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ES2616679T3 - Nuevos derivados de indolizina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Nuevos derivados de indolizina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen para el tratamiento del cáncer Download PDF

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ES2616679T3
ES2616679T3 ES13704189.3T ES13704189T ES2616679T3 ES 2616679 T3 ES2616679 T3 ES 2616679T3 ES 13704189 T ES13704189 T ES 13704189T ES 2616679 T3 ES2616679 T3 ES 2616679T3
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ES
Spain
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compound
preparation
phenyl
methyl
carbonyl
Prior art date
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Active
Application number
ES13704189.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Thierry Le Diguarher
Patrick Casara
Jérôme-Benoît STARCK
Jean-Michel Henlin
James Edward Paul Davidson
James Brooke MURRAY
Christopher John GRAHAM
I-Jen Chen
Olivier Geneste
John Hickman
Stéphane DEPIL
Arnaud Le Tiran
Miklos Nyerges
Guillaume De Nanteuil
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Laboratoires Servier SAS
Vernalis R&D Ltd
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Vernalis R&D Ltd
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Abstract

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** donde: - X e Y representan un átomo de carbono o de nitrógeno, entendiéndose que no pueden representar simultáneamente dos átomos de carbono o dos átomos de nitrógeno, - la parte Het del grupo representa un ciclo eventualmente sustituido, aromático o no, formado por 5, 6 o 7 miembros de anillo, y que puede contener, además del nitrógeno representado por X o Y, de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo representado por un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o un grupo -C(O)-O-Alk, en el que Alk es un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, - R1 y R2 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros de anillo y que puede contener, además del átomo de nitrógeno, otro heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre, SO2 y NR, representando R un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquilsulfonilo(C1-C6), un grupo polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo -C(O)-O-Alk donde Alk es un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, - R3 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo, cicloalquil(C4-C10)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilo o heteroarilo, - R4 representa un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, - R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, - Ra, Rb, Rc y Rd representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo trifluorometoxi, o los sustituyentes de una de las parejas (Ra, Rb), (Rb, Rc) o (Rc, Rd), junto con los átomos de carbono que los portan, forman un anillo de 5 a 7 miembros de anillo que puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo representado por un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo - C(O)-O-Alk donde Alk es un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, y entendiéndose además que uno o más átomos de carbono del anillo anteriormente definido pueden estar deuterados, entendiéndose que: - por el concepto "arilo" se entiende un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo, - por el concepto "heteroarilo" se entiende cualquier grupo mono o bicíclico de 5 a 10 miembros de anillo que posee al menos una parte aromática y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, - por el concepto "cicloalquilo" se entiende cualquier grupo carbocíclico no aromático, mono o bicíclico, de 4 a 10 miembros de anillo, pudiendo los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos estar sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido, espiro(C3-C6), alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, alquil(C1-C6)-S-, hidroxi, oxo (o N-óxido en caso dado), nitro, ciano, -COOR', NR'R'', polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, alquilsulfonilo(C1-C6) o halógeno, entendiéndose que R' y R'' representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, pudiendo la parte Het del grupo arriba definido estar sustituida con un grupo seleccionado entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxi, NR1'R1'', o halógeno, entendiéndose que R1' y R1'' tienen las mismas definiciones que los grupos R' y R'' anteriormente mencionados, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables.

Description

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DESCRIPCIÓN
Nuevos derivados de indolizina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen para el tratamiento del cáncer
La presente invención se refiere a nuevos derivados de indolizina, al procedimiento para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invención son nuevos y presentan características farmacológicas muy interesantes en el ámbito de la apoptosis y la oncología.
La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso fisiológico crucial para el desarrollo embrionario y el mantenimiento de la homeostasis tisular.
En la muerte celular de tipo apoptótico intervienen cambios morfológicos, como la condensación del núcleo, la fragmentación del ADN, y fenómenos bioquímicos, como la activación de las caspasas, que degradan componentes estructurales clave de la célula para inducir su desmantelamiento y muerte. La regulación del proceso de apoptosis es compleja e implica la activación o la represión de diversas vías de señalización intracelular (Cory S. y col., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
En determinadas patologías intervienen desregulaciones de la apoptosis. Las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la isquemia, llevan asociado un aumento de la apoptosis. A la inversa, ciertas deficiencias en la ejecución de la apoptosis representan un papel importante en el desarrollo de cáncer y su quimiorresistencia, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias e infecciones virales. Por consiguiente, la ausencia de apoptosis forma parte de las firmas fenotípicas del cáncer (Hanahan D. y col., Cell 2000, 100, 57-70).
Las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 están asociadas a numerosas patologías. Se ha descrito la implicación de las proteínas de la familia Bcl-2 en numerosos tipos de cáncer, como cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer de próstata, leucemia linfocítica crónica, linfoma folicular, mieloma, cáncer de próstata... La sobreexpresión de las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 interviene en la tumorogénesis, en la resistencia a la quimioterapia y en el pronóstico clínico de los pacientes de cáncer. Por tanto, existe una necesidad terapéutica de compuestos que inhiban la actividad antiapoptótica de las proteínas de la familia Bcl
2.
J. Porter y col. describen derivados de tetrahidroisoquinolina como inhibidores de Bcl-2 (Bio. Med. Chem. Lett. 19 (1009) 230-233 y 1767-1772).
Los compuestos de la presente invención, además de ser nuevos, tienen propiedades proapoptóticas que permiten su uso en patologías que implican un defecto de la apoptosis, por ejemplo en el tratamiento del cáncer, enfermedades inmunitarias y autoinmunes.
Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I): donde:
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 X e Y representan un átomo de carbono o de nitrógeno, entendiéndose que no pueden representar simultáneamente dos átomos de carbono o dos átomos de nitrógeno,
5  la parte Het del grupo
imagen4representa un ciclo eventualmente sustituido, aromático o no, formado por 5, 6 o 7 miembros de anillo, y que puede contener, además del nitrógeno representado por X o Y, de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo representado por un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o un grupo -C(O)-O-Alk, en el que Alk es un grupo
10 alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
 R1 y R2 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal
o ramificado,
o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros de anillo y que puede contener, además del átomo de nitrógeno, otro heteroátomo seleccionado entre oxígeno,
15 azufre, SO2 y NR, representando R un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquilsulfonilo(C1-C6), un grupo polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo -C(O)-O-Alk donde Alk es un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
 R3 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo, cicloalquil(C4-C10)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilo o heteroarilo,
20  R4 representa un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
 R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,
 Ra, Rb, Rc y Rd representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo trifluorometoxi, o los sustituyentes de una de las
25 parejas (Ra, Rb), (Rb, Rc) o (Rc, Rd), junto con los átomos de carbono que los portan, forman un anillo de 5 a 7 miembros de anillo que puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo representado por un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo -C(O)-O-Alk donde Alk ) lineal o ramificado, y entendiéndose además que uno o más átomos de carbono es un grupo alquilo(C1-C6
30 del anillo anteriormente definido pueden estar deuterados,
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entendiéndose que:
 por el concepto "arilo" se entiende un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo,  por el concepto "heteroarilo" se entiende cualquier grupo mono o bicíclico de 5 a 10 miembros de anillo que posee al menos una parte aromática y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, 5 azufre o nitrógeno,  por el concepto "cicloalquilo" se entiende cualquier grupo carbocíclico no aromático, mono o bicíclico, de 4 a 10 miembros de anillo,
pudiendo los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos estar sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido, espiro(C3-C6),
10 alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, alquil(C1-C6)-S-, hidroxi, oxo (o N-óxido en caso dado), nitro, ciano, -COOR', NR'R'', polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, alquilsulfonilo(C1-C6) o halógeno, entendiéndose que R' y R'' representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
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pudiendo la parte Het del grupo
arriba definido estar sustituida con un grupo seleccionado entre 15 alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxi, NR1'R1'', o halógeno, entendiéndose que R1' y R1'' tienen las mismas definiciones que los grupos R' y R'' anteriormente mencionados,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, los ácidos 20 clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, canfórico, etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc.
Ventajosamente, el grupo:
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representa uno de los siguientes grupos: 5,6,7,8-tetrahidroindolizina eventualmente sustituida con un hidroxi, indolizina, 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina, 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de tercbutilo, 3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina, 2,3-dihidro-1H-pirrolizina eventualmente sustituida con un hidroxi, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirrolo[1,2-a]azepina o pirrolo[1,2-a]pirazina.
30 En los compuestos preferentes de la invención, R1 y R2 representan en cada caso un grupo alquilo eventualmente sustituidocon un metoxi, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterocicloalquilo seleccionado entre los siguientes grupos: morfolina eventualmente sustituida con uno o más grupos alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, oxidomorfolina, tiomorfolina 1,1-dióxido, 1,4-oxazepam, 3metoxipirrolidina, 3,3-difluoropirrolidina, 3-metoxiazetidina, 3-fluoroazetidina, oxopiperazina o piperazina,
35 estando sustituidos los dos últimos grupos con un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado o metilsulfonilo.
Preferentemente, Ra y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno y (Rb, Rc), junto con los átomos de carbono que los portan, forman un grupo 1,3-dioxolano en el que uno de los átomos de carbono está opcionalmente deuterado, un grupo 1,4-dioxano, un grupo 1,4-dioxepano, o Ra, Rc y Rd representan en cada
40 caso un átomo de hidrógeno y Rb representa halógeno, metilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi.
Preferentemente, el grupo R4 es 4-hidroxifenilo, 3-fluor-4-hidroxifenilo o 5-hidroxipirimidina.
En los compuestos preferentes, R3 representa un grupo seleccionado entre fenilo, indol, indolina, 1,2,3,4tetrahidroquinolina, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina, indano, 1H-indazol, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, pirimidina, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo, 1H-pirazol, piridina, piridazina, incluyendo estos grupos eventualmente uno o varios sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, ciano o alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado.
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A continuación se enumeran los compuestos preferentes de la invención:
 N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinoIinil)-carbonil]-1,3-benzodioxol5 5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida,  3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida,  N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida, 10  N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida,  N-(4-hidroxifenil)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1,4benzodioxin-6-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida,  N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)-metil]-3,4-dihidro-2(1H)15 isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizin carboxamida,  N-[4-(hidroxi)fenil]-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida,  N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol5-il}-N-fenil-1-indolizin carboxamida, 20  3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1metil-1H-indol-5-il)-1-indolizin carboxamida,  6-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-fenil}-N-(3-fluor-4metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-8-carboxamida,  3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N25 (1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida,  N-(3-fluor-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida,  N-[4-(hidroxi)fenil]-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida, 30  3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida,  N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizin carboxamida,  3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(135 metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1-indolizin carboxamida,  6-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-fenil}-N-(4-hidroxifenil])-Nfenil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-8-carboxamida,  N-(3-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida,
40 sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables.
La invención incluye igualmente el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I),
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45 donde Ra, Rb, Rc y Rd tienen los significados definidos en la fórmula (I),
compuesto de la fórmula (II) que se somete a una reacción de Heck, en un medio acuoso u orgánico, en presencia de un catalizador de paladio, una base, una fosfina y el compuesto de fórmula (III):
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donde los grupos X, Y y Het tienen los significados definidos en la fórmula (I), para obtener el compuesto de la fórmula (IV):
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donde Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y y Het tienen los significados definidos en la fórmula (I),
compuesto de la fórmula (IV) cuya función aldehído se oxida a ácido carboxílico para formar el compuesto de fórmula (V):
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donde Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y y Het tienen los significados definidos en la fórmula (I),
10 compuesto de fórmula (V) que se somete a continuación a un acoplamiento peptídico con un compuesto de fórmula (VI):
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donde R1, R2 y R5 tienen los significados definidos en la fórmula (I), para obtener el compuesto de fórmula (VII):
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5 donde Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, R5, X, Y y Het tienen los significados definidos en la fórmula (I),
compuesto de fórmula (VII) cuya función éster se hidroliza para obtener el ácido carboxílico o el carboxilato correspondiente, que se puede convertir en un derivado de ácido como cloruro de acilo o anhídrido correspondiente antes de acoplarse a una amina NHR3R4, donde R3 y R4 tienen el mismo significado que en la fórmula (I), para obtener el compuesto de fórmula (I),
10 compuesto de fórmula (I) que se puede purificar de acuerdo con técnicas de separación clásicas, que se transforma, si así se desea, en sus sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables y del que eventualmente se separan los isómeros de acuerdo con técnicas de separación clásicas,
entendiéndose que, en todo momento considerado oportuno durante el procedimiento arriba descrito, determinados grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos o productos intermedios de síntesis se pueden proteger
15 y después desproteger en función de las necesidades de la síntesis.
Más concretamente, cuando uno de los grupos R3 o R4 de la amina NHR3R4, está sustituido con una función hidroxi, esta última puede ser sometida previamente a una reacción de protección antes de cualquier acoplamiento con el ácido carboxílico del compuesto de fórmula (VII), o con uno de los derivados de ácido correspondiente, y el compuesto de fórmula (I) protegido resultante se somete a continuación a una reacción
20 de desprotección y después eventualmente se convierte en una de sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmulas (II), (III), (VI), así como la amina NHR3R4, son comerciales o accesibles para los especialistas mediante reacciones químicas clásicas y descritas en la literatura.
El estudio farmacológico de los derivados de la invención ha demostrado que éstos poseen propiedades
25 proapoptóticas. La capacidad de reactivar el proceso apoptótico en las células cancerosas tiene un interés terapéutico fundamental en el tratamiento del cáncer, enfermedades inmunitarias y autoinmunes.
Más concretamente, los compuestos según la invención serán útiles en el tratamiento de cánceres quimiorresistentes o radiorresistentes, así como en las hemopatías malignas y el cáncer de pulmón de células pequeñas.
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Entre los tratamientos de cáncer considerados se pueden mencionar, de forma no exclusiva, el tratamiento de cánceres de vejiga, de cerebro, de mama, de útero, de leucemias linfocíticas crónicas, del cáncer colorrectal, de cánceres de esófago, de hígado, de leucemias linfoblásticas, de linfomas foliculares, de melanomas, de hemopatías malignas, de mielomas, del cáncer de ovario, del cáncer de pulmón de células no pequeñas, del cáncer de próstata y del cáncer de pulmón de células pequeñas.
La presente invención también tiene por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden mencionar más particularmente aquellas adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, percutánea o transcutánea, rectal, perlingual, ocular
o respiratoria, y en concreto los comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, sobres, paquetes, cápsulas, comprimidos para fundir bajo la lengua, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos y ampollas bebibles o inyectables.
La posología varía en función del sexo, la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica, o los tratamientos eventualmente asociados, y se escalona entre 0,01 mg y 1 g cada 24 horas, en una o varias tomas.
Además, la presente invención se refiere también a la asociación de un compuesto de fórmula (I) con un agente anticanceroso seleccionado de entre agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabolitos, inhibidores del proteasoma, inhibidores de quinasa, o anticuerpos, así como a las composiciones farmacéuticas que contienen este tipo de asociación y a su utilización para la producción de medicamentos útiles en el tratamiento del cáncer.
Los compuestos de la invención también pueden emplearse en asociación con la radioterapia en el tratamiento del cáncer.
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos ilustran la invención y no la limitan en modo alguno.
Preparación 1: Ácido 6-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5carboxílico
Etapa A: Ácido 1-formil-2-piperidin-carboxílico
A una solución de 40 g de una mezcla racémica de ácido 2-piperidincarboxílico (0,310 mmol) en 300 ml de ácido fórmico dispuesta a 0ºC se le añaden gota a gota 200 ml (2,15 mmol) de anhídrido acético. A continuación, el conjunto se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después, el medio de reacción se enfría a 0ºC, se hidroliza por la adición de 250 ml de agua y se agita durante media hora a 0ºC antes de concentrarlo en seco. El aceite así obtenido se recoge en 200 ml de metanol y después se concentra en seco. De este modo se obtiene el producto indicado en el título en forma de un aceite con un rendimiento de un 98%. Éste se utiliza directamente, sin ninguna purificación adicional, en la siguiente etapa.
RMN 1H:  (400 MHz; dmso-d6; 300ºK): 13,0 (m, 1H OH); 8,0-8,05 (2s, 1H aldehído); 4,9-4,5 (2d, 1H  de N y COOH); 4,1-2,6 (m, 2H en  del N); 2,2-1,2 (m, 6H piperidina). IR: : -OH: 2000-3000 cm-1 ácido; : >C=O 1703 cm-1 banda ancha.
Etapa B: 5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin-carboxilato de metilo
A una solución de 10 g del ácido carboxílico obtenido en la Etapa A (63,6 mmol) en 65 ml de dicloroetano se le añaden sucesivamente 13,4 g de cloruro de tosilo (70,4 mmol), 11,5 ml de 2-cloroacrilato de metilo (113,5 mmol) y después, gota a gota, 17,8 ml de N,N,N-trietilamina (127,2 mmol). A continuación, el medio de reacción se lleva a reflujo durante 1h30. Luego se lleva a temperatura ambiente y después se añaden 5 ml de 2cloroacrilato de metilo (48,9 mmol) y, gota a gota, 9 ml de N,N,N-trietilamina (64 mmol). El conjunto se calienta a reflujo durante una noche. A continuación, el medio de reacción se diluye con cloruro de metileno, se lava sucesivamente con una disolución de HCl 1N, una disolución saturada de NaHCO3, y después con una disolución saturada de NaCl hasta pH neutro. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra en seco y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente heptano/AcOEt). De este modo se obtiene el producto indicado en el título en forma de un aceite.
RMN 1H:  (400 MHz; CDCl3; 300ºK): 6,55-6,40 (d, 2H, tetrahidroindolizina); 3,91 (t, 3H éster metílico); 3,78 (s, 3H tetrahidroindolizina); 3,08 (t, 2H, tetrahidroindolizina); 1,95-1,85 (m, 4H, tetrahidroindolizina). IR: : >C=O 1692 cm-1 éster.
