MX2007001614A - Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y usos de los mismos. - Google Patents

Abstract

Se proveen los derivados de pirrol-oxindol utiles como antagonistas del receptor de progesterona; se describen las composiciones farmaceuticas de estos derivados, como es el uso de los mismos en la anticoncepcion y condiciones relacionadas con hormona.

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR DE PROGESTERONA QUE COMPRENDEN DERIVADOS DE PIRROL-OXINDOL Y USOS DE LOS MISMOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agonistas y antagonistas del receptor de progesterona (PR), también denominados moduladores PR, se han descrito para uso en la anticoncepción y en una variedad de otras indicaciones. La Patente de E.U.A. No. 6,562,857B2 describe compuestos que son agonistas de PR. El género se caracteriza por compuestos de la fórmula: en la cual T es O, o está ausente; Ri y R son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, o alquilo sustituido; o Ri y R2 se toman juntos para formar un anillo y juntos contienen -CH2(CH2)nCH2-; n es 1 a 5; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o halógeno; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es hidrógeno o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Lo que se necesitan son moduladores novedosos de PR útiles como anticonceptivos sin el requerimiento de un agonista de progestina o agonista de estrógeno.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los compuestos de esta invención son moduladores del receptor de progesterona los cuales tienen utilidad en la anticoncepción y en una variedad de otras aplicaciones. El modo de acción del antagonista de PR ofrece ventajas en la anticoncepción en donde el compuesto se puede administrar sin coadministración de un agonista de la progestina o un agonista del estrógeno y carece de efectos laterales de estos agentes. En una modalidad, los compuestos de la invención en donde R2 en la fórmula I es un alquilo de C Cß, un alquilo de C-?-C4 o metilo, exhibe la ventaja de una buena potencia. Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen adicionalmente en la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas de la misma.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee composiciones que contienen los compuestos de fórmula I: Ri es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquenilo de C3-C6 o alquinilo de C3-C6; R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; o R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo y juntos contienen -CH2-(CH2)n-CH2- en donde n es 0 (por ejemplo, un enlace químico), 1 , o 2; R es hidrógeno; Rs es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno; Rg es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, o COORA, en donde RA es alquilo, alquilo sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco, o un tautómero del mismo. En una modalidad, R es hidrógeno o alquilo y R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo y juntos contienen -CH2-(CH2)n-CH2- en donde n = 1 ó 2. En otra modalidad, R2 o R3, o ambos, son un alquilo de C1-C6. Por ejemplo, cualquier R2 o R3, o ambos, puede ser etilo. El otro ejemplo, R2 o R3, o ambos, son metilo. En otra modalidad, R9 es un alquilo de C1-C6. Por ejemplo, R9 puede ser metilo. En otra modalidad, R9 es un alquilo de C1-C6.

Por ejemplo, R9 puede ser metilo. En incluso otra modalidad R9 es COORA.

En un ejemplo, RA es ter-butilo. Sin embargo, la invención no está limitada a eso. En una modalidad, cuando R<¡ y/o R9 son alquilo sustituido, el alquilo esta sustituido con un halógeno, nitrilo o anillo benceno. En otra modalidad, en donde Ri es un cicloalquilo, éste se selecciona a partir de un cicloalquilo de C3-C6. En una modalidad, la invención provee composiciones que contienen compuestos de la invención, que cuando se proveen a una baja dosis funcionan como antagonistas del receptor de progesterona, y por lo tanto, evitan los efectos laterales de los agonistas que incluyen estimulación del tejido mamario y del tejido ovárico. En otra modalidad, el compuesto de la invención comprende la estructura (I), en donde Rg es un alquilo de C C6 sustituido o no sustituido, alquilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, o metilo. Los inventores han encontrado que los compuestos de esta fórmula tienen una actividad antagonística particularmente deseable. Por ejemplo, los derivados de 1-alquilpirrol listados como los compuestos 2o, 4o y 6o en el cuadro la continuación exhiben cada uno una mayor potencia que los derivados de pirrol 1 no sustituidos correspondientes listados como los compuestos 1o, 3o y 5o respectivos en el cuadro.

En una modalidad, Ri es hidrógeno o alquilo de C1-C6, hidrógeno o alquilo de C1-C4, o hidrógeno. R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de C1-C6, hidrógeno y alquilo de C1-C4, o hidrógeno, metilo y etilo. Alternativamente, R2 y R3 representan -CH2-(CH2)n-CH2- en donde n = 1 ó 2. R4 es hidrógeno. R5 es hidrógeno. R6 es hidrógeno. R7 es hidrógeno o alquilo, hidrógeno o alquilo de C1-C6, hidrógeno o alquilo de C1-C4, o hidrógeno. R8 es hidrógeno. R9 es alquilo de Ci a C6, alquilo de d-C4, o metilo. Los compuestos utilizados de conformidad con la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a isómeros ópticos y diaestereómeros. Aunque se muestran con respecto a la estereoquímica, los compuestos pueden incluir isómeros ópticos y diaestereómeros; estereoisómeros R y S racémicos y estereoisómeros resueltos enantioméricamente puros; otras mezclas de los estereoisómeros R y S; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "alquilo" se utiliza en la presente invención para referirse a grupos de hidrocarburos alifáticos saturados tanto de cadena recta como de cadena ramificada que tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono (por ejemplo, El término "alquenilo" se utiliza en la presente invención para referirse a grupos alquilo tanto de cadena recta como de cadena ramificada que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que contienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Preferiblemente, el término alquenilo se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 enlaces dobles carbono-carbono y que tiene de 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término grupo "alquinilo" se utiliza en la presente invención para referirse a grupos alquilo tanto de cadena recta como de cadena ramificada que tienen uno o más enlaces triples carbono-carbono y que tienen de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Preferiblemente, el término alquinílo se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 enlaces triples carbono-carbono y que tiene de 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los términos "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido", y "alquinilo sustituido" se refieren a grupos alquilo, alquenilo, y alquínilo, respectivamente, que tienen uno o más sustituyentes incluyendo, sin limitación, halógeno, CN, OH, NO2, amino, arilo, grupos heterocíclicos, arilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, amino, y ariltio, dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos. El término "acilo" como se utiliza en la presente invención se refiere a un sustítuyente carbonilo, por ejemplo, un grupo C(O)(R) en donde R es un grupo hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o ramificada incluyendo, sin limitación, grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo. Preferiblemente, los grupos R tienen de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término "acilo sustituido" se refiere a un grupo acilo el cual está sustituido con 1 o más grupos incluyendo halógeno, CN, OH, y NO2. El término "arilo" como se utiliza en la presente invención se refiere a un sistema aromático el cual puede incluir un anillo particular o múltiples anillos aromáticos fusionados o enlazados juntos en donde al menos una parte de los anillos fusionados o enlazados forma el sistema aromático conjugado. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fenantrilo, índeno, benzonaftilo, fluorenilo, y carbazolilo. El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arílo el cual está sustituido con uno o más sustituyentes incluyendo halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino, y ariltio, dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos. Preferiblemente, un grupo arilo sustituido está sustituido con 1 a aproximadamente 4 sustituyentes. El término "heterocíclico" como se utiliza en la presente invención se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico o multicíclico estable de 4 a 7 miembros el cual está saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado. El anillo heterocíclíco tiene en su estructura base átomos de carbono y uno o más heteroátomos incluyendo átomos de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Preferiblemente, el anillo heterocíclico tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 heteroátomos en la estructura base del anillo. Cuando el anillo heterociclico contiene átomos de nitrógeno o azufre en la estructura base del anillo, los átomos de nitrógeno o azufre pueden estar oxidados. El término "heterociclico" también se refiere a anillos multicíclicos en los cuales un anillo heterocíclico está fusionado a un anillo arilo. El anillo heterocíclico puede estar unido al anillo arilo a través de un heteroátomo o átomo de carbono que provee la estructura del anillo heterocíclico resultante químicamente estable. Se conoce una variedad de grupos heterocíclicos en la técnica e incluyen, sin limitación, anillos que contienen oxígeno, anillos que contienen nitrógeno, anillos que contienen azufre, anillos que contienen heteroátomos mezclados, anillos que contienen heteroátomos fusionados, y combinaciones de los mismos. Los anillos que contienen oxígeno incluyen, pero no se limitan a, anillos de furilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, y dioxinilo. Los anillos que contienen nitrógeno incluyen, sin limitación, anillos de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinílo, piperazinilo, azepinilo, triazinilo, pirrolidinilo, y azepinílo. Los anillos que contienen azufre incluyen, sin limitación, anillos de tíenilo y ditiolilo. Los anillos que contienen heteroátomos mezclados incluyen, pero no se limitan a, anillos de oxatiolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, oxatiolilo, oxazinilo, oxatiazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, oxepinilo, tiepinilo, y diazepinilo. Los anillos que contienen heteroátomos fusionados incluyen, pero no se limitan a, anillos de benzofuranilo, tionafteno, indolilo, benazazolilo, puríndinilo, piranopirrolilo, isoindazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, benzopiranílo, quinolínilo, isoquinolinilo, benzodiazonílo, naftiridinilo, benzotíenilo, píridopiridinilo, benzoxazinilo, xantenílo, acrídinilo, y purinilo. El término "heterocíclico sustituido" como se utiliza en la presente invención se refiere a un grupo heterocíclico que tiene uno o más sustituyentes incluyendo halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino, y ariltio, dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos.

