[go: up one dir, main page]

MD3397631T2 - 3-Azabiciclo[3.1.0] hexani substituiţi drept inhibitori de cetohexokinază - Google Patents

3-Azabiciclo[3.1.0] hexani substituiţi drept inhibitori de cetohexokinază Download PDF

Info

Publication number
MD3397631T2
MD3397631T2 MDE20181083T MDE20181083T MD3397631T2 MD 3397631 T2 MD3397631 T2 MD 3397631T2 MD E20181083 T MDE20181083 T MD E20181083T MD E20181083 T MDE20181083 T MD E20181083T MD 3397631 T2 MD3397631 T2 MD 3397631T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
compound
alkyl
pharmaceutically acceptable
azabicyclo
acceptable salt
Prior art date
Application number
MDE20181083T
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew Dowling
Dilinie Fernando
Kentaro Futatsugi
Kim Huard
Thomas Victor Magee
Brian Raymer
Andre Shavnya
Aaron Smith
Benjamin Thuma
Andy Tsai
Meihua Tu
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of MD3397631T2 publication Critical patent/MD3397631T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Aici sunt furnizaţi 3-azabiciclo [3.1.0] hexani substituiţi ca inhibitori ai cetohexokinazei, procedee pentru obţinerea compuşilor menţionaţi şi metode care cuprind administrarea compuşilor menţionaţi la un mamifer care are nevoie de aceştia.

Description

DOMENIUL INVENŢIEI
Aici sunt furnizaţi 3-azabiciclo[3.1.0]hexani substituiţi drept inhibitori de cetohexokinază, procedee pentru fabricarea compuşilor menţionaţi şi metode cuprinzând administrarea compuşilor menţionaţi la un mamifer care are nevoie de aceasta.
GENERALITĂŢI PRIVIND INVENŢIA
Diabetul constituie o preocupare de sănătate majoră din cauza creşterii prevalenţei sale şi a riscurilor asociate sănătăţii. Boala este caracterizată prin niveluri mari de glucoză în sânge care rezultă dintr-o lipsă a producerii de insulină, din acţiunea insulinei sau din ambele cauze. Sunt recunoscute două forme importante de diabet, diabet Tip 1 şi diabet Tip 2. Diabetul Tip1 (T1D) este dezvoltat atunci când sistemul imun al organismului distruge celulele beta pancreatice, singurele celule din corp care produc hormonul insulină, care reglează glucoza în sânge. Pentru a supravieţui oamenilor cu diabet Tip 1 trebuie să li se administreze insulină prin injectare sau prin intermediul unei pompe. Diabetul zaharat Tip 2 (la care se face referire în general ca T2D) debutează, în mod obişnuit, fie cu rezistenţă la insulină, fie când există insuficientă producţie de insulină pentru a menţine un nivel acceptabil al glucozei în sânge.
Cu toate că T2D este cel mai frecvent asociat cu hiperglicemia şi rezistenţa la insulină, alte boli asociate cuT2D includ rezistenţa hepatică la insulină, toleranţa diminuată la glucoză, neuropatia diabetică, nefropatia diabetică, retinopatia diabetică, obezitatea, dislipidemia, hipertensiunea, hiperinsulinemia şi boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD).
NAFLD este manifestarea hepatică a sindromului metabolic şi este un spectru de afecţiuni hepatice cuprinzând steatoza, steatohepatita non-alcoolică (NASH), fibroza, ciroza şi în cele din urmă carcinomul hepatocelular. NAFLD şi NASH sunt considerate principalele boli ale ficatului gras, deoarece ele sunt responsabile pentru cel mai mare procent al indivizilor cu lipide hepatice mari. Gravitatea NAFLD/NASH este bazată pe prezenţa lipidului, infiltratului celular inflamator, dilatării hepatocitului şi pe dimensiunea fibrozei. Cu toate că nu toţi indivizii cu steatoză progresează către NASH, un procent substanţial fac acest lucru.
Datele recente pe oameni sugerează că consumul de fructoză poate să contribuie la dezvoltarea de NAFLD/NASH (Vos, M. B. şi Lavine, J. E. (2013, Hepatology 57, 2525- 2531). Comparativ cu glucoza, fructoza creşte în mod semnificativ sinteza de lipid de novo (Stanhope, K. L., Schwarz şi colab., (2009), J Clin Invest 119, 1322-1334), a distinct characteristic of patients with NAFLD (Lambert, J. E. şi colab., (2014), Gastroenterology 146, 726-735). Studiile pe oameni au demonstrat că alimentaţia pe termen scurt cu fructoză cauzează creşterea trigliceridelor hepatice şi că îndepărtarea consumului de fructoză poate să inverseze acumularea de trigliceride hepatice (Schwarz, J. M., Noworolski şi colab., (2015), J Clin Endocrinol Metab 100, 2434-2442). Mai mult, la adolescenţii cu NAFLD, reducerea cu 50% a ingestiei de zahăr timp de 10 zile a redus trigliceridele hepatice cu 20% (Schwarz, J. M., Noworolski şi colab., (2015) PP07-3: Isocaloric Fructose Restriction for 10 Days Reduces Hepatic De Novo Lipogenesis and Liver Fat in Obese Latino and African American Children. <http://press.endocrine.org.proxy1.athensams.net/doi/abs/10.1210/endo-meetings>.2015.
OABA.6.PP07-3).
Răspândirea pe scară largă a T2D, a obezităţii şi NAFLD/NASH şi a comorbidităţilor asociate, cum ar fi bolile cardiovasculare şi accidentul vascular cerebral, au condus la dorinţa crescută atât pentru îngrijirea profilactică, cât şi pentru intervenţii terapeutice. Farmacoterapiile curente pentru T2D constau în strategia de a include agenţi care cresc secreţia insulinei, consolidează acţiunea insulinei (tiazolidinedione (TZD), biguanide), modifică metabolismul lipidului (TZD-uri, fibrate), afectează comportamentul de alimentare la nivel central, promovează excreţia urinară a glucozei (inhibitori SGLT2) şi reduce absorbţia nutrienţilor (inhibitori de lipază). Inhibarea metabolismului KHK al fructozei oferă o nouă alternativă la strategiile de tratament curente.
Cetohexokinaza (KHK) este principala enzimă în metabolismul fructozei şi catalizează conversia fructozei la fructoză-1-fosfat (F1P). KHK este exprimată ca două variante alternative de splice ARNm, denumite KHKa şi KHKc, care rezultă din splicarea alternativă a celui de la treilea exon. Afinitatea şi capacitatea KHKc pentru fosforilarea fructozei este mult mai mare decât a KHKa, aşa cum este evidenţiat printr-un Km mult mai mic (Ishimoto, Lanaspa şi colab., PNAS 109, 4320-4325, 2012). În timp ce KHKa este exprimat pretutindeni, expresia KHKc este mai mare în ficat, rinichi şi intestine, siturile primare alte metabolismului fructozei în corp (Diggle CP şi colab. (2009) J Histochem Cytochem 57:763-774; Ishimoto, Lanaspa şi colab., PNAS 109, 4320-4325, 2012). Adiţional, pierderea funcţiei mutaţiilor a fost raportată la oameni care nu au efecte adverse, cu excepţia apariţiei fructozei în urină după ingestia de zahăr.
O afecţiune mult mai gravă implicată în metabolismul fructozei este Intoleranţa Ereditară la Fructoză (HFI, OMIM #229600) care este cauzată de lipsa aldozei B (GENE: ALDOB) care este enzima responsabilă de distrugerea F1P şi se află imediat în avalul etapei în traiectoria KHK (Bouteldja N şi colab., J. Inherit. Metab. Dis. 2010 Apr;33(2):105- 12; Tolan, DR, Hum Mutat. 1995;6(3):210-8; <http://www.omim.org/entry/229600).Este> Este o tulburare rară care se estimează că afectează 1 la 20.000 de oameni şi mutaţiile conduc la acumulări de F1P, depleţie de ATP şi creşterea acidului uric, combinaţie care cauzează hipoglicemia, hiperuricemia şi acidoza lactică, printre alte deranjamente metabolice. HFI scade capacitatea corpului de a metaboliza fructoza dietetică având ca rezultat simptome acute precum vomă, hipoglicemie severă, diaree şi distres abdominal, care conduc la defecte de creştere pe termen lung, deteriorări ale ficatului şi rinichilor şi potenţial deces (Ali M şi colab., J. Med. Genet. 1998 May:35(5):353-65). Pacienţii suferă în general de-a lungul primilor ani ai vieţii înainte de a fi diagnosticaţi şi singura direcţie a tratamentului este evitarea fructozei în dietă. Aceasta este o provocare datorită prezenţei acestor macronutrienţi într-o majoritate de produse alimentare. În plus faţă de simptomele fizice, mulţi pacienţi experimentează izolare emoţională şi socială ca o consecinţă a dietei lor neobişnuite şi depun eforturi în mod constant de a adera la limitările stricte ale dietei (HFI- INFO Discussion Board, http://hfiinfo.proboards.com. <http://hfiinfo.proboards.com/>Accessed 14 December 2015). Chiar atunci când apar ca fiind nesimptomatici, unii pacienţi dezvoltă NAFLD şi boli de rinichi, care subliniază inadecvarea restricţiei dietetice auto-impuse ca singură opţiune de tratament şi nevoia medicală ridicată neîmplinită pentru această afecţiune.
În stările hiperglicemice, producerea endogenă de fructoză apare prin traiectoria poliolului, o cale prin care glucoza este convertită la fructoză cu sorbitol ca un intermediar. Activitatea acestei traiectorii creşte cu hiperglicemia. În aceste studii, autorii au demonstrat că KHK la şoareci nuli au fost protejaţi de creşterea în greutate indusă de glucoză, rezistenţa la insulină şi steatoza hepatică, sugerând faptul că, în stări hiperglicemice, fructoza produsă endogen poate contribui la rezistenţa la insulină şi la steatoză hepatică (Lanaspa, M.A. şi colab., Nature Comm. 4, 2434, 2013). Ca urmare, inhibarea KHK este anticipată a fi benefică multor boli unde sunt implicate fie modificările fructozei endogene, fie fructoza ingerată.
Rămâne o nevoie pentru un tratament administrat uşor pentru bolile cardiometabolice şi cele asociate incluzând diabet (T1D şi/sauT2D), T1D idiopatic (Tip 1b), diabet autoimun latent la adulţi (LADA), T2D cu debut timpuriu (EOD), diabet atipic cu debut în tinereţe (YOAD), diabet cu debut la maturitatea tânărului (MODY), diabet legat de malnutriţie, diabet gestaţional, hiperglicemie, rezistenţa la insulină, rezistenţa hepatică la insulină, toleranţă diminuată la glucoză, neuropatie diabetică, nefropatie diabetică, insuficienţă renală (de ex., tulburare renală acută, disfuncţie tubulară, schimbări proinflamatorii la tubulii proximali), retinopatie diabetică, disfuncţie adipocitară, depunere adipoasă viscerală, obezitate, tulburări de alimentaţie, poftă excesivă de zahăr, dislipidemie (incluzând hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, colesterol total crescut, colesterol LDL ridicat şi colesterol HDL scăzut), hiperinsulinemia, NAFLD (incluzând bolile asociate cu ar fi steatoză, NASH, fibroză, ciroză, carcinom hepatocelular) HFI, maladia arterei coronare, maladia vasculară periferică, hipertensiune, disfuncţie endotelială, flexibilitate vasculară diminuată, insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic (şi anme necroză şi apoptoză), accident vascular cerebral, accident hemoragic, accident ischemic, hipertensiune pulmonară, restenoză după angioplastie, claudicaţie intermitentă, lipemie post-prandială, acidoză metabolică, cetoză, artrită, osteoporoză, hipertrofie ventriculară stângă, boală arterială periferică, degenerare maculară, cataractă, glomeruloscleroză, insuficienţă renală cronică, sindrom metabolic, sindrom X, sindrom premenstrual, angina pectoris, tromboză, ateroscleroză, atacuri ischemice tranzitorii, restenoză vasculară, metabolism diminuat al glucozei, afecţiuni de insuficienţă de glucoză plasmatică în repaus alimentar, hiperuricemie, gută, disfuncţie erectilă, tulburări ale pielii şi ale ţesutului conjunctiv, ulceraţii ale picioarelor, colită ulcerativă, hiper apo B lipoproteinemia, Boala Alzheimer, schizofrenie, cogniţie diminuată, boală inflamatoare a colonului, colită ulcerativă, boala Crohn şi sindromul colonului iritabil.
DESENE
Figura 1 furnizează modelul PXRD al acidului liber cristalin din Exemplul 4. Figura 2 furnizează modelul PXRD al sării de sodiu cristaline din Exemplul 5. Figura 3 furnizează structurile din Exemplele din Tabelul 4.
DESCRIERE DETALIATĂ A INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă la compuşi cu Formula I
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care Y este N sau C-CN;
Z este N sau CH;
X este N sau CR3;
cu condiţia ca cel puţin unul dintre Y, Z sau X este N;
R1 este C3-7 cicloalchil sau un radical heterociclic cu 4- la 7- membri, în care radicalul heterociclic conţine 1 la 2 atomi selectaţi în mod independent dintre azot, oxigen şi sulf şi în care radicalul cicloalchil sau heterociclic are 0 la 3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchilC1-3 şi -OH, în care alchilC1-3 este substituit cu 0 la 3 atomi de halogen şi cu condiţia să nu existe mai mult de un substituent -OH; sau
N(alchilC1-3)2, NH(alchilC1-3) sau NH(C3-4cicloalchil), în care fiecare alchilC1-3 este substituit cu 0 la 1 OH;
R2 este -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS,-L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)n C(O)RC,
-L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS,\tab-L-(CH2)nSO2NHCONH2\tabsau\tab-L-
(CH2)ntetrazol-5-il; m este 0 sau 1;
n este 0 sau 1;
RN este H sau - alchilC1-3; RS este H sau - alchilC1-3; L este CH2, CHF sau CF2;
RC este -C1-4 alchiloxi, -C1-4alchiloxicarboniloxi-C1-4alchiloxi sau -C1-4alchilcarboniloxi-C1-4 alchiloxi;
R3 este H, halogen, -CN, - alchilC1-3, -Oalchil C1-3, -alchil-C1-3 substituit cu 1 la 3 atomi de halogen sau -C3-4 cicloalchil; şi
R4 este ciclopropil, ciclobutil sau - alchilC1-3 substituit cu 1 la 5 atomi de halogen, după cum permite valenţa.
O altă variantă de variantă de realizare se referă la compuşi cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care X, Y şi Z furnizează una dintre următoarele:
Altă variantă de variantă de realizare se referă la compuşi cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care
Y este N sau C-CN;
Z este N sau CH;
X este CR3;
cu condiţia ca cel puţin unul dintre Y sau Z este N;
R1 este C3-7cicloalchil sau un radical heterociclic cu 4- la 7- membri, în care radicalul heterociclic conţine 1 la 2 atomi selectaţi în mod independent dintre azot, oxigen şi sulf şi în care radicalul cicloalchil sau heterociclic are 0 la 3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchilC1-3 şi -OH, în care - alchil C1-3 este substituit cu 0 la 3 atomi F (în care halogen este F) şi cu condiţia să nu existe mai mult de un substituent -OH; sau N(alchilC1-3)2, NH(alchilC1-3) sau NH(C3-4cicloalchil), în care fiecare alchilC1-3 este substituit cu 0 la 1 OH;
R2 este -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC,
-L-(CH2)nCONHSO2RS ,-L-(CH2)nSO2NHCORS, -L-(CH2)nSO2NHCONH2\tabsau\tab-L-
(CH2)ntetrazol-5-il; m este 0 sau 1;
n este 0 sau 1;
RN este H sau -alchilC1-3; RS este H sau -alchilC1-3; L este CH2, CHF sau CF2;
RC este -C1-4alchiloxi, -C1-4alchiloxicarboniloxi-C1-4alchiloxi sau -C1-4alchilcarboniloxi-C1-4 alchiloxi;
R3 este H, halogen, -CN, -alchilC1-3, -OalchilC1-3, -alchilC1-3 substituit cu 1 la 3 atomi de halogen sau -C3-4cicloalchil; şi
R4 este - alchilC1-3 substituit cu 1 la 5 atomi de halogen, după cum permite valenţa.
Altă variantă de variantă de realizare se referă la compuşi cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care
Y este C-CN;
Z este N;
X este CR3;
R1 este C3-7 cicloalchil sau un radical heterociclic cu 4- la 7- membri, în care radicalul heterociclic conţine 1 la 2 atomi selectaţi în mod independent dintre azot, oxigen şi sulf şi în care radicalul cicloalchil sau heterociclic are 0 la 3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchilC1-3 şi -OH, cu condiţia să nu existe mai mult de un substituent - OH;
R2 este -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC,
-L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS sau -L-(CH2)ntetrazol-5-il;
m este 0 sau 1;
n este 0 sau 1;
RN este H sau - alchilC1-3; RS este H sau -alchilC1-3; L este CH2, CHF sau CF2;
RC este -C1-4 alchiloxi, -C1-4alchiloxicarboniloxi-C1-4alchiloxi sau -C1-4alchilcarboniloxi-C1-4 alchiloxi;
R3 este H, halogen, -CN, - alchilC1-3, -OalchilC1-3, alchil-C1-3 substituit cu 1 la 3 atomi de halogen sau -C3-4 cicloalchil; şi
R4 este - alchilC1-3 substituit cu 1 la 5 atomi de halogen, după cum permite valenţa.
Altă variantă de variantă de realizare se referă la compuşi cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care
Y este N;
Z este N;
X este CR3;
R1 este C3-7 cicloalchil sau un radical heterociclic cu 4- la 7- membri, în care radicalul heterociclic conţine 1 la 2 atomi selectaţi în mod independent dintre azot, oxigen şi sulf şi în care radicalul cicloalchil sau heterociclic are 0 la 3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre - alchilC1-3 şi -OH, cu condiţia să nu existe mai mult de un substituent - OH;
R2 este -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC,
-L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS sau -L-(CH2)ntetrazol-5-il;
m este 0 sau 1;
n este 0 sau 1;
RN este H sau -alchilC1-3; RS este H sau -alchilC1-3; L este CH2, CHF sau CF2;
RC este -C1-4alchiloxi, -C1-4alchiloxicarboniloxi-C1-4alchiloxi sau -C1-4alchilcarboniloxi-C1-4 alchiloxi;
R3 este H, halogen, -CN, -alchilC1-3, -OalchilC1-3, -alchilC1-3 substituit cu 1 la 3 atomi de halogen sau -C3-4cicloalchil; şi
R4 este - alchilC1-3 substituit cu 1 la 5 atomi de halogen, după cum permite valenţa.
Altă variantă de realizare se referă la compuşi cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care
Y este N sau C-CN;
Z este N sau CH;
X este CR3;
cu condiţia ca unul dintre Y sau Z este N;
R1 este C3-7cicloalchil sau un radical heterociclic cu 4- la 7- membri, în care radicalul heterociclic conţine 1 la 2 atomi selectaţi în mod independent dintre azot, oxigen şi sulf şi în care radicalul cicloalchil sau heterociclic are 0 la 3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre - alchilC1-3 şi -OH, cu condiţia să nu existe mai mult de un substituent - OH;
R2 este -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)Rc,
-L-(CH2)nCONHSO2RS ,-L-(CH2)nSO2NHCORS sau -L-(CH2)ntetrazol-5-il;
m este 0 sau 1;
n este 0 sau 1;
RN este H sau -CH3; RS este H sau -CH3;
L este CH2, CHF sau CF2;
RC este -C1-4 alchiloxi, -C1-4alchiloxicarboniloxi-C1-4alchiloxi sau -C1-4alchilcarboniloxi-C1-4 alchiloxi;
R3 este H, -CI, -CH3, -CH2CH3, -O-CH3, ciclopropil sau CN; şi R4 este -CF3, -CHF2 sau -CF2CH3.
Altă variantă de realizare se referă la oricare altă variantă de realizare discutată aici privitoare la compuşii cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care RN este H sau -CH3.
Altă variantă de realizare se referă la oricare altă variantă de realizare discutată aici privitoare la compuşii cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care RS este H sau -CH3.
Altă variantă de realizare se referă la oricare altă variantă de realizare discutată aici privitoare la compuşii cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care R2 este -CH2CO2H (n este 0 şi L este CH2). Altă variantă de realizare se referă la oricare altă variantă de realizare discutată aici privitoare la compuşii cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care R2 este -CH2CO2H, -CH2CO2CH3 sau
-CH2CO2CH2CH3 (n este 0, RC este OCH3 sau OCH2CH3, când este prezent, şi L este CH2). Altă variantă de realizare se referă la oricare altă variantă de realizare discutată aici privitoare la compuşii cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care R2 este -CH2CH2CO2H, -CH2CH2CO2CH3 sau -CH2CH2CO2CH2CH3 (n este 1, RC este
OCH3 sau OCH2CH3, când este prezent, şi L este CH2).
Altă variantă de realizare se referă la oricare altă variantă de realizare discutată aici privitoare la compuşii cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care R2 este -(L)m-CON(RN)2, -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nSO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, - L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS sau -L-(CH2)ntetrazol-5-il.
Altă variantă de realizare se referă la oricare altă variantă de realizare discutată aici privitoare la compuşii cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care R3 este H, -CI, -CH3, -CH2CH3, -O-CH3, ciclopropil sau CN.
Altă variantă de realizare se referă la oricare altă variantă de realizare discutată aici privitoare la compuşii cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care R4 este -CF3, -CHF2 sau -CF2CH3.
Altă variantă de realizare se referă la oricare altă variantă de realizare discutată aici privitoare la compuşii cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care R1 este ciclobutil (C4cicloalchil) având 0 la 3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre -CH3 şi -OH, cu condiţia să nu existe mai mult de un substituent -OH.
Altă variantă de realizare se referă la oricare altă variantă de realizare discutată aici privitoare la compuşii cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care R1 este un radical heterociclic cu 4- la 7- membri selectat dintre azetidin-1-il, pirolidin-1-il,şi piperidin-1-il (R1 fiind un radical heterociclic cu 4- la 7- membri) având 0 la 3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre -CH3 şi -OH, cu condiţia să nu existe mai mult de un substituent -OH.
