[go: up one dir, main page]

MD4575C1 - Noi compuşi ai pirolului, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care îi conţin - Google Patents

Noi compuşi ai pirolului, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care îi conţin Download PDF

Info

Publication number
MD4575C1
MD4575C1 MDA20140072A MD20140072A MD4575C1 MD 4575 C1 MD4575 C1 MD 4575C1 MD A20140072 A MDA20140072 A MD A20140072A MD 20140072 A MD20140072 A MD 20140072A MD 4575 C1 MD4575 C1 MD 4575C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
methyl
formula
compound
pyrrole
group
Prior art date
Application number
MDA20140072A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD20140072A2 (ro
MD4575B1 (ro
Inventor
Тиран Арно Ле
Дигуарье Тьерри Ле
Жером-Бенуа Старк
Жан-Мишель ХЕНЛИН
Анна-Франсуаза ГИЙЮЗИС
Нантей Гийом Де
Оливье Женест
Имре ФЕЕШ
Янош Татаи
Миклош Ньергеш
Джеймс Эдвард Пол Дэвидсон
Джеймс Брук МЮРРЕЙ
Ай-Джен ЧЕНЬ
Дидье Дюран
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Vernalis (R&D) Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50023639&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD4575(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Les Laboratoires Servier, Vernalis (R&D) Ltd filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of MD20140072A2 publication Critical patent/MD20140072A2/ro
Publication of MD4575B1 publication Critical patent/MD4575B1/ro
Publication of MD4575C1 publication Critical patent/MD4575C1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la compuşii cu formula (I):unde A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4, R5 şi T sunt definiţi în descrierea invenţiei.Invenţia se referă, de asemenea, la un procedeu de obţinere a compuşilor cu formula (I), la compoziţii farmaceutice care conţin un compus cu formula (I) şi la utilizarea unui compus cu formula (I) sau a unei sări de adiţie a acestuia cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic în tratamentul formelor de cancer, bolilor autoimune şi bolilor sistemului imunitar.Revendicări: 26

Description

Prezenta invenţie se referă la noi compuşi ai pirolului, la un procedeu de obţinere a lor şi la compoziţii farmaceutice care îi conţin.
Compuşii din prezenta invenţie sunt noi şi posedă caracteristici farmacologice foarte valoroase în domeniul apoptozei şi oncologiei.
Apoptoza, sau moartea programată a celulelor, este un procedeu fiziologic, care este crucial pentru dezvoltarea embrionară şi menţinerea homeostazei tisulare.
Moartea de tip apoptotic a celulelor implică modificări morfologice, cum ar fi condensarea nucleului, fragmentarea ADN-ului şi, de asemenea, fenomene biochimice, cum ar fi activarea caspazelor care deteriorează componentele structurale cheie ale celulei, cauzând astfel dezasamblarea şi moartea sa. Reglarea procesului de apoptoză este complexă şi implică activarea sau reprimarea mai multor căi de semnalizare intracelulară (Cory S. et al. Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
Dereglarea apoptozei este implicată în anumite patologii. Apoptoza sporită este asociată cu bolile neurodegenerative, cum ar fi boala Parkinson, boala Alzheimer şi ischemia. Dimpotrivă, deficitele în executarea apoptozei joacă un rol semnificativ în dezvoltarea formelor de cancer şi chimiorezistenţa acestora, în bolile autoimune, bolile inflamatorii şi infecţiile virale. În consecinţă, absenţa apoptozei este una dintre carasteristicile fenotipice ale cancerului (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Proteinele anti-apoptotice din familia Bcl-2 sunt asociate cu numeroase patologii. Implicarea proteinelor din familia Bcl-2 este descrisă în numeroase tipuri de cancer, cum ar fi cancerul colorectal, cancerul de sân, cancerul pulmonar cu celule mici, cancerul pulmonar cu celule non-mici, cancerul vezicii urinare, cancerul ovarian, cancerul de prostată, leucemia cronică limfoidă, limfomul folicular, mielomul, etc. Supra-expresia proteinelor anti-apoptotice din familia Bcl-2 este implicată în tumorigeneză, în rezistenţa la chimioterapie şi în prognosticul clinic al pacienţilor afectaţi de cancer. Prin urmare, există o necesitate terapeutică de compuşi care inhibă activitatea anti-apoptotică a proteinelor din familia Bcl-2. Inhibitorii Bcl-2, care sunt deja cunoscuţi în literatura de specialitate, includ derivaţi ai 1-(1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-2-carbonil)-2,3,4-trihidroxifenil descrişi în [1] şi derivaţi ai 2-(1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-2-carbonil)-4-(sulfonilcarbamoil)fenil descrişi în [2], care poate fi considerat cel mai apropiat document din stadiul tehnicii. Toţi aceşti compuşi sunt destinaţi tratamentului cancerului. În particular, compuşii dezvăluiţi în [2] prezintă următoarele caracteristici:
(i) prezenţa sistematică a unei grupări sulfonilcarbamoil (-CO-NH-SO2-Q) grefată pe fracţiunea fenil,
(ii) natura specifică a părţii centrale W, care este localizată pe fracţiunea fenil în poziţia para faţă de gruparea precedentă sulfonilcarbamoil, şi anume W reprezintă o grupare selectată dintre pirazol, imidazol, piridină sau pirimidină.
Compuşii conform invenţiei reprezintă inhibitori potenţi alternativi ai Bcl-2 cu caracteristici structurale unice.
Pe lângă faptul că sunt noi, compuşii din prezenta invenţie au proprietăţi pro-apoptotice, fapt ce permite utilizarea lor în patologii care implică un defect în apoptoză, cum ar fi, de exemplu, în tratamentul cancerului, bolilor autoimune şi bolilor sistemului imunitar.
Prezenta invenţie se referă, mai îndeosebi, la compuşii cu formula (I):
unde:
- A1 şi A2, independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen sau halogen, o grupare polihaloalchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată sau o grupare cicloalchil,
- T reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, opţional substituită cu unul - trei atomi de halogen, o grupare alchil(C1-C4)-NR1R2, sau o grupare alchil(C1-C4)-OR6,
- R1 şi R2, independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil(C1-C6) liniară sau ramificată, sau R1 şi R2 formează cu atomul de azot care îi poartă un heterocicloalchil,
- R3 reprezintă o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchenil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchinil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare cicloalchil, o grupare cicloalchil(C3-C10) alchil (C1-C6), în care fracţiunea alchil este liniară sau ramificată, o grupare heterocicloalchil, o grupare aril sau o grupare heteroaril, înţelegându-se că unul sau mai mulţi atomi de carbon din grupările precedente, sau ai substituenţilor posibili ai acestora, pot fi deuteraţi,
- R4 reprezintă o grupare aril, o grupare heteroaril, o grupare cicloalchil sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, înţelegându-se că unul sau mai mulţi atomi de carbon din grupările precedente, sau ai substituenţilor posibili ai acestora, pot fi deuteraţi,
- R5 reprezintă un atom de hidrogen sau halogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, sau o grupare alcoxi (C1-C6) liniară sau ramificată,
- R6 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată,
- Ra, Rb, Rc şi Rd, independent unul de celălalt, reprezintă R7, un atom de halogen, o grupare alcoxi (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare hidroxi, o grupare polihaloalchil (C1C6) liniară sau ramificată, o grupare trifluorometoxi, -NR7R7', nitro, R7-CO-(C0-C6)alchil-, R7-CO-NH-alchil(C0-C6)-, NR7R7'-CO-alchil(C0-C6)-, NR7R7'-CO-alchil(C0-C6)-O-, R7-SO2-NH-alchil(C0-C6)-, R7-NH-CO-NH-alchil(C0-C6)-, R7-O-CO-NH-alchil(C0-C6)-, o grupare heterocicloalchil, sau substituenţii uneia dintre perechile (Ra,Rb), (Rb,Rc) sau (Rc,Rd) formează împreună cu atomii de carbon care îi poartă un inel compus din 5 - 7 membri inelari, care pot conţine 1- 2 heteroatomi selectaţi dintre oxigen şi sulf, înţelegându-se, de asemenea, că unul sau mai mulţi atomi de carbon ai inelului definiţi mai sus pot fi deuteraţi sau substituiţi cu 1- 3 grupări selectate dintre halogen sau alchil(C1-C6) liniar sau ramificat,
- R7 şi R7', independent unul de celălalt, reprezintă un hidrogen, un alchil (C1-C6) liniar sau ramificat, un alchenil (C2-C6) liniar sau ramificat, un alchinil (C2-C6) liniar sau ramificat, un aril sau un heteroaril, sau R7 şi R7', împreună cu atomul de azot care îi poartă, formează un heterociclu compus din 5 - 7 membri inelari, înţelegându-se că:
- "aril" înseamnă o grupare fenil, naftil, bifenil sau indenil,
- "heteroaril" înseamnă orice grupă mono- sau biciclică compusă din 5 - 10 membri inelari, având cel puţin o fracţiune aromatică şi conţinând 1 - 4 heteroatomi selectaţi dintre oxigen, sulf şi azot (inclusiv atomi de azot cuaternar),
- "cicloalchil" înseamnă orice grupă mono-sau biciclică, nearomatică, carbociclică care conţine 3 -10 membri inelari,
- "heterocicloalchil" înseamnă orice grupare mono-sau biciclică, nearomatică, condensată sau spiro compusă din 3 - 10 membri inelari şi care conţine 1 - 3 heteroatomi selectaţi dintre oxigen, sulf, SO, SO2 şi azot,
fiind posibil ca grupările aril, heteroaril, cicloalchil şi heterocicloalchil astfel definite şi grupările alchil, alchenil, alchinil şi alcoxi să fie substituite cu 1 - 3 grupări selectate dintre alchil (C1-C6) liniar sau ramificat, substituit opţional, spiro (C3-C6), alcoxi (C1-C6) liniar sau ramificat, substituit opţional, (C1-C6)alchil-S, hidroxi, oxo (sau N-oxid, după caz), nitro, ciano, -COOR', -OCOR', NR'R", polihaloalchil (C1-C6) liniar sau ramificat, trifluormetoxi, (C1-C6)alchilsulfonil, halogen, aril opţional substituit, heteroaril, ariloxi, ariltio, cicloalchil, heterocicloalchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi atomi de halogen sau grupări alchil, înţelegându-se că R' şi R", independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional,
la enantiomerii şi diastereoizomerii lor, şi la sărurile de adiţie ale acestora cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
Printre acizii acceptabili farmaceutic pot fi menţionaţi, fără a se limita la acidul clorhidric, bromhidric, sulfuric, fosforic, acetic, trifluoracetic, lactic, piruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, metansulfonic, camforic, etc.
Printre bazele acceptabile farmaceutic pot fi menţionate, fără a se limita la hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu, hidroxidul de potasiu, trietilamină, terţ-butilamină etc.
În mod avantajos, A1 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare metil.
Pe lângă aceasta, A2 reprezintă, de preferinţă, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată substituită opţional cu o grupare selectată dintre halogen, hidroxi, alcoxi (C1-C6) liniară sau ramificată, NR'R "'şi morfolină.
Într-o altă variantă de executare a invenţiei, A2 reprezintă o grupare polihaloalchil (C1C6) liniară sau ramificată sau o grupare ciclopropil.
Chiar mai preferabil, A1 şi A2 reprezintă ambele o grupare metil.
Într-o variantă preferenţială de executare a invenţiei, T reprezintă un alchil (C1-C6) liniar sau ramificat. Într-o altă variantă preferenţială, T reprezintă o grupare alchil (C1-C4)-NR1R2, şi mai îndeosebi o grupare alchil (C1-C4)-NR1R2, în care R1 şi R2 formează cu atomul de azot care îi poartă un heterocicloalchil.
În compuşii preferaţi ai invenţiei, T reprezintă o grupare metil, aminometil, (morfolin-4-il)metil, (4-metilpipérazin-1-il)metil, 2-(morfolin-4-il)etil, [2-(morfolin 4-il)etoxi]metil, hidroximetil, [2-(dimetilamino)etoxi]metil, hexahidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil, 1-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ilmetil, 3-(morfolin-4-il)propil sau trifluormetil. Chiar mai preferabil, T reprezintă o grupare (morfolin-4-il)metil, metil sau 3- (morfolin-4-il)propil.
De preferinţă, Ra şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen şi (Rb,Rc), împreună cu atomii de carbon care îi poartă, formează o grupă 1,3-dioxolan sau o grupă 1,4-dioxan; sau Ra, Rc şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen şi Rb reprezintă un atom de hidrogen sau halogen sau o grupare metoxi. Chiar mai preferabil, Ra şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen şi (Rb,Rc), împreună cu atomii de carbon care îi poartă, formează o grupare 1,3-dioxolan; sau Ra, Rc şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen şi Rb reprezintă un halogen, de preferinţă un atom de clor sau fluor.
Într-o altă variantă de executare a invenţiei, Ra şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen, Rb reprezintă un atom de hidrogen sau halogen şi Rc o grupare hidroxi sau metoxi, sau: Ra şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen, Rb reprezintă o grupare hidroxi sau metoxi şi Rc un atom de halogen.
Alternativ, Ra, Rb şi Rd reprezintă fiecare, în mod avantajos, un atom de hidrogen şi Rc reprezintă o grupare selectată dintre R7-CO-NH-alchil(C0-C6)-, R7-SO2-NH-alchil(C0-C6)-, R7-NH-CO-NH-alchil(C0-C6)- şi R7-O-CO-NH-alchil(C0-C6)-. Pentru aceşti compuşi specifici, R3 reprezintă, de preferinţă, un alchil (C1-C6) liniar sau ramificat sau un heteroaril substituit opţional cu un alchil (C1-C6) liniar sau ramificat, iar R4 reprezintă o grupare 4-hidroxifenil. Chiar mai preferabil, R3 reprezintă un metil.
Grupări R4 preferate sunt următoarele: fenil; 4-hidroxifenil; 3-fluor-4-hidroxifenil; 2-hidroxipirimidină; 3-hidroxipiridină. Chiar mai preferabil, R4 reprezintă o grupare 4-hidroxifenil.
În compuşii preferaţi ai invenţiei, R3 reprezintă o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată (de preferinţă metil), aril sau heteroaril, toate fiind substituite opţional. Grupările aril şi heteroaril sunt mai îndeosebi preferate. În cele din urmă, R3 reprezintă, de preferinţă, o grupare selectată dintre fenil, 1H-pirazol, 1H-indol, 1H-indazol, piridină, pirimidină, 1H-pirolo[2,3-b]piridină, 2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridină, 1H-benzimidazol, 1H-pirol, 1H-pirolo[2,3-c]piridină, 1H-pirolo[3,2-b]piridină, 5H-pirolo[3,2-d]pirimidină, tiofen, pirazină, 1H-pirazolo[3,4-b]piridină, 1,2-oxazol, şi 1H-pirazolo[1,5-a]pirimidină, aceste grupări având opţional unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halogen, alchil (C1-C6) liniar sau ramificat, alcoxi (C1C6) liniar sau ramificat, ciano, ciclopropil, oxetan, tetrahidrofuran, -CO-O-CH3, trideuteriometil, 2-(morfolin-4-il)etil şi 2-(morfolin 4-il)etoxi. Mai preferabil, R3 reprezintă o grupare 1-metil-1H-pirazol-4-il, piridin-4-il, 1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 5-ciano-1-metil-1H-pirol-3-il, 5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il, 1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, 5-ciano-2-metil-1 (trideuteriometil)-1H-pirol-3-il.
Compuşi preferaţi conform invenţiei sunt incluşi în următoarea grupă:
- 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă,
- 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă,
- N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă,
- N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă,
- 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă,
- 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă,
- 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă,
- 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1-metil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă,
- N-(5-ciano-1-metil-1H-pirol-3-il)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă,
- 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă,
- 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă,
- N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă,
- 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-2-metil-1-(trideuteriometil)-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă,
enantiomerii şi diastereoizomerii lor, şi sărurile de adiţie ale acestora cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
Invenţia se referă, de asemenea, la un procedeu de obţinere a compuşilor cu formula (I), procedeul dat fiind caracterizat prin aceea că în calitate de material iniţial se utilizează compusul cu formula (II):
unde Ra, Rb, Rc şi Rd sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I),
compusul cu formula (II) fiind supus unei reacţii Heck, într-un mediu apos sau organic, în prezenţa unui catalizator de paladiu, unei baze, unei fosfine şi compusului cu formula (III):
unde grupările A1 şi A2 sunt astfel cum au fost definite pentru formula (I) şi Alk reprezintă un alchil (C1-C6) liniar sau ramificat,
pentru a obţine compusul cu formula (IV):
unde A1, A2, Ra, Rb, Rc şi Rd sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I) şi Alk este astfel cum a fost definit mai sus,
funcţia aldehidă a compusului cu formula (IV) fiind oxidată într-un acid carboxilic pentru a forma compusul cu formula (V):
unde A1, A2, Ra, Rb, Rc şi Rd sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I) şi Alk este astfel cum a fost definit mai sus,
compusul respectiv cu formula (V) fiind apoi supus cuplării peptidice cu un compus cu formula (VI):
unde T şi R5 sunt astfel cum sunt definiţi pentru formula (I),
pentru a obţine compusul cu formula (VII):
unde A1, A2, Ra, Rb, Rc Rd, T şi R5 sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I) şi Alk este astfel cum a fost definit mai sus,
compusul cu formula (VII), a cărui funcţie ester este hidrolizată pentru a se obţine acidul carboxilic sau carboxilatul corespunzător, care poate fi transformat într-un derivat de acid, cum ar fi clorura de acil sau anhidrida corespunzătoare înainte de a fi cuplat cu o amină NHR3R4, în care R3 şi R4 au aceleaşi semnificaţii ca în formula (I), pentru a se obţine compusul cu formula (I),
compusul cu formula (I) care poate fi purificat conform unei tehnici de separare obişnuite, care este transformat, la dorinţă, în sărurile sale de adiţie cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic şi care este opţional separat în izomerii săi conform unei tehnici de separare obişnuite,
înţelegându-se că în orice moment considerat oportun în cursul procedeului descris mai sus, anumite grupări (hidroxi, amino ...) de reactivi sau intermediari de sinteză pot fi protejate şi apoi deprotejate în conformitate cu cerinţele de sinteză.
Mai exact, atunci când una dintre grupările R3 sau R4 ale aminei NHR3R4 este substituită cu o funcţie hidroxi, aceasta din urmă poate fi supusă în prealabil unei reacţii de protecţie înainte de orice cuplare cu acidul carboxilic format din compusul cu formula (VII), sau cu un derivat al acidului corespunzător al acestuia, compusul rezultat protejat cu formula (I) este supus ulterior unei reacţii de deprotejare şi apoi este transformat într-una din sărurile sale de adiţie cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la un procedeu alternativ de obţinere a compuşilor cu formula (I'), care reprezintă cazuri particulare ale compuşilor cu formula (I) precum sunt definiţi mai sus:
unde:
- A1, A2, Ra, Rd, R3, R4, T şi R5 sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I),
- Rb şi Rc sunt astfel încât unul reprezintă un hidrogen şi altul o grupare selectată dintre R7-CO-NH-alchil(C0-C6)-, R7-SO2-NH-alchil(C0-C6)-, R7-NH-CO-NH-alchil(C0-C6)- şi R7-O-CO-NH-alchil(C0-C6)-,
procedeul respectiv de obţinere utilizând în calitate de material iniţial un compus cu formula (II'):
unde:
- Ra şi Rd sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I),
- Hal reprezintă un atom de halogen,
- X1 şi X2 sunt astfel încât unul reprezintă o grupare alchil (C0-C6)-NH2, în timp ce celălalt reprezintă un atom de hidrogen,
compusul cu formula (II') care este apoi supus cuplării peptidice cu un compus cu formula (VI):
unde T şi R5 sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I),
pentru a obţine compusul cu formula (III'):
unde:
- Ra, Rd, T şi R5 sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I),
- Hal reprezintă un atom de halogen,
- X1 şi X2 sunt astfel încât unul reprezintă o grupare alchil (C0-C6)-NH2, în timp ce celălalt reprezintă un atom de hidrogen,
compusul respectiv cu formula (III') fiind supus unei reacţii Heck, într-un mediu apos sau organic, în prezenţa unui catalizator de paladiu, unei baze, unei fosfine şi a compusului cu formula (IV'):
unde A1, A2, R3 şi R4 sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I),
pentru a forma compusul cu formula (V'):
unde:
- A1, A2, Ra, Rd, R3, R4, T şi R5 sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I),
- X1 şi X2 sunt astfel încât unul reprezintă o grupare alchil (C0-C6)-NH2, în timp ce celălalt reprezintă un atom de hidrogen,
compusul cu formula (V') fiind apoi supus unei reacţii de acilare sau sulfonilare pentru a obţine compusul cu formula (I'),
compusul cu formula (I') care poate fi purificat conform unei tehnici de separare obişnuite, care este transformat, la dorinţă, în sărurile sale de adiţie cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic şi care este opţional separat în izomerii săi conform unei tehnici de separare obişnuite,
înţelegându-se că în orice moment considerat oportun în cursul procedeului descris mai sus, anumite grupări (hidroxi, amino ...) de reactivi sau intermediari de sinteză pot fi protejate şi apoi deprotejate în conformitate cu cerinţele de sinteză.
Compuşii cu formulele (II), (III), (II'), (IV'), (VI) şi amina NHR3R4 sunt disponibili comercial sau pot fi obţinuţi de către specialistul în domeniu prin reacţii chimice obişnuite descrise în literatură.
Studiul farmacologic al compuşilor din invenţie a arătat că aceştia posedă proprietăţi pro-apoptotice. Capacitatea de a reactiva procesul apoptotic în celulele canceroase prezintă un interes terapeutic major în tratamentul formelor de cancer, bolilor autoimune şi bolilor sistemului imunitar.
În special, compuşii conform invenţiei vor fi utili în tratamentul cancerului rezistent la chimio- sau radioterapie, şi în hemopatii maligne şi cancerul pulmonar cu celule mici.
Printre tratamentele formelor de cancer prevăzute pot fi menţionate, fără a se limita la cancerul la vezica urinară, cerebral, mamar şi de uter, leucemiile limfoide cronice, cancerul colorectal, formele de cancer la esofag şi ficat, leucemiile limfoblastice, limfoamele non-Hodgkin, melanoamele, hemopatiile maligne, mieloamele, cancerul ovarian, cancerul pulmonar cu celule non-mici, cancerul de prostată şi cancerul pulmonar cu celule mici. Printre limfoamele non-Hodgkin, pot fi menţionate mai preferabil limfoamele foliculare, limfoamele cu celule de manta, limfoamele difuze cu celule mari B, limfoamele limfocitare mici şi limfoamele zonei marginale cu celule B.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la compoziţii farmaceutice care cuprind, cel puţin, un compus cu formula (I), în combinaţie cu unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.
Printre compoziţiile farmaceutice conform invenţiei pot fi menţionate, în mod special, cele care sunt adecvate pentru administrarea orală, parenterală, nazală, per- sau transcutanată, rectală, perlinguală, oculară sau respiratorie, în special comprimatele sau drajeurile, comprimatele sublinguale, pliculeţele, capsulele, comprimatele sublinguale cu dizolvare lentă (glossettes), tabletele, supozitoarele, cremele, unguentele, gelurile dermice, şi fiolele buvabile sau injectabile.
Doza variază în funcţie de sexul, vârsta şi greutatea pacientului, calea de administrare, natura indicaţiei terapeutice, sau orice tratamente asociate, şi variază între 0,01 mg şi 1 g pentru 24 ore în una sau mai multe administrări.
Pe lângă aceasta, prezenta invenţie se referă, de asemenea, la asocierea unui compus cu formula (I) cu un agent anticanceros selectat dintre agenţii genotoxici, toxinele mitotice, anti-metaboliţi, inhibitorii de proteazom, inhibitorii de kinază şi anticorpi, şi, de asemenea, la compoziţii farmaceutice care cuprind acest tip de asociere şi utilizarea acestora în fabricarea medicamentelor pentru utilizarea în tratamentul cancerului.
Compuşii din invenţie pot fi, de asemenea, utilizaţi în asociere cu radioterapia în tratamentul cancerului.
În cele din urmă, compuşii din invenţie pot fi ataşaţi de anticorpi monoclonali sau fragmentele acestora sau ataşaţi de proteinele de eşafodaj (scaffold proteins) care pot fi asociate sau nu cu anticorpii monoclonali.
Prin fragmentele de anticorpi se va înţelege fragmente de tip Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc sau diacorpi, care au, în general, acelaşi caracter specific de legare ca şi anticorpul din care provin. Conform prezentei invenţii, fragmentele de anticorpi din invenţie pot fi obţinute pornind de la anticorpi prin metode cum ar fi digestia prin enzime, cum ar fi pepsina sau papaina, şi/sau prin clivajul punţilor disulfurice prin reducere chimică. În alt mod, fragmentele de anticorpi cuprinse în prezenta invenţie pot fi obţinute, de asemenea, prin tehnici de recombinare genetică, bine cunoscute unui specialist în domeniu sau altfel prin sinteza peptidelor cu ajutorul, de exemplu, sintetizatoarelor automate de peptide, cum ar fi cele furnizate de compania Applied Biosystems, etc.
Prin proteinele de eşafodaj care pot fi ataşate sau nu de anticorpii monoclonali se va înţelege o proteină care conţine sau nu o aranjare a lanţului de imunoglobuline şi care oferă o capacitate de ataşare similară cu un anticorp monoclonal. Un specialist în domeniu ştie cum să selecteze eşafodajul proteinelor. Mai îndeosebi, este cunoscut faptul că, pentru a fi selectat, un asemenea eşafodaj trebuie să posede mai multe caracteristici, după cum urmează (Skerra A., J. Mol. Recogn, 13, 2000, 167-187): conservare filogenetică bună, arhitectură robustă cu o organizare moleculară tridimensională bine-cunoscută (cum ar fi, de exemplu, cristalografia sau RMN), dimensiuni mici, fără sau doar un grad redus de modificări post-translaţionale, uşor în producere, exprimare şi purificare. Un asemenea eşafodaj de proteine poate fi, dar fără limitare, o structură selectată din grupul ce constă din fibronectină şi, de preferinţă, domeniul zece al fibronectinei de tip III (FNfn10), lipocalin, anticalin (Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4 ):257-75), derivatul proteinei Z din domeniul B al proteinei stafilococice A, tioredoxinei A sau orice proteină cu un domeniu repetat cum ar fi o "repetare ankirină" (Kohl et al, PNAS, 2003, vol.100, nr. 4, 1700-1705), "repetare armadillo", "repetare bogată în leucină" sau "repetare tetratricopeptidă". De asemenea, poate fi menţionat un derivat de eşafodaj din toxine (cum ar fi, de exemplu, toxine de scorpion, de insecte, de plante sau moluşte) sau inhibitori de proteine ai sintazei neuronale a oxidului nitric (PIN).
Următoarele Preparări şi Exemple ilustrează invenţia fără a o limita în vreun oarecare mod.
Prepararea 1: Acidul 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]benzoic
Etapa A: 1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxilatul de etil
La o soluţie de 10 g de 2-metil-1H-pirol-3-carboxilat de etil (65,3 mmol) şi 8,95 ml (130,6 mmol) de iodură de metil în 70 ml de dimetilformamidă plasată la 0°C se adaugă, în trei porţii , 2,61 g (65,3 mmol) de hidrură de sodiu (NaH) 60%. Amestecul se agită apoi la 0°C timp de 1 oră. Ulterior, amestecul de reacţie este hidrolizat prin adăugarea a 420 ml de apă rece ca gheaţa. Amestecul de reacţie este apoi diluat cu acetat de etil, spălat succesiv cu o soluţie apoasă de acid clorhidric (HCl) 0,1 M , soluţie apoasă saturată de LiCl şi apoi cu saramură. Faza organică este apoi uscată pe MgSO4, filtrată, concentrată la sec şi purificată prin cromatografia pe gel de silice (gradient eter de petrol/AcOEt).
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6,65 (d, 1H pirol); 6,3 (1d, 1H pirol); 4,1 (1q, 2H, OCH2CH3); 3,5 (s, 3H N-pirol); 2,4 (s, 3H pirol); 1,5 (1t, 3H OCH2CH3)
IR: ν: >C=O: 1688 cm-1; ν: C-O-C: 1172 cm-1
Etapa B: 5-(5-cloro-2-formilfenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxilat de etil
La o soluţie de 10,5 g de compus obţinut în Etapa A (62,8 mmol) în 65 ml de N,N-dimetilacetamidă se adaugă succesiv 15,2 g de 2-bromo-4-clorobenzaldehidă (69 mmol), 12,3 g de acetat de potasiu (125,6 mmol) şi apoi amestecul se agită sub argon timp de 20 de minute. Apoi se adaugă 2,2 g de catalizator de paladiu PdCl2(PPh3)2 (3,14 mmol). Amestecul de reacţie este apoi încălzit la 130°C timp de o noapte. Amestecul este lăsat să revină la temperatura ambiantă şi apoi este diluat cu diclormetan. Se adaugă cărbune de origine animală (2 g per g de produs) şi amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 1 oră şi apoi se filtrează. Faza organică se spală apoi cu apă, se usucă pe MgSO4 şi se concentrează la sec. Produsul brut astfel obţinut este purificat prin cromatografie pe gel de silice (gradient eter de petrol/AcOEt). Produsul din titlu este obţinut sub formă de solid.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9,8 (s, 1H, formil); 7,91-7,69-7,61 (d, 3H, H aromatici); 6,5 (s, 1H pirol); 4,2 (q, 2H, OCH2CH3 ); 3,4 (s, 3H, CH3-N-pirol); 2,55 (s, 3H pirol); 1,28 (t, 3H, OCH2CH3)
Etapa C: Acidul 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]benzoic
Se prepară o soluţie care conţine 12,85 g de compus obţinut în Etapa B (42 mmol) şi 35,7 ml (336 mmol) de 2-metil-2-butenă într-un amestec care conţine 20 ml de acetonă şi 20 ml de tetrahidrofuran. Se adaugă, prin picurare, 200 ml de soluţie apoasă care conţine un amestec de 13,3 g de clorură de sodiu (NaClO2) (147 mmol) şi 14,5 g de hidrogenfosfat de sodiu (NaHPO4) (105 mmol). Amestecul se agită apoi viguros la temperatura ambiantă timp de 7 ore. Amestecul de reacţie este apoi concentrat pentru a înlătura acetona. Se adaugă acetat de etil, iar faza organică se spală cu apă, se usucă pe MgSO4 şi apoi se concentrează la sec. Reziduul este apoi prelevat într-o cantitate minimă de eter etilic. Solidul obţinut este filtrat, spălat cu eter şi apoi uscat sub vid la 40°C timp de o noapte. Produsul din titlu este obţinut sub formă de solid, care se utilizează ulterior fără a fi purificat în alt mod.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 13 (m, 1H COOH); 7,85-7,6-7,41(d,dd, wd, 3H, H aromatici); 6,3 (s, 1H, H pirol); 4,15 (q, 2H, OCH2CH3); 3,25 (s, 3H, CH3-N-pirol); 2,5 (s, 3H, CH3-pirol); 1,25 (t, 3H, OCH2CH3)
IR: ν: -OH: 3100-2500 cm-1 acid; ν: >C=O: 1681 cm-1 ester + acid
Prepararea 2: Acidul 2-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-1H-pirol-2-il]benzoic
Procedura este în conformitate cu procedeul de Preparare 1, înlocuind, pe de o parte, 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de etil utilizat în Etapa A cu 1H-pirol-3-carboxilatul de etil şi, pe de altă parte parte, 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa B cu 2-bromo-benzaldehidă.
Prepararea 3: Acidul 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-1H-pirol-2-il]benzoic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1, înlocuind 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de etil utilizat în Etapa A cu 1H-pirol-3-carboxilatul de etil.
Prepararea 4: Acidul 6-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-1H-pirol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1, înlocuind, pe de o parte, 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de etil utilizat în Etapa A cu 1H-pirol-3-carboxilatul de etil şi, pe de altă parte parte, 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa B cu 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehidă.
IR: ν: -OH: 3500-2300 cm-1 acid; ν: >C=O: 1688-1670 cm-1 ester + acid
Prepararea 5: Acidul 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1-etil-1H-pirol-2-il]benzoic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1, înlocuind în Etapa A, pe de o parte, 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de etil cu 1H-pirol-3-carboxilatul de etil şi, pe de altă parte parte, iodura de metil cu iodura de etil (a se vedea protocolul descris în US 6,258,805 B1).
Prepararea 6: Acidul 4-cloro-2-[1-ciclopropil-4-(etoxicarbonil)-1H-pirol-2-il]benzoic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1, înlocuind în Etapa A, pe de o parte, 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de etil cu 1H-pirol-3-carboxilatul de etil şi, pe de altă parte parte, iodura de metil cu acidul ciclopropilboronic (a se vedea protocolul descris în Bénard S. et al, Journal of Organic Chemistry 73(16), 6441-6444, 2008).
Prepararea 7: Acidul 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1-(propan-2-il)-1H-pirol-2-il]benzoic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1, înlocuind, în Etapa A, pe de o parte, 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de etil cu 1H-pirol-3-carboxilatul de etil şi, pe de altă parte parte, iodura de metil cu iodura de izopropil (a se vedea protocolul descris în Okada E. et al, Heterocycles 34(7), 1435-1441, 1992).
Prepararea 8: Acidul 4-fluoro-2-[4-(metoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]benzoic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1, înlocuind, în Etapa A, 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de etil cu 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de metil şi, de asemenea, 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa B cu 2-bromo-4-fluorobezaldehidă.
IR: ν: -OH: 2727-2379 cm-1 acid; ν: >C=O: 1687 cm-1
Prepararea 9: Acidul 6-{1-[2-(benziloxi)etil]-4-(etoxicarbonil)-5-metil-1H-pirol-2-il}-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Etapa A: 1-[2-(benziloxi)etil]-2-metil-1H-pirol-3-carboxilat de etil
Procedura este în conformitate cu procedeul Etapei A din Prepararea 1, înlocuind, iodura de metil utilizată în calitate de agent de alchilare cu 2-brometil eter de benzil.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,32 (t, 2H, H aromatici, H meta benzil eter); 7,3 (t, 1H, aromatic H, H para benzil eter); 7,23 (d, 2H, H aromatici, H orto benzil eter); 6,72 (d, 1H, H- pirol); 6,35 (d, 1H, H- pirol); 4,48 (s, 2H, H alifatici, O-CH2-Ph); 4,15 (q, 2H, H alifatici, O-CH2-CH3); 4,1 (t, 2H, H alifatici, CH2-O-CH2-Ph); 3,7 (t, 2H, H alifatici, CH2-CH2-O-CH2-Ph); 2,45 (s, 3H, CH3- pirol); 1,25 (t, 3H, H alifatici, O-CH2-CH3)
IR: ν: >C=O: 1689 cm-1
Etapa B: Acidul 6-{1-[2-(benziloxi)etil]-4-(etoxicarbonil)-5-metil-1H-pirol-2-il}-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este în conformitate cu procedeele din Etapele B şi C ale Preparării 1, înlocuind 2-bromo-4-clorobenzaldehidă cu 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehidă.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,35 (s, 1H, H aromatic, H benzodioxol); 7,30 (m, 3H, H aromatici, H benzil eter); 7,25 (s, 1H, H aromatic, H benzodioxol); 7,10 (d, 2H, H aromatici, H orto benzil eter); 12,55 (s larg, 1H, COOH); 6,75 (s, 1H, H- pirol); 6,15 (s larg, 2H, H alifatici, O-CH2-O); 4,30 (s, 2H, H alifatici, O-CH2-Ph); 4,15 (q, 2H, H alifatici, O-CH2-CH3); 3,9 (m, 2H, H alifatici, CH2-CH2-O-CH2-Ph); 3,40 (t, 2H, H alifatici, CH2-CH2-O-CH2-Ph); 2,50 (s, 3H, CH3- pirol); 1,25 (t, 3H, H alifatici, O-CH2-CH3)
IR: ν: -OH: 3200-2300 cm-1 acid; ν: >C=O: 1687 cm-1 acid
Prepararea 10: Acidul 2-{1-[3-(benziloxi)propil]-4-(etoxicarbonil)-5-metil-1H-pirol-2-il}-4-fluorobenzoic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 9, înlocuind 2-bromoetil eter de benzil utilizat în Etapa A cu 3-bromopropil eter de benzil şi, de asemenea, 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida utilizată în Etapa B cu 2-bromo-4-fluorobenzaldehidă.
IR: ν: -OH: 3200-2305 cm-1 acid; ν: >C=O: 1690 cm-1 acid
Prepararea 11: Acidul 6-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1, înlocuind 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa B cu 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida.
Prepararea 12: Acidul 4-metoxi-2-[4-(metoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]benzoic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1, înlocuind 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de etil utilizat în Etapa A cu 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de metil şi, de asemenea, 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa B cu 2-bromo-4-fluorobezaldehidă.
IR: ν: -OH: 3000-2500 cm-1 acid; ν: >C=O: 1693 + 1670 cm-1 acid + ester
Prepararea 13: Acidul 7-[4-(metoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carboxilic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1, înlocuind, în Etapa A, 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de etil cu 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de metil şi, de asemenea, 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa B cu 7-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldehidă.
IR: ν: -OH: 3100-2500 cm-1 acid; ν: >C=O: 1690 + 1674 cm-1 acid + ester
Prepararea 14: Acidul 4-fluoro-5-metoxi-2-[4-(metoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]benzoic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1, înlocuind, în Etapa A, 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de etil cu 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de metil şi, de asemenea, 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa B cu 2-bromo-4-fluoro-5-metoxibenzaldehidă.
Prepararea 15: Acidul 4-fluoro-5-hidroxi-2-[4-(metoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]benzoic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1, înlocuind, în Etapa A, 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de etil cu 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de metil şi, de asemenea, 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa B cu 2-bromo-4-fluoro-5-hidroxi-benzaldehidă.
Prepararea 16: Acidul 6-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1, înlocuind, în Etapa A, 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de etil cu 2-(trifluorometil)-1H-pirol-3-carboxilatul de etil şi, de asemenea, 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa B cu 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida.
Prepararea 17: Acidul 6-[4-(etoxicarbonil)-1-etil-5-metil-1H-pirol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 11, înlocuind iodura de metil cu iodura de etil (a se vedea protocolul descris în US 6,258,805 B1).
Prepararea 18: Acidul 6-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Etapa A: 1-metil-2-(trifluorometil)pirol-3-carboxilatul de etil
Se adaugă 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butanoat (29 ml, 0,219 mmol) la metilamină (soluţie de 40% în apă) (50 ml, 0,580 mmol) răcită până la 10°C; se formează un precipitat de culoare albă. Se adaugă prin picurare 1,2 acetat de dibromoetil (preparat conform Molecules, 16, 9368-9385; 2011). Reactorul este apoi sigilat şi încălzit la 70°C timp de 45 de minute. Amestecul de reacţie este răcit, apoi extras cu acetat de etil, uscat pe sulfat de sodiu (Na2SO4) şi evaporat la sec. Produsul de reacţie brut obţinut este purificat prin cromatografie pe gel de silice cu ajutorul acetatului de heptan şi etil în calitate de eluanţi. Compusul preconizat este obţinut sub formă de cristale.
RMN 1H(400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,11 (d, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 4.21 (quad, 2 H), 3,8 (s, 3 H), 1,27 (t, 3 H)
RMN 19F (400 MHz, dmso-d6) δ ppm:-53.9
IR (ATR) cm-1: 3145 + 3128 ν -CH, 1711 ν >C=O, 1183 + 1117 + 1078 ν -CF3
Etapa B: Acidul 6-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Etapele B şi C din Prepararea 1, înlocuind 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa B cu 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehidă.
