/acido tpfluoroacético (5 95 0 1 ) acetonitplo, de 95 5 a 5 95, proporcionando el compuesto deseado con un rendimiento del 31% EMBR IQPA m/z 367 [M+H]+ EJEMPLO 141 3- i-r4-(6-Metoxipir¡din-3-il)-5-meti H-1,2,4-tr¡azol-3-inpiper¡din~4- il)oxi)ftalonitrilo A una solución del compuesto de la preparación 21 (150 mg, 0.52 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió rerc-butóxido potásico (42 mg, 0.57 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 3-fluoroftalonitrilo (76 mg, 0.52 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 95:5, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 37%, 79 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.80 (m, 2H) 2.10 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.60 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.60 (m, 2H), 8.15 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 416 [M+H]+ EJEMPLO 142 3-((1 -r5-(Metoximet¡l)-4-(6-metoxipir¡din-3-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]p¡perid¡n- 4-¡l)oxi)ftalonitrilo El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 42 y 3-fluoroftalon?tr?lo, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por el ejemplo 141 en forma de un aceite con un rendimiento del 31 % EMBR IQPA m/z 446 [M+H]+ EJEMPLO 143 6-({1 -r4-(6-Metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1.2,4-triazol-3-illpiperídin-4-ipoxñ)- 1 -metilpiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó mediante tratamiento secuencial del compuesto de la preparación 1 16 con /erc-butóxido potásico y acetilhidrazida, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por el ejemplo 55, en forma de un sólido con un rendimiento del 76%. EMBR IQPA m/z 397 [M+H]+ EJEMPLO 144 6-((1-r5-(Metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-inpiperi ij-j- 4-il)oxi)-1 -metilpiridin-2(1 H)-ona El compuesto del titulo se preparó por tratamiento secuencial del compuesto de la preparación 1 16 con /erc-butóxido potásico y 2-metoxiacetilhidrazida (preparación 5), usando el mismo procedimiento que se ha descrito por el ejemplo 55, en forma de un sólido con un rendimiento del 62%. EMBR IQPA m/z 427 [M+H]+ EJEMPLOS 145 A 157 Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito en la preparación 4. Los compuestos de las preparaciones 103-109 se trataron con acetilhidrazida, proporcionando los ejemplos 145 a 150 y con 2-metox?acet?lh?draz?da (preparación 5), proporcionando los ejemplos 1 51 a 157 EJEMPLOS 158 A 159 Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 55. El producto de la preparación 101 se trató secuencialmente con ferc-butóxido potásico y acetilhídrazida, proporcionando el ejemplo 158 o con 2-metoxiacetilhidrazida (preparación 5), proporcionando el ejemplo 159. Los compuestos brutos se trituraron con éter dietílico, proporcionando el compuesto deseado.