Preferiblemente, un grupo heterocíclico sustituido tiene de 1 a 4 sustituyentes. El término "ariltio" como se utiliza en la presente invención se refiere al grupo S(arilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de azufre y el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido. El término "alcoxi" como se utiliza en la presente invención se refiere al grupo O(alquilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de oxígeno y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido. El término "ariloxi" como se utiliza en la presente invención se refiere al grupo O(arilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de oxígeno y el grupo arilo está opcionalmente sustituido. El término "alquilcarbonilo" como se utiliza en la presente invención se refiere al grupo C(O)(alquilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de carbono de la porción carbonilo y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido. El término "alquilcarboxi" como se utiliza en la presente invención se refiere al grupo C(O)O(alquílo), en donde el punto de unión es a través del átomo de carbono de la porción carboxi y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido. El término "aminoalquilo" como se utiliza en la presente invención se refiere a aminas tanto secundarias como terciarias en donde el punto de unión es a través del átomo de nitrógeno y los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos. Los grupos alquilo pueden ser los mismos o pueden ser diferentes. El término "halógeno" como se utiliza en la presente invención se refiere a grupos Cl, Br, F, o I. Los compuestos de la presente invención abarcan formas tautoméricas de las estructuras provistas en la presente invención caracterizadas por la bioactividad de las estructuras dibujadas. Además, los compuestos de la presente ¡nvención se pueden utilizar en la forma de sales derivadas a partir de ácidos, bases, metales alcalinos y metales térreos alcalinos farmacéuticamente o fisiológicamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, ácidos acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maléico, malónico, mandélico, málico, itálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico, naftalensulfónico, bencensulfónico, toluensulfónico, camforsulfónico, y ácidos aceptables similarmente conocidos. Las sales también se pueden formar a partir de bases inorgánicas, preferiblemente sales de metal alcalino, por ejemplo, sodio, litio, o potasio, y bases orgánicas, tales como amonio, mono-, di-, y trimetilamonio, mono-, di- y trietilamonio, mono-, di- y tripropil-amonio (¡so y normal), etildimetilamonio, bencildimetilamonio, ciclohexilamonio, bencilamonio, dibencilamonio, piperidinio, mofolinio, pirrolídinio, piperazinio, 1-metilpiperidinio, 4-etilmofolinio, 1-isopropilpirrolidinio, 1 ,4-dimetilpiperazinio, 1-n-butilpiperidinio, 2-metilpiperidinio, 1-etil-2-metílpiperidinio, mono-, di- y trietanolamonio, etil dietanolamonio, n-butilmonoetanolamonio, tris(hidroximetil)metilamonio, fenilmonoetanolamonio, y los similares. Las sales alcalinas fisiológicamente acceptable y sales de metales térreos alcalinos pueden incluir, sin limitación, sales de sodio, potasio, calcio y magnesio en la forma de esteres, y carbamatos. También se pueden utilizar otras formas convencionales de "pro-fármacos" las cuales, cuando se administran en dicha forma, se convierten a la porción activa in vivo. Estas sales, así como otros compuestos de la invención pueden estar en la forma de esteres, carbamatos y otras formas convencionales de "pro-fármacos", las cuales, cuando se administran en dicha forma, se convierten a la porción activa in vivo. En una modalidad, los profármacos son esteres. Véase, por ejemplo, B. Testa y J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Lígand Design", Medicinal Research Reviews, 16 (3): 233-241 , ed., John Wiley & Sons (1996). Como se describe en la presente invención, los compuestos de fórmula I y/o sales, profármacos o tautómeros de los mismos, se administran en regímenes para anticoncepciónu otros regímenes terapéuticos/profilácticos. Los compuestos discutidos en la presente invención también comprenden "metabolitos" los cuales son productos únicos formados mediante el procesamiento de los compuestos de la invención por la célula o el paciente. Preferiblemente, los metabolitos se forman in vivo. Los compuestos de esta ¡nvención se preparan fácilmente por un experto en la técnica de conformidad con los siguientes esquemas a partir de materias primas comercialmente disponibles o materias primas las cuales se puede preparar utilizando procedimientos en la literatura. Estos esquemas muestran la preparación de compuestos representativos de esta invención. Las variaciones en estos métodos, u otros métodos conocidos en la técnica se pueden utilizar fácilmente por un experto en la técnica dada la información provista aquí.

ESQUEMA 1 (5) (ß) De conformidad con el esquema 1 , se trata un oxindol adecuadamente sustituido (1) con una base adecuada (normalmente 2 o más equivalentes molares) y un agente alquilante para producir oxindoles sustituidos (2). El intervalo de bases adecuadas incluye bases de alquil litio, butóxido terciario de potasio, hexametildisilazida sódica y bases similares. La base también se puede utilizar en conjunción con un aditivo. Generalmente los compuestos de la invención se preparan utilizando n-butil litio como la base en THF anhidro en la presencia de cloruro de litio. El agente alquilante normalmente es un haluro de alquilo (por ejemplo, bromuro o yoduro) pero también podría ser un triflato, tosilato o mesilato. Sí se utiliza un equivalente del agente alquilante entonces el oxindol resultante estará mono-sustituido. Con dos equivalentes, entonces el oxindol estará di-sustituido. Si el agente alquilante es bifuncional (por ejemplo, un haluro u otro grupo residual en ambos extremos de una cadena alquilo) entonces se produce un anillo espírocíclico. Los oxindoles sustituidos (2) son brominados entonces para producir el compuesto de bromuro (3). La brominación convenientemente se lleva a cabo con bromo en un solvente tal como cloruro de metileno o ácido acético, al cual se le puede regular el pH con un aditivo tal como acetato de sodio. La brominación también se puede lograr con N-bromosuccinimida o bromuro de piridinío por bromuro. El compuesto (3) se convierte entonces hacia el compuesto (4) bajo la acción de un catalizador de paladío y un copartícipe de acoplamiento adecuado. El copartícipe de acoplamiento se puede formar in situ a partir del pirrol (5) y di-isopropilamida de litio y un trialquil borato o puede ser el ácido borónico preformado (6). La fuente de paladio normalmente es tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) u otra fuente adecuada tal como paladio de dibenciliden acetona en la presencia de tributilfosfina (Fu, G. C. et al. Journal of the American Chemical Society, 2000, 122, 4020, para sistemas catalizadores alternos véase también Hartwig, J. F. et al. Journal of Organic Chemistry, 2002, 67, 5553). También se requiere una base en la reacción, las elecciones normales son carbonato de sodio o potasio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio, fosfato de potasio o una base de amina terciaria tal como trietilamina. La elección de los solventes ¡ncluye THF, dimetoxietano, dioxano, etanol, agua, y tolueno entre otros. Dependiendo de la reactividad de los copartícipes de acoplamiento y de los reactivos, la reacción se puede llevar a cabo hasta el punto de ebullición de los solventes, o de hecho se puede acelerar bajo irradiación con microondas, si es necesario. Alternativamente, los compuestos (1) a (3) se pueden preparar de conformidad con las rutas descritas en las Solicitudes de Patentes Provisionales de los E.U.A. Nos. 60/676,149 y 60/676,381 (ambas presentadas el 29 de abril de 2005), las cuales se incorporan en la presente invención como referencia en su totalidad.

