MX2007001608A

MX2007001608A - Modulares del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y usos de los mismos.

Info

Publication number: MX2007001608A
Application number: MX2007001608A
Authority: MX
Inventors: Andrew Fensome; Gary Sondermann Grubb; Casey Cameron Mccomas; Edward George Melenski; Michael Anthony Marella; Jay Edward Wrobel
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2004-08-09
Filing date: 2005-07-06
Publication date: 2007-04-10
Also published as: TW200607798A; RU2007101303A; SV2006002167A; US20080114050A1; AR049706A1; BRPI0514180A; IL181043A0; WO2006023109A1; US7317037B2; US20060030717A1; ECSP077233A; PE20060486A1; CA2573314A1; EP1776107A1; NO20070742L; PA8638801A1; AU2005277881A1; JP2008509217A; KR20070039567A; CR8847A

Abstract

Se proveen los derivados de pirrol-oxindol utiles como antagonistas del receptor de progesterona, y metodos para la preparacion de los mismos; se describen las composiciones farmaceuticas que contienen estos derivados, como es el uso de los mismos en la anticoncepcion y condiciones relacionadas con hormona.

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR DE PROGESTERONA QUE COMPRENDEN DERIVADOS DE PIRROL-OXINDOL Y USOS DE LOS MISMOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agonistas y antagonistas del receptor de progesterona (PR), también denominados moduladores PR, se han descrito para uso en la anticoncepción y en una variedad de otras indicaciones. La Patente de E.U.A. No. 6,562,857B2 describe compuestos que son agonistas de PR. El género se caracteriza por compuestos de la fórmula: en la cual T es O, o está ausente; Ri y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, o alquilo sustituido; o Ri y R2 se toman juntos para formar un anillo y juntos contienen -CH2(CH2)nCH2-; n es 1 a 5; R3 es hidrógeno; R es hidrógeno o halógeno; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Lo que se necesitan son moduladores novedosos de PR útiles como anticonceptivos sin el requerimiento de un agonista de progestina o agonista de estrógeno.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los compuestos de esta invención son moduladores del receptor de progesterona los cuales tienen utilidad en la anticoncepción y en una variedad de otras aplicaciones. El modo de acción del antagonista de PR ofrece ventajas en la anticoncepción en donde el compuesto se puede administrar sin coadministración de un agonista de la progestina o un agonista del estrógeno y carece de efectos laterales de estos agentes. En una modalidad, los compuestos de la invención en donde R2 en la fórmula I es un alquilo de C C6, un alquilo de C C o metilo, exhibe la ventaja de una buena potencia. Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen adicionalmente en la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas de la misma.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee composiciones que contienen los compuestos de fórmula I: R-i es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cícloalquilo, alquenilo de C3-C6 o alquinilo de C3-C6¡ R2 y 3 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; o R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo y juntos contienen -CH2-(CH2)n-CH2- en donde n es 0 (por ejemplo, un enlace químico), 1 , o 2; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, o COORA, en donde RA es alquilo, alquilo sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco, o un tautómero del mismo. En una modalidad, R1 es hidrógeno o alquilo y R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo y juntos contienen -CH2-(CH2)n-CH2- en donde n = 1 ó 2. En otra modalidad, R2 o R3, o ambos, son un alquilo de C1-C6. Por ejemplo, cualquier R2 o R3, o ambos, puede ser etilo. El otro ejemplo, R2 o R3, o ambos, son metilo. En otra modalidad, R9 es un alquilo de C1-C6. Por ejemplo, R9 puede ser metilo. En otra modalidad, R9 es un alquilo de C1-C6. Por ejemplo, R9 puede ser metilo. En incluso otra modalidad Rg es COORA. En un ejemplo, RA es ter-butilo. Sin embargo, la invención no está limitada a eso. En una modalidad, cuando Ri y/o R9 son alquilo sustituido, el alquilo esta sustituido con un halógeno, nitrilo o anillo benceno. En otra modalidad, en donde Ri es un cicloalquilo, éste se selecciona a partir de un cicloalquilo de C3-C6. En una modalidad, la invención provee composiciones que contienen compuestos de la invención, que cuando se proveen a una baja dosis funcionan como antagonistas del receptor de progesterona, y por lo tanto, evitan los efectos laterales de los agonistas que incluyen estimulación del tejido mamario y del tejido ovárico. En otra modalidad, el compuesto de la invención comprende la estructura (I), en donde R9 es un alquilo de C C6 sustituido o no sustituido, alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, o metilo. Los inventores han encontrado que los compuestos de esta fórmula tienen una actividad antagonística particularmente deseable. Por ejemplo, los derivados de 1-alquilpirrol listados como los compuestos 2o, 4o y 6o en el cuadro la continuación exhiben cada uno una mayor potencia que los derivados de pirrol 1 no sustituidos correspondientes listados como los compuestos 1o, 3o y 5o respectivos en el cuadro. En una modalidad, Ri es hidrógeno o alquilo de C1-C6, hidrógeno o alquilo de C1-C4, o hidrógeno. R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de C1-C6, hidrógeno y alquilo de C1-C4, o hidrógeno, metilo y etilo. Alternativamente, R2 y R3 representan -CH2-(CH2)n-CH2- en donde n = 1 ó 2. R4 es hidrógeno. R5 es hidrógeno. R6 es hidrógeno. R7 es hidrógeno o alquilo, hidrógeno o alquilo de C1 -C6, hidrógeno o alquilo de C1-C4, o hidrógeno. R8 es hidrógeno. R9 es alquilo de Ci a Ce, alquilo de C?-C , o metilo. Los compuestos utilizados de conformidad con la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a isómeros ópticos y diaestereómeros. Aunque se muestran con respecto a la estereoquímica, los compuestos pueden incluir isómeros ópticos y diaestereómeros; estereoisómeros R y S racémicos y estereoisómeros resueltos enantioméricamente puros; otras mezclas de los estereoisómeros R y S; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "alquilo" se utiliza en la presente invención para referirse a grupos de hidrocarburos alifáticos saturados tanto de cadena recta como de cadena ramificada que tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y de manera deseable de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono (por ejemplo, Ci, C2, C3, C4, C5 o Ce).

El término "alquenilo" se utiliza en la presente invención para referirse a grupos alquilo tanto de cadena recta como de cadena ramificada que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que contienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Preferiblemente, el término alquenilo se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 enlaces dobles carbono-carbono y que tiene de 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término grupo "alquinilo" se utiliza en la presente invención para referirse a grupos alquilo tanto de cadena recta como de cadena ramificada que tienen uno o más enlaces triples carbono-carbono y que tienen de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Preferiblemente, el término alquinílo se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 enlaces triples carbono-carbono y que tiene de 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los términos "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido", y "alquinilo sustituido" se refieren a grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo, respectivamente, que tienen uno o más sustituyentes incluyendo, sin limitación, halógeno, CN, OH, N02l amino, arilo, grupos heterocíclicos, arilo, alcoxí, ariloxí, alquíloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, amino, y ariltio, dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos. El término "acilo" como se utiliza en la presente invención se refiere a un sustituyente carbonílo, por ejemplo, un grupo C(O)(R) en donde R es un grupo hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o ramificada incluyendo, sin limitación, grupos alquilo, alquenilo, y alquínilo. Preferiblemente, los grupos R tienen de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término "acilo sustituido" se refiere a un grupo acilo el cual está sustituido con 1 o más grupos incluyendo halógeno, CN, OH, y NO2. El término "arilo" como se utiliza en la presente invención se refiere a un sistema aromático el cual puede incluir un anillo particular o múltiples anillos aromáticos fusionados o enlazados juntos en donde al menos una parte de los anillos fusionados o enlazados forma el sistema aromático conjugado. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, bifenílo, antrilo, tetrahídronaftilo, fenantrilo, indeno, benzonaftilo, fluorenilo, y carbazolilo. El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo el cual está sustituido con uno o más sustituyentes incluyendo halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquílo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino, y ariltio, dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos. Preferiblemente, un grupo arilo sustituido está sustituido con 1 a aproximadamente 4 sustituyentes. El término "heterocíclico" como se utiliza en la presente invención se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico o multicíclico estable de 4 a 7 miembros el cual está saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado. El anillo heterocíclico tiene en su estructura base átomos de carbono y uno o más heteroátomos incluyendo átomos de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Preferiblemente, el anillo heterocíclico tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 heteroátomos en la estructura base del anillo. Cuando el anillo heterocíclico contiene átomos de nitrógeno o azufre en la estructura base del anillo, los átomos de nitrógeno o azufre pueden estar oxidados. El término "heterocíclico" también se refiere a anillos multicíclicos en los cuales un anillo heterocíclico está fusionado a un anillo arilo. El anillo heterocíclico puede estar unido al anillo arilo a través de un heteroátomo o átomo de carbono que provee la estructura del anillo heterocíclico resultante químicamente estable. Se conoce una variedad de grupos heterocíclicos en la técnica e incluyen, sin limitación, anillos que contienen oxígeno, anillos que contienen nitrógeno, anillos que contienen azufre, anillos que contienen heteroátomos mezclados, anillos que contienen heteroátomos fusionados, y combinaciones de los mismos. Los anillos que contienen oxígeno incluyen, pero no se limitan a, anillos de furilo, tetrahidrofuranilo, piranílo, pironilo, y dioxinilo. Los anillos que contienen nitrógeno incluyen, sin limitación, anillos de pirrolilo, pirazolilo, imidazolílo, triazolilo, piridilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, azepinilo, triazinilo, pirrolidinilo, y azepinílo. Los anillos que contienen azufre incluyen, sin limitación, anillos de tienilo y ditiolilo. Los anillos que contienen heteroátomos mezclados incluyen, pero no se limitan a, anillos de oxatiolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, oxatiolilo, oxazinilo, oxatiazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tíamorfolinil sulfóxido, oxepinilo, tiepinilo, y diazepinílo. Los anillos que contienen heteroátomos fusionados incluyen, pero no se limitan a, anillos de benzofuranilo, tionafteno, indolilo, benazazolilo, purindinilo, píranopirrolilo, isoindazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, benzopiranilo, quínolinilo, isoquinolinílo, benzodiazonilo, naftiridinilo, benzotienilo, piridopiridinilo, benzoxazinilo, xantenilo, acridinilo, y purinilo. El término "heterocíclíco sustituido" como se utiliza en la presente invención se refiere a un grupo heterocíclico que tiene uno o más sustituyentes incluyendo halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino, y ariltio, dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos. De manera deseable, un grupo heterocíclíco sustituido tiene de 1 a 4 sustituyentes. El término "ariltio" como se utiliza en la presente invención se refiere al grupo S(arilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de azufre y el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido. El término "alcoxi" como se utiliza en la presente invención se refiere al grupo O(alquilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de oxígeno y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido. El término "ariloxi" como se utiliza en la presente invención se refiere al grupo O(arilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de oxígeno y el grupo arilo está opcionalmente sustituido. El término "alquílcarbonilo" como se utiliza en la presente invención se refiere al grupo C(0)(alquilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de carbono de la porción carbonílo y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido.