EJEMPLO 160 5-r3-r(3S)-3-(2-Clorofenoxi)p¡rrolidin-1-in-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-toazol- 4-¡n-2-metoxipiridina A una solución del compuesto de la preparación 91 [(387 mg, 1 95 mmol) y ?/,?/-d??soprop?let?lam?na (0 32 ml, 1 84 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió 5-?sot?oc?anato-2-metox?p?r?d?na [(306 mg, 1 84 mmol), J Org Chem (1980), 45, 4219] y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente Después, la mezcla de reacción se lavó con agua (5 ml), una solución saturada de ácido cítrico (5 ml) y salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacio. A una solución del residuo en tetrahidrofurano (6 ml) se le añadió rerc-butóxido potásico (217 mg, 1 .93 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió p-toluenosulfonato de metilo (360 mg, 1.93 mmol) y la mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se re-disolvió en diclorometano. La solución orgánica se lavó con una solución de carbonato ácido sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se re-disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), se añadieron ácido trifluoroacético (67 µl) y 2-metoxiacetilhidrazida (183 mg, 1 J6 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo y agua. La solución orgánica se separó, se lavó con una solución de carbonato ácido sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacio. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 05:5, proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 25%, 191 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.00-2.10 (m, 2H), 3.20-3.60 (m, 7H), 3.98 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.85-4.90 (m, 1 H), 6.78-6.90 (m, 3H), 7.10-7.18 (m, 1 H), 7.30-7.35 (d, 1 H), 7.55-7.60 (d, 1 H), 8.20 (s, 1 H)¡ IQPA m/z 416 [M+H]+ EJEMPLO 161 2-Metoxi-5-r3-(metoximetil)-5-r(3S)-3-(2-metilfenoxi)pirrolidin-1 -¡I H- 1 ,2,4-triazol-4-illpiridina El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 92, 5-isotiocianato-2-metoxipiridina (J. Org. Chem. (1980), 45, 4219) y 2-metoxiacetilhidrazída (preparación 5), usando el mismo procedimiento que se ha descrito por el ejemplo 160, en forma de una espuma con un rendimiento del 52%. EMBR IQPA m/z 396 [M+H]+ EJEMPL0 162 5-((1-r4-(6-Metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1 ,2.4-triazol-3-inpiperidin-4-i8^oxi)- 4-metilpirimidina El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto de la preparación 21 y 4-metilpirimidin-5-ol [Chem. Heterocycl. Compd. (Engl.

Transí), 1989, 25, 530], usando el mismo procedimiento que se ha descrito por el ejemplo 37, con un rendimiento del 41 % EMBR IQPA m/z 382 [M+H]+ EJEMPLO 163 5-((1-[5-(Metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-inpiperidin- 4-il}oxi)-4-metilpirimidina El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto de la preparación 42 y 4-met?lp?r?m?d?n-5-ol [Chem Heterocycl Compd (Engl Transí), 1989, 25, 530], usando el mismo procedimiento que se ha descrito por el ejemplo 37, con un rendimiento del 24% H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 78-1 90 (m, 2H), 1 95-2 10 (m, 2H), 2 45 (s, 3H), 3 12-3 25 (m, 2H), 3 32 (s, 3H), 3 38-3 50 (m, 2H), 4 00 (s, 3H), 4 35 (s, 2H), 4 50-4 62 (m, 1 H), 6 88-6 92 (d, 1 H), 7 70-7 76 (d, 1 H), 8 18 (s, 1 H), 8 25-8 30 (s, 1 H), 8 70 (s, 1 H), EMBR IQPA m/z 412 [M+H]+ EJEMPLO 164 5-{3-[4-(3,5-Difluoro-2-met¡lfenox¡)p¡peridin-1-in-5-metil-4H-1 ,2.4-triazoa-4- il)-2-metoxipiridina El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto de la preparación 21 y 68, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por el ejemplo 37, con un rendimiento del 48%. H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.70-1.85(m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.00-3.08 (m, 2H), 3.28-3.38 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.35-4.40 (m, 1 H), 6.30-6.42 (m, 2H), 6.88-6.92 (d, 1 H), 7.50-7.55 (d, 1 H), 8.12 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 416 [M+H]+ EJEMPLO 165 5-r3-r4-(3,5-Dif1uoro-2-metilfenoxi)piperidin-1-in-5-(metoximetil)-4H-1 ,2.4- triazol-4-il]-2-metoxipiridina El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la preparación 42 y 68, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por el ejemplo 37, con un rendimiento del 32%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.72-1.85 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.38-4.42 (m, 1 H), 6.30-6.42 (m, 2H), 6.87 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 8.25 (s, 1 H); EMBR IQPA m/z 446 [M+H]+ EJEMPLOS 166 A 171 Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 139, usando el compuesto de la preparación 117 con fenoles disponibles en el mercado.

