[go: up one dir, main page]

MD4490C1 - Noi compuşi de indolizină, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care îi conţin - Google Patents

Noi compuşi de indolizină, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care îi conţin Download PDF

Info

Publication number
MD4490C1
MD4490C1 MDA20140084A MD20140084A MD4490C1 MD 4490 C1 MD4490 C1 MD 4490C1 MD A20140084 A MDA20140084 A MD A20140084A MD 20140084 A MD20140084 A MD 20140084A MD 4490 C1 MD4490 C1 MD 4490C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
compound
preparation
dihydro
phenyl
methyl
Prior art date
Application number
MDA20140084A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD20140084A2 (en
MD4490B1 (ro
Inventor
Дигуарье Тьерри Ле
Патрик Касара
Жером-Бенуа Старк
Жан-Мишель ХЕНЛИН
Джеймс Эдвард Пол Дэвидсон
Джеймс Брук МЮРРЕЙ
Кристофер Джон Грэм
Ай-Джен ЧЕНЬ
Оливье Женест
Джон Хикман
Стефан Депиль
Тиран Арно Ле
Миклош Ньергеш
Нантей Гийом Де
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Vernalis (R&D) Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier, Vernalis (R&D) Ltd filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of MD20140084A2 publication Critical patent/MD20140084A2/ro
Publication of MD4490B1 publication Critical patent/MD4490B1/ro
Publication of MD4490C1 publication Critical patent/MD4490C1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la noi compuşi indolizinici care pot fi utilizaţi în tratamentul bolilor oncologice şi celor legate de apoptoză.Se revendică compuşi cu formula (I) şi un procedeu de obţinere a lor:unde Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, R3, R4, R5,, X, Y şi Het sunt definiţi în descriere.De asemenea se revendică compoziţii farmaceutice care conţin un compus cu formula (I) sau o sare de adiţie a acestuia cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic; şi utilizarea compoziţiilor farmaceutice respective în fabricarea medicamentelor.Revendicări: 24