El término "alquílcarboxi" como se utiliza en la presente invención se refiere al grupo C(O)O(alquílo), en donde el punto de unión es a través del átomo de carbono de la porción carboxi y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido. El término "aminoalquilo" como se utiliza en la presente invención se refiere a aminas tanto secundarias como terciarias en donde el punto de unión es a través del átomo de nitrógeno y los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos. Los grupos alquilo pueden ser los mismos o pueden ser diferentes. El término "halógeno" como se utiliza en la presente invención se refiere a grupos Cl, Br, F, o I. Los compuestos de la presente invención abarcan formas tautoméricas de las estructuras provistas en la presente invención caracterizadas por la bioactividad de las estructuras dibujadas. Además, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en la forma de sales derivadas a partir de ácidos, bases, metales alcalinos y metales tórreos alcalinos farmacéuticamente o fisiológicamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, ácidos acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maléico, malónico, mandélico, málíco, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico, naftalensulfónico, bencensulfónico, toluensulfónico, camforsulfónico, y ácidos aceptables similarmente conocidos. Las sales también se pueden formar a partir de bases inorgánicas, de manera deseable sales de metal alcalino, por ejemplo, sodio, litio, o potasio, y bases orgánicas, tales como amonio, mono-, di-, y trimetilamonio, mono-, di- y trietilamonio, mono-, di- y tripropil-amonío (iso y normal), etildimetilamonio, bencíldimetilamonio, ciclohexilamonio, bencilamonío, dibencilamonio, piperidinio, mofolinio, pirrolidinio, piperazinio, 1-metilpiperídinio, 4-etilmofolínio, 1 -isopropilpirrolidinio, 1 ,4-dimetilpiperazinio, 1-n-butilpiperídinio, 2-metilpiperidinio, 1-etil-2-metilpiperidin¡o, mono-, di- y trietanolamonío, etil dietanolamonío, n-butilmonoetanolamonio, trís(hidroximetil)metilamonio, fenilmonoetanolamonio, y los similares. Las sales alcalinas fisiológicamente aceptable y sales de metales tórreos alcalinos pueden incluir, sin limitación, sales de sodio, potasio, calcio y magnesio en la forma de esteres, y carbamatos. También se pueden utilizar otras formas convencionales de "pro-fármacos" las cuales, cuando se administran en dicha forma, se convierten a la porción activa ¡n vivo. Estas sales, así como otros compuestos de la invención pueden estar en la forma de esteres, carbamatos y otras formas convencionales de "pro-fármacos", las cuales, cuando se administran en dicha forma, se convierten a la porción activa in vivo. En una modalidad, los profármacos son esteres. Véase, por ejemplo, B. Testa y J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Desígn", Medicinal Research Reviews, 16 (3): 233-241 , ed., John Wiley & Sons (1996).

Como se describe en la presente invención, los compuestos de fórmula I y/o sales, profármacos o tautómeros de los mismos, se administran en regímenes para anticoncepciónu otros regímenes terapéuticos/profilácticos. Los compuestos discutidos en la presente invención también comprenden "metabolitos" los cuales son productos únicos formados mediante el procesamiento de los compuestos de la invención por la célula o el paciente. Preferiblemente, los metabolitos se forman in vivo. Los compuestos de esta invención se preparan fácilmente por un experto en la técnica de conformidad con los siguientes esquemas a partir de materias primas comercialmente disponibles o materias primas las cuales se puede preparar utilizando procedimientos en la literatura. Estos esquemas muestran la preparación de compuestos representativos de esta invención. Las variaciones en estos métodos, u otros métodos conocidos en la técnica se pueden utilizar fácilmente por un experto en la técnica dada la información provista aquí.

ESQUEMA 1 (5) (6) De conformidad con el esquema 1 , se trata un oxindol adecuadamente sustituido (1 ) con una base adecuada (normalmente 2 o más equivalentes molares) y un agente alquilante para producir oxindoles sustituidos (2). El intervalo de bases adecuadas incluye bases de alquil litio, butóxido terciario de potasio, hexametildisilazida sódica y bases similares. La base también se puede utilizar en conjunción con un aditivo. Generalmente los compuestos de la invención se preparan utilizando n-butil litio como la base en THF anhidro en la presencia de cloruro de litio. El agente alquilante normalmente es un haluro de alquilo (por ejemplo, bromuro o yoduro) pero también podría ser un triflato, tosilato o mesílato. Si se utiliza un equivalente del agente alquilante entonces el oxindol resultante estará mono-sustituido. Con dos equivalentes, entonces el oxíndol estará di-sustítuido. Si el agente alquilante es bifuncíonal (por ejemplo, un haluro u otro grupo residual en ambos extremos de una cadena alquilo) entonces se produce un anillo espirocíclico.

Los oxindoles sustituidos (2) son brominados entonces para producir el compuesto de bromuro (3). La brominacíón convenientemente se lleva a cabo con bromo en un solvente tal como cloruro de metileno o ácido acético, al cual se le puede regular el pH con un aditivo tal como acetato de sodio. La brominación también se puede lograr con N-bromosuccinimida o bromuro de piridinio por bromuro. El compuesto (3) se convierte entonces hacia el compuesto (4) bajo la acción de un catalizador de paladio y un copartícipe de acoplamiento adecuado. El copartícipe de acoplamiento se puede formar in situ a partir del pírrol (5) y di-isopropilamida de litio y un trialquil borato o puede ser el ácido borónico preformado (6). La fuente de paladio normalmente es tetrakis(trifenílfosfina) paladio (0) u otra fuente adecuada tal como paladio de dibencilíden acetona en la presencia de tributilfosfina (Fu, G. C. et al. Journal of the American Chemical Society, 2000, 122, 4020, para sistemas catalizadores alternos véase también Hartwig, J. F. et al. Journal of Organic Chemistry, 2002, 67, 5553). También se requiere una base en la reacción, las elecciones normales son carbonato de sodio o potasio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, fosfato de potasio o una base de amina terciaria tal como trietilamina. La elección de los solventes incluye THF, dimetoxietano, dioxano, etanol, agua, y tolueno entre otros. Dependiendo de la reactividad de los copartícipes de acoplamiento y de los reactivos, la reacción se puede llevar a cabo hasta el punto de ebullición de los solventes, o de hecho se puede acelerar bajo irradiación con microondas, si es necesario.

Cuando Ri va a ser un grupo alquilo sustituido, entonces el compuesto (4), cuando R1 es H, se trata con una base adecuada (por ejemplo hidruro de sodio, ter-butóxido de potasio o carbonato de cesio) en un solvente tal como THF o DMF, seguido por tratamiento con el agente alquilante apropiado. El agente alquilante normalmente podría ser un haluro de alquilo, o un sulfonato de alquilo (por ejemplo tosilato, mesilato o triflato).

ESQUEMA 2 U) Se puede utilizar una estrategia alternativa para preparar el compuesto (4) cuando R9 = hidrógeno. Esta estrategia abarca el acoplamiento del bromuro (3) con un ácido pirrol borónico de fórmula (7) bajo condiciones como se describieron anteriormente. El compuesto (8) se puede convertir entonces hacía el nitrilo (9). Esto se logra de manera más conveniente mediante la acción de clorosulfonilísocianato seguido por tratamiento con DMF, aunque también están disponibles otros métodos. El grupo protector t- butilcarbonato se remueve entonces para obtener el producto (4), R9 = H. Véase el esquema 2. Cuando el oxindol (1 ) no está comercialmente disponible, éste se puede preparar de conformidad con el esquema 3. Como un ejemplo, 2,6-difluoroanilina (10) se oxida para producir el compuesto (11) bajo la acción de un oxidante tal como perborato de sodio en ácido acético. El compuesto (11 ) se convierte entonces hacia el compuesto (12) mediante la adición de dialquil (normalmente dimetil o dietil) malonato en la presencia de una base (hidruro de sodio o carbonato de alquilo) en un solvente adecuado, normalmente DMF. El compuesto (12) se hidroliza entonces y se descarboxila para producir el compuesto (13) mediante tratamiento con un ácido acuoso fuerte (ácido clorhídrico). El compuesto (13) se reduce entonces (gas hidrógeno y catalizador de metal de transición tal como paladio sobre carbón o mediante la la disolución de un metal de reducción tal como extraño, zinc o hierro en ácido clorhídrico o acético). El producto recuperado es el oxindol (14). Si las condiciones son moderadas, algunas veces se aisla un ácido carboxílico intermediario (15). En este caso el anillo se puede cerrar bajo tratamiento con ácido para-toluen sulfónico en etanol en ebullición. Alternativamente, los compuestos (1 ) a (3) se pueden preparar de conformidad con las rutas descritas en las Solicitudes de Patentes Provisionales de los E.U.A. Nos. 60/676,149 y 60/676,381 , las cuales se incorporan en la presente invención como referencia en su totalidad.

Este procedimiento también es efectivo para otros patrones de sustitución, dada una materia prima correctamente sustituida (10).

ESQUEMA 3 (10) (11) (12) (13) (15) En una modalidad, los métodos de la presente invención se prepararon mediante (a) alquilación de un oxindol opcionalmente sustituido; (b) brominación del producto del paso (a); y (c) acoplamiento del producto del paso (b) con un 2-cianopirrol. El oxindol opcíonalmente sustituido es de la estructura, en donde P a R6 son como se describieron anteriormente.

El producto del paso (a) es de la estructura, en donde R2 a R6 se definieron anteriormente.

El producto del paso (b) típicamente es de la estructura, en donde R2 a R6 se definieron anteriormente: El cianopirrol utilizado para preparar los oxindoles 3,3-sustituidos es de la estructura, en donde R7 a Rg se definieron anteriormente.

O Alternativamente, el cianopirrol se preparó mediante la reacción de la diisopropilamida de litio, un tri-alquilborato, y un pirrol de la siguiente estructura, en donde R7 a Rg son como se definen a continuación.

En otra modalidad, un método para la preparación de un compuesto de la presente invención incluye (a) el acoplamiento de un oxindol 5-bromo sustituido y un ácido pirrol borónico que contienen un grupo protector; (b) la conversión del producto del paso a) al nitrilo; y (c) la remoción de dicho grupo protector a partir del producto del paso b). El ácido pirrol borónico está opcionalmente de la estructura, en donde R7 y R8 se definieron anteriormente.

Además, el producto del paso (b) es de la estructura, en donde R2 a R8 son como se definen a continuación.