EJEMPLO 172 4-Cloro-6- 1-r5-metoximetil- -(6-metoxi-piridin-3-¡l)-4H-ri .2.41triazoB-3-in- azetidin-3-¡loxi)-5-metil-pirimidina El compuesto del titulo se preparó a partir del compuesto de la preparación 118 y 4,6-dicloro-5-metilpirimidina, usando el mismo procedimiento que se ha descrito por el ejemplo 55, con un rendimiento del 100%. EMBR IQPA m/z 418 [M+H]+ EJEMPLOS 173 A 177 Los siguientes compuestos, de fórmula general mostrada a continuación, se prepararon usando el mismo procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 139, usando el compuesto de la preparación 110 con fenoles disponibles en el mercado.

EJEMPLO 178 5-{3-r3-(2-Cloro-4-fluoro-fenox¡)-azetidin-1-il]-5-metoximetil-[1.2.41triazol- 4-il)-piridin-2-ol A una solución del compuesto del ejemplo 25 (100 mg, 0.24 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió yoduro de trimetilsililo (86 µl, 0.29 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 18 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y después se lavó con HCl 2 N (ac.) (10 ml) y salmuera. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol, de 100:0 a 95:5, después con MeOH puro y después con 100:10:1 de diclorometano:metanol:NH3, proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 15%, 15 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI ) d: 3.35 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 4H), 4.95-5.00 (m, 1 H), 6.50-6.60 (m, 1 H), 6.70-6.75 (m, 1 H), 6.85-6.95 (m, 1 H), 7.10-7.20 (m, 1 H), 7.50-7.55 (m, 1 H), 7.65-7.80 (m, 1 H), 8.10-8.15 (s, 1 H); IQPA m/z 406 [M+H]+

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1 - Un compuesto de fórmula (I): en la que m está en el intervalo de 1 a 4 y n es 1 ó 2 con la condición de que m + n está en el intervalo de 2 a 5; X se selecciona entre O, NH, N-alquilo (d-C6), NC(O)-alquilo (C?-C6), N(SO2-alquilo (C C6)), S y SO2; R1 se selecciona entre: (i) un anillo fenilo o naftilo; (ii) un anillo heterocíclíco aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y ?/-óxidos de los mismos; (iíi) un anillo heterocíclico, aromático, biciclico de 9 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y ?/-óxidos de los mismos; y (iv) 2-piridonílo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (CrCß), alcoxi (C C6), alcoxi (C C6)-alquilo (C-?-C6), cíano, CF3, NH-alquilo (C C6), N-(alquilo (C C6))2, CO-alquilo (C C6), C(0)O-alquilo (d-C6), C(0)NH-alquilo (C C6), C(0)N-(alquílo (C C6))2, C(O)OH y C(0)NH2; R2 se selecciona entre (i) H e hidroxi, (n) alquilo (C C6), que está opcionalmente sustituido con 0-alqu?lo (C Ce) o fenilo, (ni) 0-alqu?lo (Ci-Cß), que está opcionalmente sustituido con O-alqu?lo (C Cd), (?v) NH-alquilo (C Ce), estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con 0-alqu?lo (C C6), (v) N-(alqu?lo (C C6))2, estando uno o ambos de dichos grupos alquilo opcionalmente sustituidos con 0-alqu?lo (CrCß), (vi) un heterociclo de 5 a 8 miembros saturado o parcialmente saturado y ?/-enlazado que contiene de 1 a 3 heteroatomos, cada uno seleccionado independientemente entre N, O y S, donde al menos un heteroátomo es N y donde dicho anillo puede incorporar opcionalmente uno o dos grupos carbonilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre CN, halo, alquilo (C?-C6), O-alqu?lo (C?