Description

Prezenta invenţie se referă la noi compuşi indolizinici, la un procedeu de obţinere a lor şi la compoziţii farmaceutice care îi conţin.
Compuşii din prezenta invenţie sunt noi şi posedă caracteristici farmacologice foarte valoroase în domeniul apoptozei şi oncologiei.
Apoptoza, sau moartea programată a celulelor, este un proces fiziologic, care este crucial pentru dezvoltarea embrionară şi menţinerea homeostazei tisulare.
Moartea de tip apoptotic a celulelor implică modificări morfologice, cum ar fi condensarea nucleului, fragmentarea ADN-ului şi, de asemenea, fenomene biochimice, cum ar fi activarea caspazelor care deteriorează componentele structurale cheie ale celulei, cauzând astfel dezasamblarea şi moartea acesteia. Reglarea procesului de apoptoză este complexă şi implică activarea sau reprimarea mai multor căi de semnalizare intracelulară [1].
Dereglarea apoptozei este implicată în anumite patologii. Apoptoza sporită este asociată cu bolile neurodegenerative, cum ar fi boala Parkinson, boala Alzheimer şi ischemia. Dimpotrivă, deficitele în executarea apoptozei joacă un rol semnificativ în dezvoltarea formelor de cancer şi chimiorezistenţa acestora, în bolile autoimune, bolile inflamatorii şi infecţiile virale. În consecinţă, absenţa apoptozei este una dintre caracteristicile fenotipice ale cancerului [2].
Proteinele anti-apoptotice din familia Bcl-2 sunt asociate cu numeroase patologii. Implicarea proteinelor din familia Bcl-2 este descrisă în numeroase tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de colon, cancerul mamar, cancerul pulmonar cu celule mici, cancerul pulmonar cu celule non-mici, cancerul vezicii urinare, cancerul ovarian, cancerul de prostată, leucemia cronică limfoidă, limfomul folicular, mielomul, cancerul de prostată etc. Supra-expresia proteinelor anti-apoptotice din familia Bcl-2 este implicată în tumorigeneză, în rezistenţa la chimioterapie şi în pronosticul clinic al pacienţilor afectaţi de cancer. Prin urmare, există o necesitate terapeutică de compuşi care inhibă activitatea anti-apoptotică a proteinelor din familia Bcl-2.
Pe lângă faptul că sunt noi, compuşii din prezenta invenţie au proprietăţi pro-apoptotice, fapt ce permite utilizarea lor în patologii care implică un defect în apoptoză, cum ar fi, de exemplu, în tratamentul cancerului, bolilor autoimune şi bolilor sistemului imunitar.
Prezenta invenţie se referă, mai îndeosebi, la compuşii cu formula (I):
unde:
♦ X şi Y reprezintă un atom de carbon sau un atom de azot, înţelegându-se că ei pot să nu reprezinte simultan doi atomi de carbon sau doi atomi de azot,
♦ componenta Het a grupării reprezintă un ciclu aromatic sau nearomatic, substituit opţional, compus din 5, 6 sau 7 membri ai ciclului, care pot conţine, pe lângă azot, reprezentat de X sau Y, între 1 - 3 heteroatomi selectaţi independent dintre oxigen, sulf şi azot, înţelegându-se că azotul în cauză poate fi substituit cu o grupare ce reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată sau o grupare -C(O)-O-Alk, unde Alk este o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată,
♦ R1 şi R2, independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil(C1-C6) liniară sau ramificată, sau R1 şi R2 formează cu atomul de azot care îi poartă un heterocicloalchil, compus din 4 - 7 membri ai ciclului, care pot conţine, pe lângă atomul de azot, un alt heteroatom selectat dintre oxigen, sulf, SO2 şi NR, unde R reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchilsulfonil (C1-C6), o grupare polihaloalchil (C1-C6) liniară sau ramificată sau o grupare -C(O)-O-Alk, unde Alk este o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată,
♦ R3 reprezintă o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchenil (C2-C6), o grupare alchinil (C2-C6), o grupare cicloalchil, o grupare cicloalchil (C4-C10)-alchil(C1-C6), în care gruparea alchil poate fi liniară sau ramificată, o grupare aril sau o grupare heteroaril,
♦ R4 reprezintă o grupare aril, heteroaril, cicloalchil sau alchil (C1-C6) liniară sau ramificată,
♦ R5 reprezintă un atom de hidrogen sau un atom de halogen,
♦ Ra, Rb, Rc şi Rd, independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alcoxi (C1C6) liniară sau ramificată, o grupare hidroxi, o grupare polihaloalchil (C1-C6) liniară sau ramificată, sau o grupare trifluormetoxi, sau substituenţii uneia dintre perechile (Ra,Rb), (Rb,Rc) sau (Rc,Rd) formează împreună cu atomii de carbon care îi poartă un ciclu compus din 5 - 7 membri ai ciclului, care pot conţine 1- 3 heteroatomi selectaţi dintre oxigen, sulf şi azot, înţelegându-se că azotul în cauză poate fi substituit cu o grupare ce reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată sau o grupare -C(O)-O-Alk unde Alk este o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, înţelegându-se, de asemenea, că unul sau mai mulţi atomi de carbon ai ciclului definiţi mai sus poate(pot) fi deuterat(ţi),
înţelegându-se că:
- "aril" înseamnă o grupare fenil, naftil, bifenil sau indenil,
- "heteroaril" înseamnă orice grupă mono- sau biciclică compusă din 5 - 10 membri ai ciclului, având cel puţin o componentă aromatică şi conţinând 1 - 3 heteroatomi selectaţi dintre oxigen, sulf şi azot,
- "cicloalchil" înseamnă orice grupă mono-sau biciclică, nearomatică, carbociclică care conţine 4 -10 membri ai ciclului,
fiind posibil ca grupările alchil, aril, heteroaril, cicloalchil şi heterocicloalchil astfel definite să fie substituite cu 1 - 3 grupări selectate dintre alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional, spiro (C3-C6), alcoxi (C1-C6) liniară sau ramificată, (C1-C6)alchil-S-, hidroxi, oxo (sau N-oxid, după caz), nitro, ciano, -COOR', NR'R", polihaloalchil (C1-C6) liniară sau ramificată, trifluormetoxi, alchilsulfonil (C1-C6) sau halogen, înţelegându-se că R' şi R", independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, fiind posibil ca componenta Het a grupării definită mai sus să fie substituită cu o grupare selectată dintre alchil (C1-C6)) liniară sau ramificată, hidroxi, NR1'R1" şi halogen, înţelegându-se că R1' şi R1" sunt definiţi ca şi grupările R' şi R'' menţionate mai sus, la enantiomerii şi diastereoizomerii lor, şi la sărurile de adiţie ale acestora cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
Printre acizii acceptabili farmaceutic pot fi menţionaţi, fără a se limita la acidul clorhidric, bromhidric, sulfuric, fosforic, acetic, trifluoracetic, lactic, piruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, metansulfonic, camforic, etc.
Printre bazele acceptabile farmaceutic pot fi menţionate, fără a se limita la hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu, hidroxidul de potasiu, trietilamină, terţ-butilamină etc.
Gruparea:
reprezintă, în mod avantajos, una dintre următoarele grupări: 5,6,7,8-tetrahidroindolizină substituită opţional cu un hidroxi, o indolizină, 1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazină, 3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazină-2(1H)-carboxilat de terţ-butil, 3,4-dihidro-1H-pirolo[2,1-c][1,4]oxazină, 2,3-dihidro-1H-pirolizină substituită opţional cu un hidroxi, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirolo[1,2-a]azepină sau pirolo[1,2-a]pirazină.
În compuşii preferaţi ai invenţiei, R1 şi R2 reprezintă fiecare o grupare alchil, substituită opţional cu un metoxi, sau R1 şi R2 formează cu atomul de azot care îi poartă un heterociclu selectat dintre următoarele grupări: morfolină substituită opţional cu unul sau mai mulţi alchil(i) (C1-C6) liniari sau ramificaţi, oxidomorfolină, tiomorfolină, 1,1-dioxid, 1,4-oxazepan, 3-metoxipirolidină, 3,3-difluorpirolidină, 3-metoxiazetidină, 3-fluorazetidină, oxopiperazină sau piperazină, ultimele două grupări fiind substituite cu o grupare alchil (C1-C6) liniară şi ramificată, o grupare polihaloalchil (C1-C6) liniară şi ramificată sau o grupare metilsulfonil.
De preferinţă, Ra şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen şi (Rb,Rc) formează, împreună cu atomii de carbon care îi poartă, o grupare 1,3-dioxolan, în care unul dintre atomii de carbon este deuterat opţional, o grupare 1,4-dioxan, o grupare 1,4-dioxepan, sau Ra, Rc şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen şi Rb reprezintă un halogen, un metil, un metoxi, un etoxi, un trifluormetil sau un trifluormetoxi.
Gruparea preferată R4 este un 4-hidroxifenil, 3-fluor-4-hidroxifenil sau 5-hidroxipirimidină.
În compuşii preferaţi, R3 reprezintă o grupare selectată dintre fenil, indol, indolină, 1,2,3,4-tetrahidrochinolină, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazină, indan, 1H-indazol, 1H-pirolo[2,3-b]piridină, pirimidină, ciclobutilmetil, ciclopropilmetil, 1H-pirazol, piridină, piridazină, grupările respective având opţional unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halogen, alchil (C1-C6) liniar sau ramificat, ciano şi alcoxi (C1-C6) liniară sau ramificată.
Compuşii preferaţi ai invenţiei sunt enumeraţi mai jos:
- N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă,
- 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă,
- N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă,
- N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă,
- N-(4-hidroxifenil)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă,
- N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizină carboxamidă,
- N-[4-(hidroxi)fenil]-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă,
- N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-1-indolizină carboxamidă,
- 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-indolizină carboxamidă,
- 6-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(3-fluor-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirolo[2,1-c][1,4]oxazină-8-carboxamidă,
- 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă,
- N-(3-fluor-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă,
- N-[4-(hidroxi)fenil]-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă,
- 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă,
- N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizină carboxamidă,
- 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1-indolizină carboxamidă,
- 6-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[2,1c][1,4]oxazină-8-carboxamidă,
- N-(3-fluorfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, enantiomerii şi diastereoizomerii lor, şi sărurile de adiţie ale acestora cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
Invenţia se referă, de asemenea, la un procedeu de obţinere a compuşilor cu formula (I), procedeul dat fiind caracterizat prin aceea că în calitate de material iniţial se utilizează compusul cu formula (II):
unde Ra, Rb, Rc şi Rd sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I),
compusul cu formula (II) fiind supus unei reacţii Heck, într-un mediu apos sau organic, în prezenţa unui catalizator de paladiu, unei baze, unei fosfine şi a compusului cu formula (III):
unde grupările X, Y şi Het sunt astfel cum au fost definite pentru formula (I),
pentru a obţine compusul cu formula (IV):
unde Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y şi Het sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I),
funcţia aldehidă a compusului cu formula (IV) fiind oxidată în acid carboxilic pentru a forma compusul cu formula (V):
unde Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y şi Het sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I),
compusul respectiv cu formula (V) fiind apoi supus cuplării peptidice cu un compus cu formula (VI):
unde R1, R2 şi R5 sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I),
pentru a obţine compusul cu formula (VII):
unde Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, R5, X, Y şi Het sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I),
funcţia ester a compusului cu formula (VII) fiind hidrolizată pentru a se obţine acidul carboxilic sau carboxilatul corespunzător, care poate fi transformat într-un derivat de acid, cum ar fi clorura de acil sau anhidrida corespunzătoare înainte de a fi cuplat cu o amină NHR3R4, în care R3 şi R4 au aceleaşi semnificaţii ca şi pentru formula (I), pentru a se obţine compusul cu formula (I),
compusul cu formula (I) care poate fi purificat conform unei tehnici de separare obişnuite, care este transformat, la dorinţă, în sărurile sale de adiţie cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic şi care este opţional separat în izomerii săi conform unei tehnici de separare obişnuite,
înţelegându-se că în orice moment considerat oportun în cursul procedeului descris mai sus, unele grupări (hidroxi, amino ...) de reactivi iniţiali sau intermediari de sinteză pot fi protejate şi apoi deprotejate conform cerinţelor de sinteză,
Mai exact, atunci când una dintre grupările R3 sau R4 ale aminei NHR3R4 este substituită cu o funcţie hidroxi, aceasta din urmă poate fi supusă în prealabil unei reacţii de protecţie înainte de cuplarea cu acidul carboxilic format din compusul cu formula (VII), sau cu un derivat al acidului corespunzător al acestuia, compusul rezultat protejat cu formula (I) este supus ulterior unei reacţii de deprotejare şi apoi este transformat opţional într-una din sărurile sale de adiţie cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
Compuşii cu formulele (II), (III), (VI) şi amina NHR3R4 sunt disponibili comercial sau pot fi obţinuţi de către specialistul în domeniu prin reacţii chimice obişnuite descrise în literatură.
Studiul farmacologic al compuşilor din invenţie a arătat că aceştia posedă proprietăţi pro-apoptotice. Capacitatea de a reactiva procesul apoptotic în celulele canceroase prezintă un interes terapeutic major în tratamentul formelor de cancer, bolilor autoimune şi bolilor sistemului imunitar.
În special, compuşii conform invenţiei vor fi utili în tratamentul formelor de cancer rezistent la chimio- sau radioterapie, şi în hemopatii maligne şi cancerul pulmonar cu celule mici.
Printre tratamentele formelor de cancer prevăzute pot fi menţionate, fără a se limita la formele de cancer la vezica urinară, cancerul cerebral, mamar şi uterin, leucemiile limfoide cronice, cancerul de colon, esofag şi ficat, leucemiile limfoblastice, limfoamele foliculare, melanoamele, hemopatiile maligne, mieloamele, cancerul ovarian, cancerul pulmonar cu celule non-mici, cancerul de prostată şi cancerul pulmonar cu celule mici.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la compoziţii farmaceutice care cuprind, cel puţin, un compus cu formula (I), în combinaţie cu unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.
Printre compoziţiile farmaceutice conform invenţiei pot fi menţionate, în mod special, cele care sunt adecvate pentru administrarea orală, parenterală, nazală, per- sau transcutanată, rectală, perlinguală, oculară sau respiratorie, în special comprimatele sau drajeurile, comprimatele sublinguale, pliculeţele, capsulele, comprimatele sublinguale cu dizolvare lentă (glossettes), tabletele, supozitoarele, cremele, unguentele, gelurile dermice, şi fiolele buvabile sau injectabile.
Doza variază în funcţie de sexul, vârsta şi greutatea pacientului, calea de administrare, natura indicaţiei terapeutice, sau orice tratamente asociate, şi variază între 0,01 mg şi 1 g pentru 24 ore în una sau mai multe administrări.
Pe lângă aceasta, prezenta invenţie se referă, de asemenea, la asocierea unui compus cu formula (I) cu un agent anticanceros selectat dintre agenţii genotoxici, toxinele mitotice, anti-metaboliţi, inhibitorii de proteazom, inhibitorii de kinază şi anticorpi, şi, de asemenea, la compoziţii farmaceutice care cuprind acest tip de asociere şi utilizarea acestora în fabricarea medicamentelor pentru utilizarea în tratamentul cancerului.
Compuşii din invenţie pot fi, de asemenea, utilizaţi în asociere cu radioterapia în tratamentul cancerului.
Următoarele Preparări şi Exemple ilustrează invenţia, însă nu o limitează în vreun oarecare mod.
Prepararea 1: Acidul 6-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Etapa A: Acidul 1-formil-2-piperidinăcarboxilic
La o soluţie de 40 g de amestec racemic de acid 2-piperidinăcarboxilic (0,310 mmol) în 300 ml de acid formic la 0°C se adaugă, prin picurare, 200 ml (2,15 mmol) de anhidridă acetică. Amestecul se agită apoi la temperatura ambiantă timp de o noapte. Apoi, amestecul de reacţie se răceşte până la 0°C, se hidrolizează prin adăugarea a 250 ml de apă şi se agită timp de jumătate de oră la 0°C înainte de a fi concentrat la sec. Uleiul astfel obţinut este prelevat în 200 ml de metanol şi apoi este concentrat la sec. Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei cu un randament de 98%. Acesta este utilizat direct, fără purificare ulterioară, pentru următoarea etapă.
RMN-1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 13,0 (m, 1H OH); 8,0-8,05 (2s, 1H aldehidă); 4,9-4,5 (2d, 1H α de N şi COOH); 4,1-2,6 (m, 2H până la α de N); 2,2-1,2 (m, 6H piperidină).
IR: ν: -OH: 2000-3000 cm-1 acid; ν: >C=O 1703 cm-1 bandă largă.
Etapa B: 5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizinăcarboxilat de metil
La o soluţie de 10 g de acid carboxilic obţinut în Etapa A (63,6 mmol) în 65 ml de dicloretan se adaugă succesiv 13,4 g de clorură de tosil (70,4 mmol), 11,5 ml de 2-cloracrilat de metil (113,5 mmol) şi apoi, prin picurare, 17,8 ml de N,N,N-trietilamină (127,2 mmol). Amestecul de reacţie este apoi încălzit la reflux timp de 1,5 ore. Acesta este adus apoi la temperatura ambiantă, şi se adaugă 5 ml de 2-cloracrilat de metil (48,9 mmol) şi, prin picurare, 9 ml de N,N,N-trietilamină (64 mmol). Amestecul se încălzeşte la reflux timp de o noapte.
Amestecul de reacţie este ulterior diluat cu clorură de metilen, spălat succesiv cu soluţie de HCl 1N, soluţie saturată de NaHCO3 şi apoi cu soluţie saturată de NaCl până la obţinerea unui pH neutru. Faza organică este ulterior uscată pe MgSO4, filtrată, concentrată la sec şi purificată prin cromatografia pe gel de silice (gradient heptan/AcOEt). Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN-1H: δ (400 MHz; CDCl3; 300°K): 6,55-6,40 (d, 2H, tetrahidroindolizină); 3,91 (t, 3H ester metilic); 3,78 (s, 3H tetrahidroindolizină); 3,08 (t, 2H, tetrahidroindolizină); 1,95-1,85 (m, 4H, tetrahidroindolizină)
IR: ν:>C=O 1692 cm-1 ester
Etapa C: 3-(6-formil-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizinăcarboxilat de metil
La o soluţie de 6,4 g de ester obţinut în Etapa B (35,7 mmol) în 12 ml de N,N-dimetilacetamidă se adaugă succesiv 12,3 g de 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehidă (53,6 mmol) şi 7 g de acetat de potasiu (71,4 mmol), şi apoi amestecul se agită sub argon timp de 20 de minute. Ulterior se adaugă 1,3 g de catalizator de paladiu PdCl2(PPh3)2 (1,8 mmol). Apoi amestecul de reacţie se încălzeşte la 130°C timp de o oră înainte de adăugarea a 139 µl de H2O. Încălzirea se menţine la aceeaşi temperatură timp de o noapte. Amestecul este lăsat să revină la temperatura ambiantă şi apoi este diluat cu AcOEt. Se adaugă cărbune de origine animală (2 g per g de produs) şi amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de o oră şi apoi se filtrează. Faza organică se spală apoi cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu şi se concentrează la sec. Produsul brut astfel obţinut este purificat pe gel de silice (gradient heptan/AcOEt). Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN-1H: δ: (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 9,65 (s, 1H, H aldehidă); 7,3-7,15 (2s, 2H, H aromatic); 6,45 (s, 1H tetrahidroindolizină); 6,20 (s, 2H metilendioxi); 3,70 (s, 3H ester metilic); 3,5-4,0 (m, 2H tetrahidroindolizină); 3,05 (m, 2H tetrahidroindolizină); 1,85 (m, 4H tetrahidroindolizină)
IR: ν: >C=O 1695 cm-1 ester; ν: >C=O 1674 cm-1
Etapa D: Acidul 6-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Se prepară o soluţie care conţine 3,37 g de compus obţinut în Etapa C (10,3 mmol) în 9,3 ml de acetonă şi 8,8 mL (80,24 mmol) de 2-metil-2-butenă, soluţia dată fiind plasată la 0°C. Se adaugă, prin picurare, 9,3 ml de soluţie apoasă care conţine un amestec de 3,3 g de NaClO2 (36,05 mmol) şi 3,6 g de Na2PO4 (25,75 mmol). Ulterior amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 7 ore. Amestecul de reacţie este apoi concentrat pentru a înlătura acetona. Solidul obţinut se filtrează, se spală cu apă şi apoi se usucă sub vid la 40°C timp de noapte. Produsul din titlu este obţinut sub formă de solid, care se utilizează ulterior fără a fi purificat suplimentar.
RMN-1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 12,10 (m, 1H, H acid carboxilic); 7,40-6,88 (2s, 2H, H aromatic); 6,20 (s, 1H, H tetrahidroindolizină); 6,18 (s, 2H metilendioxi); 3,70 (s, 3H ester metilic); 3,55 (t, 2H tetrahidroindolizină); 3,00 (m, 2H tetrahidroindolizină); 1,80 (m, 4H, H tetrahidroindolizină)
IR: ν: -OH: 3000-2000 cm-1 acid; ν: >C=O 1686-1676 cm-1 ester+acid; ν: >C=C< 1608 cm-1
Prepararea 2: Acidul 4-brom-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoic
Procedura este similară celei din Prepararea 1, înlocuind 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida utilizată în Etapa C cu 2,4-dibrombenzaldehidă. Se obţine un amestec de doi regioizomeri, care sunt separaţi prin cromatografie.
Prepararea 3: Acidul 4-clor-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoic
Procedura este similară celei din Prepararea 1, înlocuind 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida utilizată în Etapa C cu 2-brom-4-clorbenzaldehidă.
Prepararea 4: Acidul 4-fluor-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoic
Procedura este similară celei din Prepararea 1, înlocuind 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida utilizată în Etapa C cu 2-brom-4-fluorbenzaldehidă.
Prepararea 5: Acidul 8-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepină-7-carboxilic
Procedura este similară celei din Prepararea 1, înlocuind 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida utilizată în Etapa C cu 8-brom-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepină-7-carbaldehidă.
Prepararea 6: Acidul 4-metoxi-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoic
Procedura este similară celei din Prepararea 1, înlocuind 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida utilizată în Etapa C cu 2-brom-4-metoxibenzaldehidă.
Prepararea 7: Acidul 7-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxină-6-carboxilic
Procedura este similară celei din Prepararea 1, înlocuind 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida utilizată în Etapa C cu 7-brom-2,3-dihidro-1,4-benzodioxină-6-carbaldehidă.
Prepararea 8: Acidul 4-etoxi-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoic
Procedura este similară celei din Prepararea 1, înlocuind 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida utilizată în Etapa C cu 2-brom-4-etoxibenzaldehidă.
Prepararea 9: Acidul 2,2-dideuterio-6-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Etapa A: 2,2-dideuterio-1,3-benzodioxol-5-carbaldehidă
La o soluţie de 30 g de 3,4-dihidroxibenzaldehidă (217 mmol) în 110 ml de DMF anhidru se adaugă succesiv 114 g de carbonat de cesiu (347 mmol) şi 22 ml de clorură de metilen dideuterat (347 mmol). Amestecul de reacţie se agită apoi la temperatura ambiantă timp de o noapte. După filtrarea porţiunii insolubile pe celită, filtratul rezidual este apoi hidrolizat prin adăugarea a 200 ml de apă şi apoi se extrage cu acetat de etil. Fazele organice sunt apoi combinate, spălate cu soluţie saturată de LiCl şi apoi uscate pe MgSO4. După concentrarea la sec, reziduul este purificat prin cromatografie pe gel de silice (gradient eter de petrol/AcOEt). Produsul din titlu este obţinut sub formă de solid.
RMN-1H: δ: (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 9,8 (s, 1H, H aldehidă); 7,4-6,95 (m, 3H, H aromatic)
IR: ν: C=O aldehidă: 1670 cm-1
Etapa B: 6-brom-2,2-dideuterio-1,3-benzodioxol-5-carbaldehidă
La o soluţie de 10 g de compus obţinut în Etapa A (65,7 mmol) în 100 ml de metanol răcit până la 0°C se adaugă, prin picurare, 3,7 ml de soluţie de brom (1,1 echivalenţi molari) în 10 ml de metanol. Amestecul se agită apoi la temperatura ambiantă timp de o noapte. Amestecul de reacţie se concentrează la sec şi apoi este prelevat în apă. După agitare, solidul rezultat se filtrează ulterior şi se usucă.
RMN-1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 10,2 (s, 1H, H aldehidă); 7,4 (s, 1H, H aromatic); 7,05 (s, 1H, H aromatic)
IR: ν: C=O aldehidă: 1670 cm-1; C=C aromatic: 1611 cm-1
Etapa C: Acidul 2,2-dideuterio-6-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este ca în protocolul descris în Etapele C şi D din Prepararea 1, înlocuind 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida utilizată în Etapa C cu 6-brom-2,2-dideuterio-1,3-benzodioxol-5-carbaldehidă.
Prepararea 10: Acidul 2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-4-(trifluormetil)benzoic
Procedura este ca în protocolul descris în Prepararea 1, înlocuind 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida utilizată în Etapa C cu 2-brom-4-(trifluormetil)benzaldehidă.
Prepararea 11: Acidul 2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-4-(trifluormetoxi)benzoic
Procedura este ca în protocolul descris în Prepararea 1, înlocuind 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida utilizată în Etapa C cu 2-brom-4-(trifluormetoxi)benzaldehidă.
Prepararea 12: Acidul 2-[1-(methoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoic
Procedura este ca în protocolul descris în Prepararea 1, înlocuind 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida utilizată în Etapa C cu 2-brombenzaldehidă.
Prepararea 13: Acidul 6-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Etapa A: Bromură de 1-(carboximetil)-1,2-dihidropiridiniu
La o soluţie de 16,2 ml de piridină (200 mmol) în 120 ml de acetat de etil se adaugă, în porţii, 27,8 g (200 mmol) de acid bromacetic. Amestecul se agită apoi la temperatura ambiantă timp de o noapte. Precipitatul astfel obţinut se filtrează şi apoi se spală cu acetat de etil rece. După uscare, produsul din titlu este obţinut sub formă de pudră, care este utilizată direct pentru următoarea etapă.
RMN-1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 9,15 (d, 2H, H aromatic piridină)); 8,7 (t, 1H, H aromatic); 8,25 (t, 2H, H aromatic); 5,65 (s, 2H, H CH2COOH)
IR: ν: C=O: 1732 cm-1; -OH acid: 2800 cm-1