En una modalidad adicional, la presente invención provee un método para la preparación del compuesto de la invención que incluye (a) la alquilación de un oxindol opcionalmente sustituido de la estructura, en donde R a R6 se definieron anteriormente. (b) la brominación del producto del paso a) para formar un compuesto de la estructura, en donde R2 a R6 se definieron anteriormente. (c) el acoplamiento del producto del paso b) con un 2-cianopirrol de la estructura, en donde R7 a R9 se definieron anteriormente.

Alternativamente, el producto del paso b) se acopla con un 2-cianopirrol cianopirrol el cual es el producto de la reacción de diisopropilamida de litio, un tri-alquilborato, y un pirrol de la siguiente estructura, en donde R7 a Rg se definieron anteriormente.

Esta invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención y un vehículo o excipiente farmacéuticamente acceptable. La invención también incluye métodos de tratamiento que comprenden administrar a un mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más compuestos como se describieron anteriormente como antagonistas del receptor de progesterona.

Los compuestos de esta invención se pueden utilizar en los métodos de anticoncepción, terapia de reemplazo hormonal y el tratamiento y/o prevención de enfermedades neoplásicas benignas y malignas. Los usos específicos de los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención incluyen el tratamiento y/o prevención de fibroídes miometriales uterinos, endometriosís, hipertrofia prostática benigna; carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon, próstata, pituitaria, meningioma y otros tumores dependientes de hormona; dimenorrea; sangrado uterino disfuncional; y síntomas de síndrome premenstrual y trastorno disfórico premenstrual; síntomas relacionados con el ciclo, y para la inducción de amenorrea. Los usos adicionales de los presentes antagonistas del receptor de progesterona incluyen la sincronización del estro en el ganado. El término "síntomas relacionados con el ciclo" se refiere a síntomas psicológicos y físicos asociados con el ciclo menstrual de una mujer que se generan en la fase luteal del ciclo menstrual. Se ha reportado que la mayoría de las mujeres reportan haber experimentado síntomas relacionados con el ciclo. Los síntomas generalmente desaparecen después del inicio de la menstruación, y el paciente está libre de síntomas durante el resto de la fase folicular. La naturaleza cíclica de las variaciones de los síntomas es característica de los síntomas relacionados con el ciclo. Los síntomas relacionados con el ciclo se presentan en aproximadamente 95% de las mujeres que experimentan ciertos cambios físicos o cambios de humor con sus ciclos menstruales. Solamente aproximadamente un tercio de esas mujeres experimentan síntomas moderados a severos relacionados con el ciclo. Las mujeres varían en el número, tipo, severidad, y patrón de síntomas antes de la menstruación. Una cosa común a todos los tipos de síntomas relacionados con el ciclo es la disminución o eliminación de los síntomas en las dos semanas después de la menstruación hasta la ovulación. El término "síntomas relacionados con el ciclo" se refiere a síntomas psicológicos (por ejemplo, cambio de humor, irritabilidad, ansiedad, pérdida de concentración, o disminución en el deseo sexual) y síntomas físicos (por ejemplo, dimenorrea, ablandamiento de la mama, hinchazón, fatiga, o ingesta de comida en exceso) asociados con el ciclo menstrual de una mujer. Los síntomas relacionados con el ciclo se presentan después de la ovulación pero antes menstruación y usualmente termina al inicio del periodo menstrual o poco tiempo después. Los síntomas relacionados con el ciclo incluyen, pero no se limitan a, dimenorrea y síntomas moderados a severos relacionados con el ciclo. De manera adecuada, los antagonistas de PR utilizados en la invención se formulan para la administración mediante cualquier ruta adecuada incluyendo, por ejemplo, transdermal, mucosal (intranasal, bucal, vaginal), oral, parenteral, etc, mediante cualquier dispositivo de administración adecuado incluyendo, por ejemplo, parches transdermales, cremas o geles tópicos, un anillo vaginal, entre otros.

Cuando se emplean los compuestos para las utilidades anteriormente mencionadas, éstos se pueden combinar con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, solventes, diluyentes y los similares, y se pueden administrar oralmente en formas tales como tabletas, cápsulas, polvos que se pueden dispersar, granos, o suspensiones que los contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.05 a 5% de agente para suspensión, jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 10 a 50% de azúcar, y elíxires que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 20 a 50% de etanol, y los similares, o parenteralmente en la forma de soluciones inyectables estériles o suspensiones que contienen de aproximadamente 0.05 a 5% de agente para suspensión en un medio isotónico. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 25 a aproximadamente 90% del ingrediente activo en combinación con el vehículo, más usualmente entre aproximadamente 5% y 60% en peso. La dosis efectiva del ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto articular empleado, el modo de administración y la severidad de la condición a ser tratada. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran a una dosis diaria de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 500 mg/kg del peso corporal del animal, de manera deseable dada en dosis divididas una a cuatro veces al día, o en una forma de liberación sostenida. Para la mayoría de los mamíferos grandes, la dosis diaria total es de aproximadamente 1 a 100 mg, de manera deseable de aproximadamente 2 a 80 mg. Las formas de dosis adecuadas para uso interno comprenden de aproximadamente 0.5 a 500 mg del compuesto activo en mezcla íntima con un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente acceptable. Este régimen de dosis se puede ajustar para proveer la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas se pueden administrar diariamente o la dosis se puede reducir proporcionalmente como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. Estos compuestos activos se pueden administrar oralmente así como medíante rutas intravenosas, intramusculares, o subcutáneas. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcíco, celulosa microcristalina, sacarosa y caolina, mientras que los vehículos líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, agentes tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceite de maíz, de cacahuate y de ajonjolí, como sea adecuado para la naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de administración deseada. Los adyuvantes habitualmente empleados en la preparación de las composiciones farmacéuticas se pueden incluir ventajosamente, tales como agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes conservadores, y antíoxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbíco, BHT y BHA. Las composiciones farmacéuticas desde el punto de vista de facilidad de preparación y administración son composiciones sólidas, particularmente tabletas y cápsulas rellenas de un elemento sólido o cápsulas rellenas de un elemento líquido. Es deseable la administración oral de los compuestos. Estos compuestos activos también se pueden administrar parenteralmente o intraperitonealmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o sal farmacológicamente aceptable se pueden preparar en una mezcla adecuada de agua con un agente tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, líquido, polietilenglicoles y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles o dispersiones. En todos los casos, la forma debe estar estéril y debe ser fluida hasta el grado en que sea fácilmente aplicada mediante una jeringa. Debe ser estable bajo condiciones de elaboración y almacenamiento y se debe conservar en contra de la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol (por ejemplo, glícerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceite vegetal. En una modalidad, la presente invención provee regímenes cíclicos que incluyen la administración de un antagonista de PR sólo de la invención. En otra modalidad, el régimen cíclico incluye la administración de un antagonista PR de la invención en combinación con un estrógeno o progestina, o ambos. Las progestinas particularmente deseables se pueden seleccionar de entre aquellas descritas en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,355,648; 6,521 ,657; 6,436,929; 6,540,710; y 6,562,857 y la Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2004-0006060-A1. Incluso otras progestinas se conocen en la técnica y se pueden seleccionar fácilmente. En una modalidad, la presente invención provee regímenes de combinación con el agonista de PR (por ejemplo, progestina) tanaproget 5-(4,4-dimetil-2-tíoxo-1 ,4-dihidro-2H-3, 1 -benzoxazin-6-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo. Esta invención incluye adícionalmente regímenes de administración que se llevan a cabo durante 28 días consecutivos. Estos regímenes pueden ser continuos, o pueden incluir una porción terminal del ciclo, por ejemplo, 0 a 7 días, que no contiene la administración de progestinas, estrógenos o anti-progestinas. Véase, por ejemplo, los regímenes descritos en las Solicitudes de Patentes Provisionales de los E.U.A. Nos. 60/585,883 y 60/676,135, las cuales se incorporan en la presente invención como referencias. Los regímenes descritos en la presente invención se pueden utilizar para anticoncepción, o para cualquiera de las otras indicaciones descritas en la presente invención. En donde la administración es para anticoncepcíón, las composiciones se puedan formular en unidades de dosis orales.

Cuando se utilizan para la anticoncepción, los antagonistas de PR de la invención se pueden administrar a una hembra en edad reproductora, solos o en combinación con un estrógeno. Para los primeros 14 a 24 días del ciclo, se administra un agente progestacional, de manera deseable a un intervalo de dosis igual en actividad progestacional de aproximadamente 35 ug a aproximadamente 150 ug de levonorgestrel por día, y de manera más deseable igual en actividad de aproximadamente 35 ug a aproximadamente 100 ug de levonorgestrel por día. Un antagonista de PR se puede administrar entonces sólo o en combinación con un estrógeno por un período de 1 a 11 días para empezar en cualquier día del ciclo entre el día 14 y 24. La antiprogestina en estas combinaciones se puede administrar a una dosis de aproximadamente 2 ug a aproximadamente 50 ug por día y el estrógeno se puede administrar a una dosis de aproximadamente 10 ug a aproximadamente 35 ug por día. En una administración oral, un empaque o equipo que contiene 28 tabletas incluirá una tableta placebo en aquellos días cuando no se administra el antagonista de PR de la invención o progestina o estrógeno. En una modalidad de esta invención, los compuestos de esta invención se pueden administrar solos o en combinación con estrógeno para la etapa inicial de 18 a 21 días de un ciclo de 28 días, seguido por la administración de un compuesto de la invención, sólo o en combinación con un estrógeno, por 1 a 7 días. El estrógeno a ser utilizado en las combinaciones y formulaciones de esta invención de manera deseable es etinil estradiol. Los agentes progestacionales útiles con esta invención incluyen, pero no se limitan a, tanaproget, levonorgestrel, norgestrel, desogestrel, 3-cetodesogestrel, noretindrona, gestodene, acetato de noretíndrona, norgestimate, osaterona, acetato de ciproterona, trimegestona, dienogest, drospirenona, nomegestrol, o (17-deacetil)norgestimato. Entre las progestinas deseables para uso en las combinaciones de esta invención se encuentran levonorgestrel, gestodeno y trimegestona. Los ejemplos de regímenes oralmente administrados de esta invención durante un ciclo de 28 días incluyen la administración de un agente progestacional solamente por los primeros 21 días a una dosis diaria igual en actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 ug de levonorgestrel. Un compuesto antagonista de PR de esta invención se puede administrar a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg del día 22 al día 24, seguido por la falta de administración o la administración de un placebo por los días 25 a 28. Se desea más que las dosis diarias de cada ingrediente activo relevante se incorporen dentro de una unidad de dosis diaria particular, combinada, en total de 28 unidades diarias por un ciclo de 28 días. En otro régimen, se puede coadministrar un agente progestacíonal por los primeros 21 días a una dosis diaria igual en actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 ug de levonorgestrel, de manera deseable igual en actividad de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 ug de levonorgestrel, con un estrógeno, tal como etinil estradiol, a un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 ug. Esto se puede seguir como se describió anteriormente por un antagonista PR de la invención administrado a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg a partir del día 22 al día 24, seguido por la falta de administración o la administración de un placebo por los días 25 a 28. Incluso otro régimen dentro del alcance de esta invención incluirá la coadmínistración a partir del día 1 al 21 de un agente progestacional, por ejemplo, levonorgestrel, que se administra a una dosis diaria igual en actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 ug de levonorgestrel, y un estrógeno, tal como etinil estradiol, a un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 ug. Esto será seguido en los días 22 a 24 por la coadministración de un antagonista de PR de la invención (2 a 50 mg/día) y un estrógeno, tal como etinil estradiol, a una dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 ug. A partir del día 25 al día 28, este régimen se puede seguir por la falta de administración o la administración de un placebo. Esta invención también incluye equipos o empaques de formulaciones farmacéuticas diseñadas para uso en los regímenes descritos en la presente invención. Estos equipos se diseñan de manera deseable para una administración oral diaria durante un ciclo de 28 días, de manera deseable para una administración oral por día, y se organizan de manera que indican una formulación oral particular o la combinación de formulaciones orales a ser tomadas cada día del ciclo de 28 días. De manera deseable, cada equipo incluirá tabletas orales a ser tomadas en cada uno de los días especificados, de manera deseable una tableta oral contendrá cada una de las dosis diarias combinadas indicadas. De conformidad con los regímenes anteriormente descritos, un equipo para 28 días puede comprender (a) una fase inicial de 14 a 21 unidades de dosis diariamente de un agente progestacional igual en actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 ug de levonorgestrel, de manera deseable igual en actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 ug de levonorgestrel; (b) una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosis diariamente de un compuesto antagonista de PR de esta invención, cada unidad de dosis diaria contiene un compuesto antiprogestina a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg; y (c) opcionalmente, una tercera fase de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para los días remanentes del ciclo en los cuales no se administra antiprogestina, progestina o estrógeno. En una modalidad de este equipo, esta fase inicial incluye 21 unidades de dosis diariamente como se describen en el párrafo precedente, una segunda fase de 3 unidades de dosis diariamente para los días 22 a 24 de un compuesto antagonista de PR de esta invención y una tercera fase opcional de 4 unidades diarias de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para cada uno de los días 25 a 28.