Prepararea 19: Acidul 6-[1-(2-benziloxietil)-4-etoxicarbonil-5-metil-1H-pirol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Etapa A: 1-(2-benziloxietil)-2-metil-pirol-3-carboxilat de etil
Se dizolvă 2-metil-1H-pirol-3-carboxilat de etil (10 g, 65,3 mmol) în 100 ml de dimetilformamidă sub argon răcită până la 0°C, şi apoi se adaugă 2-bromoetoximetilbenzen (28,1 g, 130,6 mmol) o singură dată. Amestecul de reacţie se agită. Apoi la acesta se adaugă, la 0°C, în trei porţiuni, NaH (1,72 g, 71,83 mmol) timp de 15 minute. Amestecul de reacţie se agită timp de 15 minute la 0°C, iar apoi timp de 15 ore la temperatura ambiantă. Acesta se toarnă apoi într-o baie de gheaţă şi apoi se extrage de 3 ori cu acetat de etil. Faza organică se spală de 3 ori cu soluţie apoasă saturată de clorură de litiu, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi apoi se evaporă la sec. Precipitatul astfel obţinut este purificat prin cromatografie pe gel de silice cu ajutorul eterului de petrol şi acetatului de etil în calitate de eluanţi. Compusul preconizat este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H(400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,32 (t, 2 H), 7,3 (t, 1 H), 7,23 (d, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 4,15 (quad,, 2 H), 4,1 (t, 2 H), 3,7 (t, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 1,25 (t, 3 H)
IR (ATR) cm-1: 1689 ν -C=O
Etapa B: 1-(2-benziloxietil)-5-(6-formil-1,3-benzodioxol-5-il)-2-metil-pirol-3-carboxilat de etil
Procedura este în conformitate cu procedeul din Etapa B a Preparării 1, înlocuind 2-bromo-4-clorobenzaldehidă cu 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehidă.
RMN 1H(400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 9,5 (s, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 7,25 (m, 3 H), 7,05 (m, 2 H), 7 (s, 1 H), 6,4 (s, 1 H), 6,2 (bs, 2 H), 4,25 (s, 2 H), 4,2 (quad,, 2 H), 4,05 (m, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 1,25 (t, 3 H)
Etapa C: Acidul 6-[1-(2-benziloxietil)-4-etoxicarbonil-5-metil-1H-pirol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Etapa C a Preparării 1.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12,55 (bs, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,3 (m, 3 H), 7,2 (m, 3 H), 6,75 (s, 1 H), 6,15 (s, 2 H), 4,3 (s, 2 H), 4,15 (quad., 2 H), 3,9 (m, 2 H), 3,4 (t, 2 H), 2,5 (s, 3 H), 1,25 (t, 3 H)
IR (ATR) cm-1:3200-2300 ν -OH, 1687 (+ braţ) ν-C=O acid carboxilic + ester conjugat
Prepararea 20: Acidul 6-[4-(etoxicarbonil)-1-etil-5-metil-1H-pirol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Prepararea 11, înlocuind iodura de metil cu iodura de etil.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12,49 (bs, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,17 (s, 2 H), 6,13 (s, 1 H), 4,15 (quad. 2 H), 3,69 (quad, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 1,24 (t, 3 H), 1,01 (t, 3 H)
Prepararea 21: Acidul 6-[4-(etoxicarbonil)-1-(2-fluoroetil)-5-metil-1H-pirol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 11, înlocuind iodura de metil cu 1-bromo-2-fluoroetan.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 12,53 (bs, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 6,16 (s, 2 H), 4,4 (dt, 2 H), 4,15 (quad. 2 H), 4,01 (m, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 1,24 (t, 3 H)
RMN 19F (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: -222
IR: ν: -OH: 3700-2400 cm-1 acid; ν: >C=O: 1689 cm-1 acid; ν: >CF: 1213 cm-1
Prepararea 22: Acidul 6-{4-(etoxicarbonil)-1-metil-5-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-2-il}-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Etapa A: Acidul 3,3-diethoxipropanoic
La o soluţie de 25 g de 3,3-dietoxipropionat de etil (131 mmol) în 79 ml de metanol se adaugă 13,1 ml de soluţie apoasă de hidroxid de sodiu de 35% (452 mmol). Amestecul de reacţie se agită la temperatura ambiantă timp de 3 ore. Apoi amestecul de reacţie este concentrat pentru a înlătura metanolul. După dizolvarea materialului nedizolvat prin adăugarea apei, se adaugă soluţie apoasă de HCl 5N pentru a obţine un pH de 5. Se adaugă diclormetan şi apoi faza organică se spală cu saramură. După uscare pe MgSO4 şi concentrare la sec, produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei care este utilizat în etapa următoare fără a fi purificat în alt mod.
RMN 1H(400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12,2 (s, 1 H), 4,8 (t, 1 H), 3,58/3,47 (2m, 4 H), 2,5 (d, 2 H), 1,09 (t, 6 H)
Etapa B: 5,5-dietoxi-3-oxo-pentanoat de etil
La o soluţie de 16 ml de acid 3-etoxi-3-oxomalonic (135 mmol) în 40 ml de tetrahidrofuran se adaugă, sub argon, 21,9 g de magneziu sub formă de pudră (90,4 mmol). Amestecul obţinut este apoi încălzit la 80°C timp de 7 ore. După revenirea la temperatura ambiantă, acest amestec este transferat printr-o canulă la o soluţie de 10 g de compus obţinut în etapa A (61,7 mmol) în 64 ml de tetrahidrofuran, la care s-au adăugat în prealabil, în porţii, 11 g de carbonildiimidazol (66 mmol). Amestecul de reacţie se agită timp de 3 zile la temperatura ambiantă. După concentrare, reziduul este prelevat într-un amestec de acetat de etil şi soluţie apoasă de bisulfat de sodiu (NaHSO4). Amestecul se agită viguros până când nu se mai degajează gaz. După separarea fazelor, faza organică se spală succesiv cu apă, soluţie apoasă saturată de NaHCO3 şi, la sfârşit, cu saramură. După uscare pe MgSO4 şi concentrare la sec, produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei care este utilizat în etapa următoare fără a fi purificat în alt mod.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 4,84 (t, 1 H), 4,08 (q, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 3,56/3,46 (2m, 4 H), 2,8 (d, 2 H), 1,18 (t, 3 H), 1,09 (t, 6 H)
Etapa C: 2-(2,2-dietoxietil)-1-metil-pirol-3-carboxilat de etil
La o soluţie de 11,8 g de compus obţinut în Etapa B (50,8 mmol) în 76 ml de apă se adaugă, prin picurare, la 0°C, 6,6 ml de soluţie apoasă de metilamină de 40% (76,2 mmol). Se agită amestecul de reacţie şi se reîncălzeşte uşor până la temperatura ambiantă timp de 5 ore. După revenirea la 0°C, se adaugă, prin picurare, 8,8 ml de soluţie apoasă de metilamină de 40% (102 mmol) şi apoi 16,6 ml de soluţie apoasă de cloracetaldehidă de 50% (127 mmol), la o temperatură mai mică de 10°C. Se agită amestecul de reacţie la temperatura ambiantă timp de 16 ore şi apoi se diluează cu acetat de etil. Faza organică se spală cu saramură, se usucă pe MgSO4 şi se concentrează la sec. Produsul în stare brută astfel obţinut este purificat prin cromatografie pe gel de silice cu ajutorul eterului de petrol şi acetatului de etil în calitate de eluanţi. Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6,7 (d, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 4,55 (t, 1 H), 4,15 (q, 2 H), 3,6 (m, 2 H), 3,6 (s, 3 H), 3,3 (m, 2 H), 3,15 (d, 2 H), 1,25 (t, 3 H), 1,05 (t, 6 H)
Etapa D: 1-metil-2-(2-morfolinoetil)pirol-3-carboxilat de etil
La o soluţie de 3,8 g de compus obţinut în Etapa C (14,05 mmol) în 28 ml de tetrahidrofuran se adaugă 58 ml de soluţie apoasă de acid sulfuric de 10%. Se agită amestecul de reacţie la temperatura ambiantă timp de 2 ore şi apoi se diluează cu un amestec de acetat de etil şi apă. După separare, faza organică se spală cu saramură, se usucă pe MgSO4 şi se concentrează la sec. La o soluţie de reziduu astfel obţinut în 70 ml de dicloretan se adaugă o soluţie de 13,5 ml de morfolină (14,5 mmol) într-un amestec compus din 30 ml de dicloretan şi 3,6 ml de soluţie apoasă de HCl 4N în dioxan (14,5 mmol), şi apoi 7,4 g de triacetoxiborohidrură de sodiu (NaBH(OAc)3) (35,13 mmol). Amestecul de reacţie se agită la temperatura ambiantă timp de 3 ore şi apoi se diluează cu un amestec de diclormetan şi soluţie apoasă saturată de NaHCO3. După separarea fazelor şi extragerea fazei apoase cu diclormetan, fazele organice se usucă pe MgSO4 şi se concentrează la sec. Produsul brut astfel obţinut este purificat prin cromatografie pe gel de silice cu ajutorul diclormetanului şi metanolului în calitate de eluanţi. Produsul din titlu este izolat sub formă de ulei.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6,66 (d, 1 H), 6,31 (d, 1 H), 4,14 (q, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 3,57 (m, 4 H), 3,05 (m, 2 H), 2,45-2,38 (m, 6 H), 1,24 (t, 3 H)
Etapa E: Acidul 6-{4-(etoxicarbonil)-1-metil-5-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-2-il}-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este în conformitate cu Etapele B şi C din Prepararea 1, înlocuind 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa B cu 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehidă.
Prepararea 23: Acidul 6-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-5-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Etapa A: 4,4-dietoxi-3-oxo-butanoat de etil
La o soluţie de 40 g de dietoxiacetat de etil (227 mmol) în 67 ml de acetat de etil se adaugă sub argon, în porţii, 6 g de sodiu (261 mmol). Amestecul de reacţie se agită apoi la temperatura ambiantă timp de 48 de ore. Se adaugă 10 ml de metanol, şi apoi amestecul este hidrolizat cu 65 ml de apă. pH-ul amestecului de reacţie este ajustat până la pH 6 prin adăugarea soluţiei apoase de HCl 1N. Amestecul se separă şi apoi se extrage cu acetat de etil. Fazele organice se combină, se spală cu saramură, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează la sec. Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei, care se foloseşte în următoarea etapă fără a fi purificat în alt mod.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,6 (s, 2 H), 1,28 (t, 9 H), 3,7-3,6 (2m, 4 H), 4,7 (s, 1 H), 4,2 (quad, 2 H)
Etapa B: 2-(2,2-dietoximetil)-1-metil-pirol-3-carboxilat de etil
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul descris în Etapa C din Prepararea 22, pornind de la 4,4-dietoxi-3-oxo-butanoatul de etil obţinut în etapa precedentă.
RMN 1H(400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6,73 (d, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,17 (q, 2 H), 3,7 (s, 3 H), 3,68/3,43 (2m, 4 H), 1,26 (t, 3 H), 1,13 (t, 6 H)
Etapa C: 1-metil-2-(2-morfolinometil)pirol-3-carboxilatul de etil
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul descris în Etapa D din Prepararea 22, pornind de la 2-(2,2-dietoximetil)-1-metil-pirol-3-carboxilatul de etil obţinut în etapa precedentă.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6,74 (d, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 4,15 (q, 2 H), 3,8 (s, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,5 (m, 4 H), 2,32 (m, 4 H), 1,22 (t, 3 H)
Etapa D: Acidul 6-[4-(etoxicarbonil)-1-metil-5-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Etapele B şi C din Prepararea 1, înlocuind 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa B cu 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehidă.
Prepararea 24: Acidul 6-[4-(metoxicarbonil)-5-(2-metoxietil)-1-metil-1H-pirol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Etapa A: 2-(2-metoxietil)-1-metil-pirol-3-carboxilat de metil
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu protocolul Etapei C din Prepararea 22, folosind 5-metoxi-3-oxovalerat de metil.
RMN 1H(400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6,69 (wd, 1 H), 6,31 (wd, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 3,49 (t, 2 H), 3,2 (s, 3 H), 3,11 (t, 2 H)
Etapa B: Acidul 6-[4-(metoxicarbonil)-5-(2-metoxietil)-1-metil-1H-pirol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Etapele B şi C din Prepararea 1, înlocuind 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa B cu 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehidă.
Prepararea 25: Acidul 2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]benzoic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1, înlocuind 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa B cu 2-bromobenzaldehida.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12,81 (m, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,16 (q, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 2,5 (s, 3 H), 1,25 (t, 3 H)
Prepararea 26: Acidul 5-fluoro-2-[4-(metoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]benzoic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1, înlocuind, în Etapa A, 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de etil cu 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de metil şi, de asemenea, 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa B cu 2-bromo-5-fluorobenzaldehidă.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,6 (dd, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 6,22 (s, 1 H), 4,15 (q, 2 H), 3,21 (s, 3 H), 2,5 (s, 3 H), 1,23 (t, 3 H)
RMN 19F (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: -113
Prepararea 27: Acidul 2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]-5-fluoro-4-metoxibenzoic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1, înlocuind, în Etapa A, 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de etil cu 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de metil şi, de asemenea, 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa B cu 2-bromo-4-metoxi-5-fluorobenzaldehidă.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 9,65 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 4,19 (q, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 1,26 (t, 3 H).
Prepararea 28: Acidul 2-(4-etoxicarbonil-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-4-fluoro-5-metoxibenzoic
Procedura este în conformitate cu Prepararea 1, înlocuind 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa B cu 4-fluoro-5-metoxibenzaldehida.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12,9 (m, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,2 (quad, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,25 (s, 3 H), 2,5 (s, 3 H), 1,25 (t, 3 H)
Prepararea 29: Acidul 5-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]benzoic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1, înlocuind 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa B cu 2-bromo-5-clorobenzaldehida.
Prepararea 30: Acidul 2-{1-[2-(benziloxi)etil]-4-(etoxicarbonil)-5-metil-1H-pirol-2-il}-4-clorobenzoic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 19, înlocuind6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida cu 2-bromo-4-clorobenzaldehida.
Prepararea 31: Acidul 5-metoxi-2-[4-(metoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]benzoic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1, înlocuind, în Etapa A, 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de etil cu 2-metil-1H-pirol-3-carboxilatul de metil şi, de asemenea, 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa B cu 2-bromo-5-metoxibenzaldehidă.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12,8 (bs, 1 H), 7,34 (wd, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 3,22 (s, 3 H), 2,5 (s, 3 H)
Prepararea 32: Acidul 6-[1-(2,2-difluoroetil)-4-(etoxicarbonil)-5-metil-1H-pirol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este în conformitate cu protocolul din Prepararea 19, înlocuind 2-bromoetoximetilbenzen utilizat în Etapa A cu 2-bromo-1,1-difluoro-etan.
Prepararea 1': Clorhidrat de (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin
Etapa A: {(3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il}metil 4-metilbenzensulfonat
La o soluţie de 30,2 g de [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il]metanol (185 mmol) în 750 ml de diclormetan se adaugă succesiv 91,71 g de clorură de tosil (481 mmol) şi apoi, prin picurare, 122,3 ml de N,N,N-trietilamină (740 mmol). Amestecul de reacţie se agită apoi la temperatura ambiantă timp de 20 ore. Acesta este apoi diluat cu diclormetan, spălat succesiv cu soluţie de HCl 1M, soluţie apoasă saturată de NaHCO3 şi apoi cu saramură până la neutralitate. Faza organică se usucă apoi pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează la sec. Solidul obţinut este apoi dizolvat într-un volum minim de diclormetan şi apoi se adaugă ciclohexan până la formarea unui precipitat. Apoi precipitatul se filtrează şi spală cu ciclohexan. După uscare, produsul din titlu este obţinut sub formă de cristale.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,75 (d, 2H, H aromatici, ortho O-tosil); 7,6 (d, 2H, H aromatici, ortho N-tosil); 7,5 (d, 2H, H aromatici, meta O-tosil); 7,3 (d, 2H, H aromatici, meta N-tosil); 7,15-6,9 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolin); 4,4-4,15 (dd, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolin); 4,25 (m, 1H, H alifatic, tetrahidroizochinolin); 4,0-3,8 (2dd, 2H, H alifatici, CH2-O-tosil); 2,7 (2dd, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolin); 2,45 (s, 3H, O-SO2-Ph- CH3); 2,35 (s, 3H, N-SO2-Ph- CH3)
IR: ν: -SO2: 1339-1165 cm-1
Etapa B: (3R)-3-metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin
La o suspensie de 8,15 g (214,8 mmol) de alumohidrură de litiu (LiAIH4) în 800 ml de metil terţ-butil eter (MTBE) se adaugă 101,2 g de compus de ditosil obţinut în Etapa A (214,8 mmol) dizolvat în 200 ml de MTBE. Amestecul este apoi încălzit la 50°C timp de 2 ore. Se lasă să se răcească şi se plasează la 0°C, şi se adaugă apoi, prin picurare, 12 ml de soluţie NaOH 5N. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 45 de minute. Solidul astfel obţinut se filtrează şi se spală cu MTBE şi apoi cu diclorometan. Filtratul este apoi concentrat la sec. Produsul din titlul este apoi obţinut sub formă de solid.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,70 (d, 2H, H aromatici, ortho N-tosil); 7,38 (d, 2H, H aromatici, meta N-tosil); 7,2-7,0 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolin); 4,4 (m, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolin); 4,3 (m, 1H, H alifatic, tetrahidroizochinolin); 2,85-2,51 (2dd, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolin); 2,35 (s, 3H, N-SO2-Ph- CH3); 0,90 (d, 3H, tetrahidroizochinolin-CH3)
IR : ν: -SO2: 1332-1154 cm-1
Etapa C: (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin
La o soluţie de 31,15 g (103,15 mmol) de compus monotosil, obţinut în Etapa B, în 500 ml de metanol anhidru se adaugă, în porţii, 3,92 g (161 mmol) de aşchii de magneziu. Amestecul se agită în prezenţa ultrasunetelor timp de 96 de ore. Apoi amestecul de reacţie se filtrează şi solidul se spală de mai multe ori cu metanol. Filtratul este apoi concentrat la sec. După purificare prin cromatografie pe gel de silice cu ajutorul diclormetanului şi amoniacului-în-etanol în calitate de eluanţi, produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,05 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolin); 3,90 (m, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolin); 2,85 (m, 1H, H alifatic, tetrahidroizochinolin); 2,68-2,4 (2dd, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolin); 1,12 (d, 3H, tetrahidroizochinolin-CH3); 2,9-2,3 (m, broad, 1H, HN (tetrahidroizochinolin))
IR: ν: -NH: 3248 cm-1
Etapa D: Clorhidrat de (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin
La o soluţie de 14,3 g (97,20 mmol) de compus, obţinut în Etapa C, în 20 ml de etanol anhidru se adaugă, prin picurare, 100 ml de soluţie de HCl 1M în eter. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 1 oră şi apoi se filtrează. Cristalele astfel obţinute se spală cu eter etilic. După uscare, produsul din titlu este obţinut sub formă de cristale.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9,57 (m, larg, 2H, NH2 + (tetrahidroizochinolin); 7,22 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolin); 4,27 (s, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolin); 3,52 (m, 1H, H alifatic, tetrahidroizochinolin); 3,03--2,85 (2dd, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolin); 1,39 (d, 3H, tetrahidroizochinolin-CH3)
IR: ν: -NH2 +: 3000-2300 cm-1 ; ν: aromatic -CH: 766 cm-1
Prepararea 2': [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-ilmetil]carbamat de terţ-butil
Etapa A: (3S)-3-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-carboxilat de benzil
Acest compus se obţine cu ajutorul unui protocol din literatură (R. B. Kawthekar et al South Africa Journal of Chemistry 63, 195, 2009) pornind de la 15 g de (3S) -1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-ilmetanol (91,9 mmol) în prezenţa cloroformiatului de benzil şi trietilaminei în soluţie în diclormetan. După purificare prin cromatografie pe gel de silice cu ajutorul eterului de petrol şi acetatului de etil în calitate de eluanţi, produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H: δ (300 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,33 (m, 5H, H aromatici, O-benzil); 7,15 (s, 4H, H aromatici, H tetrahidroizochinolin); 5,13 (s, 2H, CH2-Ph); 4,73 (d, 1H, H tetrahidroizochinolin); 4,47 (m, H, CH2OH); 4,36 (m, 1H, H tetrahidroizochinolin); 4,28 (d, 1H, H tetrahidroizochinolin); 3,39 (dd, 1H, CH2OH); 3,23 (dd, 1H, , CH2OH); 2,93 (dd, 1H, H tetrahidroizochinolin); 2,86 (dd, 1H, H tetrahidroizochinolin)
IR: ν: OH: 3416 cm-1; ν: <C=O 1694 cm-1; ν:aromatic >C-H: 754 cm-1
Etapa B: (3S)-3-(azidometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-carboxilat de benzil
Acest compus se obţine cu ajutorul unui protocol din literatură (D. Pagé et al J. Med. Chem, 44, 2387, 2001) pornind de la 23 g de compus obţinut în Etapa A (77,3 mmol) în prezenţa difenilfosforilazidei şi trifenilfosfinei în soluţie în THF. După purificare prin cromatografie pe gel de silice cu ajutorul eterului de petrol şi acetatului de etil în calitate de eluanţi, produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,36 (m, 5H, H aromatici, O-benzil); 7,19 (m, 4H, H aromatici, H tetrahidroizochinolin); 5,16 (s, 2H, CH2-Ph); 4,76 (d, 1H, H tetrahidroizochinolin); 4,53 (m, 1H, H tetrahidroizochinolin); 4,30 (m, 1H, H tetrahidroizochinolin); 3,28 (m, 2H, , CH2N3); 3,06 (dd, 1H, H tetrahidroizochinolin); 2,78 (dd, 1H, H tetrahidroizochinolin)
IR: ν: N3: 2095 cm-1; ν: <C=O:1694 cm-1; ν: aromatic >C-H: 754 cm-1
Etapa C: (3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-carboxilat de benzil
La o soluţie de 20,9 g (64,5 mmol) de compus azido, obţinut în Etapa B, în 650 ml de THF, se adaugă succesiv 25,5 g (97,2 mmol) de trifenilfosfină şi 157 ml de apă. Amestecul este încălzit la reflux timp de 2 ore 30 minute. Amestecul de reacţie este apoi concentrat la sec şi uleiul reziduu este ulterior prelevat în eter izopropilic. Apare un precipitat alb; acesta se filtrează şi se spală cu eter izopropilic. Filtratul este apoi concentrat la sec şi purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind diclormetanul şi metanolul în calitate de eluanţi. Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,40 (m, 5H, H aromatici, O-benzil); 7,20 (m, 4H, H aromatici, H tetrahidroizochinolin); 5,15 (s, 2H, CH2-Ph); 4,75-4,3 (m, 2H, H tetrahydroisoquinoline); 4,30 (d, 1H, H tetrahidroizochinolin); 2,90 (m, 2H, , CH2NH2); 2,45 (m, 2H, H tetrahidroizochinolin); 1,40 (m, 2H, NH2)
IR: ν: NH2: 3400-3300 cm-1; ν: <C=O: 1688 cm-1
Etapa D: (3S)-3-{[(terţ-butoxicarbonil)amino]metil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-carboxilat de benzil
La o soluţie de 18,4 g (62,1 mmol) de compus obţinut în Etapa C, în 630 ml de diclormetan se adaugă succesiv 17,5 ml (124 mmol) de trietilamină şi, în porţii, 14,9 g (68,3 mmol) de di-terţ-butil dicarbonat. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Amestecul de reacţie este apoi concentrat şi se adaugă acetat de etil. Faza organică se spală succesiv cu soluţie de HCl 1M, saramură, soluţie apoasă saturată de NaHCO3 şi apoi cu saramură. După uscare, concentrare la sec şi purificare prin cromatografie pe gel de silice cu ajutorul eterului de petrol şi acetatului de etil în calitate de eluanţi, produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,35 (m, 5H, H aromatici, O-benzil); 7,15 (m, 4H, H aromatici, H tetrahidroizochinolin); 6,51 (m, 1H, NHBoc); 5,12 (s, 2H, CH2-Ph); 4,76 (d, 1H, H tetrahidroizochinolin); 4,51 (m, 1H, H tetrahidroizochinolin); 4,36 (d, 1H, H tetrahidroizochinolin); 2,95 (m, 3H, H tetrahidroizochinolin+ CH2NHBoc); 2,71 (d, 1H, H tetrahidroizochinolin); 1,34 (s, 9H, NHBoc)
IR: ν: NH: 3351 cm-1; ν: <C=O: 1686 cm-1
Etapa E: [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-ilmetil]carbamatul de terţ-butil
La o soluţie de 21 g (53 mmol) de compus obţinut în Etapa D în 600 ml de acetat de etil, se adaugă 2,1 g de paladiu-pe-carbon de 10%. Amestecul se agită la temperatura ambiantă sub presiune de 1,3 bari de dihidrogen timp de 5 ore. Amestecul de reacţie se filtrează şi apoi se concentrează la sec. Produsul din titlu este obţinut sub formă de solid.
RMN 1H: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,15 (m, 4H, H aromatici, H tetrahidroizochinolin); 6,85 (t, 1H, NHBoc); 3,90 (m, 2H, H tetrahidroizochinolin); 3,00 (m, 2H, CH2NHBoc); 2,80 (m, 1H, H tetrahidroizochinolin); 2,65 (dd, 1H, H tetrahidroizochinolin); 2,40 (dd, 1H, H tetrahidroizochinolin); 1,40 (s, 9H, NHBoc)
IR: ν: NH: 3386-3205 cm-1 (NH amidă); ν: <C=O: 1688 cm-1; ν: NH: 1526 cm-1 (NH amină)
Prepararea 3': (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin
Etapa A: (3S)-3-(4-morfolinilcarbonil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolin carboxilat de benzil
La o soluţie de 5 g de acid (3S)-2-[(benziloxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-izochinolincarboxilic (16 mmol) în 160 ml de diclormetan se adaugă 1,5 ml de morfolină (17,6 mmol), apoi 9 ml de N,N,N-trietilamină (64 mmol), 3,3 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimidă (EDC) (19,2 mmol) şi 2,6 g de hidroxibenzotriazol (HOBt) (19,2 mmol). Amestecul de reacţie se agită la temperatura ambiantă timp de o noapte; apoi acesta se toarnă în soluţie de clorură de amoniu şi se extrage cu acetat de etil. Faza organică se usucă ulterior pe MgSO4, şi apoi se filtrează şi se evaporă la sec. Produsul în stare brută astfel obţinut este apoi purificat prin cromatografie pe gel de silice cu ajutorul diclormetanului şi metanolului în calitate de eluanţi. Produsul este obţinut sub formă de spumă.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 353K): 7,30 (m, 5H benzil); 7,15 (m, 4H, H aromatici); 5,2-5,0 (m, 3H, 2H benzil, 1H dihidroizochinolin); 4,75-4,5 (2d, 2H dihidroizochinolin); 3,55-3,3 (m, 8H morfolină); 3,15-2,9 (2dd, 2H dihidroizochinolin)
IR: ν: >C=O: 1694;1650 cm-1
Etapa B: (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izochinolin carboxilat de benzil
La o soluţie de 5,3 g de produs obţinut în Etapa A (13,9 mmol) în 278 ml de tetrahidrofuran se adaugă 14 ml de complex de boran-dimetilsulfură (BH3Me2S) (27,8 mmol) la temperatura ambiantă. Amestecul se încălzeşte timp de 4 ore la 80°C. Se lasă să revină la temperatura ambiantă şi se adaugă apoi 7 ml (14 mmol) de BH3Me2S. Amestecul de reacţie este încălzit din nou la 80°C timp de 2 ore. Tetrahidrofuranul este apoi evaporat şi ulterior se adaugă lent metanol şi apoi 5,6 ml de soluţie apoasă de HCl 5N (27,8 mmol). Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de o noapte, şi apoi la 80°C timp de 1 oră. Apoi se adaugă soluţie apoasă saturată de NaHCO3 la amestecul de reacţie plasat la 0°C până la obţinerea unui pH de 8, şi apoi se extrage cu acetat de etil. Faza organică se usucă ulterior pe MgSO4, şi apoi se filtrează şi se evaporă la sec. Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 353K): 7,43-7,30 (vârf fără rezoluţie, 5H benzil); 7,19 (m, 4H, H aromatici); 5,16 (m, 2H, 2H benzil); 4,79-4,29 (d, 2H dihidroizochinolin); 4,58 (m, 1H dihidroizochinolin); 3,50 (m, 4H morfolină); 3,02-2,80 (dd, 2H dihidroizochinolin); 2,42-2,28 (vârf fără rezoluţie, 5H, 4H morfolină, 1H morfolină); 2,15 (dd, 1H morfolină)
IR: ν: >CH: 2810 cm-1; ν: >C=O: 1694 cm-1; ν: >C-O-C<: 1114 cm-1; ν: >CH-Ar: 751; 697 cm-1
Etapa C: (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin
La o soluţie de 4,9 g de compus din Etapa B (13,4 mmol) în 67 ml de etanol se adaugă 0,980 g de dihidroxid de paladiu (20% în greutate) la temperatura ambiantă. Amestecul de reacţie se plasează sub 1,2 bari de hidrogen la temperatura ambiantă timp de 4 ore. Acesta este apoi trecut printr-un filtru Whatman şi paladiul este apoi clătit de mai multe ori cu etanol. Filtratul este evaporat la sec. Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,12-7,0 (vârf fără rezoluţie, 4H, H aromatici); 3,92 (s, 2H tetrahidroizochinolin); 3,60 (t, 4H morfolină); 2,98 (m, 1H tetrahidroizochinolin); 2,68 (dd, 1H tetrahidroizochinolin); 2,5-2,3 (vârf fără rezoluţie, 8H, 1H tetrahidroizochinolin, 6H morfolină, 1H NH)
IR: ν: >NH: 3322 cm-1; ν: >C-O-C<: 1115 cm-1; ν: >CH-Ar: 742 cm-1
Prepararea 4': (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 3', înlocuind morfolina utilizată în Etapa A cu 1-metil-piperazină.
Prepararea 5': Clorhidrat de (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin
Etapa A: (3S)-3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-3,4-dihidro-1H-izochinolin-2-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 3 g (10,30 mmol) de acid [(3S)-2 (terţ-butoxicarbonil) -1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il]acetic în 100 ml de diclormetan, se adaugă, prin picurare, 1,10 ml (11,32 mmol) de morfolină, tot prin picurare, se adaugă 4,3 ml (30,9 mmol) de trietilamină, 2,20 g (12,40 mmol) de EDC şi 1,70 g (1,68 mmol) de HOBt (hidroxibenzotriazol). Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 15 de ore. Amestecul de reacţie este apoi diluat cu diclormetan, spălat succesiv cu soluţie de HCl 1M, soluţie apoasă saturată de NaHCO3 şi apoi cu saramură până la neutralitate. Faza organică se usucă apoi pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează la sec. După purificare prin cromatografie pe gel de silice cu ajutorul diclormetanului şi metanolului în calitate de eluanţi, produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,20-7,10 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolin); 4,70 (m, 1H, H alifatici, CH tetrahidroizochinolin); 4,75-4,20 (2m, 2H, H alifatici, CH2 alpha to N tetrahidroizochinolin); 3,60 (m, 8H, H alifatici, morfolină); 3,00 şi 2,70 (2dd, 2H, H alifatic, tetrahidroizochinolin); 2,50-2,20 (2d, 2H, H alifatici, CH2CO); 1,40 (s, 9H, tBu)
IR: ν: C=O: 1687; 1625 cm-1
Etapa B: Clorhidrat de 1-(morfolin-4-il)-2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il]etanon
La o soluţie de 2,88 g (7,18 mmol) de compus, obţinut în Etapa A, în 16 ml de diclormetan se adaugă, prin picurare, 80 ml (80 mmol) de soluţie de HCl 1M în eter. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 15 ore, şi apoi suspensia se filtrează şi precipitatul se spală cu eter. După uscare, produsul din titlu este obţinut sub formă de solid.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9,80-9,50 (m, 2H, NH2 +); 7,30-7,10 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolin); 4,30 (m, 2H, H alifatici, CH2 alpha to N tetrahidroizochinolin); 3,80 (m, 1H, H alifatici, CH tetrahidroizochinolin); 3,70-3,40 (2m, 8H, H alifatici, morfolină); 3,15 şi 2,8 (m, 4H, H alifatic, CH2 tetrahidroizochinolin şi CH2CO)
IR: ν: -NH2 +: 2800-1900 cm-1; ν: C=O: 1620 cm-1
Etapa C: Clorhidrat de (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin
Se prepară o soluţie de 2,2 g (7,44 mmol) de compus obţinut în Etapa B în 22 ml de MTBE şi 5 ml de diclormetan. După răcire într-o baie de gheaţă la 0°C, la aceasta se adaugă, prin picurare, 15 ml (15 mmol) de soluţie de LiAlH4 1M în tetrahidrofuran. Apoi amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 6 ore. Acesta este plasat la 0°C, şi se adaugă apoi, prin picurare, 1 ml de soluţie de NaOH 5N. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 45 de minute. Solidul se filtrează apoi şi se spală cu MTBE şi ulterior cu diclormetan şi filtratul se concentrează la sec. Uleiul astfel obţinut se diluează cu diclormetan şi se adaugă, prin picurare, 6,3 ml de o soluţie 1M de HCl în eter. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 1 oră şi apoi se filtrează. Cristalele astfel obţinute se spală cu eter etilic. După uscare, produsul din titlu este obţinut sub formă de solid.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11,35 + 9,80 (2m, 2H, NH2 +); 10,00 (m, H, NH+); 7,20 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolin); 4,30 (s, 2H, H alifatici, CH2 alpha către N tetrahidroizochinolin); 4,00 + 3,85 (2m, 4H, H alifatici, CH2 alpha către N morfolină); 3,70 (m, 1H, H alifatici, CH tetrahidroizochinolin); 3,55-3,30 (m, 4H, H alifatici, CH alpha to O morfolină şi CH2-morfolină); 3,15 (dd, 1H, H alifatic, CH2 tetrahidroizochinolin); 3,10 (m, 2H, H alifatic, CH alpha către O morfolină); 2,90 (dd, 1H, H alifatic, CH2 tetrahidroizochinolin); 2,30 + 2,15 (2m, 2H, H alifatic, CH2-tetrahidroizochinolin)
IR: ν: NH+ / -NH2 +: între 3500 şi 2250 cm-1; ν: C=C: slab 1593 cm-1; ν: C-H aromatic: 765 cm-1
Prepararea 6': (3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Etapa A: {(3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il}metil 4-metilbenzensulfonat
Procedeul este identic celui din Etapa A a Preparării 1'.
Etapa B: 2-({(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il}metil)-3-(morfolin-4-il)-3-oxopropanoat de terţ-butil
La o suspensie de 1 g de NaH (60%) (25,08 mmol) în 30 ml de MTBE se adaugă, prin picurare, o soluţie de 5 g de terţ-butil-3-morfolino-3-oxopropanoat (21,81 mmol) în 20 ml de MTBE anhidru. Această suspensie se agită la temperatura ambiantă timp de 1 oră şi apoi compusul obţinut în Etapa A se adaugă sub formă de pudră. Amestecul se agită la 60°C timp de 30 de ore. Se adaugă 100 ml de soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu. Soluţia rezultată se extrage cu diclormetan. Faza organică se usucă apoi pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează la sec. După purificare prin cromatografie pe gel de silice, folosind diclormetanul şi metanolul în calitate de eluanţi, produsul preconizat este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H(500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,63/7,59 (2d, 2 H), 7,3/7,26 (2d, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 7,09/6,97 (2t, 2 H), 4,64/4,55/4,36/4,28 (2AB, 2 H), 4,25/4,11 (2m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,73-3,48 (m, 4 H), 3,57-3,32 (m, 4 H), 2,51 (m, 2 H), 2,32/2,31 (2s, 3 H), 1,88/1,79 (2m, 2 H), 1,39/1,38 (2s, 9 H)
IR (ATR) cm-1: ν: >C=O: 1731 (ester); ν: >C=O: 1644 (amidă); ν: -SO2: 1334-1156; ν: >C-O-C<: 1115; γ : >CH-Ar: 815-746-709
Etapa C: Acidul 2-({(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il}metil)-3-(morfolin-4-il)-3-oxopropanoic
La o soluţie de 9,5 g (17,97 mmol) de compus obţinut în Etapa B în 40 ml de dioxan se adaugă, prin picurare, 20 ml de o soluţie 4M de HCl în dioxan. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 48 ore şi apoi soluţia se concentrează la sec. După uscare, produsul preconizat este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12,75 (m, 1 H), 7,6 (2*d, 2 H), 7,3 (2*d, 2 H), 7,1/6,95 (2*m, 4 H), 4,7-4,2 (d, 2 H), 4,25/4,12 (2*m, 1 H), 3,9-3,3 (m, 9 H), 2,55 (d, 2 H), 2,3 (2*s, 3 H), 1,8 (t, 2 H)
IR (ATR) cm-1: ν: -OH: 3500 până la 2000; ν: >C=O: 1727 (acid); ν: >C=O: 1634 (amidă); ν: -SO2: 1330-1155
Etapa D: 3-{(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il}-1-(morfolin-4-il)propan-1-onă
La o soluţie de 7,80 g (16,51 mmol) de compus obţinut în Etapa C în 100 ml de DMSO se adaugă 1,16 g (19,83 mmol) de clorură de sodiu solid (NaCl) şi apoi, prin picurare, 5 ml de apă. Amestecul se agită la 130°C timp de 1 oră şi apoi soluţia se concentrează până la 3⁄4. Amestecul de reacţie se diluează apoi cu diclormetan şi se spală succesiv cu soluţie apoasă saturată de clorură de litiu şi apoi cu saramură. Faza organică se usucă apoi pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează la sec. După purificare prin cromatografie pe gel de silice, folosind ciclohexan şi acetat de etil în calitate de eluanţi, produsul preconizat este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,65 (d, 2 H), 7,3 (d, 2 H), 7,15/7 (2 m, 4 H), 4,6 (d, 1 H), 4,25 (d, 1 H), 4,2 (m, 1 H), 3,5 (m, 4 H), 3,4 (2 m, 4 H), 2,6 (2 dd, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,3 (m, 2 H), 1,5 (quad., 2 H)
IR (ATR) cm-1: ν: >C=O: 1639; ν: -SO2: 1331-1156; γ : >CH-Ar: 815-675
Etapa E: (3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin
La o soluţie de 6,0 g (14,0 mmol) de compus obţinut în Etapa D în 60 ml de MTBE şi 14 ml de diclormetan se adaugă 1,06 g (28 mmol) de LAH, în porţii, timp de 5 minute. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 15 de ore. Se adaugă, prin picurare, 1,5 ml de apă şi se agită timp de 15 minute. Apoi se adaugă, prin picurare, 1,5 ml de soluţie de hidroxid de sodiu 5M şi se agită timp de 15 minute. Amestecul de reacţie este apoi diluat cu MTBE şi diclormetan. Suspensia se filtrează apoi şi precipitatul se spală cu MTBE şi diclormetan. Faza organică se usucă apoi pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează la sec. După purificare prin cromatografie pe gel de silice, folosind diclormetanul şi etanolul în amoniac în calitate de eluanţi, produsul preconizat este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,68 (d, 2 H), 7,32 (d, 2 H), 7,1 (vârf fără rezoluţie, 4 H), 4,65/4,23 (AB, 2 H), 4,2 (m, 1 H), 3,55 (t, 4 H), 2,7/2,6 (ABX, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,25 (t, 4 H), 2,2 (t, 2 H), 1,4/1,3 (2m, 4 H).
IR (ATR) cm-1: ν: -SO2: 1333-1158
Etapa F: (3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin
La o soluţie de 1,50 g (3,62 mmol) de compus obţinut în Etapa E în 20 ml de metanol anhidru se adaugă, în porţii, 2,0 g (82,3 mmol) de aşchii de magneziu. Amestecul se agită în prezenţa ultrasunetelor timp de 96 de ore. Apoi amestecul de reacţie se filtrează, solidul se spală de mai multe ori cu metanol, iar filtratul se concentrează la sec. După purificare prin cromatografie pe gel de silice, folosind diclormetanul şi etanolul în amoniac în calitate de eluanţi, produsul preconizat este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,3 (d, 2 H), 7,1 (t, 2 H), 7,1 (d+t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3,9 (s, 2 H), 3,55 (t, 4 H), 2,75 (m, 1 H), 2,72/2,45 (dd, 2 H), 2,35 (t, 4 H), 2,25 (t, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,45 (m, 2 H)
IR (ATR) cm-1: ν: >NH2+/NH+: 3500-2300; ν: >C-O-C<: 1115
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA/HR):
Formula empirică: C16 H24 N2 O
[M+H]+ calculat: 261,1961
[M+H]+ măsurat: 261,1959
Prepararea 7': Triclorhidrat de (3S)-3-[(9aS)-octahidropiperazino[2,1-c]morfolin-8-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin
Etapa A: (9aS)-4-oxo-octahidropiperazino[2,1-c]morfolin-8-carboxilat de terţ-butil
Sinteza acestui compus este cunoscută în literatură (J. Med. Chem. 2012, 55, 5887 pentru enantiomerul opus).
