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MX2007007330A - Piridonas de utilidad como inhibidores de quinasas . - Google Patents

Piridonas de utilidad como inhibidores de quinasas .

Info

Publication number
MX2007007330A
MX2007007330A MX2007007330A MX2007007330A MX2007007330A MX 2007007330 A MX2007007330 A MX 2007007330A MX 2007007330 A MX2007007330 A MX 2007007330A MX 2007007330 A MX2007007330 A MX 2007007330A MX 2007007330 A MX2007007330 A MX 2007007330A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
compound according
aliphatic
groups
Prior art date
Application number
MX2007007330A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven Durrant
Jean-Damien Charrier
Juan-Miguel Jimenez
Sharn Ramaya
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of MX2007007330A publication Critical patent/MX2007007330A/es

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Abstract

Esta invencion describe compuestos de la Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptada de los mismos, en donde cada R3 y R4 es independientemente H, halogeno o C1-4alifatico sustituido opcionalmente con halogeno, C1-2alifatico, OCH3, NO2, NH2, CN, NHCH3, SCH3, o N(CH)2. R2 es un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxigeno, o azufre, o un anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxigeno, o azufre, R2 se sustituye opcionalmente con JR, cada X1 y X2 es independientemente -C(O) -, -NR-, o -SO2- en donde uno de X1 o X2 es -NR- y otro de X1 o X2 es -(O)- o -SO2-; R1 y R son como se describen en la presente. Estos compuestos son eficaces como inhibidores de las proteinas cinasas de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk. Estos compuestos y las composiciones farmaceuticamente aceptables de los mismos son utiles para el tratamiento o prevencion de una variedad de enfermedades, trastornos o condiciones, entre las que se incluyen de manera enunciativa: una enfermedad autoinmune, inflamatoria, proliferativa, o hiperproliferativa, o una enfermedad provocada inmunologicamente.

Description

PIRIDONAS DE UTILIDAD COMO INHIBIDORES DE QUINASAS CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de utilidad como inhibidores de proteínas quinasas. La invención también provee composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y métodos de uso de las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos. La invención también provee procesos para preparar los compuestos de la invención y los compuestos intermediarios útiles en estos procesos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos fue enormemente asistida en los últimos años por una mejor comprensión de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades. Una clase importante de enzimas que fue objeto de profundo estudio son las proteínas quinasas. Las proteínas quinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralmente, que son responsables del control de diversos procesos de transducción de señales dentro de la célula (Ver, Hardie, G. y Hanks, S.
The Protein kinase Facts Book, I y II, Academic Press, San Diego, CA: 1995). Se piensa que las proteínas quinasas se desarrollaron de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las quinasas contienen un dominio catalítico similar de 250-300 aminoácidos. Las quinasas se pueden categorizar en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etc.). Se identificó que los motivos de secuencia corresponden a cada una de estas familias de quinasas (ver, por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al . , Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al . , Cell 1992, 10, 419-429; Kunz et al . , Cell 1993, 13, 585-596; García-Bustos et al . , EMBO J. 1994, 13, 2352-2361). En general, las proteínas quinasas median la señalización intracelular efectuando una transferencia de fosforilo de un trifosfato nucleósido a un aceptor proteico que participa en una ruta de señalización. Estos eventos de fosforilación actúan como conectores moleculares de encendido/apagado que pueden modular o regular la función biológica de la proteína blanco. Estos eventos de fosforilación se disparan por último en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y otros. Los ejemplos de estos estímulos incluyen señales de estrés medioambiental y químico (por ejemplo, shock osmótico, shock térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana y H202) , citoquinas (por ejemplo, interleuquina 1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral (TNF-a) ) , y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF) , y factor de crecimiento de fibroblasto (FGF) ) . Un estímulo extracelular puede afectar una o varias respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, la diferenciación, la migración, la secreción de hormonas, la activación de factores de transcripción, la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa, el control de la síntesis de proteínas y la regulación del ciclo celular. Muchas enfermedades están asociadas con 'respuestas celulares anormales disparadas por eventos mediados por quinasas, tal como se describió con anterioridad. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, mal de Alzheimer y enfermedades relacionadas con las hormonas.
Conforme a ello, fue un gran esfuerzo de la química médica hallar inhibidores de las proteínas quinasas que fueran efectivas como agentes terapéuticos. La familia Tec de tirosina quinasas no receptoras juega un papel central en la emisión de señales mediante receptores de antígeno tales como los receptores TCR, BCR y Fce (reseñado en Miller A, et al., Current Opinión in Immunology 14;331-340 (2002). Las quinasas Tec son esenciales para la activación de células T. Tres miembros de la familia Tec, Itk, Rlk y Tec, se activan corriente abajo del compromiso del receptor de antígenos en las células T y transmitan señales a efectores corriente abajo, incluyendo PLC-?. La deleción de Itk en ratones da por resultado la reducción de la proliferación y secreción inducida por receptor de células T (TCR) de las citoquinas IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 e IFN-Y (Schaeffer et al , Science 284; 638-641 (1999)), Fo ell et al , Immunity ll;399-409 (1999), Schaeffer et al Nature Immunology 2,12; 1183-1188 (2001))). Los síntomas inmunológicos del asma alérgico se atenían en ratones Itk-/- . La inflamación de los pulmones, la infiltración de eosinófilos y la producción de mucosidad se reducen drásticamente en ratones Itk-/- en respuesta a la activación con alérgeno OVA (Mueller et al , Journal of Immunology 170: 5056-5063 (2003) ) . También se implicó Itk en la dermatitis atópica. Se informó que este gen está más altamente expresado en las células T de la sangre periférica de pacientes con dermatitis atópica moderada y/o severa que en controles o pacientes con dermatitis atópica leve (Matsumoto et al , International Archives of Allergy and Immunology 129; 327-340 (2002)). Los esplenocitos de ratones Rlk-/- secretan la mitad de la. IL-2 producida por animales de tipo salvaje en respuesta al compromiso de TCR (Schaeffer et al , Science 284; 638-641 (1999)), mientras que la deleción combinada de Itk y Rlk en ratones lleva a una profunda inhibición de las respuestas inducidas por TCR, incluyendo la proliferación y la producción de las citoquinas IL-2, IL-4, IL-5 y IFN-? (Schaeffer et al Nature Immunology 2,12; 1183-1188 (2001)), Schaeffer et al , Science 284; 638-641 (1999)). La señalización intracelular después del compromiso de TCR se efectúa en células T con falta de Itk/Rlk; la producción de trifosfato de inositol, la movilización del calcio, la activación de la MAP quinasa y la activación de los factores de transcripción NFAT y AP-1 están todas reducidas (Schaeffer et al , Science 284; 638-641 (1999), Schaeffer et al Nature Immunology 2,12; 1183-1188 (2001)). Las quinasas de la familia Tec también son esenciales para el desarrollo y la activación de las células B. Los pacientes con mutaciones en Btk tienen un profundo bloqueo del desarrollo de células B, lo que da por resultado la casi completa ausencia de linfocitos B y células plasmáticas, niveles severamente reducidos de Ig y una profunda inhibición de la respuesta humoral para reconocer antígenos (revisado en Vihinen et al Frontiers in Bioscience 5:d917-928). Los ratones con déficit de Btk también tienen una cantidad reducida de células B periféricas y niveles de IgM y IgG3 muy reducidos. La deleción de Btk en ratones tiene un profundo efecto sobre la proliferación de células B inducido por anti-IgM, e inhibe las respuestas inmunes a antígenos tipo II independientes del tipo (Ellmeier et al., J Exp Med 192:1611-1623 (2000)). Las Tec quinasas también juegan un papel importante en la activación de mastocitos mediante el receptor de alta afinidad de IgE (Fc?RI) . Itk y Btk se expresan en mastocitos y son activados por enlaces cruzados con Fc?RI (Kawakami et al , Journal of Immunology; 3556-3562 (1995) ) . Los mastocitos murinos deficientes en Btk tienen desgranulación reducida y producción reducida de citoquinas proinflamatorias después de los enlaces cruzados con FcyRI (Kawakami et al . Journal of leukocite biology 65:286-290). La deficiencia de Btk también resulta en descenso de las funciones efectoras de macrófagos (Mukhopadhyay et al, Journal of Immunology; 168, 2914-2921 (2002) ) . En consecuencia, hay una gran necesidad de desarrollar compuestos de utilidad como inhibidores de proteína quinasas. En particular, sería deseable desarrollar compuestos que sean de utilidad como inhibidores de las proteína quinasas de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) , particularmente debido a los inadecuados tratamientos disponibles en la actualidad para la mayoría de los trastornos implicados en su activación. SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN Ahora se halló que los compuestos de la presente invención, y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, son efectivos como inhibidores de proteína quinasas. En ciertas formas de realización, estos compuestos son eficaces como inhibidores de las proteína quinasas de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) . Estos compuestos tienen la fórmula I tal como se define en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable. Estos compuestos y sus composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar o prevenir diversas enfermedades, trastornos o condiciones, incluyendo, pero sin limitación, una enfermedad autoinmune, inflamatoria, proliferativa o hiperproliferativa o una enfermedad mediada inmunológicamente. Las composiciones también son de utilidad en métodos para prevenir la agregación plaquetaria inducida por trombina. Los compuestos provistos por la presente invención también son útiles para el estudio de quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de las vías de transducción de señales intracelulares mediadas por dichas quinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de quinasas. También se proveen por medio de esta invención los procesos para preparar los compuestos de esta invención y los compuestos intermediarios de utilidad en estos procesos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención describe compuestos de la fórmula I: R2 K' R3 T| R.-X2.?1 NH 0 Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptadas, en donde cada R3 y R4 es, de modo independiente, H, halógeno o alifático C?_ opcionalmente sustituido con halógeno, alifático C?-2, OCH3, N02, NH2, CN, NHCH3, SCH3 o N(CH)2. R2 es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente saturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre o un sistema de anillos bicíclicos de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente saturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; R2 está opcionalmente sustituido con JR; cada X1 y X2 es, de modo independiente, -C(O)-, -NR- o -S02-, en donde uno de X1 o X2 es -NR- y el otro de X1 o X2 es -C(O)-o -S02-; R es H, alifático C?-6 no sustituido; R1 es -T-Q; T es un enlace o alifático C?_6, en donde hasta tres unidades de metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por G o G' , en donde G es - NR5-, -O-, -S-, -SO-, S02-, -CS- o -C0-; G' es ciclopropilo, C=C o C=C; T está opcionalmente sustituido con Jt; Q es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático C?_ 6, un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-3 hete'roátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre o un sistema de anillos bicíclicos de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente saturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; Q está opcionalmente sustituido con JQ; R5 es R opcionalmente sustituido, arilo cicloalifático C3-?o, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclilo de 5-14 miembros; o dos grupos R5, junto con el o los átomos a los que están unidos, forman un anillo monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico de 8-14 miembros opcionalmente sustituido; los sustituyentes opcionales JR, Jt, y JQ se definen en la presente. Ciertas formas de realización de esta invención proveen que cuando R2 es 4-piridilo o 3-piridilo, R3 es H, X1 es -NR-, R es H, y X2 es -C(0)-; entonces a) R1 no sea CH (CH3) OC (=0) CH3; CH20C (=0) CH3; o CH2C(=0)CH3; b) R1 no sea alquilo C?_6 u 0 (alquilo C?_6) ; cuando R2 es 4-piridilo, R3 y R4 son H, X1 es -NR-, R es H, y X2 es -C(0)-, entonces a) cuando T es un enlace, Q no sea metilo, imidazol, OCH3 o H; b) cuando T es -CH2-, Q no sea 3-OH-fenilo, 4-OH-fenilo, 4- piridilo, 3-N02-fenilo, OH, -0(C=0)CH3 o -C(=0)CH3; c) cuando T es -CH(CH3)-, Q no sea -0C(=0)CH3; d) cuando T es -CH2CH2-, Q no sea 2-piridilo o -COOH; e) cuando T es CH (CH3) OC (=0) -, Q no sea CH3; cuando R2 es 4-pipdilo, R3 es H, R4 no es H, X1 es -NR-, R es H y X2 es -C(0)-, entonces a) cuando T es un enlace, Q no sea CH3; b) R1 no sea CH (CH3) OC (=0) CH3; cuando R2 es 2, 4-pirimidilo, R3 y R4 son H, X1 es -NR-, R es H, y X2 es -C(0)-, entonces a) R1 no sea metilo, NHCH3 o -NHC(=0)NH2; cuando R2 es 4-piridilo, R3 y R4 son H, X1 es -NR-, R es H, y X2 es -S02-, entonces a) cuando T es un enlace, Q no sea arilo d-io opcionalmente sustituido o heteroarilo d-io; cuando R2 es 4-tiazolilo, R3 es H, R4 es CH3, X1 es -C(0)-, X2 es -NR-, R es H, entonces a) cuando T es -CH2CH2-, Q no sea N(CH3)2; cuando R2 es fenilo no sustituido, R3 y R4 son H, X1 es -NR-, R es H, y X2 es -C(O)-, entonces, cuando T es alifático Ci, en donde 1 unidad de metileno de la cadena está reemplazada por G; G es -NR5-; y R5 es H; entonces no sea 2, 6-di-isopropilfenilo; cuando R2 es fenilo no sustituido, R3 es H, R4 es CH3, X1 es -C(O)-, X2 es -NR-, R es H, entonces a) cuando T es un enlace, Q no sea CH3 o CH2CH3; b) cuando T es -CH2CH2-, Q no sea fenilo no sustituido o N(CH2CH3)2; c) cuando T es -CH2CH2CH2-, Q no sea N(CH2CH3)2; d) R1 no sea NH2; cuando R2 es fenilo no sustituido, R3 es H, R4 es CH3, X1 es -NR-, R es H, X2 es -C(0)-, entonces a) cuando T es -0-CH2-, Q no sea fenilo no sustituido; cuando R2 es 4-OCH3 fenilo, R3 es H, R4 es CH3, X1 es -NR-, R es H, X2 es -C(0)-, entonces a) cuando T es un enlace, Q no sea CH3; cuando R2 es un heteroarilo de 6 miembros con 2 nitrógenos; R3 es H, metilo o etilo; R4 es metilo o etilo; X1 es -NR-, R es H, X2 es -C(0)-, entonces a) R1 no sea CH3; cuando X1 es -C(O)-, X2 es -NR-, y R es H, entonces R1 no sea H o metilo; cuando R2 es , R3 y R4 son H, X1 es -NR- , R es H, y X2 es -C (O) - , entonces R1 no sea CH3 ; cuando R2 es fenilo no sustituido , R3 y R4 son H, X1 es -C (O) - , X2 es -NR-, R es H, entonces R1 no sea Otras formas de realización de esta invención proveen que ? \—í N=? -, , cuando R es 4-piridilo, 3-piridilo o ^— v ; R es H, X es -NR-, R es H, y X2 es -C(0)-; entonces a) R1 no sea H, alquilo C?_6, 0 (alquilo C?-6) , CH(CH3)OC(=0)CH3 o imidazol; b) cuando T es -CH2-, Q no sea 3-OH-fenilo, 4-OH-fenilo, 4- piridilo, 3-N02-fenilo, OH, OC(=0)CH3 o -C(=0)CH3; c) cuando T es -CHCH2-, Q no sea 2-piridilo o -COOH; cuando R2 es 2, 4-pirimidilo, R3 y R4 son H, X1 es -NR-, R es H, y X2 es -C(0)-, entonces a) R1 no sea metilo, NHCH3 o -NHC(=0)NH2; cuando R2 es 4-piridilo, R3 y R4 son H, X1 es -NR-, R es H, y X2 es -S02-, entonces a) cuando T es un enlace, Q no sea arilo C6_?o opcionalmente sustituido o heteroarilo C5_?o; cuando R2 es 4-tiazolilo, R3 es H, R4 es CH3, X1 es -C(O)-, X2 es -NR-, R es H, entonces a) cuando T es -CH2CH2-, Q no sea N(CH3)2; cuando R2 es fenilo opcionalmente sustituido, R3 es H, X1 es -NR-, R es H, y X2 es -C(O)-, entonces, a) cuando T es alifático Ci, en donde 1 unidad de metileno de la cadena está reemplazada por G; G es -NR5-; y R5 es H; entonces Q no sea 2, 6-di-isopropilfenilo; b) cuando T es -0-CH2-, Q no sea fenilo no sustituido; c) cuando T es un enlace, Q no sea CH3; cuando R2 es fenilo no sustituido, R3 es H, X1 es -C(0)-, X2 es -NR-, R es H, entonces a) cuando T es un enlace, Q no sea CH3 o CH2CH3; b) cuando T es -CH2CH2-, Q no sea fenilo no sustituido o N(CH2CH3)2; c) cuando T es -CH2CH2CH2-, Q no sea N(CH2CH3)2; cuando R2 es un heteroarilo de 6 miembros con 2 nitrógenos; R3 es H, metilo o etilo; R4 es metilo o etilo; X1 es -NR-, R es H, X2 es -C(O)-, entonces R1 no sea CH3; cuando X1 es -C(O)-, X2 es -NR-, y R es H, entonces R1 no sea H o metilo. Los compuestos de esta invención incluyen los descritos con anterioridad en general y también se ilustran por medio de las clases, subclases y especies reveladas en la presente.