Etapa B: 1-indolizinăcarboxilat de metil
La o suspensie de 6,55 g de sare de piridiniu obţinută în Etapa A (30 mmol) în 240 ml de toluen se adaugă succesiv 16,7 ml de acrilat de metil (150 mmol), 4,2 ml de trietilamină (30 mmol) şi apoi, în porţii, 20,9 g de MnO2 (240 mmol). Ulterior amestecul se încălzeşte la 90°C timp de 3 ore. După răcire, amestecul de reacţie se filtrează pe o turtă de celită şi se concentrează la sec. Produsul din titlu este apoi izolat prin purificare pe gel de silice (gradient heptan/AcOEt: 0-10%) sub formă de ulei, care se cristalizează când este răcit.
RMN-1H: δ (300 MHz; dmso-d6; 300°K): 8,5 (d, 1H, H indolizină); 8,05 (d, 1H, H indolizină); 7,6 (s, 1H, H indolizină); 7,15 (m, 2H, H indolizină); 6,85 (m, 1H, H indolizină); 4,25 (q, 2H, -C(O)CH2CH3); 1,35 (t, 3H, -C(O)CH2CH3)
IR: ν: C=O ester: 1675 cm-1; C=C aromatic: 1634 cm-1
Etapa C: Acidul 6-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este ca în protocolul descris în Etapele C şi D din Prepararea 1.
Prepararea 14: Acidul 4-clor-2-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]benzoic
1-indolizincarboxilatul de metil este format conform procedeului descris în Etapele A şi B din Prepararea 13. Produsul din titlu este obţinut ulterior conform protocolului descris în Etapele C şi D din Prepararea 1, înlocuind 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida utilizată în Etapa C cu 2-brom-4-clorbenzaldehidă.
Prepararea 15: Acidul 7-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxină-6-carboxilic
1-indolizincarboxilatul de metil este format conform procedeului descris în Etapele A şi B din Prepararea 13. Produsul din titlu este obţinut ulterior conform protocolului descris în Etapele C şi D din Prepararea 1, înlocuind 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida utilizată în Etapa C cu 7-brom-2,3-dihidro-1,4-benzodioxină-6-carbaldehidă.
Prepararea 16: Acidul 4-metoxi-2-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]benzoic
1-indolizincarboxilatul de metil este format conform procedeului descris în Etapele A şi B din Prepararea 13. Produsul din titlu este obţinut ulterior conform protocolului descris în Etapele C şi D din Prepararea 1, înlocuind 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida utilizată în Etapa C cu 2-brom-4-metoxibenzaldehidă.
Prepararea 17: Acidul 6-[2-(terţ-butoxicarbonil)-8-(metoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Etapa A: 1-terţ-butil 3-metil 4-formil-1,3-piperazinădicarboxilat
La o soluţie de pentafluorfenol în 520 ml de eter anhidru la 0°C se adaugă succesiv 49 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimidă (286 mmol) în porţii şi 12 ml de acid formic (312 mmol). Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 2 de ore. Ulterior se adaugă un amestec de 32 g de 1-terţ-butil 3-metil 1,3-piperazinădicarboxilat (130 mmol) şi 18 ml de trietilamină (130 mmol) în soluţie de 520 ml de CH2Cl2. Amestecul se agită timp de o noapte la temperatura ambiantă. Amestecul de reacţie se hidrolizează cu o soluţie apoasă 1N de HCl şi se extrage cu CH2Cl2. Fazele organice sunt ulterior combinate şi apoi spălate cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 şi apoi cu soluţie apoasă saturată de NaCl până la neutralitate. După uscarea pe MgSO4, filtrarea şi concentrarea la sec, produsul este izolat prin cromatografie pe gel de silice (gradient eter de petrol/AcOEt: 0-30%). Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
IR: ν: C=O: 1674-1745 cm-1
m/z (C12H20N2O5): 272,1(M+); 295,121 (M+Na)+; 567,253 (2M+Na)+
Etapa B: 4-(terţ-butoxicarbonil)-1-formil-2-piperazinăcarboxilat de litiu
La o soluţie de 28 g de compus obţinut în Etapa A (103 mmol) în 515 ml de dioxan se adaugă 4,8 g de LiOH (113 mmol) în soluţie de 100 ml de H2O. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 4 de ore. Amestecul de reacţie este ulterior concentrat la sec şi apoi este coevaporat de câteva ori cu acetat de etil. Produsul din titlu este obţinut sub formă de solid şi este folosit direct pentru următoarea etapă de ciclizare.
RMN-13C: δ (500 MHz; dmso-d6; 300°K): 46 (s, C piperazină); 42-38 (m, C piperazină); 58-53 (s, C piperazină); 28,5 (s, C tBu).
IR: ν: C=O: 1650 cm-1; 2800 cm-1
Etapa C: 2-terţ-butil 8-metil 3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazină-2,8(1H)-dicarboxilat
La o suspensie de 29 g de compus obţinut în Etapa B (103 mmoli) în 800 ml de dicloretan se adaugă succesiv 24 g de clorură de tosil (124 mmol), 12,6 ml de 2-cloracrilat de metil (124 mmol) şi apoi 35 ml de trietilamină (247 mmoli). Amestecul se agită la reflux timp de 2 de ore. După răcire, amestecul de reacţie este diluat cu acetat de etil, iar faza organică este spălată cu soluţie saturată de NaCl până la neutralitate. După uscarea pe MgSO4, filtrarea şi concentrarea la sec, produsul din titlu este izolat prin cromatografie pe gel de silice (gradient eter de petrol/AcOEt: 0-20%) sub formă de solid.
RMN-1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 6,8-6,43 (m, 2H, H pirol); 4,75-3,75 (m, 6H, H piperazină)); 3,73 (s, 3H, H COOCH3); 1,48 (s, 9H, H tBu).
IR: ν: C=O (ester conjugat): 1712 cm-1; C=O (carbamat): 1677cm-1
Etapa D: Acidul 6-[2-(terţ-butoxicarbonil)-8-(metoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo-[1,2a]pirazin-6-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este ca în protocolul descris în Etapele C şi D din Prepararea 1.
Prepararea 18: Acidul 6-[7-(metoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirolizin-5-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este ca în protocolul descris în Prepararea 1, înlocuind acidul 2-piperidinăcarboxilic utilizat în Etapa A cu prolină.
Prepararea 19: Acidul 4-clor-2-[7-(metoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirolizin-5-il]benzoic
Procedura este ca în protocolul descris în Prepararea 1, înlocuind acidul 2-piperidinăcarboxilic utilizat în Etapa A cu prolină, în timp ce 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehidă utilizată în Etapa C este înlocuită cu 2-brom-4-clorbenzaldehidă.
Prepararea 20: Acidul 4-clor-2-[8-(metoxicarbonil)-3,4-dihidro-1H-pirolo[2,1-c][1,4]oxazin-6-il]benzoic
Procedura este ca în protocolul descris în Prepararea 1, înlocuind acidul 2-piperidinăcarboxilic cu acidul 3-morfolinăcarboxilic, în timp ce 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida utilizată în Etapa C este înlocuită cu 2-brom-4-clorbenzaldehidă.
Prepararea 21: Acidul 6-[8-(metoxicarbonil)-3,4-dihidro-1H-pirolo[2,1-c][1,4]oxazin-6-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este ca în protocolul descris în Prepararea 1, înlocuind acidul 2-piperidinăcarboxilic cu acidul 3-morfolinăcarboxilic.
Prepararea 22: Acidul 4-clor-2-[1-(metoxicarbonil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirolo[1,2-a]azepin-3-il]benzoic
Procedura este ca în protocolul descris în Prepararea 1, înlocuind acidul 2-piperidinăcarboxilic cu acidul 2-azepancarboxilic, în timp ce 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida utilizată în Etapa C este înlocuită cu 2-brom-4-clorbenzaldehidă.
Prepararea 23: Acidul 6-[1-(metoxicarbonil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirolo[1,2-a]azepin-3-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este ca în protocolul descris în Prepararea 1, înlocuind acidul 2-piperidinăcarboxilic cu acidul 2-azepancarboxilic.
Prepararea 24: Acidul 4-clor-2-[3-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizinil]benzoic
Etapa A: 1-(4-brombutil)-1H-pirol-2-carboxilatul de metil
La o suspensie de 6,7 g (241,7 mmol) de NaH (60%) în 400 ml de THF anhidru la 0°C se adaugă 20 g (161,13 mmol) de 1H-pirol-2-carboxilat de metil (a se vedea Tetrahedron 2008, 64, 7745). Ulterior amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de o oră. Apoi, se adaugă 95 ml de 1,4-dibrombutan. După adăugare, amestecul de reacţie se încălzeşte la reflux timp de 12 ore. Precipitatul obţinut se filtrează şi apoi se spală cu THF. Ulterior filtratul se concentrează la sec. Compusul este apoi izolat prin cromatografie pe gel de silice (gradient ciclohexan/acetat de etil: 0 - 20%) sub formă de ulei.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Br Calculat 46,17 5,42 5,38 30,72 Constatat 46,76 5,56 5,29 30,77
IR: ν: -C=O: 1700 cm-1; ν: C-O-C: 1238 cm-1
Etapa B: 5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinăcarboxilat de metil
O soluţie de 8 g (30,8 mmol) de derivat bromurat obţinut în Etapa A în 700 ml de acetonitril este adusă la reflux. La aceasta se adaugă o soluţie de un amestec de 25 g de azobisizobutironitril (151 mmol) şi 30 g de Bu3SnH (100 mmol) în 500 ml de toluen. Amestecul este încălzit la reflux timp de 120 ore. Ulterior amestecul de reacţie se concentrează la sec. Compusul este apoi izolat prin cromatografie pe gel de silice (gradient ciclohexan/acetat de etil 5 - 10%) sub formă de ulei.
RMN-1H: δ (400 MHz; CDCl3; 300°K): 6,90 (d, 1H, H pirol); 5,85 (d, 1H, H pirol); 4,30 (t, 2H, CH2 indolizină); 3,80 (s 3H, Me); 2,80 (t, 2H, CH2 indolizină); 1,95 (m, 2H, CH2 indolizină); 1,80 (m, 2H, CH2 indolizină)
IR: ν: -C=O: 1695 cm-1
Etapa C: Acidul 4-clor-2-[3-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizinil]benzoic
Procedura este ca în protocolul descris în Etapele C şi D din Prepararea 1.
Prepararea 25: Acidul 2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il]-4-metilbenzoic
Procedura este similară celei din Prepararea 1, înlocuind 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida utilizată în Etapa C cu 2-brom-4-clorbenzaldehidă.
Prepararea 26: Acidul 4-fluor-2-[8-(metoxicarbonil)-3,4-dihidro-1H-pirolo[2,1-c][1,4]oxazin-6-il]benzoic
Procedura este ca în protocolul descris în Prepararea 1, înlocuind acidul 2-piperidinăcarboxilic cu acidul 3-morfolinăcarboxilic, în timp ce 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida utilizată în Etapa C este înlocuită cu 2-brom- 4-fluorbenzaldehidă.
Prepararea 27: Acidul 4-fluor-2-[1'-(metoxicarbonil)-5',6'-dihidro-8'H-spiro[1,3-dioxolan-2,7'-indolizin]-3'-il]benzoic
Etapa A: 8-formil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-7-carboxilat de metil
24 g de 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-9-carboxilat de metil (111 mmol) se dizolvă în 80 ml de acetat de etil şi 80 ml de diclormetan. Se adaugă 26 g de (4-nitrofenil) formiat (155 mmol), şi amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de o oră. Amestecul de reacţie este evaporat la sec şi prelevat în acetat de etil. Faza organică este ulterior spălată succesiv cu o soluţie 1N de NaOH, apă, şi apoi cu o soluţie saturată de NH4Cl până la atingerea unui pH neutru. Apoi aceasta se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează la sec. Uleiul astfel obţinut este purificat prin cromatografie rapidă (gradient heptan/acetat de etil). Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 8,15 (s, 1H, CHO); 5,0-4,75 (m, 1H, H terţiar); 4,3-3,7 (m, 5H, 4H etilendioxi + 1H piperidină alifatică); 3,70 (s, 3H, Me); 3,4-2,9 (2m, 1H, H piperidină alifatică); 2,3-1,75 (m, 2H, H piperidină alifatică); 1,7-1,5 (m, 2H, H piperidină alifatică)
Etapa B: Acidul 8-formil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-7-carboxilic
15,25 g de compus obţinut în Etapa A (62,7 mmol) se dizolvă în 160 ml de dioxan. O soluţie de 125 ml de KOH 1M se adaugă prin picurare, şi amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de o oră. Se adaugă ulterior 125 ml de HCl 1M, iar compusul este extras cu diclormetan. Faza organică se usucă apoi pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează la sec. Produsul din titlu este obţinut sub formă de pudră.
RMN-1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K) 13,5-12 (m, 1H, OH); 8,1 + 8,0 (2s, 1H, CHO); 4,9 + 4,6 (2m, 1H, H terţiar); 4,0-3,8 (m, 4H, etilenedioxi); 4,2 +3,7 (2ms, 1H, H piperidină alifatică); 3,4 + 2,9 (2m, 1H, H piperidină alifatică); 2,4-1,5 (m, 4H, H piperidină alifatică)
IR: ν: OH: 3500-2000 cm-1; -C=O (acid + aldehidă):1731 + 1655 cm-1
Etapa C: 5',6'-dihidro-8'H-spiro[1,3-dioxolan-2,7'-indolizină]-1'-carboxilat de metil
La o soluţie de 13,5 g (62,7 mmol) de acid obţinut în Etapa B, în 380 ml de dicloretan se adaugă succesiv 39,5 ml (238,4 mmol) de trietilamină şi apoi, cu spatula, 12,5 g (65,6 mmol) de clorură de para-toluensulfonil şi 23,7 ml (238,4 mmol) de cloracrilat de metil. Amestecul se agită la 80°C timp de 18 de ore. Ulterior amestecul de reacţie se filtrează pe celită. Filtratul este apoi spălat cu o soluţie saturată de NaHCO3 şi apoi cu o soluţie saturată de NH4Cl. Faza organică se usucă apoi pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează la sec. Uleiul astfel obţinut este purificat prin cromatografie rapidă (gradient heptan/acetat de etil). Produsul este obţinut sub formă de solid.
RMN-1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K) 6.70 (d, 1H, pirol); 6.40 (d, 1H, pirol); 4.05 (t, 2H, H alifatic, piperidină); 4.00 (m, 4H, etilendioxi); 3.70 (s, 3H, metil); 3.15 (s, 2H, H piperidină alifatică); 2.05 (t, 2H, H piperidină alifatică).
IR: ν:-C=O (ester):1689 cm-1
Etapa D: 3'-(5-fluor-2-formilfenil)-5',6'-dihidro-8'H-spiro[1,3-dioxolan-2,7'-indolizină]-1'-carboxilat de metil
Procedura este similară celei din Etapa C a Preparării 1, înlocuind 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida cu 2-brom-4-fluorbenzaldehida.
Etapa E: Acidul 4-fluor-2-[1'-(metoxicarbonil)-5',6'-dihidro-8'H-spiro[1,3-dioxolan-2,7'-indolizin]-3'-il]benzoic
Procedura este similară celei din Etapa D a Preparării 1.
Prepararea 28: Acidul 4-fluor-2-[(2R)-2-hidroxi-7-(metoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirolizin-5-il]benzoic
Etapa A: (4R)-4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-L-prolinat de metil
Protecţia funcţiei alcool a (4R)-4-hidroxi-L-prolinat de metil printr-o grupare terţ butildimetilsilil se efectuează conform protocolului descris în documentul WO 2012040242.
Etapa B: (4R)-4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-1-formil-L-prolinat de metil
13,7 g (52,8 mmol) de compus din Etapa A se dizolvă în 100 ml de acetonitril. La acesta se adaugă 13,2 g (79,3 mmol) de (4-nitrofenil) formiat şi 39 ml (238 mmol) de diizopropiletilamină. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 6 ore. Amestecul de reacţie este evaporat la sec şi prelevat în acetat de etil. Faza organică este ulterior spălată succesiv cu o soluţie 1N de NaOH, cu apă, şi apoi cu soluţie saturată de NH4Cl până la neutralitate. Apoi aceasta se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează la sec. Uleiul astfel obţinut este purificat prin cromatografie rapidă (gradient diclormetan/metanol amoniacal). Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 8,15 şi 8,12 (s, 1H, formil); 4,62 şi 4,25 (t, 1H, H ester alfa); 4,40 (m, 1H, SiOCH,); 3,65 şi 3,6 (s, 3H, OMe); 3,5 şi 3,3 (m, 2H, 2H prolină); 2,12 şi 1,95 (m, 2H, 2H prolină); 0,8 (s, 9H, SitBu); 0,05 (s, 6H, SiMe2).
IR: ν: C=O ester: 1749 cm-1; C=O formil: 1659 cm-1
Etapa C: (2S,4R)-4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-1-formilpirolidină-2-carboxilat de litiu
Compusul din Etapa B (26,2 g; 91,1 mmol) este dizolvat în 450 ml de dioxan. Se adaugă o soluţie de hidroxid de litiu (4,2 g; 100 mmol) în apă (90 ml). Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 7 ore. Amestecul de reacţie este evaporat la sec şi este utilizat aşa cum este pentru următoarea etapă.
Etapa D: (2R)-2-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-2,3-dihidro-1H-pirolizină-7-carboxilat de metil
La o soluţie de 22,4 g (80,2 mmol) de carboxilat de litiu obţinut în Etapa D în 640 ml de dicloretan se adaugă succesiv 27 ml (192 mmol) de trietilamină şi apoi, în porţii, 18 g (96 mmol) de clorură de para-toluensulfonil şi 9,7 ml (96,2 mmol) de cloracrilat de metil. Amestecul de reacţie este încălzit la reflux timp de 18 ore şi apoi este răcit şi diluat în acetat de etil. Faza organică este spălată cu apă şi apoi cu saramură, înainte de a fi uscată pe MgSO4. După filtrarea şi concentrarea amestecului, uleiul obţinut este purificat prin cromatografia rapidă (gradient: heptan/acetat de etil). Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN-1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 6,7 (d, 1H, H pirol); 6,4 (d, 1H, H pirol); 5,0 (m, 1H, SiOCH,); 4,2-3,75 (ABx, 2H, 2H dihidropirolizină); 3,3+2,8 (ABx, 2H, 2H dihidropirolizină); 3,70 (s, 3H, CO2CH3); 0,9 (s, 9H, tBu); 0,10 (ABx, 6H, SiMe2)
IR: ν: -C=O (ester): 1701 cm-1; SiCH3: 1249 cm-1; Si-O: 1118-1090 cm-1; Si-C: 835-777 cm-1
Etapa E: (2R)-2-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-5-(5-fluor-2-formilfenil)-2,3-dihidro-1H-pirolizină-7-carboxilat de metil
Procedura este similară celei din Etapa C a Preparării 1, înlocuind 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida cu 2-brom-4-fluorbenzaldehida.
Etapa F: Acidul 2-[(2R)-2-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-7-(metoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirolizin-5-il]-4-fluorbenzoic
Procedura este similară celei din Etapa D a Preparării 1.
Prepararea 29: Acidul 4-fluor-2-[(2S)-2-hidroxi-7-(metoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirolizin-5-il]benzoic
Procedura este similară celei din Prepararea 28, înlocuind (4R)-4-hidroxi-L-prolinatul de metil utilizat în Etapa A cu (4S)-4-hidroxi-L-prolinatul de metil.
Prepararea 30: Acidul 4-fluor-2-[7-hidroxi-1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il]benzoic
Procedura este similară celei din Prepararea 27, înlocuind 2-brom-4-fluorbenzaldehida utilizată în Etapa D cu 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida.
Prepararea 31: Acidul 6-[8-(metoxicarbonil)pirolo[1,2-a]pirazin-6-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Etapa A: Pirolo [1,2-a]pirazină-8-carboxilat de metil
La o soluţie de 10 g (65,7 mmol) de pirazin-2-ilacetat de metil în 263 ml de acetonă anhidră (4 ml/mmol) se adaugă succesiv 5,7 g de bromură de litiu (65,7 mmol), 22,1 g de bicarbonat de sodiu (263 mmol) şi apoi 9,4 ml de cloracetaldehidă (soluţie 50% în apă) (72,6 mmoli). Amestecul se încălzeşte ulterior la reflux timp de o noapte. Amestecul de reacţie este apoi concentrat la sec şi apoi prelevat în acetat de etil. Faza organică se spală cu soluţie saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi apoi se concentrează la sec. Se obţine un ulei, care este purificat prin cromatografie pe gel de silice (gradient CH2Cl2/acetat de etil). După concentrare, produsul din titlu este obţinut sub formă de solid.
RMN-1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 9,36 (m, 1H, H pirazină); 8,50 (dd, 1H, H pirazină)); 7,8 (m, 2H, 1H pirazină, 1H pirol); 7,31 (m, 1H, H pirol). 3,88 (s, 3H, OCH3)
IR: ν: -C=O (ester conjugat): 1686 cm-1
Etapa B: Acidul 6-[8-(metoxicarbonil)pirolo[1,2-a]pirazin-6-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este similară celei din Etapele C şi D ale Preparării 1.
Prepararea 32: Acidul 4-fluor-2-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]benzoic
1-indolizinăcarboxilatul de metil este format conform procedeului descris în Etapele A şi B din Prepararea 13. Produsul din titlu este obţinut ulterior conform protocolului descris în Etapele C şi D din Prepararea 1, înlocuind 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida utilizată în Etapa C cu 2-brom-4-fluorbenzaldehidă.
Prepararea 1': (3S)-3-[4-(morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Etapa A: (3S)-3-(4-morfolinilcarbonil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolină carboxilat de benzil
La o soluţie de 5 g de acid (3S)-2-[(benziloxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-izochinolinăcarboxilic (16 mmol) în 160 ml de diclormetan se adaugă 1,5 ml de morfolină (17,6 mmol), şi apoi 9 ml de N,N,N-trietilamină (64 mmol), 3,3 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimidă (EDC) (19,2 mmol) şi 2,6 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) (19,2 mmol). Amestecul de reacţie se agită la temperatura ambiantă timp de o noapte şi apoi acesta se toarnă în soluţie de clorură de amoniu şi se extrage cu acetat de etil. Faza organică se usucă ulterior pe sulfat de magneziu, şi apoi se filtrează şi se evaporă la sec. Produsul brut astfel obţinut este apoi purificat prin cromatografie pe gel de silice (gradient diclormetan/metanol). Produsul este obţinut sub formă de spumă.
RMN-1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 7,30 (m, 5H benzil); 7,15 (m, 4H aromatic); 5,2-5,0 (m, 3H, 2H benzil, 1H dihidroizochinolină); 4,75-4,5 (2d, 2H dihidroizochinolină); 3,55-3,3 (m, 8H morfolină); 3,15-2,9 (2dd, 2H dihidroizochinolină)
IR: ν: >C=O: 1694;1650 cm-1
Etapa B: (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolină carboxilat de benzil
La o soluţie de 5,3 g de produs obţinut în Etapa A (13,9 mmol) în 278 ml de tetrahidrofuran se adaugă 14 ml de BH3Me2S (27,8 mmol) la temperatura ambiantă. Amestecul este încălzit timp de 4 ore la 80°C. Se lasă să revină la temperatura ambiantă şi apoi se adaugă 7 ml (14 mmol) de BH3Me2S. Amestecul de reacţie este încălzit din nou la 80°C timp de 2 ore. Tetrahidrofuranul este ulterior evaporat, şi apoi se adaugă lent metanol şi apoi 5,6 ml de acid clorhidric 5N (27,8 mmol). Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de o noapte şi apoi la 80°C timp de o oră. Ulterior se adaugă soluţie saturată de NaHCO3 la amestecul de reacţie la 0°C până la obţinerea unui pH de 8, şi apoi se extrage cu acetat de etil. Faza organică se usucă ulterior pe sulfat de magneziu, şi apoi se filtrează şi se evaporă la sec. Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN-1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 7,43-7,30 (vârf fără rezoluţie, 5H benzil); 7,19 (m, 4H aromatic); 5,16 (m, 2H, 2H benzil); 4,79-4,29 (d, 2H dihidroizochinolină); 4,58 (m, 1H dihidroizochinolină); 3,50 (m, 4H morfolină); 3,02-2,80 (dd, 2H dihidroizochinolină); 2,42-2,28 (vârf fără rezoluţie, 5H, 4H morfolină, 1H morfolină); 2,15 (dd, 1H morfolină)
IR: ν: >CH: 2810 cm-1; ν: >C=O: 1694 cm-1; ν: >C-O-C<: 1114 cm-1; ν: >CH-Ar: 751; 697 cm-1
Etapa C: (3S)-3-[4-(morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
La o soluţie de 4,9 g de compus din Etapa B (13,4 mmol) în 67 ml de etanol se adaugă 0,980 g de dihidroxid de paladiu (20% în greutate) la temperatura ambiantă. Amestecul de reacţie se plasează sub 1,2 bari de hidrogen la temperatura ambiantă timp de 4 ore. Acesta este ulterior trecut printr-un filtru Whatman şi apoi paladiul este clătit de mai multe ori cu etanol. Filtratul este evaporat la sec. Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN-1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7,12-7,0 (vârf fără rezoluţie, 4H aromatic); 3,92 (s, 2H tetrahidroizochinolină); 3,60 (t, 4H morfolină); 2,98 (m, 1H tetrahidroizochinolină); 2,68 (dd, 1H tetrahidroizochinolină); 2,5-2,3 (vârf fără rezoluţie, 8H, 1H tetrahidroizochinolină, 6H morfolină, 1H NH)
IR: ν: >NH: 3322 cm-1; ν: >C-O-C<: 1115 cm-1; ν: >CH-Ar: 742 cm-1
Prepararea 2': (3R)-3-(4-(morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Procedura este similară celei din Prepararea 1', înlocuind acidul (3S)-2-[(benziloxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-izochinolinăcarboxilic utilizată în Etapa A cu acidul (3R)-2-[(benziloxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-izochinolinăcarboxilic.
Prepararea 3': (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Procedura este similară celei din Prepararea 1', înlocuind morfolina utilizată în Etapa A cu 1-metil-piperazină.
Prepararea 4': (3S)-3-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Procedura este similară celei din Prepararea 1', înlocuind morfolina utilizată în Etapa A cu 1,4-oxazepan.
Prepararea 5': (3S)-3-{[(3R)-3-metilmorfolinil]metil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Procedura este similară celei din Prepararea 1', înlocuind morfolina utilizată în Etapa A cu (3R)-3-metilmorfolină.
Prepararea 6': (3S)-3-{[(3S)-3-metilmorfolinil]metil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Procedura este similară celei din Prepararea 1', înlocuind morfolina utilizată în Etapa A cu (3S)-3-metilmorfolină.
Prepararea 7': (3S)-3-{[(3S,5S)-3,5-dimetilmorfolinil]metil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Procedura este similară celei din Prepararea 1', înlocuind morfolina utilizată în Etapa A cu (3S,5S)-3,5-dimetilmorfolină.
Prepararea 8': N,N-dimetil[(3S)-1,2,3,4-tetrahidro-3-izochinolinil]metanamină
Procedura este similară celei din Prepararea 1', înlocuind morfolina utilizată în Etapa A cu N,N-dimetilamină.
Prepararea 9': (3S)-3-{[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]metil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Procedura este similară celei din Prepararea 1', înlocuind morfolina utilizată în Etapa A cu 1-(2-metoxietil)piperazină.
Prepararea 10': 1-metil-4-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-ilmetil]piperazin-2-onă
Procedura este similară celei din Prepararea 1', înlocuind morfolina utilizată în Etapa A cu 1-metilpiperazin-2-onă.
Prepararea 11': 2-metoxi-N-metil-N-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-ilmetil]etanamină
Procedura este similară celei din Prepararea 1', înlocuind morfolina utilizată în Etapa A cu 2-metoxi-N-metiletanamină.
Prepararea 12': N-etil-2-metoxi-N-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-ilmetil]etanamină
Procedura este similară celei din Prepararea 1', înlocuind morfolina utilizată în Etapa A cu N-etil-2-metoxietanamină.
Prepararea 13': (3S)-3-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]metil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Procedura este similară celei din Prepararea 1', înlocuind morfolina utilizată în Etapa A cu 1-(metilsulfonil)piperazină.
Prepararea 14': (3S)-3-{[4-(2,2,2-trifluoretil)piperazin-1-il]metil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Procedura este similară celei din Prepararea 1', înlocuind morfolina utilizată în Etapa A cu 1-(2,2,2-trifluoretil)piperazină.
Prepararea 15': (3S)-3-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Procedura este similară celei din Prepararea 1', înlocuind morfolina utilizată în Etapa A cu 1,1-dioxid de tiomorfolină.
Prepararea 16': (3S)-3-[(3-metoxipirolidin--il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Procedura este similară celei din Prepararea 1', înlocuind morfolina utilizată în Etapa A cu 3-metoxipirolidină.