Etapa B: Clorhidrat de (9aS)-octahidropiperazino[2,1-c]morfolin-4-onă
O soluţie 4M de HCl în dioxan (60 ml, 240 mmol) se adaugă la compusul (9aS) 4-oxo-octahidropiperazino[2,1-c]morfolină-8-carboxilat de terţ-butil (11,8 g, 46,0 mmol) răcit cu ajutorul unei băi de gheaţă. Soluţia se agită apoi la temperatura ambiantă timp de 2 ore, şi ulterior la 50-60°C timp de 1,5 ore. Soluţia este apoi evaporată la sec. Reziduul este co-evaporat cu dioxan (3 x 20 ml) şi apoi uscat sub vid pentru a obţine compusul preconizat sub formă de solid.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 2,80 - 2,94 (m, 2 H), 2,94 - 3,05 (m, 1 H), 3,23 - 3,37 (m, 2 H), 3,59 - 3,69 (m, 1 H), 3,83 - 3,93 (m, 1 H), 3,95 - 4,04 (m, 1 H), 4,02 - 4,13 (m, 2 H), 4,45 - 4,55 (m, 1 H), 9,58 (br s, 2 H)
Etapa C: (3S)-3-[(9aS)-4-oxo-octahidropiperazino[2,1-c]morfolin-8-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilatul de terţ-butil
Se adaugă EDC (3,90 g, 20,3 mmol) la o soluţie de compus din Etapa B (3,02 g, 15,7 mmol), acid (3S)-2-[(terţ-butoxi)carbonil]-1,2,3,4- tetrahidroizochinolină-3-carboxilic (4,6 g, 16,6 mmol), trietilamină (8,0 ml, 57,4 mmol) şi HOBt (2,72 g, 20,1 mmol) în diclormetan (150 ml). Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 21 ore. Se adaugă soluţie apoasă 1N de HCl (105 ml) şi precipitatul format se filtrează cu ajutorul unei pâlnii Buchner. Fazele filtratului se separă. Faza apoasă se extrage cu diclormetan (2 x 10 ml). Fazele organice combinate se spală cu soluţie apoasă 3N de HCl (35 ml), apoi cu soluţie apoasă de bicarbonat de potasiu de 5% (2 x 35 ml) şi, la sfârşit, cu saramură (35 ml). Faza organică se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi apoi se concentrează sub presiune redusă. Produsul este purificat prin cromatografie pe gel de silice, folosind acetatul etilic şi heptanul în calitate de eluanţi pentru a obţine compusul preconizat sub formă de solid
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,38 - 1,57 (m, 9 H), 2,39 - 2,89 (m, 2 H), 2,89 - 3,34 (m, 3 H), 3,34 - 3,70 (m, 2 H), 3,90 - 4,06 (m, 1 H), 4,09 - 4,27 (m, 2 H), 4,30 - 5,00 (m, 5 H), 5,20 - 5,37 (m, 1 H), 7,03 - 7,24 (m, 4 H)
Etapa D: Triclorhidrat de (3S)-3-[(9aS)-octahidropiperazino[2,1-c]morfolin-8-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Se adaugă soluţie 4M de HCl în dioxan (45 ml, 180 mmol) la compusul din Etapa C (6,6 g, 46,0 mmol) răcit într-o baie de gheaţă. Suspensia se agită apoi la temperatura ambiantă timp de 24 ore şi apoi se evaporă la sec. Reziduul este co-evaporat cu MTBE şi apoi se usucă sub vid. Solidul astfel obţinut se pune în suspensie în tetrahidrofuran (160 ml), şi apoi se adaugă LiAIH4 (3,0 g, 79,1 mmol). Suspensia este încălzită la reflux timp de 6,5 ore, şi apoi este răcită într-o baie de gheaţă. Se adaugă apoi apă (3 ml) timp de 7 minute. După 0,5 ore se adaugă soluţie 2N de hidroxid de sodiu (6 ml). Din nou se adaugă apă (6 ml) peste 0,25 ore. În cele din urmă, se adaugă celită (7 g) şi Na2SO4 (25 g) peste 0,5 ore. Suspensia se filtrează pe celită şi se clăteşte cu tetrahidrofuran (2 x 100 ml). Filtratul se concentrează la sec. Uleiul astfel obţinut se dizolvă în MTBE (50 ml). Soluţia rezultată se filtrează şi filtratul se concentrează. Reziduul se dizolvă în metanol (60 ml), şi apoi se adaugă soluţie 4M de HCl în dioxan (20 ml). Soluţia se încălzeşte până la 40°C şi se tratează cu cărbune activat (0,66 g), sub agitare, timp de 1 oră. Suspensia se filtrează pe celită şi se clăteşte cu metanol cald. Filtratul se concentrează până când produsul începe să se cristalizeze. Se permite continuarea cristalizării timp de 16 ore la temperatura ambiantă. Solidul obţinut se filtrează şi se clăteşte cu un amestec de 2-propanol/MTBE (4/6) (2 x 20 ml), şi apoi cu MTBE (2 x 20 ml). După uscare, se obţine compusul preconizat.
RMN 1H (400 MHz, D2O) δ ppm: 2,28 - 2,44 (m, 1 H), 2,74 - 3,00 (m, 4 H), 3,08 - 3,27 (m, 3 H), 3,27 - 3,42 (m, 2 H), 3,43 - 3,56 (m, 2 H), 3,56 - 3,69 (m, 2 H), 3,76 - 3,95 (m, 2 H), 4,00 - 4,22 (m, 2 H), 4,35 - 4,50 (m, 2 H), 7,20 - 7,41 (m, 4 H)
RMN 13C (100 MHz, D2O) δ ppm: 29,00, 44,58, 50,30, 51,08, 51,17, 52,75, 53,17, 58,08, 61,60, 64,61, 66,37, 127,14, 127,71, 128,00, 128,77, 129,55, 131,15
MS (ESI): [M+H]+ 288,16
Prepararea 8': (3S)-3-(1-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Etapa A: (3S)-3-(iodometil)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Compusul din Etapa A a Preparării 6' (4,0 g; 8,48 mmol) în acetonitril (10 ml) este plasat într-un tub cu microunde de 27 ml şi apoi se adaugă iodură de sodiu (1,40 g; 9,33 mmol). Amestecul de reacţie se încălzeşte timp de 5 ore la 100°C cu ajutorul microundelor (200 W). Apoi acesta se filtrează şi solidul se spală cu diclormetan. Filtratul este evaporat la sec şi apoi reziduul este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind heptan şi acetat etilic în calitate de eluanţi. Compusul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,64 (d, 2 H), 7,28 (d, 2 H), 7,15-7 (m, 4 H), 4,5/4,3 (2d, 2 H), 4,14 (m, 1 H), 3,22 (m, 2 H), 2,82 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H)
IR (ATR) cm-1: 1897 ν -Ar, 1333 + 1156 ν -SO2
Etapa B: (3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-(1-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Compusul iodurat (2,5 g; 5,85 mmol) obţinut în etapa precedentă este dizolvat în acetonitril (50 ml). Se adaugă 1-oxa-6-azaspiro[3,3]heptan oxalat (1,21 g; 6,36 mmol), apoi carbonat de potasiu (1,61 g; 11,7 mmol). Amestecul de reacţie se încălzeşte timp de 15 ore la reflux. Amestecul de reacţie se filtrează şi se spală cu acetonitril, apoi se evaporă la sec.
Compusul se purifică prin cromatografie pe gel de silice folosind diclormetan şi amoniac-în-metanol în calitate de eluanţi. Compusul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,68 (d, 2 H), 7,32 (d, 2 H), 7,14-7 (m, 4 H), 4,53/4,2 (dd, 2 H), 4,34 (t, 2 H), 3,95 (m, 1 H), 3,5/3,4/2,98 (3m, 4 H), 2,7 (t, 2 H), 2,68-2,58 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,31-2,24 (m, 2 H)
IR (ATR) cm-1: 1333 + 1156 ν -SO2
Etapa C: (3S)-3-(1-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Compusul tosilat din etapa precedentă (1,3 g; 3,26 mmol) este dizolvat în 10 ml de metanol. Se adaugă magneziu sub formă de pudră (633 mg; 26,08 mmol), în porţii, de 160 mg peste fiecare 3 ore. Amestecul de reacţie se agită într-o baie cu ultrasunete timp de 15 ore. Acesta se filtrează apoi pe celită, se spală cu cantităţi mari de metanol, apoi se evaporă la sec. Compusul se purifică prin cromatografie pe gel de silice folosind diclormetan şi amoniac-în-metanol în calitate de eluanţi. Compusul se obţine sub formă de ulei.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,01 (m, 4 H), 4,46 (t, 2 H), 3,85 (s, 2 H), 3,51/3,05 (dd, 2 H), 2,73 (t, 2 H), 2,61/2,4 (m, 4 H), 2,4 (m, 1 H), 2,4 (m, 1 H)
IR (ATR) cm-1: 3325 ν >NH
Prepararea 9': Triclorhidrat de (3S)-3-[(9aR)-octahidropiperazino[2,1-c]morfolin-8-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Etapa A: (9aR)-4-oxo-octahidropiperazino[2,1-c]morfolină-8-carboxilat de terţ-butil
Sinteza acestui compus este descrisă în literatură (J. Med. Chem. 2012, 55, 5887).
Etapa B: Clorhidrat de (9aR)-octahidropiperazino[2,1-c]morfolin-4-onă
Se adaugă o soluţie 4M de HCl în dioxan (39 ml, 154 mmol) la compusul din Etapa A (11,3 g, 44,1 mmol). Soluţia se agită apoi la temperatura ambiantă timp de 5 ore, şi apoi se adaugă din nou o soluţie 4M de HCl în dioxan (12 ml, 48 mmol). Amestecul se agită timp de 16 ore. Apoi soluţia este evaporată la sec pentru a obţine produsul preconizat sub formă de solid.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 2,79 - 2,93 (m, 2 H), 3,02 (td, J = 13,1, 2,7 Hz, 1 H), 3,22 - 3,34 (m, 2 H), 3,59 - 3,67 (m, 1 H), 3,86 - 3,96 (m, 1 H), 3,96 - 4,01 (m, 1 H), 4,05 (AB q, J = 13,3 Hz, 2 H), 4,48 (dd, J = 14,1, 2,5 Hz, 1 H), 9,71 (br, s, 1 H), 9,91 (br. s, 1 H)
Etapa C: (3S)-3-[(9aR)-4-oxo-octahidropiperazino[2,1-c]morfolină-8-carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-2-carboxilat de terţ-butil
Se adaugă EDC (5,17 g, 27,0 mmol) la o soluţie de compus din etapa precedentă (4,0 g, 20,7 mmol), acid (3S)-2-[(terţ-butoxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-carboxilic (6,04 g, 21,8 mmol), trietilamină (11,6 ml, 83,1 mmol) şi HOBt (3,65 g, 27,0 mmol) în diclormetan (100 ml). Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 16 ore. Se adaugă soluţie apoasă 1N de HCl (70 ml) şi precipitatul format se filtrează cu ajutorul unei pâlnii Buchner. Fazele filtratului se separă. Faza organică se spală cu soluţie apoasă saturată de carbonat de potasiu şi apoi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul este pre-absorbit pe gel de silice şi se purifică prin cromatografie pe gel de silice folosind acetatul de etil şi heptanul în calitate de eluanţi pentru a se obţine compusul preconizat sub formă de solid.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 1,25 - 1,58 (m, 9 H), 2,50 - 2,76 (m, 2 H), 2,76 - 3,25 (m, 3 H), 3,37 - 3,76 (m, 2 H), 3,92 - 4,50 (m, 5 H), 4,06 (s, 2 H), 4,66 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 4,76 - 5,28 (m, 1 H), 7,05 - 7,31 (m, 4 H)
Etapa D: Triclorhidrat de (3S)-3-[(9aR)-octahidropiperazino[2,1-c]morfolin-8-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Se adaugă o soluţie de HCl 4M în dioxan (24,0 ml, 96,2 mmol) la o soluţie de compus din Etapa C (8,00 g, 12,25 mmol) în diclormetan (25 ml). Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 16 ore şi apoi se concentrează la sec. Se adaugă podusul brut obţinut la o suspensie de LiAlH4 (1,97 g, 51,91 mmol) în tetrahidrofuran (140 ml). Amestecul este încălzit la reflux până la sfârşitul reacţiei (monitorizată prin LC-MS) şi apoi se răceşte până la 0°C. Se adaugă apă (2,5 ml) prin picurare. După agitare timp de 10 minute, se adaugă soluţie apoasă 2M de hidroxid de sodiu (5 ml) prin picurare. Se adaugă din nou apă (5 ml) după agitarea timp de 10 minute. La sfârşit se adaugă celită (4 g) şi Na2SO4 (12 g) după agitarea timp de încă 10 minute. Suspensia se filtrează pe celită şi filtratul se concentrează la sec. Reziduul brut astfel obţinut este dizolvat în metanol (80 ml), şi apoi se adaugă o soluţie 4M de HCl în dioxan (16,75 ml, 67,0 mmol). Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 3 ore, şi apoi se concentrează la sec. Reziduul este dizolvat într-o cantitate minimă de metanol cald (70 ml), şi apoi se adaugă MTBE (3-5 ml). Soluţia se răceşte la 0°C timp de 1 oră într-o baie de apă rece ca gheaţa, şi produsul se precipită. Se adaugă din nou puţin MTBE (2-3 ml) şi amestecul este lăsat să stea timp de încă 1 oră la 0°C. Solidul obţinut este filtrat pe o pâlnie Buchner şi uscat sub vid pentru a a se obţine compusul preconizat sub formă de solid.
RMN 1H(400 MHz, CD3OD) δ ppm: 2,65 (t, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,74 - 2,97 (m, 4 H), 3,10 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,19 (dd, J = 17,6, 4,8 Hz, 1 H), 3,25 - 3,55 (m, 5 H), 3,59 - 3,74 (m, 2 H), 3,82 - 4,15 (m, 4 H), 4,45 (AB q, J = 15,9 Hz, 2 H), 7,21 - 7,35 (m, 4 H).
RMN 13C (100 MHz, CD3OD) δ ppm: 30,21, 45,67, 50,22, 51,99, 52,90, 53,58, 53,71, 59,25, 62,58, 65,30, 67,07, 127,76, 128,40, 129,08, 129,36, 130,16, 131,95
MS (ESI): [M+H]+ 288,2
Prepararea 1'': N-[4-[terţ-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-metil-pirazol-4-amină
Etapa A: 4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}anilină
Compusul din titlu este obţinut pornind de la 4-aminofenol în THF în prezenţa imidazolului şi clorurii terţ-butil(dimetil)silil în conformitate cu protocolul descris în literatură (S. Knaggs et al, Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005).
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6,45-6,55 (dd, 4H, H aromatici); 4,60 (m, 2H, NH2-Ph); 0,90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0,10 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)
IR: ν: -NH2 +: 3300-3400 cm-1
Etapa B: N-[4-[terţ-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-metil-pirazol-4-amină
La o soluţie de 30,8 g (0,137 mol) de compus din Etapa A în 525 ml de toluen anhidru se adaugă succesiv 29,8 g de terţ-butilat de sodiu (0,310 mol), 4,55 g de Pd2(dba)3 (denumit, de asemenea, tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu (0)) (4,96 mmol), 4,81 g de 2-di-terţ-butilfosfino-2',4',6'-tri-izopropil-1,1'-bifenil (9,91 mmol) şi 12,8 ml de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (0,124 mol). Amestecul este degazat sub argon timp de 30 minute şi apoi este încălzit la reflux timp de 3 ore. Se lasă să se răcească. Amestecul de reacţie este concentrat la sec şi apoi este prelevat în diclormetan, se filtrează pe celită şi apoi se concentrează la sec din nou. Ulterior reziduul este purificat prin cromatografie pe gel de silice folsind diclormetan şi acetat de etil în calitate de eluanţi pentru a se obţine produsul preconizat sub formă de solid.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,55 (s, 1H, pirazol); 7,23 (s, 1H, pirazol); 7,18 (s larg, 1H, NH2-Ph);6,64 (m, 4H, H aromatici); 3,77 (s, 3H, CH3-pirazol); 0,90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0,12 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)
IR: ν -NH+: 3275 cm-1; ν Ar şi C=N: 1577 şi 1502 cm-1; ν -Si-C-: 1236 cm-1; ν -Si-O-: 898 cm-1; ν -Si-C-: 828, 774 cm-1
Prepararea 2'': 4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}-N-fenilanilină
La o soluţie de 12 g de 4-anilinofenol (64,7 mmol) în 200 ml de acetonitril se adaugă, la temperatura ambiantă, 6,7 g de imidazol (97,05 mmol) şi 11,7 g de clorură de terţ-butil(dimetil)silil (77,64 mmol). Amestecul se agită la 70°C timp de 4 de ore. Apoi amestecul de reacţie se toarnă în apă şi se extrage cu eter. Faza organică se usucă apoi pe MgSO4, se filtrează şi se evaporă la sec. Produsul brut astfel obţinut este apoi purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind eter de petrol şi diclormetan în calitate de eluanţi. Produsul din titlu este obţinut sub formă de pudră.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,84 (s, 1H NH); 7,17 (t, 2H anilină); 6,98 (d, 2H fenoxi); 6,94 (d, 2H anilină); 6,76 (d, 2H fenoxi); 6,72(t, 1H anilină); 0,95 (s, 9H terţ-butil); 0,15 (s, 6H dimetil)
IR: ν: >NH: 3403 cm-1; ν:>Ar: 1597 cm-1
Prepararea 3'': 5-[(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1H-indol-1-carboxilat de terţ-butil
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1'', înlocuind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu terţ-butil 5-brom-1 H-indol-1-carboxilat.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,85 (d, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,95 (m, 3H); 6,75 (d, 2H); 6,58 (d, 1H); 1,65 (s, 9H); 1,00 (s, 9H); 0,2 (s, 6H)
Prepararea 4'': N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1'', înlocuind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 5-bromo-1-metil-1H-indol.
Prepararea 5'': N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amină
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1'', înlocuind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 5-bromo-1-metil-1H-indazol.
Prepararea 6'': N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluoro-4-metilanilină
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1''', înlocuind 4-bromo-1-metil-1H-pirazolul utilizat în Etapa B cu 4-bromo-2-fluoro-1-metilbenzen.
Prepararea 7'': N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluoroanilină
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1'', înlocuind 4-bromo-1-metil-1H-pirazolul utilizat în Etapa B cu 1-bromo-3-fluorobenzen.
Prepararea 8'': 4-benziloxi-N-fenil-anilină
La o soluţie de 4-hidroxi-N-fenil-anilină (30 g; 162 mmol) în acetonitril (400 ml) se adaugă 58 g de Cs2CO3 (178 mmol) şi se agită timp de 15 minute la temperatura ambiantă. Apoi se adaugă prin picurare bromură de benzil (22,5 ml; 178 mmol) şi ulterior amestecul de reacţie este încălzit la reflux timp de 4 ore. După filtrare şi clătire cu acetonitril, filtratul este concentrat şi purificat prin cromatografie pe gel de silice cu ajutorul eterului de petrol şi acetatului de etil în calitate de eluanţi. Produsul din titlu este apoi obţinut sub formă de un solid incolor.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,80 (m, 1H, NH); 7,45 (m, 2H, aril); 7,40 (m, 2H, aril); 7,30 (m, 1H, aril); 7,15 (s, 2H, aril); 7,05 (d, 2H, aril); 6,9-7,0 (m, 4H, aril); 6,70 (t, 1H, aril); 5,05 (s, 2H, benzil).
IR: ν: >NH: 3408 cm-1
Prepararea 9'': N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)piridin-4-amină
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1'', înlocuind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 4-bromopiridină.
IR: ν -NH-: 3200 şi 2500 cm-1; ν:-Si-O-: 902 cm-1; ν:-Si-C-: 820 cm-1
Prepararea 10'': N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-4-fluoroanilină
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1'', înlocuind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 1-bromo-4-fluorobenzen.
Prepararea 11'': N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-amină
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1'', înlocuind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 5-bromo-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridină (obţinută în conformitate cu un protocol din literatură: Heterocycles, 60(4), 865, 2003).
IR: ν:-NH-: 3278 cm-1; ν: fracţiuni aromatice -C=C-: 1605 cm-1
Prepararea 12'': N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-metoxipirimidin-5-amină
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1'', înlocuind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 5-bromo-2-metoxipirimidină.
Prepararea 13'': N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-amină
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1'', înlocuind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 5-bromo-1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3b]piridină.
Prepararea 14'': N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-benzimidazol-5-amină
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1'', înlocuind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 5-bromo-1-metil-1H-benzimidazol.
Prepararea 15'': N4-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-N2,N2-dimetilpiridină-2,4-diamină
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1'', înlocuind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 4-bromo-N,N-dimetilpiridin-2-amină.
Prepararea 16'': N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-amină
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1'', înlocuind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 6-bromopirazolo[1,5-a]pirimidină.
IR: ν -NH-: 3272 cm-1; ν -C=N-: 1634 cm-1; ν -C=C-: 1616 cm-1
Prepararea 17'': N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-5-amină
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1'', înlocuind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 5-bromo-1-metil-pirazolo[3,4-b]piridină (obţinută în conformitate cu un protocol din literatură: WO 2006/052568 pornind de la 2-metil-pirazol-3-amină şi 2-bromopropanedial).
Prepararea 18'': 4-({4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-carbonitril
Etapa A: 4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirol-2-carbonitril
Se adaugă, prin picurare, o soluţie de brom (6,58 ml, 0,13 mol) în acid acetic (60 ml) cu ajutorul unei pâlnii picurătoare, la o soluţie de 1,5-dimetil-1H-pirol-2-carbonitril (15,0 g, 0,12 mol) în acid acetic (300 ml). Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 24 de ore. Apoi amestecul de reacţie se toarnă într-un pahar de laborator care conţine 300 ml de apă. Solidul format este filtrat şi clătit cu apă. Apoi acesta se dizolvă în diclormetan (300 ml) şi faza organică se spală cu saramură, se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează sub vid pentru a se obţine produsul preconizat sub formă de solid.
RMN 1H (CDCl3) δ ppm: 2,25 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 6,74 (s, 1 H)
Etapa B: 4-({4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-carbonitril
O soluţie de compus din etapa precedentă (1,5 g, 7,53 mmol), 4-[(terţ-butildimetilsilil) oxi]anilină (2,02 g, 9,04 mmol), terţ-butilat de sodiu (1,45 g, 15,06 mmol) şi 2-di-terţ-butilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (0,13 g, 0,30 mmol) în toluen (20 ml) este purjat cu azot. Se adaugă tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(0) (0,28 g, 0,30 mmol), iar apoi amestecul de reacţie este încălzit la 90°C până la sfîrşitul reacţiei (monitorizată prin TLC). Încălzirea este oprită şi se lasă ca amestecul să revină la temperatura ambiantă. Se adaugă apă (75 ml) şi amestecul este extras cu acetat de etil (3 x 75 ml). Fazele organice combinate sunt spălate cu saramură şi apoi sunt concentrate. Produsul brut este absorbit pe gel de silice şi purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind acetatul de etil şi heptanul în calitate de eluanţi. Produsul astfel obţinut este dizolvat în heptan în stare caldă şi se lasă să se precipite, prin agitare, la temperatura ambiantă, şi apoi la 0°C. Solidul este filtrat şi procesul se repetă pe filtrat pentru a se obţine compusul preconizat sub formă de solid.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,15 (s, 6 H), 0,97 (s, 9 H), 2,13 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 4,68 (br, s, 1 H), 6,49 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 6,66 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ ppm: 4,34, 9,72, 18,30, 25,88, 32,94, 101,27, 114,37, 114,70, 116,41, 120,73, 124,52, 131,23, 141,54, 148,27
MS (ESI+): [M+H]+ măsurat: 342,3
Prepararea 19'': 4-[(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1-metil-1H-pirol-2-carbonitril
Etapa A: 1-metil-1H-pirol-2-carbonitril
Se adaugă N,N-dimetilformamidă (3 ml) şi 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octan (0,49 g, 4,3 mmol) la o soluţie de pirol-2-carbonitril (4 g, 43,4 mmol) în dimetil carbonat (56 ml). Soluţia se agită la 90°C timp de 15 ore, şi apoi se încălzeşte la 110°C timp de 8 ore. Amestecul se răceşte până la temperatura ambiantă, apoi se adaugă acetat de etil (80 ml). Fazele sunt separate şi faza organică este spălată cu apă (2 x 80 ml) şi soluţie apoasă 1N de HCl (1 x 80 ml). Fazele apoase combinate sunt extrase din nou cu acetat de etil (1 x 80 ml). Fazele organice combinate se spală cu saramură (1 x 80 ml), se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub vid pentru a obţine produsul preconizat sub forma unui lichid.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,78 (m, 2 H), 6,12 - 6,18 (m, 1 H), 6,74 - 6,82 (m, 1 H)
Etapa B: 4-bromo-1-metil-1H-pirol-2-carbonitril
Se adaugă N-bromosuccinimidă (6,2 g, 34,9 mmol) la o soluţie de 1-metil-1H-pirol-2-carbonitril (3,7 g, 34,9 mmol) în N,N-dimetilformamidă (150 ml). Soluţia se agită timp de 15 ore la temperatura ambiantă. Se adaugă o altă cantitate de N-bromosuccinimidă (2,0 g, 11 mmol) şi amestecul se agită timp de 3 ore. Apoi se adaugă silice (7 g) şi suspensia este evaporată la sec. Materialul pre-absorbit pe silice este plasat pe o coloană de gel de silice şi produsul este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind acetatul de etil şi heptanul în calitate de eluanţi pentru a se obţine produsul preconizat sub formă de solid.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,77 (s, 3 H), 6,75 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 1,7 Hz, 1 H)
Etapa C: 4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1-metil-1H-pirol-2-carbonitril
Azotul se barbotează într-o soluţie de 4-bromo-1-metil-1H-pirol-2-carbonitril (2,82 g, 15,2 mmol) şi 4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]anilină (4,08 g, 18,3 mmol) în toluen (55 ml) timp de 5 minute. Apoi la amestecul de reacţie se adaugă terţ-butilat de sodiu (2,92 g, 30,4 mmol), tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(0) (556 mg, 0,6 mmol) şi 2-di-terţ-butilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (255 mg, 0,6 mmol). Amestecul se agită timp de 1 oră la 80°C sub azot. Apoi suspensia se răceşte până la temperatura ambiantă şi se filtrează pe celită. Ulterior turta de celită se clăteşte cu acetat de etil. Filtratul se spală cu apă şi apoi cu saramură. Faza organică se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub vid. Produsul este purificat de două ori prin cromatografie pe gel de silice folosind acetatul de etil şi heptanul în calitate de eluanţi, iar apoi prin triturare în heptan pentru a se obţine produsul preconizat sub formă de solid.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,16 (s, 6 H), 0,97 (s, 9 H), 3,73 (s, 3 H), 6,57 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,64 - 6,66 (m, 1 H), 6,70 (s, 4 H); RMN
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4,48, 18,17, 25,72, 35,46, 103,01, 113,56, 113,69, 115,92, 119,55, 120,67, 129,04, 139,94, 148,85
MS (ESI+): [M+H]+ 328,25
Prepararea 20'': N-[4-[terţ-butil(dimetil)silil]oxi-3-fluoro-fenil]-1-metil-1H-pirazol-4-amină
Procedura este în conformitate cu protocolul din Prepararea 1'', înlocuind 4-aminofenol utilizat în Etapa A cu 2-fluoro-4-aminofenol.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,59 (bs, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,52 (dd, 1 H), 6,42 (ddd, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 0,92 (s, 9 H), 0,1 (d, 6 H)
Prepararea 21'': 2-({4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)piridină-4-carbonitril
O soluţie compusă din 2-bromo-4-piridincarbonitril (5,00 g, 36,1 mmol), 4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]anilină (8,06 g, 36,1 mmol), terţ-butilat de sodiu (4,50 g, 46,9 mmol) şi 2-di-terţ-butilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (0,458 g, 1,08 mmol) în toluen (50 ml) este purjată cu azot. Apoi la amestecul de reacţie se adaugă tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(0) (0,99 g, 1,08 mmol), şi ulterior amestecul se încălzeşte la 50°C timp de 1,5 ore. Apoi amestecul este lăsat să se răcească până la temperatura ambiantă. Se adaugă apă şi amestecul de reacţie este extras cu acetat de etil (3 x 20 ml). Fazele organice combinate sunt spălate cu saramură, şi apoi sunt concentrate sub presiune redusă. Produsul brut este absorbit pe gel de silice şi purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind acetatul de etil şi heptanul în calitate de eluanţi. Produsul obţinut este dizolvat în stare caldă în heptan şi se precipită, prin agitare, la temperatura ambiantă, şi apoi la 0°C. După filtrare, compusul preconizat este obţinut sub formă de solid.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,22 (s, 6 H), 1,00 (s, 9 H), 6,61 (br, s, 1 H), 6,81 - 6,84 (m, 2 H), 6,84 - 6,89 (m, 2 H), 7,12 - 7,17 (m, 2 H), 8,26 (dd, J = 5,1, 0,9 Hz, 1 H)
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4,29, 18,31, 25,78, 109,11, 114,73, 117,23, 121,17, 121,74, 124,93, 132,12, 149,79, 153,45, 158,00
MS (ESI+): [M+H]+ 326,19
Prepararea 22'': N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol-4-amină
4-[terţ-butil(dimetil)silil]oxianilină (0,92 g, 3,48 mmol) şi 4-iod-1-tetrahidrofuran-3-il-pirazol (0,78 g, 3,48 mmol) dizolvat în tetrahidrofuran anhidru (20 ml) se agită timp de o oră la temperatura ambiantă în prezenţa terţ-butilatului de sodiu (1,7 ml, soluţie 2M în THF) şi cloro(2-di-terţ-butilfosfino-2′,4′,6′-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladiu(II) (84 mg, 0,122 mmol). Amestecul de reacţie se filtrează pe celită şi apoi se evaporă la sec. Reziduul se cristalizează dintr-un amestec de heptan/acetat de etil, se filtrează şi se spală cu heptan şi apoi se purifică prin cromatografie pe gel de silice cu ajutorul diclormetanului şi metanolului în calitate de eluanţi pentru a se obţine produsul preconizat.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: 7,62 (d, 1H, pirazol-H5), 7,29 (d, 1H, pirazol-H3), 7,26 (s, 1H, NH), 6,68 (d, 2H, Ar-H), 6,64 (d, 2H, Ar-H), 4,93 (m, 1H, THF-3'H), 3,95 (m, 1H, THF-5'H), 3,94 (m, 1H, THF-2'H), 3,87 (m, 1H, THF-2'H), 3,80 (m, 1H, THF-5'H), 2,33 (m, 1H, THF-4'H), 2,27 (m, 1H, THF-4'H), 0,93 (s, 9H, tBu), 0,12 (s, 6H, Me)
IR: ν C-H: 2857 cm-1; ν aromatic: 1505 cm-1; ν Si-C: 1249 cm-1
Prepararea 23'': 6-({4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)piridină-2-carbonitril
Se adaugă 4-aminofenol (3,3 g, 30,2 mmol) la o soluţie de 6-clorpiridină-2-carbonitril (3,5 g, 25,3 mmol) în 1-metil-2-pirolidinonă (70 ml). Amestecul de reacţie este încălzit la 140-150°C timp de 16 ore într-un balon închis etanş. Apoi amestecul este răcit până la temperatura ambiantă. Se adaugă ulterior imidazol (3,4 g, 49,9 mmol) şi clorură de terţ-butil(dimetil)silil (7,6 g, 50,4 mmol) şi amestecul se agită timp de 16 ore la temperatura ambiantă. Amestecul se diluează cu apă (140 ml) şi produsul este extras cu AcOEt (4 x 50 ml). Fazele organice sunt combinate şi spălate cu apă (3 x 50 ml), şi apoi cu saramură (1 x 50 ml). Faza organică se usucă apoi pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub vid. Produsul brut este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind acetatul de etil şi heptanul în calitate de eluanţi pentru a se obţine produsul din titlu.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,20 (s, 6 H), 0,99 (s, 9 H), 6,74 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1 H), 6,81 - 6,88 (m, 3 H), 7,36 - 7,42 (m, 2 H), 7,74 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1 H), 8,34 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1 H)
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4,38, 18,21, 25,73, 92,58, 113,50, 116,53, 120,30, 123,20, 131,97, 141,67, 152,42, 152,45, 156,51
MS (ESI): [M+H]+ 326,24
Prepararea 24'': 4-({4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)pirimidină-2-carbonitril
Etapa A: N-{4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]fenil}-2-clorpirimidin-4-amină
Se adaugă 4-aminofenol (8,8 g, 80,6 mmol) şi trietilamină (18,6 ml, 133,4 mmol) la o soluţie de 2,4-diclorpirimidină (10,0 g, 67,1 mmol) în etanol (150 ml). Amestecul de reacţie este încălzit la 150°C timp de 14 ore într-un balon închis etanş. Amestecul este apoi răcit până la temperatura ambiantă şi solventul este evaporat sub vid. Se adaugă diclormetan (200 ml) la reziduu, şi apoi se adaugă imidazol (9,1 g, 133,7 mmol) şi clorură de terţ-butil(dimetil)silil (12,1 g, 80,3 mmol). Amestecul se agită timp de 15 ore la temperatura ambiantă. Amestecul de reacţie este diluat cu apă (200 ml). Fazele sunt separate şi faza organică este spălată cu saramură (1 x 100 ml). Apoi aceasta se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind acetatul de etil şi heptanul în calitate de eluanţi pentru a se obţine un solid. Acesta din urmă este triturat în heptan, filtrat şi clătit cu heptan pentru a se obţine compusul preconizat sub formă de solid.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 0,22 (s, 6 H), 0,99 (s, 9 H), 6,42 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 6,81 (br, s, 1 H), 6,85 - 6,90 (m, 1 H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 8,07 (d, J = 5,9 Hz, 2 H)
Etapa B: 4-({4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)pirimidină-2-carbonitril
N,N-dimetilformamidă anhidră (10 ml) este plasată sub azot într-un balon şi apoi se adaugă compusul din Etapa A (670 mg, 2,0 mmol). Se adaugă ulterior cianură de zinc (468 mg, 4,0 mmol) şi tetrakis(trifenilfosfină)paladiu(0) (404 mg, 0,3 mmol). Azotul se barbotează în soluţie timp de 5 minute şi apoi amestecul de reacţie se agită la 120°C timp de 2 ore sub atmosferă de azot. Reacţia, monitorizată prin LC-MS, a luat sfârşit. Amestecul este răcit până la temperatura ambiantă, şi apoi la acesta se adaugă apă (15 ml). Produsul este extras cu AcOEt (3 x 25 ml). Fazele organice sunt combinate şi spălate cu apă (4 x 25 ml), şi apoi cu saramură (1 x 25 ml). Faza organică se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe gel de silice cu ajutorul acetatului de etil şi heptanului în calitate de eluanţi pentru a se obţine compusul preconizat sub formă de solid.
RMN 1H MHz, CDCl3) δ ppm: 0,22 (s, 6 H), 0,99 (s, 9 H), 6,63 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 6,86 - 6,92 (m, 2 H), 7,03 (br, s, 1 H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,22 (d, J = 6,1 Hz, 1 H)
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4,51, 18,10, 25,55, 106,32, 115,92, 121,00, 125,22, 129,73, 144,55, 154,16, 156,07, 161,56
Prepararea 25'': N-{4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]fenil}-1-trideuteriometil-1H-pirazol-4-amină
Etapa A: 4-bromo-1-trideuteriometil-1H-pirazol
Se adaugă 4-bromo-1H-pirazol (9,05 g, 61,6 mmol), în porţii, la o suspensie de NaH (60% în ulei) (2,83 g, 70,8 mmol) în tetrahidrofuran (90 ml) răcită într-o baie de gheaţă. După ce baia de gheaţă a fost înlăturată, soluţia se agită la temperatura ambiantă timp de 0,5 ore. Aceasta este din nou răcită într-o baie de gheaţă şi iodmetan-d3 (5,0 ml, 80,3 mmol). Soluţia se agită la temperatura ambiantă timp de 19 de ore. Ulterior suspensia este concentrată. Reziduul de evaporare este triturat cu MTBE (90 ml) şi se filtrează. Filtratul este concentrat sub vid pentru a se obţine compusul preconizat sub forma unui ulei.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,37 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H)
Etapa B: N-{4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]fenil}-1-trideuteriometil-1H-pirazol-4-amină
Se adaugă 4-bromo-1-trideuteriometil-1H-pirazol (9,6 g, 58,5 mmol), 4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]anilină (14,4 g, 64,6 mmol) şi toluen (150 ml) într-un balon cu trei gâturi de 500 ml. Soluţia este degazată cu azot timp de 15 minute, şi apoi se adaugă succesiv terţ-butilat de sodiu (11,4 g, 0,12 mol), 2-di-terţ-butilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (0,77 g, 1,81 mmol) şi tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(0) (1,64 g, 1,79 mmol). Suspensia este încălzită la 85°C timp de 1,5 ore. Amestecul de reacţie se răceşte apoi până la temperatura ambiantă şi se adaugă apă (270 ml). Amestecul se agită timp de 30 minute. Apoi se adaugă celită (30 g) şi suspensia se filtrează pe un strat de celită. Fazele filtratului sunt separate şi faza apoasă este extrasă cu acetat de etil (3 x 200 ml). Fazele organice combinate sunt uscate pe Na2SO4 şi filtrate. Se adaugă silice (36 g) la filtrat şi amestecul se evaporă la sec. Produsul este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind acetatul de etil şi heptanul în calitate de eluanţi. Produsul obţinut este recristalizat din heptan (80 ml) pentru a obţine compusul preconizat.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,16 (s, 6 H), 0,97 (s, 9 H), 4,92 (s, 1 H), 6,61 - 6,73 (m, 4 H), 7,25 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H)
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4,37, 18,28, 25,86, 38,67 (sept., 1JC-D = 21,0 Hz), 115,12, 120,73, 123,76, 126,52, 134,74, 141,07, 148,43
MS (ESI): [M+H]+ 307,08
Prepararea 26'': N-[4-[terţ-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-amină
Etapa A: 4-bromo-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol
Se dizolvă 4-bromo-1H-pirazol (1,53 g, 10,7 mmol) în dimetilformamidă anhidră (15 ml). La aceasta se adaugă succesiv 3-bromooxetan (2,0 g, 14,6 mmol) şi carbonat de cesiu (4,7 g, 14 mmol). Amestecul de reacţie este încălzit la 130°C timp de 8 ore într-un balon închis etanş. La sfârşitul reacţiei, solventul este evaporat sub vid şi reziduul este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind diclormetan conţinând dietilamină şi metanol în calitate de eluanţi pentru a se obţine compusul preconizat.