Tal como se usa en la presente, se han de aplicar las siguientes definiciones, salvo que se indique otra cosa. A los fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, y el Handbook of Chemistry y Physics, 75° Ed. Además, se describen los principios generales de química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5° Ed., Smith, M.B. y March, J. , eds. John Wiley & Sons, Nueva York: 2001, cuyos contenidos completos se incorporan en la presente por referencia. Tal como se describe en la presente, los compuestos de la invención opcionalmente pueden ser sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como se ilustran en general con anterioridad, o como se ejemplifica mediante las particulares clases, subclases y especies de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se use indistintamente con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", sea precedido por término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de uno o más radicales hidrógeno en determinada estructura con el radical de un sustituyente específico. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y cuando más de una posición en determinada estructura puede ser sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes contempladas por esta invención de preferencia son el resultado de la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", tal como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no están sustancialmente alterados cuando se sujetan a condiciones para permitir su producción, detección, y, de preferencia, su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los objetos descritos en la presente. En algunas formas de realización, un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno no sustancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. La expresión "opcionalmente interrumpido" se refiere al reemplazo de un átomo dentro de una cadena de alquilideno con otro átomo. Salvo que se especifique otra cosa, el segundo átomo puede reemplazar al primer átomo en cualquier posición, incluyendo los átomos terminales. Por ejemplo, una cadena de alquilo C?_3 opcionalmente interrumpida con -0-puede formar -OCH2CH3, -CH2-0CH3 o CH2CH2OH. Salvo que se especifique otra cosa, los grupos terminales están unidos al hidrógeno en el lado terminal. La expresión "alifático" o "grupo alifático", tal como se usa en la presente, significa una cadena hidrocarbonada lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o varias unidades de insaturación o un hidrocarburo monocíclico o un hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o varias unidades de insaturación, pero que no es aromático (también mencionado en la presente como "carbociclo", "cicloalifático" o "cicloalquilo") , que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. Salvo que se especifique otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En aún otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, y en aún otras formas de realización, más, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En algunas formas de realización, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo C3_8 monocíclico o hidrocarburo C8-?2 bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o varias unidades de insaturación, pero no es aromático, que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula en donde cualquier anillo individual en dicho sistema de anillos bicíclicos tiene 3-7 miembros. Los grupos alifáticos apropiados incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos y sus híbridos tales como (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenil) alquilo o (cicloalquil) alquenilo. Se debe entender que los sistemas de anillos en la presente pueden ser linealmente fusionados, en puente o espirocíclicos . El término "heteroalifático", tal como se usa en la presente, significa grupos alifáticos en donde uno o dos átomos de carbono están reemplazados, de forma independiente, por uno o varios de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio. Los grupos heteroalifáticos pueden ser sustituidos o no sustituidos, ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos e incluyen grupos "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" . El término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" tal como se usa en la presente significa sistemas de anillos no aromáticos, monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos en donde uno o varios miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado de forma independiente. En algunas formas de realización, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" tiene 3 a 14 miembros del anillo, en donde uno a varios miembros del anillo es un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo. El término "heteroátomo" significa uno o varios de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio, la forma cuaternaria de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (como en 3, 4-dihidro-2fí-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo sustituido con N)) . El término "insaturado", tal como se usa en la presente, significa que un resto tiene una o varias unidades de insaturación. El término "alcoxi" o "tioalquilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, tal como se definió con anterioridad, unido a la cadena de carbonos principal a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo") . Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según el caso, sustituido con uno o varios átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I . El término "arilo" usado solo o como parte de un resto más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros del anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo. El término "arilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo arilo".
El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto más grande como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros del anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o varios heteroátomos y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo. El término "heteroarilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático". Un grupo arilo (que incluye aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (que incluye heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o varios sustituyentes. Los sustituyentes apropiados (por ejemplo, JR, Jt, y JQ) en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo están seleccionados de halógeno; -R°; alquilo C?-6, opcionalmente sustituido con R°, en donde hasta tres unidades de metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por -NR°-, -O-, -S-, -SO-, S02- o -CO- en una disposición químicamente estable; -OCF3; -SCF2; haloalquilo C?-4; -CH2-halógeno; arilo -io/ opcionalmente sustituido con R°; un heteroarilo de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con R°; anillo heterocíclico de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con R°; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R°; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R°, -alquil C?_6- (heterociclilo 5-12 miembros), opcionalmente sustituido con R°; -alquil C?_ 6- (arilo d-io) , opcionalmente sustituido con R°, -alquil C?-6-(heteroarilo de 5-10 miembros), opcionalmente sustituido con R°; cicloalifático C3-?0 opcionalmente sustituido con R°; -alquil C?-6~ (cicloalifático C3_?o) , opcionalmente sustituido con R°; -(alquil Ci-ß) -OR°, opcionalmente sustituido con R°; -(alquil C?_6) -N (R°) 2, opcionalmente sustituido con R°; (alquil C?-6)-SR°, opcionalmente sustituido con R°; -N02; -CN; -OR°; -SR°; -N(R°)2; -NR°C(0)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C (O) N (R°) 2; -NR°C(S)N(R°)2; -NR°C02R°; -NR°NR°C (O) R°; -NR°NR°C (O) N (R°) 2; -NR°NR°C02R°; -C(0)C(0)R°; -C (O) CH2C (O) R°; -C02R°; -C(0)R°; -C(S)R°; -C(0)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -OC (O) N (R°) 2; -OC(0)R°; -C(0)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -S(0)2R°; -S(0)3R°; -S02N(R°)2; -S(0)R°; -NR°S02N(R°)2; -NR°S02R°; -N(OR°)R°; -C (=?NH) -N (R°) 2; -P(0)2R°; -PO(R°)2; -OPO(R°)2; y - (CH2) 0-2NHC (O) R°.
Cada R° está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, NH2, NH (alifático C?_4) , N (alifático C?_4)2, halógeno, OH, 0 (alifático C?-4) , N02, CN, C02H, C02 (alifático C?_4) , 0 (haloalifático C?_4), haloalifático C?_ , alifático C?-6 opcionalmente sustituido, en donde hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas por 0, N o S, heterociclilo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros no sustituido, cicloalifático de 3-6 miembros no sustituido, fenilo no sustituido, -O(Ph) no sustituido, -CH2(Ph) no sustituido, -CH2 (heterociclilo de 5-7 miembros) no sustituido o -CH2 (heteroarilo de 5-6 miembros) no sustituido; o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomados juntos con el o los átomos a los que está unido cada grupo R°, forman un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado con 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R° o en el anillo formado por 2 grupos R° están seleccionados de NH2, NH (alifático C?_ ) , N (alifático C?_4)2, halógeno, alifático C?-4, OH, 0 (alifático C?_4) , N02, CN, C02H, C02 (alifático C?_ ), 0 (haloalifático C?_4) , y haloalifático C?_4, en donde cada uno de los grupos alifáticos C?-4 anteriores de R° no está sustituido. Un grupo alifático o heteroalifático, o un anillo heterocíclico no aromático puede contener uno o varios sustituyentes. Los sustituyentes apropiados (por ejemplo, JR/ JT , y JQ) en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático o de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan de aquellos que se enumeraron con anterioridad para un carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y adicionalmente incluyen los siguientes: =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC02 (alquilo) , =NNHS02 (alquilo) , =N0H y =NR*, donde cada R* está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno y un alifático C?-6 opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R* están seleccionados de NH2, NH (alifático Ci-4) , N (alifático C?- )2, halógeno, alifático C?_ , OH, 0 (alifático C?_4), N02, CN, C02H, C02 (alifático C?_4) , 0 (haloalifático C?_4) , y halo (alifático C?_4) , en donde cada uno de los grupos alifáticos C?_4 anteriores de R* no está sustituido. Los sustituyentes opcionales (por ejemplo, JR, Jt, y JQ) en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático o en el nitrógeno del anillo heteroarilo están seleccionados de -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C02R+, -C(0)C(0)R+, -C (0) CH2C (0) R+, -S02R+, -S02N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2, y -NR+S02R+; en donde R+ es hidrógeno, un alifático C?_6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH2)2(Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un heteroarilo de 5-6 miembros no sustituido o anillo heterocíclico que tiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de oxígeno, nitrógeno y azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomados juntos con el o los átomos a los que está unido cada grupo R+, forman un heterociclilo de 5-8 miembros, anillo arilo o heteroarilo o un anillo cicloalifático de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el grupo fenilo de R+ están seleccionados de NH2, NH (alifático C?_4), N (alifático C?_4)2, halógeno, alifático C?- , OH, 0 (alifático C?-4), N02, CN, C02H, C02 (alifático C?-4) , 0 (haloalifático C?_ ), y halo (alifático C?_4), en donde cada uno de los grupos alifáticos C?-4 anteriores de R+ no está sustituido. El término "cadena alquilideno" se refiere a una cadena de carbonos lineal o ramificada que puede estar completamente saturada o que puede tener una o varias unidades de insaturación y que tiene dos puntos de unión con el resto de la molécula, en donde una o varias unidades de metileno pueden estar opcional e independientemente reemplazadas con un grupo que incluye, pero sin limitación, CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S; o NR. Como se detalló con anterioridad, en algunas formas de realización, dos apariciones independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida de forma similar en la presente) , se puede tomar junto con los átomos a los que cada variable está unida para formar un heterociclilo de 5-8 miembros, anillo arilo o heteroarilo o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los anillos de ejemplo que se forman cuando dos apariciones independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) se toman juntos con el o los átomos a los que está unido cada variable incluyen, pero sin limitación, los siguientes: a) dos apariciones independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) que están unidas al mismo átomo y se toman juntas con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, donde ambas apariciones de R° se toman juntas con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) que están unidas a diferentes átomos y se toman juntas con ambos átomos para formar un anillo, por ejemplo donde un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de OR° estas dos apariciones de R° se toman juntas con los átomos de oxígeno a los que están unidas para formar un anillo fusionado con oxígeno de 6 miembros: . Se apreciará que una variedad de otros anillos se pueda formar cuando dos apariciones independientes de R° (o R+ o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) se tomen juntas con los átomos a los que cada variable está unida y que los ejemplos detallados con anterioridad no pretendan ser limitativos.
Salvo que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente también incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros (Z) y (E) de enlace doble e isómeros conformacionales (Z) y (E) . En consecuencia, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. Salvo que se establezca otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, salvo que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente también incluyen compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o varios átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto en el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono 13C- o 1C-enriquecido están dentro del alcance de la invención. Tales compuestos son de utilidad, por ejemplo, como herramientas de análisis o sondas en ensayos biológicos. Salvo que se establezca otra cosa, las estructuras descritas en la presente también incluyen un derivado de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los compuestos de la fórmula I. De acuerdo con una forma de realización de esta invención, T es alifático C?-3 opcionalmente interrumpido con cero a un grupo G, en donde G está seleccionado de O, NR5, y S. En algunas formas de realización, T es -alifático C?_2-G-, en donde G es O o NR5, y G está unido a Q en una disposición químicamente estable. En otras formas de realización, G está unido a X2 en una disposición químicamente estable. En otras formas de realización más, T es alifático C?-3 opcionalmente interrumpido con cero grupos G.