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A una solución de 6,4 g del éster obtenido en la Etapa B (35,7 mmol) en 12 ml de N,N-dimetilacetamida se le añaden sucesivamente 12,3 g de 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído (53,6 mmol), 7 g de acetato de potasio (71,4 mmol), y después el conjunto se agita bajo argón durante 20 minutos. Después se añaden 1,3 g5 de catalizador de paladio PdCl2(PPh3)2 (1,8 mmol). A continuación, el medio de reacción se calienta a 130ºC durante una hora antes de añadir 139 µl de H2O. El calentamiento se mantiene a esta misma temperatura durante la noche. Luego se deja que el medio vuelva a temperatura ambiente y después se diluye con AcOEt. Luego se añade carbón animal (2 g por g de producto) y el conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se filtra. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra
10 en seco. El producto bruto así obtenido se purifica sobre gel de sílice (gradiente heptano/AcOEt). De este modo se obtiene el producto indicado en el título en forma de un aceite.
RMN 1H:  (400 MHz; dmso-d6; 353ºK): 9,65 (s, 1H, H aldehído); 7,3-7,15 (2s, 2H, H aromáticos); 6,45 (s, 1H tetrahidroindolizina); 6,20 (s, 2H metilenodioxi); 3,70 (s, 3H éster metílico); 3,5-4,0 (m, 2H tetrahidroindolizina); 3,05 (m, 2H tetrahidroindolizina); 1,85 (m, 4H tetrahidroindolizina).
15 IR: : >C=O 1695 cm-1 éster; : >C=O 1674 cm-1.
Etapa D: Ácido 6-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico
Se prepara una solución que contiene 3,37 g del compuesto obtenido en la Etapa C (10,3 mmol) en 9,3 ml de acetona y 8,8 ml (80,24 mmol) de 2-metil-2-buteno, y se dispone a 0ºC. Después se añaden, gota a gota, 9,3 ml de una disolución acuosa que contiene una mezcla de 3,3 g de NaClO2 (36,05 mmol) y 3,6 g de NaH2PO4
20 (25,75 mmol). El conjunto se agita a continuación a temperatura ambiente durante 7 horas. Después, el medio de reacción se concentra para eliminar la acetona. El sólido obtenido se filtra, se lava con agua y después se seca bajo vacío a 40ºC durante una noche. De este modo se obtiene el producto indicado en el título en forma de un sólido, que se utiliza después sin ninguna purificación adicional.
RMN 1H:  (400 MHz; dmso-d6; 300ºK): 12,10 (m, 1H, H ácido carboxílico); 7,40-6,88 (2s, 2H, H aromáticos);
25 6,20 (s, 1H, H tetrahidroindolizina); 6,18 (s, 2H, H metilenodioxi); 3,70 (s, 3H, éster metílico); 3,55 (t, 2H tetrahidroindolizina); 3,00 (t, 2H tetrahidroindolizina); 1,80 (m, 4H, H tetrahidroindolizina). IR: : -OH: 3000-2000 cm-1 ácido; : >C=O 1686-1676 cm-1 éster + ácido; : >C=C< 1608 cm-1.
Preparación 2: Ácido 4-bromo-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxol-530 carbaldehído utilizado en la Etapa C por 2,4-dibromobenzaldehído. Se obtiene una mezcla de dos regioisómeros, que se separan por cromatografía.
Preparación 3: Ácido 4-cloro-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5carbaldehído utilizado en la Etapa C por 2-bromo-4-clorobenzaldehído.
35 Preparación 4: Ácido 4-fluor-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5carbaldehído utilizado en la Etapa C por 2-bromo-4-fluorobenzaldehído.
Preparación 5: Ácido 8-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-3,4-dihidro-2H-1,5benzodioxepin-7-carboxílico
40 Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5carbaldehído utilizado en la Etapa C por 8-bromo-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-carbaldehído.
Preparación 6: Ácido 4-metoxi-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5carbaldehído utilizado en la Etapa C por 2-bromo-4-metoxibenzaldehído.
45 Preparación 7: Ácido 7-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-3,4-dihidro-1,4-benzodioxin6-carboxílico
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Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5carbaldehído utilizado en la Etapa C por 7-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldehído.
Preparación 8: Ácido 4-etoxi-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5carbaldehído utilizado en la Etapa C por 2-bromo-4-etoxibenzaldehído.
Preparación 9: Ácido 2,2-dideuterio-6-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indoIizinil]-1,3benzodioxol-5-carboxílico
Etapa A: 2,2-dideuterio-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído
A una solución de 30 g de 3,4-dihidroxibenzaldehído (217 mmol) en 110 ml de DMF anhidra se le añaden sucesivamente 114 g de carbonato de cesio (347 mmol) y 22 ml de cloruro de metileno dideuterado (347 mmol). A continuación, el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después de filtrar la parte insoluble a través de celite, el filtrado residual se hidroliza por adición de 200 ml de agua y después se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se agrupan, se lavan con una disolución saturada de LiCl y luego se secan sobre MgSO4. Después de una concentración en seco, el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente éter de petróleo/AcOEt). De este modo se obtiene el producto indicado en el título en forma de un sólido.
RMN 1H: : (400 MHz; dmso-d6; 300ºK): 9,8 (s, 1H, H aldehído) ; 7,4-6,95 (m, 3H, H aromáticos). IR: : C=0 aldehído: 1670 cm-1.
Etapa B: 6-bromo-2,2-dideuterio-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído
A una solución de 10 g del compuesto obtenido en la Etapa A (65,7 mmol) en 100 ml de metanol enfriado a 0ºC se le añaden gota a gota 3,7 ml de una solución de bromo (1,1 equivalentes molares) en 10 ml de metanol. A continuación, el conjunto se agita a temperatura ambiente durante una noche. El medio de reacción se concentra en seco y después se recoge con agua. Después de una agitación, el sólido resultante se filtra y luego se seca.
RMN 1H:  (400 MHz; dmso-d6; 300ºK): 10,2 (s, 1H, H aldehído); 7,4 (s, 1H, H aromático); 7,05 (s, 1H, H aromático). IR: : C=0 aldehído: 1670 cm-1; C=C aromáticos: 1611 cm-1.
Etapa C: Ácido 2,2-dideuterio-6-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5carboxílico
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en las Etapas C y D de la Preparación 1 sustituyendo el 6bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por 6-bromo-2,2-dideuterio-1,3-benzodioxol-5carbaldehído.
Preparación 10: Ácido 2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-4-(trifluorometil)benzoico
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxol5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído.
Preparación 11: Ácido 2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-4-(trifluorometoxi)benzoico
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxol5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por 2-bromo-4-(trifluorometoxi)benzaldehído.
Preparación 12: Ácido 2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-benzoico
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxol5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por 2-bromobenzaldehído.
Preparación 13: Ácido 6-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico
Etapa A: Bromuro de 1-(carboximetil)-1,2-dihidropiridinio
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A una solución de 16,2 ml de piridina (200 mmol) en 120 ml de acetato de etilo se le añaden por porciones 27,8 g (200 mmol) de ácido bromoacético. El conjunto se agita a continuación a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado así obtenido se filtra, después se lava con acetato de etilo frío. Después de un secado se obtiene el producto indicado en el título en forma de un polvo, que se utiliza directamente en la etapa siguiente.
5 RMN 1H:  (400 MHz; dmso-d6; 300ºK): 9,15 (d, 2H, H aromáticos piridina); 8,7 (t, 1H, H aromático); 8,25 (t, 2H, H aromático); 5,65 (s, 2H, H CH2COOH). IR: : C=O: 1732 cm-1; -OH ácido: 2800 cm-1.
Etapa B: 1-indolizincarboxilato de metilo
A una suspensión de 6,55 g de la sal de piridinio obtenida en la Etapa A (30 mmol) en 240 ml de tolueno se le
10 añaden sucesivamente 16,7 ml de acrilato de metilo (150 mmol), 4,2 ml de trietilamina (30 mmol) y después 20,9 g de MnO2 (240 mmol) en porciones. A continuación, el conjunto se calienta a 90ºC durante 3 h. Después de enfriarlo, el medio de reacción se filtra a través de una torta de celite y se concentra en seco. Después se aísla el producto indicado en el título mediante purificación sobre gel de sílice (gradiente heptano/AcOEt: 010%) en forma de un aceite que se cristaliza en frío.
15 RMN 1H:  (300 MHz; dmso-d6; 300ºK): 8,5 (d, 1H, H indolizina); 8,05 (d, 1H, H indolizina); 7,6 (s, 1H, H indolizina); 7,15 (m, 2H, H indolizina); 6,85 (m, 1H, H indolizina); 4,25 (q, 2H, -C(O)CH2CH3); 1,35 (t, 3H, C(O)CH2CH3). IR: : C=O éster: 1675 cm-1; C=C aromáticos: 1634 cm-1.
Etapa C: Ácido 6-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico
20 Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en las Etapas C y D de la Preparación 1.
Preparación 14: Ácido 4-cloro-2-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]benzoico
Se obtiene 1-indolizin-carboxilato de metilo de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas A y B de la Preparación 13. A continuación se obtiene el producto indicado en el título de acuerdo con el protocolo descrito en las Etapas C y D de la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en
25 la Etapa C por 2-bromo-4-clorobenzaldehído.
Preparación 15: Ácido 7-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carboxílico
Se obtiene 1-indolizin-carboxilato de metilo de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas A y B de la Preparación 13. A continuación se obtiene el producto indicado en el título de acuerdo con el protocolo descrito en las Etapas C y D de la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en
30 la Etapa C por 7-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldehído.
Preparación 16: Ácido 4-metoxi-2-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]benzoico
Se obtiene 1-indolizin-carboxilato de metilo de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas A y B de la Preparación 13. A continuación se obtiene el producto indicado en el título de acuerdo con el protocolo descrito en las Etapas C y D de la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en
35 la Etapa C por 2-bromo-4-metoxibenzaldehído.
Preparación 17: Ácido 6-[2-(terc-butoxicarbonil)-8-(metoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2a]pirazin-6-il]-1,3-benzodioxoI-5-carboxílico
Etapa A: 4-formil-1,3-piperazin-dicarboxilato de 1-terc-butilo y de 3-metilo
A una solución de pentafluorofenol en 520 ml de éter anhidro a 0ºC se le añaden sucesivamente 49 g de 1-etil
40 3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (286 mmol) en porciones y 12 ml de ácido fórmico (312 mmol). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se añade una mezcla de 32 g de 1,3-piperazindicarboxilato de 1-terc-butilo y de 3-metilo (130 mmol) y 18 ml de trietilamina (130 mmol) en solución en 520 ml de CH2CI2. El conjunto se agita durante una noche a temperatura ambiente. El medio de reacción se hidroliza con una disolución acuosa de HCl, 1N y se extrae con CH2CI2. Las fases orgánicas se agrupan y luego se lavan
45 con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y después con una disolución acuosa saturada de NaCl hasta neutralidad. Después de un secado sobre MgSO4, filtración y concentración en seco, el producto se aísla mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente éter de petróleo/AcOEt: 0-30%). De este modo se obtiene el producto indicado en el título en forma de un aceite.
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IR: : CO: 1674-1745 cm-1
m/z (C12H20N2O5): 272,1(M+); 295,121 (M+Na)+; 567,253 (2M+Na)+
Etapa B: 4-(terc-butoxicarbonil)-1-formil-2-piperazin-carboxilato de litio
A una solución de 28 g del compuesto obtenido en la Etapa A (103 mmol) en 515 ml de dioxano se le añaden
5 4,8 g de LiOH (113 mmol) en solución en 100 ml de H2O. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, el medio de reacción se concentra en seco y después se coevapora varias veces con acetato de etilo. De este modo se obtiene el producto indicado en el título en forma de un sólido, que se utiliza directamente en la siguiente etapa de ciclación.
RMN 13C:  (500 MHz; dmso-d6; 300ºK): 46 (s, C piperazina); 42-38 (m, C piperazina); 58-53 (s, C piperazina);
10 28,5 (s, C tBu). IR: : C=0: 1650 cm-1; 2800 cm-1.
Etapa C: 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-2,8(1H)-di-carboxilato de 2-terc-butilo y de 8-metilo
A una suspensión de 29 g del compuesto obtenido en la Etapa B (103 mmol) en 800 ml de dicloroetano se le añaden sucesivamente 24 g de cloruro de tosilo (124 mmol), 12,6 ml de 2-cloroacrilato de metilo (124 mmol) y
15 después 35 ml de trietilamina (247 mmol). El conjunto se agita a reflujo durante 2 h. Después de enfriarlo, el medio de reacción se diluye con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con una disolución de NaCl saturada hasta neutralidad. Después de un secado sobre MgSO4, filtración y concentración en seco, el producto indicado en el título se aísla mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente éter de petróleo/AcOEt: 0-20%) en forma de un sólido.
20 RMN 1H:  (400 MHz; dmso-d6; 300ºK): 6,8-6,43 (m, 2H, H pirrol); 4,75-3,75 (m, 6H, H piperazina)); 3,73 (s, 3H, H COOCH3); 1,48 (s, 9H, H tBu). IR: : C=0 (éster conjugado): 1712 cm-1; C=O (carbamato): 1677 cm-1.
Etapa D: Ácido 6-[2-(terc-butoxicarbonil)-8-(metoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-il]-1,3benzodioxol-5-carboxílico
25 Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en las Etapas C y D de la Preparación 1.
Preparación 18: Ácido 6-[7-(metoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirroIizin-5-il]-1,3-benzodioxoI-5-carboxílico
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en la Preparación 1 sustituyendo el ácido 2-piperidincarboxílico utilizado en la Etapa A por prolina.
Preparación 19: Ácido 4-cloro-2-[7-(metoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirroIizin-5-il]benzoico
30 Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en la Preparación 1 sustituyendo el ácido 2-piperidincarboxílico utilizado en la Etapa A por prolina, mientras que el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C se sustituye por 2-bromo-4-clorobenzaldehído.
Preparación 20: Ácido 4-cloro-2-[8-(metoxicarbonil)-3,4-dihidro-1H-pirroIo[2,1-c][1,4]oxazin-6
il]benzoico
35 Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en la Preparación 1 sustituyendo el ácido 2-piperidincarboxílico por ácido 3-morfolin-carboxílico, mientras que el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C se sustituye por 2-bromo-4-clorobenzaldehído.
Preparación 21: Ácido 6-[8-(metoxicarbonil)-3,4-dihidro-1H-pirroIo[2,1-c]-[1,4]oxazin-6-il]-1,3benzodioxol-5-carboxílico
40 Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en la Preparación 1 sustituyendo el ácido 2-piperidincarboxílico por ácido 3-morfolin-carboxílico.
Preparación 22: Ácido 4-cloro-2-[1-(metoxicarbonil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirroIo[1,2-a]azepin-3il]benzoico
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en la Preparación 1 sustituyendo el ácido 2-piperidin
45 carboxílico por ácido 2-azepano-carboxílico, mientras que el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C se sustituye por 2-bromo-4-clorobenzaldehído.
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Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en la Preparación 1 sustituyendo el ácido 2-piperidincarboxílico por ácido 2-azepano-carboxílico.
5 Preparación 24: Ácido 4-cloro-2-[3-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizinil]benzoico
Etapa A: 1-(4-bromobutil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo
A una suspensión de 6,7 g (241,7 mmol) de NaH (60%) en 400 ml de THF anhidro a 0ºC se le añaden 20 g (161,13 mmol) de 1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (véase Tétrahedron 2008, 64, 7745). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante una hora. Después se añaden 95 ml de 1,4-dibromobutano. Después de la
10 adición, la reacción se calienta a reflujo durante 12 h. El precipitado obtenido se filtra y luego se lava con THF. A continuación, el filtrado se concentra en seco. Después, el compuesto se aísla mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente ciclohexano/acetato de etilo: del 0 al 20%) en forma de un aceite.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Br
15 Calculado 46,17 5,42 5,38 30,72 Hallado 46,76 5,56 5,29 30,77
IR: : -C=O: 1700 cm-1; : C-O-C: 1238 cm-1.
Etapa B: 5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizin-carboxilato de metilo
Una solución de 8 g (30,8 mmol) del derivado bromado obtenido en la Etapa A en 700 ml de acetonitrilo se
20 lleva a reflujo. Después se le añade una solución de una mezcla de 25 g de azo-bis-isobutironitrilo (151 mmol) y 30 g de Bu3SnH (100 mmol) en 500 ml de tolueno. El conjunto se lleva a reflujo durante 120 h. A continuación, el medio de reacción se concentra en seco. Después, el compuesto se aísla mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente ciclohexano/acetato de etilo del 5 al 10%) en forma de un aceite.
RMN 1H:  (400 MHz; CDCl3; 300ºK): 6,90 (d, 1H, H pirrol); 5,85 (d, 1H, H pirrol); 4,30 (t, 2H, CH2 indolizina);
25 3,80 (s 3H, Me); 2,80 (t, 2H, CH2 indolizina); 1,95 (m, 2H, CH2 indolizina); 1,80 (m, 2H, CH2 indolizina). IR: : -C=O: 1695 cm-1.
Etapa C: Ácido 4-cloro-2-[3-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizinil]-benzoico
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en las Etapas C y D de la Preparación 1.
Preparación 25: Ácido 2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il]-4-metilbenzoico
30 Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5carbaldehído utilizado en la Etapa C por 2-bromo-4-metilbenzaldehído.
Preparación 26: Ácido 4-fluor-2-[8-(metoxicarbonil)-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-6il]benzoico
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en la Preparación 1 sustituyendo el ácido 2-piperidin
35 carboxílico por ácido 3-morfolin-carboxílico, mientras que el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C se sustituye por 2-bromo-4-fluorobenzaldehído.