ESQUEMA 2 (7) Se puede utilizar una estrategia alternativa cuando R9 = hidrógeno, esquema 2. Por lo tanto el bromuro (3) se acopla con un ácido pirrol borónico de fórmula (7) bajo condiciones como se describieron anteriormente. El compuesto (8) se puede convertir entonces hacia el nitrilo (9). Esto se logra de manera más conveniente mediante la acción del clorosulfonilisocianato seguido por el tratamiento con DMF, aunque también están disponibles otros métodos. El grupo protector t-butilcarbonato se remueve entonces para producir el producto (4), R9 = H. Cuando R1 es un grupo alquilo sustituido, entonces el compuesto (4) se trata con una base adecuada (por ejemplo hidruro de sodio, ter-butóxido de potasio o carbonato de cesio) en un solvente tal como THF o DMF, seguido por tratamiento con el agente alquilante adecuado. El agente alquilante podría normalmente ser un haluro de alquilo, o un sulfonato de alquilo (por ejemplo tosilato, mesilato o triflato).

Esta invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención y un vehículo o excipiente farmacéuticamente acceptable. La ¡nvención también incluye métodos de tratamiento que comprenden administrar a un mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más compuestos como se describieron anteriormente como antagonistas del receptor de progesterona. Los compuestos de esta invención se pueden utilizar en los métodos de anticoncepcíón, terapia de reemplazo hormonal y el tratamiento y/o prevención de enfermedades neoplásicas benignas y malignas. Los usos específicos de los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención incluyen el tratamiento y/o prevención de fibroides miometriales uterinos, endometriosis, hipertrofia prostática benigna; y carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon, próstata, pituitaria, meningioma y otros tumores dependientes de hormona. Los usos adicionales de los presentes antagonistas del receptor de progesterona incluyen la sincronización del estro en el ganado, el tratamiento de dismenorrea, el tratamiento de sangrado uterino disfuncional, la inducción de la amenorrea, y el tratamiento de los síntomas del síndrome premenstrual y el trastorno disfórico premenstrual. En una modalidad, la ¡nvención provee composiciones que contienen compuestos de la ¡nvención, que cuando se proveen a una baja dosis funcionan como antagonistas del receptor de progesterona, y por lo tanto, evitan los efectos laterales de los agonistas que incluyen estimulación del tejido mamario y del tejido ovárico. La dosis efectiva del ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto articular empleado, el modo de administración y la severidad de la condición a ser tratada. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran a una dosis diaria de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 500 mg/kg del peso corporal del animal, preferiblemente dada en dosis divididas una a cuatro veces al día, o en una forma de liberación sostenida. Para la mayoría de los mamíferos grandes, la dosis diaria total es de aproximadamente 1 a 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 2 a 80 mg. Las formas de dosis adecuadas para uso interno comprenden de aproximadamente 0.5 a 500 mg del compuesto activo en mezcla íntima con un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente acceptable. Este régimen de dosis se puede ajustar para proveer la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas se pueden administrar diariamente o la dosis se puede reducir proporcionalmente como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. Estos compuestos activos se pueden administrar oralmente así como mediante rutas intravenosas, intramusculares, o subcutáneas. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolina, mientras que los vehículos líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, agentes tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceite de maíz, de cacahuate y de ajonjolí, como sea adecuado para la naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de administración deseada. Los adyuvantes habitualmente empleados en la preparación de las composiciones farmacéuticas se pueden incluir ventajosamente, tales como agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes conservadores, y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA. Las composiciones farmacéuticas desde el punto de vista de facilidad de preparación y administración son composiciones sólidas, particularmente tabletas y cápsulas rellenas de un elemento sólido o cápsulas rellenas de un elemento líquido. Es deseable la administración oral de los compuestos. Estos compuestos activos también se pueden administrar parenteralmente o intraperitonealmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o sal farmacológicamente aceptable se pueden preparar en una mezcla adecuada de agua con un agente tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, líquido, polietilenglicoles y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles o dispersiones.