En algunas formas de realización, T es alifático C?_3 opcionalmente interrumpido con cero o un grupo G' . En otras formas de realización, T es alifático C?-3 opcionalmente interrumpido con cero o un grupo G o G' . En algunas formas de realización, T es -CH2-; en otras formas de realización, T es un enlace. De acuerdo con una forma de realización de la invención, cada R3 y R4 es, de modo independiente, H. En algunas formas de realización, tanto R3 como R4 son H. De acuerdo con algunas formas de realización, R2 es un monociclilo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos JR. En ciertas formas de realización, R2 es un arilo o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos JR. En otras formas de realización, R2 es un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos JR, con preferencia R2 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, en donde R2 está opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos JR. En algunas formas de realización, R2 es cicloalifático C3_8 opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos JR. En otras formas de realización, R2 es cicloalquilo C3_8 opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos JR. En ciertas formas de realización, R2 es cicloalquenilo C3_8 opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos JR. En otras formas de realización, R2 es ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, cicioheptilo o cicioheptenilo, opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos JR. En algunas formas de realización, R2 es un anillo piridina opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos JR. En algunas formas de realización, R2 es 2-piridinilo, 3-piridilo o 4-piridilo opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos JR. En ciertas formas de realización, R2 es un anillo pirimidina opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos JR. En algunas formas de realización, R2 es un 2, 4-pirimidinilo . En otras formas de realización, R2 es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos JR. En algunas formas de realización, R2 es tiofeno o pirazol opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos JR. En otras formas de realización más, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos JR. En algunas formas de realización, R2 está opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos JR; en otras formas de realización, hasta 3 grupos JR; en otras formas de realización más, 0 ó 1 grupos JR. En algunas formas de realización de esta invención, JR está seleccionado de alquilo C?_6, arilo -alquil C?_6-arilo d-io, haloalquilo C?_4, -0R°, -N(R°)2, -SR°, heterociclilo de 3-12 miembros, -(alquil Ci-ß) -0R°, -(alquil C?-6)-N(R°)2, -(alquil C?-6) -SR°, -C(0)OR°, -NR°COR°, -COR°, -CON(R°)2, -S02R°, -S02N(R°)2 y alquilo C?_6, en donde hasta tres unidades de metileno de la cadena están reemplazados, de manera independiente, por -NR°-, -O-, -S-, -SO-, S02- o -CO- en una disposición químicamente estable. En ciertas formas de realización, JR está seleccionado de oxo o =NOH. En otras formas de realización, JR es -OR°, -N(R°)2, -SR°, N02, CN, -(alquil C?-6) -OR°, -(alquil C1-6)-N(R°)2 o -(alquil C?-6)-SR°. En algunas formas de realización, cada JR está seleccionado, de modo independiente, de heterociclilo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido, -NR (alquil C?_4)N(R°)2 opcionalmente sustituido, -NR (alquil C?- )OR° opcionalmente sustituido, -N(R°)2, o -NH (heterociclilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, JR es -NH (alquil C?-4)N(R°)2; en otras formas de realización, -NH (alquil C?-4)NHR° o -NH (alquil C?_4)NH2; en algunas formas de realización, JR es -NR (CH2CH2) N (R°) 2; en otras formas de realización, JR es -N (CH3) CH2CH2N (R°) 2. En otras formas de realización, cada JR está seleccionado, de modo independiente, de -NH (heterociclilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, cada JR es heterociclilo de 5-6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno. En algunas formas de realización, el heterociclilo de 5-6 miembros está seleccionado de pirrolidina, piperidina o piperazina. En algunas formas de realización, JR está opcional e independientemente sustituido con R°. En una forma de realización de esta invención, cada X1 y X2 es, de modo independiente, -C(O)- o -NR-, en donde uno de X1 o X2 es -NR- y el otro de X1 o X2 es -C(O)-. En algunas formas de realización, X1 es -C(0)- y X2 es -NR- En otras formas de realización, X1 es -NR- y X2 es -C(O)-. En una forma de realización de esta invención, Q es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente saturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre o un sistema de anillos bicíclicos de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente saturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre. En ciertas formas de realización, Q es arilo d-io/ cicloalifático C3_?o, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclilo de 5-14 miembros. En otras formas de realización, Q es arilo d-io o heteroarilo de 5-14 miembros. En otras formas de realización más, Q es un arilo o heteroarilo de 5-6 miembros. En algunas formas de realización, Q es heterociclilo de 5-8 miembros; en ciertas formas de realización, heterociclilo de 5-6 miembros; en ciertas formas de realización, Q es fenilo. En algunas formas de realización de esta invención, Q está sustituido con hasta 5 grupos JQ, en donde JQ es CN, alquilo C?-6 arilo d-io/ -alquil C?_6-arilo C6_?0, haloalquilo C?_4, -OR°, -N(R°)2, -SR°, -(alquil C?-6) -OR°, -(alquil C?_6) -N (R°) 2, - (alquil C?-6)-SR°, -alquil C?_6- (heterociclilo C3-?o) , -C(0)OR°, -NR°COR°, -COR°, -CON(R°)2, -S02R°, -S02N(R°)2 o alquilo C?-6, en donde hasta tres unidades de metileno están opcional e independientemente reemplazadas por -NR°-, -0-, -S-, -SO-, S02- o -CO- en una disposición químicamente estable. En algunas formas de realización, JQ está seleccionado de alquilo C?-6, CN, haloalquilo C?-4,' -0R°, -N(R°)2, -SR°, - (alquil C?-6)-0R°, -(alquil C?_6) -N (R°) 2, -(alquil C?_6) -SR°, arilo d-io.- -alquil C?-6-arilo d-io cicloalifático C3-?0, -alquil C?_6- (cicloalifático C3_?o) , heterociclilo C3-?o, alquil C?_6- (heterociclilo C3-?0) , -C(0)0R°, -NR°C0R°, -COR0, -C0N(R°)2, -S02R°, -S02N(R°)2 o alquilo C?_6, en donde hasta tres unidades de metileno están opcional e independientemente reemplazadas por -NR°-, -0-, -S-, -SO-, S02-, -CO-, ciclopropilo, C=C o C=C en una disposición químicamente estable; cada JQ está opcional e independientemente sustituido con R°. En algunas formas de realización, JQ es -S02N(R°)2, -S02R°, -NR°C(0)0R°, -C=C-R°, -C=C-R°, fenilo, -O-Ph, -0-CH2Ph, heteroarilo C5_6, heterociclilo C3- o cicloalifático C3_7. En ciertas formas de realización, JQ es CN, alquilo C?-6, -CF3, -0CF3, -OR°, -N(R°)2, -SR°, -CH2-halógeno, -SCF2, (alquil C?_6) -N (R°)2, arilo C6, heteroarilo C5-e. -C(0)OR°, -NR°C0R°, -C0R° o -C0N(R°)2.
En algunas formas de realización, R2 está opcionalmente sustituido con hasta 5 grupos JQ; en otras formas de realización, hasta 3 grupos JQ; en otras formas de realización más, 0 ó 1 grupos JQ. En algunas formas de realización, R° está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, secbutilo, n-butilo, t-butilo, OH, halógeno, -CH2-pirrolidina, COCH3, -(alquil C?_4) 0-i"O (alquilo C?_ ) , -(alquil C?-4)0-?- 0 (alquil C?-4)OH, -(alquil C?_4) 0-?~O (alquil d-4)OH, -(alquil C?-4) o-i-NH (alquilo C?_4), -(alquil C?-4) 0-?~N (alquil C?_4)2 o - (alquil C?-4)o-?-NH2. En algunas formas de realización, las variables son como se representan en los compuestos de la Tabla I . Conforme a ello, los ejemplos representativos de los compuestos de la fórmula I están representados en la Tabla I. Tabla I 1-4 1-5 1-6 1-7 1-8 1-9 1-10 1-11 1-12 1-13 1-14 1-15 1-16 1-17 1-18 cr 1-19 1-20 1-21 o * 1-22 1-23 1-24 1-25 1-26 1-27 CI N 1-28 1-29 1-30 1-31 1-32 1-33 1-34 1-35 1-36 1-37 1-38 1-39 1-40 1-41 1-42 1-46 1-47 1-48 1-49 1-50 1-51 1-52 1-53 1-54 XX 1-55 1-56 1-57 1-58 1-59 1-60 1-61 1-62 1-63 V 1-64 1-65 1-66 1-67 1-68 1-69 1-70 1-71 1-72 1-73 1-74 1-75 1-76 1-77 1-78 1-79 1-80 1-81 1-82 1-83 1-84 1-85 II-l II-2 II-3 II-7 II-8 II-9 0 11-11 11-12 1-13 11-14 11-15 1-16 11-17 11-18 11-19 11-20 -21 11-22 11-23 1-24 11-25 11-26 11-27 11-28 -29 11-30 11-31 -32 11-33 11-34 -35 11-36 11-37 -38 11-39 11-40 -41 11-42 11-43 -44 11-45 11-46 11-47 11-48 11-49 11-50 11-51 11-52 11-53 11-54 11-55 11-56 11-57 11-58 11-59 11-60 11-61 11-62 11-63 11-64 11-65 11-66 . 11-67 11-68 11-69 11-70 11-71 11-72 11-73 11-74 11-75 11-76 11-77 11-78 11-79 11-80 11-81 11-82 11-83 11-84 11-85 11-86 11-87 11-88 11-89 11-90 11-91 11-92 11-93 11-94 11-95 11-96 11-97 11-98 11-99 11-100 11-101 11-102 11-103 11-104 11-105 11-106 11-107 11-108 11-109 11-110 11-111 11-112 11-113 11-114 11-115 11-116 11-117 11-118 11-119 11-120 11-121 11-122 11-123 11-124 11-125 11-126 11-127 11-128 11-129 11-130 11-131 11-132 11-133 11-134 11-135 11-136 11-137 11-138 11-139 11-140 11-141 11-142 11-143 11-144 11-145 11-146 11-147 11-148 11-149 11-150 11-151 11-152 11-153 11-154 11-155 11-156 11-157 11-158 11-159 11-160 11-161 11-162 11-163 11-164 11-165 11-166 11-167 11-168 11-169 11-170 11-171 11-172 11-173 11-174 11-175 11-176 11-177 11-178 11-179 11-180 11-181 11-182 III-l III-2 III-3 III-4 III-5 III-6 III-7 III-8 III-9 111-10 III-ll 111-12 111-13 111-14 111-15 111-16 111-17 111-18 111-19 111-20 111-21 111-22 111-23 111-24 111-25 111-26 111-27 111-28 111-29 111-30 111-31 111-32 111-33 111-34 111-35 111-36 111-37 111-38 111-39 111-40 111-41 111-42 111-43 111-44 111-45 111-46 111-47 111-48 111-49 111-50 111-51 111-52 111-53 111-54 IV-1 Los compuestos de está invención se pueden preparar, en general, por medio de métodos conocidos por los especialistas en el arte para compuestos análogos, tal como se ilustra por medio del siguiente esquema general, y los siguientes ejemplos de preparación. Esquema I 3a Reactivos y condiciones: (a) Piridina, TA, 16 horas, El Esquema I anterior muestra una ruta de sintesis general que se usa para preparar los compuestos 3a de esta invención cuando R1 es como se describe en la presente. Los compuestos de la fórmula 3a se pueden preparar por reacción de amrinona 1 con un cloruro de ácido en piridina de acuerdo con la etapa (a) del Esquema I. La reacción se puede realizar con una variedad de cloruros de ácido. Los compuestos 1-1 a 1-67 y 1-82 a 1-85 se prepararon de acuerdo con los métodos generales descritos en el Esquema I. Esquema II 1-20 3b Reactivos y condiciones: (a) NMP, xs (R°)2NH, 160°C, 2 horas, ondas µ. El Esquema II anterior muestra una ruta de sintesis general que se usa para preparar los compuestos 3b de esta invención cuando R° es como se describe en la presente. Los compuestos de la fórmula 3b se pueden preparar por reacción de 1-20 con un exceso de amina en NMP de acuerdo con la etapa (a) del Esquema II. La reacción se puede realizar por medio de una variedad de aminas. Los compuestos 1-68 a 1-81 se prepararon de acuerdo con los métodos generales descritos en el Esquema II. Esquema III Cbz. 4 5 6 7 Reactivos y condiciones: (a) Mel, Ag2C03, CHC13, TA, 48 horas; (b) bis (pinacolato) diboro, Pd(Oac)2, KOAc, DMF, 85°C, 3 horas; (c) R2-Hal, Pd(PPf3) , Na2C03 ac, tolueno, EtOH, reflujo, 4 horas. El Esquema III anterior muestra una ruta de sintesis general que se usa para preparar los compuestos 7 de esta invención cuando R2 es como se describe en la presente. El material de partida 4, que se puede preparar por medio de métodos descritos por Warner, et al , J. Med. Chem . 1994, 31, 3090, se metila de acuerdo con la etapa (a) del Esquema II. El compuesto de la fórmula 6 se forma por reacción del yoduro 5 con bis (pinacolato) iboro en presencia de paladio como catalizador. La formación de derivados 7 se lleva a cabo por tratamiento de derivados de éster borónico 6 con un haluro R2-Hal en presencia de paladio como catalizador usando métodos de acoplamiento de Suzuki que son bien conocidos en el arte. La reacción se puede llevar a cabo con una variedad de haluros sustituidos R2-Hal. Esquema IV 7 8 9 2 10 Reactivos y condiciones: (a) HCl acuoso, 1,4-dioxano, reflujo, 30 minutos; (b) H2, 10% Pd/C, MeOH, EtOAc, 2 horas; (c) Piridina, TA, 16 horas. El Esquema IV anterior muestra una ruta de sintesis general que se usó para preparar los compuestos 10 de esta invención cuando R1 y R2 son como se describe en la presente. La desmetilación de 7 en condiciones acidas lleva a la formación de 8, que se desprotege de acuerdo con la etapa (b) . Finalmente, los compuestos de la fórmula 10 se pueden preparar por reacción de derivados 9 con un cloruro de ácido 2 en piridina. La reacción se puede realizar con una variedad de cloruros de ácido 2. Esquema V 7 11 R2 R2 <to O A, (c) o ? -^ ? H V O " ? H o " 12 10 Reactivos y condiciones: (a) H2, 10% Pd/C, MeOH, EtOAc, 2 horas; (b) Piridina, TA, 16 horas; (c) HCl ac, 1,4-dioxano, reflujo, 30 minutos. El Esquema V anterior muestra otra ruta de sintesis general que se usó para preparar los compuestos 10 de esta invención cuando R1 y R2 son como se describe en la presente. Los intermediarios 11, obtenidos por desprotección de las aminas 7, reaccionan con un cloruro de ácido 2 en piridina. La reacción se puede realizar con una variedad de cloruros de ácido 2. Después de desmetilar los intermediarios 12 en medio ácido, se obtienen piridonas 10. Esquema VI 6 13 14 12 10 Reactivos y condiciones: (a) H2, Pd(OH)2/C, MeOH, TA, 5 horas; (b) Et3N, DCM, TA, 10 minutos; (c) R2-Hal, Pd(PPh3)4, Na2C03 ac, tolueno, EtOH, reflujo, 4 horas; (d) HCl ac, 1,4-dioxano, reflujo, 30 minutos. El Esquema VI anterior muestra otra ruta de sintesis general que se usó para preparar los compuestos 10 de esta invención cuando R1 y R2 son como se describe en la presente. El intermediario 13, obtenido por desprotección de amina 6, reacciona con un cloruro de ácido 2 para formar compuestos de la fórmula 14. La reacción se puede realizar con una variedad de cloruros de ácido 2. La formación de derivados 12 se lleva a cabo por tratamiento de derivados de éster borónico 14 con un haluro R2-Hal en presencia de paladio como catalizador usando métodos de acoplamiento de Suzuki que son bien conocidos en el arte. La reacción se puede llevar a cabo con una variedad de haluros sustituidos R2- Hal. Después de desmetilar los intermediarios 12 en medio ácido, se obtienen piridonas 10. Esquema VII 15 16 Reactivos y condiciones: (a) (a) NMP, xs (R°)2NH, 160°C, 2 horas, ondas µ. El Esquema VII anterior muestra una ruta de sintesis general que se usa para preparar los compuestos 16 de esta invención cuando R2 y R° son como se describe en la presente. Los compuestos de la fórmula 16 se pueden preparar por reacción de 15 con un exceso de amina en NMP de acuerdo con la etapa (a) del Esquema VII. La reacción se puede realizar por medio de una variedad de aminas. Los compuestos II-l a 11-182 se prepararon de acuerdo con los métodos generales descritos en los Esquemas III, IV, V, VI y VII. Esquema VIII 17 18 19 Reactivos y condiciones: (a) HOBt, DMAP, EDC, THF, TA, 16 horas . El Esquema VIII anterior muestra una ruta de sintesis general que se usó para preparar los compuestos 19 de esta invención cuando R, R1 y R2 son como se describe en la presente. El material de partida 17 se puede preparar por medio de métodos sustancialmente similares a los descritos en la literatura por Church et al J. Org. Chem . 1995, 60, 3750. Los compuestos de la fórmula 19 se preparan de acuerdo con la etapa (a) del Esquema VIII. Los compuestos III-l a 111-54 se prepararon de acuerdo con el método general descrito en los Esquemas VIII. Esquema IX 9 20 21 Reactivos y condiciones: (a) Piridina, 0°C, 2 horas El Esquema IX anterior muestra una ruta de sintesis general que se usa para preparar los compuestos 21 de esta invención cuando R1 y R2 son como se describe en la presente. Los compuestos de la fórmula 21 se pueden preparar por reacción de derivados 9 con un cloruro de sulfonilo 20 en piridina. La reacción se puede llevar a cabo con una variedad de cloruros de sulfonilo 20. El compuesto IV-1 se preparó de acuerdo con el método general descrito en el Esquema IX. Esta invención también provee compuestos que se pueden usar como intermediarios para sintetizar compuestos de esta invención. Además, esta invención provee procesos para usar estos compuestos intermediarios para preparar compuestos de esta invención. Específicamente, se puede usar un compuesto 22 como un compuesto intermediario en un proceso para preparar un compuesto 23. El compuesto 23 se puede llevar luego a un compuesto de la fórmula I . Esquema X 22 23 en donde: R10 es un grupo protector amino; R11 es H o alquilo C?_6 o R10 y R11 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo protector amino; R12 es un grupo protector hidroxilo; y R2 es como se define en la presente. En una forma de realización, el compuesto 22 se hace reaccionar con un compuesto apropiado que comprende R2 en condiciones de reacción apropiadas para formar el compuesto 23. Un ejemplo de un compuesto apropiado que comprende R2 es R2-X, en donde X es un grupo lábil apropiado, como un grupo halo. Las condiciones de reacción apropiadas son condiciones de acoplamiento que permiten la formación de enlaces entre un éster borónico (o ácido borónico) y R2-X. Los grupos lábiles apropiados y las condiciones de acoplamiento apropiadas son conocidos por los especialistas en el arte (ver, por ejemplo, March, supra ) . El compuesto 23 se puede preparar por tratamiento del derivado de éster borónico 22 con un haluro R2-Hal en presencia de paladio como catalizador usando métodos de acoplamiento que son bien conocidos en el arte, por ejemplo, usando acoplamiento de Suzuki. El Esquema XI muestra un ejemplo de uso de condiciones de acoplamiento de Suzuki en un método de esta invención. En el Esquema XI, R10 es un grupo Cbz, R11 es hidrógeno, y R12 es un grupo metilo. Sin embargo, se debe entender que la reacción indicada en el Esquema XI se podria emplear con el compuesto 22 en lugar del compuesto 6 y el compuesto 23 en lugar del 7. Esquema XI 7 (a) R2-Hal, Pd(PPh3)4, Na2C03ac, tolueno, EtOH, reflujo.