Preparación 27: Ácido 4-fluor-2-[1'-(metoxicarbonil)-5',6'-dihidro-8'H-espiro[1,3-dioxolano-2,7'
indolizin]-3'-il]benzoico
Etapa A: 8-formil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano-7-carboxilato de metilo
40 24 g de 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano-9-carboxilato de metilo (111 mmol) se solubilizan en 80 ml de acetato de etilo y 80 ml de diclorometano. Después se añaden 26 g de (4-nitrofenil)formato (155 mmol) y el conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1 h. El medio de reacción se evapora en seco y se recoge en acetato de etilo. A continuación, la fase orgánica se lava sucesivamente con una disolución de NaOH 1N, agua, y después con una disolución de NH4Cl saturado hasta pH neutro. Después se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en seco. El aceite así obtenido se purifica mediante cromatografía flash (gradiente heptano/acetato de etilo). De este modo se obtiene el producto indicado en el título en forma de un aceite.
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RMN 1H:  (400 MHz; dmso-d6; 300ºK): 8,15 (s, 1H, CHO); 5,0-4,75 (m, 1H, H terciario); 4,3-3,7 (m, 5H, 4H etilenodioxi + 1H alifático piperidina); 3,70 (s, H, Me); 3,4-2,9 (2m, 1H, H alifático piperidina); 2,3-1,75 (m, 2H, 5 H alifático piperidina); 1,7-1,5 (m, 2H, H alifático piperidina).
Etapa B: Ácido 8-formil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano-7-carboxílico
15,25 g del compuesto obtenido en la Etapa A (62,7 mmol) se disuelven en 160 ml de dioxano. Luego se añade gota a gota una solución de 125 ml de KOH 1M y el conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añaden 125 ml de HCl 1M y el compuesto se extrae con diclorometano. La fase orgánica se
10 seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. De este modo se obtiene el producto indicado en el título en forma de un polvo.
RMN 1H:  (400 MHz; dmso-d6; 300ºK) 13,5-12 (m, 1H, OH); 8,1 + 8,0 (2s, 1H, CHO); 4,9 + 4,6 (2m, 1H, H terciario); 4,0-3,8 (m, 4H, etilenodioxi); 4,2 +3,7 (2ms, 1H, H alifático piperidina); 3,4 + 2,9 (2m, 1H, H alifático piperidina); 2,4-1,5 (m, 4H, H alifático piperidina).
15 IR: : OH: 3500-2000 cm-1; -C=O (ácido + aldehído): 1731 + 1655 cm-1.
Etapa C: 5',6'-dihidro-8'H-espiro[1,3-dioxolano-2,7-indolizin]-1'-carboxilato de metilo
A una solución de 13,5 g (62,7 mmol) del ácido obtenido en la Etapa B en 380 ml de dicloroetano se le añaden sucesivamente 39,5 ml (238,4 mmol) de trietilamina y después en porciones 12,5 g (65,6 mmol) de cloruro de para-toluensulfonilo y 23,7 ml (238,4 mmol) de cloroacrilato de metilo. El conjunto se agita a 80ºC durante 18
20 h. A continuación, el medio de reacción se filtra a través de celite. Después, el filtrado se lava con una disolución saturada de NaHCO3 y luego con una disolución saturada de NH4CI. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. El aceite así obtenido se purifica mediante cromatografía flash (gradiente heptano/acetato de etilo). De este modo se obtiene el producto en forma de un sólido.
RMN 1H:  (400 MHz; dmso-d6; 300ºK) 6,70 (d, 1H, pirrol); 6,40 (d, 1H, pirrol); 4,05 (t, 2H, H alifático, piperidina);
25 4,00 (m, 4H, etilenodioxi); 3,70 (s, 3H, metilo); 3,15 (s, 2H, H alifático piperidina); 2,05 (t, 2H, H alifático piperidina). IR: : -C=O (éster): 1689 cm-1.
Etapa D: 3'-(5-fluor-2-formilfenil)-5',6'-dihidro-8'H-espirol[1,3-dioxolano-2,7'-indolizin]-1'-carboxilato de metilo
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Etapa C de la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,330 benzodioxol-5-carbaldehído por 2-bromo-4-fluorobenzaldehído.
Etapa E: Ácido 4-fluor-2-[1'-(metoxicarbonil)-5',6'-dihidro-8'H-espiro[1,3-dioxolano-2,7'-indolizin]-3'-il]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Etapa D de la Preparación 1.
Preparación 28: Ácido 4-fluor-2-[(2R)-2-hidroxi-7-(metoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5il]benzoico
35 Etapa A: (4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-L-prolinato de metilo
La protección de la función alcohol del (4R)-4-hidroxi-L-prolinato de metilo con un grupo terc-butildimetilsililo se realiza de acuerdo con el protocolo descrito en el documento WO 2012040242.
Etapa B: (4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-formil-L-prolinato de metilo
13,7 g (52,8 mmol) del compuesto de la Etapa A se solubilizan en 100 ml de acetonitrilo. Después se añaden
40 13,2 g (79,3 mmol) de (4-nitrofenil)formato y 39 ml (238 mmol) de diisopropiletilamina. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 6 h. El medio de reacción se evapora en seco y se recoge en acetato de etilo. A continuación, la fase orgánica se lava sucesivamente con una disolución 1N de NaOH, con agua y luego con una disolución saturada de NH4Cl hasta neutralidad. Acto seguido se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en seco. El aceite así obtenido se purifica mediante cromatografía flash (gradiente
45 diclorometano/metanol amoniacal). De este modo se obtiene el producto indicado en el título en forma de un aceite.
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RMN 1H:  (400 MHz; dmso-d6; 300ºK): 8,15 y 8,12 (s, 1H, formilo); 4,62 y 4,25 (t, 1H, H alfa éster); 4,40 (m, 1H, SiOCH,); 3,65 y 3,6 (s, 3H, OMe); 3,5 y 3,3 (m, 2H, 2H prolina); 2,12 y 1,95 (m, 2H, 2H prolina); 0,8 (s, 9H, SitBu); 0,05 (s, 6H, SiMe2). IR: : C=O éster: 1749 cm-1; C=O formilo: 1659 cm-1.
5 Etapa C: (2S,4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-formilpirrolidin-2-carboxilato de litio
El compuesto de la Etapa B (26,2 g; 91,1 mmol) se solubiliza en 450 ml de dioxano. Después se añade una solución de litina (4,2 g; 100 mmol) en agua (90 ml). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 7 h. El medio de reacción se evapora en seco y se utiliza tal cual para la siguiente etapa.
Etapa D: (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-carboxilato de metilo
10 A una solución de 22,4 g (80,2 mmol) del carboxilato de litio obtenido en la Etapa D en 640 ml de dicloroetano se le añaden sucesivamente 27 ml (192 mmol) de trietilamina y después, en porciones, 18 g (96 mmol) de cloruro de para-toluensulfónico y 9,7 ml (96,2 mmol) de cloroacrilato de metilo. El medio de reacción se calienta a reflujo durante 18 h y después se enfría y se diluye en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y salmuera antes de secarla sobre MgSO4. Después de la filtración y concentración del medio, el aceite obtenido
15 se purifica mediante cromatografía flash (gradiente: heptano/acetato de etilo). De este modo se obtiene el producto indicado en el título en forma de un aceite.
RMN 1H:  (400 MHz; dmso-d6; 300ºK): 6,7 (d, 1H, H pirrol); 6,4 (d, 1H, H pirrol,); 5,0 (m, 1H, SiOCH,); 4,23,75 (ABx, 2H, 2H dihidropirrolizina); 3,3+2,8 (ABx, 2H, 2H dihidropirrolizina); 3,70 (s, 3H, CO2CH3); 0,9 (s, 9H, tBu); 0,10 (ABx, 6H, SiMe2).
20 IR: : -C=O (éster): 1701 cm-1; SiCH3: 1249 cm-1; Si-O: 1118-1090 cm-1; Si-C: 835-777 cm-1.
Etapa E: (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-(5-fluor-2-formilfenil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-carboxilato de metilo
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Etapa C de la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3benzodioxol-5-carbaldehído por 2-bromo-4-fluorobenzaldehído.
25 Etapa F: Ácido 2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-7-(metoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il]-4fluorobenzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Etapa D de la Preparación 1.
Preparación 29: Ácido 4-fluor-2-[(2S)-2-hidroxi-7-(metoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 28 sustituyendo el (4R)-4-hidroxi-L-prolinato de 30 metilo utilizado en la Etapa A por (4S)-4-hidroxi-L-prolinato de metilo.
Preparación 30: Ácido 4-fluor-2-[7-hidroxi-1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 27 sustituyendo el 2-bromo-4fluorobenzaldehído utilizado en la Etapa D por 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído.
Preparación 31: Ácido 6-[8-(metoxicarbonil)pirrolo[1,2-a]pirazin-6-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico
35 Etapa A: Pirrolo[1,2-a]pirazin-8-carboxilato de metilo
A una solución de 10 g (65,7 mmol) de pirazin-2-ilacetato de metilo en 263 ml de acetona anhidra (4 ml/mmol) se le añaden sucesivamente 5,7 g de bromuro de litio (65,7 mmol), 22,1 g de bicarbonato de sodio (263 mmol) y después 9,4 ml de cloroacetaldehído (solución al 50% en agua) (72,6 mmol). A continuación, el conjunto se calienta a reflujo a lo largo de toda una noche. Después, el medio de reacción se concentra en seco y después
40 se recoge en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en seco. De este modo se obtiene un aceite, que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente CH2CI2/acetato de etilo). Después de concentrar se obtiene el producto indicado en el título en forma de un sólido.
RMN 1H:  (400 MHz; dmso-d6; 300ºK): 9,36 (m, 1H, H pirazina); 8,50 (dd, 1H, H pirazina)); 7,8 (m, 2H, 1H
45 pirazina, 1H pirrol); 7,31 (m, 1H, H pirrol), 3,88 (s, 3H, OCH3). IR: : -C=O (éster conjugado): 1686 cm-1.
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Se procede de acuerdo con los procedimientos de las Etapas C y D de la Preparación 1.
Preparación 32: Ácido 4-fluor-2-[1-(metoxicarbonil)-3-indoIizinil]benzoico
Se obtiene 1-indolizin-carboxilato de metilo de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas A y B de la
5 Preparación 13. A continuación se obtiene el producto indicado en el título de acuerdo con el protocolo descrito en las Etapas C y D de la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por 2-bromo-4-fluorobenzaldehído.
Preparación 1': (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Etapa A: (3S)-3-(4-morfolinilcarbonil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolin-carboxilato de bencilo
10 A una solución de 5 g de ácido (3S)-2-[(benciloxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolin-carboxílico (16 mmol) en 160 ml de diclorometano se le añaden 1,5 ml de morfolina (17,6 mmol) y después 9 ml de N,N,Ntrietilamina (64 mmol), 3,3 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (19,2 mmol) y 2,6 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) (19,2 mmol). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche y después se vierte sobre una solución de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. La fase
15 orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se filtra y se evapora en seco. El producto bruto así obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente diclorometano/metanol). El producto se obtiene en forma de una espuma.
RMN 1H:  (400 MHz; dmso-d6; 353ºK): 7,30 (m, 5H bencilo); 7,15 (m, 4H aromáticos); 5,2-5,0 (m, 3H, 2H bencilo, 1H dihidroisoquinolina); 4,75-4,5 (2d, 2H dihidroisoquinolina); 3,55-3,3 (m, 8H morfolina); 3,15-2,9 (2dd,
20 2H dihidroisoquinolina). IR: : >C=O: 1694; 1650 cm-1.
Etapa B: (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de bencilo
A una solución de 5,3 g del producto obtenido en la Etapa A (13,9 mmol) en 278 ml de tetrahidrofurano se le añaden 14 ml de BH3Me2S (27,8 mmol) a temperatura ambiente. El conjunto se calienta durante 4 horas a 25 80ºC. Luego se deja que vuelva a temperatura ambiente y a continuación se añaden 7 ml (14 mmol) de BH3Me2S. El medio de reacción se calienta de nuevo a 80ºC durante 2 horas. A continuación, se evapora el tetrahidrofurano y después se añade lentamente metanol y luego 5,6 ml de ácido clorhídrico 5N (27,8 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche y después a 80ºC durante 1 h. Luego se añade una disolución saturada de NaHCO3 al medio de reacción a 0ºC hasta alcanzar pH = 8 y a continuación se
30 extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se filtra y se evapora en seco. De este modo se obtiene el producto indicado en el título en forma de un aceite.
RMN 1H:  (400 MHz; dmso-d6; 353ºK): 7,43-7,30 (masivo, 5H bencilo); 7,19 (m, 4H aromáticos); 5,16 (m, 2H, 2H bencilo); 4,79-4,29 (d, 2H dihidroisoquinolina); 4,58 (m, 1H dihidroisoquinolina); 3,50 (m, 4H morfolina); 3,02-2,80 (dd, 2H dihidroisoquinolina); 2,42-2,28 (masivo, 5H, 4H morfolina, 1H morfolina); 2,15 (dd, 1H
35 morfolina). IR: : >CH: 2810 cm-1; : >C=O: 1694 cm-1; : >C-O-C<: 1114 cm-1; : >CH-Ar: 751; 697 cm-1.
Etapa C: (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solución de 4,9 g del compuesto de la Etapa B (13,4 mmol) en 67 ml de etanol se le añaden 0,980 g de dihidróxido de paladio (20% en masa) a temperatura ambiente. El medio de reacción se somete a 1,2 bar de
40 hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, se pasa por un filtro Wathman y el paladio se enjuaga varias veces con etanol. El filtrado se evapora en seco. De este modo se obtiene el producto indicado en el título en forma de un aceite.
RMN 1H:  (400 MHz; dmso-d6; 300ºK): 7,12-7,0 (masivo, 4H aromáticos); 3,92 (s, 2H tetrahidroisoquinolina); 3,60 (t, 4H morfolina); 2,98 (m, 1H tetrahidroisoquinolina); 2,68 (dd, 1H tetrahidroisoquinolina); 2,5-2,3 (masivo,
45 8H, 1H tetrahidroisoquinolina, 6H morfolina, 1H NH). IR: : >NH: 3322 cm-1; : >C-O-C<: 1115 cm-1; : >CH-Ar: 742 cm-1.
Preparación 2': (3R)-3-(4-morfoIinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
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Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1' sustituyendo el ácido (3S)-2[(benciloxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolin-carboxílico utilizado en la Etapa A por ácido (3R)-2[(benciloxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolin-carboxílico.
Preparación 3': (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
5 Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1' sustituyendo la morfolina utilizada en la Etapa A por 1-metilpiperazina.
Preparación 4': (3S)-3-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1' sustituyendo la morfolina utilizada en la Etapa A por 1,4-oxazepam.
10 Preparación 5': (3S)-3-{[(3R)-3-metilmorfolinil]metil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1' sustituyendo la morfolina utilizada en la Etapa A por (3R)-3-metilmorfolina.
Preparación 6': (3S)-3-{[(3S)-3-metilmorfolinil]metil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1' sustituyendo la morfolina utilizada en la Etapa 15 A por (3S)-3-metilmorfolina.
Preparación 7': (3S)-3-{[(3S,5S)-3,5-dimetilmorfolinil]metil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1' sustituyendo la morfolina utilizada en la Etapa A por (3S,5S)-3,5-dimetilmorfolina.
Preparación 8': N,N-dimetil(3S)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinil]metano-amina
20 Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1' sustituyendo la morfolina utilizada en la Etapa A por N,N-dimetilamina.
Preparación 9': (3S)-3-{[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]metil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1' sustituyendo la morfolina utilizada en la Etapa A por 1-(2-metoxietil)piperazina.
25 Preparación 10': 1-metil-4-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilmetil]-piperazin-2-ona
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1' sustituyendo la morfolina utilizada en la Etapa A por 1-metilpiperazin-2-ona.
Preparación 11': 2-metoxi-N-metil-N-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilmetil]etanoamina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1' sustituyendo la morfolina utilizada en la Etapa 30 A por 2-metoxi-N-metiletanoamina.
Preparación 12': N-etil-2-metoxi-N-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoIin-3-ilmetil]etanoamina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1' sustituyendo la morfolina utilizada en la Etapa A por N-etil-2-metoxietanoamina.
Preparación 13': (3S)-3-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]metil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
35 Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1' sustituyendo la morfolina utilizada en la Etapa A por 1-(metilsulfonil)piperazina.
Preparación 14': (3S)-3-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]metil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1' sustituyendo la morfolina utilizada en la Etapa A por 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina.
40 Preparación 15': (3S)-3-[(1,1-dioxidotiomorfoIin-4-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
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Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1' sustituyendo la morfolina utilizada en la Etapa A por 1,1-dióxido de tiomorfolina.
Preparación 16': (3S)-3-[(3-metoxipirrolidin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1' sustituyendo la morfolina utilizada en la Etapa 5 A por 3-metoxipirrolidina.
Preparación 17': (3S)-3-[(3,3-difluoropirroIidin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1' sustituyendo la morfolina utilizada en la Etapa A por 3,3-difluoropirrolidina.
Preparación 18': (3S)-3-[(3-metoxiazetidin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
10 Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1' sustituyendo la morfolina utilizada en la Etapa A por 3-metoxiazetidina.
Preparación 19': (3S)-3-[(3-fluoroazetidin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1' sustituyendo la morfolina utilizada en la Etapa A por 3-fluoroazetidina.