En todos los casos, la forma debe estar estéril y debe ser fluida hasta el grado en que sea fácilmente aplicada mediante una jeringa. Debe ser estable bajo condiciones de elaboración y almacenamiento y se debe conservar en contra de la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol liquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceite vegetal. En una modalidad, la presente ¡nvención provee regímenes cíclicos que incluyen la administración de un antagonista de PR sólo de la invención. En otra modalidad, el régimen cíclico incluye la administración de un antagonista PR de la invención en combinación con un estrógeno o progestina, o ambos. Las progestinas particularmente deseables se pueden seleccionar de entre aquellas descritas en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,355,648; 6,521 ,657; 6,436,929; 6,540,710; y 6,562,857 y la Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2004-0006060-A1. Incluso otras progestinas se conocen en la técnica y se pueden seleccionar fácilmente. En una modalidad, la presente invención provee regímenes de combinación con el agonista de PR (por ejemplo, progestina) tanaproget 5-(4,4-dimetil-2-tioxo- 1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo. Esta invención incluye adicionalmente regímenes de administración que se llevan a cabo durante 28 días consecutivos. Estos regímenes pueden ser continuos, o pueden incluir una porción terminal del ciclo, por ejemplo, 0 a 7 días, que no contiene la administración de progestinas, estrógenos o anti-progestinas. Los regímenes descritos en la presente invención se pueden utilizar para anticoncepción, o para cualquiera de las otras indicaciones descritas en la presente invención. En donde la administración es para anticoncepción, las composiciones se puedan formular en unidades de dosis orales. Cuando se utilizan para la anticoncepción, los antagonistas de PR de la invención se pueden administrar a una hembra en edad reproductora, solos o en combinación con un estrógeno. Para los primeros 14 a 24 días del ciclo, las progestinas se pueden administrar a un intervalo de dosis igual en actividad progestacional de aproximadamente 35 ug a aproximadamente 150 ug de levonorgestrel por día, preferiblemente igual en actividad de aproximadamente 35 ug a aproximadamente 100 ug de levonorgestrel por día. Un antagonista de PR se puede administrar entonces sólo o en combinación con un estrógeno por un período de 1 a 11 días para empezar en cualquier día del ciclo entre el día 14 y 24. El antagonista de PR en estas combinaciones se puede administrar a una dosis de aproximadamente 2 ug a aproximadamente 50 ug por día y el estrógeno se puede administrar a una dosis de aproximadamente 10 ug a aproximadamente 35 ug por día. En una administración oral, un empaque o equipo que contiene 28 tabletas puede incluir una tableta placebo en aquellos días cuando no se administra el antagonista de PR de la invención o progestina o estrógeno. En una modalidad preferida de esta invención, los compuestos de esta invención se pueden administrar solos o en combinación con estrógeno para la etapa inicial de 18 a 21 dias de un ciclo de 28 días, seguido por la administración de un compuesto de la invención, sólo o en combinación con un estrógeno, por 1 a 7 días. El estrógeno a ser utilizado en las combinaciones y formulaciones de esta invención preferiblemente es etinil estradiol. Los agentes progestacionales útiles con esta invención incluyen, pero no se limitan a, levonorgestrel, norgestrel, desogestrel, 3-cetodesogestrel, noretindrona, gestodeno, acetato de noretindrona, norgestimate, osaterona, acetato de ciproterona, trimegestona, dienogest, drospirenona, nomegestrol, o (17-deacetil)norgestimato. Entre las progestinas deseables para uso en las combinaciones de esta invención se encuentran levonorgestrel, gestodeno, trimegestona y tanaproget. Los ejemplos de regímenes oralmente administrados de esta invención durante un ciclo de 28 días incluyen la administración de un agente progestacional solamente por los primeros 21 días a una dosis diaria igual en actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 ug de levonorgestrel. Un compuesto antagonista de PR de esta invención se puede administrar a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg del día 22 al día 24, seguido por la falta de administración o la administración de un placebo por los dias 25 a 28. Se desea más que las dosis diarias de cada ingrediente activo relevante se incorporen dentro de una unidad de dosis diaria particular, combinada, en total de 28 unidades diarias por un ciclo de 28 dias. En otro régimen, se puede coadministrar un agente progestacional por los primeros 21 días a una dosis diaria igual en actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 ug de levonorgestrel, preferiblemente igual en actividad de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 ug de levonorgestrel, con un estrógeno, tal como etinil estradiol, a un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 ug. Esto se puede seguir como se describió anteriormente por un antagonista PR de la invención administrado a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg a partir del día 22 al día 24, seguido por la falta de administración o la administración de un placebo por los días 25 a 28. Incluso otro régimen dentro del alcance de esta invención incluirá la coadministración a partir del día 1 al 21 de un agente progestacional, el agente progestacional, preferiblemente levonorgestrel, se administra a una dosis diaria igual en actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 ug de levonorgestrel, y un estrógeno, tal como etinil estradiol, a un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 ug. Esto será seguido en los días 22 a 24 por la coadministración de un antagonista de PR de la invención (2 a 50 mg/día) y un estrógeno, tal como etinil estradiol, a una dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 ug. A partir del día 25 al día 28, este régimen se puede seguir por la falta de administración o la administración de un placebo. Esta invención también incluye equipos o empaques de formulaciones farmacéuticas diseñadas para uso en los regímenes descritos en la presente invención. Estos equipos se diseñan preferiblemente para una administración oral diaria durante un ciclo de 28 días, preferiblemente para una administración oral por día, y se organizan de manera que indican una formulación oral particular o la combinación de formulaciones orales a ser tomadas cada día del ciclo de 28 días. Preferiblemente, cada equipo incluirá tabletas orales a ser tomadas en cada uno de los días especificados, preferiblemente una tableta oral contendrá cada una de las dosis diarias combinadas indicadas. De conformidad con los regímenes anteriormente descritos, un equipo para 28 días puede comprender a) una fase inicial de 14 a 21 unidades de dosis diariamente de un agente progestacional igual en actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 ug de levonorgestrel, preferiblemente igual en actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 ug de levonorgestrel; b) una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosis diariamente de un compuesto antagonista de PR de esta invención, cada unidad de dosis diaria contiene un compuesto antiprogestina a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg; y c) opcionalmente, una tercera fase de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para los días remanentes del ciclo en los cuales no se administra antiprogestina, progestina o estrógeno. En una modalidad de este equipo, esta fase inicial incluye 21 unidades de dosis diariamente como se describe en el párrafo precedente, una segunda fase de 3 unidades de dosis diariamente para los días 22 a 24 de un compuesto antagonista de PR de esta invención y una tercera fase opcional de 4 unidades diarias de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para cada uno de los días 25 a 28. En otra modalidad, un régimen de empaque del ciclo de 28 días o equipo de esta invención contiene, una primera fase de 18 a 21 unidades de dosis diariamente, y de manera más deseable, 21 días, como se describió en los párrafos precedentes, e, incluye adícionalmente, como un estrógeno, etinil estradiol a un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 ug; b) una segunda fase de 1 a 7 unidades de dosis diariamente, y preferiblemente, 4 unidades de dosis diariamente, como se describió anteriormente, y un placebo opcional para cada uno de los 0-9 días remanentes, o aproximadamente 4 días, en el ciclo de 28 días en los cuales no se administra un agente progestacional, estrógeno o antiprogestina. Un régimen adicional empaquetado de 28 días o equipo de esta invención comprende a) una primera fase de 18 a 21 unidades de dosis diariamente, cada una conteniendo un agente progestacional de esta invención a una dosis diaria igual en actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 ug de levonorgestrel, preferiblemente igual en actividad de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 ug de levonorgestrel, y etinil estradiol a un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 ug; b) una segunda fase de 1 a 7 unidades de dosis diaria, cada unidad de dosis diaria contiene una antíprogestina de esta ¡nvención a una concentración de 2 a 50 mg y etinil estradiol a una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 ug; y c) opcionalmente, un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para cada uno de los 0-9 días remanentes en el ciclo de 28 días en los cuales no se administra agente progestacional, estrógeno o antiprogestina. En una modalidad, el empaque o equipo recientemente descrito comprende una primera fase de 21 unidades de dosis diarias; una segunda fase de 3 unidades de dosis diarias por 20 a 24 días, cada unidad de dosis conteniendo una antiprogestina de esta invención a una concentración de 2 a 50 mg y etinil estradiol a una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 ug; y opcionalmente, una tercera fase de 4 unidades diarias de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para cada uno de los días 25 a 28.

En cada uno de los regímenes y equipos recientemente descritos, es deseable que la dosis diaria de cada componente farmacéuticamente activo del régimen permanezca fija en cada fase particular en la cual se administra. También se entiende que las unidades de dosis diaria descritas se deben administrar en el orden descrito, con la primera fase seguida en orden por la segunda y tercera fases. Para ayudar a facilitar el acatamiento con cada régimen, también es deseable que el equipo contenga el placebo descrito para los días finales del ciclo. Se prefiere adicionalmente que cada empaque o equipo comprenda un empaque farmacéuticamente aceptable que tiene indicadores para cada día del ciclo de 28 días, tal como un empaque marcado de burbujas o empaques dispensadores diales conocidos en la técnica. Estos regímenes de dosis se pueden ajustar para proveer la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se pueden administrar varias dosis divididas de cada componente diariamente o la dosis se puede incrementar proporcionalmente o reducir como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. En las descripciones de la presente invención, la referencia a una unidad de dosis diaria también puede incluir unidades divididas las cuales se administran durante el curso de cada día del ciclo contemplado. Las composiciones farmacéuticas preferidas desde el punto de vista de la facilidad de la preparación y administración son composiciones sólidas, particularmente tabletas y cápsulas rellenas de un elemento duro o cápsulas rellenas de un elemento líquido. Se prefiere la administración oral de los compuestos. Estos compuestos activos también se pueden administrar vía un anillo vaginal. De manera adecuada, el uso del anillo vaginal se sincroniza al ciclo de 28 días. En una modalidad, el anillo se inserta dentro de la vagina, y permanece en su lugar por 3 semanas. Durante la cuarta semana, el anillo vaginal se remueve y se presenta la menstruación. La siguiente semana se inserta un anillo nuevo para ser utilizados como un régimen nuevo. En otra modalidad, el anillo vaginal se inserta semanalmente, y se reemplaza por tres semanas consecutivas. Luego, después de una semana sin el anillo, se inserta un anillo nuevo para empezar un nuevo régimen. En incluso otra modalidad, el anillo vaginal se inserta por períodos de tiempo más largos o más cortos. Para uso en el anillo vaginal, se formula un compuesto antagonista de PR de manera similar a aquella descrita para los compuestos anticonceptivos previamente descritos para la administración vía un anillo vaginal. Véase, por ejemplo, Patentes de E.U.A. Nos. 5,972,372; 6,126,958 y 6,125,850. En incluso otro aspecto de la ¡nvención, se administra el compuesto(s) antagonista de PR vía un parche transdermal. De manera adecuada, el uso del parche se sincroniza al ciclo de 28 días. En una modalidad, el parche se aplica vía un adhesivo adecuado sobre la piel, en donde permanece en su lugar por 1 semana y se reemplaza semanalmente por un periodo total de tres semanas. Durante la cuarta semana, no se aplica el parche y se presenta la menstruación. La siguiente semana se aplica un parche nuevo a ser usado para empezar un nuevo régimen. En incluso otra modalidad, el parche permanece en su lugar por períodos de tiempo más largos, o más cortos. La invención provee adicionalmente equipos y dispositivos para administración que contienen los compuestos de la invención para una variedad de otros usos terapéuticos como se describe en la presente invención incluyendo, por ejemplo, terapia de reemplazo hormonal, el tratamiento y/o prevención de enfermedades neoplásicas benignas y malignas. Dichos equipos contienen componentes además de los compuestos de la invención, incluyendo, por ejemplo, instrucciones para la administración de los compuestos de la ¡nvención, diluyentes, viales, jeringas, empaques, entre otros artículos. Dichos equipos se pueden adaptar opcionalmente para la aplicación seleccionada, por ejemplo, terapia de reemplazo hormonal, tratamiento y/o prevención de fibroides miometriales uterinos, endometriosis, hipertrofia prostática benigna; carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon, próstata, pituitaria, meningioma y otros tumores dependientes de hormona, síntomas relacionados con el ciclo, o la sincronización del estro en el ganado. Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar la invención y no limitan el alcance de la misma. Un experto en la técnica apreciará que aunque se describen reactivos y condiciones específicas en los siguientes ejemplos, se pueden realizar modificaciones que se pretende que se abarquen por el espíritu y alcance de la invención.

