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CN101111479A - 可用作激酶抑制剂的吡啶酮 - Google Patents

可用作激酶抑制剂的吡啶酮 Download PDF

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CN101111479A
CN101111479A CNA2005800475546A CN200580047554A CN101111479A CN 101111479 A CN101111479 A CN 101111479A CN A2005800475546 A CNA2005800475546 A CN A2005800475546A CN 200580047554 A CN200580047554 A CN 200580047554A CN 101111479 A CN101111479 A CN 101111479A
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CN
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brs
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CNA2005800475546A
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English (en)
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J-D·查理尔
S·达兰特
S·拉玛雅
J-M·希门尼斯
A·拉瑟福德
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Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明涉及可用作可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾患的方法。本发明也提供制备本发明化合物的方法和可用在这些方法中的中间体化合物。

Description

可用作激酶抑制剂的吡啶酮
技术领域
[0100]本发明涉及可用作可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾患的方法。本发明也提供制备本发明化合物的方法和可用在这些方法中的中间体化合物。
背景技术
[0101]近年来，更好地理解与疾病有关的酶和其他生物分子的结构，大大有助于寻求新的治疗剂。已经成为广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶。
[0102]蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内的多种信号转导过程(参见Hardie，G.and Hanks、S.ThePR°tein Kinase Facts Book，I and II，Academic Press、San Diego、CA：1995)。蛋白激酶被认为从共同的遗传基因进化而来，由于保存了它们的结构和催化功能。几乎所有的激酶都含有相似的250-300个氨基酸催化结构功能域。激酶可以根据它们磷酸化的底物分为若干家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴别了一般对应于每种激酶家族的序列基序(例如参见Hanks、S.K.，Hunter，T.，FASEB J.1995，9，576-596；Knighton et al.、Science1991，253，407-414；Hiles et al.、Cell 1992，70，419-429；Kunzet al.、Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos et al.，EMBO J.1994，13，2352-2361)。
[0103]一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传递途径的蛋白质接受体而介导细胞内信号传递。这些磷酸化事件充当分子开关，能够调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件最终是响应于多种细胞外与其他刺激而被激发的。这类刺激的实例包括环境与化学应激反应信号(例如渗透压休克、热激、紫外辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，涉及细胞生长、移行、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节。
[0105]很多疾病与由上述蛋白激酶介导的事件激发的异常细胞应答有关。这些疾病包括但不限于自体免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经病学与神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应与哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关性疾病。因此，医药化学界一直努力寻找作为治疗剂有效的蛋白激酶抑制剂。
[0106]Tec家族非受体酪氨酸激酶在抗原-受体信号发送中起到核心作用，例如TCR、BCR和Fcε受体(在Miller A，et al.、Current Opinion in Immunology 14；331-340(2002)中有评述。Tec家族激酶是T-细胞活化所必需的。Tec家族的三种成员Itk、Rlk和Tec在T-细胞中的抗原受体衔接下游被活化，传送信号至下游效应器，包括PLC-γ。小鼠中Itk的缺失导致T-细胞受体(TCR)-诱导的细胞因子IL-2、IL-4、IL-5、IL-10和IFN-γ增殖与分泌减少(Schaeffer et al、Science 284；638-641(1999))，Fowell et al，Immunity 11；399-409(1999)、Schaeffer et al Nature Immunology 2，12；1183-1188(2001)))。变应性哮喘的免疫学症状在Itk-/-小鼠中减弱了。响应于变应原OVA的攻击，肺部炎症、嗜曙红细胞浸润和粘液产生在Itk-/-小鼠中戏剧性地减少了(Mueller et al，Journal of Immunology 170：5056-5063(2003))。Itk也在特应性皮炎中有牵连。这种基因据报道在来自中等和/或严重特应性皮炎患者的外周血液T-细胞中比在对照或轻微特应性皮炎患者中被更加高度的表达(Matsumoto et al，International archives of Allergy and Immunology 129；327-340(2002))。
[0107]响应于TCR衔接，来自Rlk-/-小鼠的脾细胞所分泌的IL-2是由野生型动物产生的IL-2的一半(Schaeffer et al、Science284；638-641(1999))，而小鼠中Itk与Rlk的联合缺失引起TCR-诱导的应答的深刻抑制，包括细胞因子IL-2、IL-4、IL-5和IFN-γ的增殖与产生(Schaeffer et al Nature Immunology2，12；1183-1188(2001))、Schaeffer et al、Science 284；638-641(1999))。在Itk/Rlk缺陷性T-细胞中发生TCR衔接之后的细胞内信号发送；肌醇三磷酸的产生、钙的活动、MAP激酶的活化和转录因子NFAT与AP-1的活化都减少了(Schaeffer et al、Science 284；638-641(1999)、Schaefferet al Nature Immunology2，12；1183-1188(2001))。
[0108]Tec家族激酶也是B-细胞发育和活化所必需的。Btk突变患者具有B-细胞发育的深刻阻滞，导致B淋巴细胞与浆细胞的几乎完全缺乏、Ig水平严重降低和回忆抗原的体液应答的深刻抑制(在Vihinen et al FRontiers in Bioscience5：d917-928中有评述)。Btk缺陷的小鼠也有外周B-细胞的数量减少和IgM与IgG3水平的大大降低。小鼠中的Btk缺失对由抗-IgM诱导的B-细胞增殖具有深刻的影响，抑制胸腺-独立性II型抗原的免疫应答(Ellmei er et al，J Exp Med192：1611-1623(2000))。
[0109]通过高亲和性IgE受体(FcεRI)，Tec激酶也在肥大细胞活化中起作用。Itk和Btk在肥大细胞中被表达，被FcεRI交叉偶联所活化(Kawakami et al，Journal of Immunology；3556-3562(1995))。Btk缺陷性鼠肥大细胞在FcεRI交叉偶联之后，减少了脱粒，降低了促炎性细胞因子的产生(Kawakami et al.Journal of leukocytebiology 65：286-290)。Btk缺陷也导致巨噬细胞效应器功能的降低(Mukhopadhyay et al，Journal of Immunology；168，2914-2921(2002))。
[0110]因此，对于开发可用作蛋白激酶抑制剂的化合物存在巨大需求。确切而言，需要开发可用作Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶抑制剂的化合物，特别是鉴于目前可用于大多数牵连有它们活化的疾患的治疗尚不充分。
发明内容
[0111]现已发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物作为蛋白激酶的抑制剂是有效的。在某些实施方式中，这些化合物作为Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶的抑制剂是有效的。这些化合物具有如本文所定义的通式I或其药学上可接受的盐。
[0112]这些化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防多种疾病、疾患或病症，包括但不限于自体免疫、炎性、增殖性或过度增殖性疾病或者免疫学-介导的疾病。这些组合物在预防凝血酶-诱导的血小板聚集的方法中也是有用的。由本发明所提供的化合物也可用于生物学与病理学现象中的激酶研究；由这类激酶介导的细胞内信号转导途径研究；和新的激酶抑制剂的对比评价。
[0113]本发明也提供制备本发明化合物的方法和可用在这些方法中的中间体化合物。
发明详细内容
[0114]本发明描述式I化合物：
Figure A20058004755400251
式I
或其药学上可接受的盐，其中
每个R3和R4独立地是H、卤素或者可选被卤素、C1-2脂族基、OCH3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3或N(CH)2取代的C1-4脂族基；
R2是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；R2可选地被JR取代；
每个X1和X2独立地是-C(O)-、-NR-或-SO2-，其中X1或X2之一是-NR-，X1或X2的另一个是-C(O)-或-SO2-；
R是H、未取代的C1-6脂族基；
R1是-T-Q；
T是价键或C1-6脂族基，其中该链的至多三个亚甲基单元可选地和独立地被G或G’代替，其中G是-NR5-、-O-、-S-、-SO-、SO2-、-CS-或-CO-；G’是环丙基、C≡C或C＝C；T可选地被JT取代；
Q独立地是氢、C1-6脂族基团、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；Q可选地被JQ取代；
R5是可选取代的R、C6-10芳基、C3-10环脂族基、5-14元杂芳基或5-14元杂环基；或者两个R5基团与它们所连接的原子一起构成可选被取代的3-7元单环或8-14元二环；
可选的取代基JR、JT和JQ是如本文所定义的。
[0115]本发明的某些实施方式提供了
若R2是4-吡啶基或3-吡啶基，R3是H，X1是-NR-，R是H，X2是-C(O)-，则
a)R1不是CH(CH3)OC(＝O)CH3、CH2OC(＝O)CH3或CH2C(＝O)CH3；
b)R1不是C1-6烷基或O(C1-6烷基)；
若R2是4-吡啶基，R3和R4是H，X1是-NR-，R是H，X2是-C(O)-，则
a)当T是价键时，Q不是甲基、咪唑、OCH3或H；
b)当T是-CH2-时，Q不是3-OH-苯基、4-OH-苯基、4-吡啶基、3-NO2-苯基、OH、-O(C＝O)CH3或-C(＝O)CH3；
c)当T是-CH(CH3)-时，Q不是-OC(＝O)CH3；
d)当T是-CH2CH2-时，Q不是2-吡啶基或-COOH；
e)当T是CH(CH3)OC(＝O)-时，Q不是CH3；
若R2是4-吡啶基，R3是H，R4不是H，X1是-NR-，R是H，X2是-C(O)-，则
a)当T是价键时，Q不是CH3；
b)R1不是CH(CH3)OC(＝O)CH3；
若R2是2，4-嘧啶基，R3和R4是H，X1是-NR-，R是H，X2是-C(O)-，则
a)R1不是甲基、NHCH3或-NHC(＝O)NH2；
若R2是4-吡啶基，R3和R4是H，X1是-NR-，R是H，X2是-SO2-，则
a)当T是价键时，Q不是可选被取代的C6-10芳基或C5-10杂芳基；
若R2是4-噻唑基，R3是H，R4是CH3，X1是-C(O)-，X2是-NR-，R是H，则
a)当T是-CH2CH2-时，Q不是N(CH3)2；
若R2是未取代的苯基，R3和R4是H，X1是-NR-，R是H，X2是-C(O)-，则
若T是C1脂族基，其中该链的1个亚甲基单元被G代替；G是-NR5-；R5是H；则Q不是2，6-二-异丙基苯基；
若R2是未取代的苯基，R3是H，R4是CH3，X1是-C(O)-，X2是-NR-，R是H，则
a)当T是价键时，Q不是CH3或CH2CH3；
b)当T是-CH2CH2-时，Q不是未取代的苯基或N(CH2CH3)2；
c)当T是-CH2CH2CH2-时，Q不是N(CH2CH3)2；
d)R1不是NH2；
若R2是未取代的苯基，R3是H，R4是CH3，X1是-NR-，R是H，X2是-C(O)-，则
a)当T是-O-CH2-时，Q不是未取代的苯基；
若R2是4-OCH3苯基，R3是H，R4是CH3，X1是-NR-，R是H，X2是-C(O)-，则
a)当T是价键时，Q不是CH3；
若R2是带有2个氮的6元杂芳基，R3是H、甲基或乙基，R4是甲基或乙基，X1是-NR-，R是H，X2是-C(O)-，则
a)R1不是CH3；
若X1是-C(O)-，X2是-NR-，R是H，则R1不是H或甲基；
若R2是
Figure A20058004755400271
，R3和R3是H，X1是-NR-，R是H，X2是-C(O)-，则R1不是CH3；
若R2是未取代的苯基，R3和R4是H，X1是-C(O)-，X2是-NR-，R是H，则R1不是
Figure A20058004755400281
[0116]本发明的其他实施方式提供了
若R2是4-吡啶基、3-吡啶基或
Figure A20058004755400282
，R3是H，X1是-NR-，R是H，X2是-C(O)-，则
a)R1不是H、C1-6烷基、O(C1-6烷基)、CH(CH3)OC(＝O)CH3或咪唑；
b)当T是-CH2-时，Q不是3-OH-苯基、4-OH-苯基、4-吡啶基、3-NO2-苯基、OH、OC(＝O)CH3或-C(＝O)CH3；
c)当T是-CH2CH2-时，Q不是2-吡啶基或-COOH；
若R2是2，4-嘧啶基，R3和R4是H，X1是-NR-，R是H，X2是-C(O)-，则
a)R1不是甲基、NHCH3或-NHC(＝O)NH2；
若R2是4-吡啶基，R3和R4是H，X1是-NR-，R是H，X2是-SO2-，则
a)当T是价键时，Q不是可选被取代的C6-10芳基或C5-10杂芳基；
若R2是4-噻唑基，R3是H，R4是CH3，X1是-C(O)-，X2是-NR-，R是H，则
a)当T是-CH2CH2-时，Q不是N(CH3)2；
若R2可选地是取代的苯基，R3是H，X1是-NR-，R是H，X2是-C(O)-，则
a)当T是C1脂族基时，其中该链的1个亚甲基单元被G代替；G是-NR5-；R5是H；则Q不是2，6-二-异丙基苯基；
b)当T是-O-CH2-时，Q不是未取代的苯基；
c)当T是价键时，Q不是CH3；
若R2是未取代的苯基，R3是H，X1是-C(O)-，X2是-NR-，R是H，则
a)当T是价键时，Q不是CH3或CH2CH3；
b)当T是-CH2CH2-时，Q不是未取代的苯基或N(CH2CH3)2；
c)当T是-CH2CH2CH2-时，Q不是N(CH2CH3)2；
d)R1不是NH2或
Figure A20058004755400291
若R2是带有2个氮的6元杂芳基，R3是H、甲基或乙基，R4是甲基或乙基，X1是-NR-，R是H，X2是-C(O)-，则R1不是CH3；
若X1是-C(O)-，X2是-NR-，R是H，则R1不是H或甲基。
[0117]本发明化合物包括如上一般性描述的那些，进一步阐述为本文所公开的大类、小类和品种。除非另有指示，将适用以下定义。出于本发明的目的，化学元素将根据元素周期表CAS版Handbookof Chemistry and Physics，75th Ed进行识别。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books、Sausalito：1999和“March’s AdvancedOrganic Chemistry”，5th Ed.，Ed.：Smith，M.B.and March、J.、John Wiley＆Sons、New York：2001中，其完整内容引用在此作为参考。
[0118]正如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上文概述所阐述的，或者如本发明的特定大类、小类和品种所例证的。应当理解，措辞“可选被取代的”与措辞“取代或未取代的”是可互换使用的。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所代替。除非另有指示，可选被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。本发明所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”表示在受到用于它们制备、检测、优选回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。
[0119]术语“可选被中断”表示亚烷基链内一个原子被另一原子代替。除非另有指定，第二原子可以在任意位置代替第一原子，包括末端原子。例如，可选被-O-中断的C1-3烷基链可以形成-OCH2CH3、-CH2-OCH3或CH2CH2OH。除非另有指定，末端基团在末端一侧与氢键合。
[0120]本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，或者表示单环烃或二环烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的(本文也称之为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，它具有单一的与分子其余部分连接的点。除非另有说明，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在有些实施方式中，“环脂族”(或者“碳环”或“环烷基”)表示单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意单一的环是3-7元环。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
[0121]应当理解，本文的环系可以是线性稠合、桥连或螺环的。
[0122]本文所用的术语“杂脂族”表示其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅代替的脂族基团。杂脂族基团可以是取代或未取代的、直链或支链的、环状或无环的，包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团。
[0123]本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每个环含有3至7个环成员。
[0124]术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
[0125]本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。
[0126]本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接。
[0127]术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
[0128]单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。
[0129]单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。
[0130]芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基(例如JR、JT和JQ)选自卤素；-Ro；可选被Ro取代的C1-6烷基，其中该链的至多三个亚甲基单元可选地和独立地被-NRo-、-O-、-S-、-SO-、SO2-或-CO-以化学上稳定的排列所代替；-OCF3；-SCF2；C1-4卤代烷基；-CH2-卤素；可选被Ro取代的C6-10芳基；可选被Ro取代的5-12元杂芳基；可选被Ro取代的3-12元杂环；可选被Ro取代的-O(Ph)；可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；可选被Ro取代的-CH≡CH(Ph)；可选被Ro取代的-C1-6烷基-(5-12元杂环基)；可选被Ro取代的-C1-6烷基-(C6-10芳基)；可选被Ro取代的-C1-6烷基-(5-10元杂芳基)；可选被Ro取代的C3-10环脂族基；可选被Ro取代的-C1-6烷基-(C3-10环脂族基)；可选被Ro取代的-(C1-6烷基)-ORo；可选被Ro取代的-(C1-6烷基)-N(Ro)2；可选被Ro取代的-(C1-6烷基)-SRo；-NO2；-CN；-ORo；-SRo；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；-P(O)2Ro；-PO(Ro)2；-OPO(Ro)2；和-(CH2)0-2NHC(O)Ro。
[0131]每个Ro独立地选自氢、NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)、卤代C1-4脂族基、可选被取代的C1-6脂族基(其中至多2个亚甲基单元可选地被O、N或S代替)、可选被取代的5-8元杂环基、未取代的5-6元杂芳基、未取代的3-6元环脂族基、未取代的苯基、未取代的-O(Ph)、未取代的-CH2(Ph)、未取代的-CH2(5-7元杂环基)或未取代的-CH2(5-6元杂芳基)；或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的Ro与每个Ro基团所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[0132]Ro的脂族基团上或者由两个Ro基团所构成的环上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2，卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)和卤代C1-4脂族基，其中Ro的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
[0133]脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环可以含有一个或多个取代基。脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳原子上适合的取代基(例如JR、JT和JQ)选自上文关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团：＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)、＝NOH和＝NR*，其中每个R*独立地选自氢或可选被取代的C1-6脂族基。R*的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)和卤代C1-4脂族基团，其中R*的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
[0134]非芳族杂环氮上可选的取代基(例如JR、JT和JQ)选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2和-NR+SO2R+；其中R+是氢、可选被取代的C1-6脂族基团、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH2(Ph)；可选被取代的-(CH2)2(Ph)；可选被取代的-CH＝CH(Ph)，或者未取代的5-6元杂芳基或杂环，具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的R+与每个R+基团所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环，或者3-8元环脂族基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)和卤代C1-4脂族基团，其中R+的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
[0135]术语“亚烷基链”表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点，其中一个或多个亚甲基单元可以可选地和独立地被如下一种基团所代替，包括但不限于CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR。
[0136]如上所述，在有些实施方式中，两次独立出现的Ro(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起构成5-8-元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-8-元环烷基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。两次独立出现的Ro(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起所构成的示范性环包括但不限于下列：a)两次独立出现的Ro(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)键合于同一原子，并且与该原子一起构成一个环，例如N(Ro)2，其中出现的两个Ro与氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两次独立出现的Ro(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)键合于不同原子，并且与这些原子一起构成一个环，例如，其中苯基被两次出现的ORo取代，这两次出现的Ro与它们所键合的氧原子一起构成稠合的6-元含氧环：
Figure A20058004755400342
。将被领会的是，两次独立出现的Ro(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，并且上述详细实例不打算是限制性的。
[0137]除非另有说明，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每个不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非另有说明，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
[0138]除非另有说明，本文所描绘的结构也意味着包括每种式I化合物的N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐。
[0139]按照本发明的一种实施方式，T是C1-3脂族基，可选地被零至一个G基团所中断，其中G选自O、NR5和S。
[0140]在有些实施方式中，T是-C1-2脂族基-G-，其中G是O或NR5，并且G以化学上稳定的排列键合于Q。在其他实施方式中，G以化学上稳定的排列键合于X2。在其他实施方式中，T是C1-3脂族基，可选地被零个G基团所中断。
[0141]在有些实施方式中，T是C1-3脂族基，可选地被零至一个G’基团所中断。在其他实施方式中，T是C1-3脂族基，可选地被零至一个G或G’基团所中断。
[0142]在有些实施方式中，T是-CH2-；在其他实施方式中，T是价键。
[0143]按照本发明的一种实施方式，每个R3和R4独立地是H。在有些实施方式中，R3和R4都是H。
[0144]按照有些实施方式，R2是可选被至多五个JR基团取代的5-8元单环。在某些实施方式中，R2是可选被至多五个JR基团取代的5-6元芳基或杂芳基。在其他实施方式中，R2是可选被至多五个JR基团取代的5-6元杂芳基，优选地，R2是具有1或2个氮原子的6元杂芳基，其中R2可选地被至多五个JR基团取代。
[0145]在有些实施方式中，R2是可选被至多五个JR基团取代的C3-8环脂族基。在其他实施方式中，R2是可选被至多五个JR基团取代的C3-8环烷基。在某些实施方式中，R2是可选被至多五个JR基团取代的C3-8环烯基。在其他实施方式中，R2是可选被至多五个JR基团取代的环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基或环庚烯基。
[0146]在有些实施方式中，R2是可选被至多五个JR基团取代的吡啶环。在有些实施方式中，R2是可选被至多五个JR基团取代的2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。在某些实施方式中，R2是可选被至多五个JR基团取代的嘧啶环。在有些实施方式中，R2是2，4-嘧啶基。在其他实施方式中，R2是可选被至多五个JR基团取代的5元杂芳基环。在有些实施方式中，R2是可选被至多五个JR基团取代的噻吩或吡唑。在其他实施方式中，R2是可选被至多五个JR基团取代的苯基。
[0147]在有些实施方式中，R2可选地被至多五个JR基团取代；在其他实施方式中，被至多3个JR基团取代；在其他实施方式中，被0或1个JR基团取代。
[0148]在本发明的有些实施方式中，JR选自C1-6烷基、C6-10芳基、-C1-6烷基-C6-10芳基、C1-4卤代烷基、-ORo、-N(Ro)2、-SRo、3-12元杂环基、-(C1-6烷基)-ORo、-(C1-6烷基)-N(Ro)2、-(C1-6烷基)-SRo、-C(O)ORo、-NRoCORo、-CORo、-CON(Ro)2、-SO2Ro、-SO2N(Ro)2和C1-6烷基，其中该链的至多三个亚甲基单元独立地被-NRo-、-O-、-S-、-SO-、SO2-或-CO-以化学上稳定的排列所代替。
[0149]在某些实施方式中，JR选自氧代基或＝NOH。
[0150]在其他实施方式中，JR是-ORo、-N(Ro)2、-SRo、NO2、CN、-(C1-6烷基)-ORo、-(C1-6烷基)-N(Ro)2或-(C1-6烷基)-SRo。
[0151]在有些实施方式中，每个JR独立地选自可选被取代的5-8元杂环基、可选被取代的-NR(C1-4烷基)N(Ro)2、可选被取代的-NR(C1-4烷基)ORo、-N(Ro)2或可选被取代的-NH(5-6元杂环基)。在某些实施方式中，JR是-NH(C1-4烷基)N(Ro)2；在其他实施方式中是-NH(C1-4烷基)NHRo或-NH(C1-4烷基)NH2。在有些实施方式中，JR是-NR(CH2CH2)N(Ro)2；在其他实施方式中，JR是-N(CH3)CH2CH2N(Ro)2。
[0152]在其他实施方式中，每个JR独立地选自可选被取代的-NH(5-6元杂环基)。
[0153]在某些实施方式中，每个JR是含有1-2个氮原子的5-6元杂环基。在有些实施方式中，该5-6元杂环基选自吡咯烷、哌啶或哌嗪。
[0154]在有些实施方式中，JR可选地和独立地被Ro取代。
[0155]在本发明的一种实施方式中，每个X1和X2独立地是-C(O)-或-NR-，其中X1或X2之一是-NR-，X1或X2的另一个是-C(O)-。
[0156]在有些实施方式中，X1是-C(O)-，X2是-NR-。
[0157]在其他实施方式中，X1是-NR-，X2是-C(O)-。
[0158]在本发明的一种实施方式中，Q是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有O-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
[0159]在某些实施方式中，Q是C6-10芳基、C3-10环脂族基、5-14元杂芳基或5-14元杂环基。在其他实施方式中，Q是C6-10芳基或5-14元杂芳基。在其他实施方式中，Q是5-6元芳基或杂芳基。在有些实施方式中，Q是5-8元杂环基；在某些实施方式中是5-6元杂环基。在某些实施方式中，Q是苯基。
[0160]在本发明的有些实施方式中，Q被至多五个JQ基团取代，其中JQ是CN、C1-6烷基、C6-10芳基、-C1-6烷基-C6-10芳基、C1-4卤代烷基、-ORo、-N(Ro)2、-SRo、-(C1-6烷基)-ORo、-(C1-6烷基)-N(Ro)2、-(C1-6烷基)-SRo、-C1-6烷基-(C3-10杂环基)、-C(O)ORo、-NRoCORo、-CORo、-CON(Ro)2、-SO2Ro、-SO2N(Ro)2或C1-6烷基，其中至多三个亚甲基单元可选地和独立地被-NRo-、-O-、-S-、-SO-、SO2-或-CO-以化学上稳定的排列所代替。
[0161]在有些实施方式中，JQ选自C1-6烷基、CN、C1-4卤代烷基、-ORo、-N(Ro)2、-SRo、-(C1-6烷基)-ORo、-(C1-6烷基)-N(RO)2、-(C1-6烷基)-SRo、C6-10芳基、-C1-6烷基-C6-10芳基、C3-10环脂族基、-C1-6烷基-(C3-10环脂族基)、C3-10杂环基、-C1-6烷基-(C3-10杂环基)、-C(O)ORo、-NRoCORo、-CORo、-CON(Ro)2、
-SO2Ro、-SO2N(Ro)2或C1-6烷基，其中至多三个亚甲基单元可选地和独立地被-NRo-、-O-、-S-、-SO-、SO2-、-CO-、环丙基、C≡C或C＝C以化学上稳定的排列所代替；每个JQ可选地和独立地被Ro取代。
[0162]在有些实施方式中，JQ是-SO2N(Ro)2、-SO2Ro、-NRoC(O)ORo、-C≡C-Ro、-C＝C-Ro，苯基、-O-Ph、-O-CH2Ph、C5-6杂芳基、C3-7杂环基或C3-7环脂族基。
[0163]在某些实施方式中，JQ是CN、C1-6烷基、-CF3、-OCF3、-ORo、-N(Ro)2、-SRo、-CH2-卤素、-SCF2、-(C1-6烷基)-N(Ro)2、C6芳基、C5-6杂芳基、-C(O)ORo、-NRoCORo、-CORo或-CON(Ro)2。
[0164]在有些实施方式中，R2可选地被至多五个JQ基团取代；在其他实施方式中，被至多3个JQ基团取代；在其他实施方式中，被O或1个JQ基团取代。