Etapa B: N-[4-[terţ-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-amină
4-[terţ-butil(dimetil)silil]oxianilină (1,5 g, 7,2 mmol) şi 4-bromo-1-(oxetan-3-il)pirazol (1,6 g, 7,2 mmol) dizolvat în tetrahidrofuran anhidru (25 ml) se agită timp de 3 ore la temperatura ambiantă în prezenţa terţ-butilatului de sodiu (3,7 ml, soluţie 2M în THF) şi cloro(2-di-terţ-butilfosfino-2′,4′,6′-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladiu(II) (101 mg, 0,145 mmol). Amestecul de reacţie se filtrează pe celită şi apoi se evaporă la sec. Reziduul este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind diclormetanul conţinând dietilamină şi acetat de etil în calitate de eluanţi pentru a se obţine produsul preconizat.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: 7,76 (s, 1H, pirazol-5'H), 7,40 (s, 1H, pirazol-3'H), 7,34 (br s, 1H, NH), 6,70 (d, 2H, Ar-H), 6,65 (d, 2H, Ar-H), 5,49 (m, 1H, oxetan), 4,89 (d, 4H, oxetan), 0,93 (s, 9H, tBu), 0,13 (s, 6H, Me)
IR: ν: C-H: 2955 cm-1; ν aromatic: 1505 cm-1; Si-C: 1237 cm-1
Prepararea 27'': Amestec de N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-amină şi N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-amină
Etapa A: Amestec de 4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirazol şi 4-bromo-1,3-dimetil-1H-pirazol
La o suspensie de NaH 60% în ulei (0,3 g; 7,45 mmol) în tetrahidrofuran (150 ml) se adaugă, la 10°C, 4-bromo-3-metil-1H-pirazol dizolvat în 15 ml de tetrahidrofuran, prin picurare, timp de 15 minute. După agitare timp de 40 de minute la temperatura ambiantă, se adaugă iodmetan (0,45 ml; 7,45 mmol), prin picurare, şi apoi amestecul de reacţie se agită timp de o noapte. După adăugarea apei, amestecul de reacţie este evaporat şi prelevat în diclormetan. Faza organică este separată şi uscată pe MgSO4, filtrată şi concentrată la sec. Reziduul este purificat prin cromatografie pe gel de silice pentru a se obţine un amestec din compuşii din titlu (4-bromo-1,3-dimetil-pirazol şi 4-bromo-1,5-dimetil-pirazol respectiv într-un raport de 4: 6).
4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirazol:
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,41 (s, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H)
4-bromo-1,3-dimetil-1H-pirazol:
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,81 (s, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H)
Etapa B: Amestec de N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-amină şi N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-amină
Procedura este în conformitate cu Etapa B din Prepararea 1'', înlocuind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol cu amestecul de izomeri din Etapa A. Se obţine un amestec de izomeri în raport de 4:6 (respectiv N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil) -1,5-dimetil-1H-pirazol-4-amină şi N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil) -1,3-dimetil-1H-pirazol-4-amină).
Prepararea 28'': N-[4-[terţ-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amină
Etapa A: 4-bromo-1-ciclopropil-1H-pirazol
o4-bromo-1H-pirazol (1,76 g, 12 mmol) se dizolvă în dimetilformamidă anhidră (15 ml). La aceasta se adaugă succesiv bromură de ciclopropil (2,9 ml, 36 mmol) şi carbonat de cesiu (7,8 g, 24 mmol). Amestecul de reacţie este încălzit la 160°C timp de 15 ore într-un balon închis etanş. La sfârşitul reacţiei, solventul este evaporat sub vid şi reziduul este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind heptanul şi diclormetanul în calitate de eluanţi pentru a se obţine compusul preconizat.
Etapa B: N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amină
4-[terţ-butil(dimetil)silil]oxianilină (1,64 g, 7,3 mmol) şi 4-bromo-1-ciclopropil-1H-pirazol (1,4 g, 7,3 mmol) dizolvat în tetrahidrofuran anhidru (30 ml) se agită timp de 3 ore la temperatura ambiantă în prezenţa terţ-butilatului de sodiu (3,7 ml, soluţie 2M în THF) şi cloro(2-di-terţ-butilfosfino-2′,4′,6′-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladiu(II) (101 mg, 0,146 mmol). Amestecul de reacţie se filtrează pe celită şi apoi se evaporă la sec. Reziduul este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind heptanul şi acetatul de etil în calitate de eluanţi pentru a se obţine produsul preconizat.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: 7,61 (s, 1H, pirazol-5'H), 7,23 (s, 1H, pirazol-3'H), 7,22 (br s, 1H, NH), 6,65 (d, 2H, Ar-H), 6,63 (d, 2H, Ar-H), 3,64 (m, 1H, ciclopropil-H), 1,00 - 0,91 (m, 4H, ciclopropil), 0,93 (s, 9H, tBu), 0,12 (s, 6H, Me)
IR: ν: C-H: 2930 cm-1; ν aromatic: 1504 cm-1; Si-C: 1237 cm-1
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C18H27N3OSi
[M+H]+ calculat: 330,2003
[M+H]+ măsurat: 330,1989
Prepararea 29'': 1,5-dimetil-4-(fenilamino)-1H-pirol-2-carbonitril
Procedura este în conformitate cu protocolul din Prepararea 1'', înlocuind 4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}anilină utilizată în Etapa B cu anilină.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,19 (s, 1 H), 7,05 (t, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 6,6 (m, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 2,1 (s, 3 H)
Prepararea 30'': 1-metil-N-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-6-amină
Procedura este în conformitate cu protocolul Etapei B din Prepararea 1'' folosind anilină şi 5-bromo-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridină (obţinută în conformitate cu un protocol din literatură: Heterocycles, 60(4), 865, 2003).
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8,1 (d, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 7,7 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,17 (t, 2 H), 6,9 (d, 2 H), 6,7 (t, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 3,8 (s, 3 H)
Prepararea 31'': N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-trideuteriometil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-amină
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1'', înlocuind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în etapa B cu 5-bromo-1-(trideuteriometil)-1H-pirolo [2,3-b]piridină (obţinută în conformitate cu un protocol din literatură Heterocycles, 60(4), 865, 2003, înlocuind iodura de metil cu iodura de metil trideuterată).
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8,05 (d, 1 H), 7,6 (m+d, 2 H), 7,4 (d, 1 H), 6,85/6,7 (2d, 4 H), 6,3 (d, 1 H), 0,95 (s, 9 H), 0,15 (s, 6 H)
Prepararea 32'': 4-({4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1-trideuteriometil-1H-pirol-2-carbonitril
Etapa A: 1-trideuteriometil-1H-pirol-2-carbonitril
NaH (60% în ulei) (2,61 g, 65,2 mmol) este suspendat în tetrahidrofuran (110 ml) la 0°C. Se adaugă 1H-pirol-2-carbonitril (5 g, 54,3 mmol), prin picurare, timp de 10 minute. Amestecul de reacţie se încălzeşte apoi până la temperatura ambiantă timp de 30 minute. Acesta este din nou răcit până la 0°C, şi apoi se adaugă iodmetan-d3 (10,23 g, 70,6 mmol). Amestecul de reacţie se agită timp de 16 ore sub azot la temperatura ambiantă. Amestecul de reacţie este apoi evaporat sub presiune redusă, şi ulterior se adaugă acetat de etil (200 ml) şi apă (200 ml). Fazele sunt separate, iar faza apoasă este extrasă cu acetat de etil (2 x 200 ml). Fazele organice combinate sunt spălate cu saramură (1 x 80 ml), uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate sub vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind acetatul de etil şi heptanul în calitate de eluanţi. Fracţiunile sunt combinate şi evaporate sub vid pentru a obţine compusul preconizat.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6,13 (dd, J = 2,7, 3,9 Hz, 1 H), 6,75 (dd, J = 1,5, 4,1 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J = 1,7, 2,6 Hz, 1 H)
Etapa B: 4-bromo-1-trideuteriometil-1H-pirol-2-carbonitril
Se adaugă N-bromosuccinimidă (6,68 g, 37,5 mmol) la o soluţie de compus din etapa precedentă (4,09 g, 37,5 mmol) în N,N-dimetilformamidă (188 ml). Soluţia se agită timp de 16 ore la temperatura ambiantă. Reziduul este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind acetatul de etil şi heptanul în calitate de eluanţi pentru a se obţine compusul preconizat sub formă de solid.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 1,7 Hz, 1 H)
Etapa C: 4-({4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1-trideuteriometil-1H-pirol-2-carbonitril
Se barbotează azot într-o soluţie formată din compusul obţinut în etapa precedentă (5,85 g, 31,1 mmol), 4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]anilină (8 g, 35,8 mmol), terţ-butilat de sodiu (3,88 g, 40,4 mmol) şi 2 di-terţ-butilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (662 mg, 1,56 mmol) în toluen (260 ml) timp de 5 minute. Apoi se adaugă tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(0) (1,43 g, 1,56 mmol). Amestecul se agită timp de 1 oră la 70°C sub azot. Apoi suspensia se răceşte până la temperatura ambiantă, se diluează cu acetat de etil şi se filtrează pe celită. Ulterior turta de celită se clăteşte cu acetat de etil. Filtratul se spală cu apă (de 3 ori) şi apoi cu saramură (o singură dată). Faza organică se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează sub vid. Produsul este purificat de două ori prin cromatografie pe gel de silice folosind acetatul de etil şi heptanul în calitate de eluanţi, iar apoi prin cromatografia cu fază inversă cu utilizarea metanolului şi apei în calitate de eluanţi pentru a se obţine compusul preconizat sub forma de pudră.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,17 (s, 6 H), 0,98 (s, 9 H), 4,96 (br, s, 1 H), 6,57 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,70 (br. s, 4 H)
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4,38, 18,26, 25,83, 34,83, 102,96, 113,69, 113,71, 115,95, 119,58, 120,75, 129,14, 140,10, 148,84
MS (ESI): [M+H]+ 331,09
Prepararea 33'': 4-({4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1-trideuteriometil-5-metil-1H-pirol-2-carbonitril
Etapa A: 5-metil-1H-pirol-2-carbonitril
Compusul este preparat în conformitate cu protocolul descris în Heterocycles 2011, 82, 1503.
Etapa B: 1-trideuteriometil-5-metil-1H-pirol-2-carbonitril
O soluţie de 5-metil-1H-pirol-2-carbonitril (0,30 g, 2,82 mmol) în N,N-dimetilformamidă (5 ml) este răcită până la 0°C. Se adaugă, în porţii, NaH (60% în ulei) (0,118 g, 2,96 mmol) şi amestecul de reacţie se agită la 0°C timp de 30 minute. Se adaugă iodmetan-d3 (4,15 ml, 67,2 mmol) într-o singură porţie, şi amestecul de reacţie se agită la temperatura ambiantă până la sfârşitul reacţiei. Acesta este apoi diluat cu apă (30 ml) şi acetat de etil (15 ml). Fazele sunt separate, iar faza apoasă este extrasă a doua oară cu acetat de etil (15 ml). Fazele organice combinate sunt spălate cu apă (1 x 50 ml), şi apoi cu saramură, şi se usucă pe Na2SO4. După filtrare şi concentrare sub presiune redusă, reziduul este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind acetatul de etil şi heptanul în calitate de eluanţi pentru a se obţine compusul preconizat sub formă de solid.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,25 (s, 3 H), 5,91 (dd, J = 3,9, 0,6 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 3,9 Hz, 1 H)
Etapa C: 4-bromo-1-trideuteriometil-5-metil-1H-pirol-2-carbonitril
Se adaugă prin picurare o soluţie de brom (0,133 ml, 2,60 mmol) în acid acetic (1,5 ml) la o soluţie de compus obţinut în etapa precedentă (0,305 g, 2,48 mmol) în acid acetic (5,5 ml), răcită în prealabil până la 0°C. Amestecul de reacţie se agită şi se încălzeşte treptat până la temperatura ambiantă timp de 20 de ore. Amestecul de reacţie se toarnă în apă (50 ml) şi amestecul este extras cu diclormetan (2 x 50 ml). Faza organică se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă pentru a se obţine compusul preconizat sub formă de solid.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,24 (s, 3 H), 6,73 (s, 1 H)
Etapa D: 4-({4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1-trideuteriometil-5-metil-1H-pirol-2-carbonitril
O soluţie formată din compusul obţinut în etapa precedentă (7,00 g, 34,6 mmol), 4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]anilină (8,90 g, 39,8 mmol), terţ-butilat de sodiu (4,33 g, 45,0 mmol) şi 2 di-terţ-butilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (0,441g, 1,04mmol) în toluen (70 ml) este purjată cu azot. Se adaugă tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(0) (0,951 g, 1,04 mmol), iar apoi amestecul de reacţie este încălzit la 65°C până la sfârşitul reacţiei (monitorizată prin TLC). Încălzirea este oprită şi amestecul este răcit până la temperatura ambiantă. Se adaugă apă (200 ml) şi amestecul este extras cu acetat de etil (de 3 ori). Fazele organice combinate sunt spălate cu saramură şi apoi concentrate. Produsul brut este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind acetatul de etil şi heptanul în calitate de eluanţi. Produsul obţinut este dizolvat în heptan în stare caldă; acesta este lăsat să se precipite la temperatura ambiantă şi apoi la 0°C pentru a se obţine produsul preconizat sub formă de cristale.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,15 (s, 6 H), 0,96 (s, 9 H), 2,12 (s, 3 H), 4,66 (br, s, 1 H), 6,46 - 6,51 (m, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 6,64 - 6,69 (m, 2 H)
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4,37, 9,64, 18,26, 25,84, 31,62 - 32,87 (m), 101,14, 114,35, 114,66, 116,33, 120,68, 124,51, 131,17, 141,53, 148,18
MS (ESI): [M+H]+ 345,13
Prepararea 34'': 5-[(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1-metil-1H-pirazol-3-carbonitril
Etapa A: 5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-carbonitril
La o suspensie de 1-metil-5-nitro-1H-pirazol-3-carbonitril (2 g; 13,1 mmol) într-un amestec de apă (14 ml) şi etanol (120 ml) se adaugă HCl de 37% (170 µl ) şi pilituri de fier (5,1 g; 91 mmol). Amestecul de reacţie este încălzit timp de 5 ore la 50°C. După răcire până la temperatura ambiantă, amestecul de reacţie este filtrat. Filtratul este concentrat la sec şi apoi purificat pe gel de silice folosind diclormetanul şi acetatul de etil în calitate de eluanţi pentru a se obţine compusul preconizat sub formă de solid.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 5,8 (s, 1 H), 5,7 (m, 2 H), 3,6 (s, 3 H)
Etapa B: 5-[(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1-metil-1H-pirazol-3-carbonitril
Procedura este în conformitate cu protocolul Etapei B din Prepararea 1'', înlocuind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol cu (4-bromofenoxi)-(terţ-butil)dimetil-silan şi 4-{[terţ-butil (dimetil)silil]oxi}anilină cu compusul din Etapa A.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8,15 (s, 1 H), 6,9 (d, 2 H), 6,75 (d, 2 H), 6,45 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 0,95 (s, 9 H), 0,15 (s, 6 H)
Prepararea 35'': 4-[(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-5-metil-1-[2-(morfolin-4-il)etil]1H-pirol-2-carbonitril
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 33, înlocuind iodmetan-d3 în Etapa B cu clorhidrat de 2-(cloroetil)morfolină.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6,85 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,6 (d, 2 H), 6,5 (d, 2 H), 4,1 (t, 2 H), 3,55 (t, 4 H), 2,6 (t, 2 H), 2,4 (t, 4 H), 2,1 (s, 3 H), 0,9 (s, 9 H), 0,1 (s, 6 H)
Prepararea 36'': N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-[2-(morfolin-4-il)etoxi]pirimidin-5-amină
Etapa A: 4-[2-(5-bromopirimidin-2-il)oxietil]morfolină
NaH (1,0 g, 25,0 mmol, 60% în ulei) suspendat în tetrahidrofuran anhidru este răcit la 0°C într-o baie de gheaţă sub atmosferă de argon, şi apoi se adaugă prin picurare 2-morfolinoetanol (2,7 g, 20,7 mmol). Baia de gheaţă este înlăturată, iar suspensia se agită timp de 1 oră la temperatura ambiantă. Apoi se adaugă 5-bromo-2-clor-pirimidină (4,0 g, 20,7 mmol) la temperatura ambiantă şi amestecul de reacţie se agită timp de 16 ore la temperatura ambiantă. La amestecul de reacţie se adaugă soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu (10 ml) şi apă (10 ml); pH-ul este ajustat la 9 prin adăugarea soluţiei apoase saturate de NaHCO3. Soluţia rezultată se extrage de 3 ori cu acetat de etil, faza organică se spală apoi cu saramură, se usucă pe MgSO4, şi apoi se evaporă la sec. Compusul preconizat se precipită prin adăugarea eterului de petrol.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8,75 (s, 2 H), 4,4 (t, 2 H), 3,55 (t, 4 H), 2,7 (t, 2 H), 2,45 (t, 4 H)
IR (ATR) cm-1: 1562 ν >C=C< and C=N, 787 ν -C-H Ar
Etapa B: N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-[2-(morfolin-4-il)etoxi]pirimidin-5-amină
Procedura este în conformitate cu protocolul Etapei B din Prepararea 1'', înlocuind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol cu compusul din Etapa A.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8,3 (s, 2 H), 7,8 (s, 1 H), 6,9/6,75 (2d, 4 H), 4,35 (t, 2 H), 3,55 (t, 4 H), 2,7 (t, 2 H), 2,45 (t, 4 H), 0,95 (s, 9 H), 0,15 (s, 6 H)
IR (ATR) cm-1: 3300 ν -NH, 1506 ν -NH, 837 ν -Si-Me, 837 şi 778 ν -CH Ar
Prepararea 37'': 4-({4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1,3-dimetil-1H-pirol-2-carbonitril
Etapa A: 4-metil-N-(prop-2-en-1-il)benzen-1-sulfonamidă
Se adaugă alilamină (10,6 ml, 0,14 mol) timp de 4 minute la o soluţie de clorură de tosil (25,1 g, 0,13 mol) în diclormetan (250 ml) răcită într-o baie de gheaţă. Se adaugă trietilamină (24 ml, 0,18 mol) şi apoi soluţia se agită la temperatura ambiantă timp de 1,25 ore. Se adaugă soluţie apoasă 3N de HCl (60 ml) şi fazele sunt apoi separate. Faza organică se spală cu o altă cantitate de soluţie apoasă 3N de HCl (60 ml) şi apoi cu soluţie apoasă de bicarbonat de sodiu de 5% (60 ml). Faza organică se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează pentru a se obţine compusul preconizat sub formă de solid.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,43 (s, 3 H), 3,54 - 3,63 (m, 2 H), 4,50 (ls, 1 H), 5,05 - 5,22 (m, 2 H), 5,66 - 5,79 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,76 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)
Etapa B: 4-metil-N-(2-metilprop-2-en-1-il)-N-(prop-2-en-1-il)benzenă-1-sulfonamidă
Se adaugă 3-clor-2-metilpropen (20 ml, 0,20 mol) timp de 5 minute la o suspensie de 4-metil-N-(prop-2-en-1-il)benzenă-1-sulfonamidă (27,9 g, 0,13 mol) şi carbonat de potasiu (28,1 g, 0,20 mol) în N,N-dimetilformamidă (200 ml) răcită într-o baie de gheaţă. După 20 de minute, suspensia se agită la temperatura ambiantă timp de 18 de ore. Suspensia este concentrată la sec. Reziduul este prelevat în acetat de etil (250 ml) şi apă (110 ml). Faza apoasă este extrasă cu acetat de etil (2 x 50 ml). Fazele organice combinate sunt spălate succesiv cu soluţie apoasă 3N de HCl (50 ml), apă (3 x 50 ml), soluţie apoasă de bicarbonat de potasiu 5% (50 ml), şi la sfârşit cu saramură (50 ml). Faza organică se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează pentru a se obţine compusul preconizat sub formă de solid.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,69 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 3,70 (s, 2H), 3,75 - 3,79 (m, 2 H), 4,87 (d, J = 25,1 Hz, 1 H), 5,04 - 5,09 (m, 1 H), 5,09 - 5,12 (m, 1 H), 5,45 - 5,59 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2 H)
Etapa C: 3-metil-1-(4-metilbenzensulfonil)-1H-pirol
O soluţie de compus obţinut în Etapa B (15,2 g, 57,3 mmol) în toluen (550 ml) se încălzeşte la 80°C în prezenţa (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetilen)(triciclohexilfosfină)ruteniu (catalizator Grubbs', a 2-a generaţie) (150 mg, 0,18 mmol) timp de 1 oră. Apoi se adaugă 2,3-diclor-5,6-diciano-p-benzochinonă (16,1 g, 70,9 mmol) într-o singură porţie, şi soluţia este încălzită la 80°C timp de 24 ore. Soluţia se filtrează pe celită, iar filtratul se concentrează sub vid. Produsul este purificat prin cromatografie pe gel de silice, folosind acetatul etilic şi heptanul în calitate de eluanţi pentru a obţine compusul preconizat sub formă de solid
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,02 (d, J = 1,0 Hz, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 6,09 - 6,13 (m, 1H), 6,85 - 6,90 (m, 1 H), 7,03 - 7,07 (m, 1 H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2 H)
Etapa D: 3-metil-1-(4-metilbenzensulfonil)-1H-pirol-2-carbonitril
Se adaugă clorură de aluminiu (19,4 g, 0,15 mol) o singură dată la o soluţie de 3-metil-1-(4-metilbenzensulfonil)-1H-pirol (13,0 g, 55,3 mmol) în 1,2-dicloretan (230 ml) la temperatura ambiantă. După agitare timp de 20 minute, se adaugă bromură de cianogen (11,11 g, 0,10 mol) în porţii timp de 20 de minute. După 4,5 ore, se adaugă o cantitate suplimentară de bromură de cianogen (1,94 g, 18,3 mmol). După agitare timp de 17 ore la temperatura ambiantă, amestecul de reacţie se toarnă lent într-un amestec de diclormetan (300 ml) şi apă (600 ml) răcit la 0°C. Amestecul rezultat se agită timp de 1 oră. Fazele sunt separate ulterior, iar faza apoasă este extrasă cu diclormetan (3 x 200 ml). Fazele organice combinate sunt spălate cu apă (2 x 150 ml) şi saramură (150 ml). Faza organică se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează sub vid pentru a se obţine compusul preconizat sub formă de solid.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,18 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 6,17 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,33 - 7,39 (m, 3 H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2 H)
Etapa E: 4-bromo-3-metil-1-(4-metilbenzensulfonil)-1H-pirol-2-carbonitril
Se adaugă N-bromosuccinimidă (12,0 g, 67,4 mmol) o singură dată la o suspensie de 3-metil-1-(4-metilbenzensulfonil)-1H-pirol-2-carbonitril (14,45 g, 55,6 mmol) în N,N-dimetilformamidă (60 ml) la temperatura ambiantă. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 29 ore, apoi este răcit într-o baie de gheaţă. Apoi se adaugă soluţie apoasă saturată de bisulfit de sodiu (90 ml), apă (90 ml) şi acetat de etil (250 ml). Fazele sunt separate, iar apoi faza apoasă este extrasă cu acetat de etil (2 x 70 ml). Fazele organice combinate sunt spălate cu soluţie apoasă de bicarbonat de potasiu de 5% (90 ml), apă (3 x 90 ml), şi apoi cu saramură (3 x 90 ml). Faza organică se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează sub vid. Produsul în stare brută este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind toluen şi heptan în calitate de eluanţi pentru a se obţine compusul preconizat sub formă de solid.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,13 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,43 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2 H)
Etapa F: 4-bromo-1,3-dimetil-1H-pirol-2-carbonitril
Se adaugă hidroxid de potasiu (3,65 g, 65,1 mmol) o singură dată la o suspensie de 4-bromo-3-metil-1-(4-metilbenzensulfonil)-1H-pirol-2-carbonitril (4,66 g, 13,7 mmol) în metanol (95 ml) răcită cu ajutorul unei băi de gheaţă. După 15 de minute, suspensia se agită la temperatura ambiantă timp de 17 de ore. Metanolul se evaporă la sec. Reziduul de evaporare este prelevat în MTBE (25 ml) şi spălat cu apă (25 ml). Faza apoasă este extrasă cu MTBE (2 x 25 ml). Fazele organice combinate se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează sub vid. Reziduul obţinut se dizolvă în tetrahidrofuran (50 ml) şi soluţia se răceşte cu ajutorul unei băi de gheaţă. Se adaugă NaH (60 % în ulei) (1,02 g, 25,5 mmol). După 10 minute, se adaugă, de asemenea, iodmetan (2,4 ml, 38,6 mmol). Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 1,5 ore. Tetrahidrofuranul se evaporă la sec. Reziduul este prelevat în diclormetan şi spălat cu apă. Faza apoasă este extrasă cu diclormetan. Fazele organice combinate se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează sub vid pentru a se obţine compusul preconizat sub formă de solid.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,16 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 6,74 (s, 1 H)
Etapa G: 4-({4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1,3-dimetil-1H-pirol-2-carbonitril
4-bromo-1,3-dimetil-1H-pirol-2-carbonitril (2,03 g, 10,2 mmol) şi 4-[(terţ-butildimetilsilil)oxi]anilină (3,41 g, 15,3 mmol) se dizolvă în toluen (40 ml ). Soluţia este degazată cu azot timp de 10 minute. Apoi se adaugă terţ-butilat de sodiu (1,18 g, 12,2 mmol), 2-di-terţ-butilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (0,17 g, 0,41 mmol) şi tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(0) (0,187 g, 0,2 mmol). Amestecul se încălzeşte la 100°C timp de 30 minute şi apoi se răceşte până la temperatura ambiantă. Se adaugă apă (50 ml) şi celită (6 g). Suspensia se filtrează pe celită, iar filtratul se diluează cu MTBE. Fazele sunt separate, iar faza apoasă este extrasă cu MTBE (2 x 50 ml). Fazele organice combinate sunt uscate pe Na2SO4 şi filtrate. Reziduul este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind acetatul de etil şi heptanul în calitate de eluanţi, apoi prin cromatografia cu fază inversă folosind metanolul şi apa în calitate de eluanţi. Produsul obţinut este liofilizat pentru a se obţine compusul preconizat sub formă de solid.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,15 (s, 6 H), 0,98 (s, 9 H), 2,05 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 4,69 (br, s, 1 H), 6,55 - 6,57 (m, 2 H), 6,64 - 6,69 (m, 3 H)
RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4,37, 9,42, 18,27, 25,84, 35,50, 102,59, 113,77, 115,13, 120,72, 121,91, 126,77, 126,94, 140,98, 148,39
Prepararea 38'': 4-[(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1-etil-5-metil-1H-pirol-2-carbonitril
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 33'', înlocuind iodmetan-d3 în Etapa B cu iodetan.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 6,85 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,6/6,5 (2d, 4 H), 4 (quad, 2 H), 2,1 (s, 3 H), 1,3 (s, 3 H), 0,9 (s, 9 H), 0,1 (s, 6 H)
Prepararea 39'': N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxifenil]-2-etoxi-pirimidin-5-amină
Etapa A: 5-bromo-2-etoxi-pirimidină
5-bromo-2-clor-pirimidină (5,0 g, 25 mmol) se dizolvă în etanol (55 ml) şi se adaugă, în porţii, etilat de sodiu (1,81 g, 26,6 mmol). Amestecul de reacţie se agită timp de 15 ore la temperatura ambiantă. Când reacţia se încheie, solventul este evaporat, se adaugă apă (200 ml), şi apoi amestecul de reacţie este extras cu diclormetan (2 x 100 ml). Faza organică se usucă pe Na2SO4, apoi se evaporă la sec pentru a se obţine 5-bromo-2-etoxi-pirimidină.
Etapa B: N-[4-[terţ-butil(dimetil)silil]oxifenil]-2-etoxi-pirimidin-5-amină
4-[terţ-butil(dimetil)silil]oxianilină (1,8 g, 8 mmol) şi 5-bromo-2-etoxi-pirimidină (1,6 g, 8 mmol) dizolvată în tetrahidrofuran anhidru (30 ml) se agită timp de 1 oră la temperatura ambiantă în prezenţa terţ-butilatului de sodiu (4 ml, soluţie 2M în THF) şi cloro(2-di-terţ-butilfosfino-2′,4′,6′-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladiu(II) (111 mg, 0,16 mmol). Amestecul de reacţie se filtrează pe celită şi apoi se evaporă la sec. Reziduul este triturat în heptan pentru a obţine compusul preconizat după filtrare.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm: 8,31 (s, 2H, pirimidină-H), 7,80 (s, 1H, NH), 6,73 (d, 2H, Ar-H), 6,68 (d, 2H, Ar-H), 4,26 (q, 2H, CH2CH3), 1,31 (t, 3H, CH2CH3), 0,94 (s, 9H, tBu), 0,15 (s, 6H, Me)
IR: ν: aromatic: 1504 cm-1; Si-C: 1247 cm-1; C-O-C: 1057 cm-1
Prepararea 40'': 6-[(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]piridin-3-il carbonat de terţ-butil
Etapa A: 6-bromopiridin-3-il carbonat de terţ-butil
La o soluţie de 5 g de 6-bromopiridin-3-ol (28,7 mmol) şi 7,53 g de bicarbonat de di-terţ-butil (34,5 mmol) în 50 ml de tetrahidrofuran se adaugă 0,18 g de 4-dimetilaminopiridină (1,4 mmol). Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 6 ore şi apoi se concentrează. Reziduul obţinut este dizolvat într-un amestec de eter etilic şi apă. După separarea fazelor, faza organică separată se usucă pe MgSO4 şi se concentrează la sec. Produsul din titlu este obţinut sub formă de solid, care se foloseşte în următoarea etapă fără a fi purificat în alt mod.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8,4 (s, 1 H), 7,71 (s, 2 H), 1,5 (s, 9 H)
Etapa B: 6-[(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]piridin-3-il carbonat de terţ-butil
La o soluţie de 2,79 g de compus obţinut în Etapa A (10,2 mmol) în 15 ml de toluen şi 15 ml de tetrahidrofuran se adaugă 1,18 g de terţ-butilat de sodiu (12,2 mmol), şi apoi amestecul se agită sub atmosferă de argon timp de 15 de minute. Se adaugă apoi 0,35 g de catalizator de paladiu (0,5 mmol). Amestecul de reacţie se agită apoi la temperatura ambiantă timp de 16 ore şi apoi se filtrează. Filtratul este concentrat şi prelevat într-un amestec de diclormetan şi apă. Faza organică este separată şi apoi spălată cu apă, uscată pe MgSO4, filtrată şi concentrată la sec. Produsul brut astfel obţinut este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind diclormetan şi acetat de etil în calitate de eluanţi. Reziduul este apoi prelevat într-o cantitate minimă de eter izopropilic. Solidul obţinut este filtrat, spălat cu eter şi apoi uscat. Produsul din titlu este obţinut sub formă de solid, care se utilizează ulterior fără a fi purificat în alt mod.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 9 (s, 1 H), 8,35 (wd, 1 H), 8,3 (wd, 1 H), 8 (wd, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,45 (wd, 1 H), 6,8 (d, 1 H), 6,4 (wd, 1 H), 3,8 (s, 3 H), 1,5 (s, 9 H)
Prepararea 41'': 3-[4-[terţ-butil(dimetil)silil]oxianilino]benzonitril
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1'', înlocuind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 3-bromobenzonitril.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8,3 (s, 1 H), 7,3 (t, 1 H), 7,2/7,1 (2 dd, 2 H), 7,15
(t, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,8 (d, 2 H), 0,95 (s, 9 H), 0,2 (s, 6 H)
Prepararea 42'': 4-[4-[terţ-butil(dimetil)silil]oxianilino]tiofen-2-carbonitril
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 1'', înlocuind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 4-bromotiofen-2-carbonitril.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8,35 (s, 1 H), 7,59 (wd, 1 H), 7,08 (wd, 1 H), 6,95 (d, 2 H), 6,75 (d, 2 H), 0,94 (s, 9 H), 0,16 (s, 6 H)
Aminele NHR3R4 în care R3 şi R4, independent unul de celălalt, reprezintă o grupare aril sau heteroaril, sunt obţinute în conformitate cu procedeele descrise în literatură (Surry D.S. et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). Reacţia de protecţie a funcţiei hidroxi a 4-anilinofenol descrisă în Prepararea 2" poate fi aplicată diverselor amine secundare NHR3R4 (precum sunt definite mai sus), având una sau mai multe funcţii hidroxi, atunci când acestea sunt disponibile pe piaţă. Alternativ, aminele secundare având, cel puţin, un substituent hidroxi pot fi sintetizate direct sub o formă protejată, şi anume pornind de la reactivii a căror funcţie hidroxi a fost protejată în prealabil. Printre grupările protectoare, terţ-butil(dimetil)sililoxi şi benziloxi sunt preferate în mod special.
Printre aminele NHR3R4 având un substituent hidroxi, care sunt utilizate pentru sintetizarea compuşilor din invenţie, pot fi menţionate: 4-(4-toluidino)fenol, 4-(4-cloroanilino)fenol, 4-(3-fluoro-4-metilanilino)fenol, 4-[4-(trifluorometoxi)anilino]fenol, 4-[4-hidroxianilino]fenol, {4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]fenil}metanol, 4-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]ciclohexanol, 4-[(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-chinolinil)amino]fenol, 4-[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)amino]fenol, 4-[4-(dietilamino)anilino]fenol, 4-(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-1H-indazol-5-il)amino]fenol, 4-[(1'-metil-1',2'-dihidrospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-5'-il)amino]fenol, 4-[(1,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[4-metoxi-3-(trifluorometil)anilino]fenol, 4-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)anilino]fenol, 2-fluoro-4-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-etil-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-etil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-isopropil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-(butilamino)fenol, 3-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]-1-propanol, 4-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]-1-butanol, 4-[(3-fluoro-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(3-cloro-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2,4-difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3,4-difluorofenil)amino]fenol, 3-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitril, 4-[(3-metoxifenil)amino]fenol, 4-[(3,5-difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitril, 4-[(3-clorofenil)amino]fenol, 4-(pirimidin-2-ilamino)fenol, 4-[(ciclobutilmetil)amino]fenol, 2-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitril, 4-{[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]amino}fenol, 4-[(ciclopropilmetil)amino]fenol, 4-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]amino}fenol, 4-(but-2-in-1-ilamino)fenol, 4-(pirazin-2-ilamino)fenol, 4-(piridin-2-ilamino)fenol, 4-(piridazin-3-ilamino)fenol, 4-(pirimidin-5-ilamino)fenol, 4-(piridin-3-ilamino)fenol, 4-[(3,5-difluoro-4-metoxifenil)amino]fenol, 4-(piridin-4-ilamino)fenol, 4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)amino]fenol, 2-(fenilamino)pirimidin-5-ol, 5-[(4-hidroxifenil)amino]-2-metoxibenzonitril, 4-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}fenol şi 4-(metilamino)fenol.
Funcţia(ile) hidroxi ale aminelor secundare enumerate mai sus este (sunt) protejată(e) în prealabil de o grupare protectoare adecvată înainte de orice cuplare la un derivat de acid al compusului cu formula (VII) precum este definit în procedeul general precedent.
Prepararea I: [2-(3-iodo-4-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)etil]carbamat de terţ-butil
Etapa A: Acidul 4-[2-(terţ-butoxicarbonilamino)etil]benzoic
Dicarbonatul de terţ-butil (1,64 g; 7,5 mmol) este dizolvat în 1,4-dioxan (5 ml) şi soluţia se adaugă la o soluţie bine agitată de acid 4-(2-aminoetil)benzoic (1,0 g, 5 mmol) în soluţie apoasă 1M de hidroxid de sodiu (25 ml) şi 1,4-dioxan (10 ml), iar amestecul se agită apoi la temperatura ambiantă timp de 3 ore. 1,4-dioxan este înlăturat prin evaporare sub vid, şi apoi acetatul de etil (200 ml) se adaugă la reziduu. pH-ul fazei apoase este ajustat până la 1,5 cu soluţie apoasă 2M de HCl. Faza organică este separată şi faza apoasă este apoi extrasă cu acetat de etil (100 ml). Extractele organice combinate se spală cu apă, se usucă pe Na2SO4 şi se evaporă până la un volum de 10 ml. Se adaugă heptan la reziduu şi apoi precipitatul solid se filtrează pentru a se obţine compusul din titlu.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300K): 12,81 (br s, 1H, COOH), 7,85 (m, 2H, Ar-2' şi 6'H), 7,31 (m, 2H, Ar-3' şi 5'H), 6,91 şi 6,51 (2x br s, 1H, NH), 3,16 (m, 2H, CH2), 2,75 (t, 2H, CH2), 1,35 şi 1,31 (2 x br s, 9H, But); 13C NMR (125 MHz, dmso-d6, 300 K): 167,8 (q), 156,0 (CH), 145,3 (q), 129,8 (2 x CH), 129,3 (2 xCH), 129,1 (q), 78,0 (q), 41,5 (CH2), 35,9 (CH2), 28,7 (CH3)
Etapa B: Acidul 4-[2-(terţ-butoxicarbonilamino)etil]-2-iodo-benzoic
Compusul din etapa precedentă (0,88 g; 3,31 mmol), diacetatul de iodobenzen (1,07 g; 3,31 mmol), iodura de tetrabutilamoniu (1,22 g; 3,31 mmol), iodură (0,84 g; 3,31 mmol) şi diacetoxipaladiu (0,04 g; 0,165 mmol) se dizolvă în 1,2-dicloretan (8 ml), şi amestecul este apoi încălzit într-un reactor cu microunde la 80°C timp de 90 de minute. Amestecul răcit este partajat între soluţie apoasă saturată de Na2CO3 (30 ml) şi solventul iniţial. Faza organică este separată şi reziduul apos este extras cu eter dietilic (2 x 15 ml). pH-ul soluţiei apoase rezultate este ajustat până la 2 cu soluţie apoasă 2M de HCl şi produsul este apoi extras cu acetat de etil (2 x 75 ml). Faza organică se usucă pe Na2SO4 şi se evaporă. Produsul brut este purificat prin cromatografie pe gel de silice pentru a se obţine amestecul de regioizomeri, care sunt separaţi prin CLIP preparativă (cromatografia lichidă de înaltă performanţă) cu ajutorul apei-TFA şi acetonitrilului în calitate de eluanţi. pH-ul fracţiunilor corespunzătoare combinate este ajustat până la 5 cu NaHCO3, şi apoi acetonitrilul este evaporat sub presiune redusă. Precipitatul se recuperează prin filtrare şi apoi se usucă pentru a se obţine compusul din titlu.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300K): 13,16 (s larg, 1H, COOH), 7,81 (s, 1H, Ar-3'H), 7,66 (d, 1H, Ar-6'H), 7,29 (d, 1H, Ar-5'H), 6,89 (t, 1H, NH), 3,14 (t, 1H, CH2), 2,69 (t, 1H, CH2), 1,35 (s, 9H, Boc)
Etapa C: [2-(3-iodo-4-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)etil]carbamat de terţ-butil
Compusul din etapa precedentă (0,714 g; 1,82 mmol), TBTU (0,73 g; 2,28 mmol), N-etil-N-izopropil-propan-2-amină (0,94 ml; 5,46 mmol) şi N,N-dimetilpiridin- 4-amină (22 mg) se agită în diclormetan (20 ml) timp de 5 minute, şi apoi se adaugă (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (0,282 g; 1,92 mmol) (a se vedea Prepararea 1'). Amestecul se agită timp de încă trei ore. Amestecul de reacţie este diluat cu diclormetan (150 ml) şi apoi se spală cu apă (25 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se evaporă. Produsul brut este purificat prin cromatografie pe gel de silice cu ajutorul diclormetanului şi metanolului în calitate de eluanţi pentru a se obţine produsul din titlu.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C24H29IN2O3
[M+H]+ calculat: 521,1303
[M+H]+ măsurat: 521,1282
IR: ν: C-H: 2931 cm-1; >C=O: 1706, 1627 cm-1; amidă: 1505 cm-1; C-O-C: 1248, 1166 cm-1
Prepararea II: (4-iodo-3-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}benzil)carbamat de terţ-butil
Etapa A: Acidul 2-iodo-5-metil-benzoic
Acidul 3-metilbenzoic (6,12 g; 45 mmol), diacetatul de iodobenzen (14,49 g; 45 mmol), iodura de tetrabutilamoniu (16,62 g; 45 mmol), iodură (11,43 g; 45 mmol) şi diacetoxipaladiu (0,5 g; 2,2 mmol) se dizolvă în 1,2-dicloretan, şi apoi amestecul este încălzit într-un tub închis etanş la 85°C timp de 1 oră şi 45 de minute. Soluţia răcită este purificată prin cromatografie pe gel de silice folosind diclormetan şi metanol în calitate de eluanţi pentru a se obţine produsul din titlu.
Etapa B: 2-iodo-5-metil-benzoat de metil
Compusul din etapa precedentă (6,25 g, 23,9 mmol) este dizolvat în metanol anhidru (100 ml), şi apoi se adaugă SOCl2 (3,6 ml, 49 mmol), prin picurare, la soluţia bine agitată. Soluţia este încălzită la reflux timp de 18 ore şi apoi se evaporă până la un volum de 25 ml şi apoi se toarnă în gheaţă pisată (100 g). Amestecul rezultat este extras cu eter dietilic (2 x 75 ml). Faza organică se spală cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 şi apoi cu saramură, se usucă pe Na2SO4 şi se evaporă la sec pentru a se obţine compusul din titlu.