15 Preparación 1'': 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-N-fenilaniIina
A una solución de 12 g de 4-anilinofenol (64,7 mmol) en 200 ml de acetonitrilo se le añaden a temperatura ambiente 6,7 g de imidazol (97,05 mmol) y 11,7 g de terc-butil(cloro)dimetilsilano (77,64 mmol). El conjunto se somete a agitación a 70ºC durante 4 horas. Después, el medio de reacción se vierte sobre agua y se extrae con éter. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se filtra y se evapora en seco. El
20 producto bruto así obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente éter de petróleo/diclorometano). De este modo se obtiene el producto indicado en el título en forma de un polvo.
RMN 1H:  (400 MHz; dmso-d6; 300ºK): 7,84 (s, 1H NH); 7,17 (t, 2H anilina); 6,98 (d, 2H fenoxi); 6,94 (d, 2H anilina); 6,76 (d, 2H fenoxi); 6,72 (t, 1H anilina); 0,95 (s, 9H terc-butilo); 0,15 (s, 6H dimetilo). IR: : >NH: 3403 cm-1; >Ar: 1597 cm-1.
25 Las aminas NHR3R4 en las que R3 y R4 representan independientemente entre sí un grupo arilo o heteroarilo se obtienen de acuerdo con los procedimientos descritos en la literatura (Surry D. S. y col., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M. D. y col., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). La reacción de protección de la función hidroxi del 4-anilinofenol descrita en la Preparación 1'' se puede aplicar a diversas aminas secundarias NHR3R4 (tal como se definen más arriba) que incluyen una o varias funciones hidroxi, cuando éstas están
30 comercialmente disponibles. Alternativamente, las aminas secundarias incluyen al menos un sustituyente hidroxi que se puede sintetizar directamente en una forma protegida, es decir, a partir de reactivos cuya función hidroxi ha sido previamente protegida. Entre los grupos protectores, el terc-butilsililoxi y el benciloxi son particularmente preferentes.
Entre las aminas NHR3R4 que incluyen un sustituyente hidroxi utilizadas para sintetizar los compuestos de la
35 invención se pueden mencionar: 4-(4-toluidino)fenol, 4-(4-cloroanilino)fenol, 4-(3-fluor-4-metilanilino)fenol, 4-[4(trifluorometoxi)anilino]fenol, 4-[4-hidroxianilino]fenol, {4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]fenil}metanol, 4-(2,3dihidro-1H-indol-6-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6il}amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]ciclohexanol, 4-[(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)amino]fenol, 4-[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)amino]fenol, 4-[4-(dietilamino)anilino]fenol, 4-(2,3-dihidro
40 1H-inden-5-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-1H-indazol-5-il)amino]fenol, 4-[(1'-metil-1',2'-dihidroespiro[ciclopropano1,3'-indol]-5'-il)amino]fenol, 4-[(1,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[4-metoxi-3(trifluorometil)anilino]fenol, 4-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)anilino]fenol, 2-fluor-4-[(1-metil-1H-indol-5il)amino]fenol, 4-[{1-etil-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-etil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-isopropil2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-(butilamino)fenol, 3-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]-1-propanol, 4-[(1
45 metil-1H-indol-5-il)amino]-1-butanol, 4-[(3-fluor-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(3-cloro-4-metilfenil)amino]fenol, 4[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4[(2-fluorofenil)-amino]fenol, 4-[(3-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2,4-difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3,4difluorofenil)amino]fenol, 3-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitrilo, 4-[(3-metoxifenil)-amino]fenol, 4-[(3,5difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitrilo, 4-[(3
50 clorofenil)amino]fenol, 4-(pirimidin-2-ilamino)fenol, 4-[(ciclobutilmetil)amino]fenol, 2-[(4hidroxifenil)amino]benzonitrilo, 4-{[{1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]amino}fenol, 4-[(ciclopropilmetil)amino]fenol, 4{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]amino}fenol, 4-(but-2-ino-1-ilamino)fenol, 4-(pirazin-2-ilamino)fenol, 4-(piridin-2ilamino)fenol, 4-(piridazin-3-ilamino)fenol, 4-(pirimidin-5-ilamino)fenol, 4-(piridin-3-ilamino)fenol, 4-[(3,5-difluor4-metoxifenil)amino]fenol, 4-(piridin-4-ilamino)fenol, 4-[(3-fluor-4-metoxifenil)amino]fenol, 2-(fenilamino)pirimidin-5-ol, 5-[(4-hidroxifenil)amino]-2-metoxibenzonitrilo, 4-{[3-(trifluorometil)-fenil]amino}fenol.
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5 La o las funciones hidroxi de las aminas secundarias arriba enumeradas se protegen previamente con un grupo protector adaptado antes de cualquier acoplamiento con un derivado de ácido del compuesto de fórmula (VII) tal como se define en el anterior procedimiento general.
Ejemplo 1: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
10 Etapa A: 3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8tetrahidro-1-indolizin-carboxilato de metilo
A una solución de 2 g del compuesto de la Preparación 1 en 20 ml de diclorometano se le añaden a temperatura ambiente 5,5 ml de N,N,N-trietilamina (6,96 mmol), 2,12 g del compuesto de la Preparación 1' (6,96 mmol) y después 0,94 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) y 1,34 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC)
15 (6,96 mmol). A continuación, el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 noche, después se vierte sobre una solución de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. Acto seguido, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se filtra y se evapora en seco. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente heptano/AcOEt). De este modo se obtiene el producto indicado en el título en forma de un aceite.
20 RMN 1H:  (500 MHz; dmso-d6; 300ºK): 7,2-6,9 (m, 4H, H aromáticos); 7,04-7,03-7,00 (m, 1H, H aromático); 6,85 (m, 1H, H aromático); 6,35-6,26-6,06 (m, 1H, H tetrahidroindolizina); 6,15-6,12 (m, 2H, H metilenodioxi); 5,06-4,84 (m, 1H, H dihidroisoquinolina); 4,86-4,17 (m, 2H, H dihidroisoquinolina); 3,65-3,6-3,55 (m, 3H, H éster metílico); 3,43-4,26 (m, 2H, H tetrahidroindolizina); 3,58-3,5 (m, 4H, H morfolina); 2,37-3,05 (m, 4H, 2H dihidroisoquinolina, 2H tetrahidroindolizina); 1,68-2,56 (m, 4H, H morfolina); 1,4-2,0 (m, 4H, H
25 tetrahidroindolizina). IR: : >C=O 1695 cm-1 éster; : >C=O 1625 cm-1 amida; : >C-O-C< 1214-1176-1115 cm-1; >CH-Ar 772-744 cm-1.
Etapa B: 3-[6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]-5,6,7,8tetrahidro-1-indolizin-carboxilato de litio
30 A una solución de 4,6 g del compuesto de la Etapa A (8,26 mmol) en 24 ml de dioxano se le añade una solución de hidróxido de litio (675 mg, 16,1 mmol). El conjunto se dispone en un horno de microondas a 140 W, 100ºC durante un tiempo de 2h30. A continuación, el medio de reacción se filtra y se evapora. El sólido así obtenido se seca a 40ºC en una estufa en presencia de P2O5.
RMN 1H:  (400 MHz; dmso-d6; 353ºK): 6,7-7,15 (masivo, 6H, H aromáticos); 6,21 (s, 1H, H aromático); 6,03
35 (s, 2H, H metilonodioxi); 4,0-5,0 (masivo, 3H dihidroisoquinolina); 3,4-3,6 (masivo, 3H tetrahidroindolizina, 3H morfolina); 2,5-3,1 (masivo, 4H, 2H tetrahidroindolizina, 2H morfolina); 1,5-2,4 (masivo, 10H morfolina). IR: : >C=O 1567 ancho cm-1 acetato; : 1236 cm-1.
Etapa C: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
40 A una solución de 2,6 g del compuesto de la Etapa B (4,73 mmol) en 47 ml de diclorometano se le añaden, gota a gota, 1,2 ml de cloruro de oxalilo a 0ºC. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 11 horas, después se coevapora varias veces con diclorometano. El producto así obtenido se suspende en 37 ml de diclorometano y después se añade a una solución de 2,1 g del compuesto obtenido en la Preparación 1'' (7,1 mmol) en 10 ml de diclorometano en presencia de 0,6 ml de piridina (7,1 mmol). El conjunto se agita a
45 temperatura ambiente durante una noche. El medio de reacción se concentra y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente diclorometano/metanol). De este modo se obtiene el producto indicado en el título en forma de una espuma.
RMN 1H:  (500 MHz; dmso-d6; 300ºK): 6,9-7,3 (9H aromáticos); 6,88 (2H aromáticos); 6,72-6,87 (2H aromáticos); 6,64 (2H aromáticos); 6,13 (2H metilonodioxi); 5,05-4,74 (1H dihidroisoquinolina); 4,25-4,13 (2H
50 dihidroisoquinolina); 3,44-3,7 (4H morfolina); 3,62-3,52 (2H tetrahidroindolizina); 3,0-2,6 (4H, 2H tetrahidroindolizina 2H dihidroisoquinolina); 2,54-1,94 (6H morfolina); 1,91-1,53 (4H tetrahidroindolizina); 0,92 (9H terc-butilo); 0,17 (6H dimetilo). IR: : >C=O: 1632 cm-1; : >C-O-C<: 1237 cm-1; : -Si-O-C-: 1035 cm-1, -Si-C-: 910 cm-1; >CH-Ar: 806 cm-1.
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A una solución de 1,9 g del compuesto obtenido en la Etapa C (2,3 mmol) en 4 ml de metanol se le añaden 0,646 g (11,5 mmol) de hidróxido de potasio solubilizado en 8 ml de metanol. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, el medio de reacción se diluye en diclorometano y se lava sucesivamente con una disolución de HCl 1N, una disolución saturada de NaHCO3 y después con una disolución saturada de NaCl hasta alcanzar pH neutro. Acto seguido, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto bruto así obtenido se purifica sobre gel de sílice (gradiente diclorometano/metanol). A continuación, el sólido se solubiliza en diclorometano y se añaden 2 ml de éter clorhídrico 1N. El conjunto se agita durante 1 hora y después se evapora en seco. El clorhidrato así obtenido se disuelve en una mezcla de agua/ acetonitrilo hasta solubilización total y después se liofiliza.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 69,11 5,8 7,5 4,74 Hallado 68,95 5,46 7,51 4,48
Rotación óptica: () D20 = + 50,8º (c = 9 mg/ml, MeOH).
Ejemplo 2: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(4-metilfenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro2(lH)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(4-metilfenil)anilina.
Microanálisis elemental:
%C
%H %N %Cl %Cl-
Calculado
69,42 5,96 7,36 4,66 4,66
Hallado
69,19 5,76 7,19 4,62 4,48
Ejemplo 3: Clorhidrato de N-(4-clorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(4-clorofenil)anilina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl %Cl-Calculado 66,07 5,42 7,17 9,07 4,54 Hallado 65,74 5,14 7,08 9,02 4,48
Rotación óptica: ()D20 = + 80,9º (c = 2,5 mg/ml, MeOH).
Ejemplo 4: Clorhidrato de N-(3-fluor-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(3-fluoro-4-metilfenil)anilina.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C44H43FN4O6 [M+H]+ calculado: 743,3245 [M+H]+ medido: 743,3250 Rotación óptica: ()D20 = + 40,7º (c = 2,5 mg/ml, MeOH).
Ejemplo 5: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-[4-(trifluorometoxi)fenil] -5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(4-trifluorometoxifenil)anilina.
Microanálisis elemental:
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%C %H %N %Cl-Calculado 63,57 5,09 6,74 4,26 Hallado 63,38 4,95 6,88 4,23
Ejemplo 6: Clorhidrato de N,N-bis(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)5 isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)anilina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl10 Calculado 67,66 5,68 7,34 4,64 Hallado 67,11 5,49 7,31 4,74
Rotación óptica: ()D20 = + 50,8º (c = 6 mg/ml, MeOH).
Ejemplo 7: Clorhidrato de N-[4-(hidroximetil)fenil]-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1
15 indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl20 Calculado 69,32 5,94 8,6 4,35 Hallado 69,63 5,75 8,59 4,13
Ejemplo 8: Bis(clorhidrato) de N-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-N-[4-(hidroxi)fenil]-3-{6-[((3S)-3-(4morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1indoIizin carboxamida
25 Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-indolinamina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl Calculado 65,53 5,74 8,49 8,6030 Hallado 65,47 5,69 8,43 7,82
Rotación óptica: ()D20 = + 40,9º (c = 3,5 mg/ml, MeOH).
Ejemplo 9: Clorhidrato de N-[4-(hidroxi)fenil]-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4morfolinilmetil)-3)4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1indolizin carboxamida
35 Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-indolinamina.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C46H47N5O6 [M+H]+ calculado: 766,3605
40 [M+H]+ medido: 766,3601
Ejemplo 10: Clorhidrato de N-[4-(hidroxi)fenil]-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indoIizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1'' 45 utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: (teoría para 1,1 HCl)
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45
%C %H %N %Cl-Calculado 68,72 5,78 8,71 4,85 Hallado 68,39 5,55 8,66 4,33
Rotación óptica: ()D20 = + 37,6º (c = 7 mg/ml, MeOH).
Ejemplo 11: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3R)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]-1-benzodioxoI-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 2'.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 69,11 5,80 7,50 4,74 Hallado 68,89 5,23 7,41 4,62
Rotación óptica: ()D20 = -45,1º (c = 9 mg/ml, MeOH).
Ejemplo 12: Clorhidrato de N-(4-hidroxiciclohexil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)
3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C46H51N5O6 [M+H]+ calculado: 770,3918 [M+H]+ medido: 770,3928
Ejemplo 13: Bis(clorhidrato) de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-[(4-metil-1piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl %Cl-Calculado 66,43 5,93 9,89 8,34 8,34 Hallado 66,36 5,79 9,83 8,11 7,67
Rotación óptica: ()D20 = + 60,10º (c = 6 mg/ml, MeOH).
Ejemplo 14: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(1,4-oxazepan-4ilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxoI-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 4', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl %Cl-Calculado 69,32 5,94 8,60 4,35 4,35 Hallado 69,24 5,56 8,52 4,47 4,44
Ejemplo 15: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indoI-5-il)-3-{6-[((3S)-3-{[(3R)-3metilmorfoIinil]metil}-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro1-indolizin carboxamida
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Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 5', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
5 %C %H %N %Cl-Calculado 69,32 5,94 8,60 4,35 Hallado 69,10 5,68 8,52 4,29
Ejemplo 16: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-{[(3S)-3metilmorfolinil]metil}-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro
10 1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 6', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
15 %C %H %N %Cl-Calculado 69,32 5,94 8,60 4,35 Hallado 68,97 5,55 8,44 3,73
Ejemplo 17: Clorhidrato de 3-{6-[((3S)-3-{[(3S,5S)-3,5-dimetilmorfolinil]metil}-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-(4-hidroxi-fenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8
20 tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 7', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-{4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
25 %C %H %N %Cl-Calculado 69,59 6,08 8,45 4,28
Hallado 69,29 5,52 8,46 4,09
Ejemplo 18: Clorhidrato de 3-{5-bromo-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indoI-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin
30 carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 2, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-{4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Masa de alta resolución (ESI+):
35 Fórmula molecular: C45H4479BrN5O4 [M+H]+ calculado: 798,2655 [M+H]+ medido: 798,2626
Ejemplo 19: Clorhidrato de 3-{5-bromo-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-5,6 7,8-tetrahidro-1
40 indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 2, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-indolinamina.
Masa de alta resolución (ESI+):
45 Fórmula molecular: C45H4679BrN5O4 [M+H]+ calculado: 800,2811 [M+H]+ medido: 800.2791
Ejemplo 20: Clorhidrato de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfoIinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
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Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl5 Calculado 68,38 5,74 7,59 4,81
Hallado 67,89 5,71 7,72 4,68
Rotación óptica: ()D20 = + 53,7° (c = 6 mg/ml, MeOH).
Ejemplo 21: Bis(clorhidrato) de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinoIinil)carbonil]fenil}-N-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin
10 carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-indolinamina.
Masa de alta resolución (ESI+):
15 Fórmula molecular: C44H4435ClN5O4 [M+H]+ calculado: 742,3160 [M+H]+ medido: 742,3120
Ejemplo 22: Clorhidrato de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indoI-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin
20 carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
25 %C %H %N %Cl-Calculado 68,04 5,72 8,82 4,91 Hallado 67,84 5,46 8,64 5,21
Rotación óptica: ()D20 = + 55,9° (c = 7 mg/ml, MeOH).
Ejemplo 23: Bis(clorhidrato) de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)
30 isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)siIil]oxi}fenil)-1-metil-5-indoIinamina.
35 Microanálisis elemental: %C %H %N %Cl %Cl-Calculado 65,18 5,83 8,45 12,83 8,55 Hallado 65,75 5,45 8,39 11,71 7,54
Rotación óptica: ()D20 = + 56,6º (c = 6 mg/ml, MeOH).
40 Ejemplo 24: Clorhidrato de 3-{5-fIuor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indoIizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 4, y por otra parte el compuesto de
45 la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
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%C %H %N %Cl-Calculado 69,80 5,86 9,04 4,58 Hallado 69,57 5,62 8,76 4,47
Rotación óptica: ()D20 = + 55,0º (c = 5 mg/ml, MeOH).
5 Ejemplo 25: Clorhidrato de 3-{5-fluor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 4.
Microanálisis elemental:
10 %C %H %N %Cl-Calculado 69,94 5,87 7,77 4,92 Hallado 69,70 5,32 7,72 4,80
Ejemplo 26: Clorhidrato de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-5,6,7,8
15 tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6quinolinamina.
20 Microanálisis elemental: (teoría para 1,5 HCl) %C %H %N %Cl-Calculado 66,97 6,05 8,49 6,45 Hallado 66,80 5,55 8,32 6,23
Ejemplo 27: Clorhidrato de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)
25 isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-5,6,7,8tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4
30 benzoxazin-7-amina.