[0165]在有些实施方式中，Ro选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、仲丁基、正丁基、叔丁基、OH、卤素、-CH2-吡咯烷、COCH3、-(C1-4烷基)0-1-O(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)0-1-O(C1-4烷基)OH、-(C1-4烷基)0-1-O(C1-4烷基)OH、-(C1-4烷基)0-1-NH(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)0-1-N(C1-4烷基)2或-(C1-4烷基)0-1-NH2。
[0166]在有些实施方式中，各变量是如表I化合物所描绘的。
[0167]因此，式I化合物的代表性实例描绘在表I中。
表I
Figure A20058004755400381
Figure A20058004755400391
Figure A20058004755400401
Figure A20058004755400421
Figure A20058004755400431
Figure A20058004755400441
Figure A20058004755400451
Figure A20058004755400461
Figure A20058004755400471
Figure A20058004755400481
Figure A20058004755400491
Figure A20058004755400511
Figure A20058004755400521
Figure A20058004755400531
Figure A20058004755400551
Figure A20058004755400561
Figure A20058004755400581
Figure A20058004755400591
Figure A20058004755400601
[0168]本发明化合物一般可以借助本领域技术人员已知用于类似化合物的方法加以制备，如下一般流程和下列制备实施例所述。
流程I
Figure A20058004755400602
[0169]试剂和条件：(a)吡啶，RT，16小时。
[0170]上述流程I显示用于制备本发明化合物3a的一般合成途径，此时R1是如本文所述的。按照流程I的步骤(a)，氨力农1与酰氯在吡啶中反应，可以制备式3a化合物。该反应适用于多种酰氯。
[0171]按照流程I所述一般方法制备化合物I-1至I-67和I-82和I-85。
流程II
Figure A20058004755400603
[0172]试剂和条件：(a)NMP，xs(R0)2NH，160℃，2小时，微波。
[0173]上述流程II显示用于制备本发明化合物3b的一般合成途径，此时R0是如本文所述的。按照流程II的步骤(a)，I-20与过量胺在NMP中反应，可以制备式3b化合物。该反应适用于多种胺。
[0174]按照流程II所述一般方法制备化合物I-68至I-81。
流程III
Figure A20058004755400611
[0175]试剂和条件：(a)MeI，Ag2CO3、CHCl3，RT，48小时；(b)双(频哪醇代)二硼，Pd(Oac)2，KOAc，DMF，85℃，3小时；(c)R2-Hal，Pd(Pph3)4，aq.Na2CO3，甲苯，EtOH，回流，4小、时。
[0176]上述流程III显示用于制备本发明化合物7的一般合成途径，此时R2是如本文所述的。原料4可以借助Warner，et al，J.Med.Chem.1994，37，3090所述方法制备，按照流程II的步骤(a)甲基化。在钯催化剂的存在下，碘化物5与双(频哪醇代，pinacolato)二硼反应生成式6化合物。利用本领域熟知的Suzuki偶联方法，在钯催化剂的存在下，将代硼酸酯(boronicester)衍生物6用卤化物R2-Hal处理，实现衍生物7的生成。该反应适用于多种取代的卤化物R2-Hal。
流程IV
Figure A20058004755400612
[0177]试剂和条件：(a)aq.Hcl，1，4-二烷，回流，30分钟；(b)H2，10％Pd/C，MeOH，EtOAc，2小时；(c)吡啶，RT，16小时。
[0178]上述流程IV显示用于制备本发明化合物10的一般合成途径，此时R1和R2是如本文所述的。化合物7在酸性条件中的去甲基化引起化合物8的生成，再按照步骤(b)去保护。最后，衍生物9与酰氯2在吡啶中反应，可以制备式10化合物。该反应适用于多种酰氯2。
流程V
Figure A20058004755400621
[0179]试剂和条件：(a)H2，10％Pd/C，MeOH，EtOAc，2小时；(b)吡啶，RT，16小时；(c)aq.Hcl，1，4-二烷，回流，30分钟。
[0180]上述流程V显示另一种用于制备本发明化合物10的一般合成途径，此时R1和R2是如本文所述的。胺7的去保护得到中间体11，与酰氯2在吡啶中反应。该反应适用于多种酰氯2。中间体12在酸性介质中去甲基化后，得到吡啶酮10。
流程VI
Figure A20058004755400622
[0181]试剂和条件：(a)H2，Pd(OH)2/C，MeOH，RT，5小时；(b)Et3N，DCM，RT，10分钟；(c)R2-Hal，Pd(Pph3)4，aq.Na2CO3，甲苯，EtOH，回流，4小时；(d)aq.Hc1，1，4-二烷，回流，30分钟.
[0182]上述流程VI显示另一种用于制备本发明化合物10的一般合成途径，此时R1和R2是如本文所述的。胺6的去保护得到中间体13，与酰氯2反应生成式14化合物。该反应适用于多种酰氯2。利用本领域熟知的Suzuki偶联方法，在钯催化剂的存在下，将代硼酸酯衍生物14用卤化物R2-Hal处理，实现衍生物12的生成。该反应适用于多种取代的卤化物R2-Hal。中间体12在酸性介质中的去甲基化后，得到吡啶酮10。
流程VII
Figure A20058004755400631
[0183]试剂和条件：(a)(a)NMP，xs(R0)2NH，160℃，2小时，微波。
[0184]上述流程VII显示用于制备本发明化合物16的一般合成途径，此时R2和R0是如本文所述的。按照流程VII的步骤(a)，化合物15与过量胺在NMP中反应，可以制备式16化合物。该反应适用于多种胺。
[0185]按照流程III、IV、V、VI和VII所述一般方法制备化合物II-1至II-182。
[0186]流程VIII
Figure A20058004755400632
[0187]试剂和条件：(a)HOBt，DMAP，EDC，THF，RT，16小时。
[0188]上述流程VIII显示用于制备本发明化合物19的一般合成途径，此时R、R1和R2是如本文所述的。原料17可以借助基本上与文献所述相似的方法制备(Church et al J.Org.Chem.1995，60,3750)。按照流程VIII的步骤(a)制备式19化合物。
[0189]按照流程VIII所述一般方法制备化合物III-1至III-54。
流程IX
Figure A20058004755400641
[0190]试剂和条件：(a)吡啶，0℃，2小时。
[0191]上述流程IX显示用于制备本发明化合物21的一般合成途径，此时R1和R2是如本文所述的。衍生物9与磺酰氯20在吡啶中反应，可以制备式21化合物。该反应适用于多种磺酰氯20。
[0192]按照流程IX所述一般方法制备化合物IV-1。
[0193]本发明也提供能够作为中间体用于合成本发明化合物的化合物。另外，本发明提供使用这些中间体化合物制备本发明化合物的方法。
[0194]具体而言，化合物22能够在制备化合物23的过程中用作中间体化合物。化合物23然后可以继续生成式I化合物。
流程X
其中：
R10是氨基保护基团；
R11是H或C1-6烷基，或者R10和R11与它们所键合的氮原子一起构成胺保护基团；
R12是羟基保护基团；和
R2是如本文所定义的。
[0195]在一种实施方式中，化合物22与适当的包含R2的化合物在适当的反应条件下反应，生成化合物23。适当的包含R2的化合物的实例是R2-X，其中X是适当的离去基团，例如卤代基团。适当的反应条件是，允许在代硼酸酯(或代硼酸)与R2-X之间成键的偶联条件。适当的离去基团和适当的偶联条件是技术人员已知的(例如参见March，出处同上)。
[0196]利用本领域熟知的偶联方法，例如利用Suzuki偶联，在钯催化剂的存在下，将代硼酸酯衍生物22用卤化物R2-Hal处理，制备化合物23。
[0197]流程XI描绘在本发明的方法中采用Suzuki偶联条件的实例。在流程XI中，R10是Cbz基团，R11是氢，R12是甲基。尽管如此，应当理解在流程XI中所描绘的反应可以采用化合物22代替化合物6，采用化合物23代替7。
流程XI
Figure A20058004755400661
(a)R2-Hal，Pd(Pph3)4，aq.Na2CO3，甲苯，EtOH，回流。
[0198]在铜催化剂的存在下，将代硼酸酯衍生物22用含氮饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环(如R2定义所述)处理，通过环中氮原子的反应，也可以制备化合物23，例如利用本领域熟知的偶联方法(参见Chernick et al.J.Org.Chem.2005，1486)，得到23(其中R2是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有至少一个氮杂原子；或者是8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有至少一个氮杂原子，R2可选地被JR取代)。流程XII描绘本发明方法中铜介导的偶联条件的实例。在流程XII中，R10是Cbz基团，R11是氢，R12是甲基。尽管如此，应当理解在中所描绘的反应流程XII可以采用化合物22代替化合物6，采用化合物23代替7。
流程XII
Figure A20058004755400662
(a)Cu(OAc)2，Et3N，O2、CH2Cl2，r.t.，20h。
[0199]在本发明的方法中，借助技术人员已知的方法，包括但不限于本文公开的那些，化合物23(和相关化合物，例如化合物7)转化为式I化合物。在某些中间体中，除去化合物23中的羟基保护基团，然后除去氨基保护基团。所得胺与含有适当R1的中间体反应，得到式I化合物。就这种实施方式的具体实例而言，参见流程IV和流程IX。在流程IV中，R10是Cbz基团，R11是氢，R12是甲基。尽管如此，应当理解在流程IV所描绘的反应中可以采用化合物23代替化合物7。
[0200]在另一种实施方式中，除去化合物23中的氨基保护基团，然后所得胺与含有适当R1的中间体反应，得到化合物X。从化合物X中除去羟基保护基团，得到式I化合物。就这种实施方式的具体实例而言，参见流程V。在流程V中，R10是Cbz基团，R11是氢，R12是甲基。尽管如此，应当理解在流程V中所描绘的反应中可以采用化合物X代替化合物11，采用化合物XX代替化合物12。
Figure A20058004755400671
[0201]在其中X1是-NR-的实施方式中，氨基保护基团R11可以是基团R1-X2-。正如将被认识的，在这类实施方式中，将不必除去氨基保护基团和用含R1基团代替之。因此，为了得到式I化合物，化合物23将在适合于除去羟基保护基团的条件下反应(从而得到式I化合物)。在其中R1C(＝O)-基团与代硼酸酯生成不相容的实施方式中，可以生成其中R10是Cbz的代硼酸酯，然后在代硼酸酯的生成之后用含R1基团代替Cbz基团。就这种实施方式的具体实例而言，参见流程VI。在流程VI中，R10(化合物14中)是R1C(＝O)-，R11是氢，R12是甲基。尽管如此，应当理解在流程VI中所描绘的反应中可以采用化合物22代替化合物6。
[0202]或者，23中的R10可以转化为R1-X2-。也就是说，R10中的官能团可以转化为所需的含R1基团。然后将除去羟基保护基团，得到式I化合物。就这种实施方式的具体实例而言，参见流程II和流程VII。
[0203]借助技术人员已知的方法，包括但不限于本文公开的那些，可以制备化合物22。在一种实施方式中，碘代化合物24在一定条件下反应生成代硼酸酯22(流程XIII)。就这类条件的具体实例而言，参见流程III。在流程III中，R10是Cbz基团，R11是氢，R12是甲基。尽管如此，应当理解在中所描绘的反应流程XII可以采用化合物22代替化合物6，采用化合物23代替7。
流程XIII
Figure A20058004755400681
[0204]应当理解，在本发明的方法中，可以不使用代硼酸酯22而使用相应的代硼酸(流程XIV)。代硼酸可以作为原料使用或者是就地生成的。借助如下方法可以制备化合物25，包括但不限于代硼酸酯22向代硼酸25的转化。
流程XIV
Figure A20058004755400682
[0205]保护基团保护氨基和羟基官能团不在转化代硼酸酯或酸为R2基团的条件下反应。很多氨基保护基团和羟基保护基团是技术人员已知的。这类保护基团的实例可以参见T.W.Greene and P.G.M.Wutz，“PRotective GRoups in Organic SynthesiS”，3rd Edition，JohnWiley＆Sons，Inc.(1999)和该书的早期版本，和J.W.F.McOmie，“PRotective GRoups in Organic Synthesis”，Plenum Press(1973)。
[0206]在某些实施方式中，R10是-C(O)R13或-C(O)OR13，其中：
R13是：
未取代的C1-6烷基，
被C6-C10芳基取代的C1-6烷基，或者
C6-C10芳基，其中每个C6-C10芳基可选地被卤代基、-CN、-NO2、-N(R14)2、未取代的C1-6烷基或-CF3取代；而R14是H或未取代的C1-6烷基。
[0207]优选地，R10是Cbz(苄酯基)或Boc(叔丁氧羰基)。
[0208]在某些实施方式中，R11是氢。
[0209]在某些实施方式中，R12是C1-6烷基。优选地，R12是甲基或乙基。
[0210]在优选的实施方式中，R10是Cbz(苄酯基)或Boc(叔丁氧羰基)；R11是氢；R12是甲基。
[0211]尽管上文和本文描绘和描述某些示范性实施方式，不过将领会到使用适当的原料，借助本领域普通技术人员一般可用的方法，可以按照上文一般描述的方法制备本发明化合物。
[0212]正如本文所公开的，本发明提供这样的化合物，它们是蛋白激酶的抑制剂，因而这些化合物可用于治疗疾病、疾患和病症，包括但不限于自体免疫、炎性、增殖性或过度增殖性疾病或者免疫学-介导的疾病。因此，在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意如本文所述的化合物，并且可选地包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种附加治疗剂。这类附加治疗剂包括但不限于自体免疫、炎性、增殖性或过度增殖性疾病或者免疫学-介导的疾病的治疗剂，包括移植器官或组织的排斥和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
[0213]也将领会到某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者酌情为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。
[0214]本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶的抑制剂。
[0215]药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
[0216]如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，正如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington’s Pharmaceutical Sciences、Sixteenth Edition，E.W.Ma rtin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
[0217]在某些实施方式中，组合物包含有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在具体的实施方式中，化合物的含量可检测地抑制Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶。
[0218]本发明也提供，通过合并本发明化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂而制成的药物组合物，和制备药物组合物的方法，包括合并本发明化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
[0219]另一方面，提供治疗Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介导的疾病或者减轻其严重性的方法，包括对有需要的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。这些方法可以采用本发明的式I化合物或任意其他化合物：
Figure A20058004755400721
式I
或其药学上可接受的盐，其中
每个R3和R4独立地是H、卤素或者可选被卤素、C1-2脂族基、OCH3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3或N(CH)2取代的C1-4脂族基；
R2是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；R2可选地被JR取代；
每个X1和X2独立地是-C(O)-、-NR-或-SO2-，其中X1或X2之一是-NR-，X1或X2的另一个是-C(O)-或-SO2-；
R是H、未取代的C1-6脂族基；
R1是-T-Q；
T是价键或C1-6脂族基，其中该链的至多三个亚甲基单元可选地和独立地被G或G’代替，其中G是-NR5-、-O-、-S-、-SO-、SO2-、-CS-或-CO-；G’是环丙基、C≡C或C＝C；T可选地被JT取代；
Q独立地是氢、C1-6脂族基团、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；Q可选地被JQ取代；和
R5可选地是取代的R、C6-100芳基、C3-10环脂族基、5-14元杂芳基或5-14元杂环基；或者两个R5基团与它们所连接的原子一起构成可选被取代的3-7元单环或8-14元二环；
可选的取代基JR、JT和JQ是如本文所定义的。
[0220]在本发明的某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就治疗Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介导的疾病或者减轻其严重性而言有效的量。根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介导的疾病或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。所需确切的量将因受治疗者而异，取决于受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
[0221]本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、口腔、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
[0222]口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
[0223]使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
[0224]可注射制剂可以如下进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
[0225]为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。或者，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是如下制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
[0226]直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以如下制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
[0227]口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包含缓冲剂。
[0228]也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
[0229]活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
[0230]本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
[0231]正如上文一般性描述的，本发明化合物可用作蛋白激酶的抑制剂。在一种实施方式中，本发明化合物和组合物是一种或多种Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的抑制剂，因而不希望受任意特定理论所限，化合物和组合物特别可用于治疗这样一种疾病、病症或疾患或者减轻其严重性，其中一种或多种Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的活化在该疾病、病症或疾患中有牵连。当Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)的活化在特定疾病、病症或疾患中有牵连时，该疾病、病症或疾患也可以被称为“Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介导的疾病”或者疾病症状。因此，在另一方面，本发明提供治疗这样一种疾病、病症或疾患或者减轻其严重性的方法，其中一种或多种Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)的活化在该疾病状态中有牵连。
[0232]也不希望受任意特定理论所限，本发明的化合物和组合物特别可用于治疗疾病、病症或疾患或者减轻其严重性，其中Itk激酶的活化在该疾病、病症或疾患中有牵连，并且特别可用于相对于Btk和Rlk选择性地抑制Itk(参见实施例14-16和18)。
[0233]在本发明中用作Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶抑制剂的化合物的活性可以在体外、体内或细胞系中加以测定。体外测定法包括测定对活化Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的磷酸化活性或ATP酶活性的抑制作用。选择性的体外测定法可定量测定抑制剂与Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶结合的能力。抑制剂的结合可以如下测量，在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)复合物，再测定所结合的放射性标记的量。或者，抑制剂的结合可以如下测定，在竞争实验中，将新抑制剂和与已知放射性配体结合的Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶一起温育。
[0234]本文所用的术语“可测量地抑制”表示在包含所述组合物和Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的样品与包含Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶而没有所述组合物存在的等同样品之间Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶活性有可测量的改变。
[0235]本文所用的术语“Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症”表示已知Tec家族激酶在其中起作用的任意疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括自身免疫性、炎性、增殖性与过度增殖性疾病和免疫学-介导的疾病，包括移植器官或组织的排斥和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
[0236]例如，Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症包括呼吸道疾病，非限制性地包括可逆性阻塞性气道疾病，包括哮喘，例如支气管、变应性、内因性、外因性与尘埃性哮喘，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘气道反应性过高)和支气管炎。另外，Tec家族酪氨酸激酶疾病非限制性地包括以鼻粘膜炎症为特征的那些病症，包括急性鼻炎、变应性与特应性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥大性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎和药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括哮吼性、纤维蛋白性与假膜性鼻炎和瘰疠性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)和血管舒缩性鼻炎；肉样瘤病；农民肺与相关疾病；纤维样肺；和自发性间质性肺炎。
[0237]Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括骨和关节的疾病，非限制性地包括类风湿性关节炎(中的血管翳形成)、血清反应阴性脊椎关节病(包括关节强硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病)、贝切特氏病、斯耶格伦氏综合征和系统性硬化。
[0238]Tec家族激酶-介导的病症也包括皮肤的疾病和疾患，非限制性地包括牛皮癣、系统性硬化、特应性皮炎、接触性皮炎与其他湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、干皮病、结节性脉管炎、红皮病、皮肤嗜曙红细胞增多、眼色素层炎、脱发、簇性与春季结膜炎。
[0239]Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括胃肠道的疾病和疾患，非限制性地包括腹腔疾病、直肠炎、嗜曙红细胞性胃肠炎、肥大细胞病、胰腺炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、远离肠胃的食物相关性变态反应，例如偏头痛、鼻炎和湿疹。
[0240]Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括其他组织的疾病与疾患和全身疾病，非限制性地包括多发性硬化、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、系统性狼疮、红斑、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多性筋膜炎、IgE过高综合征、结节性麻风、赛塞利综合征与自发性血小板减少性紫癜、血管成形术后再狭窄、肿瘤(例如白血病、淋巴瘤)、动脉粥样硬化和系统性红斑狼疮。
[0241]Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括同种移植物排斥，非限制性地包括急性与慢性同种移植物排斥，例如继发于肾、心、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜的移植术后；和慢性移植物-宿主疾病。
[0242]也将被领会的是，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会的是，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。正如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的附加治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。
[0243]可以用在本发明方法中的附加治疗剂包括但不限于自体免疫、炎性、增殖性或过度增殖性疾病或者免疫学-介导的疾病的治疗剂，包括移植器官或组织的排斥和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，其中该附加治疗剂就所治疗的疾病而言是适当的；该附加治疗剂在给药时与所述组合物一起作为单一剂型或者与所述组合物分开作为多重剂型的一部分。
[0244]例如，化疗剂或其他抗增殖剂可以与本发明化合物相联合治疗增殖性疾病和癌症。其他可以用于与本发明抗癌剂组合的疗法或抗癌剂包括手术、放射疗法(一些实例有γ-照射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近程疗法和系统性放射性同位素，仅举数例)、内分泌疗法、生物应答改性剂(干扰素、白介素和肿瘤坏死因子(TNF)，仅举数例)、高温与冷冻疗法、减弱任何副作用的药物(例如止吐剂)和其他经过批准的化疗药，包括但不限于烷基化药(氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺)、抗代谢产物(甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗剂与嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨)、纺锤体抑制剂(长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(阿霉素、博莱霉素、丝裂霉素)、亚硝基脲(亚硝脲氮芥、环己亚硝脲)、无机离子(顺铂、卡铂)、酶(天冬酰胺酶)、激素(他莫昔芬、醋酸亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、GleevecTM、阿霉素、地塞米松和环磷酰胺。关于最新癌症疗法的更全面讨论，参见http://www.nci.nih.gov/、FDA批准的肿瘤药物列表http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm和The Merck Manual，Sevent eenth Ed.1999，其完整内容引用在此作为参考。
[0245]其他也可以与本发明抑制剂联合的药物实例非限制性地包括：阿尔茨海默式病的治疗剂，例如Aricept和Excelon；帕金森氏病的治疗剂，例如左旋多巴/卡比多巴、恩他卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索和金刚烷胺；治疗多发性硬化(MS)的药物，例如β-干扰素(例如Avonex和Rebif)、Copaxone和米托蒽醌；哮喘的治疗剂，例如沙丁胺醇和Singulair；治疗精神分裂症的药物，例如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎剂，例如皮质甾类、TNF阻滞剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调控与免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸吗乙基麦考酚酯、干扰素、皮质甾类、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻滞剂、利鲁唑和抗帕金森剂；治疗心血管疾病的药物，例如β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙通道阻滞剂和他汀类；治疗肝疾病的药物，例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂；治疗血液病的药物，例如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；和治疗免疫缺陷性疾病的药物，例如γ-球蛋白。
[0246]附加治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，附加治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。
[0247]本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、支架和导管。因此，本发明在另一方面包括涂覆可植入装置的组合物，其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。
[0248]脉管支架例如已经用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再狭窄)。不过，使用斯坦特氏印模或其他可植入装置的患者面临凝块生成或血小板活化的危险。通过将该装置预先涂覆包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物，可以防止或减轻这些所不希望的效果。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。
[0249]本发明的另一方面涉及抑制生物样品或患者中Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)活性的方法，该方法包括对所述患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”活生物体外部的样品，非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。
[0250]抑制生物样品中Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样本贮存和生物学测定。
实施例
[0251]本文所用的术语“Rt(min)”表示与化合物有关的HPLC保留时间，以分钟计。除非另有指示，用于获得所报道的保留时间的HPLC方法如下：
柱子：Ace 5 C8，15cm×4.6mm id
梯度：0-100％乙腈+甲醇(50∶50)(20mM Tris磷酸盐，pH7.0)
流速：1.5ml/min
检测：225nm
实施例1
Figure A20058004755400821
[0252]4-叔丁基-N-(6-氧代-1，6-二氢-[3，4’]联吡啶-5-基)-苯甲酰胺I-11
[0253]将氨力农(Amrinone)(200mg，1.07mmol)悬浮在吡啶(5mL)中，加入4-叔丁基苯甲酰氯(209μL，1.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤固体，用MeOH冲洗，得到标题化合物，为粉红色固体(33mg，9％收率)。MS(ES+)m/e＝348.1H NMR(DMSO-d6)δH1.43(9H，s)，7.57-7.62(4H，m)，7.81(1H，s)，7.88(2H，d)，8.59(2H，d)，8.78(1H，d)，9.32(1H，s)，12.61(1H，s).
