MD3483164T2

MD3483164T2 - Compoziții pirolopirolice ca activatori ai piruvat kinazei (PKR)

Info

Publication number: MD3483164T2
Application number: MDE20190592T
Authority: MD
Inventors: Anna Ericsson; Neal Green; Gary Gustafson; Bingsong Han; Jr David R Lancia; Lorna Mitchell; David Richard; Tatiana Shelekhin; Chase C Smith; Zhongguo Wang; Xiaozhang Zheng
Original assignee: Forma Therapeutics Inc
Priority date: 2017-03-20
Filing date: 2018-03-20
Publication date: 2020-07-31
Also published as: HUE045261T2; AU2019206013A1; NZ763766A; EP3483164A1; PT3483164T; EP3483164B1; TN2019000290A1; RU2707751C1; EP3448859A1; AU2018240172A1; KR20190092597A; TWI772389B; AR111295A1; CN113456634A; US20200069643A1; KR102296703B1; AU2019206013B2; PT3448859T; KR20180135494A; CA3024181C

Abstract

Divulgarea se referă la modularea piruvat kinazei şi furnizează noi compuşi chimici utili ca activatori de PKR, ca şi diferite utilizări ale acestor compuşi. Compuşii care activează PKR sunt utili în tratamentul bolilor şi tulburărilor asociate cu PKR şi/sau PKM2, cum ar fi deficienţa de piruvat kinază, boala celulei seceră (SCD), şi talasemia.

Description

REFERINŢĂ ÎNCRUCIŞATĂ LA CERERI ÎNRUDITE

Prezenta cerere de brevet revendică prioritatea la Cererea de brevet provizorie S.U.A. nr. 62/473751, depusă pe 20 Martie, 2017.

DOMENIUL TEHNIC

Prezenta divulgare este direcţionată spre modularea piruvat kinazei, incluzând noi compuşi utili ca activatori ai PKR.

FUNDAL

Piruvat Kinaza (PK) transformă fosfoenolpiruvatul (PEP) şi difosfatul de adenozină (ADP) în piruvat şi respectiv adenozin trifosfat (ATP), care este etapa finală în glicoliză. La oameni, sunt exprimate patru izoforme PK de către două gene structurale. Gena PKLR codifică izoforme PKR şi PKL specifice ţesutului, exprimate în celule eritroide şi respectiv în ficat. Gena PKM codifică pentru izoforme PKM1, exprimate în creier şi muşchi scheletici, şi PKM2 (piruvat kinază de tip M2), exprimată în ţesuturi fetale şi în majoritate adulte, cu excepţia celulelor eritroide (Takenaka et al, Eur J Biochem 1991, 198:101).

Mutaţiile în gena PKLR pot conduce la deficit de piruvat kinază (PKD), o boală autozomală recesivă, care este cel mai frecvent defect enzimatic al căii glicolitice în eritrocite. Peste 200 de mutaţii diferite au fost identificate pe gena PKLR structurală (Bianchi et al, Blood Cells Mol Dis 2000, 26:47). În general, majoritatea pacienţilor PKD sunt heterozigoţi cu două alele mutante diferite, dar au fost de asemenea descrise mutaţii homozigote (Diez et al. Blood 2005, 106:1851). Simptomele clinice ale PKD variază considerabil de la anemie uşoară la anemie severă. Mutaţiile pot reduce activitatea enzimatică a PK sau scade stabilitatea proteinei PK. Manifestările patologice sunt observate de obicei când activitatea enzimei scade mai jos de 25% din activitatea normală a PK, şi boala severă a fost asociată cu un grad ridicat de reticulocitoză (Miwa et al, Am J Hematol 51:122). Deşi incidenţa globală a PKD este necunoscută, a fost estimată la 51 cazuri pe milion în America de Nord (Beutler et al, Blood 2000, 95:3585).

În prezent, nu există tratament definitiv pentru PKD severă (Cazzola, Haematologica 2005, 90:1). Deşi splenectomia poate fi utilă clinic la pacienţii cu boală severă, în unele cazuri, este necesar transplant hematopoietic alogen (Tanphaichitr et al, Bone Marrow Transplant 2000, 26:689. La aceşti pacienţi, terapia genică cu celule stem hematopoietice (HSC) poate fi un tratament bun şi mai eficient. Strategiile de terapie genică pentru PKD au fost abordate în modele animale, demonstrând că introducerea versiunii corecte a genei PKLR umane în celulele stem hematopoietice, folosind vectori retrovirali, atenuează boala (Meza et al, Hum Gene Ther 2007, 18:502). Deşi transplantul de măduvă osoasă (BMT) sau strategiile de terapie genică ar fi tratamente definitive ale bolii, efecte adverse importante sunt asociate ambelor abordări (Aiuti et al, Gene Ther 2007, 14:1555).

Rămâne o nevoie de strategii pentru a îmbunătăţi tratamentul bolilor care au legătură cu PKR, cum ar fi PKD, incluzând descoperirea/dezvoltarea de molecule mici care activează PKR. PKR există în ambele stări, dimerică şi tetramerică, dar funcţionează cel mai eficient ca tetramer. S-a dovedit că moleculele mici sunt capabile de schimbarea echilibrului PKR la forma tetramerică (cea mai activă), oferind un raţionament mecanicist pentru utilizarea lor ca terapie pentru anemie hemolitică asociată cu PKD. Astfel, există o nevoie de compuşi care activează PKR, utili pentru tratarea bolilor şi tulburărilor asociate cu modularea PKR şi/sau PKM2.

REZUMAT

Realizările a prezentei invenţii sunt stabilite în revendicările anexate.

Într-un aspect, invenţia furnizează un compus cu Formula I:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:

Y este o legătură, -(CR5R5')t-, -NR5(CR5R5')t-, sau -O-;

fiecare R1, R1', R2, şi R2' este în mod independent -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, sau -C(O)OR5, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', 5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, şi -C(O)OR5;

sau R1 şi R1', sau R2 şi R2', împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi, pot să se combine pentru a forma un inel -cicloalchil(C3-C8), heterociclu, spirociclu(C5-C8) sau spiroheterociclu cu 5 până la 8 membri;

sau R1 şi R2, împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi, pot să se combine pentru a forma un -cicloalchil(C3-C8) sau heterociclu cu 3 până la 8 membri;

R3 este în mod independent -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -C(O)R5, sau -C(O)OR5, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, şi -C(O)OR5;

sau R2 şi R3, împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi, pot să se combine pentru a forma un inel heterociclic cu 5 până la 8 membri;

sau R1 şi R3, împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi, pot să se combine pentru a forma un inel heterociclic cu 5 până la 8 membri, fuzionaţi opţional la un inel aril sau heteroaril;

R4 este -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5, -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, sau -C(O)OR5, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', - S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, şi -C(O)OR5;

fiecare R5 şi R5' este în mod independent, la fiecare apariţie, -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR6, -SR6, -NO2, -NR6R6', -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6', -S(O)R6, -S(O)NR6R6', -NR6S(O)2R6', -NR6S(O)R6', -C(O)R6, sau -C(O)OR6, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R6, -OR6, -SR6, -NO2, -NR6R6', -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6', -S(O)R6, -S(O)NR6R6', -NR6S(O)2R6', -NR6S(O)R6', -C(O)R6, şi -C(O)OR6;

sau doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel aril substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6; sau doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heteroaril substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6; sau doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel cicloalchil(C3-C8) substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6; sau doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heterocicloalchil substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6;

sau doi R5' pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel aril substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6; sau doi R5' pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heteroaril substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6; sau doi R5' pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel cicloalchil(C3-C8) substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6; sau doi R5' pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heterocicloalchil substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6;

fiecare R6 şi R6' este în mod independent, la fiecare apariţie, -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7', -S(O)2R7, -S(O)2NR7R7', -S(O)R7, -S(O)NR7R7' - NR7S(O)2R7', -NR7S(O)R7', -C(O)R7, sau -C(O)OR7, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7', -S(O)2R7, -S(O)2NR7R7', -S(O)R7, -S(O)NR7R7', -NR7S(O)2R7', -NR7S(O)R7', -C(O)R7, şi -C(O)OR7;

fiecare R7 şi R7' este în mod independent, la fiecare apariţie, -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -S(O)2H, -S(O)2NH2, -S(O)H, -S(O)NH2, -NHS(O)2H, -NHS(O)H, -C(O)H, sau -C(O)OH, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, - S(O)2H, -S(O)2NH2, -S(O)H, -S(O)NH2, -NHS(O)2H, -NHS(O)H, -C(O)H, şi -C(O)OH;

fiecare R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, şi R11' este în mod independent, la fiecare apariţie, -H, -alchil (C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), sau -cicloalchenil(C4-C8), în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil şi cicloalchenil, este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R7, -OR7,-SR7, -NO2, -NR7R7', -S(O)2R7, -S(O)2NR7R7', -S(O)R7, -S(O)NR7R7', -NR7S(O)2R7',-NR7S(O)R7', -C(O)R7, and -C(O)OR7; şi

t este 0, 1, 2, sau 3.

Într-un alt aspect, invenţia furnizează o compoziţie farmaceutică, care cuprinde un compus cu formula I definit mai sus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un purtător acceptabil farmaceutic.

Sunt divulgaţi aici compuşi care activează PKR. Compuşii care activează PKR divulgaţi aici pot creşte activitatea enzimelor de tip sălbatic şi PK mutante în testele biochimice divulgate aici (de ex., Exemplul 47). Datele de la compuşii care activează PKR de aici, au ilustrat potenţialul acestor compuşi de a reface activitatea căilor glicolitice la pacienţii cu deficienţe PK, cu scopul de a furniza beneficii clinice. Compuşii divulgaţi aici sunt utili în tratamentul bolilor sau tulburărilor asociate cu funcţia kinază piruvată. De exemplu, compuşii care activează PKR divulgaţi pot fi utili în tratamentul bolilor, incluzând dar fără a se limita la, PKD, boala celulei seceră (SCD) (de ex., anemia celulei seceră), şi talasemia (de ex., beta-talasemia). În alte realizări, compuşii pot fi utili în tratamentul altor indicaţii legate de modularea kinazei piruvate.

Dacă nu s-a indicat altfel în acest document, fiecare apariţie a lui R7 şi R7' divulgată în acest document pentru fiecare din R6, R6', R8, R8', R9, R9', R10, R10' , R11, şi R11' este selectată în mod independent dintre oricare din valorile enumerate posibile ale lui R7 şi R7'. De exemplu, valoarea R7 poate avea o valoare diferită pentru fiecare dintre R6, R6', R8, R8', R9, R9', R10, R10' , R11, şi R11' dacă nu s-a indicat altfel în acest document.

Prezenta divulgare furnizează de asemenea compuşi cu Formula (I) şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, în care:

Y este o legătură;

R1 este selectat din grupul constând din -H, -alchil(C1-C6), aril cu 6 membri, şi heteroaril cu 6 membri;

R1' este selectat din grupul constând din -H şi -alchil(C1-C6);

sau R1 şi R1', împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi, pot să se combine pentru a forma un -cicloalchil(C3-C8) sau un heterociclu cu 3 până la 8 membri;

fiecare R2 şi R2' este selectat în mod independent din grupul constând din -H şi -alchil(C1-C6);

R3 este -H sau -alchil(C1-C6);

sau R1 şi R3, împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi, pot să se combine pentru a forma un inel heterociclic cu 5 până la 8 membri, opţional fuzionat la un inel aril sau heteroaril;

R4 este aril cu 6 până la 10 membri sau heteroaril cu 6 până la 10 membri, fiecare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, sau -NR5R5';

fiecare R5 şi R5' este în mod independent, la fiecare apariţie, -H, -alchil(C1-C6) substituit opţional cu unul sau mai mulţi halogeni, -OR6, sau -NR6R6';

sau doi R5 pe atomi adiacenţi din R4 împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează opţional un inel heterocicloalchil cu 5 sau 6 membri substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6;

fiecare R6 este în mod independent, la fiecare apariţie, -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7', -S(O)2R7, -S(O)2NR7R7', -S(O)R7, -S(O)NR7R7', -NR7S(O)2R7', -NR7S(O)R7, -C(O)R7, sau -C(O)OR7, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7', -S(O)2R7, -S(O)2NR7R7', -S(O)R7, -S(O)NR7R7', -NR7S(O)2R7', -NR7S(O)R7', -C(O)R7, şi -C(O)OR7;

fiecare R7 şi R7' este în mod independent, la fiecare apariţie, -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -S(O)2H, -S(O)2NH2, -S(O)H, -S(O)NH2, -NHS(O)2H, -NHS(O)H, -C(O)H, sau -C(O)OH, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -S(O)2H, -S(O)2NH2, -S(O)H, -S(O)NH2, -NHS(O)2H, -NHS(O)H, -C(O)H, şi -C(O)OH;

fiecare R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, şi R11' este în mod independent, la fiecare apariţie, -H sau -alchil(C1-C6) substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -S(O)2H, -S(O)2NH2, -S(O)H, -S(O)NH2, -NHS(O)2H, -NHS(O)H, -C(O)H, sau şi -C(O)OH.

De exemplu, prezenta divulgare se referă la compuşi cu Formula I şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, în care:

Y este o legătură;

fiecare R1 şi R1' este selectat în mod independent din grupul constând din -H, -alchil(C1-C6), aril, şi heteroaril, în care fiecare alchil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, şi -C(O)OR5;

sau R1 şi R1', împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi, pot să se combine pentru a forma un inel -cicloalchil(C3-C8), heterociclu, spirociclu(C5-C8) sau spiroheterociclu cu 5 până la 8 membri;

fiecare R2 şi R2' este selectat în mod independent din grupul constând din -H şi -alchil(C1-C6), substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, şi -C(O)OR5;

R3 este în mod independent -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -C(O)R5, sau -C(O)OR5, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', - C(O)R5, şi -C(O)OR5;

sau R1 şi R3, împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi, pot să se combine pentru a forma un inel heterociclic cu 5 până la 8 membri, fuzionat opţional la un inel aril sau heteroaril;

R4 este aril cu 6 până la 10 membri sau heteroaril cu 6 până la 10 membri, fiecare substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5 sau -NR5R5';

fiecare R5 şi R5' este în mod independent, la fiecare apariţie, -H, -alchil(C1-C6), -OR6, sau - NR6R6';

sau oricare doi R5 pe atomi adiacenţi din R4, împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heterocicloalchil 5 sau cu 6 membri substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6;

fiecare R6 este în mod independent, la fiecare apariţie, -H sau -alchil(C1-C6); şi

fiecare R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, şi R11' este în mod independent, la fiecare apariţie, -H.

În unii Compuşi care activează PKR, R4 este aril sau heteroaril cu 6 membri substituit cu doi -R5, selectaţi din grupul constând din -OR6 şi -NR6R6', pe atomi adiacenţi din R4, care împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heterocicloalchil fuzionat la R4 care este substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6, selectaţi din grupul constând din -H şi -alchil(C1-C6).

Într-un alt aspect, divulgarea furnizează compoziţii farmaceutice cuprinzând un compus cu Formula I şi un purtător acceptabil farmaceutic.

Într-un alt aspect, divulgarea furnizează metode pentru tratarea unei boli sau tulburări asociate cu modularea piruvat kinazei (PKR) care cuprinde administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente dintr-un compus cu Formula I.

Prezenta divulgare furnizează de asemenea metode pentru tratarea unei boli asociate cu o activitate scăzută a PKR la un subiect care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea către subiect a unei cantităţi eficiente dintr-un compus cu Formula I.

Un alt aspect din prezenta divulgare este o metodă de activare a PKR, cuprinzând punerea în contact a PKR cu o cantitate eficientă dintr-un compus cu Formula I.

Alte aspecte din prezenta divulgare includ: metode de creştere a duratei de viaţă a globulelor roşii din sânge; metode de reglare a nivelurilor de 2,3-difosfoglicerat în sânge; şi metode de reglare a nivelurilor de ATP în sânge; fiecare din metodele anterioare cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente dintr-un compus cu Formula I.

Un alt aspect din prezenta divulgare furnizează metode pentru tratarea anemiei hemolitice non-sferocitice ereditare cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente dintr-un compus cu Formula I.

De asemenea în acest document sunt furnizate metode pentru tratarea unei boli sau tulburări asociate cu niveluri crescute de 2,3 difosfoglicerat, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente dintr-un compus cu Formula I.

Un alt aspect al divulgării furnizate în acest document include metode pentru tratarea unei boli sau tulburări asociate cu niveluri scăzute de ATP, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente dintr-un compus cu Formula I.

Un alt aspect al prezentei divulgării include metode de tratare a anemiei cu celule în seceră cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula I.

Un alt aspect al prezentei divulgării include metode de tratare a anemiei hemolitice cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula I.

Un alt aspect al prezentei divulgării include metode de tratare a beta talasemiei cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula I.

SCURTĂ DESCRIERE A DESENELOR

FIG. 1 prezintă un exemplu de curbă doză-răspuns pentru compuşii divulgaţi în acest document. Curbele doză-răspuns pot fi generate utilizând algoritmul standard de fitare, cu patru parametri, al ActivityBase XE Runner pentru a determina % Nr. de ori MAX, % Nr. de ori MIN, panta şi AC50. % Nr. de ori MAX este cel mai mare % Nr de ori de creştere observat la orice concentraţie de compus, şi %Nr de ori MIN este cel mai scăzut % Nr. de ori de creştere observat la orice concentraţie de compus. Valoarea AC50 pentru un compus este concentraţia (µM) corespunzătoare la media între valorile maximă şi minimă ale fitării curbei logistice de patru parametri (adică, la care % nr de ori de creştere de-a lungul curbei logistice de patru parametri este la jumătatea dintre % Nr. de ori MAX şi %Nr de ori MIN (% Nr de ori mediu). Un alt parametru util pentru evaluarea compuşilor din această divulgare este % Nr. de ori@1,54 µM, care este % Nr de ori de creştere la o concentraţie a compusului de 1,5 µM (de exemplu, 1,54 µM). Axa X şi axa Y nu sunt în mod necesar la scară.

DESCRIERE DETALIATĂ

Prezenta divulgare se referă la compuşi şi compoziţii care sunt capabili să activeze activitatea PKR şi/sau PKM2. Divulgarea caracterizează metode pentru tratarea unei boli sau tulburări în care PKR şi/sau PKM2 joacă un rol, prin administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Metodele din prezenta divulgare pot fi utilizate în tratamentul unei varietăţi de boli şi tulburări dependente de PKR şi/sau PKM2 prin activarea activităţii enzimei PKR şi/sau PKM2. Activarea PKR şi PKM2 furnizează o nouă abordare pentru tratamentul bolilor incluzând, dar nu limitat la, PKD, SCD (de exemplu, anemie cu celule în seceră), şi talasemie (de exemplu, beta-talasemie. În unele realizări, Compuşii care activează PKR divulgaţi în acest document pot fi utili pentru tratamentul tulburărilor de sânge ereditare legate de activitatea piruvat kinazei, incluzând PKD şi SCD.

Într-un prim aspect din divulgare, sunt descrişi compuşi cu Formula (I):

şi săruri acceptabile farmaceutic, ale acestora, în care Y, R1, R1', R2, R2, R3, R4, R8, R8', R9, R9', R10, R10' , R11, şi R11' sunt cum s-a descris în acest document mai sus.

Detaliile din divulgare sunt stabilite în descrierea ataşată mai jos. Deşi în practica sau testarea din prezenta divulgare pot fi utilizate metode şi materiale similare sau echivalente cu cele descrise în acest document, metodele şi materialele ilustrative sunt descrise acum. Alte caracteristici, obiective, şi avantaje ale divulgării vor fi evidente din descriere şi din revendicări. În descrierea şi revendicările anexate, formele la singular includ de asemenea pluralul, în afară de cazul când contextul dictează clar altfel. În afară de cazul când s-au definit altfel, toţi termenii tehnici şi ştiinţifici utilizaţi în acest document au aceeaşi semnificaţie ca cea înţeleasă în mod obişnuit de cineva având calificare obişnuită în domeniul de care aparţine această divulgare.

DEFINIŢII

Articolele „o« şi „un« sunt utilizate în această divulgare pentru a se referi la unu sau mai mult de unu (de ex., la cel puţin unu) din obiectul gramatical al articolului. Cu titlu de exemplu, „un element« înseamnă un element sau mai mult de un element.

Termenul «şi/sau« este utilizat în această divulgare pentru a însemna fie «şi« fie „sau«, în afară de cazul când s-a indicat altfel.

Termenul „substituit opţional« este înţeles că înseamnă că acel un radical chimic dat (de ex., o grupare alchil) poate fi legat (dar nu este necesar) de alţi substituenţi (de ex., heteroatomi). De exemplu, o grupare alchil care este substituită opţional poate fi o catenă alchil complet saturată (de ex., o hidrocarbură pură). Alternativ, aceeaşi grupare alchil substituită opţional poate avea substituenţi în locul unuia sau mai multor atomi de hidrogen. De exemplu, ea poate fi legată, la orice punct de-a lungul catenei, de un atom de halogen, o grupare hidroxil, sau orice alt substituent descris în acest document. Astfel termenul „substituit opţional« înseamnă că un radical chimic dat are potenţialul de a conţine alte grupări funcţionale, dar nu are în mod necesar orice grupări funcţionale suplimentare. Substituenţii utilizaţi adecvat în substituţia opţională a grupărilor descrise includ, fără limitare, halogen, oxo, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-alchil(C1-C6), alchil(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalchil(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), -O-alchenil(C2-C6), -O-alchinil(C2-C6), alchenil(C2-C6), alchinil(C2-C6), -OP(O)(OH)2, -OC(O)alchil(C1-C6), -C(O)alchil(C1-C6), -OC(O)Oalchil(C1-C6), -NH2, -NHalchil(C1-C6), -N(alchil(C1-C6)2, -NHC(O)alchil(C1-C6), -C(O)NHalchil(C1-C6), -S(O)2alchil(C1-C6), -S(O)NHalchil(C1-C6), şi S(O)N((C1-C6)alchil)2. Substituenţii la rândul lor pot fi substituiţi opţional. „Substituit opţional« aşa cum s-a utilizat în acest document se referă de asemenea la substituit sau nesubstituit, al căror sens este descris mai jos.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „substituit« înseamnă că gruparea sau radicalul specificat poartă unul sau mai mulţi substituenţi adecvaţi în care substituenţii se pot conecta la gruparea sau radicalul specificat la una sau mai multe poziţii. De exemplu, un aril substituit cu un cicloalchil poate indica faptul că cicloalchilul se conectează la un atom din aril cu o legătură sau prin fuzionare cu arilul şi punerea în comun a doi sau mai mulţi atomi.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „nesubstituit« înseamnă că gruparea specificată nu poartă substituenţi.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „parţial nesaturat« se referă la un radical al inelului care include cel puţin o legătură dublă sau triplă. Termenul „parţial nesaturat« se intenţionează să cuprindă inele care au situsuri de nesaturare multiple, dar nu se intenţionează să includă radicali aril sau heteroaril, aşa cum s-au definit în acest document.

În afară de cazul când s-a definit în mod special altfel, termenul „aril« se referă la grupări de hidrocarbură ciclică aromatică care au 1 până la 3 inele aromatice având un total de 5 până la 14 atomi în inel, incluzând grupări monociclice sau biciclice cum ar fi fenil, bifenil sau naftil. În cazul în care conţin două inele aromatice (biciclice, etc.), inelele aromatice din gruparea aril pot fi îmbinate la un singur punct (de ex., bifenil), sau fuzionate (de ex., naftil). Gruparea aril poate fi substituită opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi, de ex., 1 până la 5 substituenţi, la orice punct de ataşare. Substituenţii exemplari includ, dar nu sunt limitaţi la, -halogen, -O-alchil(C1-C6), alchil(C1-C6), -O-alchenil(C2-C6), -O-alchinil(C2-C6), alchenil(C2-C6), alchinil(C2-C6), -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)alchil(C1-C6), -C(O)alchil(C1-C6), -OC(O)Oalchil(C1-C6), -NH2, NH(alchil(C1-C6)), N(alchil(C1-C6))2, -S(O)2-alchil(C1-C6), -S(O)NHalchil(C1-C6), şi -S(O)N(alchil(C1-C6))2. Substituenţii pot fi la rândul lor substituiţi opţional. Mai mult, când conţin două inele condensate, grupările aril definite din acest document pot avea un inel nesaturat sau parţial saturat fuzionat cu un inel complet nesaturat. Sistemele inelare exemplare de astfel de grupări aril includ, dar nu sunt limitate la, fenil, bifenil, naftil, antracenil, fenalenil, fenantrenil, indanil, indenil, tetrahidronaftalinil şi tetrahidrobenzoanulenil.

În afară de cazul când s-a definit în mod special altfel, „heteroaril« înseamnă un radical aromatic monociclic sau policiclic monovalent de 5 până la 24 atomi în inel, conţinând unul sau mai mulţi heteroatomi în inel, selectaţi din grupul constând din N, O, şi S, atomii rămaşi în inel fiind C. Heteroaril aşa cum s-a definit în acest document înseamnă de asemenea o grupare heteroaromatică biciclică în care heteroatomul este selectat din grupul constând din N, O, şi S. Radicalul aromatic este substituit opţional în mod independent cu unul sau mai mulţi substituenţi descrişi în acest document. Exemplele includ, dar nu sunt limitate la, furil, tienil, pirolil, piridil, pirazolil, pirimidinil, imidazolil, izoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, pirazinil, indolil, tiofen-2-il, chinolil, benzopiranil, izotiazolil, tiazolil, tiadiazol, indazol, benzimidazolil, tieno[3,2-b]tiofen, triazolil, triazinil, imidazo[1,2-b]pirazolil, furo[2,3-c]piridinil, imidazo[1,2-a]piridinil, indazolil, pirolo[2,3-c]piridinil, pirolo[3,2-c]piridinil, pirazolo[3,4-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, tieno[2,3-c]piridinil, tieno[2,3-b]piridinil, benzotiazolil, indolil, indolinil, indolinonil, dihidrobenzotiofenil, dihidrobenzofuranil, benzofuran, cromanil, tiocromanil, tetrahidrochinolinil, dihidrobenzotiazină, dihidrobenzoxanil, chinolinil, izochinolinil, 1,6-naftiridinil, benzo[de]izochinolinil, pirido[4,3-b][1,6]naftiridinil, tieno[2,3-b]pirazinil, chinazolinil, tetrazolo[1,5-a]piridinil, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinil, izoindolil, pirolo[2,3-b]piridinil, pirolo[3,4-b]piridinil, pirolo[3,2-b]piridinil, imidazo[5,4-b]piridinil, pirolo[1,2-a]pirimidinil, tetrahidropirolo[1,2-a]pirimidinil, 3,4-dihidro-2H-1λ2-pirolo[2,1-b]pirimidină, dibenzo[b,d]tiofen, piridin-2-onă, furo[3,2-c]piridinil, furo[2,3-c]piridinil, 1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazinil, benzooxazolil, benzoizoxazolil, furo[2,3-b]piridinil, benzotiofenil, 1,5-naftiridinil, furo[3,2-b]piridină, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinil, benzo[1,2,3]triazolil, imidazo[1,2-a]pirimidinil, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinil, benzo[c][1,2,5]tiadiazolil, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-onă, 3,4-dihidro-2H-pirazolo[1,5-b][1,2]oxazinil, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinil, tiazolo[5,4-d]tiazolil, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolil, tieno[2,3-b]pirolil, 3H-indolil, şi derivaţi ai acestora. Mai mult, când conţin două inele condensate grupările heteroaril definite în acest document pot avea un inel fuzionat nesaturat sau parţial saturat cu un inel complet nesaturat. Sistemele inelare exemplare de astfel de grupări heteroaril includ indolinil, indolinonil, dihidrobenzotiofenil, dihidrobenzofuran, cromanil, tiocromanil, tetrahidrochinolinil, dihidrobenzotiazină, 3,4-dihidro-1H-izochinolinil, 2,3-dihidrobenzofuran, indolinil, indolil, şi dihidrobenzoxanil.

„Halogen« sau „halo« se referă la fluor, clor, brom, sau iod.

„Alchil« se referă la o hidrocarbură saturată cu catenă liniară sau ramificată conţinând 1-12 atomi de carbon. Exemplele de grupare alchil(C1-C6) includ, dar nu sunt limitate la, metil, etil, propil, butil, pentil, hexil, izopropil, izobutil, sec-butil, terţ-butil, izopentil, neopentil, şi izohexil. O grupare alchil poate fi substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi.

„Alcoxi« se referă la o hidrocarbură saturată cu catenă liniară sau ramificată conţinând 1-12 atomi de carbon conţinând un „O« terminal în catenă, de ex., -O(alchil). Exemplele de grupări alcoxi includ fără limitare, grupări metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi, sau pentoxi.

Termenul „alchilen« sau „alchilenil« se referă la un radical alchil divalent. Oricare din grupările alchil monovalente menţionate mai sus poate fi un alchilen prin îndepărtarea unui al doilea atom de hidrogen de la alchil. Aşa cum s-a definit în acest document, alchilen poate fi de asemenea un alchilen C1-C6. Un alchilen poate fi suplimentar un alchilenC1-C4. Grupările alchilen tipice includ, dar nu sunt limitate la, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2- şi -CH2CH2CH2CH2-.

„Cicloalchil« sau „carbociclil« înseamnă inele saturate monociclice sau policiclice conţinând 3-18 atomi de carbon. Exemplele de grupări cicloalchil includ, fără limitări, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptanil, ciclooctanil, norboranil, norborenil, biciclo[2.2.2]octanil, sau biciclo[2.2.2]octenil şi derivaţi ai acestora. Un cicloalchilC3-C8 este o grupare cicloalchil conţinând între 3 şi 8 atomi de carbon. O grupare cicloalchil poate fi fuzionată (de ex., decalină) sau legată prin punte (de ex., norbornan). O grupare cicloalchil poate fi substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi.

„Heterociclil« sau „heterocicloalchil« înseamnă inele monociclice de 5 până la 7 membri sau policiclice de 7 până la 10 membri conţinând carbon şi heteroatomi dintre oxigen, azot, sau sulf, unde astfel de inele sunt fie saturate fie parţial nesaturate. Structura inelară a heterocicloalchilului poate fi substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi. Substituenţii la rândul lor pot fi substituiţi opţional. Exemplele de inele heterociclil includ, dar nu sunt limitate la, oxetanil, azetadinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirolidinil, oxazolinil, oxazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, piranil, tiopiranil, tetrahidropiranil, dioxalinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oxid, tiomorfolinil S-dioxid, piperazinil, azepinil, oxepinil, diazepinil, tropanil, oxazolidinonil, şi homotropanil.

Termenul „hidroxialchil« înseamnă o grupare alchil aşa cum s-a definit mai sus, unde gruparea alchil este substituită cu una sau mai multe grupări OH. Exemplele de grupări hidroxialchil includ HO-CH2-, HO-CH2-CH2- şi CH3-CH(OH)-.

Termenul „haloalchil« aşa cum s-a utilizat în acest document se referă la o grupare alchil, aşa cum s-a definit în acest document, care este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni. Exemplele de grupări haloalchil includ, dar nu sunt limitate la, trifluorometil, difluorometil, pentafluoroetil, triclorometil, etc.

Termenul „haloalcoxi« aşa cum s-a utilizat în acest document se referă la o grupare alcoxi, aşa cum s-a definit în acest document, care este substituită cu unul sau mai mulţi halogeni. Exemplele de grupări haloalcoxi includ, dar nu sunt limitate la, trifluorometoxi, difluorometoxi, pentafluoroetoxi, triclorometoxi, etc.

Termenul „ciano« aşa cum s-a utilizat în acest document înseamnă un substituent având un atom de carbon legat la un atom de azot printr-o legătură triplă, adică, -C=N.

„Spirocicloalchil« sau „spirociclil« înseamnă sisteme inelare biciclice carbogenice cu ambele inele conectate printr-un singur atom. Inelul poate fi diferit în dimensiune şi natură, sau identic în dimensiune şi natură. Exemplele includ spiropentan, spirohexan, spiroheptan, spirooctan, spirononan, sau spirodecan. Unul sau ambele inele dintr-un spirociclu pot fi fuzionate la un alt inel carbociclic, heterociclic, aromatic, sau heteroaromatic. Un spirocicloalchil(C5-C12) este un spirociclu conţinând între 5 şi 12 atomi de carbon. Unul sau mai mulţi din atomii de carbon pot fi substituiţi cu un heteroatom.

Termenul „spiroheterocicloalchil« sau „spiroheterociclil« se înţelege că înseamnă un spirociclu în care cel puţin unul dintre inele este un heterociclu (de ex., cel puţin unul dintre inele este furanil, morfolinil, sau piperadinil).

Termenul „izomer« se referă la compuşi care au aceeaşi compoziţie şi masă moleculară dar diferă prin proprietăţile fizice şi/sau chimice. Diferenţa structurală poate fi în modul de constituire (de exemplu, izomeri geometrici) sau în capacitatea de a roti planul luminii polarizate (stereoizomeri). Referitor la stereoizomeri, compuşii cu Formula (I) pot avea unul sau mai mulţi atomi de carbon asimetrici şi se pot prezenta ca racemaţi, amestecuri racemice sau ca enantiomeri sau diastereomeri individuali.

Divulgarea include de asemenea compoziţii farmaceutice cuprinzând o cantitate eficientă dintr-un compus divulgat şi un purtător acceptabil farmaceutic.

„Sărurile acceptabile farmaceutic« sunt bine cunoscute în domeniu. De exemplu, S. M. Berge et al., descriu săruri acceptabile farmaceutic în detaliu în J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Sărurile acceptabile farmaceutic reprezentative includ, de ex., săruri solubile în apă şi săruri insolubile în apă, cum ar fi săruri acetat, amsonat (4,4-diaminostilben-2,2-disulfonat), benzensulfonat, benzoat, bicarbonat, bisulfat, bitartrat, borat, bromură, butirat, de calciu, calciu edetat, camsilat, carbonat, clorură, citrat, clavulariat, diclorhidrat, edetat, edisilat, estolat, esilat, fumerat, fumarat, gluceptat, gluconat, glutamat, glicolilarsanilat, hexafluorofosfat, hexilrezorcinat, hidrabamină, bromhidrat, clorhidrat, hidroxinaftoat, iodură, izotionat, lactat, lactobionat, laurat, de magneziu, maleat, malonat, mandelat, mesilat, metilbromură, metilnitrat, metilsulfat, mucat, napsilat, nitrat, sare de N-metilglucamin amoniu, 3-hidroxi-2-naftoat, oleat, oxalat, palmitat, pamoat (1,1-meten-bis-2-hidroxi-3-naftoat, einbonat), pantotenat, fosfat/difosfat, picrat, poligalacturonat, propionat, p-toluensulfonat, salicilat, stearat, subacetat, succinat, sulfat, sulfosalicilat, suramat, tanat, tartrat, teoclat, tosilat, trietiodură, şi valerat. Compuşii cu Formula I pot forma săruri care sunt de asemenea în domeniul acestei divulgări. Referirea la un compus cu Formula I în acest document se înţelege că include referirea la sărurile acestuia, dacă nu s-a indicat altfel.

Un „pacient« sau „subiect« este un mamifer, de exemplu, un om, şoarece, şobolan, porc de guinea, câine, pisică, cal, vacă, porc, sau primată non-umană, cum ar fi o maimuţă, cimpanzeu, babuin sau rhesus.

O „cantitate eficientă« când s-a utilizat în legătură cu un compus, este o cantitate eficientă pentru tratarea sau prevenirea unei boli la un subiect, aşa cum s-a descris în acest document.

Termenul „purtător«, aşa cum s-a utilizat în această divulgare, cuprinde purtători, excipienţi, şi diluanţi şi înseamnă un material, compoziţie sau vehicul, cum ar fi un material de umplutură lichid sau solid, diluant, excipient, solvent sau material de încapsulare, implicat în purtarea sau transportarea unui agent farmaceutic de la un organ, sau porţiune a corpului, la un alt organ, sau porţiune a corpului unui subiect.

Termenul „tratare« cu referire la un subiect, se referă la îmbunătăţirea cel puţin a unui simptom al tulburării subiectului. Tratarea include vindecarea, îmbunătăţirea, sau ameliorarea cel puţin parţială a tulburării.

Termenul „tulburare« este utilizat în această divulgare pentru a însemna, şi este utilizat interschimbabil cu termenii afecţiune, stare, sau boală, dacă nu s-a indicat altfel.

Termenul „a administra«, „administrând«, sau „administrare« aşa cum s-a utilizat în această divulgare se referă fie la administrarea directă a compusului divulgat, a unei sări acceptabile farmaceutic a unui compus divulgat sau a unei compoziţii la un subiect, o sare acceptabilă farmaceutic a unui compus, sau o compoziţie la un subiect, care poate forma o cantitate echivalentă de compus activ în corpul subiectului.

Termenul „cancer« include, dar nu este limitat la, următoarele cancere: cancer la vezică, cancer la sân (de ex., carcinom ductal), cancer de col uterin (de ex., carcinom cu celule scuamoase), cancer colorectal (de ex., adenocarcinom), cancer la esofag (de ex., carcinom cu celule scuamoase), cancer gastric (de ex., adenocarcinom, meduloblastom, cancer la colon, choriocarcinom, carcinom cu celule scuamoase), cancer la cap şi gât, cancer hematologic (de ex., anemie limfocitară acută, leucemie mieloidă acută, leucemie cu celule B limfoblastică acută, limfom anaplazic cu celule mari, limfom cu celule B, limfom Burkitt, leucemie limfocitară cronică, leucemie eozinofilică cronică/sindrom hipereozinofilic, leucemie mieloidă cronică, limfom Hodgkin, limfom cu celule manta, mielom multiplu, leucemie limfoblastică acută cu celule T), cancer pulmonar (de ex., adenocarcinom bronhioloalveolar, mezoteliom, carcinom mucoepidermoid, cancer pulmonar microcelular, cancer pulmonar non-microcelular, adenocarcinom, carcinom cu celule scuamoase), cancer hepatic (de ex., carcinom hepatocelular), limfom, cancer neurologic (de ex., glioblastom, neuroblastom, neurogliom), cancer ovarian (de ex., adenocarcinom), cancer pancreatic (de ex., carcinom ductal), cancer la prostată (de ex., adenocarcinom), cancer renal (de ex., carcinom cu celule renale, carcinom renal cu celule clare), sarcom (de ex., condrosarcom, sarcom Ewings, fibrosarcom, sarcom multipotenţial, osteosarcom, rabdomiosarcom, sarcom sinovial), cancer la piele (de. ex,. melanom, carcinom epidermoid, carcinom cu celule scuamoase), cancer la tiroidă (de ex., carcinom medular), şi cancer uterin.

Dacă nu s-a indicat altfel, „Compus care Activează PKR « aşa cum s-a utilizat în acest document se referă la un compus având una sau mai multe dintre următoarele caracteristici când este testat în conformitate cu Protocolul de Analiză a Luminiscenţei din Exemplul 47 de mai jos: (1) o valoare AC50 mai mică de 40 µM; (2) o valoare maximă a % Nr de ori (%Nr de ori MAX) mai mare de 75%; şi/sau (3) o valoare % Nr de ori la concentraţie de compus 1,54 µM (% Nr. de ori@1,54 µM) de cel puţin 75%. În unele realizări, cu Protocolul de Analiză a Luminiscenţei din Exemplul 47 este efectuat cu PKR de tip sălbatic (wt), cu forma mutantă G332S a PKR sau forma mutantă R510Q a PKR. În unele realizări, Compus care Activează PKR este un compus cu Formula (I). În unele realizări, un Compus care Activează PKR are: (1) o valoare AC50 mai mică de 0,1 µM, 0,1-1,0 µM, sau 1,01-40 µM; (2) un % Nr. de ori MAX de 75%-250%, 251-500%, sau 75%-500%; şi/sau (3) un % Nr. de ori@1,54 µM de 75%-250%, 251-500%, sau 75%-500%. În unele realizări, un Compus care Activează PKR are (1) o valoare AC50 mai mică de 1,0 µM; (2) un % Nr. de ori MAX de 75%-500%; şi/sau (3) un % Nr. de ori@1,54 µM de 75%-500%. În unele realizări, un Compus care Activează PKR are (1) o valoare AC50 mai mică de 1,0 µM; (2) un % Nr. de ori MAX de 75%-500%; şi/sau (3) un % Nr. de ori@1,54 µM de 75%-500%, obţinute în Protocolul de Analiză a Luminiscenţei cu oricare una sau mai multe dintre PKR de tip sălbatic (wt), forma mutantă G332S a PKR, sau forma mutantă R510Q a PKR. În unele realizări, Compusul care Activează PKR are (1) o valoare AC50 mai mică de 1,0 µM; (2) un % Nr. de ori MAX de 75%-500%; şi/sau (3) un % Nr. de ori@1,54 µM de 75%-500%, obţinute în Protocolul de Analiză a Luminiscenţei cu PKR de tip sălbatic (wt). În unele realizări, Compusul care Activează PKR are (1) o valoare AC50 mai mică de 1,0 µM; (2) un % Nr. de ori MAX de 75%-500%; şi/sau (3) un % Nr. de ori@1,54 µM de 75%-500%, obţinute în Protocolul de Analiză a Luminiscenţei cu oricare una dintre forma mutantă G332S a PKR sau forma mutantă R510Q a PKR sau cu ambele.

Trebuie să se înţeleagă că toate formele stereoizomere sunt incluse în prezenta divulgare, incluzând amestecuri ale acestora.

Compuşii din divulgare pot conţine centri asimetrici sau chirali, şi, prin urmare, există în diferite forme stereoizomere. Se intenţionează ca toate formele stereoizomere ale compuşilor din divulgare, cum ar fi cele care pot exista din cauza atomilor de carbon asimetrici pe diferiţi substituenţi, incluzând forme enantiomere (care pot exista chiar în absenţa atomilor de carbon asimetrici), forme rotamere, atropizomere, şi forme diastereomere, precum şi amestecuri ale acestora, incluzând amestecuri racemice, formează parte din prezenta divulgare. Rezultatele testării pot reflecta datele colectate pentru forma racemică, formele enantiomeric pure, sau orice altă formă în termeni de stereochimie. Stereoizomerii individuali ai compuşilor din divulgare pot fi, de exemplu, substanţial fără alţi izomeri, sau pot fi amestecaţi, de exemplu, ca racemaţi sau cu toţi ceilalţi, sau cu alţi stereoizomeri selectaţi. În unele realizări din divulgare, compuşii cu Formula (I) sunt enantiomeri. În unele realizări, compuşii sunt enantiomer (S). În alte realizări compuşii sunt enantiomer (R). În unele realizări, compuşii cu Formula (I) pot fi enantiomeri (+) sau (-).

Amestecurile de diastereomeri pot fi separate în diastereomerii lor individuali pe baza diferenţelor lor fizico-chimice prin metode bine cunoscute celor calificaţi în domeniu, cum ar fi, de exemplu, prin cromatografie şi/sau cristalizare fracţională. Enantiomerii pot fi separaţi prin transformarea amestecului enantiomeric într-un amestec diastereomeric prin reacţie cu un compus optic activ adecvat (de ex., un auxiliar chiral cum ar fi un alcool chiral sau o clorură acidă Mosher), separarea diastereomerilor şi transformarea (de ex., hidrolizarea) diastereomerilor individuali în enantiomerii corespunzători puri. De asemenea, unii dintre compuşii din divulgare pot fi atropizomeri (de ex., biarili substituiţi) şi sunt consideraţi ca o parte din această divulgare. Enantiomerii pot fi de asemenea separaţi prin utilizarea unei coloane HPLC chirale.

În plus, dacă nu s-a indicat altfel, prezenta divulgare cuprinde toţi izomerii geometrici şi de poziţie (cum ar fi, de exemplu, 4-piridil şi 3-piridil). De exemplu, dacă un compus din divulgare încorporează o legătură dublă sau un inel fuzionat, ambele forme cis şi trans, precum şi amestecurile lor, sunt cuprinse în domeniul divulgării. Dacă compusul conţine o legătură dublă, substituentul poate fi în configuraţie E sau Z, dacă nu s-a indicat altfel. Dacă compusul conţine un cicloalchil disubstituit, substituentul cicloalchilului poate avea o configuraţie cis sau trans, dacă nu s-a indicat altfel.

Compuşii din divulgare, şi sărurile acceptabile farmaceutic şi stereoizomerii acestora pot exista în forma lor tautomeră (de exemplu, ca amidă sau imino eter). Mai mult, toate formele ceto-enol şi imină-enamină ale compuşilor sunt incluse în divulgare. Toate astfel de forme tautomere sunt avute în vedere în acest document ca parte din prezenta divulgare.

Utilizarea termenului „sare« este intenţionat să se aplice în mod egal la sarea enantiomerilor, stereoizomerilor, rotamerilor, tautomerilor, izomerilor de poziţie, şi racemaţilor compuşilor inventivi.

Prezenta divulgare se referă la compuşi sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, capabili de activarea PKR şi/sau PKM2, care sunt utili pentru tratamentul bolilor şi tulburărilor asociate cu modularea unei enzime PKR şi/sau PKM2. Divulgarea se referă în plus la compuşi, sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, care sunt utili pentru activarea PKR şi/sau PKM2.

COMPUŞI AI DIVULGĂRII

Într-un aspect al divulgării, sunt furnizaţi compuşi cu Formula (I):

şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, în care Y, R1 R1', R2, R2', R3, R4, R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, şi R11' sunt aşa cum s-au definit mai sus şi s-au descris în clase şi subclase în acest document, atât separat cât şi în combinaţie.

Dacă nu s-a indicat altfel în acest document, fiecare apariţie a lui R7 şi R7' divulgată în acest document pentru fiecare din R6, R6', R8, R8', R9, R9', R10, R10' , R11, şi R11' este selectată în mod independent din oricare din valorile enumerate posibile ale lui R7 şi R7'. De exemplu, valoarea R7 poate fi diferită pentru fiecare din R6, R6', R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, şi R11' dacă nu s-a indicat altfel în acest document.

În unele realizări, compuşii cu Formula I au o valoare AC50 ≤ 40 µM pentru activitatea PKR determinată printr-un test de luminiscenţă (de exemplu, care este descris în Exemplul 47, mai jos). În unele realizări, compuşii cu Formula I au o valoare AC50 ≤ 1,0 µM pentru activitatea PKR determinată printr-un test de luminiscenţă (de exemplu, care este descris în Exemplul 47, mai jos). În unele realizări, compuşii cu Formula I au o valoare AC50 ≤ 0,1 µM pentru PKR activitate determinate printr-un test de luminiscenţă (de exemplu, care este descris în Exemplul 47, mai jos).

În unele realizări, compuşii cu Formula I sunt de Formulă (Ia):

şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, în care R1, R1', R2, R2', R3, R4, R8, R8', R9, R9', R10, R10' , R11, şi R11' sunt aşa cum s-au definit mai sus şi s-au descris în clase şi subclase în acest document, atât separat cât şi în combinaţie.

În unele realizări, compuşii cu Formula I sunt cu Formula (Ib):

şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, în care R1, R1', R2, R2', R3, R4, R8, R8', R10, şi R10, sunt aşa cum s-au definit mai sus şi s-au descris în clase şi subclase în acest document, atât separat cât şi în combinaţie.

În unele realizări, compuşii cu Formula I sunt cu Formula (Ic):

şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, în care R1, R1', R2, R2', R3, şi R4 sunt aşa cum s-au definit mai sus şi s-au descris în clase şi subclase în acest document, atât separat cât şi în combinaţie.

În unele realizări, sunt furnizaţi compuşi cu Formula (Ic), în care:

fiecare R1, R1', R2, şi R2' este în mod independent -H, -alchil(C1-C6), aril, sau heteroaril, în care fiecare alchil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi -OR5;

sau R1 şi R1', împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi, pot să se combine pentru a forma un inel -cicloalchil(C3-C8);

R3 este -H sau -alchil(C1-C6);

sau R1 şi R3, împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi, pot să se combine pentru a forma un inel heterociclic cu 5 până la 8 membri, fuzionat opţional la un inel aril;

R4 este aril sau heteroaril, în care fiecare aril sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din -R5 şi -OR5;

fiecare R5 este în mod independent -H sau -alchil(C1-C6), în care fiecare alchil este substituit opţional cu unul sau mai mulţi halogeni;

sau doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heterocicloalchil substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6; şi

fiecare R6 este -alchil(C1-C6).

În unele realizări, sunt furnizaţi compuşi cu Formula (Ic), în care:

fiecare R1, R1', R2, şi R2' este în mod independent -H, fenil, piridil, etil, sau metil substituit opţional cu -OR5;

sau R1 şi R1', împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi, pot să se combine pentru a forma un inel ciclopropil;

R3 este -H sau metil;

sau R1 şi R3, împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi, pot să se combine pentru a forma tetrahidrofuran, tetrahidropiran, 2,3-dihidrobenzofuran, sau morfolină;

R4 este fenil, piridil, benzotiazolil, benzofuranil, sau benzoxazolil, în care fiecare fenil, piridil, sau benoxazolil este substituit opţional cu unu sau doi substituenţi selectaţi din grupul constând din -R5 şi -OR5;

fiecare R5 este în mod independent -H sau metil substituit opţional cu doi sau mai mulţi halogeni;

sau doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heterocicloalchil, cuprinzând doi heteroatomi selectaţi din grupul constând din O şi N, substituit opţional cu unu sau doi R6; şi

fiecare R6 este metil.

În unele realizări, compuşii cu Formula I sunt cu Formula (Id-1):

şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, în care Y, R4, R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, şi R11' sunt cum s-au definit mai sus şi descrişi aici în clase şi subclase, atât singuri cât şi în combinaţie; şi

R1 este -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5',-S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, sau-C(O)OR5, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul care constă din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5, -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5',-S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, and -C(O)OR5;

fiecare R2 şi R2' este în mod independent -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR5, - SR5, -NO2, -NR5R5, -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5',-NR5S(O)R5', -C(O)R5, sau -C(O)OR5, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectat din grupul care constă din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2,-NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5(O)R5',-C(O)R5', şi -C(O)OR5;

sau R2 şi R2', împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi, se pot combina pentru a forma inel -cicloalchil(C3-C8), heterociclu, spirociclu(C5-C8) sau spiroheterociclu cu 5 până la 8 membri;

sau R1 şi R2, împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, se pot combina pentru a forma un -cicloalchil(C3-C8) sau un heterociclu cu 3 până la 8 membri;

R3 este în mod independent -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5',-S(O)R5, -S(O)NR5R5', -C(O)R5, sau -C(O)OR5, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul care constă din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2,-NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5(O)R5',-C(O)R5, şi -C(O)OR5;

sau R2 şi R3, împreună cu atomii la care ei sunt atasaţi, se pot combina pentru a forma un inel heterociclic din 5 până la 8 membri; şi

sau R1 şi R3, împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, se pot combina pentru a forma un inel heterociclic de 5 până la 8 membri, fuzionaţi opţional la un inel aril sau heteroaril.

În unele realizări, compuşii cu Formula (Id-1) sunt cu Formula (Ia-1):

şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, în care R1, R2, R2', R3, R4, R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, şi R11' sunt aşa cum s-au definit mai sus şi s-au descris în clase şi subclase în acest document, atât separat cât şi în combinaţie.

În unele realizări, compuşii cu Formula (Id-1) sunt cu Formula (Ib-1):

şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, în care R1, R2, R2', R3, R4, R8, R8', R10, şi R10' sunt aşa cum s-au definit mai sus şi s-au descris în clase şi subclase în acest document, atât separat cât şi în combinaţie.

În unele realizări, compuşii cu Formula (Id-1) sunt cu Formula (Ic-1):

şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, în care R1, R2, R2', R3, şi R4 sunt aşa cum s-au definit mai sus şi s-au descris în clase şi subclase în acest document, atât separat cât şi în combinaţie.

În unele realizări, compuşii cu Formula I sunt cu Formula (Id-2):

şi săruri acceptabile farmaceutic, a acestuia, în care Y, R4, R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11', şi R11' sunt aşa cum s-au definit mai sus şi s-au descris în clase şi subclase în acest document, atât separat cât şi în combinaţie; şi

R1 este -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, sau -C(O)OR5, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', - S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, şi -C(O)OR5;

fiecare R2 şi R2' este în mod independent -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR5, - SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, sau -C(O)OR5', în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, şi -C(O)OR5;

sau R2 şi R2', împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi, pot să se combine pentru a forma inel -cicloalchil(C3-C8), heterociclu, spirociclu(C5-C8) sau spiroheterociclu cu 5 până la 8 membri;

R3 este în mod independent -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -C(O)R5, sau -C(O)OR5, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5(O)R5', - C(O)R5, şi -C(O)OR5;

sau R2 şi R3, împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi, pot să se combine pentru a forma un inel heterociclic cu 5 până la 8 membri; şi

sau R1 şi R3, împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi, pot să se combine pentru a forma un inel heterociclic cu 5 până la 8 membri, fuzionat opţional la un inel aril sau heteroaril.

În unele realizări, compuşii cu Formula (Id-2) sunt cu Formula (Ia-2):

În unele realizări, compuşii cu Formula (Id-2) sunt cu Formula (Ib-2):

şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, în care R1, R2, R2', R3, R4, R8, R8', R10 şi R10' sunt aşa cum s-au definit mai sus şi s-au descris în clase şi subclase în acest document, atât separat cât şi în combinaţie.

În unele realizări, compuşii cu Formula (Id-2) sunt cu Formula (Ic-2):

În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), şi (Ic), R1 şi R1' sunt fiecare în mod independent hidrogen, -alchil(C1-C6) substituit opţional (de exemplu, metil substituit opţional cu -OR5, sau etil), aril substituit opţional (de exemplu, fenil), sau heteroaril substituit opţional (de exemplu, piridil), sau R1 şi R1' sunt luaţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi pentru a forma un -cicloalchil(C3-C4) (de exemplu, ciclopropil) substituit opţional. În unele realizări, R1 şi R1' sunt ambii hidrogeni. În unele realizări, R1 şi R1' sunt ambii -alchil(C1-C6) substituit opţional. În unele realizări, unul dintre R1 şi R1' este -alchil(C1-C6) substituit opţional, aril substituit opţional, sau heteroaril substituit opţional. În unele realizări, unul dintre R1 şi R1' este aril sau heteroaril substituiţi opţional substituit opţional. În unele realizări, unul dintre R1 şi R1' este hidrogen. În unele realizări, unul dintre R1 şi R1' este -alchil(C1-C6) substituit opţional. În unele realizări, unul dintre R1 şi R1' este aril substituit opţional. În unele realizări, unul dintre R1 şi R1' este heteroaril substituit opţional. În unele realizări, R1 şi R1' sunt luaţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi pentru a forma un -cicloalchil(C3-C4) substituit opţional.

În unele realizări cu Formula (Id-1), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), (Id-2), (Ia-2), (Ib-2), şi (Ic-2), R1 este -alchil(C1-C6) substituit opţional (de exemplu, metil substituit opţional cu -OR5, sau etil), aril substituit opţional (de exemplu, fenil), sau heteroaril substituit opţional (de exemplu, piridil). În unele realizări, R1 este -alchil(C1-C6) substituit opţional. În unele realizări, R1 este aril substituit opţional. În unele realizări, R1 este heteroaril substituit opţional.

În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id-1), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), (Id-2), (Ia-2), (Ib-2), şi (Ic-2), R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen sau -alchil(C1-C6) (de exemplu, metil) substituit opţional. În unele realizări, R2 şi R2' sunt ambii hidrogen. În unele realizări, R2 şi R2' sunt ambii -alchil(C1-C6) substituit opţional. În unele realizări, unul dintre R2 şi R2' este hidrogen. În unele realizări, unul dintre R2 şi R2' este -alchil(C1-C6) substituit opţional.

În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id-1), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), (Id-2), (Ia-2), (Ib-2), şi (Ic-2), R3 este hidrogen sau -alchil(C1-C6) (de exemplu, metil) substituit opţional. În unele realizări, R3 este hidrogen. În unele realizări, R3 este -alchil(C1-C6) substituit opţional.

În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), şi (Ic), R3 şi unul dintre R1 sau R1' sunt luaţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi pentru a forma un inel heterociclic cu 5-6 membri substituit opţional, fuzionat opţional la un inel aril (de exemplu, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, 2,3-dihidrobenzofuran, sau morfolină). În unele realizări, R3 şi R1 se combină pentru a forma un inel heterociclic substituit opţional, selectat din grupul constând din teterahidrofuran, tetrahidropiran, morfolină, dioxan, şi 2,3-dihidrobenzofuran.

În unele realizări cu Formula (Id-1), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), (Id-2), (Ia-2), (Ib-2), şi (Ic-2), R3 şi R1 sunt luaţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi pentru a forma un inel heterociclic substituit opţional cu 5-6 membri (de exemplu, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, 2,3-dihidrobenzofuran, sau morfolină). În unele realizări, R3 şi R1 se combină pentru a forma un inel heterociclic substituit opţional selectat din grupul constând din teterahidrofuran, tetrahidropiran, morfolină, dioxan, şi 2,3-dihidro-benzofuran.

În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), şi (Ic), R1 şi R1' sunt fiecare în mod independent hidrogen sau fenil sau piridil substituiţi opţional; R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen; şi R3 este hidrogen sau -alchil(C1-C6) substituit opţional. În unele realizări, R1 şi R1' sunt fiecare în mod independent hidrogen sau fenil sau piridil substituiţi opţional; R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen; şi R3 este hidrogen. În unele realizări, unul dintre R1 şi R1' este hidrogen şi celălalt este fenil substituit opţional; R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen; şi R3 este hidrogen sau -alchil(C1-C6) substituit opţional. În unele realizări, unul dintre R1 şi R1' este hidrogen şi celălalt este piridil substituit opţional; R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen; şi R3 este hidrogen sau -alchil(C1-C6) substituit opţional. În unele realizări, R1 şi R1' sunt fiecare în mod independent hidrogen sau fenil sau piridil substituiţi opţional; R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen sau -alchil(C1-C6) substituit opţional; şi R3 este hidrogen. În unele realizări, unul dintre R1 şi R1' este hidrogen şi celălalt este fenil substituit opţional; R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen sau -alchil(C1-C6) substituit opţional; şi R3 este hidrogen. În unele realizări, unul dintre R1 şi R1' este hidrogen şi celălalt este piridil substituit opţional; R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen sau -alchil(C1-C6) substituit opţional; şi R3 este hidrogen.

În unele realizări cu Formula (Id-1), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), (Id-2), (Ia-2), (Ib-2), şi (Ic-2), R1 este fenil sau piridil substituiţi opţional; R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen; şi R3 este hidrogen sau -alchil(C1-C6) substituit opţional. În unele realizări, R1 este fenil sau piridil substituiţi opţional; R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen; şi R3 este hidrogen. În unele realizări, R1 este fenil sau piridil substituiţi opţional; R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen sau -alchil(C1-C6) substituit opţional; şi R3 este hidrogen. În unele realizări, R1 este fenil substituit opţional; R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen sau -alchil(C1-C6) substituit opţional; şi R3 este hidrogen. În unele realizări, R1 este piridil substituit opţional; R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen sau -alchil(C1-C6) substituit opţional; şi R3 este hidrogen.

În unele realizări cu Formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id-1), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), (Id-2), (Ia-2), (Ib-2), şi (Ic-2), R4 este aril (de exemplu, fenil) sau heteroaril (de exemplu, piridil, benzofuranil, benzoxazolil, sau benzotiazolil) substituit opţional. În unele realizări, arilul sau heteroarilul este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, şi -C(O)OR5. În unele realizări, arilul sau heteroarilul este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din halogen, oxo, -CN, -R5, -OR5, -S(O)2NR5R5', -S(O)NR5R5', şi -C(O)R5. În unele realizări, aril sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din -R5 şi -OR5.

În unele realizări, R4 este aril sau heteroaril substituit opţional cu unul sau mai mulţi -R5 sau -OR5, sau doi R5 pe atomi adiacenţi, împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, formează un inel heterocicloalchil, substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6. În unele realizări, R4, incluzând orice substituţie a acestuia, este selectat din grupul constând din:

În unele realizări, R4 este aril cu 6 membri sau heteroaril substituit cu doi -R5, selectaţi din grupul constând din -OR6 şi -NR6R6', pe atomi adiacenţi din R4, care împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heterocicloalchil fuzionat la R4 care este substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6, selectaţi din grupul constând din -H şi -alchil(C1-C6).

În unele realizări, fiecare R5 este în mod independent -H, -alchil(C1-C6) (de exemplu, metil, substituit opţional cu unul sau mai mulţi halogeni), halogen, -CN, -OR6, -SR6, -NO2, -NR6R6', -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6', -S(O)R6, -S(O)NR6R6', -NR6S(O)2R6', -NR6S(O)R6', -C(O)R6, sau -C(O)OR6. În unele realizări, fiecare R5 este în mod independent -H sau -alchil(C1-C6) substituit opţional.

În unele realizări, doi R5 pe atomi adiacenţi, împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, formează un inel aril substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6. În unele realizări, doi R5 pe atomi adiacenţi, împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, formează un inel heteroaril substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6. În unele realizări, doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel cicloalchil(C3-C8) substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6. În unele realizări, doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heterocicloalchil substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6.

În unele realizări, fiecare R6 este în mod independent -H, -alchil(C1-C6) (de exemplu, metil), halogen, -CN, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7', -S(O)2R7, -S(O)2NR7R7', -S(O)R7, -S(O)NR7R7', -NR7S(O)2R7', -NR7S(O)R7', -C(O)R7, sau -C(O)OR7. În unele realizări, R6 este -alchil(C1-C6).

În unele realizări, Y este o legătură.

În unele realizări, Y este -CR5R5'-.

În unele realizări, Y este -NR5(CR5R5)t-.

În unele realizări Y este -O-.

Exemplele nelimitative de compuşi din divulgare includ:

Exemplu Structură Denumire 1 (S)-1-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 2 (R)-1-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 3a (R sau S)-1-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-(piridin-2-il)propan-1-onă 4a (S sau R)-1-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-(piridin-2-il)propan-1-onă 5b (R sau S)-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă 6b (S sau R)-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă 7 1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropan-1-onă 8 1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 9 1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropan-1-onă 10 1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropan-1-onă 11 1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-2,2-bis(hidroximetil)butan-1-onă 12 (R)-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 13 (S)-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 14 (R)-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 15 (5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă 16 (S)-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofura n-3-il)metanonă 17 (5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(1-(metoximetil)ciclopropil)metanonă 18 1-(5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 19 1-(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropan-1-onă 20 (R)-(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 21 3-hidroxi-2,2-dimetil-1-(5-((2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)propan-1-onă 22 1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxipropan-1-onă 23 (R)-1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxibutan-1-onă 24 (S)-1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxibutan-1-onă 25 1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-3-metilbutan-1-onă 26 (2S,3R şi 2R,3S)-1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilbutan-1-onă 27 (2R,3R şi 2S,3S)-1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilbutan-1-onă 28 (S)-1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-3-metil-2-fenilbutan-1-onă 29 (S)-1-(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 30 (R)-1-(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 31 (S)-1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 32 (S)-1-(5-((2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 33c (S sau R)-(5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă 34c (R sau S)-(5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă 35 (S)-1-(5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 36 (5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(1-(metoximetil)ciclopropil)metanonă 37 1-(5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropan-1-onă 38 1-(5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-3-metilbutan-1-onă 39 (5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 40 3-hidroxi-1-(5-((4-metoxifenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)propan-1-onă 41d (S sau R)-1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-(piridin-2-il)propan-1-onă 42d (R sau S)-1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-(piridin-2-il)propan-1-onă 43 (5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2,3-dihidrobenzofuran-3-il)metanonă 44e (R sau S)-(5-(piridin-2-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă 45e (S sau R)-(5-(piridin-2-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă 46 3-hidroxi-1-(5-((4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-2-fenilpropan-1-onă 47 (5-((4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 48 1-(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 49 1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 50 (2S)-3-hidroxi-2-fenil-1-[5-(piridin-3-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]propan-1-onă 51 (2S)-3-hidroxi-2-fenil-1-[5-(piridin-2-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]propan-1-onă 52 (2S)-3-hidroxi-2-fenil-1-(5-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)propan-1-onă 53 3-metoxi-1-(5-((4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)propan-1-onă 54 1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxipropan-1-onă 55 (5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 56 (5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(morfolin-3-il)metanonă 57 1-(5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-metoxipropan-1-onă 58 1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-metoxipropan-1-onă

aCompuşii 3 şi 4 sunt enantiomeri, dar stereochimia absolută este nedeterminată (*); bCompuşii 5 şi 6 sunt enantiomeri, dar stereochimia absolută este nedeterminată (*); cCompuşii 33 şi 34 sunt enantiomeri, dar stereochimia absolută este nedeterminată (*); dCompuşii 41 şi 42 sunt enantiomeri, dar stereochimia absolută este nedeterminată (*); eCompuşii 44 şi 45 sunt enantiomeri, dar stereochimia absolută este nedeterminată (*).

METODA DE SINTEZĂ A COMPUŞILOR

Compuşii din prezenta divulgare pot fi obţinuţi printr-o varietate de metode, incluzând chimia standard. Căile de sinteză adecvate sunt reprezentate în Schemele date mai jos.

Compuşii cu Formula (I) pot fi preparaţi prin metode cunoscute în domeniul sintezei organice aşa cum s-a stabilit în parte prin următoarele scheme de sinteză. În schemele descrise mai jos, este bine înţeles faptul că grupările de protecţie pentru grupări sensibile sau reactive sunt utilizate acolo unde este necesar, în conformitate cu principii generale de chimie. Grupările de protecţie sunt manipulate în conformitate cu metodele standard de sinteză organică (T. W. Greene şi P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis«, ediţia a treia, Wiley, New York 1999). Aceste grupări sunt îndepărtate la un stadiu convenabil al sintezei compusului utilizând metode care sunt cu uşurinţă evidente pentru cei calificaţi în domeniu. Selecţia procedeelor, precum şi condiţiile de reacţie şi ordinea de executare a lor, vor fi în concordanţă cu prepararea compuşilor cu Formula (I).

Cei calificaţi în domeniu vor recunoaşte dacă în compuşii cu Formula (I) există un stereocentru. Când un compus este dorit ca enantiomer sau diastereomer unic, el poate fi obţinut prin sinteză stereospecifică sau prin rezoluţia produsului final sau a oricărui intermediar convenabil. De exemplu, compuşii cu Formula (I) enantiomeric puri pot fi preparaţi utilizând blocuri de construcţie chirale enantiomeric pure. Alternativ, amestecurile racemice ale compuşilor finali sau un amestec racemic dintr-un intermediar avansat pot fi supuse la purificare chirală aşa cum s-a descris în acest document mai jos, pentru a livra intermediarii sau compuşii finali enantiomeric puri doriţi. În cazurile în care un intermediar avansat este purificat în enantiomerii lui individuali, fiecare enantiomer individual poate fi preluat separat pentru a livra compuşi cu Formula (I) enantiomeric puri. Rezoluţia produsului final, a unui intermediar, sau a materiei prime poate fi efectuată prin orice metodă adecvată cunoscută în domeniu. Vezi, de exemplu, „Stereochemistry of Organic Compounds« de E. L. Eliel, S. H. Wilen, şi L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994). Stereochimia absolută a compuşilor obţinuţi prin rezoluţie chirală sau purificare chirală poate, sau nu poate fi determinată. Compuşii enantiomeric puri cu stereochimie absolută nedeterminată au fost desenaţi ca enantiomer unic ales arbitrar şi sunt marcaţi în acest document cu un asterisc (*) la carbonul chiral.

Compuşii descrişi în acest document pot fi obţinuţi de la materii prime disponibile comercial sau sintetizate, utilizând procedee organice, anorganice, şi/sau enzimatice cunoscute.

Prepararea compuşilor

Compuşii din prezenta divulgare pot fi preparaţi în numeroase moduri bine cunoscute celor calificaţi în domeniul sintezei organice. Cu titlu de exemplu, compuşii din prezenta divulgare pot fi sintetizaţi utilizând metodele descrise mai jos, împreună cu metode de sinteză cunoscute în domeniul chimiei organice de sinteză, sau variaţii ale acestora, aşa cum se apreciază de către cei calificaţi în domeniu. Metodele preferate includ dar nu sunt limitate la acele metode descrise în exemplele de sinteză de mai jos.

Trebuie să se înţeleagă că în descrierea şi formula prezentată mai sus, diferitele grupări Y, R1, R1', R2, R2', R3, R4, R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, R11' şi alte variabile sunt aşa cum s-au definit mai sus, cu excepţia cazului când s-a indicat altfel.

METODE DE IDENTIFICARE ŞI CARACTERIZARE A COMPUŞILOR CARE ACTIVEAZĂ PKR

În anumite realizări, Compuşii care activează PKR specific (incluzând compuşi cu Formula (I), precum şi exemple suplimentare de astfel de compuşi) pot fi identificaţi utilizând Protocolul de Analiză a Luminiscenţei descris în Exemplul 47. Compuşii care activează PKR pot fi selectaţi prin obţinerea şi analizarea datelor dintr-o curbă doză-răspuns pentru un compus, în conformitate cu Protocolul de Analiză a Luminiscenţei. FIG. 1 prezintă un exemplu de curbă doză-răspuns pentru compuşii divulgaţi în acest document. Valorile AC50 şi % Nr. de ori MAX sunt independente unele de altele (adică, valoarea uneia nu o afectează pe cealaltă). În unele realizări, Compuşii care activează PKR pot fi selectaţi pe baza % Nr de ori de creştere la o concentraţie dată de compus (de exemplu, 1,54 µM) în Protocolul de Analiză a Luminiscenţei. % Nr. de ori de creştere la o concentraţie dată este o valoare care va fi impactată atât de potenţă (AC50) cât şi de activitate (% Nr. de ori MAX).

În unele realizări, Compusul care Activează PKR poate fi selectat ca un compus cu Formula (I) având o valoare % Nr. de ori la concentraţie de compus 1,54 µM (% Nr. de ori@1,54 µM) de cel puţin 75% (de exemplu, 75%-500%, 75%-250%, sau 250%-500%) într-un test (de exemplu, de Analiză a Luminescenţei din Exemplul 47) utilizând o enzimă PKR (de exemplu, enzimă PKR de tip sălbatic, sau o mutantă a PKR relevantă clinic, cum ar fi PKR G332S sau PKR R510Q).

În unele realizări, Compuşii care activează PKR au un %Nr de ori@1,54 µM de cel puţin 75% (de exemplu, 75%-500% sau 250%-500%) obţinut utilizând Protocolul de Analiză a Luminiscenţei din Exemplul 47. Compuşii care activează PKR pot fi identificaţi în conformitate cu Exemplul 47 printr-o metodă cuprinzând etapele (a) incubarea unui amestec de acid fosfoenolpiruvic (PEP) şi enzimă PKR (de exemplu, PKR de tip sălbatic sau o enzimă PKR mutantă relevantă clinic) cu un compus de testat la o concentraţie de 1,54 µM; (b) adăugarea adenozin-5'-difosfatului (ADP) şi unei compoziţii raportor a luminiscenţei kinazei (de exemplu, Kinase Glo Plus) la amestecul din etapa (a) în condiţii eficiente pentru a induce luminiscenţa în prezenţa unui compus de testat care este un Compus care Activează PKR; (c) măsurarea valorilor luminiscenţei amestecului obţinut în etapa (b); (d) determinarea valorii % Nr. de ori@1,54 µM pentru compusul de testat; şi (e) identificarea compusului de testat drept Compus care Activează PKR când compusul de testat are o valoare % Nr. de ori@1,54 µM de cel puţin 75% (de exemplu, 75-500%, sau 250-500%).

METODE DE UTILIZARE A COMPUŞILOR DIVULGAŢI

Într-un alt aspect, prezenta divulgare se referă la o metodă de activare a PKR, inclusiv la metode pentru tratarea unei boli sau tulburări la un pacient prin administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un Compus care Activează PKR divulgat în acest document. De exemplu, metoda poate cuprinde administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula (I). În unele realizări, boala sau tulburarea este selectată din grupul constând din PKD, SCD (de ex., anemie cu celule în seceră), şi talasemie (de ex., beta-talasemie). O metodă de tratare a unui pacient diagnosticat cu o boală selectată din grupul constând din PKD, SCD, şi talasemie, cuprinde administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus divulgat în acest document, incluzând o cantitate eficientă terapeutic dintr-un Compus care Activează PKR cu Formula (I). O metodă de tratare a PKD cuprinde administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus divulgat în acest document, incluzând un Compus care Activează PKR cu Formula (I). O metodă de tratare a SCD cuprinde administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus divulgat în acest document, incluzând un Compus care Activează PKR cu Formula (I). O metodă de tratare a talasemiei cuprinde administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus divulgat în acest document, incluzând un Compus care Activează PKR cu Formula (I).

În alte realizări, metoda cuprinde administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula (I) pentru tratamentul unui pacient diagnosticat cu o afecţiune selectată din grupul constând din: anemie hemolitică non-sferocitică ereditară, anemie hemolitică (de ex., anemie hemolitică cronică cauzată de deficitul de fosfoglicerat kinază), sferocitoză ereditară, eliptocitoză ereditară, abetalipoproteinemie (sau sindrom Bassen-Kornzweig), hemoglobinurie paroxistică nocturnă, anemie hemolitică dobândită (de ex., anemii congenitale (de ex., enzimopatii)), sau anemia din boli cronice. În unele realizări, boala sau tulburarea este anemie hemolitică non-sperocitică ereditară. În unele realizări, boala sau tulburare este SCD (de ex., anemie cu celule în seceră) sau talasemie (de ex., beta-talasemie). În unele realizări, boala sau tulburarea este anemie hemolitică (de ex., la un pacient diagnosticat cu PKD). În unele realizări, boala sau tulburarea este beta talasemie. În unele realizări, boala sau tulburarea este SCD.

Un alt aspect din divulgare se referă la utilizarea unui Compus care Activează PKR pentru tratarea unei boli sau tulburări asociate cu modularea PKR şi/sau PKM2. Prezenta divulgare se referă de asemenea la utilizarea unui activator al PKR şi/sau PKM2 pentru prepararea unui medicament utilizat în tratamentul unei boli sau afecţiuni, în care medicamentul cuprinde un compus cu Formula (I). În alte realizări, prezenta divulgare se referă la utilizarea unui activator al PKR şi/sau PKM2 pentru prepararea unui medicament utilizat în tratamentul unei boli sau afecţiuni mediate de PKR şi/sau PKM2, în care medicamentul cuprinde un compus cu Formula (I). Metoda poate cuprinde administrarea către un pacient care are nevoie de un tratament pentru boli sau tulburări asociate cu modularea lui PKR şi/sau PKM2, a unei cantităţi eficiente de compoziţii şi/sau compuşi cu Formula (I). Metoda poate cuprinde utilizarea unui Compus care Activează PKR şi/sau unui compus cu Formula (I) în prepararea unui medicament pentru tratamentul bolilor sau tulburărilor asociate cu modularea (de exemplu, activarea) PKR şi/sau PKM2.

Într-un alt aspect, prezenta divulgare este direcţionată spre utilizarea unui Compus care Activează PKR, care tratează o boală sau tulburare asociată cu activarea PKR şi/sau PKM2. Utilizarea poate cuprinde administrarea către un pacient care are nevoie de tratament pentru boli sau tulburări asociate cu modularea PKR şi/sau PKM2 a unei cantităţi eficiente de compoziţii şi/sau compuşi cu Formula (I). În unele realizări, boala sau tulburarea este selectată din grupul constând din SCD, anemie cu celule în seceră, talasemie (de ex., beta-talasemie), anemie hemolitică non-sferocitică ereditară, anemie hemolitică (de ex., anemie hemolitică cronică cauzată de deficitul de fosfoglicerat kinază), sferocitoză ereditară, eliptocitoză ereditară, abetalipoproteinemie (sau sindrom Bassen-Kornzweig), hemoglobinurie paroxistică nocturnă, anemie hemolitică dobândită (de ex., anemii congenitale (de ex, enzimopatii)), sau anemia din boli cronice.

Într-un alt aspect, prezenta divulgare este direcţionată spre o metodă de activare a PKR şi/sau PKM2. Metoda implică administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente dintr-un compus cu Formula (I).

Într-un alt aspect, prezenta divulgare este direcţionată spre o metodă de creştere a duratei de viaţă a globulelor roşii sanguine la un pacient sau ex vivo utilizând o cantitate eficientă dintr-un Compus care Activează PKR, cum ar fi un compus cu Formula (I), sau spre utilizarea unui Compus care Activează PKR, cum ar fi un compus cu Formula (I), în prepararea unui medicament sau unei compoziţii (de exemplu, reactiv) pentru creşterea duratei de viaţă a globulelor roşii din sânge la un pacient sau utilizarea ex vivo a unei cantităţi eficiente dintr-un Compus care Activează PKR, cum ar fi compusul cu Formula (I).

Într-un alt aspect, prezenta divulgare este direcţionată spre o metodă de reglare a nivelurilor de 2,3-difosfoglicerat în sânge la un pacient sau spre utilizarea ex vivo a unei cantităţi eficiente dintr-un Compus care Activează PKR, cum ar fi un compus cu Formula (I), sau spre utilizarea unui Compus care Activează PKR, cum ar fi un compus cu Formula (I), în prepararea unui medicament sau unei compoziţii (de ex., reactiv) pentru reglarea nivelurilor de 2,3-difosfoglicerat din sânge la un pacient sau ex vivo.

Într-un alt aspect, prezenta divulgare este direcţionată spre o metodă de reglare a nivelurilor de ATP în sânge la un pacient sau spre utilizarea ex vivo a unei cantităţi eficiente dintr-un Compus care Activează PKR, cum ar fi un compus cu Formula (I), sau spre utilizarea unui Compus care Activează PKR, cum ar fi un compus cu Formula (I), în prepararea unui medicament sau unei compoziţii (de exemplu, reactiv) pentru reglarea nivelurilor de ATP în sânge la un pacient sau ex vivo.

Într-un alt aspect, prezenta divulgare se referă la o metodă de tratare a unei boli sau tulburări asociate cu o activitate scăzută a PKR şi/sau PKM2 la un subiect care are nevoie de aceasta, metoda cuprinzând administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente dintr-un compus cu Formula (I). În unele realizări, boala sau tulburarea este selectată din grupul constând din PKD, SCD, anemie cu celule în seceră, talasemie (de ex., beta-talasemie), anemie hemolitică non-sferocitică ereditară, anemie hemolitică (de ex., anemie hemolitică cronică cauzată de deficitul de fosfoglicerat kinază), sferocitoză ereditară, eliptocitoză ereditară, abetalipoproteinemie (sau sindrom Bassen-Kornzweig), hemoglobinurie paroxistică nocturnă, anemie hemolitică dobândită (de ex., anemii congenitale (de ex., enzimopatii)), sau anemia din boli cronice.

Într-o altă realizare, prezenta divulgare se referă la un compus cu Formula (I) sau o compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus din prezenta divulgare şi un purtător acceptabil farmaceutic utilizat pentru tratamentul SCD, anemiei cu celule în seceră, talasemiei (de ex., beta-talasemiei), anemiei hemolitice non-sferocitice ereditare, anemiei hemolitice (de ex., anemie hemolitică cronică cauzată de deficitul de fosfoglicerat kinază), sferocitozei ereditare, eliptocitozei ereditare, abetalipoprotei-nemiei (sau sindromului Bassen-Kornzweig), hemoglobinuriei nocturne paroxismale, anemiei hemolitice dobândite (de ex., anemii congenitale (de ex., enzimopatii)), sau anemiei din boli cronice.

Un alt aspect din divulgare este direcţionat spre compoziţii farmaceutice cuprinzând un compus cu Formula (I) şi un purtător acceptabil farmaceutic.

Într-un alt aspect, prezenta divulgare se referă la o metodă de tratare a cancerului. Metoda cuprinde administrarea către un pacient care necesită un tratament pentru cancer a unei cantităţi eficiente dintr-un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Într-un alt aspect, prezenta divulgare se referă la o metodă pentru fabricarea unui medicament pentru tratarea unei boli sau afecţiuni mediate de PKR şi/sau PKM2, în care medicamentul cuprinde un compus cu Formula (I). Compoziţiile pot fi preparate în conformitate cu metodele convenţionale de amestecare, granulare sau respectiv acoperire, şi prezentele compoziţii farmaceutice pot conţine de la aproximativ 0,1% până la aproximativ 99%, de la aproximativ 5% până la aproximativ 90%, sau de la aproximativ 1% până la aproximativ 20% din masă sau volum de compus divulgat.

Purtătorul acceptabil farmaceutic poate include în plus un excipient, diluant, sau surfactant. Compoziţiile farmaceutice ilustrative sunt tabletele şi capsulele de gelatină cuprinzând un compus din divulgare şi un purtător acceptabil farmaceutic, cum ar fi a) un diluant, de ex., apă purificată, trigliceride din uleiuri, cum ar fi ulei vegetal hidrogenat sau parţial hidrogenat, sau amestecuri ale acestora, ulei de porumb, ulei de măsline, ulei de floarea soarelui, ulei de şofrănel, uleiuri de peşte, cum ar fi EPA sau DHA, sau esterii sau trigliceridele lor, sau amestecuri ale acestora, acizi graşi omega-3 sau derivaţi ai acestora, lactoză, dextroză, zaharoză, manitol, sorbitol, celuloză, sodiu, zaharină, glucoză şi/sau glicină; b) un lubrifiant, de ex.,silice, talc, acid stearic, sarea lui de magneziu sau de calciu, oleat de sodiu, stearat de sodiu, stearat de magneziu, benzoat de sodiu, acetat de sodiu, clorură de sodiu şi/sau polietilen glicol; pentru tablete de asemenea; c) un liant, de ex., silicat de magneziu şi aluminiu, pastă de amidon, gelatină, tragacanth, metilceluloză, carboximetilceluloză de sodiu, carbonat de magneziu, zaharuri naturale cum ar fi glucoză sau beta-lactoză, îndulcitori din porumb, răşini naturale şi sintetice cum ar fi acacia, tragacanth sau alginat de sodiu, ceruri şi/sau polivinilpirolidonă, dacă se doreşte; d) un dezintegrant, de ex., amidonuri, agar, metil celuloză, bentonită, gumă xantan, acid alginic sau sarea lui de sodiu, sau amestecuri efervescente; e) absorbant, colorant, aromatizant şi îndulcitor; f) un emulgator sau un agent de dispersare, cum ar fi Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucir, vitamină E TGPS sau alt emulgator acceptabil; şi/sau g) un agent care ameliorează absorbţia compusului cum ar fi ciclodextrină, hidroxipropil-ciclodextrină, PEG400, PEG200.

Administrarea injectabilă parentală este utilizată în general pentru injecţii subcutanate, intramusculare sau intravenoase şi perfuzii. Injectabilele pot fi preparate în forme convenţionale, fie ca soluţii sau suspensii lichide fie ca forme solide adecvate pentru dizolvare în lichid înainte de injecţie. Lichidele, în special compoziţiile injectabile, pot fi preparate, de exemplu, prin dizolvare, dispersie, etc. De exemplu, compusul divulgat este dizolvat în, sau amestecat cu un solvent acceptabil farmaceutic cum ar fi, de exemplu, apă, soluţie salină, dextroză apoasă, glicerol şi etanol, pentru a forma prin urmare o soluţie sau suspensie izotonică injectabilă. Proteinele cum ar fi albumină, particulele chilomicronice, sau proteinele din ser pot fi utilizate pentru a solubiliza compuşii divulgaţi. Compuşii divulgaţi pot fi de asemenea administraţi în forma de sisteme de livrare lipozomale, cum ar fi vezicule unilamelare mici, vezicule unilamelare mari şi vezicule multilamelare. Lipozomii pot fi formaţi dintr-o varietate de fosfolipide, conţinând colesterol, stearilamină sau fosfatidilcolină. În unele realizări, un film de componente lipidice este hidratat cu o soluţie apoasă de medicament pentru a forma stratul lipidic de încapsulare a medicamentului, aşa cum s-a descris în Brevetul S.U.A. nr. 5262564. Compuşii divulgaţi pot fi de asemenea formulaţi ca supozitoare care pot fi preparate din emulsii sau suspensii grase utilizând polialchilen glicoli cum ar fi propilen glicol, ca purtător.

Compuşii divulgaţi pot fi de asemenea livraţi prin utilizarea anticorpilor monoclonali ca purtători individuali la care compuşii divulgaţi sunt cuplaţi. Compuşii divulgaţi pot fi de asemenea cuplaţi cu polimeri solubili ca purtători ai medicamentului vizat. Astfel de polimeri pot include polivinilpirolidonă, copolimeri ai piranului, polihidroxipropilmetacrilamidă-fenol, polihidroxietilaspanamidă-fenol, sau polietilen-oxidpolilizină substituită cu resturi palmitoil. Mai mult, compuşii divulgaţi pot fi cuplaţi la o clasă de polimeri biodegradabili utili în obţinerea unui medicament cu eliberare controlată, de exemplu, acid polilactic, poliepsilon caprolactonă, acid polihidroxi butiric, poliortoesteri, poliacetali, polidihidropirani, policianoacrilaţi şi copolimeri bloc reticulaţi sau amfipatici din hidrogeluri. Într-o realizare, compuşii divulgaţi nu sunt legaţi covalent la un polimer, de ex., un polimer de acid policarboxilic, sau un poliacrilat.

Administrarea compuşilor divulgaţi poate fi realizată prin orice mod de administrare pentru agenţi terapeutici. Aceste moduri includ administrare sistemică sau locală cum ar fi orală, nazală, parenterală, transdermică, subcutanată, vaginală, bucală, rectală sau moduri de administrare topică.

În funcţie de modul de administrare dorit, compoziţiile divulgate pot fi în formă de dozare solidă, semi-solidă sau lichidă, cum ar fi, de exemplu, injectabile, tablete, supozitoare, pilule, capsule cu eliberare în timp, elixire, tincturi, emulsii, siropuri, pulberi, lichide şi suspensii, uneori în doze unice şi în concordanţă cu practicile farmaceutice convenţionale. În mod asemănător, ele pot fi administrate de asemenea în formă intravenoasă (atât bolus cât şi perfuzie), intraperitoneală, subcutanată sau intramusculară, şi în toate formele de utilizare bine cunoscute de cei calificaţi în domeniul farmaceutic.

Compuşii din prezenta divulgare pot fi administraţi în cantităţi eficiente pentru a trata o boală sau tulburare la subiecţi. Regimul de dozare care utilizează compusul divulgat este selectat în conformitate cu o varietate de factori incluzând tipul, speciile, vârsta, greutatea, sexul şi afecţiunea medicală a pacientului; severitatea afecţiunii de tratat; calea de administrare; funcţia renală sau hepatică a pacientului; şi compusul particular divulgat utilizat. Un medic sau veterinar având calificare obişnuită în domeniu poate determina şi prescrie cu uşurinţă cantitatea eficientă de medicament necesar pentru a preveni, a para sau a opri evoluţia afecţiunii.

Cantităţile dozei eficiente de compuşi divulgaţi, când s-au utilizat pentru efectele indicate, variază de la aproximativ 0,5 mg până la aproximativ 5000 mg de compus divulgat necesar pentru a trata afecţiunea. Compoziţiile pentru utilizare in vivo sau in vitro pot conţine aproximativ 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, sau 5000 mg de compus divulgat, sau, variază de la o cantitate la o altă cantitate din lista de doze. Într-o realizare, compoziţiile sunt în formă de tablete, care pot fi crestate.

Următoarele realizări numerotate, deşi nelimitative, sunt exemplificatoare pentru anumite aspecte din prezenta divulgare:

1. Un compus cu Formula I:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia,

în care:

Y este o legătură, -(CR5R5')t-, -NR5(CR5R5')t-, sau -O-;

fiecare R1, R1', R2, şi R2' este în mod independent -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen,-CN, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, sau -C(O)OR5, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5,-NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, şi -C(O)OR5;

sau R1 şi R1', sau R2 şi R2', împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi, pot să se combine pentru a forma inel cicloalchil(C3-C8), heterociclu, spirociclu(C5-C8) sau spiroheterociclu cu 5 până la 8 membri;

R3 este în mod independent -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -C(O)R5, sau -C(O)OR5, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, şi -C(O)OR5;

sau R2 şi R3, împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, pot să se combine pentru a forma un inel heterociclic cu 5 până la 8 membri;

sau R1 şi R3, împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, pot să se combine pentru a forma un inel heterociclic cu 5 până la 8 membri, fuzionat opţional la un inel aril sau heteroaril;

R4 este -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5',-S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, sau-C(O)OR5, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, şi -C(O)OR5;

fiecare R5 şi R5' este în mod independent, la fiecare apariţie, -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR6, -SR6, -NO2, -NR6R6', -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6', -S(O)R6, -S(O)NR6R6',-NR6S(O)2R6', -NR6S(O)R6', -C(O)R6, sau -C(O)OR6, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R6, -OR6, -SR6,-NO2, -NR6R6', -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6', -S(O)R6, -S(O)NR6R6', -NR6S(O)2R6', -NR6S(O)R6', -C(O)R6, şi -C(O)OR6;

fiecare R6 şi R6' este în mod independent, la fiecare apariţie, -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R 7', -S(O)2R7, -S(O)2NR7R7', -S(O)R7, -S(O)NR7R7', -NR7S(O)2R7', -NR7S(O)R7', -C(O)R7, sau -C(O)OR7, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7', -S(O)2R7, -S(O)2NR7R7', -S(O)R7, -S(O)NR7R7', -NR7S(O)2R7', -NR7S(O)R7', -C(O)R7, şi -C(O)OR7;

fiecare R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, şi R11' este în mod independent, la fiecare apariţie, -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), sau -cicloalchenil(C4-C8), în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil şi cicloalchenil, este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R7, -OR7,-SR7, -NO2, -NR7R7', -S(O)2R7, -S(O)2NR7R7', -S(O)R7, -S(O)NR7R7', -NR7S(O)2R7', -NR7S(O)R7', -C(O)R7, şi -C(O)OR7;

şi

t este 0, 1, 2, sau 3.

2. Compusul din realizarea 1, având Formula (Ia):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

3. Compusul din realizarea 1 sau 2, având Formula (Ib):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

4. Compusul din oricare dintre realizările 1-3, având Formula (Ic):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

5. Compusul din oricare dintre realizările 1-4, în care R1 şi R1' sunt fiecare în mod independent hidrogen, -alchil(C1-C6) substituit opţional, aril substituit opţional, sau heteroaril substituit opţional, sau în care R1 şi R1', luaţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, formează un -cicloalchil(C3-C4) substituit opţional.

6. Compusul din oricare dintre realizările 1-5, în care R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen sau -alchil(C1-C6) substituit opţional.

7. Compusul din oricare dintre realizările 1-6, în care R3 este hidrogen sau -alchil(C1-C6) substituit opţional.

8. Compusul din oricare dintre realizările 1-7, în care R3 este hidrogen. 9. Compusul din oricare dintre realizările 1-4, în care R3 şi unul dintre R1 sau R1', luaţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, formează un inel heterociclic cu 5-6 membri substituit opţional.

10. Compusul din oricare dintre realizările 1-4, în care R1 şi R1' sunt fiecare în mod independent hidrogen sau fenil sau piridil substituiţi opţional; R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen; şi R3 este hidrogen sau -alchil(C1-C6) substituit opţional. 11. Compusul din oricare dintre realizările 1-4, în care R1 şi R1' sunt fiecare în mod independent hidrogen sau fenil sau piridil substituiţi opţional; R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen; şi R3 este hidrogen.

12. Compusul din oricare dintre realizările 1-4, în care R4 este aril sau heteroaril substituiţi opţional.

13. Compusul din realizarea 12, în care arilul sau heteroarilul este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -S(O)2NR5R5', -S(O)NR5R5', şi -C(O)R5.

14. Compusul din realizarea 12, în care doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel aril substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6. 15. Compusul din realizarea 12, în care doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heteroaril substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6.

16. Compusul din realizarea 12, în care doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel cicloalchil(C3-C8) substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6.

17. Compusul din realizarea 12, în care doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heterocicloalchil substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6.

18. Compusul din realizarea 1, în care Y este -CR5R5'-.

19. Compusul din realizarea 1, în care Y este -NR5(CR5R5')t-.

20. Compusul din realizarea 1, în care Y este -O-.

21. Un compus cu Formula (Id-1):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia,

în care:

Y este o legătură, -(CR5R5')t-, -NR5(CR5R5')t-, sau -O-;

R1 este -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5',-S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, sau -C(O)OR5, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, şi -C(O)OR5;

fiecare R2 şi R2' este în mod independent -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR5, - SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5',-NR5S(O)R5', -C(O)R5, sau -C(O)OR5, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', C(O)R5, şi -C(O)OR5; sau R2 şi R2', împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi, pot să se combine pentru a forma inel -cicloalchil(C3-C8), heterociclu, spirociclu(C5-C8) sau spiroheterociclu cu 5 până la 8 membri;

R3 este în mod independent -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5',-S(O)R5, -S(O)NR5R5', -C(O)R5, sau -C(O)OR5, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2, C(O)R5, şi -C(O)OR5;

R4 este -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5',-S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, sau -C(O)OR5, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', - S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, şi -C(O)OR5;

fiecare R5 şi R5' este în mod independent, la fiecare apariţie, -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR6, -SR6, -NO2, -NR6R6', -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6', -S(O)R6, -S(O)NR6R6', -NR6S(O)2R6', -NR6S(O)R6, -C(O)R6, sau -C(O)OR6, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R6, -OR6, -SR6, - NO2, -NR6R6', -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6', -S(O)R6, -S(O)NR6R6', -NR6S(O)2R6', -NR6S(O)R6', -C(O)R6, şi -C(O)OR6;

fiecare R6 şi R6' este în mod independent, la fiecare apariţie, -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7', -S(O)2R7, -S(O)2NR7R7', -S(O)R7, -S(O)NR7R7', -NR7S(O)2R7', -NR7S(O)R7', -C(O)R7, sau -C(O)OR7, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R7, -OR7, -SR7, -NO2, -Nk7R7', -S(O)2R7, -S(O)2NR7R7', -S(O)R7, -S(O)NR7R7', -NR7S(O)2R7', -NR7S(O)R7', -C(O)R7, şi -C(O)OR7;

fiecare R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, şi R11' este în mod independent, la fiecare apariţie, -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), sau -cicloalchenil(C4-C8), în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil şi cicloalchenil, este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7', -S(O)2R7, -S(O)2NR7R7', -S(O)R7, -S(O)NR7R7', -NR7S(O)2R7', -NR7S(O)R7', -C(O)R7, şi -C(O)OR7;

şi

t este 0, 1, 2, sau 3.

22. Compusul din realizarea 21, având Formula (Ia-1):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

23. Compusul din realizările 21 sau 22, având Formula (Ib-1):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

24. Compusul din oricare dintre realizările 21-23, având Formula (Ic-1):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

25. Compusul din oricare dintre realizările 21-24, în care R1 este substituit opţional -alchil(C1-C6), aril substituit opţional, sau heteroaril substituit opţional.

26. Compusul din oricare dintre realizările 21-25, în care R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen sau -alchil(C1-C6) substituit opţional.

27. Compusul din oricare dintre realizările 21-26, în care R3 este hidrogen sau -alchil(C1-C6) substituit opţional.

28. Compusul din oricare dintre realizările 21-27, în care R3 este hidrogen.

29. Compusul din oricare dintre realizările 21-24, în care R3 şi R1 luaţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, formează un inel heterociclic cu 5-6 membri substituit opţional.

30. Compusul din oricare dintre realizările 21-24, în care R1 este fenil sau piridil substituiţi opţional; R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen; şi R3 este hidrogen sau -alchil(C1-C6) substituit opţional.

31. Compusul din oricare dintre realizările 21-24, în care R1 este fenil sau piridil substituiţi opţional; R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen; şi R3 este hidrogen. 32. Compusul din oricare dintre realizările 21-31, în care R4 este aril sau heteroaril substituiţi opţional.

33. Compusul din realizarea 32, în care arilul sau heteroarilul este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -S(O)2NR5R5', -S(O)NR5R5', şi -C(O)R5.

34. Compusul din realizarea 32, în care doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel aril substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6. 35. Compusul din realizarea 32, în care doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heteroaril substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6.

36. Compusul din realizarea 32, în care doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel cicloalchil(C3-C8) substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6.

37. Compusul din realizarea 32, în care doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heterocicloalchil substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6.

38. Compusul din realizarea 21, în care Y este -CR5R5'-.

39. Compusul din realizarea 21, în care Y este -NR5(CR5R5)t-.

40. Compusul din realizarea 21, în care Y este -O-.

41. Un compus cu Formula (Id-2):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia,

în care:

Y este o legătură, -(CR5R5')t-, -NR5(CR5R5')t-, sau -O-;

R1 este -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', - S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, sau -C(O)OR5, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', - S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, şi -C(O)OR5;

fiecare R2 şi R2' este în mod independent -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR5, - SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5' -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, sau -C(O)OR5, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2, - NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, şi -C(O)OR5; sau R2 şi R2', împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi, pot să se combine pentru a forma inel -cicloalchil(C3-C8), heterociclu, spirociclu(C5-C8) sau spiroheterociclu cu 5 până la 8 membri;

R4 este -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5, -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, sau -C(O)OR5, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', - S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, şi -C(O)OR5;

sau doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel aril substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6; sau doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heteroaril substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6; sau doi R5' pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel cicloalchil(C3-C8) substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6; sau doi R5' pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heterocicloalchil substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6;

fiecare R6 şi R6' este în mod independent, la fiecare apariţie, -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7', -S(O)2R7, -S(O)2NR7R7', -S(O)R7, -S(O)NR7R7', -NR7S(O)2R7', -NR7S(O)R7', -C(O)R7, sau -C(O)OR7, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7', -S(O)2R7, -S(O)2NR7R7', -S(O)R7, -S(O)NR7R7', -NR7S(O)2R7', -NR7S(O)R7', -C(O)R7, şi -C(O)OR7;

fiecare R7 şi R7' este în mod independent, la fiecare apariţie, -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, -S(O)2H, -S(O)2NH2, -S(O)H, -S(O)NH2, -NHS(O)2H, O-NHS(O)H, -C(O)H, sau -C(O)OH, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, - S(O)2H, -S(O)2NH2, -S(O)H, -S(O)NH2, -NHS(O)2H, -NHS(O)H, -C(O)H, şi -C(O)OH;

fiecare R8, R8' , R9, R9', R10, R10', R11, şi R11' este în mod independent, la fiecare apariţie, -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), sau -cicloalchenil(C4-C8), în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil şi cicloalchenil, este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R7, -OR7, - SR7, -NO2, -NR7R7', -S(O)2R7, -S(O)2NR7R7', -S(O)R7, -S(O)NR7R7', -NR7S(O)2R7', -NR7S(O)R7', -C(O)R7, şi -C(O)OR7;

şi

t este 0, 1, 2, sau 3.

42. Compusul din realizarea 41, având Formula (Ia-2):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

43. Compusul din realizarea 41 sau 42, având Formula (Ib-2):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

44. Compusul din oricare dintre realizările 41-43, având Formula (Ic-2):

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

45. Compusul din oricare dintre realizările 41-44, în care R1 este -alchil(C1-C6) substituit opţional, aril substituit opţional, sau heteroaril substituit opţional.

46. Compusul din oricare dintre realizările 41-45, în care R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen sau -alchil(C1-C6) substituit opţional.

47. Compusul din oricare dintre realizările 41-46, în care R3 este hidrogen sau -alchil(C1-C6) substituit opţional.

48. Compusul din oricare dintre realizările 41-47, în care R3 este hidrogen. 49. Compusul din oricare dintre realizările 41-44, în care R3 şi R1 luaţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, formează un inel heterociclic cu 5-6 membri substituit opţional.

50. Compusul din oricare dintre realizările 41-44, în care R1 este fenil sau piridil substituiţi opţional; R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen; şi R3 este hidrogen sau -alchil(C1-C6) substituit opţional.

51. Compusul din oricare dintre realizările 41-44, în care R1 este fenil sau piridil substituiţi opţional; R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen; şi R3 este hidrogen. 52. Compusul din oricare dintre realizările 41-51, în care R4 este aril sau heteroaril substituiţi opţional.

53. Compusul din realizarea 52, în care arilul sau heteroarilul este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul constând din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -S(O)2NR5R5', -S(O)NR5R5', şi -C(O)R5.

54. Compusul din realizarea 52, în care doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel aril substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6. 55. Compusul din realizarea 52, în care doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heteroaril substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6.

56. Compusul din realizarea 52, în care doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel cicloalchil(C3-C8) substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6.

57. Compusul din realizarea 52, în care doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heterocicloalchil substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6.

58. Compusul din realizarea 41, în care Y este -CR5R5'-.

59. Compusul din realizarea 41, în care Y este -NR5(CR5R5')t-.

60. Compusul din realizarea 41, în care Y este -O-.

61. Un compus selectat din grupul constând din:

Exemplu Structură Denumire 1 (S)-1-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 2 (R)-1-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 3 (R)-1-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-(piridin-2-il)propan-1-onă 4 (S)-1-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-(piridin-2-il)propan-1-onă 5 (R)-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă 6 (S)-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă 7 1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropan-1-onă 8 1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 9 1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropan-1-onă 10 1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropan-1-onă 11 1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-2,2-bis(hidroximetil)butan-1-onă 12 (R)-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 13 (S)-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 14 (R)-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 15 (5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă 16 (S)-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 17 (5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(1-(metoximetil)ciclopropil)metanonă 18 1-(5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 19 1-(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropan-1-onă 20 (R)-(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 21 3-hidroxi-2,2-dimetil-1-(5-((2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)propan-1-onă 22 1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxipropan-1-onă 23 (R)-1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxibutan-1-onă 24 (S)-1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolopirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxibutan-1-onă 25 1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolopirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-3-metilbutan-1-onă 26 (2S,3R şi 2R,3S)-1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilbutan-1-onă 27 (2R,3R şi 2S,3S)-1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilbutan-1-onă 28 (S)-1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-3-metil-2-fenilbutan-1-onă 29 (S)-1-(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 30 (R)-1-(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 31 (S)-1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 32 (S)-1-(5-((2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 33 (S)-(5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă 34 (R)-(5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă 35 (S)-1-(5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 36 (5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(1-(metoximetil)ciclopropil)metanonă 37 1-(5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropan-1-onă 38 1-(5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-3-metilbutan-1-onă 39 (5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 40 3-hidroxi-1-(5-((4-metoxifenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)propan-1-onă 41 (S)-1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-(piridin-2-il)propan-1-onă 42 (R)-1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-il-3-hidroxi-2-(piridin-2-il)propan-1-onă 43 (5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2,3-dihidrobenzofuran-3-il)metanonă 44 (R)-(5-(piridin-2-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă 45 (S)-(5-(piridin-2-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă 46 3-hidroxi-1-(5-((4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-2-fenilpropan-1-onă 47 (5-((4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 48 1-(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 49 1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 50 (2S)-3-hidroxi-2-fenil-1-[5-(piridin-3-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]propan-1-onă 51 (2S)-3-hidroxi-2-fenil-1-[5-(piridin-2-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]propan-1-onă 52 (2S)-3-hidroxi-2-fenil-1-(5-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)propan-1-onă 53 3-metoxi-1-(5-((4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)propan-1-onă; şi 54 1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c] pirol-2(1H)-il)-3-hidroxipropan-1-onă. 55 (5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 56 (5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(morfolin-3-il)metanonă 57 1-(5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-metoxipropan-1-onă 58 1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-metoxipropan-1-onă

62. O compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus din oricare dintre realizările 1-61 şi un purtător acceptabil farmaceutic.

63. O metodă de tratare a unei boli sau tulburări asociate cu modularea piruvat kinazei (PKR), cuprinzând administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente dintr-un compus din oricare dintre realizările 1-61 sau o compoziţie din realizarea 62.

64. O metodă de tratare a unei boli asociate cu o activitate scăzută a PKR la un subiect care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea către subiect a unei cantităţi eficiente dintr-un compus din oricare dintre realizările 1-61 sau o compoziţie din realizarea 62.

65. O metodă de activare a PKR, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente dintr-un compus din oricare dintre realizările 1-61 sau o compoziţie din realizarea 62.

66. O metodă de creştere a duratei de viaţă a globulelor roşii sanguine cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente dintr-un compus din oricare dintre realizările 1-61 sau o compoziţie din realizarea 62.

67. O metodă de reglare a nivelurilor de 2,3-difosfoglicerat în sânge cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente dintr-un compus din oricare dintre realizările 1-61 sau o compoziţie din realizarea 62.

68. O metodă de reglare a nivelurilor de ATP în sânge cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente dintr-un compus din oricare dintre realizările 1-61 sau o compoziţie din realizarea 62.

69. O metodă de tratare anemiei hemolitice non-sferocitice ereditare cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente dintr-un compus din oricare dintre realizările 1-61 sau o compoziţie din realizarea 62. 70. O metodă de tratare a unei boli sau tulburări asociate cu niveluri crescute de 2,3-difosfoglicerat cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente dintr-un compus din oricare dintre realizările 1-61 sau o compoziţie din realizarea 62.

71. O metodă de tratare a unui boli sau tulburări asociate cu niveluri scăzute de ATP cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente dintr-un compus din oricare dintre realizările 1-61 sau o compoziţie din realizarea 62.

72. Metoda din oricare din realizările 63-64 sau 70-71, în care boala sau tulburarea este selectată din grupul constând din boala celulelor în seceră, anemie cu celule în seceră, talasemie (de exemplu, beta-talasemie), anemie hemolitică non-sferocitică ereditară, anemie hemolitică (de ex., anemie hemolitică cronică cauzată de deficitul de fosfoglicerat kinază), sferocitoză ereditară, eliptocitoză ereditară, abetalipoproteinemie (sau sindrom Bassen-Kornzweig), hemoglobinurie paroxistică nocturnă, anemie hemolitică dobândită (de ex., anemii congenitale (de ex, enzimopatii)), sau anemia din boli cronice.

73. O metodă de tratare a unei boli sau tulburări cuprinzând administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente dintr-un compus din oricare dintre realizările 1-61 sau o compoziţie din realizarea 62.

74. Metoda din realizarea 73, în care boala sau tulburarea este selectată din grupul constând din

boala celulelor în seceră, anemie cu celule în seceră, talasemie (de exemplu, beta-talasemie), anemie hemolitică non-sferocitică ereditară, anemie hemolitică (de ex., anemie hemolitică cronică cauzată de deficitul de fosfoglicerat kinază), sferocitoză ereditară, eliptocitoză ereditară, abetalipoproteinemie (sau sindrom Bassen-Kornzweig), hemoglobinurie paroxistică nocturnă, anemie hemolitică dobândită (de ex., anemii congenitale (de ex, enzimopatii)), sau anemia din boli cronice.

75. Metoda din realizarea 74, în care boala sau tulburarea este anemie cu celule în seceră. 76. Metoda din realizarea 74, în care boala sau tulburarea este anemie hemolitică. 77. Metoda din realizarea 74, în care boala sau tulburarea este beta talasemie. 78. Un Compus care Activează PKR având un % Nr. de ori@1,54 µM de cel puţin 75%, în conformitate cu Protocolul de Analiză a Luminiscenţei din Exemplul 47. 79. Compusul care Activează PKR din realizarea 78 având un % Nr. de ori@1,54 µM de 75-500%.

80. Compusul care Activează PKR din realizarea 79 având un % Nr. de ori@1,54 µM de 250-500%.

EXEMPLE

Divulgarea este ilustrată mai departe prin următoarele exemple şi scheme de sinteză, care nu trebuie să fie interpretate ca limitative ale domeniului acestei divulgări pentru procedeele specifice descrise în acest document. Trebuie să se înţeleagă că exemplele sunt furnizate pentru a ilustra anumite realizări şi că prin urmare nu se intenţionează nicio limitare a domeniului divulgării. În plus este de înţeles că reclasarea poate fi avută la diferite alte realizări, modificări, şi echivalenţi ale acesteia care pot să sugereze la rândul lor celor calificaţi în domeniu.

Următoarele sunt exemple ilustrative, dar nelimitative, ale anumitor realizări din prezenta divulgare. Schemele de sinteză sunt prezentate pentru sinteza anumitor compuşi divulgaţi în acest document.

Definiţiile utilizate în următoarele Scheme şi în altă parte în acest document sunt:

ACN acetonitril AcOH acid acetic AIBN azobisisobutironitril

AlCl3\tab\tabtriclororură de aluminiu

BoC2O di-terţ-butil dicarbonat

NaBH4\tabborohidrură de sodiu

BOP 4-(3-(piridin-3-ilmetil)ureido)benzensulfinat de amoniu Saramură soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu

CDCl3\tab\tabcloroform deuterat

δ deplasare chimică DCM diclorometan sau clorură de metilen DCE dicloroetan DIEA N,N-diizopropiletilamină DMA N,N-dimetilacetamidă DMF N,N-dimetilformamidă DMSO dimetilsulfoxid DMT dimercaptotriazină EDCI clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3 -dimetilpropan-1,3 -diamină echiv echivalenţi EtOAc, EA acetat de etil EtOH etanol h oră HCl acid clorhidric 1H RMN rezonanţă magnetică nucleară de proton HOAc acid acetic HATU hexafluorofosfat de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouroniu HBTU hexafluorofosfat de O-(Benzotriazol-il)N,N,N',N'-tetrametiluroniu HOBT hidrat de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol HPLC cromatografie de lichide de înaltă performanţă Hz hertz KOAc acetat de potasiu LCMS cromatografie de lichide/spectrometrie de masă LDA litiu diizopropilamidă (M+1) masă + 1 m-CPBA acid m-cloroperbenzoic MeOH metanol min minut(e) n-BuLi n-butil litiu NCS N-clorosuccinimidă NaH hidrură de sodiu

NaHCO3\tabbicarbonat de sodiu

NaOH hidroxid de sodiu

Na2SO4\tabsulfat de sodiu

Pd2(dba)3\tabtris(dibenzilidenaceton)dipaladiu(0)

PFA paraformaldehidă PTLC cromatografie preparativă în strat subţire RT temperatura camerei Rt timp de retenţie SFC cromatografie în fluid supercritic SPE extracţie în fază solidă TEA trietilamină TFAA anhidridă trifluoroacetică TMSCN cianură de trimetilsilil THF tetrahidrofuran TLC cromatografie în strat subţire Xantphos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantenă

ZnI2\tab\tabiodură de zinc

Materiale

În afară de cazul când s-a notat altfel, toate materiale au fost obţinute de la furnizori comerciali şi au fost utilizate fără purificare suplimentară. Solvenţii anhidri au fost obţinuţi de la Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI) şi utilizaţi direct. Toate reacţiile care implică reactivi sensibili la aer sau umezeală au fost efectuate sub o atmosferă de azot.

Intermediar 1: 2-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol

Etapa 1. clorură de 2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil

Într-un balon cu fund rotund de 100 mL purjat şi menţinut sub o atmosferă inertă de azot a fost plasată o soluţie de n-BuLi în hexan (2.5 M, 2 mL, 5,0 mmol, 0,54 echiv) şi o soluţie de n-Bu2Mg în heptani (1,0 M, 4,8 mL, 4,8 mmol, 0,53 echiv). Soluţia rezultată a fost agitată timp de 10 min la RT (20 °C). Aceasta a fost urmată de adăugarea în picătură a unei soluţii de 7-bromo-2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridină (2 g, 9,26 mmol, 1,00 echiv) în tetrahidrofuran (16 mL) cu agitare, la -10 °C, în 10 min. Amestecul rezultat a fost agitat timp de 1 oră la -10 °C. Amestecul de reacţie a fost adăugat încet la o soluţie de clorură de tionil (16 mL) la -10 °C. Amestecul rezultat a fost agitat timp de 0,5 h la -10 °C. Reacţia a fost apoi stinsă prin adăugarea cu grijă a 30 mL de soluţie saturată de clorură de amoniu la 0 °C. Amestecul rezultat a fost extras cu 3x50 mL de diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate şi concentrate sub vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel, eluând cu acetat de etil/eter de petrol (1:3). Aceasta a furnizat 1,3 g (60%) de clorură de 2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil ca solid alb. LCMS m/z: calculat pentru C7H6ClNO4S: 235,64; găsit: 236 [M+H]+.

Etapa 2. 5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-carboxilat de terţ-butil

Într-un balon cu fund rotund de 100 mL a fost plasată clorură de 2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil (1,3 g, 5,52 mmol, 1,00 echiv), 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-carboxilat de terţ-butil (1,16 g, 5,52 mmol), diclorometan (40 mL), şi trietilamină (1,39 g, 13,74 mmol, 2,49 echiv). Soluţia a fost agitată timp de 2 ore la 20 °C, apoi diluată cu 40 mL de apă. Amestecul rezultat a fost extras cu 3x30 mL de diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate şi concentrate sub vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel, eluând cu diclorometan/metanol (10:1). Aceasta a furnizat 1,2 g (53%) de 5-[2H, 3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-carboxilat de terţ-butil ca solid galben. LCMS m/z: calculat pentru C18H23N3O6S: 409,46; găsit: 410 [M+H]+.

Etapa 3. 2-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol

Într-un balon cu fund rotund de 100 mL a fost plasat 5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-carboxilat de terţ-butil (1,2 g, 2,93 mmol, 1,00 echiv), diclorometan (30 mL), şi acid trifluoroacetic (6 mL). Soluţia a fost agitată timp de 1 oră la 20 °C. Amestecul rezultat a fost concentrat sub vid. Reziduul a fost dizolvat în 10 mL de metanol şi pH-ul a fost ajustat la 8 cu bicarbonat de sodiu (2 mol/L). Soluţia rezultată a fost extrasă cu 3x10 mL de diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate şi concentrate sub vid. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel, eluând cu diclorometan/metanol (10:1). Aceasta a furnizat 650 mg (72%) de 2-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol ca solid galben. LCMS m/z: calculat pentru C13H15N3O4S: 309,34; găsit: 310 [M+H]+.

Intermediar 2: 2-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)sulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirolo [3,4-c] pirol

S-a preparat aşa cum s-a descris pentru Intermediar 1 (etapa 2 şi etapa 3), utilizând precursorii sintetici adecvaţi.

Etapa 2: 5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-carboxilat de terţ-butil

Aceasta a condus la 170 mg (98%) de 5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-carboxilat de terţ-butil ca solid maro. LCMS: m/z= 409 [M+H]+.

Etapa 3: 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol

Aceasta a condus la 200 mg (91%) de 2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol ca ulei maro. LCMS: m/z= 309 [M+H]+.

Intermediari 3 şi 4. acid (S)-3-hidroxi-2-fenilpropanoic şi acid (R)-3-hidroxi-2-fenilpropanoic

Materiale Acid 3-hidroxi-2-fenilpropanoic (1 g) a fost separat prin Prep-SFC cu următoarele condiţii: Denumire instrument: SHIMADZU LC-20AD, parametri LC: Mod Pompă: gradient Binar, Conc. iniţială a Pompei B: 100,0%, Debit total: 170 mL/min, Fază A, Fază B: MeOH (HAC 0,1%), Denumire coloană: CHIRALPAK AD-H, Lungime: 100 mm, Diametru intern: 4,6 mm, Dimensiune particule: 5µm, Temp. Coloană: 20 °C, Model PDA: SPD-M20A, Lungime de undă: de la 190 nm până la 500 nm. Aceasta a furnizat pic 1: (Rt = 5,76 min) 380 mg de acid (S)-3-hidroxi-2-fenilpropanoic ca solid alb, şi pic 2: (Rt = 6,87min) 370 mg de acid (R)-3-hidroxi-2-fenilpropanoic ca solid alb.

1H RMN (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 12,31 (br s, 1H), 7,40-7,20 (m, 5H), 4,94 (br s, 1H), 3,92 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,67-3,54 (m, 2H). Enantiomer S: (C 0,02, apă); [literatură: -79] enantiomer R:

(C 0,02, apă).

Intermediar 5: 1-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-2-(piridin-2-il)etan-1-onă

S-a preparat în conformitate cu condiţiile de reacţie descrise de Exemplul 1 din reactivi adecvaţi. 1-(5-((2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-2-(piridin-2-il)etan-1-ona a fost izolată ca solid alb (300 mg, 76%). LC-MS: m/z: calculat pentru C20H20N4O5S: 428,12; găsit 429,10 [M+H]+.

Intermediar 6: 1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-2-(piridin-2-il)etan-1-onă

S-a preparat în conformitate cu condiţiile de reacţie descrise de Exemplul 7 din reactivi adecvaţi. Materialul brut a fost purificat prin prep-HPLC: Coloană: SunFire Prep C18 5µm 19*150mm; fază mobilă: apă (conţine 0,1%TFA) şi CH3CN cu un gradient de 43% până la 73% CH3CN în 7 min; detector UV lungime de undă: 220 nm. Aceasta a condus la 25,6 mg (21%) de 1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-2-(piridin-2-il)etan-1-onă ca solid alb.

1H RMN (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8,50-8,51 (d, J = 4,2Hz, 1H), 7,84-7,89 (m, 2H), 7,71-7,76 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44-7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23-7,29 (m, 3H), 6,37-6,85 (t, J = 72,6 Hz, 1H), 4,40 (br, 2H), 3,97-4,14 (br, 6H), 3,90-3,94 (br, 2H). LC-MS m/z: Calculat pentru C20H19F2N3O4S: 435,11; găsit: 436 [M+H]+.

Intermediar 7: clorhidrat de 2-(benzofuran-5-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirolo[3,4-c]pirol

Etapa 1. 5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-carboxilat de terţ-butil

La o soluţie de 3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-carboxilat de terţ-butil (0,7 g, 3,33 mmol) în acetonitril (20 mL) şi DIEA (1,70 mL, 9,76 mmol) s-a adăugat clorură de benzofuran-5-sulfonil (17,48 ml, 3,50 mmol) în 1,4 dioxan (17 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la RT peste noapte. Amestecul de reacţie a fost prelucrat cu soluţie saturată de clorură de amoniu şi EtOAc. Organicele combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate, şi concentrate sub presiune redusă pentru a furniza 5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-carboxilat de terţ-butil (1,3 g, 3,33 mmol, 100%) ca un ulei. LCMS: m/z = 413 [M+Na]+.

Etapa 2. clorhidrat de 2-(benzofuran-5-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirolo[3,4-c]pirol

5-(Benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-carboxilat de terţ-butil (1.3 g, 3.33 mmol) a fost dizolvat într-un amestec de metanol (3.0 mL), DCE (10,0 mL) şi HCl 4 M în 1,4-dioxan (5.0 mL). Masa de reacţie a fost încălzită la 50 °C timp de 2 ore. Solvenţii au fost evaporaţi sub presiune redusă şi amestecul de reacţie a fost uscat azeotropic cu toluen şi uscat suplimentar sub vid peste noapte pentru a furniza clorhidrat de 2-(benzofuran-5-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-pirolo[3,4-c]pirol (0,95 mg, 3,33 mmol, 100%). LCMS: m/z = 291 [M+H]+.

Intermediar 8: clorhidrat 1-(6-((3,4,5,6-Tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)sulfonil)-2,3-dihidro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-il)etan-1-onă.

S-a preparat aşa cum s-a descris pentru Intermediar 7, utilizând precursorii sintetici adecvaţi. Randament general 94 %. LCMS: m/z = 350 [M+H]+.

Intermediar 9: 2-(piridin-2-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirolo[3,4-c]pirol, sare clorhidrat

S-a preparat aşa cum s-a descris pentru Intermediar 7, utilizând precursorii sintetici adecvaţi.

Etapa 1. 5-(piridin-2-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-carboxilat de terţ-butil.

S-a izolat ca solid oranj (570 mg, 36 %). Materialul a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS: m/z = 352 [M+H]+.

Etapa 2. 2-(Piridin-2-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirolo[3,4-c]pirol, sare clorhidrat

S-a izolat ca solid alb (467 mg, randament cantitativ). LCMS: m/z= 252 [M+H]+.

Intermediar 10: clorhidrat de 3-hidroxi-2,2-dimetil-1-(3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)propan-1-onă

La o soluţie de 3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-carboxilat de terţ-butil (50,5 mg, 0,24 mmol) în DCM (1,2 mL) şi DIEA (105 µL, 0,60 mmol) s-a adăugat acid 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoic (28,4 mg, 0,240 mmol) în 1,4 dioxan (1,2 mL), urmat de o soluţie de HATU (630 µl, 0,252 mmol) în acetonitril (1,3 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la RT timp de 3 ore şi prelucrat cu NaOH 1 N (apoasă) şi EtOAc. Materialul rezultat a fost dizolvat în DCM (0,9 mL) şi s-a adăugat HCl 4 M în 1,4-dioxan (0,36 mL). Amestecul a fost agitat la RT peste noapte. Masa de reacţie a fost concentrată, uscată azeotropic cu toluen şi uscată suplimentar sub vid pentru a da clorhidrat de 3-hidroxi-2,2-dimetil-1-(3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)propan-1-onă (44,4 mg, 0,180 mmol, randament 75,0 %).

Intermediar 11: (R)-(tetrahidrofuran-3-il)(3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)metanonă, sare clorhidrat

S-a preparat în conformitate cu procedeul pentru Intermediarul 10, utilizând precursorii sintetici adecvaţi.

Intermediar 12: clorhidrat de 6-((3,4,5,6-Tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)sulfonil)benzo[d]tiazol

Într-un balon cu fund rotund de 50 mL s-a adăugat clorhidrat de 3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-carboxilat de terţ-butil (0,5 g, 2,026 mmol), DIEA (1,059 ml, 6,08 mmol), şi dioxan (10 mL) pentru a da o suspensie maro. S-a adăugat clorură de benzo[d]tiazol-6-sulfonil (0,497 g, 2,128 mmol). Masa de reacţie a fost încălzită la 50 °C cu agitare timp de 2 ore. Volatilele au fost îndepărtate sub presiune redusă. Reziduul a fost resuspendat în dioxan (10 mL) şi s-a adăugat HCl 4 M în dioxan (5,07 ml, 20,26 mmol). Masa de reacţie a fost încălzită la 50 °C cu agitare timp de 2 ore. Volatilele au fost îndepărtate sub presiune redusă pentru a da clorhidrat de 6-((3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)sulfonil)benzo[d]tiazol (0,640 g, 1,865 mmol, 92 %) ca ulei maro care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS: m/z = 307.9 [M+H]+.

Intermediar 13: clorhidrat de 2-[[4-(difluorometoxi)benzen]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol

S-a preparat în conformitate cu procedeul pentru Intermediarul 12, utilizând precursorii sintetici adecvaţi. S-a obţinut 0,652 g (1,848 mmol, 91 %). LCMS: m/z = 317.1 [M+H]+.

Intermediar 14: 2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)sulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirolo[3,4-c]pirol, sare HCl

S-a preparat în conformitate cu procedeul pentru Intermediarul 12, utilizând precursorii sintetici adecvaţi. LCMS: m/z = 319.9 [M+H]+.

Intermediar 15: 2,2-Dimetil-6-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazină, sare cu TFA

Etapa 1. 2-Bromo-N-(2-hidroxifenil)-2-metilpropanamidă

Într-un balon cu fund rotund cu 3 gâturi, de 500 mL s-a adăugat un amestec de 2-aminofenol (5 g, 45,82 mmol, 1,00 echiv), THF (150 mL) şi TEA (5,1 g, 50,40 mmol). Apoi s-a adăugat în picătură bromură de 2-bromo-2-metilpropanoil (11,6 g, 50,46 mmol, 1,10 echiv). Soluţia a fost agitată timp de 1 oră la 0 °C. Masa de reacţie a fost apoi stinsă prin adăugare de apă (15 mL). Soluţia a fost extrasă cu acetat de etil (3x200 mL), apoi extractul a fost spălat cu saramură (2x150 mL) şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru pentru a furniza 2-bromo-N-(2-hidroxifenil)-2-metilpropanamidă (11,0 g, 93%) ca ulei galben. LCMS: m/z = 259 [M+H]+.

Etapa 2. 2,2-Dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-onă

Într-un balon cu fund rotund cu 3 gâturi, de 250-mL s-a adăugat 2-bromo-N-(2-hidroxifenil)-2-metilpropanamidă (6 g, 23,25 mmol, 1,00 echiv), Cs2CO3 (9,85 g, 30,23 mmol, 1,30 echiv), şi DMF (180 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 3 ore la 60 °C, apoi stins prin adăugare de apă (200 mL). Amestecul a fost extras cu acetat de etil (3x200 mL), şi extractul a fost spălat cu saramură (2x150 mL) şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru pentru a furniza 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-onă (2,2 g, 53%) ca solid alb. LCMS: m/z = 178 [M+H]+.

Etapa 3. 2,2-Dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazină

Un amestec de 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-onă (2,76 g, 15,58 mmol, 1,00 echiv) şi THF (10 mL) a fost preparat într-un balon cu fund rotund cu 3 gâturi, de 100 mL. Amestecul a fost răcit la 0 °C, apoi s-a adăugat în picătură BH3 ̇THF (1 M, 23,4 mL, 1,50 echiv), cu agitare. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 2 ore la 70 °C. Masa de reacţie a fost stinsă prin adăugare de metanol (4 mL), apoi concentrată sub vid. PH-ul a fost ajustat la 6,0 cu soluţie apoasă de HCl 1N şi s-a agitat timp de 30 minute la RT. Apoi s-a neutralizat cu soluţie apoasă saturată de carbonat de sodiu şi pH-ul a fost ajustat la 8,0. Soluţia a fost extrasă cu acetat de etil (50 mL), apoi faza organică a fost spălată cu saramură (30 mL), uscată pe sulfat de sodiu anhidru, filtrată şi concentrată sub vid pentru a furniza 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazină (2,90 g) ca ulei incolor. Materialul a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS: m/z = 164 [M+H]+.

Etapa 4. Clorură de 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-sulfonil

2,2-Dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazină (500 mg, 3.06 mmol, 1,00 echiv) a fost plasată într-un de balon cu fund rotund cu 3 gâturi, de 100 mL şi răcită la 0 °C. S-a adăugat în picătură acid clorsulfonic (5 g, 42,91 mmol, 14,01 echiv). Soluţia a fost agitată timp de 2 ore la 60 °C. Masa de reacţie a fost apoi stinsă prin adăugare de apă (50 mL) şi extrasă cu diclorometan (50 mL). Faza organică a fost spălată cu saramură (3x20 mL), uscată pe sulfat de sodiu anhidru şi concentrată sub vid pentru a furniza clorură de 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-sulfonil (0,14 g, 17%) ca ulei galben.

Etapa 5. 5-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-carboxilat de terţ-butil

Într-un balon cu fund rotund de 25 mL s-a adăugat clorură de 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-sulfonil (124 mg, 0,47 mmol, 1,00 echiv) şi diclorometan (2 mL), urmat de adăugare de 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-carboxilat de terţ-butil (100 mg, 0,48 mmol, 1,00 echiv) şi DIEA (110 mg, 0,85 mmol, 2,00 echiv). Soluţia a fost agitată timp de 2 ore la 25 °C. Masa de reacţie a fost apoi stinsă prin adăugare de acetat de etil (20 mL). Amestecul a fost spălat cu saramură (3x10 mL), uscat pe sulfat de sodiu anhidru, filtrat, şi concentrat sub vid. Reziduul a fost purificat prin flash cromatografie pe silicagel cu diclorometan/acetat de etil (10:1) pentru a furniza 5-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-carboxilat de terţ-butil (0,102 g, 49%) ca ulei galben deschis. LCMS: m/z = 436 [M+H]+.

Etapa 6. 2,2-Dimetil-6-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazină, sare cu TFA

La o soluţie de 5-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-carboxilat de terţ-butil (102 mg, 0,23 mmol, 1,00 echiv) în diclorometan (3 mL) s-a adăugat TFA (600 mg, 5,31 mmol, 23,00 echiv). Soluţia a fost agitată timp de 2 ore la 25 °C sub o atmosferă de azot. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub vid pentru a furniza 2,2-dimetil-6-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazină, ca sare cu TFA (85 mg), ca ulei galben deschis. Materialul a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS: m/z = 336 [M+H]+.

Intermediari 17 şi 18: acid (2R,3S şi 2S,3R) 3-hidroxi-2-fenilbutanoic şi acid (2S,3S şi 2R,3R) 3-hidroxi-2-fenilbutanoic

Într-un balon cu fund rotund cu 3 gâturi, de 250 mL purjat şi menţinut sub o atmosferă inertă de azot s-au adăugat acid 2-fenilacetic (2 g, 14,69 mmol, 1,00 echiv) şi tetrahidrofuran (50 mL). S-a adăugat cu agitare LDA (3,00 echiv, 22 mL, 2 N în THF), la -50 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 1 oră la -50 °C, apoi s-a adăugat acetaldehidă (1,94 g, 3,00 echiv). Masa de reacţie a fost agitată timp de 1 oră la -50 °C şi apoi 1 h la RT. S-a adăugat soluţie apoasă de acid clorhidric 3 N (20 mL) şi amestecul a fost extras cu acetat de etil (2x100 mL). Faza organică a fost uscată pe sulfat de sodiu anhidru, filtrată şi concentrată sub vid. Reziduul a fost purificat prin a flash cromatografie pe coloană pe silicagel, eluat cu diclorometan/metanol (10:1). Aceasta a furnizat:

Intermediar 17: Un amestec de acid (2R,3S şi 2S,3R)-3-hidroxi-2-fenilbutanoic (configuraţie stereochimică asumată). S-a obţinut 700 mg (3,89 mmol, 26%) ca un ulei. LCMS: m/z = 222 [M+1]+.

Intermediar 18: Un amestec de acid (2R,3R şi 2S,3S)-3-hidroxi-2-fenilbutanoic (configuraţie stereochimică asumată). S-a obţinut 700 mg (3,89 mmol, 26%) ca solid alb. LCMS: m/z = 222 [M+1]+.

Exemplele 1 şi 2: (2S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă (Exemplul 1) şi (2R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă (Exemplul 2)

Într-un balon cu fund rotund de 100 mL a fost plasat 2-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol (150 mg, 0,48 mmol, 1,00 echiv), acid 3-hidroxi-2-fenilpropanoic (97 mg, 0,58 mmol, 1,20 echiv), diclorometan (10 mL), HATU (369 mg, 0,97 mmol, 2,00 echiv) şi DIEA (188 mg, 1,46 mmol, 3,00 echiv). Soluţia rezultată a fost agitată peste noapte la 20 °C. Amestecul de reacţie a fost diluat cu 20 mL de apă şi a fost apoi extras cu 3x20 mL de diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate şi concentrate sub vid. Reziduul a fost purificat prin prep-TLC eluat cu diclorometan/metanol (20:1) şi purificat suplimentar prin prep-HPLC (Coloană: Coloană XBridge C18 OBD Prep, 100 Å, 5 µm, 19 mm x 250 mm; Fază mobilă A: apă (10 mmol/L NH4HCO3), Fază mobilă B: MeCN; Gradient: 15% B până la 45% B în timp de 8 min; Debit: 20 mL/min; Detector UV: 254 nm). Şi apoi cei doi enantiomeri au fost separaţi prin HPLC Chirală prep (Coloană, Daicel CHIRALPAK® IF, 2,0 cm x 25 cm, 5 µm; fază mobilă A: DCM, fază B: MeOH (se menţine MeOH 60% timp de 15 min); Debit: 16 ml/min; Detector, UV 254 & 220 nm). Acestea au condus la pic 1 (Exemplul 2, Rt: 8,47 min) 9,0 mg (4%) de (2R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă ca solid galben. Şi pic 2 (Exemplul 1, Rt: 11,83 min) 10,6 mg (5%) de (2S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă ca solid galben.

Exemplul 2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31-7,18 (m, 5H), 4,75 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,52-4,45 (m, 2H), 4,40-4,36 (m, 1H), 4,34-4,26 (m, 2H), 4,11-3,87 (m, 8H), 3,80-3,78 (m, 1H), 3,44-3,43 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: calculat pentru C22H23N3O6S: 457,13; găsit: 458,0 [M+H]+.

Exemplul 1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31-7,20 (m, 5H), 4,75 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,50-4,47 (m, 2H), 4,40-4,36 (m, 1H), 4,32-4,29 (m, 2H), 4,11-3,87 (m, 8H), 3,80-3,77 (m, 1H), 3,44-3,41 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: calculat pentru C22H23N3O6S: 457,13; găsit: 458,0 [M+H]+.

Exemplele 3 şi 4: (2S sau 2R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroxi-2-(piridin-2-il)propan-1-onă (Exemplul 4) şi (2R sau 2S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroxi-2-(piridin-2-il)propan-1-onă (Exemplul 3)

Într-un balon cu fund rotund de 25 mL s-au plasat 1-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-2-(piridin-2-il)etan-1-onă (80 mg, 0,17 mmol, 1,00 echiv) şi tetrahidrofuran (10 mL). S-a adăugat hidrură de sodiu (dispersie 60% în ulei mineral, 8 mg, 0,20 mmol, 1,18 echiv). Soluţia a fost agitată timp 10 min la 20 °C, apoi s-a adăugat în picătură, cu agitare, o soluţie de paraformaldehidă (8,8 mg) în tetrahidrofuran (1 mL) la -10 °C. Amestecul a fost agitat timp de 2 ore la 20 °C, apoi concentrat sub vid. Reziduul a fost purificat prin HPLC prep (Coloană: XBridge C18 OBD Coloană Prep, 100 Å, 5 µm, 19 mm x 250 mm; Fază mobilă A: apă (0,05% NH3·H2O), Fază mobilă B: MeCN; Gradient: 20% B până la 45% B în timp de 8 min; Debit: 20 mL/min; Detector UV: 254 nm). Enantiomerii au fost separaţi prin HPLC Chirală prep (Coloană, Daicel CHIRALPAK® ID, 2,0 cm x 25 cm, 5 µm; fază mobilă A: MeOH, fază B: DCM (se menţine DCM 30% timp de 23 min); Debit: 15 ml/min; Detector, UV 254 & 220 nm) pentru a furniza (2S sau 2R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroxi-2-(piridin-2-il)propan-1-onă ca solid galben (Exemplul 4, Rt: 12,14 min., 19 mg, randament 24%), şi (2R sau 2S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroxi-2-(piridin-2-il)propan-1-onă ca solid galben (Exemplul 3, Rt: 18,44 min., 19,3 mg, randament 25%). Stereochimia absolută nu a fost determinată (*).

(Exemplul 4): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,45-8,43 (m, 1H), 8,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74-7,62 (m, 1H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 4,80 (t, J = 5,20 Hz, 1H), 4,50-4,48 (m, 2H), 4,40-4,37 (m, 1H), 4,32-4,30 (m, 2H), 4,05-3,91 (m, 9H), 3,70-3,65 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: calculat pentru C21H22N4O6S: 458,49; găsit: 459,0 [M+H]+.

(Exemplul 3): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,45-8,43 (m, 1H), 8,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74-7,62 (m, 1H), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 4,80 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,50-4,48 (m, 2H), 4,40-4,37 (m, 1H), 4,32-4,30 (m, 2H), 4,05-3,91 (m, 9H), 3,70-3,65 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: calculat pentru C21H22N4O6S: 458,49; găsit: 459,0 [M+H]+.

Exemplele 5 şi 6: (R sau S)-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă (Exemplul 5) şi (S sau R)-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă (Exemplul 6)

(5-((2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă a fost preparată utilizând condiţiile de reacţie descrise de Exemplul 1, din reactivii adecvaţi. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel eluat cu diclorometan/metanol (20:1) şi purificat suplimentar prin HPLC prep (Coloană: Prep Coloană XBridge BEH C18 OBD, 130 Å, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Fază mobilă: apă (10 mmol NH4HCO3), MeCN (MeCN 1% până la 40% în timp de 8 min); Debit: 20 mL/min; Detector: 254 & 220 nm). Cei doi enantiomeri au fost separaţi prin prep-HPLC chirală (Coloană, Daicel CHIRALPAK® IB, 2,0 cm x 25 cm, 5 µm; fază mobilă A: DCM, fază B: Etanol (se menţine DCM 75% timp de 13 min); Debit: 14 ml/min; Detector, UV 254 & 220 nm; Timp de retenţie: Exemplul 5: 9,22 min, Exemplul 6: 11,57 min) pentru a furniza (R sau S)-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropiro-lo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă ca solid alb (5,3 mg, 2%) şi (S sau R)-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă ca solid alb (4,9 mg, 2%). Stereochimia absolută nu a fost determinată (*).

Exemplul 5 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,31 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,57-4,50 (m, 2H), 4,36-4,25 (m, 4H), 4,15-4,09 (m, 6H), 3,94-3,88 (m, 2H), 3,56-3,50 (m, 1H), 3,49-3,33 (m, 1H), 2,63-2,60 (m, 1H), 1,95-1,78 (m, 2H), 1,67-1,61 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z: calculat pentru C19H23N3O6S: 421,13; găsit: 422 [M+H]+.

Exemplul 6 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,54-4,52 (m, 2H), 4,35-4,27 (m, 4H), 4,15-4,09 (m, 6H), 3,95-3,90 (m, 2H), 3,56-3,50 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 1,95-1,78 (m, 2H), 1,67-1,62 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z: calculat pentru C19H23N3O6S: 421,13; găsit: 422 [M+H]+.

Exemplul 7: 1-(5-[[4-(Difluorometoxi)benzen]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropan-1-onă

Într-un balon cu fund rotund de 50 mL a fost plasat clorhidrat de 2-[[4-(difluorometoxi)benzen]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol (113 mg, 0,32 mmol, 1,00 echiv), diclorometan (10 mL), acid 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoic (41 mg, 0,35 mmol, 1,10 echiv), DIEA (123 mg, 0,95 mmol, 3,00 echiv) şi HATU (241 mg, 0,63 mmol, 2,00 echiv). Soluţia a fost agitată timp de 2 ore la temperatura camerei, apoi concentrată sub vid. Produsul brut a fost purificat prin HPLC Prep (Waters I: coloană: Xbridge Prep C18 5 µm 19x150mm; gradient fază mobilă: CH3CN/apă (NH4OH 0,05%) de la 32% până la 47% în 7 minute de rulare; detector UV lungime de undă: 254nm.) pentru a furniza 25,3 mg (19%) de 1-(5-[[4-(difluoro-metoxi)benzen]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropan-1-onă ca solid alb.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,89-7,92 (m, 2H), 7,39-7,42 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,17-7,66 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 4,68-4,72 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,90-4,50 (m, 8H), 3,40-3,42 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,09 (s, 6H). LC-MS (ESI) m/z: Calculat pentru C18H22F2N2O5S: 416,12; găsit: 417 [M+H]+.

Exemplele din Tabelul 1 de mai jos au fost preparate în conformitate cu procedeele prezentate mai sus, pentru Exemplul 7, utilizând precursorii sintetici adecvaţi.

Tabelul 1.

Exemplu Structură, Denumire LCMS 1H RMN 8 m/z: 439 1-(5-(Benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 9 m/z: 391 1-(5-(Benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropan-1-onă 10 m/z: 407 1-(5-(Benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropan-1-onă 11 m/z: 421 1-(5-(Benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-2,2-bis(hidroximetil)butan-1-onă 12 m/z: 389,1 2-(1-Benzofuran-5-sulfonil)-5-[(3R)-oxolane-3-carbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol 13 m/z: 389,1 2-(1-Benzofuran-5-sulfonil)-5-[(3S)-oxolane-3-carbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol 14 m/z: 415(300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,89-7,94 (m, 2H), 7,40-7,42 (d, 2H), 7,18-7,66 (t, J = 72Hz, 1H) 3,83-4,29 (m, 9H), 3,62-3,74 (m, 3H), 3,06-3,16 (m, 1H), 1,94-2,07 (m, 2H). (R)-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 15 m/z: 420(300MHz, CDCl3): δ ppm 9,22 (s, 1H), 8,54 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J= 8,7 Hz, J= 1,8 Hz, 1H), 4,24-4,12 (m, 8H), 3,94-3,90 (m, 2H), 3,54-3,41 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 1H), 1,86-1,81 (m, 2H), 1,67-1,49 (m, 2H). (5-(Benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă 16 m/z:415(300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,95-7,98 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 2H), 6,79-7,28 (t, J = 72 Hz, 1H) 3,80-4,32 (m, 14H), 3,24-3,40 (m, 1H), 2,22 (m, 2H). (S)-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 17 m/z:403 (5-(Benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(1-(metoximetil)ciclopropil)metanonă 18 m/z:457 1-(5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă

Exemplul 19: 1-(5-(Benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropan-1-onă

La o soluţie de clorhidrat de 3-hidroxi-2,2-dimetil-1-(3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)propan-1-onă (300 µl, 0,060 mmol) 0,2 M în CH3CN cu DIEA 10% s-a adăugat o soluţie de clorură de benzo[d]tiazol-6-sulfonil (300 µl, 0,06 mmol) 0,2 M în CH3CN cu DIEA 3%. Masa de reacţie a fost agitată la RT timp de 5 ore, apoi concentrată şi partiţionată între acetat de etil şi NaOH apos (1 N). Faza organică a fost concentrată sub presiune redusă şi materialul brut a fost purificat prin HPLC prep pentru a furniza 1-(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropan-1-onă (2,6 mg, randament 10 %). LCMS: m/z 408 [M+H]+.

Exemplele în Tabelul 2 de mai jos au fost preparate în conformitate cu procedeul prezentat mai sus pentru Exemplul 19, utilizând precursorii sintetici adecvaţi.

Tabelul 2.

Exemplu Structură, Denumire LCMS 20 m/z: 406 (R)-(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 21 m/z: 406 3-Hidroxi-2,2-dimetil-1-(5-((2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)propan-1-onă 22 m/z:363 1-(5-(Benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxipropan-1-onă 23 m/z: 377 (R)-1-(5-(Benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxibutan-1-onă 24 m/z: 377 (S)-1-(5-(Benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxibutan-1-onă 25 m/z: 391,14 (5-(Benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(1-(metoximetil)ciclopropil)metanonă

Exemplul 26: (2S,3R şi 2R,3S)-1-(5-[[4-(difluorometoxi)benzen]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilbutan-1-onă

Într-o fiolă de 8 mL s-a adăugat clorhidrat de 2-((4-(difluorometoxi)fenil)-sulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirolo[3,4-c]pirol (64 mg, 0,18 mmol, 1,00 echiv), DMF (1,50 mL), DIEA (58 mg, 0,45 mmol, 2,50 echiv), acid (2S,3R şi 2R,3S)-3-hidroxi-2-fenilbutanoic (40 mg, 0,22 mmol, 1,20 echiv), şi HATU (84 mg, 0,22 mmol, 1,20 echiv). Soluţia a fost agitată timp de 16 h la RT. Soluţia a fost diluată cu 50 mL de acetat de etil, spălată cu 4x15 mL de saramură, uscată pe sulfat de sodiu anhidru şi concentrată sub vid. Produsul brut a fost purificat prin TLC prep (DCM/EA = 1/2) pentru a furniza (2S,3R şi 2R,3S)-1-(5-[[4-(difluorometoxi)benzen]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilbutan-1-onă ca solid alb (41 mg, 47%). 1H RMN (300MHz, CDCl3): δ ppm 7,85-7,80 (m, 2H), 7,37-7,23 (m, 7H), 6,59 (t, J = 72,6 Hz, 1 H), 4,45-4,37 (m, 1H), 4,25-3,95 (m, 7H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,39 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). LCMS: m/z = 479,0 [M+H]+.

Exemplele din Tabelul 3 de mai jos au fost preparate în conformitate cu procedeul prezentat mai sus pentru Exemplul 26, utilizând precursorii sintetici adecvaţi.

Tabelul 3.

Exemplu Structură, Denumire LCMS 1H RMN 27 m/z: 479(300MHz, CDCl3): δ ppm 7,84-7,81 (m, 2H), 7,35-7,26 (m, 7H), 6,59 (t, J = 72,6 Hz, 1 H), 4,35-3,97 (m, 8H), 3,76-3,71 (m, 1H), 3,36-3,34 (m, 1H), 1,06 (dd, J= 13,2 Hz, J = 6,3 Hz, 3H) (2R,3R şi 2S,3S)-1-(5-[[4-(difluorometoxi)benzen]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilbutan-1-onă 28 m/z: 493(300MHz, CDCl3): δ ppm 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36-7,23 (m, 7H), 6,59 (t, J = 72,6 Hz, 1H), 4,28-3,85 (m, 8H), 3,32 (s, 1H), 1,39 (s, 3H), 0,92 (s, 3H) (2S)-1-(5-[[4-(difluorometoxi)benzen]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroxi-3-metil-2-fenilbutan-onă 29 m/z: 456(300MHz, CDCl3): δ ppm 9,20 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,25 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,31-7,20 (m, 5H), 4,26-4,03 (m, 8H), 3,73-3,64 (m, 3H) (2S)-1-[5-(1,3-benzotiazol-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 30 m/z: 456(300MHz, CDCl3): δ ppm 9,22 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J= 8,4 Hz, J= 1,8 Hz, 1H), 7,34-7,20 (m, 5H), 4,30-4,03 (m, 8H), 3,75-3,69 (m, 3H) (2R)-1-[5-(1,3-benzotiazol-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 31 m/z: 465(300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,89-7,85 (m, 2H), 7,64 - 7,15(m, 8H), 4,76 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,40-4,36 (m, 1H), 4,04-3,82 (m, 8H), 3,80-3,77 (m, 1H), 3,48-3,41 (m, 1H) (2S)-1-(5-[[4-(difluorometoxi)benzen]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă

Exemplul 32: (2S)-1-[5-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă

Într-un balon cu fund rotund de 25-mL s-a adăugat 2,2-dimetil-6-[1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazină, ca sare cu TFA (112 mg, 0,25 mmol, 1,00 echiv), acid (2S)-3-hidroxi-2-fenilpropanoic (42 mg, 0,25 mmol, 1,00 echiv), HATU (80 mg, 0,21 mmol, 0,84 echiv), DCM (2,00 mL), şi DIEA (58 mg, 0,45 mmol, 2,00 echiv). Soluţia a fost agitată timp de 2 ore la 25 °C, apoi extrasă cu 20 mL de acetat de etil. Faza organică a fost spălată cu 20 mL de saramură, uscată pe sulfat de sodiu anhidru, şi concentrată sub vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel, eluând cu diclorometan/metanol (20/1) pentru a furniza (2S)-1-[5-(2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă ca solid alb (18,7 mg, 15%). 1H RMN (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 7,29-7,28 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 6,90-6,85 (m, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,85-4,70 (m, 1H), 4,50-4,30 (m, 1H), 3,97 -3,93 (m, 8H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,35-3,50 (m, 1H), 3,02 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 1,24 (s, 6H). LCMS: m/z = 484,0 [M+H]+.

Exemplele 33 şi 34: 6-(5-[[(3S sau 3R)-oxan-3-il]carbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazină (Exemplul 33) şi 6-(5-[[(3R sau 3S)-oxan-3-il]carbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazină (Exemplul 34)

Etapa 1. 1-(6-[5-[(Oxan-3-il)carbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il)etan-1-onă

Într-o fiolă de 8 mL purjată şi menţinută sub o atmosferă inertă de azot s-a adăugat acid oxan-3-carboxilic (62,4 mg, 0,48 mmol, 1,20 echiv), DIEA (154,8 mg, 1,20 mmol, 3,00 echiv), 1-(6-((3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)sulfonil)-2,3-dihidro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-il)etan-1-onă, ca sare clorhidrat (154,4 mg, 0,40 mmol, 1,00 echiv), HATU (167,2 mg, 0,44 mmol, 1,10 echiv), şi diclorometan (4 ml). Soluţia a fost agitată timp de 4 ore la temperatura camerei, apoi concentrată sub vid. Produsul brut a fost purificat prin TLC prep (DCM/MeOH = 15/1) pentru a furniza 100 mg (54%) de 1-(6-[5-[(oxan-3-il)carbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il)etan-1-onă, ca solid alb. LCMS (ESI) m/z: Calculat pentru C22H27N3O6S: 461,16; găsit: 462,0 [M+H]+.

Etapa 2. 6-[5-[(Oxan-3-il)carbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazină

Într-o fiolă de 8 mL a fost plasată 1-(6-[5-[(oxan-3-il)carbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il)etan-1-onă (92 mg, 0,20 mmol, 1,00 echiv) şi o soluţie de hidroxid de sodiu (32 mg, 0,80 mmol, 4,00 echiv) în metanol (2 ml) şi apă (0,5 ml). Soluţia a fost agitată timp de 4 ore la temperatura camerei, apoi pH-ul a fost ajustat la 9 cu acid clorhidric (2 mol/L). Amestecul a fost concentrat sub vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel, eluând cu diclorometan/metanol (50/1). Produsul brut (100 mg) a fost purificat suplimentar prin HPLC Prep (Coloană: Xbridge Prep C18 5µm 19x150mm; fază mobilă: apă (conţine 0,05% NH3·H2O) şi CH3CN cu un gradient de 16% până la 34% CH3CN în 10 min; detector UV lungime de undă 220 & 254 nm) pentru a furniza 80 mg (96%) de 6-[5-[(oxan-3-il)carbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazină ca solid alb. LCMS (ESI) m/z: Calculat pentru C20H25N3O5S: 419,15; găsit: 420 [M+H]+.

Etapa 3. Exemplele 33 şi 34: 6-(5-[[(3S sau 3R)-oxan-3-il]carbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazină şi 6-(5-[[(3R sau 3S)-oxan-3-il]carbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazină

Separarea chirală a 6-[5-[(oxan-3-il)carbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinei racemic (80 mg) a fost efectuată prin HPLC Chirală Prep (SHIMADZU LC-20AT: Coloană, CHIRALPAK IC; fază mobilă, A: Etanol [conţinând 0,1% DEA], Fază B: Metanol; detector UV lungime de undă: 220 nm) pentru a furniza 22,3 mg (28%) de 6-(5-[[(3S sau 3R)-oxan-3-il]carbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazină (Exemplul 33) ca solid alb, şi 18,9 mg (24%) de 6-(5-[[(3S sau 3R)-oxan-3-il]carbonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazină (Exemplul 34) ca solid alb. Stereochimia absolută nu a fost determinată (*).

Exemplul 33. HPLC chirală preparativă Rt = 24,2 min. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ ppm 7,24-7,19 (m, 2H), 6,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,44-4,34 (d, 2H), 4,25-4,18 (m, 2H), 4,12 (s, 6H), 3,95-3,91 (m, 2H), 3,56-3,37 (m, 4H), 2,66-2,62 (m, 1H), 1,89-1,68 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z: Calculat pentru C20H25N3O5S: 419,15; găsit: 420 [M+H]+.

Exemplul 34 HPLC chirală preparativă Rt = 30,4 min. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ ppm 7,17-7,11 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,33-4,25 (m, 4H), 4,12 (s, 6H), 3,95-3,91 (m, 2H), 3,56-3,37 (m, 4H), 2,67-2,57 (m, 1H), 1,89-1,66 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z: Calculat pentru C20H25N3O5S: 419,15; găsit: 420 [M+H]+.

Exemplele din Tabelul 4 de mai jos au fost preparate în conformitate cu procedeele prezentate mai sus pentru Exemplul 33 şi 34, etapele 1 şi 2, utilizând precursorii sintetici adecvaţi.

Tabelul 4.

Exemplu Structură, Denumire LCMS 35 m/z: 456 (S)-1-(5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 36 m/z: 420 (5-((3,4-Dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(1-(metoximetil)ciclopropil)metanonă 37 m/z:408 1-(5-((3,4-Dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropan-1-onă 38 m/z: 408 1-(5-((3,4-Dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-3-metilbutan-1-onă 39 m/z: 406 (R)-(5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă

Exemple 41 şi 42: (S sau R)-1-(5-(4-(Difluorometoxi)fenilsulfonil)-4,5-dihidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H,3H,4H)-il)-3-hidroxi-2-(piridin-2-il)propan-1-onă (Exemplul 41) şi (R sau S)-1-(5-(4-(difluorometoxi)fenilsulfonil)-4,5-dihidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H,3H,4H)-il)-3-hidroxi-2-(piridin-2-il)propan-1-onă (Exemplul 42)

Într-un balon cu fund rotund cu 3 gâturi, de 100 mL, s-a adăugat sare clorhidrat de 1-(5-[[4-(difluorometoxi) benzen]sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-2-(piridin-2-il)etan-1-onă (80 mg, 0,18 mmol, 1,00 echiv) şi hidrură de sodiu (60% dispersie în ulei, 4,4 mg, 0,18 mmol, 1,00 echiv) în tetrahidrofuran (10 mL). Amestecul de reacţie a fost răcit sub -10 °C şi s-a adăugat în picătură formaldehidă (5,5 mg, 0,18 mmol, 1,00 echiv, 0,2 mL în THF). Amestecul a fost agitat timp de 4 ore la 25 °C, apoi stins prin adăugare de apă (20 mL). Soluţia a fost extrasă cu diclorometan (3x20 mL). Straturile organice combinate au fost evaporate sub presiune redusă şi materialul brut a fost purificat prin HPLC Prep cu următoarele condiţii: Coloană, X-Bridge RP18, 5µm, 19x150mm; fază mobilă: apă (ce conţine 0,03% amoniac) şi CH3CN cu un gradient de 45% până la 60% CH3CN în 5 min; debit: 20mL/min; detector UV lungime de undă: 254 nm. Aceasta a furnizat 1-(5-(4-(difluorometoxi)fenilsulfonil)-4,5-dihidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H,3H,4H)-il)-3-hidroxi-2-(piridin-2-il)propan-1-onă racemic (76 mg, 89%) ca solid alb. Enantiomerii au fost separaţi prin HPLC Prep Chirală (SHIMADZU LC-20AD) cu următoarele condiţii: Coloană, DAICEL chiral PAK OD-H, 20x250mm, 5µm; fază mobilă: Fază A: etanol, Fază B: metanol (conţinând 0,1% DEA) cu eluare izocratică a etanol 60%; debit: 15mL/min; detector lungime de undă: 220 nm. Stereochimia absolută nu a fost determinată (*). Aceasta a furnizat:

Exemplul 41: (S sau R) 1-(5-(4-(Difluorometoxi)fenilsulfonil)-4,5-dihidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H,3H,4H)-il)-3-hidroxi-2-(piridin-2-il)propan-1-onă S-a izolat ca solid galben (11,3 mg, 15%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,45-8,47 (m, 1H), 7,90-7,87 (m, 2H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,37 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 7,23-7,37 (m, 4H), 4,70-4,85 (m, 1H), 4,37-4,42 (m, 1H), 4,03-4,06 (m, 9H), 3,70-3,72 (m, 1H). LCMS: m/z = 466 [M+H]+.

Exemplul 42: (R sau S)-1-(5-(4-(Difluorometoxi)fenilsulfonil)-4,5-dihidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H,3H,4H)-il)-3-hidroxi-2-(piridin-2-il)propan-1-onă S-a izolat ca solid galben (14,2 mg, 19%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8,45-8,47 (m, 1H), 7,90-7,87 (m, 2H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,31 (t, J = 73,2 Hz,1H), 7,23-7,31 (m, 4H), 4,70-4,85 (m, 1H), 4,38-4,42 (m, 1H), 4,03-4,06 (m, 9H), 3,69-3,72 (m, 1H). LCMS: m/z = 466 [M+H]+.

Exemplul 43: (5-(Benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2,3-dihidrobenzofuran-3-il)metanonă

Într-o fiolă de 8 mL, purjată şi menţinută sub o atmosferă inertă de azot, s-a adăugat clorhidrat de 6-((3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)sulfonil[d]tiazol (50 mg, 0,15 mmol, 1,00 echiv), acid 2,3-dihidro-1-benzofuran-3-carboxilic (29 mg, 0,18 mmol, 1,20 echiv), DIEA (68 mg, 0,53 mmol, 3,50 echiv), HATU (65 mg, 0,17 mmol, 1,20 echiv), şi DMF (1,00 mL). Soluţia a fost agitată timp de 16 h la RT. S-a adăugat în picătură apă (2 mL). Solidele au fost colectate prin filtrare. Turta de filtru a fost spălată cu H2O 0,5 mL) şi MeOH (1,0 mL), şi filtratul a fost colectat şi uscat sub vid pentru a furniza (5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2,3-dihidrobenzofuran-3-il)metanonă (30 mg, 45%) ca un solid alburiu. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6): δ ppm 9,66 (s, 1H), 8,84 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 6,80-6,75 (m, 2H), 4,67-4,38 (m, 5H), 4,18 (s, 4H), 4,01 (m, 2H). LCMS: m/z = 454 [M+H]+.

Exemplele 44 şi 45: (R sau S)-(5-(piridin-2-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă (Exemplul 44) şi (S sau R)-(5-(piridin-2-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă (Exemplul 45)

Într-un balon cu fund rotund de 50 mL s-a adăugat 2-(piridin-2-ilsulfonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidropirolo[3,4-c]pirol (100 mg, 0,40 mmol, 1,00 echiv), acid oxan-3-carboxilic (52 mg, 0,40 mmol, 1,00 echiv), HATU (302 mg, 0,79 mmol, 1,97 echiv), DCM (10 mL), şi DIEA (154 mg, 1,19 mmol, 2,99 echiv). Soluţia a fost agitată peste noapte la 20 °C. Amestecul a fost diluat cu 20 mL de DCM, spălat cu 2x20 mL de apă, uscat pe sulfat de sodiu anhidru, filtrat, şi concentrat sub vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel, eluând cu acetat de etil/eter de petrol (10/1). Enantiomerii au fost separaţi prin HPLC prep chirală cu următoarele condiţii: coloană, Daicel CHIRALPAK® IA 21,2 × 250 mm, 5 µm; fază mobilă, A = Hexan, fază B = EtOH (se menţine EtOH 50,0% timp de 42 min); debit, 20 mL/min; Detector, UV 254 & 220 nm. Stereochimia absolută nu a fost determinată (*). Aceasta a furnizat:

Exemplul 44. (R sau S)-(5-(piridin-2-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă (configuraţie stereochimică asumată).

S-a izolat ca solid alb (12,1 mg, 8%). HPLC prep chirală Rt = 24,472 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,73-8,69 (m, 1H), 8,03-7,88 (m, 2H), 7,56-7,42 (m, 1H), 4,43-4,26 (m, 6H), 4,16 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 3,98-3,87 (m, 2H), 3,54 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,50-3,34 (m, 1H), 2,68-2,49 (m, 1H), 1,96-1,76 (m, 2H), 1,69-1,48 (m, 2H). LCMS: m/z = 364,0 [M+H]+.

Exemplul 45. (S sau R)-(5-(piridin-2-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă (configuraţie stereochimică asumată).

S-a izolat ca solid alb (7,3 mg, 5%). HPLC prep chirală Rt = 33,498 min. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,75-8,67 (m, 1H), 8,04-7,88 (m, 2H), 7,58-7,39 (m, 1H), 4,43-4,26 (m, 6H), 4,18-4,16 (m, 2H), 4,00-3,89 (m, 2H), 3,54 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,48-3,29 (m, 1H), 2,69-2,48 (m, 1H), 1,95-1,76 (m, 2H), 1,72-1,58 (m, 2H). LCMS: m/z = 364,2 [M+H]+.

Exemplul 46: 3-Hidroxi-1-(5-((4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-2-fenilpropan-1-onă

Într-o fiolă de 1,5 mL s-a adăugat o soluţie de clorhidrat de 3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-carboxilat de terţ-butil 0,2 M (100 µL, 20 µmol) în dioxan şi DIEA pură (10 µL, 57 µmol) pentru a da o suspensie maro. S-a adăugat o soluţie de clorură de 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-sulfonil (105 µL, 20 µmol) 0,2 M în dioxan. Masa de reacţie a fost încălzită la 50 °C cu agitare timp de 2 ore. S-a adăugat apoi HCl 4 M în dioxan (50,0 µL, 0,200 mmol). Masa de reacţie a fost încălzită la 50 °C cu agitare timp de încă 2 ore. Volatilele au fost îndepărtate sub presiune redusă. În fiolă s-a adăugat ACN (200 µL). Fiola a fost agitată timp de 15 minute pentru a resuspenda reziduul. În fiolă s-a adăugat DIEA pură (25 µL, 0,143 mmol) şi o soluţie de acid 3-hidroxi-2-fenilpropanoic (110 µL, 22 µmol) 0,2 M în dioxan, urmată de o soluţie 0,2 M de HBTU (110 µL, 22 µmol) în ACN. Masa de reacţie a fost încălzită la 50 °C cu agitare timp de încă 2 ore. Volatilele au fost îndepărtate sub presiune redusă. Reziduul a fost amestecat cu NaOH 1 N (0,5 mL) şi extras cu EtOAc/ACN 3:1 (2 x 0,5 mL). Volatilele au fost îndepărtate sub presiune redusă. Compusul a fost purificat utilizând HPLC-spectrometrie de masă pentru a da 3-hidroxi-1-(5-((4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-2-fenilpropan-1-onă. LCMS: m/z =470,2 [M+H]+.

Exemplele în Tabelul 5 mai jos au fost preparate în conformitate cu procedeul subliniat mai sus de Exemplul 46, utilizând precursorii sintetici adecvaţi.

Tabelul 5.

Exemplu Denumire Structură LCMS 40 3-hidroxi-1-(5-((4-metoxifenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)propan-1-onă 47 4-Metil-6-{[5-(oxolan-3-carbonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]sulfonil}-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazină m/z: 420,2 48 1-[5-(1,3-Benzotiazol-6-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă m/z: 456,1 49 1-{5-[4-(Difluorometoxi)benzen sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il}-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă m/z: 465,1 50 (2S)-3-hidroxi-2-fenil-1-[5-(piridin-3-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]propan-1-onă m/z: 400,3 51 (2S)-3-hidroxi-2-fenil-1-[5-(piridin-2-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]propan-1-onă m/z: 400,3 52 (2S)-3-hidroxi-2-fenil-1-(5-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)propan-1-onă m/z: 468,2 53 3-Metoxi-1-{5-[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il}propan-1-onă m/z: 408,2 54 1-{5-[4-(Difluorometoxi)benzensulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il}-3-hidroxipropan-1-onă m/z: 391,1 55 (5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 56a (5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(morfolin-3-il)metanonă 57 1-(5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-metoxipropan-1-onă 58 1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-metoxipropan-1-onă

Radicalul morfolină a fost protejat cu o grupare Boc pe azot peste tot la sinteza acestei molecule. Etapa de sinteză finală a fost deprotejarea grupării Boc (vezi etapa 2 în Exemplul 46).

Exemplul 47: PKR(wt/fără FBP), PKR(G332S/cu FBP), PKR(R510Q/fără FBP)

Protocol de Analiză a Luminiscenţei

În unele realizări, un „Compus care Activează PKR« se referă la un compus având una sau mai multe caracteristici când este testat în conformitate cu următorul Protocol de Analiză a Luminiscenţei din Exemplul 47 efectuat cu PKR de tip sălbatic (wt) şi/sau oricare una sau mai multe forme mutante G332S ale PKR sau forme mutante R510Q ale PKR: (1) o valoare AC50 mai mică de 40 µM (de exemplu, compuşi cu valori AC50 de «+«, «++«, sau «+++« în Tabelul 6); (2) o valoare % Nr de ori maxim (% Nr. de ori MAX) mai mare de 75%; şi/sau (3) o valoare % Nr de ori la concentraţia compusului 1,54 µM (% Nr. de ori@1,54 µM) de cel puţin 75%. În unele realizări, un Compus care Activează PKR poate avea: (1) o valoare AC50 mai mică de 0,1 µM (de exemplu, compuşi cu valori AC50 de «+++« în Tabelul 6), 0,1-1,0 µM (de exemplu, compuşi cu valori AC50 de «++« în Tabelul 6), sau 1,01-40 µM (de exemplu, compuşi cu valori AC50 de «+« în Tabelul 6); (2) un % Nr. de ori MAX de 75%-250%, 250-500%, sau 75%-500%; şi/sau (3) un % Nr. de ori@1,54 µM de 75%-250%, 250-500%, sau 75%-500%. În unele realizări, un Compus care Activează PKR are (1) o valoare AC50 mai mică de 1,0 µM; (2) un % Nr. de ori MAX de 75%-500%; şi/sau (3) un % Nr. de ori@1,54 µM de 75%-500%, obţinute în Protocolul de Analiză a Luminiscenţei cu oricare una sau mai multe din PKR de tip sălbatic (wt), forme mutante G332S ale PKR, sau forme mutante R510Q ale PKR. În unele realizări, un Compus care Activează PKR are (1) o valoare AC50 mai mică de 1,0 µM; (2) un % Nr. de ori MAX de 75%-500%; şi/sau (3) un % Nr. de ori@1,54 µM de 75%-500%, obţinute în Protocolul de Analiză a Luminiscenţei cu PKR de tip sălbatic (wt). În unele realizări, un Compus care Activează PKR are (1) o valoare AC50 mai mică de 1,0 µM; (2) un % Nr. de ori MAX de 75%-500%; şi/sau (3) un % Nr. de ori@1,54 µM de 75%-500%, obţinute în Protocolul de Analiză a Luminiscenţei cu oricare una sau cu ambele, formă mutantă G332S a PKR sau formă mutantă R510Q a PKR.

Fosforilarea Adenozin-5'-difosfatului (ADP) de diferiţi mutanţi ai PKR a fost determinată prin Testul KinaseGloPlus (Promega) în prezenţa sau absenţa FBP [D-Fructoz-1,6-difosfat; BOC Sciences, CAS: 81028-91-3], după cum urmează. Dacă nu s-a indicat altfel, toţi reactivii au fost cumpăraţi de la Sigma-Aldrich. Toţi reactivii au fost preparaţi în tampon conţinând Tris-HCl 50 mM, KCl 100 mM, MgCl2 5 mM, şi Triton X100 0,01%, BSA 0,03%, şi DTT 1 mM. Enzimă şi PEP [Acid fosfo(enol) piruvic] s-au adăugat 2x la toate godeurile unei plăci gata de testare conţinând diluţii seriale ale compuşilor testaţi sau vehicul DMSO. Concentraţiile finale ale enzimei pentru PKR(wt), PKR(R510Q), şi PKR(G332S) au fost 0,8 nM, şi respectiv 10 nM. Concentraţiile finale ale PEP au fost 100 µM. Amestecul enzimă/PEP a fost incubat cu compuşii timp de 30 minute la RT, înainte testul a fost iniţiat cu adăugare de 2x ADP [Adenozin-5'-difosfat] şi KinaseGloPlus. Concentraţia finală de ADP a fost 100 µM. Concentraţia finală a KinaseGloPlus a fost 12,5%. Pentru testele conţinând FBP, acest reactiv se adaugă la 30 µM după începerea reacţiei. Reacţiile au fost lăsate să progreseze timp de 45 minute la RT până când luminiscenţa a fost înregistrată de către BMG PHERAstar FS Multilabel Reader. Toţi compuşii au fost testaţi în triplicat la concentraţii care variază de la 42,5 µM până la 2,2 nM în DMSO 0,83%.

Valorile luminiscenţei au fost convertite la % Nr de ori de creştere prin normalizarea la medie a controlului DMSO şi multiplicare cu 100. Max, min, panta şi AC50 au fost determinate prin algoritmul de fitare a patru parametri standard al ActivityBase XE Runner. Compuşii au fost evaluaţi cu trei parametri - AC50, % Nr. de ori MAX, şi % Nr. de ori@1,54 µM (FIG. 1). Valoarea AC50 pentru un compus este concentraţia (µM) corespunzătoare mediei între valorile maximă şi minimă ale fitării curbei logistice cu patru parametru (adică, la care % nr de ori de creştere de-a lungul curbei logistice cu patru parametri este jumătate din % Nr. de ori MAX şi % Nr. de ori MIN (% Nr de ori mediu)), % Nr. de ori MAX este cea mai mare creştere ca nr. de ori observată la orice concentraţie de compus, şi % Nr. de ori@1,54 µM este cea mai mare creştere ca nr. de ori la o concentraţie de compus de 1,54 µM. Parametrul % Nr. de ori@1,54 µM a fost selectat pentru a capta elemente atât de AC50 cât şi de % Nr. de ori MAX şi pentru a furniza ordonarea atât pe bază de potenţă cât şi de efect. Concentraţia compusului de 1,54 µM a fost aleasă ca fiind una care poate să diferenţieze optim setul de compuşi pe baza intervalului de activitate observat.

Aşa cum s-a stabilit în Tabelele 6 şi 7 de mai jos, valorile AC50 (coloanele A, D, G) sunt definite după cum urmează: ≤ 0,1 µM (+++); > 0,1 µM şi ≤ 1,0 µM (++); > 1,0 µM şi ≤ 40 µM (+); > 40 µM (0). Valorile % Nr. de ori MAX (coloanele B, E, H) sunt definite după cum urmează: ≤ 75% (+); > 75% şi ≤ 250% (++); > 250% şi ≤ 500% (+++). Valorile % Nr. de ori@1,54 µM (coloanele C, F, I) sunt definite după cum urmează: ≤ 75% (+); > 75% şi ≤ 250% (++); > 250% şi ≤ 500% (+++).

TABELUL 6 - Date biologice

Exemplu PKRG332S PKRR510Q Tip Sălbatic Condiţii1 Condiţii 1 Condiţii 1 A B C D E F G H I 1 ++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ 2 + ++ ++ + +++ ++ + ++ ++ 3a + ++ ++ ++ +++ ++ +++ ++ ++ 4a + ++ ++ + ++ ++ 5b + ++ ++ + +++ ++ ++ ++ ++ 6b 0 0 + ++ ++ 7 +++ ++ ++ ++ ++ 8 +++ +++ +++ 9 +++ ++ ++ 10 +++ +++ ++ 11 ++ +++ ++ 12 ++ +++ +++ 13 ++ +++ ++ 14 ++ ++ ++ + +++ ++ ++ +++ +++ 15 0 ++ ++ + +++ ++ ++ ++ ++ 16 ++ ++ ++ + +++ ++ ++ +++ ++ 17 ++ ++ ++ 18 0 ++ ++ +++ ++ ++ 19 0 ++ ++ ++ +++ ++ ++ ++ ++ 20 ++ ++ ++ + +++ ++ ++ +++ ++ 21 + ++ ++ 22 ++ +++ +++ 23 ++ +++ +++ 24 ++ +++ ++ 25 ++ +++ ++ 26 +++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 27 +++ ++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ 28 +++ ++ ++ + +++ ++ ++ +++ ++ 29 +++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 30 ++ ++ ++ ++ +++ +++ ++ +++ +++ 31 +++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 32 0 ++ ++ +++ ++ ++ +++ ++ ++ 33c 0 ++ ++ + +++ ++ + ++ ++ 34c ++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ 35 +++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ 36 0 ++ ++ + ++ ++ ++ ++ ++ 37 0 ++ ++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ 38 39 +++ ++ ++ ++ +++ +++ ++ +++ +++ 40 + +++ ++ 41d +++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 42d +++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 43 ++ ++ ++ + +++ +++ ++ +++ +++ 44e + ++ ++ 0 ++ ++ + ++ ++ 45e ++ ++ ++ + +++ ++ ++ +++ ++ 46 0 ++ ++ 0 ++ ++ +++ ++ ++ 47 0 ++ ++ + +++ ++ ++ ++ ++ 48 +++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 49 +++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 50 ++ ++ ++ ++ +++ +++ ++ +++ ++ 51 ++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 52 ++ ++ ++ + +++ ++ ++ ++ ++ 53 0 ++ ++ + ++ ++ ++ ++ ++ 54 + +++ ++ + +++ ++ 55 56 0 ++ ++ + ++ ++ 57 +++ ++ ++ ++ ++ ++ 58 +++ ++ ++ ++ +++ ++

a Compuşii 3 şi 4 sunt enantiomeri, dar stereochimia absolută este nedeterminată; Compuşii 5 şi 6 sunt enantiomeri, dar stereochimia absolută este nedeterminată; Compuşii 33 şi 34 sunt enantiomeri, dar stereochimia absolută este nedeterminată; dCompuşii 41 şi 42 sunt enantiomeri, dar stereochimia absolută este nedeterminată; Compuşii 44 şi 45 sunt enantiomeri, dar stereochimia absolută este nedeterminată. 1A - AC50 LUM KGP FBP AC50 µM g medie; B - AC50 LUM KGP FBP % Nr. de ori MAX medie; C - AC50 LUM KGP FBP % Nr. de ori@1,54 µM medie D - AC50 LUM KGP woFBP AC50 µM g medie; E - AC50 LUM KGP woFBP % Nr. de ori MAX medie; F - AC50 LUM KGP woFBP % Nr. de ori@1,54 µM medie G - AC50 LUM KGP woFBP AC50 µM g medie; H - AC50 LUM KGP woFBP % Nr. de ori MAX medie; I - AC50 LUM KGP woFBP % Nr. de ori@1,54 µM medie.

TABELUL 7 - Date biologice ale Compuşilor suplimentari.

Exemplu Structură PKRG332S PKRR510Q Condiţii1 A D 59 0 0 60 0 0

1A - AC50 LUM KGP FBP AC50 µM g medie; D - AC50 LUM KGP woFBP AC50 µM g medie.

Claims

1. Un compus cu Formula I:

sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: Y este o legătură, -(CR5R5')t-, -NR5(CR5R5')t-, sau -O-; fiecare R1, R1', R2, şi R2' este în mod independent -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen,-CN, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5',-NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, sau -C(O)OR5, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este sunstituit opţional cu unul sau mai multi substituenţi selectaţi din grupul care constă din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5,-NO2, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, şi -C(O)OR5; sau R1 şi R1', sau R2 şi R2', împreună cu atomul la care ei sunt ataşaţi, se pot combina pentru a forma inel -cicloalchil(C3-C8), heterociclu, spirociclu(C5-C8) sau spiroheterociclu cu 5 până la 8 membri; sau R1 şi R2, împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, se pot combina pentru a forma un -cicloalchil(C3-C8) sau un heterociclu cu 3 până la 8 membri; R3 este în mod independent -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), - cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, -S(O)2R5 , -S(O)2NR5R5',-S(O)R5, -S(O)NR5R5', -C(O)R5, sau -C(O)OR5, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul care constă din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -NO2,-NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5',-C(O)R5, şi -C(O)OR5; sau R2 şi R3, împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, se pot combina pentru a forma un inel heterociclic cu 5 până la 8 membri; sau R1 şi R3, împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, se pot combina pentru a forma un inel heterociclic cu 5 până la 8 membri, fuzionat opţional la un inel aril sau heteroaril; R4 este -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5',-S(O)2R5, -S(O)2NR5R5', -S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, sau -C(O)OR5, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul care constă din oxo, halogen, -CN, -R5, -OR5, -SR5, -N02, -NR5R5', -S(O)2R5, -S(O)2NR5R5',-S(O)R5, -S(O)NR5R5', -NR5S(O)2R5', -NR5S(O)R5', -C(O)R5, şi -C(O)OR5; fiecare R5 şi R5' este în mod independent, la fiecare apariţie, -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), alchinil-(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR6, -SR6, -NO2, -NR6R6', -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6', -S(O)R6, -S(O)NR6R6',-NR6S(O)2R6', -NR6S(O)R6', -C(O)R6, sau -C(O)OR6, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai multi substituenţi selectaţi din grupul care constă din oxo, halogen, -CN, -R6, -OR6, -SR6,-NO2, -NR6R6', -S(O)2R6, -S(O)2NR6R6', -S(O)R6, -S(O)NR6R6', -NR6S(O)2R6', -NR6S(O)R6', -C(O)R6, şi -C(O)OR6; sau doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel aril substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6; sau doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heteroaril substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6; sau doi R5 pe atomi adiacenţi împreuna cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel cicloalchil(C3-C8) substituit opţional cu unul sau mai multi R6; sau doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heterocicloalchil substitui opţional cu unul sau mai mulţi R6; sau doi R5' pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel aril substituit opţional cu unul sau mai multi R6; sau doi R5' pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heteroaril substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6; sau doi R5' pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel cicloalchil(C3-C8) substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6; sau doi R5' pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heterocicloalchil substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6; fiecare R6 şi R6' este în mod independent, la fiecare apariţie, -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7', -S(O)2R7, -S(O)2NR7R7', -S(O)R7, -S(O)NR7R7',-NR7S(O)2R7', -NR7S(O)R7', -C(O)R7, sau -C(O)OR7, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul care consta din oxo, halogen, -CN, -R7, -OR7, -SR7,-NO2, -NR7R7', -S(O)2R7, -S(O)2NR7R7', -S(O)R7, -S(O)NR7R7', -NR7S(O)2R7', -NR7S(O)R7', -C(O)R7, şi -C(O)OR7; fiecare R7 şi R7' este în mod independent, la fiecare apariţie, -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), -cicloalchenil(C4-C8), heterociclil, aril, heteroaril, halogen, -CN, -OH, -SH, -N02, -NH2, -S(O)2H, -S(O)2NH2, -S(O)H, -S(O)NH2, -NHS(O)2H, -NHS(O)H, -C(O)H, sau -C(O)OH, în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, cicloalchenil, heterociclil, aril, sau heteroaril este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul care constă din oxo, halogen, -CN, -OH, -SH, -N02, -NH2,-S(O)2H, -S(O)2NH2, -S(O)H, -S(O)NH2, -NHS(O)2H, -NHS(O)H, -C(O)H, şi -C(O)OH; fiecare R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, şi R11' este în mod independent, la fiecare apariţir, -H, -alchil(C1-C6), -alchenil(C2-C6), -alchinil(C2-C6), -cicloalchil(C3-C8), sau -cicloalchenil(C4-C8), în care fiecare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil şi cicloalchenil, este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul care constă din oxo, halogen, -CN, -R7, -OR7,-SR7, -NO2, -NR7R7', -S(O)2R7, -S(O)2NR7R7', -S(O)R7, -S(O)NR7R7', -NR7S(O)2R7',-NR7S(O)R7', -C(O)R7, şi -C(O)OR7; şi t este 0, 1, 2, sau 3. 2. Compusul conform cu revendicarea 1, care are Formula (Ia-1):

3. Compusul conform cu revendicarea 1, care are Formula (Ia-2):

4. Compusul conform cu revendicarea 1, care are Formula (Ic):

5. Compusul conform cu revendicarea 1, sau cu revendicarea 4, în care R1 şi R1' sunt fiecare în mod independent hidrogen, -alchil(C1-C6) substituit opţional, aril substituit opţional, sau heteroaril substituit opţional, sau în care R1 şi R1', luaţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, se combină pentru a forma un -cicloalchil(C3-C4) substituit opţional.

6. Compusul conform cu revendicarea 2, sau cu revendicarea 3, în care R1 este -alchil(C1-C6) substituit opţional, aril substituit opţional, sau heteroaril substituit opţional.

7. Compusul conform cu oricare din revendicările 1-4, în care R1 şi R3, luaţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, se combină pentru a forma un inel heterociclic cu 5 până la 6 membri substituit opţional.

8. Compusul conform cu oricare din revendicările 1-6, în care R3 este hidrogen sau -alchil(C1-C6) substituit opţional.

9. Compusul conform cu oricare din revendicările 1-8, în care R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen sau -alchil(C1-C6) substituit opţional.

10. Compusul conform cu oricare din revendicările 1-9, în care R4 este aril substituit opţional sau heteroaril substituit opţional.

11. Compusul conform cu oricare din revendicările 1-10, în care fiecare R5 este în mod independent -H sau -alchil(C1-C6) substituit opţional, sau doi R5 pe atomi adiacenţi, împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, formează un inel heterocicloalchil substituit opţional.

12. Compusul conform cu oricare din revendicările 1-11, în care fiecare R6 este în mod independent -alchil(C1-C6).

13. Compusul conform cu oricare din revendicările 1-4, în care: Y, dacă este prezent, este o legătură; R1 este selectat dintr-un grup care constă din hidrogen, -alchil(C1-C6) substituit opţional, aril susbstituit opţional, şi heteroaril substituit opţional; R1', dacă este prezent, este selectat din grupul care constă din hidrogen, şi -alchil(C1-C6) substituit opţional; sau R1 şi R1', luaţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, se combină pentru a forma un -cicloalchil(C3-C4) substituit opţional; R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen sau metil; R3 este hidrogen sau metil; sau R1 şi R3, luaţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, se combina pentru a forma un inel heterociclic cu 5 până la 6 membri substituit opţional; R4 este substituit opţional cu aril cu 6 până la 10 membri sau substituit opţional cu heteroaril cu 6 până la 10 membri, în care arilul sau heteroarilul este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul care constă din -R5 şi -OR5; fiecare R5 este în mod independent -H sau -alchil(C1-C6) substiuit opţional; sau doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heterocicloalchil substituit opţional cu unul sau mai mulţi R6; fiecare R6 este în mod independent -alchil(C1-C6); şi fiecare R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, şi R11', dacă este prezent, este hidrogen.

14. Compusul conform cu revendicarea 13, în care: Y, dacă este prezent, este o legătură; R1 este selectat din grupul care constă din hidrogen, metil substituit opţional cu-OR5, etil, aril cu 6 membri substituit opţional, şi heteroaril cu 5 până la 6 membri substituit opţional; R1', dacă este prezent, este selectat din grupul care consta din hidrogen şi metil; sau R1 şi R1', luaţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, se combină pentru a forma un ciclopropil substituit opţional; R2 şi R2' sunt fiecare în mod independent hidrogen sau metil; R3 este hidrogen sau metil; sau R1 şi R3, luaţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi, se combină pentru a forma un inel heterociclic cu 5 până la 6 membri substituit opţional; R4 este aril cu 6 până la 10 membri substituit opţional sau heteroaril cu 6 până la 10 membri substiuit opţional, în care arilul sau heteroarilul este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi din grupul care constă din -R5 şi -OR5; fiecare R5 este în mod independent -H sau -alchil(C1-C6) substiuit opţional; sau doi R5 pe atomi adiacenţi împreună cu atomii la care ei sunt ataşaţi formează un inel heterocicloalchil substituit opţional cu unul sau mai multi R6; fiecare din fiecare R6 este în mod independent -alchil(C1-C6); şi fiecare din R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11, şi R11', dacă este prezent, este hidrogen.

15. Compusul conform cu revenddixarea 1 selectat din grupul care constă din:

Exemplu Structură Nume 2 (R)-1-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxy-2-fenilpropan-1-onă 4 (S)-1-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-(piridin-2-il)propan-1-onă 5 (R)-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă 6 (S)-(5-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă 7 1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropan-1-onă 8 1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 9 1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropan-1-onă 10 1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropan-1-onă 11 1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-2,2-bis(hidroximetil)butan-1-onă 12 (R)-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 13 (S)-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 14 (R)-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 15 (5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă 16 (S)-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 17 (5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-(metoximetil)ciclopropil)metanonă 18 1-(5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxy-2-fenilpropan-1-onă 19 1-(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropan-1-onă 20 (R)-(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 21 3-hidroxi-2,2-dimetil-1-(5-((2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)propan-1-onă 22 1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxipropan-1-onă 23 (R)-1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxibutan-1-onă 24 (S)-1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxibutan-1-onă 25 1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-3-metilbutan-1-onă 28 (S)-1-(5-((4-(difluorometxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-3-metil-2-fenilbutan-1-onă 30 (R)-1-(5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 32 (S)-1-(5-((2,2-dimetiyl-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 33 (S)-(5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă 34 (R)-(5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă 35 (S)-1-(5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-onă 36 (5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(1-(metoximetil)ciclopropil)metanonă 38 1-(5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-3-metilbutan-1-onă 39 (5-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 40 3-hidroxi-1-(5-((4-metoxifenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)propan-1-onă 42 (R)-1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxi-2-(piridin-2-il)propan-1-onă 43 (5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2,3-dihidrobenzofuran-3-il)metanonă 44 (R)-(5-(piridin-2-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă 45 (S)-(5-(piridin-2-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidro-2H-piran-3-il)metanonă 46 3-hidroxi-1-(5-((4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-2-fenilpropan-1-onă 47 (5-((4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 50 (2S)-3-hidroxi-2-fenil-1-[5-(piridină-3-sulfonil)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il]propan-1-onă 52 (2S)-3-hidroxi-2-fenil-1-(5-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)propan-1-ona 53 3-metoxi-1-(5-((4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)propan-1-onă; şi 54 1-(5-((4-(difluorometoxi)fenil)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-hidroxipropan-1-onă. 55 (5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(tetrahidrofuran-3-il)metanonă 56 (5-(benzo[d]tiazol-6-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(morfolin-3-il)metanonă 57 1-(5-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)sulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-metoxipropan-1-onă; şi 58 1-(5-(benzofuran-5-ilsulfonil)-3,4,5,6-tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)-3-metoxipropan-1-onă sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.

16. O compoziţie farmaceutică, care cuprinde un compus conform revendicării 1 sau o sare acceprtabilă farmaceutic a acestuia, şi un purtător acceptabil farmaceutic.