Microanálisis elemental: (teoría para 1,1 HCl)
%C %H %N %Cl-Calculado 66,53 5,84 8,62 4,80 Hallado 66,59 5,39 8,47 4,80
35 Ejemplo 28: Clorhidrato de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-[4-(dietilamino)fenil]-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de
40 la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N1-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil-N4,N4-dietil-1,4bencenodiamina.
Microanálisis elemental: (teoría para 1,6 HCl)
%C %H %N %Cl-Calculado 66,51 6,26 8,43 6,8345 Hallado 66,71 5,58 8,39 7,08
Ejemplo 29: Clorhidrato de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indoIizin carboxamida
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Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-{4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-indanamina.
Microanálisis elemental:
isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin
%C
%H %N %Cl-
Calculado
69,49 5,96 7,20 4,56
Hallado
69,47 5,43 7,21 4,21
Ejemplo
30: Bis(clorhidrato) de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)-metil]-3,4-dihidro-2(1H)
carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte los compuestos de las Preparaciones 1 y 1' utilizados en la Etapa A por los compuestos respectivos de las Preparaciones 3 y 3', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)1-metil-1H-indol-5-amina.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C46H4735ClN6O3 [M+H]+ calculado: 767,3476 [M+H]+ medido: 767,3476
Ejemplo 31: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-{8-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 5.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C45H46N4O6 [M+H]+ calculado: 739,3496 [M+H]+ medido: 739,3479
Ejemplo 32: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{8-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)3,4-dihidro-2(1H)-isoquinoIinil)carbonil]-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 5, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 69,59 6,08 8,45 4,78 Hallado 69,23 5,46 8,41 4,16
Ejemplo 33: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-{5-metoxi-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 6, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 70,26 6,15 8,91 4,51 Hallado 69,78 5,36 8,90 4,29
Rotación óptica: ()D20 = + 42,1º (c = 6 mg/ml, MeOH).
imagen52
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 5 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 7.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 69,42 5,96 7,36 4,66 Hallado 69,39 5,56 7,30 4,49
10 Rotación óptica: ()D20 = + 34,5º (c = 6 mg/ml, MeOH).
Ejemplo 35: N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfoIinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 7, y por otra parte el compuesto de
15 la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina, entendiéndose que el producto así obtenido no se somete a ninguna etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
%C %H %N 20 Calculado 72,57 6,09 9,00 Hallado 73,11 5,70 8,95
Rotación óptica: ()D20 = + 88,2º (c = 7 mg/ml, MeOH).
Ejemplo 36: Clorhidrato de 3-{5-etoxi-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinoIinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indoI-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin
25 carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 8, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
30 %C %H %N %Cl Calculado 70,53 6,30 8,75 4,43 Hallado 70,77 5,59 8,66 4,22
Ejemplo 37: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1
35 indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 9, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Masa de alta resolución (ESI+):
40 Fórmula molecular: C46H43N5O6D2 [M+H]+ calculado: 766,3573 [M+H]+ medido: 766,3533
Rotación óptica: ()D20 = + 35,5º (c = 3,5 mg/ml, MeOH).
Ejemplo 38: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro45 2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxoI-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Etapa A: N-(4-hidroxifenil)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro2(1H)isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
imagen53
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 9, entendiéndose que la etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico no se realiza hasta la siguiente Etapa B.
Etapa B: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-[2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
El producto obtenido en la Etapa A se solubiliza en diclorometano y se añaden 2 ml de éter clorhídrico 1N. El conjunto se agita durante 1 hora y después se evapora en seco. El clorhidrato así obtenido se disuelve en una mezcla de agua/acetonitrilo hasta solubilización total y después se liofiliza.
Microanálisis elemental:
%C
%H %N %Cl %Cl-
Calculado
68,93 5,80 7,48 4,73 4,73
Hallado
68,45 5,49 7,57 4,63 4,54
Ejemplo 39: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfoIinilmetil)3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 7, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 67,76 5,81 10,31 4,35 Hallado 67,82 5,25 9,87 4,18
Rotación óptica: ()D20 = + 42,6º (c = 5 mg/ml, MeOH).
Ejemplo 40: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoIinil)-3-{7-[((3S)-3-(4morfoIinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}-5,6,7,8tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 7, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)siIil]oxi}fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6quinolinamina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl %Cl-Calculado 66,51 6,16 8,08 8,18 8,18 Hallado 66,85 5,88 8,04 6,47 6,25
Ejemplo 41: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-3-{7-[((3S)3-(4-morfoIinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}-5,6,7,8tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 7, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-7-amina.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C47H49N5O7 [M+H]+ calculado: 796,3710 [M+H]+ medido: 796,3687
Ejemplo 42: Clorhidrato de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
imagen55
imagen56
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-{4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amina.
Microanálisis elemental:
5 %C %H %N %Cl %Cl-Calculado 66,75 5,60 10,61 8,96 4,48 Hallado 66,63 5,06 10,42 8,83 4,46
Ejemplo 43: Clorhidrato de 1-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfoIinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indoI-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-3
10 indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 24, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
15 %C %H %N %Cl Calculado 68,35 5,74 8,86 8,97 Hallado 68,29 5,21 8,76 9,04
Ejemplo 44: Clorhidrato de 3-{5-fluor-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin
20 carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 4, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amina.
Microanálisis elemental:
25 %C %H %N %Cl-Calculado 68,16 5,72 10,84 4,57 Hallado 67,93 5,01 10,89 4,24
Ejemplo 45: 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4hidroxifenil)-N-(1'-metil-1',2'-dihidroespiro-[ciclopropano-1,3'-indol]-5'-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indoIizin
30 carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-(1'-metil-1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-5'-il)amina.
35 Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 72,15 6,18 8,95 Hallado 71,86 5,76 8,85
Ejemplo 46: Clorhidrato de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)
40 isoquinoIinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte los compuestos de las Preparaciones 1 y 1' utilizados en la Etapa A por los compuestos respectivos de las Preparaciones 3 y 4', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)
45 1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N Calculado 68,65 5,89 8,70 Hallado 68,33 5,45 8,54
50 Rotación óptica: ()D20 = + 13,6º (c = 4 mg/ml, MeOH).
imagen57
imagen58
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la 5 Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 10, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 67,02 5,50 8,50 4,3010 Hallado 67,01 5,11 8,47 4,21
Ejemplo 48: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-[2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-5-(trifluorometoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la
15 Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 11, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl %Cl-Calculado 65,75 5,40 8,33 4,22 4,2220 Hallado 65,78 5,00 8,35 4,33 4,50
Ejemplo 49: 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4hidroxifenil)-N-(1,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1H-indoI-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de
25 la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1,3,3-trimetil-5-indolinamina, entendiéndose que el producto así obtenido no se somete a ninguna etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
%C %H %N 30 Calculado 71,97 6,42 8,93 Hallado 71,87 6,22 8,94
Ejemplo 50: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1indoIizin carboxamida
35 Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 9, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl40 Calculado 67,28 5,66 10,46 4,41 Hallado 66,77 5,07 10,25 3,92
Ejemplo 51: Clorhidrato de N-(3-fluor-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1indolizin carboxamida
45 Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 9, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluoro-4-metilanilina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl50 Calculado 67,64 5,69 7,17 4,54 Hallado 67,08 5,18 7,04 4,28
imagen59
imagen60
Ejemplo 52: Clorhidrato de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
5 Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte los compuestos de las Preparaciones 1 y 1' utilizados en la Etapa A por los compuestos respectivos de las Preparaciones 3 y 8', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)1-metil-1H-indol-5-amina.
Masa de alta resolución (ESI+):
10 Fórmula molecular: C43H4235ClN5O3 [M+H]+ calculado: 712,3054 [M+H]+ medido: 712,3060
Rotación óptica: ()D20 = + 35,8º (c = 6 mg/ml, MeOH).
Ejemplo 53: Clorhidrato de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)
15 isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-1indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-4-metoxi-3
20 (trifluorometil)anilina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 63,23 5,19 6,70 4,24 Hallado 63,08 4,68 6,79 3,92
25 Ejemplo 54: Clorhidrato de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfoIinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-[4-(metil-sulfanil)-3-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,8tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de
30 la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-4-(metilsulfanil)-3(trifluorometil)-anilina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %S %Cl-Calculado 62,04 5,09 6,58 3,76 4,1635 Hallado 62,10 4,90 6,61 3,37 3,99
Ejemplo 55: Clorhidrato de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8~tetrahidro-1indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la
40 Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5amina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl45 Calculado 66,83 5,48 8,66 4,38 Hallado 66,84 4,92 8,68 3,63
Ejemplo 56: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-1-indolizin carboxamida
imagen61
imagen62
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 12, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
5 %C %H %N %Cl-Calculado 71,84 5,63 9,31 4,71 Hallado 71,74 5,25 9,24 4,38
Ejemplo 57: Bis(clorhidrato) de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-[(4-metil-1piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizin
10 carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte los compuestos de las Preparaciones 1 y 1' utilizados en la Etapa A por los compuestos respectivos de las preparaciones 13 y 3', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indoI-5-amina.
15 Microanálisis elemental: %C %H %N %Cl-Calculado 66,74 5,48 9,94 8,38 Hallado 66,69 5,25 9,80 8,03
Rotación óptica: ()D20 = + 113,2º (c = 6 mg/ml, MeOH).
20 Ejemplo 58: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 13.
Microanálisis elemental:
25 %C %H %N %Cl-Calculado 69,49 5,29 7,54 4,77 Hallado 69,41 5,00 7,61 4,45
Rotación óptica: ()D20 = + 111,4º (c = 6 mg/ml, MeOH).
Ejemplo 59: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)30 3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 13, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
35 %C %H %N %Cl-Calculado 69,38 5,32 8,79 4,45 Hallado 68,95 5,12 8,57 3,92
Rotación óptica: ()D20 = + 116,8° (c = 5 mg/ml, MeOH).
Ejemplo 60: Clorhidrato de N-(1-etil-1H-indol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfoIinilmetil)-3,440 dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indoIizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 13, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-etil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
45 %C %H %N %Cl-Calculado 69,66 5,47 8,64 4,38 Hallado 69,81 5,13 8,64 4,30
imagen63
imagen64
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 13, y por otra parte el compuesto de5 la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-indolinamina.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C46H43N5O6 [M+H]+ calculado: 762,3292 [M+H]+ medido: 762,3284
10 Ejemplo 62: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-isopropil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 13, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-isopropil-1H-indoI-5-amina.
15 Microanálisis elemental: (teoría para 1,3 HCl) %C %H %N %Cl-Calculado 69,94 5,62 8,50 4,30 Hallado 69,66 5,50 8,42 4,28
Ejemplo 63: Clorhidrato de N-(1-etil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(420 morfoIinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 13, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-etil-5-indolinamina.
Microanálisis elemental: (teoría para 1,3 HCl)
25 %C %H %N %Cl-Calculado 68,57 5,67 8,51 5,60 Hallado 68,11 5,23 8,36 5,65
Ejemplo 64: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-isopropil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indoIizin carboxamida
30 Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 13, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-{4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-isopropil-5-indolinamina.
Microanálisis elemental: (teoría para 1,3 HCl)
%C %H %N %Cl35 Calculado 68,85 5,81 8,36 5,50 Hallado 68,58 5,68 8,49 5,10
Ejemplo 65: Bis(clorhidrato) de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indoI-5-il)-1-indoIizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte los compuestos de las
40 Preparaciones 14 y 3' utilizados en la Etapa A por los compuestos respectivos de las Preparaciones 14 y 3', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: (teoría para 1,9 HCl)
%C %H %N %Cl45 Calculado 66,36 5,44 10,09 8,09 Hallado 66,35 5,38 9,86 7,70
Ejemplo 66: Bis(clorhidrato) de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfoIinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indoI-5-il)-1-indolizin carboxamida
imagen65
imagen66
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 14, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-indolinamina.
Microanálisis elemental:
5 %C %H %N %Cl Calculado 65,50 5,37 8,49 12,89 Hallado 66,02 4,91 8,50 12,11
Rotación óptica: ()D20 = + 142,2° (c = 3,5 mg/ml, MeOH).
Ejemplo 67: Clorhidrato de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)10 isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 14, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
15 %C %H %N %Cl Calculado 68,70 5,25 8,90 4,51 Hallado 68,43 4,88 8,83 4,13
Rotación óptica: ()D20 = + 133,3º (c = 3,5 mg/ml, MeOH).
Ejemplo 68: Clorhidrato de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)20 isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-fluorofenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 14, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-amina, entendiéndose que la Etapa D se limita a una etapa de formación del clorhidrato.
25 Microanálisis elemental: %C %H %N %Cl-Calculado 68,53 5,11 8,88 4,49 Hallado 68,48 4,71 9,09 4,28
Ejemplo 69: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-3-{7-[((3S)-3-(4
30 morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 15, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6
35 quinolinamina.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C48H47N5O6 [M+H]+ calculado: 790,3605 [M+H]+ medido: 790,3591
40 Ejemplo 70: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 15, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
45 Microanálisis elemental: %C %H %N %Cl %Cl-Calculado 69,66 5,47 8,64 4,38 4,38 Hallado 69,45 4,68 8,56 4,64 4,21
imagen67
imagen68
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 16, y por otra parte el compuesto de 5 la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C46H43N5O5 [M+H]+ calculado: 746,3342 [M+H]+ medido: 746,3348
10 Ejemplo 72: 8-{[4-hidroxi(1-metil-1H-indol-5-il)anilino]carbonil}-6-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4dihidro-2(1H)-isoquinoIinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-3,4-dihidropirroIo[1,2-a]pirazin-2(1H)carboxilato de terc-butilo
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 17, y por otra parte el compuesto de
15 la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina, entendiéndose que el producto así obtenido no se somete a ninguna etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
%C %H %N 20 Calculado 69,43 6,06 9,72 Hallado 69,41 5,84 9,68
Ejemplo 73: 8-{[4-hidroxi(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)anilino]carbonil}-6-{6-[((3S)-3-(4morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-3,4-dihidropirrolo[1,2a]pirazin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
25 Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 17, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-indolinamina, entendiéndose que el producto así obtenido no se somete a ninguna etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico.
30 Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 69,27 6,28 9,69 Hallado 69,20 6,11 9,77
Ejemplo 74: Bis(clorhidrato) de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-6-{6-[((3S)-3-(4
35 morfoIinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1,2,3,4tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-8-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 17, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina,
40 entendiéndose que el producto así obtenido no se somete a ninguna etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico tal como se describe en la Etapa D del Ejemplo 1. El compuesto así obtenido se desprotege en presencia de 10 equivalentes de ácido trifluoroacético en diclorometano (10 ml/mmol) a temperatura ambiente durante una noche. Después, el producto se aísla por concentración en seco del medio de reacción. Finalmente se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico.
45 Microanálisis elemental: (teoría para 1,9 HCl) %C %H %N %Cl-Calculado 64,80 5,55 10,08 8,08 Hallado 64,48 5,41 9,85 7,84
Ejemplo 75: Tris(clorhidrato) de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indoI-5-il)-6-{6-[((3S)-3-(4
50 morfolinilmetil)-3,4-dihidrdo-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1,2,3,4tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-8-carboxamida
imagen69
imagen70
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 17, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-indolinamina, entendiéndose que el producto así obtenido no se somete a ninguna etapa de salificación en presencia de éter
5 clorhídrico tal como se describe en la Etapa D del Ejemplo 1. El compuesto así obtenido se desprotege en presencia de 10 equivalentes de ácido trifluoroacético en diclorometano (10 ml/mmol) a temperatura ambiente durante una noche. Después, el producto se aísla por concentración en seco del medio de reacción. Finalmente se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental:
10 %C %H %N %Cl-Calculado 61,68 5,64 9,59 12,14 Hallado 61,65 5,35 9,45 11,72
Ejemplo 76: Bis(clorhidrato) de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indoI-5-il)-5-{6-[((3S)-3-[(4-metil-1piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinoIinil)-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-2,3-dihidro-1H
15 pirroIizin-7-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte los compuestos de las Preparaciones 1 y 1' utilizados en la Etapa A por los compuestos respectivos de las Preparaciones 18 y 3', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
20 Masa de alta resolución (ESI+):Fórmula molecular: C46H46N6O5 [M+H]+ calculado: 763,3608 [M+H]+ medido: 763,3594
Ejemplo 77: Bis(clorhidrato) de 5-{5-chIoro-2-[((3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)-metil]-3,4-dihidro-2(1H)
25 isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte los compuestos de las Preparaciones 1 y 1' utilizados en la Etapa A por los compuestos respectivos de las Preparaciones 19 y 3', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-{4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}
30 fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: (teoría para 1,9 HCl)
%C %H %N %Cl-Calculado 65,70 5,75 10,22 8,19 Hallado 65,46 5,55 10,68 7,65
35 Ejemplo 78: Clorhidrato de 6-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-8carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 20.
40 Microanálisis elemental: %C %H %N %Cl-Calculado 66,57 5,45 7,57 4,79 Hallado 66,22 5,23 7,53 4,57
Ejemplo 79: Bis(clorhidrato) de 6-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)
45 isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1c][1,4]oxazin-8-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 20, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-indolinamina.
50 Microanálisis elemental:
imagen71
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%C %H %N %Cl-Calculado 63,20 5,43 8,57 8,68 Hallado 62,64 5,19 8,39 8,03
Ejemplo 80: N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-6-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)5 isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-8-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 21, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina, entendiéndose que el producto así obtenido no se somete a ninguna etapa de salificación en presencia de éter
10 clorhídrico.