Prepararea 17': (3S)-3-[(3,3-difluorpirolidin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Procedura este similară celei din Prepararea 1', înlocuind morfolina utilizată în Etapa A cu 3,3-difluorpirolidină.
Prepararea 18': (3S)-3-[(3-metoxiazetidin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Procedura este similară celei din Prepararea 1', înlocuind morfolina utilizată în Etapa A cu 3-metoxiazetidină.
Prepararea 19': (3S)-3-[(3-fluorazetidin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Procedura este similară celei din Prepararea 1', înlocuind morfolina utilizată în Etapa A cu 3-fluorazetidină.
Prepararea 1'': 4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-N-fenilanilină
La o soluţie de 12 g de 4-anilinofenol (64,7 mmol) în 200 ml de acetonitril se adaugă, la temperatura ambiantă, 6,7 g de imidazol (97,05 mmol) şi 11,7 g de terţ-butil(clor)dimetilsilan (77,64 mmol). Amestecul se agită la 70°C timp de 4 ore. Ulterior amestecul de reacţie se toarnă în apă şi se extrage cu eter. Faza organică se usucă ulterior pe sulfat de magneziu, şi apoi se filtrează şi se evaporă la sec. Produsul brut astfel obţinut este apoi purificat prin cromatografie pe gel de silice (gradient eter de petrol/diclormethan). Produsul din titlu este obţinut sub formă de pudră.
RMN-1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7,84 (s, 1H NH); 7,17 (t, 2H anilină); 6,98 (d, 2H fenoxi); 6,94 (d, 2H anilină); 6,76 (d, 2H fenoxi); 6,72(t, 1H anilină); 0,95 (s, 9H terţ-butil); 0,15 (s, 6H dimetil).
IR: ν: >NH: 3403 cm-1;>Ar: 1597 cm-1
Aminele NHR3R4, unde R3 şi R4, independent unul de celălalt, reprezintă o grupare aril sau heteroaril, sunt obţinute conform procedurilor cunoscute descrise în literatură (Surry D.S et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). Reacţia de protecţie a funcţiei hidroxi a 4-anilinofenol descrisă în Prepararea 1" poate fi aplicată diverselor amine secundare NHR3R4 (precum sunt definite mai sus), având una sau mai multe funcţii hidroxi, atunci când acestea sunt disponibile pe piaţă. Alternativ, aminele secundare având, cel puţin, un substituent hidroxi pot fi sintetizate direct sub o formă protejată, şi anume pornind de la reactivii a căror funcţie hidroxi a fost protejată în prealabil. Printre grupările protectoare, terţ-butilsililoxi şi benziloxi sunt preferate în mod special.
Printre aminele NHR3R4, având un substituent hidroxi, care sunt utilizate pentru sintetizarea compuşilor invenţiei, pot fi menţionate: 4-(4-toluidino)fenol, 4-(4-cloranilino)fenol, 4-(3-fluor-4-metilanilino)fenol, 4-[4-(trifluormetoxi)anilino]fenol, 4-[4-hidroxianilino]fenol, {4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]fenil}metanol, 4-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]ciclohexanol, 4-[(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-chinolinil)amino]fenol, 4-[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)amino]fenol, 4-[4-(dietilamino)anilino]fenol, 4-(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-1H-indazol-5-il)amino]fenol, 4-[(1'-metil-1',2'-dihidrospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-5'-il)amino]fenol, 4-[(1,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[4-metoxi-3-(trifluormetil)anilino]fenol, 4-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluormetil)anilino]fenol, 2-fluor-4-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-etil-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-etil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-izopropil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-(butilamino)fenol, 3-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]-1-propanol, 4-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]-1-butanol, 4-[(3-fluor-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(3-clor-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-fluorfenil)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]fenol, 4-[(4-fluorfenil)amino]fenol, 4-[(2-fluorfenil)amino]fenol, 4-[(3-fluorfenil)amino]fenol, 4-[(2,4-difluorfenil)amino]fenol, 4-[(3,4-difluorfenil)amino]fenol, 3-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitril, 4-[(3-metoxifenil)amino]fenol, 4-[(3,5-difluorfenil)amino]fenol, 4-[(3-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitril, 4-[(3-clorfenil)amino]fenol, 4-(pirimidin-2-ilamino)fenol, 4-[(ciclobutilmetil)amino]fenol, 2-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitril, 4-{[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]amino}fenol, 4-[(ciclopropilmetil)amino]fenol, 4-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]amino}fenol, 4-(but-2-in-1-ilamino)fenol, 4-(pirazin-2-ilamino)fenol, 4-(piridin-2-ilamino)fenol, 4-(piridazin-3-ilamino)fenol, 4-(pirimidin-5-ilamino)fenol, 4-(piridin-3-ilamino)fenol, 4-[(3,5-difluor-4-metoxifenil)amino]fenol, 4-(piridin-4-ilamino)fenol, 4-[(3-fluor-4-metoxifenil)amino]fenol, 2-(fenilamino)pirimidin-5-ol, 5-[(4-hidroxifenil)amino]-2-metoxi benzonitril, 4-{[3-(trifluormetil)fenil]amino}fenol.
Funcţia(ile) hidroxi ale aminelor secundare enumerată(e) mai sus este (sunt) protejată(e) în prealabil de o grupare protectoare adecvată înainte de cuplarea cu un derivat acid al compusului cu formula (VII) astfel cum este definit în procedeul general anterior.
Exemplul 1: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Etapa A: 3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizinăcarboxilat de metil
La o soluţie de 2 g de compus din Prepararea 1 în 20 ml de diclormetan se adaugă, la temperatura ambiantă, 5,5 ml de N,N,N-trietilamină (6,96 mmol), 2,12 g de compus din Prepararea 1' (6,96 mmol) şi apoi 0,94 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) şi 1,34 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimidă (EDC) (6,96 mmol). Amestecul de reacţie se agită ulterior la temperatura ambiantă timp de o noapte, şi apoi acesta se toarnă în soluţie de clorură de amoniu şi se extrage cu acetat de etil. Faza organică se usucă ulterior pe sulfat de magneziu, şi apoi se filtrează şi se evaporă la sec. Produsul brut astfel obţinut este apoi purificat prin cromatografie pe gel de silice (gradient heptan/AcOEt). Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN-1H: δ (500 MHz; dmso-d6; 300°K): 7,2-6,9 (m, 4H, H aromatic); 7,04-7,03-7,00 (m, 1H, H aromatic); 6,85 (m, 1H, H aromatic); 6,35-6,26-6,06 (m, 1H, H tetrahidroindolizină); 6,15-6,12 (m, 2H, H metilendioxi); 5,06-4,84 (m, 1H, H dihidroizochinolină); 4,86-4,17 (m, 2H, H dihidroizochinolină); 3,65-3,6-3,55 (m, 3H, H ester metilic); 3,43-4,26 (m, 2H, H tetrahidroindolizină); 3,58-3,5 (m, 4H, H morfolină); 2,37-3,05 (m, 4H, 2H dihidroizochinolină, 2H tetrahidroindolizină); 1,68-2,56 (m, 4H, H morfolină); 1,4-2,0 (m, 4H, H tetrahidroindolizină)
IR: ν: >C=O 1695 cm-1 ester; ν: >C=O 1625 cm-1 amidă; ν: >C-O-C< 1214-1176-1115 cm-1; >CH-Ar 772-744 cm-1
Etapa B: 3-[6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizinăcarboxilat de litiu
La o soluţie de 4,6 g de compus din Etapa A (8,26 mmol) în 24 ml de dioxan se adaugă o soluţie de hidroxid de litiu (675 mg, 16,1 mmol). Amestecul se plasează într-un cuptor cu microunde de 140 W la 100°C timp de 2,5 ore. Ulterior amestecul de reacţie se filtrează şi se usucă Solidul astfel obţinut se usucă la 40°C într-un dulap de încălzire în prezenţa a P2O5.
RMN-1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 6,7-7,15 (vârf fără rezoluţie, 6H, H aromatic); 6,21 (s, 1H, H aromatic); 6,03 (s, 2H,H metilendioxi); 4,0-5,0 (vârf fără rezoluţie, 3H dihidroizochinolină); 3,4-3,6 (vârf fără rezoluţie, 3H tetrahidroindolizină, 3H morfolină); 2,5-3,1 (vârf fără rezoluţie, 4H, 2H tetrahidroindolizină, 2H morfolină); 1,5-2,4 (vârf fără rezoluţie, 10H morfolină)
IR: ν:>C=O 1567 larg cm-1 acetat; ν: 1236 cm-1
Etapa C: N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
La o soluţie de 2,6 g compus din Etapa B (4,73 mmol) în 47 ml de diclormetan se adaugă, prin picurare, 1,2 ml de clorură de oxalil la 0°C. Amestecul de reacţie se agită la temperatura ambiantă timp de 11 ore, şi apoi este co-evaporat de mai multe ori cu diclormetan. Produsul astfel obţinut se pune în suspensie în 37 ml of diclormetan şi apoi se adaugă la o soluţie de 2,1 g de compus obţinut în Prepararea 1" (7,1 mmol) în 10 ml de diclormetan în prezenţa a 0,6 ml de piridină (7,1 mmol). Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de o noapte. Amestecul de reacţie este concentrat şi purificat prin cromatografie pe gel de silice (gradient diclormetan/metanol). Produsul din titlu este obţinut sub formă de spumă.
RMN-1H: δ (500MHz; dmso-d6; 300°K): 6,9-7,3 (9H aromatic); 6,88 (2H aromatic); 6,72-6,87 (2H aromatic); 6,64 (2H aromatic); 6,13 (2H metilendioxi); 5,05-4,74(1H dihidroizochinolină); 4,25-4,13 (2H dihidroizochinolină); 3,44-3,7 (4H morfolină); 3,62-3,52 (2H tetrahidroindolizină); 3,0-2,6 (4H, 2H tetrahidroindolizină, 2H dihidroizochinolină); 2,54-1,94 (6H morfolină); 1,91-1,53 (4H tetrahidroindolizină); 0,92 (9H terţ-butil); 0,17 (6H dimetil)
IR: ν:>C=O: 1632 cm-1; ν: >C-O-C<: 1237 cm-1; ν: -Si-O-C-: 1035 cm-1; -Si-C-: 910 cm-1; >CH-Ar: 806 cm-1
Etapa D: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
La o soluţie de 1,9 g de compus obţinut în etapa C (2,3 mmol) în 4 ml de metanol se adaugă 0,646 g (11,5 mmol) de hidroxid de potasiu dizolvat în 8 ml de metanol. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 30 de minute. Amestecul de reacţie este ulterior diluat în diclormetan şi spălat succesiv cu soluţie de HCl 1N, soluţie saturată de NaHCO3 şi apoi cu soluţie saturată de NaCl până la obţinerea unui pH neutru. Faza organică se usucă apoi pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se evaporă. Produsul brut astfel obţinut este purificat pe gel de silice (gradient diclormetan/metanol). Solidul se dizolvă ulterior în diclormetan, şi se adaugă 2 ml de clorură de hidrogen eteric 1N. Amestecul se agită timp de o oră şi apoi se evaporă la sec. Clorhidratul astfel obţinut este dizolvat într-un amestec de apă/acetonitril până la dizolvarea completă, şi apoi este liofilizat.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 69,11 5,8 7,5 4,74 Constatat 68,95 5,46 7,51 4,48
Rotaţia specifică: (α) D 20 = + 50,8° (c = 9 mg/mL, MeOH)
Exemplul 2: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(4-metilfenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1" utilizat în Etapa C cu 4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(4-metilfenil)anilină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl %Cl- Calculat 69,42 5,96 7,36 4,66 4,66 Constatat 69,19 5,76 7,19 4,62 4,48
Exemplul 3: Clorhidrat de N-(4-clorfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1" utilizat în Etapa C cu 4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(4-clorfenil)anilină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl %Cl- Calculat 66,07 5,42 7,17 9,07 4,54 Constatat 65,74 5,14 7,08 9,02 4,48
Rotaţia specifică: (α) D 20 = + 80,9° (c = 2,5 mg/mL, MeOH)
Exemplul 4: Clorhidrat de N-(3-fluor-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1" utilizat în Etapa C cu 4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(3-fluor-4-metilfenil)anilină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44H43FN4O6
[M+H]+ calculat: 743,3245
[M+H]+ măsurat: 743,3250
Capacitatea de rotaţie: (α) D 20 = + 40,7° (c = 2,5 mg/mL, MeOH)
Exemplul 5: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-[4-(trifluormetoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1" utilizat în Etapa C cu 4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(4-trifluormetoxifenil)anilină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 63,57 5,09 6,74 4,26 Constatat 63,38 4,95 6,88 4,23
Exemplul 6: Clorhidrat de N,N-bis(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1" utilizat în Etapa C cu 4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)anilină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 67,66 5,68 7,34 4,64 Constatat 67,11 5,49 7,31 4,74
Rotaţia specifică: (α) D 20 = + 50,8° (c = 6 mg/mL, MeOH)
Exemplul 7: Clorhidrat de N-[4-(hidroximetil)fenil]-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1" utilizat în Etapa C cu N-[4-({[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 69,32 5,94 8,6 4,35 Constatat 69,63 5,75 8,59 4,13
Exemplul 8: Bis(clorhidrat) de N-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-N-[4-(hidroxi)fenil]-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1" utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-indolinamină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl Calculat 65,53 5,74 8,49 8,60 Constatat 65,47 5,69 8,43 7,82
Capacitatea de rotaţie: (α) D 20 = + 40,9° (c = 3,5 mg/mL, MeOH)
Exemplul 9: Clorhidrat de N-[4-(hidroxi)fenil]-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1" utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-indolinamină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H47N5O6
[M+H]+ calculat: 766,3605
[M+H]+ măsurat: 766,3601
Exemplul 10: Clorhidrat de N-[4-(hidroxi)fenil]-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1" utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară: (teorie pentru HCl 1.1)
%C %H %N %Cl- Calculat 68,72 5,78 8,71 4,85 Constatat 68,39 5,55 8,66 4,33
Rotaţia specifică: (α) D 20 = + 37,6° (c = 7 mg/mL, MeOH)
Exemplul 11: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3R)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea' utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 2'.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 69,11 5,80 7,50 4,74 Constatat 68,89 5,23 7,41 4,62
Rotaţia specifică: (α) D 20 = - 45.1° (c = 9 mg/mL, MeOH)
Exemplul 12: Clorhidrat de N-(4-hidroxiciclohexil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1" utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H51N5O6
[M+H]+ calculat: 770,3918
[M+H]+ măsurat: 770,3928
Exemplul 13: Bis(clorhidrat) de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1' utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3', şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl %Cl- Calculat 66,43 5,93 9,89 8,34 8,34 Constatat 66,36 5,79 9,83 8,11 7,67
Rotaţia specifică: (α) D 20 = + 60,1° (c = 6 mg/mL, MeOH)
Exemplul 14: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1' utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 4', şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl %CL- Calculat 69,32 5,94 8,60 4,35 4,35 Constatat 69,24 5,56 8,52 4,47 4,44
Exemplul 15: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-({[(3R)-3-metilmorfolinil]metil}-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1' utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 5', şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 69,32 5,94 8,60 4,35 Constatat 69,10 5,68 8,52 4,29
Exemplul 16: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-({[(3S)-3-metilmorfolinil]metil}-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1' utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 6', şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 69,32 5,94 8,60 4,35 Constatat 68,97 5,55 8,44 3,73
Exemplul 17: Clorhidrat de 3-{6-[((3S)-3-{[(3S,5S)-3,5-dimetilmorfolinil]metil}-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1' utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 7', şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 69,59 6,08 8,45 4,28 Constatat 69,29 5,52 8,46 4,09
Exemplul 18: Clorhidrat de 3-{5-brom-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 2, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H44 79BrN5O4
[M+H]+ calculat: 798,2655
[M+H]+ măsurat: 798,2626
Exemplul 19: Clorhidrat de 3-{5-brom-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 2, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-indolinamină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H46 79BrN5O4
[M+H]+ calculat: 800,2811
[M+H]+ măsurat: 800,2791
Exemplul 20: Clorhidrat de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 68,38 5,74 7,59 4,81 Constatat 67,89 5,71 7,72 4,68
Rotaţia specifică: (α) D 20 = + 53,7° (c = 6 mg/mL, MeOH)
Exemplul 21: Bis(clorhidrat) de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-indolinamină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44H44 35ClN5O4
[M+H]+ calculat: 742,3160
[M+H]+ măsurat: 742,3120
Exemplul 22: Clorhidrat de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 68,04 5,72 8,82 4,91 Constatat 67,84 5,46 8,64 5,21
Rotaţia specifică: (α) D 20 = + 55,9° (c = 7 mg/mL, MeOH)
Exemplul 23: Bis(clorhidrat) de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-indolinamină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl %Cl- Calculat 65,18 5,83 8,45 12,83 8,55 Constatat 65,75 5,45 8,39 11,71 7,54
Rotaţia specifică:: (α) D 20 = + 56,6° (c = 6 mg/mL, MeOH)
Exemplul 24: Clorhidrat de 3-{5-fluor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 4, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 69,80 5,86 9,04 4,58 Constatat 69,57 5,62 8,76 4,47
Rotaţia specifică: (α) D 20 = + 55,0° (c = 5 mg/mL, MeOH)
Exemplul 25: Clorhidrat de 3-{5-fluor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 4.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 69,94 5,87 7,77 4,92 Constatat 69,70 5,32 7,72 4,80
Exemplul 26: Clorhidrat de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-chinolinil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-chinolinamină.
Microanaliza elementară: (teorie pentru HCl 1.5)
%C %H %N %Cl- Calculat 66,97 6,05 8,49 6,45 Constatat 66,80 5,55 8,32 6,23
Exemplul 27: Clorhidrat de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-amină.
Microanaliza elementară: (teorie pentru HCl 1.1)
%C %H %N %Cl- Calculat 66,53 5,84 8,62 4,80 Constatat 66,59 5,39 8,47 4,80
Exemplul 28: Clorhidrat de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-[4-(dietilamino)fenil]-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N1-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-N4,N4-dietil-1,4-benzendiamină.
Microanaliza elementară: (teorie pentru HCl 1.6)
%C %H %N %Cl- Calculat 66,51 6,26 8,43 6,83 Constatat 66,71 5,58 8,39 7,08
Exemplul 29: Clorhidrat de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-indanamină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 69,49 5,96 7,20 4,56 Constatat 69,47 5,43 7,21 4,21
Exemplul 30: Bis(clorhidrat) de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compuşii din Preparările 1 şi 1' utilizaţi în Etapa A cu compuşii respectivi din Preparările 3 şi 3', şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H47 35ClN6O3
[M+H]+ calculat: 767,3476
[M+H]+ măsurat: 767,3476
Exemplul 31: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-3-{8-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 5.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H46N4O6
[M+H]+ calculat: 739,3496
[M+H]+ măsurat: 739,3479
Exemplul 32: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{8-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 5, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 69,59 6,08 8,45 4,78 Constatat 69,23 5,46 8,41 4,16
Exemplul 33: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-3-{5-metoxi-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 6, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 70,26 6,15 8,91 4,51 Constatat 69,78 5,36 8,90 4,29
Rotaţia specifică: (α) D 20 = + 42,1° (c = 6 mg/mL, MeOH)
Exemplul 34: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 7.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 69,42 5,96 7,36 4,66 Constatat 69,39 5,56 7,30 4,49
Rotaţia specifică: (α) D 20 = + 34,5° (c = 6 mg/mL, MeOH)
Exemplul 35: N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 7, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină, înţelegându-se că produsul astfel obţinut nu este supus unei etape de formare a sării în prezenţa clorurii de hidrogen eteric.
Microanaliza elementară:
%C %H %N Calculat 72,57 6,09 9,00 Constatat 73,11 5,70 8,95
Rotaţia specifică: (α) D 20 = + 88,2° (c = 7 mg/mL, MeOH)
Exemplul 36: Clorhidrat de 3-{5-etoxi-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 8, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl Calculat 70,53 6,30 8,75 4,43 Constatat 70,77 5,59 8,66 4,22
Exemplul 37: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 9, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H43N5O6D2
[M+H]+ calculat: 766,3573
[M+H]+ măsurat: 766,3533
Capacitatea de rotaţie: (α) D 20 = + 35,5° (c = 3,5 mg/mL, MeOH)
Exemplul 38: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Etapa A: N-(4-hidroxifenil)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 9, înţelegându-se că etapa de formare a sării în prezenţa clorurii de hidrogen eteric este realizată doar în următoarea Etapă B.
Etapa B: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Produsul obţinut în Etapa A se dizolvă în diclormetan, şi se adaugă 2 ml de clorură de hidrogen eteric 1N. Amestecul se agită timp de o oră şi apoi se evaporă la sec. Clorhidratul astfel obţinut se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril până la dizolvarea completă, şi apoi este liofilizat.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl %Cl- Calculat 68,93 5,80 7,48 4,73 4,73 Constatat 68,45 5,49 7,57 4,63 4,54
Exemplul 39: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 7, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 67,76 5,81 10,31 4,35 Constatat 67,82 5,25 9,87 4,18
Rotaţia specifică: (α) D 20 = + 42,6° (c = 5 mg/mL, MeOH)
Exemplul 40: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-chinolinil)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 7, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-chinolinamină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl %Cl- Calculat 66,51 6,16 8,08 8,18 8,18 Constatat 66,85 5,88 8,04 6,47 6,25
Exemplul 41: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 7, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-amină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H49N5O7
[M+H]+ calculat: 796,3710
[M+H]+ măsurat: 796,3687
Exemplul 42: Clorhidrat de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl %Cl- Calculat 66,75 5,60 10,61 8,96 4,48 Constatat 66,63 5,06 10,42 8,83 4,46
Exemplul 43: Clorhidrat de 1-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 24, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl Calculat 68,35 5,74 8,86 8,97 Constatat 68,29 5,21 8,76 9,04
Exemplul 44: Clorhidrat de 3-{5-fluor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 4, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 68,16 5,72 10,84 4,57 Constatat 67,93 5,01 10,89 4,24
Exemplul 45: 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1'-metil-1',2'-dihidrospiro [ciclopropan-1,3'-indol]-5'-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-(1'-metil-1',2'-dihidrospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-5'-il)amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N Calculat 72,15 6,18 8,95 Constatat 71,86 5,76 8,85
Exemplul 46: Clorhidrat de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compuşii din Preparările 1 şi 1' utilizaţi în Etapa A cu compuşii respectivi din Preparările 3 şi 4', şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N Calculat 68,65 5,89 8,70 Constatat 68,33 5,45 8,54
Capacitatea de rotaţie: (α) D 20 = + 13,6° (c = 4 mg/mL, MeOH)
Exemplul 47: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-[2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-5-(trifluormetil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 10, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 67,02 5,50 8,50 4,30 Constatat 67,01 5,11 8,47 4,21
Exemplul 48: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-[2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-5-(trifluormetoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 11, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl %Cl- Calculat 65,75 5,40 8,33 4,22 4,22 Constatat 65,78 5,00 8,35 4,33 4,50
Exemplul 49: 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1,3,3-trimetil-5-indolinamină, înţelegându-se că produsul astfel obţinut nu este supus unei etape de formare a sării în prezenţa clorurii de hidrogen eteric.
Microanaliza elementară:
%C %H %N Calculat 71,97 6,42 8,93 Constatat 71,87 6,22 8,94
Exemplul 50: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3- {2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 9, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 67,28 5,66 10,46 4,41 Constatat 66,77 5,07 10,25 3,92
Exemplul 51: Clorhidrat de N-(3-fluor-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 9, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluor-4-metilanilină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 67,64 5,69 7,17 4,54 Constatat 67,08 5,18 7,04 4,28
Exemplul 52: Clorhidrat de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compuşii din Preparările 1 şi 1' utilizaţi în Etapa A cu compuşii respectivi din Preparările 3 şi 8', şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H42 35ClN5O3
[M+H]+ calculat: 712,3054
[M+H]+ măsurat: 712,3060
Rotaţia specifică: (α) D 20 = + 35,8° (c = 6 mg/mL, MeOH)
Exemplul 53: Clorhidrat de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-[4-metoxi-3-(trifluormetil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-4-metoxi-3-(trifluormetil)anilină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 63,23 5,19 6,70 4,24 Constatat 63,08 4,68 6,79 3,92
Exemplul 54: Clorhidrat de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-[4-metilsulfanil)-3-(trifluormetil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-4-(metilsulfanil)-3-(trifluormetil)anilină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %S %Cl- Calculat 62,04 5,09 6,58 3,76 4,16 Constatat 62,10 4,90 6,61 3,37 3,99
Exemplul 55: Clorhidrat de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(3-fluor-4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-3-fluorfenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 66,83 5,48 8,66 4,38 Constatat 66,84 4,92 8,68 3,63
Exemplul 56: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 12, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 71,84 5,63 9,31 4,71 Constatat 71,74 5,25 9,24 4,38
Exemplul 57: Bis(clorhidrat) de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compuşii din Preparările 1 şi 1' utilizaţi în Etapa A cu compuşii respectivi din Preparările 13 şi 3', şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 66,74 5,48 9,94 8,38 Constatat 66,69 5,25 9,80 8,03