O variantă de realizare preferată se referă la compuşi cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care X, R2, m, n, RN, RS, L, RC, R3 şi R4 au oricare
semnificaţia descrisă aici, în care R1 este azetidin-1-il, pirolidin-1-il şi piperidin-1-il având 0 la 2 substituenţi -CH3 şi având 0 la 1 substituent -OH şi în care Y este C-CN şi Z este N sau Y şi Z sunt fiecare N.
Altă variantă de realizare preferată se referă la compuşi cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care X, R2, m, n, RN, RS, L, RC, R3 şi R4 au oricare semnificaţia descrisă aici, în care R1 este azetidin-1-il, având 1 la 2 substituenţi -CH3 şi având 0 la 1 substituent -OH şi în care Y este C-CN şi Z este N sau Y şi Z sunt fiecare N.
Altă variantă de realizare se referă la compuşi cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care Y este C-CN şi Z este N sau Y şi Z sunt fiecare N.
Altă variantă de realizare a invenţiei se referă la compuşi cu Formula I(a)
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care substituentul R2 pe azabiciclo[3.1.0]hex-6-il şi atomii de H la puntea de atomi de carbon sunt în acelaşi plan şi în care X, Y, Z, R2, m, n, RN, RS, L, RC, R3 şi R4 au oricare semnificaţie descrisă aici.
Altă variantă de realizare a invenţiei se referă la compuşii cu Formula I(b)
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care substituentul R2 pe azabiciclo[3.1.0]hex-6-il şi atomii de H la puntea de atomi de carbon sunt în acelaşi plan şi în care X, Y, Z, R2, m, n, RN, RS, L, RC, R3 şi R4 au oricare semnificaţiile descrise aici.
Termenul "alchil", aşa cum s-a utilizat aici, semnifică o grupare de hidrocarbură monovalentă cu catenă liniară sau ramificată cu formula -CnH(2n+1). Exemple nelimitative includ metil, etil, propil, butil, 2-metil-propil, 1,1-dimetiletil, pentil şi hexil.
Termenul "cicloalchil", aşa cum s-a utilizat aici, semnifică o grupare de hidrocarbură monovalentă ciclică, cu formula -CnH(2n-1) conţinând cel puţin trei atomi de carbon. Exemple nelimitative includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil şi ciclohexil.
Termenul "alchiloxi", aşa cum s-a utilizat aici, semnifică un substituent alchil ataşat printr-un atom de oxigen. Exemple nelimitative includ metoxi, etoxi, propoxi şi butoxi.
Termenul "alchiloxicarboniloxi", aşa cum s-a utilizat aici, semnifică o grupare alcoxi ataşată printr-o grupare carbonil (-CO-). Exemple nelimitative includ metoxicarbonil, etoxicarbonil şi propoxicarbonil.
Termenul "alchilcarboniloxi", aşa cum s-a utilizat aici, semnifică o grupare alchil ataşată printr-o grupare carboniloxi (-C(=O)-O-). Exemple reprezentative includ metilcarboniloxi, etilcarboniloxi şi terţ-butilcarboniloxi.
Termenul "alchiloxicarboniloxi-alchiloxi", aşa cum s-a utilizat aici, semnifică o grupare alchil oxicarboniloxi ataşată printr-o grupare alchiloxi.
Termenul "halogen", aşa cum s-a utilizat aici, se referă la F, Cl, Br, I.
Termenul "radical heterociclic", aşa cum s-a utilizat aici, se referă la o grupare cicloalchil având 4 la 7 atomi de carbon în care una sau mai multe dintre grupările metilen din ciclu (-CH2-) a(au) fost înlocuită(e) cu o grupare selectată dintre -O-, -S- sau -N-, unde sunt satisfăcute cerinţele de valenţă pentru -N- cu H sau unde este un punct de ataşare.
Prescurtările obişnuite utilizate aici:
ADP este adenozin difosfat; ATP este adenozin trifosfat; CDCl3 este deuterocloroform; CO2Et este carboxilat de etil; DCM este diclorometan;
DIPEA este N,N-diizopropiletilamină; DMF este dimetilformamidă;
DMSO este dimetilsulfoxid; EtOAc este acetat de etil;
H sau h sau hr este pentru oră(ore);
HEPES este acid 4-(2-hidroxietil)-1-piperazin etansulfonic; KCI este clorură de potasiu;
Min este pentru minut(e);
MgCl2 este clorură de magneziu; NaHCO3 este bicarbonat de sodiu; Na2SO4 este sulfat de sodiu
NADH este nicotinamidă adenin dinucleotidă (forma redusă) NAD+ este nicotinamidă adenin dinucleotidă (forma oxidată) PEP este fosfoenolpiruvat;
RT sau rt este temperatura camerei; TCEP este tris(2-carboxietil)fosfină; TFA este acid trifluoroacetic;
THF este tetrahidrofuran.
O altă variantă de realizare se referă la compuşii cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care fiecare compus este selectat în mod independent de la oricare unul sau mai multe Exemple furnizate aici.
O cale de realizare a invenţiei este de a administra un compus cu Formula (I) sub forma unui promedicament. Astfel, anumiţi derivaţi ai unui compus cu Formula (I), care pot avea o activitate farmacologică mică sau deloc ei însuşi, pot, când sunt administraţi în sau pe corp, vor putea fi convertiţi într-un compus cu Formula (I) având activitatea dorită, de exemplu, prin scindare hidrolitică, în particular, prin scindare hidrolitică promovată de enzima esterază sau peptidază. Astfel de derivaţi sunt denumiţi 'promedicamente'. Informaţii suplimentare asupra utilizării promedicamentelor pot fi găsite în 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems', Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi şi W. Stella) şi în 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Pot fi făcute referinţe de asemenea la Nature Reviews/Drug Discovery, 2008, 7, 355 and Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2007, 10, 550.
Promedicamentele care sunt dezvăluite aici, pot fi produse, de exemplu, prin înlocuirea funcţionalităţilor potrivite prezente în compuşii cu Formula (I) cu anumite resturi cunoscute specialiştilor în domeniu ca 'pro-resturi', aşa cum este descris, de exemplu, in Design of Prodrugs' by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Astfel, un promedicament este (a) un derivat esteric sau amidic al unui acid carboxilic într-un compus cu Formula (I); (b) un derivat esteric, carbonat, carbamat, fosfat sau eteric al unei grupări hidroxil într-un compus cu Formula (I); (c) un derivat amidic, iminic, carbamat sau aminic al unei grupări aminice într-o formă a unui compus cu Formula (I); (d) un derivat tioesteric, tiocarbonat, tiocarbamat sau sulfură al unei grupări tiolice într-un compus cu Formula (I); sau (e) un derivat oximic sau iminic al unei grupări carbonilice într-un compus cu Formula (I).
Câteva exemple specifice de promedicamente descrise aici includ unde R2 este -L- (CH2)nC(O)RC. Următoarele furnizează mai multe date generale de ghidare privind promedicamentele din această invenţie:
(i) unde compusul cu Formula (1) conţine o funcţionalitate de acid carboxilic (-COOH), un ester al acestuia, cum ar fi un compus în care hidrogenul funcţionalităţii de
acid carboxilic a compusului cu Formula (I) este înlocuit prin alchilC1-8 (de ex. etil) sau (alchilC1-8)C(=O)OCH2- (de ex. tBuC(=O)OCH2-);
(ii) unde compusul cu Formula (1) conţine o funcţionalitate alcool (-OH), un ester al acestuia, cum ar fi un compus în care hidrogenul din funcţionalitatea alcoolică a compusului cu Formula (I) este înlocuit prin -CO(alchilC1-8) (de ex. metilcarbonil) sau alcoolul este esterificat cu un aminoacid; (iii) unde compusul cu Formula (1) conţine o funcţionalitate alcoolică (-OH), un eter al acestuia, cum ar fi un compus în care hidrogenul din funcţionalitatea alcoolică a compusului cu Formula (I) este înlocuit prin (alchilC1-8)C(=O)OCH2- sau
-CH2OP(=O)(OH)2;
(iv) unde compusul cu Formula (1) conţine o funcţionalitate alcoolică (-OH), un fosfat al acestuia, cum ar fi un compus în care hidrogenul din funcţionalitatea alcoolică a compusului cu Formula (I) este înlocuit prin -P(=O)(OH)2 sau -P(=O)(ONa)2 sau
-P(=O)(O-)2Ca2+;
(v) unde compusul cu Formula (1) conţine o funcţionalitate amino primară sau secundară (-NH2 sau -NHR unde R ≠ H), o amidă a acestuia, de exemplu, un compus în care, după caz, unul sau ambii hidrogeni ai funcţionalităţii aminice a compusului cu Formula (I) este/sunt înlocuit(ţi) prin (C1-10)alcanoil, -COCH2NH2 sau gruparea aminică este derivatizată cu un aminoacid; (vi) unde compusul cu Formula (1) conţine o funcţionalitate amino primară sau secundară (-NH2 sau -NHR unde R ≠ H), o amină a acestuia, de exemplu, un compus în care, după caz, unul sau ambii hidrogeni ai funcţionalităţii aminice a compusului cu Formula (I) este/sunt înlocuit(ţi) prin -CH2OP(=O)(OH)2.
Anumiţi compuşi cu Formula (I) pot să acţioneze ei înşişi ca promedicamente ale altor compuşi cu Formula (I). Este de asemenea posibil ca doi compuşi cu Formula (I) să fie uniţi împreună sub forma unui promedicament. În anumite circumstanţe, un promedicament al unui compus cu Formula (I) poate fi creat prin legarea internă a două grupări funcţionale într-un compus cu Formula (I), de exemplu pentru formarea unei lactone.
Aşa cum s-a descris aici, termenul "Formula I" se poate referi la un " compus(şi) al(ai) invenţiei," " compus(şi) al(ai) prezentei invenţii", " invenţia" şi "compus cu Formula I." Astfel de termeni sunt folosiţi interschimbabil. Mai mult, se intenţionează ca variantele de realizare discutate aici cu referire la Formula I să se refere de asemenea la compuşii cu Formula I(a) sau Formula I(b). Astfel de termeni sunt de asemenea definiţi pentru a include toate formele compusului cu Formula I, incluzând hidraţi, solvaţi, clatraţi,
stereoizomeri, izomeri geometrici, forme cristaline (incluzând co-cristale) şi forme non- cristaline, izomorfe, polimorfe şi tautomerii acestora. De exemplu, compuşii invenţiei, sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, pot să existe în forme nesolvatate sau solvatate. Când solventul sau apa este legat(ă) strâns, complexul va fi unul stoichiometric bine definit independent de umiditate. Când, dimpotrivă, solventul sau apa este slab legat(ă), precum în solvaţii de canal şi compuşii higroscopici, conţinutul de solvent/apă va fi dependent de umiditate şi de condiţiile de uscare. În astfel de cazuri regula va fi non- stoichiometria.
Un sistem de clasificare acceptat recent pentru hidraţii organici este unul care defineşte hidraţii izolaţi la situs, hidraţi de canal sau hidraţi coordonaţi metal-ion - vezi Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Hidraţii izolaţi la situs sunt unii în care moleculele de apă sunt izolate de contactul direct unele cu altele prin intervenţia moleculelor organice. În hidraţii de canal, moleculele de apă se află în canalele reţelei, unde ele sunt alături de alte molecule de apă. În hidraţii coordonaţi metal-ion, moleculele de apă sunt legate la un ion metalic.
Când solventul sau apa este legat(ă) strâns, complexul va fi unul stoichiometric bine definit independent de umiditate. Când, dimpotrivă, solventul sau apa este slab legat(ă), precum în solvaţii de canal şi compuşii higroscopici, conţinutul de solvent/apă va fi dependent de umiditate şi de condiţiile de uscare. În aceste cazuri regula va fi non- stoichiometria.
De asemenea, în cadrul invenţiei sunt incluşi complecşii multi-componente (alţii decât sărurile şi solvaţii) în care, medicamentul şi cel puţin un alt component sunt prezenţi în cantităţi stoichiometrice sau nestoichiometrice. Complecşii de acest tip includ clatraţii (complecşi de incliziune medicament-gazdă) şi co-cristalele. Ultimile sunt în mod caracteristic definite drept complecşi cristalini de constituenţi moleculari neutri care sunt legaţi împreună prin interacţiuni necovalente, dar ar putea să fie de asemenea un complex dintr-o moleculă neutră şi o sare. Co-cristalele pot fi preparate prin cristalizare în topitură, prin recristalizare din solvenţi sau prin măcinarea fizică a componentelor împreună - vezi Chem Commun, 17, 1889-1896, de O. Almarsson şi M. J. Zaworotko (2004). Pentru o trecere în revistă generală a complecşilor multi-componente, de văzut J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, de Haleblian (August 1975).
Compuşii invenţiei pot să conţină centri asimetrici sau chirali şi de aceea, ei există sub diferite forme stereoizomere. În lipsa altor precizări, se intenţionează ca toate formele stereoizomere ale compuşilor invenţiei, precum şi amestecurile acestora, incluzând amestecurile recemice, constituie parte a prezentei invenţii. În plus, invenţia cuprinde toţi
izomerii geometrici. De exemplu, dacă un compus al invenţiei încorporează o legătură dublă sau un nucleu condensat, atât formele cis- cât şi trans-, precum şi amestecurile, sunt cuprinse în sfera de protecţie a invenţiei.
Amestecurile diastereoizomere pot fi separate în diastereoizomerii lor individuali pe baza diferenţelor lor fizico-chimice prin metode bine cunoscute specialiştilor în domeniu, precum cromatografie şi/sau cristalizare funcţională. Enantiomerii pot fi separaţi prin convertirea amestecului enantiomeric într-un amestec diastereomeric prin reacţia cu un compus optic activ potrivit (de ex. auxiliar chiral cum ar fi un alcool chiral sau clorură acidă Mosher), separarea diastereoizomerilor şi convertirea (de ex. hidrolizare) diastereo- izomerilor individuali la enantiomerii puri corespunzători. Enantiomerii pot să fie, de asemenea, separaţi prin utilizarea unei coloane HPLC chirale. În mod alternativ, stereoizomerii specifici pot fi sintetizaţi utilizând o materie primă optic activă, prin sinteză asimetrică utilizând reactivi optic activi, substraturi, catalizatori sau solvenţi sau prin convertirea unui stereoizomer în altul prin transformare asimetrică.
Unde compuşii invenţiei posedă unul sau mai mulţi centri stereogenici şi când nu este dată stereochimia ca denumire sau structură, se subînţelege că denumirea sau structura se intenţionează să cuprindă toate formele compusului, incluzând forma racemică. Unde compuşii invenţiei posedă doi sau mai mulţi centri stereogenici şi stereochimia absolută sau relativă este dată în denumire, desemnarea R şi S se referă respectiv la fiecare centru stereogenic în ordinea numerică crescătoare (1, 2, 3, etc.) conform schemelor numerelor convenţionale IUPAC pentru fiecare moleculă. Centrii stereogenici ai moleculelor pot fi reprezentaţi prin combinaţii alternante multiple de pene solide şi pene discontinue. Multe Exemple furnizate aici pot să includă un sistem de inel
3.1.0 cu mezo stereochimie, aşa cum s-a definit în regulile pentru denumiri IUPAC sau prin convenţiile Cahn-Ingold-Prelog, care au fost utilizate la denumirile din Exemple şi intermediari şi utilizând ChemBioDraw Ultra 14.0.0.117 şi/sau ACD/Name Software v12.0. Este de notat că legăturile pot să fie sub formă de pene sau de linii discontinue în timp ce reprezintă aceeaşi stereochimie, de ex., se compară, Exemplele 1 şi 54, datorită rotaţiei la legătură dintre azotul din restul 3.1.0 şi miezul restului şi care poate de asemenea să apară între legătura dintre restul miezului şi R1, unde restul miezului este piridinil, pirimidinil sau triazinil, depinzând de definiţiile lui X, Y şi Z.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, aşa cum s-a definit în oricare dintre realizările descrise aici, în amestec cu cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic.
Prezenta invenţie furnizează oricare sau combinaţii de :
o metodă de tratare a unei boli pentru care este indicat un inhibitor de KHK, la un subiect care necesită un astfel de tratament, cuprinzând administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula I, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia;
utilizarea unui compus cu Formula I, sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, pentru fabricarea unui medicament pentru tratare unei boli pentru care este indicat un inhibitor de KHK;
un compus cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare ca medicament;
un compus cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în tratamentul unei boli pentru care este indicat un inhibitor de KHK;
o compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un excipient acceptabil farmaceutic;
o compoziţie farmaceutică pentru tratamentul unei boli pentru care este indicat un inhibitor de KHK, cuprinzând un compus cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
După cum s-a utilizat aici, tratamentul unei boli pentru care este indicat un inhibitor de KHK semnifică faptul că cel puţin un compus cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este administrat(ă) unui pacient care necesită un astfel de tratament sau este utilizat pentru preparare unui medicament pentru a trata un pacient care necesită acesta, prin inhibarea KHK şi metabolismul ulterior al fructozei, pentru a trata o boală, tulburare, afecţiune sau comorbidităţile asociate (la care se face referire aici în general ca boală) selectate dintre oricare sau mai multe din următoarele : T1D, T2D, T1D idiopatic, LADA, EOD, YOAD, MODY, diabet legat de malnutriţie, diabet gestaţional, hiperglicemie, rezistenţă la insulină, rezistenţă hepatică la insulină, toleranţă diminuată la glucoză, neuropatie diabetică, nefropatie diabetică, insuficienţă renală, tulburare renală acută, disfuncţie tubulară, schimbări proinflamatorii la tubulii proximali, retinopatie diabetică, disfuncţie adipocitară, depunere de adipoză viscerală, obezitate, tulburări de alimentaţie, poftă excesivă de zahăr, dislipidemie, hiperlipidemie, hipertrigliceridemie, colesterol total crescut, colesterol LDL ridicat, colesterol HDL scăzut, hiperinsulinemia, NAFLD, steatoză, NASH, fibroză, ciroză, carcinom hepatocelular, HFI, maladia arterei coronare, maladia vasculară periferică, hipertensiune, disfuncţie endotelială, flexibilitate vasculară diminuată, insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic, accident vascular cerebral, accident hemoragic, accident ischemic, hipertensiune pulmonară, restenoză
după angioplastie, claudicaţie intermitentă, lipemie post-prandială, acidoză metabolică, cetoză, artrită, osteoporoză, hipertrofie ventriculară stângă, boală arterială periferică, degenerare maculară, cataractă, glomeruloscleroză, insuficienţă renală cronică, sindrom metabolic, sindrom X, sindrom premenstrual, angina pectoris, tromboză, ateroscleroză, atacuri ischemice tranzitorii, restenoză vasculară, metabolism diminuat al glucozei, afecţiuni de insuficienţă de glucoză plasmatică în repaus alimentar, hiperuricemie, gută, disfuncţie erectilă, tulburări ale pielii şi ale ţesutului conjunctiv, ulceraţii ale picioarelor, colită ulcerativă, hiper apo B lipoproteinemie, Boala Alzheimer, schizofrenie, cogniţie diminuată, boala inflamatoare a colonului, colită ulcerativă, boala Crohn şi sindromul colonului iritabil.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează o metodă de tratare a unei boli selectate dintre oricare sau mai multe din următoarele: T1D, T2D, rezistenţă la insulină, boală de rinichi, tulburare acută a rinichiului, disfuncţie tubulară, schimbări proinflamatorii la tubulii proximali, disfuncţie adipocitară, depunere de adipoză viscerală, obezitate, tulburări de alimentaţie, poftă excesivă de zahăr, dislipidemie, hiperlipidemie, hipertrigliceridemie, colesterol total crescut, colesterol LDL ridicat, colesterol HDL scăzut, NAFLD, steatoză, NASH, fibroză, ciroză, carcinom hepatocelular, HFI, hipertensiune, disfuncţie endotelială, sindrom metabolic, hiperuricemia şi gută.
Invenţia se referă de asemenea la o compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, aşa cum s-a definit în oricare dintre variantele de realizare descrise aici, pentru utilizare în tratamentul oricăreia sau mai multor boli discutate aici.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, aşa cum s-a definit în oricare dintre realizările descrise aici, în amestec cu un excipient acceptabil farmaceutic.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus cu Formula I, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, aşa cum s-a definit în oricare dintre realizările descrise aici, în amestec cu cel puţin un alt agent terapeutic descris aici.
Fraza "cantitate eficientă terapeutic" se referă la o cantitate dintr-un compus al invenţiei care (i) tratează sau previne respectiva boală, (ii) atenuează, ameliorează sau elimină unul sau mai multe simptome ale respectivei boli sau (iii) previne sau întârzie apariţia unuia sau mai multor simptome ale respectivei boli descrise aici.
Termenul "mamifer" se referă la animale cu sânge cald, incluzând oamenii (bărbaţi sau femei) şi animale de companie (de ex. câini, pisici, cai, etc.) şi alte animale incluzând cobai, şoareci, şobolani, gerbile, bovine, capre, oi, maimuţe şi cimpanzei.
Termenul "pacient" este o referinţă alternativă pentru mamifer.
Fraza "acceptabil farmaceutic" indică faptul că substanţa sau compoziţia trebuie să fie compatibilă chimic şi/sau toxicologic cu alte ingrediente din formulare şi/sau cu mamiferul tratat cu aceasta.
Termenii "tratare", "trata" sau "tratament" cuprind atât tratamente preventive, cum şi anume profilactic, cât şi cel paliativ, şi anume uşurare, atenuare sau încetinire a evoluţiei bolii pacientului sau a oricărei deteriorări a ţesutului asociată cu boala.
Prezenta invenţie include toţi compuşii marcaţi izotopic acceptabili farmaceutic cu Formula I în care unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi cu atomi având acelaşi număr atomic dar o masă atomică sau un număr de masă diferit de masa atomică sau de numărul de masă găsit în mod uzual în natură.
Exemple de izotopi adecvaţi pentru includere în compuşii invenţiei includ izotopii de hidrogen, cum ar fi 2H şi 3H, carbon, cum ar fi 11C, 13C şi 14C, clor, cum ar fi 36Cl, fluor, cum ar fi 18F, iod, cum ar fi 123I şi 125I, azot, cum ar fi 13Nşi 15N, oxigen, cum ar fi 15O, 17O şi 18O.