Microanálisis elemental:
%C %H %N Calculado 70,57 5,66 9,1415 Hallado 69,99 5,53 9,04
Ejemplo 81: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1,2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-6-{6-[((3S)-3-(4morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-3,4-dihidro-1Hpirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-8-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la
20 Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 21, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-indolinamina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 67,20 5,76 8,71 4,4125 Hallado 66,67 5,60 8,66 5,10
Ejemplo 82: Clorhidrato de 6-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(3-fluor-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1c][1,4]oxazin-8-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la
30 Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 20, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluor-4-metlilanilina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl %Cl-Calculado 65,37 5,35 7,26 9,19 4,5935 Hallado 65,49 4,67 7,45 9,18 4,40
Rotación óptica: ()D20 = + 35,0º (c = 6 mg/ml, MeOH)
Ejemplo 83: Clorhidrato de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indoI-6-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirrolo[1,2a]azepin-1-carboxamida
40 Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 22, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C46H4635ClN5O4
45 [M+H]+ calculado: 768,3317 [M+H]+ medido: 768,3254
imagen73
Ejemplo 84: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-6-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirrolo[1,2a]azepin-1-carboxamida
imagen74
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 23, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[(terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
5 %C %H %N %Cl-Calculado 69,32 5,94 8,60 4,35 Hallado 69,42 5,52 8,74 4,05
Rotación óptica: ()D20 = + 86,6º (c = 8 mg/ml, MeOH)
Ejemplo 85: Clorhidrato de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)10 isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(3-tienil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-tiofenamina.
Microanálisis elemental:
15 %C %H %N %S %Cl-Calculado 64,60 5,42 7,53 4,31 4,77 Hallado 64,67 5,05 7,37 3,90 4,19
Ejemplo 86: Clorhidrato de 6-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1
20 c][1,4]oxazin-8-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 20, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-4-{[(terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Masa de alta resolución (ESI+):
25 Fórmula molecular: C44H4235ClN5O5 [M+H]+ calculado: 756,2953 [M+H]+ medido: 756,2936
Ejemplo 87: Clorhidrato de N-butil-N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indoIizin carboxamida
30 Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-butil-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}anilina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 67,71 6,51 7,70 4,8735 Hallado 67,48 6,30 7,74 5,01
Ejemplo 88: Clorhidrato de N-butil-N-[(3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indoIizinil)metil]-1-butanoamina
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N,N-dibutilamina, entendiéndose que la Etapa D se limita a una etapa de formación
40 del clorhidrato.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C39Η50Ν4O5 [M+H]+ calculado: 655,3859 [M+H]+ medido: 655,3826
45 Ejemplo 89: Clorhidrato de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(3-hidroxipropil)-N-(1-metil-1H-indoI-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida
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imagen76
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
5 %C %H %N %Cl %Cl-Calculado 66,66 6,26 9,25 9,37 4,68 Hallado 66,51 5,87 9,25 9,12 4,21
Ejemplo 90: Clorhidrato de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfoIinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxibutil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin
10 carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
15 %C %H %N %Cl-Calculado 67,01 6,41 9,09 4,60 Hallado 66,93 5,88 9,23 4,30
Ejemplo 91: Clorhidrato de N-(3-fluor-4-metilfenil)-3-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
20 Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 4, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluor-4-metilanilina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl25 Calculado 68,56 5,75 7,44 4,71 Hallado 68,57 5,23 7,53 4,74
Ejemplo 92: Clorhidrato de N-(3-fluor-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-6-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-8carboxamida
30 Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 21, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluor-4-metilanilina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl35 Calculado 66,11 5,42 7,17 4,54 Hallado 66,02 4,92 7,13 4,26
Ejemplo 93: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3R)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte los compuestos de las
40 Preparaciones 1 y 1' utilizados en la Etapa A por los compuestos de las Preparaciones 3 y 2', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1Hindol-5-amina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl %Cl45 Calculado 68,35 5,74 8,86 8,97 4,48 Hallado 68,27 5,14 8,92 8,70 4,08
Ejemplo 94: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)3,4-dihidroisoquinoIin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1carboxamida
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Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl5 Calculado 67,45 5,66 10,49 4,42 Hallado 67,40 5,19 10,40 4,11
Ejemplo 95: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indoI-5-il)-3-(5-metil-2-{[(3S)-3-(morfolin-4ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-5,6,7,8-tetrahidroindoIizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la
10 Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 25, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 71,72 6,28 9,09 4,6015 Hallado 71,17 5,66 8,85 4,47
Ejemplo 96: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 18, y por otra parte el compuesto de
20 la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 68,74 5,64 8,91 4,51 Hallado 68,41 4,96 8,84 4,31
25 Ejemplo 97: Clorhidrato de N-(3-cloro-4-metilfenil)-3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-cloro-4-metilanilina.
30 Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 65,69 5,51 7,13 4,51 Hallado 65,58 5,03 7,05 4,25
35 Ejemplo 98: Clorhidrato de N-(3-fluor-4-metilfenil)-6-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolinil-4-ilmetil)-3,4dihidroisoquinolinil-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-8carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 26, y por otra parte el compuesto de
40 la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluor-4-metilanilina.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C42H40F2N4O5 [M+H]+ calculado: 719,3045 [M+H]+ medido: 719,3030
45 Ejemplo 99: Clorhidrato de 6-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-8carboxamida
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40
45
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 26, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(4-fluorofenil)anilina.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C41H38F2N4O5 [M+H]+ calculado: 705,2889 [M+H]+ medido: 705,2882
Ejemplo 100: Clorhidrato de 3 (5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinoIin-2(1H)il]carbonil}fenil)-7-hidroxi-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Etapa A: 3'-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-5',6'-dihidro-8'Hespiro[1,3-dioxolano-2,7'-indolizin]-1'-carboxilato de metilo
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 27.
Etapa B: 3-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-7-(prop-2-eno-1iloxi)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxilato de metilo
Se procede de acuerdo con el procedimiento de las Etapas B, C y D del Ejemplo 113.
Etapa C: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-(5-fluor-2-{[3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-fenil-7-(prop-2-eno-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con los procedimientos de las Etapas B y C del Ejemplo 1.
Etapa D: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-fenil-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidroindoIizin-1-carboxamida
Se realiza una reacción de desprotección del grupo alilo en presencia de 1,3-dimetilpirimidin-2,4,6(1H,3H,5H)triona (también denominada dimetilbarbiturato) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio en una mezcla de metanol y diclorometano.
Etapa E: Clorhidrato de 3-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-7hidroxi-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
La desprotección del grupo terc-butilsililoxi se realiza de acuerdo con el procedimiento de la Etapa D del Ejemplo 1.
Microanálisis elemental:
%C
%H %N
Calculado
71,98 5,90 7,99
Hallado
71,18 5,98 7,18
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C42H42FN4O5 [M+H]+ calculado: 701,3139 [M+H]+ medido: 701,3134
Ejemplo 101: Clorhidrato de 6-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,4-dihidro-1H-pirroIo[2,1-c][1,4]oxazin-8carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 20, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N Calculado 65,07 5,33 10,59 Hallado 65,54 4,86 10,57
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Ejemplo 102: Clorhidrato de (2R)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-2-hidroxi-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-carboxamida
Etapa A: (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinoIin-2(1H)il]carbonil}fenil)-2,3-dihidro-1N-pirrolizin-7-carboxilato de metilo
5 Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 28.
Etapa B: (2R)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-hidroxi2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-carboxilato de metilo
A una solución del compuesto de la Etapa A (1 g; 1,54 mmol) en THF (8 ml) se le añade una solución 1M de
10 fluoruro de tetrabutilamonio (1,7 ml; 1,7 mmol). El medio de reacción se agita durante 3 h a temperatura ambiente, después se evapora el THF y se sustituye por acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y salmuera antes de secarla sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. El producto bruto obtenido (830 mg) se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
RMN 1H:  (500 MHz; dmso-d6; 300ºK) 7,55-6,9 (m, 7H, H aromáticos); 6,55-6,35 (m, 1H, H aromático
15 dihidropirrolizina); 5,5-5,3 (m, 1H, alcohol); 5,25-4,6 (m, 1H, H terciario tetrahidroisoquinolina); 5,0-4,2 (m, 2H, H alifático tetrahidroisoquinolina); 4,95-4,62 (m, 1H, HCOH); 3,7-3,6 (s1, 3H, OMe); 3,6-3,2, (m, 2H, 2H, H alifático dihidropirrolizina); 3,7-3,5 (m, 4H, H morfolina); 3,0-2,4 (m, 2H, H alifático tetrahidroisoquinolina); 2,61,96 (m, 4H, H morfolina); 2,6-1,96 (m, 2H, H alifático dihidropirrolizina).
Etapa C: (2R)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-(prop-220 eno-1-iloxi)-2,3 dihidro-1H-pirroIizin-7-carboxilato de metilo
A una suspensión de 62 mg (1,54 mmol) de hidruro de sodio en 8 ml de THF anhidro enfriado a 0ºC se le añade una solución del compuesto de la Etapa B (820 mg; 1,54 mmol) en THF (6 ml). Esta suspensión se agita durante 15 minutos a 0ºC. A continuación se añaden gota a gota 0,15 ml (1,69 mmol) de bromuro de alilo. El medio de reacción se agita durante 5 h a temperatura ambiente, después se hidroliza con una disolución acuosa saturada
25 de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. El aceite así obtenido se purifica mediante cromatografía flash (gradiente: diclorometano/metanol amoniacal) para obtener el producto indicado en el título en forma sólida.
RMN 1H:  (500 MHz; dmso-d6; 300ºK): 7,5-6,8 (m, 7H, H aromáticos); 6,55-6,3 (m, 1H, H aromático dihidropirrolizina); 5,9 (s, 1H, H alilo); 5,3-5,2 (m, 2H, H alilo); 5,2-5,0 (m, 1H, H terciario tetrahidroisoquinolina);
30 5,0-4,2 (m, 2H, H alifático tetrahidroindolizina); 4,7-4,42 (m, 1H, HCO alilo); 4,6-3,85 (m, 2H, H alifático dihidropirrolizina); 4,6-3,85 (m, 2H, CH2 alílico); 3,7-3,5 (m, 3H, OMe); 3,65-3,5 (m, 4H, morfolina); 3,3-2,4 (m, 4H, morfolina y H alifático dihidropirrolidina); 2,4-1,7 (m, 6H, morfolina y CH2N).
Etapa D: (2R)-N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-fenil-2-(prop-2-eno-1-iloxi)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-carboxamida
35 Se procede de acuerdo con los procedimientos de las Etapas B y C del Ejemplo 1.
Etapa E: (2R)-N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-hidroxi-N-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-carboxamida
Se realiza una reacción de desprotección del grupo alilo en presencia de 1,3-dimetilpirimidin-2,4,6(1H,3H,5H)triona (también denominada dimetilbarbiturato) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (Synlett, 2007, 21, p 3136).
40 Etapa F: Clorhidrato de (2R)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-2-hidroxi-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-carboxamida
La desprotección del grupo terc-butilsililoxi se realiza de acuerdo con el procedimiento de la Etapa D del Ejemplo 1.
Microanálisis elemental:
45 %C %H %N %Cl-Calculado 68,09 5,57 7,75 4,90 Hallado 67,73 5,10 7,54 4,84
Masa de alta resolución (ESI+):
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Fórmula molecular: C41FH39N4O5 [M+H]+ calculado: 687,2983 [M+H]+ medido: 687,2958
Ejemplo 103: 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinoIin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(45 hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-amina.
10 Masa de alta resolución (ESI+):Fórmula molecular: C44ClH44N6O4 [M+H]+ calculado: 755,3113 [M+H]+ medido: 755,3088
Ejemplo 104: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilimetil)-3,4
15 dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 6, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amina.
20 Microanálisis elemental: %C %H %N %Cl-Calculado 68,65 6,02 10,67 4,50 Hallado 67,91 5,52 10,53 4,08
Ejemplo 105: Bis(clorhidrato) de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-{[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]metil}
25 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 9'.
Microanálisis elemental:
30 %C %H %N Calculado 65,71 6,11 8,33 Hallado 66,57 6,16 8,44
Ejemplo 106: Clorhidrato de (2S)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-2-hidroxi-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-7-carboxamida
35 Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 102 sustituyendo el compuesto de la Preparación 28 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 29.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 68,09 5,57 7,75 4,9040 Hallado 68,16 5,13 7,74 4,97
Ejemplo 107: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil]-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte los compuestos de las
45 Preparaciones 1 y 1' utilizados en la Etapa A por los compuestos respectivos de las Preparaciones 3 y 10', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
imagen84
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%C %H %N %Cl %Cl-Calculado 67,56 5,67 10,28 8,67 4,34 Hallado 67,31 5,14 10,18 8,27 3,76
Ejemplo 108: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-{[(2-metoxietil)(metil)amino]-metil}-3,45 dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidrofenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte los compuestos de las Preparaciones 1 y 1' utilizadas en la Etapa A por los compuestos respectivos de las Preparaciones 3 y 11', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}
10 fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 68,18 5,98 8,83 4,47 Hallado 68,30 5,61 8,78 4,46
15 Ejemplo 109: N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[(4-oxidomorfolin-4-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
A una solución del compuesto del Ejemplo 1 en forma de base libre en 10 ml de CH2CI2, se le añade por porciones ácido meta-cloroperbenzoico (0,242 mg; 1,4 mmol). A continuación, el conjunto se agita a temperatura ambiente durante una noche. El medio de reacción se concentra en seco y después el residuo se
20 purifica mediante cromatografía flash en fase inversa (gradiente: acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético). Después de concentrar se obtiene el producto indicado en el título en forma de un sólido.
Microanálisis elemental:
%C %H %N Calculado 71,06 5,82 7,7125 Hallado 70,59 5,36 7,69
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C43H42N4O7 [M+H]+ calculado: 727,3132 [M+H]+ medido: 727,3110
30 Ejemplo 110: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-{[etil(2-metoxietil)amino]-metil}-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte los compuestos de las Preparaciones 1 y 1' utilizados en la Etapa A por los compuestos respectivos de las Preparaciones 3 y 12', y
35 por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 68,48 6,12 8,68 4,3940 Hallado 68,40 5,78 8,61 4,23
Ejemplo 111: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfoIin-4-ilmetil])-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de
45 la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(4-fluorofenil)anilina.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C42H40ClN4O4 [M+H]+ calculado: 719,2722 [M+H]+ medido: 719,2806
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Ejemplo 112: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 6.
5 Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 70,43 6,19 7,64 4,83 Hallado 70,17 5,79 7,60 4,69
10 Ejemplo 113: Clorhidrato de 7-hidroxi-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1carboxamida
Etapa A: 3'-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5',6'dihidro-8'H-espiro[1,3-dioxolano-2,7'-indolizin]-1'-carboxilato de metilo
15 Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 30.
Etapa B: 3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-7-oxo5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxilato de metilo
2,75 g del compuesto de la Etapa A (4,47 mmol) en solución en 75 ml de THF se agitan en presencia de 37 ml
20 de HCl 1M a reflujo durante 15 h. Después se añaden 100 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo al medio de reacción. A continuación se añaden 4 g de NaHCO3 (4,7 mmol) en polvo hasta alcanzar pH básico. El compuesto se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. De este modo se obtiene el producto indicado en el título en forma de un aceite.
RMN 1H:  (500 MHz; dmso-d6; 300ºK): 7,9-7,2 (m, 4H, H aromáticos); 7,02 (m, 1H, H aromáticos); 6,88 (m,
25 1H, H aromáticos); 6,44-5,87 (m, 1H, H aromáticos tetrahidroindolizina); 6,17 (d, 2H, CH2 metileno dioxi); 5,07/4,85/3,79 (m, 1H, H terciario tetrahidroisoquinolina); 4,88/4,27/4,24 (m, 2H, H alifático tetrahidroisoquinolina); 4,22-3,43 (m, 4H, H alifático tetrahidroindolizina); 3,59-3,49 (m, 4H, H alifático morfolina); 3,75-3,52 (s, 3H, Me); 2,93-2,49 (m, 2H, H alifático tetrahidroindolizina); 2,75-2,28 (m, 2H, H alifático tetrahidroindolizina); 2,68-1,68 (m, 6H, H alifático morfolina + CH2).
30 Etapa C: 7-hidroxi-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxilato de metilo
A una solución de 2,55 g del compuesto obtenido en la Etapa B (4,47 mmol) en 30 ml de metanol se le añaden por porciones 558 mg (14,75 mmol) de borohidruro de sodio. El medio de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación se añaden 50 ml de HCl 1M y el metanol se evapora. La fase acuosa se
35 neutraliza con NaHCO3 y después se extrae con diclorometano. La fase orgánica sucesivamente se lava con H2O, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. El aceite así obtenido se purifica mediante cromatografía flash (gradiente diclorometano/etanol-amoníaco). De este modo se obtiene el producto indicado en el título en forma de un sólido.
RMN 1H:  (500 MHz; dmso-d6; 300ºK): 7,22-6,97 (m, 4H, H aromáticos tetrahidroisoquinolina); 7,05 (s, 1H, H
40 aromático); 6,89 (s, 1H, H aromático); 6,37/6,3/6,07 (m, 1H, H aromáticos tetrahidroindolizina); 6,16 (d, 2H, CH2 metileno dioxi); 5,09 (m, 1 H, H terciario tetrahidroisoquinolina); 4,87-4,21 (m, 2H, H alifático tetrahidroindolizina); 4,20-3,67 (m, 2H, H alifático tetrahidroindolizina); 4,10-3,86 (m, 1H, H terciario tetrahidroindolizina); 3,69-3,58 (s, 3H, Me); 3,69-3,52 (m, 4H, H alifático morfolina); 2,96 + 2,43 (m, 2H, H alifático tetrahidroisoquinolina); 2,55-2,0 (m, 6H, H alifático morfolina + CH2); 2,4-1,5 (m, 4H, H alifático
45 tetrahidroindolizina). IR: OH: 3239 cm-1; -C=O (éster): 1696 cm-1; -C=O (amida): 1624 cm-1; C-C-OH (alcohol secundario): 1034 cm
1
.