Rotaţia specifică: (α) D 20 = + 113,2° (c = 6 mg/mL, MeOH)
Exemplul 58: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 13.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 69,49 5,29 7,54 4,77 Constatat 69,41 5,00 7,61 4,45
Rotaţia specifică: (α) D 20 = + 111,4° (c = 6 mg/mL, MeOH)
Exemplul 59: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 13, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 69,38 5,32 8,79 4,45 Constatat 68,95 5,12 8,57 3,92
Rotaţia specifică: (α) D 20 = + 116,8° (c = 5 mg/mL, MeOH)
Exemplul 60: Clorhidrat de N-(1-etil-1H-indol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 13, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-etil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 69,66 5,47 8,64 4,38 Constatat 69,81 5,13 8,64 4,30
Exemplul 61: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 13, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-indolinamină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H43N5O6
[M+H]+ calculat: 762,3292
[M+H]+ măsurat: 762,3284
Exemplul 62: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-izopropil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 13, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-izopropil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară: (teorie pentru HCl 1.3)
%C %H %N %Cl- Calculat 69,94 5,62 8,50 4,30 Constatat 69,66 5,50 8,42 4,28
Exemplul 63: Clorhidrat de N-(1-etil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 13, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-etil-5-indolinamină.
Microanaliza elementară: (teorie pentru HCl 1.3)
%C %H %N %Cl- Calculat 68,57 5,67 8,51 5,60 Constatat 68,11 5,23 8,36 5,65
Exemplul 64: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-izopropil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 13, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-izopropil-5-indolinamină.
Microanaliza elementară: (teorie pentru HCl 1.3)
%C %H %N %Cl- Calculat 68,85 5,81 8,36 5,50 Constatat 68,58 5,68 8,49 5,10
Exemplul 65: Bis(clorhidrat) de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compuşii din Preparările 1 şi 1' utilizaţi în Etapa A cu compuşii respectivi din Preparările 14 şi 3', şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară: (teorie pentru HCl 1.9)
%C %H %N %Cl- Calculat 66,36 5,44 10,09 8,09 Constatat 66,35 5,38 9,86 7,70
Exemplul 66: Bis(clorhidrat) de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 14, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-indolinamină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl Calculat 65,50 5,37 8,49 12,89 Constatat 66,02 4,91 8,50 12,11
Rotaţia specifică: (α) D 20 = + 142,2° (c = 3,5 mg/mL, MeOH)
Exemplul 67: Clorhidrat de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 14, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 68,70 5,25 8,90 4,51 Constatat 68,43 4,88 8,83 4,13
Rotaţia specifică: (α) D 20 = + 133,3° (c = 3,5 mg/mL, MeOH)
Exemplul 68: Clorhidrat de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-fluorfenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 14, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-fluorfenil)-1-metil-1H-indol-5-amină, înţelegându-se că Etapa D este apoi limitată la o etapă de formare a clorhidratului.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 68,53 5,11 8,88 4,49 Constatat 68,48 4,71 9,09 4,28
Exemplul 69: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-chinolinil)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 15, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-chinolinamină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C48H47N5O6
[M+H]+ calculat: 790,3605
[M+H]+ măsurat: 790,3591
Exemplul 70: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 15, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl %Cl- Calculat 69,66 5,47 8,64 4,38 4,38 Constatat 69,45 4,68 8,56 4,64 4,21
Exemplul 71: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-3-{5-metoxi-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 16, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H43N5O5
[M+H]+ calculat: 746,3342
[M+H]+ măsurat: 746,3348
Exemplul 72: 8-{[4-hidroxi(1-metil-1H-indol-5-il)anilino]carbonil}-6-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazină-2(1H)-carboxilat de terţ-butil
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 17, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină, înţelegându-se că produsul astfel obţinut nu este supus unei etape de formare a sării în prezenţa clorurii de hidrogen eteric.
Microanaliza elementară:
%C %H %N Calculat 69,43 6,06 9,72 Constatat 69,41 5,84 9,68
Exemplul 73: 8-{[4-hidroxi(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)anilino]carbonil}-6-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazină-2(1H)-carboxilat de terţ-butil
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 17, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-indolinamină, înţelegându-se că produsul astfel obţinut nu este supus unei etape de formare a sării în prezenţa clorurii de hidrogen eteric.
Microanaliza elementară:
%C %H %N Calculat 69,27 6,28 9,69 Constatat 69,20 6,11 9,77
Exemplul 74: Bis(clorhidrat) de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-6-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazină-8-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 17, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină, înţelegându-se că produsul astfel obţinut nu este supus unei etape de formare a sării în prezenţa clorurii de hidrogen eteric aşa cum a fost descris în Exemplul 1, Etapa D. Compusul astfel obţinut este deprotejat în prezenţa a 10 echivalenţi de acid trufluoracetic în diclormetan (10 ml/mmol) la temperatura ambiantă timp de o noapte. Apoi, produsul este izolat prin concentrarea amestecului de reacţie la sec. Aceste este supus, în cele din urmă, unei etape de formare a sării în prezenţa clorurii de hidrogen eteric.
Microanaliza elementară: (teorie pentru HCl 1.9)
%C %H %N %Cl- Calculat 64,80 5,55 10,08 8,08 Constatat 64,48 5,41 9,85 7,84
Exemplul 75: Tris(clorhidrat) de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-6-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazină-8-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 17, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-indolinamină, înţelegându-se că produsul astfel obţinut nu este supus unei etape de formare a sării în prezenţa clorurii de hidrogen eteric aşa cum a fost descris în Exemplul 1, Etapa D. Compusul astfel obţinut este deprotejat în prezenţa a 10 echivalenţi de acid trufluoracetic în diclormetan (10 ml/mmol) la temperatura ambiantă timp de o noapte. Apoi, produsul este izolat prin concentrarea amestecului de reacţie la sec. Aceste este supus, în cele din urmă, unei etape de formare a sării în prezenţa clorurii de hidrogen eteric.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 61,68 5,64 9,59 12,14 Constatat 61,65 5,35 9,45 11,72
Exemplul 76: Bis(clorhidrat) de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-{6-[((3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-2,3-dihidro-1H-pirolizină-7-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compuşii din Preparările 1 şi 1' utilizaţi în Etapa A cu compuşii respectivi din Preparările 18 şi 3', şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H46N6O5
[M+H]+ calculat: 763,3608
[M+H]+ măsurat: 763,3594
Exemplul 77: Bis(clorhidrat) de 5-{5-clor-2-[((3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-2,3-dihidro-1H-pirolizină-7-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compuşii din Preparările 1 şi 1' utilizaţi în Etapa A cu compuşii respectivi din Preparările 19 şi 3', şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară: (teorie pentru HCl 1.9)
%C %H %N %Cl- Calculat 65,70 5,75 10,22 8,19 Constatat 65,46 5,55 10,68 7,65
Exemplul 78: Clorhidrat de 6-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[2,1-c][1,4]oxazină-8-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 20.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 66,57 5,45 7,57 4,79 Constatat 66,22 5,23 7,53 4,57
Exemplul 79: Bis(clorhidrat) de 6-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirolo[2,1-c][1,4]oxazină-8-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 20, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-indolinamină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 63,20 5,43 8,57 8,68 Constatat 62,64 5,19 8,39 8,03
Exemplul 80: N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-6-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-3,4-dihidro-1H-pirolo[2,1-c][1,4]oxazină-8-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 21, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină, înţelegându-se că produsul astfel obţinut nu este supus unei etape de formare a sării în prezenţa clorurii de hidrogen eteric.
Microanaliza elementară:
%C %H %N Calculat 70,57 5,66 9,14 Constatat 69,99 5,53 9,04
Exemplul 81: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-6-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-3,4-dihidro-1H-pirolo[2,1-c][1,4]oxazină-8-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 21, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-indolinamină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 67,20 5,76 8,71 4,41 Constatat 66,67 5,60 8,66 5,10
Exemplul 82: Clorhidrat de 6-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(3-fluor-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirolo[2,1-c][1,4]oxazină-8-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 20, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluor-4-metilanilină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl %Cl- Calculat 65,37 5,35 7,26 9,19 4,59 Constatat 65,49 4,67 7,45 9,18 4,40
Capacitatea de rotaţie: (α) D 20 = + 35,0° (c = 6 mg/mL, MeOH)
Exemplul 83: Clorhidrat de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-6-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirolo[1,2-a]azepină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 22, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C46H46 35ClN5O4
[M+H]+ calculat: 768,3317
[M+H]+ măsurat: 768,3254
Exemplul 84: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-6-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirolo[1,2-a]azepină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 23, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 69,32 5,94 8,60 4,35 Constatat 69,42 5,52 8,74 4,05
Rotaţia specifică: (α) D 20 = + 86,6° (c = 8 mg/mL, MeOH)
Exemplul 85: Clorhidrat de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(3-tienil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-tiofenamină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %S %Cl- Calculat 64,60 5,42 7,53 4,31 4,77 Constatat 64,67 5,05 7,37 3,90 4,19
Exemplul 86: Clorhidrat de 6-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[2,1-c][1,4]oxazină-8-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 20, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44H42 35ClN5O5
[M+H]+ calculat: 756,2953
[M+H]+ măsurat: 756,2936
Exemplul 87: Clorhidrat de N-butil-N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1" utilizat în Etapa C cu N-butil-4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}anilină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 67,71 6,51 7,70 4,87 Constatat 67,48 6,30 7,74 5,01
Exemplul 88: Clorhidrat de N-butil-N-[(3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizinil)metil]-1-butanamină
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1" utilizat în Etapa C cu N,N-dibutilamină, înţelegându-se că Etapa D este apoi limitată la o etapă de formare a clorhidratului.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C39H50N4O5
[M+H]+ calculat: 655,3859
[M+H]+ măsurat: 655,3826
Exemplul 89: Clorhidrat de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(3-hidroxipropil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(3-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}propil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl %Cl- Calculat 66,66 6,26 9,25 9,37 4,68 Constatat 66,51 5,87 9,25 9,12 4,21
Exemplul 90: Clorhidrat de 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxibutil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(3-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 67,01 6,41 9,09 4,60 Constatat 66,93 5,88 9,23 4,30
Exemplul 91: Clorhidrat de N-(3-fluor-4-metilfenil)-3-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 4, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluor-4-metilanilină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 68,56 5,75 7,44 4,71 Constatat 68,57 5,23 7,53 4,74
Exemplul 92: Clorhidrat de N-(3-fluor-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-6-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[2,1-c][1,4]oxazină-8-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 21, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluor-4-metilanilină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 66,11 5,42 7,17 4,54 Constatat 66,02 4,92 7,13 4,26
Exemplul 93: Clorhidrat de3-(5-clor-2-{[(3R)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compuşii din Preparările 1 şi 1' utilizaţi în Etapa A cu compuşii din Preparările 3 şi 2', şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl %Cl- Calculat 68,35 5,74 8,86 8,97 4,48 Constatat 68,27 5,14 8,92 8,70 4,08
Exemplul 94: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1" utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 67,45 5,66 10,49 4,42 Constatat 67,40 5,19 10,40 4,11
Exemplul 95: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-(5-metil-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 25, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 71,72 6,28 9,09 4,60 Constatat 71,17 5,66 8,85 4,47
Exemplul 96: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-2,3-dihidro-1H-pirolizină-7-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 18, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 68,74 5,64 8,91 4,51 Constatat 68,41 4,96 8,84 4,31
Exemplul 97: Clorhidrat de N-(3-clor-4-metilfenil)-3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-clor-4-metilanilină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 65,69 5,51 7,13 4,51 Constatat 65,58 5,03 7,05 4,25
Exemplul 98: Clorhidrat de N-(3-fluor-4-metilfenil)-6-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirolo[2,1-c][1,4]oxazină-8-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 26, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluor-4-metilanilină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H40F2N4O5
[M+H]+ calculat: 719,3045
[M+H]+ măsurat: 719,3030
Exemplul 99: Clorhidrat de 6-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-fluorfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirolo[2,1-c][1,4]oxazină-8-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 26, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu 4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(4-fluorfenil)anilină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H38F2N4O5
[M+H]+ calculat: 705,2889
[M+H]+ măsurat: 705,2882
Exemplul 100: Clorhidrat de 3-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-7-hidroxi-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: 3'-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-5',6'-dihidro-8'H-spiro[1,3-dioxolan-2,7'-indolizină]-1'-carboxilat de metil
Procedura este similară celei din Etapa A a Exemplului 1, înlocuind compusul din Prepararea 1 cu compusul din Prepararea 27.
Etapa B: 3-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-7-(prop-2-en-1-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxilat de metil
Procedura este similară celei din Etapele B, C şi D ale Exemplului 113.
Etapa C: N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-fenil-7-(prop-2-en-1-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Etapele B şi C ale Exemplului 1.
Etapa D: N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-fenil-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Ulterior se efectuează o reacţie de deprotejare a grupării alil în prezenţa 1,3-dimetilpirimidină-2,4,6(1H,3H,5H)-trionei (denumită, de asemenea, barbiturat dimetilic) şi a tetrakis(trifenilfosfină)paladiului într-un amestec de metanol şi diclormetan.
Etapa E: Clorhidrat de 3-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-7-hidroxi-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Deprotejarea grupării terţ-butilsililoxi se realizează conform procedeului din Etapa D a Exemplului 1.
Microanaliza elementară:
%C %H %N Calculat 71,98 5,90 7,99 Constatat 71,18 5,98 7,18
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H42FN4O5
[M+H]+ calculat: 701,3139
[M+H]+ măsurat: 701,3134
Exemplul 101: Clorhidrat de 6-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,4-dihidro-1H-pirolo[2,1-c][1,4]oxazină-8-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 20, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N Calculat 65,07 5,33 10,59 Constatat 65,54 4,86 10,57
Exemplul 102: Clorhidrat de (2R)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-hidroxi-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-2,3-dihidro-1H-pirolizină-7-carboxamidă
Etapa A: (2R)-2-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2,3-dihidro-1H-pirolizină-7-carboxilat de metil
Procedura este similară celei din Etapa A a Exemplului 1, înlocuind compusul din Prepararea 1 cu compusul din Prepararea 28.
Etapa B: (2R)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-pirolizină-7-carboxilat de metil
La o soluţie de compus din Etapa A (1 g; 1,54 mmol) în THF (8 ml) se adaugă o soluţie de fluorură de tetrabutilamoniu 1M (1,7 ml; 1,7 mmol). Amestecul de reacţie se agită timp de 3 ore la temperatura ambiantă, şi apoi THF-ul este evaporat şi înlocuit cu acetat de etil. Faza organică se spală cu apă şi apoi cu saramură, înainte de a fi uscată pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează la sec. Produsul brut obţinut (830 mg) este utilizat aşa cum este în următoarea etapă.
RMN-1H: δ (500 MHz; dmso-d6; 300°K) 7,55-6,9 (m, 7H, H aromatic); 6,55-6,35 (m, 1H, H aromatic dihidropirolizină); 5,5-5,3 (m, 1H, alcool); 5,25-4,6 (m, 1H, H terţiar tetrahidroizochinolină); 5,0-4,2 (m, 2H, H alifatic tetrahidroizochinolină); 4,95-4,62 (m, 1H, HCOH); 3,7-3,6 (sl, 3H, OMe); 3,6-3,2. (m, 2H, 2H, H alifatic dihidropirolizină); 3,7-3,5 (m, 4H, H morfolină); 3,0-2,4 (m, 2H, H alifatic tetrahidroizochinolină); 2,6-1,96 (m,4H,H morfolină); 2,6-1,96 (m, 2H, H alifatic dihidropirolizină).
Etapa C: (2R)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-(prop-2-en-1-iloxi)-2,3-dihidro-1H-pirolizină-7-carboxilat de metil
La o suspensie de 62 mg (1,54 mmol) de hidrură de sodiu în 8 ml de THF anhidru răcit până la 0°C se adaugă o soluţie de compus din Etapa B (820 mg; 1,54 mmol) în THF (6 ml). Suspensia se agită timp de 15 minute la 0°C. Ulterior se adaugă, prin picurare, 0,15 ml (1,69 mmol) de bromură de alil. Amestecul de reacţie se agită timp de 5 ore la temperatura ambiantă, şi apoi este hidrolizat cu soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu şi se extrage cu diclormetan. Faza organică se usucă apoi pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează la sec. Uleiul astfel obţinut este purificat prin cromatografia rapidă (gradient: diclormetan/metanol amoniacal) pentru a se obţine produsul din titlu sub formă solidă.
RMN-1H: δ (500 MHz; dmso-d6; 300°K): 7,5-6,8 (m, 7H, H aromatic); 6,55-6,3 (m, 1H, H aromatic dihidropirolizină); 5,9 (s, 1H, H alil); 5,3-5,2 (m, 2H, H alil); 5,2-5,0 (m, 1H, H terţiar tetrahidroizochinolină); 5,0-4,2 (m, 2H, H alifatic tetrahidroindolizină); 4,7-4,42 (m, 1H, HCOalil); 4,6-3,85 (m, 2H, H alifatic dihidropirolizină); 4,6-3,85 (m, 2H, CH2 alilic); 3,7-3,5 (m, 3H, OMe ); 3,65-3,5 (m, 4H , morfolină); 3,3-2,4 (m, 4H, morfolină şi H alifatic dihidropirolidină); 2,4-1,7 (m, 6H, morfolină şi CH2N).
Etapa D: (2R)-N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-fenil-2-(prop-2-en-1-iloxi)-2,3-dihidro-1H-pirolizină-7-carboxamidă
Procedura este similară celei din Etapele B şi C ale Exemplului 1.
Etapa E: (2R)-N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-hidroxi-N-fenil-2,3-dihidro-1H-pirolizină-7-carboxamidă
Ulterior se efectuează o reacţie de deprotejare a grupării alil în prezenţa 1,3-dimetilpirimidină-2,4,6(1H,3H,5H)-trionei (denumită, de asemenea, barbiturat dimetilic) şi a tetrakis(trifenilfosfină)paladiului (Synlett, 2007, 21, p. 3136).
Etapa F: Clorhidrat de (2R)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-hidroxi-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-2,3-dihidro-1H-pirolizină-7-carboxamidă
Deprotejarea grupării terţ-butilsililoxi se realizează conform procedeului din Etapa D a Exemplului 1.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 68,09 5,57 7,75 4,90 Constatat 67,73 5,10 7,54 4,84
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41FH39N4O5
[M+H]+ calculat: 687,2983
[M+H]+ măsurat: 687,2958
Exemplul 103: 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-amină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44ClH44N6O4
[M+H]+ calculat: 755,3113
[M+H]+ măsurat: 755,3088
Exemplul 104: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-3-(5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 6, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 68,65 6,02 10,67 4,50 Constatat 67,91 5,52 10,53 4,08
Exemplul 105: Bis(clorhidrat) de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-{[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]metil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1' utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 9'.
Microanaliza elementară:
%C %H %N Calculat 65,71 6,11 8,33 Constatat 66,57 6,16 8,44
Exemplul 106: Clorhidrat de (2S)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-hidroxi-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-2,3-dihidro-1H-pirolizină-7-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 102, înlocuind compusul din Prepararea 28 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 29.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 68,09 5,57 7,75 4,90 Constatat 68,16 5,13 7,74 4,97
Exemplul 107: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-[(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compuşii din Preparările 1 şi 1' utilizaţi în Etapa A cu compuşii respectivi din Preparările 3 şi 10', şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl %Cl- Calculat 67,56 5,67 10,28 8,67 4,34 Constatat 67,31 5,14 10,18 8,27 3,76
Exemplul 108: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compuşii din Preparările 1 şi 1' utilizaţi în Etapa A cu compuşii respectivi din Preparările 3 şi 11', şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 68,18 5,98 8,83 4,47 Constatat 68,30 5,61 8,78 4,46
Exemplul 109: N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[(4-oxidomorfolin-4-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de compus din Exemplul 1, luată sub formă de bază liberă, în 10 ml de CH2Cl2 se adaugă în porţii acid meta-clorperbenzoic (0,242 mg; 1,4 mmol). Amestecul se agită apoi la temperatura ambiantă timp de o noapte. Amestecul de reacţie este apoi concentrat la sec, şi apoi reziduul este purificat prin cromatografie rapidă cu fază inversă (gradient: acetonitril/apă/acid trifluoracetic). După concentrare se obţine produsul din denumire sub formă de solid.
Microanaliza elementară:
%C %H %N Calculat 71,06 5,82 7,71 Constatat 70,59 5,36 7,69
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H42N4O7
[M+H]+ calculat: 727,3132
[M+H]+ măsurat: 727,3110
Exemplul 110: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-{[etil(2-metoxietil)amino]metil}--3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compuşii din Preparările 1 şi 1' utilizaţi în Etapa A cu compuşii respectivi din Preparările 3 şi 12', şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 68,48 6,12 8,68 4,39 Constatat 68,40 5,78 8,61 4,23
Exemplul 111: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-fluorfenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu 4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(4-fluorfenil)anilină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H40ClN4O4
[M+H]+ calculat: 719,2722
[M+H]+ măsurat: 719,2806
Exemplul 112: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-3-(5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 6.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 70,43 6,19 7,64 4,83 Constatat 70,17 5,79 7,60 4,69
Exemplul 113: Clorhidrat de 7-hidroxi-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: 3'-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5',6'-dihidro-8'H-spiro[1,3-dioxolan-2,7'-indolizină]-1'-carboxilat de metil
Procedura este similară celei din Etapa A a Exemplului 1, înlocuind compusul din Prepararea 1 cu compusul din Prepararea 30.
Etapa B: 3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxilat de metil
2,75 g de compus din Etapa A (4,47 mmol) în soluţie în 75 ml de THF se agită în prezenţa a 37 mL de HCl 1M la reflux timp de 15 ore. La amestecul de reacţie se adaugă 100 ml de apă şi 100 ml de acetat de etil. Ulterior se adaugă 4 g de NaHCO3 (4,7 mmol) sub formă de pulbere până la atingerea unui pH bazic. Compusul se extrage cu acetat de etil, şi faza organică se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează la sec. Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H: δ (500MHz; dmso-d6; 300°K): 7,9-7,2 (m, 4H, H aromatic); 7,02 (m, 1H, H aromatic); 6,88 (m, 1H, H aromatic); 6,44-5,87 (m, 1H, H aromatic tetrahidroindolizină); 6,17 (d, 2H, CH2 metilendioxi); 5,07/4,85/3,79 (m, 1H, H terţiar tetrahidroizochinolină); 4,88/4,27/4,24 (m, 2H, H alifatic tetrahidroizochinolină); 4,22-3,43 (m, 4H, H alifatic tetrahidroindolizină); 3,59-3,49 (m, 4H, H alifatic morfolină); 3,75-3,52 (s, 3H, Me); 2,93-2,49 (m, 2H, H alifatic tetrahidroindolizină); 2,75-2,28 (m, 2H, H alifatic tetrahidroindolizină); 2,68-1,68 (m, 6H, H alifatic morfolină + CH2).
Etapa C: 7-hidroxi-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxilat de metil