Anumiţi compuşi marcaţi izotopic cu Formula I, de exemplu, aceia care încorporează un izotop radioactiv, sunt utili în studiile de distribuţie a medicamentului/substratului de ţesut. Izotopii radioactivi de tritiu, adică 3H şi atomul de carbon-14, adică 14C, sunt deosebit de utili în acest scop din perspectiva uşurinţei lor de încorporare şi a mijloacelor de detectare la îndemână.
Substituţia cu izotopi mai grei, cum ar fi deuteriu, adică 2H, poate oferi anumite avantaje terapeutice care rezultă din stabilitatea metabolică mai mare, de exemplu, creşterea timpului de înjumătăţire in vivo sau cerinţele de dozare reduse şi, prin urmare, poate fi preferat în anumite circumstanţe.
Substituţia cu izotopi care emit pozitroni, cum ar fi 11C, 18F, 15O şi 13N poate fi utilă în studiile prin Tomografie cu Emisie de Pozitroni (PET) pentru examinarea ocupării receptorului în substrat.
Compuşii marcaţi izotopic cu Formula (I) pot fi preparaţi, în general, prin tehnici convenţionale cunoscute specialiştilor în domeniu sau prin procedee analoage celor descrise în Exemplele şi Preparările însoţitoare utilizând un reactiv marcat izotopic corespunzător în locul reactivilor nemarcaţi utilizaţi anterior.
AGENŢI DE COMBINAŢIE
Compuşii prezentei invenţii pot fi utilizaţi singuri sau în combinaţie cu alţi agenţi terapeutici, în tratamentul diferitelor afecţiuni sau boli. Compusul(şii) prezentei invenţii şi alt(ţi) agent(ţi) terapeutici pot fi administraţi simultan (fie în aceeaşi formă de dozaj, fie în forme de dozaj separate) sau secvenţial.
Administrarea a doi sau mai mulţi compuşi "in combinaţie" semnifică faptul că doi compuşi sunt administraţi destul de aproape în timp astfel încât prezenţa unuia să modifice efectele celuilalt. Cei doi sau mai mulţi compuşi pot fi administraţi simultan, concurent sau succesiv. Adiţional, administrarea simultană poate fi realizată prin amestecarea compuşilor înainte de administrare sau prin administrarea compuşilor în acelaşi moment dar ca forme de dozaj separate, în acelaşi loc sau în diferite locuri pentru administrare.
În altă variantă de realizare, compuşii acestei invenţii sunt co-administraţi cu unul sau mai mulţi agent(ţi) terapeutic(i), aşa cum s-a descris aici. Agenţii din combinaţie sunt administraţi unui mamifer, într-o cantitate eficientă terapeutic pentru a trata bolile descrise aici.
Fraza "administrare concurentă," "co-administrare," " administrare simultană" şi "administrat în mod simultan" semnifică faptul că compuşii sunt administraţi în combinaţie.
Într-o altă variantă de realizare a prezentei invenţii, un compus cu Formula I poate fi co-administrat cu un agent antiobezitate unde agentul antiobezitate este selectat din grupul constând din inhibitori MPT selectivi pentru intestin (de ex., dirlotapide, mitratapide şi implitapide, R56918 (CAS Nr. 403987 şi CAS Nr. 913541-47-6)), antagonişti de colecistokinină-A (CCK-A) (de ex., N-benzil-2-[4-(1H-indol-3-ilmetil)-5-oxo-1-fenil-4,5- dihidro-2,3,6,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-6-il]-N-izopropil-acetamidă descrisă în Publicaţia PCT Nr. WO 2005/116034 sau Publicaţia US Nr. 2005-0267100 A1), agonişti 5HT2c (de ex., lorcaserin), agonist MCR4 (de ex., compuşii descrişi în US 6.818.658), inhibitor de lipază (de ex., Cetilistat), PYY3-36 (aşa cum s-a utilizat aici "PYY3-36" include analogi, cum ar fi PYY3-36 pegilat de ex., cei descrişi în Publicaţia US 2006/0178501), antagonişti opioizi (de ex., naltrexonă), combinaţii de naltrexonă cu buproprion, oleoil- estronă (CAS Nr. 180003-17-2), obinepitidă (TM30338), pramlintidă (Symlin®), tesofensină (NS2330), leptin, liraglutidă, bromocriptină, inhibitori de lipază (cum ar fi tetrahidrolipstatină, adică orlistat), exenatidă (Byetta®), AOD-9604 (CAS Nr. 221231-10-3) şi sibutramină.
Alţi agenţi antiobezitate includ inhibitori de 11β-hidroxi steroid dehidrogenază-1 (11β-HSD tip 1), inhibitor de stearoil-CoA desaturază-1 (SCD-1), inhibitori de recaptare de
monoamină (cum ar fi sibutramină), agenţi simpatomimetici, agonişti β3 adrenergic, agonişti dopaminici (cum ar fi bromocriptină), analogi de hormon de stimulare de melanocit, antagonişti de hormon de concentrare de melanină, leptină (proteină OB), analogi de leptină, agonişti de leptină, antagonişti de galanină, agenţi anorectici (cum ar fi un agonist bombesină), antagonişti de neuropeptide-Y (de ex., antagonişti NPY Y5), agenţi tiromimetici, dehidroepiandrosteronă sau un analog al acesteia, agonişti sau antagonişti de glucocorticoid, antagonişti de orexină, agonişti de peptidă-1 asemănători glucagonului, factori ciliari neurotrofici (cum ar fi Axokine™ disponibil de la Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY and Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), inhibitori de proteină înrudită cu agouti umană (AGRP), antagonişti de ghrelină, antagonişti sau agonişti inverşi de histamină 3, agonişti de neuromedin U, inhibitori de MTP/ApoB (de ex., inhibitori MTP selectivi pentru intestin), antagonist de orexină, combinaţii de naltrexonă cu buproprion şi alte asemenea.
Într-o altă variantă de realizare a prezentei invenţii, un compus cu Formula I poate fi co-administrat cu un agent antidiabetic, unde agentul antidiabetic este selectat din grupul constând dintr-un inhibitor de acetil -CoA carboxilază- (ACC) (de ex., cei descrişi în WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 şi WO2008065508), un inhibitor de
diacilglicerol O-aciltransferază 1 (DGAT-1) (de ex., cei descrişi în WO09016462 sau WO2010086820, AZD7687 sau LCQ908), inhibitori de monoacilglicerol O- aciltransferază, un inhibitor de fosfodiesterază (PDE)-10, un activator AMPK, o sulfoniluree (de ex., acetohexamidă, cloropropamidă, diabineză, glibenclamidă, glipizidă, gliburidă, glimepiridă, gliclazidă, glipentidă, gliquidonă, glisolamidă, tolazamidă şi tolbutamidă), un inhibitor de meglitinidă, un inhibitor de α-amilază (de ex., tendamistat, trestatin şi AL-3688), un inhibitor de α-glucozid hidrolază (de ex., acarboză), un inhibitor de α-glucozidază (de ex., adipozină, camigliboză, emiglitat, miglitol, vogliboză, pradimicin-Q şi salbostatină), un agonist PPARγ (de ex., balaglitazonă, ciglitazonă, darglitazonă, englitazonă, isaglitazonă, pioglitazonă şi rosiglitazonă), un agonist PPAR α/γ (de ex., CLX- 0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767, SB-219994
şi saroglitazar), o biguanidă (de ex., metformin), un antagonist de receptor de glucagon, un modulator de peptidă 1 asemănător glucagonului (GLP-1) cum ar fi un agonist (de ex., exendin-3, exendin-4, ZYOG-1şi TTP273), liraglutidă (Victoza®), albiglutidă, exenatidă (Byetta®, Bydureon®), albiglutidă, lixisenatidă, dulaglutidă, semaglutidă (NN-9924), TTP- 054, un inhibitor de protein tirozin fosfatază-1B (PTP-1B) (de ex., trodusquemină, extract de hirtiosal şi compuşi descrişi de Zhang, S. şi colab., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)), activator SIRT-1 (de ex., resveratrol, GSK2245840 sau GSK184072), un
inhibitor de dipeptidil peptidează IV (DPP-IV) (de ex., cei din WO2005116014, sitagliptin, vildagliptin, alogliptin, dutogliptin, linagliptin şi saxagliptin), un secreatagog de insulină, un inhibitor de oxidare de acizi graşi, un antagonist A2, un inhibitor de c-jun amino-terminal kinază (JNK), activatori de glucokinază (GKa) (de ex. cei din WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482, TTP-399, TTP-355, TTP-547,
AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 sau GKM-001), insulină şi analogi de insulină ai acesteia, un mimetic de insulină, un inhibitor de glicogen fosforilază (de ex. GSK1362885), un agonist de receptor VPAC2, inhibitori de SGLT2 (de ex., aceia descrişi în E.C. Chao şi colab., Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (Iulie 2010) incluzând dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin, tofogliflozin (CSG452), ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 şi LX4211 în aceeaşi măsură aceia din WO2010023594), un modulator de receptor de glucagon, ca aceia descrişi în Demong, D.E. şi colab., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137; modulatori de GPR119 (de ex., agonişti particulari, cum ar fi aceia descrişi în WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, Jones, R.M. şi colab., in Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170 (de ex. MBX-2982, GSK1292263, APD597 şi PSN821)), derivaţi sau analogi de FGF21 (de ex., aceia descrişi în Kharitonenkov, A. şi colab., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364), modulatori de receptor TGR5 (de asemenea denumit GPBAR1) (de ex. şi INT777 şi agonişti, cum ar fi aceia descrişi de Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396), agonişti GPR40 (de ex., aceia descrişi de Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85, incluzând, dar nefiind limitaţi la TAK-875, modulatori GPR120, agonişti particulari, activatori ai receptorului de acid nicotic de înaltă afinitate (HM74A) şi inhibitori de SGLT1, cum ar fi GSK1614235 (de ex. lista de agenţi antidiabetici (de ex., WO2011005611, în particular, cei găsiţi la pagina 28, rândul 35 până la pagina 30, rând 19), inhibitori sau modulatori de enzime carnitin palmitoil transferază, inhibitori de fructoză 1,6-difosfatază, inhibitori de aldoz reductază, inhibitori de receptor mineralocorticoid, inhibitori de TORC2, inhibitori de CCR2 şi/sau CCR5, inhibitori de izoforme PKC (de ex. PKCα, PKCβ, PKCγ), inhibitori de acid gras sintetază, inhibitori de serin palmitoil transferază, modulatori de GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, proteina 4 de legare la retinol, receptor glucocorticoid, receptori somatostatin (de ex. SSTR1, SSTR2, SSTR3 şi SSTR5), inhibitori sau modulatori de PDHK2 sau PDHK4, inhibitori de MAP4K4, modulatori ai familiei IL1 incluzând IL1beta, modulatori de RXRalpha, agenţi antidiabetici adecvaţi includ mecanisme listate de Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51.
Într-o altă variantă de realizare a prezentei invenţii, un compus cu Formula I poate fi co-administrat cu un agent utilizat în mod tipic de către cei având diabet, de ex., un hormon tiroidian (ca Synthroid), orice agent pentru neuropatie diabetică (de ex., gabapentin, amitriptilină) sau un agent sau agenţi pentru a trata orice tip de depresie, (de ex., fluoxetină, sertralină, paroxetină, escitalopram, citalopram, duloxetină, levomilnacipran, venlafaxină, desvenlafaxină. Bupropion, antidepresive triciclice, incluzând imipramină, nortriptilinăă, protriptilină, amitriptilină, doxepin, trimipramină şi desipramină).
Într-o altă variantă de realizare a prezentei invenţii, un compus cu Formula I poate fi co-administrat cu un agent de modulare colesterol/lipid, unde agentul de modulare colesterol/lipid este selectat din grupul contând din inhibitori de HMG-CoA reductază (de ex., pravastatin, lovastatin, atorvastatin, simvastatin, fluvastatin, NK-104 (a.k.a. itavastatin sau nisvastatin sau nisbastatin) şi ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatin sau atavastatin sau visastatin)); inhibitor de expresie al genei HMG-CoA reductază; inhibitori de scualen sintetază; inhibitor de scualen epoxidază; inhibitor de scualen ciclază; un inhibitor combinat scualen epoxidază/scualen ciclază sau un inhibitor de CETP; fibrate; niacin,o răşină schimbătoare de ion, un antioxidant; sechestranţi de acid biliar (cum ar fi questran); inhibitori de ACAT; inhibitori ai secreţiei de MTP/APO β; inhibitori de lipooxigenază; inhibitori de absorbţie de colesterol; inhibitori de proteină de transfer colesteril ester; un agent cum ar fi mipomersen şi sau agenţi aterosclerotici incluzând modulatori de PCSK9.
Într-o altă variantă de realizare, un compus cu Formula I poate fi co-administrat cu un agent pentru tratamentul NASH şi/sau NAFLD, cum ar fi Acid Obeticolic (OCA, Intercept), GFT505 (elafibranor), inhibitori de caspază (de ex. emricasan), inductor de glutation transferază (de ex. oltipraz), inhibitori de adenosilmetionin decarboxilază (de ex. SAMe), conjugate acid gras/acid biliar (FABAC), cum ar fi aramchol, analogi FGF21 incluzând FGF-21 pegilat cu acţiune de lungă durată (BMS-986036), antagonist al receptorului dual CCR2/CCR5 (de ex.cenicriviroc sau TAK652), inhibitor de Galectin-3 (de ex. GR-MD-02), inhibitor de kinază-1 stimulatoare de apopstoză (de ex. GS-4997), inhibitor de 5-lipoxigenază (de ex. tipelukast), siRNA împotriva HSP 47 (de ex. ND-L02- s0201), Orlistat, TZD-uri şi alţi agenţi de sensibilizare a insulinei, Metformin, etil esteri de acid Omega-3 (de ex. Lovaza), Fibrate, Inhibitori de HMG CoA-reductază, Ezetimib, Probucol, acid Ursodeoxicolic, agonişti TGR5, agonişti FXR, Vitamina E, Betaină, Pentoxifilină, antagonişti CB1, Carnitină, N-acetilcisteină, glutationă Redusă, lorcaserin, combinaţii de naltrexonă cu buproprion, Inhibitori de SGLT2, Phentermine, Topiramate, analogi de Incretin (GLP şi GIP) şi blocanţi ai receptorului de Angiotensină.
Agenţi terapeutici adiţionali includ agenţi anticoagulanţi sau inhibitori de coagulare, agenţi inhibitori antitrombocitari sau agenţi inhibitori de trombocite, inhibitori de trombină, agenţi trombolitici sau fibrinolitici, agenţi antiaritmici, agenţi antihipertensivi, blocanţi ai canalului de calciu (tip L şi tip T), glicozide cardiace, diruetice, antagonişti ai receptorului mineralocorticoid, agenţi donatori de NO, cum ar fi organonitraţi, agenţi promotori de NO, cum ar fi inhibitori de fosfodiesterază, agenţi care reduc colesterol/lipid şi terapii cu profil de lipid, agenţi antiinflamatori (steroidici şi nesteroidici), agenţi anti-osteoporoză, terapii de înlocuire de hormoni, contraceptive orale, agenţi anti-anxietate, agenţi anti-proliferativi agenţi antitumorali, agenţi împotriva ulcerului şi agenţi împotriva bolii de reflux gastroesofagian, hormon de creştere şi secretagogi de hormon de creştere, mimetice tiroidiene (incluzând antagonist de receptor al hormonului tiroidian), agenţi antiinfecţioşi, agenţi antivirali, agenţi antibacterieni şi agenţi antifungici.
Sunt incluşi agenţii utilizaţi la setarea ICU, de exemplu, dobutamină, dopamină, epinefrină, nitroglicerină, nitroprussidă, etc.
Sunt incluşi agenţi de combinaţie folositori pentru tratarea vasculitei, de exemplu, azatioprină, ciclofosfamidă, micofenolat, mofetil, rituximab etc.
Într-o altă variantă de realizare, prezenta invenţie furnizează o combinaţie în care al doilea agent este cel puţin un agent selectat dintre un inhibitor de factor Xa, un agent anti- coagulant, un agent antitrombotic, un agent de inhibare a trombinei, un agent trombolitic şi un agent fibrinolitic. Exemple de inhibitori de factor Xa includ apixaban şi rivaroxaban. Exemple de anticoagulanţi adecvaţi pentru utilizare în combinaţie cu compuşii invenţiei includ warfarin, pentazaharide sintetice şi heparine (de ex., heparine nefracţionate şi heparine cu greutate moleculară mică, cum ar fi enoxaparin şi dalteparin).
Termenul agenţi antitrombocitari (sau agenţi inhibitori de trombocite), aşa cum s-a utilizat aici, înseamnă că inhibă funcţia trombocitului, de exemplu prin inhibarea agregării, adeziunii sau secreţiei granulare de trombocite. Agenţii includ, dar nu sunt limitaţi la, diferite medicamente antiinflamatoare nesteroidiene cunoscute (NSAIDS), cum ar fi aspirină, ibuprofen, naproxen, sulindac, indometacin, mefenamat, droxicam, diclofenac, sulfinpărazonă, piroxicam şi săruri sau promedicamente acceptabile farmaceutic ale acestora. Dintre NSAIDS, sunt preferate aspirina (acid acetil saliciclic sau ASA) şi inhibitori de COX-2, cum ar fi CELEBREX sau piroxicam. Alţi agenţi adecvaţi inhibitori de trombocit includ antagonişti IIb/IIIa (de ex., tirofiban, eptifibatid şi abciximab), antagonişti de receptor de tromboxan-A2 (de ex., ifetroban), inhibitori de thromboxan-A2-sintetază, inhibitori de PDE-III (de ex., cilostazol, dipiridamol) şi săruri sau promedicamente acceptabile farmaceutic ale acestora.
Termenul agenţi antitrombocitari (sau agenţi inhibitori de trombocite), aşa cum s-a utilizat aici, se intenţionează să includă antagonişti ai receptorului de ADP, preferabil antagonişti ai receptorilor purinergici P2Y1 şi P2Y12, cu P2Y12 care este chiar mai preferat. Antagonişti ai receptorilor P2Y12 preferaţi includ ticagrelor, prasugrel, ticlopidină şi clopidogrel, incluzând săruri acceptabile farmaceutic sau promedicamente acceptabile farmaceutic. Clopidogrel este agentul chiar mai preferat. Ticlopidină şi clopidogrel sunt de asemenea compuşi preferaţi deoarece sunt recunoscuţi a fi blânzi pentru tractul gastrointestinal în timpul utilizării.
Termenul inhibitori de trombină (sau agenţi antitrombină), aşa cum s-a utilizat aici, reprezintă inhibitori de serin protează trombină. Prin inhibarea trombinei sunt perturbate diferite procese mediate de trombină, cum ar fi activarea trombocitară mediată de trombină, (şi anume, de exemplu, agregarea trombocitelor şi/sau secreţia granulară de inhibitor-1 al activatorului de plasminogen şi/sau serotonină) şi/sau formarea fibrinei. Sunt cunoscuţi un număr de inhibitori de trombină de către specialiştii în domeniu şi aceşti inhibitori sunt luaţi considerare pentru a fi utilizaţi în combinaţie cu compuşii prezenţi. Asemenea inhibitori includ, dar nu sunt limitaţi la, argatroban, derivaţi de boroarginină, boropeptide, dabigatran, heparine (nefracţionate şi separate cele cu greutate moleculară mică), hirudin, argatroban şi melagatran, incluzând săruri acceptabile farmaceutic şi promedicamente acceptabile farmaceutic. Derivaţii de boroarginină şi boropeptidele includ derivaţi N-acetil şi de peptide ai acidului boronic, cum ar fi derivaţi de acid aminoboronic alpha-C-terminal de lizină, ornitină, arginină, homoarginină şi analogii corespunzători de izotiouroniu ai acestora. Termenul hirudină, aşa cum s-a utilizat aici, include derivaţi sau analogi adecvaţi de hirudină, la care aici se face referire ca hirulogi, cum ar fi disulfatohirudină. Termenul agenţi trombolitici sau fibrinolitici (sau trombolitice sau fibrinolitice), aşa cum s-a utilizat aici, reprezintă agenţi care realizează liza cheagurilor de sânge (trombi). Astfel de agenţi includ activatorul plasminogenului din ţesut (natural sau recombinant) şi formele modificate ale acestuia, anistreplase, urokinaze, streptokinaze, tenecteplaze (TNK), lanoteplaze (nPA), inhibitori de factor VIIa, inhibitori de PAI-1 (adică, inactivatori ai inhibitorilor activatorului de plasminogen din ţesut), inhibitori de alfa 2- antiplasmină şi complex activator de plasminogen streptokinază anisoilat, incluzând săruri acceptabile farmaceutic sau promedicamente acceptabile farmaceutic. Termenul anistreplază, aşa cum s-a utilizat aici, se referă la un complex activator de plasminogen streptokinază anisoilat, aşa cum s-a descris, de exemplu, in EP 028,489, a cărui dezvăluire este încorporată aici printre referinţe. Termenul urokinază, aşa cum s-a utilizat
aici, este intenţionat să indice atât urokinaze cu catenă dublă, cât şi cu catenă singulară, ultima fiind denumită aici ca prourokinază.
Exemple nelimitative de agenţi antiaritmici includ: agenţi Clasa I (cum ar fi propafenonă); agenţi Clasa II (cum ar fi metoprolol, atenolol, carvadiol şi propranolol); agenţi Clasa III (cum ar fi sotalol, dofetilidă, amiodaronă, azimilidă şi ibutilidă); agenţi Clasa IV (cum ar fi ditiazem şi verapamil); deschizători de canal K+ , cum ar fi inhibitori de IAch şi inhibitori de IKur (de ex. compuşi cum ar fi cei descrişi în WO01/40231).