El compuesto 23 también se puede preparar por tratamiento del derivado de éster borónico 22 con un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado o completamente saturado que contiene nitrógeno (tal como se describió en la definición de R2) haciéndolo reaccionar a través de un átomo de nitrógeno en el anillo, en presencia de cobre como catalizador, por ejemplo, usando métodos de acoplamiento que son bien conocidos en el arte (ver, Chernick et al. J. Org. Chem . 2005, 1486) para proporcionar 23 (en donde R2 es un anillo monociclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente saturado que tiene al menos un heteroátomo de nitrógeno; o un sistema de anillos biciclicos de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente saturado que tiene al menos un heteroátomo de nitrógeno y estando R2 opcionalmente sustituido con JR) . El Esquema XII representa un ejemplo de condiciones de acoplamiento mediadas con cobre en un método de esta invención. En el Esquema XII, R10 es un grupo Cbz, R11 es hidrógeno y R12 es un grupo metilo. Sin embargo, se puede entender que la reacción mostrada en el Esquema XII se podria emplear con el compuesto 22 en lugar del compuesto 6 y compuesto 23 en lugar del 7.
Esquema XII R2 6 7 (a) Cu (OAc) 2, Et3N, 02, CH2C12, t. a., 20 h. En un proceso de esta invención, el compuesto 23 (y compuestos relacionados, como el compuesto 7) se convierte en un compuesto de la fórmula I por medio de métodos conocidos por los especialistas en el arte, incluyendo, pero sin limitación, los descritos en la presente. En ciertas formas de realización, el grupo de protección hidroxilo en el compuesto 23 se elimina y luego se elimina el grupo protector amino. La amina resultante se hace reaccionar con un intermediario apropiado que contiene R1 para proporcionar el compuesto de la fórmula I. Para ejemplos específicos de esta forma de realización, ver el Esquema IV y el Esquema IX. En el Esquema IV, R10 es un grupo Cbz, R11 es hidrógeno, y R12 es un grupo metilo. Sin embargo, se puede entender que la reacción mostrada en el Esquema IV podria ser empleada con el compuesto 23 en lugar del compuesto 7.
En otra forma de realización, el grupo protector amino en el compuesto 23 se elimina y luego la amina resultante se hace reaccionar con un intermediario apropiado que contiene R1 para proporcionar un compuesto X. Un compuesto de la fórmula I se provee por remoción del grupo de protección hidroxilo del compuesto X. Para un ejemplo especifico de esta forma de realización, ver el Esquema V. En el Esquema V, R10 es un grupo Cbz, R11 es hidrógeno, y R12 es un grupo metilo. Sin embargo, se puede entender que la reacción mostrada en el Esquema V podria ser empleada con compuesto X en lugar del compuesto 11 y compuesto XX en lugar del compuesto 12.
X XX En formas de realización en donde X1 es -NR-, el grupo protector amino R11 puede ser un grupo R1-X2-. Tal como se reconocerá, en estas formas de realización, no será necesario eliminar el grupo protector amino y reemplazarlo con un grupo que contiene R1. Conforme a ello, para obtener un compuesto de la fórmula I, el compuesto 23 se hará reaccionar en condiciones apropiadas para eliminar el grupo de protección hidroxilo (proveyendo de esta manera el compuesto de la fórmula I) . En formas de realización donde el grupo R1C(=0)- es incompatible con la formación de éster borónico, el éster borónico se podrá formar con R10 siendo Cbz y luego el grupo Cbz se podrá reemplazar con un grupo que contiene R1 después de la formación del éster borónico. Para un ejemplo especifico de esta forma de realización, ver el Esquema VI. En el Esquema VI, R10 (en el compuesto 14) es R1C(=0)-, R11 es hidrógeno, y R12 es un grupo metilo. Sin embargo, sé puede entender que la reacción mostrada en el Esquema VI podria ser empleada con compuesto 22 en lugar del compuesto 6. De modo alternativo, R10 en 23 se puede convertir en R1-X2-. Es decir, un grupo funcional en R10 se puede convertir en el grupo deseado con contenido de R1. Luego, el grupo de protección hidroxilo se podrá eliminar para proporcionar el compuesto de la fórmula I. Para ejemplos específicos de esta forma de realización, ver el Esquema II y el Esquema VII. El compuesto 22 se puede preparar por medio de métodos conocidos por los especialistas en el arte incluyendo, pero sin limitación, métodos revelados en la presente. En una forma de realización, un compuesto yodado 24 se hace reaccionar en condiciones para formar el éster borónico 22 (Esquema XIII) . Para un ejemplo especifico de estas condiciones, ver el Esquema III. En el Esquema III, R10 es un grupo Cbz, R11 es hidrógeno, y R12 es un grupo metilo. Sin embargo, se puede entender que la reacción mostrada en el Esquema XII podria ser empleada con compuesto 22 en lugar del compuesto 6 y el compuesto 23 en lugar del 7. Esquema XIII 24 22 Se entiende que, en lugar de usar un éster borónico 22 en un proceso de esta invención, se podrá usar el correspondiente ácido borónico (Esquema XIV) . El ácido borónico se puede usar como material de partida o se puede generar in situ. El compuesto 25 se puede preparar por medio de métodos conocidos incluyendo, pero sin limitación, la conversión de éster borónico 22 en ácido borónico 25.
Esquema XIV 25 23 Los grupos protectores protegen los grupos funcionales amino e hidroxilo de la reacción en condiciones de conversión del éster o ácido borónico en el grupo R2. Muchos grupos protectores amino y grupos protectores hidroxilo son conocidos por especialistas en el arte. Los ejemplos de tales grupos protectores se pueden hallar en T. W. Greene y P. G. M. Wutz, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3r Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999) y otras ediciones de este manual y J.W.F. McOmie, "Protective Groups in Organic Synthesis", Plenum Press (1973) . En ciertas formas de realización, R10 es -C(0)R13 o - C(0)OR13, en donde: R13 es: alquilo C?_6 no sustituido, alquilo C?-6 sustituido con arilo C6-C?0, o arilo C6-C1O, en donde cada arilo C6-C1O está opcionalmente sustituido con halo, -CN, -N02, -N(R1 )2, alquilo C?_6 no sustituido o -CF3; y 4 es H o alquilo C?_6 no sustituido. Con preferencia, R10 es Cbz (carbobenciloxi) o Boc (t-butoxicarbonilo) . En ciertas formas de realización, R11 es hidrógeno. En ciertas formas de realización, R12 es alquilo C1-6. Con « preferencia, R12 es metilo o etilo. En una forma de realización preferida, R10 es Cbz (carbobenciloxi) o Boc (t-butoxicarbonilo); R11 es hidrógeno; y R12 metilo. A pesar de que se muestran y describen ciertas formas de realización ilustrativas con anterioridad en la presente, se apreciará que se puedan preparar compuestos de la invención de acuerdo con los métodos descritos con anterioridad en general, usando materiales de partida apropiados, por medio de métodos generalmente asequibles para un especialista en el arte. Tal como se describe aqui, la presente invención provee compuestos que son inhibidores de proteina quinasas, y en consecuencia los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos, y condiciones incluso, pero sin limitaciones una enfermedad autoinmune, inflamatoria, proliferativa o hiperproliferativa o una enfermedad mediada inmunológicamente. En consecuencia, en otro aspecto de la presente invención, se proveen composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos tal como se describe en la presente, y opcionalmente comprenden un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas formas de realización, estas composiciones opcionalmente también comprenden uno o más agentes terapéuticos adicionales. Estos agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero sin limitación, un agente para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, inflamatoria, proliferativa, hiperproliferativa o una enfermedad mediada inmunológicamente, que incluye el rechazo a órganos o tejidos trasplantados y al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) . También se apreciará que algunos de los compuestos de la presente invención pueda existir en forma libre para el tratamiento o, de ser necesario, como uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero sin limitación, sales, esteres, sales de estos esteres farmacéuticamente aceptables o cualquier aducto o derivado que, al administrarlo a un paciente que lo necesita, es capaz de proveer, directa o indirectamente, un compuesto como se describe en la presente en otra parte o uno de sus metabolitos o residuos. Tal como se usa en la presente, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que, dentro del alcance del sano criterio médico, son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, y están asociadas con una relación razonable de riesgo/beneficio. Una "sal farmacéuticamente aceptable" implica una sal no tóxica cualquiera o una sal de un éster de un compuesto de esta invención que, al administrarla a un receptor, es capaz de proveer, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo de él. Tal como se usa en la presente, la expresión "metabolito inhibitoriamente activo o residuo de él" significa que un metabolito o uno de sus residuos también es un inhibidor de una proteina quinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) . Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en el arte. Por ejemplo, S. M. Berge et al . , describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado en la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen los derivados de adecuados ácidos y bases inorgánicos, y orgánicos. Son ejemplos de sales por adición de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o al usar otros métodos empleados en el arte tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauriisulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+ (alquilo C?_ 4)4. La presente invención también contempla la cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos descritos en la presente. Los productos hidro- o liposolubles o dispersables se pueden obtener por dicha cuaternización. Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen las de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando corresponde, cationes no tóxicos amonio, amonio cuaternario y amina formados con contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo inferior sulfonato y ariisulfonato. Tal como se describió con anterioridad, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también comprenden un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable que, tal como se usa en la presente, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, auxiliar de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsificantes, conservadores, ligadores sólidos, lubricantes y similares, como sea adecuado para la particular forma de dosificación deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16° Edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe diversos portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y las técnicas conocidas para su preparación. Excepto cuando cualquier medio portador convencional es incompatible con los compuestos de la invención, tales como al producir cualquier efecto biológico indeseable o de otro modo interactúa en forma deletérea con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de la presente invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portador farmacéuticamente aceptable incluyen, sin limitaciones, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias buffer tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos de vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno disodio, fosfato de hidrógeno potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorios; aceites tales como aceite de maní, aceite de algodón; aceite de sasafrás; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de poroto de soja; glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol; esteres tales como oleato de etilo y laureato de etilo; agar; agentes buffer tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución fisiológica isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones buffer fosfato, además de otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauriisulfato de sodio y estearato de magnesio, además de agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador. En ciertas formas de realización, la composición comprende una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1, y un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización específica, el compuesto está presente en una cantidad para inhibir de forma detectable una proteína quinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) . Esta invención también provee una composición farmacéutica preparada por combinación de un compuesto' de esta invención y un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable y un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende la combinación de un compuesto de esta invención y un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto más, se provee un método para el tratamiento o la reducción de la gravedad de enfermedades mediadas por la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) , que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o de una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto a un sujeto que la necesita. Los métodos pueden emplear un compuesto de la fórmula I o cualquiera de los otros compuestos de esta invención: Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptadas, en donde cada R3 y R4 es, de modo independiente, H, halógeno o alifático C?-4 opcionalmente sustituido con halógeno, alifático C?-2, 0CH3, N02, NH2, CN, NHCH3, SCH3 o N(CH)2.
R2 es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente saturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre o un sistema de anillos bicíclicos de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente saturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; R2 está opcionalmente sustituido con JR; cada X1 y X2 es, de modo independiente, -C(O)-, -NR- o -S02-en donde uno de X1 o X2 es -NR- y el otro de X1 o X2 es -C(O)-o -S02-; R es H, alifático C?-6 no sustituido; R1 es -T-Q; T es un enlace o alifático C?-6, en donde hasta tres unidades de metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por G o G' en donde G es - NR5-, -O-, -S-, -SO-, S02-, -CS-, or-CO-; G' es ciclopropilo, C=C o C=C; T está opcionalmente sustituido con Jt; Q es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático C?_ 6, un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre o un sistema de anillos bicíclicos de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente saturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; Q está opcionalmente sustituido con JQ; y R5 es R opcionalmente sustituido, arilo C6_?0, cicloalifático C3_?o, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclilo de 5-14 miembros; o dos grupos 'R5, junto con el o los átomos a los que están unidos, forman un anillo monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico de 8-14 miembros opcionalmente sustituido; en donde los sustituyentes opcionales JR, Jt, y JQ se definen en la presente. En ciertas formas de realización de la presente invención, una "cantidad efectiva" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad efectiva para una enfermedad mediada por una familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) . Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar al usar cualquier cantidad y cualquier ruta de administración efectiva para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad mediada por una familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) . La cantidad exacta requerida variará entre sujetos, según la especie, la edad, y la condición general del sujeto, la severidad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención de preferencia se formulan en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de dosificación unitaria" tal como se usa en la presente se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiado para el paciente tratado. Sin embargo, se comprenderá que el uso total diario de los compuestos y composiciones de la présente invención será decidido por el médico a cargo dentro del alcance del sano criterio médico. El nivel de dosis efectiva específico para cada paciente u organismo particular dependerá de diversos factores que incluyen el trastorno tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente en el momento de la administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o junto con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las artes médicas. El término "paciente", tal como se usa en la presente, significa un animal, de preferencia un mamífero, y con mayor preferencia un humano . Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como polvos, ungüentos o gotas) , bucal, como un spray oral o nasal o similares, según la gravedad de la infección que se está tratando. En ciertas formas de realización, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral en niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y con preferencia de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, una o varias veces por día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen, sin limitaciones, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes de uso común usados en el arte tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1, 3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo) , glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácidos grasos de sorbitano, y sus mezclas. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones inyectables estériles acuosas u oleaginosas se pueden formular de acuerdo con el arte conocido mediante adecuados agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes adecuados que se pueden emplear se cuentan agua, solución de Ringer, solución de cloruro -de sodio U.S.P. e isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como medio solvente o de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluso mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso. A fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable frenar la absorción del compuesto por inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto luego depende de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de compuesto de administración parenteral se logra al disolver o suspender el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas inyectables de depósito se preparan al formar matrices de microcápsulas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglucólido. . Según la relación entre el compuesto y el polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la tasa de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar el compuesto en liposomas o microemulsiones compatibles con los tejidos corporales. Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios que se pueden preparar al mezclar los compuestos de la presente invención con adecuados excipientes o portadores no irritantes tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y en consecuencia se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y granulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portado inerte, farmacéuticamente aceptable tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) ligadores tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retrasantes de solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauriisulfato de sodio, y sus mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes buffer. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina con relleno blando o duro que usan excipientes tales como lactosa o azúcar de leche además polietilenglicoles de alto peso de natural y similares. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y granulos se pueden preparar con cubiertas y vainas tales como cubiertas entéricas y otras cubiertas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser una composición que libera solo el (os) ingrediente (s) activo, o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones incluyentes que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden usar como rellenos en cápsulas de gelatina blanda o dura rellenas mediante excipientes tales como lactosa o azúcar de leche además de polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes, tal como se observó con anterioridad. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y granulos se pueden preparar con cubiertas y vainas tales como cubiertas entéricas, cubiertas de liberación controlada y otras cubiertas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólida se puede mezclar el compuesto activo con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresión y otros auxiliares de compresión tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes buffer. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que solo libere el (os) ingrediente (s) activo (s), o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o buffer según necesidad. También se contemplan dentro del alcance de la presente invención la formulación oftálmica, gotas óticas y gotas ópticas. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proveer la provisión controlada de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación se pueden preparar al disolver o dispersar el compuesto en el medio adecuado. También se pueden usar mejoradotes de absorción para mejorar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea al proveer una membrana de control de la velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz de polímero o gel.