La o soluţie de 2,55 g de compus obţinut în Etapa B (4,47 mmol) în 30 ml de metanol se adaugă, în porţii, 558 mg (14,75 mmol) de borohidrură de sodiu. Amestecul de reacţie se agită timp de o oră la temperatura ambiantă. Apoi se adaugă 50 ml de HCl 1M, şi metanolul se evaporă. Faza apoasă se neutralizează ulterior cu NaHCO3 şi apoi se extrage cu diclormetan. Faza organică se spală succesiv cu H2O, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează la sec. Uleiul astfel obţinut este purificat prin cromatografie rapidă (gradient diclormetan/etanol-amoniac). Produsul din titlu este obţinut sub formă de solid.
RMN-1H: δ (500MHz; dmso-d6; 300°K): 7,22-6,97 (m, 4H, H aromatic tetrahidroizochinolină); 7,05 (s, 1H, H aromatic); 6,89 (s, 1H, H aromatic); 6,37/6,3/6,07 (m, 1H, H aromatic tetrahidroindolizină); 6,16 (d, 2H, CH2 metilendioxi); 5,09 (m, 1H, H terţiar tetrahidroizochinolină); 4,87-4,21 (m, 2H, H alifatic tetrahidroindolizină); 4,20-3,67 (m, 2H, H alifatic tetrahidroindolizină); 4,10-3,86 (m, 1H, H terţiar tetrahidroindolizină); 3,69-3,58 (s, 3H, Me); 3,69-3,52 (m, 4H, H alifatic morfolină); 2,96 + 2,43 (m, 2H, H alifatic tetrahidroizochinolină); 2,55-2,0 (m, 6H, H alifatic morfolină + CH2); 2,4-1,5 (m, 4H, H alifatic tetrahidroindolizină)
IR: OH: 3239 cm-1; -C=O (ester): 1696 cm-1; -C=O (amidă): 1624 cm-1; C-C-OH (alcool secundar): 1034 cm-1
Etapa D: 3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-7-(prop-2-en-1-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxilat de metil
La o suspensie de 331 mg (8,26 mmol) de hidrură de sodiu în 15 ml de THF anhidru răcit până la 0°C se adaugă 2,37 g (4,13 mmol) de compus obţinut în Etapa C. Suspensia se agită timp de 15 minute la 0°C, şi apoi se adaugă lent o soluţie de 790 µl (9,1 mmol) de bromură de alil în 10 ml de THF (timp de 15 minute). Amestecul de reacţie se agită timp de o oră la 0°C, iar apoi timp de 15 ore la temperatura ambiantă. Soluţia se hidrolizează cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl . Compusul se extrage cu acetat de etil; faza organică se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează la sec. Uleiul astfel obţinut este purificat prin cromatografie rapidă (gradient ciclohexan/acetat de etil). Produsul din titlu este obţinut sub formă de solid.
RMN-1H: δ (500 MHz; dmso-d6; 300°K): 7,2-6,9 (m, 4H, H aromatic tetrahidroizochinolină); 7,2-6,8 (m, 2H, H aromatic); 6,4-6,0 (m, 1H, H aromatic tetrahidroindolizină); 6,10 (d, 2H, CH2 metilendioxi); 5,9 (m, 1H, alil); 5,35-5,10 (m, 2H, alil); 5,1+4,75 (m, 1H, H terţiar tetrahidroizochinolină); 4,15-3,9 (m, 2H, CH2 alil); 3,9-3,6 (m, 1H, H terţiar tetrahidroindolizină); 4,1-3,4 (m, 4H, H alifatic morfolină); 4,9-3,4 (m, 4H, 2H alifatic tetrahidroindolizină+ 2H alifatic tetrahidroizochinolină); 3,8-3,6 (s, 3H, Me); 2,55-1,6 (m, 6H, H alifatic morfolină+ CH2); 3,3-1,5 (m, 6H, 4H alifatic tetrahidroindolizină + 2H alifatic tetrahidroizochinolină)
Etapa E: N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-7-(prop-2-en-1-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Etapele B şi C ale Exemplului 1.
Etapa F: N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-7-hidroxi-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Ulterior se efectuează o reacţie de deprotejare a grupării alil în prezenţa 1,3-dimetilpirimidină-2,4,6(1H,3H,5H)-trionei (denumită, de asemenea, barbiturat dimetilic) şi a tetrakis(trifenilfosfină)paladiului într-un amestec de metanol şi diclormetan.
Etapa G: Clorhidrat de 7-hidroxi-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Deprotejarea grupării sililoxi se realizează conform procedeului din Etapa D a Exemplului 1.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 67,66 5,68 7,34 4,64 Constatat 67,02 5,27 7,36 4,61
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H43N4O7
[M+H]+ calculat: 727,3132
[M+H]+ măsurat: 727,3121
Exemplul 114: Clorhidrat de N-(3-fluor-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-(5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 6, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluor-4-metilanilină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 69,05 6,06 7,32 4,63 Constatat 68,90 5,56 7,33 4,41
Exemplul 115: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(2-fluorfenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu 4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(2-fluorfenil)anilină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H40ClN4O4
[M+H]+ calculat: 719,2722
[M+H]+ măsurat: 719,2802
Exemplul 116: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(3-fluorfenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu 4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(3-fluorfenil)anilină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H40ClN4O4
[M+H]+ calculat: 719,2722
[M+H]+ măsurat: 719,2819
Exemplul 117: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(2,4-difluorfenil)-N(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2,4-difluoranilină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H39ClF2N4O4
[M+H]+ calculat: 737,2628
[M+H]+ măsurat: 737,2660
Exemplul 118: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(3,4-difluorfenil)-N(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3,4-difluoranilină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 65,20 5,21 7,24 4,58 Constatat 65,26 5,01 6,90 4,57
Exemplul 119: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(3-cianofenil)-N(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu 3-[(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]benzonitril.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 67,71 5,42 9,18 4,65 Constatat 67,00 5,20 8,89 4,54
Exemplul 120: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-6-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenilpirolo[1,2-a]pirazină-8-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 31.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H37N5O6
[M+H]+ calculat: 708,2822
[M+H]+ măsurat: 708,2788
Exemplul 121: Clorhidrat de N-(3-fluorfenil)-N-(4-hidroxifenil)-6-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)pirolo[1,2-a]pirazină-8-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 31, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu 4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(3-fluorfenil)anilină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H36FN5O6
[M+H]+ calculat: 726,2728
[M+H]+ măsurat: 726,2723
Exemplul 122: Clorhidrat de N-(3-fluorfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)--5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1" utilizat în Etapa C cu 4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(3-fluorfenil)anilină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H41FN4O6
[M+H]+ calculat: 729,3088
[M+H]+ măsurat: 729,3068
Exemplul 123: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]metil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1' utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 13'.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %S %Cl- Calculat 64,11 5,62 8,50 3,89 4,30 Constatat 64,19 5,07 8,52 3,87 4,02
Exemplul 124: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N(3-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-metoxianilină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 67,27 5,78 7,30 4,62 Constatat 67,54 5,35 7,32 4,62
Exemplul 125: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(3,5-difluorfenil)-N(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3,5-difluoranilină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 65,20 5,21 7,24 4,58 Constatat 65,85 4,93 7,04 4,76
Exemplul 126: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N(3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-metilanilină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 68,70 5,90 7,45 4,72 Constatat 68,94 5,72 7,21 4,84
Exemplul 127: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-3-(6-{[(3S)-3-{[4-(2,2,2-trifluoretil)piperazin-1-il]metil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)--5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1' utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 14'.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 65,25 5,48 8,45 4,28 Constatat 64,91 5,23 8,37 4,96
Exemplul 128: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1' utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 10'.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 68,25 5,73 9,04 4,58 Constatat 68,04 5,09 8,82 4,64
Exemplul 129: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-cianofenil)-N(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu 4-[(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]benzonitril.
Microanaliza elementară:
%C %H %N Calculat 67,71 5,42 9,18 Constatat 68,17 5,15 8,71
Exemplul 130: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N,N-difenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-fenilanilină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H40Cl2N4O4
[M+H]+ calculat: 735,2427
[M+H]+ măsurat: 735,2524
Exemplul 131: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(3-clorfenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-cloranilină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 65,33 5,35 7,26 4,59 Constatat 64,08 5,29 6,92 4,59
Exemplul 132: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-pirimidin-2-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N Calculat 64,95 5,45 11,36 Constatat 64,62 5,07 10,92
Exemplul 133: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(ciclobutilmetil)-N(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu 4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(ciclobutilmetil)anilină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 68,16 6,39 7,76 3,93 Constatat 68,69 5,93 7,45 3,81
Exemplul 134: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(2-cianofenil)-N(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu 2-[(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]benzonitril.
Microanaliza elementară:
%C %H %N Calculat 67,71 5,42 9,18 Constatat 67,34 4,95 8,73
Exemplul 135: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 64,77 5,71 11,33 4,78 Constatat 64,62 5,33 10,71 4,10
Exemplul 136: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(ciclopropilmetil)-N(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu 4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(ciclopropilmetil)anilină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 67,13 6,20 7,83 4,95 Constatat 67,58 5,79 7,36 4,16
Exemplul 137: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 64,77 5,71 11,33 4,78 Constatat 64,20 5,47 10,78 5,27
Exemplul 138: Clorhidrat de N-(but-2-in-1-il)-3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu 4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(but-2-in-1-il)anilină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 64,95 5,45 11,36 4,79 Constatat 65,53 5,19 10,88 5,38
Exemplul 139: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)piridin-2-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N Calculat 66,66 5,59 9,48 Constatat 67,12 5,37 9,11
Exemplul 140: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N(piridazin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)piridazin-3-amină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H39ClN6O4
[M+H]+ calculat: 703,2721
[M+H]+ măsurat: 703,2783
Exemplul 141: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)pirimidin-5-amină.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 68,32 5,59 11,95 5,04 Constatat 68,05 5,52 11,83 5,50
Exemplul 142: Bis(clorhidrat) de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)piridin-3-amină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H40ClN5O4
[M+H]+ calculat: 702,2769
[M+H]+ măsurat: 702,2858
Exemplul 143: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(3,5-difluor-4-metoxifenil)-N(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3,5-difluor-4-metoxianilină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H41ClF2N4O5
[M+H]+ calculat: 767,2734
[M+H]+ măsurat: 767,2804
Exemplul 144: Bis(clorhidrat) de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N(piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)piridin-4-amină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H40ClN5O4
[M+H]+ calculat: 702,2842
[M+H]+ măsurat: 702,2842
Exemplul 145: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(3-fluor-4-metoxifenil)-N(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluor-4-metoxianilină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H42ClFN4O5
[M+H]+ calculat: 749,2828
[M+H]+ măsurat: 749,2878
Exemplul 146: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1' utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 11'.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 68,93 6,05 7,48 4,73 Constatat 68,84 5,85 7,56 4,60
Exemplul 147: Clorhidrat de 3-(6-{[(3S)-3-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1' utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 15'.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %S %Cl- Calculat 64,94 5,45 7,04 4,03 4,46 Constatat 65,27 5,13 7,14 3,90 4,30
Exemplul 148: Trifluoracetat de N-(5-hidroxipirimidin-2-il)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: N-[5-(benziloxi)pirimidin-2-il]-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este ca în Etapele A, B şi C ale procedeului din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1" folosit în Etapa C cu 5-(benziloxi)-N-fenilpirimidin-2-amină.
Etapa B: Trifluoracetat de N-(5-hidroxipirimidin-2-il)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Compusul din Etapa A (150 mg; 0,2 mmol) se dizolvă în 8 ml de metanol, şi se adaugă 30 mg de Pd/C (10% în greutate paladiu). Amestecul de reacţie se agită sub atmosferă de hidrogen (1,2 bari) timp de 15 ore şi apoi este filtrat printr-un filtru Whatman, concentrat în vid şi purificat prin cromatografie în fază inversă (gradient: acetonitril/apă în prezenţa acidului trifluoracetic). Produsul dorit este obţinut sub formă de sare de trifluoracetat.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H40N6O6
[M+H]+ calculat: 713,3082
[M+H]+ măsurat: 713,3080
Exemplul 149: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[(3-metoxipirolidin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1' utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 16'.
Microanaliza elementară:
%C %H %N %Cl- Calculat 69,42 5,96 7,36 4,66 Constatat 70,19 5,48 7,22 4,53
Exemplul 150: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(3-ciano-4-metoxifenil)-N(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu 5-[(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-2-metoxibenzonitril.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44H42ClN5O5
[M+H]+ calculat: 756,2874
[M+H]+ măsurat: 756,2917
Exemplul 151: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-3-(5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 6, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fénil)-1-métil-1H-pirazol-4-amină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H44N6O5
[M+H]+ calculat: 701,3446
[M+H]+ măsurat: 701,3446
Exemplul 152: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-[3-(trifluormetil)fenil]--5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 3, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-(trifluormetil)anilină.
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H40ClF3N4O4
[M+H]+ calculat: 769,2690
[M+H]+ măsurat: 769,2718
Exemplul 153: Clorhidrat de 3-(6-{[(3S)-3-[(3,3-difluorpirolidin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1' utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 17'.
Microanaliza elementară:
%C %H %N Calculat 67,31 5,39 7,30 Constatat 68,07 5,60 7,23
Exemplul 154: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 7, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fénil)-1-métil-1H-pirazol-4-amină.
Exemplul 155: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-3-(7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 7, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)pirimidin-5-amină.
Exemplul 156: N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[(3-metoxiazetidin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1' utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 18'.
Microanaliza elementară:
%C %H %N Calculat 72,66 5,96 7,88 Constatat 72,32 5,51 7,96
Masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H42N4O6
[M+H]+ calculat: 711,3177
[M+H]+ măsurat: 711,3178
Exemplul 157: Clorhidrat de 3-(6-{[(3S)-3-[(3-fluorazetidin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind compusul din Prepararea 1' utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 19'.
Exemplul 158: Clorhidrat de 3-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 4, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fénil)-1-métil-1H-pirazol-4-amină.
Exemplul 159: Clorhidrat de 3-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)indolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 32, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fénil)-1-métil-1H-pirazol-4-amină.
Exemplul 160: Clorhidrat de 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)indolizină-1-carboxamidă
Procedura este similară celei din Exemplul 1, înlocuind, pe de o parte, compusul din Prepararea 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Prepararea 14, şi, pe de altă parte, compusul din Prepararea 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fénil)-1-métil-1H-pirazol-4-amină.
STUDIU FARMACOLOGIC
EXEMPLUL A: Inhibarea Bcl-2 prin tehnica de polarizare fluorescentă
Testele de polarizare fluorescentă au fost efectuate pe microplăci (384 godeuri). Proteina Bcl-2, într-o concentraţie finală de 2,50×10-8 M, se amestecă cu o peptidă fluorescentă (Fluorescein-REIGAQLRRMADDLNAQY), într-o concentraţie finală de 1,00×10-8 M într-o soluţie tampon (Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, Tween20 0,05%, pH 7,4), în prezenţa sau absenţa concentraţiilor crescânde de compuşi de testat. După incubare timp de 2 ore, polarizarea fluorescentă este măsurată.
Rezultatele sunt exprimate în IC50 (concentraţia compusului care inhibă polarizarea fluorescentă cu 50%) şi sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos.
Rezultatele arată că compuşii din invenţie inhibă interacţiunea dintre proteina Bcl-2 şi peptida fluorescentă descrisă mai sus.
EXEMPLUL B: Citotoxicitatea in vitro
Studiile de citotoxicitate au fost efectuate pe linia tumorală de leucemie RS4;11.
Celulele sunt distribuite pe microplăci şi expuse compuşilor de testat timp de 48 ore. Viabilitatea celulară este apoi cuantificată printr-o analiză colorimetrică, the Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
Rezultatele sunt exprimate în IC50 (concentraţia de compus care inhibă viabilitatea celulară cu 50%) şi sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos.
Rezultatele arată că compuşii din invenţie sunt citotoxici.
Tabelul 1: IC50 a inhibării Bcl-2 (testul de polarizare fluorescentă) şi a citoxicităţii pentru celulele RS4;11
IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 Exemplul 1 18 60,1 Exemplul 32 34 71,3 Exemplul 2 20 49,8 Exemplul 33 23 12,2 Exemplul 3 20 44,7 Exemplul 34 27 65,8 Exemplul 4 19 27,1 Exemplul 35 15 11,7 Exemplul 5 51 98 Exemplul 36 43 135 Exemplul 6 15 30 Exemplul 37 19 11,6 Exemplul 8 15 25,6 Exemplul 38 21 61,8 Exemplul 9 13 16,1 Exemplul 39 16 14,1 Exemplul 10 18 11 Exemplul 40 15 32,2 Exemplul 13 12 8,63 Exemplul 41 26 44 Exemplul 14 16 10,7 Exemplul 42 13 53,6 Exemplul 15 17 20,4 Exemplul 43 110 142 Exemplul 16 18 23,4 Exemplul 44 14 45 Exemplul 17 81 120 Exemplul 45 47 76,8 Exemplul 18 32 24,9 Exemplul 46 21 56,8 Exemplul 19 27 42,3 Exemplul 47 58 194 Exemplul 20 35 105 Exemplul 48 130 229 Exemplul 21 22 34,6 Exemplul 49 45 169 Exemplul 22 27 19,1 Exemplul 50 13 4,01 Exemplul 23 14 23 Exemplul 51 32 26 Exemplul 24 17 29,8 Exemplul 52 16 19,8 Exemplul 25 29 143 Exemplul 53 180 138 Exemplul 26 17 40 Exemplul 54 180 106 Exemplul 27 17 35,4 Exemplul 55 34 19,4 Exemplul 28 25 76,1 Exemplul 56 20 25,9 Exemplul 29 35 85,5 Exemplul 57 12 8,62 Exemplul 30 13 8,59 Exemplul 58 22 40,1 Exemplul 31 33 340 Exemplul 59 13 8,13 IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 Exemplul 60 19 11,7 Exemplul 98 12 73,5 Exemplul 61 22 14,5 Exemplul 99 25 213 Exemplul 62 22 19,3 Exemplul 100 22 856 Exemplul 63 21 18,8 Exemplul 101 5 22,1 Exemplul 64 31 23,3 Exemplul 103 6 16,8 Exemplul 65 14 9,19 Exemplul 104 7 21,6 Exemplul 66 16 21,7 Exemplul 105 10 28,9 Exemplul 67 24 17,7 Exemplul 107 7 8,29 Exemplul 69 26 16,7 Exemplul 108 9 36,4 Exemplul 70 19 14 Exemplul 109 30 483 Exemplul 71 21 24,4 Exemplul 110 29 129 Exemplul 72 220 270 Exemplul 111 15 81,5 Exemplul 74 24 241 Exemplul 112 9 139 Exemplul 76 17 49 Exemplul 113 16 190 Exemplul 77 23 70,4 Exemplul 114 9 43,1 Exemplul 78 31 101 Exemplul 115 8 58,1 Exemplul 79 31 67,5 Exemplul 116 10 43,6 Exemplul 80 18 18,8 Exemplul 117 15 194 Exemplul 81 28 39,3 Exemplul 118 15 71 Exemplul 82 33 21,9 Exemplul 119 9 31,6 Exemplul 83 18 41,2 Exemplul 121 34 445 Exemplul 84 18 20,6 Exemplul 122 16 43,5 Exemplul 85 41 246 Exemplul 123 22 92,1 Exemplul 86 22 29,5 Exemplul 124 28 101 Exemplul 87 27 121 Exemplul 125 38 81,8 Exemplul 91 8 65,5 Exemplul 126 26 115 Exemplul 92 5 40,2 Exemplul 127 26 129 Exemplul 94 3 8,16 Exemplul 128 10 63,4 Exemplul 95 6 13,5 Exemplul 129 9 46,7 Exemplul 96 11 58,8 Exemplul 131 30 88,4 Exemplul 97 20 45,4 Exemplul 134 37 305 IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 Exemplul 135 6 37,4 Exemplul 144 nedeterminată 59,9 Exemplul 141 nedeterminată 72,5 Exemplul 145 nedeterminată 28,9 Exemplul 142 nedeterminată 66,1 Exemplul 146 nedeterminată 153 Exemplul 143 nedeterminată 43,8 Exemplul 147 nedeterminată 74,2
EXEMPLUL C: Inducerea activităţii caspazelor in vivo
Capacitatea compuşilor din invenţie de a activa caspaza 3 este evaluată într-un model de xenogrefă a celulelor leucemice RS4;11.
1x107 celule RS4;11 sunt grefate subcutanat în şoareci cu imunodepresie (tulpina SCID). 25 - 30 de zile după grefă, animalele sunt tratate oral cu diverşi compuşi. Şaisprezece ore după tratament, masele tumorale sunt recuperate şi se lizează, iar activitatea caspazei 3 este măsurată în lizatele tumorale.
Această măsurare enzimatică este realizată prin analiza aspectului exterior al unui produs de clivaj fluorigenic (activitatea DEVDase, Promega). Ea este exprimată sub forma unui factor de activare ce corespunde raportului dintre cele două activităţi ale caspazelor: activitatea şoarecilor trataţi împărţită la activitatea şoarecilor de control.
Rezultatele obţinute sunt prezentate în Tabelul 2 şi arată că compuşii din invenţie sunt capabili să inducă apoptoza în celulele tumorale RS4;11 in vivo.
Tabelul 2: Factorii de activare a caspazelor (activitatea DEVDase în tumorile şoarecilor trataţi faţă de şoarecii de control) in vivo, după tratamentul pe cale orală (dozele exacte sunt indicate între paranteze)
Compusul testat Factorul de activare (faţă de control) Exemplul 1 29,3 (100 mg/kg) Exemplul 2 27,8 (100 mg/kg) Exemplul 3 5,7 (50 mg/kg) Exemplul 4 29,2 (50 mg/kg) Exemplul 8 9,8 (50 mg/kg) Exemplul 9 20,6 (50 mg/kg) Exemplul 10 13,8 (50 mg/kg) Exemplul 22 11,3 (50 mg/kg) Exemplul 23 22,7 (50 mg/kg) Exemplul 58 23,3 (50 mg/kg) Exemplul 59 23 (50 mg/kg) Exemplul 66 24,7 (50 mg/kg) Exemplul 67 18,9 (50 mg/kg)
EXEMPLUL D: Cuantificarea formei clivate a caspazei 3 in vivo
Capacitatea compuşilor din invenţie de a activa caspaza 3 este evaluată într-un model de xenogrefă a celulelor leucemice RS4;11.
1x107 celule RS4;11 sunt grefate subcutanat în şoareci cu imunodepresie (tulpina SCID). 25 - 30 de zile după grefă, animalele sunt tratate oral cu diverşi compuşi. După tratament, masele tumorale sunt recuperate şi se lizează, iar forma clivată (activată) a caspazei 3 este cuantificată în lizatele tumorale.
Cuantificarea se efectuează cu ajutorul testului "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform", care testează în mod specific forma clivată a caspazei 3. Aceasta este exprimată sub forma unui factor de activare ce corespunde raportului dintre cantitatea caspazei clivate 3 în şoarecii trataţi împărţită la cantitatea caspazei clivate 3 în şoarecii de control.
Rezultatele obţinute sunt prezentate în Tabelul 3 şi arată că compuşii din invenţie sunt capabili să inducă apoptoza în celulele tumorale RS4;11 in vivo.
Tabelul 3: Factorii de activare a caspazelor (testul MSD a caspazei clivate 3 în tumorile şoarecilor trataţi faţă de şoarecii de control) in vivo, după tratamentul pe cale orală (dozele exacte sunt indicate între paranteze)
Compusul testat Factorul de activare (faţă de control) Exemplul 78 10,4 (25 mg/kg) Exemplul 87 18,3 (50 mg/kg) Exemplul 122 17,4 (25 mg/kg) Exemplul 135 60 (50 mg/kg)
EXEMPLUL E: Activitatea anti-tumorală in vivo.
Activitatea anti-tumorală a compuşilor invenţiei este evaluată într-un model de xenogrefă a celulelor leucemice RS4;11.
1x107 celule RS4;11 sunt grefate subcutanat în şoareci cu imunodepresie (tulpina SCID). 25 - 30 de zile după grefă, când masa tumorală a ajuns la circa 150 mm3, şoarecii sunt trataţi oral cu diferiţi compuşi în două regimuri diferite (tratament zilnic timp de cinci zile pe săptămână în decursul a două săptămâni, sau două tratamente pe săptămână în decursul a două săptămâni). Masa tumorală este măsurată de două ori pe săptămână de la începutul tratamentului.
Compuşii din invenţie posedă activităţi antitumorale, pe cale orală, în modelul de leucemie RS4;11 (leucemie limfoblastică acută) cu δT/C (parametru de cuantificare a activităţii unui produs, care este definit ca raportul dintre volumul tumorii în grupul tratat şi volumul tumorii în grupul de control netratat) variind între -15 şi -56% raportat la regresia tumorii. În consecinţă, rezultatele obţinute arată că compuşii din invenţie sunt capabili să inducă regresia semnificativă a tumorii în timpul perioadei de tratament.
EXEMPLUL F: Compoziţie farmaceutică: Comprimate
1000 de comprimate conţinând o doză de 5 mg de un compus selectat din Exemplele 1 - 160 5g
Amidon de grâu 20 g Amidon de porumb 20 g Lactoză 30 g Stearat de magneziu 2 g Silice…… 1 g Hidroxipropilceluloză 2 g
Notă: descrierea se publică în redacţia solicitantului
1. S. Cory et al. Nature Review cancer, 2002, 2, 647-656
2. D. Hanahan et al. Cell, 2000, 100, 57-70