Compuşii invenţiei pot fi utilizaţi în combinaţie cu agenţi antihipertensivi şi astfel de activitate antihipertensivă este uşor determinată de specialistul în domeniu în concordanţă cu testele standard (de ex., măsurătorile tensiunii arteriale). Exemple de asemenea agenţi antihipertensivi includ: blocanţi alfa adrenergici; blocanţi beta adrenergici; blocanţi ai canalului de calciu (de ex., diltiazem, verapamil, nifedipină şi amlodipină); vasodilatori (de ex. hidralazină), diruetice (de ex., clorotiazidă, hidroclorotiazidă, flumetiazidă, hidroflumetiazidă, bendroflumetiazidă, metilclorotiazidă, triclorometiazidă, politiazidă, benztiazidă, acid etacrinic tricrinafen, clortalidon, torsemidă furosemid, musolimină, bumetanidă, triamtrenenă, amiloridă, spironolactonă); inhibitori de renină; inhibitori de ACE (de ex., captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril); antagonişti ai receptorului de AT-1 (de ex., losartan, irbesartan, valsartan); antagonişti ai receptorului de ET (de ex., sitaxsentan, atrasentan şi compuşi descrişi în Brevete US Nr. 5.612.359 şi 6.043.265); antagonist dual ET/AII (de ex. compuşi descrişi în WO 00/01389); inhibitori de endopeptidază neutră (NEP); inhibitori de vasopeptidază (inhibitori duali NEP-ACE) (de ex., gemopatrilat şi nitraţi). Un exemplu de agent antianginal este ivabradină.
Exemplele de blocanţi ai canalului de calciu (Tip L sau Tip T) includ diltiazem, verapamil, nifedipină şi amlodipină şi mibefradil.
Exemple de glicozide cardiace adecvate includ digitalis şi ouabain.
Într-o altă variantă de realizare, un compus cu Formula I poate fi co-administrat cu unul sau mai multe diuretice. Exemple de diuretice adecvate includ (a) diuretice de ansă cum ar fi furosemid (cum ar fi LASIX™), torsemid (cum ar fi DEMADEX™), bemetanid (cum ar fi BUMEX™) şi acid etacrinic (cum ar fi EDECRlN™); (b) diuretice de tip tiazidic, cum ar fi clorotiazidă (cum ar fi DIURIL™, ESIDRIX™ sau HYDRODIURIL™), hidroclorotiazidă (cum ar fi MlCROZlDE™ sau ORETIC™), benztiazidă, hidroflumetiazidă (cum ar fi SALURON™), bendroflumetiazidă, meticlortiazidă, poltiazidă, triclormetiazidă şi indapamid (cum ar fi LOZOL™); (c) diuretice de tip ftalimidinic, cum ar fi clorotalidonă (cum ar fi HYGROTON™) şi metolazon (cum ar fi ZAROXOLYN™); (d) diuretice de tip
chinazolinic, cum ar fi quinetazonă; şi (e) diuretice care reduc potasiu, cum ar fi triamteren (cum ar fi DYRENIUM™) şi amilorid (cum ar fi MlDAMOR™ sau MODURETIC™).
Într-o altă variantă de realizare, un compus cu Formula I poate fi co-administrat cu un diuretic de ansă. Încă în altă variantă de realizare, diureticul de ansă este selectat dintre furosemid şi torsemid. Încă în altă variantă de realizare, unul sau mai mulţi compuşi cu Formula I pot fi co-administraţi cu furosemid. Încă în altă variantă de realizare, unul sau mai mulţi compuşi cu Formula I pot fi co-administraţi cu torsemid, care poate să fie în mod opţional sub formă de torsemid cu eliberare controlată sau modificată.
Într-o altă variantă de realizare, un compus cu Formula I poate fi co-administrat cu un diuretic de tip tiazidic. Încă în altă variantă de realizare, diureticul de tip tiazidic este selectat din grupul constând din clorotiazidă şi hidroclorotiazidă. Încă în altă variantă de realizare, unul sau mai mulţi compuşi cu Formula I pot fi co-administraţi cu clorotiazidă. Încă în altă variantă de realizare, unul sau mai mulţi compuşi cu Formula I pot fi co- administraţi cu hidroclorotiazidă.
Într-o altă variantă de realizare, unul sau mai mulţi compuşi cu Formula I poate fi co-administrat cu un diuretic de tip ftalimidinic. Încă în altă variantă de realizare, diureticul de tip ftalimidinic este clortalidonă.
Exemple de antagonişti adecvaţi ai receptorului de mineralocorticoid includ sprionolactonă şi eplerenonă.
Exemplele de inhibitori de fosfodiesterază adecvaţi includ: inhibitori de PDE III (cum ar fi cilostazol) şi inhibitori de PDE V (cum ar fi sildenafil).
Specialiştii în domeniu vor recunoaşte faptul că compuşii acestei invenţii pot fi de asemenea utilizaţi împreună cu tratamente cardiovasculare sau cerebrovasculare incluzând PCI, introducerea de stent-uri, stent-uri pentru eluarea medicamentului, terapia cu celule stem şi dispozitive medicale, cum ar fi stimulator cardiac implantat, difibrilatoare sau terapie de resincronizare cardiacă.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează terapii de combinare în care compuşii acestei invenţii pot fi de asemenea utilizaţi împreună cu alţi agenţi farmaceutici pentru tratamentul bolilor, afecţiunilor şi/sau tulburărilor descrise aici. Prin urmare, sunt de asemenea prevăzute metode de tratament care includ administrarea compuşilor invenţiei în combinaţie cu alţi agenţi farmaceutici.
Administrare şi Dozare
În mod caracteristic, un compus al invenţiei este administrat într-o cantitate eficientă pentru a trata o boală, aşa cum s-a descris aici. Compuşii invenţiei sunt administraţi prin
orice cale adecvată sub forma unei compoziţii farmaceutice adaptate la o astfel de cale şi într-o doză eficientă pentru tratamentul intenţionat. Doza eficientă terapeutic a compuşilor necesari pentru a trata progresul bolii este constatată de un specialist în domeniu utilizând abordări preclinice şi clinice familiare domeniului medical.
Compuşii invenţiei pot să fie administraţi oral. Administrarea orală poate implica înghiţirea, astfel încât compusul intră în tractul gastrointestinal sau poate fi folosită administrarea bucală sau sublinguală prin care compusul intră din gură direct în fluxul sanguin.
Compuşii invenţiei pot fi de asemenea administraţi în mod direct în fluxul sanguin, în muşchi sau într-un organ intern. Mijloace adecvate pentru administrare parenterală includ administrarea intravenoasă, intraarterială, intraperitoneală, intratecală, intraventriculară, intrauretrală, intrasternală, intracraniană, intramusculară şi subcutanată. Dispozitive adecvate pentru administrare parenterală includ injectori cu ace (incluzând microace) injectori fără ace şi tehnici de infuzie.
Într-o altă variantă de realizare a invenţiei, compuşii invenţiei pot fi de asemenea administraţi topic pe piele sau mucoasă, adică dermic sau transdermic. Într-o altă variantă de realizare a invenţiei, compuşii invenţiei pot fi de asemenea administraţi intranazal sau prin inhalare. Într-o altă variantă de realizare a invenţiei, compuşii invenţiei pot fi de asemenea administraţi rectal sau vaginal. Într-o altă variantă de realizare a invenţiei, compuşii invenţiei pot fi de asemenea administraţi direct în ochi sau în ureche.
Regimul de dozaj pentru compuşii şi/sau compoziţiile conţinând compuşii este bazat pe o varietate de factori, incluzând tipul, vârsta, greutatea, sexul şi afecţiunea medicală a pacientului; gravitatea afecţiunii; calea de administrare şi activitatea compuşilor particulari folosiţi. Regimul de dozaj poate varia foarte mult. Nivelurile de dozaj de ordinul de la aprox. 0,01 mg la aprox. 100 mg per kilogram greutate corporală pe zi sunt folositoare în tratamentul afecţiunilor indicate mai sus. Într-o variantă de realizare, doza zilnică totală a unui compus al invenţiei (administrat într-o singură doză sau în doze divizate) este în mod caracteristic de la aprox. 0,01 la aprox. 100 mg/kg. Într-o altă variantă de realizare, doza zilnică totală a compusului invenţiei este de la aprox. 0,1 la aprox. 50 mg/kg şi, într-o altă variantă de realizare, de la aprox. 0,5 la aprox. 30 mg/kg (adică, mg de compus al invenţiei per kg greutate corporală). Într-o variantă de realizare, dozajul este de la 0,01 la 10 mg/kg/zi. Într-o altă variantă de realizare, dozarea este de la 0,1 la 1,0 mg/kg/zi. Unitatea de dozaj a compoziţiilor poate conţine astfel de cantităţi sau submultipli ai acestora pentru a prepara doza zilnică. În multe cazuri, administrarea compusului va fi repetată de o multitudine de ori într-o zi (în mod tipic nu mai mult de 4
ori). Dacă se doreşte, pentru a creşte doza zilnică totală pot fi utilizate în mod tipic mai multe doze pe zi.
Pentru administrare orală, compoziţiile pot fi furnizate sub formă de tablete care conţin 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175,
200, 250 şi 500 miligrame de ingredient activ pentru corectarea simptomatică a dozajului la pacient. Un medicament conţine în mod tipic de la aprox. 0,01 mg la aprox. 500 mg ingredient activ sau într-o altă variantă de realizare, de la aprox. 1 mg la aprox. 100 mg de ingredient activ. Intravenos, dozele pot varia de la aprox. 0,01 la aprox. 10 mg/kg/minut în timpul unei rate constante de infuzie.
Subiecţi adecvaţi conform prezentei invenţii includ ca subiecţi mamifere. Mamiferele conform invenţiei includ canine, feline, bovine, caprine, ecvine, ovine, porcine, rozătoare, lagomorfe, primate şi alte asemenea şi cuprind mamifere în uter. Într-o variantă de realizare, oamenii sunt subiecţi adecvaţi. Subiecţii umani pot fi de orice gen şi în orice stare de dezvoltare.
Compoziţii farmaceutice
Pentru tratamentul bolilor la care se face referire aici, compuşii invenţiei pot fi administraţi drept compus per se. În mod alternativ, sărurile acceptabile farmaceutic sunt potrivite pentru aplicaţii medicale deoarece ele pot avea solubilitate apoasă mai mare comparativ cu compusul de origine.
Într-o altă variantă de realizare, prezenta invenţie cuprinde compoziţii farmaceutice. Astfel de compoziţii farmaceutice cuprind un compus al invenţiei prezentat cu un purtător acceptabil farmaceutic. Purtătorul poate fi un solid, un lichid sau ambele şi poate fi formulat cu compusul ca o compoziţie - unitate de doză, de exemplu, o tabletă, care poate conţine de la 0,05% la 95% în greutate compus activ. Un compus al invenţiei poate fi cuplat cu polimeri potriviţi drept purtători care ţintesc medicamentul. Alte substanţe active farmacologic pot fi de asemenea prezente.
Compuşii invenţiei pot fi administraţi prin orice cale adecvată, preferabil sub formă de compoziţie farmaceutică adaptată la astfel de cale şi într-o doză eficientă pentru tratamentul indicat. Compuşii şi compoziţiile activi(ve), de exemplu, pot fi administraţi oral, rectal, parenteral sau topic.
Administrarea orală a formei de doză solidă poate fi, de exemplu, prezentată în unităţi distincte, precum capsule tari sau moi, pilule, caşete, comprimate sau tablete, fiecare conţinând o cantitate predeterminată de cel puţin un compus al prezentei invenţii. Într-o altă variantă de realizare, administrarea orală poate fi sub formă de pulbere sau
granule. Într-o altă variantă de realizare, forma dozei orale este sublinguală, cum ar fi, de exemplu, un comprimat. În astfel de forme de dozaj solide, compuşii cu Formula I sunt în mod obişnuit combinaţi cu unul sau mai mulţi adjuvanţi. Asemenea capsule sau tablete pot conţine o formulare cu eliberare controlată. În cazul capsulelor, tabletelor şi pilulelor, formele de dozaj pot cuprinde de asemenea agenţi de tamponare sau pot fi preparaţi cu acoperiri enterice.
Într-o altă variantă de realizare, administrarea orală poate fi sub formă de doză lichidă. Formele de dozaj lichide pentru administrare orală includ, de exemplu, emulsii, soluţii, suspensii, siropuri şi elixiruri, acceptabile farmaceutic, conţinând diluanţi inerţi obişnuiţi utilizaţi în domeniu (şi anume apă). Asemenea compoziţii pot să cuprindă adjuvanţi, cum ar fi agenţi de umectare, emulsionare, suspendare, aromatizare (de ex. îndulcitori) şi/sau de parfumare.
Într-o altă variantă de realizare, prezenta invenţie cuprinde o formă de doză parenterală. "Administrarea parenterală" include, de exemplu, injecţii subcutanate, injecţii intravenoase, intraperitoneale, injecţii intramusculare, injecţii intrasternale şi infuzie. Preparatele injectabile (adică, suspensii injectabile sterile apoase sau oleaginoase) pot fi formulate conform celor cunoscute în domeniu utilizând agenţi de dispersie, de umectare adecvaţi şi/sau agenţi de suspendare.
Într-o altă variantă de realizare, prezenta invenţie cuprinde o formă de doză topică. "Administrarea topică" include, de exemplu, administrare transdermică, cum ar fi prin intermediul plasturilor transdermici sau dispozitivelor de iontoforeză, administrare intraoculară sau intranazală sau administrare prin inhalare. Compoziţiile pentru administrare topică, includ de asemenea, de exemplu, geluri topice, pulverizatoare, unguente şi creme. O formulare topică poate să includă un compus care amplifică absorbţia sau penetrarea ingredientului activ prin piele sau prin alte suprafeţe afectate. Când compuşii prezentei invenţii sunt administraţi printr-un dispozitiv transdermic, administrarea va fi realizată utilizând un plasture, fie un rezervor şi un tip de membrană poroasă sau dintr-o varietate de matrici solide. Formulările tipice pentru aceste scopuri includ geluri, hidrogeluri, loţiuni, soluţii, creme, unguente, pulberi prăfuite, pansamente, spume, pelicule, plasturi pentru piele, caşete, implanturi, bureţi, fibre, bandaje şi microemulsii. Pot fi de asemenea utilizaţi lipozomii. Purtătorii caracteristici includ alcool, apă, ulei mineral, vaselină lichidă, vaselină albă, glicerină, polietilenglicol şi propilenglicol. Pot fi încorporaţi amelioratori de penetraţie - vezi, de exemplu, B. C. Finnin şi T. M. Morgan, J Pharm Sci, vol. 88, pp. 955-958, 1999.
Formulările adecvate pentru administrare topică în ochi, includ, de exemplu, picături pentru ochi în care compusul acestei invenţii este dizolvat sau suspendat într-un purtător adecvat. O formulare tipică pentru administrare oculară sau auriculară poate să fie sub formă de picături dintr-o suspensie sau soluţie micronizată în soluţie salină izotonică, sterilă cu pH corectat. Alte formulări adecvate pentru administrare oculară şi auriculară includ unguente, implanturi biodegradabile (de ex. gel absorbabil, bureţi, colagen) şi nebiodegradabile (de ex. siliciu), implanturi, caşete, lentile şi sisteme particulate sau veziculare precum niozomi sau lipozomi. Un polimer precum acid poliacrilic reticulat, polivinilalcool, acid hialuronic, un polimer celulozic, de exemplu, hidroxipropilmetilceluloză, hidroxietilceluloză sau metilceluloză sau un polimer heteropolizaharid, de exemplu, gumă gelan, poate fi încorporat împreună cu un conservant precum clorură de benzalaconiu. Asemenea formulări pot fi de asemenea eliberate prin iontoforeză.
Pentru administrare intranazală sau administrare prin inhalare, compuşii activi ai invenţiei sunt în mod convenabil eliberaţi sub forma unei soluţii sau suspensii dintr-un container pulverizator cu pompă care este comprimat sau pompat de către pacient sau sub formă de prezentare de pulverizator cu aerosol de la un container presurizat sau de la un nebulizator cu utilizarea unui propulsor adecvat. Formulările adecvate pentru administrare intranazală sunt în mod tipic sub formă de pulbere anhidră (fie singură, fie ca amestec, de exemplu, într-un amestec anhidru cu lactoză sau ca o particulă de componente amestecate, de exemplu, amestecate cu fosfolipide, precum fosfatidilcolină) dintr-un inhalator cu pulbere anhidră sau sub forma unui pulverizator de aerosol dintr-un container sub presiune, pompă, pulverizator, atomizor (preferabil un atomizor care utilizează electrohidrodinamice pentru a produce o ceaţă fină) sau nebulizator, cu sau fără utilizare de agent de propulsare cum ar fi 1,1,1,2-tetrafluoroetan sau 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropan. Pentru utilizare intranazală pulberea poate cuprinde un agent bioadeziv, de exemplu, citosan sau ciclodextrină.
Într-o altă variantă de realizare, prezenta invenţie cuprinde o formă de doză rectală. Astfel de doză rectală, pot fi de exemplu, sub formă de supozitor. Untul de cacao este baza tradiţională pentru supozitor, dar pot fi utilizate şi variante alternative după cum este adecvat.
Pot fi utilizate alte materiale şi alte moduri de administrare cunoscute în domeniul farmaceutic. Compoziţiile farmaceutice ale invenţiei pot fi preparate prin oricare dintre tehnicile bine cunoscute în domeniul farmaceutic, cum ar fi formulare eficientă şi procedură de administrare. Consideraţiile de mai sus cu privire la formulările eficiente şi la procedurile de administrare sunt bine cunoscute în domeniu şi sunt descrise în manuale
standard. Formularea medicamentelor este discutată, de exemplu, de Hoover, John E., în Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman şi colab., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; şi Kibbe şi colab., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (Ed. a-3-a), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
PREPARARE
La prepararea compuşilor cu Formula I este de precizat că unele metode de preparare descrise aici necesită protecţia funcţionalităţilor distanţate (de ex., amină primară, amină secundară, carboxil în precursorii cu Formula I). Cerinţa pentru asemenea protecţie va varia depinzând de natura funcţionalităţii distanţate şi de condiţiile metodelor de preparare. Necesitatea unei astfel de protecţii este uşor determinată de un specialist în domeniu. Utilizarea unor astfel de metode de protejare/deprotejare este de asemenea prezentă în domeniu. Pentru o descriere generală a grupărilor de protejare şi a utilizării lor, de văzut T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
De exemplu, anumiţi compuşi conţin funcţionalităţi de amine primare şi de acizi carboxilici care pot interfera cu reacţiile la alte situri ale moleculei dacă rămân deprotejate. În consecinţă, asemenea funcţionalităţi pot fi protejate printr-o grupare de protecţie care poate fi îndepărtată în etapa următoare. Grupări de protecţie adecvate pentru protecţia grupărilor amină şi acid carboxilic includ acele grupări de protecţie utilizate în mod obişnuit în sinteza peptidelor (cum ar fi N-t-butoxicarbonil (Boc), benziloxicarbonil (Cbz) şi 9- fluorenilmetilenoxicarbonil (Fmoc) pentru amine esteri alchil sau benzil inferiori pentru acizii carboxilici), care în general nu sunt reactive chimic în condiţiile de reacţie descrise aici şi pot fi îndepărtate în mod tipic fără modificarea chimică a altor funcţionalităţi din compuşii cu Formula I.
Schemele de reacţie descrise mai jos intenţionează să furnizeze o descriere generală a metodologiei folosite la prepararea compuşilor prezentei invenţii. Unii dintre compuşii prezentei invenţii conţin un singur centru chiral cu desemnare stereochimică (R). Va fi evident pentru un specialist în domeniu că toate transformările sintetice pot fi conduse în mod similar dacă materialele sunt îmbogăţite enantiomeric sau racemic. Mai mult, rezoluţia materialului optic activ dorit poate avea loc în orice moment dorit al procesului utilizând metode bine cunoscute, cum ar fi cele descrise aici şi în literatura din domeniul chimiei.
În Schemele de Reacţie care urmează, variabilele X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, RC, RN, RS, L, m şi n sunt, aşa cum s-au descris aici, pentru compuşii cu Formula (I) dacă nu există o altă specificaţie. Pentru Schemele furnizate mai jos, câteva grupări scindabile sunt identificate ca LG1 sau LG2, din care fiecare poate să fie în mod independent halogen, SO2-alchil , SO2-aril, S-alchil , S-aril, S(O)-alchil, S(O)-aril sau un oxigen legat la un rest conţinând fosfor. Fiecare LG3 poate să fie în mod independent o grupare scindabilă cum ar fi orice alchil sau aril sulfonat (de ex., mesilat, tosilat sau triflat) sau un halogen sau orice altă grupare care poate să fie dislocuită printr-o amină. Fiecare "alchil" este independent de altul şi în general conţine 1 la 6 atomi de carbon. Aril este în general fenil. Când este prezentă gruparea protectoare este identificată ca PG1, ea poate fi o grupare de protecţie alchil amină precum benzil, benzhidril sau altele asemenea; o grupare de protecţie carbamat precum Boc, Cbz sau altele asemenea sau o grupare de protecţie amidică precum trifluoroacetamidă.
Inelele pirimidinil şi cianopiridinil pot fi preparate după cum s-a discutat în Schema
1. Intermediarii cu formula 6 pot fi achiziţionaţi sau pot fi sintetizaţi în general prin reacţii de condensare, aşa cum s-a arătat în Schema 1. Esterii 1 (unde R3 poate fi F, Cl, Br, alchil şi alte asemenea) pot fi deprotonaţi prin acţiunea unei baze t-butoxid de potasiu, diizoproprilamidă de litiu, hidrură de sodiu şi alte asemenea şi reacţionaţi cu esterii 2 pentru a furniza beta-ceto esterii 3. În mod alternativ, cetonele cu formula generală 7 pot fi tratate cu bazele similare şi reacţionate cu cloroformiaţii 8 pentru a furniza beta-ceto esterii similari 3.
Esterii 3 pot să fie apoi condensaţi cu reactivi precum uree pentru a forma pirimidine 5 cu sau fără încălzire sau în mod alternativ, cu catalizatori acizi sau baze. Activarea hidroxilului la o grupare scindabilă poate fi efectuată cu reactivi precum oxihalogenură de fosfor, pentahalogenură de fosfor, alchil sau aril-tioli şi sărurile acestora (urmată de oxidare sau nu), BOP, PyBOP sau alţi reactivi de activare similari pentru a furniza compuşii cu formula generală 6.