Tal como se describe en general con anterioridad, los compuestos de la invención son de utilidad como inhibidores de proteínas quinasas. En una forma de realización, los compuestos y composiciones de la invención son inhibidores de una o varias de una quinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) , y así, sin estar unidos a cualquier teoría particular, los compuestos y composiciones ' son particularmente útiles para tratar o aliviar la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno donde la activación de una o varias de una quinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) está implicado en la enfermedad, afección o trastorno. Cuando la activación de la quinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) está implicada en una enfermedad, afección o trastorno particular, la enfermedad, afección o trastorno también se puede referir a "enfermedad mediada por la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) " o un síntoma patológico. Conforme a ello, en otro aspecto, la presente invención provee un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno donde está implicada la activación o una o varias de las quinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) en el estado patológico. Además, sin estar atado a ninguna teoría particular, los compuestos y composiciones de esta invención son de particular utilidad en el tratamiento o la reducción de la gravedad de una enfermedad, condición o trastorno donde la activación de la Itk quinasa está implicada en la enfermedad, condición o trastorno y son de particular utilidad en la inhibición de Itk de modo selectivo a través de Btk y Rlk (ver los Ejemplos 14-16 y 18) . La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de una quinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) se puede ensayar in vi tro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vi tro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de fosforilación o la actividad de ATPasa de la quinasa activada de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) . Los ensayos in vi tro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor de unirse a una quinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) . La unión del inhibidor se puede medir por radiorrotulación del inhibidor antes de la unión, aislamiento del complejo de inhibidor/quinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) y la determinación de la cantidad de unión de radiorrótulo. De modo alternativo, la unión del inhibidor se puede determinar corriente un experimento competitivo cuando se incuban nuevos inhibidores con una quinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) unidos a radioligandos conocidos . El término "inhibir mensurablemente", tal como se usa en la presente significa un cambio medible de la actividad de quinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) entre una muestra que comprende dicha composición y una quinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) y una muestra equivalente que comprende una quinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) en ausencia de dicha composición. La expresión "enfermedad mediada por tirosina quinasas de la familia Tec", tal como se usa en la presente, significa cualquier enfermedad u otro estado patológico nocivo donde se sabe que las quinasas de la familia Tec desempeñan un papel importante. Estos estados patológicos incluyen, sin limitación, enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas e hiperproliferativas y enfermedades mediadas inmunológicamente que incluyen el rechazo de órganos o tejidos trasplantados y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) . Por ejemplo, la familia de condiciones mediadas por Tec tirosina quinasas incluyen enfermedades del tracto respiratorio que incluye, sin limitación, enfermedades reversibles obstructivas de las vías aéreas que incluyen asma, tales como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónico o inveterado (por ejemplo asma con hiperrespuesta tardía de las vías aéreas) y bronquitis. Además, la familia de condiciones mediadas por Tec tirosina quinasas incluyen, sin limitación, las condiciones caracterizadas por inflamación de la membrana mucosa nasal, incluso rinitis aguda, alérgica, rinitis atrófica y rinitis crónica incluso rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa incluso rinitis cruposa, fibrinosa y seudorrinitis membranosa y rinitis escrofulosa, rinitis estacional incluso rinitis nerviosa (fiebre de heno) y rinitis vasomotora, sarcoidosis, pulmón de granjero y enfermedades relacionadas, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática. Las condiciones mediadas por la familia Tec de tirosina quinasas también incluyen enfermedades de hueso y articulaciones que incluyen, sin limitación, (en formación de panno) artritis reumatoidea, espondiloartropatía seronegativa (incluso espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behcet, síndrome de Sjógren, y esclerosis sistémica. Las condiciones mediadas por las quinasas de la familia Tec también incluyen enfermedades y trastornos de la piel que incluyen, sin limitación, psoriasis, esclerosis sistémica, dermatitis atópica, dermatitis por contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo ampollar, epidermólisis ampollar, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia, conjuntivitis vernal y areata.
Las condiciones mediadas por la familia Tec de tirosina quinasas también incluyen enfermedades y trastornos del tracto gastrointestinal, incluso, sin limitación, enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, pancreatitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, alergias relacionadas con alimentos que tienen efectos remotos respecto del intestino, por ejemplo migraña, rinitis y eczema. Las condiciones mediadas por la familia Tec de tirosina quinasas también incluyen enfermedades y trastornos de otros tejidos y enfermedades sistémicas, incluso, sin limitación, esclerosis múltiple, aterosclerosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) , lupus eritematoso, lupus sistémico eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fasceítis eosinofílica, síndrome de hiper IgE, lepra lepromatosa, síndrome de Sezary y púrpura trombocitopénica idiopática, reestenosis posterior a angioplastia, tumores (por ejemplo leucemia, linfomas) , arterioesclerosis, y lupus eritematoso sistémico. Los estados patológicos mediados por las tirosina quinasas de la familia Tec también incluyen rechazo al aloinjerto que incluyen, sin limitación, rechazo al aloinjerto agudo y crónico seguido, por ejemplo, por trasplante de riñ n, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y cornea; y enfermedad crónica de injerto versus huésped. También se apreciará que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se puedan emplear en terapias combinadas, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar concurrentemente, anterior o posteriormente de uno o varios procedimientos terapéuticos o médicos deseados. La combinación particular de terapias (terapéuticas o procedimientos) para emplear en un régimen combinado tendrá en cuenta la compatibilidad de las terapéuticas y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado por lograr. También se apreciará que las terapias empleadas puedan lograr el efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención se puede administrar concurrentemente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno) o se pueden lograr diferentes efectos (por ejemplo, el control de cualquier efecto adverso) . Tal como se usa en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad o condición patológica particular se conocen como "apropiados para la enfermedad o condición patológica que está en tratamiento". Los agentes terapéuticos adicionales que se pueden usar en los métodos de esta invención incluyen, pero sin limitación, agentes para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, inflamatoria, proliferativa, hiperproliferativa, o una enfermedad mediada inmunológicamente incluso rechazo de órganos o tejidos trasplantados y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), en donde el agente terapéutico adicional es adecuado para la enfermedad tratada; y dicho agente terapéutico adicional se administra junto con dicha composición como forma de dosificación única o separado de dicha composición como parte de una forma de dosificación múltiple. Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos se pueden combinar con los compuestos de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, otras terapias o agentes anticancerígenos que se pueden usar en combinación con los agentes anticancerígenos inventivos de la presente invención incluyen cirugía, radioterapia (en algunos pocos ejemplos, radiación gamma, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia protónica, braquiterapia e isótopos radiactivos sistémicos, para nombrar unos pocos), terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica (interferones, interleuquinas y factor de necrosis tumoral (TNF) para mencionar unos pocos), hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualquier efecto adverso (por ejemplo, antieméticos), y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados que incluyen, pero sin limitación, fármacos de alquilación (mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalano, ifosfamida) , antimetabolitos (metotrexato) , antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina (6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo, citarabilo, gemcitabina) , venenos de huso (vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel) , podofilotoxinas (etopósido, irinotecano, topotecano) , antibióticos (doxorrubicina, bleomicina, mitomicina) , nitrosoureas (carmustina, lomustina) , iones inorgánicos (cisplatino, carboplatino) , enzimas (asparaginasa) y hormones (tamoxifeno, leuprolida, flutamida y megestrol) , Gleevec™, adriamicina, dexametasona y ciclofosfamida. Para una discusión más comprehensiva de terapias contra el cáncer actualizadas, ver http://www.nci.nih.gov/, una lista de los fármacos oncológicos aprobados por la FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, y The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999, cuyos contenidos íntegros están incorporados en la presente por referencia. Otros ejemplos de agentes con los que se pueden combinar los inhibidores de esta invención incluyen sin limitación: tratamientos para el mal de Alzheimer tales como Aricept® y Excelon®; tratamientos para el mal de Parkinson tales como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexefendilo y amantadina; agentes para tratar esclerosis múltiple (MS) tales como interferón beta (por ejemplo, Avonex® y Rebif®) , Copaxone® y mitoxantrona; tratamientos para asma tales como albuterol y Singulair®; agentes para tratar esquizofrenia tales como ziprexa, risperdal, seroquel y haloperidol; agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides, bloqueadores del TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalázina; agentes inmunomoduladores e inmunosupesores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetilo, interferones, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones, anticonvulsivantes, bloqueadores del canal iónico, riluzol, y agentes antiparkinsonianos; agentes para tratar enfermedades cardiovasculares tales como beta-bloqueantes, inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores del canal de calcio y estatinas; agentes para tratar enfermedad hepática tales como corticosteroides, colestiramina, interferones, y agentes antivirales; agentes para tratar trastornos de la sangre tales como corticosteroides, agentes antileucemia y factores de crecimiento; y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tal como gamma globulina. La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la presente invención no será mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como único agente activo. De preferencia la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones descritas en la presente variarán de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como único agente terapéuticamente activo. Los compuestos de la presente invención o sus composiciones farmacéuticamente aceptables también se pueden usar pata recubrir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents y catéteres. Conforme a ello, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para cubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención tal como se describe en general con anterioridad y en clases y subclases de la presente y un portador apropiado para cubrir dicho dispositivo implantable. En otro aspecto más, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención tal como se describió en general con anterioridad y en clases y subclases de la presente y un portador apropiado para cubrir dicho dispositivo implantable. Los stents vasculares, por ejemplo, se han usado para superar una reestenosis (reestrechamiento de la pared de un vaso tras una lesión) . Sin embargo, los pacientes que usan stents u otros dispositivos implantables corren el riesgo de la formación de coágulos o la activación de plaquetas. Estos efectos no deseados se pueden prevenir o mitigar al recubrir previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un inhibidor de quinasa. Las cubiertas adecuadas y la preparación general de dispositivos implantables adecuados se describen en las patentes de los Estados Unidos N.° 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Las cubiertas generalmente son materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de etilenvinilo, y sus mezclas. Las cubiertas opcionalmente pueden estar recubiertas por una cubierta superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o sus combinaciones para impartir características de liberación controlada a la composición. Otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la actividad de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) en una muestra biológica o un paciente, cuyo método comprende la administración al paciente o la puesta en contacto de dicha muestra biológica con un compuesto de la fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. La expresión "muestra biológica", tal como se usa en la presente, significa una muestra fuera del organismo vivo e incluye, sin limitación, cultivos celulares o sus extractos; muestras de tejido u órgano o sus extractos; material de biopsia obtenido de un mamífero o sus extractos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o sus extractos. La inhibición de la actividad de la quinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) en una muestra biológica es de utilidad para una variedad de finalidades que son conocidas por el especialista en el arte. Los ejemplos de estas finalidades incluyen, pero sin limitación, transfusión de sangre, trasplante de órganos, almacenamiento de especímenes biológicos y ensayos biológicos. EJEMPLOS Tal como se usa en la presente, el término "Rt(min)" se refiere al tiempo de retención de HPLC, en minutos, asociado con el compuesto. Salvo que se indique otra cosa, el método de HPLC utilizado para obtener el tiempo de retención informado es de la siguiente manera: Columna: Ace 5 C8, 15cm x 4 , 6mm id Gradiente: 0-100% de acetonitrilo + metanol (50:50) (20 mM de fosfato de Tris a pH 7,0) Velocidad de flujo: 1,5 ml/min Detección: 225 nm 4-fcer-Butil-N- (6-oxo-l , 6-dihidro- [3,4' ]bipiridinil-5- 11) -benzam±da I-11 Se suspendió amrinona (200 mg, 1,07 mmol) en piridina (5 mL) y se añadió cloruro de 4-ter-butilbenzoílo (209 µL, 1,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El sólido se filtró y enjuagó con MeOH para dar el compuesto del título en forma de un sólido rosado (33 mg, 9% de rendimiento) . MS (ES+) m/e = 348. XH RMN (DMSO-d6) dH 1,43 (9H, s) , 7,57- 7,62 (4H, m) , 7,81 (ÍH, s) , 7,88 (2H, d) , 8,59 (2H, d) , 8,78 (ÍH, d) , 9,32 (ÍH, s), 12,61 (ÍH, s) .
Ejemplo 2 ^N N- (l,2-dihidro-2-oxo-5- (piridin-4-il)piridin-3-il) -4- (piperidin-1-il)benzamida 1-68 Se colocó 4 -bromo-N- (1, 2-dihidro-2-oxo-5- (piridin-4- il) piridin-3-il) benzamida (30 mg, 0,081 mmol) 1-20 en un tubo de microondas equipado con una barra de agitación. Se agregó NMP (0,75 mL) , seguido de piperidina (1,5 mL) . El recipiente de reacción se calentó a 160 °C durante 2 horas en un microondas. Tras enfriar, el solvente y la piperidina en exceso se eliminaron al vacío. El compuesto crudo se recristalizó en metanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (13 mg, 43% de rendimiento). MS (ES+) m/e' = 375. XH RMN (DMSO-de) dH 1,54-1,65 (6H, m) , 3,30-3,38 (4H, m) , 7,02 (2H, d) , 7,61 (2H, d) , 7,72-7,80 (ÍH, m) , 7,78 (2H, d) , 8,59 (2H, d) , 8,77 (ÍH, d) , 9,13 (ÍH, s), 12,58 (ÍH, bs) .