En otra modalidad, un régimen de empaque de ciclo de 28 días o equipo de esta invención contiene, una primera fase de 18 a 21 unidades de dosis diariamente, y de manera más deseable, 21 días, como se describió en los párrafos precedentes, e, incluye adicionalmente, como un estrógeno, etinil estradiol a un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 ug; una segunda fase de 1 a 7 unidades de dosis diariamente, y de manera deseable, 4 unidades de dosis diariamente, como se describió anteriormente, y un placebo opcional para cada uno de los 0-9 días remanentes, o aproximadamente 4 días, en el ciclo de 28 días en los cuales no se administra agente progestacional, estrógeno o antiprogestina. Un régimen adicional empaquetado de 28 días o equipo de esta invención comprende (a) una primera fase de 18 a 21 unidades de dosis diariamente, cada una conteniendo un agente progestacíonal de esta invención a una dosis diaria igual en actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 ug de levonorgestrel, de manera deseable igual en actividad de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 ug de levonorgestrel, y etinil estradiol a un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 ug; (b) una segunda fase de 1 a 7 unidades de dosis diaria, cada unidad de dosis diaria contiene una antíprogestina de esta invención a una concentración de 2 a 50 mg y etinil estradiol a una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 ug; y (c) opcionalmente, un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para cada uno de los 0-9 días remanentes en el ciclo de 28 días en los cuales no se administra agente progestacional, estrógeno o antiprogestina. En una modalidad, el empaque o equipo recientemente descrito comprende una primera fase de 21 unidades de dosis diarias; una segunda fase de 3 unidades de dosis diarias por 20 a 24 días, cada unidad de dosis conteniendo una antiprogestina de esta invención a una concentración de 2 a 50 mg y etinil estradiol a una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 ug; y opcionalmente, una tercera fase de 4 unidades diarias de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para cada uno de los días 25 a 28. En cada uno de los regímenes y equipos recientemente descritos, es deseable que la dosis diaria de cada componente farmacéuticamente activo del régimen permanezca fija en cada fase particular en la cual se administra. También se entiende que las unidades de dosis diaria descritas se deben administrar en el orden descrito, con la primera fase seguida en orden por la segunda y tercera fases. Para ayudar a facilitar el acatamiento con cada régimen, también es deseable que el equipo contenga el placebo descrito para los días finales del ciclo. Se desea adicionalmente que cada empaque o equipo comprenda un empaque farmacéuticamente aceptable que tiene indicadores para cada día del ciclo de 28 días, tal como un empaque marcado de burbujas o empaques dispensadores diales conocidos en la técnica. Como se utiliza en la presente invención, se entiende que los términos agentes anti-progestacionales, anti-progestinas y antagonistas del receptor de progesterona son sinónimos. De manera similar, se entiende que las progestinas, agentes progestacionales y agonistas del receptor de progesterona se refieren a compuestos de la misma actividad. Estos regímenes de dosis se pueden ajustar para proveer la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se pueden administrar varias dosis divididas de cada componente diariamente o la dosis se puede incrementar proporcionalmente o reducir como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. En las descripciones de la presente invención, la referencia a una unidad de dosis diaria también puede incluir unidades divididas las cuales se administran durante el curso de cada día del ciclo contemplado. Las composiciones farmacéuticas deseables desde el punto de vista de la facilidad de la preparación y administración son composiciones sólidas, particularmente tabletas y cápsulas rellenas de un elemento duro o cápsulas rellenas de un elemento líquido. Es deseable la administración oral de los compuestos. Estos compuestos activos también se pueden administrar vía un anillo vaginal. De manera adecuada, el uso del anillo vaginal se sincroniza al ciclo de 28 días. En una modalidad, el anillo se inserta dentro de la vagina, y permanece en su lugar por 3 semanas. Durante la cuarta semana, el anillo vaginal se remueve y se presenta la menstruación. La siguiente semana se inserta un anillo nuevo para ser utilizados durante otras 3 semanas hasta que es tiempo para el siguiente periodo. En otra modalidad, el anillo vaginal se inserta semanalmente, y se reemplaza por tres semanas consecutivas. Luego, después de una semana sin el anillo, se inserta un anillo nuevo para empezar un nuevo régimen. En incluso otra modalidad, el anillo vaginal se inserta por períodos de tiempo más largos o más cortos. Para uso en el anillo vaginal, se formula un compuesto antagonista de PR de manera similar a aquella descrita para los compuestos anticonceptivos previamente descritos para la administración vía un anillo vaginal. Véase, por ejemplo, Patentes de E.U.A. Nos. 5,972,372; 6,126,958 y 6,125,850. En incluso otro aspecto de la invención, se administra el compuesto(s) antagonista de PR vía un parche transdermal. De manera adecuada, el uso del parche se sincroniza al ciclo de 28 días. En una modalidad, el parche se aplica vía un adhesivo adecuado sobre la piel, en donde permanece en su lugar por 1 semana y se reemplaza semanalmente por un periodo total de tres semanas. Durante la cuarta semana, no se aplica el parche y se presenta la menstruación. La siguiente semana se aplica un parche nuevo a ser usado para empezar un nuevo régimen. En incluso otra modalidad, el parche permanece en su lugar por períodos de tiempo más largos, o más cortos. La invención provee adicionalmente equipos y dispositivos para administración que contienen los compuestos de la invención para una variedad de otros usos terapéuticos como se describe en la presente invención incluyendo, por ejemplo, terapia de reemplazo hormonal, el tratamiento y/o prevención de enfermedades neoplásicas benignas y malignas o síntomas relacionados con el ciclo. Dichos equipos contienen componentes además de los compuestos de la invención, incluyendo, por ejemplo, instrucciones para la administración de los compuestos de la invención, diluyentes, viales, jeringas, empaques, entre otros artículos. Dichos equipos se pueden adaptar opcionalmente para la aplicación seleccionada, por ejemplo, terapia de reemplazo hormonal, tratamiento y/o prevención de fibroides miometriales uterinos, endometriosis, hipertrofia prostática benigna; carcinomas y adenocarcínomas del endometrio, ovario, mama, colon, próstata, pituitaria, meningioma y otros tumores dependientes de hormona, síntomas relacionados con el ciclo, o la sincronización del estro en el ganado. Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar la invención y no limitan el alcance de la misma. Un experto en la técnica apreciará que aunque se describen reactivos y condiciones específicas en los siguientes ejemplos, se pueden realizar modificaciones que se pretende que se abarquen por el espíritu y alcance de la invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 S-f -fluoro-S^-dimetil^-oxo^.S-dihidro-IH-indol-S-iD-l -metil-1 H-pirrol-2- carbonitrilo A. 2,6-difluoronitrobenceno 2,6-Difluoroanilina (11.0 g, 85 milimoles) en ácido acético glacial (50 mL) se añadió lentamente a una solución en agitación de tetrahidro perborato de sodio (65 g, 422 milimoles) en ácido acético glacial (250 mL) a 80°C. La temperatura se mantuvo entre 80-90°C por 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se vertió dentro de agua y se extrajo dos veces con dietiléter, las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución diluida de bicarbonato de sodio, se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hexano HF, 9:1 ) y el producto se lavó con hexano para producir 2,6-difluoronítrobenceno (7.0 g) el cual se utilizó sin examen adicional.

B. Dimetiléster del ácido 2-(3-Fluoro-2-nitro-fenil)-malónico A una solución de 2,6-difluoronitrobenceno (5.0 g, 31.44 milimoles) en DMF seco (50 mL) se le añadió carbonato de potasio (4.41 g, 32 milimoles) y dimetilmalonato (3.6 mL, 31.44 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 65°C y se agitó por 24 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con HCl acuoso diluido y se extrajo con dietiléter, se secó (MgSO4), y se concentró ¡n vacuo. La cristalización a partir de hexano/acetato de etilo (95/5), produjo dimetiléster del ácido 2-(3-fluoro-2-nitro-feníl)-malónico (4.6 g, 54%). HRMS: calculado para CnH10FNO6, 271.0492; encontrado (ESI, [M+H]+), 272.0576.

C. Acido (3-Fluoro-2-nitro-fenil)-acético Dimetiléster del ácido 2-(3-Fluoro-2-nitro-fenil)-malónico (12 g, 44 milimoles) en 200 mL de ácido clorhídrico 6N (6N, 200 mL) se calentó bajo reflujo por 4 horas. La mezcla se enfrió, se dilyó con 250 mL de agua y se extrajo con dietiléter, se secó (MgSO ), y se concentró in vacuo. La cristalización a partir de hexano/acetato de etilo (95/5), produjo ácido (3-fluoro-2-nitro-fenil)-acético (7.6 g, 54%) el cual se utilizó sin examen adicional.