Etapa D: 3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-7-prop2-eno-1-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxilato de metilo
50 A una suspensión de 331 mg (8,26 mmol) de hidruro de sodio en 15 ml de THF anhidro enfriada a 0ºC se le añaden 2,37 g (4,13 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa C. Esta suspensión se agita durante 15 minutos a 0ºC y después se añade lentamente una solución de 790 µl (9,1 mmol) de bromuro de alilo en 10 ml de THF (en 15 min). El medio de reacción se agita durante 1 h a 0ºC, y después 15 h a temperatura ambiente. Esta solución se hidroliza con una disolución acuosa saturada de NH4Cl. El compuesto se extrae con acetato de etilo; la fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. El aceite así obtenido se purifica mediante cromatografía flash (gradiente ciclohexano/acetato de etilo). De este modo se obtiene el producto indicado en el título en forma de un sólido.
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RMN 1H:  (500 MHz; dmso-d6; 300ºK): 7,2-6,9 (m, 4H, H aromáticos tetrahidroisoquinolina); 7,2-6,8 (m, 2H, H aromáticos); 6,4-6,0 (m, 1H, H aromáticos tetrahidroindolizina); 6,10 (d, 2H, CH2 metileno dioxi); 5,9 (m, 1H, alilo); 5,35-5,10 (m, 2H, alilo); 5,1 + 4,75 (m, 1H, H terciario tetrahidroisoquinolina); 4,15-3,9 (m, 2H, CH2 alilo); 3,9-3,6 (m, 1H, H terciario tetrahidroindolizina); 4,1-3,4 (m, 4H, H alifático morfolina); 4,9-3,4 (m, 4H, 2H alifáticos tetrahidroindolizina + 2H alifáticos tetrahidroisoquinolina); 3,8-3,6 (s, 3H, Me); 2,55-1,6 (m, 6H, H alifático morfolina + CH2); 3,3-1,5 (m, 6H, 4H alifáticos tetrahidroindolizina + 2H alifáticos tetrahidroisoquinolina).
Etapa E: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-7-(prop-2-eno-1-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con los procedimientos de las Etapas B y C del Ejemplo 1.
Etapa F: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-7-hidroxi-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il}carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
A continuación se lleva a cabo una reacción de desprotección del grupo alilo en presencia de 1,3dimetilpirimidin-2,4,6(1H,3H,5H)-triona (también denominada dimetilbarbiturato) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio en una mezcla de metanol y diclorometano.
Etapa G: Clorhidrato de 7-hidroxi-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
La desprotección del grupo sililoxi se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento de la Etapa D del Ejemplo
1.
Microanálisis elemental:
%C
%H %N %Cl-
Calculado
67,66 5,68 7,34 4,64
Hallado
67,02 5,27 7,36 4,61
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C43H43N4O7 [M+H]+ calculado: 727,3132 [M+H]+ medido: 727,3121
Ejemplo 114: Clorhidrato de N-(3-fluor-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-(5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 6, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluor-4-metilanilina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 69,05 6,06 7,32 4,63 Hallado 68,90 5,56 7,33 4,41
Ejemplo 115: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(2-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por 4-{[terc-butil(dimetil)siIil]oxi}-N-(2-fluorofenil)anilina.
Masa de alta resolución (ESI+):
imagen90
imagen91
Fórmula molecular: C42H40ClN4O4 [M+H]+ calculado: 719,2722 [M+H]+ medido: 719,2802
Ejemplo 116: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)5 il]carbonil}fenil)-N-(3-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidromdoIizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(3-fluorofenil)anilina.
Masa de alta resolución (ESI+):
10 Fórmula molecular: C42H40ClN4O4 [M+H]+ calculado: 719,2722 [M+H]+ medido: 719,2819
Ejemplo 117: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(2,4-difluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
15 Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2,4-difluoroanilina.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C42H39ClF2N4O4
20 [M+H]+ calculado: 737,2628 [M+H]+ medido: 737,2660
Ejemplo 118: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(3,4-difluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindoIizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la
25 Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3,4-difluoroanilina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 65,20 5,21 7,24 4,5830 Hallado 65,26 5,01 6,90 4,57
Ejemplo 119: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(3-cianofenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindoIizin-1-carboxaniide
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de
35 la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por 3-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]benzonitrilo.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 67,71 5,42 9,18 4,6540 Hallado 67,00 5,20 8,89 4,54
Ejemplo 120: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-6-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil])-3,4-dihidroisoquinoIin2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenilpirrolo[1,2-a]pirazin-8-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 31.
45 Masa de alta resolución (ESI+):Fórmula molecular: C42H37N5O6 [M+H]+ calculado: 708,2822 [M+H]+ medido: 708,2788
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5
10
15
20
25
30
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45
Ejemplo 121: Clorhidrato de N-(3-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-6-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)pirrolo[1,2-a]pirazin-8-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 31, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(3 -fluorofenil)anilina.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C42H36FN5O6 [M+H]+ calculado: 726,2728 [M+H]+ medido: 726,2723
Ejemplo 122: Clorhidrato de N-(3-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(3-fluorofenil)anilina.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C43H41FN4O6 [M+H]+ calculado: 729,3088 [M+H]+ medido: 729,3068
Ejemplo 123: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]metil}-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxoI-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 13'.
Microanálisis elemental:
il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(3-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
%C
%H %N %S %Cl-
Calculado
64,11 5,62 8,50 3,89 4,30
Hallado
64,19 5,07 8,52 3,87 4,02
Ejemplo
124: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinoIin-2(1H)-
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-metoxianilina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 67,27 5,78 7,30 4,62 Hallado 67,54 5,35 7,32 4,62
Ejemplo 125: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinoIin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(3,5-difluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3,5-difluoroanilina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 65,20 5,21 7,24 4,58 Hallado 65,85 4,93 7,04 4,76
Ejemplo 126: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfoIin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
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45
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-metilanilina.
Microanálisis elemental:
%C
%H %N %Cl-
Calculado
68,70 5,90 7,45 4,72
Hallado
68,94 5,72 7,21 4,84
Ejemplo 127: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-3-(6-{[(3S)-3-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1il]metil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindoIizin-1carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 14'.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 65,25 5,48 8,45 4,28 Hallado 64,91 5,23 8,37 4,96
Ejemplo 128: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil]-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 10'.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 68,25 5,73 9,04 4,58 Hallado 68,04 5,09 8,82 4,64
Ejemplo 129: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(4-cianofenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por 4-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]benzonitrilo.
Microanálisis elemental:
%C %H %N Calculado 67,71 5,42 9,18 Hallado 68,17 5,15 8,71
Ejemplo 130: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N,N-difenil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-fenilanilina.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C42H40Cl2N4O4 [M+H]+ calculado: 735,2427 [M+H]+ medido: 735.2524
Ejemplo 131: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(3-clorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-cloroanilina.
imagen96
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 65,33 5,35 7,26 4,59 Hallado 64,08 5,29 6,92 4,59
5 Ejemplo 132: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfoIin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)pirimidin-2-amina.
10 Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 64,95 5,45 11,36 Hallado 64,62 5,07 10,92
Ejemplo 133: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)15 il]carbonil}fenil)-N-(ciclobutilmetil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(ciclobutilmetil)anilina.
Microanálisis elemental:
20 %C %H %N %Cl-Calculado 68,16 6,39 7,76 3,93 Hallado 68,69 5,93 7,45 3,81
Ejemplo 134: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinoIin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(2-cianofenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
25 Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por 2-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]benzonitrilo.
Microanálisis elemental:
%C %H %N 30 Calculado 67,71 5,42 9,18 Hallado 67,34 4,95 8,73
Ejemplo 135: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirazoI-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la
35 Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-amina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 64,77 5,71 11,33 4,7840 Hallado 64,62 5,33 10,71 4,10
Ejemplo 136: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(ciclopropilmetil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de
45 la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(ciclopropilmetil)anilina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 67,13 6,20 7,83 4,95 Hallado 67,58 5,79 7,36 4,16
imagen97
imagen98
Ejemplo 137: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de5 la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-amina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 64,77 5,71 11,33 4,78 Hallado 64,20 5,47 10,78 5,27
10 Ejemplo 138: Clorhidrato de N-(but-2-ino-1-il)-3-(5-cloro-2-{[(3S-3-(morfoIin-4-ilmetil)-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(but-2-ino-1-il)anilina.
15 Microanálisis elemental: %C %H %N %Cl-Calculado 64,95 5,45 11,36 4,79 Hallado 65,53 5,19 10,88 5,38
Ejemplo 139: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)20 il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)piridin-2-amina.
Microanálisis elemental:
25 %C %H %N Calculado 66,66 5,59 9,48 Hallado 67,12 5,37 9,11
Ejemplo 140: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(piridazin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
30 Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)piridazin-3-amina.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C42H39ClN6O4
35 [M+H]+ calculado: 703,2721 [M+H]+ medido: 703,2783
Ejemplo 141: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la
40 Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)pirimidin-5-amina.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 68,32 5,59 11,95 5,0445 Hallado 68,05 5,52 11,83 5,50
Ejemplo 142: Bis(clorhidrato) de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroindoIizin-1-carboxamida
imagen99
imagen100
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)piridin-3-amina.
Masa de alta resolución (ESI+):
5 Fórmula molecular: C41H40ClN5O4 [M+H]+ calculado: 702,2769 [M+H]+ medido: 702,285
Ejemplo 143: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(3,5-difluor-4-metoxifenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1
10 carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-{A-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3,5-difluor-4-metoxianilina.
Masa de alta resolución (ESI+):
15 Fórmula molecular: C43H41ClF2N4O5 [M+H]+ calculado: 767,2734 [M+H]+ medido: 767,2804
Ejemplo 144: Bis(clorhidrato) de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfoIin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
20 Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)piridin-4-amina.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C41H40ClN5O4
25 [M+H]+ calculado: 702,2842 [M+H]+ medido: 702,2842
Ejemplo 145: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(3-fluor-4-metoxifenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la
30 Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluor-4-metoxianilina.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C43H42ClFN4O5 [M+H]+ calculado: 749,2828
35 [M+H]+ medido: 749,2878
Ejemplo 146: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-{[(2-metoxietil)-(metil)amino]metil}-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1' 40 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 11'.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl-Calculado 68,93 6,05 7,48 4,73 Hallado 68,84 5,85 7,56 4,60
45 Ejemplo 147: Clorhidrato de 3-(6-{[(3S)-3-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]-3,4-dihidroisoquinoIin2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxoI-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 15'.
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Microanálisis elemental:
%C %H %N %S %Cl-Calculado 64,94 5,45 7,04 4,03 4,46 Hallado 65,27 5,13 7,14 3,90 4,30
5 Ejemplo 148: Trifluoroacetato de N-(5-hidroxipirimidin-2-il)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1carboxamida
Etapa A: N-[5-(benciloxi)pirimidin-2-il]-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
10 Se procede de acuerdo con las Etapas A, B y C del procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por 5-(benciloxi)-N-fenilpirimidin-2-amina.
Etapa B: Trifluoroacetato de N-(5-hidroxipirimidin-2-il)-3-(6-{[(3S)-3-(morfoIin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]carbonil}-1,3-benciloxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
El compuesto de la Etapa A (150 mg; 0,2 mmol) se disuelve en 8 ml de metanol y se añaden 30 mg de Pd/C
15 (10% en masa de paladio). El medio de reacción se deja bajo agitación y bajo atmósfera de hidrógeno (1,2 bar) durante 15 h. Después se filtra a través de Whatman, se concentra bajo vacío y se purifica mediante cromatografía en fase inversa (gradiente: acetonitrilo/agua en presencia de ácido trifluoroacético). De este modo se obtiene el producto deseado en forma de una sal trifluoroacetato.
Masa de alta resolución (ESI+):
20 Fórmula molecular: C41H40N6O6 [M+H]+ calculado: 713,3082 [M+H]+ medido: 713,3080
Ejemplo 149: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[(3-metoxipirrolidin-1-il)metil]-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxoI-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1
25 carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 16'.
Microanálisis elemental:
%C %H %N %Cl30 Calculado 69,42 5,96 7,36 4,66 Hallado 70,19 5,48 7,22 4,53
Ejemplo 150: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil])-N-(3-ciano-4-metoxifenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la
35 Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por 5-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-2-metoxibenzonitrilo.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C44H42ClN5O5 [M+H]+ calculado: 756,2874
40 [M+H]+ medido: 756,2917
Ejemplo 151: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(1-metil-1H-pirazoI-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la
45 Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 6, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-amina.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C41H44N6O5 [M+H]+ calculado: 701,3446
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imagen104
[M+H]+ medido: 701,3446
Ejemplo 152: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-[3-trifluorometil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la 5 Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-(trifluorometil)anilina.
Masa de alta resolución (ESI+):
Fórmula molecular: C43H40ClF3N4O4 [M+H]+ calculado: 769,2690
10 [M+H]+ medido: 769,2718
Ejemplo 153: Clorhidrato de 3-(6-{[(3S)-3-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 17'.
15 Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 67,31 5,39 7,30 Hallado 68,07 5,60 7,23
Ejemplo 154: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(7-{[(3S)-3-(morfolin-4
20 ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-5,6,7,8tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 7, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-amina.
25 Ejemplo 155: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 7, y por otra parte el compuesto de
30 la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-{4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)pirimidin-5-amina.
Ejemplo 156: N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[(3-metoxiazetidin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinoIin-2(1H)il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 18'.
35 Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 72,66 5,96 7,88 Hallado 72,32 5,51 7,96
Masa de alta resolución (ESI+):
40 Fórmula molecular: C43H42N4O6 [M+H]+ calculado: 711,3177 [M+H]+ medido: 711,3178
Ejemplo 157: Clorhidrato de 3-(6-{[(3S)-3-[(3-fluoroazetidin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}-1,3-benzodioxoI-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
45 Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparación 1' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 19'.
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Ejemplo 158: Clorhidrato de 3-(5-fluor-2-{[(3 )-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-{1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindoIizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 4, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-amina.
Ejemplo 159: Clorhidrato de 3-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)indolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 32, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-amina.
Ejemplo 160: Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)indoIizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 14, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-amina.
ESTUDIO FARMACOLÓGICO
Ejemplo A: Inhibición de Bcl-2 mediante la técnica de polarización de fluorescencia
Los ensayos de polarización de fluorescencia se han realizado en microplacas (384 pocillos). La proteína Bcl2, en una concentración final de 2,50·10-8 M, se mezcla con un péptido fluorescente (Fluoresceína-REIGAQLRRMADDLNAQY), en una concentración final de 1,00·10-8 M en una solución tampón (Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, Tween 20 0,05%, pH 7,4), en presencia o en ausencia de concentraciones crecientes de compuestos a ensayar. Después de 2 horas de incubación se mide la polarización de fluorescencia.
Los resultados se expresan en IC50 (concentración del compuesto que inhibe un 50% la polarización de fluorescencia) y se presentan más abajo en la tabla 1.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención inhiben la interacción entre la proteína Bcl-2 y el péptido fluorescente arriba descrito.
Ejemplo B: Citotoxicidad in vitro
Los estudios de citotoxicidad se han realizado en la línea tumoral de leucemia RS4; 11. Las células se distribuyen en microplacas y se exponen a los compuestos a ensayar durante 48 horas. A continuación se cuantifica la viabilidad celular mediante un ensayo colorimétrico, Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
Los resultados se expresan en IC50 (concentración del compuesto que inhibe un 50% la viabilidad celular) y se presentan más abajo en la tabla 1.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención son citotóxicos.
Tabla 1: IC50 de inhibición de Bcl-2 (ensayo de polarización de fluorescencia) y citoxicidad para las células RS4; 11
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IC50 (nM) Bcl-2 FP
IC50 (nM) MTT RS4; 11 IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4; 11
Ejemplo 15
17 20,4 Ejemplo 43 110 142
Ejemplo 16
18 23,4 Ejemplo 44 14 45
Ejemplo 17
81 120 Ejemplo 45 47 76,8
Ejemplo 18
32 24,9 Ejemplo 46 21 56,8
Ejemplo 19
27 42,3 Ejemplo 47 58 194
Ejemplo 20
35 105 Ejemplo 48 130 229
Ejemplo 21
22 34,6 Ejemplo 49 45 169
Ejemplo 22
27 19,1 Ejemplo 50 13 4,01
Ejemplo 23
14 23 Ejemplo 51 32 26
Ejemplo 24
17 29,8 Ejemplo 52 16 19,8
Ejemplo 25
29 143 Ejemplo 53 180 138
Ejemplo 26
17 40 Ejemplo 54 180 106
Ejemplo 27
17 35,4 Ejemplo 55 34 19,4
Ejemplo 28
25 76,1 Ejemplo 56 20 25,9
Ejemplo 29
35 85,5 Ejemplo 57 12 8,62
Ejemplo 30
13 8,59 Ejemplo 58 22 40,1
Ejemplo 31
33 340 Ejemplo 59 13 8,13
Ejemplo 60
19 11,7 Ejemplo 98 12 73,5
Ejemplo 61
22 14,5 Ejemplo 99 25 213
Ejemplo 62
22 19,3 Ejemplo 100 22 856
Ejemplo 63
21 18,8 Ejemplo 101 5 22,1
Ejemplo 64
31 23,3 Ejemplo 103 6 16,8
Ejemplo 65
14 9,19 Ejemplo 104 7 21,6
Ejemplo 66
16 21,7 Ejemplo 105 10 28,9
Ejemplo 67
24 17,7 Ejemplo 107 7 8,29
Ejemplo 69
26 16,7 Ejemplo 108 9 36,4
Ejemplo 70
19 14 Ejemplo 109 30 483
Ejemplo 71
21 24,4 Ejemplo 110 29 129
Ejemplo 72
220 270 Ejemplo 111 15 81,5
Ejemplo 74
24 241 Ejemplo 112 9 139
Ejemplo 76
17 49 Ejemplo 113 16 190
Ejemplo 77
23 70,4 Ejemplo 114 9 43,1
Ejemplo 78
31 101 Ejemplo 115 8 58,1
Ejemplo 79
31 67,5 Ejemplo 116 10 43,6
Ejemplo 80
18 18,8 Ejemplo 117 15 194
Ejemplo 81
28 39,3 Ejemplo 118 15 71
Ejemplo 82
33 21,9 Ejemplo 119 9 31,6
Ejemplo 83
18 41,2 Ejemplo 121 34 445
Ejemplo 84
18 20,6 Ejemplo 122 16 43,5
Ejemplo 85
41 246 Ejemplo 123 22 92,1
Ejemplo 86
22 29,5 Ejemplo 124 28 101
Ejemplo 87
27 121 Ejemplo 125 38 81,8
Ejemplo 91
8 65,5 Ejemplo 126 26 115
Ejemplo 92
5 40,2 Ejemplo 127 26 129
Ejemplo 94
3 8,16 Ejemplo 128 10 63,4
Ejemplo 95
6 13,5 Ejemplo 129 9 46,7
Ejemplo 96
11 58,8 Ejemplo 131 30 88,4
Ejemplo 97
20 45,4 Ejemplo 134 37 305
Ejemplo 135
6 37,4 Ejemplo 144 n.d. 59,9
Ejemplo 141
n.d. 72,5 Ejemplo 145 n.d. 28,9
Ejemplo 142
n.d. 66,1 Ejemplo 146 n.d. 153
Ejemplo 143
n.d. 43,8 Ejemplo 147 n.d. 74,2

Ejemplo C: Inducción de la actividad de caspasa in vivo
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imagen110
La capacidad de los compuestos de la invención para activar la caspasa 3 se evalúa en un modelo de xenoinjerto de células leucémicas RS4; 11.