Se preparó una variedad de otros compuestos de la fórmula I por medio de métodos sustancialmente similares a los descritos aquí. Los datos de caracterización para estos compuestos se resume en la Tabla I-A que figura a continuación e incluye datos de HPLC, LC/MS (observado) y ? RMN. Los datos de XU RMN se resumen en la Tabla I-A que sigue, en donde los datos de 1H RMN se obtienen a 400 MHz en DMSO deuterado, salvo que se indique otra cosa, y se halló que eran consistentes con la estructura. Los números de los compuestos corresponden a los números de compuestos enumerados en la Tabla 1. Tabla I-A. Datos de caracterización para compuestos seleccionados de la fórmula I o 3 Ester bencilico del ácido (5-yodo-2-metoxi-piridin-3- il) -carbámico Se disolvió éster bencílico del ácido (5-yodo-2-oxo-l, 2- dihidro-piridin-3-il) -carbámico (3,68 g, 9,94 mmol) en cloroformo (50 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno en la oscuridad (lámina arrugada) . Se añadió carbonato de plata (3,70 g, 13,2 mmol) seguido de yodometano (6,2 mL, 99,4 mmol). La mezcla de reacción se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 48 horas. Las sales de plata se eliminaron por filtración a través de un taco de celite, se lavaron con más cloroformo y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,14 g, 82% de rendimiento). MS (ES+) m/e = 385. RMN (CDC13) dH 3,97 (3H, s), 5,23 (2H, s) , 7,15 (ÍH, br s), 7,35-7,47 (5H, m) , 8,00 (ÍH, s), 8,64 (ÍH, br s) . Ejemplo 4 -Y Éster bencílico del ácido [2-metoxi-5- (4,4,5,5- tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il) -piridin-3-il] - carbámico Se suspendieron éster bencílico del ácido (5-yodo-2- metoxi-piridin-3-il) -carbámico (1 g, 2,6 mmol), bis (pinacolato) diboro (727 mg, 2,86 mmol), KOAc (766 mg, 7,81 mmol) y Pd(Oac)2 (18 mg, 3% en moles) en DMF anhidra (20 mL) . Se desgaseó por burbujeo lento de nitrógeno a través del sistema durante 30 minutos y luego se calentó hasta 85 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (x3), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (501 mg, 50% de rendimiento) . MS (ES+) m/e = 385. XH RMN (DMSO-d6) dH 1,34 (12H, s) , 4,03 (3H, s), 5,24 (2H, s), 7,15 (ÍH, br s) , 7,34-7,46 (5H, m) , 8,21 (ÍH, s) , 8, 63 (ÍH, br s) . Ejemplo 5 Éster bencilico del ácido [2-metoxi-5- (2-metilsulfanil- pirimidin-4-il) -piridin-3-il] -carbámico Se disolvieron éster bencílico del ácido [2-metoxi-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -piridin-3- il] -carbámico (377 mg, 0,98 mmol), 4-cloro-2- tiometilpirimidina (171 µL, 1,47 mmol) y Pd(PPh3)4 (113 mg, 10% en moles) en tolueno (15 mL) y EtOH (3 mL) . Se añadió Na2C03 (717 mg, 6,77 mmol) en agua (6-mL) y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 4 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se absorbió en sílice y se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (261 mg, 70% de rendimiento). MS (ES+) m/e = 383. XH RMN (DMSO-d6) dH 2,67 (3H, s), 4,09 (3H, s) , 5,27 (2H, s), 7,30-7,47 (7H, m) , 8,54 (ÍH, d) , 8,67 (ÍH, s), 9,01 (ÍH, br s). Ejemplo 6 Éster bencilico del ácido [5- (2-metilsulfanil-pirimidin- 4-il) -2-oxo-l ,2-dihidro-piridin-3-il] -carbámico II-3 Se disolvió éster bencílico del ácido [2-metoxi-5- (2- metilsulfanil-pirimidin-4-il) -piridin-3-ílico] (20 mg, 0,05 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) y agua (300 µL) . Se agregó HCl concentrado (100 µL) y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua. El precipitado obtenido se aisló por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (12,9 mg, 67% de rendimiento). MS (ES+) m/e = 369. RMN (DMSO-d6) dH 2,56 (3H, s), 5,20 (2H, s), 7,38-7,46 (5H, m) , 7,60 (ÍH, d) , 8,10 (ÍH, br d) , 8,56 (ÍH, d) , 8,61 (ÍH, s) , 8,69 (ÍH, s) , 12,52 (ÍH, br d) . Ejemplo 7 2-Metoxi-5- (4,4,5,5-tetrametil- [1,3 ,2] dioxaborolan-2- il) -piridin-3-ilamina Se disolvió éster bencílico del ácido [2-metoxi-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -piridin-3- il] -carbámico (506 mg, 1,32 mmol) en metanol (10 mL) . Se añadió Pd(OH)2 sobre carbón (51 mg, 10% en moles) y la reacción se desgaseó con nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno se reemplazó por hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El residuo de paladio se eliminó por filtración a través de un taco de Celite, se enjuagó con más metanol.
El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (319 mg, 97% de rendimiento). MS (ES+) m/e = 251. RMN (DMSO-d6) dH 1,27 (12H, s), 3,88 (3H, s) , 4,89 (2H, br s), 7,13 (ÍH, s) , 7,64 (ÍH, s) . Ejemplo 8 4- er-Butil -N- [2-Métoxi-5- (4,4,5,5-tetrametil- [l,3,2]dioxaborolan-2-il) -piridin-3-il] -benzamida Se disolvió [2-metoxi-5- ( , 4 , 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -piridin-3-ilamina (319 mg, 1,28 mmol) en diclorometano (5 mL) . Se añadieron trietilamina (117 µL, 1,40 mmol) y cloruro de 4-ter- butilbenzoílo (274 µL, 1,40 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla cruda se absorbió en sílice y se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (274 mg, 52% de rendimiento). MS (ES+) m/e = 411. RMN (CDC13) dH 1,36 (12H, s), 1,39 (9H, s), 4,10 (3H, s), 7,55 (2H, d) , 7,86 (2H, d) , 8,28 (ÍH, s), 8,36 (ÍH, br s), 9,07 (ÍH, s). 4-ter-Butil-N- [2-metoxi-5- (2-metilsul añil-pirimi di n-4- il) -piridin-3-il] -benzamida Se disolvieron 4 - ter-butil-N- [2-Metoxi-5- (4, 4, 5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -piridin-3-il] - benzamida (274 mg, 0,67 mmol), 4-cloro-2- tiometilpirimidina (116 µL, 1,00 mmol) y Pd(PPh3)4 (77 mg, 10% en moles) en tolueno (10 mL) y EtOH (2 mL) . Se añadió Na2C03 (488 mg, 4,61 mmol) en agua (4 mL) y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 2 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x3) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se absorbió en sílice y se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (120 mg, 44% de rendimiento). MS (ES+) m/e = 409. ? RMN (CDC13) dH 1,40 (9H, s), 2,69 (3H, s), 4,17 (3H, s), 7,41 (ÍH, d) , 7,57 (2H, d) , 7,87 (2H, d) , 8,45 (ÍH, br s) , 8,56 (ÍH, d) , 8,76 (ÍH, d) , 9,46 (ÍH, d) . Ejemplo 10 4-fcer-Butil-.fi- [5- (2-metilsulfanil-pirimi di n-4-il) -2-oxo- 1 ,2-dihidro-piridin-3-il] -benzamida II-4 Se disolvió 4- ter-butil-N- [2-metoxi-5- (2-metilsulfanil- pirimidin-4-il) -piridin-3-il] -benzamida (120 mg, 0,29 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) y agua (1,2 mL) . Se añadió HCl concentrado (600 µL) y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua. El precipitado obtenido se aisló por filtración y se secó al vacío. El sólido crudo se purificó por cromatografía flash para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (29 mg, 25% de rendimiento). MS (ES+) m/e = 395. XH RMN (DMS0-d6) dH 1,33 (9H, s), 2,58 (3H, s), 7,59 (2H, d) , 7,64 (ÍH, d) , 7,88 (2H, d) , 8,21 (ÍH, s), 8,58 (ÍH, d) , 9,11 (ÍH, s), 9,30 (ÍH, s), 12,72 (ÍH, br s) .
Ejemplo 11 27- (l,2-dihidro-5- (2- (metilamino)pirimi di n-4-il) -2- oxopiridin-3-il) -4- (piperidin-1-il)benzami da 11-40 Se colocó 4 -bromo-N- (2-metoxi-5- (2- (metilamino) pirimidin-4-il) piridin-3-il) benzamida (50 mg, 0,121 mmol) en un tubo de microondas equipado con una barra de agitación. Se añadió NMP (1,5 mL) , seguido de piperidina (1,5 mL) . El recipiente de reacción se calentó a 160 °C durante 2 horas en un microondas. Tras enfriar, el solvente y la piperidina en exceso se eliminaron al vacío. El compuesto crudo se recristalizó en metanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (22 mg, 45% de rendimiento) . MS (ES+) m/e = 405. XH RMN (DMS0-d6) dH 1,54-1,61 (6H, m) , 2,85 (3H, br s), 3,28-3,36 (4H, ) , 6,95-7,12 (4H, m) , 7,77 (2H, d) , 8,00 (ÍH, s), 8,27 (ÍH, d) , 9,02 (ÍH, br s) , 9,09 (ÍH, s) , 12,53 (ÍH, br s) .
Una variedad de otros compuestos de la fórmula II se prepararon por medio de métodos sustancialmente similares a los descritos aquí. Los datos de caracterización para estos compuestos se resume en la Tabla II-A que figura a continuación e incluye datos de HPLC, LC/MS (observado) y RMN. Los datos de 1H RMN se resumen en la Tabla II-A que sigue en donde los datos de 1H RMN se obtienen a 400 MHz en DMSO deuterado, salvo que se indique otra cosa, y se halló que eran consistentes con la estructura. Los números de los compuestos corresponden a los números de compuestos enumerados en la Tabla 1. Tabla II-A Datos de caracterización para compuestos seleccionados de la fórmula I Ejemplo 12 Fenilamida del ácido 2-oxo-5-fenil-l,2-dihidro-piridin- 3-carboxilico III-l A una solución de ácido 2-oxo-5-fenil-l, 2-dihidro- piridin-3-carboxílico (44 g, 0,20 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadieron sucesivamente anilina (20 µL, 0,23 mmol), hidroxibenzotriazol (30 mg, 0,23 mmol), dimetilaminopiridina (27 mg, 0,23 mmol) y EDC (43 mg, 0,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM que contenía 10% de MeOH para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (20 mg, 34% de rendimiento). MS (ES+) 291. dH (DMSO-d6) 7,2 (3H, m) , 7,9 (ÍH, t), 8,5 (ÍH, d) , 8,6 (2H, m) , 9,3 (ÍH, s) . Una variedad de otros compuestos de la fórmula III se prepararon por medio de métodos sustancialmente similares a los descritos aquí Ejemplo 12. Los datos de caracterización para estos compuestos se resume en la Tabla Ill-A que figura a continuación e incluye datos de HPLC, LC/MS (observado) y RMN. Los datos de 1H RMN se resumen en la Tabla III-A siguiente en donde los datos de 1H RMN se obtienen a 400 MHz en DMSO deuterado, salvo que se indique otra cosa, y se halló que eran consistentes con la estructura. Los números de los compuestos corresponden a los números de compuestos enumerados en la Tabla 1.
Tabla III-A. Datos de caracterización para compuestos seleccionados de la fórmula III Ejemplo 13 N- (6-Oxo-l, 6-dihidro- [3,4']bipiridinil-5-il) - bencensulfonamida -IV-1 Se suspendió amrinona (100 mg, 0,53 mmol) en piridina (2 mL) y se añadió cloruro de bencensulfonilo (75 µL, 0,59 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La piridina se eliminó al vacío. Se añadió MeOH a la mezcla cruda y el sólido se filtró y enjuagó con más MeOH para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (100 mg, 57% de rendimiento). MS (ES+) m/e = 328. XH RMN (DMSO-d6) dH 7,51 (2H, dd) , 7,54-7,58 (2H, ) , 7,61-7,65 (ÍH, m) , 7,75 (2H, dd) , 7,90 (2H, dd) , 8,56 (2H, dd) , 9,78 (ÍH, br s) , 12,33 (ÍH, br s) . Ejemplo 14: ensayo de inhibición de ITK: Se controlaron compuestos en cuanto a su capacidad para inhibir la actividad de Itk mediante un ensayo de incorporación de fosfato radiactivo. Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contenía 100 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de MgCl2, 25 mM de NaCl, 0,01% de BSA y 1 mM de DTT. Las concentraciones de sustrato finales en el ensayo eran de 15 µM [?-33P]ATP (400mCi 33P ATP/ mmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals) y 2µM de péptido (proteína SAM68 D332-443) . Los ensayos se realizaron a 25 °C en presencia de 30 nM de Itk. Se preparó una solución buffer madre de ensayo que contenía todos los reactivos antes enumerados, con excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. Se colocó 50 µL de la solución madre en una placa de 96 cavidades, seguido de la adición de 1,5 µL de solución madre de DMSO que contiene diluciones seriadas del compuesto de prueba (generalmente se comenzó con una concentración final de 15µM con diluciones seriadas al medio) por duplicado (concentración final de DMSO 1,5%). La placa se preincubó durante 10 minutos a 25°C y la reacción se inició por adición de 50µL [?-33P]ATP (concentración final 15 µM) . La reacción se detuvo después de 10 minutos por adición de 50µL de una mezcla de TCA / ATP (20% TCA, 0,4 mM de ATP) . Se pretrató una placa de 96 cavidades Unifilter GF/C (Perkin Elmer Life Sciences, Cat no. 6005174) con 50 µL de agua Milli Q antes de la adición de toda la mezcla de reacción (150 µL) . La placa se lavó con 200µL de agua Milli Q seguido de 200 mL de una mezcla de TCA / ATP (5% TCA, 1 mM ATP) . Este ciclo de lavado se repitió otras 2 veces. Después de secar, se añadió 30µL de cóctel líquido de centelleo Optiphase ?SuperMix' (Perkin Elmer) a la cavidad antes de contar el centellero (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac) . Los datos de IC50 se calcularon por análisis de regresión no lineal de los datos de tasa inicial mediante el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx de Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, EE. UU.). Los ensayos se llevaron a cabo en una mezcla de 20 mM MOPS (pH 7,0), 10 mM MgCl2, 0,1% de BSA y 1 mM de DTT. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo eran de 7,5 µM [?-33P]ATP (400mCi 33P ATP/ mmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals) y 3µM de péptido (SAM68 proteína D332-443). Los ensayos se llevaron a cabo a 25 °C en presencia de 50 nM de Itk. Se preparó una solución buffer madre de ensayo que contenía todos los reactivos antes enumerados, con excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. Se colocó 50 µL de la solución madre en una placa de 96 cavidades, seguido de la adición de 2µL de solución madre de DMSO que contenía diluciones seriadas del compuesto de prueba (generalmente se comenzó con una concentración final de 50µM con diluciones seriadas al medio) por duplicado (concentración final de DMSO 2%). La placa se preincubó durante 10 minutos a 25°C y la reacción se inició por adición de 50µL [?-33P]ATP (concentración final 7,5 M) .
La reacción se detuvo después de 10 minutos por adición de lOOmL de 0,2M de ácido fosfórico + 0,01% TWEEN 20.