实施例2
[0100]N-(1，2-二氢-2-氧代-5-(吡啶-4-基)吡啶-3-基)-4-(哌啶-1-基)苯甲酰胺I-68
[0254]将4-溴-N-(1，2-二氢-2-氧代-5-(吡啶-4-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺(30mg，0.081mmol)I-20放置在装有搅拌杆的微波试管中。加入NMP(0.75mL)，继之以哌啶(1.5mL)。将反应容器在160℃微波中加热2小时。冷却后，在真空中除去溶剂和过量哌啶。使粗化合物从甲醇中重结晶，得到标题化合物，为白色固体(13mg，43％收率)。
MS(ES+)m/e＝375.1H NMR(DMSO-d6)δH 1.54-1.65(6H，m)，3.30-3.38(4H，m)，7.02(2H，d)，7.61(2H，d)，7.72-7.80(1H，m)，7.78(2H，d)，8.59(2H，d)，8.77(1H，d)，9.13(1H，s)，12.58(1H，bs).
[0255]借助基本上与本文所述相似的方法制备多种其他式I化合物。这些化合物的鉴别数据总结在下表I-A中，包括HPLC、LC/MS(观测)和1H NMR数据。
[0256]1H NMR数据总结在下表I-A中，其中1H NMR数据是在400MHz下、在DMSO中得到的，除非另有说明，发现与结构一致。化合物编号对应于在表1中列举的化合物编号。
表I-A.所选择的式I化合物的鉴别数据
    化合物号I-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
1 292 7.5 (CDCl3)7.02-7.65(6H，m)，7.95-7.99(2H，m)，8.69-8.70(2H，m)，9.11(1H，brs)，9.16(1H，brs)，11.43(1H，brs)
2 322 7.7 3.85(3H，s)，7.10(2H，d)，7.61(2H，d)，7.80(1H，s)，7.93(2H，d)，8.58(2H，d)，8.75(1H，m)，9.28(1H，s)，12.60(1H，s)
3 306 7.5 3.85(2H，s)，7.19-7.34(5H，m)，7.52(2H，d)，7.70(1H，s)，8.54(1H，d)，8.72(1H，s)，9.58(1H，s)，12.45(1H，s)
    化合物号I-     M+1(obs)     Rt(nin) 1H-NMR
4 298 8.1 1.25-1.40(5H，m)，1.64(1H，brd)，1.72(2H，brd)，1.80(2H，brd)，2.60-2.67(1H，m)，7.55(2H，d)，7.71(1H，s)，8.55(2H，d)，8.72(1H，s)，9.18(1H，s)，12.40(1H，brs)
5 340 8.2 4.86(2H，s)，7.58-7.65(4H，m)，7.83(1H，s)，7.97(2H，m)，8.59(2H，m)，8.76(1H，s)，9.44(1H，s)，12.63(1H，brs)
6 320 8.7 1.22(3H，t)，2.70(2H，q)，7.41(2H，d)，7.61(2H，d)，7.81(1H，d)，7.87(2H，d)，8.58(2H，d)，8.77(1H，d)，9.33(1H，s)，12.62(1H，brs)
7 342 8.7 7.62-7.69(4H，m)，7.84(1H，s)，8.02(2H，t)，8.10(1H，d)，8.16(1H，d)，8.59-8.62(3H，m)，8.82(1H，s)，9.59(1H，s)，12.65(1H，s)
8 306 8.0 2.40(3H，s)，7.37(2H，d)，7.86(2H，d)，8.01(2H，d)，8.09(1H，s)，8.75(2H，d)，8.83(1H，d)，9.39(1H，s)，12.88(1H，s)
9 317 7.4 7.62(2H，d)，7.87(1H，s)，8.04(2H，d)，8.11(2H，d)，8.59(2H，d)，8.72(1H，s)，9.72(1H，s)，12.63(1H，s)
10 334 9.2  0.91(3H，t)，1.62(2H，m)，2.64(2H，t)，7.38(2H，d)，7.61(2H，d)，7.81(1H，s)，7.87(2H，d)，8.59(2H，d)，8.77(1H，d)，9.33(1H，s)，12.61(1H，s)
12 368 9.3 7.44(1H，t)，7.53(2H，t)，7.63(2H，d)，7.77(2H，d)，7.84(1H，d)，7.88(2H，d)，8.05(2H，d)，8.60(2H，d)，8.79(1H，d)，9.47(1H，d)，12.64(1H，brs)
13 306 8.2 2.41(3H，s)，7.44-7.48(2H，m)，7.74-7.78(2H，m)，8.21-8.25(3H，m)，8.82-8.86(3H，m)，9.41(1H，s)，13.02(1H，s)
14 336 8.3 1.37(3H，t)，4.12(2H，q)，7.19(1H，d)，7.44-7.51(3H，m)，7.61(2H，d)，7.83(1H，d)，8.59(2H，d)，8.74(1H，d)，9.37(1H，s)，12.61(1H，s)
15 374 8.6 7.60-7.84(3H，m)，8.05-8.26(5H，m)，8.76-8.84(3H，m)，9.73(1H，s)，13.00(1H，s)
16 376 9.0 7.66(1H，d)，7.72(1H，t)，7.93(1H，s)，8.02(1H，d)，8.20(2H，d)，8.26(1H，s)，8.81-8.83(3H，m)，9.78 1H，s)，12.99(1H，s)
    化合物号I-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
17 390 8.8 4.00(3H，s)，7.43(1H，d)，8.14-8.28(5H，m)，8.74-8.82(3H，m)，9.75(1H，s)，12.93(1H，brs)
18 376 9.0 7.55-7.57(2H，m)，8.09-8.11(2H，m)，8.18-8.19(2H，m)，8.23(1H，m)，8.81-8.83(3H，m)，9.66(1H，s)，12.97(1H，s)
19 320 8.0 2.79-2.92(4H，m)，7.18(1H，m)，7.28-7.30(4H，m)，8.13-8.14(3H，m)，8.75-8.79(2H，m)，8.87(1H，s)，9.64(1H，s)，12.82(1H，s)
20 372 8.6 7.61(2H，dd)，7.77(2H，d)，7.84(1H，d)，7.90(2H，d)，8.58(2H，dd)，8.73(1H，d)，9.52(1H，s)，12.61(1H，brs)
21 350 8.7 1.30(6H，s)，4.75(1H，m)，7.07(2H，d)，7.91(2H，d)，8.20-8.21(3H，m)，8.82-8.86(3H，m)，9.32(1H，s)，12.98(1H，s)
22 384 9.3 7.11-7.15(4H，m)，7.25(1H，m)，7.45-7.49(2H，m)，7.94-8.02(4H，m)，8.09(1H，s)，8.70-8.82(2H，m)，8.82(1H，m)，9.40(1H，s)，12.86(1H，s)
23 332 8.5 1.31(1H，m)，1.48(1H，m)，2.37(1H，m)，2.79(1H，m)，7.16-7.22(3H，m)，7.28-7.32(2H，m)，8.12-8.14(3H，m)，8.80(2H，d)，8.87(1H，m)，9.99(1H，s)，12.81(1H，s)
24 374 10.3 1.27(1H，m)，1.40-1.49(4H，m)，1.72(1H，m)，1.80-1.82(4H，m)，2.60(1H，m)，7.41-7.44(3H，m)，7.86-7.92(6H，m)，8.79(1H，s)，9.33(1H，s)，12.70(1H，s)
25 326 7.7 7.40-7.67(6H，m)，7.83(1H，s)，8.59(2H，d)，8.80(1H，d)，9.67(1H，s)，12.6(1H，s)
26 293 6.1 7.58-7.63(3H，m)，7.86(1H，s)，8.31(1H，d)，8.59(2H，d)，8.74(1H，d)，8.78(1H，d)，9.10(1H，s)，9.74(1H，s)，12.6(1H，s)
27 326 8.4 7.61-7.65(4H，m)，7.84(1H，d)，7.98(2H，d)，8.58(2H，d)，8.73(1H，d)，9.52(1H，s)，12.62(1H，bs)
28 426 6.7 2.93(3H，s)，3.17(3H，s)，7.62(2H，d)，7.77(1H，d)，7.85(2H，d)，7.93(2H，d)，8.27(1H，s)，8.59(2H，d)，8.75(1H，d)，9.60(1H，s)，12.61(1H，bs)
    29     293     7.4 7.62(2H，d)，7.74(1H，m)，7.83(1H，
    化合物号I-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
m)，8.13(1H，m)，8.20(1H，m)，8.60(2H，d)，8.78(1H，d)，8.92(1H，d)，10.76(1H，s)，12.68(1H，s)
30 327 7.1 7.61(2H，dd)，7.70(1H，d)，7.86(1H，d)，8.34(1H，dd)，8.58(2H，d)，8.71(1H，d)，8.93(1H，d)，9.87(1H，s)，12.60(1H，brs)
31 327 - 7.35(1H，m)，7.70(2H，m)，7.80(2H，m)，8.00(1H，s)，8.68(2H，m)，8.90(1H，s)，9.80(1H，m)
32 327 - 7.55(2H，m)，7.70(1H，m)，7.90(2H，brs)，8.05(1H，brs)，8.70(2H，m)，8.90(1H，s)，9.80(1H，m)
33 327 - 7.55(1H，m)，7.65(2H，m)，7.90(2H，m)，8.09(1H，s)，8.74(3H，m)，9.7(1H，s)
34 297 - 7.23(1H，m)，7.90(1H，s)，8.05(1H，s)，8.20(3H，m)，8.75(1H，s)，8.80(2H，m)，9.57(1H，s)
35 281 - 6.75(1H，m)，7.35(1H，m)，7.90(2H，m)，8.05(2H，m)，8.70(2H，m)，8.75(1H，s)，9.23(1H，s)
36 377 - 7.65(1H，m)，8.15(2H，m)，8.20(1H，m)，8.80(2H，m)，8.85(1H，s)，10.00(1H，s)7.75(2H，m)，
37 316 - 7.60(2H，s)，7.76(1H，m)，7.85(1H，s)，8.10(1H，m)，8.25(1H，m)，8.41(1H，s)，8.58(2H，m)，8.75(1H，s)，9.85(1H，s)
38 369 - (CD3OD)3.20(3H，s)，7.20(1H，s)，7.70(1H，s)，8.20-8.40(6H，m)，8.70(2H，d)，8.80(1H，d)
    39     310     - 7.40(2H，m)，8.10(2H，m)，8.20(3H，m)，8.80(3H，m)，9.60(1H，s)
40 372 8.6 7.54(1H，t)，7.58-7.65(2H，m)，7.80-7.88(2H，m)，794(1H，d)，8.13(1H，s)，8.57-8.63(2H，m)，8.73(1H，s)，9.62(1H，s)
    41     335     - -
    42     359     - -
43 360 - 7.80(1H，m)，8.00(1H，m)，3.18(2H，m)，8.25(3H，m)，8.80(3H，m)，9.85(1H，s)
44 309 - 7.42(2H，m)，7.55(2H，m)，7.65(1H，m)，7.80(1H，s)，8.00(1H，m)，8.60(2H，m)，8.90(1H，s)，9.70(1H，m)
    化合物号I-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
45 335 8.0 3.02(6H，s)，6.80(2H，d)，7.60(2H，dd)，7.75-7.80(3H，m)，8.58(2H，d)，8.77(1H，d)，9.11(1H，s)，12.57(1H，brs)
46 398 - (CDCl3)5.20(2H，s)，7.10(3H，d)，7.50(5H，m)，8.00(3H，m)，8.70(2H，d)，9.10(2H，d)
47 307 - 6.70(2H，d)，7.40(2H，d)，7.60(2H，m)，8.00(1H，s)，8.40(2H，d)，8.50(1H，s)，9.50(1H，s)，
48 348 - 2.10(3H，s)，7.60(2H，d)，7.70(3H，m)，7.90(2H，d)，8.60(2H，d)，8.80(1H，s)，9.30(1H，s)，10.30(1H，s)
49 348 - 2.10(3H，s)，7.50(1H，m)，7.60(3H，s)，7.80(1H，s)，7.90(2H，d)，8.20(1H，s)，8.60(2H，d)，8.80(1H，s)，9.30(1H，s)，10.20(1H，s)
50 372 - 9.00(1H，s)，8.70(1H，s)，8.60(2H，d)，7.80(2H，d)，7.75(2H，d)，7.60(2H，d)，7.40-7.50(3H，m)，7.30(1H，t)，2.70(3H，s)
51 382 - 7.10(1H，d)，7.45(2H，d)，7.50(3H，m)，7.60(2H，m)，7.70(2H，d)，7.80(1H，d)，8.60(2H，d)，8.70(1H，d)，9.30(1H，s)
    52     376     - -
    53     358     - -
    54     373     - -
    55     -     - -
56 256 - 0.80(4H，m)，2.20(1H，m)，7.90(2H，m)，7.95(1H，s)，8.70(2H，m)，8.78(1H，s)，9.75(1H，s)
57 311 - 7.55(1H，m)，7.90(2H，m)，8.10(1H，m)，8.40(2H，m)，8.70(2H，m)，9.90(1H，s)，10.0(1H，s)
58 359 - 7.43(1H，m)，7.65(1H，m)，7.85(3H，m)，8.05(1H，m)，8.25(1H，m)，8.70(4H，m)，8.95(1H，brs)，10.20(1H，s)
59 311 - 7.65(1H，s)，7.80(1H，m)，7.92(2H，m)，8.10(1H，brs)，8.45(1H，m)，8.75(3H，m)，9.90(1H，s)
60 324 - 1.35(3H，t)，2.20(3H，s)，4.45(2H，q)，6.80(1H，s)，7.95(2H，m)，8.05(1H，brs)，8.70(3H，m)，9.20(1H，s)
    61     409     - -
    62     -     - 3.90(3H，s)，6.90(1H，d)，7.40(2H，d)，7.50(1H，s)，7.90(2H，d)，8.00(1H，s)，
    化合物号I-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
8.70(2H，d)，8.80(1H，s)，9.20(1H，s)，9.80(1H，s)
63 327 - 2.60(2H，s)，6.70(1H，s)，8.00(1H，s)，8.10(2H，d)，8.60(1H，s)，8.80(2H，d)
64 254 - 3.00(3H，s)，7.80(1H，s)，7.95(1H，s)，8.00(2H，d)，8.50(1H，s)，8.70(2H，d)
65 359 - 1.30(3H，t)，2.80(2H，q)，6.80(1H，s)，7.10(1H，m)，7.40(2H，d)，7.50(1H，s)，7.60(2H，d)，7.80(1H，m)，8.60(2H，d)，11.40(1H，s)
66 407 - 1.50(9H，s)，7.40(1H，m)，7.50(1H，d)，7.60(2H，d)，7.70(1H，m)，7.80(1H，s)，8.10(1H，s)，8.60(2H，d)，8.80(1H，s)，9.30(1H，s)，9.60(1H，s)
67 412 - 3.80(2H，s)，5.20(2H，s)，6.90(1H，m)，7.10(1H，d)，7.20-7.30(5H，m)，7.40(2H，d)，7.50(2H，d)，7.70(1H，s)，8.60(2H，d)，8.70(1H，s)，9.25(1H，s)
69 361 8.8 1.96-2.00(4H，m)，3.29-3.35(4H，m)，6.63(2H，d)，7.60(2H，d)，7.75-7.79(3H，m)，8.58(2H，d)，8.77(1H，d)，9.08(1H，s)，12.45(1H，brs)
70 390 7.4 2.23(3H，s)，2.43-2.48(4H，m)，3.28-3.34(4H，m)，7.05(2H，d)，7.60(2H，d)，7.76-7.84(3H，m)，8.58(2H，d)，8.77(1H，d)，9.16(1H，s)，12.58(1H，brs)
71 376 6.3 2.81-2.86(4H，m)，3.20-3.26(4H，m)，7.02(2H，d)，7.60(2H，d)，7.75-7.82(3H，m)，8.58(2H，d)，8.77(1H，d)，9.14(1H，s)
72 391 7.1 1.38-1.48(2H，m)，1.76-1.84(2H，m)，3.00-3.07(2H，m)，3.66-3.76(3H，m)，4.73(1H，bs)，7.03(2H，d)，7.54(2H，d)，7.75(2H，d)，7.85(1H，d)，8.52(2H，d)，8.68(1H，d)，9.28(1H，brs)
73 377 7.5 3.25-3.29(4H，m)，3.72-3.77(4H，m)，7.06(2H，d)，7.60(2H，dd)，7.78(1H，d)，7.82(2H，d)，8.58(2H，dd)，8.76(1H，d)，9.18(1H，s)，12.56(1H，brs)
74 476 7.0 0.95(6H，t)，2.39-2.56(12H，m)，3.26-3.39(4H，m)，7.03(2H，d)，7.60(2H，d)，7.75-7.82(3H，m)，8.58(2H，d)，8.77(1H，d)，9.15(1H，s)
75 444 6.8 1.47-1.59(2H，m)，1.63-1.86(4H，m)，1.92-2.06(2H，m)，2.89(2H，t)，3.26-3.39(5H，m)，3.82-3.98(2H，m)，7.06
    化合物号I-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
(2H，d)，7.60(2H，d)，7.76-7.82(3H，m)，8.59(2H，d)，8.77(1H，d)，9.15(1H，s)，12.58(1H，brs)
76 389 9.5 1.44-1.49(4H，m)，1.70-1.77(4H，m)，3.50-3.56(4H，m)，6.79(2H，d)，7.59(2H，d)，7.73-7.77(3H，m)，8.57(2H，d)，8.76(1H，d)，9.08(1H，s)
77 449 7.8 1.69(2H，quintet)，2.36(2H，t)，3.22(3H，s)，3.27-3.38(10H，m)，7.04(2H，d)，7.60(2H，d)，7.76-7.82(3H，m)，8.58(2H，d)，8.76(1H，d)，9.16(1H，s)，12.42(1H，vbrs)
78 390 6.4 1.74-1.81(2H，m)，2.62(2H，t)，2.85(2H，t)，3.29-3.37(2H，m)，3.53(2H，t)，3.61(2H，t)，6.81(2H，d)，7.59(2H，d)，7.72-7.76(3H，m)，8.58(2H，d)，8.77(1H，d)，9.07(1H，s)
79 392 6.5 1.68(2H，m)，2.14(6H，s)，2.29(2H，t)，3.09(2H，dt)，6.41-6.48(1H，m)，6.63(2H，d)，7.50-7.54(2H，m)，7.66(2H，d)，7.82-7.86(1H，m)，8.46-8.51(2H，m)，8.63-8.68(1H，m)，9.21(1H，brs)
80 364 6.0 1.63(2H，m)，2.65(2H，t)，3.13(2H，dt)，6.50(1H，t)，6.65(2H，d)，7.58(2H，d)，7.68(2H，d)，7.76(1H，d)，8.57(2H，d)，8.75(1H，d)，9.05(1H，s)
81 464 7.0 2.50-2.58(6H，m)，3.25-3.29(4H，m)，3.42(2H，t),3.46-3.52(2H，m)，3.56(2H，t)，4.62(1H，brs)，7.04(2H，d)，7.60(2H，d)，7.77-7.82(3H，m)，8.58(2H，d)，8.76(1H，d)，9.17(1H，s)
82 391 7.4 3.19(4H，m)，3.5-4.0(maskedprotons)，4.43(2H，s)，7.67-7.71(2H，m)，7.97(2H，m)，8.04-8.10(3H，m)，8.74-8.82(3H，m)，9.51(1H，s)，12.87(1H，brs)
83 390 6.4 (DMSO+D2O)3.00(4H，m)，3.22(4H，m)，4.03(2H，s)，7.58(2H，d)，7.96(2H，d)，8.09-8.12(3H，m)，8.69(2H，d)，8.79(1H，s)
84 392 6.7 (D2O)2.68(3H，s)，2.77(3H，s)，3.43-3.51(4H，m)，4.41(2H，s)，7.58(2H，d)，7.90(2H，d)，8.04(1H，m)，8.09(2H，m)，8.60(2H，m)，8.70(1H，m)
    85     406     6.7 (D2O)2.08(2H，m)，2.60(3H，s)，2.73(3H，s)，2.98(2H，m)，3.19(2H，m)，
    化合物号I-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
4.35(2H，m)，7.55(2H，m)，7.88(2H，m)，8.01-8.10(3H，m)，8.59-8.69(3H，m)
[0257]实施例3
Figure A20058004755400911
[0258](5-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸苄基酯
[0259]在室温氮下，在暗处(箔包裹)将(5-碘-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-氨基甲酸苄基酯(3.68g，9.94mmol)溶于氯仿(50mL)。加入碳酸银(3.70g，13.2mmol)，继之以碘代甲烷(6.2mL，99.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。通过C盐垫过滤除去银盐，用更多的氯仿洗涤，在真空中浓缩滤液。残余物经过柱色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(3.14g，82％收率)。
MS(ES+)m/e＝385.1H NMR(CDCl3)δH 3.97(3H，s)，5.23(2H，s)，7.15(1H，brs)，7.35-7.47(5H，m)，8.00(1H，s)，8.64 (1H，brs)
[0260]实施例4
Figure A20058004755400912
[0261][2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸苄基酯
[0262]将(5-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-氨基甲酸苄基酯(1g，2.6mmol)、双(频哪醇代)二硼(727mg，2.86mmol)、KOAc(766mg，7.81mmol)和Pd(Oac)2(18mg，3mol％)悬浮在无水DMF(20mL)中。向该系统缓慢通入氮达30分钟脱气，然后加热至85℃达3小时。将反应冷却至室温，用水稀释。将反应混合物用EtOAc萃取(x3)，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(501mg，50％收率)。
MS(ES+)m/e＝385.1H NMR(DMSO-d6)δH1.34(12H，s)，4.03(3H，s)，5.24(2H，s)，7.15(1H，brs)，7.34-7.46(5H，m)，8.21(1H，s)，8.63(1H，brs).