Etapa C: 5-(bromometil)-2-iodo-benzoat de metil
Compusul din etapa precedentă (5,7 g; 20,7 mmol), N-bromo-succinimidă (3,67 g; 20,7 mmol) şi peroxid de dibenzoil (0,24 g; 1 mmol) se dizolvă în tetraclorură de carbon (40 ml) şi apoi se încălzeşte în reflux timp de 5 ore. Apoi se adaugă noi porţiuni de N-bromosuccinimidă (1,0 g; 5,6 mmol) şi peroxid de dibenzoil (0,05 g; 0,2 mmol) şi se continuă încălzirea timp de încă 4 ore. Amestecul de reacţie este răcit până la temperatura ambiantă. Părţile insolubile sunt înlăturate prin filtrare, iar filtratul concentrat este apoi purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind heptanul şi acetatul de etil în calitate de eluanţi pentru a se obţine compusul din titlu.
Etapa D: 5-(aminometil)-2-iodo-benzoat de metil
Compusul din etapa precedentă (0,53 g; 1,5 mmol) se dizolvă în amoniac metanolic 7M (20 ml) şi apoi se agită la temperatură ambiantă timp de 1 oră. Soluţia se evaporă la sec pentru a se obţine compusul din titlu, care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare.
Etapa E: Acidul 5-[(terţ-butoxicarbonilamino)metil]-2-iodo-benzoic
Se dizolvă bromhidrat de 5-(aminometil)-2-iodo-benzoat de metil (0,56 g; 1,5 mmol) în piridină (10 ml), apoi se adaugă bicarbonat de di-terţ-butil (0,80 g 3,6 mmol) şi amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 30 minute şi apoi se evaporă la sec. Reziduul este dizolvat din nou în metanol (10 ml), şi apoi se adaugă o soluţie apoasă 2M de NaOH (3 ml) şi 2 ml de apă. Soluţia rezultată se agită timp de 2 ore la 50°C, apoi se diluează cu apă (20 ml), iar metanolul este evaporat sub presiune redusă. pH-ul soluţiei apoase rezultate este ajustat la 3 cu soluţie apoasă 2M de HCl; produsul este apoi extras cu acetat de etil. Faza organică se spală cu saramură, şi apoi se usucă pe Na2SO4 şi se evaporă la sec. Produsul brut este triturat cu DCM. Solidul format se recuperează prin filtrare pentru a se obţine compusul din titlu.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K): 13,24 (s larg, 1H, COOH), 7,91 (d, 1H, Ar-3'H), 7,58 (d, 1H, Ar-6'H), 7,47 (t, 1H, NH), 7,09 (d, 1H, (Ar-5'H), 4,09 (d, 2H, CH2), 1,38 (s, 9H, Boc); RMN 13C(125 MHz, dmso-d6, 300K): 168,6 (q), 156,3 (q), 141,1 (q), 140,9 (CH), 137,1 (q), 131,6 (CH), 129,1 (CH), 92,2 (q), 78,5 (q), 28,7 (CH3)
Etapa F: (4-iodo-3-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}benzil)carbamat de terţ-butil
Compusul din etapa precedentă (1,62 g; 4,3 mmol), TBTU (2,76 g; 8,59 mmol), N-etil-N-izopropil-propan-2-amină (1,48 ml; 8,59 mmol) şi N,N-dimetilpiridin- 4-amină (10 mg) se agită în DCM (50 ml) timp de 5 minute, şi apoi se adaugă (3R) -3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (0,76 g; 5,15 mmol) (a se vedea Prepararea 1') şi amestecul se agită timp de încă 15 minute. Părţile insolubile sunt înlăturate prin filtrare, şi apoi filtratul concentrat este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind diclormetanul şi metanolul în calitate de eluanţi pentru a se obţine compusul din titlu.
Prepararea III: (3-brom-4-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}benzil)carbamat de terţ-butil
Etapa A: 4-(aminometil)-2-brom-benzoat de metil
Se adaugă, prin picurare, o soluţie de 2-bromo-4-(bromometil)benzoat de metil (4,57 g; 14,84 mmol) în 50 ml de metanol la o soluţie bine agitată de amoniac în metanol (7M; 315 ml) la temperatura ambiantă, şi soluţia se agită apoi timp de 3 ore. Toţi solvenţii sunt înlăturaţi prin evaporare şi reziduul este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind diclormetanul şi metanolul în calitate de eluanţi pentru a se obţine compusul din titlu.
Etapa B: Acidul 2-brom-4-[(terţ-butoxicarbonilamino)metil]benzoic
Se dizolvă compusul din etapa precedentă (4,04 g; 16,6 mmol) în piridină (55 ml) şi apoi se adaugă bicarbonat de di-terţ-butil (5,43 g 24,9 mmol) şi amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 16 ore; apoi se evaporă la sec. Reziduul este dizolvat din nou în metanol (100 ml), şi apoi se adaugă soluţie apoasă 1M de NaOH (54 ml). Soluţia rezultată se agită timp de 1,5 ore la 50°C, şi apoi se lasă să se răcească până la temperatura ambiantă. pH-ul soluţiei este ajustat la 7 cu ajutorul soluţiei apoase 2M de HCl; apoi metanolul se evaporă sub presiune redusă. Soluţia apoasă rezultată este diluată cu apă (50 ml), şi apoi pH-ul este ajustat la 3 folosind soluţie apoasă 2M de HCl. Produsul este extras cu diclormetan (2 x 100 ml). Faza organică se spală cu saramură, apoi se usucă pe Na2SO4 şi se evaporă la sec pentru a se obţine compusul din titlu care este utilizat în etapa următoare fără purificare.
IR: ν: N-H: 3359 cm-1; C-H: 2983 cm-1; >C=O: 1685, 1603 cm-1; amidă: 1519 cm-1; C-O-C: 1248, 1162, 1057 cm-1
Etapa C: (3-bromo-4-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}benzil)carbamat de terţ-butil
Compusul din etapa precedentă (3,7 g; 11,2 mmol), TBTU (7,19 g; 22,4 mmol), N-etil-N-izopropil-propan-2-amină (3,86 ml; 22,4 mmol) şi N,N-dimetilpiridin- 4-amină (48 mg) se agită în diclormetan (100 ml) timp de 5 minute, şi apoi se adaugă (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (1,98 g; 13,44 mmol) (a se vedea Prepararea 1') şi amestecul se agită timp de încă 1 oră. Părţile insolubile sunt înlăturate prin filtrare, şi apoi filtratul concentrat este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind diclormetanul şi metanolul în calitate de eluanţi pentru a se obţine compusul din titlu.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C23H27BrN2O3
[M+H]+ calculat: 459,1285
[M+H]+ măsurat: 459,1282
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300K, prezenţa rotamerilor de amide): 7,66-6,87 (m, 7H, aromatic), 5,34 şi 4,12 (d, 2H, CH2-izochinolină), 5,02 şi 4,97 şi 3,87 şi 3,83 (m, 1H, CH2-izochinolină), 4,17 (d, 2H, CH2-benzil), 3,18-2,48 (m, 1H, CH2-izochinolină), 1,16 şi 1,14 şi 1,10 şi 0,98 (d, 3H, izochinolină CH3), 1,31 şi 1,41 (s, 9H, Boc).
Exemplul 1. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Etapa A: 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxilat de etil
La o soluţie de 1,4 g de compus obţinut în Prepararea 1 (4,35 mmol) în 50 ml de diclormetan se adaugă succesiv 0,7 g de compus obţinut în Prepararea 1' (4,79 mmol), 0,7 g de HOBT (5,22 mmol), 0,81 g de EDC (5,22 mmol) şi 1,6 ml de trietilamină (21,7 mmol). Apoi amestecul se agită timp de o noapte la temperatura ambiantă. Amestecul de reacţie este apoi diluat cu diclormetan şi se spală de 3 ori cu soluţie apoasă saturată NaHCO3. Faza organică este apoi uscată pe MgSO4, filtrată, concentrată la sec, şi apoi purificată prin cromatografia pe gel de silice folosind diclormetanul şi metanolul în calitate de eluanţi.
RMN 1H: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7,6-7,3 (m, 3H, H aromatici, 4-clorofenil); 7,2-6,85 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolină); 6,45-6,3 (m, 1H, H pirol); 5,0-4,8-3,8 (m, 1H, H alifatic, tetrahidroizochinolină); 5,3-3,75 (dd, 2H, H alifatici tetrahidroizochinolină); 4,2-4,0 (m, 2H, OCH2CH3); 3,25 (s, 3H, CH3-N-pirol); 3,0-2,2 (m, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolină); 2,5 (s, 3H, CH3-pirol); 1,25 (t, 3H, OCH2CH3); 1,05 (d, 3H, tetrahidroizochinolină-CH3)
IR: ν: >C=O: 1693 cm-1 ester; ν: >C=O: 1625 cm-1 amidă
Etapa B: Acidul 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxilic
La o soluţie de 1,7 g de compus obţinut în etapa A (3,77 mmol) în 5 ml de dioxan se adaugă 0,317 g de LiOH (7,5 mmol) dizolvat în 5 ml de apă. Amestecul se încălzeşte într-un aparat cu microunde timp de 4 ore la 100°C (capacitatea 140 W). Apoi amestecul de reacţie se filtrează şi se concentrează la sec. Reziduul astfel obţinut este prelevat în diclormetan (50 ml) şi apoi la acesta se adaugă soluţie apoasă saturată de NH4Cl. Faza organică se spală cu apă şi apoi cu saramură, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează la sec. Produsul din titlu se obţine sub formă de solid şi se foloseşte direct în următoarea etapă.
RMN 1H: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 11,05 (s larg, 1H, COOH), 7,5-7,2 (m, 3H, H aromatici, 4-clorofenil); 7,2-6,9 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolină); 6,45-6,2 (m, 1H, H alifatic, H pirol); 5,3-3,75 (dd, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolină); 5,0-4,8-3,8 (m, 1H, H alifatic, tetrahidroizochinolină); 3,5-3,2 (s, 3H, CH3-N-pirol); 3,0-2,1 (H alifatici, CH3-tetrahidroizochinolină); 2,5-2,4-1,98 (m, 3H, CH3-pirol); 1,05-0,52 (m, 3H, H alifatici, CH3-tetrahidroizochinolină)
IR : ν: -OH: 3500-2000 cm-1 acid carboxilic; ν: >C=O: 1699 + 1658 cm-1 acid carboxilic; ν: >C=N-: 1625 cm-1 amidă
Etapa C: N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
La o soluţie de 0,65 g de compus obţinut în etapa B (1,54 mmol) în 15 ml de dicloretan se adaugă, prin picurare, 0,244 ml de 1-cloro-N,N,2-trimetil-prop-1-en-1-amină. Amestecul de reacţie se agită la temperatura ambiantă timp de 1 oră, şi apoi se adaugă 0,56 g de compus din Prepararea 1'' (1,84 mmol), 10 ml de dicloretan şi 0,376 g de 4-dimetilaminopiridină (DMAP) (3,07 mmol). Amestecul se agită la 110°C timp de o noapte. Amestecul de reacţie este concentrat, dizolvat în diclormetan şi spălat cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3. Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei şi se foloseşte direct în următoarea etapă.
Etapa D: 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
La o soluţie de 0,8 g de compus obţinut în Etapa C (1,03 mmol) în 2 ml de metanol se adaugă 1,55 ml de soluţie 1M de hidroxid de potasiu în metanol (1,55 mmol). Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 30 de minute. Amestecul de reacţie este apoi diluat cu diclormetan şi spălat succesiv cu soluţie apoasă 1M de HCl, soluţie apoasă saturată de NaHCO3 şi apoi cu saramură până la neutralitate. Faza organică se usucă apoi pe MgSO4, se filtrează şi se evaporă. Produsul brut astfel obţinut este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind diclormetanul şi metanolul în calitate de eluanţi. Solidul astfel obţinut este dizolvat într-un amestec de apă/acetonitril până la dizolvarea completă, este filtrat şi apoi liofilizat.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=68,74:68,25; %H=5,43:5,69; %N=11,79:11,66; %Cl=5,97:5,95
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C34H32ClN5O3
[M+H]+ calculat: 594,2266
[M+H]+ măsurat: 594,2289
Exemplul 2. 5-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-metil-N,N-difenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Etapa A: {[(3S)-2-{2-[4-(difenilcarbamoil)-1-metil-1H-pirol-2-il]benzoil}-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il]metil}carbamat de terţ-butil
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 2 şi [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-3-ilmetil]carbamat de terţ-butil (a se vedea Prepararea 2') în Etapa A, şi N-fenilanilină în Etapa C.
Etapa B: 5-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-metil-N,N-difenil-1H-pirol-3-carboxamidă
O soluţie de compus NH-Boc din Etapa A în diclormetan este plasată la 0°C. La aceasta se adaugă, prin picurare, 10 echivalenţi molari de acid trifluoracetic. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 4 ore până la dispariţia completă a materialului iniţial. Amestecul de reacţie este apoi concentrat la sec, prelevat din nou şi co-evaporat de două ori cu toluen, apoi prelevat într-un amestec de acetonitril/H2O şi liofilizat în cele din urmă. Produsul din titlu este apoi obţinut după o etapă de neutralizare.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=77.75:77.27; %H=5.97:5.73; %N=10.36:10.44
Exemplul 3. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1-metil-1H-pirol-3-carboxamidă
Etapa A: 5-[(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil){[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-metil-1H-pirol-3-il]carbonil}amino]-1H-indol-1-carboxilat de terţ-butil
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 3 şi (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (a se vedea Prepararea 4') în Etapa A, şi compusul din Prepararea 3'' în Etapa C.
Etapa B: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1-metil-1H-pirol-3-carboxamidă
La o soluţie de 455 mg (0,49 mmol) de produs obţinut în Etapa A în 5 ml de metanol, se adaugă 135 mg (2,5 mmol) de KOH. După agitare timp de 3 ore la temperatura ambiantă, amestecul de reacţie este concentrat, tratat cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 şi extras cu clorură de metilen. Faza organică se usucă apoi pe MgSO4, se filtrează şi se evaporă la sec. Produsul brut astfel obţinut este purificat apoi prin cromatografie pe gel de silice folosind diclormetanul şi metanolul în calitate de eluanţi pentru a se obţine produsul preconizat sub formă de spumă.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=70,72:68,54; %H=5,79:5,37; %N=11,78:11,41; %Cl=4,97:4,79
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H41ClN6O3
[M+H]+ calculat: 713,3007
[M+H]+ măsurat: 713,2973
Exemplul 4. N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1-metil-5-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 3 folosind compusul din Prepararea 4 în Etapa A.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=71.45:69.32; %H=5.86:5.22; %N=11.63:11.08
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H42N6O5
[M+H]+ calculat: 723,3295
[M+H]+ măsurat: 723,3262
Cu excepţia cazului în care se menţionează altfel, compuşii din următoarele Exemple sunt sintetizaţi în conformitate cu procedeul din Exemplul 1 folosind în etapa A,: (i) acidul corespunzător obţinut conform uneia dintre Preparările 1 - 32 şi (ii) compusul de tetrahidroizochinolină corespunzător obţinut conform uneia dintre Preparările 1' - 9' şi, în Etapa C: (iii) amina adecvată NHR3R4 (o listă neexhaustivă este propusă în Preparările 1" - 42". Compuşii obţinuţi astfel sunt opţional supuşi unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl în eter. După filtrare şi liofilizare într-un amestec de acetonitril/apă, se obţine clorhidratul compusului preconizat.
Exemplul 5. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=64,54:64,9; %H=5,67:5,49; %N=10,5:10,4; %Cl=13,29:12,52; %Cl-=8,86:7,39
Exemplul 6. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-etil-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44H45ClN6O3
[M+H]+ calculat: 741,3320
[M+H]+ măsurat: 741,3326
Exemplul 7. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-ciclopropil-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H45ClN6O3
[M+H]+ calculat: 753,3320
[M+H]+ măsurat: 753,3306
Exemplul 8. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(propan-2-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H47ClN6O3
[M+H]+ calculat: 755,3476
[M+H]+ măsurat: 755,3466
Exemplul 9. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,26:65,8; %H=5,73:5,47; %N=10,38:10,48; %Cl=8,76:8,46; %Cl-=8,76:8,02
Exemplul 10. Clorhidrat de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=69,11:68,56; %H=5,8:5,31; %N=8,06:8,13; %Cl-=5,1:4,68
Exemplul 11. Clorhidrat de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-(3-hidroxipropil)-2-metil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Etapa A: 1-[3-(benziloxi)propil]-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 10 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, precum şi compusul din Prepararea 2'' în Etapa C.
Etapa B: Clorhidrat de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-(3-hidroxipropil)-2-metil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din Etapa A este supus unei reacţii de deprotejare în conformitate cu un protocol similar celui descris în Etapa B din Exemplul 23.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=68,24:67,96; %H=6:5,79; %N=7,58:7,61; %Cl-=4,8:4,75
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H43FN4O5
[M+H]+ calculat: 703,3296
[M+H]+ măsurat: 703,33294
Exemplul 12. Clorhidrat de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=67,33:67,39; %H=5,65:5,18; %N=11,22:11,52; %Cl-=4,73:3,82
Exemplul 13. Clorhidrat de N-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=66,97:66,72; %H=5,62:5,21; %N=7,44:7,59; %Cl-=4,71:4,54
Exemplul 14. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=66,62:66,59; %H=5,59:4,67; %N=10,84:10,85; %Cl-=4,57:4,24
Exemplul 15. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=68,28:67,07; %H=5,73:5,09; %N=7,77:7,75; %Cl-=4,92:5,71
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H40N4O6
[M+H]+ calculat: 685,3026
[M+H]+ măsurat: 685,3033
Exemplul 16. Clorhidrat de N-(3-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=66,62:66,11; %H=5,45:5,2; %N=7,58:7,89; %Cl-=4,8:5,59
Exemplul 17. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=67,51:66,91; %H=5,66:5,05; %N=7,87:7,88; %Cl-=4,98:5,75
Exemplul 18. Clorhidrat de 1-(2-hidroxietil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Etapa A: 1-[2-(benziloxi)etil]-N-[4-(benziloxi)fenil]-2-metil-5-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 9 şi (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (a se vedea Prepararea 5') în Etapa A, şi 4-(benziloxi)-N-fenilanilină (a se vedea Prepararea 8'') în Etapa C.
Etapa B: Clorhidrat de 1-(2-hidroxietil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din Etapa A este supus unei reacţii de deprotejare în conformitate cu un protocol similar celui descris în Etapa B din Exemplul 23.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C38H40N6O5
[M+H]+ calculat: 729,3283
[M+H]+ măsurat: 729,3282
Exemplul 19. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-5-(5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=69,63:69,45; %H=6,13:5,94; %N=7,92:7,79; %Cl-=5,01:4,58
Exemplul 20. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-5-(5-metoxi-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=69,39:69,66; %H=5,66:5,46; %N=8,99:8,92; %Cl-=5,69:5,29
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C36H35N4O4
[M+H]+ calculat: 587,2653
[M+H]+ măsurat: 587,2649
Exemplul 21. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=64,99:64,67; %H=5,86:5,67; %N=11,37:11,27; %Cl-=4,8:4,71
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H43N6O6
[M+H]+ calculat: 703,3236
[M+H]+ măsurat: 703,3239
Exemplul 22. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=68,61:67,97; %H=5,89:5,59; %N=7,62:7,55; %Cl-=4,82:4,27
Exemplul 23. 1-(2-hidroxietil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Etapa A: 1-[2-(benziloxi)etil]-N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 9 şi compusul din Prepararea 1'' în Etapa C.
Etapa B: N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-(2-hidroxietil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
La o soluţie de 6,86 g (8,19 mmol) de compus din Etapa A în 70 ml de metanol anhidru se adaugă 1,37 g de Pd/C de 10%. Amestecul este degazat timp de 0,5 ore şi apoi se agită la temperatura ambiantă sub presiune de dihidrogen (1,5 bari) timp de 12 ore. Amestecul de reacţie se filtrează şi apoi se concentrează la sec. Produsul preconizat este obţinut sub formă de solid.
RMN 1H: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7,7-7,4 (s, 1H, H pirazol); 7,1-6,8 (s, 1H, H pirazol); 7,3-6,9 (m, 4H, H aromatici, H tetrahidroizochinolină); 7,0-6,7 (m, 2H, H aromatici); 6,9-6,4 (m, 2H, H aromatici); 6,8-6,4 (m, 2H, H aromatici); 6,1 (m, 2H, OCH2O); 5,2 , 5,0, 4,7 (4s, H, H-pirol (prezenţa izomerilor conformaţionali); 5,15 (d, 1H, H alifatic, H tetrahidroizochinolină); 4,9 (m, 1H, H alifatic, H tetrahidroizochinolină); 4,9-4,8 (m, 1H, CH2OH); 4,7 (m, 1H, H alifatic, H tetrahidroizochinolină); 3,9 (d, 1H, H alifatic, H tetrahidroizochinolină); 3,85 (m, 1H, H alifatic, H tetrahidroizochinolină); 3,7 (m, 2H, H alifatici, CH2CH2OH); 3,75 (2s, 3H, ); 3,5-3,2 (m, 2H, H alifatici, CH2CH2OH); 3,0-2,4 (m, 2H, H alifatic, H tetrahidroizochinolină); 2,4-2,3 (4s, 3H, CH3-pirol); 1,5, 0,95, 0,75 (4 d, 3H, CH3-THIQ); 0,85 (s larg, 9H, Si(CH3)2(CH(CH3)2); 0,15 (m, 6H, Si(CH3)2(CH(CH3)2)
IR: ν: -OH: 3346 cm-1 acid carboxilic; ν: >C=O: 1621 cm-1
Etapa C: 1-(2-hidroxietil)-N-(4-hydroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Funcţia fenol a compusului din Etapa B este deprotejată în urma procedeului din Etapa D a Exemplului 1.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=68.23:68.12; %H=5.57:5.29; %N=11.05:10.79
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C36H36N5O6
[M+H]+ calculat: 634,2662
[M+H]+ măsurat: 634,2660
Exemplul 24. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-5-(5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,86:64,47; %H=6,09:5,88; %N=11,82:11,45; %Cl-=4,98:6,7
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C39H42N6O5
[M+H]+ calculat: 675,3289
[M+H]+ măsurat: 675,3287
Exemplul 25. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=63,77:62,83; %H=5,63:5,83; %N=11,74:11,29; %Cl-=4,95:5,42
Exemplul 26. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-2-metil-1-[2-(metilamino)etil]-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu Etapele A, B şi C ale procedeului din Prepararea 30, înlocuind azida de sodiu folosită în Etapa B cu metilamină. După purificare pe gel de silice (gradient CH2Cl2/MeOH/NH3), compusul obţinut, 0,3 g (0,46 mmol), este dizolvat în 5 ml de metanol anhidru şi se adaugă, prin picurare, 0,464 ml (0,47 mmol) de soluţie 1M de HCl în eter. Amestecul se agită timp de 0,5 ore la temperatura ambiantă. Precipitatul astfel obţinut este filtrat şi uscat, şi apoi dizolvat într-un amestec de CH3CN/H2O înainte de a fi liofilizat la temperatură scăzută. Produsul preconizat este obţinut sub formă de solid.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,05:64,64; %H=5,75:5,43; %N=12,3:12,3; %Cl-=5,19:5,39
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C37H38N6O5
[M+H]+ calculat: 647,2903
[M+H]+ măsurat: 647,2922
Exemplul 27. Clorhidrat de 1-[2-dimetilamino)etil]-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu procedeul din Prepararea 26, înlocuind metilamina în Etapa B cu dimetilamina.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,46:65,07; %H=5,93:5,87; %N=12,05:12,06; %Cl-=5,08:5,55
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C38H40N6O5
[M+H]+ calculat: 661,3060
[M+H]+ măsurat: 661,3045
Exemplul 28. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=66,99:66,88; %H=5,14:5,28; %N=8,93:8,87; %Cl-=5,65:4,98
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C35H32ClN4O3
[M+H]+ calculat: 591,2157
[M+H]+ măsurat: 591,2178
Exemplul 29. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-{[2-(morfolin-4-il)etoxi]metil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Etapa A: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(hidroximetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxilat de metil
La o soluţie de 4,9 g de compus din Prepararea 1 într-un amestec de 40 ml de dimetilformamidă şi 40 ml de tetrahidrofuran se adaugă 2,73 g (1,1 echivalenţi) de (3S)-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină, 7,95 ml de diizopropiletilamină şi 9,84 g (1,7 echivalenţi) de HATU. După agitare timp de 2 ore la temperatura ambiantă, amestecul de reacţie este uscat, prelevat în acetat de etil şi apoi spălat cu soluţie apoasă de acid citric de 10% şi apă. Fazele apoase combinate sunt extrase cu acetat de etil. Fazele organice astfel obţinute sunt combinate, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Produsul brut obţinut este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind diclormetanul şi etanolul în calitate de eluanţi pentru a se obţine compusul din titlu.
RMN 1H: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7,6-7,4 (m, 3H, Cl-Ph); 7,2-6,9 (m, 4H, Ar(THIQ); 6,5-6,15 (s larg, 1H, pirol); 4,9-3,8 (6 d, 2H, NCH2 THIQ); 4,85-3,6 (m, 1H, NCH THIQ); 4,2-4,0 (m, 2H, OCH2 ester), 3,45-3,2 (3s, 3H, N-CH3); 3,35-3,0 (3m, 2H, HOCH2); 3,0-2,0 (m, 2H, THIQ); 2,5-2,1 (m, 3H, CH3 pirol); 1,25-1,1 (m, 3H, CH3 ester)
IR: ν -OH: 3388 cm-1, ν >C=O: 1693 cm-1 (ester conjugat), ν >C=O: 1620 cm-1 (amidă)
Etapa B: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-{[2-(morfolin-4-il)etoxi]metil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxilat de metil
Se adaugă o soluţie de 1,7 g (3,2 mmol) de compus obţinut în etapa precedentă în 20 ml de dimetilformamidă, prin picurare, la 0°C, la o suspensie de 0,280 g de NaH 60% în ulei (2,2 echivalenţi) în 10 ml de dimetilformamidă. După agitare timp de 5 minute la temperatura ambiantă, se adaugă, prin picurare, o suspensie de 0,68 g de bromhidrat de 4-(2-brometil)morfolină (1,1 echivalenţi). Amestecul de reacţie se agită la temperatura ambiantă timp de 45 minute. Apoi se adaugă, în două etape pe parcursul a 20 de ore, 2,2 echivalenţi de bromhidrat de 4-(2-brometil)morfolină, şi apoi 3 echivalenţi de NaH 60% în ulei. Amestecul de reacţie se toarnă apoi într-un amestec de clorură de amoniu apoasă de 10% şi acetat de etil. Faza organică rezultată se spală succesiv cu apă, şi apoi cu soluţie apoasă saturată de LiCl şi saramură. Aceasta se usucă apoi pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Uleiul obţinut este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind diclormetanul şi etanolul în calitate de eluanţi pentru a se obţine produsul preconizat.
RMN 1H: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7,6-7,3 (m, 3H, Cl-Ph); 7,2-6,85 (m, 4H, Ar(THIQ); 6,5-6,15 (s larg, 1H, pirol); 5,25-3,8 (m, 2H, NCH2 THIQ); 5,05-3,75 (m, 1H, NCH THIQ); 4,2-4,0 (m, 2H, OCH2 ester), 3,5-3,25 (m, 3H, N-CH3); 3,6-2,75 (m, 8H, OCH2 morfolinoetoximetil); 2,95-2,05 (m, 2H, THIQ); 2,55-2,15 (m, 6H, NCH2 morfolinoetoximetil); 2,55-2,05 (m, 3H, CH3 pirol), 1,25-1,1 (m, 3H, CH3 ester)
IR: ν >C=O: 1694 cm-1 (ester conjugat), ν >C=O: 1629 cm-1 (amidă)
Etapa C: Acidul 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-{[2-(morfolin-4-il)etoxi]metil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxilic
La o soluţie de 1,46 g de compus din etapa precedentă în 5 ml de dioxan se adaugă 5 ml de soluţie apoasă 1M de LiOH. Amestecul se încălzeşte într-un aparat cu microunde (100 W) la 100°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie se toarnă în apă şi apoi se extrage cu eter etilic. Faza eterică se extrage din nou cu 10 ml de apă. Fazele apoase se acidulează la pH 5-6 prin adăugarea soluţiei apoase saturate de clorură de amoniu şi apoi se extrage de două ori cu diclormetan. Faza în diclormetan se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează la sec. Produsul din titlu este obţinut sub formă de bezea
RMN 1H: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 11,4 (s larg, 1H, CO2H), 7,6-7,3 (m, 3H, Cl-Ph); 7,2-6,8 (m, 4H, Ar(THIQ); 6,5-6,2 (4s larg, 1H, pirol); 5,25-3,75 (m, 2H, NCH2 THIQ); 5,05-3,7 (3m, 1H, NCH THIQ); 3,5-3,2 (3s, 3H, N-CH3); 3,6-2,7 (m, 8H, OCH2 morfolinoetoximetil); 2,5-2,2 (m, 6H, NCH2 morfolinoetoximetil); 3,0-2,0 (m, 2H, THIQ), 2,5-2,0 (3s, 3H, CH3 pirol)
IR: ν -OH: 3300-2200 cm-1, ν >C=O: 1697-1662 cm-1 (bandă dublă, acid carboxilic), ν >C=O: 1628 cm-1 (amidă)
Etapa D: N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-{[2-(morfolin-4-il)etoxi]metil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Acidul obţinut în Etapa C (1,48 g) este pus în suspensie în 15 ml de 1,2-dicloretan. La aceasta se adaugă 1,1 echivalenţi de 1-clor-N,N,2-trimetilpropenilamină. După agitare timp de 1 oră la temperatura ambiantă, se adaugă 15 ml de toluen şi 1,05 echivalenţi de compus din Prepararea 2''. Amestecul de reacţie se încălzeşte la 110°C timp de 14 ore şi apoi se usucă. Produsul brut astfel obţinut este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind diclormetanul şi etanolul în calitate de eluanţi pentru a se obţine produsul preconizat.
RMN 1H: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7,55-7,25 (m, 3H, Cl-Ph); 7,25-6,6 (m, 9H, Ar(THIQ)+fenil); 6,8-6,5 (m, 2H, fenoxi); 7,0-6,6 (m, 2H, fenoxi); 5,7-5,05 (4s largi, 1H, pirol); 5,2-3,6 (8d, 2H, THIQ); 5,05-3,6 (4m, 1H, NCH THIQ), 3,6-2,9 (m, 8H, alifatici morfolinoetoximetil); 3,4-3,2 (3s largi, 3H, N-CH3); 3,0-2,1 (m, 2H, THIQ), 2,35 (m, 2H, NCH2 morfolinoetoximetil); 2,4-2,2 (m, 4H, NCH2 morfolină); 2,4-2,15 (3s largi, 3H, CH3 pyrrole); 0,8 (2s largi 9H, SiC(CH3)3); 0,1 (4s, 6 H, SiCH3)
IR: ν >C=O: 1635-1595 cm-1 (bandă dublă), ν Si-O: 1117 cm-1 , ν Si-C: 837 cm-1
Etapa E: Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-{[2-(morfolin-4-il)etoxi]metil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
La o soluţie de 0,7 g de compus din Etapa D în 5 ml de metanol se adaugă 0,92 ml de soluţie de hidroxid de potasiu 1M în metanol. După agitare timp de 1 oră şi 10 minute la temperatura ambiantă, se adaugă soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Produsul care se precipită este extras cu acetat de etil şi apoi se spală cu apă şi saramură. Fazele apoase rezultate sunt extrase din nou cu acetat de etil. Fazele organice astfel obţinute se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut obţinut este purificat apoi prin cromatografie pe gel de silice folosind diclormetanul şi amoniacul în metanol în calitate de eluanţi pentru a oferi 0,536 g de produs din titlu sub formă de bază. Apoi baza este dizolvată în acetonitril şi transformată în sare cu ajutorul soluţiei apoase 1M de HCl. După o etapă de liofilizare, produsul preconizat este obţinut sub formă de solid.
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretic))
%C=66.4(66.75);%H=5.98(5.87);%N=7.38(7.41);%Cl=9.42(9.38);%Cl-=4.57(4.69)
Exemplul 30. Clorhidrat de 1-(2-aminoetil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Etapa A: 2-{3-[(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)(1-metil-1H-pirazol-4-yl)carbamoil]-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-1-il}etil metansulfonat
O soluţie de 4,65 g de compus obţinut în Etapa B din Exemplul 23 (6,22 mmol) în 100 ml de THF anhidru este plasat la 0°C. La acesta se adaugă succesiv 3,5 ml (12,44 mmol) de trietilamină şi apoi, prin picurare, 0,722 ml de clorură metansulfonică (9,33 mmol) dizolvată în 20 ml de THF. Apoi amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Amestecul de reacţie este hidrolizat prin adăugarea soluţiei apoase saturate de NaHCO3 şi apoi se extrage de două ori cu acetat de etil. Fazele organice se combină, se usucă apoi pe MgSO4 şi se concentrează la sec. Compusul preconizat este obţinut sub formă de solid sticlos.
RMN 1H: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7,7-7,45 (s, 1H, H pirazol); 7,1-6,9 (s, 1H, H pirazol); 7,2-6,4 (m, 8H, H aromatici); 6,95-6,65 (m, 2H, H aromatici); 6,1 (m, 2H, OCH2O); 5,2, 4,6 (4s, H, H-pirol (prezenţa izomerilor conformaţionali); 4,9, 4,6, 3,9, 3,8 (m, 1H), 5,05-3,75 (m, 1H, H alifatic, H tetrahidroizochinolină); 4,3-4,05 (m, 2H, H alifatici, CH2CH2OSO2CH3); 4,2-3,95 (m, 2H, H alifatici, CH2CH2OSO2CH3); 3,75-2,7 (2s, 3H, CH3-pirazol); 3,0 (mai mulţi s, 3H, CH2OSO2CH3); 3,05-2,5 (mai mulţi m, 2H, H alifatici, H tetrahidroizochinolină); 2,45-2,3 (mai mulţi s, 3H, CH3-pirol); 1,05, 0,75 (mai mulţi d, 3H, CH3-tetraizochinolină); 0,9 (mai mulţi s, 9H, Si(CH3)2(CH(CH3)2); 0,1 (m, 6H, Si(CH3)2(CH(CH3)2)
IR: ν: >C=O: 1626 cm-1, ν: -SO2: 1349 şi 1172 cm-1
Etapa B: 1-(2-azidoetil)-N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
La o soluţie de 2 g (2,42 mmol) de compus din Etapa A în 20 ml de DMF anhidru se adaugă 0,472 g (7,26 mmol) de azotură de sodiu. Amestecul se agită la 65°C timp de 4 ore şi 30 de minute. Amestecul de reacţie se toarnă în soluţie apoasă saturată de NaHCO3 şi apoi se extrage de două ori cu acetat de etil. Fazele organice se combină şi se spală cu soluţie apoasă saturată de LiCl, se usucă pe MgSO4 şi se concentrează la sec. După purificare pe gel de silice folosind diclormetanul şi amoniacul-în-etanol în calitate de eluanţi, produsul preconizat este obţinut sub formă de spumă.
RMN 1H: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7,65-7,45 (mai mulţi s, 1H, H pirazol); 7,1-6,9 (mai mulţi s, 1H, H pirazol); 7,3-6,4 (mai mulţi m, 6H, H aromatici); 7,1-6,9 (mai mulţi s, 1H, H aromatici); 6,8, 6,5 (2m, 2H, H aromatici); 6,1 (mai mulţi s, 2H, OCH2O); 5,25- 4,65 (mai mulţi s, 1H, H-pirol(prezenţa izomerilor conformaţionali); 4,9, 4,6,3,8 (mai mulţi m, 1H); 5,05-3,7 (mai mulţi m, 4H, H alifatici, H-THIQ + CH2CH2N3); 3,7 (mai mulţi s, 3H, H CH3-pirazol); 3,5-3,25 (m, 2H, CH2CH2N3); 3,1-2,4 (mai mulţi m, 3H, CH3-pirol); 2,45-2,3 (mai mulţi s, 3H, CH3-pirol); 1,0-0,75 (mai mulţi d, 3H, CH3-THIQ); 0,9 (mai mulţi s, 9H, Si(CH3)2(CH(CH3)2); 0,1 (mai mulţi s, 6H, Si(CH3)2(CH(CH3)2)
IR: ν:-N=N=N: 2100 cm-1, ν: >C=O: 1630 cm-1, ν: -Si-O-: 1035 cm-1
Etapa C: 1-(2-azidoetil)-N-(4-hydroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
La o soluţie de 1,12 g de compus obţinut în Etapa B (14,49 mmol) în 5 ml de metanol se adaugă, prin picurare, 7,24 ml de soluţie metanolică 1M de hidroxid de potasiu (72,45 mmol). Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 3 de ore. Amestecul de reacţie este apoi concentrat la sec, prelevat în diclormetan, hidrolizat cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 şi apoi extras de două ori cu diclormetan. Fazele organice se combină apoi, se spală cu apă, se usucă pe MgSO4 şi se concentrează la sec. Produsul preconizat este obţinut sub formă de spumă şi se foloseşte direct în următoarea etapă.
RMN 1H: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 9,60( (s, 1H, CH2CH2OH); 7,65-7,45 (mai mulţi s, 1H, H pirazol); 7,1-6,9 (mai mulţi s, 1H, H pirazol); 7,3-6,4 (mai mulţi m, 6H, H aromatici); 7,1-6,9 (mai mulţi s, 1H, H aromatici); 6,8, 6,5 (2m, 2H, H aromatici); 6,15 (mai mulţi s, 2H, OCH2O); 5,35- 4,8 (mai mulţi s, 1H, H-pirol (prezenţa izomerilor conformaţionali); 4,9, 4,6, 3,8 (mai mulţi m, 1H, H alifatic, H tetrahidroizochinolină); 3,7 (mai mulţi s, 3H, H CH3-pirazol); 3,5-3,25 (m, 2H, CH2CH2N3); 3,1-2,4 (mai mulţi m, 3H, CH3-pirol); 2,45-2,3 (mai mulţi s, 3H, H THIQ); 2,45-2,3 (mai mulţi s, 3H, CH3-pirol); 1,0-0,75 (mai mulţi d, 3H, CH3-THIQ)
IR: ν:-OH: 3171 cm-1, ν:-N=N=N: 2100 cm-1, ν: >C=O: 1617 cm-1
Etapa D: Clorhidrat de 1-(2-aminoetil)-N-(4-hydroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
La o soluţie de 1,27 g de compus obţinut în etapa precedentă (1,93 mmol) în 15 ml de etanol anhidru se adaugă 0,154 g de Pd/C de 10 %. Amestecul este degazat timp de 0,5 ore. Apoi acesta se agită timp de 12 ore la temperatura ambiantă sub presiune de hidrogen (1,5 bar). Amestecul de reacţie se filtrează şi apoi se concentrează la sec. După purificare prin cromatografie pe silicagel (gradient CH2Cl2/MeOH/NH3), se obţine un reziduu uleios. Reziduul se dizolvă în 10 ml de etanol anhidru şi apoi se transformă în sare prin adăugarea a doi echivalenţi molari de o soluţie 1N de HCl în etanol. Produsul se usucă apoi înainte de a fi dizolvat într-o cantitate minimă de un amestec de apă şi acetonitril. După o etapă de liofilizare la temperatură redusă, produsul preconizat este obţinut sub formă de solid.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=64,62:63,84; %H=5,57:5,55; %N=12,56:12,36; %Cl-=5,3:5,56
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C36H36N6O5
[M+H]+ calculat: 633,2820
[M+H]+ măsurat: 633,2808
Exemplul 31. N-(4-hidroxifenil)-5-(5-metoxi-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=71.29:70.17; %H=5.98:5.98; %N=11.88:11.49
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C35H36N5O4
[M+H]+ calculat: 590,2762
[M+H]+ măsurat: 590,2778
Exemplul 32. (4-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-3-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}benzil)carbamat de fenil
Etapa A: N-(4-benziloxifenil)-N,1,2-trimetil-pirol-3-carboxamidă
Procedeul este similar celui descris în Etapa A din Exemplul 45.