-C6), NH-alquilo (CrC6), N-(alqu?lo (C C6))2, C(0)-alqu?lo (C C6), C(O)O-alqu?lo (C C6), C(0)NH-alqu?lo (C C6), C(0)N-(alquilo (C1-C6))2, C(O)OH, C(0)NH2 y C(O)OCH2Ph, y (vn) un heterociclo aromático de 5 a 7 miembros ?/-enlazado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre N, O y S, donde al menos un heteroátomo es N, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre CN, halo, alquilo (CrCß), O-alqu?lo (d-Cß), NH-alquilo (CrCe), N-(alqu?lo (C C6))2, C(0)-alqu?lo (C C6), C(0)0-alqu?lo (CrC6), C(0)NH-alqu?lo (C C6), C(O)N-(alqu?lo (C C6))2, C(O)OH, C(0)NH2 y C(0)OCH2Ph, R3 se selecciona entre H, alquilo (CrC6) y alcoxi (C C6)-alqu?lo (CrCß), cada uno de R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, halo, hidroxi, CN, alquilo (CrC6), NH-alquilo (C C6), N-(alqu?lo (C C6))2 y O-alquílo (CrC6); R8 se selecciona entre H, alquilo (CrCe), alcoxi (CrCß)-alquilo (C C6), CH2OH, CH2NH2, CH2NH-alquilo (C C6), CH2N-(alquilo (Cr C6))2, CN, C(0)NH2, C(0)NH-alquilo (C C6) y C(0)N-(alquilo (CrC6))2; un tautómero del mismo o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 1 ó 2 y n es 1 ó 2. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque m y n son ambos 1 , o m y n son ambos 2, o m es 1 y n es 2. 4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque X se selecciona entre O, NH, N-alquilo (C C3) y N(S02-alquilo (C C3). 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X es O o NCH3. 6 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R1 se selecciona entre: (i) un anillo de fenilo o naftilo; (ii) un anillo heterociclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y N-óxidos del mismo; (iii) un anillo heterocíclico aromático bicíclico de 9 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno; y (iv) 2-piridonilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (d-Cß), alcoxi (CrC6), alcoxi (CrC6)-alquilo (d-d), ciano, CF3, NH-alquilo (CrC6), N-(alquilo (C?-C6)) , CO-alquilo (CrC6), C(0)0-alquilo (C C6), C(0)NH-alquilo (C C6), C(0)N-(alquilo (CrC6))2, C(0)OH y C(0)NH2; 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R1 se selecciona entre: (i) un anillo de fenilo; (ii) un anillo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno; y (iii) 2-piridonilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (d-d), alcoxi (d-d), alcoxi (d-d)-alquilo (d-d), ciano, CF3, N-(alquilo (d- )^, C(0)N-(alquilo (CrC6))2 y C(0)NH2. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R1 se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazínilo, pirazolilo y 2-piridonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (d-d), alcoxi (d-d), alcoxi (CrCe)-alquilo (d-C6), ciano, CF3, N(alquilo (CrC6))2, C(0)N(alquilo (CrC6))2 y C(O)NH2. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R1 se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazínilo, pirazinilo, pirazolilo y 2-piridonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, ciano, CF3, N(CH3)2, C(0)N(CH3)2 y C(0)NH2 10 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque R2 se selecciona entre (i) H O hidroxi, (n) alquilo (d-d), que está opcionalmente sustituido con O-alquilo (C C3), (ni) 0-alqu?lo (C C3), que está opcionalmente sustituido con O-alquilo (d-d), (iv) NH-alquilo (d-d), estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con 