Claims (24)

1. Compus cu formula (I): pib posrelh3posrelv3fAllowOverlap1fBehindDocument0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1
unde: ♦ X şi Y reprezintă un atom de carbon sau un atom de azot, înţelegându-se că ei nu pot să reprezinte simultan doi atomi de carbon sau doi atomi de azot, ♦ componenta Het a grupării pib posrelh3posrelv3fAllowOverlap1fBehindDocument0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1
reprezintă un ciclu aromatic sau nearomatic, substituit opţional, compus din 5, 6 sau 7 membri ai ciclului, care pot conţine, pe lângă azot, reprezentat de X sau Y, între 1…3 heteroatomi selectaţi independent dintre oxigen, sulf şi azot, înţelegându-se că azotul în cauză poate fi substituit cu o grupare ce reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată sau o grupare -C(O)-O-Alk, unde Alk este o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, ♦ R1 şi R2, independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil(C1-C6) liniară sau ramificată, sau R1 şi R2 formează cu atomul de azot care îi poartă un heterocicloalchil, compus din 4…7 membri ai ciclului, care pot conţine, pe lângă atomul de azot, un alt heteroatom selectat dintre oxigen, sulf, SO2 şi NR, unde R reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchilsulfonil (C1-C6), o grupare polihaloalchil(C1-C6) liniară sau ramificată sau o grupare -C(O)-O-Alk, unde Alk este o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, ♦ R3 reprezintă o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchenil (C2-C6), o grupare alchinil (C2-C6), o grupare cicloalchil, o grupare cicloalchil (C4-C10)-alchil(C1-C6), în care gruparea alchil poate fi liniară sau ramificată, o grupare aril sau o grupare heteroaril, ♦ R4 reprezintă o grupare aril, heteroaril, cicloalchil sau alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, ♦ R5 reprezintă un atom de hidrogen sau un atom de halogen, ♦ Ra, Rb, Rc şi Rd, independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alcoxi (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare hidroxi, o grupare polihaloalchil (C1-C6) liniară sau ramificată, sau o grupare trifluormetoxi, sau substituenţii uneia dintre perechile (Ra,Rb), (Rb,Rc) sau (Rc,Rd) formează împreună cu atomii de carbon care îi poartă un ciclu compus din 5…7 membri ai ciclului, care pot conţine 1…3 heteroatomi selectaţi dintre oxigen, sulf şi azot, înţelegându-se că azotul în cauză poate fi substituit cu o grupare ce reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată sau o grupare -C(O)-O-Alk, unde Alk este o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, înţelegându-se, de asemenea, că unul sau mai mulţi atomi de carbon ai ciclului definiţi mai sus poate(pot) fi deuterat(ţi), înţelegându-se că: - "aril" înseamnă o grupare fenil, naftil, bifenil sau indenil, - "heteroaril" înseamnă orice grupă mono- sau biciclică compusă din 5…10 membri ai ciclului, având cel puţin o componentă aromatică şi conţinând 1…3 heteroatomi selectaţi dintre oxigen, sulf şi azot, - "cicloalchil" înseamnă orice grupă mono- sau biciclică nearomatică, carbociclică care conţine 4…10 membri ai ciclului, fiind posibil ca grupările alchil, aril, heteroaril, cicloalchil şi heterocicloalchil astfel definite să fie substituite cu 1…3 grupări selectate dintre alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional, spiro (C3-C6), alcoxi (C1-C6) liniară sau ramificată, (C1-C6)alchil-S-, hidroxi, oxo (sau N-oxid, după caz), nitro, ciano, -COOR', NR'R", polihaloalchil (C1-C6) liniară sau ramificată, trifluormetoxi, (C1-C6)alchilsulfonil sau halogen, înţelegându-se că R' şi R", independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, fiind posibil ca componenta Het a grupării pib posrelh3posrelv3fAllowOverlap1fBehindDocument0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1 , definită mai sus, să fie substituită cu o grupare selectată dintre alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, hidroxi, NR1'R1" şi halogen, înţelegându-se că R1' şi R1" sunt astfel precum au fost definiţi pentru grupările R' şi R'' menţionate mai sus, enantiomerii şi diastereoizomerii lor, şi sărurile de adiţie ale acestora cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
2. Compus cu formula (I) conform, revendicării 1, unde gruparea pib posrelh3posrelv3fAllowOverlap1fBehindDocument0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1
reprezintă una dintre următoarele grupări: 5,6,7,8-tetrahidroindolizină substituită opţional cu un hidroxi, indolizină, 1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazină, 3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazină-2(1H)-carboxilat de terţ-butil, 3,4-dihidro-1H-pirolo[2,1-c][1,4]oxazină, 2,3-dihidro-1H-pirolizină substituită opţional cu un hidroxi, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirolo[1,2-a]azepină sau pirolo[1,2-a]pirazină.
3. Compus cu formula (I) conform revendicării 1, unde R1 şi R2 reprezintă fiecare o grupare alchil, substituită opţional cu un metoxi, sau R1 şi R2 formează cu atomul de azot care îi poartă un heterocicloalchil selectat dintre următoarele grupări: morfolină substituită opţional cu unul sau mai mulţi alchil(i)(C1-C6) liniar(i) sau ramificat(ţi), oxidomorfolină, tiomorfolină, 1,1-dioxid, 1,4-oxazepan, 3-metoxipirolidină, 3,3-difluorpirolidină, 3-metoxiazetidină, 3-fluorazetidină, oxopiperazină sau piperazină, ultimele două grupări fiind substituite cu o grupare alchil (C1-C6) liniară şi ramificată, o grupare polihaloalchil (C1-C6) liniară sau ramificată sau o grupare metilsulfonil.
4. Compus cu formula (I), conform revendicării 1, unde Ra şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen, (Rb,Rc) formează, împreună cu atomii de carbon care îi poartă, o grupare 1,3-dioxolan, în care unul dintre atomii de carbon este deuterat opţional, o grupare 1,4-dioxan, o grupare 1,4-dioxepan, sau Ra, Rc şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen şi Rb reprezintă un halogen, un metil, un metoxi, un etoxi, un trifluormetil sau un trifluormetoxi.
5. Compus cu formula (I), conform revendicării 1, unde R4 reprezintă o grupare 4-hidroxifenil, o grupare 3-fluor-4-hidroxifenil sau o grupare 5-hidroxipirimidină.
6. Compus cu formula (I), conform revendicării 1, unde R3 reprezintă o grupare selectată din fenil, indol, indolină, 1,2,3,4-tetrahidrochinolină, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazină, indan, 1H-indazol, 1H-pirolo[2,3-b]piridină, pirimidină, ciclobutilmetil, ciclopropilmetil, 1H-pirazol, piridină, piridazină, grupările respective având opţional unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halogen, alchil (C1-C6) liniar sau ramificat, ciano şi alcoxi (C1-C6) liniar sau ramificat.
7. Compus cu formula (I), conform revendicării 1, selectat din următoarea grupă: - N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă, - 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă, - N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă, - N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, - N-(4-hidroxifenil)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă, - N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizină carboxamidă, - N-[4-(hidroxi)fenil]-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă, - N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-1-indolizină carboxamidă, - 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-indolizină carboxamidă, - 6-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(3-fluor-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirolo[2,1-c][1,4]oxazină-8-carboxamidă, - 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, - N-(3-fluor-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă, - N-[4-(hidroxi)fenil]-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă, - 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă, - N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizină carboxamidă, - 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1-indolizină carboxamidă, - 6-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-3,4-dihidro-1H-pirolo[2,1c][1,4]oxazină-8-carboxamidă, - N-(3-fluorfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, enantiomerii şi diastereoizomerii lor, şi sărurile de adiţie ale acestora cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
8. Compus cu formula (I), conform revendicării 1, selectat din următoarea grupă: - N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă, - 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă, - N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă, - N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, - N-(4-hidroxifenil)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă, - N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizină carboxamidă, - N-[4-(hidroxi)fenil]-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină carboxamidă, - N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-1-indolizină carboxamidă, - 3-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-indolizină carboxamidă, - 6-{5-clor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolinil)carbonil]fenil}-N-(3-fluor-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirolo[2,1-c][1,4]oxazină-8-carboxamidă, - 3-(5-clor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, enantiomerii şi diastereoizomerii lor, şi sărurile de adiţie ale acestora cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
9. Procedeu de obţinere a unui compus cu formula (I), conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că în calitate de material iniţial se foloseşte compusul cu formula (II):
unde Ra, Rb, Rc şi Rd sunt aşa cum au fost definiţi pentru formula (I), compusul cu formula (II) fiind supus unei reacţii Heck, într-un mediu apos sau organic, în prezenţa unui catalizator de paladiu, unei baze, unei fosfine şi compusului cu formula (III):
unde grupările X, Y şi Het sunt aşa cum au fost definite pentru formula (I), pentru a obţine compusul cu formula (IV):
unde Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y şi Het sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I), funcţia aldehidă a compusului cu formula (IV) fiind oxidată în acid carboxilic pentru a forma compusul cu formula (V):
unde Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y şi Het sunt aşa cum au fost definiţi pentru formula (I), compusul respectiv cu formula (V) fiind apoi supus cuplării peptidice cu un compus cu formula (VI):
unde R1, R2 şi R5 sunt aşa cum au fost definiţi pentru formula (I), pentru a obţine compusul cu formula (VII):
unde Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, R5 X, Y şi Het sunt aşa cum au fost definiţi pentru formula (I), funcţia ester a compusului cu formula (VII) fiind hidrolizată pentru a se obţine acidul carboxilic sau carboxilatul corespunzător, care poate fi transformat într-un derivat de acid, cum ar fi clorura de acil sau anhidrida corespunzătoare înainte de a fi cuplat cu o amină NHR3R4, în care R3 şi R4 au aceleaşi semnificaţii ca şi pentru formula (I), pentru a obţine compusul cu formula (I); şi care acest compus cu formula (I) poate fi purificat conform unei tehnici de separare obişnuite şi transformat, opţional, în sărurile sale de adiţie cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic şi care este opţional separat în izomerii săi conform unei tehnici de separare obişnuite, înţelegându-se că în orice moment considerat oportun în cursul procedeului descris mai sus, unele grupări (hidroxi, amino ...) de reactivi iniţiali sau intermediari de sinteză pot fi protejate şi apoi deprotejate, conform cerinţelor de sinteză.
10. Procedeu conform revendicării 9 de obţinere a unui compus cu formula (I), unde una dintre grupările R3 sau R4 este substituită cu o funcţie hidroxi, caracterizat prin aceea că amina NHR3R4 este supusă în prealabil unei reacţii de protecţie a funcţiei hidroxi înainte de cuplarea cu acidul carboxilic format din compusul cu formula (VII), sau cu un derivat acid corespunzător al acestuia, compusul rezultat protejat cu formula (I) este supus ulterior unei reacţii de deprotejare şi apoi este transformat opţional într-una din sărurile sale de adiţie cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
11. Compoziţie farmaceutică care conţine un compus cu formula (I), conform uneia dintre revendicările 1 - 8, sau o sare de adiţie a acestuia cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic în combinaţie cu unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.
12. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 11, pentru utilizarea în calitate de agenţi proapoptotici.
13. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 11, pentru utilizarea în tratamentul formelor de cancer şi bolilor autoimune şi ale sistemului imunitar.
14. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 11, pentru utilizarea în tratamentul formelor de cancer la vezica urinară, cerebral, mamar, uterin, leucemiilor limfoide cronice, cancerului de colon, la esofag şi ficat, leucemiilor limfoblastice, limfoamelor foliculare, melanoamelor, hemopatiilor maligne, mieloamelor, cancerului ovarian, cancerului pulmonar cu celule non-mici, cancerului de prostată şi cancerului pulmonar cu celule mici.
15. Utilizarea unei compoziţii farmaceutice, conform revendicării 11, în fabricarea medicamentelor pentru utilizarea în calitate de agenţi proapoptotici.
16. Utilizarea unei compoziţii farmaceutice, conform revendicării 11, în fabricarea medicamentelor pentru tratamentul formelor de cancer, bolilor sistemului imunitar şi bolilor autoimune.
17. Utilizarea unei compoziţii farmaceutice, conform revendicării 11, în fabricarea medicamentelor pentru tratamentul formelor de cancer la vezica urinară, cerebral, mamar şi uterin, leucemiilor limfoide cronice, cancerului de colon, la esofag şi ficat, leucemiilor limfoblastice, limfoamelor foliculare, melanoamelor, hemopatiilor maligne, mieloamelor, cancerului ovarian, cancerului pulmonar cu celule non-mici, cancerului de prostată şi cancerului pulmonar cu celule mici.
18. Compus cu formula (I), conform oricăreia dintre revendicările 1 - 8, sau o sare de adiţie a acestuia cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic, pentru utilizarea în tratamentul formelor de cancer la vezica urinară, cerebral, mamar şi uterin, leucemiilor limfoide cronice, cancerului de colon, la esofag şi ficat, leucemiilor limfoblastice, limfoamelor foliculare, melanoamelor, hemopatiilor maligne, mieloamelor, cancerului ovarian, cancerului pulmonar cu celule non-mici, cancerului de prostată şi cancerului pulmonar cu celule mici.
19. Utilizarea unui compus cu formula (I), conform oricăreia dintre revendicările 1 - 8, sau a unei sări de adiţie a acestuia cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic, în fabricarea medicamentelor pentru tratamentul formelor de cancer la vezica urinară, cerebral, mamar şi uterin, leucemiilor limfoide cronice, cancerului de colon, la esofag şi ficat, leucemiilor limfoblastice, limfoamelor foliculare, melanoamelor, hemopatiilor maligne, mieloamelor, cancerului ovarian, cancerului pulmonar cu celule non-mici, cancerului de prostată şi cancerului pulmonar cu celule mici.
20. Asocierea unui compus cu formula (I), conform oricăreia dintre revendicările 1 - 8, cu un agent anticanceros selectat dintre agenţii genotoxici, toxinele mitotice, anti-metaboliţi, inhibitorii de proteazom, inhibitorii de kinază şi anticorpi.
21. Compoziţie farmaceutică care conţine o asociere, conform revendicării 20, în combinaţie cu unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.
22. Asociere, conform revendicării 20, pentru utilizarea în tratamentul formelor de cancer.
23. Utilizarea unei asocieri conform, revendicării 20, în fabricarea medicamentelor pentru tratamentul formelor de cancer.
24. Compus cu formula (I), conform oricăreia dintre revendicările 1 - 8, pentru utilizarea în asociere cu radioterapia în tratamentul formelor de cancer.
MDA20140084A 2012-01-24 2013-01-23 Noi compuşi de indolizină, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care îi conţin MD4490C1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1200193A FR2986002B1 (fr) 2012-01-24 2012-01-24 Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2013/050136 WO2013110890A1 (fr) 2012-01-24 2013-01-23 Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20140084A2 MD20140084A2 (en) 2014-12-31
MD4490B1 MD4490B1 (ro) 2017-06-30
MD4490C1 true MD4490C1 (ro) 2018-01-31