D. 7-Fluoro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona El ácido (3-fluoro-2-nitro-fenil)-acético (9.6 g, 48 milimoles) se disolvió en ácido acético (100 mL) y se hidrogenó sobre 10% de paladio sobre carbón (1.3 g), a 3.5 kg/cm2 por 24 horas. El catalizador se removió mediante filtración a través del reactivo Celite® y el solvente se evaporó. Luego la mezcla se disolvió en etanol (100 mL), se añadió ácido para-toluensulfónico (50 mg) y la mezcla se calentó bajo reflujo por 1 hora. La mezcla se enfrió, se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgSO4), y se evaporó. El sólido se trituró con Hexano/acetato de etilo (95/5) para producir 7-fluoro- 1 ,3-dihidro-indol-2-ona (6 g, 83%). HRMS: calculado para C8H6FNO, 151.0433; encontrado (ESI, [M+H]+), 152.0515 E. 7-Fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona 7-Fluoro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (7.3 g, 48 milimoles) y cloruro de litio (6.67g, 158 milimoles) se disolvió en THF (200 mL). Luego la solución se enfrió a -78°C y se añadió n-butil-litio (2.5 M, 40 mL, 100 milimoles) lentamente durante un periodo de 15 minutos. Después de 20 minutos a -78°C, se añadió yoduro de metilo (6 mL, 96 milimoles) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 24 horas, la mezcla se vertió dentro de agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgSO ), y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (SiO2, Hexano/acetato de etilo 9/1 luego 8/2) produjo 7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (4.1 g, 48%): HRMS: calculado para C10H10FNO, 179.0831 ; encontrado (ESI, [M+H]+), 180.0831 F. 5-Bromo-7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona 7-Fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (4.1 g, 22.9 milimoles) se disolvió en diclorometano (100 mL) y ácido acético (2 mL) a temperatura ambiente. Se añadió bromo (1.2 mL, 23 milimoles) y la solución se dejó agitar por 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución de tiosulfato de sodio, se extrajo con dietiléter, se secó (MgSO ), se evaporó y el producto sin purificar se trituró con hexano para producir 5-bromo-7-fluoro- 3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (4.84 g, 82%): HRMS: calculado para C10H9BrFNO, 256.9852; encontrado (ESI, [M-H]"), 255.9781.

G. 5-(7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo 5-Bromo-7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona (5.16 g, 20.0 milimoles), ácido 1-metíl-5-ciano-2-pirrolborónico (5.4 g, 36 milimoles), KF (3.83 g, 66 milimoles), y aducto de Pd2(dba)3 monochloroformo (516 mg, 0.500 milimoles) se añadieron a un matraz de 200 mL de fondo redondo bajo nitrógeno. El matraz se selló y se purgó con nitrógeno por 5 minutos. Se añadió THF (50 mL) y la mezcla se purgó con nitrógeno por 5 minutos adicionales. Se añadió una solución de tri-t-butilfosfina (10% en peso en hexanos) (2.97 mL, 1.00 milimoles) vía jeringa y la mezcla se agitó vigorosamente a 25°C por 5 horas. La mezcla se diluyó con 250 mL de EtOAc, se filtró a través de un tapón de gel de sílice, se lavó a través con 200 mL de EtOAc y se concentró para producir un semísólido sin purificar de color café/negro. La purificación mediante cromatografía instantánea (20% de acetona/hexano) produjo el compuesto del título (4.5 g, 80%) como un sólido blancuzco. HRMS: calculado para C16H? FN3O, 283.1121 ; encontrado (ESI, [M-H]"), 282.1034 CLAR analítica: Mayor = 98.9% a 210-370 nm ventana = 99.2% a 286 nm (abs. máx.) RT = 8.7 minutos, 85/15-5/95 (Amnion. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantenido 4 minutos, el aparato Xterra® RP 18, 3.5 u, 150 x 4.6 mm.

EJEMPLO 2 5-(4-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2- carbonitrilo A. Dimetiléster del ácido 2-(2-Fluoro-6-nitro-fenil)-malónico A una solución de 2,3-difluoronitrobenceno (9 g, 56 milimoles) en DMF se le añadió carbonato de potasio (13.8 g, 100 milimoles) y dimetilmalonato (6.88 mL, 60 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 65°C y se agitó 24 horas. La mezcla se enfrió, se neutralizó con HCl diluido y se extrajo con dietiléter, las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentró in vacuo. El producto sin purificar se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo (95/5), y se filtró para producir dimetiléster del ácido 2-(2-fluoro-6-nitro-fenil)-malónico (6.6 g, 43%).

B. Acido (2-fluoro-6-nitrofenil)acético Dimetiléster del ácido 2-(2-Fluoro-6-nitro-fenil)-malónico (6.5 g, 23.98 milimoles) se sometió a reflujo en 200 mL de ácido clorhídrico 6N por 24 horas. El sólido se recolectó mediante filtración por succión, y se secó para producir 3.3 g, 54% de rendimiento del compuesto del título.

C. 4-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona Acido (2-fluoro-6-nitrofeníl)acético (3.3 g, 16.6 milimoles) se disolvió en ácido acético (20 mL) y se hidrogenó sobre paladio sobre carbón (10%, 0.5 g) a 3.5 kg/cm2 por 24 horas. El catalizador se removió mediante filtración a través del reactivo Celite®, el cual se lavó con metanol, y luego se evaporaron las capas orgánicas combinadas. Posteriormente la mezcla de reacción se disolvió en etanol (100 mL), se añadieron 50 mg de ácido paratoluensulfónico, y la mezcla se calentó bajo reflujo por 1 hora. Luego la mezcla se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. El sólido se trituró con hexano/acetato de etilo (95/5) para producir 1.7 g, 67% de 4-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona: HRMS [M+H]+= 152.0515 D. 4-Fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona 4-Fluoro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (3.4 g, 22.5 milimoles) y cloruro de litio (2.7 g, 60 milimoles) se disolvieron en THF (100 mL). Luego la solución se enfrió a -78°C y n-butil-litio (7 mL, 2.5 M en Hexanos, 15 milimoles) se añadió lentamente durante un periodo de 15 minutos. Se añadió yoduro de metilo (3.08 mL, 50 milímoles) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 24 horas, la mezcla se vertió dentro de agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (SiO2, hexano/acetato de etilo 9/1 luego 8/2) produjo 4-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1.0 g, 25%) E. 5-Bromo-4-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona 4-Fluoro-3,3-dímet¡l-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1 g, 22.9 milimoles) se disolvió en diclorometano (DCM) (50 mL) y ácido acético (2 mL) a temperatura ambiente. Se añadió bromo (0.386 mL, 7.5 milimoles) y la solución se dejó agitar 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución de tiosulfato de sodio, se extrajo con dietiléter, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. La trituración del producto sin purificar con hexano produjo 5-bromo-4-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1.25g, 87%): HRMS [M-H]" 255.9781 F. 5-(4-fluoro-3l3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il )-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Se disolvieron 5-bromo-4-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1.25 g, 4.86 milimoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.4 g) en etilenglicol dimetil éter (40 mL) y se agitó 15 minutos. Se añadieron ácido N-metil-5-ciano?irrolboróníco (2.0 g, 13.33 mílimoles) y carbonato de potasio (3.48, 25 milimoles) seguido por agua (20 mL) y la mezcla se calentó bajo reflujo (24 horas). Luego la mezcla se vertió en agua, se neutralizó con ácido clorhídrico diluido, y se extrajo con acetato de etilo. El solvente se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró ¡n vacuo. La cromatografía instantánea; SiO2, hexano/THF 9/1 luego 7/3 produjo 5-(4-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.060 g, 5%): HRMS: calculado para C16H14FN3O, 283.1121 ; encontrado (ESI, [M+H]+), 284.1121. CLAR analítica: tiempo de retención = 8.8 minutos, pureza = 100% a 210-300 nm y 100% a 274 nm (absorción máxima), 85/15-5/95 (Regulador de pH de formato de amonio. pH = 3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantenido 4mm, el aparato Xterra® RP18, 3.5 u, 150 x 4.6 mm.

EJEMPLO 3 5-.7'-fluoro-2'-oxo-1\2'-dihidroespirorciclopropano-113'-indop-5'-il)-1- metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo A. 7'-fluoroespirofciclopropano-1 ,3'-indon-2'(1 ?)-ona 7-Fluorooxindol (1.28 g, 8.50 milimoles) y cloruro de litio (0.899 g, 21.3 mílimoles) se suspendieron en 80 mL de TEtF y se enfriaron a 0°C. n-butil-litio (8.5 mL, 16.9 milímoles) se añadió lentamente, y la mezcla se agitó por 20 minutos, y luego se añadió dibromoetano (0.73 mL, 8.5 milímoles). La mezcla se calentó a 25°C y se agitó por 16 horas. La reacción se detuvo con NH4CI acuoso saturado y se diluyó con éter. Las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron. La cromatografía instantánea (10% de acetona/hexano) produjo 0.54 g (36%) de 7'-fluoroespiro[ciclopropano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)-ona como un sólido de color blanco: HRMS: calculado para C10H8FNO, 177.0590; encontrado (ESI, [M+H]+), 178.0659 CLAR analítica: tiempo de retención 6.6 minutos, 210-370 nm, el aparato Xterra® RP18, 3.5 u, 150 x 4.6 mm 40°C 85/15-5/95 (Regulador de pH de formato de amonio. pH = 3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantenido 4 minutos 1.2 mL/min 5 uL de inyección.

B. 5 '-Bromo-7'-fluoroespirofciclopropano-1 ,3'-indol1-2'(1 ?)-ona 7'-Fluorosp¡ro[ciclopropano-1 ,3'-¡ndol]-2'(1?)-ona (0.54 g, 3.05 milimoles) se disolvió en 20 mL de CH2CI2 y se añadió acetato de sodio (0.28 g, 3.36 milimoles) seguido por bromo (0.173 mL, 3.36 milimoles). Luego la mezcla se agitó a 25°C por 16 horas, luego se diluyó con éter y se lavó con Na2S3O3, bicarbonato de sodio, agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea (15% de acetona/hexano) produjo 5'-Bromo-7'-fluoroespiro[ciclopropano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.64 g, 82%) como un sólido de color blanco: CLAR analítica: tiempo de retención 8.4 minutos, 210-370 nm el aparato Xterra® RP18, 3.5 u, 150 x 4.6 mm 40°C 85/15-5/95 (Regulador de pH de formato de amonio. pH = 3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantenido 4 minutos 1.2 mL/min 5 uL de inyección.

C. 5-(7'-fluoro-2'-oxo-1 ',2'-d¡hidroespirofciclopropano-1 ,3'-indol1-5'-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo 5'-Bromo-7'-fluoroespiro[ciclopropano-1 ,3'-indol]-2'(1 'H)-ona (0.60 g, 2.3 milimoles), ácido 1-metil-5-ciano-2-pirrolborónico (0.63 g, 4.2 milimoles), KF (0.44 g, 7.6 milimoles), y Pd2(dba)3 aducto de monocloroformo (60 mg, 0.058 milimoles) se añadieron a un vial y luego se purgaron con nitrógeno. Se añadió THF (5.5 mL) y la mezcla se purgó con nitrógeno por 5 minutos. Se añadió una solución de trí-t-butilfosfina (10% en peso en hexanos) (0.342 mL, 0.115 milimoles) vía jeringa y la mezcla se agitó vigorosamente a 25°C por 2.5 horas. La mezcla se diluyó con 100 mL de EtOAc y se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea (25% de acetona/hexano) produjo el compuesto del título (0.53 g, 83%) como un sólido de color blanco. PF 228-231 °C. CLAR analítica: tiempo de retención 8.6 minutos, 210-370 nm, el aparato Xterra® RPI 8, 3.5 u, 150 x 4.6 mm 40°C, 85/15-5/95 (Regulador de pH de formato de amonio. pH =3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantenido 4 minutos 1.2 mL/min 5 uL de inyección.

EJEMPLO 4 S^-Fluoro-LS^-trimetil^-oxo^.S-dihidro-IH-indol-S-iD-l-metil-IH-pirrol- 2-carbonitrilo A. 7-fluoro-1 ,3,3-trimetíl-l ,3-dihidro-2H-indol-2-ona 7-Fluorooxindol (1.51 g, 10 milímoles) y cloruro de litio (1.06 g, 25 milimoles) se suspendieron en 30 mL de THF y se enfriaron a 0°C. n-butillitio (10 mL, 20 milimoles) se añadió lentamente y la mezcla se agitó por 20 minutos. Se añadió iodometano (1.24 mL, 20 mílimoles) y luego la mezcla se agitó a 0°C por 1 hora luego se calentó a 25°C y se agitó por 16 horas. La reacción se detuvo con NH4CI acuoso saturado y se diluyó con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua, NaCI acuoso saturado, se secó sobre MgSO4, y se concentró. La cromatografía instantánea (5% de acetona/hexano) produjo el compuesto del título 0.12 g (7%) como un sólido de color blanco. HRMS: calculado para CnH12FNO, 193.0903; encontrado (ESI, [MH-H]+), 194.0976; B. 5-bromo-7-fluoro-1 ,3,3-trimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona 7-Fluoro-1 ,3,3-trimetil-1 ,3-dih¡dro-2H-indol-2-ona (0.10 g, 0.52 milímoles) se disolvió en 5 mL de CH2CI2 y se añadió acetato de sodio (47 mg, 0.56 milimoles) seguido por bromo (0.029 mL, 0.56 milimoles). Luego la mezcla se agitó a 25°C por 16 horas, luego se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice. La columna se eluyó con 250 mL de CH2CI2 y 250 mL de acetona al 5%/CH2CI2 para proveer el compuesto del título (116 mg) como un sólido de color blanco (82%). HRMS: calculado para CnHnBrFNO, 271.0008; encontrado (ESI, [M+H]+), 272.0088 CLAR analítica: tiempo de retención 9.4 minutos, 210-370 nm, el aparato Xterra® RP 18, 3.5 u, 150 x 4.6 mm 40°C 85/15-5/95 (Regulador de pH de formato de amonio. pH =3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantenido 4 minutos 1.2 mL/min 5 uL de inyección.

C. 5-(7-fluoro-1.3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo 5-Bromo-7-fluoro-1 ,3,3-trimetil-1 ,3-dih¡dro-2H-indol-2-ona (0.10 g, 0.36 milimoles), ácido 1-metil-5-ciano-2-pirrolborónico (95 mg, 0.63 milímoles), KF (69 mg, 1.19 milimoles) se suspendieron en 1 mL de dioxano. Se añadieron aducto de Pd2(dba)3 monocloroformo (3.1 mg, 0.003 milimoles) y Pd(P(t-Bu)3)2 (4.6 mg, 0.009 milimoles) y la mezcla se agitó vigorosamente a 45°C por 6 horas. La mezcla se diluyó con 100 mL de EtOAc y se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea (2% de acetona/hexano) produjo el compuesto del título (30 mg, 28%) como un sólido de color canela. HRMS: calculado para C17H16FN3O, 297.1277; encontrado (ESI, [M+H]+), 298.1366 CLAR analítica: tiempo de retención 9.4 minutos, 210-370 nm, el aparato Xterra® RP18, 3.5 u, 150 x 4.6 mm 40°C 85/15-5/95 (Regulador de pH de formato de amonio. pH =3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantenido 4 minutos 1.2 mL/min 5 uL de inyección.

EJEMPLO 5 5-(7-fluoro-313-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1H-pirrol-2- carbonitrilo A. ter-butil 2-(7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iO-1 H-pirrol-1 -carboxilato Un vial se cargó con 5-bromo-7-fluoro-3,3-dimetil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (1.0 g, 3.5 milimoles), ácido 1-ter-butoxicarbonil-2-pirrolborónico (1.12 g, 5.3 milimoles), KF (0.67 g, 11.5 milímoles), y aducto de Pd2(dba)3 monochloroformo (54 mg, 0.053 milímoles) y se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió THF (8 mL) y la mezcla se purgó con nitrógeno por 5 minutos. Se añadió P(t-Bu)3 (10% en peso solución en Hexano 0.370 mL, 0.126 milimoles) vía jeringa y luego la mezcla se agitó a 25°C por 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea (500 mL 25% de hexano/ CH2CI2 luego 500 mL 100% de CH2CI2 luego 500 mL acetato de etilo al 5%/CH2CI2) produjo el compuesto del título (1.06 g, 88%) como cristales incoloros. HRMS: calculado para C19H21FN2O3 + H, 345.16145; encontrado (ESI, [M+H]+), 345.1629.

CLAR analítica: tiempo de retención 10.0 minutos, 210-370 nm, al aparato Xterra® RP 18, 3.5 u, 150 x 4.6 mm 40°C 85/15-5/95 (Regulador de pH de formato de amonio. pH =3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantenido 4 minutos 1.2 mL/min 5 uL de inyección.

B. ter-butil 2-ciano-5-(7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-5-il)-1 H-pirrol-1 -carboxilato A una solución en agitación de ter-butil 2-(7-fluoro-3,3-dimetíl-2-oxo-2,3-dihídro-1 H-indol-5-¡l)-1 H-p¡rrol-1 -carboxilato (1.0 g, 2.9 milimoles) se añadió clorosulfonilisocianato (0.28 mL, 3.2 milimoles). Luego la mezcla se agitó a 25°C por 2 horas, luego se añadió DMF (0.21 mL, 2.9 milimoles) y la mezcla se agitó por 1 hora adicional. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3, agua, NaCI acuoso saturado, se secó sobre MgSO , y se concentró. La cromatografía instantánea (2% de MeOH/CH2CI2) produjo 0.23 g (21 %) del compuesto del título como un sólido de color blanco. HRMS: calculado para C20H20FN3O3 + H, 370.15670; encontrado (ESI, [M+H]+), 370.1554. CLAR analítica: tiempo de retención 9.5 minutos, 210-370 nm, el aparato Xterra® RP18, 3.5 u, 150 x 4.6 mm 40°C 85/15-5/95 (Regulador de pH de formato de amonio. pH =3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantenido 4 minutos 1.2 mL/min 5 uL de inyección.

C. 5-(7-fluoro-3.3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il.-1 H-pirrol-2-carbonitrilo ter-butil 2-ciano-5-(7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 H-pirrol-1 -carboxilato (0.18 g, 0.50 mílimoles) se disolvió en 10 mL de dimetilacetamida y la solución se calentó a 180°C por 1 hora. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, NaCI acuoso saturado, se secó sobre MgSO4, y se concentró. La cromatografía instantánea (acetona al 25%/Hexano) produjo 0.121 g (91 %) del compuesto del título como un sólido de color blanco. HRMS: calculado para C?5H12FN3O + H, 270.10426; encontrado (ESI, [M+H]+), 270.1053. CLAR analítica: tiempo de retención 8.7 minutos, 210-370 nm, el aparato Xterra® RP 18, 3.5 u, 150 x 4.6 mm 40°C 85/15-5/95 (Amnion. Form. Buff. pH =3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantenido 4 minutos 1.2 mL/min 5 uL de inyección.