Etapa B: [4-(4-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-3-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}benzil]carbamat de terţ-butil
Compusul din Prepararea II (1,5 g; 2,96 mmol) şi compusul din Etapa A (1,16 g; 3,44 mmol) se dizolvă în dimetilacetamidă (25 ml) şi apoi se barbotează azot în soluţie timp de 5 minute. Acetat de potasiu (0,586 g; 5,92 mmol) şi diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu(II) (0,2 g; 0,295 mmol) se adaugă la amestec, care apoi este încălzit până la 100°C şi, după agitare timp de 20 minute, se adaugă apă (10 µl). Se continuă agitarea la 100°C sub atmosferă de azot timp de încă 2 ore. Amestecul de reacţie este lăsat să se răcească până la temperatura ambiantă şi se evaporă până la un volum de 15 ml. Amestecul rezultat este filtrat pe o coloană scurtă de celită şi apoi purificat prin CLIP preparativă folosind apă-TFA şi acetonitril în calitate de eluanţi. pH-ul fracţiunilor corespunzătoare este ajustat la 7 cu NaHCO3, şi apoi acetonitrilul este evaporat sub presiune redusă. Reziduul apos este extras cu DCM. Faza organică se spală cu saramură, se usucă pe Na2SO4 şi se evaporă la sec pentru a se obţine compusul din titlu.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H41N5O4
[M+H]+ calculat: 713,3705
[M+H]+ măsurat: 713,3709
Etapa C: Clorhidrat de 5-[4-(aminometil)-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil]-N-[4-(benziloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din etapa precedentă (1,18 g, 1,66 mmol) este dizolvat/pus în suspensie în 4M HCl în dioxan (20 ml). Amestecul eterogen se agită timp de 30 minute la temperatura ambiantă şi apoi se evaporă la sec pentru a se obţine 1,19 g de compus din titlu care este utilizat în etapa următoare fără purificare.
Etapa D: (4-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-3-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}benzil)carbamat de fenil
Compusul din titlu este obţinut pornind de la compusul din etapa precedentă în conformitate cu protocolul Etapei D din Exemplul 45.
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=72,83(72,88);%H=6,01(5,96);%N=8,02(8,72)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C39H38N4O5
[M+H]+ calculat: 643,2922
[M+H]+ măsurat: 643,2916
Exemplul 33. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=65,75(65,84);%H=5,38(5,39);%N=7,62(7,68);%Cl=9,77(9,72);%Cl-=4,84(4,86)
Exemplul 34. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(3-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=65,61(65,84);%H=5,09(5,39);%N=7,76(7,68);%Cl-=4,83(4,86)
Exemplul 35. N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-4-{[(fenoxiacetil)amino]metil}fenil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 32 folosind clorura de 2-fenoxiacetil în calitate de agent de acilare în Etapa A.
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=72,53(73,15);%H=5,76(6,14);%N=8,31(8,53)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H40N4O5
[M+H]+ calculat: 657,3079
[M+H]+ măsurat: 657,3061
Exemplul 36. 5-(4-{[(etilcarbamoil)amino]metil}-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 32 folosind izocianatul de etil în calitate de agent de acilare în Etapa D.
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=70,88(70,8);%H=6,02(6,62);%N=11,17(11,8)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C35H39N5O4
[M+H]+ calculat: 594,3100
[M+H]+ măsurat: 594,3083
Exemplul 37. 5-(4-{[(benzilcarbamoil)amino]metil}-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 32 folosind izocianatul de benzil în calitate de agent de acilare în Etapa D.
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=73,21(73,26);%H=5,98(6,3);%N=10,23(10,68)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H41N5O4
[M+H]+ calculat: 656,3239
[M+H]+ măsurat: 656,3256
Exemplul 38. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(hidroximetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=70,97(71,34);%H=5,2(5,32);%N=6,96(6,93)
Exemplul 39. N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=69,81(69,64);%H=5,6(5,51);%N=11,55(11,6)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C35H34N5O5
[M+H]+ calculat: 604,2554
[M+H]+ măsurat: 604,2565
Exemplul 40. (3-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-4-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}benzil)carbamat de fenil
Etapa A: N-(4-benziloxifenil)-N,1,2-trimetil-pirol-3-carboxamidă
Procedeul este similar celui descris în Etapa A din Exemplul 45.
Etapa B: Clorhidrat de 5-[5-(aminometil)-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil]-N-[4-(benziloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din Prepararea III (1,84 g; 3,99 mmol) şi compusul din Etapa A (1,60 g; 4,48 mmol) se dizolvă în dimetilacetamidă (25 ml) şi apoi se barbotează azot în soluţie timp de 5 minute. Acetat de potasiu (0,78 g; 7,48 mmol) şi diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu(II) (0,28 g; 0,4 mmol) se adaugă la amestec, care apoi este încălzit până la 105°C şi, după agitarea timp de 10 minute, se adaugă apă (11 µl). Se continuă agitarea la 105°C sub atmosferă de azot timp de încă 6 ore. Amestecul de reacţie este lăsat să se răcească până la temperatura ambiantă, amestecul rezultat este filtrat pe o coloană scurtă de celită şi apoi este purificat prin CLIP preparativă folosind apă-TFA şi acetonitril în calitate de eluanţi. pH-ul fracţiunilor corespunzătoare este ajustat la 7 cu NaHCO3, şi apoi acetonitrilul este evaporat sub presiune redusă. Precipitatul solid este înlăturat prin filtrare şi apoi uscat (5 mbar, 45°C, 16 ore) pentru a forma [3-(4-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-4-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}benzil]carbamatul de terţ-butil care este dizolvat/pus în suspensie în 4M de HCl în dioxan (35 ml). Amestecul eterogen se agită timp de 30 minute la temperatura ambiantă şi apoi se evaporă la sec pentru a se obţine compusul din titlu care este utilizat în etapa următoare fără purificare.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C39H40N4O3
[M+H]+ calculat: 613,3180
[M+H]+ măsurat: 613,3194
IR: ν: N-H+: 2854 cm-1; >C=O: 1621 cm-1; C-O-C: 1234, 1120, 1011 cm-1
Etapa C: (3-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-4-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}benzil)carbamat de fenil
Compusul din titlu este obţinut pornind de la compusul din etapa precedentă în conformitate cu procedeul Etapei D din Exemplul 45.
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=73,2(72,88);%H=5,83(5,96);%N=8,13(8,72)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C39H38N4O5
[M+H]+ calculat: 643,2922
[M+H]+ măsurat: 643,2902
Exemplul 41. N-(3-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=71,44(71,95);%H=4,95(5,22);%N=6,8(6,8)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C37H33FN3O5
[M+H]+ calculat: 618,2399
[M+H]+ măsurat: 618,2392
Exemplul 42. N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=71,32(71,65);%H=5,17(5,4);%N=10,67(10,71)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C39H36N5O5
[M+H]+ calculat: 654,2711
[M+H]+ măsurat: 654,2710
Exemplul 43. N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=73,9(74,11);%H=5,16(5,55);%N=6,81(7,01)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C37H34N3O5
[M+H]+ calculat: 600,2493
[M+H]+ măsurat: 600,2495
Exemplul 44. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=66,41(66,62);%H=5,08(5,59);%N=10,85(10,84);%Cl-=4,68(4,57)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H42N6O6
[M+H]+ calculat: 739,3239
[M+H]+ măsurat: 739,3246
Exemplul 45. [2-(3-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-4-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)etil]carbamat de fenil
Etapa A: N-(4-benziloxifenil)-N,1,2-trimetil-pirol-3-carboxamidă
La o suspensie de acid 1,2-dimetilpirol-3-carboxilic (2,085 g, 15 mmol) în 1,2-dicloretan (40 ml) se adaugă 1-clor-N,N,2-trimetil-prop-1-en-1-amină (2,37 ml; 17,9 mmol), şi soluţia formată se agită timp de 1 oră. La soluţia rezultată se adaugă, prin picurare, o soluţie rece ca gheaţa de 4benziloxi-N-metil-anilină (3,73 g; 15 mmol) şi N-etil-N-izopropil-propan-2-amină (7,75 ml; 45 mmol) în 1,2-dicloretan (40 ml). Amestecul de reacţie se agită la temperatura ambiantă timp de 1 oră; acesta se diluează apoi cu diclormetan (250 ml) şi se spală cu apă (2 x 30 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se evaporă. Produsul brut este triturat cu eter dietilic şi solidul format este filtrat pentru a se obţine compusul din titlu.
IR: ν: >C=O: 1616 cm-1; amidă: 1508 cm-1; C-O-C: 1230, 1172, 1009 cm-1
Etapa B: {2-[3-(4-{[4-(benziloxi)fenil](metil)carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il)-4-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil]etil}carbamat de terţ-butil
Compusul din Prepararea I (0,869 g; 1,67 mmol) şi compusul din Etapa A (0,558 g; 1,67 mmol) se dizolvă în dimetilacetamidă (8 ml) şi apoi se barbotează azot în soluţie timp de 5 minute. Acetat de potasiu (0,33 g; 3,34 mmol) şi diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu(II) (0,117 g; 0,167 mmol) se adaugă la amestec, care apoi este încălzit până la 140°C şi, după agitarea timp de 10 minute, se adaugă apă (80 µl). Se continuă agitarea la 140°C sub atmosferă de azot timp de încă 16 ore. Amestecul de reacţie este lăsat să se răcească până la temperatura ambiantă şi apoi se evaporă. Reziduul este partajat între diclormetan (100 ml) şi apă (20 ml). Faza organică se spală cu apă (20 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se evaporă. Reziduul se purifică prin CLIP preparativă folosind apă-TFA şi acetonitril în calitate de eluanţi. pH-ul fracţiunilor corespunzătoare este ajustat la 12 cu ajutorul soluţiei apoase de NaOH şi apoi acetonitrilul este evaporat sub presiune redusă. Reziduul apos este extras cu diclormetan (2 x 100 ml). Faza organică se usucă pe Na2SO4 şi se evaporă la sec pentru a se obţine compusul din titlu.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C45H50N4O5
[M+H]+ calculat: 727,3861
[M+H]+ măsurat: 727,3852
IR: ν: >C=O: 1705, 1618 cm-1; amidă: 1509 cm-1; C-O-C: 1242, 1166, 1012 cm-1
Etapa C: Clorhidrat de 5-[5-(2-aminoetil)-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil]-N-[4-(benziloxi)fenil]-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din Etapa B (0,35 g, 0,48 mmol) este dizolvat/pus în suspensie în 4M de HCl în dioxan (3 ml). Amestecul eterogen se agită timp de 30 minute la temperatura ambiantă şi apoi se evaporă la sec pentru a se obţine compusul din titlu care este utilizat în etapa următoare fără a fi purifica în alt mod.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H42N4O3
[M+H]+ calculat: 627,3337
[M+H]+ măsurat: 627,3309
IR: ν: C-H: 2931 cm-1; >C=O: 1608 cm-1; amidă: 1508 cm-1; C-O-C: 1233, 1012 cm-1
Etapa D: 2-(3-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-4-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)etil]carbamat de fenil
Compusul din etapa C (0,10 g; 0,15 mmol) este dizolvat în diclormetan. La acesta se adaugă clorformiat de fenil (0,027 g; 0,17 mmol) şi diizopropiletilamină (0,097 g, 0,75 mmol). Amestecul de reacţie se agită la temperatura ambiantă timp de 30 minute. După diluare cu diclormetan (100 ml), faza organică se spală cu apă (20 ml), se evaporă şi se concentrează. Reziduul este apoi dizolvat în etanol şi se adaugă un catalizator Pd/C (10 mg). Amestecul de reacţie este hidrogenat la presiune atmosferică la temperatura ambiantă. Când reacţia se încheie, catalizatorul este înlăturat prin filtrare, filtratul este concentrat şi produsul brut este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind diclormetan şi metanol în calitate de eluanţi pentru a se obţine produsul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=72,36(73,15);%H=6,15(6,14);%N=8,14(8,53)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H40N4O5
[M+H]+ calculat: 657,3077
[M+H]+ măsurat: 657,3062
Exemplul 46. N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-{2-[(fenoxiacetil)amino]etil}fenil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 45 folosind clorura de 2-fenoxiacetil în calitate de agent de acilare în Etapa A.
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=72,74(73,41);%H=6,38(6,31);%N=7,65(8,35)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H42N4O5
[M+H]+ calculat: 671,3235
[M+H]+ măsurat: 671,3226
Exemplul 47. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=64,25(64,59);%H=5,4(5,7);%N=11,41(11,59);%Cl-=4,93(4,89)
Exemplul 48. N-(4-hidroxifenil)-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=68,07(68,45);%H=5(5,27);%N=10,74(11,09)
Exemplul 49. Diclorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Etapa A: N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 11 şi (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (a se vedea Prepararea 3') în Etapa A, şi compusul din Prepararea 11'' în Etapa C.
Etapa B: Diclorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
La o soluţie de 0,21 g (0,2 mmol) de compus din Etapa A în 3 ml de acid acetic se adaugă 85 mg de cianoborohidură de sodiu (5 echivalenţi). Amestecul de reacţie se agită timp de 3 ore la temperatura ambiantă şi apoi timp de o noapte la 50°C. Apoi se adaugă 2,6 echivalenţi de cianoborohidrură de sodiu şi amestecul de reacţie se încălzeşte la 50°C timp de 3 ore. Procesul se repetă a doua oară (adăugarea a 2,6 echivalenţi de cianoborohidrură de sodiu şi apoi încălzirea la 50°C timp de 3 ore). După coevaporarea acidului acetic în prezenţa toluenului, reziduul este prelevat în 3 ml de metanol. pH-ul soluţiei este ajustat la 12 cu ajutorul soluţiei metancolice 1M de hidroxid de potasiu. După agitare timp de o noapte la temperatura ambiantă, amestecul de reacţie se toarnă în soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu şi se extrage cu diclormetan. Faza organică rezultată se spală cu saramură, se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Produsul obţinut este purificat prin cromatografie pe gel de silice (diclormetan/etanol/amoniac 94/6/0,6) şi apoi pe coloană Lichroprep RP18 (apă/acetonitril/acid trifluoracetic). După evaporarea acetonitrilului, produsul este neutralizat cu bicarbonat de sodiu. Acesta este apoi extras cu acetat de etil. Faza organică se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul obţinut este dizolvat în acetonitril şi transformat în sare cu soluţie apoasă 1M de HCl. După liofilizare, produsul din titlu este obţinut sub formă de solid.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H44N6O6
[M+H]+ calculat: 741,3395
[M+H]+ măsurat: 741,3400
Exemplul 50. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H40N6O7
[M+H]+ calculat: 717,3031
[M+H]+ măsurat: 717.3031
Exemplul 51. 5-(5-{[(benzilcarbamoil)amino]metil}-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 40 folosind izocianatul de benzil în calitate de agent de acilare în Etapa C.
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=73,39(73,26);%H=6,16(6,3);%N=10,08(10,68)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H41N5O4
[M+H]+ calculat: 656,3239
[M+H]+ măsurat: 656,3226
Exemplul 52. 5-(5-{[(etilcarbamoil)amino]metil}-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 40 folosind izocianatul de etil în calitate de agent de acilare în Etapa C.
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=71,4(70,8);%H=6,41(6,62);%N=11,24(11,8)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C35H39N5O4
[M+H]+ calculat: 594,3082
[M+H]+ măsurat: 594,3069
Exemplul 53. N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-{[(fenoxiacetil)amino]metil}fenil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 40 folosind clorura de 2-fenoxiacetil în calitate de agent de acilare în Etapa C.
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=72,32(73,15);%H=6,21(6,14);%N=7,84(8,53)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H40N4O5
[M+H]+ calculat: 657,3079
[M+H]+ măsurat: 657,3105
Exemplul 54. N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-{[(fenoxiacetil)amino]metil}fenil)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=73,87(73,04);%H=5,47(5,74);%N=10,26(10,87)
Exemplul 55. 5-(5-[2-({[2-(4-fluorofenil)etil]sulfonil}amino)etil]-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 45 folosind clorura de 2-(4-fluorofenil)etansulfonil în calitate de agent de acilare în Etapa D.
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=67,42(68,12);%H=5,76(6);%N=7,27(7,75);S=3,68(4,44)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H43FN4O5S
[M+H]+ calculat: 723,3018
[M+H]+ măsurat: 723,3011
Exemplul 56. 5-(5-{2-[(benzilcarbamoil)amino]etil}-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 45 folosind izocianatul de benzil în calitate de agent de acilare în Etapa D.
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=71,14(73,52);%H=6,47(6,47);%N=9,42(10,46)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H43N5O4
[M+H]+ calculat: 670,3395
[M+H]+ măsurat: 670,3390
Exemplul 57. N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-{2-[(fenilacetil)amino]etil}fenil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 45 folosind clorura de fenilacetil în calitate de agent de acilare în Etapa D.
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=75,46(75,21);%H=6,11(6,46);%N=8,31(8,56)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H42N4O4
[M+H]+ calculat: 655,3286
[M+H]+ măsurat: 655,3285
Exemplul 58. N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-{2-[(fenilcarbamoil)amino]etil}fenil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 45 folosind izocianatul de fenil în calitate de agent de acilare în Etapa D.
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretic))
%C=71,25(73,26);%H=6,12(6,3);%N=9,61(10,68)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H41N5O4
[M+H]+ calculat: 656,3239
[M+H]+ măsurat: 656,3226
Exemplul 59. 5-(4-[({[2-(4-fluorofenil)etil]sulfonil}amino)etil]-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 32 folosind clorura de 2-(4-fluorofenil)etansulfonil în calitate de agent de sulfonilare în Etapa D.
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%H=5,19(5,83);%N=7,28(7,9);S=4,45(4,52);%C=66,17(67,78)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H41FN4O5S
[M+H]+ calculat: 709,2866
[M+H]+ măsurat: 709,2866
Exemplul 60. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-{[2-(dimetilamino)etoxi]metil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxi fenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedeul din Exemplul 29 se foloseşte, pe de o parte înlocuind bromhidratul 4-(2-bromoetil)morfolină utilizat în Etapa B cu clorhidratul de 2-cloroetildimetilamină şi, pe de altă parte, adăugând o cantitate catalitică de iodură de tetrabutilamoniu.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H41ClN4O4
[M+H]+ calculat: 677,2890
[M+H]+ măsurat: 677,2887
Exemplul 61. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C36H32N4O5
[M+H]+ calculat: 601,2445
[M+H]+ măsurat: 601,2424
Exemplul 62. 5-(5-fluoro-4-metoxi-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=68,99(69,18);%H=5,89(5,64);%N=11,35(11,52)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C35H34FN5O4
[M+H]+ calculat: 608,2668
[M+H]+ măsurat: 608,2640
Exemplul 63. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=70,48(70,85);%H=5,67(5,32);%N=11,2(10,87)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C38H34ClN5O3
[M+H]+ calculat: 666,2242
[M+H]+ măsurat: 666,2235
Exemplul 64. Clorhidrat de N,1,2-trimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C38H40N6O5
[M+H]+ calculat: 661,3133
[M+H]+ măsurat: 661,3125
Exemplul 65. Clorhidrat de 1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H42N6O5
[M+H]+ calculat: 723,3289
[M+H]+ măsurat: 723,3287
Exemplul 66. 4-metilfenil (4-{4-[(4-hidroxifenil)(metil)carbamoil]-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il}-3-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}benzil)carbamat
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 32 folosind clorformiatul de 4-metilfenil în calitate de agent de acilare în Etapa D.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H40N4O5
[M+H]+ calculat: 657,3079
[M+H]+ măsurat: 657,3076
Exemplul 67. Clorhidrat de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=65,69(65,28);%H=5,38(5,77);%N=11,18(12,02);%Cl-=5,61(5,07)
Exemplul 68. 5-(5-fluoro-4-hidroxi-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
O soluţie 1N de tribromboran (1,3 echivalenţi) în diclormetan se toarnă rapid, la temperatura ambiantă, într-o soluţie de compus din Exemplul 62 în diclormetan. Această procedură se repetă de două ori pentru a încheia reacţia în 5 ore. Amestecul de reacţie se toarnă în etanol anhidru la 5°C. După agitare timp de 10 minute, se adaugă soluţie apoasă saturată de NaHCO3. Amestecul se extrage cu diclormetan, se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează la sec. Produsul brut obţinut se purifică prin CLIP preparativă folosind apă, TFA şi acetonitril în calitate de eluanţi. pH-ul fracţiunilor corespunzătoare este ajustat la 12 cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi apoi acetonitrilul este evaporat sub presiune redusă. Reziduul apos este extras cu diclormetan. Faza organică se usucă pe Na2SO4 şi se evaporă la sec pentru a se obţine compusul din titlu.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C34H32FN5O4
[M+H]+ calculat: 594,2511
[M+H]+ măsurat: 594,2517
Exemplul 69. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44H45N7O5
[M+H]+ calculat: 752,3555
[M+H]+ măsurat: 752,3552
Exemplul 70. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H42N6O5
[M+H]+ calculat: 699,3289
[M+H]+ măsurat: 699,3293
Exemplul 71. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H41ClN6O4
[M+H]+ calculat: 723,3289
[M+H]+ măsurat: 723,3287
Exemplul 72. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, măsurată (teoretică))
%C=68,90(69,17);%H=5,32(5,67);%N=11,40(11,52)
Exemplul 73. Diclorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H39N5O6
[M+H]+ calculat: 686,2973
[M+H]+ măsurat: 686,2971
Exemplul 74. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C39H38ClN5O4
[M+H]+ calculat: 676,2685
[M+H]+ măsurat: 676,2684
Exemplul 75. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=60,12:59,77; %H=4,92:4,76; %N=10,79:10,39; %Cl-=4,55:5,17
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C39 H37 F3 N6 O6
[M+H]+ calculat: 743,2799
[M+H]+ măsurat: 742,2802
Exemplul 76. 2-(difluorometil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 77. N-(4-hidroxifenil)-2-(metoximetil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 78. 2-(2,2-difluoroetil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 79. N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 80. N-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxietil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 81. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-1-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu protocolul general descris în Exemplul 1, folosind compusul din Prepararea 22 în etapa A. Produsul obţinut este dizolvat, la sfârşit, în acetonitril şi transformat în sare folosind soluţie apoasă 0,1M de HCl. După o etapă de liofilizare, compusul preconizat este obţinut sub formă de solid.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40 H42 N6 O6
[M+H]+ calculat: 703,3239
[M+H]+ măsurat: 703,3236
Exemplul 82. N-(4-hidroxifenil)-1-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu protocolul general din Exemplul 1 folosind compusul din Prepararea 23 în Etapa A.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C39 H40 N6 O6
[M+H]+ calculat: 689,3082
[M+H]+ măsurat: 689,3085
Exemplul 83. N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 84. 2-(difluorometil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 85. N-(4-hidroxifenil)-2-(metoximetil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 86. 2-(2,2-difluoroetil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 87. N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 88. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxietil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu protocolul general din Exemplul 1 folosind Preparările corespunzătoare. Produsul obţinut este dizolvat, la sfârşit, în acetonitril şi transformat în sare cu ajutorul soluţiei apoase 0,1M de HCl. După o etapă de liofilizare, compusul preconizat este obţinut sub formă de solid.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,97:66,15; %H=5,78:5,46; %N=10,26:10,24; %Cl-=4,33:4,76
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS):
Formula empirică: C45 H46 N6 O7
[M+H]+ calculat: 783,3501
[M+H]+ măsurat: 783,3502
Exemplul 89. N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 90. N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(morfolin-4-ilmetil)-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 91. N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 92. Clorhidrat de 1-etil-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Exemplul 1, folosind compuşii din Preparările 20 şi 3' în Etapa A şi compusul din Prepararea 1'' în Etapa C. Produsul obţinut este dizolvat, la sfârşit, în acetonitril şi transformat în sare folosind soluţie apoasă 0,1M de HCl. După o etapă de liofilizare, compusul preconizat este obţinut sub formă de solid.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=64,99:65,61; %H=5,86:5,39; %N=11,37:11,43; %Cl=4,80:4,42
[M+H]+ măsurat: 703,3236
Exemplul 93. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-1-(2-metoxietil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=64,01:64,10; %H=5,90:5,63; %N=10,92:10,88; %Cl-=4,61:4,70.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41 H44 N6 O7
[M+H]+ calculat: 733,3344
[M+H]+ măsurat: 733,3345
Exemplul 94. Clorhidrat de 1-(2-fluoroetil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Etapele A-D din Exemplul 1, folosind compuşii din Preparările 21 şi 3' în Etapa A şi compusul din Prepararea 1'' în Etapa C. Produsul obţinut este dizolvat, la sfârşit, în acetonitril şi transformat în sare folosind soluţie apoasă 0,1M de HCl. După o etapă de liofilizare, compusul preconizat este obţinut sub formă de solid.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=63,44:63,25; %H=5,59:5,09; %N=11,10:11,02; %Cl=4,68:4,74
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H41FN6O6
[M+H]+ calculat: 721,3144
[M+H]+ măsurat: 721,3147
Exemplul 95. Clorhidrat de 1-(2,2-difluoroetil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 32 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, precum şi compusul din Prepararea 1'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=61,97:61,89; %H=5,33:5,04; %N=10,84:10,85; %Cl-=4,57:4,55
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C40 H40 F2 N6 O6
[M+H]+ calculat: 739,3050
[M+H]+ măsurat: 739,3052
Exemplul 96. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Etapa A: N-[4-[terţ-butil(dimetil)silil]oxifenil]-2-metil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-morfolinoetil)pirol-3-carboxamidă
Compusul obţinut în Etapa E din Exemplul 99 este dizolvat în 6 ml de tetrahidrofuran. Se adaugă iodură de sodiu (100 mg, 0,67 mmol), apoi morfolină (0,21 ml, 2,53 mmol), prin picurare. Amestecul de reacţie se încălzeşte într-un flacon închis etanş la 90°C timp de 72 de ore. După răcire, soluţia se evaporă la sec şi reziduul se purifică prin cromatografie pe gel de silice folosind diclormetanul şi metanolul în calitate de eluanţi. Produsul preconizat este obţinut sub formă de spumă.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,7-7,45 (4 bs, 1 H), 7,2-6,9 (m, 4 H), 7,1-6,4 (m, 2 H), 7,1-6,9 (4 bs, 1 H), 7-6,8 (4 m, 2 H), 6,75/6,48 (d+bs, 2 H), 6,1 (4 bs, 2 H), 5,25-4,7 (4 bs, 1 H), 5,2-3,8 (m, 2 H), 4,9/4,65/3,8 (3 m, 1 H), 3,75 (4 s, 3 H), 3,5 (bs, 4 H), 3-2 (m, 10 H), 2,41/2,3 (2 bs, 3 H), 1,02/0,95/0,78 (3 bd, 3 H), 0,88 (m, 9 H), 0,1 (m, 6 H)
IR (ATR) cm-1: 1626 δ >C=O amide
Etapa B: Clorhidrat de N-(4-hydroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Etapa D din Exemplul 1. Produsul obţinut este supus, la sfârşit, unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl în eter. După filtrare şi liofilizare într-un amestec de acetonitril/apă, se obţine compusul preconizat.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40 H42 N6 O6
[M+H]+ calculat: 703,3239
[M+H]+ măsurat: 703,3238
Exemplul 97. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Exemplul 96 înlocuind compusul din Prepararea 1'' cu cel din Prepararea 2''.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=68,61:68,12; %H=5,89:5,23; %N=7,62:7,54; %Cl-=4,82:4,66
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS):
Formula empirică: C42 H42 N4 O6
[M+H]+ calculat: 699,3177
[M+H]+ măsurat: 699,3173
Exemplul 98. Clorhidrat de 1-[2-dimetilamino)etil]-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Exemplul 27 înlocuind compusul din Prepararea 1'' cu cel din Prepararea 2''. Produsul obţinut este supus, la sfârşit, unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl 1M în eter. După filtrare şi liofilizare într-un amestec de acetonitril/apă, se obţine compusul preconizat.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=69,30:69,20; %H=5,96:5,48; %N=8,08:8,08; %Cl-=5,11:5,03
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS):
Formula empirică: C40 H40 N4 O5
[M+H]+ calculat: 657,3071
[M+H]+ măsurat: 657,3066
Exemplul 99. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-1-{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]etil}-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Etapa A: 1-(2-benziloxietil)-2-metil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]pirol-3-carboxilat de etil
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Etapa A din Exemplul 1 înlocuind compusul din Prepararea 1 cu cel din Prepararea 19.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,35-6,95 (m, 9 H), 7-6,8 (mai mulţi s, 2 H), 6,35-5,85 (mai mulţi s, 1 H), 6,15 (mai mulţi s, 2 H), 5,15-3,5 (mai mulţi m, 4 H), 4,9/4,7/3,95 (mai mulţi m, 1 H), 4,4 (m, 2 H), 4,2-3,95 (m, 2 H), 3,55 (m, 2 H), 3,1-2,35 (mai mulţi m, 2 H), 2,5-2,2 (mai mulţi s, 3 H), 1,25-1,1 (mai mulţi m, 3 H), 1,05-0,7 (mai mulţi d, 3 H)
Etapa B: Acidul 1-(2-benziloxietil)-2-metil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]pirol-3-carboxilic
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Etapa B din Exemplul 1.
IR (ATR) cm-1: 3000-2500 ν -OH, 1675-1625 ν -C=O acid carboxilic acid + amidă
Etapa C: 1-(2-benziloxietil)-N-[4-[terţ-butil(dimetil)silil]oxifenil]-2-metil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirol-3-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Etapa C din Exemplul 1.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm:7,7-7,5 (mai mulţi s, 1 H), 7,35-6,5 (mai mulţi m, 11 H), 7,1-6,9 (mai mulţi s, 1 H), 6,95-6,5 (mai mulţi s, 2 H), 6,8/6,5 (m, 2 H), 6,05 (mai mulţi s, 2 H), 5,25-4,7 (mai mulţi s, 1 H), 5,1-3,6 (mai mulţi m, 4 H), 4,85/4,6/3,75 (mai mulţi m, 1 H), 4,3 (m, 2 H), 3,7 (2xs, 3 H), 3,4 (m, 2 H), 3,05-2,4 (mai mulţi m, 2 H), 2,4-2,25 (mai mulţi s, 3 H), 1-0,75 (mai mulţi d, 3 H), 0,9 (mai mulţi s, 9 H), 0,1 (mai mulţi s, 6 H)
IR (ATR) cm-1: 1629 ν >C=O amide
Etapa D: N-[4-[terţ-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-(2-hidroxietil)-2-metil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirol-3-carboxamidă
Într-un reactor de hidrogenare, compusul din etapa precedentă este dizolvat în 30 ml de metanol. Soluţia este degazată prin barbotarea argonului, şi se adaugă paladiu-pe-carbon de 10% (550 mg). Suspensia rezultată se agită sub presiune de 1 bar de hidrogen timp de 15 ore, şi apoi este trecută printr-un filtru Whatman®. Catalizatorul se clăteşte cu metanol şi filtratul se evaporă sub vid. Reziduul astfel obţinut este purificat prin cromatografie pe gel de silice folosind diclormetan şi metanol în calitate de eluanţi. Produsul preconizat este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H (500 MHz, piridină-d5) δ ppm: 7,7-7,4 (4 s, 1 H), 7,3-6,9 (m, 4 H), 7,1-6,8 (4 s, 1 H), 7-6,7 (m, 2 H), 6,9-6,4 (m, 2 H), 6,8-6,4 (4 m, 2 H), 6,1 (m, 2 H), 5,2/5/4,7 (4 s, 1 H), 5,15-3,9 (8 d, 2 H), 4,9-4,8 (m, 1 H), 4,9/4,7/3,85 (3 m, 1 H), 3,9-3,7 (m, 2 H), 3,75 (2 s, 3 H), 3,5-3,2 (m, 2 H), 3-2,4 (m, 2 H), 2,4-2,3 (4 s, 3 H), 1,05/0,95/0,75 (4 d, 3 H), 0,85 (bs, 9 H), 0,15-0 (m, 6 H)
IR (ATR) cm-1:3346 ν -OH alcool primar, 1621ν -C=O amide
Etapa E: 2-[3-[[4-[terţ-butil(dimetil)silil]oxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-yl)carbamoil]-2-metil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il)-pirol-1-il]etil metansulfonat
Compusul din etapa precedentă (2,37 g, 3,17 mmol) este dizolvat în 30 ml de tetrahidrofuran. Amestecul de reacţie este răcit până la 0°C şi se adaugă succesiv trietilamină (1,8 ml, 13,9 mmol) şi, prin picurare, clorură de metansulfonil (0,40 ml, 5,17 mmol). Amestecul de reacţie se agită timp de 2 ore la 0°C. Amestecul de reacţie se toarnă apoi în soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu şi se extrage de 3 ori cu acetat de etil. Faza organică se spală de 3 ori cu saramură, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi apoi se evaporă la sec. Reziduul obţinut după evaporare se foloseşte fără purificare în etapa următoare.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,7-7,45 (mai mulţi s, 1 H), 7,25-6,4 (m, 8 H), 7,1-6,9 (mai mulţi s, 1 H), 6,95-6,65 (mai mulţi s, 2 H), 6,1 (mai mulţi s, 2 H), 5,2-4,6 (mai mulţi s, 1 H), 5,05-3,75 (mai mulţi d, 2 H), 4,9/4,6/3,9/3,8 (mai mulţi m, 1 H), 4,3-4,05 (m, 2 H), 4,2-3,95 (m, 2 H), 3,75/3,7 (2 s, 3 H), 3,05-2,5 (mai mulţi m, 2 H), 3 (mai mulţi s, 3 H), 2,45-2,3 (mai mulţi s, 3 H), 1,05-0,75 (mai mulţi d, 3 H), 0,9 (mai mulţi s, 9 H), 0,1 (mai mulţi s, 6 H)
IR (ATR) cm-1: 1626 ν -C=O, 1349 ν -SO2, 1249 δ -CH3, 1172 ν -SO2
Etapa F: N-[4-[terţ-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etil]-2-metil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirol-3-carboxamidă
Compusul din etapa precedentă (1,33 mg, 1,61 mmol) este dizolvat în 6 ml de tetrahidrofuran. Se adaugă iodură de sodiu (100 mg, 0,67 mmol), apoi dimetilamină (0,172 g, 1,932 mmol), prin picurare. Amestecul de reacţie se încălzeşte într-un flacon închis etanş la 60°C timp de 36 de ore. După răcire, acesta se evaporă la sec şi se purifică prin cromatografie pe gel de silice folosind diclormetan şi amoniac-în-metanol în calitate de eluanţi. Produsul preconizat este obţinut sub formă de spumă.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7,7-7,45 (4 bs, 1 H), 7,2-6,9 (m, 4 H), 7,1-6,9 (4 bs, 1 H), 7-6,7 (4 m, 2 H), 7/6,45 (2 m, 2 H), 6,8/6,45 (2 m, 2 H), 6,1 (m, 2 H), 5,22/5,05/4,7 (4 bs, 1 H), 5,2-3,8 (m, 2 H), 4,91/4,65/3,9 (3 m, 1 H), 3,75 (2 bs, 3 H), 3,7 (m, 2 H), 3,2 (bs, 3 H), 3-2 (m, 2 H), 2,7-2 (ml, 6 H), 2,7-2 (m, 3 H), 2,45/2,35 (2 bs, 3 H), 1,05/0,95/0,8 (3 bd, 3 H), 0,9 (m, 9 H), 0,1 (m, 6 H)
IR (ATR) cm-1: 1628 (braţ) δ -C=O amide
Etapa G: Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-1-[2-[2-metoxietil(metil)amino]etil]-2-metil-5-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirol-3-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Etapa D din Exemplul 1. Produsul obţinut este supus, la sfârşit, unei etape de transformare în sare în prezenţa 1M de HCl în eter. După filtrare şi liofilizare într-un amestec de acetonitril/apă, se obţine compusul preconizat.
IR (ATR) cm-1: 2000 to 3500 ν -NH+/OH, 1615 ν >C=O amides, 1237-1161 δ >C-O-C<, 745 ν >CH-Ar
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40 H44 N6 O6
[M+H]+ calculat: 705,3395
[M+H]+ măsurat: 705,3391
Exemplul 100. Clorhidrat de 5-(5-fluoro-4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu protocolul general din Exemplul 1 folosind Preparările corespunzătoare. Produsul obţinut este dizolvat, la sfârşit, în acetonitril şi transformat în sare cu ajutorul soluţiei apoase 0,1M de HCl. După o etapă de liofilizare, compusul preconizat este obţinut sub formă de solid.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=64,23:64,31; %H=5,80:5,43; %N=11,52:11,46; %Cl-=4,86:4,95
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C39 H41 F N6 O5
[M+H]+ calculat: 693,3195
[M+H]+ măsurat: 693,3194
Exemplul 101. Clorhidrat de 5-(4-fluoro-5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 27 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, precum şi compusul din Prepararea 1'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=64,23:63,12; %H=5,80:5,20; %N=11,52:11,38. %Cl-=4,86:5,03
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C39 H41 F N6 O5
[M+H]+ calculat: 693,3195
[M+H]+ măsurat: 693,3195
Exemplul 102. Triclorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43 H44 Cl N7 O3
[M+H]+ calculat: 742,3267
[M+H]+ măsurat: 742,3268
Exemplul 103. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 104. N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 105. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 106. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu protocolul general din Exemplul 1 folosind Preparările corespunzătoare, înţelegându-se că Etapa D nu este realizată. Produsul preconizat este obţinut sub formă de bază liberă.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=70.72:69.77; %H=5.79:5.96; %N=11.78:11.43
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42 H41 Cl N6 O3
[M+H]+ calculat: 713,3001
[M+H]+ măsurat: 713,2998
Exemplul 107. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-fluorofenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 108. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1-metil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (a se vedea Prepararea 3') în Etapa A, şi compusul din Prepararea 19'' în Etapa C. Produsul obţinut este supus, la sfârşit, unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl în eter. După filtrare şi liofilizare într-un amestec de acetonitril/apă, se obţine compusul preconizat.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=64,95:65,09; %H=5,45:5,20; %N=11,36:11,26; %Cl-=4,79:4,62
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/+):
Formula empirică: C40 H39 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 703,2794
[M+H]+ măsurat: 703,2789
Exemplul 109. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(6-cianopiridin-2-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, precum şi compusul din Prepararea 23'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA/ HR, ESI-/FIA):
Formula empirică: C40 H37 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 701,2638
[M+H]+ măsurat: 701,2639
Exemplul 110. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-cianopiridin-2-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,13:65,72; %H=5,19:4,76; %N=11,39:12,04; %Cl-=4,81:4,45
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula empirică: C40 H37 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 701,2638
[M+H]+ măsurat: 701,2643
Exemplul 111. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-cianopirimidin-2-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 112. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-[2-dimetilamino)piridin-4-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 113. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 114. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 115. Diclorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 7' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 1'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=61,01:60,17; %H=5,74:5,09; %N=12,15:12,02; %Cl-=8,78:9,81
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula empirică: C41 H44 Cl N7 O4
[M+H]+ calculat: 734,3216
[M+H]+ măsurat: 734,3220
Exemplul 116. Diclorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(9aR)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 9' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 1'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=61,01:61,90; %H=5,74:5,65; %N=12,15:12,14; %Cl=13,15:11,51
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS):
Formula empirică: C41 H44 Cl N7 O4
[M+H]+ calculat: 734,3216
[M+H]+ măsurat: 734,3218
Exemplul 117. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 118. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(difluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 119. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(trifluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 120. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(cianoazetidin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 121. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 122. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 28'' în Etapa C.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=68.12:67.94; %H=5.86:5.77; %N=11.92:11.65
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C40 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 705,2951
[M+H]+ măsurat: 705,2952
Exemplul 123. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-[1-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 124. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 125. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 126. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 26'' în Etapa C.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C40 H41 Cl N6 O5
[M+H]+ calculat: 721,2900
[M+H]+ măsurat: 721,2902
Exemplul 127. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-[1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 22'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=63,81:63,63; %H=5,75:5,74; %N=10,89:10,71; %Cl-=4,59:4,52
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C41 H43 Cl N6 O5
[M+H]+ calculat: 735,3056
[M+H]+ măsurat: 735,3061
Exemplul 128. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 129. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul descris în Etapa B din Exemplul 49 folosind Exemplul 106 ca materie primă, înţelegându-se că produsul nu este supus unei etape de transformare în sare.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=70.53:70.51; %H=6.06:5.81; %N=11.75:11.71
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA):
Formula empirică: C42 H43 Cl N6 O3
[M+H]+ calculat: 715,3158
[M+H]+ măsurat: 715,3159
Exemplul 130. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-fluorofenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 131. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 132. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 133. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 134. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 135. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 136. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 137. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 138. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 139. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 140. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 141. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 142. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-etil-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 143. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-etil-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 144. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-etil-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 145. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-(2-metoxietil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 146. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-(2-metoxietil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 147. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-(2-metoxietil)-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 148. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-(2-fluoroetil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 149. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-(2-fluoroetil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 150. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-(2-fluoroetil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 151. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-(2,2-difluoroetil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 152. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-(2,2-difluoroetil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 153. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-(2,2-difluoroetil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 154. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 155. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 156. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 157. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 158. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 159. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 160. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 161. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-[2-(dimetilamino)etil]-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 162. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-[2-(dimetilamino)etil]-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 163. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-[2-(dimetilamino)etil]-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 164. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-[2-(dimetilamino)etil]-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 165. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]etil}-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 166. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]etil}-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 167. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]etil}-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 168. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(trifluorometil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 169. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 170. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 171. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-(difluorometil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 172. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-(difluorometil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 173. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-(difluorometil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 174. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-(metoximetil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 175. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-(metoximetil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 176. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-(metoximetil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 177. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 178. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 179. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 180. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1-(2,2-difluoroetil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 181. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-(2,2-difluoroetil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 182. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-(2,2-difluoroetil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 183. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxietil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 184. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxietil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 185. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxietil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 186. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 187. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 188. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 189. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 190. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 191. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 192. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(trifluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 193. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(trifluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 194. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(difluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 195. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(difluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 196. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 197. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 198. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 199. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 200. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(9aR)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 201. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(9aR)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 202. 5-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-clorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 203. 5-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-clorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 204. 5-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-clorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 205. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 206. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 207. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(1-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 8' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 1'' în Etapa C.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula empirică: C39 H39 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 691,2794
[M+H]+ măsurat: 691,2796
Exemplul 208. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(1-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 209. Clorhidrat de 5-(5-fluoro-4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu protocolul general din Exemplul 1 folosind Preparările corespunzătoare. Produsul obţinut este dizolvat, la sfârşit, în acetonitril şi transformat în sare cu ajutorul soluţiei apoase 0,1M de HCl. După o etapă de liofilizare, compusul preconizat este obţinut sub formă de solid.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=66,27:66,84; %H=5,69:5,15; %N=10,78:10,71; %Cl-=4,55:4,46
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA):
Formula empirică: C43 H43 F N6 O5
[M+H]+ calculat: 743,3352
[M+H]+ măsurat: 743,3353
Exemplul 210. Clorhidrat de 5-(5-fluoro-4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Etapa A: 5-(5-fluoro-4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind compusul din Prepararea 14 şi (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (a se vedea Prepararea 3') în Etapa A, şi compusul din Prepararea 11'' în Etapa C.