Compuşii cu formula generală 11 pot fi achiziţionaţi sau sintetizaţi pornind de la beta-ceto esterii 3 care pot fi reacţionaţi cu cianoacetamida 9 pentru a da compuşii cu formula generală 10. Aceştia pot fi convertiţi la compuşii cu formula generală 11 într-un mod analog transformării lui 5 la 6.
Intermediarii 18 pot fi sintetizaţi aşa cum s-a arătat în Schema 2. Pornind de la beta ceto esterii 12, tratament cu o sursă de amoniac, cum ar fi acetat de amoniu, clorură de amoniu, hidroxid de amoniu, amoniac, într-o soluţie de solvent şi alte asemenea sub o varietate de condiţii incluzând cu sau fără încălzire sau în mod alternativ, cu catalizatori,
acid sau bază, pentru a furniza compuşii cu formula generală 13. Tratamentul cu cloruri de acid 14 poate apoi să conducă la compuşii cu formula generală 15. Tratamentul cu bază poate cicliza la piridină şi alchilarea grupării hidroxilice rezultate poate conduce la piridinele 16. Tratamentul cu acid precum acid fluorhidric, acid clorhidric, acid bromhidric, acid iodhidric sau o varietate de Acizi Lewis, cu sau fără încălzire, poate să conducă la compuşii cu formula generală 17. Activarea grupării funcţionale hidroxilice pentru grupările scindabile pentru a forma intermediarii cu formula generală 18 poate să aibă loc într-un mod analog condiţiilor descrise pentru transformarea lui 5 la 6 în Schema 1. În mod alternativ, piridina pot fi preparată cu substituire (unde R3 este F, Cl, Br şi alchilii care pot fi introduşi prin substituţie aromatică electrofilă prin intermediul metodelor de alchilare Friedel-Crafts) prin reacţia compuşilor cu formula 16 cu una dintr-o varietate de condiţii ale reacţiei de substituţie aromatic electrofilă cum ar fi clor gazos, brom, selectFluor™, N- fluorobenzensulfonimidă, N-halosuccinimidă sau oricare alte surse cunoscute de halogenuri electrofile sau halogenuri de alchil în prezenţa catalizatorilor de aluminiu, pentru a furniza compuşii cu formula generală 19. Acesta poate să fie convertit la intermediarii cu formula generală 21 prin metode analoage celor descrise pentru conversia lui 16 la 18.
Aminele cu formula generală 26 pot fi achiziţionate sau în general sintetizate, aşa cum s-a arătat în Schemele 3A la 3D. Pornind de la [3.1.0]azabiciclohexani 22 protejaţi (achiziţionaţi sau sintetizaţi în mod similar cu Berliner, M. A. şi colab. Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1052-1062), restul hidroxilic poate fi convertit la LG3 utilizând procedurile standard şi dislocuit cu reactivi omologi cunoscuţi conţinând carbon precum cianuri de sodiu sau potasiu pentru a furniza nitrilii 24. Restul nitril ar putea fi apoi hidrolizat la esterii 25 (sau la un acid carboxilic) sub diferite condiţii standard pentru cataliza acidă sau
bazică, unde PG2 este alchil (de ex., alchil C1-6) sau benzil. Îndepărtarea PG1 ar putea fi efectuată în multe moduri descrise în literatură pentru a furniza amino esterii 26.
În mod alternativ, ca în Schema 3B, restul hidroxilic din 22 ar putea fi oxidat la aldehida 27 şi omologat utilizând o reacţie Wittig şi hidroliză pentru a furniza aldehidele omologate 29. Oxidarea continuată utilizând o varietate de oxidanţi precum clorit de sodiu, clorură de var, permanganat de potasiu sau alţii ar putea apoi să furnizeze acizii carboxilici 30 sau esterii 26.
În mod alternativ, la fel ca în Schema 3C, aldehidele 27 ar putea fi convertite la alchinele 31 utilizând o varietate de condiţii cum ar fi reactivi Gilbert-Seyferth, Ohira- Bestman, CBr4 cu PPh3 sau alţii. Alchinele ar putea fi convertite la acizii carboxilici 30 utilizând acizi Bronsted sau Lewis sau cu cataliză cu metal, cum ar fi cataliză cu aur. În mod alternativ, gruparea hidroxilică ar putea fi oxidată la acizii 32 şi tratată în condiţii de omologare Arndt-Eistert (32 la 33 la 34 la 30) pentru a furniza acizii omologaţi 30. În mod alternativ compuşii cu formula generală pentru intermediarul 35A pot fi sintetizaţi prin funcţionalizarea alcoolilor 22 sub o varietate de condiţii descrise în literatură (vezi, de ex., WO2010116328).
Aminele cu formula 35D, 35F, 35H, 35K, 35N pot fi sintetizate, aşa cum s-a descris în literatură sau sintetizate, aşa cum s-a descris în Schemele 3D la 3F. Pornind de la 30, tratamentul cu un reactiv care dislocuieşte hidroxilul cu clorură (cum ar fi oxiclorură de fosfor, clorură de oxalil, pentaclorură de fosfor, clorură de tionil, clorură de sulfuril şi altele, în prezenţă sau în absenţă, de DMF) poate să conducă la clorurile de acid 35B. Tratamentul ulterior cu o amină, HN(RN)2, în prezenţa oricărei baze, cum ar fi DIPEA, TEA, DBU, K2CO3, NaHCO3 sau oricare alta, poate să conducă la amida 35C. În mod alternativ, 30 poate fi cuplat direct cu o amină utilizând orice reactiv de cuplare de amidă pentru a activa acidul carboxilic (cum ar fi EDC, HATU, T3P, COMU, DCC şi mulţi alţii descrişi în literatură) pentru a furniza 35C. Clorura acidă 35B poate fi tratată cu o sulfonamidă, H2NS(O)2RS pentru a furniza acil sulfonamidele 35E. În mod alternativ, 30 poate fi convertit la 35E utilizând o sulfonamidă, H2NS(O)2RS şi condiţii analoage celor descrise pentru conversia lui 30 la 35C.
Intermediarul 24 poate fi convertit la tetrazolul 35G cu adiţia unei azide, cum ar fi azida de sodiu, azida de potasiu, trimetilsililazida, azida de tributilstaniu sau altele, în prezenţa căldurii sau cu adăugarea unui catalizator pentru accelerarea reacţiei. Tetrazolul 35H este obţinut apoi utilizând procedurile standard pentru a îndepărta PG1.
Intermediarul 23 poate să fie convertit la sulfona 35J printr-o varietate de metode, cum ar fi dislocuirea grupării scindabile cu acid sulfinic sau cu o sare de sodiu, potasiu sau cu o altă sare de acid sulfinic, HOS(O)RS sub condiţii neutre sau bazice. În mod alternativ, Intermediarul 23 poate să fie convertit la 35J într-un procedeu constând din dizlocuirea unei grupări scindabile pe Intermediarul 23 cu un tiol sau cu o sare de sodiu, potasiu sau altă sare de tiol pentru a furniza un tioeter, care poate să fie apoi oxidat la o sulfonă utilizând un oxidant, cum ar fi acid meta-cloroperbenzoic, peroxid de hidrogen, permanganat de potasiu sau mulţi alţi oxidanţi. În mod alternativ, Intermediarul 23 poate să fie convertit la clorură de sulfonil 35L prin tratament cu tiouree urmată de clorură de var; sau cu schimb de metal-halogen cu un reactiv cum ar fi magneziu sau butilitiu, urmat de tratament cu dioxid de sulf sau cu o sursă de dioxid de sulf, precum DABCO-SO2 şi clorurare ulterioară utilizând NCS, clorură de tionil, oxiclorură de fosfor sau alţi agenţi de clorinare; sau cu alte metode cunoscute în literatură. Intermediarul 35L poate să fie convertit la 35J prin tratament cu un reactiv de alchilare cum ar fi alchillitiu, clorură de alchilmagneziu, trialchilaluminiu sau oricare altă sursă nucleofilă a grupărilor alchil. Intermediarul 35L poate să fie convertit la acil sulfonamida 35M prin tratament cu o amidă, H2NC(O)RS în prezenţa bazei, cum ar fi hidrură de sodiu, litiudiizopropilamidă, carbonat de potasiu, DBU sau alte baze. Îndepărtarea grupărilor de protecţie din 35C, 35E, 35G, 35J şi 35M poate fi efectuată cu condiţii acide, bazice, hidrogenoliză sau alte condiţii cunoscute în literatură, pentru a îndepărta o grupare de protecţie dată pentru a furniza 35D, 35F, 35H, 35K şi respectiv 35N.
Azetidinele 40 (unde G poate fi H sau oricare alchilC1-3) pot fi achiziţionate, sintetizate aşa cum s-a descris în literatură (cum ar fi în J. Med. Chem. 1994, 37, 4195) sau sintetizate aşa cum s-a descris în Schemele 4A la 4C. Intermediarii dioli 36 pot să fie convertiţi la intermediarii 37 prin activarea cu clorură de mesil sau anhidridă, anhidridă triflică şi alţi reactivi formatori de sulfonat sau convertiţi la o grupare scindabilă halogenură cu clorură de tionil, tetrabromură de carbon cu trifenilfosfină, iod cu trifenilfosfină sau imidazol sau cu o varietate de alţi reactivi. Tratamentul lui 37 cu amina 38 poate să conducă la azetidinele 39. Metodele de deprotejare standard dau intermediarii cu formula generală 40, care în final devin R1 din compuşii cu Formula (I), astfel R1Sub este H când R1 nu este substituit sau R1Sub este - alchilC1-3 şi -OH astfel cum este definit în oricare
dintre variantele de realizare ale compuşilor cu Formula (I) pentru substituenţii în afară de R1..
În mod alternativ, ca în Schema 4B, când J este hidrogen, oxidarea poate să aibă loc pentru a furniza cetonele 44 (unde G poate fi H sau oricare alchilC1-3 ). Tratamentul cu orice hidrură de metal cunoscută (J-M, unde J este hidrogen şi M este o sursă de
contraion de metal precum litiu, magneziu, zinc, aluminiu, bor, sau alţii) poate să conducă la Intermediarii azetidinil 40 pentru R1, influenţând rezultatul stereochimic prin selecţia reactivului. În mod alternativ, cetonele 44 pot fi tratate cu agenţi de alchilare metalici (J-M, unde J este orice alchilC1-3 şi M este un contraion de metal cum ar fi litiu, magneziu, zinc, aluminiu, bor sau alţii) cum ar fi halogenuri de alchilmagneziu, alchillitiu sau multe alte surse de grupări de alchil nucleofile pentru a furniza compuşii cu formula generală 39 unde J este alchil. Aceştia pot fi redirecţionaţi la azetidinele 40 aşa cum s-a descris anterior. În mod alternativ, cetonele 41 pot fi activate cu o grupare scindabilă (LG3) prin tratamentul cu bază şi o sursă de halogen electrofil pentru a furniza cetonele 42. Derivitizarea poate fi realizată apoi într-un mod analog celui de la transformarea lui 44 la 39 pentru a furniza compuşii 43. Acestea pot fi în condiţii bazice pentru a forma azetidinele 39 unde J este alchil sau hidrogen, care pot fi redirecţionaţi la Intermediarii 40 după cum s-a descris anterior. În mod alternativ, esterii 45 pot să fie convertiţi la cetonele 42 printr-o reacţie de omologare cu incorporarea unei grupări de scindare cu reactivi cum ar fi acid cloroacetic sau dihalometan ambii în prezenţă de baze tari sau cu ilide de sulfoniu şi mulţi alţi reactivi aşa cum s-a descris în literatură. Intermediarul 42 poate fi apoi redirecţionat la 40 după cum s-a descris anterior.
În mod alternativ, alchenele 46 sau 48 (unde J pot fi orice alchil sau hidrogen; G poate fi H sau orice alchilC1-3 ); pot fi tratate cu o varietate de oxidanţi cum ar fi m-CPBA (acid meta-cloroperbenzoic), peroxid de hidrogen, t-butil hidroperoxid, condiţii de epoxidare Sharpless, condiţii de epoxidare Shi sau multe alte condiţii cunoscute în literatură pentru a furniza epoxizii 47 sau respectiv 49. Epoxizii 47 sau 49 pot fi trataţi cu o amină într-un mod analog cu transformarea lui 37 la 39 pentru a furniza azetidinele 39, care pot fi redirecţionate la Intermediarii 40.
Intermediarii cu Formula 56 şi 57 pot să fie sintetizaţi în general, aşa cum s-a arătat în Schema 5. Pornind de la bis-hidroxiheteroarili cu formula generală 50 (achiziţionaţi, cunoscuţi în literatură sau descrişi în schemele anterioare), conversia la intermediarii cu formula generală 51 poate să apară într-un mod analog procesului descris pentru transformarea intermediarului 5 la 6 în Schema 1. Aminele cu formula generală 52 (achiziţionate, cunoscute în literatură sau descrise în schemele anterioare, cum ar fi 30 sau 25, care trebuie, în primul rând, să fie deprotejate în condiţii acide, bazice, hidrogenoliză sau alte condiţii precum cele descrise în literatură pentru o grupare de protecţie dată) pot fi cuplate cu 51 sub condiţii bazice sau acide prin intermediul unei reacţii SNAr în prezenţă de baze, cum ar fi carbonat, bicarbonat, hidroxid de sodiu, potasiu, cesiu sau o bază aminică organică cum ar fi trietilamină, diisopropiletilamină, DBU şi alte asemenea sau sub catalizator de paladiu cu o varietate de surse de paladiu, liganzi şi baze pentru a furniza intermediarii 53. Acestea pot să fie ulterior cuplate cu amine cu formula generală 54 (achiziţionate, cunoscute în literatură sau descrise în schemele anterioare cum ar fi 40) în mod analog cu etapa anterioară, dar adesea cu temperaturi mai mari pentru a produce Intermediarii 56. În mod alternativ, tratamentul compuşilor 53 cu complecşi alchil-metal sau cu complecşi metaloizi 55 cum ar fi alchil zinc, acid alchil boronic, -boronat, -săruri trifluoroborat şi alte asemenea, sub catalizator de paladiu poate să furnizeze Intermediarii 56. Când este prezent R2 conţine un ester (vezi Schema 3A), un
acid carboxilic poate fi dezvăluit utilizând o varietate de condiţii, aşa cum sunt cunoscute în literatură pentru a furniza Intermediarii 57.
În mod alternativ, Intermediarii 60, 61 şi 62 (Schema 6A) pot fi sintetizaţi într-un mod analog metodelor descrise pentru Intermediarii 53, 56 şi respectiv 57, după cum s-a arătat în Schema 5.
Intermediarii 60, 61 şi 62 pot fi supuşi la reacţii de substituţie aromatică electrofilă într-un mod analog metodelor descrise pentru transformarea Intermediarului 16 la 19 în Schema 2 pentru a produce Intermediarii 63, 64 şi respectiv 65, unde R3 = F, Cl, Br, I sau alchili care pot fi introduşi prin intermediul substituţiei aromatice electrofile prin intermediul metodelor, cum ar fi alchilări Friedel-Crafts. Intermediarii 63 şi 64 pot fi apoi redirecţionaţi la compuşii cu formula 65 prin metode analoge celor deja descrise.
În mod alternativ, după cum s-a arătat în Schema 6C, compuşii 63a, 64a şi 65a (unde R3a = halogen) pot să fie convertiţi la compuşii cu formula generală 67, 68 şi respectiv 69, (unde R3 = Me, Et, iPr, cPr şi OMe) prin tratamentul cu R3M (reactiv 66 unde M pot fi un metal sau metaloid cum ar fi sodiu, potasiu, zinc, staniu, bor, aluminiu, magneziu sau alţii) şi catalizatori de paladiu sau cupru într-un mod analog cu cuplarea lui 53 cu 55 descrisă pentru a forma compuşii 56 (Schema 5).
Intermediari Exemplificaţi
2,4-dicloro-6-(difluorometil)pirimidină
O soluţie de difluoroacetat de etil (250 g, 2,01 mol) şi EtOAc (1070 g, 12,10 mol) a
fost încălzită la 70°C şi tratată cu o soluţie de etoxid de sodiu (151 g, 2,22 mol) în etanol anhidru (2500 mL) pe parcursul a 2 h. Amestecul galben rezultat a fost agitat la 70°C timp de 14 h. Amestecul de reacţie răcit a fost acidulat la pH = 2-3 cu o soluţie de 4M HCI în EtOAc, rezultând precipitarea de solide. Amestecul a fost filtrat printr-un strat de Celite® şi turta filtrată a fost spălată cu EtOAc (4 x 30 mL). Filtratul a fost concentrat pentru a da 4,4-difluoro-3-oxobutanoat de etil brut (200 g, 59,8%) ca un ulei galben, care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
La o soluţie de 4,4-difluoro-3-oxobutanoat de etil (100 g, 602 mmol) în toluen anhidru (1000 mL) au fost adăugate prin picurare uree (43,4 g, 722 mmol) şi 2M etoxid de sodiu în etanol (81,7 g, 1,20 mol). Soluţia galbenă rezultată a fost agitată la rt timp de 30 min şi apoi agitată la 120°C timp de16 h. Suspensia galbenă a fost apoi agitată la 130°C pentru 16 h adiţionale. Suspensia galbenă a fost răcită la rt şi concentrată pentru a da 6- (difluorometil)pirimidin-2,4-diol ca un solid galben(100 g cantit.) care a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară.
În două şarje separate, o suspensie maro de 6-(difluorometil)pirimidin-2,4-diol (97,6 g, 602 mmol) şi N,N-dimetilanilină (67,8 g, 560 mmol) în acetonitril (1000 mL) a fost răcită la 0°C şi a fost adăugată oxiclorură de fosfor (231 mL, 2,48 mol) în picături. După ce adăugarea a fost completă, amestecul rezultat a fost tratat la 95°C timp de 16 h. Reacţia a fost apoi răcită la 25°C, stinsă cu apă cu gheaţă (1000 mL) şi extrasă cu metil terţ-butil eter (8 x 500 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (200 mL), uscate pe Na2SO4 anhidru, filtrate şi concentrate pentru a da un ulei maro (100 g). Cele două şarje au fost combinate şi purificate utilizând cromatografia pe coloană (100:0 la 98:2 eter de petrol/EtOAc) pentru a da 2,4-dicloro-6-(difluorometil)pirimidină (92,0 g) ca un ulei galben deschis.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,87 (s, 1H), 6,72 (t, 1H).
2,4-dicloro-6-(difluorometil)-5-metilpirimidină
O soluţie de propionat de etil (200 g, 1,96 mol) în THF (1250 mL) a fost tratată cu hidrură de sodiu (60% în ulei mineral, 78,3 g, 1,96 mol) în porţii. Dispersia rezultată a fost apoi tratată prin picurare cu difluoroacetat de etil (486 g, 3,92 mol) pe parcursul a 2 h. Dispersia a fost încălzită la 50°C timp de 19 h. Amestecul de reacţie răcit a fost apoi tratat
cu 10% acid sulfuric (600 mL) şi extras cu EtOAc (4 x 500 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură(1000 mL), uscate pe Na2SO4, filtrate şi evaporate. Produsul brut a fost purificat utilizând cromatografia pe coloană eluând cu eter de petrol/EtOAc (100:0 la 5:1) pentru a da 4,4-difluoro-2-metil-3-oxobutanoat de etil (260 g, 74%) ca un ulei roşu, care a fost utilizat direct în etapa următoare.
În două şarje separate, la o soluţie de 4,4-difluoro-2-metil-3-oxobutanoat (130 g, 722 mmol) în toluen anhidru (1,44 L) a fost adăugată prin picurare uree (52,0 g, 866 mmol) şi etoxid de sodiu 2M în etanol (98,2 g, 1,44 mol). Soluţia galbenă rezultată a fost agitată la rt timp de 30 min şi apoi agitată la 130°C timp de 16 h. Amestecurile de reacţie răcite au fost combinate şi concentrate pentru a da 6-(difluorometil)-5-metilpirimidin-2,4-diol (254 g) ca un solid galben deschis care a fost utilizat direct în etapa următoare.
Un amestec de 6-(difluorometil)-5-metilpirimidin-2,4-diol (84,7 g, 481 mmol) şi pentaclorură de fosfor (401 g, 1,92 mol) a fost agitat la 140°C timp de 16 h. Amestecul de reacţie răcit a fost turnat în apă cu gheaţă (5000 mL) şi extras cu metil terţ-butil eter (8 x 1000 mL). Faza organică a fost spălată cu saramură (3000 mL) uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată pentru a da un ulei maro închis (300 g, brut). Produsul brut a fost împărţit în trei şarje şi purificat utilizând cromatografia pe coloană eluând cu eter de petrol/EtOAc (100:0 la 98:2) pentru a da 2,4-dicloro-6-(difluorometil)-5-metilpirimidină ca un ulei roşu (92 g, 30%).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 6,83 (t, 1H), 2,49 (s, 3H).
2,4-dicloro-5-metil-6-(trifluorometil)pirimidină
La o soluţie de propionat de etil (35,0 g, 340 mmol) în THF (350 mL) la 25°C a fost adăugată hidrură de sodiu (60% în ulei mineral, 13,7 g, 343 mmol). Dispersia gri a fost încălzită la 50°C şi a fost adăugat prin picurare trifluoroacetat de etil (97,4 g, 685 mmol) la amestec pe parcursul a 15 min. Reacţia a fost agitată la 50°C timp de 16 h. Amestecul de reacţie răcit a fost adăugat lent la acid sulfuric 10% la 0°C. Amestecul galben rezultat a fost extras cu EtOAc (3 x 500 mL) şi straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate pentru a da 4,4,4-trifluoro-2-metil-3-oxobutanoat de etil (60 g) care a fost utilizat direct în etapa următoare.