[0263]实施例5
Figure A20058004755400921
[0264][2-甲氧基-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸苄基酯
[0265]将[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸苄基酯(377mg，0.98mmol)、4-氯-2-硫甲基嘧啶(171μL，1.47mmol)和Pd(Pph3)4(113mg，10mol％)溶于甲苯(15mL)和EtOH(3mL)。加入Na2CO3(717mg，6.77mmol)的水(6mL)溶液，将反应混合物加热至回流达4小时。离去至室温后，将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取(x3)。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。使残余物吸附上二氧化硅，经过柱色谱纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(261mg，70％收率)。
MS(ES+)m/e＝383.1H NMR(DMSO-d6)δH2.67(3H，s)，4.09(3H，s)，5.27(2H，s)，7.30-7.47(7H，m)，8.54(1H，d)，8.67(1H，s)，9.01(1H，brs).
[0266]实施例6
Figure A20058004755400922
[0267][5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-氨基甲酸苄基酯II-3
[0268]将[2-甲氧基-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-酸苄基酯(20mg，0.05mmol)溶于1，4-二烷(1mL)和水(300μL)。加入浓HCl(100μL)，将反应混合物加热至回流达30分钟。将反应混合物冷却至室温，加入水。过滤分离所得沉淀，在真空下干燥，得到标题化合物，为黄色固体(12.9mg，67％收率)。
MS(ES+)m/e＝369.1HNMR(DMSO-d6)δH2.56(3H，s)，5.20(2H，s)，7.38-7.46(5H，m)，7.60(1H，d)，8.10(1H，brd)，8.56(1H，d)，8.61(1H，s)，8.69(1H，s)，12.52(1H，brd).
[0269]实施例7
Figure A20058004755400931
[0270]2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基胺
[0271]将[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸苄基酯(506mg，1.32mmol)溶于甲醇(10mL)。加入披Pd(OH)2碳(51mg，10mol％)，用氮使反应脱气。用氢代替氮气氛，将反应混合物在室温下搅拌5小时。通过C盐垫过滤除去钯残余物，用更多的甲醇冲洗。在真空中浓缩滤液，得到标题化合物，为灰白色固体(319mg，97％收率)。
MS(ES+)m/e＝251.1H NMR(DMSO-d6)δH1.27(12H，s)，3.88(3H，s)，4.89(2H，brs)，7.13(1H，s)，7.64(1H，s).
[0272]实施例8
[0273]4-叔丁基-N-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺
[0274]将[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基胺(319mg，1.28mmol)溶于二氯甲烷(5mL)。加入三乙胺(117μL，1.40mmol)和4-叔丁基苯甲酰氯(274μL，1.40mmol)，将反应在室温下搅拌10分钟。使粗混合物吸附上二氧化硅，经过柱色谱纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(274mg，52％收率)。
MS(ES+)m/e＝411.1H NMR(CDCl3)δH1.36(12H，s)，1.39(9H，s)，4.10(3H，s)，7.55(2H，d)，7.86(2H，d)，8.28(1H，s)，8.36(1H，brs)，9.07(1H，s).
[0275]实施例9
Figure A20058004755400941
[0276]4-叔丁基-N-[2-甲氧基-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺
[0277]将4-叔丁基-N-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺(274mg，0.67mmol)、4-氯-2-硫甲基嘧啶(116μL，1.00mmol)和Pd(Pph3)4(77mg，10mol％)溶于甲苯(10mL)和EtOH(2mL)。加入Na2CO3(488mg，4.61mmol)的水(4mL)溶液，将反应混合物加热至回流达2小时。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取(x3)。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。使残余物吸附上二氧化硅，经过柱色谱纯化，得到标题化合物，为黄色固体(120mg，44％收率)。
MS(ES+)m/e＝409.1H NMR(CDCl3)δH1.40(9H，s)，2.69(3H，s)，4.17(3H，s)，7.41(1H，d)，7.57(2H，d)，7.87(2H，d)，8.45(1H，brs)，8.56(1H，d)，8.76(1H，d)，9.46(1H，d).
[0278]实施例10
Figure A20058004755400942
[0279]4-叔丁基-N-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-苯甲酰胺II-4
[0280]将4-叔丁基-N-[2-甲氧基-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺(120mg，0.29mmol)溶于1，4-二烷(6mL)和水(1.2mL)。加入浓HCl(600μL)，将反应混合物加热至回流达30分钟。将反应混合物冷却至室温，加入水。过滤分离所得沉淀，在真空下干燥。粗固体经过快速色谱纯化，得到标题化合物，为淡黄褐色固体(29mg，25％收率)。
MS(ES+)m/e＝395.1H NMR(DMSO-d6)δH1.33(9H，s)，2.58(3H，s)，7.59(2H，d)，7.64(1H，d)，7.88(2H，d)，8.21(1H，s)，8.58(1H，d)，9.11(1H，s)，9.30(1H，s)，12.72(1H，brs).
[0281]实施例11
[0282]N-(1，2-二氢-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)-2-氧代吡啶-3-基)-4-(哌啶-1-基)苯甲酰胺II-40
[0283]将4-溴-N-(2-甲氧基-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺(50mg，0.121mmol)放置在装有搅拌杆的微波试管中。加入NMP(1.5mL)，继之以哌啶(1.5mL)。将反应容器在160℃微波中加热2小时。冷却后，在真空中除去溶剂和过量哌啶。使粗化合物从甲醇中重结晶，得到标题化合物，为白色固体(22mg，45％收率)。
MS(ES+)m/e＝405.1H NMR(DMSO-d6)δH 1.54-1.61(6H，m)，2.85(3H，brs)，3.28-3.36(4H，m)，6.95-7.12(4H，m)，7.77(2H，d)，8.00(1H，s)，8.27(1H，d)，9.02(IH，br s)，9.09(1H，s)，12.53(1H，brs).
[0284]借助基本上与本文所述相似的方法制备多种其他式II化合物。这些化合物的鉴别数据总结在下表II-A中，包括HPLC、LC/MS(观测)和1H NMR数据。
[0285]1H NMR数据总结在下表II-A中，其中1H NMR数据是在400Mhz下、在DMSO中得到的，除非另有说明，发现与结构一致。化合物编号对应于在表1中列举的化合物编号。
表II-A所选择的式I化合物的鉴别数据
    化合物号II-    M+1(obs)    Rt(nin) 1H-NMR
    1     321     9.5 5.26(2H，s)，7.28-7.51(11H，m)，7.85(1H，s)，8.56(1H，s)，12.49(1H brs)
    化合物号II-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
    2     291     8.9 7.33-7.62(9H，m)，7.95(2H，m)，8.71(1H，s)，9.36(1H，s)，12.34(1H，brs)
    3 参见，实施例6
    4 参见，实施例10
5 432 9.8 1.38(9H，s)，3.804.14(8H，brm)，6.85(1H，d)，7.16(1H，d)，7.54(2H，d)，7.60(1H，t)，7.88(2H，d)，7.94(1H，brs)，8.94(2H，brs)，9.01(1H，s)，9.28(1H，s)，12.47(1H，brd)
6 391 10.4 1.33(9H，s)，3.11(6H，s)，6.62(1H，brd)，7.00(1H，d)，7.58(3H，d)，7.88(3H，d)，9.05(1H，brs)，9.27(1H，brs)，12.45(1H，brs)
7 377 9.8 1.33(9H，s)，2.91(3H，s)，6.94(1H，brd)，7.36-7.46(1H，m)，7.53-7.69(3H，m)，7.88(3H，d)，8.90(1H，brs)，9.36(1H，brs)，12.56(1H，brs)
8 365 - (CDCl3)1.25(9H，s)，7.05(2H，m)，7.25(1H，s)，7.45(2H，d)，7.50(2H，d)，7.85(2H，d)，8.95(1H，s)，9.05(1H br，s)
9 391 - (MeOH-d4)1.35(1H，m)，1.47(4H，m)，1.80(1H，m)，1.90(4H，m)，2.62(1H，m)，7.15(2H，m)，7.40(3H，m)，7.55(2H，m)，7.90(2H，d)，8.85(1H，s)
10 362 - 1.31(9H，s)，6.80(2H，m)，7.30(3H，m)，7.55(3H，m)，7.85(2H，m)，6.65(1H，m)，9.30(1H，brs)
11 372 - 1.33(9H，s)，7.58(2H，m)，7.75(2H，m)，7.80(1H，d)，7.85(4H，m)，8.70(1H，s)，9.40(1H，brs)
12 353 - 1.33(9H，s)，7.05(2H，m)，7.18(1H，m)，7.30(1H，m),7.55(2H，m)，7.60(1H，s)，7.83(2H，m)，8.50(1H，m)，9.45(1H，brs)
13 392 - 1.30(9H，s)，7.55(3H，m)，7.80(1H，brs)，7.90(4H，m)，8.30(2H，m)，8.80(1H，s)，9.30(1H，s)
14 378 9.5 1.33(9H，s)，2.91(3H，brs)，7.14(1H，brs)，7.59(2H，d)，7.88(2H，d)，8.17(1H，brs)，8.29(1H，d)，9.07(1H，brs)，9.30(1H，s)，12.70(1H，brs)
15 351 - 1.33(9H，s)，3.85(3H，s)，7.40(1H，s)，7.60(2H，d)，7.65(1H，s)，7.85(2H，d)，8.00(1H，s)，8.50(1H，s)，9.30(1H，brs)
    化合物号II-     M+1(obs)    Rt(min) 1H-NMR
16 426 - 1.32(9H，s)，7.33(1H，s)，7.57(2H，d)，7.65(1H，m)，7.78(2H，d)，7.90(4H，m)，8.75(1H，s)，9.30(1H，s)
17 378 9.2 (80℃)3.01(3H，s)，6.90(1H，s)，7.60(2H，d)，7.88(2H，d)，8.04(1H，d)，8.34(1H，s)，8.81(1H，s)，9.22(1H，s)，12.58(1H，brs)
18 392 9.6 1.32(9H，s)，3.30(6H，s)，7.16(1H，s)，7.59(2H，d)，7.90(2H，d)，8.18(1H，d)，8.73(1H，s)，8.80(1H，s)，9.40(1H，s)，12.99(1H，brs)
19 520 10.1 1.19(3H，t)，1.32(9H，s)，1.46(2H，m)，1.96(2H，m)，2.85-3.10(2H，m)，3.92-4.10(6H，m)，7.33(1H，brs)，7.58(2H，d)，7.88(2H，d)，8.32(3H，m)，9.06-9.16(1H，m)，9.29(1H，s)，12.87(1H，s)
20 421 9.4 1.32(9H，s)，2.62(3H，m)，3.19(2H，m)，3.74(2H，m)，7.32(1H，brs)，7.59(2H，d)，7.89(2H，d)，8.17(1H，vbrs)，8.37(1H，brs)，8.87(2H，vbrs)，9.08(1H，s)，9.33(1H，s)，12.87(1H，brs)
21 392 10.0 1.33(9H，s)，3.23(6H，s)，7.16(1H，brs)，7.58(2H，d)，7.88(2H，d)，8.19(1H，brs)，8.34(1H，d)，9.12(1H，s)，9.29(1H，s)，12.70(1H，brs)
22 392 9.8 1.21(3H，t)，1.32(9H，s)，3.50(3H，brm)，7.31(1H，brd)，7.58(2H，d)，7.88(2H，d)，8.30(1H，s)，8.31(1H，brs)，9.08(1H，s)，9.31(1H，s)，12.86(1H，brs)
23 406 10.1 1.24(6H，d)，1.33(9H，s)，4.12(2H，brm)，7.24(1H，brs)，7.58(2H，d)，7.88(2H，d)，8.26(1H，brs)，8.29(1H，d)，9.06(1H，s)，9.31(1H，s)，12.82(1H，brs)
24 454 10.3 1.32(9H，s)，4.66(2H，brs)，7.22-7.35(4H，m)，7.49(1H，brs)，7.59(2H，d)，7.89(2H，d)，8.28(1H，brs)，8.32(1H，brs)，9.10(1H，brs)，9.31(1H，s)，12.84(1H，brs)
25 433 9.7 1.33(9H，s)，3.22(4H，brm)，4.04(4H，brm)，7.19(1H，d)，7.59(2H，d)，7.88(2H，d)，8.14(1H，brd)，8.43(1H，d)，8.93(1H，brs)，9.04(1H，s)，9.31(1H，s)，12.71(1H，brd)
    化合物号II-    M+1(obs)    Rt(min) 1H-NMR
26 348 9.6 7.45(1H，t)，7.58(2H，d)，7.85(2H，d)，7.94-8.04(3H，m)，8.65(1H，d)，9.04(1H，s)，9.31(1H，s).
27 519 10.4 1.20(3H，t)，1.32(9H，s)，1.96-2.05(2H，m)，2.95-3.12(2H，m)，3.30-3.36(2H，m)，3.90-4.06(5H，m+q)，6.37(1H，d)，6.52-6.58(1H，m)，6.85(1H，d)，7.40(1H，t)，7.57(2H，d)，7.76-7.84(1H，m)，7.84(1H，d)，9.07(1H，s)，9.20(1H，s).
28 448 9.5 1.32(9H，s)，1.76-7.82(2H，m)，2.07-2.20(2H，m)，3.07(2H，brm)，3.33-3.39(2H，m)，4.10(1H，m)，7.29(1H，brs)，7.49(2H，d)，7.88(2H，d)，8.27(1H，brs)，8.34(1H，s)，9.01-9.23(1H，brm)，12.82(1H，brs)
29 448 9.5 1.32(9H，s)，1.61-2.07(4H，m)，2.82-2.99(2H，brm)，3.19(1H，m)，3.39(1H，m)，4.21(1H，m)，7.23(1H，brs)，7.59(2H，d)，7.89(2H，d)，8.08-8.28(2H，brm)，8.35(1H，s)，9.06(1H，s)，12.79(1H，brs)
30 433 9.5 1.32(9H，s)，2.07(1H，m)，2.25(1H，m)，3.28(2H，m)，3.37(1H，m)，3.47(1H，m)，4.55(1H，m)，7.25(1H，s)，7.59(2H，d)，7.88(2H，d)，8.16(1H，s)，8.35(1H，d)，9.08(1H，s)，9.14-9.26(1H，brm)，12.76(1H，brs)
31 433 9.5 1.32(9H，s)，2.09(1H，m)，2.27(1H，m)，3.27(2H，m)，3.39(1H，m)，3.45(1H，m)，4.49(1H，m)，7.28(1H，s)，7.61(2H，d)，7.88(2H，d)，8.19(1H，s)，8.36(1H，d)，9.12(1H，s)，9.14-9.35(1H，brm)，12.80(1H，brs)
32 447 9.8 1.22-1.30(2H，m)，1.33(9H，s)，1.86-1.95(2H，m)，2.51-2.60(2H，m)，2.91-2.97(2H，m)，3.75-3.85(1H，m)，6.35(1H，d)，6.47(1H，d)，6.83(1H，d)，7.36(1H，t)，7.59(2H，d)，7.80(1H，s)，7.85(2H，d)，9.02(1H，s)，9.22(1H，s).
33 433 9.5 1.32(9H，s)，3.23(4H，s)，4.05(4H，s)，7.36(1H，s)，7.59(2H，d)，7.89(2H，d)，8.22(1H，s)，8.71(1H，s)，8.96(1H，s)，9.35(1H，s)，9.38(1H，brs)，12.86(1H，brs)
    化合物号II-    M+1(obs)    Rt(nin) 1H-NMR
34 349 9.4 1.32(9H，s)，7，59(2H，d)，7.88(2H，d)，7.98(1H，d)，8.22(1H，s)，8.76(1H，d)，9.17(2H，d)，9.30(1H，s)，12.71(1H，brs)
35 420 9.1 1.35(9H，s)，2.65(3H，s)，3.16-3.25(2H，m)，3.63-3.70(2H，m)，7.03(1H，d)，7.60(2H，d)，7.90(2H，d)，8.80-8.95(2H，m)，9.00(1H，s)，9.32(1H，s)
36 409 10.1 1.33(9H，s)，2.37(3H，s)，2.55(3H，s)，7.55(2H，d)，7.69(1H，s)，7.85(2H，d)，8.48(1H，s)，8.78(1H，s)，9.25(1H，s).