Etapa B: Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul descris în Etapa B din Exemplul 49 pornind de la compusul din etapa precedentă, înţelegându-se că produsul este supus, la sfârşit, unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl 1M în eter. După filtrare şi liofilizare într-un amestec de acetonitril/apă, se obţine produsul preconizat.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=60,12:59,77; %H=4,92:4,76; %N=10,79:10,39; %Cl-=4,55:5,17
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS):
Formula empirică: C40 H40 N4 O5
[M+H]+ calculat: 657,3071
[M+H]+ măsurat: 657,3066
Exemplul 211. 5-(4-fluoro-5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 212. 5-(4-fluoro-5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 213. N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 214. Clorhidrat de N-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 8 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 28'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=66,24:66,53; %H=5,84:5,39; %N=10,59:10,92; %Cl-=4,89:5,68
Exemplul 215. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-[1-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 216. N-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 217. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 218. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 219. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-[1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 220. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 221. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 222. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 223. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-fluorofenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 224. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-fluorofenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 225. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 226. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 227. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 228. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 229. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 230. Clorhidrat de N-(5-ciano-1-metil-1H-pirol-3-il)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 8 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 19'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=66,43:67,09; %H=5,57:5,21; %N=11,62:11,48; %Cl-=4,90:4,75
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H39FN6O4
[M+H]+ calculat: 687,3097
[M+H]+ măsurat: 687,3073
Exemplul 231. 5-(5-Fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 232. 5-(5-Fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 233. 5-(5-Fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 234. 5-(5-Fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 235. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 236. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 237. 1-etil-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 238. 1-etil-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 239. 1-etil-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 240. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-(2-metoxietil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 241. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-(2-metoxietil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 242. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-(2-metoxietil)-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 243. 1-(2-fluoroetil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 244. 1-(2-fluoroetil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 245. 1-(2-fluoroetil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 246. 1-(2,2-difluoroetil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 247. 1-(2,2-difluoroetil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 248. 1-(2,2-difluoroetil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 249. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 250. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 251. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 252. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 253. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 254. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 255. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 256. 1-[2-(dimetilamino)etil]-5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 257. 1-[2-(dimetilamino)etil]-5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 258. 1-[2-(dimetilamino)etil]-5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 259. 1-[2-(dimetilamino)etil]-5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 260. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]etil}-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 261. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]etil}-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 262. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]etil}-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 263. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(trifluorometil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 264. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 265. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 266. 2-(difluorometil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 267. 2-(difluorometil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 268. 2-(difluorometil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 269. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-(metoximetil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 270. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-(metoximetil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 271. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-(metoximetil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 272. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 273. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 274. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 275. 2-(2,2-difluoroetil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 276. 2-(2,2-difluoroetil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 277. 2-(2,2-difluoroetil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 278. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxietil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 279. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxietil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 280. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxietil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 281. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 282. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 283. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 284. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 285. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 286. 5-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 287. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(trifluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 288. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(trifluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 289. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(trifluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 290. 5-(2-{[(3S)-3-(difluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 291. 5-(2-{[(3S)-3-(difluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 292. 5-(2-{[(3S)-3-(difluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 293. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 294. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 295. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 296. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 297. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 298. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 299. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-[(9aR)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 300. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-[(9aR)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 301. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-[(9aR)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 302. 5-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 303. 5-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 304. 5-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 305. 5-(2-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 306. 5-(2-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 307. 5-(2-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 308. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(1-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 309. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(1-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 310. N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 311. N-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 312. N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[1-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 313. N-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 314. N-(4-hidroxifenil)-N-[1-(2-metoxiethil)-1H-pirazol-4-il]-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 315. N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 316. N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 317. N-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 318. 1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 319. 1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 320. N-(4-fluorofenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 321. N-(4-fluorofenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 322. N-(4-hidroxifenil)-N,1,2-trimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 323. N-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 324. N-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 325. N-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 326. N-(2-hidroxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 327. N-(5-ciano-1-metil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 328. N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 329. N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 330. N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 331. N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 332. N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 333. 1-etil-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 334. 1-etil-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 335. N-(4-hidroxifenil)-1-(2-metoxietil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 336. N-(4-hidroxifenil)-1-(2-metoxietil)-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 337. 1-(2-fluoroetil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 338. 1-(2-fluoroetil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 339. 1-(2,2-difluoroetil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 340. 1-(2,2-difluoroetil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 341. N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 342. N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 343. N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 344. N-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 345. N-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 346. 1-[2-dimetilamino)etil]-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 347. 1-[2-dimetilamino)etil]-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 348. 1-[2-dimetilamino)etil]-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 349. N-(4-hidroxifenil)-1-{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]etil}-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 350. N-(4-hidroxifenil)-1-{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]etil}-2-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 351. N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 352. 2-(difluorometil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 353. N-(4-hidroxifenil)-2-(metoximetil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 354. N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 355. N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 356. N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 357. 2-(2,2-difluoroetil)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 358. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-2-(2-metoxietil)-1-metil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul descris în Etapa B din Exemplul 49 folosind Exemplul 88 ca material ini'ial, înţelegându-se că produsul este dizolvat, la sfârşit, în acetonitril şi transformat în sare în soluţie apoasă 0,1M de HCl. După o etapă de liofilizare, produsul preconizat este obţinut sub formă de solid.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,80:64,71; %H=6,01:5,74; %N=10,23:10,03; %Cl-=4,32:6,47
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/+):
Formula empirică: C45 H48 N6 O7
[M+H]+ calculat: 785,3657
[M+H]+ măsurat: 785,3658
Exemplul 359. N-(4-hidroxifenil)-1-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 360. N-(4-hidroxifenil)-1-metil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 361. N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(trifluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 362. N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(trifluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 363. N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(trifluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 364. 5-(6-{[(3S)-3-(difluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 365. 5-(6-{[(3S)-3-(difluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 366. 5-(6-{[(3S)-3-(difluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 367. 5-(6-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 368. 5-(6-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 369. 5-(6-{[(3S)-3-(fluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 370. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 371. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 372. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 373. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aR)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 374. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aR)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 375. 5-(6-{[(3S)-3-[(9aR)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 376. 5-(6-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 377. 5-(6-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 378. 5-(6-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 379. 5-(6-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 380. 5-(6-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 381. 5-(6-{[(3S)-3-[(3-cianoazetidin-1-il)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 382. N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(1-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 383. N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(1-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 384. Clorhidrat de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=67,28:67,73; %H=5,65:5,30; %N=10,06:9,41; %Cl-=5,09:5,79
Exemplul 385. Clorhidrat de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 713,3253
[M+H]+ măsurat: 713,3272
Exemplul 386. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Etapa A: N-[4-[terţ-butil(dimetil)silil]oxifenil]-5-[5-cloro-2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]fenil]-N-(5-ciano-1,2-dimetil-pirol-3-il)-1,2-dimetil-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 18'' în Etapa C.
IR: ν -CN-: 2210 cm-1; ν -C=O-: 1631 cm-1
Etapa B: Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din Etapa A este deprotejat în conformitate cu protocolul descris în Etapa D din Exemplul 1. Produsul astfel obţinut este supus, la sfârşit, unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl în eter. După filtrare şi liofilizare într-un amestec de acetonitril/apă, se obţine produsul preconizat.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 11,2 (bs, 1H), 9,39 (bs,1H), 7,83 (d, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,14 (m, 2 H), 7 (m, 2 H), 6,8 (d, 2 H), 6,62 (d, 2 H), 6,57 (bs, 1 H), 5,26 (s, 1 H), 5,26 (m, 1 H), 4,64/4,03 (AB, 2 H), 4,01/3,92 (2m, 4 H), 3,75/3,43/3,15/3,02 (4m, 4 H), 3,59 (s, 3 H), 3,3/3,15 (2m, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 2,69/2,52 (dd+d, 2 H), 2,06 (s, 3 H), 1,91 (s, 3 H)
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,34:65,50; %H=5,62:5,15; %N=11,15:10,84; %Cl-=4,70:4,44
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 717,2952
[M+H]+ măsurat: 717,2951
Exemplul 387. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=66,62:66,36; %H=5,59:5,62; %N=10,84:10,72; %Cl-=4,57:4,55
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43 H42 N6 O6
[M+H]+ calculat: 739,3239
[M+H]+ măsurat: 739,3241
Exemplul 388. Diclorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul descris în Etapa B din Exemplul 49 folosind Exemplul 71 ca material iniţial, înţelegându-se că produsul este supus, la sfârşit, unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl 1M în eter. După filtrare şi liofilizare într-un amestec de acetonitril/apă, se obţine compusul preconizat.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=62,73:62,96; %H=5,64:4,95; %N=10,45:10,32; %Cl=13,23:12,91
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42 H43 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 731,3107
[M+H]+ măsurat: 731,3111
Exemplul 389. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu protocolul general din Exemplul 1 folosind Preparările corespunzătoare. Produsul obţinut este dizolvat, la sfârşit, în acetonitril şi transformat în sare cu ajutorul soluţiei apoase de HCl 0,1M. După o etapă de liofilizare, compusul preconizat este obţinut sub formă de solid.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,88:66,28; %H=5,53:5,15; %N=10,98:10,95; %Cl-=4,63:4,47
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS):
Formula empirică: C42 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 729,2951
[M+H]+ măsurat: 729,2954
Exemplul 390. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu protocolul general din Exemplul 1 folosind Preparările corespunzătoare, înţelegându-se că Etapa D nu este realizată. Produsul preconizat este obţinut sub formă de bază liberă.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=70.72:69.77; %H=5.79:5.96; %N=11.78:11.43
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42 H41 Cl N6 O3
[M+H]+ calculat: 713,3001
[M+H]+ măsurat: 713,2998
Exemplul 391. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,88:65,69; %H=5,33:4,87; %N=10,98:10,86; %Cl-=4,63:4,51
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA):
Formula empirică: C42 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 729,2951
[M+H]+ măsurat: 729,2953
Exemplul 392. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=68,19:68,33; %H=6,00:5,49; %N=10,78:10,71; %Cl-=4,55:4,46; %Cl = 9,58:9,78
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA):
Formula empirică: C42 H43 Cl N4 O4
[M+H]+ calculat: 703,3046
[M+H]+ măsurat: 703,3042
Exemplul 393. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA):
Formula empirică: C44 H45 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 757,3264
[M+H]+ măsurat: 757,3263
Exemplul 394. 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul descris în Etapa B din Exemplul 49 folosind Exemplul 393 ca material iniţial, înţelegându-se că produsul nu este supus unei etape de transformare în sare.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=69.60:69.56; %H=6.21:6.24; %N=11.07:11.08
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA):
Formula empirică: C44 H47 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 759,3420
[M+H]+ măsurat: 759,3422
Exemplul 395. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(3-ciano-4-metoxifenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu protocolul general din Exemplul 1 folosind Preparările corespunzătoare. Produsul obţinut este dizolvat, la sfârşit, în acetonitril şi transformat în sare cu ajutorul soluţiei apoase 0,1M de HCl. După o etapă de liofilizare, compusul preconizat este obţinut sub formă de solid.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS):
Formula empirică: C42 H40 Cl N5 O5
[M+H]+ calculat: 730,2791
[M+H]+ măsurat: 730,2790
Exemplul 396. Clorhidrat de N-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 11 şi (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin (a se vedea Prepararea 3') în Etapa A, şi compusul din Prepararea 20'' în Etapa C. Produsul obţinut este supus, la sfârşit, unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl 1M în eter. După filtrare şi liofilizare într-un amestec de acetonitril/apă, se obţine compusul preconizat.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,79:65,43; %H=5,39:5,19; %N=11,31:11,21; %Cl-=4,77:4,34
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS):
Formula empirică: C39 H39 F N6 O6
[M+H]+ calculat: 707,2988
[M+H]+ măsurat: 707,2988
Exemplul 397. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C39 H39 Cl N6 O5
[M+H]+ calculat: 707,2743
[M+H]+ măsurat: 707,2746
Exemplul 398. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(3-cianofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=66,85:66,75; %H=5,34:5,42; %N=9,51:9,73; %Cl=9,62:9,67; %Cl-=4,81:4,71
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula empirică: C41 H38 Cl N5 O4
[M+H]+ calculat: 700,2685
[M+H]+ măsurat: 700,2686
Exemplul 399. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(3-fluoro-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (a se vedea Prepararea 3') în Etapa A, şi compusul din Prepararea 20'' în Etapa C. Produsul obţinut este supus, la sfârşit, unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl 1M în eter. După filtrare şi liofilizare într-un amestec de acetonitril/apă, se obţine compusul preconizat.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=62,21:61,32; %H=5,36:5,18; %N=11,46:11,14; %Cl=9,66:10,16; %Cl-=4,83:5,23
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula empirică: C38 H38 Cl F N6 O4
[M+H]+ calculat: 697,2700
[M+H]+ măsurat: 697,2704
Exemplul 400. Clorhidrat de 2-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il]carbonil}(4-hidroxifenil)amino]piridină-4-carboxilat de metil
Compusul din titlu este un produs secundar care se formează în cursul sintezei din Exemplul 110 (în etapa finală înainte de etapa de transformare în sare) din cauza hidrolizei funcţiei nitril într-o funcţie de ester metilic. Compusul este separat de cel din Exemplul 110 prin cromatografie pe gel de silice într-un amestec de metanol şi diclormetan.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=63,90:64,43; %H=5,36:5,01; %N=9,09:9,34; %Cl-=4,60:4,46
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR şi ESI-/LR):
Formula empirică: C41 H40 Cl N5 O6
[M+H]+ calculat: 734,2740
[M+H]+ măsurat: 734,2743
Exemplul 401. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,25:64,23; %H=5,07:4,71; %N=9,28:9,36; %Cl=9,40:9,59; %Cl-=4,70:4,50
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA/ HR, ESI-/FIA):
Formula empirică: C41 H37 Cl F N5 O4
[M+H]+ calculat: 718,2591
[M+H]+ măsurat: 718,2593
Exemplul 402. Clorhidrat de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-{1-[(3S sau R)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,20:65,92; %H=5,87:5,78; %N=11,13:10,36; %Cl-=4,69:4,79)
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H43FN6O5
[M+H]+ calculat: 719,3359
[M+H]+ măsurat: 719,3362
Exemplul 403. Clorhidrat de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-{1-[(3R sau S)-tetrahidrofuran-3-il]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,20:66,04; %H=5,87:5,87; %N=11,13:10,62; %Cl-=4,69:4,76
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/+):
Formula empirică: C41H43FN6O5
[M+H]+ calculat: 719,3359
[M+H]+ măsurat: 719,3350
Compuşii din Exemplele 402 şi 403 sunt obţinuţi în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 8 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 22'' în Etapa C. Diastereoizomerii obţinuţi sunt separaţi prin cromatografia chirală şi apoi sunt transformaţi în sare şi liofilizaţi precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compuşii din titlu.
Exemplul 404. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(2-cianopirimidin-4-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Exemplul 405. Diclorhidrat 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-(piridazin-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, precum şi amina corespunzătoare în Etapa C, înţelegându-se că Etapa D nu este realizată. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula empirică: C40 H39 Cl N8 O3
[M+H]+ calculat: 715,2906
[M+H]+ măsurat: 715,2909
Exemplul 406. Clorhidrat de N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 25 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 18'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=68,46:68,27; %H=6,03:5,12; %N=11,68:11,75; %Cl-=4,93:4,73
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS, ESI-/FIA):
Formula empirică: C41 H42 N6 O4
[M+H]+ calculat: 683,3340
[M+H]+ măsurat: 683,3334
Exemplul 407. Clorhidrat de N-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-5-(5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 12 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 20'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=64,23:63,94; %H=5,80:5,00; %N=11,52:11,56; %Cl-=4,86:4,99
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA/HR şi MS/MS, ESI-/FIA):
Formula empirică: C39 H41 F N6 O5
[M+H]+ calculat: 693,3195
[M+H]+ măsurat: 693,3191
Exemplul 408. Clorhidrat de N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-5-(5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 12 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 18'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=67,32:67,30; %H=6,05:5,28; %N=11,22:11,15; %Cl-=4,73:4,59
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA/HR şi ESI-/FIA):
Formula empirică: C42 H44 N6 O5
[M+H]+ calculat: 713,3446
[M+H]+ măsurat: 713,3443
Exemplul 409. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 25 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 11'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=68.98:68.95; %H=5.93:4.76; %N=11.49:11.43
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS):
Formula empirică: C42 H42 N6 O4
[M+H]+ calculat: 695,3340
[M+H]+ măsurat: 695,3341
Exemplul 410. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul descris în Etapa B din Exemplul 49 folosind Exemplul 409 ca material iniţial. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi ESI-/FIA):
Formula empirică: C42 H44 N6 O4
[M+H]+ calculat: 697,3497
[M+H]+ măsurat: 697,3497
Exemplul 411. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 96 folosind acidul din Prepararea 30, compusul din Prepararea 1' şi compusul din Prepararea 1''. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS):
Formula empirică: C39 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 693,2951
[M+H]+ măsurat: 693,2947
Exemplul 412. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 6' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 18'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=66,06:65,61; %H=5,93:5,22; %N=10,75:10,69; %Cl-=4,53:4,68
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS, ESI-/FIA):
Formula empirică: C43 H45 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 745,3264
[M+H]+ măsurat: 745,3260
Exemplul 413. Clorhidrat de N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 13 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 18'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=66,44:66,40; %H=5,83:4,84; %N=10,81:10,79; %Cl-=4,56:4,22
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS, ESI-/FIA):
Formula empirică: C43 H44 N6 O6
[M+H]+ calculat: 741,3395
[M+H]+ măsurat: 741,3397
Exemplul 414. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(5-metil-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin-2-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi amina corespunzătoare în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=64,23:64,38; %H=5,39:5,25; %N=12,79:12,62; %Cl-=4,62:4,39
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS, ESI-/FIA):
Formula empirică: C41 H40 Cl N7 O4
[M+H]+ calculat: 730,2903
[M+H]+ măsurat: 730,2904
Exemplul 415. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1-metil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 3 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 18'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=64,95:65,14; %H=5,45:5,34; %N=11,36:11,36; %Cl-=4,79:4,67
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula empirică: C40 H39 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 703,2794
[M+H]+ măsurat: 703,2795
Exemplul 416. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-[1-(trideuteriometil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 25'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=63,51:63,41; %H=5,63:5,42; %N=11,69:11,61; %Cl-=4,93:4,85
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula empirică: C38 H36 Cl D3 N6 O4
[M+H]+ calculat: 682,2982
[M+H]+ măsurat: 682,2986
Exemplul 417. Clorhidrat de N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-5-(4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 31 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 18'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=67,32:67,56; %H=6,05:5,84; %N=11,22:11,21; %Cl-=4,73:4,71
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS, ESI-/FIA):
Formula empirică: C42 H44 N6 O5
[M+H]+ calculat: 713,3446
[M+H]+ măsurat: 713,3446
Exemplul 418. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-5-(4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 31 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 1'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,86:65,51; %H=6,09:6,09; %N=11,82:11,73; %Cl-=4,98:5,14
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula empirică: C39 H42 N6 O5
[M+H]+ calculat: 675,3289
[M+H]+ măsurat: 675,3286
Exemplul 419. Clorhidrat de N-(3-cianofenil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 8 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 41'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41H38FN5O4
[M+H]+ calculat: 684,2988
[M+H]+ măsurat: 684,2975
Exemplul 420. Clorhidrat de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-[1-(trideuteriometil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 8 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 25'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/+):
Formula empirică: C38D3H36FN6O4
[M+H]+ calculat: 666,3285
[M+H]+ măsurat: 666,3265
Exemplul 421. Clorhidrat de N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 8 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 18'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS):
Formula empirică: C41 H41 F N6 O4
[M+H]+ calculat: 701,3246
[M+H]+ măsurat: 701,3282
Exemplul 422. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 25 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 1'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=67,00:67,47; %H=6,07:5,54; %N=12,34:12,46; %Cl-=5,20:4,58
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula empirică: C38 H40 N6 O4
[M+H]+ calculat: 645,3184
[M+H]+ măsurat: 645,3182
Exemplul 423. Clorhidrat de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-[1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 8 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 26'' în Etapa C.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=68.17:67.82; %H=5.86:5.97; %N=11.92:11.48
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS):
Formula empirică: C40H41FN6O5
[M+H]+ calculat: 705,3202
[M+H]+ măsurat: 705,3207
Exemplul 424. Clorhidrat de N-(4-hidroxifenil)-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-5-(2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 25 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 12'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=66,05:65,63; %H=5,83:5,45; %N=11,85:11,93; %Cl-=5,00:4,91
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula empirică: C39 H40 N6 O5
[M+H]+ calculat: 673,3133
[M+H]+ măsurat: 673,3129
Exemplul 425. Clorhidrat de N-(3-ciano-5-metoxifenil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 8 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi amina corespunzătoare în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=67,25:66,55; %H=5,51:5,28; %N=9,33:8,55; %Cl-=4,73:4,67
Exemplul 426. 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 8 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 12'' în Etapa C.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS):
Formula empirică: C39H39FN6O5
[M+H]+ calculat: 691,3038
[M+H]+ măsurat: 691,3060
Exemplul 427. Clorhidrat de N-(3-ciano-5-metoxifenil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 8 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi amina corespunzătoare în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=67,24:66,41; %H=5,51:5,35; %N=9,33:8,97; %Cl-=4,73:4,81
Exemplul 428. Clorhidrat de N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-5-(4-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 26 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 18'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=66,79:66,97; %H=5,74:5,36; %N=11,40:11,45; %Cl-=4,81:4,53
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula empirică: C41 H41 F N6 O4
[M+H]+ calculat: 701,3246
[M+H]+ măsurat: 701,3245
Exemplul 429. Clorhidrat de N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-5-(4-fluoro-5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 27 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 18'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,75:65,43; %H=5,78:5,57; %N=10,95:10,81; %Cl-=4,62:4,54
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS, ESI-/FIA):
Formula empirică: C42 H43 F N6 O5
[M+H]+ calculat: 731,3352
[M+H]+ măsurat: 731,3351
Exemplul 430. 5-(5-cloro-2-{[3-(trifluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi 3-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină racemică în Etapa A, şi compusul din Prepararea 11'' în Etapa C.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA/HR şi MS/MS, ESI-/FIA):
Formula empirică: C38 H31 Cl F3 N5 O3
[M+H]+ calculat: 698,2140
[M+H]+ măsurat: 698,2144
Exemplul 431. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=64,19:64,37; %H=5,80:5,18; %N=11,52:11,55; %Cl-=4,86:4,68
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula empirică: C39 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 693,2951
[M+H]+ măsurat: 693,2952
şi
Exemplul 432. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=64,19:64,43; %H=5,80:5,22; %N=11,52:11,60; %Cl-=4,86:4,66
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula empirică: C39 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 693,2951
[M+H]+ măsurat: 693,2953
Compuşii din Exemplele 431 şi 432 sunt obţinuţi în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi amestecul din Prepararea 27" în Etapa C. La sfârşitul Etapei D, izomerii se separă prin CLIP preparativă folosind acetonitril şi apă-TFA în calitate de eluanţi. După evaporarea solventului şi neutralizare cu bicarbonat de sodiu, produsele sunt supuse unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl 1M în eter. După filtrare şi liofilizare într-un amestec de acetonitril/apă, se obţin produsele din titlu.
Exemplul 433. Clorhidrat de N-(5-ciano-1-metil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 25 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 19'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=68,12:68,29; %H=5,86:5,40; %N=11,92:12,05; %Cl-=5,03:4,92
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS):
Formula empirică: C40 H40 N6 O4
[M+H]+ calculat: 669,3184
[M+H]+ măsurat: 669,3184
Exemplul 434. Clorhidrat de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul descris în Etapa B din Exemplul 49 folosind Exemplul 385 în calitate de material iniţial. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=67,15:68,03; %H=5,90:5,50; %N=11,19:10,59; %Cl-=4,72:5,55
Exemplul 435. Clorhidrat de N-(4-cianopiridin-2-il)-5-(5-fluoro-4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 14 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi amina corespunzătoare în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA/HR, ESI-/FIA):
Formula empirică: C41 H39 F N6 O5
[M+H]+ calculat: 715,3039
[M+H]+ măsurat: 715,3040
Exemplul 436. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-cianotiofen-2-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi amina corespunzătoare în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=63,07:63,09; %H=5,02:4,78; %N=9,43:9,35; %S=4,32:4,09; %Cl-=4,77:4,59
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS, ESI+-/FIA):
Formula empirică: C39 H36 Cl N5 O4 S
[M+H]+ calculat: 706,2249:
[M+H]+ măsurat: 706,2250
Exemplul 437. Clorhidrat de N-(3-ciano-4-fluorofenil)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 8 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi amina corespunzătoare în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ES+):
Formula empirică: C41H37F2N5O4
[M+H]+ calculat: 702,2894
[M+H]+ măsurat: 702,2886
Exemplul 438. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(pirazin-2-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi amina corespunzătoare în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=63,95:63,96; %H=5,37:5,17; %N=11,78:11,61; %Cl-=4,97:4,57
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C38 H37 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 677,2638
[M+H]+ măsurat: 677,2639
Exemplul 439. Clorhidrat de 5-(5-fluoro-4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 14 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 12'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS, ESI-/FIA):
Formula empirică: C40 H41 F N6 O6
[M+H]+ calculat: 721,3144
[M+H]+ măsurat: 721,3144
Exemplul 440. Clorhidrat de N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-5-(5-fluoro-4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 14 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 18'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,75:65,98; %H=5,78:5,50; %N=10,95:10,87; %Cl-=4,62:4,42
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C42 H43 F N6 O5
[M+H]+ calculat: 731,3352
[M+H]+ măsurat: 731,3353
Exemplul 441. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, precum şi compusul din Prepararea 29'' în Etapa C, înţelegându-se că Etapa D nu este realizată. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=66,75:66,44; %H=5,74:5,59; %N=11,39:11,45; %Cl-=4,81:4,43
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C41 H41 Cl N6 O3
[M+H]+ calculat: 701,3001
[M+H]+ măsurat: 701,2998
Exemplul 442. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-cianotiofen-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 42'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=63,07:63,14; %H=5,02:4,87; %N=9,43:9,41; %S=4,32:4,24; %Cl-=4,77:4,57
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C39 H36 Cl N5 O4 S
[M+H]+ calculat: 706,2249
[M+H]+ măsurat: 706,2252
Exemplul 443. 5-(5-fluoro-4-hidroxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Etapa A: 5-(5-fluoro-4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1 (Etapele A - C), folosind acidul din Prepararea 28 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 30'' în Etapa C.
Etapa B: 5-(5-fluoro-4-hidroxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
La o soluţie de compus din Etapa A (1 g; 1,37 mmol) în diclormetan anhidru (10 ml) se adaugă, prin picurare, la 0°C, o soluţie 1M de tribromură de bor în diclormetan (1,8 ml; 1,8 mmol). După agitare timp de 15 ore la temperatura ambiantă, amestecul de reacţie se toarnă prin picurare într-o soluţie de etanol (15 ml) la -10°C. După agitare timp de o oră, se adaugă soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, şi amestecul de reacţie se extrage cu diclormetan. După uscare pe MgSO4, reziduul se purifică pe o coloană de gel de silice, folosind un amestec de diclormetan şi metanol în calitate de eluanţi pentru a se obţine produsul preconizat.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C42 H41 F N6 O4
[M+H]+ calculat: 713,3246
[M+H]+ măsurat: 713,3244
Exemplul 444. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(5-metoxipirazin-2-il)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi amina corespunzătoare în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=62,99:62,72; %H=5,42:5,24; %N=11,30:11,19; %Cl-=4,77:4,67
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C39 H39 Cl N6 O5
[M+H]+ calculat: 707,2743
[M+H]+ măsurat: 707,2747
Exemplul 445. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-[trideuteriometil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Etapa A: 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-[1-(trideuteriometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Intermediarul este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 31'' în Etapa C.
Etapa B: Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-[1-(trideuteriometil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Etapa B din Exemplul 49, înţelegându-se că produsul este supus apoi unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl 1M în eter. După filtrare şi liofilizare într-un amestec de acetonitril/apă, se obţine produsul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,45:65,33; %H=5,78:5,59; %N=10,90:10,82; %Cl-=4,60:4,28
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C42 H40 Cl D3 N6 O4
[M+H]+ calculat: 734,3295
[M+H]+ măsurat: 734,3300
Exemplul 446. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-fluoropirazin-2-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi amina corespunzătoare în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=62,28:62,16; %H=5,10:4,97; %N=11,04:11,35; %Cl-=4,85:4,48
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C38 H36 Cl F N6 O4
[M+H]+ calculat: 695,2543
[M+H]+ măsurat: 695,2545
Exemplul 447. Clorhidrat de 5-(4-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 26 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 1'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,28:65,27; %H=5,77:5,51; %N=12,02:1,90; %Cl-=5,07:4,74
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C38 H39 F N6 O4
[M+H]+ calculat: 663,3090
[M+H]+ măsurat: 663,3084
Exemplul 448. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-[5-ciano-1-(trideuteriometil)-1H-pirol-3-il]-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 32'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=64,69:64,23; %H=5,45:5,47; %N=11,32:11,16; %Cl-=4,77:4,56
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C40 H36 Cl D3 N6 O4
[M+H]+ calculat: 706,2982
[M+H]+ măsurat: 706,2985
Exemplul 449. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-[5-ciano-2-metil-1-(trideuteriometil)-1H-pirol-3-il]-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 33'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,07:64,55; %H=5,62:5,51; %N=11,11:10,98; %Cl-=4,68:4,58
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C41 H38 Cl D3 N6 O4
[M+H]+ calculat: 720,3139
[M+H]+ măsurat: 720,3143
Exemplul 450. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(3-ciano-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 34'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=63,24:62,62; %H=5,31:5,09; %N=13,24:13,04; %Cl-=4,79:4,37
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C39 H38 Cl N7 O4
[M+H]+ calculat: 704,2747
[M+H]+ măsurat: 704,2747
Exemplul 451. Clorhidrat de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 8 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 17'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,64:66,28; %H=5,51:5,45; %N=13,07:12,17; %Cl-=4,73:5,51
Exemplul 452. Clorhidrat de N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,68:64,77; %H=5,94:5,55; %N=11,78:10,69; %Cl-=4,97:6,48
şi
Exemplul 453. Clorhidrat de N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,68:65,43; %H=5,94:5,62; %N=11,78:10,95; %Cl-=4,97:5,60
Compuşii din Exemplele 452 şi 453 sunt obţinuţi în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 8 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi amestecul din Prepararea 27" în Etapa C. La sfârşitul Etapei D, izomerii se separă prin CLIP preparativă folosind acetonitril şi apă-TFA în calitate de eluanţi. După evaporarea solventului şi neutralizare cu bicarbonat de sodiu, produsele sunt supuse unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl 1M în eter. După filtrare şi liofilizare într-un amestec de acetonitril/apă, se obţin produsele din titlu.
Exemplul 454. 5-(5-cloro-2-{[3-(trifluorometil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi 3-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină racemică în Etapa A, şi compusul din Prepararea 18'' în Etapa C.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=64.77:64.81; %H=4.55:4.52; %N=10.21:10.33
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR):
Formula empirică: C37 H31 Cl F3 N5 O3
[M+H]+ calculat: 686,2140
[M+H]+ măsurat: 686,2145
Exemplul 455. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-{5-ciano-2-metil-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirol-3-il}-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 1' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 35'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,71:66,07; %H=5,78:5,82; %N=10,95:10,66; %Cl-=4,62:4,45
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C42 H43 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 731,3107
[M+H]+ măsurat: 731,3109
Exemplul 456. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-{2-[2-(morfolin-4-il)etoxi]pirimidin-5-il}-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 1' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 36'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=63,41:63,51; %H=5,59:5,26; %N=11,09:11,10; %Cl-=4,68:4,46
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C40 H41 Cl N6 O5
[M+H]+ calculat: 721,2900
[M+H]+ măsurat: 721,2907
Exemplul 457. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(6-ciano-5-metoxipiridin-2-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi amina corespunzătoare în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=64,15:63,95; %H=5,25:4,79; %N=10,95:10,97; %Cl-=4,62:4,22
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR):
Formula empirică: C41 H39 Cl N6 O5
[M+H]+ calculat: 731,2743
[M+H]+ măsurat: 731,2746
Exemplul 458. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,4-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 37'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,34:65,68; %H=5,62:5,31; %N=11,15:11,15; %Cl-=4,70:4,33
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C41 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 717,2951
[M+H]+ măsurat: 717,2954
Exemplul 459. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1-etil-2-metil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 38'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,71:65,29; %H=5,78:5,51; %N=10,95:10,95; %Cl-=4,62:4,39
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C42 H43 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 731,3107
[M+H]+ măsurat: 731,3109
Exemplul 460. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-[1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 6' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 22'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=64,58:64,24; %H=6,05:5,88; %N=10,51:10,53; %Cl-=4,43:4,39
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C43 H47 Cl N6 O5
[M+H]+ calculat: 763,3369
[M+H]+ măsurat: 763,3371
Exemplul 461. Clorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 6' în Etapa A, precum şi compusul din Prepararea 29'' în Etapa C, înţelegându-se că Etapa D nu este realizată. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=67,44:66,68; %H=6,05:5,80; %N=10,97:10,95; %Cl-=4,63:4,57
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR):
Formula empirică: C43 H45 Cl N6 O3
[M+H]+ calculat: 729,3314
[M+H]+ măsurat: 729,3316
Exemplul 462. 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, precum şi amina corespunzătoare în Etapa C.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=67.10:66.64; %H=5.63:5.40; %N=10.30:10.24
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C38 H38 Cl N5 O5
[M+H]+ calculat: 680,2634
[M+H]+ măsurat: 680,2637
Exemplul 463. N-(2-etoxipirimidin-5-il)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 8 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 39'' în Etapa C.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=68.17:67.52; %H=5.86:5.60; %N=11.92:11.43
Exemplul 464. Diclorhidrat de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-hidroxipiridin-2-il)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 40'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C41 H40 Cl N7 O4
[M+H]+ calculat: 730,2903
[M+H]+ măsurat: 730,2907
Exemplul 465. Clorhidrat de 5-(4-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 29 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 18'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=65,34:64,81; %H=5,62:5,27; %N=11,15:10,95; %Cl-=4,70:5,09
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C41 H41 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 717,2951
[M+H]+ măsurat: 717,2952
Exemplul 466. Clorhidrat de 5-(4-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 29 şi compusul din Prepararea 3' în Etapa A, şi compusul din Prepararea 1'' în Etapa C. Compusul obţinut este transformat în sare şi liofilizat precum este descris în procedeul general pentru a se obţine compusul din titlu.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=66,77:62,82; %H=5,63:5,29; %N=11,74:11,75; %Cl-=5,01:5,23
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI+/HR, ESI-/LR):
Formula empirică: C38 H39 Cl N6 O4
[M+H]+ calculat: 679,2794
[M+H]+ măsurat: 679,2796
Exemplul 467. 5-(5-cloro-2-{[3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-fenil-1H-pirol-3-carboxamidă
Compusul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, folosind acidul din Prepararea 1 şi 1,2,3,4-tetrahidroizochinolină în Etapa A, şi compusul din Prepararea 2'' în Etapa C.
Microanaliza elementară: (%, teoretică: măsurată)
%C=72.97:72.93; %H=5.25:5.08; %N=7.29:7.34
Spectrometria de masă de înaltă rezoluţie (ESI/FIA/HR şi MS/MS):
Formula empirică: C35 H30 Cl N3 O3
[M+H]+ calculat: 576,2048
[M+H]+ măsurat: 576,2067
STUDIU FARMACOLOGIC
EXEMPLUL A: Inhibarea Bcl-2 prin tehnica de polarizare fluorescentă
Testele de polarizare fluorescentă au fost efectuate pe microplăci (384 godeuri). Proteina Bcl-2, etichetată (histag-Bcl-2 astfel încât Bcl-2 corespunde numărului de acces primar UniProtKB®: P10415), într-o concentraţie finală de 2,50x10-8 M, este amestecată cu o peptidă fluorescentă (Fluorescein-REIGAQLRRMADDLNAQY), într-o concentraţie finală de 1,00x10-8 M într-o soluţie tampon (Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, Tween20 0,05%, pH 7,4), în prezenţa sau absenţa concentraţiilor crescânde de compuşi de testat. După incubare timp de 2 ore, polarizarea fluorescentă este măsurată.
Rezultatele sunt exprimate în IC50 (concentraţia de compus care inhibă polarizarea fluorescentă cu 50%) şi sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos.
Rezultatele arată că compuşii din invenţie inhibă interacţiunea dintre proteina Bcl-2 şi peptida fluorescentă descrisă mai sus.
EXEMPLUL B: Citotoxicitatea in vitro
Studiile de citotoxicitate au fost efectuate pe linia tumorală de leucemie RS4;11.
Celulele sunt distribuite pe microplăci şi expuse compuşilor de testat timp de 48 ore. Viabilitatea celulară este apoi cuantificată printr-o analiză colorimetrică, Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
Rezultatele sunt exprimate în IC50 (concentraţia de compus care inhibă viabilitatea celulară cu 50%) şi sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos.