EJEMPLO 1 5-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2- carbonitrilo Una solución de 1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (2.3 g, 21.5 milimoles) en THF anhidro (20 mL) se enfrió a 0°C. Se añadió tri-iso-propíl borato (5.0 ml, 21.5 milimoles) seguido por la adición gota a gota de litio di-iso-propilamida (14 mL, solución 2M en heptano/THF/etílbenceno, 28 milimoles). Después de agitar 1 hora, se añadió agua (10 ml) seguido por carbonato de sodio (4.5 g, 43 milimoles) y 5-bromo-3,3-dimetil-1 ,3-díhidro-índol-2-ona (2.40 g, 10 milimoles, CAS 120902-45-6, preparada de conformidad con la Publicación de Patente Internacional No. WO 00/66556). La mezcla se degasificó mediante una corriente de gas nitrógeno, luego se añadió tetrakis-(trífenilfosfina)paladio 0 (0.25 g) y la mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 16 horas, la mezcla se enfrió y se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se re-extrajo con acetato de etilo, luego las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO4 anhidro) y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 5:1 a 3:2) para producir 5-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2- carbonitrilo como un polvo de color blanco (0.131 g, 0.49 milimoles, 5%): HRMS: calculado para C16H15N3O, 265.1215; encontrado (ESI, [M+H]+), 266.1298; EM (ESI) m/z 266; EM (ESI) m/z 264. CLAR analítica: no se detectaron impurezas en una ventana de 210-370 nm. No se detectaron impurezas a 290 nm (absorbancia máxima), la columna Xterra RP18, 3.5 u, 150 x 4.6 mm, 85/15-5/95 (Amnion. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantenido 4 minutos, 1.2 ml/minuto, 5 ul.

EJEMPLO 2 1 -metil-5-(2'-oxo-1 ',2'-dihidroespirorciclobutano-1 ,3'-indon-5'-il)-1 H- pirrol-2-carbonitrilo Una solución de 1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (1.25 g, 11.87 milimoles) en THF anhidro (20 ml) se enfrió a 0°C. Se añadió tri-iso-propil borato (2.73 ml, 11.8 milimoles) seguido por la adición gota a gota de litio di-iso-propilamida (7.6 mL, solución 2M en heptano/THF/etilbenceno, 15.2 milímoles). Después de agitar 1 hora, se añadió agua (10 ml) seguido por carbonato de sodio (3.27 g, 23.7 milimoles) y 5'-bromoespiro[ciclobutano-1 ,3'-indol]-2'(1'H)-ona (1.38 g, 5.49 milimoles, CAS 304876-39-9, preparada de conformidad con la Publicación de Patente Internacional No. WO 00/66556). La mezcla se degasificó medíante una corriente de gas nitrógeno, luego se añadió tetrakis-(trifenilfosfína)paladio 0 (0.30 g) y la mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 16 horas, la mezcla se enfrió y se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se re-extrajo con acetato de etilo, luego las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO4 anhidro) y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, gradiente de elución) para producir 1-metil-5-(2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[ciclobutano-1 ,3'-indol]-5'-il)-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.096 g, 0.34 milimoles, 6.2%) como un polvo de color blanco: EM (ESI) m/z 278; EM (ESI) m/z 276; HRMS: calculado para C17H15N3O, 277.1215; encontrado (ESI, [M+HJ+), 278.1298; mayor = 96.6% a una ventana de 210-370 nm; y = 99.7% a 290 nm (absorbancia máxima) RT = 8.9, la columna Xterra RP18, 3.5 u, 150 x 4.6 mm, 85/15-5/95 (Amnion. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantenido 4 minutos.

EJEMPLO 3 5-(3,3-diet¡l-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2- carbonitrilo A. 5-Bromo-3,3-dietil-1 ,3-dihidro-indol-ona Se añadieron bromo (0.13 ml, 2.6 milimoles) y ácido acético (0.3 ml) a una solución de 3,3-dietil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (0.5 g, 2.6 milimoles) y acetato de sodio (0.2 g, 2.6 milimoles) en cloroformo seco (10 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 hora la reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para producir 600 mg (85%) de 5-bromo-3,3-dietil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (0.60 g, 85%) como un sólido de color amarillo claro. Este compuesto se utilizó sin purificación adicional.

B. 5-(3.3-dietil-2-oxo-2.3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo 1-Metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (1.2 g, 11.3 milimoles) en THF seco (35 ml) se enfrió a 0°C. Se añadió tri-iso-propil borato (2.6 ml, 11.3 milimoles) seguido por litio di-iso-propilamida (7.3 mL, 2M, 14.7 milimoles en THF/hexano/etilbenceno). La mezcla de color café oscuro se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas. La reacción se detuvo con cloruro de amonio saturado (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para producir el ácido borónico. Después de la evacuación bajo vacío y de purgar con nitrógeno, se añadió tetrakis-(trifenilfosfina)paladio 0 (0.26 g, 0.2 milimoles) a una solución de 5-bromo-3,3-díetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (0.60 mg, 2.2 milimoles) en THF seco (55 ml). Después de 20 minutos se añadieron CO3 (1.5 g, 11.1 milimoles) y el ácido borónico preparado, seguido por agua (13 ml). La mezcla se calentó a 60°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de Celite el cual se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para producir el producto sin purificar el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con metanol: diclorometano, gradiente de elución) para producir 5-(3,3-dietíl-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pírrol-2-carbonitrilo (320g, 49%) como un sólido de color amarillo. P.f. 233-235°C. HRMS: calculado para C18H?9N3O, 293.1528; encontrado (ESI, [M+H]+), 294.1616 CLAR analítico: no se detectaron impurezas en una ventana de 210-270 nm; y no se detectaron impurezas a 288 nm (absorbancia máxima) RT = 7.4, 85/15-5/95 (Amnion. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantenido 4 minutos, la columna Xterra RP18, 3.3 u, 150 x 4.6 mm.

EJEMPLO 4 1 -metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 H-pirrol-2-carbonitrilo 1 -Metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.5 g, 4.8 milimoles) y tri-iso-propil borato (1.1 ml, 4.8 milimoles) se disolvieron en THF seco (12 ml) a temperatura de un baño con hielo. Lentamente se añadió litio di-iso-propilamida (2.5 ml, 2M en THF/hexanos/dietilbenceno, 5 milimoles) durante un periodo de 10 minutos. Después de Vz hora la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. En un matraz separado, se disolvieron 5-bromoindolin-2-ona (0.30 g, 1.42 milimoles) y tetrakis-(trifenilfosfina)paladio 0 (0.08 g) en THF (12 ml) y se agitó por 15 minutos. La mezcla de reacción anteriormente preparada se transfirió (vía pipeta) a esta solución, seguido por carbonato de potasio (.7 g, 5 milimoles) y agua (6 ml). La mezcla se calentó bajo reflujo (3 horas). Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se vertió dentro de agua y se extrajo con acetato de etilo, luego la capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó. La columna instantánea de SiO2 con 8/2 y luego 6/4 hexano/acetato de etilo produjo 0.035 g, 11 %. HRMS: calculado para C14HnN3O, 237.0902; encontrado (ESI, [M+H]+), 238.0985 CLAR analítico: no se detectaron impurezas en una ventana de 210-270 nm; y no se detectaron impurezas a 288 nm (absorbancia máxima) RT = 7.4, 85/15-5/95 (Amnion. Form. Buff. pH = 3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantenido 4 minutos, la columna Xterra RP18, 3.3 u, 150 x 4.6 mm.