La o soluţie de 4,4,4-trifluoro-2-metil-3-oxobutanoat de etil (60,0 g, 303 mmol) în toluen anhidru (500 mL) a fost adăugată uree (21,8 g, 363 mmol) şi etoxid de sodiu 2M proaspăt preparat în etanol (41,2 g, 606 mmol) în porţii. Soluţia galbenă rezultată a fost agitată la rt timp de15 min şi apoi încălzită la 130°C timp de 48 h. Amestecul de reacţie a fost concentrat şi solventul a fost îndepărtat pentru a furniza 5-metil-6-(trifluoro- metil)pirimidin-2,4-diol (60 g) brut ca o gumă, care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
5-Metil-6-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diol (120 g, 480 mmol) a fost adăugat la oxiclorură de fosfor (371,0 g, 2,420 mmol) la 0°C şi tratat cu N,N-dimetilanilină (54,6 g, 451 mmol) prin picurare. Amestecul rezultat a fost tratat la 100°C timp de 16 h. Amestecul de reacţie închis a fost răcit la rt şi turnat în apă cu gheaţă. Stratul apos a fost extras cu metil terţ-butil eter (3 x 1000 mL) şi straturile organice combinate au fost uscate pe Na2SO4 şi concentrate pentru a da un ulei galben închis (80 g). Produsul brut a fost dizolvat în n-hexan şi nişte material insolubil format care a fost îndepărtat prin filtrare. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a furniza 2,4-dicloro-5-metil-6- (trifluorometil)pirimidină (40 g, 36%) ca un ulei galben cu n-hexan rezidual prezent. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,53 (s, 3H).
2,4-dicloro-6-(1,1-difluoroetil)pirimidină
Etapa 1: 6-(1,1-difluoroetil)pirimidin-2,4-diol
O soluţie de hexametildisilazidă de litiu (217 ml, 1M soluţie în THF, 217 mmol) în THF desicat (400 mL) a fost răcită sub atmosferă de argon la -78°C şi tratată cu EtOAc (19,1 g, 217 mmol) prin picurare. Amestecul de reacţie a fost agitat la -78°C timp de 1h, apoi tratat cu 2,2-difluoropropionat de etil (15,0 g, 110 mmol) prin picurare. Agitarea a fost continuată timp de 4 h la - 78°C. O soluţie saturată de clorură de amoniu (150 ml) a fost adăugată prin picurare. Amestecul a fost încălzit la rt, acidulat cu HCI 1M (150 ml) şi lăsat în repaus timp de 2 h. Fazele au fost separate, faza apoasă a fost extrasă cu EtOAc şi fazele organice combinate au fost spălate cu HCI 1M, saramură, uscate pe Na2SO4 şi concentrate. Produsul brut a fost purificat utilizând cromatografia pe coloană eluând cu eter de petrol/EtOAc (100:0 la 7:3) pentru a da 4,4-difluoro-3-oxopentanoat de etil (27g) ca un ulei galben care a fost utilizat direct în etapa următoare.
La o soluţie de 4,4-difluoro-3-oxopentanoat de etil (20,0 g, 111 mmol) şi uree (8,00 mg, 133 mmol) în toluen anhidru (400 mL) şi etanol (30 mL) a fost adăugat etoxid de sodiu solid (30200 mg, 222 mmol) la rt. Apoi amestecul a fost încălzit la 125°C sub un condensator de reflux adaptat cu un colector separator Dean-Stark. Amestecul de reacţie a fost răcit la rt şi solventul a fost îndepărtat la presiune redusă. Reziduul a fost acidulat la pH = 4 cu HCI 4N în EtOAc şi extras cu EtOAc (3 x 100 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi filtratul a fost concentrat pentru a da produsul brut (20,0 g) ca un ulei galben. Produsul brut a fost purificat utilizând EtOH:eter de petrol (1:1) pentru a permite colectarea compusului din titlu (11,6 g, 59%) ca un solid.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 5,71 (s, 1H), 1,93 (t, 3H).
Etapa 2
La o soluţie de 6-(1,1-difluoroetil)pirimidin-2,4-diol (9,60 g, 54,5 mmol) în acetonitril (120 mL) a fost adăugată oxiclorură de fosfor (41,8 g, 273 mmol) urmată de N,N- diizopropilamină (704 mg, 5,45 mmol). Amestecul a fost agitat la 80°C timp de 16h. Amestecul de reacţie a fost răcit la rt şi turnat în apă cu gheaţă (60 mL). Amestecul a fost alcalinizat la pH = 7 la 8 cu carbonat de sodiu apos saturat şi extras cu EtOAc (3 x 30 mL). Faza organică a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată pentru a da un ulei maro. Produsul brut a fost purificat utilizând cromatografia pe coloană eluând cu DCM/eter de petrol pentru a furniza 2,4-dicloro-6-(1,1-difluoroetil)pirimidină (6,5 g, 56%) ca un ulei limpede.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,85 (s, 1H), 1,97 (t, 3H).
2,4-dicloro-6-(1,1-difluoroetil)-5-metilpirimidină
Etapa 1: 4,4-difluoro-2-metil-3-oxopentanoat de etil
La o soluţie de propionat de etil (15,0 g, 147 mmol) în THF (70 mL) a fost adăugată hidrură de sodiu (60% în ulei mineral, 5,87 g, 147 mmol) în porţii. Dispersia gri rezultantă a fost apoi tratată cu 2,2-difluoropropionat de etil (24.3 g, 176 mmol) prin picurare timp de 15 min. Dispersia a fost tratată la 50°C timp de 4 h, apoi agitată la 16°C timp de 60 h. Amestecul a fost turnat lent în acid sulfuric 10% (60 mL) şi extras cu EtOAc (2 x 50 mL). Faza organică a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată. Produsul brut a fost
purificat prin cromatografie pe coloană eluând cu EtOAc: eter de petrol (1:10) pentru a da compusul din titlu(18 g) ca un ulei maro.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,76 (q, 2H), 3,52 (q, 1H), 1,32 (t, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,83 (t,
3H).
Etapa 2
La o soluţie de 4,4-difluoro-2-metil-3-oxopentanoat de etil (18 g, 93 mmol) şi uree (6,68 g, 111 mmol) în toluen (270 mL) a fost adăugată o soluţie de etoxid de sodiu (12,6 g,185 mmol) în etanol (90 mL). Soluţia a fost agitată la 130°C timp de 16 h. Amestecul de reacţie răcit a fost concentrat pentru a da 6-(1,1-difluoroetil)-5-metilpirimidin-2,4-diol (19 g) ca un solid gri care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Un amestec de 6-(1,1-difluoroetil)-5-metilpirimidin-2,4-diol (7,5 g, 39 mmol) în oxiclorură de fosfor (50 mL) şi DMF (8 mL) a fost agitat la 100°C timp de 5 h. Amestecul de reacţie răcit a fost turnat cu atenţie în apă cu gheaţă (150 mL) şi extras cu EtOAc (3 x 80 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (2 x 100 mL), uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul brut a fost purificat utilizând cromatografia pe coloană pentru a da 2,4-dicloro-6-(1,1-difluoroetil)-5-metilpirimidină ca un ulei galben (6,0 g, 67%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,59 (s, 3H), 2,01 (t, 3H).
[(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metansulfonat de(2S,3R)-3-hidroxi-2- metilazetidin-1-ium
Etapa 1: (2R)-2-[(1R)-1-bromoetil]oxiran
În trei vase de reacţie separate, o soluţie de (2E)-but-2-en-1-ol (967 g, 13,4 mol) în cloroform (10 L) a fost tratată cu brom (2,15 kg, 13,4 mol) pe parcursul a 2 h la 0°C. Amestecul a fost agitat la 15°C timp de 30 min. Amestecurile au fost stinse cu soluţie saturată de tiosulfat de sodiu (500 mL) la 15°C. Cele trei amestecuri de reacţie au fost combinate şi extrase cu DCM (3 x 5 L). Organicele combinate au fost concentrate in vacuo pentru a da trans-2,3-dibromobutan-1-ol (10,5 kg, cantit.) ca ulei galben, care a fost preluat în etapa următoare fără purificare suplimentară. În trei vase de reacţie separate a
fost adăugată o soluţie de KOH (711 g, 12,7 mol) în apă (6 L) la o soluţie de trans-2,3- dibromobutan-1-ol (3,33 kg, 12,7 mol) în THF (9 L) prin picurare la 15°C. Amestecul de reacţie a fost agitat la rt timp de 2 h. Cele trei amestecuri de reacţie au fost combinate şi stratul organic a fost separat. Faza apoasă a fost extrasă cu EtOAc (3 x 5 L). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (5 L x 3), uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate in vacuo pentru a da compusul din titlu (6,5 kg, cantit.) ca un ulei galben, care a fost preluat în etapa următoare fără purificare suplimentară
1H RMN (600 MHz, CD3OD) δ: 3,86 (quin., 1H), 3,19-3,22 (m, 1H), 2,94 (t, 1H), 2,76-2,78 (m, 1H), 1,73 (d, 3H).
Etapa 2: (2S,3R)-1-(difenilmetil)-2-metilazetidin-3-ol
În două vase de reacţie separate o soluţie de (2R)-2-[(1R)-1-bromoetil]oxiran (3,28 kg, 16,2 mol) şi benzhidrilamină (2,97 kg, 16,2 mol) în etanol anhidru (5,41 L) a fost tratată cu NaHCO3 (2,07 kg, 24,34 mol) şi amestecul a fost agitat la rt timp de 80 h. Apoi, amestecul a fost agitat la 65°C pentru un timp adiţional de 24 h. Cele două amestecuri de reacţie au fost răcite la rt, combinate şi filtrate. Filtratul a fost concentrat. Reziduul a fost dizolvat în DCM (10 L), spălat cu soluţie saturată apoasă de clorură de amoniu (2 x 5 L), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel eluând cu eter de petrol/EtOAc (50:1 la 1:1) pentru a da compusul din titlu (3,18 kg, -80% puritate, 36,5% randament) ca ulei galben.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,16-7,46 (m, 10H), 4,34 (s, 1H), 3,93 (q, 1H), 3,66 (t, 1H),
3,03 (q, 1H), 2,58 (t, 1H), 0,76 (d, 3H).
Etapa 3: [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metansulfonat de (2S,3R)-1- (difenilmetil)-3-hidroxi-2-metilazetidiniu
La o soluţie de acid [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metansulfonic (2,7 kg, 12 mol) în etanol (8 L) a fost adăugată o soluţie de (2S,3R)-1-(difenilmetil)-2- metilazetidin-3-ol (3,18 kg, 11,7 mol) în etanol (2 L). Soluţia rezultată a fost evaporată pentru a îndepărta EtOH. Reziduul a fost tratat cu metil terţ-butil eter (5 L) şi evaporat până la ∼1 L de solvent rămas. Reziduul a fost tratat cu metil terţ-butil eter adiţional (5 L) şi filtrat. Turta filtrată a fost uscată in vacuo pentru a da un solid alb (3,5 kg) care a fost dizolvat în DCM (7,6 L) şi a fost adăugat EtOAc (10,9 L). Amestecul a fost agitat la rt timp de 30 min, rezultând precipitarea unor solide albe care au fost colectate prin filtrare. Turta filtrată a fost suspendată în DCM (10,6 L), agitată la rt timp de 10 min şi apoi la soluţie a fost adăugat EtOAc (10,6 L). Amestecul a fost agitat la rt timp de 30 min şi precipitatele albe rezultate au fost colectate prin filtrare. Turta filtrată a fost dizolvată în DCM (10,6L), agitată la rt timp de 10 min, apoi a fost adăugat EtOAc (10,6 L). Amestecul de reacţie a
fost agitat la rt timp de 30 min şi solidele precipitate au fost colectate prin filtrare pentru a da un solid alb (1,3 kg, ee = 95,2% prin SFC chirală). Acest material a fost dizolvat în DCM (7 L) şi încălzit pentru a refluxa timp de 40 min. A fost adăugat EtOAc (3,5 L) şi amestecul a fost agitat la 40°C pentru un timp adiţional de 20 min şi au precipitat solide albe. Solidele au fost colectate prin filtrare. Turta filtrată a fost uscată in vacuo pentru a da compusul din titlu (1,1 kg, 98,2% ee prin SFC chirală, 62,9% randament rezoluţie chirală) ca un solid alb. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) δ: 7,44-7,59 (m, 10H), 5,66 (s, 1H), 4,35-4,41 (m, 1H), 4,25-
4,30 (m, 2H), 3,73-3,78 (m, 1H), 3,37 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,68-2,74 (m, 1H), 2,36 (dt,
1H), 2,02-2,09 (m, 2H), 1,91 (d, 1H), 1,60-1,66 (m, 1H), 1,40-1,45 (m, 1H), 1,16 (s, 3H),
1,09 (d, 3H), 0,88 (s, 3H).
Etapa 4
O soluţie parţială de [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metansulfonat de (2S,3R)-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-metilazetidiniu (18,96 g, 39,04 mmol) în metanol (60 mL) a fost tratată cu hidroxid de paladiu 10% pe carbon (1,11 g) într-un vas de reacţie de oţel inoxidabil. Vasul de reacţie a fost purjat cu azot gaz, apoi a fost încărcat cu hidrogen gaz (60 psi). Amestecul de reacţie a fost agitat la rt timp de 17 h, apoi represurizat cu hidrogen gaz (55 psi). După încă 24 h, amestecul de reacţie a fost purjat cu azot gaz şi filtrat printr-un strat de Celite®, eluând cu metanol (4 x 80 mL). Filtratele combinate au fost evaporate pentru a da un ulei alb semi-solid. Acest material a fost suspendat în heptan (100 mL), pereţii laterali ai balonului au fost scrijeliţi cu o spatulă şi heptanii au fost decantaţi. Acest procedeu a fost repetat de două ori şi solidele au fost suspendate în heptani (200 mL) şi agitate la rt timp de 2,5 h. Solidele au fost colectate prin filtrare, suspendate în heptani (100 mL) şi agitate la rt timp de 1 h. Solidele au fost colectate prin filtrare, suspendate în heptani (120 mL) şi agitate viguros timp de 24 h. Solidele au fost colectate prin filtrare pentru a da [(1R,4S)-7,7-dimetil-2- oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metansulfonat de (2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-ium (11,8 g, 95%) ca un solid alb.
1H RMN (600 MHz, CD3OD) δ: 4,27-4,34 (m, 2H), 4,04-4,09 (m, 1H), 3,76-3,80 (m, 1H),
3,31 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,62-2,69 (m, 1H), 2,34-2,39 (m, 1H), 2,04-2,09 (m, 2H), 1,92
(d, 1H), 1,63-1,68 (m, 1H), 1,54 (d, 3H), 1,41-1,47 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
[(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metansulfonat de (2S,3R)-3-hidroxi- 2,3-dimetilazetidiniu
Etapa 1: [(2S)-4-cloro-3-oxobutan-2-il]carbamat de terţ-butil
Şpanuri de magneziu (120 g, 4,90 mol) şi iod (50 mg) au fost combinate într-un balon cu trei gâturi cu fund rotund, de 250 ml, echipat cu un condensator de reflux. A fost adăugată o soluţie de clorură de terţ-butil (22,5 g, 245 mmol) în THF (80 mL) urmată de bromură de etil (5 mL). Reacţia a fost încălzită la 60°C şi s-a observat barbotare viguroasă. A fost adăugată prin picurare clorură de terţ-butil (428 g, 4,65 mol) în THF (1,52 L) prin intermediul unei pâlnii de adiţie la un astfel de debit încât să se menţină un reflux blând. După ce adăugarea a fost completă, soluţia de culoare închisă cu şpan de Mg a fost încălzită la 60°C timp de 30 min apoi răcită la 0°C. La soluţia Grignard răcită a fost adăugată trietilamină (120 g, 1,19 mol) şi acid cloroacetic sodiu solid (139 g, 1,19 mol). O soluţie de Boc-L-alanină metil ester (157 g, 0,77 mol) în toluen (900 mL) a fost apoi adăugată prin picurare. Reacţia a fost încălzită la rt şi agitată timp de 16 h. Reacţia a fost apoi răcită la 0°C, şi a fost adăugat prin picurare acid acetic (320 g, 5,50 mol) în apă (640 mL). A fost adăugat HCI 2M apos (70 mL) pentru a ajusta stratul apos la pH = ∼4 la
5. Reacţia a fost agitată la rt timp de 45 min până când evoluţia de gaz a încetat. Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu EtOAc (500 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu NaHCO3 saturat apos (60 mL) şi saramură (30 mL). Straturile organice au fost uscate pe Na2SO4 anhidru şi concentrate pentru a da un ulei galben. La ulei a fost adăugat heptan (300 mL) şi agitat la rt timp de 30 min. Solidul rezultat este filtrat şi spălat cu heptan pentru a da compusul din titlu (105 g, 61%) ca un solid alb.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 5,08 (br. s, 1H), 4,50-4,57 (m, 1H), 4,23-4,32 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,36 (d, 3H).
Etapa 2: [(2S,3S)-4-cloro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]carbamat de terţ-butil
La o soluţie de [(2S)-4-cloro-3-oxobutan-2-il]carbamat de terţ-butil (90 g, 0,40 mol) în DCM (2,0 L) răcită la -70°C a fost adăugată prin picurare bromură de metil magneziu (460 mL, 1,38 mol, 3 M în dietil eter). Amestecul a fost agitat la -70°C timp de 1 h şi apoi încălzit la ∼-5°C şi agitat timp de 5 h. Amestecul de reacţie a fost stins cu clorură de
amoniu saturată apoasă (500 mL) prin picurare la o astfel de rată încât temperatura internă să nu se ridice peste 10°C. Suspensia gri devine alb lăptoasă şi apoi pH-ul a fost corectat la ∼2 cu HCI 2N apos. Stratul organic a fost separat şi stratul apos a fost extras cu DCM (3 x 800 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4 anhidru şi concentrate in vacuo. Produsul brut a fost dizolvat în hexan /EtOAc (10/1, 200 mL). Amestecul galben a fost încălzit la 50°C, agitat timp de 10 min şi apoi răcit lent la 0°C. S-a format un solid care a fost filtrat pentru a da compusul din titlu (45 g, 47%) ca un solid alb.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,72 (br. s, 1H), 3,77-3,87 (m, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,52 (d,
1H), 1,46 (s, 9H), 1,30 (s, 3H), 1,21 (d, 3H).
Etapa 3
La o soluţie de [(2S,3S)-4-cloro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]carbamat de terţ-butil (55 g, 0,23 mmol) în DCM (20 mL) şi metanol (100 mL) a fost adăugat HCI 4N în dioxan (150 mL) la 0°C. Amestecul maro a fost încălzit la 20°C şi agitat timp de 2,5 h. Amestecul maro a fost concentrat pentru a da un ulei maro (40 g, 100%) care a fost dizolvat în CH3CN (300 mL) şi tratat cu NaHCO3 solid (146 g, 1,74 mol). Suspensia albă a fost agitată la 70°C timp de 4 ore, apoi răcită la rt, filtrată prin Celite® şi spălată cu acetonitril. Filtratul galben a fost concentrat in vacuo pentru a da (2S,3R)-2,3-dimetilazetidin-3-ol (22 g, 75%) ca un ulei maro. Compusul a fost utilizat în etapa ulterioară fără purificare suplimentară.
O soluţie galbenă de (2S,3R)-2,3-dimetilazetidin-3-ol (23,4 g, 0,23 mol) în acetonitril (130 mL) a fost adăugată la acid [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metan- sulfonic (48 g, 0,21 mol) şi agitată la 15°C timp de 4 h. Precipitatul format a fost colectat prin filtrare pentru a da [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metansulfonat de (2S,3R)-3-hidroxi-2,3-dimetilazetidiniu (50 g, 65%) ca un solid alb.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,36 (q, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 3,32 (d, 1H), 2,80
(d, 1H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,36 (dt, 1H), 2,02-2,10 (m, 2H), 1,93 (d, 1H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,42-1,48 (m, 7H), 1,16 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
[(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metansulfonat de\tab(2S)-2- metilazetidiniu
Etapa 1: [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metansulfonat de (2S)-1- (difenilmetil)-2-metilazetidiniu
O soluţie de R-(-)-1,3-butandiol (20,0 g, 222 mmol) şi DIPEA (101,5 mL, 585,0 mmol) în acetonitril (444 mL) a fost răcită la -30°C şi tratată cu anhidridă trifluoro- metansulfonică (81,2 mL, 480 mmol) prin picurare printr-o pâlnie de adiţie în 90 min, menţinând temperatura internă a reacţiei între -30 şi -35°C. După ce adăugarea a fost completă, amestecul de reacţie a fost agitat timp de 10 min la -30°C şi apoi tratat prin picurare cu anhidridă trifluorometansulfonică adiţională (1,5 mL) şi agitat la -30°C timp de încă 15 min. Amestecul de reacţie a fost apoi tratat cu DIPEA adiţională (101,5 mL, 585,0 mmol) în decurs de 15 min în timp ce se menţine temperatura internă la -30°C. După încă
10 min la -30°C amestecul de reacţie a fost tratat prin picurare cu o soluţie de benzhidrilamină (38 mL) în acetonitril (40 mL) timp de 30 min printr-o pâlnie de adiţie, menţinând temperatura internă a reacţiei sub -30°C. Amestecul de reacţie a fost agitat la
-30°C timp de 20 min, apoi introdus într-o baie de apă cu gheaţă timp de 30 min. Reacţia a fost apoi agitată la rt timp de 30 min, urmată de încălzire la 45°C timp de 30 min. Amestecul de reacţie a fost răcit la rt, turnat în apă deionizată (900 mL) şi extras cu toluen (1 L). Faza apoasă a fost extrasă din nou cu toluen (300 mL) şi straturile organice combinate au fost spălate cu apă (2 x 250 mL), uscate pe Na2SO4, filtrate şi evaporate. Produsul brut a fost dizolvat în DCM (300 mL) şi încărcat pe un strat de silicagel (300 mL SiO2, prespălat cu 1:1 heptan/EtOAc). Stratul a fost spălat cu 1:1 heptan/EtOAc (1,2 L) şi filtratul a fost evaporat pentru a da un ulei roşu (50,2 g). Produsul brut a fost dizolvat în metanol (200 mL), introdus pe baie de apă la 10°C şi tratat cu acid [(1R,4S)-7,7-dimetil-2- oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metansulfonic (49 g) în şarje pe parcursul a 5 minute. Soluţia a fost agitată la rt timp de 2h, solventul a fost evaporat şi solidele au fost uscate sub vid ridicat timp de 15 h pentru a da un solid (99.2 g). Solidul a fost dizolvat în DCM (100 mL) şi agitat la rt timp de 10 min pentru a da o soluţie închisă. A fost adăugat EtOAc (850 mL) lent cu agitare şi solidele au precipitat din soluţie după ∼5 min. Suspensia a fost agitată la rt timp de 2 h şi solidele au fost colectate prin filtrare şi spălate cu EtOAc (50 mL). Solidele au fost dizolvate în DCM (100 mL) şi a fost adăugat EtOAc (700 mL). Amestecul a fost agitat la rt şi solidele au precipitat imediat din soluţie. Suspensia a fost agitată la rt timp de 15 h, apoi solidele au fost colectate prin filtrare, spălate cu EtOAc (50 mL) şi uscate sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (66,7 g, 65% randament) ca un solid alb.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 7,54-7,59 (m, 4H), 7,43-7,53 (m, 6H), 5,67 (s, 1H), 4,69-
4,76 (m, 1H), 3,97-4,02 (m, 2H), 3,36 (d, 1H), 2,81 (d, 1H), 2,70-2,75 (m, 1H), 2,58-2,64
(m, 1H), 2,31-2,39 (m, 2H), 2,03-2,09 (m, 2H), 1,91 (d, 1H), 1,62-1,66 (m, 1H), 1,41-1,47
(m, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,11 (d, 3H), 0,88 (s, 3H); Analiză Elementară: Calculat pentru C27H35NO4S: C = 69,05%, H = 7,51%, N = 2,98%; Găsit: C = 68,90%, H = 7,59%, N = 2,91%.