Rezultatele arată că compuşii din invenţie sunt citotoxici.
Tabelul 1: IC50 a inhibării Bcl-2 (testul de polarizare fluorescentă)
şi a citoxicităţii pentru celulele RS4;11
IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 Exemplul 1 5,0 33,6 Exemplul 2 ND 1660 Exemplul 3 24,6 94,9 Exemplul 4 ND 231 Exemplul 5 21,2 44,8 Exemplul 6 25,2 69 Exemplul 7 25,6 90,6 Exemplul 8 ND 255 Exemplul 9 22,4 87,5 Exemplul 10 16,2 205 Exemplul 11 14,2 202 Exemplul 12 5,5 39,6 Exemplul 13 4,4 19,8 Exemplul 14 3,7 8,23 Exemplul 15 11,1 69,4 Exemplul 16 12,6 22,7 Exemplul 17 8,0 75,2 Exemplul 18 3,9 27,6 Exemplul 19 6,0 65,5 Exemplul 20 4,9 164 Exemplul 21 4,7 79,9 Exemplul 22 6,6 45,7 Exemplul 23 3,6 25,4 Exemplul 24 6,2 79,1 Exemplul 25 4,0 33,3 Exemplul 26 4,1 541 Exemplul 27 5,2 93,4 Exemplul 28 7,5 95,3 Exemplul 29 6,6 47,5 Exemplul 30 4,7 771 Exemplul 31 7,2 89,3 Exemplul 32 13,3 240 Exemplul 33 10,9 57,8 Exemplul 34 8,2 47 Exemplul 35 50,0 560 Exemplul 36 71,4 >600 Exemplul 37 60,4 >600 Exemplul 38 7,5 134 Exemplul 39 7,2 19,7 Exemplul 40 64,4 431 Exemplul 41 10,0 22,6 Exemplul 42 5,2 4,36 Exemplul 43 5,1 28,9 Exemplul 44 3,0 5,41 Exemplul 45 38,9 403 Exemplul 46 76,6 >600 Exemplul 47 5,9 44,5 Exemplul 48 4,4 14,9 Exemplul 49 4,0 14,1 Exemplul 50 5,9 33,1 Exemplul 51 26,7 354 Exemplul 52 28,9 433 Exemplul 53 43,5 293 Exemplul 54 18,0 30,5 Exemplul 55 209,6 >600 Exemplul 56 75,0 >600 Exemplul 57 80,0 >600 Exemplul 58 133,3 >600 Exemplul 59 134,0 >600 Exemplul 60 ND 18,3 Exemplul 61 4,5 37,8 Exemplul 62 14,3 127 Exemplul 63 5,1 11,2 Exemplul 65 21,9 113 Exemplul 66 16,9 241 Exemplul 67 12,5 98,6 Exemplul 68 2,1 20,7 Exemplul 69 5,3 3,68 Exemplul 70 8,5 63,5 Exemplul 71 6,1 12,9 Exemplul 72 7,7 43,6 Exemplul 73 8 42,6 Exemplul 74 4 45,4 Exemplul 75 52,9 367 Exemplul 81 ND 249 Exemplul 82 19,5 427 Exemplul 88 15,9 69,6 Exemplul 92 8,4 37,8 Exemplul 93 19,7 368 Exemplul 94 8,6 104 Exemplul 95 7 174 Exemplul 96 13,5 161 Exemplul 97 19 98 Exemplul 98 7,6 68,3 Exemplul 99 6,4 108 Exemplul 100 22,9 193 Exemplul 101 21,1 743 Exemplul 102 2 6,51 Exemplul 108 3,9 15,4 Exemplul 109 91,5 930 Exemplul 110 8,5 39,5 Exemplul 115 3,6 18,3 Exemplul 116 3,4 47,8 Exemplul 122 3,4 82,4 Exemplul 126 4,2 49,2 Exemplul 127 5,3 111 Exemplul 129 18,1 275 Exemplul 207 4,6 32,2 Exemplul 209 7,4 25,4 Exemplul 210 8,8 47,2 Exemplul 214 6,3 236 Exemplul 230 5,1 18,3 Exemplul 358 14,8 165 Exemplul 384 9,7 216 Exemplul 385 5,7 28,7 Exemplul 386 2,6 9,23 Exemplul 387 20,6 243 Exemplul 388 3,6 16,5 Exemplul 389 14,7 208 Exemplul 390 21,2 173 Exemplul 391 30,3 255 Exemplul 392 3,8 11,4 Exemplul 393 2,1 1,95 Exemplul 394 2,5 2,76 Exemplul 395 3,5 7,57 Exemplul 396 15,7 116 Exemplul 397 4,5 37,1 Exemplul 398 3,9 13,4 Exemplul 399 9,9 155 Exemplul 400 49 469 Exemplul 401 8 24,3 Exemplul 402 26,1 241 Exemplul 403 24,2 289 Exemplul 404 24,4 85,5 Exemplul 406 4,2 10,6 Exemplul 407 20,6 150 Exemplul 408 5,4 4,46 Exemplul 409 12,2 41,9 Exemplul 410 9,9 61,6 Exemplul 411 5,5 32,8 Exemplul 412 3,1 0,398 Exemplul 413 3,1 9,43 Exemplul 415 3,8 29,9 Exemplul 416 2,9 42,5 Exemplul 417 3 11 Exemplul 418 10,1 159 Exemplul 419 2,8 15,8 Exemplul 420 6,1 51,8 Exemplul 421 2,5 3,73 Exemplul 422 9,2 101 Exemplul 423 11,7 344 Exemplul 424 13,6 102 Exemplul 425 4,2 62 Exemplul 426 5,2 139 Exemplul 427 2,2 23,3 Exemplul 428 3,5 59,2 Exemplul 429 3,1 109 Exemplul 430 19,9 328 Exemplul 431 3 89 Exemplul 432 3,4 76,6 Exemplul 433 2,6 48,2 Exemplul 434 3,5 45,7 Exemplul 435 14,9 441 Exemplul 436 49,1 338 Exemplul 437 4,4 70,5 Exemplul 438 11,3 379 Exemplul 439 6,1 329 Exemplul 440 2,6 13,6 Exemplul 441 3,5 132 Exemplul 442 3 42,8 Exemplul 443 ND 57,9 Exemplul 444 5,5 181 Exemplul 445 2 19 Exemplul 446 7,8 249 Exemplul 447 20 >600 Exemplul 448 2,4 12,1 Exemplul 449 1,7 11,9 Exemplul 450 2,7 53,2 Exemplul 451 2,9 102 Exemplul 452 8,3 112 Exemplul 453 6,9 99,9 Exemplul 454 6,5 158 Exemplul 455 1,9 11,8 Exemplul 456 2,7 80,6 Exemplul 457 ND 80,4 Exemplul 458 10,5 197 Exemplul 459 2,5 5,93 Exemplul 460 2,8 22,9 Exemplul 461 3,1 18,6 Exemplul 462 13,3 368 Exemplul 463 ND 40,8 Exemplul 464 36,6 723 Exemplul 465 ND 50,6 Exemplul 466 ND 493 Exemplul 467 19,2 188
ND: nedeterminat
EXEMPLUL C: Inducerea activităţii caspazelor in vivo
Capacitatea compuşilor din invenţie de a activa caspaza 3 este evaluată într-un model de xenogrefă a celulelor leucemice RS4;11.
1x107 celule RS4;11 sunt grefate subcutanat în şoareci cu imunodepresie (tulpina SCID). 25 - 30 de zile după grefă, animalele sunt tratate oral cu diverşi compuşi. Şaisprezece ore după tratament, masele tumorale sunt recuperate şi lizate, iar activitatea caspazei 3 este măsurată în lizatele tumorale.
Această măsurare enzimatică este realizată prin analiza aspectului exterior al unui produs de clivaj fluorigenic (activitatea DEVDase, Promega). Aceasta este exprimată sub forma unui factor de activare ce corespunde raportului dintre cele două activităţi caspaze: activitatea pentru şoarecii trataţi divizată de activitatea pentru şoarecii de control.
Rezultatele obţinute arată că compuşii din invenţie sunt capabili să inducă apoptoza în celulele tumorale RS4;11 in vivo.
EXEMPLUL D: Cuantificarea formei clivate a caspazei 3 in vivo.
Capacitatea compuşilor din invenţie de a activa caspaza 3 este evaluată într-un model de xenogrefă a celulelor leucemice RS4;11.
1x107 celule RS4;11 sunt grefate subcutanat în şoareci cu imunodepresie (tulpina SCID). 25 - 30 de zile după grefă, animalele sunt tratate oral cu diverşi compuşi. După tratament, masele tumorale sunt recuperate şi lizate, iar forma clivată (activată) a caspazei 3 este cuantificată în lizatele tumorale.
Cuantificarea se efectuează cu ajutorul testului "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform", care testează în mod specific forma clivată a caspazei 3. Aceasta este exprimată sub forma unui factor de activare ce corespunde raportului dintre cantitatea caspazei clivate 3 în şoarecii trataţi divizată de cantitatea caspazei clivate 3 în şoarecii de control.
Rezultatele arată că compuşii din invenţie sunt capabili să inducă apoptoza în celulele tumorale RS4;11 in vivo.
Tabelul 2: Factorii de activare a caspazelor (testul MSD a caspazei clivate 3 în tumorile şoarecilor trataţi faţă de şoarecii de control) in vivo, după tratamentul pe cale orală (dozele exacte sunt indicate între paranteze)
Compusul testat Perioada de timp după care tumoarea este înlăturată (T) Factorul de activare ± SEM (faţă de control) Exemplul 25 2 ore 45,7 ± 2,0 (25 mg/kg) Exemplul 28 2 ore 72,3 ± 5,4 (12,5 mg/kg) Exemplul 47 2 ore 12,3 ± 2,4 (25 mg/kg) Exemplul 61 2 ore 76,0 ± 5,2 (12,5 mg/kg) Exemplul 67 2 ore 29,8 ± 4,0 (25 mg/kg) Exemplul 71 2 ore 46,8 ± 16,1 (25 mg/kg) Exemplul 74 2 ore 24,5 ± 7,4 (12,5 mg/kg) Exemplul 108 2 ore 22,6 ± 2,4 (12,5 mg/kg) Exemplul 230 2 ore 42,2 ± 9,3 (25 mg/kg) Exemplul 386 2 ore 52,0 ± 8,6 (12,5 mg/kg) Exemplul 388 2 ore 85,7 ± 3,7 (25 mg/kg) Exemplul 421 2 ore 38,7 ± 10,7 (12,5 mg/kg) Exemplul 449 2 ore 50,5 ± 3,4 (12,5 mg/kg)
EXEMPLUL E: Activitatea anti-tumorală in vivo
Activitatea anti-tumorală a compuşilor invenţiei este evaluată într-un model de xenogrefă a celulelor leucemice RS4;11.
1x107 celule RS4;11 sunt grefate subcutanat în şoareci cu imunodepresie (tulpina SCID). 25 - 30 de zile după grefă, atunci când masa tumorală a ajuns la circa 150 mm3, şoarecii sunt trataţi oral cu diferiţi compuşi în două regimuri diferite (tratament zilnic timp de cinci zile pe săptămână în decursul a două săptămâni, sau două tratamente pe săptămână în decursul a două săptămâni). Masa tumorală este măsurată de două ori pe săptămână de la începutul tratamentului.
Rezultatele obţinute corespunzător arată că compuşii din invenţie sunt capabili să inducă regresia semnificativă a tumorii, care poate fi totală, în timpul perioadei de tratament.
EXEMPLUL F: Compoziţie farmaceutică: Comprimate
1000 de comprimate care conţin o doză de 5 mg de un compus selectat din Exemplele 1 - 467......... 5 g
Amidon de grâu 20 g Amidon de porumb 20 g Lactoză 30 g Stearat de magneziu 2 g Silice 1 g Hidroxipropilceluloză 2 g
1. WO 2006023778 A2 2006.03.02
2. WO 2012162365 A1 2012.11.29

Claims (26)

1. Compus cu formula (I):
unde: - A1 şi A2, independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen sau halogen, o grupare polihaloalchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată sau o grupare cicloalchil, - T reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional cu 1…3 atomi de halogen, o grupare alchil (C1-C4)-NR1R2, sau o grupare alchil (C1-C4)-OR6, - R1 şi R2, independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, sau R1 şi R2 formează cu atomul de azot care îi poartă un heterocicloalchil, - R3 reprezintă o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchenil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchinil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare cicloalchil, o grupare cicloalchil (C3-C10) alchil (C2-C6), în care fracţiunea alchil este liniară sau ramificată, o grupare heterocicloalchil, o grupare aril sau o grupare heteroaril, înţelegându-se că unul sau mai mulţi atomi de carbon din grupările precedente, sau ai substituenţilor posibili ai acestora, pot fi deuteraţi, - R4 reprezintă o grupare aril, o grupare heteroaril, o grupare cicloalchil sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, înţelegându-se că unul sau mai mulţi atomi de carbon din grupele precedente, sau ai substituenţilor posibili ai acestora, pot fi deuteraţi, - R5 reprezintă un atom de hidrogen sau halogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, sau o grupare alcoxi (C1-C6) liniară sau ramificată, - R6 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, - Ra, Rb, Rc şi Rd, independent unul de celălalt, reprezintă R7, un atom de halogen, o grupare alcoxi (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare hidroxi, o grupare polihaloalchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare trifluorometoxi, -NR7R7', nitro, R7-CO-alchil(C0-C6)-, R7-CO-NH-alchil(C0-C6)-, NR7R7'-CO-alchil(C0-C6)-, NR7R7'-CO-alchil(C0-C6)-O-, R7-SO2-NH-alchil(C0-C6)-, R7-NH-CO-NH-alchil(C0-C6)-, R7-O-CO-NH-alchil(C0-C6), o grupare heterocicloalchil, sau substituenţii uneia dintre perechile (Ra,Rb), (Rb,Rc) sau (Rc,Rd) formează împreună cu atomii de carbon care îi poartă un inel compus din 5…7 membri inelari, care pot conţine 1…2 heteroatomi selectaţi dintre oxigen şi sulf, înţelegându-se, de asemenea, că unul sau mai mulţi atomi de carbon ai inelului definiţi mai sus pot fi deuteraţi sau substituiţi cu 1…3 grupări selectate dintre halogen sau alchil(C1-C6) liniar sau ramificat, - R7 şi R7', independent unul de celălalt, reprezintă un hidrogen, un alchil (C1-C6) liniar sau ramificat, un alchenil (C2-C6) liniar sau ramificat, un alchinil (C2-C6) liniar sau ramificat, un aril sau un heteroaril, sau R7 şi R7', împreună cu atomul de azot care îi poartă, formează un heterociclu compus din 5…7 membri inelari, înţelegându-se că: - "aril" înseamnă o grupare fenil, naftil, bifenil sau indenil, - "heteroaril" înseamnă orice grupare mono- sau biciclică compusă din 5…10 membri inelari, având, cel puţin, o fracţiune aromatică şi conţinând 1…4 heteroatomi selectaţi dintre oxigen, sulf şi azot, inclusiv atomi de azot cuaternar, - "cicloalchil" înseamnă orice grupare mono- sau biciclică, nearomatică, carbociclică care conţine 3…10 membri inelari, - "heterocicloalchil" înseamnă orice grupare mono- sau biciclică, nearomatică, condensată sau spiro compusă din 3…10 membri inelari şi care conţine 1…3 heteroatomi selectaţi dintre oxigen, sulf, SO, SO2 şi azot, - fiind posibil ca grupările aril, heteroaril, cicloalchil şi heterocicloalchil astfel definite şi grupările alchil, alchenil, alchinil şi alcoxi să fie substituite cu 1…3 grupări selectate dintre alchil (C1-C6) liniar sau ramificat, substituit opţional, spiro (C3-C6), alcoxi (C1-C6) liniar sau ramificat, substituit opţional, (C1-C6)alchil-S-, hidroxi, oxo (sau N-oxid, după caz), nitro, ciano, -COOR', -OCOR', NR'R", polihaloalchil (C1-C6) liniar sau ramificat, trifluormetoxi, (C1-C6)alchilsulfonil, halogen, aril opţional substituit, heteroaril, ariloxi, ariltio, cicloalchil, heterocicloalchil opţional substituit cu unul sau mai mulţi atomi de halogen sau grupări alchil, înţelegându-se că R' şi R", independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional, enantiomerii şi diastereoizomerii lor, şi sărurile de adiţie ale acestora cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
2. Compus cu formula (I) conform revendicării 1, unde A1 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare metil.
3. Compus cu formula (I) conform revendicării 1 sau 2, unde A2 reprezintă o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional cu o grupare selectată dintre halogen, hidroxi, alcoxi (C1-C6) liniar sau ramificat, NR'R" şi morfolină.
4. Compus cu formula (I) conform revendicării 1 sau 2, unde A2 reprezintă o grupare polihaloalchil (C1-C6) liniară sau ramificată sau o grupare ciclopropil.
5. Compus cu formula (I) conform uneia dintre revendicările 1 - 3, unde A1 şi A2 reprezintă ambele o grupare metil.
6. Compus cu formula (I) conform uneia dintre revendicările 1 - 5, unde T reprezintă o grupare metil, aminometil, (morfolin-4-il)metil, (4-metilpiperazin-1-il)metil, 2-(morfolin-4-il)etil, [2-(morfolin-4-il)etoxi]metil, hidroximetil, [2-(dimetilamino)etoxi]metil, hexahidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8(1H)-ilmetil, 1-oxa-6-azaspiro[3,3]hept-6-ilmetil, 3-(morfolin-4-il)propil sau trifluorometil.
7. Compus cu formula (I) conform uneia dintre revendicările 1 - 6, unde Ra şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen şi (Rb,Rc), împreună cu atomii de carbon care îi poartă, formează o grupare 1,3-dioxolan sau o grupare 1,4-dioxan; sau Ra, Rc şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen şi Rb reprezintă un atom de hidrogen sau halogen sau o grupare metoxi.
8. Compus cu formula (I) conform uneia dintre revendicările 1 - 6, unde: Ra şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen, Rb reprezintă un atom de hidrogen sau halogen şi Rc reprezintă o grupare hidroxi sau metoxi; sau: Ra şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen, Rb reprezintă o grupare hidroxi sau metoxi şi Rc reprezintă un atom de halogen.
9. Compus cu formula (I) conform uneia dintre revendicările 1 - 6, unde Ra, Rb şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen şi Rc reprezintă o grupare selectată dintre R7-CO-NH-alchil(C0-C6)-, R7-SO2-NH-alchil(C0-C6)-, R7-NH-CO-NH-alchil(C0-C6)- şi R7-O-CO-NH-alchil(C0-C6)-.
10. Compus cu formula (I) conform uneia dintre revendicările 1 - 9, unde R4 reprezintă o grupare fenil, 4-hidroxifenil, 3-fluoro-4-hidroxifenil, 2-hidroxipirimidină sau 3-hidroxipirimidină.
11. Compus cu formula (I) conform uneia dintre revendicările 1 - 10, unde R3 reprezintă o grupare aril sau heteroaril.
12. Compus cu formula (I) conform uneia dintre revendicările 1 - 10, unde R3 reprezintă o grupare selectată dintre metil, fenil, 1H-pirazol, 1H-indol, 1H-indazol, piridină, pirimidină, 1H-pirolo[2,3-b]piridină, 2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridină, 1H-benzimidazol, 1H-pirol, 1H-pirolo[2,3-c]piridină, 1H-pirolo[3,2-b]piridină, 5H-pirolo[3,2-d]pirimidină, tiofen, pirazină, 1H-pirazolo[3,4-b]piridină, 1,2-oxazol şi 1H-pirazolo[1,5-a]pirimidină, aceste grupări având opţional unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi dintre halogen, alchil (C1-C6) liniar sau ramificat, alcoxi (C1-C6) liniar sau ramificat, ciano, ciclopropil, oxetan, tetrahidrofuran, -CO-O-CH3, trideuteriometil, 2-(morfolin-4-il)etil şi 2-(morfolin 4-il)etoxi.
13. Compus cu formula (I) conform revendicării 10, unde R3 reprezintă un alchil (C1-C6) liniar sau ramificat sau un heteroaril substituit opţional cu un alchil (C1-C6) liniar sau ramificat, iar R4 reprezintă o grupare 4-hidroxifenil.
14. Compus cu formula (I) conform revendicării 1, selectat din următoarea listă: - 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă, - 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă, - N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă, - N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-5-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă, - 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă, - 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă, - 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(piridin-4-il)-1H-pirol-3-carboxamidă, - 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1-metil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, - N-(5-ciano-1-metil-1H-pirol-3-il)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, - 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, - 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirol-3-carboxamidă, - N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, - 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-2-metil-1-(trideuteriometil)-1H-pirol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-carboxamidă, enantiomerii şi diastereoizomerii lor, şi sărurile de adiţie ale acestora cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
15. Procedeu de obţinere a compuşilor cu formula (I) conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că în calitate de material iniţial este utilizat compusul cu formula (II):
unde Ra, Rb, Rc şi Rd sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I), compusul respectiv cu formula (II) fiind supus unei reacţii Heck, într-un mediu apos sau organic, în prezenţa unui catalizator de paladiu, unei baze, unei fosfine şi a compusului cu formula (III):
unde grupările A1 şi A2 sunt astfel cum au fost definite pentru formula (I) şi Alk reprezintă un alchil (C1-C6) liniar sau ramificat, pentru a obţine compusul cu formula (IV):
unde A1, A2, Ra, Rb, Rc şi Rd sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I) şi Alk este astfel cum a fost definit mai sus, funcţia aldehidă a compusului cu formula (IV) fiind oxidată în acid carboxilic pentru a forma compusul cu formula (V):
unde A1, A2, Ra, Rb, Rc şi Rd sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I) şi Alk este astfel cum a fost definit mai sus, compusul respectiv cu formula (V) fiind apoi supus cuplării peptidice cu un compus cu formula (VI):
unde T şi R5 sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I), pentru a obţine compusul cu formula (VII):
unde A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd şi R5 sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I) şi Alk este astfel cum a fost definit mai sus, funcţia ester a compusului cu formula (VII) fiind hidrolizată pentru a se obţine acidul carboxilic sau carboxilatul corespunzător, care poate fi transformat într-un derivat de acid, cum ar fi clorura de acil sau anhidrida corespunzătoare înainte de a fi cuplat cu o amină NHR3R4, unde R3 şi R4 au aceleaşi semnificaţii ca în formula (I), pentru a se obţine compusul cu formula (I), compusul cu formula (I), care poate fi purificat conform unei tehnici de separare obişnuită, care este transformat, la dorinţă, în sărurile sale de adiţie cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic şi care este opţional separat în izomerii săi conform unei tehnici de separare obişnuită, înţelegându-se că în orice moment considerat oportun în cursul procedeului descris mai sus, anumite grupări (hidroxi, amino) de reactivi sau intermediari de sinteză pot fi protejate şi apoi deprotejate conform cerinţelor de sinteză.
16. Procedeu de obţinere a compuşilor cu formula (I'), cazuri particulare ale compuşilor cu formula (I) conform revendicării 1 precum sunt definite mai jos:
unde: - A1, A2, Ra, Rd, R3, R4, T şi R5 sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I), - Rb şi Rc sunt astfel încât unul reprezintă un hidrogen şi altul o grupare selectată dintre R7-CO-NH-alchil(C0-C6)-, R7-SO2-NH-alchil(C0-C6)-, R7-NH-CO-NH-alchil(C0-C6)- şi R7-O-CO-NH-alchil(C0-C6)-, R7 fiind astfel cum a fost definit pentru formula (I), procedeul respectiv de obţinere utilizând în calitate de material iniţial un compus cu formula (II'):
unde: - unde Ra şi Rd sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I), - Hal reprezintă un atom de halogen, - X1 şi X2 sunt astfel încât unul reprezintă o grupare alchil (C0-C6)-NH2, în timp ce celălalt reprezintă un atom de hidrogen, compusul cu formula (II') fiind apoi supus cuplării peptidice cu un compus cu formula (VI):
unde T şi R5 sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I), pentru a obţine compusul cu formula (III'):
unde: - Ra, Rd, T şi R5 sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I), - Hal reprezintă un atom de halogen, - X1 şi X2 sunt astfel încât unul reprezintă o grupare alchil (C0-C6)-NH2, în timp ce celălalt reprezintă un atom de hidrogen, compusul cu formula (III') fiind supus unei reacţii Heck, într-un mediu apos sau organic, în prezenţa unui catalizator de paladiu, unei baze, unei fosfine şi compusului cu formula (IV'):
unde A1, A2, R3 şi R4 sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I), pentru a forma compusul cu formula (V'):
unde: - A1, A2, Ra, Rd, R3, R4, T şi R5 sunt astfel cum au fost definiţi pentru formula (I), - X1 şi X2 sunt astfel încât unul reprezintă o grupare alchil (C0-C6)-NH2, în timp ce celălalt reprezintă un atom de hidrogen, compusul cu formula (V') fiind apoi supus unei reacţii de acilare sau sulfonilare pentru a obţine compusul cu formula (I'), compusul cu formula (I') care poate fi purificat conform unei tehnici de separare obişnuite, care este transformat, la dorinţă, în sărurile sale de adiţie cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic şi care este opţional separat în izomerii săi conform unei tehnici de separare obişnuite, înţelegându-se că în orice moment considerat oportun în cursul procedeului descris mai sus, anumite grupări (hidroxi, amino) de reactivi sau intermediari de sinteză pot fi protejate şi apoi deprotejate conform cerinţelor de sinteză.
17. Procedeu conform revendicării 15 sau 16 pentru obţinerea unui compus cu formula (I), unde una dintre grupările R3 sau R4 este substituită cu o funcţie hidroxi, caracterizată prin aceea că amina NHR3R4 este supusă în prealabil unei reacţii de protecţie a funcţiei hidroxi înainte de orice cuplare cu acidul carboxilic format din compusul cu formula (VII), sau cu un derivat de acid corespunzător al acestuia, compusul rezultat protejat cu formula (I) fiind supus ulterior unei reacţii de deprotejare şi apoi fiind transformat opţional într-una din sărurile sale de adiţie cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
18. Compoziţie farmaceutică care conţine un compus cu formula (I) conform uneia dintre revendicările 1 - 14 sau o sare de adiţie a acestuia cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic în combinaţie cu unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.
19. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 18 pentru utilizarea în calitate de agent proapoptotic.
20. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 18 pentru utilizarea în tratamentul formelor de cancer, bolilor autoimune şi bolilor sistemului imunitar.
21. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 18 pentru utilizarea în tratamentul formelor de cancer la vezica urinară, cerebral, mamar, de uter, leucemiilor limfoide cronice, cancerului colorectal, formelor de cancer la esofag şi ficat, leucemiilor limfoblastice, limfoamelor non-Hodgkin, melanoamelor, hemopatiilor maligne, mieloamelor, cancerului ovarian, cancerului pulmonar cu celule non-mici, cancerului de prostată şi cancerului pulmonar cu celule mici.
22. Compus cu formula (I) conform uneia dintre revendicările 1 - 14, sau o sare de adiţie a acestuia cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic, pentru utilizarea în tratamentul formelor de cancer la vezica urinară, cerebral, mamar, de uter, leucemiilor limfoide cronice, cancerului colorectal, formelor de cancer la esofag şi ficat, leucemiilor limfoblastice, limfoamelor non-Hodgkin, melanoamelor, hemopatiilor maligne, mieloamelor, cancerului ovarian, cancerului pulmonar cu celule non-mici, cancerului de prostată şi cancerului pulmonar cu celule mici.
23. Asociere a unui compus cu formula (I) conform oricăreia dintre revendicările 1 - 14 cu un agent anticanceros selectat dintre agenţii genotoxici, toxinele mitotice, anti-metaboliţi, inhibitori de proteazom, inhibitori de kinază şi anticorpi.
24. Compoziţie farmaceutică care conţine o asociere conform revendicării 23 în combinaţie cu unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.
25. Asociere conform revendicării 23 pentru utilizarea în tratamentul formelor de cancer.
26. Compus cu formula (I) conform oricăreia dintre revendicările 1 - 14 pentru utilizarea în asociere cu radioterapia în tratamentul formelor de cancer.
MDA20140072A 2013-07-23 2014-07-15 Noi compuşi ai pirolului, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care îi conţin MD4575C1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1357258A FR3008975A1 (fr) 2013-07-23 2013-07-23 Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20140072A2 MD20140072A2 (ro) 2015-01-31
MD4575B1 MD4575B1 (ro) 2018-06-30
MD4575C1 true MD4575C1 (ro) 2019-01-31

Family

ID=50023639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20140072A MD4575C1 (ro) 2013-07-23 2014-07-15 Noi compuşi ai pirolului, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care îi conţin

Country Status (48)

Country Link
US (7) US9108983B2 (ro)
EP (1) EP2829539B1 (ro)
JP (1) JP5923560B2 (ro)
KR (2) KR101712111B1 (ro)
CN (3) CN106674196A (ro)
AR (1) AR096979A1 (ro)
AU (1) AU2014203521B2 (ro)
BR (1) BR102014017950B1 (ro)
CA (1) CA2856505C (ro)
CL (1) CL2014001853A1 (ro)
CR (1) CR20140307A (ro)
CU (1) CU24315B1 (ro)
CY (1) CY1118756T1 (ro)
DK (1) DK2829539T3 (ro)
DO (1) DOP2014000154A (ro)
EA (1) EA026906B1 (ro)
ES (1) ES2620515T3 (ro)
FR (1) FR3008975A1 (ro)
GE (1) GEP201706686B (ro)
GT (1) GT201400144A (ro)
HK (1) HK1203506A1 (ro)
HR (1) HRP20170349T1 (ro)
HU (1) HUE033361T2 (ro)
IL (1) IL233343A (ro)
JO (1) JO3275B1 (ro)
LT (1) LT2829539T (ro)
MA (1) MA37206B1 (ro)
MD (1) MD4575C1 (ro)
ME (1) ME02635B (ro)
MX (1) MX348370B (ro)
MY (1) MY173259A (ro)
NI (1) NI201400079A (ro)
PE (2) PE20150399A1 (ro)
PH (1) PH12014000179A1 (ro)
PL (1) PL2829539T3 (ro)
PT (1) PT2829539T (ro)
RS (1) RS55838B1 (ro)
RU (1) RU2607788C2 (ro)
SA (1) SA114350670B1 (ro)
SG (1) SG10201403750UA (ro)
SI (1) SI2829539T1 (ro)
SV (1) SV2014004770A (ro)
TN (1) TN2014000278A1 (ro)
TW (1) TWI549948B (ro)
UA (1) UA115773C2 (ro)
UY (1) UY35639A (ro)
WO (1) WO2015011400A1 (ro)
ZA (1) ZA201405323B (ro)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3008975A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MA45718A (fr) * 2016-07-22 2019-05-29 Servier Lab Combinaison d'un inhibiteur de bcl-2 et d'un inhibiteur de mcl-1, utilisations et compositions pharmaceutiques associées
WO2018015526A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
WO2018158225A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
FR3072679B1 (fr) * 2017-10-25 2020-10-30 Servier Lab Nouveaux derives macrocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA3102598A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1
UY38431A (es) * 2018-10-31 2020-05-29 Servier Lab Formulación basada en ciclodextrina de un inhibidor de bcl-2
AU2019370926B2 (en) * 2018-10-31 2024-11-07 Les Laboratoires Servier Novel salt of a Bcl-2 inhibitor, related crystalline form, method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
AR117255A1 (es) * 2018-12-06 2021-07-21 Servier Lab Formas cristalinas de un inhibidor de mcl-1, un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que las contienen
JP7212781B2 (ja) 2018-12-19 2023-01-25 ディスアーム セラピューティクス， インコーポレイテッド 神経保護剤と組み合わせたｓａｒｍ１の阻害剤
WO2020139044A1 (ko) * 2018-12-27 2020-07-02 홀로스메딕 주식회사 신규한 화합물 및 이를 포함하는 항암 활성 증진용 약학 조성물
JP7195027B2 (ja) 2018-12-27 2022-12-23 ホロスメディック 新規の化合物およびこれを含む抗癌活性増進用薬学組成物
US20220211718A1 (en) * 2019-05-14 2022-07-07 Les Laboratoires Servier Bcl-2 inhibitors for use in the treatment of a bcl-2 mediated cancer carrying the gly101val mutation
WO2020236825A2 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Novartis Ag Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
KR20230044452A (ko) 2020-07-31 2023-04-04 르 라보레또레 쎄르비에르 암을 치료하기 위한 bcl-2 억제제 및 저메틸화제의 조합물, 이의 용도 및 약학적 조성물
WO2022090443A1 (en) 2020-10-30 2022-05-05 Les Laboratoires Servier Administration and dose regimen for a combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl1 inhibitor
CA3202759A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Novartis Ag Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
CN117794929A (zh) 2021-02-02 2024-03-29 法国施维雅药厂 选择性bcl-xl protac化合物及使用方法
CN113129644B (zh) * 2021-03-05 2022-03-08 中国人民解放军国防科技大学 基于球面扫描线的船舶三维特征航线提取方法
EP4313964A1 (en) * 2021-03-24 2024-02-07 Les Laboratoires Servier New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h )-carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds
EP4332091A4 (en) * 2021-04-26 2025-06-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. METHOD FOR PREPARING A PYRROLAMIDE COMPOUND
WO2023129553A1 (en) * 2021-12-29 2023-07-06 Eil Therapeutics, Inc. Bcl-2 inhibitors
CN114736156B (zh) * 2022-05-18 2024-03-19 中捷四方生物科技股份有限公司 一种白叶藤碱简化衍生物的制备方法及用途
KR20250027281A (ko) 2022-05-20 2025-02-25 노파르티스 아게 Epha2 bcl-xl 억제제 항체-약물 접합체 및 그의 사용 방법
CN119562832A (zh) 2022-05-20 2025-03-04 诺华股份有限公司 Met bcl-xl抑制剂抗体-药物缀合物及其使用方法
IL317101A (en) 2022-05-20 2025-01-01 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of anticancer compounds and methods of using them
CN115960121B (zh) * 2022-10-27 2025-09-12 南通药明康德医药科技有限公司 一种合成1-(3-氧杂丁环烷基)-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的方法
WO2024189481A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Novartis Ag Panras inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2025111431A1 (en) * 2023-11-22 2025-05-30 Les Laboratoires Servier Anti-cd7 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2025111450A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Les Laboratoires Servier Anti-cd74 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2025215536A1 (en) 2024-04-10 2025-10-16 Novartis Ag Macrocyclic panras inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2212092A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Makoto Shibata Pyrroloazepine derivatives
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
JP2008511548A (ja) * 2004-08-20 2008-04-17 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 抗アポトーシスｂｃｌ−２ファミリーメンバーの低分子阻害剤およびその使用法
EP1812450A2 (en) 2004-11-10 2007-08-01 Eli Lilly And Company Tgf-beta inhibitors
US20080227792A1 (en) * 2005-02-15 2008-09-18 Novo Nordisk A/S 3,4-Dihydro-1H-Isoquinoline-2-Carboxylic Acid 5-Aminopyridin-2-Yl Esters
EP1861393A2 (en) * 2005-03-04 2007-12-05 AstraZeneca AB Pyrrole derivatives as dna gyrase and topoisomerase inhibitors
US7706888B2 (en) 2006-07-14 2010-04-27 Med-El Elektromedizinische Geraete Gmbh Bi-planar electrode with shunting gates
SE531110C2 (sv) 2006-07-14 2008-12-23 Vaelinge Innovation Ab Låssystem omfattande ett kombinationslås för paneler
AU2007272441A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Smithkline Beecham Corporation Antiviral agents
WO2009073545A2 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Maxthera, Inc. Tetrahydro-isoquinoline ppat inhibitors as antibacterial agents
MX2011006509A (es) 2008-12-19 2011-10-19 Genentech Inc Compuestos heterociclicos y métodos de uso.
US8557612B2 (en) 2009-06-26 2013-10-15 California Institute Of Technology Method for fabricating micro and nanostructures in a material
US9346795B2 (en) * 2011-05-25 2016-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Substituted sulfonamides useful as antiapoptotic Bcl inhibitors
JP2015503517A (ja) * 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
EP2794592A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
FR2986002B1 (fr) * 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008975A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
AR096979A1 (es) 2016-02-10
MA37206B1 (fr) 2018-09-28
BR102014017950B1 (pt) 2020-05-19
FR3008975A1 (fr) 2015-01-30
KR20150011786A (ko) 2015-02-02
ES2620515T3 (es) 2017-06-28
US10265323B2 (en) 2019-04-23
CN104341395B (zh) 2017-07-04
PH12014000179B1 (en) 2016-01-18
MX2014008867A (es) 2015-05-28
GT201400144A (es) 2015-11-24
JO3275B1 (ar) 2018-09-16
US9108983B2 (en) 2015-08-18
US20190192528A1 (en) 2019-06-27
CA2856505A1 (fr) 2015-01-23
RS55838B1 (sr) 2017-08-31
AU2014203521B2 (en) 2018-09-27
CN106674196A (zh) 2017-05-17
MX348370B (es) 2017-06-08
CY1118756T1 (el) 2017-07-12
PE20190653A1 (es) 2019-05-08
IL233343A (en) 2017-06-29
HK1203506A1 (en) 2015-10-30
EA201400753A1 (ru) 2015-03-31
MD20140072A2 (ro) 2015-01-31
KR20170001695A (ko) 2017-01-04
SG10201403750UA (en) 2015-02-27
US20240245699A1 (en) 2024-07-25
AU2014203521A1 (en) 2015-02-12
HRP20170349T1 (hr) 2017-04-21
KR101712111B1 (ko) 2017-03-03
US20200261464A1 (en) 2020-08-20
CU20140081A7 (es) 2016-02-29
CN104341395A (zh) 2015-02-11
PT2829539T (pt) 2017-01-27
US20150031673A1 (en) 2015-01-29
ZA201405323B (en) 2015-09-30
RU2014130125A (ru) 2016-02-20
RU2607788C2 (ru) 2017-01-10
US20170202851A1 (en) 2017-07-20
CN106674201A (zh) 2017-05-17
CU24315B1 (es) 2018-02-08
PH12014000179A1 (en) 2016-01-18
WO2015011400A1 (fr) 2015-01-29
CL2014001853A1 (es) 2015-06-26
UA115773C2 (uk) 2017-12-26
GEP201706686B (en) 2017-06-26
ME02635B (me) 2017-06-20
JP2015028018A (ja) 2015-02-12
DOP2014000154A (es) 2014-10-15
NI201400079A (es) 2014-10-24
HK1201529A1 (en) 2015-09-04
DK2829539T3 (en) 2017-04-03
MY173259A (en) 2020-01-09
EP2829539A1 (fr) 2015-01-28
US10688101B2 (en) 2020-06-23
PL2829539T3 (pl) 2017-08-31
US9598427B2 (en) 2017-03-21
MD4575B1 (ro) 2018-06-30
SV2014004770A (es) 2015-01-28
EP2829539B1 (fr) 2016-12-21
SA114350670B1 (ar) 2016-02-09
US20150313907A1 (en) 2015-11-05
UY35639A (es) 2015-02-27
PE20150399A1 (es) 2015-04-11
HUE033361T2 (hu) 2017-11-28
SI2829539T1 (sl) 2017-04-26
TW201512186A (zh) 2015-04-01
CR20140307A (es) 2014-11-17
LT2829539T (lt) 2017-02-27
CA2856505C (fr) 2017-06-27
BR102014017950A2 (pt) 2015-11-17
TWI549948B (zh) 2016-09-21
US20210290631A1 (en) 2021-09-23
EA026906B1 (ru) 2017-05-31
JP5923560B2 (ja) 2016-05-24
TN2014000278A1 (fr) 2015-09-30
NZ626623A (en) 2016-01-29
US11058689B2 (en) 2021-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11058689B2 (en) Pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical
RU2646223C2 (ru) Новые индолизиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
US11028070B2 (en) Isoindoline or isoquinoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MD4551C1 (ro) Derivaţi pe bază de tetrahidroizochinoline şi N-(fenilfosfat)amide, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care îi conţin
MD4643C1 (ro) Noi compuşi de indolizină, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care le conţin
NZ626623B (en) New pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued
TH4A Change/correction in patent specification

Free format text: CHANGE OF APPLICANT ADDRESS