EJEMPLO 5 5-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonítrilo A. Preparación de 5-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1-metil-1 H-pirrol-2- carbonitrilo Se agitó oxindol (14.0 g, 0.10 milimoles) con 14.0 (0.22 milimoles) de bromuro de litio en 450 ml de THF seco a -78°C. 89 ml (0.33 moles; 2.5 M en hexanos) de n-Butil-litio durante 1 hora. El precipitado de color amarillo resultante se agitó por 3 horas a -78°C. Se añadió iodoetano (18.0 ml, 0.22 moles) en 100 ml de THF seco gota a gota y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se detuvo con cloruro de amonio saturado y se concentró con una mitad del volumen. El residuo de color naranja se diluyó con acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para producir 18.0 g de un aceite de color naranja. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando un gradiente paso a paso de 10:1 a 6:1 hexano: acetato de etilo para producir 3-etíl-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (2.4 g, 12%).

B. 5-Bromo-3-etil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se añadió bromo (0.38 mL, 7.4 milimoles) en diclorometano seco (10 mL) gota a gota a una solución de 3-etil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (1.2 g, 7.4 milimoles), acetato de sodio (0.61 g; 7.4 milimoles) y ácido acético (0.42 mL, 7.4 milimoles) en diclorometano (40 mL) a 0°C. Después de 3 horas a 0°C, la mezcla de reacción se detuvo con tiosulfato de sodio acuoso al 5% y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para producir 2.0 g del producto sin purificar. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, 8:1 a 3:1 hexano: acetato de etilo gradiente de elución) para producir 5-bromo- 3-etil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (0.8 g, 44%): C. 5-(3-etil-2-oxo-2.3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento que el utilizado en la preparación de 5-(3,3-Dietil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-índol-5-il)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo, utilizando 800 mg (3.3 milimoles) de 5-Bromo-3-etil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (0.80 g, 3.3 milímoles), ácido-(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)borónico (1.0 g, 6.6 milimoles), tetrakis-(tr¡fenilfosfina)palad¡o(0) (0.38 g, 0.3 mílimoles), y 2.3 g (16.6 milimoles) de carbonato de potasio (2.3 g, 16.6 milimoles) en 11 mL de agua con 55 mL de THF. El producto sin purificar se purificó sobre sílice utilizando un gradiente paso a paso de 6:1 a 2:1 hexano: acetato de etilo para recuperar 5-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (0.42 g, 59%) como una mezcla de enantiómeros. EM (ESI) m/z 266, 264.

EJEMPLO 6 5-f(3R)-3-etil-2-oxo-2.3-dihidro-1 H-indol-5-ill-1 -metil-1 H-pirrol-2- carbonitrilo Este compuesto se preparó a partir de la separación quiral del 5- (3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo racémíco utilizando una columna AD-H con SFC-CO2 con 20% de etanol a una velocidad de 50 mL?ninuto. a 98 atmósferas a 35°C para recuperar (210 mg, 42%) del enantiómero. p.f. 144-146 °C. aD = -37, c = 0.01 en DMSO, arbitrariamente asignado como 5-[(3R)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo.

EJEMPLO 7 5-r(3S)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ill-1 -metil-1 H-pirrol-2- carbonitrilo Este compuesto se aisló utilizando el mismo método de preparación quiral que 5-[(3R)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-íl]-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrílo (290 mg, 58%) del enantiómero se recuperó, p.f. 145- 147°C. CXD = +27, c = 0.01 en DMSO, arbitrariamente asignado como 5-[(3S)- 3-etil-2-oxo-2,3-díhidro-1 H-índol-5-il]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo.

EJEMPLO 8 1 -metil-5-(2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1 ,3'-indon-5'-il)-1 H- pirrol-2-carbonitrilo A. Espirofciclo?ropano-1.3'-f3Hlindon-2'(1 'H)-ona Se añadió hidruro de sodio (9.0 g; 0.2 moles, 60% en aceite mineral) porción a porción a una solución de oxindol (10.0 g, 75 milimoles) en DMF seco (350 mL). Después de 15 minutos, la reacción se enfrió a 0°C y se añadió 1 ,4-dibromoetano en 100 mL de DMF seco durante 15 minutos. La reacción de color café oscuro se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se añadió agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se filtró, concentró in vacuo para producir 20 g de aceite de color rojo. El producto sin purificar se purificó sobre sílice utilizando un gradiente paso a paso de 10% a 20% de acetato de etilo: hexano para producir esp¡ro[ciclopropano-1 ,3'-[3H]indol]-2,(1'H)-ona (2.3 g, 11%). Se añadió bromo (0.15 mL, 3.0 milimoles) gota a gota a una mezcla de espiro[ciclopropano-1 ,3'-[3H]indol]-2'(1?)-ona (486 mg, 3.05 milimoles), 174 uL (3.0 milimoles) de ácido acético (0.174 mL, 3.0 milímoles) y acetato de sodio (250 mg, 3.0 mílimoles) en diclorometano seco (120 mL). Después de 4 horas, la reacción se lavó con 5% de tiosulfato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para producir 5'-bromoespiro[ciclopropano-1 ,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0.75 g, 100%) como un sólido de color blanco. Este compuesto se utilizó sin purificación adicional.

B. 1-metil-5-(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1 ,3'-indoll-5'-il)-1 H-pirrol-2-carbonitrilo Este compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento que el descrito en la preparación de 5-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1- metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo. Se añadió Tetrakis(trifenilfosf¡na)paladio(0) (0.37 g, 0.32 milimoles) a una solución de 5'-bromoespiro[ciclopropano-1 ,3'-indol]-2'(1 ?)- ona (760 mg, 3.19 milimoles) en THF seco (25 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. Se añadieron ácido (5-ciano-1-metíl-1H-pirrol-2-il)borónico (1.2 g, 8.0 milimoles) y 5.5 g (40 milimoles) de carbonato de potasio (5.5 g, 40 milimoles) en agua (18 mL) y la mezcla se agitó a 80°C durante toda la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la reacción sin purificar se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (Na2SO anhidro) y se evaporó. El producto sin purificar se purificó sobre sílice utilizando un gradiente paso a paso de 1% a 6% de metanol: cloruro de metileno seguido por CLAR preparatoria de fase reversa para recuperar 130 mg (15%) de 1-metil-5-(2'-oxo-1 ,2'-díhidroespiro[ciclopropano-1 ,3'-indol]-5'-il)-1 H-pirrol-2-carbonitrilo. p.f. 226-229°C. CLAR analítico: Tiempo de retención= 8.3 minutos, pureza = 100 % a 210- 300 nm, 85/15-5/95 (Regulador de pH de formato de amonio pH =3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantenido 4 minutos, la columna Xterra RP 18, 3.5 u, 150 x 4.6 mm.