1·107 células RS4; 11 se injertan vía subcutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). De 25 a 30 días después del injerto, los animales son tratados por vía oral con los diferentes compuestos. Dieciséis horas 5 después del tratamiento, las masas tumorales se recuperan y se someten a lisis, y la actividad de caspasa 3 se mide en los lisados tumorales.
Esta medida enzimática se realiza dosificando la aparición de un producto de disociación fluorigénica (actividad DEVDasa, Promega). Se expresa en forma de un factor de activación correspondiente a la relación entre las dos actividades de caspasas: la de los ratones tratados dividida entre la de los ratones de control.
10 Los resultados obtenidos se presentan en la tabla 2 y muestran que los compuestos de la invención pueden inducir la apoptosis en las células tumorales RS4; 11 in vivo.
Tabla 2: Factores de activación de las caspasas (actividad DEVDasa en los tumores de ratones tratados frente a los ratones de control) in vivo, después de tratamiento vía oral (dosis precisadas entre paréntesis)
Compuesto analizado
Factor de activación (frente a control)
Ejemplo 1
29,3 (100 mg/kg)
Ejemplo 2
27,8 (100 mg/kg)
Ejemplo 3
5,7 (50 mg/kg)
Ejemplo 4
29,2 (50 mg/kg)
Ejemplo 8
9,8 (50 mg/kg)
Ejemplo 9
20,6 (50 mg/kg)
Ejemplo 10
13,8 (50 mg/kg)
Ejemplo 22
11,3 (50 mg/kg)
Ejemplo 23
22,7 (50 mg/kg)
Ejemplo 58
23,3 (50 mg/kg)
Ejemplo 59
23 (50 mg/kg)
Ejemplo 66
24,7 (50 mg/kg)
Ejemplo 67
18,9 (50 mg/kg)
15 Ejemplo D: Cuantificación de la forma disociada de la caspasa 3 in vivo
La capacidad de los compuestos de la invención para activar la caspasa 3 se evalúa en un modelo de xenoinjerto de células leucémicas RS4; 11.
1·107 células RS4; 11 se injertan vía subcutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). De 25 a 30 días después del injerto, los animales son tratados por vía oral con los diferentes compuestos. Después del
20 tratamiento, las masas tumorales se recuperan y se someten a lisis, y forma disociada (activada) de la caspasa 3 se cuantifica en los lisados tumorales.
Esta cuantificación se realiza utilizando el ensayo “Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform”, que dosifica específicamente la forma disociada de la caspasa 3. Se expresa en forma de un factor de activación correspondiente a la relación entre la cantidad de caspasa 3 disociada en los ratones tratados dividida entre la
25 cantidad de caspasa 3 disociada en los ratones de control.
Los resultados obtenidos se presentan en la tabla 3 y muestran que los compuestos de la invención pueden inducir la apoptosis en las células tumorales RS4; 11 in vivo.
Tabla 3: Factores de activación de las caspasas (caspasa 3 disociada ensayo MSD en tumores de ratón tratados frente a ratones de control) in vivo, después de tratamiento por vía oral (dosis precisadas entre
30 paréntesis)
Compuesto analizado
Factor de activación (frente a control)
Ejemplo 78
10,4 (25 mg/kg)
Ejemplo 87
18,3 (50 mg/kg)
Ejemplo 122
17,4 (25 mg/kg)
Ejemplo 135
60 (50 mg/kg)
Ejemplo E: Actividad antitumoral in vivo
imagen111
La actividad antitumoral de los compuestos de la invención se evalúa en un modelo de xenoinjerto de células leucémicas RS4; 11.
1·107 células RS4; 11 se injertan vía subcutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). De 25 a 30 días después del injerto, cuando la masa tumoral ha alcanzado aproximadamente 150 mm3, los ratones son tratados
5 por vía oral con los diferentes compuestos en dos esquemas diferentes (tratamiento cotidiano durante cinco días por semana a lo largo de dos semanas, o dos tratamientos por semana durante dos semanas). La masa tumoral se mide 2 veces por semana desde el comienzo del tratamiento.
Los compuestos de la invención presentan actividades antitumorales, por vía oral, en el modelo de leucemia RS4; 11 (leucemia aguda linfoblástica), con T/C (parámetro de calificación de la actividad de un producto que
10 se define como la relación volumen tumoral del grupo tratado/volumen tumoral del grupo de control no tratado) del -15 al -56% con respecto a una regresión tumoral. Los resultados obtenidos muestran por tanto que los compuestos de la invención pueden inducir una regresión tumoral significativa durante el período de tratamiento.
Ejemplo F: Composición farmacéutica: comprimidos
15 1.000 comprimidos con dosis de 5 mg de un compuesto elegido entre los ejemplos 1 a 160 ...........................................................................5 g Almidón de trigo ......................................................................................................................20 g Almidón de maíz......................................................................................................................20 g Lactosa...................................................................................................................................30 g 20 Estearato de magnesio..............................................................................................................2 g
Sílice.........................................................................................................................................1 g Hidroxipropilcelulosa .................................................................................................................2 g
imagen112

Claims (32)

  1. imagen1
    Reivindicaciones
    1. Compuesto de fórmula (I):
    imagen2
    donde:
     X e Y representan un átomo de carbono o de nitrógeno, entendiéndose que no pueden representar simultáneamente dos átomos de carbono o dos átomos de nitrógeno,
    imagen3
     la parte Het del grupo representa un ciclo eventualmente sustituido, aromático o no,
    formado por 5, 6 o 7 miembros de anillo, y que puede contener, además del nitrógeno representado por
    X o Y, de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
    10 entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo representado por un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o un grupo -C(O)-O-Alk, en el que Alk es un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
     R1 y R2 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
    15 o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros de anillo y que puede contener, además del átomo de nitrógeno, otro heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre, SO2 y NR, representando R un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquilsulfonilo(C1-C6), un grupo polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo -C(O)-O-Alk donde Alk es un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
    20  R3 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo, cicloalquil(C4-C10)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, arilo o heteroarilo,
     R4 representa un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
     R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,
     Ra, Rb, Rc y Rd representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de
    25 halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo trifluorometoxi, o los sustituyentes de una de las parejas (Ra, Rb), (Rb, Rc) o (Rc, Rd), junto con los átomos de carbono que los portan, forman un anillo de 5 a 7 miembros de anillo que puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un
    30 grupo representado por un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo C(O)-O-Alk donde Alk es un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, y entendiéndose además que uno o más átomos de carbono del anillo anteriormente definido pueden estar deuterados,
    imagen4
    imagen5
    entendiéndose que:
     por el concepto "arilo" se entiende un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo,
    5  por el concepto "heteroarilo" se entiende cualquier grupo mono o bicíclico de 5 a 10 miembros de anillo que posee al menos una parte aromática y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno,
     por el concepto "cicloalquilo" se entiende cualquier grupo carbocíclico no aromático, mono o bicíclico, de 4 a 10 miembros de anillo,
    10 pudiendo los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos estar sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido, espiro(C3-C6), alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, alquil(C1-C6)-S-, hidroxi, oxo (o N-óxido en caso dado), nitro, ciano, -COOR', NR'R'', polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, alquilsulfonilo(C1-C6) o halógeno, entendiéndose que R' y R'' representan, independientemente entre sí,
    15 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Cimagen61-C6) lineal o ramificado,
    pudiendo la parte Het del grupo arriba definido estar sustituida con un grupo seleccionado
    entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxi, NR1'R1'', o halógeno, entendiéndose que R1' y R1'' tienen
    las mismas definiciones que los grupos R' y R'' anteriormente mencionados,
    20 sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables.
    imagen7
  2. 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo representa uno de los siguientes grupos: 5,6,7,8-tetrahidroindolizina eventualmente sustituida con un
    25 hidroxi, indolizina, 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina, 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)carboxilato de terc-butilo, 3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina, 2,3-dihidro-1H-pirrolizina eventualmente sustituida con un hidroxi, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirrolo[1,2-a]azepina o pirrolo[1,2a]pirazina.
  3. 3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 representan en cada
    30 caso un grupo alquilo eventualmente sustituido con un metoxi, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterocicloalquilo seleccionado de entre los siguientes grupos: morfolina eventualmente sustituida con uno o varios grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados, oxidomorfolina, tiomorfolina 1,1-dióxido, 1,4-oxazepam, 3-metoxipirrolidina, 3,3-difluoropirrolidina, 3-metoxiazetidina, 3fluoroazetidina, oxopiperazina o piperazina, estando sustituidos los dos últimos grupos con un grupo
    35 alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado o metilsulfonilo.
  4. 4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque Ra y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno y (Rb, Rc), junto con los átomos de carbono que los portan, forman un grupo 1,3-dioxolano en el que uno de los átomos de carbono está opcionalmente deuterado, un grupo 1,4dioxano, un grupo 1,4-dioxepano, o Ra, Rc y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno y Rb
    40 representa halógeno, metilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi.
  5. 5.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R4 representa un grupo 4hidroxifenilo, 3-fluor-4-hidroxifenilo o 5-hidroxipirimidina.
  6. 6.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R3 representa un grupo seleccionado entre fenilo, indol, indolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina,
    45 indano, 1H-indazol, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, pirimidina, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo, 1H-pirazol, piridina, piridazina, incluyendo estos grupos eventualmente uno o varios sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, ciano o alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado.
  7. 7. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado entre el siguiente grupo:
    imagen8
    imagen9
     N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinoIinil)carbonil]-1,3benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida,  3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]fenil}-N-(4hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida, 5  N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida,  N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida,  N-(4-hidroxifenil)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-2,310 dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida,  N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3,4-dihidro2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizin carboxamida,  N-[4-(hidroxi)fenil]-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida, 15  N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3benzodioxol-5-il}-N-fenil-1-indolizin carboxamida,  3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]fenil}-N-(4hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-indolizin carboxamida,  6-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]fenil}-N-(3-fluor-420 metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-8-carboxamida,  3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida,  N-(3-fluor-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida, 25  N-[4-(hidroxi)fenil]-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida,  3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]fenil}-N-(4hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida,  N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)30 isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizin carboxamida,  3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]fenil}-N-(4hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1-indolizin carboxamida,  6-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]fenil}-N-(4hidroxifenil])-N-fenil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]oxazin-8-carboxamida, 35  N-(3-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida,
    sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables.
  8. 8. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado entre el siguiente grupo:
    40  N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinoIinil)carbonil]-1,3benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida,  3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]fenil}-N-(4hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida,  N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,445 dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida,  N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida,  N-(4-hidroxifenil)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-2,3dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida, 50  N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3,4-dihidro2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizin carboxamida,  N-[4-(hidroxi)fenil]-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida,  N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,355 benzodioxol-5-il}-N-fenil-1-indolizin carboxamida,  3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]fenil}-imagen10Nhidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-indolizin carboxamida,  6-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1Hmetilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-8-carboxamida,
    imagen11
     3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida,
    sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
  9. 9.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 8, que es N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinoIinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1indolizin carboxamida.
  10. 10.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 8, que es 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1indolizin carboxamida.
  11. 11.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 8, que es N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin carboxamida.
  12. 12.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 8, que es N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroindolizin-1-carboxamida.
  13. 13.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 8, que es N-(4-hidroxifenil)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}-N-fenil-5,6,7,8tetrahidro-1-indolizin carboxamida.
  14. 14.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 8, que es N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3{6-[((3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1indolizin carboxamida.
  15. 15.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 8, que es N-[4-(hidroxi)fenil]-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8tetrahidro-1-indolizin carboxamida.
  16. 16.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 8, que es N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-1-indolizin carboxamida.
  17. 17.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 8, que es 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-indolizin carboxamida.
  18. 18.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 8, que es 6-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(3-fluor-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1Hpirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-8-carboxamida.
  19. 19.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 8, que es 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8tetrahidroindolizin-1-carboxamida.
  20. 20.
    Sal clorhidrato de un compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 9 a 13 y 15 a 19.
  21. 21.
    Sal diclorhidrato del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 14.
  22. 22.
    Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque como producto de partida se utiliza el compuesto de fórmula (II):
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    dopnde Ra, Rb, Rc y Rd tienen los significados definidos en la fórmula (I),
    5
    donde los grupos X, Y y Het tienen los significados definidos en la fórmula (I),
    donde Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y y Het tienen los significados definidos en la fórmula (I),
    10 compuesto de fórmula (IV) cuya función aldehído se oxida a ácido carboxílico para formar el compuesto de fórmula (V):
    imagen15
    imagen16
    imagen17
    imagen18
    imagen19
    donde Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y y Het tienen los significados definidos en la fórmula (I), compuesto de fórmula (V) que se somete a continuación a un acoplamiento peptídico con un compuesto
    de fórmula (VI):
    imagen20
    en la que R1, R2 y R5 tienen los significados definidos en la fórmula (I),
    imagen21
    donde Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, R5, X, Y y Het tienen los significados definidos en la fórmula (I),
    compuesto de fórmula (VII) cuya función éster se hidroliza para obtener el ácido carboxílico o el carboxilato correspondiente, que se puede convertir en un derivado de ácido tal como cloruro de acilo o el anhídrido correspondiente, antes de acoplarlo con una amina NHR3R4, en la que R3 y R4 tienen el mismo significado que en la fórmula (I), para obtener el compuesto de la fórmula (I),
    imagen22
    imagen23
    imagen24
    compuesto de la fórmula (I) que se puede purificar de acuerdo con técnicas de separación clásicas, que se transforma, si así se desea, en sus sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables y del que eventualmente se separan los isómeros de acuerdo con técnicas de separación clásicas,
    entendiéndose que, en todo momento considerado oportuno en el curso del procedimiento arriba descrito, determinados grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos o productos intermedios de síntesis se pueden proteger y después desproteger en función de las necesidades de la síntesis.
  23. 23. Procedimiento de preparación según la reivindicación 22 de un compuesto de fórmula (I), en el que uno de los grupos R3 o R4 está sustituido con una función hidroxi, caracterizado porque la amina NHR3R4 se somete previamente a una reacción de protección de la función hidroxi antes de cualquier acoplamiento con el ácido carboxílico del compuesto de fórmula (VII), o con uno de los derivados de ácido correspondiente, y el compuesto de fórmula (I) protegido resultante se somete a continuación a una reacción de desprotección y después eventualmente se convierte en una de sales de adición de un ácido
    o base farmacéuticamente aceptables.
  24. 24.
    Composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una de sus sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  25. 25.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 24 para su uso como agente proapoptótico.
  26. 26.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 24 para su uso en el tratamiento del cáncer, enfermedades inmunitarias y autoinmunes.
  27. 27.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 24 para su uso en el tratamiento de cánceres de vejiga, de cerebro, de mama, de útero, de leucemias linfocíticas crónicas, de cáncer colorrectal, de cánceres de esófago, de hígado, de leucemias linfoblásticas, de linfomas foliculares, de melanomas, de hemopatías malignas, de mielomas, de cáncer de ovario, de cáncer de pulmón de células no pequeñas, de cáncer de próstata y de cáncer de pulmón de células pequeñas.
  28. 28.
    Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 19, o una de sus sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de cánceres de vejiga, de cerebro, de mama, de útero, de leucemias linfocíticas crónicas, de cáncer colorrectal, de cánceres de esófago, de hígado, de leucemias linfoblásticas, de linfomas foliculares, de melanomas, de hemopatías malignas, de mielomas, de cáncer de ovario, de cáncer de pulmón de células no pequeñas, de cáncer de próstata y de cáncer de pulmón de células pequeñas.
  29. 29.
    Asociación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 con un agente anticanceroso seleccionado entre agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabolitos, inhibidores del proteasoma, inhibidores de quinasa o anticuerpos.
  30. 30.
    Composición farmacéutica que contiene una asociación según la reivindicación 29 en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  31. 31.
    Asociación según la reivindicación 29 para su uso en el tratamiento del cáncer.
  32. 32.
    Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para su uso en asociación con radioterapia en el tratamiento del cáncer.
    imagen25
    imagen26
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