    37     311     - 5.17(2H，s)，7.35(7H，m)，7.85(2H，brs)，8.10(1H，s)，8.37(1H，brs)
38 421 8.7 1.32(9H，s)，2.58-2.60(3H，m)，3.13-3.15(2H，m)，3.75-3.76(2H，m)，6.94(1H，brs)，7.59(2H，d)，7.89(2H，d)，8.11(1H，brs)，8.69(1H，s)，8.84(1H，s)，8.93(2H，brs)，9.36(1H，s)，12.85(1H，brs)
39 433 8.7 1.32(9H，s)，1.99(1H，m)，2.38(1H，m)，3.16(1H，m)，3.30(1H，m)，3.37(1H，m)，3.52(1H，m)，4.64(1H，m)，6.93(1H，s)，7.61(2H，d)，7.88(2H，d)，8.09(1H，brs)，8.69(1H，s)，8.85(1H，s)，9.33(2H，brs)，9.36(1H，s)，12.82(1H，brs)
41 424 10.1 1.31(9H，s)，2.83(3H，s)，6.49(1H，s)，7.46-7.61(3H，m)，7.81-7.98(3H，m)，8.90(1H，brs)，9.27(1H，s)，12.48(1H，brs)
42 376 9.7 1.31(9H，s)，2.11(3H，s)，4.95(2H)，6.41-6.51(2H，m)，6.89(1H，m)，7.05(1H，s))，7.58(2H，m)7.85(2H，m)，8.32(1H，s)，9.25(1H)
43 390 10.2 1.36(9H，s)，2.15(3H，s)，2.67(3H，m)，5.55(1H，m)，6.36-6.51(2H，m)，6.97(1H，m)，7.08(1H，s))，7.58(2H，m)7.85(2H，m)，8.35(1H，s)，9.25(1H)
44 391 10.5 1.31(9H，s)，2.22(3H，s)，3.75(3H，s)，6.78-6.89(2H，m)，7.18-7.22(2H，m，7.58(2H，m)，7.85(2H，m)，8.35(1H，s)，9.29(1H)
    化合物号II-     M+1(obs)    Rt(min) 1H-NMR
45 460 8.6 1.55-1.65(6H，m)，1.94(1H，m)，2.24(1H，m)，3.11(1H，m)，3.27-3.29(2H，m)，3.29-3.35(4H，m)，3.44(1H，m)，4.53(1H，m)，6.82(1H，s)，7.02(2H，d)，7.77(2H，d)，7.86-7.94(2H，m)，8.50(1H，s)，8.96-8.99(2H，m)，9.10(1H，s)，12.51(1H，brs)
46 405 8.9 1.50-1.60(6H，m)，2.84(3H，brs)，3.31-3.34(4H，m)，6.75(1H，s)，7.02(2H，d)，7.39(1H，brs)，7.77(2H，d)，7.92(1H，brs)，8.42(1H，s)，8.95(1H，s)，9.09(1H，s)，12.44(1H，brs)
47 404 9.5 1.55-1.65(6H，m)，3.30-3.37(4H，m)，2.83(3H，s)，6.33(1H，d)，6.48-6.59(1H，brs)，6.84(1H，d)，7.00(2H，d)，7.43(1H，t)，7.72-7.80(3H，m)，9.00(1H，s)，9.06(1H，s).
48 432 10.1 1.21(6H，d)，1.55-1.63(6H，m)，3.30-3.38(4H，m)，3.99-4.09(1H，m)，6.33(1H，d)，6.38(1H，d)，6.76(1H，d)，6.99(2H，d)，7.36(1H，t)，7.72-7.78(3H，m)，8.93(1H，s)，9.05(1H，s).
49 430 10.1 0.40-0.46(2H，m)，0.67-0.75(2H，m)，1.55-1.64(6H，m)，2.49-2.57(1H，m)，3.30-3.38(4H，m)，6.50(1H，d)，6.80(1H，s)，6.91(1H，d)，7.00(1H，d)，7.49(1H，t)，7.71-7.79(3H，m)，8.97(1H，s)，9.05(1H，s).
50 480 10.3 1.55-1.64(6H，m)，3.30-3.38(4H，m)，4.53(2H，d)，6.37(1H，d)，7.83(1H，d)，7.00(2H，d)，7.15-7.22(2H，m)，7.25-7.33(2H，m)，7.35-7.44(3H，m)，7.70-7.77(3H，m)，8.96(1H，s)，9.05(1H，s)
51 447 8.7 1.53-1.64(6H，m)，2.30(3H，s)，2.63-2.70(2H，m)，3.30-3.44(6H，m)，6.35(1H，d)，6.45-6.52(1H，m)，6.80(1H，d)，7.00(2H，d)，7.38(1H，t)，7.70-7.78(3H，m)，8.95(1H，s)，9.05(1H，s).
52 422 9.8 1.59(6H，brs)，2.54(3H，s)，3.23(4H，brs)，7.01(2H，d)，7.36(1H，brs)，7.71(2H，d)，8.33(1H，brs)，8.39(1H，brs)，8.84(1H，brs)，9.39(1H，brs)
    化合物号II-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
53 432 10.2 1.30(6H，d)，1.60(6H，brs)，2.46(4H，brs)，3.10(1H，m)，3.31(3H，s)，7.02(2H，d)，7.60(1H，s)，7.77(2H，d)，8.10(1H，brd)，9.11(2H，brsd)，12.61(1H，brd)
54 377 10.3 1.34(9H，s)，3.85(3H，s)，6.91(1H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.36(1H，m)，7.58(3H，m)，7.89(2H，m)，8.71(1H，s)，9.30(1H)
55 362 9.7 1.31(9H，s)，2.55(3H，s)，7.41(1H，s)，7.56(2H，m)，7.89(3H，m)，8.40(1H，s)，8.70-8.78(2H，m)，9.35(1H)
56 405 9.1 1.62(6H，m)，2.90(3H，m)，6.34(1H，d)，7.04(2H，d)，7.38(1H，brm)，7.75(2H，d)，8.09(2H，m)，9.08(1H，s)，9.22(1H，s)，12.35(1H，s)
57 420 9.7 1.79(3H，t)，2.01(6H，brs)，3.70(4H，brs)，4.82(2H，m)，7.43(2H，d)，7.96(1H，m)，8.19(2H，d)，8.56(1H，brs)，8.96(1H，m)，9.50(2H，d)，13.06(1H，brs)
58 462 9.4 1.53(6H，m)，2.77(6H，m)，4.20-4.50(6H，m)，4.60-4.80(2H，m)，7.05(2H，m)，7.35(1H，m)，7.73(1H，m)，7.99(1H，m)，8.27(1H，m)，9.05(2H，m)，9.32(1H，brs)，9.93(1H，brs)，12.91(1H，brs)
59 435 8.6 1.55-1.65(6H，m)，3.33-3.40(6H，m)，3.54(2H，m)，4.58(1H，brs)，6.90-7.02(4H，m)，7.76(2H，d)，7.98(1H，s)，8.26(1H，s)，8.99(1H，s)，9.08(1H，s)，12.50(1H，brs)
60 448 8.9 1.50-1.65(6H，m)，2.34(3H，s)，2.77-2.90(2H，m)，3.24-3.40(4H，m)，4.30-4.40(2H，m)，6.60(1H，m)，6.93-7.05(2H，m)，7.26-7.35(1H，m)，7.64-7.80(3H，m)，7.89(1H，s)，8.97(1H，s)，9.10(1H，s).
61 476 9.7 1.56(6H，m)，2.46(3H，masked signal)，2.85(6H，m)，3.20-3.60(6H，m)，3.97(2H，m)，6.98-7.11(2H，m)，7.73(2H，brs)，8.04(1H，brs)，8.34(1H，brs)，9.07(2H，brs)，9.26(1H，brs)，12.6((brs)
    化合物号II-     M+1(obs)     Rt(nin) 1H-NMR
62 392 9.6 1.30(9H，s)，2.20(3H，s)，2.80(3H，d)，6.91(1H，brd)，7.55-7.61(3H，m)，7.85(2H，d)，8.16(1H，s)，8.75(1H，s)，9.26(1H，s)
63 448 8.7 1.60(6H，m)，2.62(3H，s)，3.16(2H，m)，3.33(4H，m)，3.62(2H，m)，7.01(1H，d)，7.10(1H，d)，7.16(1H，t)，7.77(2H，d)，8.04(1H，m)，8.33(1H，d)，8.58(2H，m)，9.06-9.09(2H，m)，12.6(1H，d)
64 322 7.6  2.82-2.89(3H，m)，6.99(1H，d)，7.11(1H，d)，7.53-7.67(3H，m)，7.94(2H，d)，8.05(1H，s)，8.27(1H，d)，9.04(1H，s)，9.35(1H，s)，12.58(1H，d).
65 462 9.1 1.59(6H，m)，2.32(3H，s)，2.67(3H，s)，3.18(2H，m)，3.35-3.60(4H，m)，3.78(2H，m)，7.00-7.10(3H，m)，7.76(2H，d)，8.03(1H，s)，8.33(1H，d)，9.07(2H，m)
66 433 9.8 1.21(3H，t)，1.59(6H，m)，2.54(2H，m)，2.85(3H，s)，3.39(4H，b m)，6.82(1H，s)，7.01(2H，d)，7.75(2H，d)，8.09(1H，s)，8.95(1H，s)
67 426 8.8 2.86(3H，br ss)，7.01(1H，d)，7.12(1H，d)，7.60(2H，dd)，7.66-7.76(1H，m)，7.79(2H，d)，7.88(2H，d)，8.06-8.12(3H，m)，8.28(1H，d)，9.05(1H，s)，9.55(1H，s)，12.60(1H，s)
68 376 10.0 1.35(9H，s)，2.86(3H，s)，6.95(1H，m)，7.18(2H，m)，7.39(1H，m)，7.54(1H，s)，7.61(2H，d)，7.92(2H，d)，8.72(1H，s)，9.31(1H，s)
69 403 9.7 1.58(6H，s)，2.71(3H，s)，3.36(4H，m)，6.45(1H，m)，6.65-6.72(2H，m)，6.98(2H，d)，7.11(1H，t)，7.37(1H，s)，7.75(2H，d)，8.67(1H，s)
70 434 9.0 1.53-1.62(6H，m)，3.30-3.42(4+2H，2xm)，3.51-3.60(2H，m)，4.72(1H，t)，6.38(1H，d)，6.53(1H，t)，6.80(1H，d)，6.99(2H，d)，7.37(1H，t)，7.72-7.78(3H，m)，8.92(1H，s)，9.06(1H，s).
71 448 9.6 1.54-1.65(6H，m)，3.27(3H，s)，3.30-3.37(4H，m)，4.46-4.55(4H，m)，6.2(1H，d)，6.63(1H，t)，6.85(1H，d)，7.01(2H，d)，7.41(1H，t)，7.72-7.82(3H，m)，8.99(1H，s)，9.06(1H，s)
    化合物号II-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
72 403 - (CDCl3)1.7-1.2(6H，m)，1，85(4H，m)，2.55(1H，m)，3.80(3H，s)，6.90(2H，d)，7.15(2H，m)，7.30(2H，d)，7.40(2H，d)，7.85(2H，d)，8.95(1H，brs)，9.05(1H，brs)
73 396 10.2 1.3(9H，s)，2.3(3H，s)，7.3(1H，d)，7.4(1H，s)，7.6(2H，d)，7.8(1H，d)，7.9(2H，d)，8.6(1H，s)
74 389 9.1 1.6(6H，s)，3.4(4H，m)，7.0(2H，brm)，7.2(1H，brm)，7.4-7.6(4H，m)，7.8(2H，d)，8.7(1H，s)
75 446 9.1 1.6(6H，s)，2.6(3H，s)，3.1(2H，m)，3.3(4H，m)，3.4(2H，m)，6.6(1H，m)，6.8(2H，m)，7.0(2H，m)，7.2(1H，t)，7.4(1H，s)，7.8(2H，m)，8.6(1H，s)，9.1(1H，s)
76 449 8.6 1.59(6H，brs)，2.49(5H，brs)，3.33(4H，brs)，4.53(2H，brs)，7.00(2H，brd)，7.63(1H，brs)，7.75(2H，brs)，8.17(1H，brs)，8.57(1H，brs)，9.08(2H，brd)
77 406 6.3  2.85(3H，s)，3.17-3.20(4H，m)，3.44-3.50(4H，m)，6.97(1H，d)，7.05-7.12(3H，m)，7.85(2H，d)，8.01(1H，s)，8.27(1H，d)，9.02(1H，bs)，9.15(1H，s).
78 448 7.7 1.01(6H，d)，2.53-2.59(4H，m)，2.66-2.69(1H，m)，2.85(3H，bs)，3.26-3.36(4H，m)，6.97(1H，d)，7.03(2H，d)，7.09(1H，d)，7.78(2H，d)，8.00(1H，s)，8.27(1H，d)，9.03(1H，s)，9.10(1H，s)，12.51(1H，brs).
79 478 7.8 1.63-1.75(2H，m)，2.30-2.41(2H，m)，2.82-2.90(4H，m)，3.22(3H，s)，3.28-3.39(6H，m)，6.94-7.12(4H，m)，7.79(2H，d)，8.00(1H，s)，8.27(1H，d)，9.03(1H，s)，9.11(1H，s)，12.53(1H，d).
80 474 7.9 1.66-1.73(4H，m)，1.89-2.09(4H，m)，2.31-2.54(4H，m)，2.57-2.68(2H，m)，2.88(3H，bs)，3.11-3.19(1H，m)，3.39-3.48(1H，m)，3.91-3.99(1H，m)，6.66(2H，d)，6.97(1H，d)，7.10(1H，d)，7.77(2H，d)，7.99(1H，s)，8.27(1H，d)，9.03(2H，s)，12.49(1H，bs).
    化合物号II-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
81 448 7.1 2.05(3H，s)，2.85(3H，s)，3.28-3.40(4H，m)，3.56-3.61(4H，m)，6.97(1H，d)，7.02-7.11(3H，m)，7.81(2H，d)，8.01(1H，s)，8.26(1H，d)，9.02(1H，s)，9.12(1H，s)，12.52(1H，brs).
82 386 6.5 1.02(9H，s)，2.82(3H，s)，3.35-3.39(8H，m)，6.90(1H，m)，7.05(1H，m)，7.86(2H，m)，8.24(1H，m)，8.68(1H，m)，12.38(1H，brs)
83 379 - 1.31(9H，s)，2.05(2H，m)，2.35(2H，m)，2，72(2H，m)，6.17(1H，s)，7.55(2H，m)，7.60(1H，m)，7.88(2H，m)，8.65(1H，s)，9.25(1H，brs)
    84     382     - -
85 392 - (CDCl3)1.70-1.50(6H，m)，2.05(2H，m)，2.40(2H，m)，2.60(2H，m)，3.25(4H，m)，6.35(1H，s)，6.90(2H，m)，7.30(1H，s)，7.80(2H，m)，8.90(2H，d)
86 407 - 1.60(6H，s)，1.80(4H，m)，2.45(4H，m)，3.35(4H，m)，6.35(1H，s)，7.00(2H，m)，7.25(1H，m)，7.75(2H，m)，8.70(1H，s)，9.10(1H，s)
87 378 - (CDCl3)1.50-1.70(6H，m)，2.50(2H，m)，2.90(2H，m)，3.30(4H，m)，6.43(s，1H)，6.85(2H，m)，7.35(1H，s)，7.80(2H，m)，8.90(2H，d)
88 365 - (CDCl3)1.25(9H，s)，7.05(2H，m)，7.25(1H，s)，7.45(2H，d)，7.50(2H，d)，7.85(2H，d)，8.95(1H，s)，9.05(1H，brs)
89 394 - 1.60(8H，m)，1.85(3H，m)，2.20(2H，m)，3.25(4H，m)，4.30(1H，brs)，6.05(1H，s)，6.85(2H，m)，7.00(1H，s)，7.75(2H，m)，8.80(1H，m)，8.90(1H，m)
    90     364.     - -
    91     496     - -
    92     406     - -
93 433 9.6 1.21(3H，t)，1.60(6H，m)，2.54(2H，q)，2.87(3H，s)，3.3(4个被掩蔽的质子s)，6.17(1H，s)，7.02(2H，d)，7.77(2H，d)，8.07(1H，s)，9.21(1H，s)
94 400 9.5 1.60(6H，m)，3.3(4masked protons)，7.02(2H，d)，7.70(1H，d)，7.77(2H，d)，8.09(1H，d)，8.39(1H，s)，8.84(1H，d)，9.13(1H，d)
    化合物号II-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
95 461 9.4 1.52-1.62(6H，m)，2.30(3H，s)，2.70(2H，t)，3.05(3H，s)，3.24-3.36(4H，m)，3.61(2H，t)，6.51(1H，d)，6.90(1H，d)，6.97(2H，d)，7.47(1H，t)，7.70(2H，d)，7.85(1H，s)，9.03(1H，s)，9.05(1H，s)
96 503 9.3 0.93(6H，t)，1.55-1.60(6H，m)，1，62-1.71(2H，m)，2.38-2.54(6H，m)，3.25-3.37(6H，m)，6.32(1H，d)，6.57-6.63(1H，m)，6.80(1H，d)，7.00(2H，d)，7.37(1H，t)，7.71-7.80(3H，m)，8.95(1H，s)，9.03(1H，s)
97 428 9.2 2.88(3H，brs)，5.21(2H，s)，7.09(1H，d)，7.17(2H，d)，7.30-7.48(5H，m)，7.92(2H，d)，8.12(1H，brs)，8.28(1H，d)，9.03(1H，brs)，9.25(1H，s)，12.65(1H，brs)
98 412 9.4 2.85(3H，brs)，4.04(2H，s)，6.97(1H，d)，7.09(1H，d)，7.16-7.34(5H，m)，7.42(2H，d)，7.86(2H，d)，8.04(1H，s)，8.25(1H，d)，9.02(1H，brs)，9.28(1H，brs)
99 400 9.2 1.59(6H，m)，3.3(4个被掩蔽的质子s)7.02(2H，d)，7.76-7.78(3H，m)，8.54(1H，s)，8.70(1H，d)，8.94(1H，s)，9.07(1H，d)
100 377 6.1 2.77(4H，t)，3.57(4H，t)，6.88(1H，d)，7.60(2H，d)，7.78(1H，d)，8.00(1H，dd)，8.57(2H，d)，8.68(1H，d)，8.73(1H，d)
101 475 9.1 1.56-1.63(6H，m)，1.82(3H，s)，3.22-3.29(2H，m)，3.30-3.37(6H，m)，6.36(1H，d)，6.63(1H，t)，6.99(2H，d)，7.41(1H，t)，7.73(2H，d)，7.81(1H，s)，7.95(1H，t)，9.00(1H，s)，9.07(1H，s)
102 413 9.5 1.60(6H，brs)，3.34(4H，brs)，6.60(1H，d)，7.03(3H，t)，7.08(1H，t)，7.14(1H，d)，7.16(1H，d)，7.36(1H，d)，7.77(2H，d)，8.79(1H，d)
103 503 9.7 0.91(6H，m)，1.59(6H，m)，2.40-2.60(6H，m)，3.04(3H，s)，3.30-3.45(4H，m)，3.65(2H，m)，6.48(1H，m)，6.91(1H，m)，7.01(2H，d)，7.44(1H，m)，7.75-7.781(3H，m)，9.03(2H，d)，12.30(1H，brs)
    化合物号II-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
104 487 9.7 1.60(6H，m)，1.87-1.91(2H，m)，2.02(2H，m)，3.15(2H，m)，3.28-3.30(4H，m)，3.43-3.46(2H，m)，3.53-3.56(4H，m)，6.45(1H，d)，6.91(1H，brs)，6.97-7.10(2H，m)，7.49(1H，m)，7.75-7.81(3H，m)，9.07-9.12(2H，m)，9.51(1H，brs)，12.35(1H，m)
105 487 9.2 1.29-1.38(2H，m)，1.60(6H，m)，1.91-2.03(4H，m)，2.90-2.93(2H，m)，3.24-3.25(2H，m)，3.30-3.34(5H，m)，6.43(1H，d)，6.901(1H，d)，6.97-7.03(2H，m)，7.44(1H，m)，7.75-7.78(3H，m)，8.15 (1H，d)，8.49(1H，d)，9.06-9.08(2H，m).12.48(1H，brs)
106 443 9.3 1.60(6H，m)，2.84-2.87(2H，m)，3.30-3.50(4H，m)，3.56-3.60(2H，m)，6.45(1H，d)，6.92(1H，d)，7.01-7.05(3H，m)，7.48(1H，m)，7.76(2H，m)，7.81(1H，d)，9.00(1H，d)，9.07(1H，s)，12.30(1H，s)
107 394 6.0 1.78-1.86(2H，m)，2.65-2.70(2H，m)，2.85-2.91(3H，m)，3.18(1.4H，t)，3.30(0.6H，t)，6.67(2H，d)，7.06(1H，d)，7.72(2H，d)，8.03-8.09(1H，m)，8.28(1H，d)，9.01(1H，s)，9.02-9.06(1H，m)
108 476 9.6 0.85-0.95(6H，m)，1.51-1.62(6H，m)，1.65-1.77(1H，m)，2.82-2.90(1H，m)，3.24-3.35(4H，m)，4.06-4.15(1H，m)，4.25-4.33(1H，m)，6.68(1H，d)，7.00(2H，d)，7.31(1H，d)，7.66-7.76(3H，m)，7.87(1H，s)，9.02(1H，s)，9.06(1H，s)
109 413 10.0 1.60(6H，brs)，3.25(4H，brs)，6.52(1H，d)，7.01-7.10(4H，m)，7.36(2H，d)，7.64(1H，d)，7.75(2H，d)，8.65(1H，d)
110 482 9.9 1.60(6H，brs)，3.35(4H，brs)，7.02(2H，d)，7.50(1H，s)，7.78(2H，d)，7.83(1H，s)，8.41(1H，s)，8.47(1H，brs)，9.01(1H，brs)
111 433 9.9 1.65-1.77(6H，m)，2.65(6H，s)，3.40-3.50(4H，m)，6.84(1H，d)，7.06(1H，d)，7.14(2H，d)，7.36(1H，s)，7.66(1H，t)，7.85-7.90(3H，m)，9.07(1H，s)，9.18(1H，s)
    化合物号II-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
112 461 9.1 1.07(6H，s)，1，53-1，62(6H，m)，3.23-3.37(6H，2xm)，6.43(1H，d)，6.47(1H，t)，6.80(1H，d)，6.99(2H，d)，7.37(1H，t)，7.72(2H，d)，7.76(1H，s)，8.9891H，s)，9.04(1H，s)
113 390 8.6 1.60(6H，brs)，3.34(4H，brs)，6.08(1H，brd)，6.38(1H，d)，6.84(1H，s)，7.02(2H，d)，7.72-7.77(3H，m)，8.01(1H，d)，8.95(1H，s)
114 405 9.1 1.60(6H，m)，2.87(3H，s)，3.3(4个被掩蔽的质子s)，7.02(2H，d)，7.76(2H，d)，7.78(1H，s)，7.90(1H，d)，8.08(1H，s)，8.98(1H，d)
115 404 9.2 1.60(6H，s)，2.47(3H，s)，3.34(4H，s)，6.57(1H，s)，6.68(1H，d)，7.02(2H，d)，7.59(1H，s)，7.75(2H，d)，7.97(1H，d)，8.66(1H，s)
116 389 9.7 1.60(6H，s)，2.37(3H，s)，3.35(4H，s)，7.02(2H，d)，7.12(1H，d)，7.66(1H，s)，7.76(2H，d)，7.89(1H，d)，8.85(1H，d)，9.12(1H，s)