Una placa de 96 cavidades multianálisis de filtro de fosfocelulosa (Millipore, Cat no. MAPHN0B50) se pretrató con 100 µL de 0,2 M de ácido fosfórico + 0,01% de TWEEN 20 antes de la adición de 170 mL de la mezcla de ensayo detenida. La placa se lavó con 4 x 200 µL de 0,2 M de ácido fosfórico + 0,01% TWEEN 20. Después de secar, se añadió 30µL de cóctel líquido de centelleo Optiphase SuperMix' (Perkin Elmer) a la cavidad antes de contar el centelleo (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac) . Los datos de Ki(app) se calcularon por análisis de regresión no lineal de los datos de tasa inicial mediante el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx de Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, EE. UU.). En general, los compuestos de la invención son efectivos para la inhibición de ITK. Los compuestos preferidos mostraron Ki inferior a 0,1 µM en el ensayo de incorporación radiactiva (1-68, 1-71, 1-74, 1-77, 1-81, 11-14, 11-17, 11-20, 11-22, 11-23, 11-28, 11-29, 11-30, 11-31, 11-35, 11-40, 11-46, 11-51, 11-58, 11-63, 11-64, 11-65, 11-66, 11-77, 11-78, 11-79, 11-80, 11-81, 11-97, 11-107, 11-112, 11-114, 11-115, 11-126, 11-129, 11-130, 11-131, 11-134, 11-135, 11-136, 11-138, 11-139, 11-142, 11-143, 11-145, 11-146, 11-147, 11-148, 11-153, 11-155, 11-156, 11-157, 11-158, 11-159, 11-160, 11-162, 11-163, 11-164, 11-165, 11-166, 11-167, 11-168, 11-169, 11-170, 11-171, 11-172, 11-177, 11-178, 11-179, 11-181, 11-182, 111-42, 111-44, 111-46, 111-47, 111-52, 111-54). Los compuestos preferidos mostraron Ki entre 0,1 µM y 1 µM en el ensayo de incorporación radiactiva (1-5, 1-10, I- 11, 1-20, 1-21, 1-22, 1-27, 1-45, 1-46, 1-47, 1-69, I- 72, 1-73, 1-75, 1-82, 1-83, 1-84, 1-85, II-4, II-7, II- 15, 11-21, 11-32, 11-34, 11-38, 11-39, 11-41, 11-43, II- 45, 11-47, 11-52, 11-56, 11-57, 11-59, 11-60, 11-61, II- 62, 11-69, 11-70, 11-71, 11-75, 11-76, 11-83, 11-85, II- 87, 11-95, 11-98, 11-99, 11-100, 11-101, 11-104, 11-105, 11-108, 11-120, 11-121, 11-123, 11-124, 11-132, 11-133, 11-137, 11-140, 11-144, 11-149, 11-150, 11-151, 11-152, 11-154, 11-161, 11-174, 11-175, 11-176, III-4, III-5, III-7, III-8, III-ll, 111-16, 111-43, 111-45) . Ejemplo 15: ensayo de inhibición de ITK (ÜV) : Los compuestos se analizaron por su capacidad para inhibir Itk mediante un ensayo de enzima acoplada estándar (Fox et al., Protein Sci., (1998) 7, 2249). Los ensayos se llevaron a cabo en una mezcla de 20 mM de MOPS (pH 7,0), 10 mM MgC12, 0,1% BSA, 1 mM DTT, 2,5 mM de fosfoenolpiruvato, 300 µM NADH, 30 µg/ml de piruvato quinasa y 10 µg/ml de lactato deshidrogenasa. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo eran de lOOµM de ATP (Sigma Chemicals) y 3µM de péptido (Biotinilado SAM68 D332-443) . Los ensayos se realizaron a 25 °C y en la presencia de 100 nM de Itk. Se preparó una solución buffer madre de ensayo que contenía todos los reactivos antes enumerados, con excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. Se colocó 60 µL de la solución madre en una placa de 96 cavidades, seguido de la adición de 2µL de solución madre de DMSO que contenía diluciones seriadas del compuesto de prueba (generalmente se comenzó con una concentración final de 15 µM) . La placa se preincubó durante 10 minutos a 25 °C y la reacción se inició por adición de 5µL de ATP. Las velocidades de reacción iniciales se determinaron con un dispositivo molecular lector de placas SpectraMax Plus durante un periodo de 10 minutos. Se calcularon los datos de IC50 y Ki por análisis de regresión no lineal con el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx de Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, EE.UU. ) . En general, los compuestos de la invención son eficaces para la inhibición de ITK. Los compuestos preferidos mostraron Ki inferior a 0,1 µM en el ensayo de enzimas acopladas (1-70, 1-76, 1-78, 1-79, 1-80). Los compuestos preferidos mostraron Ki entre 0,1 µM y 1 µM en el ensayo de enzimas acopladas (1-5, 1-10, 1-11, 1-69, 1-82, 1-83, 1-84, II-4, II-7, 11-41) . Ejemplo 16: ensayo de inhibición de BTK: Se controlaron compuestos en cuanto a su capacidad para inhibir la actividad de Btk mediante un ensayo de incorporación de fosfato radiactivo de Vértex Pharmaceuticals. Los ensayos se llevaron a cabo en una mezcla de 20 mM de MOPS (pH 7,0), lOmM MgCl2, 0,1% BSA y lmM DTT. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo eran de 500µM de ATP ([?-33P]ATP (200mCi 33P ATP/ mmol ATP, Amersham Pharmacia Biotech, Amersham, UK / Sigma Chemicals) y 2µM de péptido (SAM68 D332-443) . Los ensayos se realizaron a 25 'C y en la presencia de 25 nM de Btk. Se preparó una solución buffer madre de ensayo que contenía todos los reactivos antes enumerados, con excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. Se colocó 75 µL de la solución madre en una placa de 96 cavidades, seguido de la adición de 2 µL de solución madre de DMSO que contenía diluciones seriadas del compuesto de prueba (generalmente se comenzó con una concentración final de 15µM) por duplicado (concentración final de DMSO 2%). La placa se preincubó durante 15 minutos a 25 °C y la reacción se inició por adición de 25µL de ATP (concentración final 2µM) . Se determinaron los recuentos de fondo por la adición de 100 mL 0,2 M de ácido fosfórico + 0,01% de TWEEN para controlar las cavidades que contienen solución madre de buffer y DMSO antes de iniciar con el péptido. La reacción se detuvo después de 10 minutos por adición de 100 mL de 0,2 M de ácido fosfórico + 0,01% TWEEN 20. Una placa de 96 cavidades multianálisis de filtro de fosfocelulosa (Millipore, Cat no. MAPHN0B50) se pretrató con lOOµL de 0,2M de ácido fosfórico + 0,01% TWEEN 20 antes de la adición de 170mL de la mezcla de ensayo detenida. La placa, se lavó con 4 x 200µL de 0,2M de ácido fosfórico + 0,01% TWEEN 20. Después de secar, se añadió 30µL de cóctel líquido de centelleo Optiphase ?SuperMix' (Perkin Elmer) a la cavidad antes de contar el centellero (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac) . Después de extraer los valores promedio de fondo para todos los puntos de datos, se calcularon los datos de Ki (pp) por análisis de regresión no lineal con el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx de Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, EE. UU. ) . En general, los compuestos de la invención, incluyendo los compuestos en la Tabla 1, son efectivos para la inhibición de Btk. Los compuestos preferidos mostraron Ki superior a 0,5 µM en el ensayo de incorporación radiactiva (11-43, 11-61, 11-114, 11-149). Los compuestos preferidos mostraron Ki inferior a 0,5 µM en el ensayo de incorporación radiactiva (11-51, 11-58, II- 61, 11-63, 11-77, 11-78, 11-80, 11-112) . Ejemplo 17: BTK Inhibition Assai (AlfaScreen™) : Se controlaron compuestos en cuanto a su capacidad para inhibir la actividad de Btk mediante un ensayo de incorporación de fosfato radiactivo de fosfotirosina AlphaScreen™ de Vértex Pharmaceuticals. Los ensayos se llevaron a cabo en una mezcla de 20 mM de MOPS (pH 7,0), lOmM MgC12, 0,1% BSA y lmM DTT. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo eran de 50µM de ATP (Sigma Chemicals) y 2µM de péptido (SAM68 D332-443 biotinilado). Los ensayos se realizaron a 25 °C y en la presencia de 25nM de Btk. Se preparó una solución buffer madre de ensayo que contenía todos los reactivos antes enumerados, con excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. Se colocaron 37,5µL de la solución madre en cada cavidad de una placa de 96 cavidades, seguido de la adición de lµL de solución madre de DMSO que contenía diluciones seriadas del compuesto de prueba (generalmente se comenzó con una concentración final de 15µM) por duplicado (concentración final de DMSO 2%) . La placa se preincubó durante 15 minutos a 25°C y la reacción se inició por adición de 12,5µL de péptido (concentración final 2µM) . Se determinaron los recuentos de fondo por la adición de 5µL de 500 mM de EDTA para controlar las cavidades que contienen solución madre de buffer y DMSO antes de iniciar con Biotina-SAM68. La reacción se detuvo después de 30 minutos al diluir la mezcla de reacción 225 veces con buffer MOPS (20mM MOPS (pH 7,0), lmM DTT, lOmM MgC12, 0,1% BSA) que contiene 50mM EDTA hasta llegar a una concentración final de péptido de 9nM. Los reactivos AlphaScreen™ se prepararon de acuerdo con las instrucciones del fabricante (kit de ensayo de fosfotirosina AlphaScreen™ (P-Tyr-100) , PerkinElmer número de catálogo 6760620C) . Con luz reducida, 20µL de los reactivos AlphaScreen™ se colocaron en cada cavidad de la mitad blanca de una placa de 96 cavidades (Corning Inc. - COSTAR 3693) con 30µL de las mezclas de reacción detenidas diluidas de quinasa. Las placas se incubaron en la oscuridad durante 60 minutos antes de leer en un lector de placas Fusión Alpha (PerkinElmer). Después de extraer los valores promedio de fondo para todos los puntos de datos, se calcularon los datos de Ki(pp) por análisis de regresión no lineal con el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx de Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, EE. UU. ) . Ejemplo 18: ensayo de inhibición de RI-K: Los compuestos se analizaron por su capacidad para inhibir Rlk mediante un ensayo de enzima acoplada estándar (Fox et al., Protein Sci., (1998) 7, 2249). Los ensayos se llevaron a cabo en una mezcla de 20 mM de MOPS (pH 7,0), lOmM MgC12, 0,1% BSA y lmM DTT. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo eran de lOOµM de ATP (Sigma Chemicals) y lOµM de péptido (Poly Glu:Tyr 4:1) . Los ensayos se realizaron a 25°C y en la presencia de 40nM Rlk. Las concentraciones finales de los componentes del sistema acoplado a enzima eran de 2,5 mM de fosfoenolpiruvato, 300 µM NADH, 30 µg/ml de piruvato quinasa y 10 µg/ml de lactato deshidrogenasa. Se preparó una solución buffer madre de ensayo que contenía todos los reactivos antes enumerados, con excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. Se colocó 60 µL de la solución madre en una placa de 96 cavidades, seguido de la adición de 2µL de solución madre de DMSO que contenía diluciones seriadas del compuesto de prueba (generalmente se comenzó con una concentración final de 7,5µM). La placa se preincubó durante 10 minutos a 30°C y la reacción se inició por adición de 5µL de ATP. Las velocidades de reacción iniciales se determinaron con un dispositivo molecular lector de placas SpectraMax Plus durante un periodo de 10 minutos. Se calcularon los datos de IC50 y Ki por análisis de regresión no lineal con el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0cx de Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, EE. UU. ) . En general, los compuestos de la invención son eficaces para la inhibición de RLK. Los compuestos preferidos mostraron Ki superior a 1 µM en el ensayo de enzimas acopladas (1-5, 1-11, 1-71, 1-74, II-7, 11-15, 11-17, 11-38, 11-41, 11-46, 11-47, 11-65, 11-75, 11-83, 11-85, 11-87, 11-114, 11-115, 11-143, 11-148, 11-149, 11-159, 11-160, 11-163, 11-164, 11-166, 11-168, 11-171, 11-178, 11-179, III-4, III-5) . Los compuestos preferidos mostraron Ki inferior a 1 µM en el ensayo de enzimas acopladas (11-14, 11-28, 11-29, 11-30, 11-31, 11-35, II-40, 11-77, 11-78, 11-79, 11-80, 11-81, 11-112) .