Etapa 2
Un reactor din oţel inoxidabil de 300 mL a fost încărcat cu [(1R,4S)-7,7-dimetil-2- oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metansulfonat de (2S)-1-(difenilmetil)-2-metilazetidiniu (29,4 g, 62,6 mmol) în metanol (125 mL) şi 20% Pd(OH)2/C (1,78 g). Reactorul a fost purjat cu azot de trei ori şi apoi de trei ori cu hidrogen şi apoi presurizat la 60 psi hidrogen şi agitat la rt timp de 16 h. Hidrogenul a fost eliberat şi reactorul a fost purjat cu azot. Amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un strat de Celite®, eluând cu metanol (100 mL) şi filtratul a fost concentrat in vacuo pentru a da un solid alb. Solidul alb a fost suspendat într-un amestec de EtOAc/metil terţ-butil eter (1:1, 200 mL) şi agitat timp de 1h la 60°C. După răcire la rt, dispersia a fost agitată pentru încă o oră şi solidele au fost colectate prin filtrare. Solidele rezultate au fost suspendate în metil terţ-butil eter (100 mL) şi agitate la rt timp de 16 ore. Solidele au fost colectate prin filtrare, spălate cu metil terţ-butil eter (25 mL) şi uscate sub presiune redusă pentru a da [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metan- sulfonat de (2S)-2-metilazetidiniu (18,1 g, 95%) ca un solid alb.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 4,59-4,66 (m, 1H), 4,05 (q, 1H), 3,92 (td, 1H), 3,32 (m, 1H),
2,80 (d, 1H), 2,59-2,70 (m, 2H), 2,36 (dt, 1H), 2,25-2,32 (m, 1H), 2,03-2,10 (m, 2H), 1,92
(d, 1H), 1,62 - 1,68 (m, 1H), 1,57 (d, 3H), 1,41-1,47 (m, 1H), 1,15 (s, 3H), 0,89 (s, 3H);
Analiză Elementară: Calculat pentru C14H25NO4S: C = 55,42%, H = 8,31%, N = 4,62%; Găsit: C = 55,59%, H = 8,41%, N = 4,49%.
Clorhidrat de (2S)-2-metilazetidină
Etapa 1: (2R)-4-[(metilsulfonil)oxi]butan-2-il metansulfonat
O soluţie de (3R)-butan-1,3-diol (3 g, 30 mmol) şi trietilamină (10,1 g, 99,9 mmol) în DCM (60 mL) a fost răcită la 0°C şi tratată cu clorură de metansulfonil (11,4 g, 99,9 mmol) prin picurare la 0°C. După 15 min baia de apă cu gheaţă a fost îndepărtată şi amestecul a fost agitat la rt timp de 2 h. Amestecul a fost diluat cu clorură de amoniu saturată apoasă (80 mL) şi extras cu DCM (3 x 50 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4 şi concentrate pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat utilizând cromatografia pe coloană eluând cu EtOAc/eter de petrol (1:4 la 3:2) pentru a da compusul din titlu (7,3 g, 89%) ca un ulei incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 5,00 (s, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,05-
2,12 (m, 2H), 1,50 (d, 3H).
Etapa 2
(2R)-4-[(metilsulfonil)oxi]butan-2-il metansulfonat (7,20 g, 29,2 mmol) a fost dizolvat în benzilamină (19,2 mL, 175 mmol) şi agitat la 45°C timp de 16 h. Amestecul de reacţie a fost răcit la rt şi a fost adăugat amestecul de ciclohexan/metil terţ-butil eter (1:1), rezultând precipitarea unor solide albe. Precipitatele au fost îndepărtate prin filtrare şi filtratul a fost evaporat sub presiune redusă şi purificat utilizând cromatografia pe coloană eluând cu DCM şi 1% hidroxid de amoniu/metanol, 100:0 la 99.5:0,5) pentru a da un ulei galben deschis (2,5 g, 53%). Acest ulei galben deschis (2,28 g, 14,1 mmol) a fost dizolvat în metanol (50 mL) şi tratat cu hidroxid de paladiu 10% pe carbon (500 mg). Suspensia rezultantă a fost tratată la 50°C sub o atmosferă de hidrogen gaz (30 PSI) timp de 20 h, apoi încălzită la 60°C şi agitată sub hidrogen (30 PSI) pentru încă 40 h. Amestecul de reacţie răcit a fost filtrat şi filtratul tratat cu HCI 4N în EtOAc (15 mL) şi agitat la rt timp de 30 min. Amestecul a fost concentrat pentru a da clorhidrat de (2S)-2-metilazetidină (1,47 g, 96,6%) ca o gumă albă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,50-4,60 (m, 1H), 3,97-4,04 (m, 1H), 3,75-3,90 (m, 1H),
2,58-2,65 (m, 1H), 2,26-2,35 (m, 1H), 1,54 (d, 3H).
(1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetat de etil
Etapa 1: [(1R,5S,6r)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metil metansulfonat
Prepararea de [(1R,5S,6r)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol este descrisă în Berliner, M. A. şi colab., Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1052-1062.
La o soluţie de [(1R,5S,6r)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol (95,0 g, 396 mmol) în THF desicat (1230 mL) şi DMF (95 mL) a fost adăugată trietilamină (241 g, 2,38 mol) la 0°C. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 5 min şi tratat prin picurare cu clorură de metansulfonil (82,22 g, 717,8 mmol) timp de 5 min. Amestecul a fost agitat la 10°C timp de 16 h. Reacţia a fost stinsă cu adăugare de NaHCO3 saturat (1000 mL) şi apoi amestecul a fost extras cu metil terţ-butil eter (5 x 500 mL). Faza organică a fost concentrată in vacuo pentru a da compusul din titlu (99 g, 89%) ca un ulei maro. MS(ES+): 281,9 (M+H).
Etapa 2: [(1R,5S,6s)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1,0]hex-6-il]acetonitril
La o soluţie de [(1R,5S,6r)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metil metansulfonat (99 g, 352 mmol) în DMF (700 mL) a fost adăugată cianură de sodiu (18,49 g, 377,3 mmol) la 20°C. Amestecul a fost agitat la 20°C timp de 16 h. La reacţie a fost adăugat NaHCO3 saturat (200 mL) şi amestecul a fost extras cu metil terţ-butil eter (2 x 150 mL). Organicele au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate pentru a da un ulei maro (50 g). Uleiul maro a fost purificat prin cromatografia pe coloană pe silicagel eluând cu eter de petrol/EtOAc (10:1 la 5:1) pentru a da compusul din titlu (37 g, 50%) ca un ulei galben.
MS(APCI): 213,1 (M+H).
Etapa 3: [(1R,5S,6s)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de etil
La etanol (215 mL) a fost adăugat acid sulfuric concentrat (108 mL) la 0°C. Amestecul a fost agitat la 10°C timp de 5 min, apoi re-răcit la 0°C. O soluţie de [(1R,5S,6s)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetonitril (37 g, 170 mmol) în EtOH (95 mL) a fost adăugată la amestecul de EtOH şi acid sulfuric la 0°C. Amestecul a fost agitat la 80°C timp de 16 h. Amestecul a fost ajustat la pH = 9 cu 5M NaOH la 0°C şi produsul a fost extras cu EtOAc (5 x 500 mL), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat pentru a da un ulei galben (45 g). Uleiul galben a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silicagel eluând cu eter de petrol/EtOAc (10:1 la 5:1) pentru a da compusul din titlu(37 g, 82%) ca ulei galben.
MS(APCI): 260,1 (M+H).
Etapa 4: (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetat de etil
La o soluţie de [(1R,5S,6s)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de etil (37 g, 140 mmol) în EtOH (1500 mL) a fost adăugat hidroxid de paladiu 10% pe carbon (5 g, 4 mmol). Amestecul a fost degazat şi umplut de trei ori cu azot gaz. Amestecul a fost agitat sub atmosferă de hidrogen (50 PSI) la 50°C timp de 16 h. Amestecul de reacţie răcit a fost purjat cu azot, filtrat şi turta filtrată a fost spălată cu MeOH (500 mL). Filtratul a fost concentrat in vacuo pentru a da 1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetat de etil ( (22 g, 91%) ca ulei galben.
MS(ES+): 170,1 (M+H).
Sare de (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetat de etil a acidului trifluoroacetic
Etapa 1: (1R,5S,6s)-6-(2-ethoxi-2-oxoetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de acid [(1R,5S,6s)-3-(tert-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il]acetic (400 mg, 1,66 mmol, MFCD12198681) în DCM (12 mL) a fost adăugat etanol (0,4 mL), 4-dimetilaminopiridină (203 mg, 1,66 mmol) şi N,N'-diciclohexilcarbodiimidă (342 mg, 1,66 mmol) la rt. Suspensia incoloră care rezultă a fost agitată la rt timp de 16 h. Amestecul a fost diluat cu apă (15 mL) şi clorură de amoniu apoasă (10 mL). Produsul a fost extras cu DCM (3 x 25 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4 şi concentrate pentru a da un reziduu (650 mg) ca solid alb, care a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, eluând cu EtOAc/eter de petrol (1% la 11% EtOAc) pentru a da compusul din titlu (350 mg, 78%) ca un ulei incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,15 (q, 2H), 3,53-3,64 (m, 2H), 3,29-3,37 (m, 2H), 2,17-2,32
(m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,35-1,38 (m, 2H), 1,27 (t, 3H), 0.88-0,92 (m, 1H).
Etapa 2
La o soluţie de (1R,5S,6s)-6-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3- carboxilat de terţ-butil (340 mg, 1,26 mmol) în DCM (6 mL) a fost adăugat TFA (5 mL). Amestecul a fost agitat la rt timp de 1 h. Amestecul a fost concentrat la sec pentru a da sare de (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetat de etil a acidului trifluoroacetic 400 mg, 99%) ca un lichid maro
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,13 (q, 2H), 3,37-3,45 (m, 4H), 2,35 (d, 2H), 1,72-1,77 (m,
2H), 1,25 (t, 3H), 1,06-1,12 (m, 1H).
Clorhidrat de (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetat de etil
Etapa 1: (1R,5S,6r)-6-(bromometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan -3-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de (1R,5S,6r)-6-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxilat de terţ-butil (5,1 g, 23,91 mmol, MFCD14525755) în DCM (180 mL) a fost adăugată tetrabromură de carbon (11,9 g, 35,9 mmol) şi trifenilfosfină (9,41 g, 35,9 mmol) la 5°C. Amestecul de reacţie a fost încălzit la rt şi agitat timp de 12 h. Amestecul de reacţie a fost evaporat la sec şi purificat utilizând cromatografia pe coloană eluând cu eter de petrol/ EtOAc (100:1 la 10:1) pentru a da compusul din titlu (5,6 g, 85%) ca un ulei galben. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,54 (d, 2H), 3,32-3,43 (m, 4H), 1,61-1,64 (m, 2H), 1,46 (s,
9H), 1,03-1,05 (m, 1H).
Etapa 2: (1R,5S,6s)-6-(cianometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de (1R,5S,6r)-6-(bromometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxilat de terţ-butil (6000 mg, 21,73 mmol) în DMF (150 mL) a fost adăugată cianură de sodiu (1600 mg, 32,6 mmol) la rt şi amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 h la rt. Amestecul galben a fost diluat cu EtOAc (100 mL), spălat cu saramură (100 mL). Stratul oganic a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi evaporat pentru a da un ulei galben, care a fost purificat utilizând cromatografia pe coloană eluând cu eter de petrol/EtOAc (100:1 la 5:1) pentru a da compusul din titlu (4,0 g, 83%) ca un ulei galben.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,58 (dd, 2H), 3,30-3,35 (m, 2H), 2,45-2,51 (m, 1H), 2,31-
2,36 (m, 1H), 1,49-1,52 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 0,88-0,91 (m, 1H).
Etapa 3
Clorură de acetil (300 mg, 3,82 mmol) a fost adăugată la etanol desicat (2,5 mL) la 0°C şi agitată la rt timp de 1h într-un balon închis etanş. La soluţie a fost adăugat (1R,5S,6s)-6-(cianometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxilat de terţ-butil (85 mg, 0,38 mmol) şi amestecul a fost agitat la 70°C timp de 68 h. Soluţia a fost răcită la rt şi concentrată pentru a da clorhidrat de (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetat de etil (80 mg, >99%) ca un solid alb.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,15-4,18 (m, 2H), 3,44-3,47 (m, 4H), 2,36-2,38 (m, 2H),
1,74-1,78 (m, 2H), 1,25-1,30 (m, 3H), 1,14-1,17 (m, 1H).
Clorhidrat de (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetat de metil
Etapa 1: (1R,5S,6r)-3-benzil-6-(clorometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan
Prepararea de [(1R,5S,6r)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol este descrisă în Berliner, M. A. şi colab., Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1052-1062.
La o soluţie agitată de [(1R,5S,6r)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol (620 g, 3,05 mol) în metanol (600 mL) a fost adăugat HCI 4M în metanol (6,2 L) la 10°C pe o perioadă de 45 min şi amestecul a fost agitat timp de 15 min. Amestecul de reacţie a fost încălzit lent la 25-30°C timp de 2 h. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă pentru a da produsul brut. Produsul brut a fost triturat cu eter (1,5 L) pentru a da clorhidrat de [(1R,5S,6r)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol (703 g, 96% randament) ca un solid maro pal care a fost utilizat direct în etapa următoare.
La o soluţie agitată de clorhidrat de [(1R,5S,6r)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il]metanol (699 g, 2,91 mol) în toluen (1,4 L) a fost adăugată clorură de tionil (693 g, 5,83 moli) la 5 la 10°C pe o perioadă de 30 min şi agitată timp de 15 min. Temperatura amestecului de reacţie a fost ridicată lent la 45°C şi agitat timp de 30 min. Amestecul de reacţie a fost răcit la rt şi concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost dizolvat în EtOAc (5 L) şi în soluţie saturată de NaHCO3 (3 L, pH = ∼8) şi agitat timp de 1 h, apoi straturile au fost separate. Stratul apos a fost extras suplimentar cu EtOAc (2 x 2 L). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de saramură 2.0 L), uscate pe Na2SO4 anhidru şi evaporate sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (611 g, 95%) ca un lichid colorat în maro.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,30 (t, 2H), 7,20-7,25 (m, 3H), 3,51-3,56 (m, 4H), 2,87
(d, 2H), 2,29 (d, 2H), 1,54-1,57 (m, 1H), 1,43 (s, 2H).
Etapa 2: [(1R,5S,6s)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetonitril
La o soluţie agitată de (1R,5S,6r)-3-benzil-6-(clorometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan (664 g, 2,99 mol) în DMF (2,9 L) a fost adăugată cianură de sodiu (191 g, 3,89 mol) la rt şi amestecul a fost încălzit lent la 50°C timp de 48 h. Amestecul de reacţie a fost răcit la rt, stins cu apă (10 L) şi extras cu EtOAc (3 x 4 L). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă (5 L), saramură (3 L), uscate pe Na2SO4 anhidru şi evaporate sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat utilizând cromatografia pe coloană eluând cu 20% EtOAc în eter de petrol pentru a da compusul din titlu (593 g, 93,2%) ca un lichid colorat în maro.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,27-7,32 (m, 2H), 7,19-7,26 (m, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,87
(d, 2H), 2,45 (d, 2H), 2,28 (d, 2H), 1,33-1,41 (m, 3H).
Etapa 3: [(1R,5S,6s)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de metil
Clorură de acetil (2,21 kg, 28,3 mol) a fost adăugată la metanol (3,77 L) la 0°C pe o perioadă de 1 h. Temperatura de reacţie a fost încălzită lent la 45°C timp de 30 min. Amestecul de reacţie a fost din nou răcit la 0°C şi a fost adăugată o soluţie de [(1R,5S,6s)- 3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetonitril (400 g, 1,88 mol) în metanol (700 mL) pe o perioadă de 2h la 0°C. Soluţia rezultată a fost încălzită lent la 65°C timp de 4 h. Amestecul de reacţie a fost răcit la rt şi concentrat sub presiune redusă. Brutul a fost dizolvat în EtOAc (6 L) şi soluţie saturată de NaHCO3 (4 L, pH ∼8) şi agitat timp de 1 h. Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras suplimentar cu EtOAc (2 x 1 L). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie de saramură (2,0 L), uscate pe Na2SO4 anhidru şi evaporate sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (377 g, 82%) ca un lichid colorat în maro.
1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 7,19-7,31 (m, 5H), 3,67 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,99 (d, 2H),
2,34 (d, 2H), 2,18 (d, 2H), 1,50-1,54 (m, 1H), 1,23 (s, 2H).
Etapa 4
La o soluţie de [(1R,5S,6s)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de metil (542 g, 2,21 mol) în metanol (550 mL) a fost adăugat HCI 4M în metanol (5,4 L) la 10°C pe o perioadă de 30 min. Amestecul de reacţie a fost încălzit la rt şi agitat timp de 2 h. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Produsul brut a fost triturat cu eter (1,5 L) pentru a da un solid albicios (545 g, 87,7% randament) care a fost utilizat direct în etapa următoare. Produsul brut (420 g, 149 moli) a fost dizolvat în metanol (4 L) într-o autoclavă şi tratat cu 10% Pd(OH)2/C (41,4 g, 50% umed) sub azot, autoclava a fost evacuată de două ori cu azot şi introdusă sub o atmosferă de hidrogen gaz (100 psi) şi încălzită la 70°C timp de 8
h. Amestecul de reacţie a fost răcit la rt şi agitat timp de 4 h. Amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un strat de Celite®, spălând cu metanol (2 x 1 L). Filtratul a fost evaporat sub presiune redusă. Produsul brut a fost triturat cu eter (1 L) şi solidele au fost colectate prin filtrare pentru a da clorhidrat de (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetat de metil (345 g, 99% randament) ca un solid albicios.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ: 9,25-9,80 (br. s, 2H), 4,05-4,44 (br. s, 1H), 3,2-3,4 (br. s,
1H), 3,21 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 2,30 (d, 2H), 1,60 (s, 2H), 1,20-1,27 (m, 1H).
2,6-dicloro-4-(1,1-difluoroetil)-5-fluoropiridin-3-carbonitril
Etapa 1: 4-(1,1-difluoroetil)-5-fluoro-2,6-dihidroxipiridine-3-carbonitril
La o soluţie de 2,2-difluoropropanoat de etil (10,0 g, 72,4 mmol) în THF (10,0 mL) a fost adăugată hidrură de sodiu (60% în ulei mineral, 3,19 g, 79,6 mmol) şi amestecul a fost tratat la 50°C. A fost adăugat fluoroacetat de etil (15,4 g, 145 mmol) prin picurare timp de 1 min şi reacţia a fost agitată la 50°C timp de 2 h. Soluţia a fost turnată în clorură de amoniu (100 mL) la 0°C. Amestecul a fost extras cu EtOAc (3 x 150 mL), spălat cu saramură (100 mL), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat pentru a da un ulei galben (13 g). Produsul brut a fost dizolvat în etanol (200 mL) şi tratat cu 2-cianoacetamidă (5,52 g, 65,6 mmol) şi piperidină (5,59 g, 65,6 mmol). Soluţia incoloră rezultată a fost agitată la 50°C timp de 16 h. Produsul a precipitat din soluţie şi a fost colectat prin filtrare pentru a da compusul din titlu (10 g, 70%) ca un solid alb.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,20 (br. s, 2H), 1,89 (t, 3H).
Etapa 2
Un amestec de 4-(1,1-difluoroetil)-5-fluoro-2,6-dihidroxipiridin-3-carbonitril (10,0 g, 45,8 mmol) şi pentaclorură de fosfor (95,5 g, 458 mmol) a fost agitat la 130°C timp de 32 h. Amestecul de reacţie a fost răcit la rt şi turnat în NaHCO3 apos (750 mL) la 0°C. Produsul a fost extras cu EtOAc (3 x 150 mL), spălat cu saramură (150 mL), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat pentru a da un ulei galben. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană (EtOAc/eter de petrol din 0:100 la 3:97) pentru a da 2,6-dicloro-4-(1,1- difluoroetil)-5-fluoropiridin-3-carbonitril (6,0 g, 51%) ca un ulei galben.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,10 (t, 3H).
2,4-dicloro-6-(1,1-difluoroetil)piridină
Etapa 1: 6-(1,1-difluoroetil)piridin-2,4-diol
O suspensie de 6-(1,1-difluoroetil)-2,4-dihidroxipiridin-3-carboxilat de etil (10,5 g, 42,5 mmol) în HCI 6N (100 mL) a fost agitată la 100°C timp de 16 h. Amestecul de reacţie a fost răcit la rt şi evaporat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (8,0 g, 90%) ca un solid alb.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,9-8,6 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 1,95 (t, 3H).