117 458 10.5 1.46-1.54(2H，m)，1.57-1.60(8H，m)，1.68-1.70(2H，m)，1.96-2.02(2H，m)，3.35(4H，m)，4.15(1H，m)，6.37(1H，m)，6.56(1H，m)，6.82(1H，d)，7.02(2H，d)，7.41(1H，m)，7.75-7.80(3H，m)，8.98(1H，s)，9.07(1H，s)，12.3(1H，s)
118 378 8.6 1.60(6H，s)，3.35(4H，s)，3.64(3H，s)，7.01(3H，m)，7.28(1H，s)，7.75(3H，m)，8.38(1H，d)
119 517 10.0 0.86(3H，d)，0.94(3H，d)，1.45-1.55(2H，m)，1.52-1.64(6H，m)，1.65-1.75(1H，m)，2.57(3H，d)，3.32-3.42(4H，m)，4.29-4.38(1H，m)，6.45(1H，d)，6.65-6.74(1H，m)，6.81(1H，d)，7.00(2H，d)，7.40(1H，t)，7.72-.82(4H，m)，8.89(1H，s)，9.08(1H，s)
120 501 9.7 0.95-1.10(3H，m)，1.53-1.75(9H，m)，1.78-2.65(4H，m)，2.85-3.18(3H，m)，3.30-3.37(4H，m)，3.55-3.68(1H，m)，6.38(1H，d)，6.5-6.85(1H，m)，7.00(2H，d)，7.37(1H，t)，7.69-7.78(3H，m)，8.93(1H，s)，9.04(1H，s)
    化合物号II-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
121 405 8.9 1.60(6H，s)，3.34(4H，s)，4.60(2H，s)，7.02(2H，d)，7.34(1H，d)，7.63(1H，d)，7.76(2H，d)，7.82(1H，t)，7.93(1H，d)，9.02(1H，s)
122 348 8.3 2.87(3H，brs)，6.98(1H，d)，7.35-7.47(4H，m)，7.57(1H，d)，7.65(2H，d)，8.02(1H，s)，8.27(1H，d)，9.20(1H，brs)，9.62(1H，s)
123 434 9.3 1.60(6H，m)，2.80(6H，2s)，3.3(4个被掩蔽的质子s)，6.05(1H，s)，6.41(1H，brs)，6.89(1H，brs)，7.02(2H，d)，7.77(2H，d)，7.85(1H，s)，8.88(1H，s)
124 432 9.2 1.54-1.63(6H，m)，2.85(3H，s)，3.25-3.40(4H，m)，7.00(2H，d)，7.70-7.82(4H，m)，7.91(1H，t)，8.40(1H，s)，8.89(1H，s)
125 418 8.9 1.60(6H，s)，2.38(3H，s)，3.35(4H，s)，3.86(2H，s)，7.02(2H，d)，7.32(1H，d)，7.66(1H，d)，7.79(2H，d)，7.82(1H，t)，7.96(1H，d)，9.06(1H，d)
126 406 6.2 2.78-2.86(7H，m)，3.19-3.24(4H，m)，6.73(1H，s)，7.02(2H，d)，7.34(1H，brs)，7.77(2H，d)，7.98(1H，brs)，8.41(1H，s)，8.92(1H，brs)，9.16(1H，s)
127 501 10.1 1.55-1.60(10H，m)，1.70(3H，s)，1.99(2H，m)，2.32(4H，m)，3.15(1H，m)，3.34(4H，m)，6.35(1H，d)，6.63(1H，s)，6.84(1H，d)，7.02(2H，d)，7.40(1H，m)，7.76-7.78(3H，m)，8.99(1H，s)，9.08(1H，s)，12.30(1H，s)
128 488 9.9 1.19-1.28(2H，m)，1.60(6H，m)，1.67-1.70(4H，m)，1.88-1.91(2H，m)，3.23-3.37(5H，m)，3.86-3.88(2H，m)，6.48(1H，s)，6.88(1H，m)，7.03(2H，d)，7.49(1H，m)，7.60-7.80(4H，m)，8.96(1H，s)，9.09(1H，s)，12.40(1H，s)
129 447 9.1 1.16(3H，d)，1.53-1.63(6H，m)，2.55-2.73(2H，m)，3.25-3.40(4H，m)，3.85-3.96(1H，m)，6.35(1H，d)，6.82(1H，d)，7.01(2H，d)，7.39(1H，t)，7.70-7.80(3H，m)，8.97(1H，s)
    130     419     9.4 -
    131     478     7.3 -
    化合物号II-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
132 476 9.8 0.93-0.98(6H，m)，1.60(6H，m)，1.78(1H，m)，2.94(1H，m)，3.34(4H，m)，4.18(1H，m)，4.36(1H，m)，6.70(1H，d)，7.02(2H，d)，7.36(1H，d)，7.73-7.89(3H，m)，7.90(1H，s)，9.04(1H，s)，9.09(1H，s)
133 490 10.1 0.96-0.99(9H，m)，1.60(6H，m)，2.96(1H，m)，3.32-3.34(4H，m)，4.13(1H，m)，4.64(1H，m)，6.75(1H，m)，7.02(2H，d)，7.38(1H，d)，7.71-7.78(3H，m)，7.90(1H，d)，9.06-9.08(2H，m)
134 448 7.7 1.10(2H，m)，1.48-1.78(5H，m)，2.40-2.47(2H，m)，2.85(3H，m)，2.89(2H，m)，4.10(2H，m)，6.31(1H，m)，6.52(NH)，6.85(1H，m)，7.09(2H，m)，7.42(1H，t)，7.81-7.91(3H，m)，9.00(1H，s)，9.12(1H，s)
135 434 6.3 1.28(6H，d)，2.76(2H，t)，2.93(3H，s)，3.34-3.52(2H，m)，4.08(2H，d)，6.85(1H，s)，7.15(2H，d)，7.85(2H，d)，7.94(1H，brs)，8.59(1H，brs)，8.85(1H，brs)，9.21(1H，s)，12.69(1H，brs)
136 474 7.6 1.84-2.20(8H，m)，2.93(3H，s)，3.06-3.52(6H，m)，3.57-3.68(1H，m)，3.78-3.86(1H，m)，4.18-4.28(1H，m)，6.77(2H，d)，6.84(1H，brs)，7.83(2H，d)，7.93(1H，brs)，8.58(1H，brs)，8.87(1H，brs)，9.11(1H，s)
137 403 6.2 2.34-2.39(2H，m)，2.84(3H，s)，2.92(2H，t)，3.30-3.42(2H，m)，6.40(1H，s)，6.74(1H，s)，7.60(2H，d)，7.89(2H，d)，7.96-8.08(1H，m)，8.41(1H，s)，8.92(1H，brs)，9.38(1H，s)
138 449 7.4 2.38-2.42(4H，m)，2.67(6H，m)，2.81(3H，m)，4.14(2H，m)，6.35(1H，m)，6.51(NH)，6.89(1H，m)，7.10(2H，m)，7.45(1H，t)，7.85-7.92(3H，m)，8.98(1H，s)，9.11(1H，s)
139 406 6.5 (MeOD)3.02(3H，s)，3.37(4H，t)，3.60(4H，t)，7.16(2H，d)，7.78(1H，s)，7.95(2H，d)，7.97(1H，d)，8.05(1H，s)，9.21(1H，d)
140 375 9.3 1.55-1.62(6H，m)，3.25-3.40(4H，m)，6.98(2H，d)，7.16-7.22(1H，m)，7.71-7.80(4H，m)，7.95(1H，s)，8.54-8.57(1H，m)，9.00(1H，s)
    化合物号II-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
141 462 9.0 1.1(6H，m)，1.6(6H，s)，3.2-3.4(6H，m)，7.0(3H，m)，7.7-7.8(2H，m)，7.8-7.9(2H，m)，8.0-8.1(1H，s)，9.0(1H，m)，9.1(1H，s)
142 449 6.8 1.21-1.36(2H，m)，1.72(3H，m)，1.83(2H，m)，2.71-2.85(5H，m)，3.10(2H，m)，4.11(2H，m)，6.75(1H，s)，7.10(2H，m)，7.39(NH)，7.91(2H，m)，8.45(1H，s)，8.95(1H，brs)，9.22(1H，s)
143 449 7.2 1.18-1.30(2H，m)，1.69-1.85(5H，m)，2.68(2H，m)，2.86(3H，m)，3.11(2H，m)，4.13(2H，m)，7.09(2H，m)，7.12(NH)，7.80(1H，m)，7.90(3H，m)，8.10(1H，m)，9.00(1H，s)，9.21(1H，s)
144 379 5.8 2.81-2.82(4H，m)，3.19-3.21(4H，m)，3.61(3H，s)，6.89(1H，s)，7.02(2H，d)，7.33(1H，s)，7.64(1H，s)，7.75(2H，d)，8.31(1H，s)，9.26(1H，s)
    145     474     8.0 -
146 420 6.7 1.74-1.82(2H，m)，2.63(2H，t)，2.82-2.90(5H，m)，3.53(2H，t)，3.61(2H，t)，6.81(2H，d)，7.08-7.16(1H，m)，7.73(2H，d)，7.80(1H，s)，7.86(1H，d)，8.09(1H，s)，9.00(1H，d)
147 421 7.6 1.85-2.08(4H，m)，2.88(3H，d)，3.09-3.18(1H，m)，3.20-3.28(1H，m)，3.40-3.52(2H，m)，3.78-3.84(1H，m)，6.70(2H，d)，7.07-7.15(1H，m)，7.76(2H，d)，7.80(1H，s)，7.87(1H，d)，8.09(1H，s)，9.00(1H，d)
148 450 6.7 2.44(2H，t)，2.55(4H，t)，2.88(3H，d)，3.26-3.37(4H，m)，3.54(2H，t)，7.04(2H，d)，7.08-7.14(1H，m)，7.78(2H，d)，7.80(1H，s)，7.88(1H，d)，8.10(1H，s)，9.00(1H，d)，9.12(1H，s)，12.42(1H，brs)
149 478 9.1 1.04-1.13(3H，m)，1.50-1.62(6H，m)，3.78-3.85(1H，m)，3.63-3.83(1H，m)，4.10-4.34(2H，2xm)，6.54-6.61(1H，m)，7.01(2H，d)，7.21(1H，t)，7.66(1H，t)，7.71(2H，d)，8.01+8.11(1H，2xs)，8.90(1H，s)
150 488 9.8 1.37-1.43(2H，m)，1.50-1.66(12H，m)，1.70-1.80(2H，m)，3.22-3.36(4H，m)，4.18(2H，s)，6.60(1H，d)，7.01(2H，d)，7.20(1H，d)，7.65(1H，t)，7.73(2H，d)，8.02(1H，s)，8.85(1Hs)
    化合物号II-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
151 462 9.6 0.96(3H，t)，1.30-1.40(1H，m)，1.55-1.60(6H，m)，2.95-3.02(1H，m)，3.30-3.36(4H，m)，4.10-4.27(2H，m)，6.70(1H，d)，7.01(2H，d)，7.32(1H，d)，7.70-7.78(4H，m)，7.86(1H，s)，9.01(1H，s)
152 490 10.1 0.86(3H，t)，0.95(3H，d)，1.13-1.25(1H，m)，1.47-1.60(8H，m)，2.95-3.01(1H，m)，3.30-3.40(4H，m)，4.10-4.20(1H，m)，3.38-3.45(1H，m)，6.70(1H，d)，7.00(2H，d)，7.33(1H，d)，7.70-7.85(3H，m)，7.90(1H，s)，9.05(1H，s)
153 435 7.0 1.41-1.52(2H，m)，1.96(2H，m)，2.13(1H，m)，2.89(3H，m)，3.01(4H，m)，3.97(2H，m)，7.09(2H，m)，7.11(1H，s)，7.81(1H，s)，7.94(3H，m)，8.16(1H，s)，9.00(1H，s)，9.24(1H，s)
154 469 8.2 1.65-1.75(4H，m)，1.94-2.09(4H，m)，2.41-2.51(4H，m)，2.61-2.62(2H，m)，3.16(1H，m)，3.42(1H，m)，3.93(1H，m)，6.67(2H，d)，7.72(2H，d)，7.88(1H，d)，8.35(1H，m)，8.54(1H，d)，8.76(1H，d)，8.97(1H，d)，9.42，(1H，d)
155 420 7.5 2.35-2.52(4H，m)，2.62-2.86(3H，m)，2.87(3H，s)，3.28-3.48(4H，m)，7.07(2H，d)，7.80(1H，s)，7.82(2H，d)，7.89(1H，d)，8.10(1H，s)，9.00(1H，d)，9.14(1H，s)，12.45(1H，d)
156 449 7.8 1.12-1.24(2H，m)，1.38(2H，q)，1.56-1.69(1H，m)，1.74(2H，d)，2.80(2H，t)，2.87(3H，s)，3.46(2H，t)，3.91(2H，d)，7.02(2H，d)，7.08-7.14(1H，m)，7.76(2H，d)，7.80(1H，s)，7.88(1H，d)，8.09(1H，s)，9.00(1H，d)
157 434 7.7 1.15-1.26(2H，m)，1.75(2H，m)，1.78(1H，m)，2.85(3H，m)，2.98(2H，m)，3.40(2H，m)，3.89(2H，m)，6.32(1H，m)，6.55(NH)，6.89(1H，m)，7.09(2H，m)，7.42(1H，m)，7.85(1H，s)，7.91(2H，m)，9.00(1H，s)，9.21(1H，s)
158 450 6.8 2.45(4H，m).2.71(2H，m)，2.81(4H，m)，2.89(3H，m)，4.18(2H，m)，7.08-7.12(3H，m)，7.80(1H，s).7.91(3H，m)，8.10(1H，s)，8.97(1H，s)，9.25(1H，s)
    化合物号II-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
159 404 9.0 1.55-1.63(6H，m)，2.72(3H，s)，3.25-3.40(4H，m)，6.97(1H，s)，7.01(2H，d)，7.51(1H，s)，7.75(2H，d)，7.86(1H，s)，7.95(1H，s)，8.51(1H，s)
160 430 7.9 2.8-3.0(7H，m)，3.1(4H，m)，6.7(1H，s)，7.0(2H，m)，7.1-7.2(1H，m)，7.2-7.3(1H，s)，7.7-7.8(2H，m)，7.9(1H，m)，9.0(1H，m)，9.1(1H，s)
161 401 7.2 2.8-2.9(4H，m)，3.2-3.3(4H，m)，7.0(2H，m)，7.7(1H，m)，7.8(2H，m)，8.0-8.1(1H，m)，8.4(1H，s)，8.8(1H，m)，9.1(2H，m)
162 434 6.7 1.84-1.94(2H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.88(3H，s)，3.02-3.10(2H，m)，3.30-3.42(2H，m)，3.48-3.54(2H，m)，3.56-3.64(2H，m)，6.75(2H，d)，7.76(2H，d)，7.81(1H，s)，7.88(1H，d)，8.10(1H，s)，9.00(1H，d)
163 420 6.4 1.47-1.58(2H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.88(3H，s)，2.90-3.00(2H，m)，3.24-3.40(1H，m)，3.95-4.02(2H，m)，7.08(2H，d)，7.81(2H，d)，7.82(1H，s)，7.90(1H，d)，8.11(1H，s)，9.02(1H，d)
164 422 7.6 2.87(6H，s)，2.88(3H，s)，3.03(3H，s)，3.24-3.30(2H，m)，3.75-3.81(2H，m)，6.90(2H，d)，7.81(1H，s)，7.82(2H，d)，7.89(1H，d)，8.10(1H，s)，9.00(1H，d)
165 431 6.8 2.87(3H，s)，2.92(2H，t)，3.43(2H，t)，6.70(2H，d)，7.50(1H，s)，7.72(2H，d)，7.81(1H，s)，7.87(1H，d)，8.09(1H，s)，8.97-9.01(2H，m)，9.03(1H，s)，12.43(1H，d)
166 434 7.9 2.14-2.26(2H，m)，2.88(6H，s)，2.90(3H，s)，3.30-3.64(3H，m)，3.72-3.78(1H，m)，3.98-4.08(1H，m)，6.73(2H，d)，7.81(1H，s)，7.84(2H，d)，7.89(1H，d)，8.10(1H，s)，9.01(1H，d)
167 436 7.4 1.86-1.96(2H，m)，2.78(6H，s)，2.88(3H，s)，3.01(3H，s)，3.07-3.14(2H，m)，3.49(2H，t)，6.84(2H，d)，7.79(2H，d)，7.81(1H，s)，7.88(1H，d)，8.10(1H，s)，9.00(1H，d)
168 445 7.1  2.04(2H，quintet)，2.87(3H，s)，3.06(2H，t)，4.14(2H，t)，6.64(2H，d)，7.15(1H，s)，7.40(1H，s)，7.71(2H，d)，7.81(1H，s)，7.86(1H，d)，8.09(2H，s)，9.00(1H，d)，9.02(1H，s)
    化合物号II-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
169 405 6.9 2.79-2.84(7H，m)，3.16-3.24(4H，m)，6.41(1H，m)，6.54(1H，s)，6.66(1H，d)，7.02-7.03(2H，m)，7.74(2H，d)，7.91(1H，d)，8.56(1H，d)，9.39(1H，d)
170 435 6.5 1.51(2H，m)，1.88(2H，m)，2.09(1H，m)，2.78-2.86(5H，m)，3.21(2H，m)，3.95(2H，m)，6.78(1H，s)，7.11(2H，m).7.45(1H，brs)，7.93(2H，m)，8.45(1H，s)，8.96(1H，s)，9.23(1H，s)
171 490 9.2 1.68-1.75(4H，m)，1.90-2.12(4H，m)，2.35-2.65(6H，m)，2.70(3H，s)，3.10-3.20(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.90-3.99(1H，m)，6.27(1H，d)，6.45-6.55(2H，m)，6.70(2H，d)，7.43-7.61(2H，m)，7.75(2H，d)，8.68(1H，s)
172 473 7.9 1.70-1.80(4H，m)，1.98-2.07(4H，m)，2.401-2.49(2H，m)，2.61-2.62(2H，m)，2.80(3H，s)，3.16-3.17(2H，m)，3.42-3.44(2H，n)，3.95(1H，m)，6.52(1H，d)，6.58(1H，s)，6.66-6.70(3H，m)，7.62(1H，d)，7.76(2H，d)，7.97(1H，d)，8.67(1H，d)，9.16(1H，s)
173 416 6.3 3.00-3.05(4H，m)，3.29-3.39(4H，m)，6.69(1H，d)，7.08(2H，d)，7.84(2H，d)，7.86-7.90(1H，m)，7.96(1H，d)，8.75(1H，s)，9.14-9.18(2H，m)，12.08(1H，brs)
174 464 8.8 1.55-1.70(6H，m)，3.30-3.53(4+2H，m)，4.13-4.25(2H，m)，4.62-4.72(1H，m)，6.71(1H，d)，7.03(2H，d)，7.33(1H，d)，7.70-7.80(3H，m)，7.88(1H，s)，9.00(1H，s)，9.07(1H，s)
175 488 8.4 1.21(3H，t)，1.71(4H，brs)，1.91-2.07(4H，m)，2.33-2.40(1H，m)，2.61-2.68(4H，m)，3.12-3.19(1H，m)，3.35(3H，s)，3.38-3.46(1H，m)，3.93-3.97(1H，m)，6.67(2H，d)，7.11-7.14(1H，m)，7.76(1H，s)，7.78(2H，d)，7.85(1H，d)，8.07(1H，s)，8.97(1H，d)
176 500 8.6 0.41(2H，brs)，0.78(2H，brd)，1.71(3H，brs)，1.81-2.19(7H，brm)，2.65(2H，brs)，3.16(1H，brs)，3.36(3H，s)，3.45(1H，brs)，3.87-3.97(1H，m)，6.68(2H，brd)，7.78(2H，brs)，7.88(1H，s)，7.92(1H，s)，8.21(1H，s)，9.00(1H，s)，9.06(1H，s)
    化合物号II-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
177 463 7.1 1.41-1.58(6H，brm)，1.91(2H，brm)，2.38(4H，m)2.90(3H，m)，3.35(4H，m)，4.11(2H，m)，7.07-7.15(NH and 2H，m)，7.82(1H，s).7.96(3H，m)，8.13(1H，s)，9.01(1H，s)，9.27(1H，s)
178 473 7.5 1.91(4H，m)，2.04(4H，m)，2，50-2.51(2H，m)，2.76(3H，s)，3.15-3.22(2H，m)，3.45-3.49(2H，m)，3.65(1H，m)，3.80(1H，m)，4.24(1H，m)，6.06(1H，m)，6.78(2H，d)，6.97(1H，m)，7.50(1H，m)，7.81(2H，d)，7.93(1H，m)，7.97(1H，m)，8.67(1H，m)，9.12(1H，s)，10.02(1H，brs)
179 497 9.0 1.65-1.75(4H，m)，1.85-2.05(6H，m)，2.50-2.60(3H，m)，2.75(3H，d)，3.08-3.19(1H，m)，3.35-3.45(2H，m)，3.85-3.92(1H，m)，6.27-6..34(1H，m)，6.63(2H，d)，6.75(1H，s)，6.94(1H，s)，7.09(1H，s)，7.48(1H，s)，7.75(2H，d)，8.63(1H，s)，9.04(1H，s)
180 542 8.8 1.71(4H，brs)，1.94-2.19(4H，m)，2.38-2.51(4H，m)，2.61-2.68(2H，m)，3.16-3.18(1H，m)，3.44-3-47(1H，m)，3.92-3.95(1H，m)，4.20-4.32(2H，m)，6.67(2H，d)，7.71(1H，brt)，7.76(2H，d)，7.83(1H，s)，7.98(1H，s)，8.21(1H，s)，8，92(1H，s)，9.1591H，s)
181 421 6.6 1.45(2H，m)，1.98(2H，m)，2.61(2H，m)2.95(3H，m)，3.00(2H，m)，4.55(2H，m)，7.10-7.15(NH and 2H，m)，7.86(1H，s).7.95(3H，m)，8.15(1H，s)，9.02(1H，s)，9.28(1H，s)
182 465 7.7 1.95(2H，m)，2.39(4H，m)，2.89(3H，m)3.35(2H，m)，3.59(4H，m)，4.12(2H，m)，7.08-7.14(3H，m)，7.80(1H，s).7.89(3H，m)，8.10(1H，s)，8.99(1H，s)，9.24(1H，s)
[0286]实施例12
Figure A20058004755401161
[0287]2-氧代-5-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸苯基酰胺III-1
[0288]向2-氧代-5-苯基-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸(44g，0.20mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液连续加入苯胺(20μL，0.23mmol)、羟基苯并三唑(30mg，0.23mmol)、二甲氨基吡啶(27mg，0.23mmol)和EDC(43mg，0.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在真空中除去溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化，用含有10％MeOH的DCM洗脱，得到标题化合物，为白色固体(20mg，34％收率)。
MS(ES+)291.δH(DMSO-d6)7.2(3H，m)，7.9(1H，t)，8.5(1H，d)，8.6(2H，m)，9.3(1H，s).
