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MX2007002240A - Derivados de pirimidinosulfonamida como moduladores del receptor quimiocina. - Google Patents

Derivados de pirimidinosulfonamida como moduladores del receptor quimiocina.

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Publication number
MX2007002240A
MX2007002240A MX2007002240A MX2007002240A MX2007002240A MX 2007002240 A MX2007002240 A MX 2007002240A MX 2007002240 A MX2007002240 A MX 2007002240A MX 2007002240 A MX2007002240 A MX 2007002240A MX 2007002240 A MX2007002240 A MX 2007002240A
Authority
MX
Mexico
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thio
methyl
difluorophenyl
carbon atoms
compound
Prior art date
Application number
MX2007002240A
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English (en)
Inventor
David Ranulf Cheshire
Rhona Jane Cox
Premji Meghani
Cherylin Francis Preston
Neal Michael Smith
Jeffrey Paul Stonehouse
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35549576&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2007002240(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0419235A external-priority patent/GB0419235D0/en
Priority claimed from GB0502544A external-priority patent/GB0502544D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
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Abstract

Se proporciona un compuesto de formula (I) o una sal, solvato o ester hidrolizable in vivo, farmaceuticamente aceptable del mismo y composiciones farmaceuticas que comprenden a estos, todos para uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por quimiocina.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDINOSULFONA IDA COMO MODULADORES DEL RECEPTOR QUIMIOCINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con ciertos compuestos heterocíclicos, procedimientos e intermediarios utilizados en su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las quimiocinas juegan un papel importante en las respuestas inmunológica e inflamatoria en diversas enfermedades y trastornos que incluyen asma y enfermedades alérgicas así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. Estas moléculas secretadas pequeñas son una superfamilia cada vez más numerosa de proteínas de 8-14 kDa caracterizadas por un motivo cisteína conservado. Actualmente, la superfamilia de la quimiocina comprende tres grupos que presentan motivos estructurales característicos, las familias C-X-C, C-C y C-X3-C. Las familias C-X-C y C-C tienen similitud de secuencia y se distinguen entre sí en base en la inserción de un solo aminoácido entre los pares de residuos cisteína NH-proximales. La familia C-X3-C se distingue de las otras dos familias en base en tener una inserción de aminoácidos triple entre el par de residuos cisteína NH-proximales . REF.: 179708 Las quimiocinas C-X-C incluyen varios quimioatrayentes y activadores de neutrófilos potentes tales como interleucina-8 (IL-8) y péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2, por sus siglas en inglés) . Las quimiocinas C-C incluyen potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos pero no de neutrófilos. Los ejemplos incluyen a las proteínas 1-3 quimiotácticas de monocitos humanos (MCP-1, MCP-2 y MCP-3, por sus siglas en inglés), RANTES (T normal expresada y secretada regulada por activación, por sus siglas en inglés) , eotaxina y proteínas inflamatorias de macrófagos IOÍ y lß (MlP-la y MlP-lß, por sus siglas en inglés). La quimiocina C-X3-C (también conocida como fractalquina) es un poderoso quimioatrayente y activador de microglia en el sistema nervioso central (SNC) así como de monocitos, linfocitos T, células citolíticas naturales (NK) y mastocitos . Los estudios han demostrado que las acciones de las quimiocinas son mediadas por subfamilias de receptores acoplados a proteína G, entre los cuales están los receptores designados CCRl, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR110 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C. Estos receptores representan buenos objetivos para el desarrollo de medicamentos dado que los agentes los cuales modulan a estos receptores pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como las mencionadas en lo anterior. En nuestra solicitud de patente PCT O2004/011443 describimos pirimidinsulfonamidas sustituidas con amino para uso como moduladores de receptores de quimiocina. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención ahora proporciona un compuesto de fórmula (1) o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable de los mismos : en donde R1 es un grupo que se selecciona de carbociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; en donde el grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro, nitrilo, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9, fenilo o heteroarilo; en donde fenilo y heteroarilo • están opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trifluorometilo; X es -CH2-, un enlace, oxígeno, azufre, sulfóxido o sulfona; R2 es carbociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de: fluoro, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9; o R2 es un anillo de 3-8 miembros que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 átomos que se seleccionan de O, S, -NR8, y por medio de los cuales el anillo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoro, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9; o R2 es fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -NR8COR9, -S02NR5R6, -NR8S02R9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trifluorometilo; o R2 es un grupo que se selecciona de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo está sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N- (alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -N- (fenil) amino, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N, N-di (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo, N-alquil de 1 a 6 átomos de carbono-N-(fenil) carbamoilo, carboxi, fenoxicarbonilo, -NR8COR9, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9 y -CONR5R6; R3 es trifluorometilo o un grupo -NR5R6, o R3 es fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico en donde el heteroanillo puede estar saturado parcial o completamente y uno o más átomos de carbono en el anillo pueden formar un grupo carbonilo, y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, ciano, nitro, fenilo, heteroarilo, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COR20, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9, trifluorometilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono [opcionalmente sustituido adicionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, ciano, nitro, -OR20, -COOR20, -COR20, -NR18R19, -CONR18R19, -NR18R19, -S02R20, -S02NR18R19, NR18S02R19, fenilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico, en donde el heteroanillo puede estar saturado parcial o completamente; y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, ciano, nitro, -OR20, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COR20, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9, heteroarilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido de manera adicional por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, ciano, nitro, -OR20, -COOR20, -COR20, -NR18R19, -CONR18R19, -NR18COR19 , -S02R20 , -S02NR18R19 , NR18S02R19 ; o R3 es un grupo que selecciona de carbociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; por lo que el grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, -OR4, -NR5R6, -CONR5Rd, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9, fenilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico, en donde un heteroanillo puede estar saturado parcial o completamente; y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o trifluorometilo; R4 es hidrógeno o un grupo que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y fenilo, en donde el grupo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, fenilo, -OR11 y -NR12R13; R5 y R6 son independientemente hidrógeno o un grupo que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y fenílo, y un heteroarilo monociclico o bicíclico en donde un heteroanillo puede estar saturado parcial o completamente; en donde el grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, fenilo, -OR14, -NR15R16, -COOR14, -CONR15R16, -NR15COR16, -S02R10, -S02NR15R16 y NR15S02R16; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un sistema de anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona de oxígeno, -SO(n)-(en donde n = 0, 1 ó 2) y átomos de nitrógeno, en el cual el anillo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de fenilo, heteroarilo, -OR14, -COR20, -COOR14, -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -S02R10, -S02NR15R16, NR15S02R16 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (que opcionalmente está sustituido de manera adicional por 1 ó 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, -NR15R16 y -OR17 o ciano, nitro, -OR20, -COOR20, -COR20, -NR18R19, -CONR18R19, -NR18COR19, -S02R2°, -S02NR18R19 y NR18S02R19) ; R10 es hidrógeno o un grupo que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, en donde el grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, fenilo, -OR17 y -NR15R16; y cada uno de R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo; R18, R19 y R20 son hidrógeno o un grupo que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo (en donde un heteroanillo puede estar saturado parcial o completamente) o fenilo, en donde el grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, nitro, -CN, -OR4, -NR8R9, -CONR8R9, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR8R9, -NR8S02R9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Algunos compuestos de fórmula (1) son capaces de existir en formas estereoisoméricas. Se comprenderá que la invención abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (1) y mezclas de los mismos, incluyendo racematos.
La sintesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo por técnicas estándar de química orgánica bien conocidas en el arte, por ejemplo por sintesis a partir de materiales iniciales ópticamente activos o por resolución (separación) de una forma racémica. De manera similar, la actividad mencionada antes se puede evaluar utilizando técnicas de laboratorio convencionales a las que se hace referencia en lo siguiente. Dentro de la invención debe entenderse que un compuesto de fórmula (1) o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo puede presentar el fenómeno de tautomerismo y que las fórmulas dentro de esta especificación pueden representar únicamente una de las posibles formas tautoméricas. Debe entenderse que la invención abarca cualquier forma tautomérica y mezclas de la misma y no se limita simplemente a alguna otra forma tautomérica utilizada dentro de las fórmulas. Las fórmulas dentro de esta especificación pueden representar únicamente una de las posibles formas tautoméricas y debe entenderse que la especificación abarca todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos dibujados y no aquellas formas las cuales han sido posibles mostrar gráficamente en la presente. También debe entenderse que ciertos compuestos de fórmula (1) y sales de los mismos pueden existir en formas solvatadas asi como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca la totalidad de tales formas solvatadas. La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (1) como se definen en lo anterior así como con las sales de los mismos. Las sales para uso en las composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras sales en la elaboración de los compuestos de fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula (1) como se definen en lo anterior las cuales sean suficientemente básicas para formar dichas sales. Tales sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos u orgánicos que proporcionan aniones farmacéuticamente aceptables tales como haluros de hidrógeno (especialmente ácido clorhídrico o bromhídrico de los cuales se prefiere particularmente el ácido clorhídrico) o con ácido sulfúrico o fosfórico, o con los ácidos trifluoroacético, cítrico o maleico. Las sales adecuadas incluyen clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, sulfatos, sulfatos ácidos, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, lactatos, tartratos, oxalatos, metansulfonatos o p-toluensulfonatos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención también pueden incluir sales de adición básicas de los compuestos de fórmula (1) como se definen en lo anterior los cuales son suficientemente ácidos para formar dichas sales. Tales sales se pueden formar con una base inorgánica u orgánica la cual proporcione un catión farmacéuticamente aceptable. Dichas sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal alcalino tal como sal de litio, sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal de amina orgánica, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil) amina . Otras sales de adición básicas incluyen aluminio, zinc, benzatina, clorprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, trometamina o procaína. La presente invención se relaciona adicionalmente con un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (1) . Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (1) el cual contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable el cual se separa en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol de origen. Tales esteres se pueden identificar al administrar, por ejemplo, por vía intravenosa a un animal de prueba el compuesto bajo prueba y posteriormente examinar el fluido corporal del animal de prueba.
Los esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen esteres de alcoximetilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metoximetilo, esteres de alcanoiloximetilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo pivaloiloximetilo, esteres de ftalidilo, esteres de cicloalcoxi (de 3 a 8 átomos de carbono) carboniloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxi-etilo; esteres de 1, 3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metil-1, 3-dioxolen-2-onilmetilo; y esteres de alcoxicarboniloxietilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y se pueden formar por cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Los esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para hidroxi incluyen esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato (que incluyen esteres cíclicos fosforamídicos) y a-aciloxialquiléteres y compuestos relacionados los cuales como resultado de la hidrólisis in vivo de la ruptura del éster proporcionan uno o varios de los grupos hidroxi originales. Los ejemplos de a-aciloxialquiléteres incluyen acetoximetoxi y 2 , 2-dimetilpropioniloximetoxi . Una selección de los grupos formadores de éster hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo acetilo; benzoilo; fenilacetilo; benzoilo sustituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono, para proporcionar esteres de carbonato de alquilo) , por ejemplo etoxicarbonilo; dialquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono y N-di- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminoetil) -N-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono (para proporcionar carbamatos) ; di-alquilaminoacetilo de 1 a 4 átomos de carbono y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes en el anillo sobre fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, alquilaminometilo de 1 a 4 átomos de carbono y di- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -aminometilo, y morfolino o piperazino unido desde un átomo de nitrógeno en el anillo via un grupo en la sal de metileno a la posición 3 ó 4 del anillo benzoilo. Otros esteres hidrolizables in vivo interesantes incluyen, por ejemplo, RAC (O) O (alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -CO-, en donde RA es, por ejemplo, benciloxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo) . Los sustituyentes adecuados en un grupo fenilo en tales esteres incluyen, por ejemplo, 4-piperazin (de 1 a 4 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, piperazinalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y morfolinalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En esta especificación, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada. No obstante, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicos únicamente para la versión de cadena lineal y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como terbutilo son específicos para únicamente para la versión de cadena ramificada. Por ejemplo, "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" incluye metilo, etilo, propilo e isopropilo y los ejemplos de "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen los ejemplos de "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" y adicionalmente terbutilo, pentilo, 2, 3-dimetilpropilo, 3-metilbutilo y hexilo. Los ejemplos de "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" incluyen los ejemplos de "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" y de manera adicional heptilo, 2,3-dimetilpentilo, 1-propilbutilo y octilo. Una convención análoga se aplica a otros términos, por ejemplo "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono incluye vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metilbut-l-enilo, 1-pentenilo y 4-hexenilo y los ejemplos de "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono" incluyen etinilo, 1-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y l-metilpent-2-inilo. El término "carbociclilo de 3 a 7 átomos de carbono" es un anillo monociclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 a 7 átomos de carbono en el anillo en donde un grupo -CH2- opcionalmente puede estar sustituido por un -C(O)-. Los ejemplos adecuados de "carbociclilo" son ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, 4-oxociclohex-l-ilo y 3-oxociclohept-5-en-l-ilo . El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Los ejemplos de "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butiloxi, pentiloxi, 1-etilpropoxi y hexiloxi. Los ejemplos de "alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen metilamino, etilamino, propilamino, butilamino y 2-metilpropilamino. Los ejemplos de "di (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino" , incluyen dimetilamino, N-metil-N-etilamino, dietilamino, N-propil-N-3-metilbutilamino. Los ejemplos de "N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -N- (fenil) amino" incluyen N-metil-N-fenilamino, N-propil-N-fenilamino y N- (2-metilbutil) -N-fenilamino. Los ejemplos de "N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono" son N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo y N- (2-etilbutilcarbamoilo . Los ejemplos de "N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -N- (fenil) carbamoilo" incluyen N-metil-N-fenilcarbamoilo, N-butil-N-fenilcarbamoilo y N-(3-metilpentil) -N- (fenil) carbamoilo . Los ejemplos de "N,N-di (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo" incluyen N, N-dimetilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo y N-propil-N- (2-metilbutil) carbamoilo. Los ejemplos de "alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y 2-metilbutiltio. "Heteroarilo" es un anillo arilo monocíclico o bicíclico que contiene 5 a 10 átomos en el anillo de los cuales 1, 2 , 3 ó 4 átomos del anillo se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxadiazolilo, oxadiazolilo, isotiadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piridinonilo, pirimidindionilo, benzofuranilo, benztieno, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benztriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 4H-cromen-4-onilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y naftiridinilo. Convenientemente, heteroarilo se selecciona de imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, isoxazolilo o indazolilo. Los anillos heterocíclicos completamente saturados incluyen ejemplos tales como oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, isoxazolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazinonilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-1-óxido, tiomorfolinil-1, 1-dióxido, oxazinanonilo, quinuclidinilo, homopiperdinilo y homopiperazinilo, 9-metil-3, 9-diazabiciclo [ .2.1] nonanilo y tetrahidropiridinilo. Los ejemplos de "un anillo de 3 a 8 miembros que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 átomos que se seleccionan de 0, S y NR8" incluyen oxetanilo, azetidinilo, benzodiazolilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, isoxazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazinonilo, ' morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-1-óxido, tiomorfolinil-1, 1-dióxido, oxazinanonilo, quinuclidinilo, homopiperidinilo y homopiperazinilo, tetrahidrodioxanilo . Los ejemplos de "un sistema de anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros" incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazinonilo, homopiperazinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil-1-óxido, tiomorfolinil-1, 2-dióxido, oxazinanonilo, quinuclidinilo y morfolinilo. Cuando los sustituyentes opcionales se seleccionan de "1, 2 ó 3" grupos, debe entenderse que esta definición incluye todos los sustituyentes que se seleccionan de uno de los grupos especificados de los sustituyentes que se seleccionen de dos o más de los grupos especificados. Se aplica una convención análoga a los sustituyentes seleccionados de "1 ó 2" grupos. Los valores convenientes de R1, R2 y R3 y X son los siguientes: R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde el grupo está sustituido por fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro, cloro, bromo, metoxi, metilo y trifluorometilo; X es -CH2-, un enlace, oxigeno, azufre, sulfóxido o sulfona; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde el grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi y fluoro; o R2 es un anillo de 5-6 miembros que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan de 0, S, -NR8 y por medio de los cuales el anillo está opcionalmente sustituido por -OR4. R3 es carbociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NR5R6, fenilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico en donde un heteroanillo puede estar saturado parcial o completamente y uno o más átomos de carbono en el anillo pueden formar un grupo carbonilo, y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de ciano, heteroarilo, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COR20, -NR8COR9, -S02R10, -S02NR5R6, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono [opcionalmente sustituido de manera adicional por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de -OR20, -COR20, -NR18R19, -CONR18R19, fenilo o heteroarilo monociclico o bicíclico, en donde un heteroanillo puede estar saturado parcial o completamente; y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de nitro, -OR20, -NR5R6, -NR8COR9, heteroarilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido de manera adicional por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de ciano, -OR20) . Los valores convenientes de R4-R17 son los siguientes R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 y R6 son un grupo que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona de átomos de oxígeno y nitrógeno. R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo. Los valores convenientes de R18-R20 son los siguientes : R18, R19 y R20 son hidrógeno, fenilo, heteroarilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido de manera adicional por NR8R9) . Los valores preferidos de R1, R2, R3 y X son los siguientes : R1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (tal como -CH2~, "(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2(CH3)- o CH2 (CH3) CH2-) en donde el grupo está sustituido por fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro y cloro. Se prefiere particularmente bencilo. X es -CH2-, un enlace, oxigeno o azufre. Se prefiere particularmente el oxigeno. R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el grupo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (tal como metoxi, etoxi, ciclopropiloxi o isopropiloxi), hidroxi y fluoro, se prefiere particularmente hidroxi; o R2 es un anillo de 5 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo que se selecciona de O o -NR8 y por medio del cual el anillo está opcionalmente sustituido por -OR4. R3 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (tal como metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo) o -NR5R6 (tal como azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo) o fenilo o un grupo heteroarilo monociclico o bicíclico (tal como 1-metilimidazolilo o 1,2-dimetilimidazolilo) .
Los valores preferidos de R4-R7 son los siguientes: R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (tal como metilo, etilo, ciclopropilo o isopropilo) R5 y R6 son un grupo que se selecciona de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (tal como metilo y etilo) o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros (tal como azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo) u opcionalmente contienen un heteroátomo adicional que se selecciona de oxigeno (tal como morfolinilo) o nitrógeno (tal como piperazinilo) . R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono (tal como metilo o etilo) . Los valores preferidos de R18-R20 son los siguientes : R18, R19 y R20 son hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido de manera adicional por NR8R9) . Tales valores pueden ser utilizados cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas en lo anterior o en lo siguiente. Los compuestos particulares de la invención incluyen: N- [2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [2-hidroxi-1- (hidroximetil) etoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinilsulfonamida R, S ) N- [ 2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [3,4-dihidroxibutil] pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida; y N- [ 2- [ ( ( 2, 3-difluorofenil ) metil ] tio] -6- [3-hidroxi- 2- (hidroximetil) propil] pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida N-(2-[ (2, 3-difluorobencil ) tio] -6- { [ (lR,2R)-2-hidroxi-1-metilpropi1] oxi }pirimidin- -il) azetidin-1-sulfonamida: y N- (2- [ ( 1 , 3-difluorobencil) tio] -6- { [ (lS,2S)-2-hidroxi-1-metilpropi1] oxi }pirimidin-4-il) azetidin-1-sulfonamida N- [2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio]-6-[ ( (2S)-2,3-dihidroxipropil] oxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinilsulfonamida N-[2-[ ( ( 2, 3-difluorofenil ) metil ] tío]-6- [2-hidroxi- 1- (hidroximetil) -1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinilsulfonamida N-[2-[ [ ( 2, 3-difluorofenil ) metil] tío]-6- [ (IR) -2-hidroxi-1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -2-tiazolsulfonamida N-[2-[ ( (2, 3-difluorofenil ) metil ] tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -4-piridinsulfonamida N- [2- [ ( (2, 3-difluorofenil ) metil] tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -1-piperazinsulfonamida N-[2-[ ( (2, 3-difluorofenil ) metil ] tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -1, 6-dihidro-l-metil-6-oxo-3-piridinsulfonamida N- [ l- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio]-6-[ (IR) -2-hidroxi-1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinilsulfonamida N- [2- [ ( (2, 3-difluorofenil) metil] tio]-6- [ (IR) -2-hidroxi-1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -metansulfonamida ?-[2-[ ( (2, 3-difluorofenil ) metil] tío]-6- [ (IR) -2-hidroxi-1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -4-morfolinsulfonamida N- [2- [ ( ( 2 , 3-difluorofenil) metil] tio]-6- [ (IR) -2-hidroxi-1-metiletoxi] -4-pirimidinil-] 1-pirrolidinsulfonamida ?-[2-[ [ ( 2, 3-difluorofenil ) metil] tío]-6- [ ( IR) -2-hidroxi-1- metiletoxi] -4-pirimidinil] -ciclopropansulfonamida N- [2- [[(2, 3-difluorofenil) metil] tio]-6-[ (IR) -2-hidroxi-1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -l-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida ?-[2-[ ( (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-met?xipirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida ?-[2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il] piperazin-1-sulfonamida ?-[2-[ ( (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il] -l-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida N- [ 2- [ ( 2, 3-difluorofenil ) metil] tio]-6- { [ (1R,2R) -2, 3-dihidroxi-1-metilpropil] oxi } - -pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida N- [ l- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio]-6-[ (1R,2R)-2, 3-dihidroxi-l-metilpropil] oxi] -4-pirimidinil] -metansulfonamida N-[2-[ ( 2, 3-difluorofenil ) metil] tio]-6- { [ (1R,2S) -2, 3-dihidroxi-1-metilpropi1] oxi } - -pirimidinil] -1-azetidinilsulfonamida N-[2-[ [ (2, 3-difluorofenil ) metil ] tio]-6- { [ (1R,2S) - 2, 3-dihidroxi-l-metilpropil] oxi} -4-pirimidinil] -1-piperazinsulfonamida 5- (azetidin-l-ilcarbonil)-N-{2-[ (2,3-difluorobencil) tio]-6-[(lR) -2-hidroxi-1-metiletoxi] pirimidin-4-il } furan-2-sulfonamida . Cada uno de los compuestos mencionados antes y las sales, solvatos o esteres hidrolizables in vivo de los mismos, farmacéuticamente aceptables, tomados individualmente son un aspecto particular de la invención. La presente invención proporciona adicionalmente un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (1) como se define en lo anterior el cual comprende: (a) tratar un compuesto de fórmula (2a) : (2a) en donde R1, R2 y X son como se definen en la fórmula (1) y L es un grupo saliente tal como halógeno, con sulfonamidas (R3S02NH2) en donde R3 es como se define en la fórmula (1) y opcionalmente, de manera posterior (i), (ii), (iii) , (iv) o (v) , en cualquier orden: i) eliminar cualquier grupo protector; ii) convertir el compuesto de fórmula (1) en un compuesto adicional de fórmula (1) iii) formar una sal iv) formar un fármaco precursor v) formar un éster hidrolizable in vivo. La reacción de los compuestos de fórmula (2a) en donde R1, R2 y X son como se definen en la fórmula (1) con sulfonamidas (R3S02NH2) en donde R3 es como se define en la fórmula (1) se puede llevar a cabo en presencia de una base, solvente y catalizador adecuados, calentados térmicamente o por microondas. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen carbonatos de metal tales como aquellos de cesio, potasio, litio o sodio. De manera más preferible se utiliza carbonato de cesio. Los solventes adecuados incluyen tolueno y éteres tales como anisol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima. De manera preferible se utiliza 1,4-dioxano. La temperatura de la reacción se puede realizar entre 10°C y 120°C, de manera preferible 100°C. Los ejemplos de catalizadores adecuados incluyen una fuente adecuada de paladio (0) tal como paladio de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio(O) (Pd2(dba)3), o tetrakistrifenilfosfinopaladio (Pd(Ph3)4) (ya sea en 0.01-0.5 moles equivalentes) en presencia de un ligando adecuado tal como ( 9, 9-dimetil-9H-xanteno-4 , 5-diil) bis [difenilfosfina (Xantphos) o 2-diciclohexilfosfino-2 '- (N, N-dimetilamino) bifenilo o 2-diciciohexilfosfino-2 ' , ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS) (ya sea en 0.01-0.5 moles equivalentes). Preferiblemente, el catalizador o una combinación es tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3) con 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (Xphos) en 0.01-0.5 moles equivalentes en 1,4-dioxano a 100°C con carbonato de cesio como la base; o (b) tratar un compuesto de fórmula (2b) : <2b> en donde R1 y R3 son como se definen en la fórmula (1), L es un grupo saliente tal como halógeno, PG es un grupo protector conveniente o hidrógeno y en donde X es oxígeno o azufre, con alcoholes HOR o tioles HSR2, respectivamente, en donde R2 es como se define en la fórmula (1) en presencia de una base y solvente adecuados, y opcionalmente después (i), (ii)/ (iii), (iv) o (v) en cualquier orden: i) eliminar cualquier grupo protector; ii) convertir el compuesto de fórmula (1) en un compuesto adicional de fórmula (1) iii) formar una sal iv) formar un fármaco precursor v) formar un éster hidrolizable in vivo. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen hidruros de metal alcalino tal como Na o K, o alcóxidos de metal tal como terbutóxido de Li, Na o K, hexametildisilazidas de metal alcalino tal como hexametildicilazida de Li, Na o K, o carbonatos de metal tal como Na, K y Cs. Los solventes adecuados incluyen N, N-dimetilamidas, l-metil-2-pirrolidininona, tolueno y éteres tales como anisol, tetrahidrofurano, 1 , 4-dioxano, glima y diglima. Además, los compuestos de fórmula (1) en donde R1 y R3 son como se definen en la fórmula (1), L es un grupo saliente tal como halógeno, PG es un grupo protector conveniente o hidrógeno y X es -CH2- o un enlace, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (2b) en donde R2 es como se define en la fórmula (1) por tratamiento con un alqueno protegido adecuadamente bajo las condiciones de reacción del tipo de "acoplamiento de Heck" (Synlett, 2003, No. 8 pp 1133-1136) o con un ácido borónico o éster, protegido adecuadamente, bajo las condiciones de reacción del tipo de "acoplamiento de Suzuki" (JACS, 1999, No. 121, pp. 9550-9561, JACS 2001, No. 123, pp. 10099-10100) en presencia de un catalizador de paladio, ligando, sal, base y solvente adecuados, con calentamiento térmico o por microondas. Para los acoplamientos de tipo de "Heck", los ejemplos de catalizadores de paladio, sales, bases y solventes adecuados incluyen tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3), o diacetato de paladio (Pd(0Ac)2); las sales agregadas incluyen cloruro de potasio, cloruro de tetra-n-butilamonio; y las bases incluyen tri-n-butilamina o diisopropiletilamina; y los solventes incluyen N, N-dimetilformamida o N-metilpirrolidin-2-ona. Para acoplamientos de tipos de "Suzuki" los ejemplos de catalizadores de paladio, ligandos, sales, bases y solventes adecuados incluyen diacetato de paladio; con ligandos tri-ciclohexilfosfina o 2,2'-bis-diciclohexilfosfino-1, 1 ' -bifenilo o di-terbutilfosfino-1, 1 ' -bifenilo o tri-terbutilfosfina; con sales de fosfato de potasio (K3P04) o fluoro de potasio en solventes de tetrahidrofurano o 1,4-dioxano. Los compuestos de fórmula (2a) en donde R1 y R2 son como se definen en la fórmula (1) y X es oxígeno o azufre se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (3) en donde R1 es como se define en la fórmula (1) y L es un grupo saliente tal como halógeno por tratamiento con alcoholes HOR2 o tioles HSR2, en donde R2 es como se define en la fórmula (1) en presencia de una base y solvente adecuados. (3) Los ejemplos de bases adecuadas incluyen hidruros de metal alcalino tales como alcóxidos de Na o K, o de metal tales como terbutóxido de Li, de Na o de K, hexametildisilazidas de metal alcalino tales como hexametildisilazida de Li, de Na o de K, o carbonatos de metal tal como Na, K, Cs. Los solventes adecuados incluyen N, N-dimetilamidas, l-metil-2-pirrolidinona, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima. Preferiblemente se utiliza hidruro de sodio en tetrahidrofurano a una temperatura desde la ambiente a la de reflujo. Además, los compuestos de fórmula (2a) en donde R1 y R2 son como se definen en la fórmula (1) y X es -CH2- o un enlace se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (3) en donde R1 es como se define en la fórmula (1) y L es un grupo saliente tal como halógeno, por tratamiento con un alqueno protegido adecuadamente bajo condiciones de reacción de tipo de "acoplamiento de Heck" (Synlett, 2003, No. 8 pp. 1133-1136) o con ácido borónico o éster, protegidos adecuadamente, bajo condiciones de reacción de tipo de "acoplamiento de Suzuki" (JACS, 1999, No. 121, pp. 9550-9561, JACS 2001, No. 123, pp. 10099-10100) en presencia de un catalizador de paladio, ligando, sal, base o solvente adecuados con calentamiento térmico o por microondas. Para los acoplamientos de tipo "Heck", los ejemplos de catalizadores de paladio, sales, bases y solventes adecuados incluyen tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3) o diacetato de paladio (Pd(OAc) ); las sales agregadas incluyen cloruro de potasio, cloruro de tetra-n-butilamonio; y las bases incluyen tri-n-butilamina o diisopropiletilamina y los solventes incluyen N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidin-2-ona . Preferiblemente, se utiliza diacetato de paladio con la sal de cloruro de tetra-n-butilamonio, con la base de tri-n-butilamina en solvente, N, N-dimetilformamida a 95°C. Para acoplamientos tipo "Suzuki", los ejemplos de catalizadores de paladio, ligandos, sales, bases y solventes adecuados incluyen diacetato de paladio; con ligandos tri-ciclohexilfosfina o 2, 2 ' -bis-diciclohexil-fosfino-1, 1 ' -bifenilo o di-terbutilfosfino-1, 1 ' -bifenilo o tri-terbutilfosfina; con sales de fosfato de potasio (K3P04) o fluoruro de potasio en solventes de tetrahidrofurano o 1,4-dioxano. Preferiblemente, el diacetato de paladio con el ligando 2, 2 ' -bis-diciclohexilfosfino-1, 1 ' -bifenilo con fosfato de potasio como sal (K3P04) en solvente de tetrahidrofurano a temperatura de reflujo es lo que se utiliza . Los compuestos de fórmula (2b) en donde R1 y R3 son como se definen en la fórmula (1), L es un grupo saliente tal como halógeno y PG es un grupo protector adecuado o halógeno se puede preparar por reacción de compuestos de fórmula (3), en donde R1 es como se define en la fórmula (1) y L es un grupo saliente tal como halógeno con sulfonamidas (R3S02NHPG) en donde R3 es como se define en la fórmula (1) y PG es un grupo protector adecuado o hidrógeno, en presencia de una base, solvente y catalizador adecuados, calentados térmicamente o por microondas; y opcionalmente después (i) o (ii) en cualquier orden: i) agregar cualquier grupo protector; ii) convertir el compuesto de fórmula (2b) en un compuesto adicional de fórmula (2b) . Los ejemplos de bases adecuadas incluyen hidruros de. metal alcalino tales como alcóxidos de Na o de K o de metal tales como terbutóxido de Li, de Na o de K, hexametildisilazidas de metal alcalino tales como hexametildisilazida de Li, de Na o de K, o carbonatos de metal tales como Na, K, Cs. Los solventes adecuados incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima. La temperatura de la reacción se puede establecer entre 10°C y 120°C. Los ejemplos de catalizadores adecuados incluyen una fuente adecuada de paladio (0) tal como tetrakistrifenilfosfinapaladio (Pd(Ph3)4) o tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3) en presencia de un ligando adecuado tal como ( 9, 9-dimetil-9H-xanten-4 , 5-diil) bis [difenilfosfina (Xantphos) o 2-diciclohexilfosfin-2 ' -(N, N-dimetilamino) bifenilo o 2-dicilohexilfosfin-2 ' , ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS) . Los compuestos de fórmula (3) en donde R1 es como se define en la fórmula (1) y L es halógeno se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (3) en donde R1 es como se define en la fórmula (1) y L es OH por reacción con un agente halogenante tal como oxicloruro de fósforo. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de N,N-dimetilanilina a reflujo. Los compuestos de fórmula (3) en donde R1 es como se define en la fórmula (1) y L es OH; se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (4) en donde L es OH por reacción con haluros de alquilo (R'?) en donde R1 es como se define en la fórmula (1) y A es halógeno en presencia de una base y solvente adecuados. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen hidróxidos de metal alcalino tales como Li, Na o K, o carbonatos de metal tales como Li, Na, K o Cs, o acetatos de metal tal como Li, Na, K o Cs o alcóxidos de metal tales como terbutóxido de Li de Na o de K. Los solventes adecuados incluyen agua, N,N-dimetilamidas, l-metil-2-pirrolidinona, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima y alcoholes tales como metanol, etanol y terbutanol o acetonitrilo. Preferiblemente se utiliza acetato de sodio en acetonitrilo y agua a una temperatura de 40°C. Los compuestos de fórmulas (4) están disponibles comercialmente, son bien conocidos en la literatura o se pueden preparar con facilidad utilizando técnicas conocidas. En cada uno de las variantes de procedimiento indicadas en lo anterior para la preparación de compuestos de la fórmula 1 o una sal, solvato o un éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable de los mismos, cada uno de los materiales convenientes o adecuados indicados, o las condiciones de reacción representa un aspecto individual indistinto de la presente invención. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que en los procedimientos de la presente invención ciertos grupos funcionales tales como hidroxilo o grupos amino en los reactivos iniciales o compuestos intermediarios pueden necesitar estar protegidos por grupos protectores. Así, la preparación de los compuestos de fórmula (1) puede involucrar, en una etapa apropiada, la separación de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de los grupos funcionales se describe completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Síntesis" 2a. Edición, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991). Los ejemplos de grupos salientes convenientes se proporcionan en libros de texto de química estándar tales como "Organic Chemistry" por Jonathan Clayden et al, publicado por Oxford University Press (3a. Edición 2005). Estos incluyen grupos halógeno, mesilato y tosilato. El halógeno, tal como cloro es un grupo saliente preferido. Se puede preparar un compuesto de fórmula (1) a partir de otro compuesto de fórmula (1) y se puede preparar un compuesto de fórmula (2b) a partir de un compuesto de fórmula (2b) por modificación química. Los ejemplos de modificaciones químicas incluyen alquilación estándar, arilación, heteroarilación, acilación, sulfonilación, fosforilación, halogenación aromática y reacciones de acoplamiento. Estas reacciones se pueden utilizar para agregar sustituyentes nuevos o para modificar sustituyentes existentes. De manera alternativa, los sustituyentes existentes en los compuestos de fórmula (1) y de fórmula (2b) se pueden modificar, por ejemplo, por reacciones de oxidación, reducción, eliminación, hidrólisis u otras reacciones de separación para proporcionar otros compuestos de fórmula (1) y de fórmula (2b), respectivamente. Los compuestos de la fórmula (2a) (2a) en donde R1, R2 y X son como se definen en la fórmula (1) y L es un grupo saliente tal como halógeno, con la condición de que cuando R1 es bencilo, X es oxígeno, R2 es metilo, entonces L no es cloro o cuando R1 es bencilo, X es un enlace, R2 es propilo, entonces L no es cloro, representan un aspecto adicional de la invención. Los compuestos de fórmula (1) anteriores se pueden convertir a una sal, solvato o un éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, como se describe en lo anterior. La sal preferiblemente es una sal de adición básica. Los compuestos de fórmula (1) tienen actividad como sustancias farmacéuticas, en particular como moduladores de la actividad de receptor de quemocina (especialmente CXCR2) y se pueden utilizar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de condiciones/enfermedades en animales humanos y no humanos las cuales son exacerbadas o causadas por producción excesiva o no regulada de quimiocinas. Los ejemplos de tales condiciones/enfermedades incluyen (cada una tomada independientemente) : (1) vias respiratorias - enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) ; asma, tal como asma bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco y por polvo, particularmente asma crónico o inveterado (por ejemplo asma tardío e hipersensibilidad de las vías respiratorias); bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrófica y rinitis crónica, que incluye rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa que incluye rinitis cruposa, fibrinosa y pseudomembranosa así como rinitis escorufulosa; rinitis estacional que incluye rinitis nerviosa (fiebre de heno) y rinitis vasomotora; sarcoidosis, pulmón del granjero y enfermedades relacionadas, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática; (2) huesos y articulaciones - artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (que incluyen espondilitis anquilosante, artritis psoriática y enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behchet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica; (3) piel - psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis bulosa, urticaria, angiodermas, vasculitides, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveitis, alopecia areata y conjuntivitis vernal; (4) tracto gastrointestinal - enfermedad celiaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis indeterminada, colitis microscópica, enfermedad de intestino inflamatorio, síndrome de intestino irritable, diarrea no inflamatoria, alergias relacionadas con alimentos las cuales tienen efectos alejados del intestino, por ejempldo, migraña, rinitis y eczema ; (5) sistema nervioso central y periférico enfermedades neurodegenerativas y trastornos de demencia, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades de las neuronas motoras, encefalopatía espongiforme y otras enfermedades por priones, encefalopatía por VIH (complejo de demencia por SIDA), corea de Huntington, demencia frontotemporal, demencia del cuerpo de Lewy y demencia vascular; polineuropatias, por ejemplo síndrome de Guillain-Barré, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, neuropatía motora multifocal, plexopatias; diesmielinización del SNC, por ejemplo esclerosis múltiple, encefalomielitis aguda diseminada/hemorrágica y panencefalitis esclerosante subaguda; trastornos neuromusculares, por ejemplo miastenia grave y síndrome de Lambert-Eaton; trastornos espinales, por ejemplo, paraperesis espástica tropical y síndrome del hombre rígido; síndromes paraneoplásicos, por ejemplo degeneración cerebelar y encefalomielitis; traumatismo al SNC; migraña y apoplejía. (6) otros tejidos y enfermedades sistémicas aterosclerosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus sistémico, eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, eosinofilia fascitis, síndrome de hiper IgE, lepra lepromatosa y púrpura trombocitopénica idiopática; adhesiones posquirúrgicas y septicemia. (7) rechazo de haloinjerto - agudo y crónico posterior, por ejemplo, a transplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y enfermedad crónica de rechazo inverso (injerto versus hospedador); (8) cánceres - especialmente cáncer pulmonar amicrocítico (NSCLC) , melanomas malignos, cáncer de próstata y sarcoma escamoso y metástasis tumorales, cáncer cutáneo que no es melanoma y metástasis de quimioprevención; (9) enfermedades - en las cuales la angiogénesis está relacionada con concentraciones aumentadas de quimiocina CXCR2 (por ejemplo NSCLC, retinopatía diabética) ; : (10) fibrosis quística; (11) heridas por quemadura y úlceras cutáneas crónicas; (12) enfermedades reproductivas - por ejemplo trastornos de ovulación, menstruación e implantación, parto pretérmino y endometriosis; (13) daño por reperfusión - en el corazón, cerebro, extremidades periféricas y otros órganos, inhibición de aterosclerosis. Por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (1) o una sal, solvato o un éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, para uso en terapia. Preferiblemente, los compuestos de la invención se utilizan para tratar enfermedades en las cuales el receptor de quimiocina pertenece a la subfamilia de receptor de quimiocina CXC, de manera más preferible el receptor de quimiocina objetivo es el receptor CXCR2. Las condiciones particulares las cuales pueden ser tratadas con los compuestos de la invención son cáncer, enfermedades en las cuales la angiogénesis se relaciona con concentraciones aumentadas de quimiocina CXCR2 y enfermedades inflamatorias tales como asma, rinitis alérgica, COPD, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades de intestino inflamatorio, osteoartritis u osteoporosis. Como un aspecto adicional de la presente invención, los compuestos de fórmula (1) pueden tener utilidad como antagonistas del receptor CX3CR1. Se espera que tales compuestos sean particularmente útiles en el tratamiento de trastornos dentro del sistema nervioso central y periférico y otras condiciones caracterizadas por una activación de microglia y/o infiltración de leucocitos (por ejemplo, apoplejía/isquemia y traumatismo cefálico). En particular, los compuestos están indicados para uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos o enfermedades desmielinizantes en mamíferos, incluyendo el hombre. De manera más particular, los compuestos están indicados para uso en el tratamiento de esclerosis múltiple. Los compuestos también están indicados para ser útiles ' en el tratamiento de dolor, artritis reumatoide, osteoartritis, apoplejía, aterosclerosis e hipertensión arterial pulmonar. Los compuestos de la invención también se puede utilizar para tratar enfermedades en las cuales el receptor de quimiocina pertenece a la subfamilia del receptor de quimiocina CCR, de manera más preferible el receptor de quimiocina objetivo es el receptor CCR2b. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (1) o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, para uso como un medicamento. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1) o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior para uso como un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones en humanos en las cuales es benéfica la modulación de la actividad del receptor de quimiocina. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1) o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en lo anterior, para uso como un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, cáncer, COPD, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades de intestino inflamatorio, osteoartritis u osteoporosis. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1) o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en lo anterior, en la elaboración de un medicamento para uso en terapia. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1) o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en lo anterior en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones en los humanos en los cuales es benéfica la modulación de la actividad de receptor de quimiocina. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1) o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, farmacéuticamente aceptable, como se define en lo anterior, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, cáncer, COPD, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades de intestino inflamatorio, osteoartritis u osteoporosis. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también indica "profilaxis" a menos que existan indicaciones específicas en contrario. Los términos "terapéuticos" y "terapéuticamente" deben de considerarse en consecuencia . La invención proporciona adicionalmente un método para tratar una enfermedad mediada por quimiocina en donde la quimiocina se une a un receptor de quimiocina (especialmente CXCR2), el cual comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula o un sal, solvato o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptable, como se define en lo anterior.