0-alqu?lo (CrC3), (v) N-(alqu?lo (CrC3))2, estando uno o ambos de dichos grupos alquilo opcionalmente sustituido con 0-alqu?lo (d-C3), (vi) un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros N-enlazado que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno, dicho anillo puede incorporar opcionalmente uno o dos grupos carbonilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con C(0)NH2 o C(O)OCH2Ph, y (vn) un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros ?/-enlazado que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre N, O y S, donde al menos un heteroátomo es N 1 1 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R2 se selecciona entre (i) H o hidroxi, (n) alquilo (d-d), que está opcionalmente sustituido con 0-alqu?lo (d-d), y (IÍI) O- alquilo (d-d), que está opcionalmente sustituido con O-alqu?lo (d-d) 12 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona entre H, hidroxi, metilo, metoxi y etoxi 13.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque R es H o alquilo (C C3). 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R3 es H o CH3. 15.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque cada uno de R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, halo, hidroxi, alquilo (C C3) y O-alquilo (d-d). 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque R4 es H o metilo; R5 es hídroxí o metoxi; y R6 y R7 son ambos H. 17.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado además porque R8 se selecciona entre H, metilo, etilo, isopropilo, metoximetilo, metoxíetilo, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CN, C(0)NH2, C(O)NHCH3 y C(0)N(CH3)2. 18 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque R8 se selecciona entre H, metilo, etilo, metoximetilo, metoxietilo y CN. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona entre: 5-[3-[4-(3-fluoro-2- metilfenoxi)piperidin-1-il]-5-(metoximetil)-4/-/-1 ,2,4-triazol-4-il]-2-metoxípiridina; 2-metoxí-5-{3-(metoximetil)-5-[4-(2-met¡lfenoxi)piperidin-1-íl]-4H-1 ,2,4-triazol-4- ?l}p?r?d?na, 5-[3-[4-(5-fluoro-2-met?lfenox?)p?per?d?n-1 -?l]-5-(metox?met?l)-4/-/- 1 ,2,4-tr?azol-4-?l]-2-metox?p?r?d?na, 5-{3-[4-(3-fluoro-2-met?lfenox?)p?per?d?n-1 -?l]-5-met?l-4H-1 ,2,4-tr?azol-4-?l}-2-metox?p?r?d?na, 5-[3-[4-(2-clorofenox?)p?per?d?n-1 -?l]-5-(metox?met?l)-4H-1 ,2,4-tr?azol-4-?l]-2-metox?p?r?d?na, 3-{3-[3-(4-fluoro-2-met?lfenox?)azet?d?n-1 -?l]-5-met?l-4/-/-1 ,2,4-tr?azol-4-?l}-6-metox?-2-met?lp?r?d?na, 5-[3-[4-(4-fluoro-2-met?lfenox?)p?per?d?n-1 -?l]-5-(metox?met?l)-4/-/-1 ,2,4-tr?azol-4-?l]-2-metox?p?r?d?na, 5-{3-[4-(4-fluoro-2-met?lfenox?)p?per?d?n-1 -?l]-5-met?l-4H-1 ,2,4-tpazol-4-?l}-2-metox?p?r?d?na, 2-metox?-5-{3-met?l-5-[4-(2-met?lfenox?)p?per?d?n-1 -?l]-4H-1 ,2,4-tr?azol-4-?l}p?r?d?na, 5-{3-[4-(2-clorofenox?)p?per?d?n-1 -?l]-5-met?l-4/-/-1 ,2,4-tpazol-4-?l}-2-metox?p?pd?na, 5-[3-[4-(3,4-d?fluorofenox?)p?pepd?n-1 -?l]-5-(metox?met?l)-4/-/-1 ,2,4-tr?azol-4-?l]-2-metoxipipdina, 5-{3-[3-(2-et?l-4-fluorofenox?)azet?d?n-1 -?l]-5-met?l-4/-/-1 ,2,4-tr?azol-4-?l}-2-metox?p?pd?na, 5-[3-[3-(2-cloro-4-fluorofenox?)azet?d?n-1 -?l]-5- (metox?met?l)-4H-1 ,2,4-tr?azol-4-?l]-2-metox?p?r?d?na, 5-{3-[4-(3,5-d?fluorofenox?)p?per?d?n-1 -?l]-5-met?l-4H-1 ,2,4-tpazol-4-?l}-2-metox?p?r?d?na, 5-[3-[3-(2,3-d?met?lfenox?)azet?d?n-1 -?l]-5-(metox?met?l)-4H-1 ,2,4-tr?azol-4-?l]-2-metoxipipdina, 5-[3-[4-(3,5-d?fluorofenox?)p?per?d?n-1-?l]-5-(metox?met?l)-4/-/- 1 ,2,4-tpazol-4-?l]-2-metox?p?r?d?na, 5-{3-[3-(4-fluoro-2-met?lfenox?)azet?d?n-1-?l]- 5-met?l-4 -/-1 ,2,4-tr?azol-4-?l}-2-metox?p?r?d?na, 5-{3-[3-(2,3-d?met?lfenox?)azet?d?n-1 -?l]-5-met?l-4/-/-1 ,2,4-tr?azol-4-?l}-2-metox?p?r?d?na, 2- metox?