[0289]借助基本上与本文所述相似的方法制备多种其他式III化合物。这些化合物的鉴别数据总结在下表III-A中，包括HPLC、LC/MS(观测)和1H NMR数据。
[0290]1H NMR数据总结在下表III-A中，其中1H NMR数据是在400MHz下、在DMSO中得到的，除非另有说明，发现与结构一致。化合物编号对应于在表1中列举的化合物编号。
表III-A.所选择的式I化合物的鉴别数据II
    化合物号III-     M+1(pobs)     Rt(min) 1H-NMR
2 305 8.6 4.56(2H，d)，7.28(1H，m)，7.34-7.37(5H，m)，7.46(2H，t)，7.62(2H，d)，8.06(1H，s)，8.66(1H，d)，10.20(1H，brt)，12.86(1H，brs).
3 306 7.4 4.51(2H，d)，7.20-7.40(5H，m)，7.60(2H，d)，8.40(1H，m)，8.50-8.70(3H，m)，11.10(1H，brs).
4 334 9.2 1H NMR(DMSO)1.19-1.25(6H，m)，2.80-2.92(1H，m)，7.19-7.29(2H，m)，7.58-7.66(2H，m)，7.70-7.76(2H，m)，8.35-8.40(1H，m)，8.58-8.65(2H，m)，8.78-8.83(1H，m)，12.08(1H，brs)，13.22(1H，brs).
5 348 9.6 1.29(9H，s)，7.39(2H，d)，7.63(2H，d)，7.73(2H，d)，8.39(1H，d)，8.61(2H，d)，8.81(1H，d)，12.10(1H，brs)，13.24(1H，brs).
6 320 7.6 2.84(2H，t)，3.58(2H，q)，7.18-7.34(5H，m)，7.65-7.69(2H，m)，8.29(1H，d)，8.57-8.61(2H，m)，8.70(1H，d)，9.78(1H，brt)，13.0(1H，brs).
    化合物号III-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
7 320 8.8 1.18(3H，t)，2.59(2H，q)，7.21(2H，d)，7.62(2H，d)，7.73(2H，d)，8.39(1H，d)，8.61(2H，d)，8.80(1H，d)，12.10(1H，brs)，13.20(1H，brs).
8 371 8.9 7.57(2H，d)，7.68-7.75(4H，m)，8.41(1H，d)，8.61(2H，d)，8.81(1H，d)，12.20(1H，s)，13.30(1H，brs).
9 384 9.3 6.96-7.18(5H，m)，7.32-7.46(2H，m)，7.62-7.81(4H，m)，8.35-8.45(1H，m)，8.56-8.66(2H，m)，8.77-8.84(1H，m)，12.19(1H，brs).
10 334 9.2 1.22(6H，d)，2.83-2.96(1H，m)，6.98-7.04(1H，m)，7.24-7.33(1H，m)，7.5 1-7.61(2H，m)，7.68-7.78(2H，m)，8.35-8.40(1H，m)，8.59-8.64(2H，m)，8.78-8.84(1H，m)，12.02(1H，brs).
11 322 - (300Mhz)3.75(3H，s)，6.95(2H，d)，7.64(2H，d)，7.72(21H，d)，8.36(1H，d)，8.61(2H，d)，8.80(1H，d)，11.92(1H，s)
12 322 - (300Mhz)3.77(3H，s)，6.7(1H，d)，7.16(1H，d)，7.27(1H，t)，7.47(1H，s)，7.72(2H，d)，8.39(1H，s)，8.60(2H，d)，8.79(1H，d)，12.20(1H，s)，13.0(1H，brs)
13 336 - (300Mhz)1.33(3H，d)，4.7(1H，q)，5.2(1H，brs)，7.13(1H，d)，7.36(1H，t)，7.62(1H，d)，7.64(1H，s)，7.71(2H，d)，8.40(1H，d)，8.61(2H，d)，8.80(1H，d)，12.23(1H，s)，13.2(1H，brs)
14 336 - (300Mhz)3.85(3H，s)，4.50(2H，d)，6.91(1H，t)，7.02(1H，d)，7.30-7.22(2H，m)，7.67(2H，dd)，8.29(1H，d)，8.59(2H，d)，8.71(1H，d)，10.09(1H，t)
15 384 - (300Mhz)6.83-6.79(1H，m)，7.08-7.05(2H，m)，7.28-7.18(2H，m)，7.47-7.39(3H，m)，7.59(1H，t)，7.70(2H，dd)，8.33(1H，d)，8.60(2H，dd)，8.78(1H，d)，12.11(1H，brs)，13.24(1H，brs)
16 352 - (300Mhz)3.76(3H，s)，3.79(3H，s)，6.95(1H，d)，7.20(1H，dd)，7.45(1H，d)，7.72(2H，dd)，8.37(1H，d)，8.61(2H，d)，8.81(1H，d)，11.95(1H，brs)
    化合物号III-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
17 334 - (300Mhz)1.84(2H，quint.)，2.64(2H，t)，3.34(2H，q)，7.31-7.15(5H，m)，7.94(2H，d)，8.39(1H，d)，8.68(2H，d)，8.78(1H，d)，9.70(1H，t)，13.16(1H，brs)
18 410 - (300Mhz)2.31(2H，q)，3.25(2H，t)，4.03(1H，t)，7.17(2H，t)，7.35-7.28(8H，m)，7.67(2H，dd)，8.28(1H，d)，8.58(2H，dd)，8.67(1H，d)，9.77(1H，t)，12.90(1H，brs)
19 396 - (300Mhz)7.48(1H，d)，7.79-7.55(8H，m)，7.89(1H，d)，8.23(1H，s)，8.40(1H，d)，8.60(2H，d)，8.80(1H，d)，12.40(1H，brs)，13.0(1H，brs)
20 350 - (300Mhz)2.82(2H，q)，3.53(2H，q)，3.79(3H，s)，6.87(1H，t)，6.96(1H，d)，7.23-7.16(2H，m)，7.67(2H，d)，8.27(1H，d)，8.59(2H，d)，8.69(1H，d)，9.70(1H，t)，12.90(1H，brs)
21 334 - (300Mhz)1.25(3H，d)，3.0(1H，sext.)，3.55-3.49(2H，m)，7.34-7.18(5H，m)，7.66(2H，d)，8.26(1H，d)，8.58(2H，d)，8.68(1H，d)，9.74(1H，t)，12.86(1H，brs)
22 286 - (300Mhz)0.92-0.88(6H，m)，1.10(3H，d)，1.76(1H，sext.)，3.90(1H，sext.)，7.67(2H，d)，8.27(1H，d)，8.59(2H，d)，8.70(1H，d)，9.73(1H，d)，12.94(1H，brs)
23 382 - (300Mhz)3.95(2H，s)，7.0(1H，d)，7.32-7.19(5H，m)，7.56(1H，s)，7.58(2H，d)，7.71(2H，d)，8.38(1H，d)，8.61(2H，d)，8.79(1H，d)，12.10(1H，brs)，13.20(1H，brs)
24 256 - (300Mhz)0.55-0.49(2H，m)，0.79-0.70(2H，m)，2.90-2.84(1H，m)，7.67(2H，dd)，8.27(1H，d)，8.59(2H，d)，8.68(1H，d)，9.68(1H，s)，12.98(1H，brs)
25 313 - (300Mhz)9.79(1H，s)，8.70(1H，d)，8.59(2H，d)，8.28(1H，d)，7.67(2H，d)，3.48(2H，t)，2.79-2.69(6H，m)，1.80-1.60(4H，m)
26 328 - (300Mhz)1.58-1.24(10H，m)，3.30(2H，s)，4.39(1H，s)，7.68(2H，d)，8.28(1H，d)，8.59(2H，dd)，8.71(1H，d)，9.84(1H，t)，12.89(1H，brs)
    化合物号III-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
27 312 - (300Mhz)1.57-1.43(10H，m)，1.91-1.85(2H，m)，4.04-3.99(1H，m)，7.66(2H，dd)，8.28(1H，d)，8.59(2H，dd)，8.68(1H，d)，9.82(1H，d)，12.40(1H，brs)
28 350 - (300Mhz)2.79(1H，dd)，2.94(1H，dd)，3.45-3.32(2H，m)，4.17(1H，d)，4.95(1H，brs)，7.26-7.19(5H，m)，7.66(2H，dd)，8.28(1H，d)，8.58(2H，d)，8.68(1H，d)，9.82(1H，d)，12.20(1H，brs)
29 348 - (300Mhz)1.24(9H，s)，7.17(1H，d)，7.30(1H，t)，7.53(1H，d)，7.73(2H，d)，7.74(1H，s)，8.38(1H，d)，8.61(2H，d)，8.82(1H，d)，12.07(1H，brs)，13.19(1H，brs)
30 272 - (300Mhz)0.82(3H，t)，1.10(3H，d)，1.52-1.40(2H，m)，3.89-3.83(1H，m)，7.65(2H，d)，8.30(1H，d)，8.57(2H，d)，8.65(1H，d)，9.91(1H，d)
31 332 - (300Mhz)1.30-1.25(2H，m)，2.11-2.05(1H，m)，3.05-2.99(1H，m)，7.33-7.17(5H，m)，7.67(2H，dd)，8.30(1H，d)，8.59(2H，dd)，8.69(1H，d)，9.91(1H，d)，13.01(1H，brs)
32 336 - (300Mhz)3.44(1H，dd)，3.66(1H，dd)，4.76(1H，dd)，5.63(1H，brs)，7.41-7.22(5H，m)，7.63(2H，d)，8.32(1H，d)，8.55(2H，d)，8.62(1H，d)，10.29(1H，s)，12.80(1H，brs)
33 336 - (300Mhz)3.45(1H，dd)，3.66(1H，dd)，4.76(1H，dd)，5.62(1H，brs)，7.41-7.22(5H，m)，7.65(2H，d)，8.30(1H，d)，8.57(2H，d)，8.65(1H，d)，10.12(1H，s)，12.80(1H，brs)
34 348 - (300Mhz)1.20(3H，d)，1.84-1.77(2H，m)，2.66-2.61(2H，m)，4.03-3.98(1H，m)，7.30-7.16(5H，m)，7.67(2H，dd)，8.29(1H，d)，8.58(2H，dd)，8.70(1H，d)，9.76(1H，d)，12.8(1H，brs)
35 348 - (300Mhz)1.20(3H，d)，1.84-1.77(2H，m)，2.66-2.60(2H，m)，4.05-3.96(1H，m)，7.30-7.14(5H，m)，7.68(2H，dd)，8.30(1H，d)，8.59(2H，d)，8.71(1H，d)，9.70(1H，d)，13.0(1H，brs)
    化合物号III-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
36 270 - (300Mhz)0.23-0.18(2H，m)，0.48-0.42(2H，m)，1.04-0.95(2H，m)，3.19(2H，d)，7.67(2H，dd)，8.28(1H，d)，8.59(2H，dd)，8.70(1H，d)，9.79(1H，t)，12.96(1H，brs)
37 310 - (300Mhz)1.51-1.10(7H，m)，1.80-1.74(1H，m)，2.29-2.19(2H，m)，3.81-3.70(1H，m)，7.66(2H，d)，8.27(1H，d)，8.59(2H，d)，8.67(1H，d)，9.75(1H，d)
38 400 - (300Mhz)7.43-7.24(7H，m)，7.79-7.71(4H，m)，8.40(1H，d)，8.61(2H，d)，8.80(1H，d)，12.24(1H，s)，13.25(1H，brs)
39 350 - (300Mhz)1.46(3H，d)，3.74(3H，s)，5.10(1H，quint.)，6.91(2H，d)，7.30(2H，d)，7.67(2H，d)，8.27(1H，d)，8.59(2H，d)，8.70(1H，d)，10.10(1H，d)
40 327 - (300Mhz)1.52-1.24(6H，m)，2.47-2.40(6H，m)，3.43(2H，t)，7.68(2H，d)，8.30(1H，d)，8.59(2H，dd)，8.70(1H，d)，9.81(1H，t)
41 336 - (300Mhz)3.41-3.34(1H，m)，3.72-3.61(1H，m)，4.72-4.70(1H，dd)，5.63(1H，d)，7.41-7.22(5H，m)，7.65(2H，d)，8.30(1H，d)，8.57(2H，d)，8.65(1H，d)，10.11(1H，brs)
42 377 7.2 3.04-3.14(4H，m)，3.70-3.79(4H，m)，6.98(2H，d)，7.59(2H，d)，7.71(2H，d)，8.37(1H，d)，8.61(2H，d)，11.91(1H，brs)，13.20(1H，brs)
43 374 7.2 1.10-1.90(10H，m)，2.40-2.56(1H，m)，7.22(2H，d)，7.62(2H，d)，7.72(2H，d)，8.39(1H，d)，8.61(2H，d)，8.80(1H，d)，12.10(1H，brs)
44 375 8.8 1.48-1.68(6H，m)，3.05-3.15(4H，m)，6.93(2H，d)，7.56(2H，d)，7.72(2H，d)，8.36(1H，d)，8.61(2H，d)，8.80(1H，d)，11.90(1H，s)，13.20(1H，brs)
45 336 8.1 1.31(3H，t)，4.01(2H，q)，6.94(2H，d)，7.62(2H，d)，7.72(2H，d)，8.39(1H，d)，8.61(2H，d)，8.80(1H，d)，11.99，13.25(1H，2brs)
    化合物号III-     M+1(obs)     Rt(min) 1H-NMR
46 390 7.1 2.23(3H，s)，2.43-2.50(4H，m)，3.08-3.14(4H，m)，6.95(2H，d)，7.59(2H，d)，7.72(2H，d)，8.37(1H，d)，8.61(2H，d)，8.80(1H，d)，11.92(0.5H，s)
47 404 7.1 1.03(3H，t)，2.38(2H，q)，2.45-2.54(4H，m)，3.06-3.14(4H，m)，6.95(2H，d)，7.58(2H，d)，7.72(2H，d)，8.38(1H，d)，8.61(2H，d)，8.80(1H，d)，12.00(0.4H，s)
48 306 6.3 3.39(3H，s)，7.10-7.39(5H，m)，7.46-7.60(2H，m)，7.80-8.02(2H，m)，8.48-8.56(2H，m)，12.10(0.1H，brs)
49 320 6.9 2.20(3H，s)，3.30(3H，s)，7.00-7.20(4H，m)，7.50-7.62(2H，m)，7.85-8.02(2H，m)，8.49-8.60(2H，m)，12.10(0.2H，brs)
50 320 8.8 1.20(3H，t)，2.61(2H，q)，6.98(1H，brd)，7.25-7.32(1H，m)，7.51-7.60(2H，m)，7.72(2H，d)，8.39(1H，d)，8.61(2H，d)，8.81(1H，d)，12.02(1H，s)，13.26(0.8H，brs)
51 306 8.3 2.31(3H，s)，6.94(1H，d)，7.23-7.29(1H，m)，7.48-7.59(2H，m)，7.72(2H，d)，8.39(1H，d)，8.61(2H，d)，8.81(1H，d)，12.02(0.5H，s)
52 391 6.7 1.40-1.57(2H，m)，1.76-1.87(2H，m)，2.75-2.86(2H，m)，3.43-3.68(3H，m)，4.70(1H，d)，6.95(2H，d)，7.56(2H，d)，7.73(2H，d)，8.37(1H，d)，8.61(2H，d)，8.80(1H，d)，11.90(1H，s)，13.20(0.6H，brs)
53 476 9.1 1.42(9H，s)，3.02-3.10(4H，m)，3.41-3.50(4H，m)，6.98(2H，d)，7.60(2H，d)，7.71(2H，d)，8.38(1H，d)，8.61(2H，d)，8.80(1H，d11.93(0.6H，s)
54 376 6.2 2.81-2.97(4H，m)，3.00-3.12(4H，m)，6.89-6.99(2H，m)，7.52-7.62(2H，m)，7.65-7.75(2H，m)，8.38(1H，brs)，8.55-8.62(2H，m)，8.75(1H，brs)，12.15(0.6H，brs)
[0291]实施例13
Figure A20058004755401231
[0292]N-(6-氧代-1，6-二氢-[3，4’]联吡啶-5-基)-苯磺酰胺IV-1
[0293]将氨力农(100mg，0.53mmol)悬浮在吡啶(2mL)中，在0℃下滴加苯磺酰氯(75μL，0.59mmol)。将反应混合物搅拌2小时。在真空中除去吡啶。向粗混合物加入MeOH，过滤固体，用更多的MeOH冲洗，得到标题化合物，为浅黄色固体(100mg，57％收率)。
MS(ES+)m/e＝328.1H NMR(DMSO-d6)δH7.51(2H，dd)，7.54-7.58(2H，m)，7.61-7.65(1H，m)，7.75(2H，dd)，7.90(2H，dd)，8.56(2H，dd)，9.78(1H，brs)，12.33(1H，brs).