La invención también proporciona un método para tratar una enfermedad inflamatoria, especialmente asma, rinitis alérgica, COPD, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades de intestino inflamatorio, osteoartritis u osteoporosis en un paciente que padece de, o que se encuentra en riesgo de dicha enfermedad, el cual comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, farmacéuticamente aceptable, como se define en lo anterior. Para los usos terapéuticos mencionados antes, la dosificación que se administre, por supuesto, variará con el compuesto utilizado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Los compuestos de fórmula (1) y las sales, solvatos o esteres hidrolizables in vivo de los mismos farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar por si mismos, pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto/sal/solvato/éster (ingrediente activo) de fórmula (1) está asociado con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En base en el modo de administración, la composición farmacéutica preferiblemente comprenderá de 0.05 a 99% en peso (por ciento en peso), de manera más preferible de 0.05 a 80% en peso, de manera aún más preferible de 0.10 a 70% en peso e incluso de manera más preferible de 0.10 a 50% en peso de ingrediente activo, todos los porcentajes en peso se basan en la composición total. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, farmacéuticamente aceptable, como se define en lo anterior, en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona adicionalmente un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, la cual comprende mezclar un compuesto de fórmula (1) o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en lo anterior, con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía tópica, (por ejemplo al pulmón y/o vías respiratorias o a la piel) en forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones en polvo seco; o bien sistémicamente, por ejemplo, por administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o granulos o bien por administración parenteral en forma de soluciones o suspensiones o por administración subcutánea o bien por administración rectal en forma de supositorios, o transdérmicamente. Preferiblemente, los compuestos de la invención se administran oralmente. Además de su uso como medicinas terapéuticas, los compuestos de fórmula (1) y sus sales, solvatos o esteres hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in vi tro e in vivo para la evaluación del efecto de la actividad de modulación de quimiocina en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación en búsqueda de agentes terapéuticos nuevos. La invención se relaciona adicionalmente con terapias de combinación (politerapias) en donde un compuesto de fórmula (1) o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, farmacéuticamente aceptable o una formulación de composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) se administra de manera concurrente o secuencialmente con la terapia y/o un agente para el tratamiento de cualquiera de asma, rinitis, alérgica, cáncer, COPD, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de intestino inflamatorio, síndrome de intestino irritable, osteoartritis u osteoporosis. En particular, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de intestino inflamatorio, síndrome de intestino irritable, COPD, asma y rinitis alérgica, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes tales como inhibidores de TNF-a tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tal como Remicade, CDP-870 y D. sub2. E. sub7. ) y moléculas de inmunoglobulina receptoras de TNF (tal como Enbrel.reg.), inhibidores no selectivos C0X-1/C0X-2 (tal como piroxicam, diclofenaco, ácido propiónico tal como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, qutoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina) , inhibidores de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib) , metotrexato en dosis bajas, lefunomide; ciclesonide; hidroxicloroquina, d-penicilinamina, auranofina u oro parenteral u oral. Para enfermedad de intestino inflamatorio y trastorno de intestino irritable los agentes convenientes adicionales incluyen sulfasalazina y 5-ASA, esteroides tópicos y sistémicos, inmunomoduladores e inmunosupresores, antibióticos, probióticos y anti-integrinas. La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de biosíntesis de leucotrieno, inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o un antagonista de proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP, por sus siglas en inglés) tal como zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; N- (5-sustituido) -tiofen-2-alquilsulfonamidas; 2, 6-diterbutilfenolhidrazonas; metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; compuestos de 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo tales como L- 739,010; compuestos de 2-cianoquinolina tales como L-746,530; compuestos de indol y quinolina tales como MK-591, MK-886 y BAY x 1005. La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista de receptor para leucotrienos LTB.sub4, LTC.sub4., LTD.sub4., y LTE.sub4. que se selecciona del grupo que consiste de fenotiazin-3-onas tales como L-651,392; compuestos amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarbxoimidamidas tales como BUL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679) , RG-12525, Ro- 245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195. La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de PDE4 que incluye inhibidores de la isoforma PDE4D. La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención junto con antagonistas del receptor H.subl antihistamínicos tales como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina . La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista del receptor H.sub2 gastroprotector . La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista de a.subl.- y a. sub2. -adrenorreceptor, tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etinilnorepinefriña . La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes colinérgicos tales como bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina y telenzepina . La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención junto con agonistas adrenoreceptores ß.subl. a ß.sub4. tales como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol; o metilxantinas que incluyen teofilina y aminofilina; cromoglucato de sodio; o antagonistas de receptor muscarínico (Ml, M2 y M3) . La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención junto con un mimético del factor tipo I de crecimiento similar a insulina (IGF-1, por sus siglas en inglés) . La presente invención se relaciona aún más con la combinación de un compuesto de la invención junto con un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos tales como prednisona, prednisolona, flunisolide, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonide, propionato de fluticasona y furoato de mometasona . La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de metaloproteasas de matriz (las MMP) , es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinazas así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1) , colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-12. La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención junto con otros moduladores de la función de receptor de quimiocina tales como CCRl, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4 , CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C. La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir y compuestos antiseptisémicos tales como Valant. La presente inveción se relaciona adicionalmente con una combinación de un compuesto de la invención junto con agentes cardiovasculares tales como bloqueadores de canal de calcio, agentes que disminuyen lípidos, tales como estatinas, fibratos, ß-bloqueadores, inhibidores de Ace, antagonistas de receptor de angiotensina-2 e inhibidores de agregación plaquetaria . La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes del SNC tales como antidepresores (tales como sertralina) , medicamentos antiparkinsonianos (tales como deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores A-2, inhibidores de recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, antagonistas de nicotina, antagonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico sintasa neuronal) y medicamentos anti-Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato. La presente invención se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención junto con: (i) inhibidores de triptasa; (ii) antagonistas de factor activador plaquetario (PAF, por sus siglas en inglés); (iii) inhibidores de enzima convertidora de interleucina (ICE, por sus siglas en inglés) ; (iv) inhibidores de IMPDH; (v) inhibidores de molécula de adhesión que incluyen antagonistas de VLA-4; (vi) catepsinas; (vii) inhibidores de MAP cinasa; (viii) inhibidores de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; (ix) antagonistas de receptor de cinina-B. subí . - y B.sub2.; (x) agentes antigotosos, por ejemplo colchicina; (xi) inhibidores de xantina oxidasa; por ejemplo alopurinol; (xii) agentes uricosúricos, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; (xiii) secretagogos de hormona del crecimiento; (xiv) factor de crecimiento transformante (TGFß, por sus siglas en inglés); (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés) ; (xvi) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF, por sus siglas en inglés) ; (xvii) factor estimulante de colonia de macrófagos y granulocitos (GM-CSF, por sus siglas en inglés) ; (xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonistas del receptor de taquicinina NK.subl y NK.sub3 que se seleccionan del grupo que consiste de NKP-608C; SB-233412 (talnetant); y D-4418; (xx) inhibidores de elastasa que se seleccionan del grupo que consiste de UT-77 y ZD-0892; (xxi) inhibidores de la enzima convertidora de TNFD (TACE, por sus siglas en inglés) ; (xxii) inhibidores de óxido nítrico sintasa inducida (iNOS, por sus siglas en inglés) o (xxiii) molécula homologa de receptor quimioatrayente que se expresa en células TH2 (antagonistas de CRTH2, por sus siglas en inglés) . Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar combinados con agentes de osteoporosis tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina y metotrexato. Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de osteoartritis. Los agentes adecuados para ser utilizados en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no estereoideos convencionales (a continuación denominados como AAINE) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y tratamientos intraartriculares tales como corticosteroides tales como ácidos hialurónicos tales como hyalgan y sinvisc y antagonistas del receptor P2X7. Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de cáncer. Los agentes adecuados para ser utilizados en combinación incluyen: (i) medicamentos antiproliferativos/anti-neoplásicos y combinaciones de los mismos, como se utilizan en oncología médica tales como agentes alquilantes (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciciofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalano, clorambucilo, busulfano y nitrosoureas) ; antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citocina, hidroxiurea, gemcitabina y paclitaxel (TaxolMR) ; antibióticos antitumorales (por ejemplo antracilinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina) ; agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de vinca como vincristaina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina y taxoides como taxol y taxótero) ; e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofiloxotinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecano y camptotecina); (ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno) , reguladores por disminución de receptor de estrógeno (por ejemplo fulvestrant) , antiandrogénicos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona) , antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tales como finasteride; (iii) agentes los cuales inhiben la invasión por células canerosas (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa como marismastat e inhibidores de la función del receptor de activador de plasminógeno de urocinasa) ; (iv) inhibidores de la función de factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos de receptor de factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [HerceptinMR] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inhibidores de farnesiltransferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de la familia EGFR de tirosina cinasa tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839) , N- (3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrílamido-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; (v) agentes antiangiogénicos tales como aquellos los cuales inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo anti-factor de crecimiento celular endotelial vascular bevacizumab [AvastinMR] , compuestos como aquellos descritos en las solicitudes de patentes internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomide, inhibidores de la función de integrina avß3 y angiostatina) ; (vi) agentes que dañan el sistema vascular tales como Combrestastatina A4 y compuestos descritos en las solicitudes de patentes internacionales WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 y WO02/08213; (vii) tratamientos antisentido, por ejemplo, aquellos los cuales se dirigen a los objetivos incluidos en lo anterior, tales como ISIS 2503, y antisentido anti-ras; (viii) enfoques de genoterapia, que incluyen, por ejemplo, enfoques para sustituir genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCAl aberrante o BRCA2, enfoques GDEPT (tratamiento con fármaco precursor de medicamento y enzima dirigida a gen) tales como aquellos que utilizan citocina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y enfoques para incrementar la tolerancia del paciente a quimioterapia o radioterapia tales como genoterapia para resistencia a medicamentos múltiples; y (ix) enfoque de inmunoterapia que incluyen, por ejemplo enfoques ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales de un paciente, tales como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulador de colonia de granulocitos-macrófagos, enfoques para diminuir la alergia de los linfocitos T, enfoques que utilizan células inmunológicas transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citocina, enfoques que utilizan líneas de células tumorales transfectadas con citocina y enfoques que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos .
Datos farmacológicos Ensayo de unión de ligando Se adquiere [125]IL-8 (humana, recombinante) de Amersham, Reino Unido, con una actividad específica de 2, OOOCi/mmol . Todas las demás sustancias químicas son de grado analítico. Las concentraciones altas de hrCXCR2 se expresan en células HEK 293 (células 293 de riñon de embrión humano ECACC No. 85120602) (Lee et al . (1992), J. Biol . Chem . 267, pp. 16283-16291) . Se amplifica el ADNc de hrCXCR2 y se clona a partir de ARNm de neutrófilos humanos. El ADN se clona en PCRScript (Stratagene) y los clones se identifican utilizando ADN. La secuencia codificante se subclona en el vector de expresión eucariótico RcCMV (Invitrogen). Se prepara el ADN plasmídico utilizando Quiagen Megaprep 2500 y se transfecta en células HEK 293 utilizando el reactivo Lipofectamine (Gibco BRL) . Las células que expresan en mayor cantidad el clon se cosechan en solución salina amortiguada con fosfato que contiene ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 0.2% (p/v) y se centrifugan (200 g, 5 min). El sedimento celular se resuspende en amortiguador de homogeneización enfriado con hielo [HEPES 10 mM (pH 7.4), ditiotreitol 1 mM, EDTA 1 mM y un conjunto de inhibidores de proteasa (fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM, inhibidor de tripsina de frijol de soya 2 µg/ml benzamidina 3 mM, leupeptina 0.5 µg/ml y bacitracina 100 µg/ml)] y se permite que las células se hinchen durante 10 minutos. La preparación de células se rompe utilizando un mortero de vidrio manual/homogeneizador con pistilo PTFE y las membranas celulares se cosechan por centrifugación (45 minutos, 100,000 g, 4°C). La preparación de membrana se almacena a -70°C en amortiguador de homogeneización suplementado con solución salina de Tyrode (NaCl 137 mM, KCl 2.7 mM, NaH2P04 0.4 mM) , gelatina 0.1% (p/v) y glicerol 10% (v/v).
Todos los análisis se realizaron en placas de microfiltración de 0.45 µm MultiScreen de 96 pozos (Millipore, Reino Unido). Cada análisis contiene [125I]IL-8 aproximadamente 50 pM y membranas [equivalente a aproximadamente 200,000 células] en amortiguador de análisis [solución salina de Tyrode suplementada con HEPES 10 mM (pH 7.4), CaCl2 1.8 mM, MgCl2 1 mM, 0.125 mg/ml de bacitracina y gelatina 0.1% (p/v)]. Además, un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con los ejemplos se disuelve previamente en DMSO y se agrega para alcanzar una concentración final de DMSO 1% (v/v) . El análisis se inicia con la adición de las membranas y después de 1.5 horas a temperatura ambiente se cosechan las membranas por filtración utilizando un múltiple de vacío Millipore MultiScreen y se lavan dos veces con amortiguador de ensayo (sin bacitracina) . Se retira la placa de soporte del montaje de placa MultiScreen, se secan los filtros a temperatura ambiente, se extraen por perforación y después se someten a conteo en un contador ? Cobra. Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con los Ejemplos 1 - 156 se encuentra que presentan valores pCIso mayores de (>) 5.0.
Ensayo de movilización de calcio intracelular Se preparan neutrófilos humanos a partir de sangre periférica tratada con EDTA, como se ha descrito previamente (Baly et al . (1997) Methods in Enzimology 287 pp . 70-72) en amortiguador de almacenamiento [solución salina de Tyrode (NaCl 137 mM, KCl 2.7 mM, NaH2P04 0.4 mM) suplementado con glucosa 5.7 mM y HEPES 10 mM (pH 7.4)]. Se adquiere la quimiocina GROa (humana, recombinante) de R&D Systems (Abingdon, Reino Unido) . Todas las demás sustancias químicas son de grado analítico. Los cambios en el calcio libre intracelular se miden fluorométricamente al cargar neutrófilos con un colorante fluorescente sensible a calcio, fluo-3, como se ha descrito previamente (Merritt et al . (1990) Biochem. J. 269, pp. 513-519) . Se cargan las células durante 1 hora a 37°C en amortiguador de cargado (amortiguador de almacenamiento con gelatina 0.1% (p/v)) que contiene ester AM fluo-3 5 µM, se lavan con amortiguador de cargado y después se resuspenden en solución salina de Tyrode suplementada con glucosa 5.7 mM, albúmina sérica bovina (BSA) 0.1% (p/v), CaCl2 1.8 mM y MgCl2 1 mM. Las células se pipetean en placas de 96 micropozos de fondo transparente, de paredes negras (Costar, Boston, E.U.A.) y se centrifugan (200 g, 5 minutos, temperatura ambiente) . Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con los Ejemplos se describe previamente en DMSO y se agrega a una concentración final de DMSO 0.1% (v/v). Se inician los análisis por la adición de una concentración A50 de GROD y el incremento transitorio en la fluorescencia por fluo-3 (?EX = 490nm y ?Em = 520 nm) se monitorea utilizando un equipo FLIPR (lector de placa formador de imagen fluorométrica, Molecular Devices, Sunnyvale, E.U.A.). Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con los Ejemplos se prueba y se encuentra que son antagonistas del receptor CXCR2 en neutrófilos humanos. La invención ahora se ilustrará por los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se indique de otra manera: (i) cuando se proporcionan los aspectos de resonancia magnética nuclear (RMN) se miden en un espectrómetro Varian Unity Inova a 300 ó 400 MHz. Los datos de 1H RMN se indican en forma de valores d para protones de diagnóstico mayores, proporcionandos en partes por millón (ppm) en relación a tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno. (ii) Se miden los espectros de espectrometría de masas (EM) en un espectrómetro Finnigan Mat SSQ7000 o Micromass Platform. (iii) Los compuestos del titulo y los subtítulos de los Ejemplos y métodos se nombran utilizando el programa ACD/Name (versión 4.55) de Advanced Chemical Development Inc, Canadá . (iv) La cromatografía en columna en fase normal y la CLAR en fase normal se llevan a cabo utilizando una columna de sílice. La purificación por cromatografía líquida de alta presión en fase inversa (CLAR) se realiza utilizando ya sea un equipo Waters Micromass LCZ con un controlador de bomba Waters 600, un detector Waters 2487 y un recolector de fracciones Wilson FC024 o un equipo Waters Delta prep. 4000 o un sistema de purificación automático Wilson utilizando una columna de sílice en fase inversa Symmetry, NovaPak o Ex-Terra. Se utilizan las siguientes abreviaturas: AcOH ácido acético CHC13 cloroformo DCM diclorometano DMF N, N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo Et20 dietiléter EtOAc acetato de etilo MgS04 sulfato de magnesio NMP l-metilpirrolidin-2-ona THF tetrahidrofurano H20 agua NH3 amoníaco Ejemplo 1 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [2-hidroxi-1-(hidroximetil) etoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida A una suspensión de 220 mg de N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil]tio]-6-[ (2-fenil-1, 3-dioxan-5-il) oxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida (el producto de la etapa iv) en 5 ml de metanol/0.1 ml de agua se agregan 20 mg de p-toluensulfonato de piridinio y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas y después a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se evapora, se suspende en agua y se extrae con acetato de etilo 2 veces. Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de magnesio, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla 98:2 de cloruro de metileno y metanol como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 120 mg EM: APCI(+ve) 463, [M+H+] RMN 1ti : (DMSO) d 2.13 (quintete, 2H) , 3.57 (m, 4H) , 3.89 (t, 4), 4.44 (s, 2H) , 4.78 (t, 2H) , 5.13 (quíntete, ÍH) , 6.15 (s, ÍH) , 7.17 (dc, ÍH) , 7.36 (dc, ÍH) , 7.45 (dt, ÍH) , 11.11 (s amplio, ÍH) ; Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) 2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio]pirimidin-4 , 6-diol A una suspensión de 55.6 g de 2-mercaptopirimidin-4,6-diol en 735 ml de agua se agregan 47.4 g de acetato de sodio con agitación, formando una solución completa durante 20 minutos. Después se agrega a gotas durante 15 minutos una solución de 80 g de bromuro de 2 , 3-difluorobencilo en 73.5 ml de acetonitrilo y la mezcla resultante se calienta a 40°C con agitación durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado resultante después se filtra y se lava con 1 1 de H20 antes de secar al vacío a 100°C para proporcionar el compuesto del subtitulo como un sólido crema. Rendimiento: 101.5 g. RMN 1H : d (DMSO) 7.74 (ÍH, s), 7.39-7.32 (2H, m) , 7.21-7.15 (ÍH, m) , 4.48 (2H, s). ii) 4, 6-dicloro-2-[ (2, 3-difluorobencil) tio] -pirimidina A una mezcla de 101.5 g del producto del subtítulo de la etapa i) con 8.6 g de cloruro de benciltrietilamonio en 550 ml de 1, 2-dimetoxietano se agregan 70 ml de oxicloruro de fósforo y la mezcla se calienta a 85°C durante 5 h. Se permite que la reacción se enfríe y los solventes del exceso de oxicloruro de fósforo se eliminan al vacío antes de dividir entre acetato de etilo y agua con hielo. Se separan las capas y las fracciones orgánicas de secan con MgS04 y se concentran al vacío para proporcionar el producto crudo como un aceite café claro el cual solidifica al dejar reposar. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna (EtOAc 4%/isohexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 90 g. RMN X : d (DMSO) 7.74 (ÍH, s), 7.39-7.32 (2H, m) , 7.21-7.15 (ÍH, m) , 4.48 (2H, s) iii) 4-cloro-2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6-[ (2- enil-1 , 3-dioxan-5-il) oxi] -pirimidina A una solución de 484 mg de 2-fenil-1, 3-dioxan-5-ol en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro a 0°C se agregan 110 mg de hidruro de sodio 60% y la mezcla se calienta a reflujo durante 25 minutos. Al permitir que enfríe a temperatura ambiente, se agregan 75 mg de , 6-dicloro-2- [ ( 1 , 3-difluorobencil) tio] pirimidina (el producto de la etapa (ii)) y la reacción se calienta a reflujo durante 90 minutos adicionales. Se permite que la mezcla de reacción se enfríe, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo 3 veces. Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de magnesio, se filtran y evaporan. Se purifica el residuo por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 95:5 a 90:10 de isohexano y acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 350 mg EM: APCI(+ve) 451 [M+H+] iv) N-[2-[[ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (2-fenil-1 , 3-dioxan-5-il) oxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida Una mezcla de 420 mg de azetidin-1-sulfonamida, 71 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 37 mg de 2-diclohexilfosfino-2' -4' -6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS) , 380 mg de carbonato de cesio y 350 mg de 4-cloro-2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ ( 2-fenil-1, 3-dioxan-5-il) oxi] -pirimidina en 8 ml de dioxano anhidro se calienta a reflujo en un microondas a 100°C, 300 W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno, se filtra a través de Arbocel y se evapora el filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 80:20 a 70:30 de isohexano y acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 220 mg EM: APCI(+ve) 551 [M+H+] Ejemplo 2 (R, S) N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [3,4-dihidroxibutil]pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida Una solución de 43 mg de N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [2- (2, 2-dimetil [ 1, 3] dioxolan-4il) -etil] -pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida (el producto de la etapa iii) y 43 mg de para-toluensulfonato de piridinio en 1 ml de metanol y una gota de agua se calienta a 60°C durante 1.5 h. Se enfría la solución y el solvente se evapora bajo presión reducida. Se disuelve el residuo en diclorometano y se lava con agua, se seca con MgS0 y el solvente se evapora bajo presión reducida. Se purifica el sólido amarillo residual por cromatografía en placa preparativa eluyendo con acetato de etilo. Se disuelve el producto aislado en diclorometano y el solvente se evapora a temperatura ambiente bajo presión reducida para proporcionar el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 20 mg EM: APCl (-ve) 459 [M-l] RMN X : d (DMSO) 11.18 (s, ÍH) , 7.44 (t, ÍH) , 7.33 (c, ÍH) , 7.14 (m, ÍH) , 6.66 (s, 1), 4.57 (d, ÍH) , 4.51 (t, 1H) , 4.45 (s, 2H) , 3.93 (t, 4H) , 3.41 (m, ÍH) , 3.26 (m, ÍH) , 2.71 (m, ÍH) , 2.65 (m, ÍH) , 2.12 (p, 2H) , 1.82 (m, ÍH) , 1.53 (m, ÍH) . Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) (cis/trans) 4-cloro-2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6- [2- (2 , 2-dimetil [1 , 3] dioxolan-4-il) -vinil] -pirimidina Una mezcla de 0.5 g de , 6-dicloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidina (producto del ejemplo 1, etapa ii), 45 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 630 mg de 2, 2-dimetil-4-vinil-l, 3-dioxolano, 610 mg de tri-n-butilamina y 460 mg de cloruro de tetra-n-butilamonio en 6.5 ml de N, N-dimetilformamida anhidra se calienta a 90°C durante 3 h y después se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca con MgS04 y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con dietiléter 10% en isohexano para proporcionar un compuesto del subtitulo como un aceite viscoso amarillo. Rendimiento: 98 mg EM: APCI(+ve) 399, [M+l] ii) (R,S)4-cloro-2-[[(2,3-difluorofenil)metil] tio] -6- [2- (2, 2-dimetil [1 , 3]dioxolan-4-il) etil] -pirimidina Una solución de 96.8 mg del producto de la etapa i) en 10 ml de etanol se hidrogena sobre 5 mg de óxido de platino a 3 atmósferas durante 2 días. Se agregan 20 mg de óxido de platino adicionales y la mezcla se hidrogena durante 3 días adicionales a 5 atmósferas. Se filtra el catalizador (Celite) y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con dietiléter 10% en isohexano para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite viscoso. Rendimiento: 33 mg EM: APCI(+ve) 401 [M+l] iii) (R,S)N-[2-[[ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6- [2- (2 , 2-dimetil [1 , 3] -dioxolan-4il) -etil]pirimidin-4-11] azetidin-sulfonamida Una solución de 47 mg del producto de la etapa ii) , 6 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 62 mg de azetidino-1-sulfonamida, 6 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' ,4' , 6' -triisopropil-1,1' -bifenilo (XPHOS) y 52 mg de carbonato de cesio en 1 ml de dioxano anhidro se calienta a 100°C durante 45 min. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. Se agregan 0.2 ml de ácido acético y la fase orgánica separada se lava con agua y salmuera, se seca con MgS04 y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de silice eluyendo con acetato de etilo 40% en isohexano para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite viscoso amarillo. Rendimiento: 46 mg EM: APCI(+ve) 501 [M+l] Ejemplo 3 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6- [3-hidroxi-2- (hidroximetil) propil]pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida Una solución de 78 mg de N-[2-[[(2,3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-il)metil] -4-pirimidinil] azetidin-1-sulfonamida (el producto de la etapa ii) y 79 mg de para-toluensulfonato de piridinio en 1.8 ml de metanol y una gota de agua se calientan a 60°C durante 15 min. La solución se enfría y el solvente se evapora bajo presión reducida. Se disuelve el residuo en diclorometano y se lava con ácido clorhídrico 2 N y agua, se seca con MgS04 y el solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar 17 mg de un aceite amarillo viscoso. Se combinan los lavados acuosos, se ajusta el pH a 5 con bicarbonato de sodio acuoso y después se extrae con acetato de etilo. La solución orgánica se seca con MgS04 y el solvente se evapora bajo presión reducida. El aceite viscoso residual se disuelve en diclorometano y el solvente se evapora a temperatura ambiente bajo presión reducida para proporcionar el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 62 mg EM: APCl (-ve) 459, [M-l] RMN 1ti : d (DMSO) 11.17 (s, ÍH) , 7.44 (t, ÍH) , 7.33 (m, ÍH) , 7.14 (m, ÍH) , 6.65 (s, ÍH) , 4.45 (s, 4H) , 3.92 (t, 4H) , 3.38 (m, 4H) , 2.57 (d, 2H) , 2.12 (p, 2H) , 1.98 (m, ÍH) Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) 4-cloro-2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-[ (2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-5-il)metil]pirimidina Una solución de 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (9-BBN) 0.5 M en 17.12 ml de tetrahidrofurano y 1.3 g de 2,2-dimetil-5-metilen-l,3-dioxano (Tet. Lett. (1988) 29 (45) 5703-5706) se calienta a 45°C durante 18 h. La solución se enfría y se agrega a una mezcla de acetato de paladio (II), 1.16 g de fosfato de potasio, 0.14 g de (bifenil-2-il) diciclohexilfosfina y 1.5 g de 4 , 6-dicloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidina bajo nitrógeno. La mezcla se calienta en un horno de microondas a 70°C, 250 W para un total de 1.5 h y después a 70°C en una placa caliente durante 2 días. La mezcla de reacción se absorbe sobre gel de sílice, el solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo 20% en isohexano para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se purifica adicionalmente por cromatografía instantánea en gel de silice eluyendo con diclorometano para proporcionar el producto del subtitulo como un aceite viscoso. Rendimiento: 110 mg EM: APCl (-ve) 399 [M-l] ii) N-[2-[[ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[ (2,2-dimetil-1 , 3-dioxan-5-il)metil] -4-pirimidinil] azetidin-1-sulfonamida Una solución de 109 mg del producto de la etapa i) , 14 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 145 mg de azetidino-1-sulfonamida, 14 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' ,4' , 6'-triisopropil, 1, 1' -bifenilo (XPHOS) y 120 mg de carbonato de cesio en 2.3 ml de dioxano anhidro se calienta a 100°C durante 45 min. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. Se agregan 0.2 ml de ácido acético y la fase orgánica separada se lava con agua y salmuera, se seca con MgS04 y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo 40% en isohexano para proporcionar el compuesto del subtitulo como un aceite viscoso amarillo. Rendimiento: 78 mg EM: APCl (-ve) 499 (M-l] Ejemplo 4 N- (2- [2 , 3-difluorobencil) tio] -6-{ [ (1R,2R) -2-hidroxi-l-metilpropil] oxi }pirimidin-4-il) azetidin-1-sulfonamida Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa (iv) utilizando una mezcla de 150 mg de azetidino-1-sulfonamida, 25 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 25 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS), 244 mg de carbonato de cesio y 200 mg de (2R,3R)-3- ( { 6-cloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidin- -il}oxi) butan-2-ol en 10 ml de dioxano anhidro. La purificación por CLAR en fase inversa eluyendo con mezclas de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.1% proporciona el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 79 mg EM: APCI(+ve) 461 [M+l] RMN X : d (CDC13) 7.26-7.22 (ÍH, m) , 7.10-6.99 (2H, m) , 6.33 (ÍH, s), 5.07-5.00 (ÍH, m) , 4.37 (2H, s), 4.02 (4H, t), 3.89-3.82 (ÍH, m) , 2.25 (2H, quintete) , 1.26-1.21 (6H, m) Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) (2R,3R)-3-([6-cloro-2-[ (2 , 3-difluorobencil) -tio]pirimidin-4-il}oxi)butan-2-ol A una solución de 250 mg de (2R, 3R) -butan-2, 3-diol y 427 mg de , 6-dicloro-2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] pirimidina (el producto del ejemplo 1, etapa (ii)) en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro a temperatura ambiente se agregan 33.4 mg de hidruro de sodio 60%. Después de agitar durante 15 minutos la mezcla de reacción se divide entre una solución acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se recolectan, se secan con MgS04 y los solventes se separan bajo vacio para proporcionar el compuesto del subtítulo como una goma incolora. Rendimiento: 525 mg EM: APCI(+ve) 36 [M+H+] Ejemplo 5 N- (2- [ (2 , 3-dif luorobencil) tio] -6- { [ (ÍS , 2S) -2-hidroxi-l-metilpropil] -oxi}pirimidin-4-il) azetidin-1- sulfonamida Se prepara el compuesto del titulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 4 utilizando una mezcla de 150 mg de azetidino-1-sulfonamida, 25 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 25 mg de 2-diciclohexilfosf ino-2' , ' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS) , 244 mg de carbonato de cesio y 200 mg de (2S, 3S)-3- ( { 6-cloro-2- [ (2, 3-dif luorobencil) tio] pirimidin-4-il }oxi) butan-2-ol en 10 ml de dioxano anhidro. La purificación se realiza por CLAR en fase inversa eluyendo con mezcla de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.1% para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 60 mg EM: APCI(+ve) 461, [M+l + ] RMN X: d (CDC13) 7.25-7.21 (ÍH, m) , 7.10-6.99 (2H, m) , 6.32 (ÍH, s), 5.07-5.00 (ÍH, m) , 4.37 (2H, s), 4.02 (4H, t), 3.88-3.81 (ÍH, m) , 2.26 (2H, quintete), 1.26-1.21 (6H, m) Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) (2S,3S)-3-({6-cloro-2-[(2,3-difluorobencil) tio]pirimidin-4-il}oxi) butan-2-ol Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 4, etapa (i) utilizando 250 mg de (2S, 3S) -butan-2, 3-diol y 427 mg de 4,6-dicloro-2- [ ( 2 , 3-difluorobencil) tio] pirimidina (el producto del ejemplo 1, etapa (ii)) en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro y 33.4 de hidruro de sodio 60% para proporcionar el compuesto del subtítulo como una goma incolora. Rendimiento: 440 mg EM: APCI(+ve) 361 [M+H+] Ejemplo 6 N-[2-[[ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[ [ (2R)-2,3-dihidroxipropil] oxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida A una solución de 0.34 g de N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (2S) -1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-2-ilmetoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidensulfonamida (el producto de la etapa ii) en 5 ml de metanol/0.1 ml de H0 se agregan 78 mg de p-toluensulfonato de piridinio y la mezcla se agita a reflujo durante 2 h y después a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se evapora, se suspende en H20 y se extrae con EtOAc 2 veces. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel se sílice utilizando DCM/MeOH (98:2) como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.15 g EM: APCI(+ve) 463 [M+H+] RMN 1H : d (DMSO) 2.13 (quintete, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 3.77 (m, ÍH), 3.82 (t, 4H) , 4.16 (dd, ÍH) , 4.35 (dd, ÍH) , 4.46 (s, 2H), 4.67 (t, ÍH) , 4.97 (d, ÍH) , 6.16 (s, ÍH) , 7.17 (m, ÍH), 7.35 (m, ÍH) , 7.44 (m, ÍH) , 11.13 (s amplio, ÍH) ; Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) 4-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil)metil] tio] -6-[ (2S) -1 , 4-dioxaspiro [4.5] dec-2-ilmetoxi] -pirimidina Se prepara el compuesto del subtitulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iii) utilizando 0.46 g de (2S) -1, 4-dioxaspiro [ .5] decan-2-metanol y 0.75 g de , 6-dicloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidina (el producto del ejemplo 1, etapa (ii) ) en 8 ml de THF y 39 mg de hidruro de sodio 60% para proporcionar el compuesto del subtitulo como un sólido amarillo claro. Rendimiento 0.70 g. EM : APCI ( +ve ) 403 /405 [M+H+] ii) N-[2-[ [ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[ (2S) -1 , 4-dioxaspiro [4.5] dec-2 -ilmetoxi] -4 -pirimidinil] -1-azetidinsulf onamida Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iv) utilizando una mezcla de azetidino-1-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443, 0.25 g) , 83 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 43 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' ,4' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS) , 0.44 g de carbonato de cesio y 0.40 g de 4-cloro-2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (2S) -1, 4-dioxaspiro ( .5]dec-2-ilmetoxi] -pirimidina en 8 ml de dioxano. La purificación es por cromatografía sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (gradiente de 1:9 a 1:2) como el eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 0.34 g EM: APCI(+ve) 543 [M+H+] Ejemplo 7 N- [2- [ [ (2 , 3-dif luorof enil) metil] tio] -6- [ [ (2S) -2 , 3-dihidroxipropil] oxi] -4 -pirimidinil] -1-azetidinsulf onamida A una solución de 0.48 g de N-[2-[[ (2,3-difluorofenil) metil }tio]-6-[[(4R)-2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il]metoxi-4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida (el producto de la etapa ii) en 5 ml de metanol/0.1 ml de H20 se agregan 0.12 g de p-toluensulfonato de piridinio y la mezcla se agita a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se evapora, se suspende en H20 y se extrae con EtOAc 2 veces. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran y evaporan. El residuo se tritura con DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.30 g EM: APCI(+ve) 463 [M+H+] RMN 1H : d (DMSO) 2.15 (quintete, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 3.77 (m, ÍH) , 3.90 (t, 4H) , 4.17 (dd, ÍH) , 4.35 (dd, ÍH) , 4.46 (s, 2H) , 4.67 (t, ÍH) , 4.98 (d, ÍH) , 6.16 (s, ÍH) , 7.16 (m, ÍH) 7.34 (m, ÍH) , 7.44 (m, ÍH) , 11.13 (s amplio, ÍH) ; Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) 4-cloro-2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6-[ [ (4R) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-il]metoxi] -pirimidina Se prepara el compuesto del subtitulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iii) utilizando 0.26 g de 2 , 2-dimetil- (4R) -1, 3-dioxolan-4-metanol y 0.50 g de 4 , 6-dicloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidina (el producto del ejemplo 1, etapa ii) en 5 ml de THF y 79 mg de hidruro de sodio 60% para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro claro. Rendimiento: 0.47 g. EM: APCI(+ve) 403/405 [M+H+] ii) N-[2-[[ (2, 3-difluorofenil)metil] tio] -6- [[ (4R)-2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il]metoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iv) utilizando una mezcla de azetidino-1-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443, 0.24 g) , 0.11 g de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 55 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' ,4' .6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS) , 0.57 g de carbonato de cesio y 0.47 g de 4-cloro-2-[ [ ( 2, 3-difluorofenil ) metil] tio]-6- [ [ (4R) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] metoxi] -pirimidina en 8 ml de dioxano. La purificación es por cromatografía en columna sobre sílice utilizando EtOAc/isohexano (3:7) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtitulo como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 0.49 g EM: APCI(+ve) 503 [M+H+] Ejemplo 8 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ [ (2R) -2 , 3-dihidroxi- 1 , 1-dimetilpropil] oxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida difluorofenil) metil] tio]-6-[l-[ (4R)-2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] -1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida (el producto de la etapa iii) en 9 ml de DCM se agregan 0.61 g de cloruro de hierro (III) hexahidratado y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 35 min. La mezcla de reacción se diluye con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y se extrae con DCM 3 veces. Las capas orgánicas combinada se secan con MgS04, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando MeOH/DCM (gradiente 99:1 a 98:2) como eluyente para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 0.20 g EM: APCI(+ve) 489 [M+H+] RMN X : d (DMSO) 1.41 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) 2.16 (quintete, 2H) , 3.32 (m, ÍH) , 3.56 (m, 1H) , 3.87 (m, ÍH) , 3.91 (t, 4H) , 4.46 (m, 3H) , 4.98 (d, ÍH) , 6.06 (s, ÍH) 7.18 (m, ÍH) , 7.37 (m, ÍH) , 7.42 (m, ÍH) , 11.06 (s amplio, ÍH) Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) a,a-2 ,2-tetrametil- (4R) -1 , 3-dioxolan-4-metanol A cloruro de cerio (III) anhidro (8.1 g de heptahidrato secado bajo alto vacío a 150°C durante 20 h) se agregan 10 ml de THF y después metil-litio (1.6 M, 11.7 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 min. Se agrega una solución de 1 g de éter metílico de ácido 2, 2-dimetil- (4R) -1, 3-dioxolon-4-carboxílico en 5 ml de THF y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se suspende por una adición lenta de 10 ml de H20 y después se extrae con Et20 2 veces. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran y evaporan para proporcionar un compuesto del subtitulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.40 g. RMN 1H : d (CDC13) 1.16 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.46 (s, 3H) , 3.83 (m, ÍH) , 3.96 (m, 2H) ii) 4-cloro-2-[ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6-[1- [ (4R) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-il] -1-metiletoxi] -pirimidina Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iii) utilizando 0.32 g de a, a-2, 2-tetrametil- (4R) -1, 3-dioxolan-4-metanol y 0.56 g de 4 , 6-dicloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidina (el producto del ejemplo 1, etapa ii) en 5 ml de THF y 80 mg de hidruro de sodio 60% para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 0.43 g. RMN X : d (CDCI3) 1.16 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 3.87 (dd, ÍH) , 4.02 (dd, ÍH) , 4.35 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 6.38 (s, ÍH) , 7.04 (m, 2H) , 7.26 (m, ÍH) iii) N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [1-[ (4R) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-il] -1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida Se prepara el compuesto del subtitulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iv) utilizando una mezcla de azetidin-1-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443, 0.20 g) , 91 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 42 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , ' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS) , 0.49 g de carbonato de cesio y 0.43 g de 4-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [1- [ (4R) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] -1-metiletoxi] -pirimidina en 8 ml de dioxano. La purificación es por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (2:8) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtitulo como una espuma amarillo claro. Rendimiento: 0.43 g. EM: APCl (-ve) 529 [M+H"] Ejemplo 9 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6- [ [ (2S) -2 , 3-dihidroxi- 1 , 1-dimetilpropil] oxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida A una suspensión de 0.37 g de N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [1- [ (4S) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] -1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida (el producto de la etapa iii) en 10 ml de DCM se agregan 0.66 g de cloruro de hierro (III) hexahidratado y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluye con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y se extrae con DCM 3 veces. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando MeOH/DCM (gradiente 99:1 a 98:2) como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.16 g EM: APCI(+ve) 489 [M+H+] RMN 1H : d (DMSO) 1.42 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) , 2.15 (quintete, 2H) , 3.33 (m, ÍH) , 3.56 (m, ÍH) , 3.87 (m, ÍH) , 3.90 (t, 4H) , 4.44 (m, 3H) , 4.98 (d, 1H) , 6.06 (s, ÍH) , 7.17 (m, ÍH) , 7.36 (m, ÍH) , 7.41 (m, ÍH) , 11.06 (s amplio, ÍH) Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) a,a-2 ,2-tetrametil- (4S) -1 , 3-dioxolan-4-metanol A cloruro de cerio (III) anhidro (8.1 g de heptahidrato, secado bajo alto vacío a 150°C durante 20 h) se agregan 10 ml de THF y después metil-litio (1.6 M, 11.7 ml) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 min. Se agrega una solución de 1 g del éster metílico del ácido 2, 2-dimetil- (4S) -1, 3-dioxolon-4-carboxilico en 5 ml de THF y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se suspende por la adición lenta de 10 ml de H20 y después se extrae con Et20 2 veces. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran y evaporan para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.75 g. RMN 1H : d (CDC13) 1.15 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.43 (s, 3H) , 3.84 (m, ÍH) , 3.97 (m, 2H) ii) 4-cloro-2-[ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6-[1- [ (4S) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-il] -1-metiletoxi] -pirimidina Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iii) utilizando 0.32 g de a, a-2 , 2-tetrametil- ( S) -1, 3-dioxolan-4-metanol y 0.56 g de 4 , 6-dicloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidina (el producto del ejemplo 1, etapa ii) en 5 ml de THF y 80 mg de hidruro de sodio 60% para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 0.37 g. RMN XH: d (CDC13) 1.15 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H), 1.57 (s, 3H) , 3.88 (dd, ÍH) , 4.02 (dd, ÍH) , 4.35 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 6.38 (s, ÍH) , 7.03 (m, 2H) , 7.26 (m, ÍH) iii) N-[2-[[ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[l-[ (4S) -2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] -1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iv) utilizando una mezcla de azetidin-1-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443, 0.17 g) , 78 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 40 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS) , 0.42 g de carbonato de cesio y 0.37 g de 4-cloro-2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio]-6-[l-[ (4S) -2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] -1-metiletoxi] -pirimidina en 8 ml de dioxano. La purificación es por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (gradiente de 2:8 a 3:7) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtitulo como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 0.37 g. EM: APCl (-ve) 529 [M+H"] Ejemplo 10 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6- [2-hidroxi-l-(hidroximetil) -1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida A una suspensión de 0.46 g de N-[2-[[(2,3-difluorofenil) etil] tio]-6-[(2,2, 5-trimetil-l, 3-dioxan-5-il) oxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida (el producto de la etapa ii) en 15 ml de DCM se agrega 0.85 g de cloruro de hierro (III) hexahidratado y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Se agrega una solución saturada de carbonato ácido de sodio y después se extrae con DCM (4 veces) . Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran y evaporan. El residuo se purifica en columna sobre gel de sílice utilizando MeOH/DCM (gradiente de 99:1 a 98:2) como eluyente para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 100 mg EM: APCl (-ve) 475 [M+H"] RMN X : d (DMSO) 1.43 (s, 3H) , 2.15 (quintete, 2H) 3.63 (dd, 2H) , 3.73 (dd, 2H) , 3.92 (t, 4H) , 4.44 (s, 2H) , 4.78 (t, 2H) , 6.09 (s, ÍH) , 7.17 (m, ÍH) , 7.36 (m, ÍH) , 7.43 (m, ÍH), 11.06 (s, ÍH) Los intermediarios para este compuesto se preparan como siguen: i) 4-cloro-2-[ [ (2, 3-difluorofenil)metil] tio] -6-[(2,2, 5-trimetil-l , 3-dioxan-5-il) oxi] -pirimidina Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iii) utilizando 0.29 g de 2, 2, 5-trimetil-l, 3-dioxan-5-ol (preparado como se indica en Sín tesis, 1998, p879) y 0.51 g de 4 , 6-dicloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidina (el producto del ejemplo 1, etapa ii) en 5 ml de THF y 80 mg de hidruro de sodio 60% para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.44 g RMN X : d (CDC1 ) 1.16 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) , 1.53 (s, 3H) , 3.85 (d, 2H) , 4.14 (d, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 6.48 (s, ÍH), 7.04 (m, 2H) , 7.26 (m, ÍH) ii) N-[2-[[ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[(2,2, 5-trimetil-l , 3-dioxan-5-il) oxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa (iv) utilizando una mezcla de azetidin-1-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443, 0.22 g) , 97 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4 ' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS), 0.52 g de carbonato de cesio y 0.44 g de 4-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (2, 2, 5-trimetil-l, 3-dioxan-5-il) oxi] -pirimidina en 10 ml de dioxano. La purificación es por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (gradiente de 2:8 a 3:7) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 0.46 g. EM-APCI(+ve) 517 [M+H+] Ejemplo 11 N-[2-[[ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi] -4-pirimidinil] -2-tiazolsulfonamida A una solución de 0.11 g del éster etílico del ácido 2-[ [2-[ [ ( 2, 3-difluorofenil ) metil] tio]-6- [ (2-tiazolilsulfonil) amino] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico (el producto de la etapa ii) en 3 ml de THF se agrega borohidruro de litio (solución 2M en THF, 0.23 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se enfría a 0°C, se suspende con una solución de HCl 0.5 M y la fracción acuosa se extrae con EtOAc 2 veces. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando MeOH/DCM (gradiente de 99:1 a 98:2) como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 15 mg EM: APCI(+ve) 475 [M+H+] RMN 1H : d (CDC1 ) 1.44 (d, 3H) 3.72 (m, 2H) , 4.34 (c, 2H) , 5.25 (m, ÍH) , 5.29 (s, ÍH) , 6.43 (s, ÍH) , 7.03 (m, 2H) , 7.17 (t, ÍH) , 7.66 (s, ÍH) , 7.98 (s, ÍH) Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) éster etílico del ácido 2- [ [6-cloro-2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iii) utilizando 1.45 ml del éster etílico del ácido 2-hidroxi-(2R) -propanoico y 3 g de , 6-dicloro-2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] pirimidina (el producto del ejemplo 1, etapa ii) en 40 ml de THF y 0.55 g de hidruro de sodio 60% para proporcionar el compuesto del subtitulo como un aceite incoloro claro. Rendimiento: 2.85 g. EM: APCI(+ve) 389/391 [M+H+] ii) éster etílico del ácido 2- [ {2- [ [ (2 , 3-dif luorof enil) metil] tio] -6- [ (2-tiazolilsulfonil) amino] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa (iv) utilizando una mezcla de 0.17 g de 2-tiazolsulf onamida, 64 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 33 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',ß'-triisopropil-l,l'-bifenilo (XPHOS) , 0.34 g de carbonato de cesio y 0.27 g del éster etílico del ácido 2- [ [6-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -4 -pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico en 5 ml de dioxano. La purificación es por cromatografía en columna sobre el sílice utilizando EtOAc /isohexano (gradiente 1:9 a 1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 0.11 g. EM-APCI(+ve) 517 [M+H+] Ejemplo 12 N- [6- (dif luorometoxi) -2- [ [ (2 , 3-dif luorof enil) metil] tio] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulf onamida Se prepara el compuesto del titulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa (iv) utilizando una mezcla de azetidin-1-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443, 0.11 g) , 0.10 g de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 60 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS) , 0.26 g de carbonato de cesio, 0.18 g de 4-cloro-6- (difluorometoxi) -2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -pirimidina (producto de la etapa ii) y 5 ml de dioxano. La purificación es por cromatografía sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (3:7) como el eluyente y se evapora las fracciones relevantes. El aceite resultante se tritura con dietiléter/isohexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 70 mg EM: APCI(+ve) 439 [M+H+] RMN 1H : d (DMSO) 2.13 (quintete, 2H) , 3.93 (t, 4H) , 4.50 (s, 2H) , 6.30 (s, ÍH) , 7.19-7.12 (m, ÍH) , 7.45-7.30 (m, 2H), 7.79 (t, ÍH) , 11.53 (s, ÍH) Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) 6- (difluorometoxi) -2- [[ (2, 3-difluorofenil) -metil] tio] -4-pirimidinol A una solución de 3 g de 2-[[(2,3-difluorofenil)metil] tio] -4, 6-pirimidinadiol en 30 ml de DMF se agregan 4.3 g de carbonato de cesio y 1.9 g de la sal de sodio del ácido clorodifluoroacético. La mezcla resultante se calienta a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría y después se diluye con H20 y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con H20 y se seca con MgS04, se filtra y se evapora. La purificación es por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (2:8) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.4 g. EM: APCI(+ve) 421 [M+H+] RMN X : d (DMSO) 4.53 (s, 2H) , 7.13-7.22 (m, ÍH) , 7.30-7.42 (m, 2H) , 7.75 (t, ÍH) ii) 4-cloro-6- (difluorometoxi) -2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -pirimidina A una solución de 0.4 g de 6- (difluorometoxi) -2-[ [ (2, 3-difluorofeniDmetil] tio] -4-pirimidinol (producto de la etapa i) en 1 , 2-dimetoxietano se agregan 3 mg de cloruro de benciltrietilamonio y 0.23 ml de oxicloruro de fósforo. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría después se diluye con H20 y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con H20 y se seca con MgS0 , se filtra y se evapora. La purificación es por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (2:8) como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite incoloro claro. Rendimiento: 0.35 g RMN X : d (DMSO) 4.54 (s, 2H) , 7.12-7.22 (m, 2H) , 7.25 (s, ÍH) , 7.30-7.42 (m, 2H) , 7.81 (t, ÍH) Ejemplo 13 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi] -4-pirimidinil] -4-piridinsulfonamida A una solución de 100 mg de N-[2-[[(2,3-difluorofenil)metil] tio] -6- [ (IR) -l-metil-2- (trifenilmetoxi) etoxi] -4-pirimidinil] -4-piridinsulfonamida (el producto de la etapa iv) en 10 ml de MeOH se agregan 31 mg de ácido p-toluensulfónico y 0.15 g de anisol. La reacción después se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se divide entre 100 ml de EtOAc y 100 ml de H20. La capa acuosa después se extrae adicionalmente con 100 ml de EtOAc 2 veces. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por CLAR en fase inversa utilizando TFA (0.2%) /MeCN para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 50 mg EM: APCI(+ve) 496 [M+H+] RMN 1H : d (DMSO) 1.13 (d, 3H) , 4.30 (s, 2H) , 5.06-5.12 (m, 1H), 6.0 (s, ÍH) , 7.07-7.38 (m, 3H) , 7.84 (d, 2H) , 8.86 (d, 2H) Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) 4-piridinsulfonamida Una solución de 3.33 g de 4-piridintiona en 22.5 ml de HClc. y 6 ml de H20 se burbujea con cloro gaseoso a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción después se vierte en 15 g de hielo y la suspensión después se transfiere a 120 ml de amoniaco 0.88 enfriado con hielo. Esta mezcla después se agita a temperatura ambiente durante la noche antes de que se concentre al vacío hasta que comienza a precipitar un sólido. En este punto, la mezcla de reacción se enfria durante la noche en el refrigerador y el sólido se recolecta por filtración como un sólido amarillo. Rendimiento: 1.51 g. RMN XH: d (DMSO) 7.73 (s, 2H) , 7.75 (d, 2H) , 8.84 (d, 2H) ii) (2R) -1- (trifenilmetoxi) -2-propanol A una suspensión de 1.9 ml de (2R) -1, 2-propanodiol en 20 ml de tolueno se agregan 8.3 ml de trietilamina y 32 mg de 4-dimetilaminopiridina . La mezcla se enfría con hielo y se agregan 6.6 g de 1, 1' , 1"- (clorometilidin) tris-benceno y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluye con tolueno y después se extrae con una solución de cloruro de amonio, 2 veces, y después con salmuera 1 vez y la capa orgánica se seca con MgS04, se filtra y se evapora. El aceite resultante se tritura con isohexano para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 4 g. RMN X : d (CDC13) 1.09 (d, 3H) , 2.34 (d, ÍH) , 2.97 (dt, ÍH) , 3.15 (dd, ÍH), 3.97 (m, ÍH) , 7.23 (m, 3H) , 7.28 (m, 6H) , 7.45 (m, 6H) iii) 4-cloro-2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio-6-[ (IR) -l-metil-2- (trifenilmetoxi) etoxi] -pirimidina Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa (iii) utilizando 1.35 g de (2R) -1- (trifenilmetoxi) -2-propanol y 1 g de 4, 6-dicloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidina (el producto del ejemplo 1, etapa (ii) en 15 ml de THF y 0.18 g de hidruro de sodio 60% para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 1.8 g. EM: APCI(+ve) 589 [M+H+] iv) N-[2-[[ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (IR) -l-metil-2- (trifenilmetoxi) etoxi] -4-pirimidinil] -4-piridinsulfonamida Una mezcla de 0.21 g de 4-piridinsulfonamida (el producto de la etapa i), 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS) , 0.66 g de carbonato de cesio y 0.40 g de 4-cloro-2-[ [ (2, 3-difluorofenil ) metil ] tio]-6- [ (IR) -1-metil-2-(trifenilmetoxi) etoxi] -pirimidina (el producto de la etapa iii) en 20 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300 W, en un recipiente abierto con enfriamiento durante 3 h. La mezcla de reacción se diluye con DCM, se filtra a través de Arbocel y se evapora el filtrado. El residuo se purifica por CLAR en fase inversa utilizando un sistema de TFA (0.2%) /MeCN para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.21 g. EM: APCI(+ve) 711 [M+H+] RMN XH: d (DMSO) 8.85-8.76 (m, 2H) , 7.83-7.73 (m, 2H) , 7.26-7.17 (m, 18H) , 6.03 (s, ÍH) , 5.44-5.35 (m, 1H) , 4.29 (s, 2H) , 3.08-3.01 (m, 2H) , 1.22-1.14 (m, 3H) Ejemplo 14 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6-etoxi-4-pirimidinil] - 1-azetidinsulfonamida Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iv) utilizando una mezcla de azetidin-1-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443, 0.17 g) , 75 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 40 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' 6' -triisopropil-1, 1' -bifenil (XPHOS), 0.40 g de carbonato de cesio, 0.26 g de 4-cloro-2-[[ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-etoxipirimidina (el producto de la etapa i) en 5 ml de dioxano. La purificación es por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (1:9) como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.17 g EM: APCI(+ve) 417 [M+H+] RMN 1H : d (DMSO) 1.27 (t, 3H) , 2.13 (quintete, 2H) , 3.90 (t, 4H) , 4.34 (c, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 6.12 (s, ÍH) , 7.15 (m, ÍH) , 7.33 (m, ÍH) , 7.42 (m, ÍH) , 11.11 (s amplio, ÍH) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) 4-cloro-2-[ [ (2, 3-difluorofenil)metil} tio] -6-etoxipirimidina A una solución de 0.50 g de 4 , 6-dicloro-2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] pirimidina en 5 ml de etanol se agregan 72 mg de hidruro de sodio 60% y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 6 h. Se diluye la mezcla con H20 y se extrae con EtOAc 2 veces. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran y evaporan para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro claro.