EJEMPLO 9 5-r(3R)-3-etil-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilH -metil-1 H-pirrol-2- carbonitrilo y 5-r(3S)-3-etil-3-metil-2-oxo-2.3-dihidro-1 H-i ndol-5-i 11-1 -meti I- 1 H-pirrol-2-carbonitrilo A. 3-etil-3-metil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona 3-Metiloxindol (1.5 g, 10.2 milimoles) y cloruro de litio (1.26 g, 30 milimoles) se disolvió en THF (100 mL). La solución se enfrió entonces a -78°C y se añadió n-butil-litio (4.2 mL, 2.5 M en hexanos, 10.5 milimoles) lentamente durante un periodo de 15 minutos. Se añadió yoduro de etilo (4.16 mL, 50 milimoles) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 24 horas, la mezcla se vertió dentro de agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró in vacuo. La cromatografía instantánea (SiO2, hexano/acetato de etilo 9/1 luego 8/2) produjo 3-etil-3-metil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (0.750 g, 25%): HRMS [M+H]+ 176.1076 B. 5-bromo-3-etil-3-metil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona 3-etil-3-metil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (0.70 g, 4 milimoles) se disolvió en DCM (40 mL) y ácido acético (1 mL) a temperatura ambiente. Se añadió bromo (0.21 mL, 4.1 milimoles) y la solución se dejó agitar 24. La mezcla de reacción se vertió dentro de una solución de tiosulfato de sodio, se extrajo con dietil éter, se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó y el producto sin purificar se trituró con hexano/acetato de etilo al 5% para producir 5-bromo-3-etil-3-metil-1 ,3-díhidro-2H-indol-2-ona (0.600, 60%): HRMS [M-H]" 254.0185 C. 5-r(3S)-3-etil-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ill-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo y 5-[(3R)-3-etil-3-metil-2-oxo-2.3-dihidro-1 H-indol-5-ill-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo 1 -metil-1 Hpirrol-2-carbonitrilo (0.31 mL, 3 milimoles) y triisopropilborato (0.69 mL, 3 milimoles) se disolvieron en THF (12 mL) a temperatura de baño con hielo. LDA 2M (1.5 mL, 3 milimoles) se añadió lentamente durante un periodo de 10 minutos. Después de una ! hora la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. En un matraz separado, 5-bromo-3-etil-3-metil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (.253 g, 1 milimol) y tetrakis(tr¡fenilfosfina)paladio(0) 0.100 g se disolvieron en THF (5 mL) y se agitó 15 minutos. La solución de pirrol triisopropil borato se transfirió (vía pipeta) a esta solución, seguido por carbonato de potasio (.414 g, 3 milimoles) y agua (3 mL). La mezcla se sometió a reflujo 3 horas. Luego la mezcla se vertió dentro de agua y se extrajo con acetato de etilo. La columna instantánea de SiO2 con 4/1 luego 3/2 hexano/ THF produjo el producto racémico que se separó mediante CLAR quiral: Chíralpak OD-H, 20 mm x 250 mm; fase móvil 85/15-5/95 (Regulador de pH de formato de amonio. pH = 3.5/acetonitrilo+MeOH) por 10 minutos, mantenido 4 minutos. Produciendo 0.062 g y 0.061 g respectivamente. HRMS [M+H]+ = 280.1450 El primer compuesto eluido, tiempo de retención= 3.8 minutos, se asignó arbitrariamente como el R-enantiómero. El segundo compuesto eluido, tiempo de retención = 4.38 minutos, se asignó arbitrariamente como el S-enantiómero.

EJEMPLO 10 1 -metil-5-(1 ,3.3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 H-pirrol-2- carbonitrilo Una solución de 5-(3,3-dímetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1-metil-1 H-p¡rrol-2-carbonitrilo (0.50 g, 1.88 milímoles) en THF seco (5 ml) se trató con ter-butóxido de potasio (1M en THF, 2.25 ml, 2.25 milimoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 30 minutos, se añadió iodometano (0.155 ml, 2.5 milimoles) y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se particíonó entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo se recristalizó a partir de THF/hexano para producir el compuesto del título (0.37 g, 1.24 milimoles, 66%) como un sólido de color blanco. HRMS, CLAR analítica: Tiempo de retención 9.4 minutos, 210- 370 nm, la columna Xterra RP18, 3.5 u, 150 x 4.6 mm 40°C 85/15-5/95 (Regulador de pH de formato de amonio. pH = 3.5/ACN+MeOH) por 10 minutos, mantenido 4 minutos 1.2 mUminutos 5 uL de inyección.

EJEMPLO 11 Farmacología Se ilustran tres tipos de ensayos en la presente invención para uso en la evaluación de la actividad de los compuestos de la invención.