EJEMPLO 6 Procedimiento qeneral para alquilación de 5-(7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo- 2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo A una solución de 5-(7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.10 g, 0.35 milimoles) en THF seco (2 mL) se le añadió ter-butóxido de potasio (solución 1 M en THF, 1 mL, 1 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de este tiempo, el agente alquilante apropiado (yoduro de alquilo o bromuro de alquilo) (0.5 milimoles) se añadió medíante jeringa. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche, luego se evaporó y se sometió a la purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano, gradiente de elución). Los compuestos se caracterizaron por espectrometría de masas de alta resolución y CLAR. Las condiciones CLAR utilizadas fueron: the Xterra(R) RP18 columna, 3.5 u, 150 x 4.6 mm, Velocidad de flujo 1.2 mL/minuto, Composición de la fase móvil 85/15-5/95 (Amnion. Form. Buff. pH =3.5/ACN+MeOH); Detección: 210-370 nm Los siguientes compuestos se prepararon mediante este procedimiento: A. metil [5-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo^.S-dihidro-l H-indol-1 -il] acetato Cantidad obtenida: 0.087 g Agente alquilante: bromoacetato de metilo (0.047 mL) Pureza CLAR analítica: 99.7% Tiempo de retención en CLAR analítica: 9.2 minutos HRMS: calculado para C19H18FN3O3 + H, 356.14050; encontrado (ESI, [M+H]+), 356.142 B. 5-(1 -etil-7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2.3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Cantidad obtenida: 0.0723 g Agente alquilante: yoduro de etilo (0.040 mL) Pureza CLAR analítica: 99.9% Tiempo de retención en CLAR analítica: 9.8 minutos. HRMS: calculado para C18H18FN3O + H, 312.15067; encontrado (ESI, [M+H]+), 312.1524; (delta = 6 ppm) C. 5-(7-fluoro-3.3-dimetil-2-oxo-1 -prop-2-in-1 -il-2.3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Cantidad obtenida: 0.050 g Agente alquilante: bromuro de propargílo (0.045 mL) Pureza CLAR analítica: 95.9% Tiempo de retención en CLAR analítica: 9.5 minutos HRMS: calculado para C19H16FN3O + H, 322.13502; encontrado (ESI, [M+H]+), 322.135 D. 5-r7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-1-(2-fenilet¡l)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il1-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Cantidad obtenida: 0.041 g Agente alquilante: bromuro de fenetilo (0.067 mL) Pureza CLAR analítica: 100% Tiempo de retención en CLAR analítica: 10.8 minutos HRMS: calculado para C24H22FN3O + H, 388.18197; encontrado (ESI, [M+H]+), 388.1806 E. 5-(1 -bencil-7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2.3-dih¡dro-1 H-indol-5-iP- 1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Cantidad obtenida: 0.0766 g Agente alquilante: bromuro de bencilo (0.059 mL) Pureza CLAR analítica: 100% Tiempo de retención en CLAR analítica: 10.5 minutos HRMS: calculado para C23H20FN3O + H, 374.16632; encontrado (ESI, [M+H]+), 374.1685; (delta = 6 ppm) F. 5-(7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-1 -propil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-iD-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Cantidad obtenida: 0.070 g Agente alquilante: yodo propano (0.049 mL) Pureza CLAR analítica: 100% Tiempo de retención en CLAR analítica: 10.3 minutos HRMS: calculado para C19H20FN3O + H, 326.16632; encontrado (ESI, [M+H]+), 326.1652 G. 5-(7-fluoro-1 -isobutil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Cantidad obtenida: 0.0662 g Agente alquilante: 2-metiliodopropano (0.060 mL) Pureza CLAR analítica: 100% Tiempo de retención en CLAR analítica: 10.6 minutos HRMS: calculado para C2oH22FN3O + H, 340.18197; encontrado (ESI, [M+H]+), 340.1838 H. 5-(7-fluoro-1 -isopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol- 5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Cantidad obtenida: 0.055 g Agente alquilante: yoduro de isopropilo (0.049 mL) Pureza CLAR analítica: 98.8% Tiempo de retención en CLAR analítica: 10.3 minutos HRMS: calculado para C?9H20FN3O + H, 326.16632; encontrado (ESI, [M+H]+), 326.1661 I. 5-(1 -alil-7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2.3-dih¡dro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Cantidad obtenida: 0.077 g Agente alquilante: yoduro de alilo (0.045 mL) Pureza CLAR analítica: 99.6% Tiempo de retención en CLAR analítica: 9.9 minutos HRMS: calculado para C19H18FN3O + H, 324.15067; encontrado (ESI, [M+H]+), 324.1512 J. 5-(1 -ciclohexil-7-fluoro-3,3-dimeihil-2-oxo-2,S-dihidro-1 H-indol- 5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-1 -carbonitrilo Cantidad obtenida: 0.0037 g Agente alquilante: yoduro de ciciohexilo (0.064 mL) Pureza CLAR analítica: 94.3%, CLAR analítica tiempo de retención: 11.2 minutos HRMS: calculado para C22H24FN3O + H, 366.19762; encontrado (ESI, [M+H]+), 366.1978 K. 5-(1 -ciclopentil^-fluoro-S.S-dimetil^-oxo^.S-dihidro-l H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Cantidad obtenida: 0.034 g Agente alquilante: yoduro de ciclopentilo (0.057 mL) Pureza CLAR analítica: 100% Tiempo de retención en CLAR analítica: 10.9 minutos. HRMS: calculado para C21H22FN3O + H, 352.18197; encontrado (ESI, [M+H]+), 352.184; (delta = 6 ppm) EJEMPLO 7 Farmacología Se ¡lustran tres tipos de ensayos en la presente invención para uso en la evaluación de la actividad de los compuestos de la invención.

A. Efectos de las progestinas y antiproqestinas sobre la actividad de fosfatasa alcalina en las células T47D (ensayo de fosfatasa alcalina T47D) Las moléculas de la presente invención se anticipa que son activas en el modo antagonista en el ensayo de fosfatasa alcalina T47D a concentraciones de 3 uM o menores. 1. Reactivos: Medio de cultivo: DMEM:F12 (1 :1 ) (GIBCO, BRL) suplementario con 5% (v/v) de suero de bovino fetal limpiado con carbón activado (no inactivado por calor), 100 U/mL de penicilina, 100 ug/mL de estreptomicina, y 2 mM de GlutaMax (GIBCO, BRL). Regulador de pH para ensayo de fosfatasa alcalina: 1. Tris-HCl 0.1 M, pH 9.8, que contiene 0.2% de Tritón X-100, Tris-HCl 0.1 M, pH 9.8, que contiene fosfato de p-nitrofenílo 4 mM (Sigma). 2. Cultivo celular y tratamiento: Las células T47D congeladas se descongelaron en un baño con agua a 37°C y se diluyeron a 280,000 células/mL en medio de cultivo. A cada pozo en una placa de 96 pozos (Falcon, Becton Dickinson Labware), se le añadieron 180 ul de suspensión celular diluida. Luego se añadieron veinte ul de los compuestos de referencia o compuestos prueba en el medio de cultivo a cada pozo. Cuando se evaluaron para su actividad antagonista de progestina, se añadieron los compuestos antiprogestinas de referencia o los compuestos prueba en la presencia de progesterona 1 nM. Las células se incubaron a 37°C en una atmósfera húmeda con 5% de CO2 por 24 horas. Para una selección de alta resolución, se evaluará una concentración de cada compuesto a 0.3 ug/mL. Basándose en un peso molecular promedio de 300 g/mol para los compuestos en la librería, la concentración es de aproximadamente 1 uM. Subsecuentemente, los compuestos prueba serán evaluados en ensayos dosis respuesta para determinar las EC50 e IC50. 3. El ensayo de enzima fosfatasa alcalina: Al término del tratamiento, el medio se remueve a partir de la placa. Se añadieron cincuenta ul del regulador de pH para ensayo I a cada pozo. Las placas se agitaron en un agitador para placas de titulación por 15 minutos. Luego se añadieron 150 ul del regulador de pH para ensayo II a cada pozo. Se tomaron las mediciones de densidad óptica a intervalos de 5 minutos por 30 minutos a una longitud de onda prueba de 405 nM. 4. Análisis de los datos dosis respuesta. Para los compuestos de referencia y los compuestos prueba, se generó una curva dosis respuesta para dosis vs. la velocidad de reacción de la enzima (pendiente). Los datos transformados por raíz cuadrada se utilizaron para el análisis de varianza y se ajustó la curva dosis respuesta no lineal para ambos modos agonistas y antagonistas. El peso Huber se utiliza para disminuir los efectos de la ausencia. Los valores EC50 o IC50 se calcularon a partir de los valores retransformados. Se utilizó el software JMP (SAS Institute, Inc.) tanto para análisis de varianza en un sentido, para análisis de dosis respuesta no lineal 4 tanto en estudios de dosis particulares como en estudios de dosis respuesta. 5. Compuestos de referencia: La progesterona y la trimegestona son referidas como progestinas y RU486 es la antiprogestina de referencia. Todos los compuestos de referencia se analizaron en curvas de dosis respuesta totales y se calcularon los valores EC50 e IC50.

Ensayo de fosfatasa alcalina en célula T47D 5-(1-ciclohexil-7-fluoro-3,3-dimet¡l-2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H- 193.9 indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo 5-(1 -ciclopentil-7-fluoro-3,3-dimetíl-2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H- 25.2 indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo B. actividad proqestacional y antiproqestacional en ratas maduras ovariectomizadas (ensayo de decidualización en rata) Este ensayo se utilizó para evaluar el efecto de las progestinas y antiprogestinas sobre la decidualización uterina de rata y compara las potencias relativas de los diversos compuestos prueba. 1. Métodos y reactivos Los compuestos prueba se disolvieron en 100% de etanol y se mezclaron con aceite de maíz (vehículos). Las soluciones de almacenamiento de los compuestos prueba en aceite de maíz (Mazóla™) se prepararon posteriormente mediante calentamiento (~80°C) de la mezcla para evaporar el etanol. Los compuestos prueba se diluyeron subsecuentemente con 100% de aceite de maíz en 10% de etanol en aceite de maíz antes del tratamiento de los animales. No se encontró ninguna diferencia en la respuesta decidual cuando estos dos vehículos se compararon. 2. Animales Las ratas Sprague-Dawley ovariectomizadas (-60 días de edad y 230 g) se obtuvieron a partir de Taconic (Taconic faros, NY) después de la cirugía. La ovariectomía se llevó a cabo al menos 10 días antes del tratamiento para reducir los esteroides sexuales en circulación. Los animales alojaron bajo un ciclo de 12 horas de luz oscuridad y se les proporcionaron croquetas para rata estándar y agua ad libitum. 3. Tratamiento Las ratas se pesaron y se asignaron al azar a grupos de 4 ó 5 antes del tratamiento. Los compuestos prueba en 0.2 mL de vehículos se administraron mediante la inyección subcutánea en la parte posterior del cuello o mediante cebadura utilizando 0.5 ml. Los animales se trataron una vez al día por siete días. Para la evaluación de las antiprogestinas, a los animales se les proporcionaron los compuestos prueba y una dosis EC50 de progesterona (5.6 mg/kg) durante el periodo de tratamiento total. Un grupo de animales recibió una dosis EC50 de progesterona que sirvió como control positivo. 4. Dosificación Las dosis se prepararon basándose en el peso promedio corporal del grupo en mg/kg. En todos los estudios, se incluyó un grupo control que recibió el vehículo. La determinación de las curvas dosis respuesta se lleva a cabo utilizando dosis con la mitad de los incrementos logarítmicos (por ejemplo 0.1 , 0.3, 1.0, 3.0 mg/kg). 5. Inducción decidual Aproximadamente 24 horas después de la tercera inyección, la decidualización se indujo en uno de los cuernos uterinos de las ratas anestesiadas mediante el raspado del epitelio luminar antimesoterial con una aguja roma 21 G. El cuerno contralateral no se raspó y sirvió como un control no estimulado. Aproximadamente 24 horas después del tratamiento final, las ratas se sacrificaron mediante aspiración de CO y se midió el peso corporal. Los úteros se removieron y se les eliminó la grasa. Los cuernos decidualizado (cuerno D) y control (cuerno C) se pesaron separadamente. 6. Análisis de los resultados En un modo agonista, el incremento en peso del cuerno uterino decídualizado se calculó mediante cuerno D/cuemo C y la transformación logarítmica se utilizó para maximizar la normalidad y la homogeneidad de la varianza. El estimado de Huber M se utiliza para disminuir las observaciones transformadas por ausencia tanto para el ajuste de la curva dosis respuesta como para el análisis de varianza en un sentido (ANOVA). La EC50 se calculó a partir del valor transformado. En un modo antagonista, se recomienda una transformación por raíz cuadrada en las respuestas sin modificación (cuerno D/cuemo C) mediante el uso de una transformación Box-Cox de máxima probabilidad. El peso Huber se utiliza para disminuir las ausencias de las observaciones transformadas para el ajuste de la curva dosis respuesta en ANOVA de un sentido. La IC5o se calculó a partir del valor retransformado. El software JMP (SAS Institute, Inc.) se utilizó tanto para ANOVA en un sentido como para los análisis de dosis respuesta no lineal. 7. Compuestos de referencia Todos los compuestos de referencia de la progestina y de la antiprogestina se utilizaron en curvas dosis respuesta totales y se calcularon las EC50 e IC50 para la respuesta decidual.

C. Inducción de menstruación en mono Cynomolgus 1. Diseño experimental Se determinaron los efectos del compuesto(s) administrado ya sea en una dosis particular con un paradigma dosis respuesta contra un control apropiado (vehículos sólo). Cuando se evalúa un compuesto a una dosis particular, un grupo de cuatro animales será utilizado para la dosis. En el estudio dosis respuesta, cada experimento incluirá hasta 5 grupos de animales (un grupo control y 4 grupos de animales tratados dosis con dosis variables del compuesto). Los grupos experimentales contendrán 3-4 animales/grupo, puesto que este tamaño de muestra se utiliza comúnmente en la literatura y se ha encontrado que es adecuado basándose en la experiencia de los inventores. Los animales se trataron con compuestos prueba una vez o dos veces al día por 4 días en la fase luteal media del ciclo menstrual para evaluar la eficiencia de los compuestos sobre los parámetros reproductivos de la menstruación. 2. Procedimientos Inicialmente, los animales se caracterizaron en términos de su ciclo de reproductividad mediante la observación del tiempo de menstruación. Solamente aquellos animales con dos ciclos normales consecutivos se utilizaron para evaluar los compuestos prueba. La menstruación será determinada por el examen diario del sangrado vaginal. En cada experimento los animales eran tratados una vez o dos veces al día IV, IM, SC o PO con el compuesto prueba. Los vehículos apropiados serán determinados para cada ruta de administración y serán especificados a través de las modificaciones al protocolo. El vehículo po será Tween-80 al 2% o Tween-80 al 2% en metilcelulosa acuosa al 0.5%. Los animales control serán tratados con el vehículo solo. Los volúmenes de dosis máxima que serán utilizados son los siguientes: cebadura 10 ml/kg, IV 10 ml/kg, SC 1.5 ml/kg, IM 0.2 ml/kg. La eficiencia será determinada como la inducción de la menstruación temprana por los compuestos anticonceptivos. 3. Ejemplo comparativo 5-(3,3-dímetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metíl-1 H-pirrol-2-carbonitrilo es un antagonista PR en el ensayo de la fosfatasa alcalina (IC50 = 10 nM) y es muy potente en el ensayo de rata decidual (ED50 = 0.2 mg/k po). Sin embargo no fue activo a una dosis de 5 mg/kg po en el ensayo de inducción de la menstruación del mono cynomolgus (el compuesto no se dosificó a una concentración mayor de 5 mg/kg). 5-(7-fluoro-3,3-dímetil-2-oxo- 2,3-dihidro-1 H-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo también fue activo en el ensayo de fosfatasa alcalina en T47D (IC50 = 3.4 nM) y en el ensayo de rata decidual (ED50 = 0.1 mg/kg po). Sin embargo en el ensayo de inducción de menstruación en mono cynomolgus, anteriormente descrito, éste indujo un inicio temprano de la menstruación en 4 de 5 animales dosificados a 5 mg/kg po. Cuando los monos cynomolgus fueron dosificados con 5-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo o 5-(7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihídro-1 H-indol-5-il)-1 -metíl-1 H-pirrol-2-carbonitrilo intravenosamente a 0.25 mg/kg, se midieron los siguientes parámetros farmacocinéticos clave: para 5-(3,3-dimet¡l-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-íl)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo la vida media promedio (t1/2) observada en los animales fue de 2.1 horas, y la exposición (AUCo-8) fue de 343 *hr/ml. Para 5-(7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.25 mg/kg i.v.) la vida media promedio (t1/2) observada en los animales fue de 8.8 horas, y la exposición (AUCo-8) fue de 578 ng*hr/ml). Por lo tanto a partir de los datos precedentes es evidente que el grupo R6 = flúor presente en 5-(7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo mejora dramáticamente el desempeño farmacocinético de la molécula. Este desempeño farmacocinético mejorado se traduce en el ensayo de inducción de menstruación en cynomologus hacía una mejoría dramática en la actividad.

Todas las publicaciones citadas en esta especificación se incorporan en la presente invención como referencias aquí. Aunque la invención se ha descrito con referencia a una modalidad particularmente preferida, se aprecia que las modificaciones se podrán realizar sin apartarse del espíritu de la invención. Dichas modificaciones se pretende que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula I: en donde, Ri es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquenilo de C3 a C6, o alquinilo de C3 a C6; R2 y 3 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; o R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo y juntos contienen -CH2-(CH2)n-CH2-; n es 0, 1 , 2, o 3; R es hidrógeno o halógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o halógeno; R7 es hidrógeno, alquilo, o halógeno; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, o COORA; RA es alquilo o alquilo sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es hidrógeno o alquilo; R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo y juntos contienen -CH2-(CH2)n-CH2-; n es 1 ó

2.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 y R3 son alquilo.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2 o R3 es metilo o etilo.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: Ri es hidrógeno; R2 y R3 son alquilo; o R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo y juntos contienen -CH2-(CH2)n-CH2-; n es 0 a 2; R es hidrógeno; R6 es flúor; R7 es hidrógeno; y R9 es alquilo.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R9 es metilo o COORA y RA es ter-butilo.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de 5-(7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonítrilo; 5-(4-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; S-^'-fluoro^'-oxo-r^'-dihidroespiro[cíclopropano-1 ,3'-indol]-5'-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 5-(7-fluoro-1 ,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; ter-butil 2-(7-fluoro-3,3-dimetíl-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 H-pirrol-1 -carboxilato; ter-butil 2-ciano-5-(7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 H-pirrol-1 -carboxilato; 5-(7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 H-pírrol-2-carbonitrilo; Metil-[5-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-7-fluoro-3,3-dímetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il] acetato; 5-(1 -etil-7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-índol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 5-(7- fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-1 -prop-2-in-1 -il-2,3-dihidro-1 -(2-feniletil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrílo; 5-(1 -bencil-7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrílo; 5-(7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-1-propíl-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 5-(7-fluoro-1 -isobutíl-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihídro-1 H-indol-5-il)-1 -metíl-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 5-(7-fluoro-1 -isopropil-3,3-dimetíl-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 5-(1-alil-7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrílo; 5-(1 -ciclohexil-7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 5-(1-ciclopentil-7-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo.

8.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente acceptable.

9.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para inducir antíconcepción.

10.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para proporcionar terapia de reemplazo hormonal.

11.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para tratar la enfermedad neoplásica hormonal.

12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde la enfermedad neoplásica dependiente de hormona se selecciona a partir del grupo que consiste de fibroides miometriales uterinos, endometriosis, hipertrofia prostática benigna, carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon, próstata, pituitaria, y meningioma.

13.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para sincronizar el estro en un mamífero.

14.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para tratar la dimenorrea.

15.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para tratar el sangrado uterino disfuncional.

16.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para inducir amenorrea.

17.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para tratar los síntomas del síndrome premenstrual y el trastorno dísfórico premenstrual.

18.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para tratar los síntomas relacionados con el ciclo.

19.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde dicho síntomas son psicológicos.

20.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde dicho síntomas psicológicos incluyen cambios de humor, irritabilidad, ansiedad, pérdida de concentración, o disminución en el deseo sexual.

21.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde dicho síntomas son físicos.

22.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicho síntomas físicos incluyen ablandamiento de la mama, hinchazón, fatiga, o ingesta de comida en exceso.

23.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para anticoncepción a una hembra en edad reproductora, en donde dicho medicamento se adapta para ser administrable por 28 días consecutivos, dicho medicamento comprende: (a) una primera fase de 14 a 24 unidades de dosis diariamente de un agente progestacional igual en actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 ug de levonorgestrel; (b) una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosis diariamente, a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg, de dicho compuesto; y (c) opcionalmente, una tercera fase de unidades de dosis diariamente de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para los días remanentes de los 28 días consecutivos en los cuales no se administra antiprogestina, progestina o estrógeno; en donde las unidades de dosis totales diariamente de la primera, segunda y tercera fases es igual a 28.

24.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde el agente progestacional es tanaproget.

25.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde la primera fase es además co-admínistrable con un estrógeno a una dosis diaria de 10 a 35 ug.

26.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde el estrógeno es etinil estradiol.

27.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde la primera fase comprende 18 a 24 días.

28.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 27, en donde la primera fase comprende 21 días.

29.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde la segunda fase comprende 3 días.

30.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en donde la tercera fase comprende 4 días.

31.- Un equipo farmacéuticamente útil adaptado para administración oral diaria que comprende: (a) una primera fase de 14 a 21 unidades de dosis diariamente de un agente progestacional igual en actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 ug de levonorgestrel; (b) una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosis diariamente de un compuesto anti progestina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, cada unidad de dosis diaria que contiene dicho compuesto antiprogestina a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg; y (c) una tercera fase de unidades de dosis diariamente de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable; en donde el número total de las unidades de dosis diariamente en la primera fase, segunda fase y tercera fase es igual a 28.

32.- Un método para la preparación de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 de comprende: (a) alquilación de un oxindol opcionalmente sustituido; (b) brominación del producto del paso (a); y (c) acoplamiento del producto del paso (b) con un 2-cianopirrol.

33.- El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque dicho oxindol opcionalmente sustituido es de la estructura:

34.- El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el producto del paso (a) es de la estructura:

35.- El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el producto del paso (b) es de la estructura:

36.- El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque dicho cianopirrol es de la estructura: dicho cianopirrol es el producto de la reacción de diisopropilamida de litio, un tri-alquilborato, y un pirrol de la siguiente estructura:

37.- Un método para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende: (a) el acoplamiento de un oxíndol 5-bromo sustituido y un ácido pirrol borónico que contiene un grupo protector; (b) la conversión del producto del paso a) al nitrilo; y (c) la remoción de dicho grupo protector a partir del producto del paso b).

38.- El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque dicho oxindol 5-bromo sustituido es de la estructura:

39.- El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque dicho ácido pirrol borónico es de la estructura:

40.- El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque el producto del paso (b) es de la estructura:

41.- Un método para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende: (a) alquilación de un oxindol opcionalmente sustituido de la estructura: en donde: R4 es hidrógeno o halógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o halógeno; (b) brominación del producto del paso a) para formar un compuesto de la estructura: en donde: R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; o R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo y juntos contienen -CH2-(CH2)n-CH2-; n es 0, 1 , 2, o 3; y (c) acoplamiento del producto del paso b) con un 2-cianopirrol de la estructura: en donde: R7 es hidrógeno, alquilo, o halógeno; R8 es hidrógeno; Rg es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, o COORA; RA es alquilo o alquilo sustituido; o dicho cianopirrol es el producto de la reacción de diisopropilamida de litio, un tri-alquilborato, y un pirrol de la siguiente estructura: Rß \