Rendimiento: 0.53 g. EM: APCI(+ve) 317/319 [M+H+] Ejemplo 15 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6-etoxi-4-pirimidinil] 1-piperazinsulfonamida A una solución de 0.24 g del éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4- [ [ [2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-etoxi-4-pirimidinil] amino] sulfonil] -1-piperazincarboxílico (el producto de la etapa ii) en 2 ml de DCM se agregan 2 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla de reacción se evapora. El residuo se destila azeotrópicamente con DCM 2 veces y después se purifica por CLAR en fase inversa eluyendo con mezclas de acetonitrilo/ácido trifluoroacético 0.2% acuoso para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.18 g EM: APCI(+ve) 446 [M+H+] RMN 1H: d (DMSO) 1.28 (t, 3H) , 3.18 (m, 4H) , 3.44 (m, 4H) , 4.36 (c, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 6.05 (s, ÍH) , 7.18 (m, ÍH) , 7.37 (m, 2H) , 8.73 (s amplio, ÍH) , 11.33 (s amplio, ÍH) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) éster 4- (aminosulfonil) -1 , 1-dimetiletílico del ácido 1-piperazincarboxílico A una solución de 2.94 g del éster 1,1-dimetiletilico del ácido 1-piperazincarboxílico en 40 ml de dioxano se agregan 4.0 g de sulfamida. La mezcla de reacción después se calienta a reflujo durante 24 h. Se permite que la mezcla de reacción se enfrie antes de ser reducida al vacío. El residuo se separa entre 300 ml de EtOAc y 300 ml de H20 y la fracción acuosa se extrae adicionalmente (300 ml, 2 veces) con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (1:1), como eluyente para proporcionar el compuesto del subtitulo como un sólido blanco. Rendimiento: 2.03 g RMN 1ti : d (DMSO) 1.41 (s, 9H) , 2.89 (t, 4H) , 3.40 (t, 4H) , 6.81 (s, 2H) ii) éster 1 , 1-dimetiletílico del ácido 4-[[[2-[ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6-etoxi-4-pirimidinil] amino] sulfonil] -1-piperazincarboxílico Se prepara el compuesto del subtitulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa (iv) utilizando una mezcla de 0.29 g del éster 1, 1-dimetiletílico del ácido 4- (aminosulfonil) -1-piperazincarboxílico (el producto de la etapa i), 67 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 35 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , ' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPOHS) , 0.36 g de carbonato de cesio y 0.23 g de 4-cloro-2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-etoxipirimidina (el producto del ejemplo 14, etapa i) en 5 ml de dioxano. La purificación es cromatografía en columna sobre sílice utilizando EtOAc/isohexano (gradiente 1:9 a 1:3) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.25 g EM: APCl (-ve) 544 [M+H"] Ejemplo 16 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6- (2,2,2-trifluoroetoxi) -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iv) utilizando una mezcla de azetidin-1-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443, 0.14 g) , 60 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 30 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS) , 0.32 g de carbonato de cesio, 0.24 g de 4-cloro-2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio]-6-(2,2, 2-trifluoroetoxi) -pirimidina (el producto de la etapa i) en 5 ml de dioxano. La purificación es por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (gradiente 1:9 a 2:8) como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.11 g EM: APCI(+ve) 471 [M+H+] RMN 1H : d (DMSO) 2.1 (quintete, 2H) , 3.83 (t, 4H) , 4.51 (s, 2H) , 5.03 (c, 2H) , 6.22 (s, ÍH) , 7.16 (m, 1H) , 7.36 (m, ÍH), 7.42 (m, ÍH) , 11.33 (s, ÍH) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) 4-cloro-2-[ [ (2, 3-difluorofenil)metil] tio] -6-(2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -pirimidina Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iii) utilizando 0.16 ml de 2, 2, 2-trifluoroetanol y 0.60 g de 4,6-dicloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidina (el producto del ejemplo 1, etapa ii) en 6 ml de THF y 94 mg de hidruro de sodio 60% para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro claro. Rendimiento: 0.6 g RMN 1H : d (DMSO) 4.54 (s, 2H) , 5.14 (m, 2H) , 7.13 (s, ÍH) , 7.19 (m, ÍH) , 7.37 (m, 2H) Ejemplo 17 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -4-pirimidinil] -1-piperazinsulfonamida A una solución de 0.21 g del éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4- [ [ [2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio]-6-(2,2, 2-trifluoroetoxi) -4-pirimidinil] amino] sulfonil] -1-piperazincarboxílico (el producto de la etapa i) en 2 ml de DCM se agregan 2 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se evapora. El residuo se somete a destilación azeotrópica con Et20 2 veces y después se purifica por CLAR en fase inversa eluyendo con mezclas de acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso 0.2% para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.14 g EM: APCI(+ve) 500 [M+H+] RMN 1H : d (DMSO) 3.17 (m, 4H) , 3.50 (m, 4H) , 4.51 (s, 2H) , 5.06 ( c , 2H) , 6.17 (s, ÍH) , 6.96-7.42 (m, 3H) , 8.82 (s amplio, 2H) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) éster 1 , 1-dimetiletílico del ácido 4-[[[2-[ [ (2, 3-difluorofenil)metil] tio] -6- (2 ,2 , 2-trifluoroetoxi) -4-pirimidinil] amino] sulfonil] -1-piperazincarboxílico Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa (iv) utilizando una mezcla de 0.40 g del éster 1, 1-dimetiletílico del ácido 4- (aminosulfonil) -1-piperazincarboxílico (el producto del ejemplo 15, etapa i), 91 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 48 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , ' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS), 0.49 g de carbonato de cesio y 0.37 g de 4-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -pirimidina (el producto del ejemplo 16, etapa i) en 6 ml de dioxano. La purificación se realiza por cromatografia en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (gradiente 1:9 a 2:8) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtitulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.22 g EM: APCl (-ve) 598 [M+H"] Ejemplo 18 N-[2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- (1 , 1-dimetiletoxi) -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iv) utilizando una mezcla de azetidin-1-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443, 0.16 g) , 70 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 36 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , ' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS), 0.37 g de carbonato de cesio y 0.26 g de 4-cloro-2- [ [ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-(l, 1-dimetiletoxi) -pirimidina (el producto de la etapa i) en 6 ml de dioxano. La purificación se realiza por cromatografia en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (gradiente 1:9 a 2:8) como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.28 g EM: APCl (-ve) 443 [M+H"] RMN X : d (DMSO) 1.48 (s, 9H) , 2.16 (quintete, 2H) , 3.92 (t, 4H) , 4.46 (s, 2H) , 6.03 (s, ÍH) , 7.17 (m, ÍH) , 7.35 (m, ÍH) , 7.42 (m, ÍH) , 11.05 (s amplio, ÍH) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) 4-cloro-2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-(1 , 1-dimetiletoxi) -pirimidina A una solución de 2 g de 4 , 6-dicloro-2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] pirimidina (el producto del ejemplo 1, etapa ii) en 20 ml de THF se agregan 0.8 g de terbutóxido de potasio y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregan 0.8 g adicionales de terbutóxido de potasio y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluye con H20 y se extrae con EtOAc 3 veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con H20 y se secan MgS04, se filtran y se evaporan. El aceite resultante se purifica por cromatografia en columna sobre gel de silice utilizando MeOH/DCM (gradiente 99:1 a 98:2) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtitulo como un aceite incoloro claro. Rendimiento: 0.68 g RMN ?H : d (DMSO) 1.50 (s, 9H) , 4.47 (s, 2H) , 6.70 (s, ÍH) , 7.19 (m, ÍH) , 7.37 (m, 2H) Ejemplo 19 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ [2-hidroxi-l- (hidroximetil) etil] tio] -pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida Una solución de 0.11 g de N-[2-[[(2,3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (2-feni1-1, 3-dioxan-5-il) tio] pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida (el producto de la etapa ii) y 99 mg de para-toluensulfonato de piridinio en 5 ml de metanol y 2 gotas de H20 se calienta a 60°C durante 1 h. La solución se enfría y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en EtOAc, se lava con H20, se seca con MgS04 y se filtra. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de silice eluyendo con EtOAc/isohexano (8:2) para proporcionar el producto del subtítulo como una goma amarilla. La goma se disuelve en DCM y metanol, se filtra a través de carbón activado y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El sólido residual se seca bajo alto vacío a 40°C para proporcionar el producto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 50 mg EM: APCl (-ve) 477 [M-H] RMN XH: d (DMSO) 2.13 (m, 2H) , 3.66 (octete, 4H) , 3.92 (t, 5H) , 4.49 (s, 2H) , 4.99 (t, 2H) , 6.65 (s, ÍH) , 7.17 (m, ÍH) , 7.36 (m, 2H) , 11.18 (s, ÍH) Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) 4-cloro-2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-[ (2-fenil-l , 3-dioxan-5-il) tio] pirimidina Se agrega metóxido de sodio (0.1 ml de una solución metanólica 25-30%) a una solución de S- (2-fenil-1, 3-dioxan-5-il) etanoetioato de etilo (0.12 g; preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en Chem . Pharm , Bull . , 2000, 4_8, (5), p694-707) en 2 ml de THF. Después de agitar durante 15 min, se agregan 0.12 g del producto del ejemplo 1, etapa ii) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se evapora el solvente bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con Et20/isohexano (1:9) para proporcionar el producto del subtítulo como un sólido beige. Rendimiento: 0.18 g EM: APCI(+ve) 467/469 [M+H] ii) N-[2-[[ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[ (2-fenil-1 , 3-dioxan-5-il) tio] pirimidin-4-il] zetidin-1-sulfonamida Se prepara el compuesto del subtitulo a partir de azetidin-1-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443, 0.11 g) , y 0.17 g de 4-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (2-feni1-1, 3-dioxan-5-il) tio] pirimidina (el producto de la etapa i) de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iv) . El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/isohexano (2:8) para proporcionar el compuesto del subtitulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 0.11 g EM: APCI(+ve) 567 [M+H+] Ejemplo 20 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi] -4-pirimidinil] -1-piperazinsulfonamida A una solución de 0.23 g del éster 4- [ [ [2- [ [2, 3-difluorofenil)metil] tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi] -4-pirimidinil] amino] sulfonil] -1, 1-dimetiletílico del ácido 1-piperazincarboxílico (el producto de la etapa ii) en 3 ml de DCM se agregan 3 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción después se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se separa el solvente y el residuo se purifica por CLAR en fase inversa utilizando el método de TFA (0.2%) /MeCN para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 77 mg EM: APCI(+ve) 476 [M+H+] RMN XH: d (DMSO) 1.13 (d, 3H) , 3.01-3.05 (m, 4H) , 3.13-3.17 (m, 4H) , 4.34-4.41 (m, 2H) , 4.79 (s, ÍH) , 4.97-5.05 (m, ÍH) , 5.84 (s, 1H), 7.10-7.16 (m, ÍH) , 7.27-7.34 (m, ÍH) , 7.39-7.45 (m, ÍH) Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: (i) éster 4- [ [ [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi] -4-pirimidinil] amino] sulfonil] -1 , 1-dimetiletílico del ácido 1-piperazincarboxílico Una mezcla de 0.40 g de éster 4- (aminosulfonil) - 1, 1-dimetiletílico del ácido 1-piperazincarboxílico (el producto del ejemplo 15, etapa i) , 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , ' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS) , 1 g de carbonato de cesio y 0.40 g del éster 2-[[6-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -4 -pirimidinil] oxi] -etílico del ácido (2R) propanoico (el producto del ejemplo 11, etapa i) en 20 ml de dioxano se calienta a reflujo en un microondas a 100°C, 300 W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 20 min. La reacción se filtra a través de Arbocel y después se separa entre 200 ml de EtOAc y 200 ml de H20 y la fracción acuosa se extrae adicionalmente con 200 ml de EtOAc 2 veces. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran y evaporan para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite transparente. Rendimiento: 0.93 g EM: APCI(+ve) 618 [M+H+] ii) éster 4- [[ [2- [[ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi] -4-pirimidinil] amino] sulfonil] -1 , 1-dimetiletilico del ácido 1-piperazincarboxílico A una solución de 0.93 g del éster 4- [ [ [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio} 6- [ (IR) -2-hidroxi-1-metiletoxi] -4-pirimidinil] amino] sulfonil] -1, 1-dimetiletílico del ácido 1-piperazincarboxílico (el producto de la etapa i) en 20 ml de THF se agrega LiBH4 2 M en 3.0 ml de THF. La mezcla de reacción después se calienta en un horno de microondas a 50°C, 300 W, en un recipiente abierto con enfriamiento durante 10 min. La mezcla de reacción después se suspende con HCl 2 N y se evaporan las fracciones volátiles. El residuo después se separa entre 200 ml de EtOAc y 200 ml de H20, la capa acuosa se extrae adicionalmente con 200 ml de EtOAc 2 veces. Las capas orgánicas combinada se secan con MgS0 , se filtran y evaporan y el residuo se purifica por CLAR en fase inversa utilizando un método de TFA (0.2%) /MeCN para proporcionar el compuesto del título como un aceite transparente . Rendimiento: 0.23 g EM: APCI(+ve) 576 [M+H+] Ejemplo 21 N- [6- (difluorometoxi) -2-[ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -4-pirimidinil] -1-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa (iv) utilizando una mezcla de 0.25 g de l-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida, 0.10 g de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 60 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropil- 1, 1' -bifenilo (XPHOS) , 0.26 g de carbonato de cesio, 0.18 g de 4-cloro-6- (difluorometoxi) -2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -pirimidina (producto del ejemplo 12, etapa ii) y 5 ml de dioxano anhidro. La purificación es por trituración con metanol/DCM. El sólido blanco resultante se diluye con H20 y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con H20 2 veces y después con salmuera y se seca con MgS04, se filtra y se evapora. El aceite resultante se tritura con metanol/DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 15 mg EM: APCI(+ve) 464 [M+H+] RMN 1H : d (DMSO) 3.67 (s, 3H) , 4.45 (s, 2H) , 6.38 (s, ÍH) , 7.10-7.18 (m, ÍH) , 7.30-7.40 (m, 2H) , 7.70 (t, ÍH) , 7.82 (s, ÍH) , 8.08 (s, ÍH) Ejemplo 22 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi] -4-pirimidinil] -1 , 6-dihidro-l-metil-6-oxo-3-piridinsulfonamida A una solución de 0.16 g de N-[2-[[(2,3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (IR) -1-metil-2- (trifenilmetoxi) etoxi] -4-pirimidinil] -1, 6-dihidro-l-metil-6-oxo-3-piridinsulfonamida (el producto de la etapa ii) en 10 ml de MeOH se agregan 50 mg de ácido p-toluensulfónico y 0.22 g de anisol. La reacción después se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se divide entre 100 ml de EtOAc y 100 ml de H20. La capa acuosa después se extrae adicionalmente con 100 ml de EtOAc 2 veces. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por CLAR en fase inversa utilizando TFA 0.2%/MeCN para proporcionar un sólido blanco. Rendimiento: 9 mg EM: APCI(+ve) 499 [M+H+] RMN XH : d (CD30D) 1.12 (d, 3H) , 3.47 (s, 3H) , 3.50-3.53 (m, 2H) , 4.30-4.33 (m, 2H) , 5.08-5.19 (m, ÍH) , 5.95 (s, ÍH), 6.45 (d, ÍH), 6.93-7.11 (m, 2H) , 7.14-7.21 (m, ÍH) , 7.69-7.74 (m, ÍH) , 8.39 (d, ÍH) Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) éster [ (1 , 6-dihidro-l-metil-6-oxo-3-piridinil) sulfonil] -1 , 1-dimetiletílico del ácido carbámico Se agregan a gotas 6 ml de isocianato de clorosulfónilo a una solución de 6.5 ml de 2-metil-2-propanol en 75 ml de DCM a 0°C. Después de 5 min, se agregan a gotas 9 ml de l-metil-2 ( ÍH) -piridinona seguido por 14.5 ml de N,N-diisopropiletilamina que también se agregan a gotas. Después se permite que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente durante 18 h. Se agregan 100 ml de H20 a la mezcla de reacción y la capa orgánica se separa. La fracción acuosa después se extrae adicionalmente con 100 ml de DCM 2 veces. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtra y evaporan para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 7 g RMN X : d (CDCI3) 1.45 (s, 9H) , 3.62 (s, 3H) , 6.60-6.64 (m, ÍH) , 7.69-7.74 (m, ÍH) , 8.21-8.24 (m, ÍH) ii) 4-piridinsulfonamida-N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (IR) -l-metil-2-(trifenilmetoxi) etoxi] -4-pirimidinilo] Una mezcla de 0.60 g del éster [ (1, 6-dihidro-l-metil-6-oxo-3-piridinil) sulfonil] -1, 1-dimetiletílico del ácido carbámico (el producto de la etapa i) , 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS), 1 g de carbonato de cesio y 0.40 g de 4-cloro-2-[ [ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[ (IR) -l-metil-2- (trifenilmetoxi) etoxi] -pirimidina (el producto del ejemplo 13, etapa iii) en 20 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300 W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 3 h. La mezcla de reacción se diluye con DCM, se filtra a través de Arbocel y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por CLAR en fase inversa utilizando un sistema de TFA 0.2%/MeCN para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.12 g EM: APCI(+ve) 741 [M+H+] RMN XH: d (DMSO) 1.16-1.23 (m, 3H) , 3.06 (d, 2H) , 3.35 (s, 3H) , 4.33-4.41 (m, 2H) , 5.39-5.47 (m, ÍH) , 6.06 (s, 1H), 6.47 (d, ÍH) , 7.04-7.11 (m, 2H) , 7.17-7.34 (m, 17H) , 7.67-7.71 (m, ÍH) , 8.54-8.56 (m, ÍH) Ejemplo 23 éster etílico del ácido 2- [ [6- [ (1-azetidinilsulfonil) amino] 2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa (iv) utilizando una mezcla de 0.61 g de azetidin-1-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443), 0.15 g de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 105 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS) , 0.77 g de carbonato de cesio, o.61 g del éster etílico del ácido 2- [ [6-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico (el producto del ejemplo 11, etapa i) y 15 ml de dioxano. La purificación es por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando MEOH/DCM (5:95) como eluyente seguido por CLAR en fase inversa (simetría como la fase estacionaria y TFA/acetonitrilo como la fase móvil) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 46 mg EM: APCI(+ve) 489 [M+H+] RMN 1H : d (DMSO) 1.12 (t, 3H) , 1.49 (d, 3H) , 2.14 (quintete, 2H) , 3.92 (t, 4H) , 4.05-4.16 (m, 2H) , 4.42 (dd, 2H), 5.26 (c, ÍH), 6.21 (s, ÍH) , 7.12-7.21 (m, ÍH) , 7.31-7.41 (m, 2H), 11.24 (s, ÍH) Ejemplo 24 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida A una suspensión de 0.40 g del éster etílico del ácido 2- [ [6- [ (1-azetidinilsulfonil) amino] -2- [ [ (2,3-difluorofenil) metil] tio] - -pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico (el producto del ejemplo 23) en 10 ml de THF se agrega a gotas borohidruro de litio 2 M en 0.82 ml de THF y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se suspende con ácido clorhídrico acuoso 1 M. La mezcla resultante se extrae con EtOAc 2 veces. Las capas orgánicas se lavan con ácido clorhídrico acuoso 1 M y después con salmuera y se secan con MgS04, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (1:1) como eluyente. El aceite resultante se tritura con DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.25 g EM: APCl (-ve) 445 [M-H"] RMN 1H : d (DMSO) 1.15 (d, 3H) , 2.11 (quíntete, 2H) , 3.54 (d, 2H) , 3.88 (t, 4H) , 4.36 (dd, 2H) , 5.16 (dt, ÍH) , 6.12 (s, ÍH) , 6.93-7.12 (m, 2H) , 7.22-7.31 (m, ÍH) Ejemplo 25 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (ÍS) -2-hidroxi-l-metiletoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 24 utilizando 0.28 g del éster etílico del ácido 2-[[6-[(l-azetidinilsulfonil) amino] -2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] - (2S) -propanoico (el producto de la etapa ii) , 8 ml de THF y borohidruro de litio 2 M en 0.57 ml de THF. La purificación es por cromatografía en columna sobre sílice utilizando EtOAc/isohexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.15 g EM: APCl (-ve) 445 [M-H"] RMN 1H : d (CD30D) 1.27 (d, 3H) , 2.23 (quintete, 2H) , 3.66 (d, 2H) , 4.00 (t, 4H) , 4.48 (dd, 2H) , 5.28 (c, ÍH) , 6.24 (s, ÍH) , 7.05-7.23 (m, 2H) , 7.33-7.43 (m, ÍH) Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) éster etílico del ácido 2- [ [6-cloro-2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] - (2S) -propanoico Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iii) utilizando 0.77 g de 4 , 6-dicloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidina (producto del ejemplo 1, etapa ii) , 15 ml de THF, 0.40 ml del éster etílico del ácido 2-hidroxi- (2S) -propanoico y 0.14 g de hidruro de sodio 60% para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro claro. Rendimiento: 1 g EM: APCI(+ve) 389/391 [M+H+] RMN 1H : d (DMSO) 1.13 (t, 3H) , 1.51 (d, 3H) , 3.99-4.17 (m, 2H) , 4.37-4.50 (m, 2H) , 5.28-5.38 (m, ÍH) , 7.02 (s, ÍH) , 7.13-7.23 (m, ÍH) , 7.28-7.42 (m, 2H) ii) éster etílico del ácido 2- [ [6- [ (l-azetidinilsulf onil) amino] -2- [ [ (2 , 3-dif luorof enil) metil] tio] -4 -pirimidinil] oxi] - (2S) -propanoico Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa (iv) utilizando una mezcla de 0.13 g de azetidin-1-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443) , 58 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , 42 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisoprpil-1, V -bifenilo (XPHOS) , 0.31 g de carbonato de cesio, 0.25 g del éster etílico del ácido 2- [ [6-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -4 -pirimidinil] oxi] - (2S) -propanoico (producto de la etapa i) y 10 ml de dioxano. La purificación es por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (3 : 7) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro claro. Rendimiento: 0.28 g EM : APCI ( +ve ) 489 [M+H+] Ejemplo 26 2- [ [ 6- [ (1-azetidinilsulf onil) amino] -2- [ [ (2 , 3-dif luorof enil) metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanamida A una solución de 103 mg del éster etílico del ácido 2-[ [6-cloro-2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico (el producto del ejemplo 23) en 8 ml de metanol se burbujea amoniaco gaseoso a través de la misma, a 0°C. La mezcla resultante se agita en un tubo sellado a temperatura ambiente durante 48 h. El solvente se evapora bajo presión reducida y el sólido resultante se tritura con éter para proporcionar el compuesto del título el cual es un sólido blanco. Rendimiento: 88 mg EM: APCI(+ve) 460 [M+H+] RMN 1H : d (DMSO) 1.43 (d, 3H) , 2.13 (quintete, 2H) , 3.91 (t, 4H), 4.45 (dd, 2H) , 5.21 (c, ÍH) , 6.23 (s, ÍH) , 7.13-7.20 (m, 2H) , 7.31-7.43 (m, 2H) , 7.59 (s, ÍH) , 11.17 (s, ÍH) Ejemplo 27 2-[ [6-[ (l-azetidinilsulfonil)amino]-2-[ [ (2,3-difluorofenil)metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] -N-metil- (2R) -propanamida A una solución de 100 mg del éster etílico del ácido 2- [ [6-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico (el producto del ejemplo 23) en 1.5 ml de etanol se agrega metilamina 8 M en etanol. La mezcla resultante se agita en un tubo sellado a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se evapora bajo presión reducida. La purificación es por CLAR en fase inversa (simetría como la fase estacionaria y TFA/acetonitrilo como la fase móvil) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 60 mg EM: APCI(+ve) 474 [M+H+] RMN 1ti : d (DMSO) 1.44 (d, 3H) , 2.14 (quintete, 2H) , 2.57 (d, 3H) , 3.92 (t, 4H) , 4.43 (dd, 2H) , 5.26 (c, ÍH) , 6.23 (s, ÍH), 7.12-7.21 (m, ÍH) , 7.30-7.41 (m, 2H) , 8.00-8.07 (m, ÍH) , 11.18 (s, ÍH) Ejemplo 28 ácido 2-[ [6-[ (1-azetidinilsulfonil) amino] -2- [ [ (2,3-difluorofenil)metil] io] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico A una solución de 0.24 g del éster etílico del ácido 2-[ [6-cloro-2-[ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico (el producto del ejemplo 23) en 1 ml de metanol se agrega 1 ml de hidróxido de sodio acuoso 1 M. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se acidifica con HCl acuoso 2 M, - después se extrae 2 veces con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera y después se secan con MgS0 , se filtran y evaporan. El aceite resultante se tritura con DCM/isohexano para proporcionar el compuesto del título el cual es un sólido blanco. Rendimiento: 0.20 g EM: APCl (-ve) 459 [M-H"] RMN 1H : d (DMSO) 1.49 (d, 3H) , 2.13 (quintete, 2H) , 3.91 (t, 4H) , 4.43 (dd, 2H) , 5.23 (c, ÍH) , 6.19 (s, ÍH) , 7.12-7.21 (m, ÍH) , 7.30-7.42 (m, 2H) Ejemplo 29 N-[2-[[ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi] -4-pirimidinil] -metansulfonamida Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 24 utilizando una mezcla de 0.28 g del éster etílico del ácido 2- [ [2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (metilsulfonil) amino] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico (el producto de la etapa i), 8 ml de THF y borohidruro de litio 2 M en 1.3 ml de THF. La purificación es por CLAR en fase inversa (simetría como la fase estacionaria y TFA/acetonitrilo como la fase móvil). El aceite resultante se tritura con tolueno, DCM y después con éter/isohexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.18 g EM: APCl (-ve) 440 [M-H"] RMN XH: d (DMSO) 1.17 (d, 3H) , 3.29 (s, 3H) , 3.47-3.50 (m, 3H), 4.47 (dd, 2H) , 5.09-5.18 (m, ÍH) , 5.99 (s, ÍH) , 7.13-7.21 (m, ÍH) , 7.29-7.43 (m, 2H) , 11.14 (s, ÍH) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) éster etílico del ácido 2- [ [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6- [ (metilsulfonil) amino] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iv) utilizando una mezcla de 93 mg de metansulfonamida, 71 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 52 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , ' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS) , 0.38 g de carbonato de cesio, 0.30 g del éster etílico del ácido 2- [ [6-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico (el producto del ejemplo 23, etapa i) y 10 ml de dioxano. La purificación es por cromatografía en columna sobre sílice utilizando EtOAc/isohexano (1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite. Rendimiento: 0.28 g EM: APCI(+ve) 448 [M+H+] Ejemplo 30 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi] -4-pirimidinil] -4-morfolinsulfonamida Se prepara el compuesto del titulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 24 utilizando una mezcla de 0.34 g del éster etílico del ácido 2- [ [2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil]tio]-6-[ (4-morfolinilsulfonil) amino] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico (el producto de la etapa i), 8 ml de THF y borohidruro de litio 2 M en 1 ml de THF. La purificación es por CLAR en fase inversa (simetría como la fase estacionaria y acetato de amonio/acetonitrilo como la fase móvil) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.25 g EM: APCl (-ve) 475 [M-H"] RMN 1H : d (DMSO) 1.16 (d, 3H) , 3.11 (s, 4H) , 3.42-3.53 (m, 2H), 3.59 (t, 4H) , 4.43 (dd, 2H) , 4.84 (t, ÍH) , 5.10 (c, ÍH), 5.98 (s, ÍH), 7.12-7.19 (m, ÍH) , 7.29-7.37 (m, ÍH) , 7.39-7.45 (m, ÍH) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) éster etílico del ácido 2- [ [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6- [ (4-morfolinilsulfonil) amino] -4-pirimidinil] oxi- (2R) -propanoico Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iv) utilizando una mezcla de 0.19 g de 4-morfolinsulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443), 71 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 52 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS), 0.38 g de carbonato de cesio, 0.30 g del éster etílico del ácido 2- [ [ 6-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico (el producto del ejemplo 23, etapa i) y 10 ml de dioxano. La purificación es por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite. Rendimiento: 0.34 g EM: APCI(+ve) 519 [M+H+] Ejemplo 31 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi] -4-pirimidinil] -1-pirrolidinsulfonamida Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 24 utilizando una mezcla de 0.38 g del éster etílico del ácido 2- [ [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil]tio]-6-[(l-pirrolidinilsulfonil) amino] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico (el producto de la etapa i), 8 ml de THF y borohidruro de litio 2 M en 1.3 ml de THF. La purificación es por CLAR en fase inversa (simetría como la fase estacionaria y TFA/acetonitrilo como la fase móvil). El aceite resultante se tritura con metanol, tolueno, DCM y éter/isohexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.15 g EM: APCl (-ve) 459 [M-H"] RMN 1H : d (DMSO) 1.16 (d, 3H) , 1.75-1.82 (m, 4H) , 3.27-3.38 (m, 4H) , 3.44-3.51 (m, 2H) , 4.45 (dd, 2H) , 5.10-5.18 (m, ÍH) , 5.97 (s, ÍH) , 7.13-7.20 (m, ÍH) . 7.29-7.42 (m, 2H) , 10.91 (s, ÍH) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) éster etílico del ácido 2- [ { 2- [ [ (2 , 3-dif luorof enil) metil] tio] -6- [ (1-pirrolidinilsulfonil) amino] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico se prepara el compuesto del subtitulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iv) utilizando una mezcla de 0.19 g de 1-pirrolidinsulf onamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443) , 71 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , 52 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS) , 0.38 g de carbonato de cesio, 0.30 g del éster etílico del ácido 2- [ [6-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] - -pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico (el producto del ejemplo 23, etapa i) y 10 ml de dioxano. La purificación es por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (1 : 1) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite. Rendimiento: 0.38 g EM : APCI ( +ve ) 475 [M+H+] Ejemplo 32 N-[2-[ [ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi] -4-pirimidinil] -ciclopropansulfonamida Se prepara el compuesto del titulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 24 utilizando 0.30 g del éster etílico del ácido 2-[[6-[ (ciclopropilsulfonil) amino] -2- [[(2,3-difluorofenil) metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico (el producto de la etapa i), 8 ml de THF y borohidruro de litio 2 m en 2 ml de THF. La purificación es por CLAR en fase inversa (simetría como la fase estacionaria y TFA/acetonitrilo como la fase móvil). El aceite resultante se tritura con metanol, tolueno, DCM y después éter/isohexano para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.20 g EM: APCl (-ve) 430 [M-H"] RMN 1ti : d (DMSO) 1.00-1.10 (m, 4H) , 1.17 (d, 3H) , 2.93-3.04 (m, ÍH) , 3.47-3.50 (m, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 5.08-5.20 (m, ÍH), 6.06 (s, ÍH) , 7.11-7.21 (m, ÍH) , 7.28-7.45 (m, 2H) , 11.10 (s, ÍH) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) éster etílico del ácido 2-[[6-[ (ciclopropilsulfonil) amino] -2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iv) utilizando una mezcla de 0.14 g de ciclopropansulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2003/099274), 71 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 52 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , ' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS), 0.38 g de carbonato de cesio, 0.30 g del éster etílico del ácido 2- [ [ 6-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico (el producto de la etapa 23, etapa i) y 10 ml de dioxano. La purificación es por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtitulo como un aceite. Rendimiento: 0.30 g EM: APCI(+ve) 503 [M+H+] Ejemplo 33 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi] -4-pirimidinil] -l-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 24 utilizando 0.28 g del éster etílico del ácido 2- [ [2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ [ (l-metil-lH-imidazol-4-il) sulfonil] amino] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico (el producto de la etapa i) , 8 ml de THF y borohidruro de litio 2 M en 0.81 ml de THF. La purificación es por CLAR en fase inversa (simetría como la fase estacionaria y TFA/acetonitrilo como la fase móvil) . El aceite resultante se tritura con tolueno, metanol y éter/isohexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.12 g EM: APCl (-ve) 470 [M-H"] RMN X : d (DMSO) 1.14 (d, 3H) , 3.46 (m, 2H) , 3.67 (s, 3H), 4.39 (t, 2H) , 5.01-5.14 (m, ÍH) , 6.17 (s, ÍH) , 7.09-7.19 (m, ÍH), 7.27-7.42 (m, 2H) , 7.80 (s, ÍH) , 8.01 (s, ÍH) , 11.55 (s, ÍH) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) éster etílico del ácido 2- [ [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ [ (l-metil-lH-imidazol-4-il) sulfonil] amino] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iv) utilizando una mezcla de 0.19 g de l-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida, 71 mg de tris (dibencilidenacetona) ipaladio (0), 52 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4 ' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS), 0.38 g de carbonato de cesio, 0.30 g del éster etílico del ácido 2- [ [ 6-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico (el producto del ejemplo 23, etapa i) y 10 ml de dioxano. La purificación es por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite. Rendimiento: 0.28 g EM: APCI(+ve) 514 [M+H+] Ejemplo 34 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (ÍS) -2-etoxi-l-(hidroximetil) etoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida A una solución de 0.79 g de N-[2-[[(2,3-difluorofenil ) metil] tio] -6- [ (IR) -2- [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -1- (etoximetil) etoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida (producto de la etapa v) en 10 ml de THF se agrega una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en 2.4 ml de THF, con agitación, a temperatura ambiente, durante 72 h. La mezcla de reacción se diluye con H20 y se extrae 2 veces con EtOAc. La capa orgánica se lava con H20 y después con salmuera y se seca con MgS04, se filtra y se evapora. El aceite resultante se purifica por CLAR en fase inversa (simetría como la fase estacionaria y TFA/acetonitrilo como la fase móvil) y después se tritura con DCM seguido por éter/isohexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.28 g EM: APCl (-ve) 489 [M-H"] RMN 1H : d (DMSO) 1.06 (t, 3H) , 2.13 (quintete, 2H) , 3.36-3.46 (m, 2H) , 3.54-3.59 (m, 4H) , 3.91 (t, 4H) , 4.46 (dd, 2H) , 4.88 (t, ÍH) , 5.25 (quintete, ÍH) , 6.12 (s, ÍH) , 7.12-7.19 (m, ÍH) , 7.30-7.38 (m, ÍH) , 7.40-7.45 (m, ÍH) , 11.14 (s, ÍH) Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) (4R) -4- (etoximetil) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolano A una solución de 1.5 g de 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-metanol en 30 ml de dimetilformilamida, se agregan en porciones a 0°C 0.50 g de hidruro de sodio 60% y después se calienta a temperatura ambiente. Se agregan a la mezcla a 0°C 3.5 ml de yodoetano y después se agita durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y después el filtrado se diluye con H20 y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava 2 veces con H20, después con salmuera y se seca con MgS04, se filtra y se evapora. La purificación es por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/ET20 (1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro claro. Rendimiento: 1 g RMN 1ti : d (DMSO) 1.10 (t, 3H) , 1.27 (s, 3H) , 1.32 (s, 3H) , 3.32-3.50 (m, 4H) , 3.54-3.62 (m, ÍH) , 3.93-4.01 (m, ÍH) , 4.11-4.20 (m, 1H) ii) (2S) -3-etoxi-l ,2-propanodiol Una solución de 1 g de (4R) -4- (etoximetil) -2, 2-dimetil-1, 3-dioxolano (producto de la etapa i) en 30 ml de ácido acético glacial 80% se agita a temperatura ambiente durante 48 h. El solvente se evapora, se somete a destilación azeotrópica con metanol, etanol y tolueno y después se vuelve a disolver en DCM, se seca con MgS0 , se filtra y se evapora para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.55 g RMN íti : d (DMSO) 1.10 (t, 3H) , 3.22-3.44 (m, 6H) , 3.54 (quintete, ÍH) , 4.45 (t, ÍH) , 4.58 (d, ÍH) iii) (2R) -1- [ [ (1 , 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -3-etoxi-2-propanol A una solución de 0.50 g de (2S) -3-etoxi-l, 2-propanodiol (producto de la etapa ii) en 30 ml de DCM se agregan 0.88 g de cloruro de terbutildimetilsililo, 0.43 ml de trietilamina y 31 mg de 4- (dimetilamino) piridina a 0°C. La solución después se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 16 h. La mezcla de reacción se diluye con H20 y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera y se evapora. La purificación es por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (2:8) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite. Rendimiento: 0.69 g RMN 1ti : d (DMSO) 0.07 (s, 6H) , 0.90 (s, 9H) , 1.14 (t, 3H) , 3.28-3.65 (m, 7H) , 4.70 (d, ÍH) iv) 4-cloro-2-[ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6-[ (IR) -2- [ [ (1 , 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -1-(etoximetil) etoxi] -pirimidina Se prepara el compuesto del subtitulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iv) utilizando 0.43 g de 4, 6-dicloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidina (producto del ejemplo 1, etapa ii), 0.47 g de (2R) -1- [[( 1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -3-etoxi-2-propanol (producto de la etapa iii) , 20 ml de THF y 67 mg de hidruro de sodio 60% para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 0.7 g EM: APCI(+ve) 505/507 [M+H+] RMN XH: d (DMSO) 0.03 (s, 6H) , 0.80 (s, 9H) , 1.09 (t, 3H) , 3.39-3.50 (m, 2H) , 3.60 (d, 2H) , 3.75-3.81 (m, 2H) , 4.49 (s, 2H), 5.35-5.44 (m, ÍH) , 6.90 (s, ÍH) , 7.14-7.23 (m, 1H) , 7.32-7.43 (m, 2H) v) N-[2-[[ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (1R)-2- [ [ (1 , 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -1- (etoximetil) etoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa (iv) utilizando una mezcla de 0.29 g de azetidin-1-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443), 0.13 g de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 93 mg de 2-dicilcohexilfosfino-2' -4' -6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS), 0.68 g de carbonato de cesio, 0.70 g de 4-cloro-2-[ [ ( 2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ ( IR) -2- [ [ ( 1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -1- (etoximetil) etoxi] -pirimidina (el producto del etapa iv) y 15 ml de dioxano. La purificación es por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (3:7) 70:30 como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.22 g EM: APCI(+ve) 605 [M+H+] RMN 1H : d (DMSO) 0.02 (s, 6H) , 0.84 (s, 9H) , 1.04-1.11 (m, 3H), 2.08-2.18 (m, 2H) , 3.53-3.59 (m, 2H) , 3.72-3.77 (m, 2H) , 3.86-3.94 (m, 4H) , 3.99-4.07 (m, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 5.34 (s, ÍH), 6.14 (s, ÍH) , 7.10-7.20 (m, 1H) , 7.29-7.45 (m, 2H) , 11.17 (s, ÍH) Ejemplo 35 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iv) . Una mezcla de 0.15 g de azetidin-1-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443), 44 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 44 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo, 0.36 g de carbonato de cesio y 0.23 g de 4-cloro-2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidina (el producto de la etapa i) en 7.2 ml de dioxano. Se agregan 0.67 ml de ácido acético y la mezcla de reacción se extrae 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con H20, se secan con MgS04, se filtran y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (3:7) como eluyente. El sólido resultante se purifica adicionalmente por trituración con isohexano y se seca a bajo alto vacio a 40°C para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 0.29 g EM: APCI(+ve) 403 [M+H+] RMN 1ti : d (DMSO) 2.12 (m, 2H) , 3.9 (m, 7H) , 4.49 (s, 2H), 6.15 (s, ÍH), 7.16 (m, ÍH) , 7.39 (m, 2H) , 11.12 (s, ÍH) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) 4-cloro-2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidina A una solución agitada de 5 g de 4 , 6-dicloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidina (el producto del ejemplo 1, etapa ii)en 40 ml de metanol seco se agregan por lotes 0.68 g de hidruro de sodio 60% durante 5 min. La mezcla de reacción se agita durante 5 h, se agrega H20 y los solventes se evaporan parcialmente. El residuo se extrae con EtOAc, el cual se lava con H20, se seca con MgS04 y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con Et20/isohexano (5:95) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 4.05 g EM: APCI(+ve) 303/305 [M+H] Ejemplo 36 Sal de trifluoroacetato de N-[2-[[(2,3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il]piperazin-l-sulfonamida Se agitan a temperatura ambiente durante 30 min 0.36 g de 4- [2- [[ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-ilsulfamoil] piperazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (el producto de la etapa i) y 1 ml de ácido trifluoroacético en 4 ml de diclorometano. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se somete a destilación azeotrópica con tolueno 3 veces. El sólido amarillo claro residual se tritura con EtOAc, se filtra y se seca a 40°C bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido crema. Rendimiento: 0.24 g EM: APCI(+ve) 432 [M+H] RMN X : d (DMSO) 3.17 (m, 4H) , 3.40 (m, 4H) , 3.90 (s, 3H) , 4.49 (s, 2H) , 6.08 (s, ÍH) , 7.18 (m, ÍH) , 7.38 (m, 2H) Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) 4-[2-[[ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-metoxipirimidin-4-ilsulfamoil]piperazin-l-carboxilato de 1,1-dime tile tilo Se prepara el compuesto del subtítulo a partir de 0.22 g de 4-sulf amoilpiperazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (el producto del ejemplo 15, etapa i) y 0.25 g de 4-cloro-2-[ [ (2, 3-dif luorof enil) metil] tio]-6-metoxipirimidina (el producto del ejemplo 35, etapa i) de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iv) . El material crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (2:8) como eluyente. Rendimiento: 0.36 g EM: APCl (-ve) 530 [M-H] RMN X: d (CDC13) 1.45 (s, 9H) , 3.27 (t, 4H) , 3.48 (t, 4H) , 3.94 (s, 3H), 4.40 (s, 2H) , 6.23 (s, ÍH) , 7.04 (m, 2H) , 7.22 (m, ÍH) Ejemplo 37 4-ace til-N- [2- [ [ (2 , 3-dif luorof enil) metil] tio] -6-metoxipirimidin- 4-il] piperazin- 1- sulfonamida Se agregan 0.78 ml de anhídrido acético a una mezcla de 0.84 g de la sal de trifluoroacetato de N-[2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il] piperazin-1-sulfonamida (el producto del título del ejemplo 36) y 1 ml de N, N-diisopropiletilamina en 5 ml de DCM. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 min y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en EtOAc el cual se lava con ácido cítrico acuoso, H20, se seca con MgS0 y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, se eluye con EtOAc para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 78 mg EM: APCI(+ve) 474 [M+H] RMN XH: d (DMSO) 1.98 (s, 3H) , 3.20 (m, 4H) , 3.87 (s, 3H) , 3.32 (d amplio, 4H) , 4.48 (s, 2H) , 6.07 (s, ÍH) , 7.17 (m, ÍH) , 7.33 (m, ÍH) , 7.42 (t, ÍH) , 11.18 (s, ÍH) Ejemplo 38 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il]morfolin-4-sulfonamida Se prepara el compuesto del título a partir de 0.20 g de morfolin-4-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443) y 0.25 g de 4-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidina (el producto del ejemplo 35, etapa i) de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iv) . El material crudo se purifica por cromatografía en columna utilizando EtOAc/isohexano (2:8) como eluyente. Rendimiento: 0.26 g EM: APCI(+ve) 433 [M+H] RMN X : d (DMSO) 3.17 (t, 4H) , 3.59 (t, 4H) , 3.88 (s, 3H) , 4.48 (s, 2H) , 6.09 (s, ÍH) , 7.17 (m, ÍH) , 7.34 (m, ÍH), 7.43 (t, ÍH), 11.17 (s, ÍH) Ejemplo 39 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il]metansulfonamida Se prepara el compuesto del titulo a partir de 0.11 g de metansulfonamida y 0.25 g de 4-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil)metil] tio] -6-metoxipirimidina (el producto del ejemplo 35, etapa i) de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iv) . El material crudo se purifica por cromatografía en columna utilizando EtOAc/isohexano (2:8) como eluyente. Rendimiento: 0.12 g EM: APCI(+ve) 362 [M+H] RMN 1H : d (DMSO) 3.28 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 4.49 (s, 2H), 6.03 (s, ÍH), 7.17 (m, ÍH) , 7.37 (m, 2H) , 11.14 (s, ÍH) Ejemplo 40 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il] -1-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida Se prepara el compuesto del título a partir de 0.19 g de de l-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida y 0.25 g de 4-cloro-2-[[(2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidina (el producto del Ejemplo 35, etapa i) de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1, etapa iv) . El material crudo se purifica por cromatografia en columna utilizando EtOAc/isohexano (2:8) como eluyente. Rendimiento: 0.11 G. EM: APCI(+ve) 428 [M+H] RMN 1ti : d (DMSO) 3.67 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 4.41 (s, 2H) , 6.20 (s, ÍH) , 7.15 (m, 1H) , 7.36 (m, 2H) , 7.78 (s, ÍH), 8.00 (s, ÍH) , 11.55 (s, ÍH) Ejemplo 41 N-[2-[ [ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[(S)-isoxazolidin-4-il) oxi]pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida Se agitan a temperatura ambiente durante 30 min 0.14 g de (S) -4- (azetidin-1-sulfonilamino) -2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] pirimidin-4-iloxi] isoxazolidin-2-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (el producto de la etapa ii) y 1 ml de ácido trifluoroacético en 2 ml de diclorometano. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se destila azeotrópicamente con tolueno, tres veces. El residuo se purifica por CLAR en fase inversa eluyendo con mezclas de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.1% para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento 80 mg. EM: APCI(+ve) 458 [M+H] RMN XH: d (DMSO) 7.37 (m, 2H) , 7.18 (m, ÍH) , 6.16 (s, ÍH) , 5.65 (m amplio, ÍH) , 4.49 (s, 2H) , 3.91-3.81 (s amplio + t, 6H), 3.01 (s amplio, ÍH) , 2.13 (m, 2H) . Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) (S)-4-[6-cloro-2-[[ (2 , 3-difluorofenil) metil] -tio]pirimidin-4-iloxi] -isoxazolidin-2-carboxilato de 1,1-dime ile ilo A una solución agitada de 0.25 g de 4 , 6-dicloro-2-[ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidina (el producto del Ejemplo 1, etapa ii) y 0.16 g de (S) -4-hidroxiisoxazolidin-2-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo en 5 ml de THF se agregan 0.034 g de hidruro de sodio 60% durante 5 min. La mezcla de reacción se agita y caliente a 60°C durante 7 días, se agrega H20 y los solventes se evaporan parcialmente. El residuo se extrae con EtOAc, el cual se lava con H20, se seca con MgS04 y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con Et20/isohexanos (1:9) para proporcionar el compuesto del subtítulo como una goma. Rendimiento: 0.15 g. EM: APCI(+ve) 460/462 [M+H] ii) (S) -4- [6- (azetidin-1-sulfonilamino) -2- [[(2,3-difluorofenil)metil] tio]pirimidin-4-iloxi] isoxazolidin-2-carboxilato de 1 , 1-dimetiletilo Se prepara el compuesto del subtítulo a partir de azetidin-1-sulfonamida (que se prepara de acuerdo con la patente WO 2004/011443, 0.22 g) y 0.13 g de (S) -4- [ 6-cloro-2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] pirimidin-4-iloxi] isoxazolidin-2-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo (el producto de la etapa i) de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1, etapa iv) . El material crudo se purifica por cromatografía en columna utilizando EtOAc/isohexano (2:8) como eluyente. Rendimiento: 0.14 g. EM: APCl (-ve) 558 [M-H] Ejemplo 42 N-[6-( (R)-2-amino-l-metiletoxi)-2-[[ (2,3-difluorofenil)metil] tio]pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida Se prepara el compuesto del título a partir de 0.26 g de [ (R) -2- [6-azetidin-l-sulfonilamino) -2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] pirimidin-4-iloxi] propil } carbamato de 1, 1-dimetiletilo (el producto de la etapa ii) de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 41. Se purifica el material crudo por cromatografía en columna utilizando EtOAc/isohexano (2:8) como eluyente. Rendimiento: 0.11 g EM: APCI(+ve) 446 [M+H] RMN 1H : d (DMSO) 1.19 (d, 3H) , 1.97 (m, 2H) , 2.99 (m, 2H) , 3.58 (t, 4H) , 4.38 (c, 2H) , 5.15 (s,. ÍH) , 5.97 (s, ÍH) , 7.12 (m, ÍH), 7.30 (m, ÍH) , 7.43 (t, ÍH) , 7.49 (s amplio, 3H) . Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) [(R)-2-[6-cloro-2-[[(3-difluorofenil)metil] tio]pirimidin-4-iloxi]propil] carbamato de 1 , 1-dimetiletilo Se prepara el compuesto del subtítulo a partir de 0.15 g de ( (R) -2-hidroxipropil) carbamato de 1, 1-dimetiletilo y 0.25 g de 4 , 6-dicloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidina (el producto del Ejemplo 1, etapa ii) de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 41, etapa i) con calentamiento a 45°C durante 18 h. El material crudo se purifica por cromatografía en columna utilizando EtOAc/isohexano (2:8) como eluyente. Rendimiento: 0.23 g. EM: APCl (-ve) 444/446 [M-H] ii) [ (R) ) -2- [6-azetidin-l-sulfonilamino) -2- [[(2,3-difluorofenil) metil] tio] pirimidin-4-iloxi] propil] carbamato de 1 , 1-dimetiletilo Se prepara el compuesto del subtítulo a partir de azetidin-1-sulfonamida (que se prepara de acuerdo con la patente WO 2004/011443, 0.11 g) y 0.2 g de [ (R) -2- [ 6-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] pirimidin-4-iloxi] propil] carbamato de 1, 1-dimetiletilo (el producto de la etapa i) de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1, etapa iv) . El material crudo se purifica por cromatografía en columna utilizando EtOAc/isohexano (2:8) como eluyente. Rendimiento: 0.14 g EM: APCl (-ve) 544 [M-H] Ejemplo 43 N- [ (R) -2- [6- [azetidin-1-sulfonilamino] -2- [[(2,3-difluorofenil)metil] tio]pirimidin-4-iloxi]propil] acetamida A una suspensión de 0.05 g de N- [6- ( (R) -2-amino-l-metiletoxi) -2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida (el producto del título del Ejemplo 42) en 10 ml de diclorometano se agregan 0.02 ml de piridina, seguido por 0.02 ml de anhídrido acético. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agregan 0.02 ml de piridina y 0.02 ml de anhídrido acético y la mezcla de reacción se agita durante 2 h adicionales. Se agregan 1.0 ml de piridina y 0.50 ml de anhidrido acético y la mezcla de reacción se agita durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava con ácido cítrico acuoso, H20, se seca con MgS0 , se filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna sobre gel de silice utilizando EtOAc 40% en isohexano como eluyente. El producto aislado se purifica adicionalmente por CLAR en fase inversa eluyendo con mezclas de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.1% para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 55 mg. EM: APCl (-ve) 486 [M-H] RMN X : d (DMSO) 1.11 (d, 3H) , 1.80 (s, 3H) , 1.96 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 3.55 (t, 4H) , 4.34 (c, 2H) , 5.02 (m, ÍH), 5.88 (s, ÍH), 7.12 (m, ÍH) , 7.29 (m, ÍH) , 7.41 (t, ÍH) , 7.99 (t, ÍH) .
Ejemplo 44 N-[2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio]-6-[ (R,S) -2-dimetilamino-l-metiletoxi]pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida Se prepara el compuesto del titulo a partir de azetidin-1-sulfonamida (que se prepara de acuerdo con la patente WO 2004/011443, 0.15 g) y 0.29 g de 2- [ [ 6-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] -N, N-dimetil-1-propanamina (el producto de la etapa i) de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1, etapa iv) . El producto de reacción se purifica por CLAR en fase inversa eluyendo con mezclas de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.1% para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 0.30 g. EM: APCI(+ve) 474 [M+H] RMN XH: d (DMSO) 1.17 (d, 3H) , 2.07 (m, 2H) , 2.24 (s, 6H) , 2.44 (m, ÍH) , 2.64 (m, ÍH) , 3.79 (t, 4H) , 4.24 (t, 2H) , 5.27 (m, ÍH) , 6.00 (s, ÍH) , 7.15 (m, ÍH) , 7.33 (m, ÍH) , 7.42 (t, ÍH) . El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) 2- [ [6-cloro-[[ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] -N,N-dimetil-l-propanamina Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 41, etapa i) utilizando 80 mg de l-dimetilamino-2-propanol, 0.25 g de 4,6-dicloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidina (el producto del Ejemplo 1, etapa ii) y 30 mg de hidruro de sodio 60% en 2 ml de THF a temperatura ambiente durante 2d para proporcionar el compuesto del subtítulo como una goma amarillo claro. Rendimiento: 0.29 g. EM: APCI(+ve) 374 [M+H] Ejemplo 45 N-[2-[[ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-{ [ (lR,2R)-2,3-dihidroxi-1-metilpropil] oxi} -4-pirimidinil] -1-azetidinilsulfonamida A una solución de 0.13 g de N-[2-[[(2,3-difluorofenil) metil] tio] -6-[(lR)-l-[(R) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] etoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida (el producto de la etapa vi) en 5 ml de DCM se agregan 0.26 g de cloruro de hierro (III) hexahidratado. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 h, después se agrega 1 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las capas se separan y el material acuoso se extrae con DCM tres veces y con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan con MgS04, se filtran y evaporan. El sólido amarillo claro residual se precipita lentamente a partir de DCM, se filtra y el material resultante se lava con DCM mínimo frío (1 ml, 2 veces) para proporcionar el compuesto del titulo como un polvo blanco. Rendimiento: 64 mg.
EM: APCI(+ve) 477 [M+H+] RMN XH: d (CDC13) 1-33 (d, 3H) , 2.27 (quintete, 2H) , 2.55 (d, ÍH), 3.61 - 3.70 (m, 2H) , 3.74 - 3.82 (m, ÍH) , 4.02 (t, 4H) , 4.31 - 4.41 (m, 2H) , 5.32 (quintete, ÍH) , 6.34 (s, ÍH) , 6.98 - 7.24 (m, 3H) . Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) ácido (2S, 3R) -3- (benciloxi) -2-hidroxibutanoico A una solución de 1.1 g de ácido (2S, 3R) -2-amino-3-benciloxi-butírico en 6.31 ml de ácido sulfúrico 2M se agregan a gotas, durante 2 h, una solución de 0.65 g de nitrito de sodio en 6 ml de agua, manteniendo la temperatura interna de la reacción por debajo de 0°C. La mezcla de reacción se agita a -5°C durante 6 h y después se permite que se caliente a temperatura ambiente durante la noche. Se ajusta la mezcla a pH 4 con hidróxido de sodio acuoso 50% y después se agrega acetato de etilo. La mezcla se agita vigorosamente y se acidifica a pH 2 con ácido sulfúrico concentrado. Se separan las capas y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo adicional, dos veces. Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan con MgS04, se filtran y evaporan para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido cristalino amarillo el cual se utiliza sin purificación adicional. Rendimiento: 0.84 g.
EM: APCI(+ve) 211 [M+H+] RMN XH: d (300 MHz, CDC13) 1.31 (d, 3H) , 3.99 - 4.05 (m, ÍH) , 4.16 (d, ÍH) , 4.51 (d, ÍH) , 4.69 (d, ÍH) , 7.22 -7.38 (m, 5H) . ii) (2R,3R) -3- (benciloxi) butan-1 ,2-diol A una solución de 0.79 g de ácido (2S,3R)-3-(benciloxi) -2-hidroxibutanoico (el producto de la etapa i) y 0.67 ml de borato de trimetilo en 4 ml de tetrahidrofurano anhidro a 0°C se agregan a gotas complejo de borano-sulfuro de dimetilo (3 ml, 2M en tetrahidrofurano) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y se agregan a 0°C complejo adicional de borano-sulfuro de dimetilo (3 ml, 2M en tetrahidrofurano) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2d adicionales. La mezcla se enfría a 0°C y se agregan lentamente 10 ml de metanol. Cuando cesa la efervescencia, las fracciones volátiles se evaporan, se agrega metanol adicional y la mezcla se concentra nuevamente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo el cual se utiliza sin purificación adicional. Rendimiento: 0.68 g. EM: APCI(+ve) 197 [M+H+] RMN X : d (CDC13) 1.25 (d, 3H) , 2.17 (t, ÍH) , 2.77 (d, ÍH) , 3.52 - 3.77 (m, 4H) , 4.43 (d, ÍH) , 4.69 (d, ÍH) , 7.27 - 7.39 (m, 5H) . iii) (4R) -4- [ (IR) -1- (benciloxi) etil] -2 ,2-dimetil-1 , 3-dioxolano Una solución agitada de 0.68 g de (2R,3R)-3- (benciloxi) butan-1, 2-diol (el producto de la etapa ii) , 34 mg de ácido p-toluensulfónico monohidratado y 0.43 mg de 2,2-dimetoxipropano en 10 ml de tolueno se calienta a reflujo durante 30 min y después se agrega sulfato de sodio anhidro y se continúa en reflujo durante 2.5 h. Se permite que la mezcla de reacción se enfríe y se diluye con EtOAc y bicarbonato de sodio acuoso saturado y las capas se separan.
El extracto orgánico se lava con salmuera, se seca con MgS04, se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (gradiente 1:9 a 1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un líquido incoloro. Rendimiento: 0.46 g. RMN X : d (CDC13) 1.13 (d, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.42 (s, 3H) , 3.60 (quintete, ÍH) , 3.71 (dd, ÍH) , 3.99 (dd, ÍH) , 4.15 (quintete, ÍH) , 4.64 (d, ÍH) , 4.67 (d, ÍH) , 7.24 - 7.34 (m, 5H) . iv) (lR)-l-[ (4R) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] etanol Se condensa a -78°C c. 50 ml de amoníaco, en un matraz de tres cuellos el cual ha sido secado al horno durante la noche y a esto se le agrega una solución del 0.39 g de (4R)-4-[ (IR) -1- (benciloxi) etil] -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano (el producto de la etapa iii) en 7.5 ml de tetrahidrofurano. Se agrega en piezas pequeñas sodio hasta que la mezcla de reacción se vuelve de color azul oscuro y después se permite que se caliente a -40°C y se mantiene a esta temperatura durante 1.5 h, tiempo durante el cual se agrega sodio adicional cuando desaparece el color azul. La mezcla de reacción se suspende con un exceso de cloruro de amonio sólido y se permite que se caliente hasta temperatura ambiente. Se agregan 20 ml de éter, seguido por agua, con precaución (10 ml). Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con éter adicional 3 veces. Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan con MgS04, se filtran y se evaporan para proporcionar el compuesto del subtitulo como un líquido amarillo claro el cual se utiliza sin purificación adicional. Rendimiento: 0.24 g. RMN X : d (CDC13) 1.16 (d, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) , 3.67 - 3.77 (m, 2H) , 3.93 (c, ÍH) , 4.00 - 4.05 (m, ÍH) . v) 4-cloro-2-[ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- { (1R)-1-[ (4R) -2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] etoxi }pirimidina A una solución de 0.24 g de (IR) -1- [ (R4 ) -2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-il] etanol (el producto de la etapa iv) en 10 ml de THF seco a 0°C se agregan en porciones, hidruro de sodio (91 mg como dispersión 60% en aceite mineral) seguido en porciones por 0.50 g de 4 , 6-dicloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidina (el producto del ejemplo 1, etapa ii) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 h y después se suspende con 10 ml de cloruro de amonio acuoso saturado y se diluye con acetato de etilo. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo adicional. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan con MgS04, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (gradiente 1:19 a 1:9) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 0.42 g. EM: APCI(+ve) 417/419 [M+H+] RMN XH: d (CDC13) 1.24 (d, 3H) , 1.36 (s, 3H) , 1.40 (s, 3H) , 3.74 (dd, ÍH) , 4.03 (dd, ÍH) , 4.21 (c, ÍH) , 4.40 (s, 2H) , 5.28 (quintete, ÍH) , 6.44 (s, ÍH) , 6.98 - 7.11 (m, 2H) , 7.26 - 7.31 (m, ÍH) . vi) N-[2-[[ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[ (IR) - 1- [ (4R) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-il] etoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida Una mezcla de azetidin-1-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443, 0.20 g) , 33 mg de tris (dibencilidinoacetona) -dipaladio (0), 17 mg de 2-diciclohexilfosfin-2',4',6'-triisopropil-l,l'-bifenil (XPHOS), 0.18 g de carbonato de cesio y 0.15 g de 4-cloro-2- [[ (2, 3-difluorofenil) -metil] tio] -6- [ (2-fenil-1, 3-dioxan-5-il) oxi] -pirimidina (el producto de la etapa v) en 5 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 25 min. Se agrega cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan con MgS04, se filtran y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (gradiente de 1:19 a 3:7) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtitulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.14 g. EM: APCI(+ve) 517 [M+H+] RMN X: d (CDC13) 1.23 (d, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.43 (s, 3H) , 2.25 (quintete, 2H) , 3.77 (dd, ÍH) , 3.98 - 4.09 (m, 5H) , 4.24 (c, ÍH) , 4.37 (s, 2H), 5.30 (quintete, ÍH) , 6.32 (s, ÍH) , 6.98 - 7.11 (m, 2H) , 7.20 - 7.26 (m, ÍH) .
Ejemplo 46 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6- [ [ (1R,2R) -2 , 3-dihidroxi-1-metilpropil] oxi] -4-pirimidinil] -metansulfonamida A una solución de 0.23 g de N-[2-[[(2,3-difluorofenil ) metil ] tio]-6- [ (lR)-l-[ (4R) -2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] etoxi] -4-pirimidinil] -metansulfonamida (el producto de la etapa i) en 5 ml de DCM se agregan 0.25 g de cloruro de hierro (III) hexahidratado. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h y después se agregan 2 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separan las capas y el material acuoso se extrae con DCM 3 veces y acetato de etilo 3 veces. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan con MgS0 , se filtran y se evaporan. El sólido amarillo residual se precipita a partir de DCM 10% en Et20, se filtra y el material resultante se lava con un mínimo de Et20, 1 ml, 2 veces para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. Rendimiento: 24 mg. EM: APCI(+ve) 436 [M+H+] RMN 1ti : d (DMSO) 1.19 (d, 3H) , 3.29 (s, 3H) , 3.36 - 3.40 (m, 2H) , 3.46 - 3.53 (m, ÍH) , 4.43 (d, ÍH) , 4.48 (d, ÍH), 4.54 - 4.57 (m, ÍH) , 4.88 (d, ÍH) , 5.16 - 5.24 (m, 1H) , 5.98 (s, ÍH), 7.12 - 7.19 (m, ÍH) , 7.29 - 7.43 (m, 2H) , 11.10 (s, ÍH) . El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) N-[2-[ [ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[ (1R)-1- (4R) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-il] etoxi] -4-pirimidinil] -metansulfonamida Una mezcla de 0.11 g de metansulfonamida, 26 mg de tris (dibencildinacetona) dipaladio (0), 14 mg de 2-diciciohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6' -triisopropil-1, 1 ' -bifenil (XPHOS) , 0.14 g de carbonato de cesio y 0.12 g de 4-cloro-2-[ [ (2,3-difluorofenil)-metil]tio]-6-[ (2-fenil-1, 3-dioxan-5-il) oxi] -pirimidina (el producto del subtítulo del Ejemplo 46, etapa v) en 6 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto, con enfriamiento, durante 15 min. Se agrega cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan con MgS04, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexano (gradiente 1:19 a 3:7) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un agente amarillo. Rendimiento: 0.12 g. EM: APCI(+ve) 476 [M+H+] RMN X : d (CDC13) 1.23 (d, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.42 (s, 3H), 3.22 (s, 3H) , 3.76 (dd, ÍH) , 4.04 (dd, ÍH) , 4.23 (c, ÍH), 4.38 (s, 2H) , 5.30 (quintete, ÍH) , 6.23 (s, ÍH) , 6.97 -7.11 (m, 2H), 7.22 - 7.28 (m, ÍH) .
Ejemplo 47 N-[2-[[ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- { [ (lR,2S)-2,3-dihidroxi-1-metilpropil] oxi}-4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida A una solución de 0.13 g de N-[2-[[(2,3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (IR) -1- [ (4S) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] etoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida (el producto de la etapa ii) en 5 ml de DCM se agregan 0.24 g de cloruro de hierro (III) hexahidratado. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h y después se agregan 10 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separan las capas y el material acuoso se extrae con 10 ml de DCM, 3 veces y 10 ml de EtOAc 3 veces. Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio saturado, se secan con MgS04, se filtran y evaporan. El sólido amarillo claro residual se precipita lentamente a partir de DCM, se filtra y el material resultante se lava con un mínimo de DCM frío (1 ml, 2 veces) para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. Rendimiento: 45 mg. EM: APCI(+ve) 477 [M+H+] RMN 1H : d (CDC13) 1.36 (d, 3H) , 2.27 (quintete, 2H) , 2.34 (s amplio, ÍH) , 2.67 (d, ÍH) , 3.59 - 3.65 (m, ÍH) , 3.67 - 3.78 (m, 2H), 4.02 (t, 4H) , 4.36 (s, 2H) , 5.23 (quintete, ÍH), 6.31 (s, ÍH) , 7.00 - 7.10 (m, 2H) , 7.19 - 7.23 (m , ÍH) . Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) 4-cloro-2-[ (2, 3-difluorobencil) tio] -6- { (IR) -1- [ (4S) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-il] etoxi} irimidina Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1, etapa (iii) utilizando 0.25 g de ( IR) -1- [ (4S) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] etanol (preparado de acuerdo con Liebigs Ann . Chem . 1987, 7-14) y 0.53 g de 4 , 6-dicloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidina (el producto del ejemplo 1, etapa ii) en 20 ml de THF y 80 mg de hidruro de sodio 60%. El material crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (1:3) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro claro. Rendimiento: 0.37 g. EM: APCI(+ve) 417/419 [M+H+] ii) N-[2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (IR) -l-[ (4S) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] etoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida Una mezcla de azetidin-1-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443, 0.16 g) , 33 mg de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0), 17 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenil (XPHOS), 0.28 g de carbonato de cesio y 0.25 g de 4-cloro-2-[ [ (2,3-difluorofenil) -metil] tio] -6- [ (2-fenil-l, 3-dioxan-5-il) oxi] -pirimidina (el producto de la etapa i) en 10 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto con enfriamiento, durante 20 min. Se agrega cloruro de amonio saturado y la mezcla resultante se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan con MgS04, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (3:7) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtitulo con un aceite amarillo. Rendimiento: 0.13 g. EM: APCI(+ve) 517 [M+H+] Ejemplo 48 N-[2-[[ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-{ [ (lR,2S)-2,3-dihidroxi-1-metilpropil] oxi} -4-pirimidinil] -1-piperazinsulfonamida Una solución de 0.23 g de 4- { [ (2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-{ (lR)-l-[ (4S) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] etoxi }pir4imidin-4-il) amino] sulfonil } piperazin-1-carboxilato de terbutilo (el producto de la etapa i) en 5 ml de ácido trifluoroacético 10%/DCM se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se evapora la mezcla a sequedad al vacío. Se purifica el aceite crudo resultante por CLAR en fase inversa (gradiente de 75% a 5% de acetato de amonio acuoso 0.1% en acetonitrilo como eluyente) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 40 mg. EM: APCI(+ve) 506 [M+H+] RMN 1H : d (DMSO) 1.14 (d, 3H) , 2.99 - 3.05 (m, 4H) 3.11 - 3.17 (m, 4H) , 3.25 - 3.40 (m, 2H) , 3.54 - 3.61 (m, 1H) , 4.34 (d, ÍH) , 4.41 (d, ÍH) , 4.54 (s amplio, ÍH) , 4.81 (d, ÍH) , 5.03 (dc, ÍH) , 5.82 (s, ÍH) , 7.09 - 7.16 (m, ÍH) , 7.26 - 7.35 (m, ÍH) , 7.43 (dd, ÍH) . El intermediario de este compuesto se prepara como sigue : i) 4- ( [ (2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- { (IR) -1-[ (4S) -2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] etoxi}pirimidin-4-il) amino] sulfonil }piperazin-l-carboxilato de terbutilo Se prepara el compuesto del subtítulo a partir de carboxilato de 4-sulfamoilpiperazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (el producto del ejemplo 15, etapa i, 0.26 g) y 0.21 g de 4-cloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-{ (IR) -1-[ (4S) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] etoxi Jpirimidina (el producto del Ejemplo 47, etapa i) de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1, etapa iv) . Rendimiento: 0.28 g. EM: APCl (-ve) 644 [M-H] Ejemplo 49 5- (azetidin-1-ilcarbonil) -N-{2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi]pirimidin-4-il}furan-2-sulfonamida A una solución de 0.24 g de 5- (azetidin-1-ilcarbonil) -N-{2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-[ (IR) -1-metil-2- (trifenilmetiloxi) etoxi] pirimidin-4-il } furan-2-sulfonamida (el producto de la etapa iv) en 5 ml de metanol se agregan 58 mg de hidrato de ácido para-toluensulfónico y 0.34 ml de anisol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2d se agregan 5 ml de H20 y la mezcla se extrae con 10 ml de EtOAc 3 veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con 10 ml de salmuera, se secan con MgS04, se filtran y evaporan a sequedad al vacio. El sólido crudo resultante se purifica por CLAR en fase inversa (gradiente de 50% a 5% de acetato de amonio acuoso 0.1% en acetonitrilo como eluyente) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 10 mg . EM: APCI(+ve) 541 [M+H+] RMN 1H : d (CDC13) 1.28 (d, 3H) , 2.39 (quintete, 2H), 3.70 (dd, ÍH) , 3.76 (dd, ÍH) , 4.20 (t, 4H) , 4.33 (d, ÍH), 4.37 (d, ÍH), 4.51 (t, 2H) , 5.31 (dquintete, ÍH) , 6.41 (s, ÍH) , 6.99-7.08 (m, 2H) , 7.11 (d, ÍH) , 7.17-7.22 (m, ÍH) , 7.21 (d, ÍH) Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) 5- [ (terbutilamino) sulfonil] -2-furoato de metilo A una solución de 3.0 g de 5- (clorosulfonil) -2-furoato de metilo en 100 ml de DCM se agregan 3.6 ml de terbutilamina. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 días se filtra la mezcla a través de una almohadilla de Celite, se lava con 10 ml de DCM 2 veces. El filtrado se evapora a sequedad al vacío. El residuo crudo resultante se purifica por cromatografía en columna utilizando EtOAc/isohexano (2:8) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtitulo como una espuma. Rendimiento: 2.75 g. EM: APCl (-ve) 260 [M-H] ii) 5- (azetidin-1-ilcarbonil) -N- (terbutil) furan-2-sulfonamida Una solución de 2.15 g de 5-[ (terbutilamino) sulfonil] -2-furoato de metilo (el producto de la etapa i) en 80 ml de metanol se agregan 1.15 ml de azetidina. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 h, se evapora la mezcla a sequedad al vacío. El residuo resultante se divide entre 50 ml de EtOAc y 50 ml de H20. La capa orgánica separada se seca con MgS04, se filtra y se evapora a sequedad al vacío. El material crudo resultante se purifica por cromatografía en columna (EtOAc como eluyente) para proporcionar el compuesto del subtitulo como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 3 g. EM: APCI(+ve) 287 [M+H+] iii) 5- (azetidin-1-ilcarbonil) furan-2-sulfonamida Se agita a temperatura ambiente una solución de 3 g de 5- (azetidin-1-ilcarbonil) -N- (terbutil) furan-2-sulfonamida (el producto de la etapa ii) en 90 ml de ácido trifluoroacético. Después de 18 h, se evapora la mezcla a sequedad al vacio. El aceite resultante se tritura con Et20 y se filtra para proporcionar el compuesto del subtitulo como un sólido blanco. Rendimiento: 1.75 g. EM: APCI(+ve) 231 [M+H+] iv) 5- (azetidin-1-ilcarbonil) -N-{2-[2,3-difluorobencil) tio] -6- [ (IR) -l-metil-2-(trifenilmetiloxi) etoxi]pirimidin-4-il}furan-2-sulfonamida Se prepara el compuesto del subtítulo a partir de 0.40 g de 5- (azetidin-1-ilcarbonil) furan-2-sulfonamida (el producto de la etapa iii) y 0.41 g de 4-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-[ (IR) -1-metil-2- (trífenilmetoxi) etoxi] -pirimidina (el producto del Ejemplo 13, etapa iii) de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1, etapa iv) . Rendimiento: 0.25 g EM: APCl (-ve) 781 [M-H] Ejemplo 50 N- (terbutil) -5- [ ({2-[ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi]pirimidin-4-il}amino) sulfonil] -2-furamida A una solución de 0.25 g de (2R) -2- ( { 6- [ ( ) { 5- [ (terbutilamino) carbonil] -2-furil } sulfonil) amino} -2- [ (2,3-difluorobencil) tio] pirimidin-4-il }oxi) propanoato de etilo (el producto de la etapa iii) en 10 ml de THF se agrega a gotas, a 0°C una solución de borohidruro de litio (0.6 ml, 2.0M en hexanos) . La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 18 h. Después de enfriar a 0°C, se agregan lentamente 20 ml de HCl ÍN y la mezcla se extrae con EtOAc (3 x 20 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran y evaporan a sequedad al vacío. El aceite crudo resultante se purifica por CLAR en fase inversa (gradiente de 75% a 5% de ácido trifluoroacético acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluyente) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 90 mg . EM: APCl (-ve) 555 [M-H] RMN ?H : d (CDC13) 1.27 (d, 3H) , 1.44 (s, 9H) , 3.69 (dd, ÍH), 3.75 (dd, ÍH) , 4.33 (d, ÍH) , 4.38 (d, ÍH) , 5.26-5.33 (m, ÍH) , 6.23 (s amplio, ÍH) , 6.32 (s, ÍH) , 6.98-7.08 (m, 2H), 7.09 (d, ÍH) , 7.17-7.21 (m, ÍH) , 7.23 (d, ÍH) Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) N- (terbutil) -5-cianofuran-2-sulfonamida Una solución de 2.97 g de la sal de sodio del ácido 5-formilfuran-2-sulfónico y 1.05 g de clorhidrato de hidroxilamina en 1.35 ml de H20 y 21 ml de ácido acético se calienta a 60°C durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se separa el solvente al vacío. Se tritura el residuo crudo con 50 ml de Et20 3 veces y se seca bajo alto vacío para proporcionar un sólido café claro crudo. Una solución de 3.7 g de este material en 100 ml de oxicloruro de fósforo se calienta a 60°C durante 18 h. Después de enfriar la temperatura ambiente se divide la mezcla entre 100 ml de hielo-agua y 100 ml de EtOAc. La capa acuosa se separa y se extrae adicionalmente con 100 ml de EtOAc, 2 veces. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 100 ml de salmuera, se secan con MgS04, se filtran y evaporan a sequedad al vacío para proporcionar un aceite café crudo. A una solución de 1.6 g de este aceite crudo en 85 ml de DCM se agregan 1.8 ml de terbutilamina. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 días se filtra la mezcla a través de Celite, lavando con 20 ml de DCM, 2 veces. Se evapora el filtrado a sequedad al vacío. El material crudo resultante se purifica por cromatografía en columna utilizando EtOAc/isohexano (2:8) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 1.0 g. EM: APCl (-ve) 227 [M-H] ii) 5- (aminosulfonil) -N- (terbutil) -2-furamida Una solución de 1.0 g de N- (terbutil) -5-cianofuran-2-sulfonamida (el producto de la etapa i) en 30 ml de ácido trifluoroacético se agita a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se evapora a sequedad al vacío para dejar un aceite amarillo crudo que se tritura con Et20 y se filtra para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.25 g. EM: APCl (-ve) 245 [M-H] iii) (2R)-2-({6-[ ({5-[ (terbutilamino) carbonil] -2 -furil} sulfonil) amino] -2- [ (2 , 3-dif luorobencil) tio]pirimidin-4-il} oxi) propanoato de etilo Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1, etapa (iv) utilizando una mezcla de 0.25 g de 5- (aminosulfonil) -N- (terbutil) -2-furamida, 58 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 30 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6,-triisopropil-l,l'-bifenil (XPHOS), 0.65 g de carbonato de cesio y 0.26 g del éster etílico del ácido 2- [ [6-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metill] tio] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico (producto del Ejemplo 11, etapa i) en 10 ml de dioxano. La purificación se tritura con Et20 para proporcionar el compuesto del subtitulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.25 g. EM: APCI(+ve) 599 [M+H+] Ejemplo 51 5-ciano-N-{2- [ (2 , 3-dif luorobencil) tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi]pirimidin-4-il}furan-2-sulf onamida A una solución de 0.15 g de 5-ciano-N- { 2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6- [ (IR) -l-metil-2- (trifenilmetiloxi) etoxi] pirimidin-4-il } furan-2-sulfonamida (el producto de la etapa ii) en 5 ml de metanol se agregan 39 mg de hidrato de ácido paratoluensulfónico y 0.23 ml de anisol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 h se agregan 5 ml de H20 y la mezcla se extrae con 10 ml de EtOAc, 3 veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con 10 ml de salmuera, se secan con MgS04, se filtran y evaporan a sequedad al vacío. El sólido crudo resultante se purifica por CLAR en fase inversa (gradiente de 75% a 5% de acetato de amonio acuoso 0.1% en acetonitrilo como eluyente) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 20 mg. EM: APCl (-ve) 481 [M+H"] RMN XH: d (CDC13) 1.28 (d, 3H) , 3.71 (dd, ÍH) , 3.76 (dd, ÍH), 4.34 (d, ÍH) , 4.38 (d, ÍH) , 5.29-5.33 (m, ÍH) , 6.31 (s, 1H), 7.00-7.11 (m, 2H) , 7.15 (d, ÍH) , 7.18-7.21 (m, ÍH) , 7.24 (d, ÍH) . Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) 5-cianofuran-2-sulfonamida Una solución de 1.0 g de N- (terbutil) -5-cianofuran- 2-sulfonamida (el producto del Ejemplo 50, etapa i) en 30 ml de ácido trifluoroacético se agita a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se evapora a sequedad al vacío para generar un aceite amarillo crudo que se tritura con Et20 y se filtra. El filtrado se evapora a sequedad al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 0.29 g. EM: APCl (-ve) 171 [M-H"] ii) 5-ciano-N-{2- [ (2 , 3-dif luorobencil) tio] -6-[ (IR) -l-metil-2- ( trif enilmetiloxi) etoxi] pirimidin-4-il}f uran-2 -sulfonamida Se prepara el compuesto del subtítulo a partir de 0.29 g de 5-cianofuran-2-sulfonamida (el producto de la etapa i) y 0.15 g de 4-cloro-2- [ [ (2, 3-dif luorof enil) metil] tio]-6-[ (IR) -l-metil-2-( trifenilmetoxi) etoxi] -pirimidina (el producto del Ejemplo 13, etapa ii) de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1, etapa iv) . La purificación es por cromatografía en columna sobre gel de silice utilizando EtOAc/isohexano (gradiente 1:4 a 2:3) para proporcionar el compuesto del subtitulo como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 0.25 g. EM: APCl (-ve) 723 [M-H] Ejemplo 52 N-{2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}-4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-sulfonamida Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1, etapa (iv) utilizando una mezcla de 0.24 g de 4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-sulfonamida, 60 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 31 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1,1' -bifenil (XPHOS), 0.32 g de carbonato de cesio y 0.20 g de 4-cloro-2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidina (el producto del Ejemplo 35, etapa i) en 6 ml de dioxano. El material crudo se purifica por cromatografía en columna utilizando EtOAc/isohexano (gradiente 2:8 a 1:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del titulo como una espuma amarillo claro. Rendimiento: 0.19 g. EM: APCI(+ve) 510 [M+H] RMN XH: d (DMSO) 3.26 (m, 4H) , 3.77 (m, 4H) , 3.86 (s, 3H) , 4.47 (s, 2H) , 6.08 (s, ÍH) , 6.67 (t, ÍH) , 7.13 (m, ÍH), 7.33 (m, ÍH) , 7.40 (dt, ÍH) , 8.37 (d, 2H) , 11.16 (s amplio, ÍH) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) 4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-sulfonamida Se prepara el compuesto del subtitulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 15, etapa i) utilizando 3.0 g de 2-piperazin-l-ilpirimidina y 1.2 g de sulfamida en 30 ml de dioxano para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 2.06 g.
RMN 1H : d (DMSO) 3.00 (t, 2H) , 3.83 (t, 2H) , 6.68 (t, ÍH) , 6.81 (s amplio, ÍH) , 8.39 (d, 2H) .
Ejemplo 53 N-{5-[({2-[(2, 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}-amino) sulfonil] -4-metil-l , 3-tiazol-2-il}acetamida Se prepara el compuesto del titulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa (iv) utilizando una mezcla de 0.25 g de N- [5- (aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il] acetamida, 64 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 33 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenil (XPHOS), 0.69 g de carbonato de cesio y 0.21 g de 4-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidina (el producto del Ejemplo 35, etapa i) en 6 ml de dioxano. El material crudo se purifica por cromatografía en columna utilizando EtOAc/isohexano (gradiente 2.5:7.5 a 4:6) como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 85 mg. EM: APCI(+ve) 502 [M+H] RMN X : d (CDCI3) 2.26 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 4.38 (s, 2H), 6.32 (s, ÍH) , 7.03 (m, 2H) , 7.19 (dt, ÍH) . Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) N-{5- [ (terbutilamino) sulfonil] -4-metil-l , 3-tiazol-2-il } -acetamida A una suspensión de 1.0 g de cloruro de 2-(acetilamino) -4-metil-l, 3-tiazol-5-sulfonilo en 10 ml de DCM se agregan 0.92 ml de terbutilamina y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2d. La mezcla se diluye con H20 y se extrae con DCM 3 veces. Los extractos orgánicos combinados se secan con MgS0 , se filtran y evaporan para proporcionar el compuesto del subtítulo como una espuma beige. Rendimiento, 1.1 g. EM: APCI(+ve) 292 [M+H] ii) N- [5- (aminosulfonil) -4-metil-l , 3-tiazol-2-il] acetamida Una solución de 1.1 g de N-{5-[ (terbutiaImino) sulfonil] -4-metil-l, 3-tiazol-2-il } acetamida en 10 ml de TFA se agita a temperatura ambiente durante 3d. La mezcla se evapora, se vuelve a disolver en 10 ml de TFA y se agita durante ld adicional. Ante la evaporación, el aceite resultante se destila azeotrópicamente con DCM 2 veces y se tritura con Et20 para proporcionar el compuesto del subtitulo como un sólido beige. Rendimiento, 0.7 g. EM: APCI(+ve) 236 [M+H] Ejemplo 54 2-amino-N-{2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il } -4-metil-l , 3-tiazol-5-sulfonamida Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1, etapa (iv) utilizando la mezcla de 0.23 g de 2-amino-4-metil-l, 3-tiazol-5-sulfonamida, 73 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 38 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , ' , 6 ' -triisopropil- 1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.39 g de carbonato de cesio y 0.24 g de 4-cloro-2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-metoxipirimidina (el producto del Ejemplo 35, etapa i) en 6 ml de dioxano. El material crudo se purifica por cromatografía en columna utilizando EtOAc/isohexano (gradiente 2:8 a 4.5:5.5) como eluyente y trituración con Et20 para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige. Rendimiento: 0.15 g. EM: APCI(+ve) 460 [M+H] RMN X : d (DMSO) 2.42 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 4.56 (s, 2H) , 6.07 (s, ÍH), 7.18 (dc, ÍH) , 7.35 (m, 2H) , 7.55 (s amplio, 2H) , 11.91 (s amplio, ÍH) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) 2-amino-4-metil-l , 3-tiazol-5-sulfonamida Una suspensión de 0.44 g de N- [5- (aminosulfonil) -4-metil-1, 3-tiazol-2-il] acetamida (el producto del Ejemplo 53, etapa ii) en 1.5 ml de hidrato de hidrazina se agita a temperatura ambiente durante 4 h. Se diluye la mezcla con H20 y se extrae con EtOAc 4 veces. Los extractos orgánicos combinados se secan con MgS04, se filtran y evaporan para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blancuzco. Rendimiento, 0.23 g. EM: APCI(+ve) 194 [M+H] Ejemplo 55 N- (2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- { [ (IR, 2S) -2 , 3-dihidroxi-l-metilpropil] oxi}pirimidin-4-il) metansulfonamida A una solución de 0.23 de N-(2-[(2,3-difluorobencil) tio] -6-{ (IR) -1- [ (4S) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] etoxi }pirimidin-4-il) metansulfonamida en 2 ml de MeOH se agregan 0.4 ml de TFA y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se evapora, se suspende en una solución saturada de carbonato de sodio y después se vuelve a acidificar a pH 5 con ácido acético glacial, con agitación. El sólido resultante se recolecta, se lava con H20 y se seca para proporcionar el compuesto del título como un sólido crema. Rendimiento 0.17 g. EM: APCI(+ve) 436 [M+H] RMN X : d (DMSO) 1.18 (d, 3H) , 3.26 (s, 3H) , 3.36 (t, 2H) , 3.62 (quintete, ÍH) , 4.45 (quintete, 2H) , 4.60 (t, ÍH) , 4.93 (d, ÍH) , 5.17 (quintete, ÍH) , 5.97 (s, ÍH) , 7.17 (m, ÍH), 7.35 (m, ÍH) , 7.40 (m, ÍH) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i)N- (2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-{ (IR) -1- [ (4S) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-il] etoxi}pirimidin-4-il) metansulfonamida Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1, etapa (iv) utilizando la mezcla de 0.25 g de metansulfonamida, 55 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 29 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1' -bifenil (XPHOS) 0.30 g de carbonato de cesio y 0.25 g de 4-cloro-2- [ (2,3-difluorobencil) tio]-6-{ (lR)-l-[ (4S) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] etoxi }pirimidina (el producto del Ejemplo 47, etapa i) en 5 ml de dioxano. El material crudo se purifica por cromatografía en columna utilizando EtOAc/isohexano (2:8) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.25 g. EM: APCI(+ve) 476 [M+H] Ejemplo 56 N-(2-[ (2, 3-difluorobencil) tio]-6-{ [ (1R,2S) -2 , 3-dihidroxi-l-metilpropil] oxi}pirimidin-4-il)morfolin-4-sulfonamida A una solución de 0.20 g de N-(2-[(2,3-difluorobencil) tio]-6-{ (IR) -1- [ (4S) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] etoxi }pirimidin-4-il) morfolin-4-sulfonamida en 2 ml de MeOH se agregan 0.4 ml de TFA y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se evapora, se suspende en una solución saturada de carbonato de sodio y se vuelve a acidificar a pH 5 con ácido acético glacial, con agitación. El sólido resultante se recolecta, se lava con H20 y se seca para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.15 g. EM: APCI(+ve) 507 [M+H] RMN X : d (DMSO) 1.18 (d, 3H) , 3.18 (m, 4H) , 3.33 (m, 2H), 3.60 (m, 5H) , 4.44 (c, 2H) , 4.60 (t, ÍH) , 4.89 (d, ÍH) , 5.20 (quintete, ÍH) , 6.03 (s, ÍH) , 7.16 (m, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 11.13 (s amplio, ÍH) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) N- (2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- { (IR) -1-[ (4S) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-il] etoxi }pirimidin-4-il) morfolin-4-sulfonamida Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1, etapa (iv) utilizando una mezcla de 0.15 g de 4-morfolino sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443), 55 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 29 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS), 0.30 g de carbonato de cesio y 0.25 g de 4-cloro-2-[{ (2, 3-difluorobencil) tio]-6-{ (lR)-l-[ (4S) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] etoxi }pirimidina (el producto del Ejemplo 47, etapa i) en 5 ml de dioxano. El material crudo se purifica por cromatografia en columna utilizando EtOAc/isohexano (gradiente 1:9 a 2.5:7.5) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como una espuma blancuzca. Rendimiento: 0.20 g.
EM: APCI(+ve) 547 [M+H] Ejemplo 57 N- [2- [ (2 ,3-difluorobencil) tio] -6- (metilito) pirimidin-4-il]metansulfonamida Una mezcla de 0.22 g de metansulfonamida, 33 mg de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0), 17 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenil (XPHOS), 0.58 g de carbonato de cesio y 0.38 g de 4-cloro-2- [ ( 2 , 3-difluorobencil) tio] -6- (metiltio) pirimidina (el producto de la etapa i) en 10 ml de dioxano se calienta a 100°C durante 18 h. La mezcla se enfría y se agrega cloruro de amonio saturado y la mezcla resultante se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan con MgS04, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por CLAR en fase inversa eluyendo con mezclas de acetonitrilo/TFA acuoso 0.1% para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 30 mg. EM: APCI(+ve) 378 [M+H+] RMN X: (CDCI3) d 2.52 (3H, s) , 3.21 (3H, s) , 4.44 (2H, s) , 6.73 (ÍH, s), 6.99-7.10 (2H, m) , 7.21-7.24 (ÍH, m) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) 4-cloro-2- [ (2,3-difluorobencil) tio] -6-(metilito)pirimidina A una solución de 1.54 g de 4, 6-dicloro-2- (2, 3-difluorobencil) tio]pirimidina (el producto del ejemplo 1, etapa ii) en 50 ml de THF se agregan 0.39 g de metantiolato de sodio. Se permite que la mezcla se caliente hasta temperatura ambiente y se continúa agitando durante 2 h. Se agrega cloruro de amonio saturado y la mezcla resultante se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan con MgS0, se filtran y evaporan para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 1.51 g. EM: APCl (-ve) 317/319 [M-H"] Ejemplo 58 N- [2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- (metiltio) pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida Una mezcla de azetidino-1-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443, 0.32 g) , 33 mg de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0), 17 mg de 2-diciclohexilfosf ino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.58 g de carbonato de cesio y 0.38 g de 4-cloro-2-[ (2, 3-dif luorobencil) tio] -6- (metilito) pirimidina (el producto del ejemplo 57, etapa i) en 10 ml de dioxano se calienta a 100 °C durante 18 h. La mezcla se enfría y se agrega cloruro de amonio saturado y la mezcla resultante se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan con MgS04, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por CLAR en fase inversa, se eluye con mezcla de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.1% para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 50 mg. EM: APCI(+ve) 419 [M+H+] RMN 1H: (CDC13) d 2.25 (2H, quintete), 2.51 (3H, s), 4.01 (4H, t), 4.43 (2H, s), 6.81 (ÍH, s), 6.98-7.10 (2H, m) , 7.21-7.24 (1H, m) Ejemplo 59 N- [2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- (metiltio) pirimidin-4-il]morfolin-4-sulfonamida Una mezcla de 4-morfolinsulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443, 0.39 g) , 33 mg de tris (dibencilidenacetona) -diapaladio (0), 17 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.58 g de carbonato de cesio y 0.38 g de 4-cloro-2-[ (2, 3-difluorobencil) tio [-6- (metilito) pirimidina (el producto del ejemplo 57, etapa i) en 10 ml de dioxano se calienta a 100°C durante 18 h. La mezcla se enfria y se agrega cloruro de amonio saturado y la mezcla resultante se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan con MgS04, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por CLAR en fase inversa eluyendo con mezclas de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.1% para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 30 mg. EM: APCI(+ve) 449 [M+H+] RMN 1H : (CDC13) d 2.51 (3H, s), 3.30 (4H, t), 3.72 (4H, t), 4.43 (2H, s), 6.73 (1H, s), 7.00-7.10 (2H, m) , 7.21-7.24 (ÍH, m) Ejemplo 60 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6- { [ (IR, 2R) -2 , 3-dihidroxi-1-metilpropil] oxi}-4-pirimidinil] -1-morfolinsulfonamida A una solución de 0.17 g de N-[2-[[(2,3-difluorofenil) metil] tio]-6-[ (lR)-l-[ (4R) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] etoxi] -4-pirimidinil] -1-morfolinsulfonamida (el producto de la etapa i) en 5 ml de DCM se agregan 0.25 g de cloruro de hierro (III) hexahidratado. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h después de lo cual se agregan 0.25 g adicionales de cloruro de hierro (III) hexahidratado. Después de 3 h adicionales se agregan 1 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las capas se separan y el material acuoso se extrae con DCM 3 veces y EtOAc 3 veces. Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan con sulfato de sodio, se filtran y evaporan. El sólido residual se purifica por CLAR en fase inversa (gradiente de 25-95% de acetonitrilo en TFA acuoso 0.2%) para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. Rendimiento: 23 mg EM: APCI(+ve) 507 [M+H+] RMN XH: d (400 MHz, CDC13) 1.31 (d, 3H) , 3.29 - 3.32 (m, 4H) , 3.60 - 3.80 (m, 7H) , 4.36 (^5Abq, ÍH) , 5.31 (quintete, ÍH) , 6.23 (s, ÍH) , 6.99 - 7.10 (m, 2H) , 7.20 -7.23 (m, ÍH) . El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) N-[2-[[ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[ (IR) -1- [ (4R) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-il] etoxi] -4-pirimidinil] -1-morfolinsulfonamida Una mezcla de morfolin-4-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443, 0.239 g) , 33 mg de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0), 17 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 '^'^'-triisopropil-^l'-bifenil (XPHOS), 0.176 g de carbonato de cesio y 0.150 g de 4-cloro- 2-[ (2, 3-difluorobencil) tio]-6-{ (lR)-l-[ (4R) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il] etoxi }pirimidina (el producto del ejemplo 45, etapa vii) en 6 ml de dioxano anhidro se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto con enfriamiento durante 20 min. Se agrega cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla resultante se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan con sulfato de sodio, se filtran y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 1:19 a 2:3 de EtOAc e isohexano como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como una goma amarilla. Rendimiento: 0.165 g. EM: APCI(+ve) 547 [M+H+] Ejemplo 61 N-[2-[[ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- { [ (lS,2R)-2,3-dihidroxi-1-metilpropil] oxi}-4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida A una solución de 43 mg de N-(2-[(2,3-difluorobencil) tio] -6- { (1S)-1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-2-il] etoxi }pirimidin-4-il) azetidin-1-sulfonamida (el producto de la etapa ii) en 4 ml de DCM se agregan 73 mg de cloruro de hierro (III) hexahidratado. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h después de lo cual se agregan 40 mg adicionales de cloruro de hierro (III) hexahidratado. Después de 3d a -18°C se agregan H20 y DCM. Las capas se separan y el material acuoso se extrae con DCM adicional. Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan con sulfato de sodio, se filtran y evaporan. Se agregan 1 ml de TFA y 4 ml de DCM al residuo y la mezcla de reacción se agitan a temperatura ambiente durante 2d. La mezcla se divide entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y DCM, después se neutraliza con ácido clorhídrico acuoso 2M, se separan las capas y el material acuoso se extrae con DCM adicional. Los extractos de DCM se permite que se evaporen lentamente y el sólido resultante se lava con DCM frió mínimo para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. Rendimiento: 11 mg . EM: APCI(+ve) 477 [M+H+] RMN 1H : d (300 MHz, CDC13) 1.36 (d, 3H) , 2.27 (quintete, 2H) , 3.59 - 3.65 (m, ÍH) , 3.68 - 3.78 (m, 2H) , 4.02 (t, 4H) , 4.37 (s, 2H) , 5.23 (quintete, ÍH) , 6.31 (s, ÍH), 6.99 - 7.11 (m, 2H) , 7.19 - 7.23 (m, ÍH) . Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) 4-cloro-2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- { (ÍS) -1-[ (2R) -1 , 4-dioxaspiro [4.5] dec-2-il] etoxi}pirimidina Una solución de ( ÍS) -1- [ (2R) -1, 4-dioxaspiro [ .5] dec-2-il] etanol (preparado de acuerdo con J. Org. Chem . 1995, 60, 585-587, 0.183 g de una mezcla de aproximadamente 2:1 de diastereoisómeros) en 5 ml de THF seco se enfría a 0°C y a esto se le agregan (en porciones) hidruro de sodio (46 mg como dispersión 60% en aceite mineral) seguido en porciones por , 6-dicloro-2- ( 2 , 3-difluorobencilsulfanil) -pirimidina (producto del ejemplo 1, etapa ii, 0.252 g) . La mezcla de reacción después se agita a temperatura ambiente durante 24 h, después se suspende con 2 ml de cloruro de amonio acuoso saturado y se diluye con EtOAc. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc adicional. Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan son sulfato de sodio, se filtran y evaporan para proporcionar un aceite amarillo el cual se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 0.5 a 4% de EtOAc en isohexano como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.10 g EM: APCI(+ve) 457/459 [M+H+] ii) N-(2-[ (2, 3-difluorobencil) tio] -6- { (1S)-1- [ (2R) -1 , 4-dioxaspiro [4.5] dec-2-il] etoxi}pirimidin-4-il) azetidin-1-sulfonamida Una mezcla de azetidin-1-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443, 0.131 g) , 22 mg de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0), 11 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.117 g de carbonato de cesio y 0.100 g de 4-cloro-2-[ (2, 3-difluorobencil) tio]-6-{ (1S)-1-[(2R)-1,4-dioxaspiro [4.5] dec-2-il] etoxi }pirimidina (el producto de la etapa i) en 5 ml de dioxano anhidro se calientan a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 15 min. Se agrega cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla resultante se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan con sulfato de sodio, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 1:19 a 3:7 de EtOAc e isohexano como eluyente y después por CLAR en fase inversa (gradiente 25-95% de acetonitrilo en acetato de amonio 0.1%) para proporcionar el compuesto del subtitulo como una goma incolora. Rendimiento: 43 mg. EM: APCI(+ve) 557 [M+H+] Ejemplo 62 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il] -4-etansulfonilpiperazin-1-sulfonamida Se prepara el compuesto del título a partir de 0.31 g de 4-etansulfonilpiperazin-1-sulfonamida (el producto de la etapa i) y 0.25 g de 4-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidina (el producto del Ejemplo 35, etapa i) de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1, etapa iv) . El material crudo se purifica por cromatografía en columna utilizando EtOAc/isohexano (1:1) como eluyente. Rendimiento: 0.37 g. EM: APCI(+ve) 524 [M+H+] RMN XH: d (DMSO) 1.17 (t, 3H) , 3.06 (c, 2H) , 3.23 (d, 4H) , 3.28 (d, 4H) , 3.88 (s, 3H) , 4.48 (s, 2H) , 6.06 (s, ÍH), 7.17 (m, ÍH) , 7.33 (m, ÍH) , 7.42 (t, ÍH) , 11.22 (s amplio, ÍH) . El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) 4-etansulfonilpiperazin-1-sulfonamida A una solución de 1.0 g de 1-etansulfonilpiperazina en 10 ml de dioxano se agregan 0.51 g de sulfamida. La reacción después se calienta a 100°C durante 24 h. Se permite que la reacción se enfríe antes de que se concentre al vacío.
El residuo se agita en Et20 durante 4 h y la mezcla se filtra para proporcionar el producto como un sólido blanco.
Rendimiento: 1.3 g. RMN XH: d (DMSO) 1.21 (t, 3H) , 3.02 (t, 4H) , 3.09 (c, 2H) , 3.28 (t, 4H) , 6.89 (s, 2H) .
Ejemplo 63 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il] 3-oxopiperazin-l-sulfonamida Se prepara el compuesto del titulo a partir de 0.22 g de 3-oxopiperazin-l-sulfonamida (el producto de la etapa i) y 0.25 g de 4-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidina (el producto del Ejemplo 35, etapa i) de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1, etapa iv) . El material crudo se purifica por cromatografía en columna utilizando EtOAc/isohexano (1:1) como eluyente para proporcionar un sólido blanco. El sólido se disuelve en EtOAc y Et20 y se extrae con hidróxido de sodio ÍN. La solución básica se lava con Et20, se acidifica con ácido clorhídrico diluido y se extrae con EtOAc. La solución orgánica se lava con H20, se secan con MgS04, y el solvente se evapora al vacío para proporcionar el producto como una espuma amarilla. Rendimiento: 40 mg . EM: APCI(+ve) 446 [M+H+] RMN X : d (DMSO) 3.19 (s, 2H) , 3.43 (t, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 4.48 (s, 2H) , 6.03 (s, ÍH) , 7.17 (c, ÍH), 7.34 (m, ÍH) , 7.41 (m, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 11.29 (s, ÍH) . El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) 3-oxopiperazin-l-sulfonamida Se prepara el compuesto del subtitulo de acuerdo con el procedimiento indicado en Ejemplo 62, etapa i) utilizando 0.5 g de 2-oxopiperazina y 0.45 g de sulfamida para proporcionar un sólido beige. Rendimiento: 0.83 g. RMN ?H : d (DMSO) 3.14 (t, 2H) , 3.25 (t, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 7.02 (s, 2H), 8.04 (s, ÍH) .
Ejemplo 64 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il] - 1 , 1-dioxotiomorfolin-4-sulfonamida Se prepara el compuesto del titulo a partir de 0.31 g de 1, l-dioxotiomorfolin-4-sulfonamida (McManus, J.M. et al , J. Med. Chem (1965) 8 766-776) y 0.25 g de 4-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidina (el producto del Ejemplo 35, etapa i) , de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1, etapa iv) . El material crudo se purifica por cromatografía en columna utilizando EtOAc/isohexano (1:1) como eluyente. Rendimiento: 0.48 g EM: APCI(+ve) 481 [M+H+] RMN X : d (DMSO) 3.24 (t amplio, 4H) , 3.71 (m amplio, 4H) , 3.89 (s, 3H) , 4.49 (s, 2H) , 6.01 (s, ÍH) , 7.17 (m, ÍH) , 7.34 (m, ÍH) , 7.40 (t, ÍH) .
Ejemplo 65 4-0- { 6- [ (azetidin-1-ilsulfonil) amino] -2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio]pirimidin-4-il}-2 , 5-didesoxi-D-treopentitol A una solución de 4-0- { 6- [ (azetidin-1-ilsulfonil) amino] -2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidin-4-il } -2, 5-didesoxi-l, 3-0- (4-metoxibenciliden) -D-treopentitol (el producto de la etapa vii) en 9 ml de MeOH se agrega a gotas 1 ml de TFA. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se reduce al vacío y el residuo se vuelve a disolver en 20 ml de EtOAc antes de reducir al vacío directamente sobre sílice y purificar por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc 50%/isohexano 50% para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 32 mg . EM: APCl (-ve) 489 [M+H"] RMN XH: d (DMSO) 1.25-1.29 (m, 3H) , 1.73-1.80 (m, 2H) , 2.25 (c, 2H) , 3.88-3.96 (m, 3H) , 4.02 (t, 4H) , 4.32-4.40 (m, 2H) , 5.12-5.20 (m, ÍH) , 6.32 (s, ÍH) , 6.99-7.10 (m, 2H) , 7.21-7.25 (m, ÍH) . Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) ácido (2R) -2- { [terbutil (difenil) silil] -oxi }propanoico A una solución de 5 g de ácido (2R)-2-hidroxipropanoico en 20 ml de DMF se agregan 33.0 g de TBDPSC1 y 16.4 g de imidazol. La reacción después se agita durante la noche a t.a. La reacción se divide entre 200 ml de EtOAc y 200 ml de H20. Las fracciones orgánicas se recuperan y se lavan con 200 ml de ácido cítrico 10%, 200 ml de H20 y finalmente 200 ml de salmuera. Las fracciones orgánicas después se recolectan, se secan con MgS04 antes de que se reduzcan al vacío. El residuo se disuelve en 200 ml de MeOH, se enfría en un baño con hielo y se agregan 6.9 g de carbonato de potasio en H20. Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 h se separa el solvente al vacío y el residuo se diluye con 100 ml de H20. Después se ajusta el pH a pH 4 con ácido cítrico 10% y la fracción acuosa se extrae tres veces con EtOAc (3 x 200 ml). Las fracciones orgánicas se recolectan, se secan con MgS04 antes de su reducción al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 7.5 g. EM: APCl (-ve) 327 [M+H"] ii) (4R)-4-{ [terbutil (difenil) silil] oxi}-3-oxopentanoato de etilo A una solución de 7.85 g de ácido (2R)-2-{ [terbutil (difenil) silil] oxi }propanoico (el producto de la etapa i) en 300 ml de THF se agregan 4.26 g de CDI y la reacción se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 min. En un matraz separado se agregan 71.7 ml de una solución de heptano ÍM a una solución de 9.47 g de malonato de ácido de etilo en 300 ml de THF a 0°C. Después se permite que esta solución se caliente a t.a. La solución de acilimidazol después se transfiere al matraz el cual contiene la sal de magnesio y la reacción se vigila durante los siguientes 2d. Cuando la reacción ha finalizado, se suspende por la adición de 250 ml de una solución acuosa saturada de NH4C1. La mezcla de reacción después se extrae con 200 ml de Et20 tres veces. Las fracciones orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran y se reducen para proporcionar un aceite claro el cual se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc 4%/isohexano 96%. Esto proporciona el compuesto del subtitulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 2.0 g.
RMN X : d (DMSO) 1.03 (m, 9H) , 1.11-1.19 (m, 6H) , 3.31 (s, 2H), 4.07 (c, 2H) , 4.23-4.31 (m, ÍH) , 7.37-7.52 (m, 6H), 7.57-7.66 (m, 4H) iii) 4-0- [terbutil (difenil) silil] -2 , 5-didesoxi-D-gliceropentitol A una solución de 2.0 g de (4R)-4-{ [terbutil (difenil) silil] oxi} -3-oxopentanoato de etilo (el producto de la etapa ii) en 100 ml de THF se agrega LiBH4 2M en 12 ml de THF. La reacción después se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se agregan 200 ml de cloruro de amonio saturado a la mezcla de reacción para neutralizar cualquier LiBH4 que permanezca. La mezcla de reacción después se extrae utilizando 200 ml de EtOAc tres veces. Las fracciones orgánicas se recuperan y se secan con MgS04, antes de reducir al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc 30%/isohexano 70% para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite claro. Rendimiento: 540 mg RMN ?H : d (CDC13) 1.00-1.03 (m, 3H) , 1.07 (s, 9H) , 1.61-1.68 (m, 2H) , 3.63-3.84 (m, 4H) , 7.36-7.47 (m, 6H) , 7.65-7.70 (m, 4H) iv) 4-0- [terbutil (difenil) silil] -2 , 5-didesoxi-l , 3-O- (4-metoxibenciliden) -D-gliceropentitol A una solución de 0.60 g de 4-0- [terbutil (difenil) sili] -2, 5-didesoxi-D-gliceropentitol (el producto de la etapa iii) y 0.30 g de 1- (dimetoximetil) -4-metoxibenceno en 60 ml de DCM se agregan 60 mg de ácido tósico. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h antes de la adición de 0.61 g adicionales de 1-(dimetoximetil) -4-metoxibenceno y se agita 2 h más a temperatura ambiente. La reacción se trabaja al reducirla directamente sobre sílice y purificar por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice con EtOAc 10%/isohexano 90%. Esto proporciona el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro claro. Rendimiento: 0.45 g EM: APCI(+ve) 477, [M+H+] v) (IR) -1- [2- (4-metoxifenil) -1 , 3-dioxan-4-il] etanol A una solución de 0.40 g de 4-0- [terbutil (difenil) silil] -2, 5-didesoxi-l, 3-0- (4-metoxibenciliden) -D-gliceropentitol (el producto de la etapa iv) en THF se agregan 2.76 ml de TBAF. Después se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante 18 h. Posteriormente la mezcla de reacción se reduce directamente sobre sílice y se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc 25%/isohexano 75%. Esto proporciona el compuesto del subtitulo como un aceite incolor claro. Rendimiento: 0.19 g. EM: APCI(+ve) 239 [M+H+] vi) 2-0-{6-cloro-2-[(2,3-difluorobencil) tio]pirimidin-4-il}-l , 4-didesoxi-3, 5-O- (4-metoxibenci1iden) -D-treopentitol 4-0- { 6-cloro-2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio]pirimidin-4-il} -2 ,5-didesoxi-l, 3-0- (4-metoxibenciliden) -D-eritropentitol A una solución de 0.18 g de (IR) -1- [2- ( 4-metoxifenil) -1, 3-dioxan-4-il] etanol y 0.25 g de 4,6-dicloro- 2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidina (el producto del ejemplo 1, etapa (ii) ) en 10 ml de THF anhidro a temperatura ambiente se agregan 38 mg de hidruro de sodio 60%. Después de agitar durante 18 h la mezcla de reacción se divide entre una solución de 50 ml de H20 y 150 ml de EtOAc. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de EtOAc dos veces. Las fracciones orgánicas se recolectan, se secan con MgS04, y los solventes se separan al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. El residuo después se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc 10%/isohexano 90% para separar los dos diastereoisómeros. 2-0-{6-cloro-2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio]pirimidin-4-il}-didesoxi-3,5-0- (4-metoxibenciliden) -D-trepentitol RMN 1H : d (CDC13) 1.36 (d, 3H) , 1.52-1.59 (m, ÍH) , 1.83-1.96 (m, ÍH) , 3.80 (s, 3H) , 3.90-3.98 (m, ÍH) , 4.26-4.30 (m, ÍH), 4.40 (s, 2H) , 5.28-5.33 (m, ÍH) , 5.47 (s, ÍH) , 6.43 (s, ÍH) , 6.88 (d, 2H), 6.96-7.10 (m, 2H) , 7.24-7.29 (m, 1 H) , 7.37 (d, 2H) . Rendimiento: 0.15 g. 4-0-{6-cloro-2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio]pirimidin-4-il}-2 ,5-didesoxi-l,3-0- (4-metoxibenciliden) -D-eritropentitol RMN 1H : d (CDC13) 1.32 (d, 3H) , 1.52-1.59 (m, ÍH) , 1.86-1.98 (m, ÍH) , 3.79 (s, 3H) , 3.91-4.01 (m, ÍH) , 4.26-4.31 (m, ÍH) , 4.40 (s, 2H) , 5.35-5.41 (m, ÍH) , 5.46 (s, ÍH) , 6.43 (s, ÍH) , 6.86 (d, 2H) , 6.96-7.09 (m, 2H) , 7.25-7.30 (m, ÍH) , 7.34 (d, 2H) . Rendimiento: 0.20 g. vii) 2-0- {6- [ (azetidin-1-ilsulfonil) amino] -2- [ (2,3-difluorobencil) tio]pirimidin-4-il} -1 , 4-didesoxi-3 , 5-0- (4-metoxibenciliden) -D-treopentitol Una mezcla de 73 mg de acetidin-1-sulfonamida, 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfin-2 ' ,4' , 6 ' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS), 0.14 g de carbonato de cesio y 0.145 g de 2-0-{6-cloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidin-4-il } -1, 4-didesoxi-3, 5-0- (4-metoxibenciliden) -D-treopentitol (el producto del Ejemplo 65 etapa vi, el diastereoisómero el cual eluye primero) en 10 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 30 min. La mezcla de reacción se divide entre 50 ml de una solución acuosa de cloruro de amonio y 150 ml de EtOAc. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de EtOAc dos veces. Las fracciones orgánicas se recolectan, se secan con MgS04 y los solventes se separan al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.45 g. EM: APCI(+ve) 609 [M+H+] Ejemplo 66 4-0- { 6- [ (azetidin-1-ilsulfonil) amino] -2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio]pirimidin-4-il } -2 , 5-didesoxi-D-eritropentitol A una solución de 4-0- { 6- [ (azetidin-1-ilsulfonil) amino] -2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidin-4-il } -2, 5-didesoxi-l, 3-0- (4-metoxibenciliden) -D-eritropentitol (el producto de la etapa i) en 9 ml de MeOH se agregan a gotas 1 ml de TFA. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se reduce al vacío y el residuo se vuelve a disolver en 20 ml de EtOAc antes de reducir al vacío inmediatamente sobre sílice y purificar por cromatografía en columna sobre sílice con EtOAc 50%/isohexano 50% para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 12 mg. EM: APCI(+ve) 489 [M+H+] RMN 1H : d (DMSO) 1.29 (d, 3H) , 1.72-1.77 (m, 2H) , 2.26 (c, 2H) , 3.83-3.94 (m, 2H) , 3.99-4.07 (m, 5H) , 4.37 (s, 2H), 5.18-5.24 (m, ÍH) , 6.32 (s, ÍH) , 6.99-7.10 (m, 2H) , 7.20-7.24 (m, ÍH) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) 4-0- { 6- [ (azetidin-1-ilsulfonil) amino] -2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio]pirimidin-4-il}-2 , 5-didesoxi-l , 3-0- (4-metoxibenciliden) -D-eritro-pentitol Una mezcla de 0.13 g de azetidin-1-sulfonamida, 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS), 0.23 g de carbonato de cesio y 0.20 g de 4-0-{6-cloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidin- -il }-2, 5-didesoxi-1, 3-0- (4-metoxibenciliden) -D-eritropentitol (el producto del Ejemplo 65, etapa vi, el diastereoisómero el cual eluye en segundo lugar, en 10 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 30 min. La mezcla de reacción se divide entre 50 ml de una solución acuosa de cloruro de amonio y 150 ml de EtOAc. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de EtOAc dos veces. Las fracciones orgánicas se recolectan, se secan con MgS0 y los solventes se separan al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.50 g. EM: APCI(+ve) 609.9 [M+H+] Ejemplo 67 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi] -4-pirimidinil] -4-metilpiperazin-1-sulfonamida A una solución de 100 mg de N-{2-[(2,3-difluorobencil) tio] 6- [ (IR) -l-metil-2- (tritiloxi) etoxi] pirimidin-4-il } -4-metilpiperazin-l-sulfonamida (el producto de la etapa ii) en 3 ml de DCM se agregan a gotas 3 ml de TFA. Después se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante las siguientes 3 h hasta finalización. La reacción después se reduce al vacío y el residuo resultante se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 45 mg EM: APCI(+ve) 490 [M+H+] RMN X : d (DMSO) 1.27 (d, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.50 (t, 4H) , 3.36 (t, 4H), 3.67-3.77 (m, 2H) , 4.31-4.41 (m, 2H) , 5.26-5.32 (m, ÍH) , 6.24 (s, ÍH) , 7.00-7.10 (m, 2H) , 7.19-7.24 ( , ÍH) Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) 4-metilpiperazin-l-sulfonamida A una solución de 1.58 g de 1-metilpiperazina en dioxano se agregan 4.0 g de sulfamida y la mezcla de reacción después se calienta a reflujo en dioxano durante 18 h. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se divide entre 100 ml de EtOAc y 100 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 100 ml de EtOAc dos veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del subtitulo como un sólido blanco. Rendimiento: 640 mg. RMN XH: d (DMSO) 2.18 (s, 3H) , 2.37 (t, 4H) , 2.94 (t, 4H) , 6.74 (s, 2H) ii) N-{2-[(2,3-difluorobencil)tio]-6-[ (1R)-1-metil-2- (tritiloxi) etoxi]pirimidin-4-il} -4-metilpiperazin-l-sulfonamida Una mezcla de 0.64 g de 4-metilpiperazin-l-sulfonamida (el producto de la etapa i), 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2', 4',6'-triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.55 g de carbonato de cesio y 0.50 g de 4-cloro-2-[ [ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[ (IR) -1-metil-2-(trifenilmetoxi) etoxi] pirimidina ((el producto del ejemplo 13, etapa iii), en 40 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en. un recipiente abierto, con enfriamiento durante 1 h. La mezcla de reacción se diluye con DCM, se filtra a través de arbocel y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por CLAR en fase inversa utilizando un sistema de TFA 0.2%/MeCN para proporcionar el compuesto del subtitulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.22 g. RMN XH: d (CDC13) 1.27 (d, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.33-2.47 (m, 4H) , 3.24-3.35 (m, 4H) , 4.29-4.42 (m, 2H) , 5.42-5.54 (m, ÍH) , 6.26 (s, ÍH) , 6.93-7.08 (m, 2H) , 7.18-7.31 (m, 10H) , 7.37-7.41 (m, 6H) .
Ejemplo 68 N-[2-[ [ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi] -4-pirimidinil] -1 , 4-diazepan-1-sulfonamida A una solución de 100 mg del éster terbutílico del ácido N-[2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio]-6-[ (IR) -1-metil-2-(tritiloxi) etoxi] -4-pirimidinil] -sulfamoil-1, 4-diazepan-l-carboxilico (el producto de la etapa ii) en 3 ml de DCM se agregan a gotas 3 ml de TFA. Después se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante las siguientes 3 h hasta finalización. La reacción después se reduce al vacio y el residuo resultante se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 62 mg. EM: APCI(+ve) 490 [M+H+] RMN XH: d (DMSO) 1.13 (d, 3H) , 1.90-1.97 (m, 2H) , 3.34-3.55 (m, 10H) , 4.36-4.42 (m, 2H) , 5.02-5.08 (m, ÍH) , 5.77 (s, ÍH) ) , 7.11-7.18 (m, ÍH) , 7.29-7.36 (m, ÍH) , 7.37-7.44 (m, ÍH) Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) Ester terbutílico del ácido 4-sulfamoil-l , 4-diazepan-1-carboxílico A una solución de 3.16 g del éster terbutílico del ácido 1, -diazepan-l-carboxílico en 40 ml de dioxano se agregan 4.0 g de sulfamida y la mezcla de reacción después se calienta a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se divide entre 100 ml de EtOAc y 100 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 100 ml de EtOAc dos veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 4.27 g. RMN 1ti : (DMSO) d 1.40 (s, 9H) , 1.70-1.77 (m, 2H) , 3.12-3.23 (m, 4H) , 3.32-3.44 (m, 2H) , 6.72 (s, 2H) ii) Éster terbutílico del ácido N-{2-[(2,3-difluorobencil) tio] -6- [ (IR) -l-metil-2-(tritiloxi) etoxi] pirimidin-4-il}-4-pirimidinil] sulfamoil-1 , 4-diazepan-1-carboxílico Una mezcla de 0.84 g del éster terbutílico del ácido 4-sulfamoil-1, 4-diazepan-l-carboxílico (el producto de la etapa i), 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.55 g de carbonato de cesio y 0.50 g de 4-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (IR) -1-metil-2-(trifenilmetoxi) etoxi] -pirimidina (el producto del ejemplo 13, etapa iii) en 20 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 3 h. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se divide entre 100 ml de EtOAc y 100 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 100 ml de EtOAc 2 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío y el residuo resultante se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del subtitulo como un aceite incoloro claro. Rendimiento: 0.11 g. RMN XH: (CDCI3) d 1.27 (d, 3H) , 1.43 (s, 9H) , 1.88 (quintete, 2H) , 3.09-3.16 (m, ÍH) , 3.24-3.30 (m, ÍH) , 3.34- 3.53 (m, 8H), 4.28-4.44 (m, 2H) , 5.47-5.54 (m, ÍH) , 6.03-6.11 (m, 2H) , 6.98-7.08 (m, 2H) , 7.18-7.30 (m, 10H) , 7.35-7.41 (m, 6H) Ejemplo 69 N-[2-[[ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi] -4-pirimidinil] -4-etilpiperazin-l-sulfonamida A una solución de 0.72 g de (2R) -2- [ (2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-{ [ (4-etilpiperazin-l-il) sulfonil] amino}pirimidin-4-il) oxi] propanoato de etilo (el producto de la etapa i) en 10 ml de THF se agrega LiBH4 2M en 1.3 ml de THF. La reacción después se agita durante 18 h a temperatura ambiente. Después se agregan 150 ml de NH4C1 saturado a la mezcla de reacción, la cual se extrae con 150 ml de DCM tres veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS0 , y se reducen al vacío y el residuo resultante se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 45 mg EM: APCI(+ve) 504 [M+H+] RMN 1ti : (CDC13) d 1.15 (d, 3H) , 1.24 (t, 3H) , 3.13 (c, 2H) , 2.50 (t, 4H) , 3.36 (t, 4H) , 3.67-3.77 (m, 2H) , 4.31-4.41 (m, 2H), 5.32-5.26 (m, ÍH) , 6.24 (s, ÍH) , 7.00-7.10 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, ÍH) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) (2R)-2-[ (2-[ (2,3-difluorobencil)tio]-6-{ [ (4-etilpiperazin-1-il) sulfonil] amino}pirimidin-4-il) oxi] propanoato de etilo A una solución de 1 g de 1-etilpiperazina en 10 ml de dioxano se agregan 0.746 g de sulfamida y la mezcla de reacción después se calienta a reflujo en dioxano durante 72 h. La mezcla de reacción se purifica al cargar sobre SCX y eluir con 200 ml de MeOH/NH3. El eluyente después se reduce al vacio para proporcionar 4-etilpiperazino-l-sulfonamida como un sólido blanco. Una mezcla de 0.289 g de 4-etilpiperazin-1-sulfonamida, 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.628 g de carbonato de cesio y 0.50 g de éster etílico del ácido 2- [ [6-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico ( (el producto del ejemplo 5, etapa i) en 10 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 30 min. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se divide entre 150 ml de EtOAc y 100 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de EtOAc dos veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04, y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.720 g. EM: APCI(+ve) 546 [M+H+] Ejemplo 70 N-[2-[[ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi] -4-pirimidinil] -4- (4-piridil)piperazin-l-sulfonamida A una solución de 10.72 g de (2R) -2- [ (2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-{ [ (4-piridin-4-ilpiperazin) sulfonil] amino} pirimidin-4-il) oxi] propanoato de etilo (el producto de la etapa i) en 10 ml de THF se agrega LiBH4 2M en 1.3 ml de THF. La reacción después se agita durante 18 h a temperatura ambiente. Después se agrega a la mezcla de reacción 150 ml de NH4C1 saturado, el cual se extrae con 150 ml de DCM tres veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04, y se reducen al vacío y el residuo resultante se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 10 mg . EM: APCI(+ve) 553 [M+H+] RMN ^-H: (DMSO) d 1.16 (d, 3H) , 3.37-3.41 (m, 4H) , 3.46-3.51 (m, 2H) , 3.75-3.79 (m, 4H) , 4.40-4.48 (m, 2H) , 5.11-5.17 (m, ÍH) , 6.01 (s, ÍH) , 7.13-7.21 (m, 3H) , 7.31-7.39 (m, 2H) , 8.28 (d, 2H) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) (2R) -2- [ (2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- { [ (4-piridin-4-ilpiperazin-l-il) sulfonil] amino}pirimidin-4-il) oxi]propanoato de etilo A una solución de 1.23 g de l-piridin-4-ilpiperazina en 10 ml de dioxano se agregan 0.746 g de sulfamida y la mezcla de reacción después se calienta a reflujo en dioxano durante 72 h. La mezcla de reacción se purifica por cargado sobre SCX y al eluir con 200 ml de MeOH/NH3. El eluyente después se reduce al vacío para proporcionar la 4-piridin-4-ilpiperazin-l-sulfonamida como un sólido blanco. Una mezcla de 0.260 g de 4-piridin-4-ilpiperazin-l-sulfonamida, 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS) , 0.438 g de carbonato de cesio y 0.350 g de éster etílico del ácido 2-[ [6-cloro-2-[ [ (2,3-difluorofenil)metil] tio] -4-pirimidinil]oxi]- (2R) -propanoico (el producto del ejemplo 5, etapa i) en 10 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 30 min. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se divide entre 150 ml de EtOAc y 100 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de EtOAc 2 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04, y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.720 g. EM: APCI(+ve) 595 [M+H+] Ejemplo 71 N-[2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio]-6-[ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi] -4-pirimidinil] - (3R) -3-etilpiperazin-l-sulfonamida A una solución de 0.71 g de (2R) -2- [ (2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-{ [ ( (3R) -3-etilpiperazin-sulfonil] amino}pirimidin-4-il) oxi] propanoato de etilo (el producto de la etapa i) en 10 ml de THF se agregan LiBH 2M en 1.3 ml de THF. La reacción después se agita durante 18 h a temperatura ambiente. Después se agregan a la mezcla de reacción 150 ml de NH4C1 saturado el cual después se extrae con 150 ml de DCM 3 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04, y se reducen al vacio y el residuo resultante se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 70 mg EM: APCI(+ve) 504 [M+H+] RMN 1H : (CDC13) d 0.87 (t, 3H) , 1.28 (d, 3H) , 1.53-1.63 (m, ÍH) , 1.63-1.73 (m, ÍH) , 2.79-2.88 (m, ÍH) , 2.95-3.08 (m, 2H) , 3.61-3.80 (m, 4H) , 3.97-4.05 (m, ÍH) , 4.08-4.16 (m, ÍH), 4.33-4.44 (m, 2H) , 5.28-5.36 (m, 1H) , 6.28 (m, ÍH) , 6.99-7.12 (m, 2H) , 7.19-7.24 (m, ÍH) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) (2R) -2- [ (2- [(2, 3-difluorobencil) tio] -6- { [ ( (3R) -etilpiperazin-1-sulfonamida) sulfonil] amino}pirimidin-4-il) oxi]propanoato de etilo A una solución de 0.5 g de ( 3R) -3-etilpiperazina en 10 ml de dioxano se agregan 0.373 g de sulfamida y la mezcla de reacción después se calienta a reflujo en dioxano durante 3d. La mezcla de reacción se purifica por cargado en SCX y al eluir con 200 ml de MeOH/NH3. El eluyente después se reduce al vacio para proporcionar la (3R) -3-etilpiperazin-l-sulfonamida como un sólido blanco. Una mezcla de 0.260 g de (3R) -3-etilpiperazin-l-sulfonamida, 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciciohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.438 g de carbonato de cesio y 0.350 g del éster etílico del ácido 2- [ [6-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico (el producto del ejemplo 5, etapa i) en 10 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 30 min. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se divide entre 150 ml de EtOAc y 100 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de EtOAc 2 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del subtitulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.705 g. EM: APCI(+ve) 546 [M+H+] Ejemplo 72 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil)metil] tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi] -4-pirimidinil] - (3R, 5S) -dimetilpiperazin-1-sulfonamida A una solución de 0.50 g de (2R) -2- [ (2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-{ [ ( (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin) sulfonil] amino}pirimidin-4-il) oxi] propanoato de etilo (el producto de la etapa i) en 10 ml de THF se agrega LiBH4 2M en 0.9 ml de THF. La reacción después se agita durante 18 h a temperatura ambiente. Después se agregan 150 ml de NH4C1 saturado a la mezcla de reacción, la cual se extrae con 150 ml de DCM 3 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío y el residuo resultante se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 80 mg. EM: APCI(+ve) 504 [M+H+] RMN XH: (DMSO) d 1.13 (d, 6H) , 3.01-3.21 (m, 2H) , 3.37-3.57 (m, 4H) , 4.33-4.43 (m, 2H) , 4.76-4.81 (m, 2H) , 4.97-5.05 (m, ÍH) , 5.81 (s, ÍH) , 7.09-7.17 (m, ÍH) , 7.26-7.35 (m, ÍH), 7.39-7.45 (m, ÍH) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) (2R) -2- [ (2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-{ [ ( (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin) sulfonil] amino}pirimidin-4-il) oxi]propanoato de etilo A una solución de 1 g de (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina en 10 ml de dioxano se agregan 0.746 g de sulfamida y la mezcla de reacción después se calienta a reflujo en dioxano durante 72 h. La mezcla de reacción se divide entre 150 ml de EtOAc y 150 ml de H20 y la fracción acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de EtOAc 2 veces. Las fracciones orgánicas se recolectan, se secan y se reducen al vacio para proporcionar (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-sulfonamida como un sólido blanco (0.29 g) . Una mezcla de 0.29 g de (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-sulfonamida, 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' ,4' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.628 g de carbonato de cesio y 0.5 g del éster etílico del ácido 2- [ [ 6-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico (el producto del ejemplo 5, etapa i) en 10 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto con enfriamiento durante 30 min. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se divide entre 150 ml de EtOAc y 100 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de EtOAc 2 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del subtitulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.940 g. EM: APCI(+ve) 546 [M+H+] Ejemplo 73 N-{2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi] pirimidin-4-il}-9-metil-3 , 9-diazabiciclo [4.2.1] nonan-3-sulfonamida A una solución de 0.35 g de (2R) -2- [ (2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-{ [ (9-metil-3, 9-diazabiciclo [4.2.1] non-3-il) sulfonil] amino}pirimidin-4-il) oxi] propanoato de etilo (el producto de la etapa i) en 10 ml de THF se agrega LiBH4 2N en 0.6 ml de THF. La reacción después se agita durante 18 h a temperatura ambiente. Posteriormente se agregan a la mezcla de reacción 150 ml de NH4C1 saturado, el cual se extrae con 150 ml de DCM 3 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04, y se reducen al vacío y el residuo resultante se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 20 mg . EM: APCI(+ve) 530 [M+H+] RMN 1H : (CDC13) d 1.27 (d, 3H) , 1.32-1.40 (m, 2H) , 1.65-1.80 (m, 4H) , 2.54 (s, 3H) , 2.91-3.05 (m, 2H) , 3.39-3.48 (m, 2H) , 3.65-3.75 (m, 2H) , 4.03-4.11 (m, 1H) , 4.16-4.24 (m, ÍH) , 4.32-4.46 (m, 2H) , 5.22-5.28 (m, ÍH) , 6.19 (s, ÍH) , 6.98-7.08 (m, 2H) , 7.20-7.32 (m, ÍH) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) (2R)-2-[ (2- [(2, 3-difluorobencil) tio]-6-{ [ (9-metil-3 , 9-diazabiciclo [4.2.1] non-Sil) sulfonil] amino}pirimidin-4-il) oxi]propanoato de etilo A una solución de 0.56 g de 9-metil-3,9-diazabiciclo [ .2.1] nonano en 10 ml de 1,4-dioxano se agregan 0.37 g de sulfamida y la mezcla de reacción después se calienta a reflujo en 1,4-dioxano durante 72 h. La mezcla de reacción se purifica al cargarla sobre SCX y al eluir con 200 ml de NH3 7N/MeOH. El eluyente después se reduce al vacío para proporcionar 0.13 g de 9-metil-3,9-diazabiciclo [4.2.1] nonano-3-sulfonamida como un sólido amarillo. Una mezcla de 0.13 g de 9-metil-3,9-diazabiciclo [4.2.1] nonano-3-sulfonamida, 50 mg de tris (dibencilidenacetona (dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.31 g de carbonato de cesio y 0.25 g del éster etílico del ácido 2- [ [ 6-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -4-pirimidinio] oxi] - (2R) -propanoico (el producto del ejemplo 5, etapa i) en 10 ml de 1,4-dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en recipiente abierto, con enfriamiento durante 30 min. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se divide entre 150 ml de EtOAc y 100 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de EtOAc 2 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04, y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del subtitulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.35 g EM: APCI(+ve) 572 [M+H+] Ejemplo 74 N- [2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi] -4-pirimidinil] - (3S) -3-metilpiperazin-l-sulfonamida A una solución de 0.94 g de (2R) -2- [ (2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-{ [ ( (3S) -3-metilpiperazin-l-sulfonamida) sulfonil] amino} pirimidin-4-il) oxi] propanoato de etilo (el producto de la etapa i) en 10 ml de THF se agregan LiBH4 2M en 1.8 ml de THF. La reacción después se agita durante 18 h a temperatura ambiente. Después se agregan a la mezcla de reacción 150 ml de NH4C1 saturado, el cual se extrae con 150 ml de DCM 3 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04, y se reducen al vacío y el residuo resultante se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 35 mg. EM: APCI(+ve) 490 [M+H+] RMN X : (CDC13) d 1.36 (d, 3H) , 1.61 (d, 3H) , 2.81-3.03 (m, 3H) , 3.20-3.39 (m, 4H) , 3.67-3.84 (m, 2H) , 4.22-4.44 (m, 2H), 5.29-5.37 (m, ÍH) , 6.18 (s, ÍH) , 7.02-7.11 (m, 2H) , 7.13-7.19 (m, ÍH) . El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) (2R) -2- [ (2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-{ [ ( (3S) -3-metilpiperazin) sulfonil] amino}pirimidin-4-il) oxi]propanoato de etilo A una solución de 0.914 g de (2S) -2-metilpiperazina en 10 ml de dioxano se agregan 0.746 g de sulfamida y la mezcla de reacción después se calienta a reflujo en dioxano durante 3d. La mezcla de reacción se divide entre 150 ml de EtOAc y 150 ml de H20 y la fracción acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de EtOAc 2 veces. Las fracciones orgánicas se recolectan, se secan y se reducen al vacío para proporcionar 0.27 g de (3S) -3-metilpiperazin-l-sulfonamida como un sólido blanco. Una mezcla de 0.27 g de (3S)-3-metilpiperazin-1-sulfonamida, 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.628 g de carbonato de cesio y 0.50 g del éster etílico del ácido 2- [ [ 6-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico ((el producto del ejemplo 5, etapa i) en 20 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 30 min. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se divide entre 150 ml de EtOAc y 100 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de EtOAc 2 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04, y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.940 g. EM: APCI(+ve) 532 [M+H+] Ejemplo 75 N- (2- [(2, 3-difluorobencil) tio] -6- { [(lR,2R)-2-hidroximetilpropil] oxi}pirimidin-4-il) -1 , 4-diazepan-l-sulfonamida Se disuelven 1.6 g de 4- (aminosulfonil) -1, 4-diazepan-1-carboxilato de N- (2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-{ [ (IR, 2R) -2-hidroximetilpropi1] oxi }pirimidin-4-il) -terbutilo en 30 ml de DCM y se agita hasta que está en solución. A esta solución se le agregan 30 ml de TFA. Después se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante la noche. La reacción después se reduce al vacío y el residuo amarillo resultante se purifica por CLAR para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 76 mg EM: APCI(+ve) 504 [M+H+] RMN X : (DMSO) d 1.04 (d, 3H) , 1.14 (d, 3H) , 1.96- 2.02 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H) , 3.41-3.45 (m, 4H) , 3.66-3.74 (m, 2H) , 4.41-4.49 (m, 2H) , 4.99-5.05 (m, ÍH) , 5.09 (s, ÍH) , 7.14-7.23 (m, ÍH) , 7.31-7.40 (m, 2H) , 8.65-8.72 (m, 2H) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) 4- (aminosulfonil) -1 , 4-diazepan-l-carboxilato de N- (2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- { [ (IR, 2R) -2-hidroximetilpropil] oxi}pirimidin-4-il) -terbutilo Una mezcla de 0.541 g del éster terbutílico del ácido 4-sulfamoil-l, 4-diazepan-l-carboxilico (el producto del ejemplo 68, etapa i), 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciciohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.55 g de carbonato de cesio y 0.541 g de (2R,3R)-3- ( { 6-cloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidin-4-il } oxi) butan-2-ol (el producto del ejemplo 4, etapa i) en 40 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto con enfriamiento durante 15 min. La mezcla de reacción después se reduce al vacio y el residuo se separa entre 200 ml de DCM y 150 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 200 ml de DCM 2 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04, y se reducen al vacio y el residuo resultante se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del subtitulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 1.6 g. EM: APCI(+ve) 604 [M+H+] Ejemplo 76 N- (2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-{ [ (IR, 2R) -2-hidroximetilpropil]oxi}pirimidin-4-il) - (3R,5S) -3,5-dimetilpiperazin-1-sulfonamida A una solución de 1 g de (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina en 10 ml de dioxano se agregan 0.746 g de sulfamida y la mezcla de reacción después se calienta a reflujo en dioxano durante 3d. La mezcla de reacción se divide entre 150 ml de EtOAc y 150 ml de H20 y la fracción acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de EtOAc 2 veces. Las fracciones orgánicas se recolectan, se secan y se reducen al vacío para proporcionar 1.05 g de (3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-sulfonamida como un sólido blanco. Una mezcla de 0.541 g de (3R, 5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-sulfonamida, 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.731 g de carbonato de cesio y 0.541 g de (2R,3R)-3-((6-cloro-2-[ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidin-4-il } oxi) butan-2-ol (el producto del ejemplo 4, etapa i) en 40 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 20 min. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se separa entre 200 ml de DCM y 200 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 200 ml de DCM 2 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04, y se reducen al vacio y el residuo resultante se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 80 mg EM: APCI(+ve) 518 [M+H+] RMN XH: (CD3OD) d 1.16 (d, 3H) , 1.22 (d, 3H) , 1.33 (d, 6H), 2.89-2.96 (m, 2H) , 3.37-3.48 (m, 2H) , 3.78-3.85 (m, ÍH) , 3.99-4.04 (m, 2H) , 4.40-4.50 (m, 2H) , 5.09-5.16 (m, ÍH) , 5.99 (s, ÍH) , 7.07-7.21 (m, 2H) , 7.30-7.36 (m, 2H) Ejemplo 77 N-(2-[ (2, 3-difluorobencil) tio]-6-{ [(lR,2R)-2-hidroximetilpropil] oxi}pirimidin-4-il) -piperazin-1-sulfonamida Se disuelven 1.45 g de 4- (aminosulfonil) piperazin-1-carboxilato de N- (2 [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-{ [( IR, 2R) -2-hidroximetilpropil] oxi }pirimidin-4-il) terbutilo en 10 ml de DCM y se permite que se agite a temperatura ambiente hasta homogeneidad. Después se agregan lentamente 10 ml de TFA y la mezcla de reacción se agita durante la noche. La mezcla de reacción se reduce al vacio, se disuelve en MeOH y se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 25 mg EM: APCI(+ve) 490 [M+H+] RMN 1H : (DMSO) d 1.02 (d, 3H) , 1.09 (d, 3H) , 3.01-3.05 (m, 4H) , 3.14-3.18 (m, 4H) , 3.64-3.71 (m, 2H) , 4.32-4.42 (m, 2H), 4.69-4.73 (m, 1H) , 4.87-4.94 (m, 1H) , 5.84 (s, ÍH) , 7.10-7.17 (m, ÍH) , 7.27-7.34 (m, ÍH) , 7.40-7.46 (m, ÍH) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) 4- (aminosulfonil) piperazin-1-carboxilato de N- (2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-{ [ (1R,2R) -2-hidroximetilpropil] oxi}pirimidin-4-il) terbutilo Una mezcla de 0.663 g de éster 4- (aminosulfonil) -1, 1-dimetiletílico del ácido 1-piperazincarboxílico, 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' ,4' , 6'-triisopropil-1, l1 -bifenilo (XPHOS), 0.731 g de carbonato de cesio y 0.541 g de (2R,3R)-3-({6-cloro-2-[ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidin-4-il }oxi) butan-2-ol (el producto del Ejemplo 4, etapa i) en 40 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°, 300W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 1.5 h. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se divide entre 200 ml de EtOAc y 200 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 200 ml de EtAOc 2 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS0 , y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 1.45 g. EM: APCI(+ve) 590 [M+H+] Ejemplo 78 N-(2-[ (2, 3-difluorobencil) tio] -6- { [ (lR,2R)-2-hidroximetilpropil] oxi}pirimidin-4-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida Se agregan 0.54 g de N-(2-[(2,3-difluorobencil) tio] -6-{ [ ( IR, 2R) -2-hidroximetilpropi1] oxi } pirimidin-4-il-2- (trifluoroacetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida (el producto de la etapa iii) a una solución de NH3 7N en 20 ml de MeOH, se sella y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se reduce la reacción al vacío y el residuo resultante se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 180 mg. EM: APCI(+ve) 537 [M+H+] RMN 1H : (DMSO) d 0.98 (d, 3H) , 1.04 (d, 3H) , 2.95 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.60-3.67 (m, ÍH) , 4.22 (s, 2H) , 4.25-4.27 (m, 2H) , 4.78-4.85 (m, ÍH) , 5.63 (s, ÍH) , 7.09-7.15 (m, ÍH), 7.21-7.23 (m, ÍH) , 7.26-7.39 (m, 2H) , 7.56-7.61 (m, 2H) Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) N- (terbutil) -2- (trifluoroacetil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida A una solución de 3 g de cloruro de 2-(trifluoroacetil) -1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolin-7-sulfonilo en 50 ml de DCM se agregan 1.73 g de 2-metilpropan-2-amina . Después se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se divide entre 100 ml de H20 y 100 ml de DCM. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 200 ml de DCM 2 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del subtitulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 3.56 g RMN 1H : (DMSO) d 1.10 (s, 9H) , 2.95-3.02 (m, 2H) , 3.80-3.86 (m, 2H) , 4.79-4.86 (m, 2H) , 7.37-7.49 (m, 2H) , 7.63-7.72 (m, ÍH) ii) 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida Se disuelven 1.78 g de N- (terbutil) -2-(trifluoroacetil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida (el producto de la etapa i) en TFA y se agita a temperatura ambiente durante 96 h. La reacción se reduce al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc 50%/isohexano 50% para proporcionar el compuesto del subtitulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.65 g. RMN 1H : (DMSO) d 2.95-3.02 (m, 2H) , 3.80-3.86 (m, 2H) , 4.80-4.85 (m, 2H) , 7.38-7.43 (m, ÍH) , 7.64-7.77 (m, 2H) iii) N-(2-[ (2, 3-difluorobencil) tio]-6-{ [ (lR,2R)-2-hidroximetilpropil] oxi}pirimidin-4-il) -2- (trifluoroacetil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida Una mezcla de 0.65 g de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida (el producto de la etapa ii), 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' ,4' , 61 -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.731 g de carbonato de cesio y 0.432 g de (2R,3R)-3-({6-cloro-2-[(2, 3-difluorobencil) tio] pirimidin- -il }oxi) butan-2-ol (el producto del ejemplo 4, etapa i), en 40 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto con enfriamiento durante 20 min. La mezcla de reacción después se reduce al vacio y el residuo se separa entre 100 ml de DCM y 100 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer en 100 ml de DCM 2 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre sílice, con EtOAc 50%/isohexano 50% para proporcionar el compuesto del subtitulo como un aceite claro. Rendimiento: 0.54 g EM: APCI(+ve) 633 [M+H+] Ejemplo 79 N-{2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- [ (ÍS) -2-hidroxi-l-(isopropoximetil) etoxi]pirimidin-4-il} -1-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 34 utilizando 90 mg de N-{6-[ (lR)-2-{ [terbutil (dimetil) silil] oxi } -1- ( isopropoximetil) etoxi] -2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidin-4-il } -l-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida (el producto de la etapa (v) en 5 ml de THF y una solución ÍM de fluoruoro de tetrabutilamonio en 0.28 ml de THF para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 30 mg . EM: APCI(+ve) 530 [M+H+] RMN 1ti : (DMSO) d 0.98-1.04 (m, 6H) , 3.47 - 3.56 (m, 4H), 3.67 (s, 3H) , 4.40 (s, 2H) , 5.14 (c, ÍH) , 6.17 (s, ÍH) , 7.07-7.18 (m, ÍH) , 7.28 - 7.41 (m, 2H) , 7.79 (d, ÍH) , 8.00 (d, ÍH) , 11.57 (s, ÍH) Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) (4R) -4- (isopropoximetil) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano A una solución de 2 g de 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-metanol en 50 ml de DMSO, se agrega en porciones a 0°C hidróxido de potasio pulverizado y después se calienta a temperatura ambiente. Se agregan a la mezcla, a 0°C, 43 ml de yodopropano y después se agita durante 72 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con H20 y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con H20 y después con salmuera 2 veces y se seca con MgS0 , se filtra y se evapora para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro transparente. Rendimiento: 2 g. RMN Hl: (DMSO) d 1.08 (d, 6H) , 1.26 (d, 3H) , 1.31 (s, 3H) , 3.30 - 3.43 (m, 2H) , 3.51 - 3.61 (m, 2H) , 3.94 -4.00 (m, ÍH) , 4.08 - 4.15 (m, ÍH) ii) (2S) -3-isopropoxipropan-l ,2-diol Se agrega en porciones cloruro de acetilo en una solución de 30 ml de MeOH a 0°C con agitación durante 5 min. Una solución de 1.7 g de (4R) -4- (isopropoximetil) -2 , 2-dimetil-1, 3-dioxolano (el producto de la etapa i) en 30 ml de MeOH se agrega en porciones a la mezcla de reacción. La solución después se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 2 h. La mezcla de reacción se evapora para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite claro. Rendimiento: 0.8 g RMN 1H : (DMSO) d 1.07 (dd, 6H) , 3.21 - 3.37 (m, 4H) , 3.47 - 3.55 (m, 2H) iii) (2R)-l-{ [terbutil (dimetil) silil] oxi} -3-isopropoxipropan-2-ol Se prepara el compuesto del subtitulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 34, etapa iii) utilizando 0.80 g de (2S) -3-isopropoxipropan-l, 2-diol (el producto de la etapa (ii) en 10 ml de DCM, 1.59 g de cloruro de terbutildimetilsililo, 1.43 ml de trietilamina y 50 mg de 4- (dimetilamino) piridina a 0°C para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incolor claro. Rendimiento: 1.86 g. RMN XH: (DMSO) d 0.07 (s, 6H) , 0.91 (s, 9H) , 1.11 (d, 6H) , 3.26 - 3.35 (m, 2H) , 3.37 - 3.45 (m, 2H) , 3.49 -3.61 (m, 2H) , 4.63 (d, ÍH) iv) 4-[(lR)-2-{ [terbutil (dimetil) silil] oxi} -1-(isopropoximetil) etoxi] -6-cloro-2- [(2,3-difluorobencil) tio]pirimidina Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1, etapa iii) , utilizando 0.46 g de 4, 6-dicloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidina (producto del ejemplo 1, etapa ii), 0.66 g de (2R) -1- { [terbutil (dimetil) silil] oxi } -3-isopropoxipropan-2-ol (producto de la etapa iii), 5 ml de THF y 80 mg de hidruro de sodio 60% para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 0.56 g EM: APCI(+ve) 519/521 [M+H+] v) N-{6-[ (IR) -2-{ [terbutil (dimetil) silil] oxi}-l- (isopropoximetil) etoxi] -2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio]pirimidin-4-il} -1-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida Se prepara el compuesto del subtitulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa (iv) utilizando una mezcla de 0.19 g de acetidin-1-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443), 0.53 g de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 39 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.28 g de carbonato de cesio, 0.3 g de 4-[(lR)-2-{ [terbutil (dimetil) silil] oxi}-l- (isopropoximetil) etoxi] -6-cloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidina (el producto de la etapa iv) y 15 ml de dioxano. La purificación es por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (2:8) 50:70 como eluyente, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 90 mg EM: APCI(+ve) 645 [M+H+] Ejemplo 80 N-{2-[ (2, 3-difluorobencil) tio]-6-[ (IR) -2-hidroxi-l-metiletoxi]pirimidin-4-il}-l ,2-dimetil-lH-imidazol-4-sulfonamida Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 11 utilizando una mezcla de 0.25 g. de (2R) -2- [ (2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-{ [ (1, 2-dimetil-lH-imidazol-4-il) sulfonil] amino } pirimidin-4-il) oxi] propanoato de etilo (el producto de la etapa (i) borohidruro de litio (solución 2M en THF, 0.48 ml) y 6 ml de THF. La purificación es por CLAR en fase inversa (simetría como la fase estacionaria y TFA/acetonitrilo como la fase móvil) y después se tritura con tolueno, DCM y después con Et20/isohexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 44 mg. EM: APCI(+ve) 486 [M+H+] RMN X : (DMSO) d 1.14 (d, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 3.44 - 3.49 (m, 2H), 3.56 (s, 3H) , 4.41 (s, 2H) , 5.02-5.14 (m, ÍH) , 6.11 (s, ÍH) , 7.08 - 7.20 (m, ÍH) , 7.25 - 7.43 (m, 2H) , 7.92 (s, ÍH) , 11.44 (s, 1H) . El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) (2R) -2- [ (2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- { [ (1 , 2-dimetil-lH-imidazol-4-il) sulfonil] amino{pirimidin-4-il) oxi]propanoato de etilo Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa (iv) utilizando una mezcla de 0.19 g de la amida del ácido 1,2-dimetil-lH-imidazol-4-sulfónico, 56 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 41 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ', 4', 6'-triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.32 g de carbonato de cesio, 0.24 g del éster etílico del ácido 2- [ [ 6-cloro-2- [ [ (2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -4-pirimidinil] oxi] - (2R) -propanoico (el producto del ejemplo 11, etapa i) y 20 ml de dioxano. La purificación es por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH (gradiente 100:1 a 90:10) como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 0.25 g EM: APCI(+ve) 528 [M+H+] Ejemplo 81 2- {4- [2- (2 , 3-difluorobencilsulfanil) -6-metoxipirimidin-4-ilsulfamoil] piperazin-l-il}-N, -dimetilacetamida A una solución de 0.51 g de N, N-dimetil-2-piperazin-1-ilacetamida en 20 ml de dioxano se agregan 0.29 g de sulfamida. La mezcla de reacción después se calienta a reflujo durante 24 h. Se permite que la mezcla de reacción se enfríe antes de que se reduzca al vacío para proporcionar el compuesto intermediario como un sólido blancuzco. Rendimiento: 0.65 g. Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa (iv) utilizando una mezcla de 0.38 g del compuesto intermedio anterior, 0.92 g de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , 67 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.49 g de carbonato de cesio, 0.30 g de 4-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidina (el producto del ejemplo 35, etapa i) y 10 ml de dioxano. La purificación es por CLAR en fase inversa (simetría como la fase estacionaria y TFA/acetonitrilo como la fase móvil) y después se tritura con MeOH seguido por DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento 0.24 g. EM: APCI(+ve) 517 [M+H+] RMN 1H : (CD3OD) d 3.00 (s, 3H) , 3.02 (s, 3H) , 3.41 -3.53 (m, 4H), 3.64 - 3.80 (m, 4H) , 3.97 (s, 3H) , 4.29 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.09 (s, ÍH) , 7.08 - 7.25 (m, 2H) , 7.33 -7.41 (m, ÍH) .
Ejemplo 82 [2- (2 , 3-difluorobencilsulfanil) -6-metoxipirimidin-4-il] amida del ácido 4-piridin-4-ilmetilpiperazin-l-sulfónico Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 81 utilizando una mezcla de 0.53 g de l-piridin-4-ilmetilpiperazina, 0.29 de sulfamida y 20 ml de dioxano. Seguido por 92 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 67 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4, ' 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.49 g de carbonato de cesio, 0.30 g de 4-cloro-2-[ [ (2, 3-dif1uorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidina (el producto del ejemplo 35, etapa i) y 10 ml de dioxano. La purificación es por CLAR en fase inversa (simetría como la fase estacionaria y TFA/acetonitrilo como la fase móvil) y después se tritura con MeOH seguido por DCM para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.23 g. EM: APCI(+ve) 553 [M+H+] RMN 1ti : (CD3OD) d 2.77 (t, 4H) , 3.47 (t, 4H) , 3.96 (s, 3H) , 4.01 (s, 2H), 4.51 (s, 2H) , 6.13 (s, ÍH) , 7.07-7.24 (m, 2H) , 7.34 - 7.42 (m, 1H) , 7.99 (d, 2H) , 8.76 (d, 2H) , Ejemplo 83 [2- (2 , 3-difluorobencilsulfanil) -6-metoxipirimidin-4-il] amida del ácido 4- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -piperazin-1-sulfónico Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 81 utilizando una mezcla de 0.51 g de 1- (tetrahidrofuran-2-il) -1-piperazina, 0.29 g de sulfamida y 20 ml de dioxano. Seguido por 92 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 67 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.49 g de carbonato de cesio, 0.30 g de 4-cloro-2- [ [ (2,3-difluorofenil)metil]tio] -6-metoxipirimidina (el producto del ejemplo 35, etapa i) y 10 ml de dioxano. La purificación es por CLAR en fase inversa (simetría como la fase estacionaria y TFA/acetonitrilo como la fase móvil) después se tritura con tolueno, MeOH seguido por DCM para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.15 g. EM: APCI(+ve) 516 [M+H+] RMN ?H : (CD3OD) d 1.53 - 1.67 (m, 2H) , 1.92 - 2.03 (m, 2H), 2.10 - 2.22 (m, ÍH) , 3.13 - 3.96 (m, 11H) , 3.99 (s, 3H), 4.21 - 4.34 (m, ÍH) , 4.55 (s, 2H) , 6.08 (s, ÍH) , 7.08 -7.25 (m, 2H) , 7.32 - 7.40 (m, ÍH) .
Ejemplo 84 [2- (2 , 3-difluorobencilsulfanil) -6-metoxipirimidin-4-il] amida del ácido 4- (3-dimetilaminopropil)piperazin-l-sulfónico Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 81 utilizando una mezcla de 0.51 g de N, N-dimetil-3-piperazin-l-il] propan-1-amina, 0.29 g de sulfamida y 20 ml de dioxano. Seguido por 92 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 67 mg de 2-diciciohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.49 g de carbonato de cesio, 0.30 g de 4-cloro-2- [ [ (2,3-difluorofenil)metil]tio] -6-metoxipirimidina (el producto del ejemplo 35, etapa i) y 10 ml de dioxano. La purificación es por CLAR en fase inversa (simetría como la fase estacionaria y TFA/acetonitrilo como la fase móvil) después se tritura con tolueno, MeOH seguido por DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.14 g. EM: APCI(+ve) 517 [M+H+] RMN 1H : (DMSO) d 1.85 - 2.00 (m, 2H) , 2.48 - 2.53 (m, 10H) , 2.78 (s, 6H) , 3.02 - 3.11 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 4.49 (s, 2H), 6.12 (s, ÍH) , 7.13 - 7.22 (m, ÍH) , 7.30 - 7.44 (m, 2H) .
Ejemplo 85 [2- (2 , 3-difluorobencilsulfanil) -6-metoxipirimidin-4-il] amida dimetilamida del ácido piperazin-1 , 4-disulfónico Se prepara el compuesto del titulo al agregar cloruro de dimetilsulfamoilo a una solución de 0.25 g de sal de trifluoroacetato de N- [2- [ [2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6--metoxipirimidin-4-il] piperazin-1-sulfonamida (el producto del ejemplo 36) y 5 ml de DCM. La purificación es por CLAR en fase inversa (simetría como la fase estacionaria y TFA/acetonitrilo como la fase móvil) y después se tritura con tolueno, DCM seguido por Et20 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.11 g. EM: APCI(+ve) 539 [M+H+] RMN 1H : (DMSO) d 2.73 (s, 6H) , 3.16 - 3.30 (m, 8H) , 3.88 (s, 3H), 4.48 (s, 2H) , 6.07 (s, ÍH) , 7.11 - 7.20 (m, ÍH), 7.29 - 7.45 (m, 2H) , 11.28 (s, 1H)- Ejemplo 86 Ácido {4- [2- (2 , 3-difluorobencilsulfanil) -6-metoxipirimidin-4-ilsulfamoil]piperazin-l-il}acético Se prepara el compuesto del título al agregar 1 ml de NaOH ÍM a una solución de 0.31 g del éster etílico del ácido { 4- [2- (2, 3-difluorobencilsulfanil) -6-metoxipirimidin-4-ilsulfamoil] -piperazin-1-il } -acético (el producto de la etapa i) en 1 ml de MeOH. La purificación es por CLAR en fase inversa (simetría como la fase estacionaria y TFA/acetonitrilo como la fase móvil) y después se tritura con tolueno, DCM seguido por Et20 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 85 mg . EM: APCI(+ve) 490 [M+H+] RMN XH: (CD3OD) d 2.99 - 3.05 (m, 4H) , 3.39 (s, 2H) , 3.46 - 3.53 (m, 4H) , 3.92 (s, 3H) , 4.47 (s, 2H) , 6.10 (s, ÍH), 7.05 - 7.24 (m, 3H) , 7.35 (t, ÍH) .
El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) éster etílico del ácido {4- [2- (2 , 3-difluoro-bencilsulfanil) -6-metoxipirimidin-4-ilsulfamoil] -piperazin-1-il} -acético Se prepara el compuesto del subtítulo al agregar 0.18 g de hidruro de sodio 60%, en porciones a una solución de 0.53 g de la sal de trifluoroacetato de N-[2-[[(2,3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il] piperazin-1-sulfonamida (el producto del ejemplo 36) y 0.36 ml de 2-bromoacetato de etilo en 10 ml de THF. La mezcla de reacción se diluye con H20 y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera y se evapora para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite. EM: APCI(+ve) 518 [M+H+] Ejemplo 87 [2- (2 , 3-difluorobencilsulfanil) -6-metoxipirimidin-4-il] -amida del ácido 4- (2-hidroxietil) -piperazin-1-sulfónico Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 24 utilizando una mezcla de 0.31 g de { 4- [2- (2, 3-difluorobencilsufanil) -6-metoxipirimidin-4-ilsulfamoil] -piperazin-1-il } acético (el producto del ejemplo 86, etapa i), 1.2 ml de borohidruro de litio (solución ÍN en THF) en 5 ml de THF. La purificación es por CLAR en fase inversa (simetría como la fase estacionaria y NHOAc/acetonitrilo como la fase móvil) y después se tritura con tolueno, MeOH seguido por DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 13 mg. EM: APCI(+ve) 476 [M+H+] RMN 1H : (CD3OD) d 2.52 - 2.61 (m, 6H) , 3.34 (t, 4H) , 3.65 (t, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 4.47 (s, 2H) , 6.14 (s, ÍH) , 7.04 - 7.19 (m, 2H) , 7.35 (t, ÍH) .
Síntesis de los ejemplos 88-107 Los ejemplos 88-107 se sintetizan utilizando el siguiente procedimiento: A una solución de aldehido 0.2 mmoles en 0.8 ml de NMP se agregan 65 mg de la sal de trifluoroacetato de N-[2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il] piperazin-1-sulfonamida (el producto del ejemplo 36) como 0.4 ml de una solución en NMP seguido por resina unida a 88 mg de cianoborohidruro en 1.8 µl de ácido acético. La mezcla de reacción se agita durante 48 h y después se filtra para eliminar la resina seguido por evaporación centrífuga a sequedad. El producto se purifica por .LCMS purificación dirigida (XTerra como la fase estacionaria y amoníaco/acetonitrilo como la fase móvil) para proporcionar el compuesto del titulo.
Ejemplo 108 N-{2- [ (3-cloro-2-fluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}piperazin-l-sulfonamida Se prepara el compuesto del titulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 15 utilizando 0.26 g de 4- [ ( {2- [ ( 3-cloro-2-fluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il }amino) sulfonil] piperazin-1-carboxilato de terbutilo (el producto de la etapa ii), 0.5 ml de ácido trifluoroacético y 10 ml de DCM. La purificación es por CLAR en fase inversa (simetría como la fase estacionaria y TFA/acetonitrilo como la fase móvil) y después se tritura con MeOH seguido por Et20 para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 40 mg EM: APCI(+ve) 448 [M+H+] RMN XH: (DMSO) d 3.15 - 3.24 (m, 4H) , 3.36 - 3.48 (m, 4H) , 3.92 (s, 3H) , 4.50 (s, 2H) , 6.10 (s, ÍH) , 7.22 (t, ÍH), 7.49 - 7.63 (m, 2H) , 8.74 (s, ÍH) . Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) 4-cloro-2- [ (3-cloro-2-fluorobencil) io] -6-metoxipirimidina Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 35, etapa (i) utilizando 0.65 g de 4 , 6-dicloro-2- [ (3-cloro-2-fluorobenzoil) tio] pirimidina (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443), 8 ml de metanol y 88 mg de hidruro de sodio 60%. Rendimiento: 0.57 g RMN 1ti : (CDC13) d 3.93 (s, 3H) , 4.41 - 4.43 (m, 2H) , 6.43 (s, ÍH) , 6.99 - 7.05 (m, ÍH) , 7.25 - 7.32 (m, ÍH) , 7.40 - 7 . 46 (m, ÍH ) . ii) 4- [ ( { 2- [ (3-cloro-2-f luorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il } amino) sulfonil] piperazin-1-carboxilato de terbutilo Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ej emplo 1 , etapa ( iv) utilizando 0.26 g de 4-cloro-2- [ (3-cloro-2-f luorobencil) tio] -6-metoxipirimidina (el producto de la etapa i) , 0.23 g del éster 4- (aminosulfonil) -1, 1-dimetiletílico del ácido piperazincarboxílico (el producto del ejemplo 15, etapa i) , 73 mg de dipaladio (0) , 53 mg de 2-diciclohexilfosf ino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS) , 0.33 g de carbonato de cesio y 8 ml de dioxano. La purificación es por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (gradiente de 2 : 8 a 3 : 7) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtitulo como un sólido blanco: Rendimiento: 0.26 g. EM : APCI ( +ve ) 546 [M+H+] Ejemplo 109 N-{2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}-3-hidroxiazetidin-1-sulfonamida Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 34 utilizando 0.29 g de 3-{ [terbutil (difenil) silil] oxi } -N- { 2- [ (2,3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il } azetidin-1-sulfonamida (el producto de la etapa ii) y una solución ÍM de fluoruro de tetrabutilamonio en 5 ml de THF. La purificación es por CLAR en fase inversa (simetría como la fase estacionaria y TFA/acetonitrilo como la fase móvil) y después se tritura con MeOH, Et20 seguido por isohexano para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 40 mg EM: APCI(+ve) 419 [M+H+] RMN 1 : (DMSO) d 3.70 (t, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.97 (t, 2H), 4.29 - 4.39 (m, ÍH) , 4.46 (s, 2H) , 5.79 (d, ÍH) , 6.16 (s, ÍH) , 7.10 - 7.18 (m, ÍH) , 7.32 (c, ÍH) , 7.41 (t, ÍH) , 11.23 (s, ÍH) . Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) 3- (terbutildifenilsilaniloxi) -azetidin-1-sulfonamida Se prepara el compuesto del subtítulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 15, etapa (i) utilizando 0.93 g de 3- (terbutildifenilsilaniloxi) -azetidin (preparada de acuerdo con la patente WO 2003/072557), 20 ml de dioxano y 0.34 g de sulfamida. El aislamiento es por filtración para eliminar el exceso de sulfamida, y el filtrado después se reduce al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite café. Rendimiento: 1.2 g. EM: APCI(+ve) 389 [M+H+] ii) 3-{ [terbutil (d?feml)s?lil]oxi}-N-{2-[ (2.3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}azetidin-l-sulfonamida se prepara el compuesto del subtitulo de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa (iv) utilizando una mezcla de 0.16 g de 4-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil)metil] tio] -6-metoxipirimidina (el producto del ejemplo 35, etapa i), 0.17 g de 3-( terbutildifenilsulaniloxi) -azetidin-1-sulfonamida (el producto de la etapa i), 33 mg de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) , 24 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.16 g de carbonato de cesio y 8 ml de dioxano. La purificación es por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (gradiente de 1:9 a 2:8) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.12 g. EM: APCI(+ve) 657 [M+H+] Ejemplo 110 N'-{2-[ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}-N- [2-(dimetilamino) etil] -N-metilsulfamida Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa (iv) utilizando una mezcla de 0.35 g de 4-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil)metil] tio] -6-metoxipirimidina (el producto del ejemplo 35, etapa i), 0.18 g de N- [2- (dimetilamino) etil] -N-metilsulfamida (preparada de acuerdo con el procedimiento indicado en Org Letts 2004, 6(16), 2705-2708, 73 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , 53 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' .4 ' .6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.39 g de carbonato de cesio y 20 ml de dioxano. La purificación se realiza por CLAR en fase inversa (simetría como la fase estacionaria y TFA/acetonitrilo como la fase móvil) y después se tritura con MeOH seguido por Et20 para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.12 g. EM: APCI(+ve) 448 [M+H+] RMN 1H : (DMSO) d 2.84 (6H, s), 2.86 (3H, s), 3.33 (2H, s), 3.33 (2H, t) , 3.57 (2H, t), 3.93 (3H, s) , 4.53 (2H, s), 6.05 (ÍH, s), 7.16 - 7.24 (ÍH, m) , 7.32 - 7.45 (2H, m) Ejemplo 111 N-(2-[ (2,3-difluorobecil)tio]-6-{ [ (1R,2R) -2-hidroximetil-propil] oxi}pirimidin-4-il) - (2S) -2-metilpiperazin-l-sulfonamida Se disuelven 0.65 g de 4- (aminosulfonil) piperazin-1-carboxilato de N- (2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6- {[ (IR, 2R) -2-hidroximetilpropi1] oxi] pirimidin- -il) terbutilo (el producto de la etapa ii) en 15 ml de DCM y se permite que se agite a temperatura ambiente hasta homogeneidad. Después se agrega lentamente 15 ml de TFA y la mezcla de reacción se agita durante la noche. La mezcla de reacción se reduce al vacío, se disuelve en MeOH y se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 105 mg. RMN 1H : (DMSO) d 1.04 (d, 3H) , 1.14 (d, 3H) , 1.27 (d, 3H), 2.82 - 2.91 (m, ÍH) , 2.97 - 3.06 (m, ÍH) , 3.19-3.27 (m, 2H) , 3.36 - 3.44 (m, ÍH) , 3.67-3.77 (m, 2H) , 4.14-4.21 (m, ÍH), 4.41-4.50 (m, 2H) , 4.98-5.05 (m, ÍH) , 5.91 (s, ÍH) , 7.14-7.21 (m, ÍH) , 7.31-7.41 (m, 2H) , 11.28 (s, ÍH) . EM: APCI(+ve) 504.1 [M+H+] Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) (3S) -3- (aminosulfonil) -3-metilpiperazin-l-carboxilato de terbutilo A una solución de 0.5 g de (2S) -2-metilpiperazin-l-sulfonamida en 40 ml de dioxano se agregan 0.288 g de sulfamida y la mezcla de reacción después se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 4 h en dioxano. La mezcla de reacción se divide entre 100 ml de DCM y 100 ml de H20 y se vuelve a extraer la fracción acuosa con 100 ml de DCM dos veces. Se recolectan las reacciones orgánicas y se secan y reducen al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro claro (745 mg) . RMN 1H : (DMSO) d 1.11 (d, 3H) , 1.40 (s, 9H) , 2.84-3.13 (m, 3H) , 3.32 (s, 2H) , 3.64-3.72 (m, ÍH) , 3.78-3.93 (m, ÍH) , 6.80 (s, 2H) . ii) (3S) -4- (aminosulfonil) -3-metilpiperazin-l-carboxilato de N- (2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- {[ (IR, 2R) -2-hidroximetilpropil] oxi}pirimidin-4-il) -terbutilo Una mezcla de 0.373 g de (3S) -4- (aminosulfonil) -3-metilpiperazin-1-carboxilato de terbutilo (el producto de la etapa i), 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' .6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.488 g de carbonato de cesio y 0.361 g de (2R, 3R) -3- ( { 6-cloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidin- -il }oxi) butan-2-ol (el producto del ejemplo 4, etapa i) en 20 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto con enfriamiento durante 1.5 h. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se separa entre 200 ml de EtOAc y 200 ml de H20. Las reacciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 200 ml de EtOAc dos veces. Las reacciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.65 g EM: APCI(+ve) 604.5 [M+H+] Ejemplo 112 N- [2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- (2-hidroxietoxi) pirimidin-4-il]metansulfonamida Una mezcla de 0.228 g de metansulfonamida, 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.585 g de carbonato de cesio y 0.400 g de 2- ( { 6-cloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidin- -il }oxi) etanol (el producto de la etapa i) en 20 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto con enfriamiento durante 30 min. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se separa entre 150 ml de DCM y 100 ml de H20. Las reacciones orgánicas se separan y la fase acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de DCM dos veces. Las reacciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío y el residuo resultante se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 102 mg RMN 1ti : (DMSO) d 3.28 (s, 3H) , 3.63 - 3.68 (m, 2H) , 4.29 (t, 2H), 4.47 (s, 2H) , 4.87 (t, ÍH) , 6.03 (s, ÍH) , 7.13-7.19 (m, ÍH), 7.31-7.43 (m, 2H) , 11.12 (s, ÍH) , EM: APCI(+ve) 391.9 [M+H+] El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) 2- ( { 6-cloro-2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -pirimidin-4-il}oxi) etanol A una solución de 5 g de 4 , 6-dicloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidina (el producto del ejemplo 1, etapa ii) y 1.517 g de etilenglicol en 100 ml de THF se agregan 1.3 g de NaH lentamente y se permite que la reacción se agite durante la noche a t.a. La mezcla de reacción después se divide entre 200 ml de EtOAc y 200 ml de H20. Las reacciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 200 ml de EtOAc dos veces. Las reacciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc 10%/iso-Hex 90% para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite claro. Rendimiento: 2.4 g EM: APCI(+ve) 332/334 [M+H+] RMN 1H : (DMSO) d 3.90-3.95 (m, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 4.45-4.48 (m, 2H) , 6.48 (s, ÍH) , 6.98-7.10 (m, 2H) , 7.24-7.30 (m, 1H) .
Ejemplo 113 N- [2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- (2-hidroxietoxi) pirimidin-4-il]piperazin-l-sulfonamida A una solución de 0.70 g de 4- (aminosulfonil) piperazin-1-carboxilato de N-[2-[(2,3-difluorobencil) tio] -6- (2-hidroxietoxi) pirimidin-4-il] terbutilo (el producto de la etapa i) en 20 ml de DCM se agregan 20 ml de TFA. La reacción después se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción después se reduce al vacío y el residuo se disuelve en 20 ml de NH3 7N/MeOH y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción después se reduce al vacío y el residuo se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 33 mg. EM: APCI(+ve) 462 [M+H+] RMN XH: (DMSO) d 3.01-3.05 (m, 4H) , 3.13-3.17 (m, 4H) , 3.60-3.64 (m, 2H) , 4.16 (t, 2H) , 4.38 (m, 2H) , 4.79 (s, ÍH) , 5.87 (s, ÍH) , 7.09-7.17 (m, ÍH) , 7.26-7.35 (m, ÍH) , 7.41-7.46 (m, ÍH) . El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) 4- (aminosulfonil) piperazin-1-carboxilato de N-[2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- (2-hidroxietoxi) pirimidin-4-il] terbutilo Una mezcla de 0.637 g de ácido 4- (aminosulfonil) -1, 1-dimetiléster-l-piperazincarboxílico (el producto del ejemplo 15, etapa i), 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) , 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' .6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.385 g de carbonato de cesio y 0.400 g de 2-({6-cloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidin-4-il }oxi) etanol (el producto del ejemplo 112, etapa ii) en 20 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto con enfriamiento durante 30 min. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se separa entre 150 ml de DCM y 100 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de DCM dos veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.70 g EM: APCI(+ve) 560 [M+H+] RMN H (DMSO) d 3.28 (s, 3H) , 3.63-3.68 (m, 2H) , 4.29 (t, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 4.87 (t, ÍH) , 6.03 (s, 1H) , 7.13-7.19 (m, ÍH) , 7.31-7.43 (m, 2H) , 11.12 (s, ÍH) .
Ejemplo 114 N- [2- [ (2 ,3-difluorobencil) tio] -6- (2-hidroxietoxi) pirimidin-4-il]morfolin-4-sulfonamida Una mezcla de 0.399 g de morfolino-4-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443), 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciciohexilfosfino-2 ' , 4 ' .6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.585 g de carbonato de cesio y 0.400 g de 2-({6-cloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidin-4-il }oxi) etanol (el producto del ejemplo 112, etapa ii) en 20 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto con enfriamiento durante 30 min. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se separa entre 150 ml de DCM y 100 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de DCM dos veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío y el residuo resultante se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.15 g EM: APCI(+ve) 463 [M+H+] RMN ?H (DMSO) d 3.18 (t, 4H) , 3.60 (t, 4H) , 3.66 (t, 2H) , 4.30 (t, 2H), 4.47 (s, 2H) , 4.88 (s, ÍH) , 6.10 (s, ÍH) , 7.13-7.20 (m, ÍH) , 7.31-7.38 (m, ÍH) , 7.39-7.44 (m, ÍH) .
Ejemplo 115 N- [2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- (2-hidroxietoxi)pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida Una mezcla de 0.33 g de azetidin-1-sulfonamida (preparada de acuerdo con la patente WO 2004/011443), 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' ,4' .6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.585 g de carbonato de cesio y 0.400 g de 2-({6-cloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidin-4-il }oxi) etanol (el producto del ejemplo 112, etapa ii) en 20 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto con enfriamiento durante 30 min. La mezcla de reacción después se reduce al vacio y el residuo se separa entre 150 ml de DCM y 150 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de DCM dos veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacio y el residuo resultante se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.13 g EM: APCI(+ve) 433 [M+H+] RMN XH (DMSO) d 2.13 (quintete, 2H) , 3.65-3.68 (m, 2H) , 3.91 (t, 4H) , 4.30 (t, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 4.91 (s, ÍH) , 6.16 (s, ÍH), 7.13-7.19 (m, ÍH) , 7.30-7.38 (m, ÍH) , 7.40-7.45 (m, ÍH) , 11.13 (s, 1H) .
Ejemplo 116 N-{2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-isopropoxipirimidin-4-il} azetidin-1-sulfonamida Una mezcla de 0.327 g de azetidin-1-sulfonamida 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciciohexilfosfino-2 ' , ' .6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.585 g de carbonato de cesio y 0.400 g de 4-cloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-isopropoxipirimidina (el producto de la etapa i) en 20 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto con enfriamiento durante 30 min. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se separa entre 150 ml de DCM y 150 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de DCM dos veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío y el residuo resultante se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.18 g. EM: APCI(+ve) 432 [M+H+] RMN 1H (DMSO) d 1.31 (d, 6H) , 2.26 (quintete, 2H) , 4.02 (t, 4H), 4.41 (s, 2H) , 5.33 (septete, ÍH) , 6.32 (s, ÍH) , 6.98-7.10 (m, 2H) , 7.18-7.28 (m, ÍH) . El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) 4-cloro-2- [) 2 ,3-difluorobencil) tio] -6-isopropoxipirimidina A una solución de 3 g de 4, 6-dicloro-2-[ (2,3-difluorobencil) tio]pirimidina (el producto del ejemplo 1, etapa ii) en 20 ml de propan-2-ol se agregan 0.43 g de NaH lentamente y después se permite que la reacción se agite durante la noche a t.a. La mezcla de reacción después se divide entre 100 ml de DCM y 100 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 100 ml de DCM dos veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS0 y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 1.8 g. RMN X (DMSO) d 1.26 (d, 6H9, 4.45 (s, 2H) , 5.23-5.32 (m, ÍH), 6.77 (s, ÍH), 7.14-7.22 (m, ÍH) , 7.31-7.39 (m, 2H) .
Ejemplo 117 (3S) -3-amino-N-{2-[ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}pirrolidin-l-sulfonamida A una solución de 0.75 g de { (3S) -1- [ ( { 2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-i1 } amino) sulfonil] -pirrolidin-3-il }carbamato de terbutilo (el producto de la etapa ii) en 10 ml de DCM se agregan lentamente TFA. La reacción después se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se reduce al vacío y el residuo se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 70 mg. EM: APCI(+ve) 432 [M+H+] RMN XH (DMSO) d 1.89-2.02 (m, ÍH) , 2.07-2.20 (m, ÍH) , 3.30-3.56 (m, 4H) , 3.74-3.81 (m, ÍH) , 3.82 (s, 3H) , 4.43 (s, 2H) , 5.89 (s, ÍH) , 7.12-7.20 (m, ÍH) , 7.28-7.43 (m, 2H) . Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) [ (3S) -1- (aminosulfonil) pirrolidin-3-il] carbamato de terbutilo A una solución de 1.3 g de (3S) -pirrolidin-3-ilcarbamato de terbutilo en 50 ml de dioxano se agregan 1.55 g de sulfamida y la reacción se calienta a 110°C durante 18 h. La mezcla de reacción después se divide entre 150 ml de DCM y 100 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la fase acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de DCM dos veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS0 y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 1.44 g. RMN XH (DMSO) d 1.39 (s, 9H) , 1.67-1.77 (m, ÍH) , 1.98-2.07 (m, ÍH) , 2.82-2.87 (m, ÍH) , 3.06-3.13 (m, ÍH) , 3.15-3.22 (m, ÍH) , 3.30-3.35 (m, ÍH) , 3.93-4.00 (m, ÍH) , 6.72 (s, 2H) . ii) { (3S)-l-[( {2- [(2, 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}amino) sulfonil]pirrolidin-3-il }carbamato de terbutilo Una mezcla de 0.525 g de [ (3S) -1- (aminosulfonil) -pirrolidin-3-il] carbamato de terbutilo (el producto de la etapa i), 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' .6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.429 g de carbonato de cesio y 0.400 g de 4-cloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidina (el producto del ejemplo 35, etapa i) en 20 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto con enfriamiento durante 40 min. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se separa entre 150 ml de DCM y 150 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de DCM dos veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.75 g. EM: APCI(+ve) 530 [M+H+] Ejemplo 118 (3R) -3-amino-N- {2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}pirrolidin-l-sulfonamida H A una solución de 0.75 g de { (3R) -1- [ ( { 2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il } amino) sulfonil] -pirrolidin-3-il Jcarbamato de terbutilo en 10 ml de DCM se agregan lentamente 10 ml de TFA. La reacción después se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se reduce al vacío y el residuo se purifica por CLAR preparativa para proporcione el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.17 g. RMN X : (DMSO) d 1.89-2.02 (m, ÍH) , 2.07-2.20 (m, ÍH) , 3.30-3.56 (m, 4H) , 3.74-3.81 (m, ÍH) , 3.82 (s, 3H) , 4.43 (s, 2H) , 5.89 (s, ÍH), 7.12-7.20 (m, ÍH) , 7.28-7.43 (m, 2H) , EM: APCI(+ve) 431.9 [M+H+] . Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) [ (3R) -1- (aminosulfonil) pirrolidin-3-il] carbamato de terbutilo A una solución de 1.3 g de (3R) -pirrolidin-3-ilcarbamato de terbutilo en 50 ml de dioxano se agregan 1.55 g de sulfamida y la reacción se calienta a 110°C durante 18 h. La mezcla de reacción después se divide entre 100 ml de DCM y 100 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 100 ml de DCM dos veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 1.69 g. RMN 1H (DMSO) d 1.39 (s, 9H) , 1.68-1.76 (m, ÍH) , 1.98-2.07 (m, ÍH) , 2.82-2.87 (m, ÍH) , 3.06-3.13 (m, ÍH) , 3.15-3.22 (m, ÍH) , 3.29-3.35 (m, ÍH) , 3.92-4.00 (m, ÍH) , 6.72 (s, 2H) . ii) [ (3S) -1- (aminosulfonil) pirrolidin-3-il] carbamato de (3S) -3-amino-N-{2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il} terbutilo Una mezcla de 0.525 g de [ (3S) -1- (aminosulfonil) -pirrolidin-3-il] carbamato de terbutilo, 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfi o-2 ',4'.6 '-triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS), 0.429 g de carbonato de cesio y 0.400 g de 4-cloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidina (el producto del ejemplo 35, etapa i) en 20 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto con enfriamiento durante 40 min. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se separa entre 150 ml de DCM y 150 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de DCM dos veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.77 g. EM: APCI(+ve) 539 [M+H+] Ejemplo 119 (3R)-3-amino-N-{2-[ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}pirrolidin-1-sulfonamida A una solución de 0.75 g de (3R) -4- [ ( { 2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il } amino) sulfonil] -3-metilpiperazin-1-carboxilato de terbutilo en 10 ml de DCM se agregan lentamente 10 ml de TFA. La reacción después se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se reduce al vacío y el residuo se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.27 g EM: APCI(+ve) 446 [M+H+] RMN X (CDC13) d 1.43 (d, 3H) , 3.07 (t, ÍH) , 3.15 (d, 1H), 3.26 (d, ÍH) , 3.33 (d, ÍH) , 3.60 (t, 1H) , 3.86 (d, 1H), 3.95 (s, 3H) , 4.30-4.37 (m, ÍH) , 4.42 (s, 2H) , 6.01 (s, ÍH), 6.99-7.10 (m, 2H) , 7.19-7.22 (m, ÍH) . Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) (ER) -3-metilpiperazin-l-carboxilato de terbutilo A una solución de 1 g de (2R) -2-metilpiperazina en 10 ml de THF se agregan 1.45 g de dicarbonato de diterbutilo. Se permite que la mezcla de reacción se agite a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción después se divide entre 100 ml de DCM y 100 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de DCM dos veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite claro. Rendimiento: 1.1 g RMN 1H : (DMSO) d 0.92 (d, 3H) , 1.38 (s, 9H) , 2.57-2.70 (m, 1H) , 2.76-2.81 (m, ÍH) , 2.87-2.99 (m, ÍH) , 3.66-3.74 (m, 4H) . ii) (3R) -4- (aminosulfonil) -3-metilpiperazin-l-carboxilato de terbutilo A una solución de 1.1 g de (3R) -3-metilpiperazin-l-carboxilato de terbutilo (el producto de la etapa i) en 60 ml de dioxano se agregan 1.06 g de sulfamida y la reacción se calienta a 110°C durante 18 h. La mezcla de reacción después se divide entre 150 ml de DCM y 150 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de DCM dos veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 1.44 g. RMN 1H : (DMSO) d 1.10 (d, 3H) , 1.39 (s, 9H) , 3.00-3.11 (m, 3H), 3.27-3.31 (m, 2H) , 3.63-3.71 (m, ÍH) , 3.79-3.87 (m, ÍH), 6.79 (s, 2H) iii) (3R)-4-[ ({2-[ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}amino) sulfonil] -3-metilpiperazin-l-carboxilato de terbutilo Una mezcla de 0.554 g de (3R) -4- (aminosulfonil) -3-metilpiperazin-1-carboxilato de terbutilo (el producto de la etapa ii) , 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0 ) , 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropil-1, 1 ' -bifenilo (XPHOS), 0.429 g de carbonato de cesio y 0.400 g de 4-cloro-2-[ [ (2,3-difluorofenil)metil]tio] -6-metoxipirimidina (el producto del ejemplo 35, etapa i) en 20 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 60 min. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se separa entre 150 ml de DCM y 100 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de DCM tres veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.75 g EM: APCl (-ve) 543 [M-H"] Ejemplo 120 (3S) -3-amino-N-{2-[ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}- (2S) -2-metilpiperazin-l-sulfonamida A una solución de 0.75 g de (3S) -4- [ ( { 2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il } amino) sulfonil] -3-metilpiperazin-1-carboxilato de terbutilo en 10 ml de DCM se agregan lentamente 10 ml de TFA. La reacción después se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se reduce al vacío y el residuo se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.18 g. EM: APCI(+ve) 446 [M+H+] RMN X : (CDC13) d 1.43 (d, 3H) , 3.07 (t, ÍH) , 3.15 (d, ÍH) , 3.26 (d, ÍH) , 3.33 (d, ÍH) , 3.60 (t, ÍH) , 3.86 (d, ÍH) , 3.95 (s, 3H) , 4.30-4.37 (m, ÍH) , 4.42 (s, 2H) , 6.01 (s, ÍH) , 6.99-7.10 (m, 2H) , 7.19-7.22 (m, ÍH) . Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) (3S) -4- (aminosulfonil) -3--metilpiperazin-l-carboxilato de terbutilo A una solución de 0.5 g de (3S) -metilpiperazin-1-carboxilato de terbutilo en 40 ml de dioxano se agregan 0.29 g de sulfamida y la reacción se calienta a 110°C durante 18 h. La mezcla de reacción después se divide en 150 ml de DCM y 150 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con DCM, 150 ml, 2 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacio para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 0.66 g. RMN 1H : (DMSO) d 1.10 (d, 3H) , 1.40 (s, 9H) , 3.00-3.11 (m, 3H) , 3.26-3.34 (m, 2H) , 3.63-3.71 (m, ÍH) , 3.79-3.87 (m, ÍH) , 6.79 (s, 2H) . ii) (3S) -4- [ ( {2- [2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}amino) sulfonil] -3-metilpiperazin-l-carboxilato de terbutilo Una mezcla de 0.372 g de (3S) -4- (aminosulfonil) -3-metilpiperazin-1-carboxilato de terbutilo, 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenil (XPHOS), 0.286 g de carbonato de cesio y 4-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil)metil] tio] -6-metoxipirimidina ((el producto del ejemplo 35, etapa i), 0.373 g) en 20 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300W, se abre el recipiente con enfriamiento durante 60 min. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se separa entre 150 ml de DCM y 100 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con DCM, (150 ml, 3 veces). Las fracciones orgánicas se combinan, se secan com MgS04 y se recuen al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.65 g, EM: APCl (-ve) 544 [M+H"] Ejemplo 121 N- [6-metoxi-2- [ (2-feniletil) tio]pirimidin-4-il] azetidina-1-sulfonamida Una solución de N- [ (4-metoxifenil) , etil] -N- [ 6-metoxi-2- [ (2-feniletil) tio] pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida (el producto de la etapa iii, 0.17 g) en 1 ml de DCM y 2 ml de TFA se agita a temperatura ambiente durante 18 h. El solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se recristaliza a partir de EtOAc e isohexano para proporcionar el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 50 mg, EM: APCl (+ve) 381 (M+H] RMN X : d (DMSO) 2.12 (quintete, 2H) , 3.00 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3.91 (t, 7H) , 6.13 (s, ÍH) , 7.23 (m, ÍH) , 7.29 (m, 4H) , 11.04 (s amplio, ÍH) . Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) N-[2-[[ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-metoxipirimidin-4-il] -N- [ (4-metoxifenil)metil] azetidin-1-sulfonamida Se agregan 0.42 g de hidruro de sodio 60% a una solución de 3.82 g de N- [2- [[ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida (el producto del ejemplo 35) en 38 ml de DMF anhidro que se agita a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agita durante 15 min adicionales y después se agregan a gotas durante 1 min 2.98 g de cloruro de 4-metoxibencilo, seguido por 1.66 g de yoduro de potasio. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla de reacción se divide entre EtOAc y H20.
La capa acuosa se separa y se extrae adicionalmente con EtOAc 2 veces. Los extractos orgánicos combinados se lavan con H20, se secan con MgS04, se filtran y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice utilizando como eluyente EtOAc/isohexano (2:8). El producto se purifica adicionalmente por cromatografía instantánea en columna sobre gel de silice utilizando DCM/isohexano (6:4) como eluyente para proporcionar el producto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 2.4 g. EM: APCl (+ve) 523 (M+H] ii) N- [2- [[ (2, 3-difluorofenil)metil] sulfonil] -6-metoxipirimidin-4-il] -N- [ (4-metoxifenil)metil] azetidin-1-sulfonamida Una mezcla de 3.3 g del producto de la etapa i) y 1.1 g de mCPBA en DCM se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se lava con una solución acuosa de tiosulfato de sodio (100 ml, 3 veces; 15 g/100 ml), NaHC03 acuoso, H20, se seca con MgS04 y se filtra. El solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar el producto del subtítulo como una espuma amarilla. Rendimiento: 3.18 g. EM: APCl (+ve) 555 [M+H] . iii) N- [ (4-metoxifenil) metil] -N- [6-metoxi-2- [ (2-feniletil) tio]pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida Se agregan 29 mg de hidruro de sodio 60% a una solución del producto de 0.36 g de la etapa ii) y 1.0 g de 2-feniletiltiol en 4 ml de DMF anhidro agitado bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agita durante 18 h, se diluye con EtOAc y se lava con H20. La solución orgánica separada se seca con MgS04 se filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice utilizando como eluyente Et20/isohexano (3:7) para proporcionar el producto como un sólido blanco. Rendimiento: 0.17 g. EM: APCl (+ve) 501 [M+H] Ejemplo 122 N-{6-metoxi-2- [ [ (piridin-4-il) metil] tio]pirimidin-4-il }acetamida-1-sulfonamida Se prepara el compuesto del título a partir de 46 mg de N- [ (4-metoxifenil) metil] -N- [ 6-metoxi-2- [[ (piridin-4-il) metil] tio] pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida (el producto de la etapa i) por el procedimiento indicado en el ejemplo 121. El material crudo se purifica por cromatografía preparativa en placa utilizando EtOAc con 0.5% de NH3 7N/MeOH como eluyente para proporcionar el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 31 mg . EM: APCl (+ve) 368 [M+H] RMN 1H; d (DMSO) 2.09 (t amplio, 2H) , 3.84 (m amplio, 7H), 4.39 (s amplio, 2H) , 6.11 (s amplio, ÍH) , 7.47 (s amplio, 2H) , 8.48 (s amplio, 2H) . El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) N- [ (4 -metoxifenil) metil] -N- [6 -metoxi -2- [ [ (piridin-4-il) metil] tio]pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida Se agregan a lotes 27 mg de NaH 60% a una solución de 60 mg de clorhidrato de 4-piridietanotiol en 2 ml de DMF anhidra, agitada bajo nitrógeno. Después de 30 min se agregan 0.2 g del producto del subtitulo del ejemplo 121, etapa ii) . La mezcla de reacción se agita durante 18 h adicionales. Se agregan 40 mg de KOtBu y después de 30 min se agrega una cantidad adicional de 40 mg de KOtBu. Después de 10 min, se agregan 40 mg de KOtBu seguido por 96 mg de bromohidrato de bromuro de 4-piridilmetilo. La mezcla de reacción se agita durante 5 min, se diluye con EtOAc y se lava con H20 y Na3C03 acuoso. La solución orgánica separada se seca con MgS0, se filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (7:3) como eluyente para proporcionar el producto como una goma amarilla. Rendimiento: 46 mg. EM: APCl (+ve) 488 [M+H] Ejemplo 123 N-{2- [ [ (2-cianofenil)metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il}azetidin-1-sulfonamida Se prepara el compuesto del título a partir de 60 mg de N- [2- [[ (2-cianof enil) metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il] -N- [ (4-metoxifenil) metil] -azetidin-1-sulf onamida (el producto de la etapa i) por el procedimiento indicado en el ejemplo 121. Se purifica el material crudo por cromatografía preparativa en placa utilizando EtOAc/isohexano (3:7) como eluyente para proporcionar el producto del título como una goma amarilla. Rendimiento: 31 mg. EM: APCl (+ve) 392 [M+H] RMN X: d (DMSO) 2.12 (quintete, 2H) , 3.90 (m, 7H) , 4.59 (s, 2H), 6.15 (s, ÍH), 7.47 (t, ÍH) , 7.66 (t, ÍH) , 7.84 (m, 2H) , 11.13 (s amplio, ÍH) . El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) -N-{2-[ [ (2-cianof enil) metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il] -N- [ (4-metoxifenil)metil}azetidin-l-sulf onami da Se prepara el compuesto del título a partir de 0.20 g del producto del ejemplo 121, etapa ii) y 78 mg de bromuro de (2-cianofenil) metilo por el procedimiento indicado en el ejemplo 122, etapa i) . Se purifica el material crudo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de silice utilizando EtOAc (isohexano (3.5:6.5) como eluyente para para proporcionar el producto como una goma. Rendimiento: 60 mg. EM: APCl (+ve) 512 [M+H] Ejemplo 124 N-{ 6-metoxi-2- [ (fenilmetil) tio]pirimidin-4-il}acetidin-l-sulfonamida Se prepara el compuesto del título a partir de 46 mg de N- [ (4-metoxifenil) metil] -N- [2- [ (fenilmetil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida (producto de la etapa i) por el procedimiento indicado en el ejemplo 121. El material crudo se purifica por cromatografía preparativa en placa utilizando EtOAc/isohexano (3:7) como eluyente para para proporcionar el producto del título como una goma. Rendimiento: 18 mg. EM: APCl (+ve) 367 [M+H] RMN X : d (DMSO) 2.04 (quintete, 2H) , 3.74 (t, 4H) , 3.81 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 6.02 (s, ÍH) , 7.23 (m, ÍH) , 7.30 (m, 2H) , 7.48 (d, 2H) . El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) N-[ (4-metoxifenil)metil] -N-[6-metoxi-2- [ (fenilmetil) tio]pirimidin-4-il]azetidin-l-sulfonamida Se agregan 46 mg de KOtBu a una mezcla del producto de 0.20 g del ejemplo 121, etapa ii) y 50 mg de fenilmetiltiol en 3 ml de DMF, agitado bajo nitrógeno. Después de 2.5 h, se agregan 12 mg de NaH 60%. La mezcla de reacción se agita durante 18 h adicionales, se diluye con EtOAc y se lava con H20. La solución orgánica separada se seca con MgS04, se filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (2:8) como eluyente para proporcionar el producto como una goma. Rendimiento: 45 mg EM: APCl (+ve) 487 [M+H] Ejemplo 125 N-{ 6-metoxi-2- [ [2- (pirazin-2-il) etil] tio]pirimidin-4-il }acetidin-1-sulfonamida Se prepara el compuesto del titulo a partir de 44 mg de N- [ (4-metoxifenil) metil] -N- [ 6-metoxi-2- [2- [ (pirazin-2-il) etil] tio] pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida (el producto de la etapa i) por el procedimiento indicado en el ejemplo 121. El material crudo se purifica por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano 7:3) como eluyente para para proporcionar el producto como un sólido blanco. Rendimiento: 15 mg. EM: APCl (+ve) 383 [M+H] RMN 1H : d (DMSO) 2.12 (quintete, 2H) , 3.22 (t, 2H) , 3.43 (t, 2H) , 3.72 (t, 4H) , 3.80 (s, 3H) , 5.98 (s, ÍH) , 8.49 (s, ÍH), 8.58 (s, ÍH), 8.63 (s, ÍH) . El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) N- [ (4-metoxifenil)metil] -N- [6-metoxi-2- [ (pirazin-2-iletil) tio] pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida Se prepara el compuesto del subtítulo a partir de 0.20 g del producto del ejemplo 121, etapa ii) y 57 mg de 2- (?irazin-2-il) etanotiol por el procedimiento indicado en el ejemplo 124, etapa i) . El material crudo se purifica por cromatografía instantánea en columna sobre gel de silice utilizando EtOAc/isohexano (1:1) como eluyente para proporcionar el producto como una goma. Rendimiento: 44 mg EM: APCl (+ve) 503 [M+H] Ejemplo 126 N-{2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}-l , 4-diazepan-1-sulfonamida Una solución de 0.22 g de 4- [ ( { 2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il } amino} sulfonil] -1, -diazepan-l-carboxilato de terbutilo (el producto de la etapa i), en 6 ml de TFA:metanol 1:1 se agita a temperatura ambiente durante 3 h y después las fracciones volátiles se evaporan y se agregan al residuo amoniácio 7M en 5 ml de metanol. La solución se agita durante 3 min y después las fracciones volátiles se evaporan y el sólido resultante se lava con metano, DCM, sulfóxido de dimetilo y H20 para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. Rendimiento: 51 mg EM: APCl (+ve) 446 [M+H+] RMN X : d 4DMSO) 1.90 - 1.98 (2H, m) , 3.17 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.36 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.49 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.77 (3H, s), 4.41 (2H, s) , 5.78 (ÍH, s), 7.11 - 7.19 (ÍH, m) , 7.28 - 7.37 (ÍH, m) , 7.42 - 7.46 (ÍH, m) . El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) 4-[ ({2-[ (2,3-difluorobencil)tio]-6-metoxipirimidin-4-il} amino) sulfonil] -1 , 4-diazepan-l-carboxilato de terbutilo Una mezcla de 0.277 g de 4- (aminosulfonil) -1, -diazepan-1-carboxilato de terbutilo (el producto del ejemplo 75), 45 mg de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0), 24 mg de 2-diciclohexilfosfonio-2' , 4' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS), 0.242 g de carbonato de cesio y 0.15 g de 4-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidina (el producto del ejemplo 35, etapa i) en 6 ml de dioxano anhidro se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300 W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 15 min.
Se agrega cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla resultante se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan con sulfato de sodio, se filtran y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con una mezcla 1:19 a 3:7 de EtOAc e isohexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.223 g EM : APCl ( +ve ) 546 [M+H+ ] Ejemplo 127 (3R, 5S) -N-{2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il } -3 , 5-dimetilpiperazin-l-sulfonamida Una mezcla de 0.26 g de (3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-sulfonamida (el producto del ejemplo 72), 61 mg de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0), 32 mg de 2' ,4' , 6'-triisopropil-l, 1' -bifenilo (XPHOS), 0.32 g de carbonato de cesio y 0.20 g de 4-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidina (el producto del ejemplo 35, etapa i) en 8 ml de dioxano anhidro se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300 W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 15 min. Se agregan 5 ml de cloruro de amonio acuoso saturado y 5 ml de EtOAc seguido por H20. Las capas se separan y la capa orgánica se extre con H20 3 veces. La capa orgánica se desceha y los extractos acuosos combinados se extraen exhaustivamente con EtOAc adicional. Estos extractos se combinan, se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan con sulfato de sodio, se filtran y se evaporan. El sólido resultante se lava con H20 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.111 g EM: APCl (+ve) 460 [M+H+] RMN ^?: d (300 MHz, DMSO) 1.15 (d, 6H) , 2.44 - 2.51 (m, 2H) , 3.08 - 3.23 (m, 2H) , 3.57 (dd, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 4.43 (s, 2H), 5.84 (s, ÍH) , 7.12 - 7.19 (m, ÍH) , 7.29 - 7.38 (m, ÍH) , 7.45 - 7.50 (m, ÍH) .
Ejemplo 128 3-amino-n-{2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}azetidin-1-sulfonamida Una solución de 0.48 g de { 1- [ ( { 2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il } amino } sulfonil ]-azetidin-3-il } carbamato de terbutilo (el producto de la etapa ii), y 2 ml de TFA en 6 ml de metanol se agita a temperatura ambiente durante 1.5 h, después las fracciones volátiles se evaporan en amoníaco 7M en 6 ml de metanol agregado al residuo. La solución se agita durante 2 h y después las fracciones volátiles se evaporan y el sólido se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 2-8% de metanol en DCM y después se purifica adicionalmente por CLAR en fase inversa (gradiente de 5-95% de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso 0.1%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 73 mg EM: APCl (+ve) 418 [M+H+] RMN XH: d (300 MHz, DMSO) 3.64 (dd, 2H) , 3.75 -3.83 (m, ÍH) , 3.79 (s, 3H) , 3.90 (t, 2H) , 4.43 (s, 2H) , 5.93 (s, ÍH) , 7.12 - 7.19 (m, ÍH) , 7.28 - 7.38 (m, ÍH) , 7.43 -7.48 (m ÍH) . Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) [1- (aminosulfonil) azetidin-3-il] carbamato de terbutilo Una solución de 0.755 g de clorhidrato de azetidin-3-ilcarbamato de terbutilo (preparada de acuerdo con J. An tibiot . 1986, 39, 1243-1256), 0.85 g de Proton-SponteMR y 0.42 g de sulfamida en 23 ml de dioxano se calienta a reflujo durante 48 h. El residuo se divide entre H20 y EtOAc y la capa acuosa después se extrae con EtOAc adicional, 4 veces. Los extractos orgánicos combinados se lavan rápidamente con ácido clorhídrido acuoso 2M, 3 veces, y después con bicarbonato de sodio acuoso saturado, H20 y cloruro de sodio acuoso saturado, se secan con sulfato de sodio, se filtran y evaporan para proporcionar el compuesto del subtítulo como un polvo café claro.
Rendimiento: 0.44 g. RMN 1H : d (300 MHz, DMSO) 1.38 (s, 9H) , 3.55 (t, 2H), 3.82 (t, 2H) , 4.09 - 4.18 (m, ÍH) , 6.87 (s, 2H) , 7.53 (d, ÍH) . ii) {l-[ ({2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}amino) sulfonil] azetidin-3-il}carbamato de terbutilo Una mezcla de 0.50 de [1- (aminosulfonil) azetidin-3-il] carbamato de terbutilo, 0.12 g de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0), 63 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -trisiopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS), 0.65 g de carbonato de cesio y 0.400 g de 4-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidina (el producto del ejemplo 35, etapa i) en 17 ml de dioxano anhidro se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300 W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 15 min. Se agrega cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla resultante se extrae con EtOAc.
Los extractos orgánicas combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan con sulfato de sodio, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 1:19 a 3:7 de EtOAc e isohexano como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.48 g EM : APCl ( +ve ) 518 [M+H+] Ejemplo 129 N-{2 [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}-3-hidroxi-3-metilacetidin-l-sulfonamida Una mezcla de 0.25 g de 3-hidroxi-3-metilazetidin-1-sulfonamida (prepada de acuerdo con la patente WO 2004/011443), 13 mg de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) 10 mg de 2-diciclohexilf osf ino-2' , 4 ' , 6' -trisiopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS), 0.68 g de carbonato de cesio se trata con una solución de 0.4 g de 4-cloro-2- [ [ (2, 3-dif luorofenil)metil] tio] -6-metoxipirimidina (el producto del ejemplo 35, etapa i) en 10 ml de dioxano y la totalidad después se calienta a reflujo durante 30 min. Se agregan 10 ml de H20 seguido por 5 ml de una solución de ácido clorhídrico ÍN y la mezcla resultante se extrae con H20. Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan com MgS04, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/DCM (1:4) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.5 g EM: APCl (+ve) 433 [M+H+] , APCl (-ve) 431 ([M-H] RMN X : d (DMSO): 1.28 (s, 3H) , 3.70 (d, ÍH) , 3.80 (d, ÍH) , 3.85 (s, 3H) , 4.30 (s, 2H) , 5.70 (s, ÍH) , 6.10 (s, ÍH), 7.18 (m, ÍH) , 7.35 (dd, ÍH) , 7.43 (t, ÍH) , 11.20 (s amplio, ÍH) .
Ejemplo 130 3-amino-N-{2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il } -3-metilazetidin-1-sulfonamida Una solución de 0.2 g de N-{2-[(2,3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il } -3-hidroxi-3-metilacetidin-1-sulfonamida (el producto del ejemplo 129) en 5 ml de THF se trata con 0.45 ml de diisopropiletilamina y 0.11 ml de cloruro de metansulfonilo bajo nitrógeno. La totalidad se agita a temperatura ambiente durante 4 h. Los solventes después se evaporan al vacío a sequedad y el residuo se trata con amoníaco 7N en 9 ml de metanol y después se calienta en un recipiente sellado a 75°C durante 48 h. Las fracciones volátiles después se evaporan al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol 10% en DCM para proporcionar el producto del título como una goma incolora. Esta se tritura con Et20 y mezclas de isohexano y se filtra para proporcionar el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 50 mg EM: APCl (+ve) 432 [M+H+] , APCl (-ve) 430 [M-H"] RMN XH d (CDC13) : 1.45 (s, 3H) , 2.90 (s amplio, 2H) , 3.80 (c, 4H) , 3.94 (s, 3H) , 4.40 (s, 2H) , 6.30 (s, ÍH) , 7.10 (m, ÍH) , 7.20 (m, 2H) Ejemplo 131 N- {2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il} -3-metil-3- (metilamino) azetidin-1-sulfonamida Una solución de 0.16 g de N-{2-[(2,3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il } -3-hidroxi-3-metilacetidin-1-sulfonamida (el producto del ejemplo 129) en 8 ml de THF se trata con 0.5 ml de diisopropiletilamina y 0.113 ml de cloruro de metansulfonilo bajo nitrógeno. La totalidad se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla después se trata con metilamina 33% en 10 ml de etanol y después se calienta en un recipiente sellado a 70°C durante 24 h. Las fracciones volátiles después se evaporan al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol 10% en DCM para proporcionar el producto del sutitulo como una goma incolora. Esto se tritura con etanol y se filtra para proporcioner el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 57 mg EM: APCl (+ve) 446 [M+H+] , APCl (-ve) 444 [M-H"] RMN X d (DMSO): 1.33 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 3.60 (d, 2H), 3.80 (s, 3H) , 3.85 (d, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 5.92 (s, ÍH), 7.10 (m, ÍH) , 7.30 (m, ÍH) , 7.40 (m, ÍH) .
Ejemplo 132 Sal clorhidrato de N- {2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il} -4-glicilpiperazin-l-sulfonamida Una solución de 0.19 g de (2- { 4- [ ( { 2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il } amino) sulfonil] piperazin-1-il} -2-oxoetil) carbamato de terbutilo (el producto de la etapa ii) en 5 ml de TFA 10%/DCM se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Se evapora la solución y después se vuelve a disolver en HCl 4N en 2 ml de dioxano y 8 ml de MeOH. La evaporación proporciona un residuo crudo que se tritura en Et20, se filtra y se seca en un horno al vacio a 40°C durante la noche para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 140 mg. EM: APCI(+ve) 487 [M-H"] RMN 1H : (DMSO) d 3.20-3.27 (4H, m) , 3.41-3.46 (2H; m) , 3.53-3.58 (2H, m) , 3.86 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.09 (ÍH, s), 7.13-7.21 (ÍH, m) , 7.37-7.44 (2H, m) , 8.06 (2H, s amplio), 11.26 (ÍH, s amplio) Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) Sal clorhidrato de N-[2-[[(2,3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il]piperazin-l-sulfonamida Una solución de 0.6 g de la sal de trifluoroacetato de N-[2-[ [2,3-difluorofenil)metil]tio] -6-metoxipirimidin-4-il] ?iperazin-1-sulfonamida, (el producto del ejemplo 36) en 2 ml de HCl 4N/dioxano y 20 ml de Et20 se agita a temperatura ambiente durante 20 min. La suspensión resultante se filtra y el residuo se seca en un horno al vacío a 40°C durante 2 h para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.55 g. EM: APCl (+ve) 432 [M+H+] ii) (2-{4- [ ({2- [ (2,3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}amino) sulfbnil]piperazin-1-il}-2-oxoetil) carbamato de terbutilo A una solución de 0.11 g de N- (terbutoxicarbonil) glicina en 10 ml de DMF se agregan 0.14 g de 1,3-diciclohexilcarbodiimida y 94 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h se agrega a gotas una solución de 0.27 g de la sal clorhidrato de N- [2- [ [ (2, 3-difluorofenil)metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il]piperazin-l-sulfonamida (el producto de la etapa i) y se 78 µl de N-metilmorfolina en 5 ml de DMF y se continúa agitando a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se filtra, se enjuaga con DCM y el filtrado se evapora. El material crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (3:2) como eluyente para proporcionar el compuesto del subtitulo como una espuma. Rendimiento: 0.24 g EM: APCl (-ve) 587 [M+H] Ejemplo 133 Sal clorhidrato de 4-ß-alanil-N-{2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] - 6-metoxipirimidin-4-il}piperazin-1-sulfonamida Se prepara el compuesto del título a partir de 0.22 g de ( 3- { 4- [({ 2- [ (2, 3-difluorobencil) ció] -6-metoxipirimidin-4-il } amino) sulfonil] piperazin-1-il } -3-oxopropil) carbamato de terbutilo (el producto de la etapa i) de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 132 para proporcionar un sólido blanco. Rendimiento: 0.15 g EM: APCl (+ve) 503 [M+H+] RMN ?ñ (DMSO d 2.66 (2H, t), 2.98 (2H, c) , 3.19- 3.26 (4H, m) , 3.45-3.49 (2H, m) , 3.51-3.54 (2H, m) , 3.88 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.08 (ÍH, s), 7.14-7.20 (ÍH, m) , 7.31-7.39 (ÍH, m) , 7.40-7.44 (ÍH, m) , 7.72 (2H, s amplio), 11.24 (ÍH, s amplio) El intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) (3-{4-[({2-[(2,3-difluorobencil)tio]-6-metoxipirimidin-4-il }amino) sulfonil]piperazin-1-il } -3-oxopropil) carbamato de terbutilo Se prepara el compuesto del subtítulo a partir de 0.12 g de N- (terbutoxicarbonil) ß-alanina de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 132, etapa ii) . El material crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (3:2) como eluyente para proporcionar el compuesto del título como una espuma. Rendimiento: 0.22 g EM: APCl (-ve) 601 [M+H] Ejemplo 134 N- (2- [ (2-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida Se agregan 0.805 g de N-(2-[(2,3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il) -2- (trifluoroacetil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida a una solución de NH3 7N en 20 ml de MeOH, se sella y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se reduce al vacío y el residuo resultante se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 70 mg EM: APCl (+ve) 479 [M+H+] RMN 1H: (DMSO) d 3.01-3.08 (m, 2H) , 3.35-3.42 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 4.33-4.40 (m, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 6.06 (s, ÍH) , 7.09-7.20 (m, ÍH) , 7.31-7.40 (m, 2H) , 7.44-7.50 (m, 1H) , 7.78-7.87 (m, 2H) , 9.00-9.09 (m, 2H) El intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) N- (2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il) -2- (trifluoroacetil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida Una mezcla de 0.61 g de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida (el producto del ejemplo 78, etapa ii), 50 mg de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS), 0.43 g de carbonato de cesio y 0.4 g de 4-cloro-2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidina (el producto del ejemplo 35, etapa i) en 20 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300 W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 3 h. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se divide entre 150 ml de DCM y 150 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de DCM, 2 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen bajo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo . Rendimiento: 0.81 g EM: APCl (+ve) 575 [M+H+] Ejemplo 135 N- (2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il) (2S , 5R) -2 , 5-dimetilpiperazin-l-sulfonamida A una solución de 2 g de (2R,5S)-2,5-dimetilpiperazina en 100 ml de dioxano se agregan 2.5 g de sulfamida y la mezcla de reacción se calienta a reflujo en 100 ml de dioxano duarante 72 h. La mezcla de reacción se divide entre 150 ml de EtOAc y 150 ml de H20 y la reacción acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de EtOAc 2 veces. Las fracciones orgánicas se recolectan, se secan y se reducen al vacío para proporcionar 1.2 g de (2S, 5R) -2, 5-dimetilpierazin-1-sulfonamida como un sólido blanco. Una mezcla de 0.38 g de (2S, 5R) -2, 5-dimetilpiperazin-l-sulfonamida, 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenilo (XPHOS), 0.43 g de carbonato de cesio y 0.4 g de 4-cloro-2 [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidin (el producto del ejemplo 35, etapa i) en 20 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300 W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 4 h. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se divide entre 150 ml de DCM y 150 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de DCM 2 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío para proporcionar un sólido amarillo. Este residuo después se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 9 mg EM: APCl (+ve) 460 {M+H+] RMN X: (DMSO) d 1.05 (d, 3H) , 1.23 (d, 3H) , 2.58-2.67 (m, ÍH) , 2.72-2.80 (m, ÍH) , 3.01-3.54 (m, 4H) , 3.77 (s, 3H) , 4.40 (s, 2H) , 5.83 (s, ÍH) , 7.07-7.21 (m, ÍH) , 7.24-7.47 (m, 2H) Ejemplo 136 N- (2- [ (2 , 3-dif luorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il) -4- ( aminometil) bencensulf namida Una mezcla de 0.37 g de 4- (aminometil) bencensulfonamida, 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' ,4' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenil (XPHOS), 1.0 g de carbonato de cesio y 0.25 g de 4-cloro-2-[ [ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-metoxipirimidina (el producto del ejemplo 35, etapa i) en 20 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300 W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 3 h. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se divide entre 150 ml de DCM y 150 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de DCM 2 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacio para proporcionar un sólido amarillo. Este sólido después se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 19 mg EM: APCl (+ve) 453 (M+H+] RMN 1H : (DMSO) d 3.83 (s, 3H) , 4.09-4.14 (m, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 6.08 (s, ÍH) , 7.09-7.22 (m, ÍH) , 7.31-7.38 (m, 2H), 7.66 (d, 2H) , 7.98 (d, 2H) , 8.16-8.24 (m, 2H) .