实施例14：ITK抑制作用测定法：
[0294]利用放射性磷酸盐结合测定法筛选化合物抑制Itk的能力。测定是在100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.01％BSA与1mM DTT的混合物中进行的。最终底物浓度为15μM[γ-33P]ATP(400mCi 33P ATP/mmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/SigmaChemicals)和2μM肽(SAM68蛋白D332-443)。测定是在25℃下、在30nMItk的存在下进行的。制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将50μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的1.5μl DMSO储备溶液(通常开始于15μM的最终浓度，2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO浓度1.5％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入50μl[γ-33P]ATP引发反应(最终浓度15μM)。
[0295]10分钟后加入50μl TCA/ATP混合物(20％TCA，0.4mM ATP)终止反应。将Unifilter GF/C96孔平板(Perkin Elmer Life Sciences，Cat no.6005174)用50μl MilliQ水预处理，然后加入全部反应混合物(150μl)。将平板用200μl Milli Q水洗涤，继之以200ml TCA/ATP混合物(5％TCA，1mM ATP)。这种洗涤循环重复另外2次。干燥后，向小孔加入30μl Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(PerkinElmer)，然后进行闪烁计数(1450 MicRobeta Liquid ScintillationCounter，Wallac)。
[0296]利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx forMacintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，从初始速率数据的非线性回归分析计算IC50数据。
[0297]测定是在20mM MOPS(pH7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA与1mM DTT的混合物中进行的。最终底物浓度为7.5μM[γ-33P]ATP(400mCi33P ATP/mmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和3μM肽(SAM68蛋白D332-443)。测定是在25℃下、在50nM Itk的存在下进行的。制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将50μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的2μl DMSO储备溶液(通常开始于50μM的最终浓度，2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO浓度2％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入50μl[γ-33P]ATP引发反应(最终浓度7.5μM)。
[0298]10分钟后加入100mL 0.2M磷酸+0.01％吐温20终止反应。将multiscreen磷酸纤维素96孔过滤平板(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)用100μL0.2M磷酸+0.01％吐温20预处理，然后加入170mL终止测定混合物。将平板用4×200μL0.2M磷酸+0.01％吐温20洗涤。干燥后，向小孔加入30μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后进行闪烁计数(1450 MicRobetaLiquid Scintillation Counter，Wallac)。
[0299]利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx forMacintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，从初始速率数据的非线性回归分析计算Ki(app)数据。
[0300]一般而言，本发明化合物就ITK的抑制作用而言是有效的。优选的化合物在放射性结合测定法中显示Ki低于0.1μM(I-68，I-71，I-74，I-77，I-81，II-14，II-17，II-20，II-22，II-23，II-28，II-29，II-30，II-31，II-35，II-40，II-46，II-51，II-58，II-63，II-64，II-65，II-66，II-77，II-78，II-79，II-80，II-81，II-97，II-107，II-112，II-114，II-115，II-126，II-129，II-130，II-131，II-134，II-135，II-136，II-138，II-139，II-142，II-143，II-145，II-146，II-147，II-148，II-153，II-155，II-156，II-157，II-158，II-159，II-160，II-162，II-163，II-164，II-165，II-166，II-167，II-168，II-169，II-170，II-171，II-172，II-177，II-178，II-179，II-181，II-182，III-42，III-44，III-46，III-47，III-52，III-54)。优选的化合物在放射性结合测定法中显示Ki在0.1μM与1μM之间(I-5，I-10，I-11，I-20，I-21，I-22，I-27，I-45，I-46，I-47，I-69，I-72，I-73，I-75，I-82，I-83，I-84，I-85，II-4，II-7，II-15，II-21，II-32，II-34，II-38，II-39，II-41，II-43，II-45，II-47，II-52，II-56，II-57，II-59，II-60，II-61，II-62，II-69，II-70，II-71，II-75，II-76，II-83，II-85，II-87，II-95，II-98，II-99，II-100，II-101，II-104，II-105，II-108，II-120，II-121，II-123，II-124，II-132，II-133，II-137，II-140，II-144，II-149，II-150，II-151，II-152，II-154，II-161，II-174，II-175，II-176，III-4，III-5，III-7，III-8，III-11，III-16，III-43，III-45)。
实施例15：ITK抑制作用测定法(UV)：
[0301]利用标准偶联酶测定法筛选化合物抑制Itk的能力(Foxetal.，PRotein Sci.，(1998)7，2249)。
[0302]测定是在20mM MOPS(pH7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA、1mM DTT、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶与10μg/ml乳酸脱氢酶的混合物中进行的。测定中的最终底物浓度为100μM ATP(Sigma Chemicals)和3μM肽(生物素基化SAM68Δ332-443)。测定是在25℃下、在100nM Itk的存在下进行的。
[0303]制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将60μl储备溶液置于96孔平板的每孔中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的2μl DMSO(通常开始于15μM的最终浓度)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入5μl ATP引发反应。利用Molecular Devices SpectraMax Plus平板读数器测定10分钟的初始反应速率。利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx forMacintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，从非线性回归分析计算IC50和Ki数据。
[0304]一般而言，本发明化合物就ITK的抑制作用而言是有效的。优选的化合物在偶联酶测定法中显示Ki低于0.1μM(I-70，I-76，I-78，I-79，I-80)。优选的化合物在偶联酶测定法中显示Ki在0.1μM与1μM之间(I-5，I-10，I-11，I-69，I-82，I-83，I-84，II-4，II-7，II-41)。
实施例16：BTK抑制作用测定法：
[0305]在Vertex Pharmaceuticals利用放射性磷酸盐结合测定法筛选化合物抑制Btk的能力。测定是在20mM MOPS(pH7.0)、10mMMgCl2、0.1％BSA与1mM DTT的混合物中进行的。最终底物浓度为50μM[γ-33P]ATP(200mCi 33P ATP/mmol ATP，Amersham PharmaciaBiotech，Amersham，UK/Sigma Chemicals)和2μM肽(SAM68 D332-443)。测定是在25℃下、在25nM Btk的存在下进行的。制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，肽和有关供试化合物除外。将75μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的2μlDMSO储备溶液(通常开始于15μM的最终浓度)，一式两份(最终DMSO浓度2％)。将平板在25℃下预温育15分钟，加入25μl肽引发反应(最终浓度2μM)。在用肽引发之前，向含有测定储备缓冲液和DMSO的对照小孔加入100mL 0.2M磷酸+0.01％吐温，测定背景计数。
[0306]10分钟后加入100mL 0.2M磷酸+0.01％吐温终止反应。将multiscreen磷酸纤维素96孔过滤平板(Millipore，Cat no.MAPHN0B50)用100μL 0.2M磷酸+0.01％吐温20预处理，然后加入170mL终止测定混合物。将平板用4×200μL 0.2M磷酸+0.01％吐温20洗涤。干燥后，向小孔加入30μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后进行闪烁计数(1450 MicRobetaLiquid Scintillation Counter，Wallac)。
[0307]除去全部数据点的平均背景值后，利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，从非线性回归分析计算Ki(app)数据。
[0308]一般而言，本发明化合物、包括表1化合物就Btk的抑制而言是有效的。优选的化合物在放射性结合测定法中显示Ki高于0.5μM(II-43，II-61，II-114，II-149)。优选的化合物在放射性结合测定法中显示Ki低于0.5μM(II-51，II-58，II-61，II-63，II-77，II-78，II-80，II-112)。
实施例17：BTK抑制作用测定法(AlphaScreenTM)：
[0309]在Vertex Pharmaceuticals利用AlphaScreenTM筛选化合物抑制Btk的能力。测定是在20mM MOPS(pH7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA与1mM DTT的混合物中进行的。测定中的最终底物浓度为50μM ATP(Sigma Chemicals)和2μM肽(生物素基化SAM68 D332-443)。测定是在25℃下、在25nM Btk的存在下进行的。制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，肽和有关供试化合物除外。将37.5μl储备溶液置于96孔平板的每孔中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的1μlDMSO(通常开始于15μM的最终浓度)，一式两份(最终DMSO浓度2％)。将平板在25℃下预温育15分钟，加入12.5μl肽(最终浓度2μM)引发反应。在用生物素-SAM68引发之前，向含有测定储备缓冲液和DMSO的对照小孔加入5μl 500mM EDTA，测定背景计数。
[0310]30分钟后稀释225倍反应混合物至含有50mM EDTA的MOPS缓冲液(20mM MOPS(pH7.0)，1mM DTT，10mM MgCl2，0.1％BSA)，使肽的最终浓度为9nM。
[0311]按照厂商指导制备AlphaScreenTM试剂(AlphaScreenTM磷酸酪氨酸(P-Tyr-100)测定试剂盒，PerkinElmer catalogue number6760620C)。在柔和光照下，将20μl AlphaScreenTM试剂置于白色半区96孔平板(Corning Inc.-COSTAR 3693)每孔中，含有30μl终止的稀释的激酶反应物。将平板在暗处温育60分钟，然后在Fusion Alpha平板读数器(PerkinElmer)上读取。
[0312]除去全部数据点的平均背景值后，利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)从非线性回归分析计算Ki(app)数据。
实施例18：RLK抑制作用测定法：
[0313]利用标准偶联酶测定法筛选化合物抑制Rlk的能力(Foxet al.，PRotein Sci.，(1998)7，2249)。测定是在20mM MOPS(pH7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA与1mM DTT的混合物中进行的。测定中的最终底物浓度为100μM ATP(Sigma Chemicals)和10μM肽(Poly Glu∶Tyr 4∶1)。测定是在30℃下、在40nM Rlk的存在下进行的。偶联酶系统组分的最终浓度为2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μM/ml乳酸脱氢酶。
[0314]制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将60μl储备溶液置于96孔平板的每孔中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的2μl DMSO(通常开始于7.5μM的最终浓度)。将平板在30℃下预温育10分钟，加入5μl ATP引发反应。利用Molecular Devices SpectraMax Plus平板读数器测定10分钟的初始反应速率。利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx forMacintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，从非线性回归分析计算IC50和Ki数据。
[0315]一般而言，本发明化合物就Rlk的抑制作用而言是有效的。优选的化合物在偶联酶测定中显示Ki高于1μM(I-5，I-11，I-71，I-74，II-7，II-15，II-17，II-38，II-41，II-46，II-47，II-65，II-75，II-83，II-85，II-87，II-114，II-115，II-143，II-148，II-149，II-159，II-160，II-163，II-164，II-166，II-168，II-171，II-178，II-179，III-4，III-5)。优选的化合物在偶联酶测定中显示Ki低于1μM(II-14，II-28，II-29，II-30，II-31，II-35，II-40，II-77，II-78，II-79，II-80，II-81，II-112)。
[0316]尽管我们已经描述了本发明的一些实施方式，不过显然，可以改变我们的基础实例，以提供其他采用本发明化合物和方法的实施方式。因此，将被领会到，本发明的范围受到权利要求而非借助上述实例所代表的具体实施方式的限定。

Claims (55)

1.式I化合物：
Figure A2005800475540002C1
式I
或其药学上可接受的盐，其中
每个R3和R4独立地是H、卤素或者可选被卤素、C1-2脂族基、OCH3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3或N(CH)2取代的C1-4脂族基；
R2是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；R2可选地被JR取代；
每个X1和X2独立地是-C(O)-、-NR-或-SO2-，其中X1或X2之一是-NR-，X1或X2的另一个是-C(O)-或-SO2-；
R是H、未取代的C1-6脂族基；
R1是-T-Q；
T是价键或C1-6脂族基，其中该链的至多三个亚甲基单元可选地和独立地被G或G’代替，其中G是-NR5-、-O-、-S-、-SO-、SO2-、-CS-或-CO-；G，是环丙基、C≡C或C＝C；T可选地被JT取代；
Q独立地是氢、C1-6脂族基团、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；Q可选地被JQ取代；
R5是可选取代的R、C6-10芳基、C3-10环脂族基、5-14元杂芳基或5-14元杂环基；或者两个R5基团与它们所连接的原子一起构成可选被取代的3-7元单环或8-14元二环；
芳基或杂芳基不饱和碳原子上的JR、JT和JQ取代基选自卤素；-Ro；可选被Ro取代的C1-6烷基，其中该链的至多三个亚甲基单元可选地和独立地被-NRo-、-O-、-S-、-SO-、SO2-、-CO-、环丙基、C≡C或C＝C以化学上稳定的排列所代替；-OCF3；-SCF2；C1-4卤代烷基；-CH2-卤素；可选被Ro取代的C6-10芳基；可选被Ro取代的5-12元杂芳基；可选被Ro取代的3-12元杂环；可选被Ro取代的-O(Ph)；可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；可选被Ro取代的-CH≡CH(Ph)；可选被Ro取代的-C1-6烷基-(3-12元杂环基)；可选被Ro取代的-C1-6烷基-(C6-10芳基)；可选被Ro取代的-C1-6烷基-(5-10元杂芳基)；可选被Ro取代的C3-10环脂族基；可选被Ro取代的-C1-6烷基-(C3-10环脂族基)；可选被Ro取代的-(C1-6烷基)-ORo；可选被Ro取代的-(C1-6烷基)-N(Ro)2；可选被Ro取代的-(C1-6烷基)-SRo；-NO2；-CN；-ORo；-SRo；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；-P(O)2Ro；-PO(Ro)2；-OPO(Ro)2；和-(CH2)0-2NHC(O)Ro；
每个Ro独立地选自氢、NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)、卤代C1-4脂族基、可选被取代的C1-6脂族基(其中至多2个亚甲基单元可选地被O、N或S代替)、可选被取代的5-8元杂环基、未取代的5-6元杂芳基、未取代的3-6元环脂族基、未取代的苯基、未取代的-O(Ph)、未取代的-CH2(Ph)、未取代的-CH2(5-7元杂环基)或未取代的-CH2(5-6元杂芳基)；或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的Ro与每个Ro基团所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
Ro的脂族基团上或者由两个Ro基团所构成的环上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2，卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)和卤代C1-4脂族基，其中Ro的每个上述C1-4脂族基团是未取代的；
脂族基团、杂脂族基团或非芳族杂环饱和碳上的JR、JT和JQ取代基选自上文关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团：＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)、＝NOH和＝NR*，其中每个R*独立地选自氢或可选被取代的C1-C6脂族基；
非芳族杂环氮或杂芳基环氮上的JR、JT和JQ取代基选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+1)2、-C(＝NH)-N(R+)2和-NR+SO2R+；其中R+是氢、可选被取代的C1-6脂族基团、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH2(Ph)；可选被取代的-(CH2)2(Ph)；可选被取代的-CH＝CH(Ph)；或者未取代的5-6元杂芳基或杂环，具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的R+与每个R+基团所键合的原子一起构成可选取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或双环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、-OH、-O(C1-4脂族基团)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基团)、-O(卤代C1-4脂族基团)和卤代(C1-4脂族基团)，其中R+的每个上述C1-4脂族基团是未取代的；
其条件是
若R2是4-吡啶基或3-吡啶基，R3是H，X1是-NR-，R是H，X2是-C(O)-，则
a)R1不是CH(CH3)OC(＝O)CH3、CH2OC(＝O)CH3或CH2C(＝O)CH3；
b)R1不是C1-6烷基或O(C1-6烷基)；
若R2是4-吡啶基，R3和R4是H，X1是-NR-，R是H，X2是-C(O)-，则
a)当T是价键时，Q不是甲基、咪唑、OCH3或H；
b)当T是-CH2-时，Q不是3-OH-苯基、4-OH-苯基、4-吡啶基、3-NO2-苯基、OH、-O(C＝O)CH3或-C(＝O)CH3；
c)当T是-CH(CH3)-时，Q不是-OC(＝O)CH3；
d)当T是-CH2CH2-时，Q不是2-吡啶基或-COOH；
e)当T是CH(CH3)OC(＝O)-时，Q不是CH3；
若R2是4-吡啶基，R3是H，R4不是H，X1是-NR-，R是H，X2是-C(O)-，则
a)当T是价键时，Q不是CH3；
b)R1不是CH(CH3)OC(＝O)CH3；
若R2是2，4-嘧啶基，R3和R4是H，X1是-NR-，R是H，X2是-C(O)-，则
a)R1不是甲基、NHCH3或-NHC(＝O)NH2；
若R2是4-吡啶基，R3和R4是H，X1是-NR-，R是H，X2是-SO2-，则
a)当T是价键时，Q不是可选被取代的C6-10芳基或C5-10杂芳基；
若R2是4-噻唑基，R3是H，R4是CH3，X1是-C(O)-，X2是-NR-，R是H，则
a)当T是-CH2CH2-时，Q不是N(CH3)2；
若R2是未取代的苯基，R3和R4是H，X1是-NR-，R是H，X2是-C(O)-，则
若T是C1脂族基，其中该链的1个亚甲基单元被G代替；G是-NR5-；R5是H；则Q不是2，6-二-异丙基苯基；
若R2是未取代的苯基，R3是H，R4是CH3，X1是-C(O)-，X2是-NR-，R是H，则
a)当T是价键时，Q不是CH3或CH2CH3；
b)当T是-CH2CH2-时，Q不是未取代的苯基或N(CH2CH3)2；
c)当T是-CH2CH2CH2-时，Q不是N(CH2CH3)2；
d)R1不是NH2；
若R2是未取代的苯基，R3是H，R4是CH3，X1是-NR-，R是H，X2是-C(O)-，则
a)当T是-O-CH2-时，Q不是未取代的苯基；
若R2是4-OCH3苯基，R3是H，R4是CH3，X1是-NR-，R是H，X2是-C(O)-，则
a)当T是价键时，Q不是CH3；
若R2是带有2个氮的6元杂芳基，R3是H、甲基或乙基，R4是甲基或乙基，X1是-NR-，R是H，X2是-C(O)-，则
a)R1不是CH3；
若X1是-C(O)-，X2是-NR-，R是H，则R1不是H或甲基；
若R2是
Figure A2005800475540006C1
R3和R4是H，X1是-NR-，R是H，X2是-C(O)-，则R1不是CH3；
若R2是未取代的苯基，R3和R4是H，X1是-C(O)-，X2是-NR-，R是H，则R1不是
Figure A2005800475540006C2
2.根据权利要求1的化合物，其中T是C1-3脂族基，可选地被零或一个G基团中断，其中G选自O、NR5和S。
3.根据权利要求1的化合物，其中T是-C1-2脂族基-G-，其中G是O或NR5，G以化学上稳定的排列键合于Q。
4.根据权利要求1的化合物，其中T是C1-3脂族基，可选地被零个G基团中断。
5.根据权利要求1的化合物，其中T是C1-3脂族基，可选地被零或一个G’基团中断。
6.根据权利要求1的化合物，其中T是-CH2-。
7.根据权利要求1的化合物，其中T是价键。
8.根据权利要求1-7任意一项的化合物，其中每个R3和R4独立地是H。
9.根据权利要求8的化合物，其中R3和R4都是H。
10.根据权利要求1-9任意一项的化合物，其中R2是5-8元单环，可选地被至多五个JR基团取代。
11.根据权利要求10的化合物，其中R2是C3-8环脂族基，可选地被至多五个JR基团取代。
12.根据权利要求11的化合物，其中R2是C3-8环烷基，可选地被至多五个JR基团取代。
13.根据权利要求11的化合物，其中R2是C3-8环烯基，可选地被至多五个JR基团取代。
14.根据权利要求11的化合物，其中R2是环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基或环庚烯基，可选地被至多五个JR基团取代。
15.根据权利要求10的化合物，其中R2是5-6元芳基或杂芳基，可选地被至多五个JR基团取代。
16.根据权利要求15的化合物，其中R2是5-6元杂芳基，可选地被至多五个JR基团取代。
17.根据权利要求16的化合物，其中R2是具有1或2个氮原子的6元杂芳基；R2可选地被至多五个JR基团取代。
18.根据权利要求17的化合物，其中R2是吡啶环，可选地被至多五个JR基团取代。
19.根据权利要求18的化合物，其中R2是2-吡啶基，可选地被至多五个JR基团取代。
20.根据权利要求18的化合物，其中R2是3-吡啶基，可选地被至多五个JR基团取代。
21.根据权利要求18的化合物，其中R2是4-吡啶基，可选地被至多五个JR基团取代。
22.根据权利要求17的化合物，其中R2是嘧啶环，可选地被至多五个JR基团取代。
23.根据权利要求22的化合物，其中R2是2，4-嘧啶基，可选地被至多五个JR基团取代。
24.根据权利要求16的化合物，其中R2是5元杂芳基环，可选地被至多五个JR基团取代。
25.根据权利要求24的化合物，其中R2是噻吩环，可选地被至多五个JR基团取代。
26.根据权利要求2 4的化合物，其中R2是吡唑环，可选地被至多五个JR基团取代。
27.根据权利要求15的化合物，其中R2是苯基，可选地被至多五个JR基团取代。
28.根据权利要求1-27任意一项的化合物，其中每个JR选自氧代基或＝NOH。
29.根据权利要求1-27任意一项的化合物，其中每个JR选自C1-6烷基、C6-10芳基、-C1-6烷基-C6-10芳基、C1-4卤代烷基、-ORo、-N(Ro)2、-SRo、NO2、CN、3-12元杂环基、-(C1-6烷基)-ORo、-(C1-6烷基)-N(Ro)2、-(C1-6烷基)-SRo、-C(O)ORo、-NRoCORo、-CORo、-CON(Ro)2、-SO2Ro、-SO2N(Ro)2或C1-6烷基，其中该链的至多三个亚甲基单元独立地被-NRo-、-O-、-S-、-SO-、SO2-或-CO-以化学上稳定的排列所代替；每个JR独立地和可选地被Ro取代。
30.根据权利要求29的化合物，其中每个JR独立地和可选地被Ro取代，选自-ORo、-N(Ro)2、-SRo、-(C1-6烷基)-ORo、-(C1-6烷基)-N(Ro)2或-(C1-6烷基)-SRo。
31.根据权利要求29的化合物，其中每个JR独立地选自可选被取代的5-8元杂环基、可选被取代的-NR(C1-4烷基)N(Ro)2、可选被取代的-NR(C1-4烷基)ORo、-N(Ro)2或可选被取代的-NH(5-6元杂环基)。
32.根据权利要求31的化合物，其中每个JR独立地选自可选被取代的-NH(5-6元杂环基)。
33.根据权利要求32的化合物，其中该5-6元杂环基含有1-2个氮原子。
34.根据权利要求33的化合物，其中该5-6元杂环基选自吡咯烷、哌啶或哌嗪。
35.根据权利要求1-30任意一项的化合物，其中每个X1和X2独立地是-C(O)-或-NR-，其中X1或X2之一是-NR-，X1或X2的另一个是-C(O)-。
36.根据权利要求35的化合物，其中X1是C(O)，X2是NR。
37.根据权利要求35的化合物，其中X1是NR，X2是C(O)。
38.根据权利要求1-37任意一项的化合物，其中Q是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
39.根据权利要求38的化合物，其中Q是C6-10芳基、C3-10环脂族基、5-14元杂芳基或5-14元杂环基。
40.根据权利要求39的化合物，其中Q是C6-10芳基或5-14元杂芳基。
41.根据权利要求40的化合物，其中Q是5-6元芳基或杂芳基。
42.根据权利要求41的化合物，其中Q是苯基。
43.根据权利要求1-42任意一项的化合物，其中Q被至多3个JQ基团取代，其中每个JQ选自CN、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORo、-N(Ro)2、-SRo、-(C1-6烷基)-ORo、-(C1-6烷基)-N(Ro)2、-(C1-6烷基)-SRo、C6-10芳基、-C1-6烷基-C6-10芳基、C3-10环脂族基、-C1-6烷基-(C3-10环脂族基)、C3-10杂环基、-C1-6烷基-(C3-10杂环基)、-C(O)ORo、-NRoCORo、-CORo、-CON(Ro)2、-SO2Ro、-SO2N(Ro)2或C1-6烷基，其中至多三个亚甲基单元可选地和独立地被-NRo-、-O-、-S-、-SO-、SO2-、-CO-、环丙基、C≡C或C＝C以化学上稳定的排列所代替；每个JQ可选地和独立地被Ro取代。
44.根据权利要求43的化合物，其中每个JQ是-SO2N(Ro)2、-SO2Ro、-NRoC(O)ORo、-C≡C-Ro、-C＝C-Ro，苯基、-O-Ph、-O-CH2Ph、C5-6杂芳基、C3-7杂环基或C3-7环脂族基。
45.根据权利要求43的化合物，其中每个JQ是CN、C1-6烷基、-CF3、-OCF3、-ORo、-N(Ro)2、-SRo、-CH2-卤素、-SCF2、-(C1-6烷基)-N(Ro)2、C6芳基、C5-6杂芳基、-C(O)ORo、-NRoCORo、-CORo或-CON(Ro)2。
46.根据权利要求38-45任意一项的化合物，其中Ro选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、仲丁基、正丁基、叔丁基、OH、卤素、-CH2-吡咯烷、COCH3、-(C1-4烷基)0-1-O(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)0-1-O(C1-4烷基)OH、-(C1-4烷基)0-1-NH(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)0-1-N(C1-4烷基)2或-(C1-4烷基)0-1-NH2。
47.选自如下的化合物：
Figure A2005800475540010C1
Figure A2005800475540011C1
Figure A2005800475540012C1
Figure A2005800475540014C1
Figure A2005800475540015C1
Figure A2005800475540016C1
Figure A2005800475540017C1
Figure A2005800475540018C1
Figure A2005800475540019C1
Figure A2005800475540020C1
48.选自I-82至I-85、II-88、II-89、II-90、II-91、II-92至II-182、III-11至III-54、IV-1的化合物。
49.药物组合物，包含根据权利要求1-48任意一项的化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
50.抑制：
(a)患者；或者
(b)生物样品
中的Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶活性的方法，该方法包括对所述患者给予或者使所述生物样品接触权利要求1的化合物。
51.权利要求50的方法，其中该方法包括抑制Itk激酶活性。
52.治疗选自自体免疫、炎性、增殖性或过度增殖性疾病或者免疫学-介导的疾病的疾病或病症或者减轻其严重性的方法，包括对有需要的患者给予根据权利要求1-48任意一项的化合物。
53.权利要求52的方法，其中该疾病或疾患是哮喘、急性鼻炎、变应性、萎缩性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季节性鼻炎、肉样瘤病、农民肺、纤维样肺、自发性间质性肺炎、类风湿性关节炎、血清反应阴性脊椎关节病(包括关节强硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病)、贝切特氏病、斯耶格伦氏综合征、系统性硬化、牛皮癣、系统性硬化、特应性皮炎、接触性皮炎与其他湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管皮炎、结节性脉管炎、红皮病、皮肤嗜曙红细胞增多、眼色素层炎、脱发、簇性春季结膜炎、腹腔疾病、直肠炎、嗜曙红细胞性胃肠炎、肥大细胞病、胰腺炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、食物相关性变态反应、多发性硬化、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、系统性狼疮、红斑、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多性筋膜炎、IgE过高综合征、结节性麻风、赛塞利综合征与自发性血小板减少性紫癜、血管成形术后再狭窄、肿瘤、动脉粥样硬化、系统性红斑狼疮、同种移植物排斥，非限制性地包括急性与慢性同种移植物排斥，例如继发于肾、心、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜的移植术后；和慢性移植物抗宿主疾病。
54.式22化合物：
Figure A2005800475540021C1
其中：
R10是氨基保护基团；
R11是H或C1-6烷基，或者R10和R11与它们所键合的氮原子一起构成胺保护基团；
R12是羟基保护基团；和
R2是如本文所定义的。
55.制备式I化合物的方法，包括使式22化合物与化合物R2-X反应，其中X是适当的离去基团，得到式23化合物：
Figure A2005800475540021C2
其中：
R10是氨基保护基团；
R11是H或C1-6烷基，或者R10和R11与它们所键合的氮原子一起构成胺保护基团；
R12是羟基保护基团；和
R2是如本文所定义的。
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