Family

ID=47714428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20140084A MD4490C1 (ro) 2012-01-24 2013-01-23 Noi compuşi de indolizină, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care îi conţin

Country Status (50)

Country Link
US (3) US9120791B2 (ro)
EP (1) EP2807159B1 (ro)
JP (1) JP5978317B2 (ro)
KR (1) KR101946911B1 (ro)
CN (1) CN104144930B (ro)
AP (1) AP4028A (ro)
AR (1) AR089774A1 (ro)
AU (1) AU2013213474B2 (ro)
BR (1) BR112014018165B1 (ro)
CA (1) CA2861160C (ro)
CL (1) CL2014001829A1 (ro)
CR (1) CR20140311A (ro)
CU (1) CU20140089A7 (ro)
CY (1) CY1118547T1 (ro)
DK (1) DK2807159T3 (ro)
DO (1) DOP2014000156A (ro)
EA (1) EA026641B1 (ro)
EC (1) ECSP14008606A (ro)
ES (1) ES2616679T3 (ro)
FR (1) FR2986002B1 (ro)
GE (1) GEP201606540B (ro)
GT (1) GT201400142A (ro)
HK (1) HK1203507A1 (ro)
HR (1) HRP20170153T1 (ro)
HU (1) HUE031895T2 (ro)
IL (1) IL233663B (ro)
JO (1) JO3195B1 (ro)
LT (1) LT2807159T (ro)
MA (1) MA35903B1 (ro)
MD (1) MD4490C1 (ro)
ME (1) ME02601B (ro)
MX (1) MX351206B (ro)
MY (1) MY172811A (ro)
NI (1) NI201400081A (ro)
NZ (1) NZ626942A (ro)
PE (1) PE20141405A1 (ro)
PH (1) PH12014501488B1 (ro)
PL (1) PL2807159T3 (ro)
PT (1) PT2807159T (ro)
RS (1) RS55739B1 (ro)
RU (1) RU2646223C2 (ro)
SA (1) SA113340219B1 (ro)
SG (1) SG11201403748RA (ro)
SI (1) SI2807159T1 (ro)
TN (1) TN2014000283A1 (ro)
TW (1) TWI476198B (ro)
UA (1) UA112215C2 (ro)
UY (1) UY34578A (ro)
WO (1) WO2013110890A1 (ro)
ZA (1) ZA201405101B (ro)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2986002B1 (fr) 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008978A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
FR3008976A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
FR3008979B1 (fr) 2013-07-23 2015-07-24 Servier Lab Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008977A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008975A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3015483B1 (fr) 2013-12-23 2016-01-01 Servier Lab Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2016190847A1 (en) * 2015-05-26 2016-12-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
FR3037956B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037959B1 (fr) 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037958B1 (fr) * 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2017013271A1 (en) * 2015-07-23 2017-01-26 Les Laboratoires Servier Combination of an inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase delta and a bcl-2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
UY37316A (es) 2016-07-07 2018-01-31 Servier Lab Dispersión sólida farmacéutica de un inhibidor de bcl-2, composiciones farmacéuticas de ésta, y usos para el tratamiento de cáncer
AU2017300738A1 (en) 2016-07-22 2019-02-07 Les Laboratoires Servier Combination of a BCL-2 inhibitor and a MCL-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
WO2018158225A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
TWI672302B (zh) * 2017-07-06 2019-09-21 法商施維雅藥廠 Bcl-2抑制劑之新結晶型、其製備方法及含其之醫藥組合物
US11247998B2 (en) 2017-07-27 2022-02-15 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Piperazine heteroaryl derivative, preparation method therefor and use of same in medicine
FR3072679B1 (fr) * 2017-10-25 2020-10-30 Servier Lab Nouveaux derives macrocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2019134970A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Les Laboratoires Servier Novel salts of a bcl-2 inhibitor,related crystalline forms,method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
AU2019207616A1 (en) 2018-01-10 2020-07-09 Recurium Ip Holdings, Llc Benzamide compounds
WO2019161221A2 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Abbvie Inc. Selective bcl-2 inhibitors in combination with an anti-pd-1 or an anti-pd-l1 antibody for the treatment of cancers
PL3969000T3 (pl) 2019-05-14 2024-02-26 Les Laboratoires Servier Inhibitory bcl-2 do zastosowania w leczeniu nowotworu złośliwego, w którym pośredniczy bcl-2, posiadającego mutację gly101val
UY38700A (es) 2019-05-20 2020-12-31 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo-fármaco inhibidores de mcl-1 y sus métodos de uso
US20240042051A1 (en) 2020-11-24 2024-02-08 Francesca Rocchetti Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
AU2022218128A1 (en) 2021-02-02 2023-08-17 Les Laboratoires Servier Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
EP4304588A4 (en) 2021-03-12 2025-01-29 Eil Therapeutics, Inc. COMPOUNDS CONTAINING TETRAHYDROINDOLIZIN-1-CARBOXAMIDE AS BCL-2 INHIBITORS
CA3240077A1 (en) * 2021-12-29 2023-07-06 Volodymyr KYSIL Bcl-2 inhibitors
US20250339547A1 (en) 2022-05-20 2025-11-06 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
EP4525925A1 (en) 2022-05-20 2025-03-26 Novartis AG Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225359A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof
WO2024189481A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Novartis Ag Panras inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2025111431A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Les Laboratoires Servier Anti-cd7 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2025111450A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Les Laboratoires Servier Anti-cd74 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2025215536A1 (en) 2024-04-10 2025-10-16 Novartis Ag Macrocyclic panras inhibitors for the treatment of cancer

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003093297A2 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
WO2008131000A2 (en) * 2007-04-16 2008-10-30 Abbott Laboratories 7-substituted indole mcl-1 inhibitors
WO2009102468A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932590A (en) * 1996-12-05 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO2003024967A2 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
US20050070570A1 (en) 2003-06-18 2005-03-31 4Sc Ag Novel potassium channels modulators
KR20070046180A (ko) 2004-08-20 2007-05-02 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 항세포사멸 ｂｃｌ-2군 구성원의 소분자 억제제 및 이의용도
JP2011518109A (ja) 2007-11-30 2011-06-23 ビオタ サイエンティフィック マネージメント ピーティーワイ リミテッド 抗菌剤としてのテトラヒドロ−イソキノリンｐｐａｔ阻害剤
WO2009073845A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Linde North America, Inc. Methods for monitoring hydrogen fueling systems
US20120095211A1 (en) 2010-09-22 2012-04-19 Intermune, Inc. Substituted proline inhibitors of hepatitis c virus replication
JP2014521595A (ja) * 2011-05-25 2014-08-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗アポトーシスＢｃｌ阻害剤として有用な置換スルホンアミド
FR2986002B1 (fr) * 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008976A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003093297A2 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
WO2008131000A2 (en) * 2007-04-16 2008-10-30 Abbott Laboratories 7-substituted indole mcl-1 inhibitors
WO2009102468A1 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D. Hanahan et al. Cell, 2000, 100, 57-70 *
S. Cory et al. Nature Review cancer, 2002, 2, 647-656 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104144930B (zh) 2017-02-22
HRP20170153T1 (hr) 2017-03-24
CY1118547T1 (el) 2017-07-12
IL233663B (en) 2018-04-30
ECSP14008606A (es) 2015-07-31
GT201400142A (es) 2015-11-24
US9603854B2 (en) 2017-03-28
IL233663A0 (en) 2014-08-31
AU2013213474B2 (en) 2017-06-08
PE20141405A1 (es) 2014-10-20
SG11201403748RA (en) 2014-10-30
SA113340219B1 (ar) 2015-10-14
DK2807159T3 (en) 2017-02-27
CA2861160C (en) 2016-08-09
LT2807159T (lt) 2017-01-10
AU2013213474A1 (en) 2014-07-24
MX351206B (es) 2017-10-05
HK1203507A1 (en) 2015-10-30
JO3195B1 (ar) 2018-03-08
EA026641B1 (ru) 2017-04-28
CL2014001829A1 (es) 2015-01-02
HK1201527A1 (en) 2015-09-04
EP2807159B1 (fr) 2016-11-23
HUE031895T2 (hu) 2017-08-28
ES2616679T3 (es) 2017-06-14
DOP2014000156A (es) 2014-10-15
MA35903B1 (fr) 2014-12-01
FR2986002B1 (fr) 2014-02-21
PH12014501488A1 (en) 2014-09-22
WO2013110890A1 (fr) 2013-08-01
NZ626942A (en) 2016-07-29
MX2014008913A (es) 2015-01-19
US20150313911A1 (en) 2015-11-05
MY172811A (en) 2019-12-12
SI2807159T1 (sl) 2017-03-31
AP2014007882A0 (en) 2014-08-31
TW201335157A (zh) 2013-09-01
CR20140311A (es) 2014-10-07
PL2807159T3 (pl) 2017-04-28
ZA201405101B (en) 2015-12-23
EP2807159A1 (fr) 2014-12-03
UA112215C2 (uk) 2016-08-10
PT2807159T (pt) 2017-01-05
UY34578A (es) 2013-09-02
AR089774A1 (es) 2014-09-17
ME02601B (me) 2017-06-20
BR112014018165A2 (ro) 2017-06-20
RU2646223C2 (ru) 2018-03-02
CN104144930A (zh) 2014-11-12
BR112014018165B1 (pt) 2020-11-17
RS55739B1 (sr) 2017-07-31
MD20140084A2 (en) 2014-12-31
EA201400833A1 (ru) 2014-12-30
NI201400081A (es) 2014-10-24
US9120791B2 (en) 2015-09-01
CU20140089A7 (es) 2014-11-27
TN2014000283A1 (fr) 2015-09-30
GEP201606540B (en) 2016-09-12
US10258626B2 (en) 2019-04-16
MD4490B1 (ro) 2017-06-30
BR112014018165A8 (pt) 2017-07-11
RU2014134388A (ru) 2016-03-27
KR20140129052A (ko) 2014-11-06
JP2015506368A (ja) 2015-03-02
CA2861160A1 (en) 2013-08-01
TWI476198B (zh) 2015-03-11
PH12014501488B1 (en) 2014-09-22
AP4028A (en) 2017-02-04
US20150051189A1 (en) 2015-02-19
US20170151251A1 (en) 2017-06-01
KR101946911B1 (ko) 2019-02-12
FR2986002A1 (fr) 2013-07-26
JP5978317B2 (ja) 2016-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MD4490C1 (ro) Noi compuşi de indolizină, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care îi conţin
US10414754B2 (en) Indolizine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MD4551C1 (ro) Derivaţi pe bază de tetrahidroizochinoline şi N-(fenilfosfat)amide, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care îi conţin
MD4575C1 (ro) Noi compuşi ai pirolului, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care îi conţin
KR20160033224A (ko) 이소인돌린 또는 이소퀴놀린 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued
TH4A Change/correction in patent specification

Free format text: CHANGE OF APPLICANT ADDRESS

KA4A Patent for invention lapsed due to non-payment of fees (with right of restoration)
MM4A Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees