RU2472794C1 - Новые бициклические производные пирролидинов, обладающие антиоксидантной активностью, и способ их получения - Google Patents
Новые бициклические производные пирролидинов, обладающие антиоксидантной активностью, и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2472794C1 RU2472794C1 RU2011121184/04A RU2011121184A RU2472794C1 RU 2472794 C1 RU2472794 C1 RU 2472794C1 RU 2011121184/04 A RU2011121184/04 A RU 2011121184/04A RU 2011121184 A RU2011121184 A RU 2011121184A RU 2472794 C1 RU2472794 C1 RU 2472794C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- halph
- meoph
- solution
- antioxidant activity
- naphthalen
- Prior art date
Links
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 title claims abstract description 38
- -1 bicyclic pyrrolidine derivatives Chemical class 0.000 title claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims abstract description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 37
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 30
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 abstract 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 abstract 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 abstract 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 20
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 20
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-N pyrrole-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=C1 FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 241000252344 Acipenser gueldenstaedtii Species 0.000 description 6
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 6
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- IMBKASBLAKCLEM-UHFFFAOYSA-L ferrous ammonium sulfate (anhydrous) Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O IMBKASBLAKCLEM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000881711 Acipenser sturio Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- HMROROGWFSIGSI-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3,5,6-tetrafluorophenyl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound FC1=CC(F)=C(F)C(N2C(C=CC2=O)=O)=C1F HMROROGWFSIGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMDQUQBEIFMAIC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dimethylphenyl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N1C(=O)C=CC1=O VMDQUQBEIFMAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCXAYTWCHGRQPA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O SCXAYTWCHGRQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FECSFBYOMHWJQG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O FECSFBYOMHWJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAHCEMQKWSQGLQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O XAHCEMQKWSQGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAWHYOHVWHQWFQ-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 BAWHYOHVWHQWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIDBROSJWZYGSZ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 HIDBROSJWZYGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к средству, обладающему пролонгированной антиоксидантной активностью, которое представляет собой производные пирролидинов, содержащих фрагмент пространственно-затрудненного фенола, общей формулы:
где R1 означает Н, Me, Et; R2 означает Me, Et, i-Pr, i-Bu; Ar означает Ph, 2-HalPh, 3-HalPh, 4-HalPh (где Hal означает F, Cl, Br, I), 2,6-diMePh, 2,3,5,6-tetraFPh, 2-MeOPh, 3-MeOPh, 4-MeOPh, (нафталин-1-ил), (нафталин-2-ил), 2-NO2Ph, 3-NO2Ph, 4-NO2Ph. Соединения получают смешением раствора азометина формулы:
где значения R1, R2 приведены выше, с N-замещенным малеимидом на воздухе и индуцируют их взаимодействие каталитическими количествами N-трет-бутоксикарбонильных производных альфа-аминокислот (глицина, аланина, фенилаланина) с последующим концентрированном органический фазы при пониженном давлении и очисткой остатка при помощи хроматографии на силикагеле с использованием CHCl3/МеОН в качестве элюента. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 9 пр.
Description
Изобретение относится к медицинской и органической химии и медицине, в частности к новым производным пирролидинов, содержащим фрагмент пространственно-затрудненного фенола, общей формулы:
где R1 означает Н, Me, Et; R2 означает Me, Et, i-Pr, i-Bu; Ar означает Ph, 2-HalPh, 3-HalPh, 4-HalPh (где Hal означает F, Cl, Br, I), 2,6-diMePh, 2,3,5,6-tetraFPh, 2-MeOPh, 3-MeOPh, 4-MeOPh, (нафталин-1-ил), (нафталин-2-ил), 2-NO2Ph, 3-NO2Ph, 4-NO2Ph. Соединения обладают антиоксидантной активностью, что позволяет использовать их для снижения скорости пероксидного окисления липидов.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Наиболее близкими аналогами по структуре и биологической активности являются пространственно-затрудненные фенолы [Зайцев В.Г., Островский О.В., Закревский В.И. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия. // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2003. - Т.66. - №4. - С.66-70], недостатками которых являются либо необходимость использования их в достаточно высоких дозах, поскольку они расходуются в ходе защитных реакций, либо проявление в определенных условиях прооксидантных свойств.
Прототипом патентуемого класса соединений является ионол (2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол) - липофильный препарат, антиоксидантные свойства которого сопряжены с его способностью связывать активные формы и соединения кислорода с образованием стабильного феноксильного радикала, не принимающего участия в цепи окислительных превращений и прерывающего цепи окисления в субстрате [Эмануэль Н.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. М.: Наука. - 1977. - 419 с.; Rice-Evans C.A., Diplock A.T. Current status of antioxidant therapy // Free Radical Biol. Med. - 1993. - Vol.15. - P.77-96]. Однако установлено, что продукты окислительной модификации ионола подавляют ферментную антиоксидантную систему, увеличивают образование кислородных радикалов, при применении его в высоких дозах происходит инверсия антиоксидантного действия в прооксидантное.
Техническим результатом, на достижение которого направлено данное изобретение, является получение новых производных пространственно-затрудненного фенола, содержащих пирролидиновый фрагмент, обладающих выраженной пролонгированной антиокеидантной активностью в минимальных концентрациях, увеличение растворимости препаратов в водных средах за счет образования солей между вторичным аминным фрагментом соединений и неорганическими и органическими кислотами, и способ их получения.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Технический результат достигается тем, что предложены производные пирролидинов, содержащие пространственно-затрудненный фенольный фрагмент, общей формулы:
где R1 означает Н, Me, Et; R2 означает Me, Et, i-Pr, i-Bu; Ar означает Ph, 2-HalPh, 3-HalPh, 4-HalPh (где Hal означает F, Cl, Br, I), 2,6-diMePh, 2,3,5,6-tetraFPh, 2-MeOPh, 3-MeOPh, 4-MeOPh, (нафталин-1-ил), (нафталин-2-ил), 2-NO2Ph, 3-NO2Ph, 4-NO2Ph, обладающие пролонгированной антиоксидантной активностью.
Предлагаемое изобретение представлено химической структурой новых соединений класса бициклических производных пирролидина, содержащих пространственно-затрудненный фенольный фрагмент, общей формулы:
где R1 означает Н, Me, Et; R2 означает Me, Et, i-Pr, i-Bu; Ar означает Ph, 2-HalPh, 3-HalPh, 4-HalPh (где Hal означает F, Cl, Br, I), 2,6-diMePh, 2,3,5,6-tetraFPh, 2-MeOPh, 3-MeOPh, 4-MeOPh, (нафталин-1-ил), (нафталин-2-ил), 2-NO2Ph, 3-NO2Ph, 4-NO2Ph, обладающих пролонгированной антиоксидантной активностью.
Заявляемые соединения представляют собой бесцветные или слабоокрашенные кристаллические вещества, хорошо растворимые в хлористом метилене, хлороформе, тетрагидрофуране, спирте, диметилсульфоксиде. Растворимость в воде может быть достигнута путем солеобразования с эквимолярным количеством неорганических (соляная, серная и др.) или органических (щавелевая, трифторуксусная и др.) кислот. Структура и индивидуальность заявляемых соединений подтверждены элементным анализом, рентгеноструктурным анализом, данными ЯМР 1Н, ЯМР 13С, тонкослойной хроматографии.
2. Технический результат достигается также тем, что предложен способ получения ранее не известных производных пирролидина, содержащих фрагмент пространственно-экранированного фенола, общей формулы:
где R1 означает Н, Me, Et; R2 означает Me, Et, i-Pr, i-Bu; Ar означает Ph, 2-HalPh, 3-HalPh, 4-HalPh (где Hal означает F, Cl, Br, I), 2,6-diMePh, 2,3,5,6-tetraFPh, 2-MeOPh, 3-MeOPh, 4-MeOPh, (нафталин-1-ил), (нафталин-2-ил), 2-NO2Ph, 3-NO2Ph, 4-NO2Ph, при котором растворы азометина формулы:
где R1 означает Н, Me, Et; R2 означает Me, Et, i-Pr, i-Bu, и соответствующего N-замещенного малеимида смешивают на воздухе и индуцируют их взаимодействие каталитическими количествами N-трет-бутоксикарбонильных производных альфа-аминокислот (глицина, аланина, фенилаланина) с последующим концентрированием органической фазы при пониженном давлении и очисткой остатка при помощи хроматографии на силикагеле с использованием CHCl3/МеОН в качестве элюента.
Пример 1. Получение метилового эфира (1S*,3R*,3aS*,6aR*)-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-5-(2,6-диметилфенил)-1-метил-4,6-диоксооктагидропирроло[3,4-с] пиррол-1-карбоновой кислоты (I)
К раствору 0.506 г метилового эфира 2-((3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)амино)пропионовой кислоты в 10 мл хлористого метилена добавляют раствор 0.316 г Н-(2,6-диметилфенил)малеимида и перемешивают при комнатной температуре 15 мин. В реакционную смесь вносят одной порцией 0.030 г N-трет-бутоксикарбонилглицина и перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле 60, элюент хлороформ/метанол 10:1. Упариванием содержащей продукт реакции фракции получают 0.620 г (76%) заявленного соединения в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 126-128°С. 1Н ЯМР (400 MHz; CDCl3): δ 7.22 (s, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.90 (dd, J 9.1, 9.1, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (dd, J 9.1, 7.8, 1H), 3.52 (d, J 7.8, 1H), 2.86 (d, J 9.1, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.45 (s, 18H). 13С ЯМР (100 MHz; CDCl3): δ 174.84, 173.16, 172.73, 153.38, 135.77, 135.47 (2C), 135.32, 130.28, 129.42, 128.50, 128.36, 125.82, 123.53 (2C), 67.76, 62.77, 56.36, 52.79, 50.18, 34.37, 30.29 (3C), 23.81, 18.40, 17.70. Вычислено, % C31H40N2O5: С 71.51; Н 7.74; N 5.38. Найдено, %: С 71.58; Н 7.70; N 5.63.
Получено новое бициклическое производное пирролидина, содержащее фрагмент пространственно-экранированного фенола, обладающее выраженной пролонгированной антиоксидантной активностью.
Пример 2. Получение метилового эфира (1S*,3R*,3aS*,6aR*)-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1-метил-4,6-диоксо-5-(2,3,5,6-тетрафторфенил)октагидропирроло[3,4-с]пиррол-1-карбоновой кислоты (II)
К раствору 0.497 г метилового эфира 2-((3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)амино)пропионовой кислоты в 10 мл хлористого метилена добавляют раствор 0.385 г N-(2,3,5,6-тетрафторфенил)малеимида и перемешивают при комнатной температуре 15 мин. В реакционную смесь вносят одной порцией 0.030 г N-трет-бутоксикарбонилаланина и перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле 60, элюент хлороформ/метанол 10:1. Упариванием содержащей продукт реакции фракции получают 0.476 г (54%) заявленного соединения в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 220-222°С. 1Н ЯМР (400 MHz; CDCl3): δ 7.13-7.21 (m, 1H), 7.15 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.83 (dd, J 8.8, 8.8, 1Н), 3.86 (s, 3H), 3.76 (dd, J 8.8, 7.8, 1H), 3.56 (d, J 7.8, 1H), 2.86 (d, J 8.8, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.43 (s, 18H). 13C ЯМР (100 MHz; CDCl3): δ 172.91, 172.13, 171.14, 153.77, 135.77 (2C), 125.72, 123.70 (4C), 107.61, 107.39 (2C), 107.16, 68.07, 63.66, 56.76, 52.79, 51.28, 34.32, 30.15 (3C), 23.91. Вычислено, % C29H32F4N2O5: С 61.70; Н 5.71; N 4.96. Найдено, %: С 61.52; Н 5.76; N 5.18.
Получено новое бициклическое производное пирролидина, содержащее фрагмент пространственно-экранированного фенола, обладающее выраженной пролонгированной антиоксидантной активностью.
Пример 3. Получение метилового эфира (1S*,3R*,3aS*,6aR*)-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1-метил-4,6-диоксо-5-фенилоктагидропирроло[3,4-с]пиррол-1 -карбоновой кислоты (III)
К раствору 0.596 г метилового эфира 2-((3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)амино)пропионовой кислоты в 10 мл хлористого метилена добавляют раствор 0.323 г N-фенилмалеимида и перемешивают при комнатной температуре 15 мин. В реакционную смесь вносят одной порцией 0.019 г N-трет-бутоксикарбонилглицина и перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле 60, элюент хлороформ/метанол 10:1. Упариванием содержащей продукт реакции фракции получают 0.543 г (59%) заявленного соединения в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 10б-108°С. 1Н ЯМР (400 MHz; CDCl3): δ 7.35-7.39 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.04 (d, J 7.8, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.85 (d, J 9.1, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (dd, J 9.1, 7.6, 1H), 3.46 (d, J 7.6, 1H), 2.74 (br, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.40 (s, 18H). 13С ЯМР (100 MHz; CDCl3): δ 174.92, 173.55, 173.01, 153.76, 135.78 (2C), 131.60, 128.88 (2C), 128.33, 127.32, 125.95 (2C), 123.92 (2C), 67.49, 63.32, 56.10, 52.72, 50.46, 34.35, 30.21 (3C), 24.53. Вычислено, % C29H36N2O5: С 70.71; Н 7.37; N 5.69. Найдено, %: С 70.79; Н 7.29; N 5.66.
Получено новое бициклическое производное пирролидина, содержащее фрагмент пространственно-экранированного фенола, обладающее выраженной пролонгированной антиоксидантной активностью.
Пример 4. Получение метилового эфира (1S*,3R*,3aS*,6aR*)-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-5-(4-метоксифенил)-1-метил-4,6-диоксооктагидропирроло[3,4-с] пиррол-1-карбоновой кислоты (IV)
К раствору 0.505 г метилового эфира 2-((3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)амино)пропионовой кислоты в 10 мл хлористого метилена добавляют раствор 0.319 г N-(4-метоксифенил)малеимида и перемешивают при комнатной температуре 15 мин. В реакционную смесь вносят одной порцией 0.030 г N-трет-бутоксикарбонилаланина и перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле 60, элюент хлороформ/метанол 10:1. Упариванием содержащей продукт реакции фракции получают 0.504 г (61%) заявленного соединения в виде светло-желтых кристаллов, т.пл. 107-109°С. 1Н ЯМР (400 MHz; CDCl3): δ 7.17 (s, 2H), 6.95 (d, J 8.8, 2H), 6.86 (d, J 8.8, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.83 (d, J 9.1, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (dd, J 9.1, 7.6, 1H), 3.43 (d, J 7.6, 1H), 2.74 (br, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.40 (s, 18H). 13С ЯМР (100 MHz; CDCl3): δ 175.07, 173.70, 172.97, 159.19, 153.67, 135.70 (2C), 127.28, 127.17 (2C), 124.27, 123.86 (2C), 114.13 (2C), 67.42, 63.27, 56.05, 55.40, 52.65, 50.38, 34.29, 30.17 (3C), 24.48. Вычислено, % C30H38N2O6: С 68.94; Н 7.33; N 5.36. Найдено, %: С 68.91; Н 7.27; N 5.32.
Получено новое бициклическое производное пирролидина, содержащее фрагмент пространственно-экранированного фенола, обладающее выраженной пролонгированной антиоксидантной активностью.
Пример 5. Получение метилового эфира (1S*,3R*,3aS*,6aR*)-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1-метил-5-(нафталин-1-ил)-4,6-диоксооктагидропирроло[3,4-с]пиррол-1-карбоновой кислоты (V)
К раствору 0.500 г метилового эфира 2-((3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)амино)пропионовой кислоты в 10 мл хлористого метилена добавляют раствор 0.351 г N-(нафталин-1-ил)малеимида и перемешивают при комнатной температуре 15 мин. В реакционную смесь вносят одной порцией 0.030 г N-трет-бутоксикарбонилаланина и перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле 60, элюент хлороформ/метанол 10:1. Упариванием содержащей продукт реакции фракции получают 0.467 г (55%) заявленного соединения в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 140-141°С. 1Н ЯМР (400 MHz; CDCl3): δ 7.83-7.91 (m), 7.37-7.61 (m), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.28 (br), 7.23 (br), 6.93 (d, J 7.3), 5.21 (s), 5.13 (s), 4.86-4.94 (m, 1H), 3.87 (s), 3.86-3.90 (m), 3.81 (s), 3.75 (t, J 8.1), 3.66 (d, J 7.8), 3.51 (d, J 8.1), 2.75-2.85 (m, 1H), 1.76 (s), 1.71 (s), 1.44 (s), 1.31 (s). 13C ЯМР (100 MHz; CDCl3): δ 175.28, 173.79, 172.72, 153.58, 135.58, 134.34, 129.98, 129.85, 128.62, 128.30, 127.37, 127.01, 126.44, 126.34, 125.92, 125.16, 124.05, 123.94, 122.93, 121.95, 67.54, 63.38, 63.32, 56.26, 56.11, 52.78, 50.88, 50.51, 34.41, 34.29, 30.28, 30.23, 24.86, 23.91. Вычислено, % C33H38N2O5: С 73.04; Н 7.06; N 5.16. Найдено, %: С 73.19; Н 7.29; N 5.01.
Получено новое бициклическое производное пирролидина, содержащее фрагмент пространственно-экранированного фенола, обладающее выраженной пролонгированной антиоксидантной активностью.
Пример 6. (1S*,3R*,3aS*,6aR*)-5-(4-бромфенил)-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1-метил-4,6-диоксооктагидропирроло[3,4-с]пиррол-1-карбоновой кислоты (VI)
К раствору 0.501 г метилового эфира 2-((3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)амино)пропионовой кислоты в 10 мл хлористого метилена добавляют раствор 0.395 г N-(4-бромфенил)малеимида и перемешивают при комнатной температуре 15 мин. В реакционную смесь вносят одной порцией 0.030 г N-трет-бутоксикарбонилаланина и перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле 60, элюент хлороформ/метанол 10:1. Упариванием содержащей продукт реакции фракции получают 0.665 г (75%) заявленного соединения в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 195-197°С. 1Н ЯМР (400 MHz; CDCl3): δ 7.48 (d, J 8.8, 2H), 7.16 (s, 2H), 6.93 (d, J 8.8, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (dd, J 9.2, 7.6, 1H), 3.44 (d, J 7.6, 1H), 2.69 (br, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.40 (s, 18H). 13С ЯМР (100 MHz; CDCl3): δ 174.60, 173.24, 172.96, 153.79, 135.83 (2С), 132.04 (2С), 130.57, 127.45 (2С), 127.28, 123.86 (2С), 122.07, 67.47, 63.20, 55.98, 52.74, 50.40, 34.34, 30.22 (3С), 24.54. Вычислено, % C29H35BrN2O5: С 60.95; Н 6.17; N 4.90. Найдено, %: С 61.23; Н 6.27; N 4.71.
Получено новое бициклическое производное пирролидина, содержащее фрагмент пространственно-экранированного фенола, обладающее выраженной пролонгированной антиоксидантной активностью.
Пример 7. Получение метилового эфира (1S*,3R*,3aS*,6aR*)-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-1-метил-5-(2-нитрофенил)-4,6-диоксооктагидропирроло[3,4-с]пиррол-1-карбоновой кислоты (VII)
К раствору 0.500 г метилового эфира 2-((3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)амино)пропионовой кислоты в 10 мл хлористого метилена добавляют раствор 0.341 г N-(2-нитрофенил)малеимида и перемешивают при комнатной температуре 15 мин. В реакционную смесь вносят одной порцией 0.030 г N-трет-бутоксикарбонилаланина и перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле 60, элюент хлороформ/метанол 10:1. Упариванием содержащей продукт реакции фракции получают 0.364 г (43%) заявленного соединения в виде светло-желтых кристаллов, т.пл. 249°С. 1Н ЯМР (400 MHz; CDCl3): δ 8.09 (d, J 8.1, 1H), 7.62 (t, J 7.0, 1H), 7.53 (t, J 7.6, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.89 (d, J 6.8, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.88 (d, J 8.9, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.55 (d, J 7.6, 1H), 2.78 (br, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.41 (s, 18H). 13С ЯМР (100 MHz; CDCl3): δ 174.13, 173.03, 172.48, 153.70, 144.96, 135.77 (2C), 134.04, 130.38, 129.92 (2C), 127.31, 125.68, 123.89 (2C), 67.37, 62.93, 56.39, 52.75, 50.97, 34.37, 30.25 (3C), 24.63. Вычислено, % C29H35N3O7: С 64.79; Н 6.56; N 7.82. Найдено, %: С 64.93; Н 6.62; N 7.66.
Получено новое бициклическое производное пирролидина, содержащее фрагмент пространственно-экранированного фенола, обладающее выраженной пролонгированной антиоксидантной активностью.
Пример 8. Исследование синтезированных соединений в качестве антиоксидантов
Антиоксидантная активность соединений изучена на примере модельной системы пероксидного окисления липидов гомогената печени русского осетра по накоплению ТБК-зависимых продуктов. В работе использованы модельные системы с длительным протеканием пероксидного окисления липидов (ПОЛ) для выявления действия исследуемых соединений при продолжительном окислительном стрессе организма, когда интенсивность ПОЛ возрастает, а концентрация антиоксидантов падает.
Навеску 0.5 г печени гомогенизировали в 19.5 мл охлажденного до 0-4°С раствора хлорида калия, поместив стакан гомогенизатора в лед или снег. Полученный гомогенат сливали в емкость.
Исследуемый антиоксидант вносили в гомогенат печени в виде раствора в хлороформе. Растворы гомогената печени с антиоксидантом и без хранили в холодном темном месте в течение 2 суток. Конечная концентрация исследуемого соединения составляла 1·10-4 моль/л. Изменение скорости пероксидного окисления липидов в гомогенате печени осетра в присутствии исследуемых соединений оценивали в течение 2 суток путем отбора 2 мл гомогената из соответствующей емкости и выполнением всех необходимых операций. Брали три сухие пробирки. В первую пробирку (холостая проба без добавки антиоксиданта) наливали 2.0 мл гомогената и по 0.1 мл растворов аскорбиновой кислоты и соли Мора, добавляли 1 мл раствора трихлоруксусной кислоты. Во вторую пробирку (рабочая проба с добавкой антиоксиданта) наливали 2.0 мл гомогената с антиоксидантом и по 0.1 мл растворов аскорбиновой кислоты и соли Мора, 1 мл раствора трихлоруксусной кислоты. Начальная концентрация соединения в реакционной среде составляла 1·10-4 моль/л. В третьей пробирке готовили контрольную пробу (без гомогената). Для этого в пробирку наливали 2 мл раствора хлорида калия, 1 мл раствора трихлоруксусной кислоты и 1 мл раствора тиобарбитуровой кислоты.
Первую и вторую пробирки помещали на 10 мин в водяную баню при 37°С, затем центрифугировали 10 мин при 3000 об/мин. После этого отбирали в чистые пробирки по 2 мл надосадочной жидкости, приливали по 1 мл раствора тиобарбитуровой кислоты, помещали пробы в кипящую водяную баню на 10 мин вместе с контрольной пробиркой и затем охлаждали все пробирки в ледяной воде до комнатной температуры. После того, как пробы охладились, в первую и вторую пробирки добавляют 1.0 мл хлороформа для получения прозрачного раствора и ставили центрифугировать на 15 минут при частоте боротов 3000 об/мин.
Отбирали верхнюю фазу и измеряли экстинкцию пробы по сравнению с контрольным раствором на спектрофотометре СФ-103 в кювете с толщиной слоя 1.0 см.
Расчет проводили по формуле:
Х=(Е·3·3.2)/(0.156·2),
где X - содержание малонового диальдегида в исходном гомогенате, нмоль; Е - экстинкция проб; 3.2 - общий объем исследуемых проб, мл; 2 - объем надосадочной жидкости, взятой на определение малонового диальдегида, мл; 3 - объем проб, взятых на фотометрию, мл; 0.156 - экстинкция 1 нмоль малонового диальдегида в 1 мл при 532 нм.
В отдельном эксперименте было подтверждено отсутствие в данных условиях влияния хлороформа на скорость ПОЛ в печени.
Для исследованных соединений рассчитана эффективность антиоксидантного действия (ЭАД) по формуле:
ЭАД=[(С0-С1)/С0]·100%,
где С0 - концентрация ТБК-зависимых продуктов в гомогенате печени (контроль), С1 - концентрация ТБК-зависимых продуктов в гомогенате печени, содержащей исследуемое соединение.
В случае положительного значения показателя ЭАД тестируемое вещество проявляет антиоксидантное действие; в случае отрицательного значения показателя ЭАД - прооксидантное действие. Данные опытов представлены в таблице 1.
| Таблица 1 | ||||
| ЭАД (%) некоторых соединений при длительном пероксидном окислении липидов гомогената печени русского осетра in vitro | ||||
| Соединение | 1 ч | 3 ч | 24 ч | 48 ч |
| I | 12 | 41 | 59 | 54 |
| II | 3 | 44 | 57 | 67 |
| III | -3 | 20 | 19 | 38 |
| IV | 23 | 27 | 31 | 46 |
| V | 5 | 51 | 40 | 49 |
| VI | 4 | 14 | 31 | 40 |
| VII | 3 | 4 | 45 | 37 |
| ионол | 35 | 35 | 42 | 39 |
Проведенные исследования показали, что все синтезированные соединения в концентрации 1·10-4 М эффективно снижают уровень пероксидного окисления липидов гомогената печени русского осетра на всех этапах, что свидетельствует о пролонгированной антиоксидантной активности исследуемых соединений.
Пример 9. Исследование синтезированных соединений в качестве антиоксидантов
Антиоксидантная активность соединений изучена на примере модельной системы пероксидного окисления липидов спермы русского осетра по накоплению ТБК-зависимых продуктов. Скорость ПОЛ определяли по методу, описанному в примере №8, по накоплению в сперме карбонильных продуктов, определяемых с помощью тиобарбитуровой кислоты (ТБК).
Сперму в количестве 1 мл смешивали с 19.5 мл охлажденного до 0-4°С раствора хлорида калия, полученный раствор сливали в емкость.
Исследуемый антиоксидант вносили в полученный раствор спермы с хлоридом калия в виде раствора в хлороформе. Растворы спермы с антиоксидантом и без хранили в холодном темном месте в течение 2 суток. Конечная концентрация исследуемого соединения составляла 1·10-4 моль/л. Изменение скорости пероксидного окисления липидов в гомогенате спермы осетра в присутствии исследуемых соединений оценивали в течение 2 суток путем отбора 2 мл раствора из соответствующей емкости и выполнением всех необходимых операций. Брали три сухие пробирки. В первую пробирку (холостая проба без добавки антиоксиданта) наливали 2.0 мл раствора спермы и по 0.1 мл растворов аскорбиновой кислоты и соли Мора, добавляли 1 мл раствора трихлоруксусной кислоты. Во вторую пробирку (рабочая проба с добавкой антиоксиданта) наливали 2.0 мл раствора спермы с антиоксидантом и по 0.1 мл растворов аскорбиновой кислоты и соли Мора, 1 мл раствора трихлоруксусной кислоты. Начальная концентрация соединения в реакционной среде составляла 1·10-4 моль/л. В третьей пробирке готовили контрольную пробу (без спермы). Для этого в пробирку наливали 2 мл раствора хлорида калия, 1 мл раствора трихлоруксусной кислоты и 1 мл раствора тиобарбитуровой кислоты.
Первую и вторую пробирки помещали на 10 мин в водяную баню при 37°С, затем центрифугировали 10 мин при 3000 об/мин. После этого отбирали в чистые пробирки по 2 мл надосадочной жидкости, приливали по 1 мл раствора тиобарбитуровой кислоты, помещали пробы в кипящую водяную баню на 10 мин вместе с контрольной пробиркой и затем охлаждали все пробирки в ледяной воде до комнатной температуры. После того, как пробы охладились, в первую и вторую пробирки добавляют 1.0 мл хлороформа для получения прозрачного раствора и ставили центрифугировать на 15 минут при частоте оборотов 3000 об/мин.
Отбирали верхнюю фазу и измеряли экстинкцию пробы по сравнению с контрольным раствором на спектрофотометре СФ-103 в кювете с толщиной слоя 1.0 см.
Расчет проводили по формуле:
Х=(Е·3·3.2)/(0.156·2),
где X - содержание малонового диальдегида в исходном гомогенате, нмоль; Е - экстинкция проб; 3.2 - общий объем исследуемых проб, мл; 2 - объем надосадочной жидкости, взятой на определение малонового диальдегида, мл; 3 - объем проб, взятых на фотометрию, мл; 0.156 - экстинкция 1 нмоль малонового диальдегида в 1 мл при 532 нм.
В отдельном эксперименте было подтверждено отсутствие в данных условиях влияния хлороформа на скорость ПОЛ спермы.
Для исследованных соединений рассчитана эффективность антиоксидантного действия (ЭАД) по формуле: ЭАД=[(C0-C1)/C0]·100%,
где С0 - концентрация ТБК-зависимых продуктов в сперме (контроль), С1 - концентрация ТБК-зависимых продуктов в сперме, содержащей исследуемое соединение.
В случае положительного значения показателя ЭАД тестируемое вещество проявляет антиоксидантное действие; в случае отрицательного значения показателя ЭАД - прооксидантное действие. Данные опытов представлены в таблице 2.
| Таблица 2 | ||||
| ЭАД (%) некоторых соединений при длительном пероксидном окислении липидов спермы русского осетра in vitro | ||||
| Соединение | 1 ч | 3 ч | 24 ч | 48 ч |
| I | 27 | 32 | 50 | 52 |
| II | 47 | 21 | 49 | 44 |
| III | 24 | 11 | 25 | 48 |
| IV | 28 | 32 | 30 | 51 |
| V | 33 | 5 | 60 | 73 |
| VI | 42 | 51 | 62 | 72 |
| VII | 33 | 5 | 30 | 64 |
| ионол | -12 | 31 | 12 | 5 |
Проведенные исследования показали, что все синтезированные соединения в концентрации 1·10-4 М эффективно снижают уровень пероксидного окисления липидов спермы русского осетра на всех этапах, что свидетельствует о пролонгированной антиоксидантной активности исследуемых соединений.
Источники информации
1. Зайцев В.Г., Островский О.В., Закревский В.И. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003 - Т.66. - №4. - С.66-70.
2. Эмануэль Н.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. М.: Наука. - 1977. - 419 с.
3. Rice-Evans C.A., Diplock A.T. Current status of antioxidant therapy. // Free Radical Biol. Med. - 1993. - Vol.15. - P.77-96. (прототип)
Claims (2)
1. Средство, обладающее пролонгированной антиоксидантной активностью, представляющее собой производные пирролидинов, содержащих фрагмент пространственно-затрудненного фенола, общей формулы:
где R1 означает Н, Me, Et; R2 означает Me, Et, i-Pr, i-Bu; Ar означает Ph, 2-HalPh, 3-HalPh, 4-HalPh, (где Hal означает F, Cl, Br, I), 2,6-diMePh, 2,3,5,6-tetraFPh, 2-MeOPh, 3-MeOPh, 4-MeOPh, (нафталин-1-ил), (нафталин-2-ил), 2-NO2Ph, 3-NO2Ph, 4-NO2Ph.
где R1 означает Н, Me, Et; R2 означает Me, Et, i-Pr, i-Bu; Ar означает Ph, 2-HalPh, 3-HalPh, 4-HalPh, (где Hal означает F, Cl, Br, I), 2,6-diMePh, 2,3,5,6-tetraFPh, 2-MeOPh, 3-MeOPh, 4-MeOPh, (нафталин-1-ил), (нафталин-2-ил), 2-NO2Ph, 3-NO2Ph, 4-NO2Ph.
2. Способ получения новых бициклических производных пирролидина, обладающих антиоксидантной активностью, общей формулы:
где R1 означает Н, Me, Et; R2 означает Me, Et, i-Pr, i-Bu; Ar означает Ph, 2-HalPh, 3-HalPh, 4-HalPh, (где Hal означает F, Cl, Br, I), 2,6-diMePh, 2,3,5,6-tetraFPh, 2-MeOPh, 3-MeOPh, 4-MeOPh, (нафталин-1-ил), (нафталин-2-ил), 2-NO2Ph, 3-NO2Ph, 4-NO2Ph, при котором растворы азометина формулы:
где R1 означает Н, Me, Et; R2 означает Me, Et, i-Pr, i-Bu, и N-замещенного малеимида смешивают на воздухе и индуцируют их взаимодействие каталитическими количествами N-трет-бутоксикарбонильных производных альфа-аминокислот (глицина, аланина, фенилаланина) с последующим концентрированием органической фазы при пониженном давлении, и очисткой остатка при помощи хроматографии на силикагеле с использованием CHCl3/MeOH в качестве элюента.
где R1 означает Н, Me, Et; R2 означает Me, Et, i-Pr, i-Bu; Ar означает Ph, 2-HalPh, 3-HalPh, 4-HalPh, (где Hal означает F, Cl, Br, I), 2,6-diMePh, 2,3,5,6-tetraFPh, 2-MeOPh, 3-MeOPh, 4-MeOPh, (нафталин-1-ил), (нафталин-2-ил), 2-NO2Ph, 3-NO2Ph, 4-NO2Ph, при котором растворы азометина формулы:
где R1 означает Н, Me, Et; R2 означает Me, Et, i-Pr, i-Bu, и N-замещенного малеимида смешивают на воздухе и индуцируют их взаимодействие каталитическими количествами N-трет-бутоксикарбонильных производных альфа-аминокислот (глицина, аланина, фенилаланина) с последующим концентрированием органической фазы при пониженном давлении, и очисткой остатка при помощи хроматографии на силикагеле с использованием CHCl3/MeOH в качестве элюента.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011121184/04A RU2472794C1 (ru) | 2011-05-25 | 2011-05-25 | Новые бициклические производные пирролидинов, обладающие антиоксидантной активностью, и способ их получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011121184/04A RU2472794C1 (ru) | 2011-05-25 | 2011-05-25 | Новые бициклические производные пирролидинов, обладающие антиоксидантной активностью, и способ их получения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011121184A RU2011121184A (ru) | 2012-11-27 |
| RU2472794C1 true RU2472794C1 (ru) | 2013-01-20 |
Family
ID=48806510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011121184/04A RU2472794C1 (ru) | 2011-05-25 | 2011-05-25 | Новые бициклические производные пирролидинов, обладающие антиоксидантной активностью, и способ их получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2472794C1 (ru) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2707751C1 (ru) * | 2017-03-20 | 2019-11-29 | Форма Терапьютикс, Инк. | Пирролопирроловые композиции в качестве активаторов пируваткиназы (pkr) |
| US10675274B2 (en) | 2018-09-19 | 2020-06-09 | Forma Therapeutics, Inc. | Activating pyruvate kinase R |
| US11001588B2 (en) | 2018-09-19 | 2021-05-11 | Forma Therapeutics, Inc. | Activating pyruvate kinase R and mutants thereof |
| RU2810210C1 (ru) * | 2023-06-13 | 2023-12-25 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Применение диметил (3aR*,4R*,9aS*)-4-(4-метоксифенил)-2,3,8-триоксо-1-фенилтетрагидро-6H-пиразоло[1,2-a]пирроло[2,3-c]пиразол-3a,9a(1H,4H)-дикарбоксилата в качестве средства, обладающего антиоксидантной активностью |
| US12128035B2 (en) | 2021-03-19 | 2024-10-29 | Novo Nordisk Health Care Ag | Activating pyruvate kinase R |
| US12161634B2 (en) | 2019-09-19 | 2024-12-10 | Novo Nordisk Health Care Ag | Pyruvate kinase R (PKR) activating compositions |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2384579C2 (ru) * | 2005-11-04 | 2010-03-20 | Ниппон Сода Ко., Лтд. | Орто-замещенное производное анилина и антиоксидантное лекарственное средство |
-
2011
- 2011-05-25 RU RU2011121184/04A patent/RU2472794C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2384579C2 (ru) * | 2005-11-04 | 2010-03-20 | Ниппон Сода Ко., Лтд. | Орто-замещенное производное анилина и антиоксидантное лекарственное средство |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Tetrahedron Letters, v.37, No.21, 3671-3674. * |
| Tetrahedron Letters, v.37, №21, 3671-3674. * |
Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11396513B2 (en) | 2017-03-20 | 2022-07-26 | Forma Therapeutics, Inc. | Compositions for activating pyruvate kinase |
| US12071440B2 (en) | 2017-03-20 | 2024-08-27 | Novo Nordisk Health Care Ag | Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (PKR) activators |
| RU2736217C2 (ru) * | 2017-03-20 | 2020-11-12 | Форма Терапьютикс, Инк. | Пирролопирроловые композиции в качестве активаторов пируваткиназы (pkr) |
| US10836771B2 (en) | 2017-03-20 | 2020-11-17 | Forma Therapeutics, Inc. | Compositions for activating pyruvate kinase |
| RU2707751C1 (ru) * | 2017-03-20 | 2019-11-29 | Форма Терапьютикс, Инк. | Пирролопирроловые композиции в качестве активаторов пируваткиназы (pkr) |
| US11014927B2 (en) | 2017-03-20 | 2021-05-25 | Forma Therapeutics, Inc. | Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (PKR) activators |
| US11649242B2 (en) | 2017-03-20 | 2023-05-16 | Forma Therapeutics, Inc. | Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (PKR) activators |
| US11001588B2 (en) | 2018-09-19 | 2021-05-11 | Forma Therapeutics, Inc. | Activating pyruvate kinase R and mutants thereof |
| US11071725B2 (en) | 2018-09-19 | 2021-07-27 | Forma Therapeutics, Inc. | Activating pyruvate kinase R |
| US11844787B2 (en) | 2018-09-19 | 2023-12-19 | Novo Nordisk Health Care Ag | Activating pyruvate kinase R |
| US11980611B2 (en) | 2018-09-19 | 2024-05-14 | Novo Nordisk Health Care Ag | Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase R activating compound |
| US12053458B2 (en) | 2018-09-19 | 2024-08-06 | Novo Nordisk Health Care Ag | Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase R activating compound |
| US10675274B2 (en) | 2018-09-19 | 2020-06-09 | Forma Therapeutics, Inc. | Activating pyruvate kinase R |
| US12122778B2 (en) | 2018-09-19 | 2024-10-22 | Novo Nordisk Health Care Ag | Activating pyruvate kinase R |
| US12161634B2 (en) | 2019-09-19 | 2024-12-10 | Novo Nordisk Health Care Ag | Pyruvate kinase R (PKR) activating compositions |
| US12128035B2 (en) | 2021-03-19 | 2024-10-29 | Novo Nordisk Health Care Ag | Activating pyruvate kinase R |
| RU2810210C1 (ru) * | 2023-06-13 | 2023-12-25 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Применение диметил (3aR*,4R*,9aS*)-4-(4-метоксифенил)-2,3,8-триоксо-1-фенилтетрагидро-6H-пиразоло[1,2-a]пирроло[2,3-c]пиразол-3a,9a(1H,4H)-дикарбоксилата в качестве средства, обладающего антиоксидантной активностью |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2011121184A (ru) | 2012-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2472794C1 (ru) | Новые бициклические производные пирролидинов, обладающие антиоксидантной активностью, и способ их получения | |
| JP7669430B2 (ja) | セレンテラジン類似体 | |
| RU2712220C2 (ru) | Пиридины, пиримидины и пиразины в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона и их применение | |
| RU2718060C2 (ru) | Замещенные хроманы | |
| US5587509A (en) | Caged caboxyl compounds and use thereof | |
| JP2019537599A (ja) | Ｍａｌｔ１分解のための化合物 | |
| Alp et al. | A novel and one-pot synthesis of new 1-tosyl pyrrol-2-one derivatives and analysis of carbonic anhydrase inhibitory potencies | |
| JP2020504754A (ja) | 官能化ｎａｎｏｌｕｃ阻害剤 | |
| EP3548492B1 (en) | Cell impermeable coelenterazine analogues | |
| RS58461B1 (sr) | Mono- ili di-supstituisani derivati indola kao inhibitori replikacije virusa denge | |
| WO2015116806A1 (en) | Pro-substrates for live cell applications | |
| CZ283281B6 (cs) | Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů | |
| IL43735A (en) | Derivatives of gamma-glutamyl-4-nitroanilide and process for the preparation thereof | |
| JP7200102B2 (ja) | エネルギー受容体に係留されたセレンテラジン類縁体 | |
| EP3510035B1 (en) | Dual protected pro-coelenterazine substrates | |
| US10836767B2 (en) | Serum stable pro-coelenterazine analogues | |
| Corner et al. | Crystallographic and selectivity studies on the approved HIF prolyl hydroxylase inhibitors Desidustat and Enarodustat | |
| Piovan et al. | Hypervalent organochalcogenanes as inhibitors of protein tyrosine phosphatases | |
| RU2473540C1 (ru) | Амиды 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты, обладающие антиоксидантной активностью, и способ их получения | |
| Salamone et al. | Synthesis of 9-(3, 4-dioxopentyl) hypoxanthine, the first arginine-directed purine derivative: an irreversible inactivator for purine nucleoside phosphorylase | |
| Mei et al. | Biotin and biotin analogues specifically modify the fluorescence decay of avidin | |
| RU2836465C1 (ru) | Способ получения 6-бензилоксикарбонил-5-метил-7-(гет)арил-4,7-дигидроазоло[1,5-a]пиримидинов, в том числе активных в отношении вируса гриппа A/H1N1 | |
| BARONE et al. | A 2-Trifluoromethyl Analog of Thiamin1 | |
| Churchich | Binding of a fluorescent nucleotide analog to Hsc70: the effect of peptide protein interactions on the luminescence properties of the probe | |
| RU2276150C2 (ru) | Способ получения солей селенопирилия |