-5-(3-(metox?met?l)-5-{3-[3-(tpfluoromet?l)fenox?]azet?d?n-1 -?l}-4H- 1 ,2,4- tr?azol-4-?l)p?r?d?na, 5-{3-[3-(2-cloro-4-fluorofenox?)azet?d?n-1-?l]-5-met?l-4H- 1 ,2,4-tpazol-4-?l}-2-metox?p?pd?na, 2-metox?-5-(3-(metox?met?l)-5-{4-[(3- met?lp?pd?n-4-?l)ox?]p?per?d?n-1-?l}-4/-/-1 ,2,4-tr?azol-4-?l)p?r?d?na, 3-({1-[4-(6-metox?p?r?d?n-3-?l)-5-met?l-4/-/-1 ,2,4-tr?azol-3-?l]p?per?d?n-4-?l}ox?)-2-metilbenzonitplo, 2-metox?-5-{3-[4-(3-metox?-2-met?lfenox?)p?per?d?n-1-?l]-5-met?l-4/-/-1 ,2,4-tpazol-4-?l}p?r?d?na, y 5-[3-[3-(3-clorofenox?)azet?d?n-1 -?l]-5-(metox?met?l)-4/-/-1 ,2,4-tr?azol-4-?l]-2-metox?p?r?d?na, tautómeros de los mismos, y sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o tautómeros 20 - Un compuesto de fórmula (I) en la que m es 1 ó 2 y n es 1 ó 2, X se selecciona entre O, y N-alquilo (d-d), R1 se selecciona entre (i) un anillo fenilo, (n) un anillo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, y (ni) 2-pipdonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo (C C6), alcoxi (C C6), alcoxi (d-C6)-alqu?lo (d-d), ciano, CF3, C(0)N-(alqu?lo (d-C6))2 y C(0)NH2, R2 se selecciona entre H, hidroxi, alquilo (C C6) y O- alquilo (d-d), R3 se selecciona entre H y alquilo (d-d), cada uno de R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, alquilo (d-d) y 0-alqu?lo (CrC6), R8 se selecciona entre H y alquilo (d-d), un tautómero del mismo o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero. 21 .- Un compuesto de fórmula: un tautómero del mismo o una sal, solvato, o polimorfo farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero. 22 - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 23.- Uso de un compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o afección en el que se sabe, o puede demostrarse, que la inhibición de oxitocina produce un efecto beneficioso. 24.- Uso de un compuesto de la reivindicación 21 o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno o afección en el que se sabe, o puede demostrarse, que la inhibición de oxitocina produce un efecto beneficioso. 25.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23 o 24, en donde el trastorno o afección se selecciona entre disfunción sexual, disfunción sexual masculina, disfuncíón sexual femenina, trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, trastorno orgásmico, trastorno de dolor sexual, eyaculacíón precoz, parto prematuro, complicaciones en el parto, trastornos del apetito y de la alimentación, hiperplasía prostática benigna, nacimiento prematuro, dismenorrea, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, cirrosis hepática, hipertensión nefrótica, hipertensión ocular, trastorno obsesivo compulsivo y trastornos neuropsiquiátricos. 26.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno o afección se selecciona entre trastorno de excitación sexual, trastorno orgásmico, trastorno de dolor sexual y eyaculación precoz.