A. Efectos de las proqestinas y antiproqestinas sobre la actividad de fosfatasa alcalina en las células T47D (ensayo de fosfatasa alcalina T47D) Las moléculas de la presente invención se anticipa que son activas en el modo antagonista en el ensayo de fosfatasa alcalina T47D a concentraciones de 3 uM o menores. 1. Reactivos: Medio de cultivo: DMEM:F12 (1 :1) (GIBCO, BRL) suplementario con 5% (v/v) de suero de bovino fetal limpiado con carbón activado (no inactivado por calor), 100 U/mL de penicilina, 100 ug/mL de estreptomicina, y 2 mM de GlutaMax (GIBCO, BRL). Regulador de pH para ensayo de fosfatasa alcalina: 1. Tris-HCl 0.1 M, pH 9.8, que contiene 0.2% de Tritón X-100, Tris-HCl 0.1 M, pH 9.8, que contiene fosfato de p-nitrofenilo 4 mM (Sigma). 2. Cultivo celular y tratamiento: Las células T47D congeladas se descongelaron en un baño con agua a 37°C y se diluyeron a 280,000 células/mL en medio de cultivo. A cada pozo en una placa de 96 pozos (Falcon, Becton Dickinson Labware), se le añadieron 180 ul de suspensión celular diluida. Luego se añadieron veinte ul de los compuestos de referencia o compuestos prueba en el medio de cultivo a cada pozo. Cuando se evaluaron para su actividad antagonista de progestina, se añadieron los compuestos antiprogestinas de referencia o los compuestos prueba en la presencia de progesterona 1 nM. Las células se incubaron a 37°C en una atmósfera húmeda con 5% de CO2 por 24 horas. Para una selección de alta resolución, se evaluará una concentración de cada compuesto a 0.3 ug/mL. Basándose en un peso molecular promedio de 300 g/mol para los compuestos en la librería, la concentración es de aproximadamente 1 uM. Subsecuentemente, los compuestos prueba serán evaluados en ensayos dosis respuesta para determinar las EC50 e IC50. 3. Ensayo de enzima fosfatasa alcalina: Al término del tratamiento, el medio se remueve a partir de la placa. Se añadieron cincuenta ul del regulador de pH para ensayo I a cada pozo. Las placas se agitaron en un agitador para placas de titulación por 15 minutos. Luego se añadieron 150 ul del regulador de pH para ensayo II a cada pozo. Se tomaron las mediciones de densidad óptica a intervalos de 5 minutos por 30 minutos a una longitud de onda prueba de 405 nM. 4. Análisis de los datos dosis respuesta. Para los compuestos de referencia y los compuestos prueba, se generó una curva dosis respuesta para dosis contra la velocidad de reacción de la enzima (pendiente). Los datos transformados por raíz cuadrada se utilizaron para el análisis de varianza y se ajustó la curva dosis respuesta no lineal para ambos modos agonistas y antagonistas. El peso Huber se utiliza para disminuir los efectos de la ausencia. Los valores EC50 o IC50 se calcularon a partir de los valores retransformados. Se utilizó el software JMP (SAS Institute, Inc.) tanto para análisis de varianza en un sentido, para análisis de dosis respuesta no lineal 4 tanto en estudios de dosis particulares como en estudios de dosis respuesta. 5. Compuestos de referencia: La progesterona y la trimegestona son referidas como progestínas y RU486 es la antiprogestina de referencia. Todos los compuestos de referencia se analizaron en curvas de dosis respuesta totales y se calcularon los valores EC50 e IC50. 6. Estudio comparativo Por ejemplo, a partir de la Patente de E.U.A. No. 6,562,857 B2, 5-(espiro[ciclohexano-1 ,3'-[3H]indol]-2'-oxo-5'-il)-1 H-pirrol-1 -metil-2-carbonitrilo es un agonista del receptor de progesterona con una EC50 = 2.8 nM en el ensayo de fosfatasa alcalina de la célula T47D. En contraste el 1-metil-5-(2'- oxo-1 ',2'-dihidroespiro[ciclopentano-1 ,3-indol]-5'-íl)-1 H-pirazol-2-carbonitrilo es un antagonista del receptor de progesterona en este mismo ensayo con una IC50 = 30 nM. 7. Resultados Ensayo de fosfatasa alcalina en célula T47D CUADRO B. Actividad proqestacional y antiproqestacional en ratas maduras ovariectomizadas (ensayo de decidualización en rata) Este ensayo se utilizó para evaluar el efecto de las progestinas y antiprogestinas sobre la decidualización uterina de rata y compara las potencias relativas de los diversos compuestos prueba. 1. Métodos y reactivos Los compuestos prueba se disolvieron en 100% de etanol y se mezclaron con aceite de maíz (vehículos). Las soluciones de almacenamiento de los compuestos prueba en aceite de maíz (Mazóla™) se prepararon posteriormente mediante calentamiento (~80°C) de la mezcla para evaporar el etanol. Los compuestos prueba se diluyeron subsecuentemente con 100% de aceite de maíz en 10% de etanol en aceite de maíz antes del tratamiento de los animales. No se encontró ninguna diferencia en la respuesta decidual cuando estos dos vehículos se compararon. 2. Animales Las ratas Sprague-Dawley ovariectomizadas (-60 días de edad y 230 g) se obtuvieron a partir de Taconic (Taconic faros, NY) después de la cirugía. La ovariectomía se llevó a cabo al menos 10 días antes del tratamiento para reducir los esteroides sexuales en circulación. Los animales alojaron bajo un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad y se les proporcionaron croquetas para rata estándar y agua ad libitum. 3. Tratamiento Las ratas se pesaron y se asignaron al azar a grupos de 4 ó 5 antes del tratamiento. Los compuestos prueba en 0.2 mL de vehículos se administraron mediante la inyección subcutánea en la parte posterior del cuello o mediante cebadura utilizando 0.5 ml. Los animales se trataron una vez al día por siete días. Para la evaluación de las antiprogestinas, a los animales se les proporcionaron los compuestos prueba y una dosis EC50 de progesterona (5.6 mg/kg) durante el periodo de tratamiento total. Un grupo de animales recibió una dosis EC50 de progesterona que sirvió como control positivo. 4. Dosificación Las dosis se prepararon basándose en el peso promedio corporal del grupo en mg/kg. En todos los estudios, se incluyó un grupo control que recibió el vehículo. La determinación de las curvas dosis respuesta se lleva a cabo utilizando dosis con la mitad de los incrementos logarítmicos (por ejemplo 0.1 , 0.3, 1.0, 3.0 mg/kg). 5. Inducción decidual Aproximadamente 24 horas después de la tercera inyección, la decidualización se indujo en uno de los cuernos uterinos de las ratas anestesiadas mediante el raspado del epitelio luminar antimesoterial con una aguja roma 21 G. El cuerno contralateral no se raspó y sirvió como un control no estimulado. Aproximadamente 24 horas después del tratamiento final, las ratas se sacrificaron mediante aspiración de CO y se midió el peso corporal. Los úteros se removieron y se les eliminó la grasa. Los cuernos decidualizado (cuerno D) y control (cuerno C) se pesaron separadamente. 6. Análisis de los resultados En un modo agonista, el incremento en peso del cuerno uterino decidualizado se calculó mediante cuerno D/cuerno C y la transformación logarítmica se utilizó para maximizar la normalidad y la homogeneidad de la varianza. El estimado de Huber M se utiliza para disminuir las observaciones transformadas por ausencia tanto para el ajuste de la curva dosis respuesta como para el análisis de varianza en un sentido (ANOVA). La EC50 se calculó a partir del valor transformado. En modo antagonista, se recomienda una transformación por raíz cuadrada en las respuestas sin modificación (cuerno D/cuerno C) mediante el uso de una transformación Box-Cox de máxima probabilidad. El peso Huber se utiliza para disminuir las ausencias de las observaciones transformadas para el ajuste de la curva dosis respuesta en ANOVA de un sentido. La IC50 se calculó a partir del valor retransformado. El software JMP (SAS Institute, Inc.) se utilizó tanto para ANOVA en un sentido como para los análisis de dosis respuesta no lineal. 7. Compuestos de referencia Todos los compuestos de referencia de la progestina y de la antiprogestina se utilizaron en curvas dosis respuesta totales y se calcularon las EC50 e IC50 para la respuesta decidual. 8. Resultados 5-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo es un antagonista de PR en el ensayo de fosfatasa alcalina (IC50 = 10 nM) y es muy potente en el ensayo de rata decidual (ED50 = 0.2 mg/k po). Todas las patentes, publicaciones de patente, y otras publicaciones listadas en esta especificación se incorporan en la presente invención como referencias. Aunque la invención se ha descrito con referencia a una modalidad particularmente preferida, se apreciará que las modificaciones se pueden realizar sin apartarse del espíritu de la ¡nvención. Dichas modificaciones se pretende que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una composición que comprende un antagonista del receptor de progesterona que comprende un compuesto de fórmula I: en donde, Ri es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquenilo de C3-C6, o alquinilo de C3-C6; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente a partir de: hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo y juntos contienen -CH2-(CH2)n-CH2- en donde n es 0, 1 , o 2; R es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno; Rg es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, o COORA; RA es alquilo o alquilo sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 es hidrógeno o alquilo; R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo y juntos contienen -CH2-(CH )n-CH2-; n es 1 ó 2. 3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R2 y R3 son cada uno un alquilo. 4.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque R2 o R3 es etilo. 5.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque R2 y R3 es metilo. 6.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque Rg es alquilo de CrC . 7 '.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque Rg es metilo. 8 - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque dicho compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de: 1-metil-5-(2'-oxo-1 ',2'-dihidroespiro[ciclobutano-1 ,3'-indol]-5'-il)-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 1 -metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-íl)-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 5-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-íl)-1 -metil-1 H-pírrol-2-carbonitrilo; 1-metil-5-(2'-oxo-1 ',2'-dih¡droespiro[c¡clopropano-1 ,3'-indol]-5-il)-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 1-metil-5-(1 ,3,3-trimetíl-2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-5-il)-1H-p¡rrol-2-carbonitrilo. 9 - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque R9 es COORA y RA es ter-butilo. 10.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque la composición comprende una baja dosis de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: 5-(3,3-dímetil-2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-5-il)-1-met¡l-1 H-pirrol-2-carbonitrílo; 5-[(3R)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-1-metíl-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 5-[(3S)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-íl]-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo; 5-[(3R)-3-etíl-3-metil-2-oxo-2,3-díhidro-1 H-indol-5-il]-1 -met¡l-1 H-pirrol-2-carbon¡trilo; y 5-[(3S)-3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo. 11.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque comprende adicionalmente un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 12.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para inducir la anticoncepción. 13.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para proveer terapia de reemplazo hormonal. 14 - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para tratar la enfermedad neoplásica dependiente de hormona. 15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde la enfermedad neoplásica dependiente de hormona se selecciona a partir del grupo que consiste de: fibroides miometriales uterinos, endometriosis, hipertrofia prostática benigna, carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon, próstata, pituitaria, y meningíoma. 16.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para sincronizar el estro. 17.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para tratar la dismenorrea. 18.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para tratar el sangrado uterino disfuncional. 19.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para inducir amenorrea. 20.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para tratar los síntomas del síndrome premenstrual y el trastorno disfórico premenstrual. 21.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil para la anticoncepción en una hembra en edad gestante, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable durante un periodo de 28 días consecutivos, dicho medicamento comprendiendo: a) una primera fase de 14 a 24 unidades de dosis diariamente de un agente progestacional igual en actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 ug de levonorgestrel; y b) una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosis diariamente, a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg, de un compuesto antiprogestina de conformidad con la reivindicación 1. 22.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicho medicamento comprende adicionalmente una tercera fase de unidades de dosis diarias de un placebo oralmente o farmacéuticamente aceptable por los días remanentes de los 28 días consecutivos en los cuales no se administra antiprogestina, progestina o estrógeno. 23.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 21 ó 22, en donde el agente progestacional es tanaproget. 24.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en donde la primera fase es adicíonalmente co- administrable con un estrógeno a una dosis diaria de 10 a 35 ug. 25.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, en donde la segunda fase es adicionalmente co-administrable con un estrógeno a una dosis diaria de 10 a 35 ug. 26.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 24 a 25, en donde el estrógeno es etinil estradiol. 27.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, en donde la primera fase comprende 18 a 24 días. 28.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 27, en donde la primera fase comprende 21 días. 29.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 28, en donde la segunda fase comprende 3 días. 30.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 22 a 29, en donde la tercera fase comprende 4 días. 31 - Un equipo farmacéuticamente útil adaptado para administración oral diaria que comprende: a) 14 a 21 unidades de dosis diariamente de un agente progestacional igual en actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 ug de levonorgestrel; b) 1 a 11 unidades de dosis diariamente de un compuesto antiprogestina de conformidad con la reivindicación 1 , cada unidad de dosis diaria que contiene dicho compuesto antiprogestina a una dosis diaria de aproximadamente 2 a 50 mg; y c) uno o más empaques para dichas unidades de dosis. 32.- El equipo farmacéuticamente útil de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque comprende adicionalmente unidades de dosis diariamente de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable en donde las unidades de dosis totales diariamente en dicho equipo son 28.