Ejemplo 137 N-{2- [ ( (3-fluorofenil)metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il}azetidin-l-sulfonamida Se prepara el compuesto del titulo a partir de 42 mg de N- { 2- [[ (3-fluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il }-N- [ (4-metoxifenil) metil] acetamida-1-sulfonamida (el producto de la etapa iv) por el procedimiento indicado en el ejemplo 121. Se purifica el material crudo por cromatografía en placa preparativa utilizando EtOAc/isohexano (4:6) como eluyente para proporcionar el producto del título como una goma . Rendimiento: 22 mg EM: APCl (+ve) 385 [M+H] RMN XH: d (DMSO) 2.10 (quintete, 2H) , 3.87 (m, 7H) , 4.41 (s, 2H) , 6.12 (s, 1H) , 7.07 (m, ÍH) , 7.33 (m, 3H) , 11.11 (s amplio, ÍH) . Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) N-[ (4-metoxifenil)metil]-N-[6-metoxi-2-[[ (2,3,4-trifluorofenil)metil] tio]pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida Se prepara el compuesto del subtítulo a partir de 5.1 g de N- [ 6-metoxi-2- [ [ (2 , 3, 4-trifluorofenil) metil] tio] pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida (el producto del ejemplo 146) por el procedimiento indicado en el ejemplo 121, etapa i) . Se purifica el producto crudo por cromatografia instantánea en columna sobre gel de silice utilizando EtOAc/isohexano (2:8) como eluyente para proporcioner el producto como un aceite.
Rendimiento: 4.2 g EM: APCl (+ve) 541 [M+H] ii) N- [ (4-metoxifenil) metil] -N- [6-metoxi-2- [[(2,3, 4-trifluorofenil) metil] sulfinil]pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida Se prepara el compuesto del subtítulo a partir de 4.2 g de N- [ (4-metoxifenil) metil] -N- [6-metoxi-2- [ [ (2, 3, 4-trifluorofenil) metil] tio] pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida (el producto del subtítulo de la etapa i) por el procedimiento indicado en el ejemplo 121, etapa ii) . Se purifica el producto crudo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de silice utilizando EtOAc/isohexano (1:1) como eluyente para proporcionar el producto como una espuma blanca . Rendimiento: 3.3 g EM: APCl (+ve) 573 [M+H] iii) N- [6-metoxi-2-tiopirimidin-4-il] -N- [ (4-metoxifenil) metil] azetidin-1-sulfonamida Se agregan 40 mg de NaSH a una solución de 0.10 g de N- [ (4-metoxifenil)metil]-N- [6-metoxi-2-[ [ (2, 3, 4-trifluorofenil)metil] sulfonamida (el producto del subtítulo de la etapa ii) y se agita en 1 ml de agua bajo nitrógeno a 95°C durante 45 min. Se agregan 40 mg de NaSH seguido por 1 ml de DMF. La mezcla de reacción se agita durante 1.5 h adicional a 95°C, se enfria, se acidifica con HCl diluido y se extrae con EtOAc. La solución orgánica separada se lava con agua, se seca con MgS04, se filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar el producto del subtitulo como un aceite claro. Rendimiento: 90 mg EM; APCl (+ve) 397 [M+H] iv) N- [2- [ [ (3-fluorofenil)metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il] -N- [ (4-metoxifenil) metil] -azetidin-1-sulfonamida se agregan 8 mg de NaH 60% a una solución de 90 mg de N- [ 6-metoxi-2-tiopirimidin- -il] -N- [ (4-metoxifenil) metil] azetidin-1-sulfonamida (el producto del subtítulo de la etapa iii) en 1 ml de DMF anhidra. Después de agitar bajo nitrógeno durante 5 min se agregan 42 mg de bromuro de (3-fluorofenil) metilo . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h adicionales y después se diluye con EtOAc. La solución orgánica separada se lava con agua, se seca con MgS04, se filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida. El material crudo se purifica por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc/isohexano (3:7) como eluyente para proporcionar el producto como una goma. Rendimiento: 47 mg EM: APCl (+ve) 505 [M+H] Ejemplo 138 N-{2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il) -4-pirrolidin-1-ilpeperidin-l-sulfonamida Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 129 utilizando 0.3 g de 4-cloro-2- [ [ ( 2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidina (el producto del ejemplo 35, etapa i), 20 mg de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0), 15 mg de 2-diciciohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenil (XPHOS), 0.70 g de carbonato de cesio y 0.4 g de 4-pirrolidin-1-ilpeperidin-l-sulfonamida (el producto de la etapa i) . El material crudo resultante se purifica utilizando cromatografia en gel de sílice eluyen con metanol 5% en DCM y trituración con Et20 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.27 g EM: APCl (+ve) 500 [M+H+] , APCl (-ve) 498 [M-H"] RMN 1H d (DMSO) d 1.60 (m, 2H) , 190 (s amplio, 4H) , 2.10 (d, 2H) , 3.10 (m, 5H) , 3.70 (d, 4H) , 3.90 (3, 3H) , 4.50 (s, 2H), 6.05 (s, ÍH) , 7.20 (m, ÍH) , 7.40 (m, 2H) Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) 4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-sulfonamida Una mezcla de 0.67 g de 4-pirrolidin-l-ilpeperidina y 0.46 g de sulfamida se calienta a 115°C en 30 ml de 1,4-dioxano seco durante 16 h. Los solventes se evaporan al vacio y el residuo se divide entre EtOAc (que contiene un poco de metanol) y H20. La fase orgánica se recolecta y la capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc 2 veces.
Las fases orgánicas combinadas recolectadas se secan con MgS04 y se separa el solvente. El residuo se tritura con Et20 y se filtra para proporcionar el producto del subtítulo como un sólido beige. Rendimiento: 0.43 g RMN XH d (DMSO) d 1.50 (m, 2H9, 1.70 (m, 4H) , 1.90 (m, 2H) , 2.05 (m, ÍH) , 2.50 (m, 2H) , 2.60 (m, 2H) , 3.40 (m, 4H) , 6.70 (s, 2H) .
Ejemplo 139 N-{2- [ (2 , 3-difluorobenil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il) -3-morfolin-4-ilazetidin-1-sulfonamida Una solución de 0.28 g de N-{2-[(2,3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il } -3-hidroxiazetidin-1-sulfonamida (el producto del ejemplo 109) en 10 ml de DCM se trata con 0.8 ml de trietilamina y 0.9 ml de cloruro de metansulfonilo bajo nitrógeno. Después de calentar la mezcla a 50°C durante 16 h la mezcla de reacción se divide entre DCM y NaHC03 acuoso. Los extractos orgánicos se secan con MgS04, se filtran y el solvente se evapora bajo presión reducida. A una solución del residuo resultante en 10 ml de MeOH y 8 ml de morfolina se agregan 0.19 g de K2C03 y se calienta a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción después se divide entre EtOAc y H20. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan con MgS04, se filtran y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por CLAR en fase inversa (simetría como la fase estacionaria y NH4OAc/acetonitrilo- como la fase móvil) y después se tritura con Et20 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 15 mg EM: APCl (+ve) 488 [M+H+] RMN XH d (DMSO) 2.23 (s, 4H) , 3.00 - 3.08 (m, ÍH) , 3.51 (t, 4H) , 3.76-3.81 (m, 4H) , 3.87 (s, 3H) , 4.49 (s, 2H) , 6.10 (s, ÍH), 7.12 - 7.19 (m, ÍH) , 7.29 - 7.38 (m, ÍH) , 7.44 (t, ÍH) Ejemplos 140 - 145 Los ejemplos 140 - 145 se sintetizan utilizando el siguiente procedimiento: Los compuestos de los títulos, que se incluyen en la tabla siguiente, se preparan a partir del las N-[(4-metoxifenil) metil] -N- [ 6-metoxi-2-tio] pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamidas 2-tio sustituidas apropiadas (los productos de la etapa i) por el procedimiento indicado en el ejemplo 121. Los materiales crudos se purifican por purificación directa en masa.
Los intermediarios para los compuestos 140- 145 se preparan como sigue: i) N- [ (4-metoxifenil) metil] -N- [6-metoxi-2-tio] pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamidas tio-sustituidas Se agregan 30 mg de tiolato de sodio a una solución de 0.15 g de N- [ (4-metoxifenil) metil] -N- [ 6-metoxi-2- [ [ (2, 3, 4-trifluorofenil) metil] sulfonil] pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida (el producto del ejemplo 137, etapa ii) se agita en DMSO anhidro bajo nitrógeno. Después de 30 min se agregan 0.81 mM del bromuro o cloruro apropiado (veáser R' en la tabla siguiente) . La mezcla de reacción se agita durante 30 min adicionales, se diluye con agua y el producto se extrae con EtOAc. La solución orgánica separada se lava con agua, se seca con MgS0 , se filtra y el solvente se evapora bajo presión reducida. Los productos crudos se purifican por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice utilizando mezclas de EtOAc/isohexano como eluyente para proporcionar los productos. Los ejemplos 140 i) - 145 i) se incluyen en la tabla siguiente.
Número de Ejemplo R' M/Z Ejemplo [M-H] 140(i) N-[2-[[(2- 505 f luorof enil) metil] tio] -6- metoxipirimidin-4-il] -N- [ (4- metoxif enil) metil] -azetidin-1- sulf onamida 141(i) N-[(4-metoxifenil)metil]-N-[6-metoxi-2- 488 [[(piridin-3-il)metil]tio]pirimidin-4-il]- azetidin- 1 -sulfonamida 142(i) N-[(4-metoxifenil)metil]-N-[6-metoxi-2- 488 [[(piridin-2-il)metil]tio]pirimidin-4-il]- azetidin- 1 -sulfonamida 143(i) N-[(4-metoxifenil)metil]-N-[6-etoxi-2- 494 [[(tiazol-4-il)metil]tio]pirimidin-4-il]- azetidin- 1 -sulfonamida 144(0 N-[2- [[(4- 512 cianofenil) metil] tio] -6- metoxipirimidin-4-il] -N- [ (4-metoxifenil) metil] - azetidin-1-sulfonamida 145(i) N-[[(4-metansulfonilfenil)metil]-tio]-6- 565 metoxipirimidin-4-il] -N- [(4- metoxifenil)metil]-azetidin-l - sulfonamida Ejemplo 146 N- [6-metoxi-2- [[(2,3, 4-trifluorofenil) metil] tio] pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida Se prepara el compuesto del titulo a partir de 7.2 g de 4-cloro-6-metoxi-2- [ [ (2, 3, 4-trifluorofenil)metil] tio] pirimidina (el producto del subtítulo de la etapa iii) por el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iv) . El material crudo se purifica por recristalización a partir de isohexano/EtOAc para proporcionar el producto como un sólido amarillo. Rendimiento: 5.1 g EM: APCl (+ve) 421 [M+H] RMN 1H : d (DMSO) d 2.13 (quintete, 2H) , 3.88 (s, 3H), 3.90 (t, 4H), 4.46 (s, 2H) , 6.15 (s, ÍH) , 7.32-7.24 (m, ÍH), 7.53 - 7.46 (m, ÍH) , 11.13 (s, ÍH) . Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) 2- [ [ (2 , 3 , 4-trifluorofenil)metil] tio]pirimidin-4,6-diol Se prepara el compuesto del subtitulo a partir de 80.0 g de 2-tiopirimidin-4, 6-diol y 125 g de bromuro de (2, 3, 4-trifluorofenil)metilo por el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa i) . Rendimiento: 150 g RMN 1H : d (DMSO) 4.41 (s, 2H) , 5.22 (s amplio, 1H) , 7.30 (m, ÍH), 7.49 (m, ÍH) ii) 4,6-dicloro-2-[[ (2,3,4-trifluorofenil) metil] tio]pirimidina Se prepara el compuesto del subtítulo a partir de 150 g del producto del subtítulo de la etapa i) por el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa ii) . El material crudo se purifica por cromatografía instantánea en columna sobre gel de silice utilizando EtOAc/isohexanos (3:7) como eluyente para proporcionar el producto como un sólido blanco. Rendimiento: 70 g RMN X : d (CDCI3) 4.37 (s, 2H) , 6.91 (m, ÍH) , 7.06 (s, ÍH) , 7.26 (m, 1H) . üi) 4-cloro-6-metoxi-2- [ [ (2,3,4-trifluorofenil)metil] tio]pirimidina Se prepara el compuesto del subtitulo a partir de 25.0 g del producto del subtítulo de la etapa ii) por el procedimiento indicado en el ejemplo 35, etapa i). El material crudo se purifica por recristalización a partir de isohexano para proporcionar el producto como cristales blancos . Rendimiento: 16.4 g EM: APCl (+ve) 321/323 [M+H] Ejemplo 147 N' -2 {2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}-N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il) sulfonamida Se prepara el compuesto del título a partir de 0.26 g de N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il) sulfamida (el producto de la etapa i) y 0.25 g de 4-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidina (el producto del ejemplo 35, etapa i) de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 1, etapa iv) . El material crudo se purifica por cromatografía en columna utilizando EtOAc/MeOH (9:1 a 8.5:1.5) como eluyente. Rendimiento: 0.17 g EM: APCl (+ve) 474 [M+H] RMN 1H : d (DMSO) 1.50 (d amplio, 2H) , 1.66 (m, 2H) , 2.02 (t, 2H), 2.20 (s, 3H) , 2.67 (s, 3H) , 2.84 (d amplio, 2H) , 3.63 (m, ÍH) , 3.82 (s, 3H) , 4.44 (s, 2H) , 5.90 (s, ÍH) , 7.14 (c, ÍH), 7.33 (c, ÍH) , 7.41 (t, ÍH) . El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il) sulfamida Una solución de 2.6 g de l-metil-4- (metilamin) piperidina y 4.0 g de sulfamida en 30 ml de 1,4-dioxano se calienta a 110°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfría, el solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se disuelve en agua. La solución acuosa se extrae con EtOAc el cual se lava con un volumen pequeño de salmuera acuosa saturada, se seca con MgS04 y el solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar el producto del subtítulo como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 1.5 g RMN 1H : d (CDC13) 1.80 (m, 4H) , 2.04 (dt, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 2.79 (s, 3H) , 2.91 (d amplio, 2H) , 3.74 (quintete, ÍH) , 4.44 (s amplio, 2H) .
Ejemplo 148 N-{2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}-4-morfolin-4-ilpiperidin-1-sulfonamida Se agregan 0.48 g de triacetoxiborohidruro de sodio a una solución de 0.249 g de N-{2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il } -4-oxopiperidin-1-sulfonamida (el producto de la etapa iii), 0.2 ml de morfolina y 0.5 ml de ácido acético acuoso 2M en 12 ml de DCM. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 h y después se agregan al residuo 10 ml de hidróxido de sodio acuoso 2M. La mezcla se agita vigorosamente y después se acidifica a pH 8 con ácido clorhídrico acuoso 2M y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan con sulfato de sodio, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla 3:7 a 1:0 de acetato de etilo e isohexano como eluyente y después se precipita lentamente a partir de metanol, se filtra y se lava con metanol adicional para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 53 mg EM: APCl (+ve) 516 [M+H+] RMN 1H : d (300 MHz, DMSO) 1.26 - 1.41 (m, 2H) , 1.76 - 1.83 (m, 2H), 2.28 (t, ÍH) , 2.41 - 2.44 (m, 4H) , 2.83 (t, 2H), 3.52 - 3.58 (m, 4H) . 3.68 (d, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 4.49 (s, 2H), 6.07 (s, ÍH) , 7.14 - 7.21 (m, ÍH) , 7.31 - 7.47 (m, 2H) . Los intermediarios para este compuesto se preparan como sigue: i) 1 , 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-sulfonamida Una solución de 2 ml de l,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decano y 1.65 g de sulfamida en 28 ml de 1,4-dioxano se calienta a reflujo durante 48 h después las fracciones volátiles se evaporan para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 3.4 g RMN 1H : d (300 MHz, DMSO) 1.71 (dd, 4H) , 3.08 (dd, 4H) , 3.91 (s, 4H) , 6.77 (s, 2H) . ii) N-{2-[ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}-l , 4-dioxa-8-azaspiro [4.5]decan-8-sulfonamida Una mezcla de 0.29 g de l,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-sulfonamida (el producto de la etapa i), 61 mg de tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0), 32 mg de 2-dicilohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenil (XPHOS) 0.32 g de carbonato de cesio y 0.20 g de 4-cloro-2- [ [ (2, 3-difluorofenil)metil] tio] -6-metoxipirimidina (el producto del ejemplo 35 etapa i) en 8 ml de dioxano anhidro se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300 W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 15 min. Se agrega cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado, se secan con sulfato de sodio, se filtran y evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla 1:19 a 2:3 de acetato de etilo e isohexano como eluyente para proporcionar el compuesto del subtitulo como una espuma amarilla. Rendimiento: 0.27 g EM: APCl )+ve) 489 [M+H+] iii) N-{2-[ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}-4-oxopiperidin-l-sulfonamida Se calientan 0.85 g de N-{2-[(2,3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il} -1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-sulfonamida (el producto de la etapa ii) a 50°C en una mezcla de 17 ml de ácido clorhídrico acuoso 2M y 17 ml de THF. Después de 24 h se permite que la reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente y después se diluye con acetato de etilo, se separan las capas y el material orgánico se lava con carbonato de sodio acuoso saturado, agua, cloruro de sodio acuoso saturado, se seca con sulfato de sodio, se filtra y evapora para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.83 g EM: APCl (+ve) 445 [M+H+] Ejemplo 149 N-{2{ [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}-4- (4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-sulfonamida Una solución de 0.13 ml de 1-metilpiperazina en 2 ml de DCM se agrega a una solución de 0.03 ml de ácido acético y 0.10 g de N- { 2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il } -4-oxopiperidin-1-sulfonamida (el producto del ejemplo 148, etapa iii) en 2 ml de DCM. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 h y después se agregan en porciones 0.24 g de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y después se evapora el DCM y se agregan al residuo 6 ml de hidróxido de sodio acuoso 3 M. La mezcla se agita vigorosamente y después se acidifica a pH 8 con ácido clorhídrico acuoso 2M y se extae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, cloruro de sodio acuoso saturado, se secan con sulfato de sodio, se filtra y evaporan. El residuo se purifica por CLAR en fase inversa (gradiente de 25-95% de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso 0.1%) para proporcionar el compuesto del titulo como un polvo blanco. Rendimiento: 22 mg EM: APCl (+ve) 529 [M+H+] RMN X : d (300 MHz, DMSO) 1.26 - 1.42 (m, 2H) , 1.75 - 1.78 (m, 2H) , 2.25 - 2.77 (m, 11H) , 2.27 (s, 3H) , 3.63 (d, 2H), 3.84 (s, 3H) , 4.46 (s, 2H) , 6.01 (s, ÍH) , 7.13 - 7.20 (m, ÍH) , 7.31 - 7.40 (m, ÍH) , 7.43 - 7.48 (m, ÍH) .
Ejemplo 150 N- [2- [2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}-4-hidroxipiperidin-1-sulfonamida A partir del material crudo que se obtiene después de tratamiento para preparar la N-{2-[ (2, 3-dif luorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}-4-morfolin-4-ilpiperidin-l-sulf onamida (ejemplo 148) se aisla también un segundo producto. Este se purifica adicionalmente por CLAR en fase inversa (gradiente de 25 - 95% de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso 0.1%) para proporcionar el compuesto del titulo como un polvo blanco. Rendimiento: 33 mg EM: APCl (+ve) 447 [M+H+] RMN X: d (300 MHz, DMSO) 1.33 - 1.44 (m, 2H) , 1.70 - 1.76 (m, 2H), 3.00 - 3.08 (m, 2H) , 3.41 -3.49 (m, 2H) , 3.57 - 3.64 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H), 4.49 (s, 2H) , 4.75 (d, ÍH) , 6.08 (s, ÍH) , 7.14 - 7.21 (m, ÍH), 7.32 - 7.47 (m, 2H) , 11.07 (s, ÍH) Ejemplo 151 4-azetidin-l-il-N-{2-[ (2 , 3-dif luorobencil) tio] -6-metoxipirimidin- 4-il} piper idin-1 -sulfonamida Se agregan 0.11 g de clorhidrato de azetidina a una solución de 0.025 ml de ácido acético y 0.10 g de N-{2-[(2,3-dif luorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}-4-oxopiperidin-l-sulfonamida (el producto del ejemplo 148, etapa iii) en 4 ml de DCM. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 h y después se agregan en porciones 0.24 g de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y después se agregan al residuo 6 ml de hidróxido de sodio acuoso 3M. La mezcla se agita vigorosamente y después se acidifica a pH 8 con ácido clorhídrico acuoso 2M y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se concentran y después se agrega 1 ml de metanol y la suspensión resultante se filtra. El sólido se lava con agua, metanol y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. Rendimiento: 47 mg EM: APCl (+ve) 486 [M+H+] RMN X: d (300 MHz, DMSO) 1.15 - 1.26 (m, 2H) , 1.69 - 1.78 (m, 2H), 2.01 - 2.09 (m, 2H) , 2.47 - 3.51 (m, 9H) , 3.83 (s, 3H) , 4.45 (s, 2H), 5.96 (s, ÍH) , 7.13 - 7.20 (m, ÍH) , 7.30 - 7.39 (m, ÍH) , 7.43 -7.48 (m, ÍH) .
Ejemplo 152 N-{2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}-4- (etilamino) piperidin-1-sulfonamida Se agrega etilamina (0.56 ml de una solución 2M en metanol) a una solución de 0.025 ml de ácido acético y 0.10 g de N- { 2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il } -4-oxopiperidin-1-sulfonamida (el producto del ejemplo 148, etapa iii) en 4 ml de DCM. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 h y después se agregan en porciones 0.24 g de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y después se agregan al residuo 6 ml de hidróxido de sodio acuoso 3M. La mezcla se agita vigorosamente y después se acidifica a pH 8 con ácido clorhídrico acuoso 2M y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se concentran y después se agrega 1 ml de metanol y se filtra la suspensión resultante. El sólido se lava con agua, metanol y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillo muy claro. Rendimiento: 52 mg EM: APCl (+ve) 474 [M+H+] RMN 1H : d (300 MHz, DMSO) 1.17 (t, 3H) , 1.41 - 1.52 (m, 2H) , 1.96 - 2.01 (m, 2H) , 2.57 - 2.61 ( , 2H) , 2.94 (c, 2H), 3.00 - 3.08 (m, ÍH) , 3.55 (d, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 4.40 (s, 2H) , 5.84 (s, ÍH), 7.11 - 7.18 (m, ÍH) , 7.28 - 7.36 (m ÍH) , 7.44 - 7.49 (m, ÍH) .
Ejemplo 153 4- (ciclopropilamino) -N-{2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}piperidin-l-sulfonamida Una solución de 0.08 ml de ciclopropilamina en 2 ml de DCM se agrega a una solución de 0.025 ml de ácido acético y 0.10 g de N- { 2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il } -4-oxopiperidin-l-sulfonamida (el producto del ejemplo 148, etapa iii) en 2 ml de DCM. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 h y después se agregan en porciones 0.24 g de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y después se agregan al residuo 6 ml de hidróxido de sodio acuoso 3M. La mezcla se agita vigorosamente y después se acidifica a pH 8 con ácido clorhídrico acuoso 2M y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, cloruro de sodio acuoso saturado, se secan con sulfato de sodio se filtran y evaporan. El material crudo se purifica por CLAR en fase inversa (gradiente de 25-95% de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso 0.1%) para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco.
Rendimiento: 21 mg EM: APCl (+ve) 486 [M+H+] RMN X : d (300 MHz, DMSO) -0.02 - 0.17 (m, 4H) , 0.90 - 1.04 (m, 2H), 1.53 - 1.58 (m, 2H) , 1.85 - 1.92 (m, ÍH), 2-40 - 2.48 (m, 3H) , 3.21 (d, 2H) , 3.48 (s, 3H) , 4.10 (s, 2H) , 5.63 (s, ÍH), 6.77 - 6.48 (m, ÍH) , 6.95 - 7.03 (m, ÍH) , 7.07 - 7.12 (m, ÍH) .
Ejemplo 154 N- [2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- (3-hidroxipropoxi) pirimidin- 4-il]piperazin-1-sulfonamid A una solución de 0.83 g de 4- ( { [2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- (3-hidroxipropoxi) pirimidin-4-il] amino} sulfonil) piperazin-1-carboxilato de terbutilo (el producto de la etapa ii) en 5 ml de DCM se agregan lentamente 5 ml de TFA. La reacción después se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se reduce al vacío y el residuo se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como ün sólido blanco. Rendimiento: 160 mg EM: APCl (+ve) 476 [M+H+] RMN 1H : (DMSO) d 2.52 (c, 2H) , 3.19 (t, 4H) , 3.44 (t, 4H) , 3.52 (t, 2H), 4.38 (t, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 4.59 (s, ÍH) , 6.07 (s, 1H) , 6.99 (s, ÍH) , 7.14 - 7.24 (m, ÍH) , 7.31 -7.45 (m, 2H) Los intermediarles para este compuesto se preparan como sigue: i) 3-({6-cloro-2-[(2,3-difluorobencil) tio] pirimidin-4-il}oxi) propan-l-ol A una solución de 3 g de 4 , 6-dicloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidin (el producto del ejemplo 1, etapa ii) y 1.1 g de propan-1, 3-diol en 50 ml de THF se agregan lentamente 390 mg de NaH y se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción después se divide en 150 ml de DCM y 100 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de DCM 2 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 2.9 g EM: APCl (+ve) 347/349 [M+H+] ii) 4- ( { [2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6- (3-hidroxipropoxi) pirimidin-4-il] amino } sulfonil) piperazin-1-carboxilato de terbutilo Una mezcla de 0.4 g del éster 1, 1-dimetiletílico del ácido 4- (aminosulfonil) -1-piperazincarboxílico (el producto del ejemplo 15, etapa i), 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenil (XPHOS), 0.43 g de carbonato de cesio y 0.4 g de 3- ( { 6-cloro-2- [ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidin-4-il }oxo) propan-1-o1 (el producto de la etapa i) en 40 ml de 1,4-dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300 W en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 3 h. La mezcla de reacción después se reduce al vacio y el residuo se separa en 350 ml de DCM y 150 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de DCM 2 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacio para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.83 g EM: APCl (+ve) 576 [M+H+] Ejemplo 155 N-{2- [ (2 , 3-difluorobencil) tio] -6-metoxipirimidin-4-il}piperidin-4-sulfonamida Una mezcla de 0.33 g de piperidin-4-sulfonamida, 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenil (XPHOS), 0.43 de carbonato de cesio y 0.4 g de 4-cloro-2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidina (el producto del ejemplo 35 etapa i), en 20 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300 W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 2 h. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se divide entre 100 ml de DCM y 100 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 100 ml de DCM 2 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS0 y se reducen al vacío y el residuo amarillo resultante se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 13 mg EM: APCl (+ve) 431 [M+H+] RMN XH: (DMSO) d 1.74 - 1.86 (m, 2H) 2.00-2.10 (m, 2H) , 2.73 - 2.85 (m, 2H) , 3.24-3.60 (m, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 4.40 (s, 2H), 5.7l' (s, ÍH) , 7.09-7.18 (m, ÍH) , 7.25 - 7.36 (m, ÍH), 7.42-7-50 (m, ÍH) . Los intermediarles para este compuesto se preparan como sigue: i) 4- (aminosulfonil) piperidin-1-carboxilato de bencilo A una solución de 50 ml de NH3 0.88 se agregan 4 g de 4- (clorosulfonil) piperidin-1-carboxilato de bencilo y la reacción se agita durante 72 h a temperatura ambiente. La reacción después se extrae con 150 ml de DCM 3 veces. Las fracciones orgánicas se recuperan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite claro. Rendimiento: 3.3 g RMN 1H : (DMSO) d 1.40 - 1.52 (m, 2H) , 1.97-2.03 (m, 2H) , 2.81-2.92 (m, 2H) , 3.01-3.09 (m, ÍH) , 4.07-4.12 (m, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 6.77 (s, 2H) , 7.28-7.40 (m, 5H) . ii) piperidin-4-sulfonamida Se disuelven 3.3 g de 4- (aminosulfonil) piperidina-1-carboxilato de bencilo (el producto de la etapa i) en 20 ml de MeOH. A esta solución se le agregan 0.5 ml de ácido acético y una cantidad catalítica de Pd/C. La mezcla de reacción se somete a una presión de 5 bar bajo una atmósfera de hidrógeno gaseoso durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción se filtra a través de Celite y el filtrado se reduce al vacío para proporcionar el compuesto del subtitulo como un sólido blanco. Rendimiento: 1.7 g RMN 1H : (DMSO) d 1.46-1.57 (m, 2H) , 1.91-1.98 (m, 2H), 2.48-2.57 (m, 2H) , 2.85-2.93 (m, ÍH) , 3.05-3.10 (m, 2H) , 5.38 (s, 2H) , 6.71 (s, ÍH) .
Ejemplo 156 N-(2-[ (2, 3-difluorobencil) tio]-6-{ [ (trans) -2-hidroxiciclopentil] oxi}pirimidin-4-il) azetidin-1-sulfonamida Una mezcla de 0.27 g de azetidin-1-sulfonamida, 50 mg de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), 50 mg de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropil-1, 1' -bifenil (XPHOS), 0.43 g de carbonato de cesio y 0.50 g de (trans) -2-{6-cloro-2-[ (2, 3-difluorobencil) tio] pirimidin-4-il] ciclopentanol (el producto de la etapa i), 20 ml de dioxano se calienta a reflujo en un horno de microondas a 100°C, 300 W, en un recipiente abierto, con enfriamiento durante 1 h. La mezcla de reacción después se reduce al vacío y el residuo se divide en 150 ml de DCM y 150 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se puede extraer con 150 ml de DCM 2 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS0 y se reducen bajo vacío y el residuo resultante se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 74 mg. EM: APCI(+ve) 473 [M+H+] RMN X: (DMSO) d 1.61-1.84 (m, 4H) , 2.02.2.18 (m, 2H), 2.26 (c, 2H), 4.01 (t, 4H) , 4.11-4.18 (m, ÍH) , 4.38 (s, 2H), 4.98-5.03 (m, ÍH) , 6.34 (s, ÍH) , 6.98-7.11 (m, 2H) , 7.17-7.24 (m, ÍH) El intermediario para este compuesto se prepara como sigue: i) (trans)-2-{6-cloro-2-[ (2,3-dif luorobencil) tio] pirimidin-4-il } ciclopen tanol A una solución de 2.3 g de 4, 6-dicloro-2- [ (2,3-difluorobencil) tio] pirimidin (el producto del ejemplo 1, etapa ii) , y 1 g de (trans) -ciclopent an- 1,2 -diol en 50 ml de THF se agregan 0.30 g de NaH lentamente y se permite que la reacción se agite durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se divide en 150 ml de DCM y 100 ml de H20. Las fracciones orgánicas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con 150 ml de DCM 2 veces. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan con MgS04 y se reducen al vacío y el aceite claro resultante se purifica por cromatografia en columna sobre gel de sílice EtOAc/isohexano (2:8) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro claro. Rendimiento: 0.94 g EM: APCl (+ve) 373/375 [M+H+] Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es como se reclama en lo siguiente.

Claims (21)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula (1) (1) caracterizado porque R1 es un grupo que se selecciona de carbociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; en donde el grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de fluoro, nitrilo, -OR4, -NR5R6, -CONR5R5, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9, fenilo o heteroarilo; en donde fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trifluorometilo; X es -CH2-, un enlace, oxigeno, azufre, sulfóxido o sulfona; R2 es carbociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de: fluoro, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9; o R2 es un anillo de 3-8 miembros que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 átomos que se seleccionan de O, S, -NR8, y por medio de los cuales el anillo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fluoro, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9; o R2 es fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4, -NRR6, -CONR5R6, -NR8COR9, -S02NR5R6, -NR8S0R9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y trifluorometilo; o R2 es un grupo que se selecciona de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo está sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N- (alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -N- (fenil) amino, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N, N-di (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo, N-alquil de 1 a 6 átomos de carbono-N-(fenil) carbamoilo, carboxi, fenoxicarbonilo, -NR8COR9, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9 y -CONR5R6; R3 es trifluorometilo o un grupo -NR5R6, o R3 es fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico en donde el heteroanillo puede estar saturado parcial o completamente y uno o más átomos de carbono en el anillo pueden formar un grupo carbonilo, y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, ciano, nitro, fenilo, heteroarilo, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COR20, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9, trifluorometilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono [opcionalmente sustituido adicionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, ciano, nitro, -OR20, -COOR20, -COR20, -NR18R19, -CONR18R19, -NR18R19, -S02R20, -S02NR18R19, NR18S02R19, fenilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico, en donde el heteroanillo puede estar saturado parcial o completamente; y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, ciano, nitro, -OR20, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9, heteroarilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido de manera adicional por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, ciano, nitro, -OR20, -COOR20, -COR20, -NR18R19, -CONR18R19, -NR18COR19, -S02R20, S02NR18R19, NR18S02R19; o R3 es un grupo que selecciona de carbociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; por lo que el grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9, fenilo o heteroarilo monociclico o bicíclico, en donde un heteroanillo puede estar saturado parcial o completamente; y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4, -NR5R6, -C0NR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR5R6, -NR8S02R9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o trifluorometilo; R4 es hidrógeno o un grupo que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y fenilo, en donde el grupo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, fenilo, -OR11 y -NR12R13;
R5 y R6 son independientemente hidrógeno o un grupo que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y fenilo, y un heteroarilo monocíclico o bicíclico en donde un heteroanillo puede estar saturado parcial o completamente; en donde el grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, fenilo, -OR14, -NR15R16, -COOR14, -CONR15R15, -NR15COR16, -S02R10, -S02NR15R16 y NR15S02R16; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un sistema de anillo heterociclico saturado de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona de oxígeno, -S0(n)-(en donde n = 0, 1 ó 2) y átomos de nitrógeno, en el cual el anillo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de fenilo, heteroarilo, -OR14, -COR20, -COOR14, -NR15R16, -C0NR15R16, -NR15COR16, -S02R10, -S02NR15R16, NR15S02R16 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (que opcionalmente está sustituido de manera adicional por 1 ó 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, -NR15R16 y -OR17 o ciano, nitro, -OR20, -COOR20, -COR20, -NR18R19, -CONR18R19, -NR18COR19, -S02R20, -S02NR18R19 y NR18S02R19) ; R10 es hidrógeno o un grupo que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo, en donde el grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, fenilo, -OR17 y -NR15R16; y cada uno de R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo; R18, R19 y R20 son hidrógeno o un grupo que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo (en donde un heteroanillo puede estar saturado parcial o completamente) o fenilo, en donde el grupo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, nitro, -CN, -OR4, -NR8R9, -CONR8R9, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -S02R10, -S02NR8R9, -NR8S02R9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo; o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, farmacéuticamente aceptable. 2. Un compuesto o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por fenilo el cual está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, cloro, bromo, metoxi, metilo y trifluorometilo. 3. Un compuesto o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X se selecciona de -CH2-, un enlace, oxígeno y azufre. 4. Un compuesto o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi y fluoro; o R2 es un anillo de 5-6 miembros que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan de O, S, -NR8 y por medio de los cuales el anillo está opcionalmente sustituido por -OR4. 5. Un compuesto o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es carbociclilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -NR5R6, fenilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico en donde un heteroanillo puede estar saturado parcial o completamente y uno o más átomos de carbono en el anillo pueden formar un grupo carbonilo, y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de ciano, heteroarilo, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COR20, -NR8COR9, -S02R10, -S02NR5R6, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono [opcionalmente sustituido de manera adicional por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de -OR20, -COR20, -NR18R19, -CONR18R19, fenilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico, en donde un heteroanillo puede estar saturado parcial o completamente; y en donde cada grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de nitro, -OR20, -NR5R6, -NR8COR9, heteroarilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido de manera adicional por 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de ciano, -OR20) . 6. El compuesto caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: N-[2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [2-hidroxi-1- (hidroximetil) etoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinilsulfonamida
R, S ) N- [ 2- [ [ ( 2 , 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [3, 4-dihidroxibutil] pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida; y N- [ 2- [ ( (2, 3-difluorofenil)metil] tio] -6- [3-hidroxi-2- (hidroximetil) propil] pirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida ?- (2-[ (2, 3-difluorobencil) tio]-6-{ [ (lR,2R)-2-hidroxi-1-metilpropil] oxi }pirimidin-4-il) azetidin-1-sulfonamida: y N- (2- [ (2, 3-difluorobencil ) tio]-6- { [ (lS,2S)-2-hidroxi-1-metilpropil] oxi}pirimidin-4-il) azetidin-1-sulfonamida N- [2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio]-6-[ ( (2S) -2,3-dihidroxipropil] oxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinilsulfonamida
N- [2- [ ( (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [2-hidroxi-1- (hidroximetil) -1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinilsulfonamida N-[2-[ [ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[ (lR)-2-hidroxi-1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -2-tiazolsulfonamida N-[2-[ ( (2, 3-difluorofenil) metil] tio]-6-[ (IR) -2-hidroxi-1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -4-piridinsulfonamida N- [2- [ ( (2, 3-difluorofenil)metil] tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -1-piperazinsulfonamida
N-[2-[ ( (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[ (IR) -2-hidroxi-1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -1, 6-dihidro-l-metil-6-oxo-3-piridinsulfonamida N- [ 2- [ [ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[ (IR) -2-hidroxi-1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinilsulfonamida
N- [2- [ ( (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (IR) -2-hidroxi-1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -metansulfonamida ?- [2- [ ( (2, 3-difluorofenil)metil] tio] -6- [ (IR) -1-hidroxi-1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -4-morfolinsulfonamida N- [2- [ ( ( 1 , 3-difluorofenil ) metil] tio]-6- [ (IR) -1-hidroxi-1-metiletoxi] -4-pirimidinil-] 1-pirrolidinsulfonamida ?-[2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio]-6-[ ( IR) -1-hidroxi-1- metiletoxi] -4-pirimidinil] -ciclopropansulfonamida N- /"2- /7 ( 2 , 3-difluorofenil ) metil ] tio ] - 6- [ (IR) -1-hidroxi-1-metiletoxi] -4-pirimidinil] -l-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida N-[2-[ ( (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il] azetidin-1-sulfonamida N-[2-[ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6-metoxipirimidin-4-il] piperazin-1-sulfonamida N-[2-[ ( (2, 3-difluorofenil) metil] tío]-6-metoxipirimidin-4-il] -1-meti1-1H-imidazol-4-sulfonamida N- [ 2- [ (2, 3-difluorofenil ) metil ] tio]-6- { [ (1R,2R)-2, 3-dihidroxi-1-metilpropi1] oxi } -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida N- [ 2- [ [ (2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-[ (1R,2R) -2, 3-dihidroxi-l-metilpropil] oxi] -4-pirimidinil] -metansulfonamida ?-[2-[ (2, 3-difluorofenil ) metil ] tio] -6- { [ (1R,2S) - 2, 3-dihidroxi-1-metilpropi1] oxi } -4-pirimidinil] -1-azetidinilsulfonamida ?-[2-[ [ (2, 3-difluorofenil ) metil ] tio]-6- { [ (1R,2S)-2, 3-dihidroxi-1-metilpropi1] oxi } -4-pirimidinil] -1-piperazinsulfonamida 5- (azetidin-l-ilcarbonil)-?-{2-[ (2,3-difluorobencil) tio]-6-[(lR) -2-hidroxi-l-metiletoxi] pirimidin-4-il } furan-2-sulfonamida o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque es para uso como un medicamento.
8. Un compuesto o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque es para uso como un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, COPD, enfermedad de intestino inflamatorio, osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide o psoriasis.
9. Un compuesto o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque es para uso como un medicamento para el tratamiento de cáncer.
10. El uso de un compuesto o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones humanas en las cuales es benéfica la modulación de la actividad del receptor de quimiocina.
11. El uso de un compuesto o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, COPD, enfermedad de intestino inflamatorio, síndrome de intestino irritable, osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide o psoriasis .
12. El uso de un compuesto o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
13. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) tratar un compuesto de fórmula (2a) : en donde R1, R2, R3 y X son como se definen en la fórmula (1) y L es un grupo saliente con una sulfonamida de la fórmula R3S02NH2 en donde R3 es como se define en la fórmula (1) y opcionalmente, de manera posterior una o más de las etapas (i), (ii), (iii), (iv) o (v) , en cualquier orden: i) eliminar cualquier grupo protector; ii) convertir el compuesto de fórmula (1) en un compuesto adicional de fórmula (1) iii) formar una sal iv) formar un fármaco precursor v) formar un éster hidrolizable in vivo; (b) tratar un compuesto de fórmula (2b) en donde R1 y R3 son como se definen en la fórmula (1), L es un grupo saliente, PG es un grupo protector o hidrógeno y en donde X es oxígeno o azufre, con alcoholes HOR2 o tioles HSR2, respectivamente, en donde R2 es como se define en la fórmula (1) en presencia de una base y solvente adecuados, y opcionalmente de manera posterior, una o más de las etapas (i), (ii), (iii), (iv) o (v) en cualquier orden: i) eliminar cualquier grupo protector; ii) convertir el compuesto de fórmula (1) en un compuesto adicional de fórmula (1) iii) formar una sal iv) formar un fármaco precursor v) formar un éster hidrolizable in vivo.
15. Un compuesto de fórmula (2a) (2a) caracterizado porque R1, R2 y X son como se definen en la fórmula (1) y L es un grupo saliente, con la condición de que cuando R1 es bencilo, X es oxigeno, R2 es metilo entonces L no es cloro o cuando R1 es bencilo, X es un enlace, R2 es propilo, entonces L no es cloro.
16. Una terapia de combinación, caracterizada porque comprende administrar un compuesto de fórmula (1) o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, farmacéuticamente aceptable, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) de manera concurrente o secuencial con cualquier otra terapia y/u otro agente farmacéutico.
17. La terapia de combinación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque se utiliza para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, COPD, enfermedad de intestino inflamatorio, síndrome de intestino irritable, osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide o psoriasis.
18. La terapia de combinación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque se utiliza para el tratamiento de cáncer.
19. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (1) o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, farmacéuticamente aceptable, junto con otro agente farmacéutico .
20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque se utiliza para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, COPD, enfermedad de intestino inflamatorio, síndrome de intestino irritable, osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide o psoriasis.
21. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque se utiliza para el tratamiento de cáncer.
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