Mientras que describimos una cantidad de formas de realización de esta invención, es obvio que nuestros ejemplos básicos se pueden alterar para proporcionar otras formas de realización que utilizan los compuestos y métodos de esta invención. En consecuencia, • se apreciará que el alcance de esta invención se definan por medio de las reivindicaciones anexas más que por las formas de realización específicas que se representan a modo de ejemplo.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I: Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptadas, en donde cada R3 y R4 es, de modo independiente, H, halógeno o alifático C?_4 opcionalmente sustituido con halógeno, alifático C?_2, OCH3, N02, NH2, CN, NHCH3, SCH3 o N(CH)2. R2 es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente saturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre o un sistema de anillos bicíclicos de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente saturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; R2 está opcionalmente sustituido con JR; cada X1 y X2 es, de modo independiente, -C(O)-, -NR- o -S02-en donde uno de X1 o X2 es -NR- y el otro de X1 o X2 es -C(O)-o -S02-; R es H, alifático C?_6 no sustituido; R1 es -T-Q; T es un enlace o alifático C?_6, en donde hasta tres unidades de metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por G o G' en donde G es - NR5-, -0-, -S-, -SO-, S02-, -CS- o -C0-; G' es ciclopropilo, C=C o C=C; T está opcionalmente sustituido con Jt; Q es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático C?_ 6. un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre o un sistema de anillos bicíclicos de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente saturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; Q está opcionalmente sustituido con JQ; R5 es R opcionalmente sustituido, arilo C6-?o, cicloalifático C3_?o, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclilo de 5-14 miembros; o dos grupos ,R5, junto con el o los átomos a los que están unidos, forman un anillo monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico de 8-14 miembros opcionalmente sustituido; sustituyentes JR, Jt y JQ en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo están seleccionados de halógeno; -R°; alquilo C?-6, opcionalmente sustituido con R°, en donde hasta tres unidades de metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por -NR°-, -0-, -S-, -SO-, S02-, -CO-, ciclopropilo, C=C o C=C en una disposición químicamente estable; -0CF3; -SCF2; haloalquilo C?_4; -CH2-halógeno; arilo C6-?o, opcionalmente sustituido con R°; heteroarilo de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con R°; anillo heterocíclico de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con R°; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R°; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R°; -alquil C?_6_ (heterociclilo de 3-12 miembros) , opcionalmente sustituido con R°; -alquil C?_6- (arilo C6-?o) , opcionalmente sustituido con R°; -alquil C?_ 6~ (heteroarilo de 5-10 miembros), opcionalmente sustituido con R°; cicloalifático C3-?o, opcionalmente sustituido con R°; -alquil C?-6- (cicloalifático C3_?0) , opcionalmente, sustituido con R°; -(alquil C?-6)-0R°, opcionalmente sustituido con R°; - (alquil C?-6) -N (R°) 2, opcionalmente sustituido con R°; -(alquil C?_6)-SR°, opcionalmente sustituido con R°; -N02; -CN; -0R°; -SR°; -N(R°)2; -NR°C(0)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C (0) N (R°) 2; NR°C(S)N(R°)2; -NR°C02R°; -NR°NR°C (0) R°; -NR°NR°C (0) N (R°) 2; NR°NR°C02R°; -C(0)C(0)R°; -C (0) CH2C (0) R°; -C02R°; -C(0)R°; -C(S)R°; -C(0)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -OC (0) N (R°) 2; -0C(0)R°; -C(0)N(0R°)R°; -C(N0R°)R°; -S(0)2R°; -S(0)3R°; -S02N(R°)2; S(0)R°; -NR°S02N(R°)2; -NR°S02R°; -N(0R°)R°; -C (=NH) -N (R°) 2; -P(0)2R°; -P0(R°)2; -0P0(R°)2; y - (CH2) 0.2NHC (0) R°; cada R° está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, NH2, NH (alifático C?_4) , N (alifático C?_4)2, halógeno, OH, 0(alifático C?_4), N02, CN, C02H, C02 (alifático C?_4) , 0 (haloalifático C?_4) , haloalifático C?- , alifático C?_6 opcionalmente sustituido en donde hasta 2 unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas por 0, N o S, heterociclilo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-6 miembros no sustituido, cicloalifático de 3-6 miembros no sustituido, fenilo no sustituido, -O(Ph) no sustituido, -CH2(Ph) no sustituido, -CH2 (heterociclilo de 5-7 miembros) no sustituido o -CH2 (heteroarilo de 5-6 miembros) no sustituido; o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, en el mismo sustituyente o diferentes sustituyentes, junto con el o los átomos a los que cada grupo R° está unido, forman un anillo 'monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente saturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R° o en el anillo formado por 2 grupos R° están seleccionados de NH2, NH (alifático C?_4) , N (alifático C?_4)2, halógeno, alifático C?_ i , OH, O (alifático C?_4) , N02, CN, C02H, C02 (alifático C?_4) , O (haloalifático C?_4), y haloalifático C?_ , en donde cada uno de los grupos alifáticos C?- anteriores de R° no está sustituido; sustituyentes JR, Jt, y JQ en el carbono saturado de un grupo alifático, un grupo heteroalifático o un anillo heterocíclico no aromático están seleccionados de los enumerados con anterioridad para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y adicionalmente incluyen los siguientes: =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC02 (alquilo) , =NNHS02 (alquilo) , =N0H, y =NR donde cada R* está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo alifático C?-6 opcionalmente sustituido; sustituyentes JR, Jt, y JQ en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático o en el nitrógeno del anillo heteroarilo están seleccionados de -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C02R+, -C(0)C(0)R+, -C(0)CH2C(0)R+, -S02R+, -S02N(R+)2, C(=S)N(R+1)2, -C(=NH)-N(R+)2, y -NR+S02R+; en donde R+ es hidrógeno, un alifático C?-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH2)2(Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un heteroarilo de 5-6 miembros no sustituido o anillo heterocíclico que tiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de oxígeno, nitrógeno y azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o diferentes sustituyentes, junto con el o los átomos a los que cada grupo R+ está unido, forman un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente saturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el anillo fenilo de R+ están seleccionados de -NH2, -NH (alifático C?-4), -N (alifático C?_ )2, halógeno, alifático C?_ , -OH, O(alifático C?-4), -N02, -CN, -C02H, -C02 (alifático C1-4) , -0 (haloalifático C1-4) , y halo (alifático C?_4), en donde cada uno de los grupos alifáticos C?_4 anteriores de R+ no está sustituido; con la condición de que cuando R2 es 4-piridilo o 3-piridilo, R3 es H, X1 es -NR-, R es H, y X2 es -C(0)-; entonces a) R1 no sea CH (CH3) OC (=0) CH3; CH20C (=0) CH3; o CH2C(=0)CH3; b) R1 no sea alquilo C1-6 u 0 (alquilo Ci-ß) ; cuando R2 es 4-piridilo, R3 y R4 son H, X1 es -NR-, R es H, y X2 es -C(0)-, entonces a) cuando T es un enlace, Q no sea metilo, imidazol, 0CH3 o H; b) cuando T es -CH2-, Q no sea 3-0H-fenilo, 4-0H-fenilo, 4- piridilo, 3-N02- enilo, OH, -0(C=0)CH3 o -C(=0)CH3; c) cuando T es -CH(CH3)-, Q no sea -0C(=0)CH3; d) cuando T es -CH2CH2-, Q no sea 2-piridilo o -COOH; e) cuando T es CH (CH3) OC (=0) -, Q no sea CH3; cuando R2 es 4-piridilo, R3 es H, R4 no sea H, X1 es -NR-, R es H, y X2 es -C(0)-, entonces a) cuando T es un enlace, Q no sea CH3; b) R1 no sea CH (CH3) OC (=0) CH3; cuando R2 es 2, 4-pirimidilo, R3 y R4 son H, X1 es -NR-, R es H, y X2 es -C(0)-, entonces a) R1 no sea metilo, NHCH3 o -NHC(=0)NH2; cuando R2 es 4-piridilo, R3 y R4 son H, X1 es -NR-, R .es H, y X2 es -S02-, entonces a) cuando T es un enlace, Q no sea arilo Cd-io opcionalmente sustituido o heteroarilo C5-10; cuando R2 es 4-tiazolilo, R3 es H, R4 es CH3, X1 es -C(0)-, X2 es -NR-, R es H, entonces a) cuando T es -CH2CH2-, Q no sea N(CH3)2; cuando R2 es fenilo no sustituido, R3 y R4 son H, X1 es -NR-, R es H, y X2 es -C(O) -, entonces, cuando T es alifático Ci, en donde 1 unidad de metileno de la cadena está reemplazada por G; G es -NR5-; y R5 es H; entonces Q no sea 2, 6-di-isopropilfenilo; cuando R2 es fenilo no sustituido, R3 es H, R4 es CH3, X1 es -C(0)-, X2 es -NR-, R es H, entonces a) cuando T es un enlace, Q no sea CH3 o CH2CH3; b) cuando T es -CH2CH2-, Q no sea fenilo no sustituido o N(CH2CH3)2; c) cuando T es -CH2CH2CH2-, Q no sea N(CH2CH3)2; d) R1 no sea NH2; cuando R2 es fenilo no sustituido, R3 es H, R4 es CH3, X1 es -NR-, R es H, X2 es -C(0)-, entonces a) cuando T es -0-CH2-, Q no s.ea fenilo no sustituido; cuando R2 es 4-OCH3 fenilo, R3 es H, R4 es CH3, X1 es -NR-, R es H, X2 es -C(0)-, entonces a) cuando T es un enlace, Q no sea CH3; cuando R2 es un heteroarilo de 6 miembros con 2 nitrógenos; R3 es H, metilo o etilo; R4 es metilo o etilo; X1 es -NR-, R es H, X2 es -C(O)-, entonces a) R1 no sea CH3; cuando X1 es -C(O)-, X2 es -NR-, y R es H, entonces R1 no sea H o metilo; cuando R2 es H ^C — - N=° , R3 y R4 son H, X1 es -NR-, R es H, y X2 es -C(O)-, entonces R1 no sea CH3; cuando R2 es fenilo no sustituido, R3 y R4 son H, X1 es -C(O)- X2 es -NR-, R es H, entonces R1 no sea 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde T es alifático C?_3 opcionalmente interrumpido con cero a un grupo G, en donde G está seleccionado de 0, NR5 y S. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde T es -alifático C?_2-G-, en donde G es 0 o NR5, y G está unido a Q en una disposición químicamente estable. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde T es alifático C?-3 opcionalmente interrumpido con cero grupos G. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde T es alifático C?-3 opcionalmente interrumpido con cero o un grupo G' . 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde T es -CH2-. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde T es un enlace. 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde cada R3 y R4 es, de modo independiente, H. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en donde tanto R3 como R4 son H. 10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R2 es monociclilo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos JR. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R2 es cicloalifático C3-8 opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos JR. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R2 es cicloalquilo C3_e opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos JR. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R2 es cicloalquenilo C3-8 opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos JR. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R2 es ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, cicioheptilo o cicioheptenilo, opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos JR. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R2 es un arilo o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos JR. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde R2 es un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con hasta- cinco grupos JR. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde R2 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno; R2 está opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos JR. 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R2 es un anillo piridina opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos JR. 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde R2 es 2-piridinilo opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos JR. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde R2 es 3-piridinilo opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos JR. 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde R2 es 4-piridinilo opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos JR. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R2 es un anillo pirimidina opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos JR. 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde R2 es un 2-4 pirimidinilo opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos JR. 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde R2 es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos JR. 25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en donde R2 es un anillo tiofeno opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos JR. 26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en donde R2 es un anillo pirazol opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos JR. 27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos JR. 28. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, en donde cada JR está seleccionado de oxo o =N0H. 29. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, en donde cada JR está seleccionado de alquilo C?_6, arilo C6-?o^ -alquil C?-6-arilo C6-?o. haloalquilo C?-4, -0R°, -N(R°)2, -SR°, N02, CN, heterociclilo de 3-12 miembros, -(alquil C?_6) -0R°, -(alquil C?-6) -N (R°) 2, -(alquil C?_ 6)-SR°, -C(0)0R°, -NR°C0R°, -C0R°, -C0N(R°)2, -S02R°, -S02N(R°)2 o alquilo C?_6, en donde hasta tres unidades de metileno de la cadena están reemplazados, de manera independiente, por, NR°-, -0-, -S-, -SO-, S02- o -CO- en una disposición químicamente estable; cada JR es, de modo independiente, y opcionalmente sustituido con R°. 30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en donde cada JR está independiente y opcionalmente sustituido con R° y está seleccionado de -0R°, -N(R°)2, -SR°, -(alquil C?_ 6)-0R°, -(alquil C1_6)-N(R0)2 o -(alquil C?_6)-SR°. 31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en donde cada JR está seleccionado, de modo independiente, de heterociclilo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido, NR (alquil C?-4)N(R°)2 opcionalmente sustituido, -NR (alquil C?_ 4)0R° opcionalmente sustituido, -N(R°)2 o -NH (heterociclilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido. 32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en donde cada JR está seleccionado, de modo independiente, de -NH (heterociclilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido. 33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el heterociclilo de 5-6 miembros contiene 1-2 átomos de nitrógeno. 34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el heterociclilo de 5-6 miembros está seleccionado de pirrolidina, piperidina o piperazina. 35. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-30, en donde cada X1 y X2 es, de modo independiente, -C(O)- o -NR-, en donde uno de X1 o X2 es -NR-y el otro de X1 o X2 es -C(O)-. 36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en donde X1 es C(O) y X2 es NR. 37. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en donde X1 es NR y X2 es C(O) . 38. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-37, en donde Q es un anillo monocíclico de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente saturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre o un sistema de anillos bicíclicos de 8-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente saturado que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre. 39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, en donde Q es arilo C6-?o, cicloalifático C3-?o, heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclilo de 5-14 miembros. 40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en donde Q es arilo C6-?0 o heteroarilo de 5-14 miembros. 41. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 40, en donde Q es un arilo o heteroarilo de 5-6 miembros. 42. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, en donde Q es fenilo. 43. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-42, en donde Q está sustituido con hasta 3 grupos JQ, en donde cada JQ está seleccionado de CN, alquilo C?-6, haloalquilo C?_4, -OR°, -N(R°)2, -SR°, -(alquil C?_6) -OR°, - (alquil C?-6) -N(R°)2, -(alquil C?-6) -SR°, arilo C6-?o, -alquil C?_ 6-arilo C6-?o. cicloalifático C3-?0, -alquil C?_6- (cicloalifático C3-?o) , heterociclilo C3-?o, -alquil C?-6- (heterociclilo C3_?o) , -C(0)OR°, -NR°COR°, -COR°, -CON(R°)2, -S02R°, -S02N(R°)2 o alquilo C?-6, en donde hasta tres unidades de metileno están opcional e independientemente reemplazadas por -NR°-, -O-, -S-, -SO-, S02-, -CO-, ciclopropilo, C=C o C=C en una disposición químicamente estable; cada JQ está opcional e independientemente sustituido con R°. 44. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 43, en donde cada JQ es -S02N(R°)2, -S02R°, -NR°C(0)OR°, -C=C-R°, -C=C-R°, fenilo, -O-Ph, -0-CH2Ph, heteroarilo C5_6, heterociclilo C3_7 o ciclioalifático C3_7. 45. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 43, en donde cada JQ es CN, alquilo C?_6, -CF3, -OCF3, -0R°, -N(R°)2, -SR°, -CH2-halógeno, -SCF2, -(alquil C?-6) -N (R°) 2, arilo C6, heteroarilo C5_6, -C(0)0R°, -NR°C0R°, -C0R° o -C0N(R°)2. 46. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 38-45, en donde R° está seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, secbutilo, n-butilo, t-butilo, OH, halógeno, -CH2-pirrolidina, C0CH3, -(alquil C?-4) 0-?-0 (alquilo C?_4) , -(alquil C?-4)0-?-0 (alquil C?_4)OH, -(alquil C?-4) o-?~NH (alquilo C?_4), -(alquil Ci-4) 0-1-N (alquil C1-4) 2 0 - (alquil C1-4) o-?-NH2. 47. Un compuesto seleccionado de los siguientes: 48. Un compuesto seleccionado de los siguientes 1-82 a I-85, 11-88, 11-89, 11-90, 11-91, 11-92 a 11-182, III-ll a III-54, IV-1. 49. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-48 y un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. 50. Un método de inhibición de la actividad de quinasa de la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) en: (a) un paciente; o (b) una muestra biológica; que comprende la administración a dicho paciente o la puesta en contacto de dicha muestra biológica con un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 51. El método de acuerdo con la reivindicación 50, que comprende la inhibición de la actividad de la quinasa Itk. 52. Un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad o estado patológico seleccionado de una enfermedad autoinmune, inflamatoria, proliferativa o hiperproliferativa o una enfermedad mediada inmunológicamente que comprende la administración a un paciente que lo necesita de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-48. 53. El método de acuerdo con la reivindicación 52, en donde la enfermedad o trastorno es asma, rinitis aguda, alérgica, rinitis atrófica, rinitis crónica, rinitis membranosa, rinitis estacional, sarcoidosis, pulmón de granjero, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, artritis reumatoidea, espondiloartropatía seronegativa (incluso espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren, esclerosis sistémica, psoriasis, esclerosis sistémica, dermatitis atópica, dermatitis por contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo ampollar, epidermólisis ampollar, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia, conjuntivitis vernal areata, enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, pancreatitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, alergias relacionadas con alimentos, esclerosis múltiple, arterioesclerosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) , lupus eritematoso, lupus sistémico eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fasceítis eosinofílica, síndrome de hiper IgE, lepra lepromatosa, síndrome de Sezary y púrpura trombocitopénica idiopática, reestenosis posterior a angioplastia, tumores, aterosclerosis, lupus eritematoso sistémico, rechazo de injertos incluso, sin limitación, rechazo de injerto agudo y crónico posterior por ejemplo a transplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y enfermedad injerto versus huésped crónica. 54. Un compuesto de la fórmula 22: QB.0 R"0R12 22 en donde : R10 es un grupo protector amino; R11 es H o alquilo C?_6 o R10 y R11 forman, junto con él átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo protector amino; R12 es un grupo protector hidroxilo; y R2 es como se define en la presente. 55. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 22 con un compuesto R2-X, en donde X es un grupo lábil apropiado para proporcionar un compuesto de la fórmula 23: 22 23 en donde : R10 es un grupo protector amino; R11 es H o alquilo C?-6 o R10 y R11 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo protector amino; R12 es un grupo protector hidroxilo; y R2 es como se define en la presente.
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