Etapa 2: 2,4-dicloro-6-(1,1-difluoroetil)piridină
Un amestec de 6-(1,1-difluoroetil)piridin-2,4-diol (7,0 g, 33 mmol) şi pentaclorură de fosfor (34,4 g, 165 mmol) a fost agitat la 125°C timp de 20 h. Amestecul a fost stins cu
apă cu gheaţă (200 mL) şi extras cu EtOAc (2 x 100 mL). Faza organică a fost uscată pe Na2SO4, filtrată şi concentrată. Produsul brut a fost purificat utilizând cromatografia pe coloană eluând cu eter de petrol pentru a da 2,4-dicloro-6-(1,1-difluoroetil)piridină (2,5 g, 36% randament) ca un ulei galben deschis.
MS(ES+): 211,6 (M+H).
Exemple
Exemplul 1: acid [(1R,5S,6R)-3-{5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-4- (trifluorometil)piridin-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic
Etapa 1: {(1R,5S,6s)-3-[6-cloro-5-ciano-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-3-azabiciclo [3.1.0]hex-6-il}acetat de etil
O suspensie de 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)piridin-3-carbonitril (2,4 g, 9,8 mmol), (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetat de etil (1,7 g, 9,8 mmol) şi NaHCO3 (2,6 g, 31 mmol), în etanol (25 mL) a fost agitată la rt peste noapte. Amestecul de reacţie a fost concentrat, diluat cu soluţie saturată apoasă de NaHCO3 şi extras cu EtOAc (3 x 25 mL). Organicele combinate au fost spălate cu apă, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Brutul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel(10-35% EtOAc în n-heptan) pentru a da compusul din titlu ca un solid albicios (2,2 g, 57%).
MS (ES+): 374,2 (M+H), 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ: 6,90 (s, 1H), 4,07 (q, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,67-3,53 (m, 2H), 2,43-2,21 (m, 2H), 1,75-1,57 (m, 2H), 1,19 (t, 3H), 0,81 (dt, 1H).
Etapa 2: [(1R,5S,6R)-3-{5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluoro- metil)piridin-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de etil
{(1R,5S,6s)-3-[6-cloro-5-ciano-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il}acetat de\tabetil\tab(2,1g,\tab5,7\tabmmol),\tab[(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il] metansulfonat de (2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-iu (2,0 g, 6,2 mmol), NaHCO3 (1,7 g, 20 mmol) au fost suspendate în etanol şi agitate la 80°C timp de 18 h. Reacţia a fost diluată cu NaHCO3 saturată (200 mL) şi extrasă cu EtOAc (3 x 100 mL). Organicele combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Solidul alb rezultat a fost trimis la etapa următoare fără purificare.
MS (ES+): 447,0 (M+Na).
Etapa 3
Hidroxid de sodiu (40 mL, 1M apos) a fost adăugat la o suspensie de [(1R,5S,6R)- 3-{5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil)piridin-2-il}-3-azabiciclo [3.1.0]hex-6-il]acetat de etil (2,5 g, 5,9 mmol) în etanol (80 mL) şi reacţia a fost agitată la rt timp de 1 h. Reacţia a fost concentrată, diluată cu apă (25 mL), acidulată cu HCI 1N la pH=2 şi extrasă cu EtOAc (3 x 25 mL). Organicele combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate pentru a da un solid alb. Solidul alb a fost combinat cu produse de la alte preparări utilizând aceleaşi condiţii pentru a furniza 1,1 g pentru purificare. Solidul alb a fost dispersat la reflux timp de 3 h în MTBE/n-Hep şi apoi la rt timp de 5 zile. Dispersia a fost apoi filtrată şi turta de pe filtru spălată cu n-heptan pentru a da Exemplul 1 ca un solid alb (2,4 g, 73%). (MP = 193,2-195.8°C). Solidul a fost apoi dizolvat în EtOAc care refluxează şi filtrat fierbinte. Filtratul a fost concentrat şi recristalizat din acetat de etil/n- heptan. Solidul a fost colectat prin filtrare în vid şi uscat în etuvă de vid la 50°C timp de 2 h pentru a da Exemplul 1 ca un solid alb (1,4 g, 44%).
MP = 189,9-196,8°C. MS (ES+): 397,1 (M+H). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ: 12,10 (br. s, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,63 (br. s, 1H), 4,54 (t, 1H), 4,20 (quin 1H), 4,06 (br. s, 1H), 3,94-3,60
(m, 3H), 3,51 (br. s, 2H), 2,24 (d, 2H), 1,60 (br. d, 2H), 1,40 (d, 3H), 0,74 (br. s, 1H).
Exemplul 2: acid [(1R,5S,6R)-3-{3-cloro-5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin- 1-il]-4-(trifluorometil)piridin-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic
Etapa 1
[(1R,5S,6R)-3-{3-cloro-5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluoro- metil)piridin-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de etil
[(1R,5S,6R)-3-{5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil) piridin-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de etil (60 mg, 0,14 mmol) în DMF (2,5 mL) a fost tratat cu N-clorosuccinimidă (28,3 mg, 0,212 mmol) la rt şi amestecul a fost agitat timp de 16 h la 25°C. Amestecul a fost diluat cu apă (15 mL) şi clorură de amoniu saturată apoasă (5 mL), apoi extras cu EtOAc (15 mL x 3). Stratul organic a fost spălat cu
saramură, uscat pe Na2SO4 şi concentrat in vacuo pentru a furniza compusul din titlu (80 mg, cantit.) ca un solid gălbui, care a fost utilizat direct în etapa următoare.
Etapa 2
Exemplul 2 a fost preparat în mod analog cu Exemplul 1, etapa 3 utilizând [(1R,5S,6R)-3-{3-cloro-5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil) piridin-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de etil şi purificat prin HPLC preparativă cu fază inversă pentru a da Exemplul 2 (30 mg, 49%) ca un solid alb.
MS (ES+): 431,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,70 (dd, 1H), 4,39-4,25 (m, 2H), 4,24-4,08 (m, 2H), 3,86-3,67 (m, 3H), 2,30 (d, 2H), 1,59 (br. s, 2H), 1,48 (d, 3H), 0,90-0,74 (m, 1H).
Exemplul 3: [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}- 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de metil
Etapa 1:
{(1R,5S,6s)-3-[2-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il}acetat de metil
La o soluţie de clorhidrat de (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetat de metil (120,2 g, 627,2 mmol) în DCM (1250 mL) 2,4-dicloro-6-(trifluorometil)pirimidină (145,7 g, 671,5 mmol) în DCM (50 ml) a fost adăugată în picături la -72°C; pâlnia de adiţie a fost spălată cu DCM (50 ml) şi apa de spălare a fost adăugată în balonul de reacţie. A fost adăugată DIPEA (273 mL, 1570 mmol) pe parcursul a 10 min cu temperatura de reacţie menţinută între -70°C până la -60°C. Amestecul a fost agitat la -65°C până la -63°C timp de 1 h şi apoi încălzit la 25°C timp de 3h. Soluţia limpede care rezultă a fost concentrată la
-1/5 din volumul iniţial. Pentru a obţine dispersie consistentă, au fost adăugate MTBE (700 mL) şi heptan (700 mL) şi dispersia rezultată a fost agitată la 25°C timp de 10 min, apoi solidele au fost filtrate şi spălate cu MTBE-heptan (4:1). Soluţia mamă combinată a fost concentrată in vacuo la un ulei care a fost combinat cu heptan (1200 mL). Amestecul eterogen obţinut a fost agitat la 25°C timp de 2,5 zile. S-a format un solid alb. Lichidul a fost decantat şi solidul a fost spălat cu heptan (200 mL) şi uscat în flux de azot. Produsul din titlu obţinut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 6,47 (s, 1H), 4,07 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,53-3,68 (m, 3H),
2,36-2,49 (m, 1H), 2,21-2,34 (m, 1H), 1,60-1,73 (m, 2H), 0,88-0,97 (m, 1H).
Etapa 2
{(1R,5S,6s)-3-[2-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il} acetat de metil din Etapa 1 a fost dizolvat în acetonitril (1500 mL) şi a fost adăugat [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metansulfonat de\tab(2S)-2-metilazetidiniu (223,0 g, 735 mmol). Amestecul a fost agitat la 60°C şi DIPEA (77,0 mL, 442 mmol) a fost adăugată timp de 3 h. Amestecul a fost agitat timp de 3 h şi apoi DIPEA a fost adăugată timp de 3 h (180 mL, 1,03 mol) şi amestecul a fost agitat la 60°C timp de 18 h. Adiţional a fost\tabadăugat\tab[(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metansulfonat\tabde\tab(2S)-2- metilazetidiniu (18,0 g, 59 mmol) şi amestecul a fost agitat la 60°C timp de alte 18 h. Amestecul a fost concentrat la -1/4 din volumul iniţial, uleiul galben rezultat a fost repartizat între 500 mL de apă, 400 mL de heptan şi 400 mL de MTBE. Faza apoasă a fost separată şi extrasă din nou cu amestec MTBE-heptan (1:1) (2 x 150 mL). Extractul organic combinat a fost spălat cu 120 mL de NaHCO3 saturat (120 mL) şi apoi agitat cu SiO2 (70 g) şi MgSO4 anhidru (70 g). Solidele au fost filtrate şi soluţia limpede a fost concentrată pentru a obţine 216,6g Exemplul 3 ca un ulei incolor.
MS(ES+): 371,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 5,91 (s, 1H), 4,37-4,48 (m, 1H), 3,87-4,05 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,50-3,64 (m, 1H),3,41-3,50 (m, 2H), 2,33-2,42 (m, 1H),
2,31 (d, 2H), 1,88-1,99 (m, 1H), 1,52-1,59 (m, 2H), 1,49 (d, 3H), 0,88-0,96 (m, 1H).
Exemplul 4: acid\tab[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil) pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic
La o soluţie agitată de [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil) pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de metil nepurificat, în metanol (650 mL) a fost adăugată o soluţie de hidroxid de sodiu (35,1 g, 877 mmol) în apă (70 mL) în porţii mici sub agitare la 5°C până la 15°C. Amestecul devine limpede în 30 min. Soluţia limpede a fost agitată la RT timp de 3 h, apoi concentrată la -1/3 din volumul iniţial, reziduul a fost diluat cu apă (750 mL) şi saramură (250 mL), apoi spălat cu un amestec de MTBE (260 mL) şi heptan (130 mL). A fost descărcat organicul de la spălare. Faza apoasă a fost
spălată cu amestec de MTBE-heptan (2:1) (2 x 300 mL) şi stratul organic a fost descărcat. Stratul apos a fost apoi combinat cu MTBE (250 mL) şi heptan (250 mL) şi răcit la 0°C. A fost adăugat lent sub agitare la 0°C până la 4°C, HCI 6 M apos (130 mL), urmat de KHSO4 1 M apos (150 mL) şi amestecul obţinut a fost agitat timp de 15 min. Faza organică a fost separată şi faza apoasă a fost extrasă adiţional cu un amestec de MTBE (170 mL) şi heptan (170 mL). Extractul organic combinat a fost spălat cu amestec apă - saramură (1:1) (150 mL), uscat pe MgSO4 anhidru (60 g) şi SiO2 (60 g), filtrat şi concentrat pentru a da un ulei incolor. A fost combinat (ca o soluţie concentrată în MTBE) cu altă şarjă, care a fost preparată utilizând condiţii identice la aceeaşi scară. Soluţia în MTBE combinată a fost concentrată in vacuo, apoi a fost adăugat heptan (2000 mL) şi suspensia a fost concentrată din nou, cu creşterea gradată a vidului pentru a obţine produsul dorit (406,0 g). O porţie din acest material (196 g) a fost dizolvată în MTBE (220 mL) la 60°C până la 63°C, agitând lent şi a fost adăugat heptan (1500 mL) la 55°C până la 60°C. Amestecul a fost însămânţat cu compusul cristalin din titlu (50 mg). Amestecul a fost agitat la 60°C timp de 30 min, apoi a fost adăugat heptan adiţional (1700 mL) timp de 20 min. Amestecul eterogen a fost agitat la 60°C timp de 2 h şi apoi răcit lent la 25°C şi agitat timp de 20 h. O mică cantitate din solid a fost blocată pe pereţii balonului şi uşor mişcată în faza lichidă cu o spatulă şi amestecul a fost agitat suplimentar la 25°C timp de 24 h. Solidele au fost filtrate, spălate cu 5% MTBE în heptan şi uscate in vacuo la 50°C timp de 48 h pentru a obţine Exemplul 4 ca un solid cristalin alb(178,2 g, 73% pe parcursul a 3 Etape). Solidul cristalin din Exemplul 4 a putut fi de asemenea obţinut utilizând condiţii de purificare similare fără însămânţare.
MP: 122-123°C, [α]D +86,3° (CDCl3, c = 1,37). MS(ES+): 357,3 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 10,84 (br. s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,38-4,51 (m, 1H), 3,89-4,10 (m, 3H), 3,53-
3,66 (m, 1H), 3,41-3,53 (m, 2H), 2,30-2,46 (m, 3H), 1,94 (ddt, 1H), 1,55-1,63 (m, 2H), 1,50 (d, 3H), 0,94 (m, 1H).
Analiza difracţiei razelor X în pulbere a fost condusă utilizând un difractometru Bruker AXS D4 Endeavor echipat cu o sursă de radiaţie de Cu. Fanta de divergenţă a fost setată la 0,6 mm, în timp de opticele secundare au utilizat fante variabile. Radiaţia difractată a fost detectată cu un detector PSD-Lynx Eye. Voltajul şi amperajul tubului cu raze X au fost stabilite la 40 kV şi respectiv, 40 mA. Au fost colectate datele într-un goniometru Theta-2Theta la lungimea de undă a Cu de Kα1 =1,54056 Е de la 3,0 la 40,0 grade 2-Theta utilizând o mărime a etapei de 0,020 grade şi un timp al etapei de 0,3 secunde. Probele au fost preparate prin introducerea lor într-un suport pentru probe din
siliciu cu fundal redus şi rotite în timpul colectării. Au fost colectate datele utilizând Bruker DIFFRAC Plus software şi a fost efectuată analiza cu EVA diffract plus software.
Fişierele cu datele PXRD nu au fost procesate înainte de cercetarea vârfurilor. Utilizând algoritmul de cercetare al vârfului în EVA software, au fost selectate vârfurile cu o valoare a pragului de 1 şi o valoare a lăţimii de 0,3 pentru a face preliminar atribuiri ale vârfului. Rezultatul atribuirilor automate a fost verificat vizual pentru a asigura validitatea şi ajustările făcute manual, dacă este necesar. În general au fost alese vârfurile cu intensitate relativă de ≥ 3%. Vârfurile care nu au fost rezolvate sau care au constat în zgomot au fost de asemenea descărcate. O eroare tipică asociată cu poziţia vârfului din PXRD a fost stabilită de USP şi JP că este până la +/- 0,2°.
Vârfurile caracteristice pentru acidul liber cristalin din Exemplul 4 includ valorile Unghiului 2⊖ (°) de aprox. 9,0, 10,4, 15,0 şi 21,4 +/- 0,2°. Încă o altă variantă de realizare a acidului liber cristalin din Exemplul 4 este aceea unde vârfurile caracteristice includ valorile Unghiului 2⊖ (°) de aprox. 9,0, 15,0 19,6, 21,4 şi 26,5, +/- 0,2°. Încă o altă variantă de realizare a acidului liber cristalin din Exemplul 4 este aceea unde vârfurile caracteristice includ valorile Unghiului 2⊖ (°) de aprox. 9,0, 10,4, 11,5, 15,0, 16,5, 19,6, 21,4 şi 26,5 +/- 0,2°. Încă o altă variantă de realizare a acidului liber cristalin din Exemplul 4 este aceea unde vârfurile caracteristice includ valorile Unghiului 2⊖ (°) de aprox. 10,4, 11,5, 15,0, 19,6 şi 26,5 +/- 0,2°. Tabelul 1 furnizează lista vârfurilor PXRD pentru acidul liber cristalin din Exemplul 4, +/- 0,2°este aplicat la vârfurile menţionate. Figura 1 furnizează modelul PXRD a acidului liber cristalin din Exemplul 4.
Tabel 1: Lista Vârfurilor PXRD pentru acidul liber cristalin din Exemplul 4
Unghi 2Θ (°)* Intensitate (%) Unghi 2Θ (°)* Intensitate (%) Unghi 2Θ (°)* Intensitate (%) 9,0 37 18,3 85 25,9 20 10,4 17 18,8 17 26,5 30 11,5 16 18,9 7 27,1 9 13,5 10 19,6 100 27,6 5 13,9 5 21,4 36 28,1 9 15,0 45 22,8 22 29,1 6 16,5 23 22,9 15 30,1 10 17,3 4 23,3 55 30,5 6 17,7 14 23,7 6 31,6 4 18,1 40 25,7 7
Exemplul 5: acid [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluoro- metil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic
Etapa 1: [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil) pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de metil
O soluţie de {(1R,5S,6s)-3-[2-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-azabiciclo [3.1.0] hex-6-il}acetat de metil (1,55 g, 4,60 mmol), [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1- il]metansulfonat de (2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-iu (1,62 g, 5,10 mmol), trietilamină (1,6 mL, 12,0 mmol) şi acetonitril (15,4 mL) a fost încălzită la 60°C timp de 16 h. Reacţia a fost răcită la rt şi concentrată. A fost adăugată apă (15 mL) şi reacţia a fost extrasă cu EtOAc (10 mL x 3). Straturile organice combinate au fost concentrate şi purificate prin cromatografie rapidă (EtOAc/heptan, 0% la 100%) pe o coloană de silicagel pentru a da compusul din titlu (1,3 g, 73%) ca un solid alb.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 5,98 (s, 1H), 4,31 (ddd, 1H), 4,23 (t, 1H), 4,21-4,11 (m, 1H),
4,09-3,89 (m, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,67-3,54 (m, 1H), 3,53-3,41 (m, 2H), 2,34
(d, 2H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,54 (d, 3H), 0,98-0,88 (m, 1H).
Etapa 2
La o soluţie de [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluoro- metil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de metil (1,30g,3,36 mmol) în metanol (5 mL) a fost adăugat NaOH 2M apos (4,2 mL, 8,4 mmol). După 3h la rt, reacţia este stinsă cu sulfat acid de potasiu 1M apos (10 mL), extrasă cu t-butil metil eter (10 mL x 3) şi concentrată pentru a da Exemplul 5 (1,2 g, 96%). A fost realizată forma de sare de sodiu cristalină prin amestecarea Exemplului 5 (500 mg, 1,34 mmol) cu NaOH 1M (1,34 mL, 1,34 mmol). Soluţia a fost agitată la rt timp de 5 minute, apoi uscată sub presiune redusă pentru a da un solid alb. Au fost adăugate EtOAc (3 mL), heptan (0,5 mL) şi apă (0,1 mL) şi suspensia a fost agitată la rt timp de 16 h. Solidul alb rezultat a fost izolat şi uscat pentru a da Exemplul 5, ca o sare de sodiu cristalină.
MS(AP+): 373,4 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 5,96 (s, 1H), 4,34-4,25 (m, 1H), 4,25-4,17 (m, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 4,06-3,88 (m, 1H), 3,74 (dd, 1H), 3,65-3,53 (s,
1H), 3,53-3,43 (m, 2H), 2,45-2,27 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,52 (d, 3H), 0,97-0,87 (m,
1H).
Analiza difracţiei razelor X în pulbere a fost realizată utilizând un difractometru Bruker AXS D4 Endeavor echipat cu o sursă de radiaţie de Cu. Fanta de divergenţă a fost setată la 0,6 mm în timp ce opticele secundare au utilizat fante variabile. Radiaţia difractată a fost detectată cu un detector PSD-Lynx Eye. Voltajul şi amperajul tubului cu raze X au fost stabilite la 40 kV şi respectiv, la 40 mA. Au fost colectate datele într-un gomiometru Theta-2Theta la lungimea de undă a Cu de Kα1 =1,54056 Е de la 3,0 la 40,0 grade 2-Theta utilizând o mărime a etapei de 0,020 grade şi un timp al etapei de 0,3 secunde. Probele au fost preparate prin introducerea lor într-un suport de probă cu fundal redus de siliciu şi rotite în timpul colectării. Au fost colectate datele utilizând Bruker DIFFRAC Plus software şi a fost efectuată analiza cu EVA diffract plus software.
Fişierele cu datele PXRD nu au fost procesate înainte de cercetarea vârfurilor. Utilizând algoritmul de cercetare al vârfului în EVA software, au fost selectate vârfurile cu o valoare a pragului de 1 şi o valoare a lăţimii de 0,3 pentru a face preliminar atribuiri ale vârfului. Rezultatul atribuirilor automate a fost verificat vizual pentru a asigura validitatea şi ajustările făcute manual, dacă este necesar. În general au fost alese vârfurile cu intensitate relativă de ≥ 3%. Vârfurile care nu au fost rezolvate sau care au constat în zgomot au fost de asemenea descărcate. O eroare tipică asociată cu poziţia vârfului din PXRD stabilită de USP şi JP este de până la +/- 0,2°.
Caracteristicile vârfurilor pentru sarea de sodiu cristalină din Exemplul 5 includ valorile Unghiului 2⊖ (°) de aprox. 5,9, 11,5, 11,8, 13,3, 21,5 +/- 0,2°. Încă în altă variantă de realizare a sării de sodiu cristaline din Exemplul 5 este aceea unde caracteristicile vârfurilor includ valorile Unghiului 2⊖ (°) de aprox. 5,9, 10,3, 11,5, 11,8, 13,3, 16,5, 21,5, ad 22,6 +/- 0,2°. Încă o altă variantă de realizare a sării de sodiu cristaline din Exemplul 5 este aceea unde caracteristicile vârfurilor includ valorile Unghiului 2⊖ (°) de aprox. 5,9, 10,3, 11,8, 16,5 şi 21,5 +/- 0,2°. Tabelul 2 furnizează lista vârfurilor PXRD pentru sarea de sodiu cristalină din Exemplul 5, +/- 0,2° se aplică la vârfurile menţionate. Figura 2 furnizează modelul PXRD pentru sarea de sodiu cristalină din Exemplul 5.
Tabel 2: Lista Vârfurilor PXRD pentru sarea de sodiu cristalină din Exemplul 5
Unghi 2Θ (°)* Intensitate (%) Unghi 2Θ (°)* Intensitate (%) Unghi 2Θ (°)* Intensitate (%) 5,9 81 17,7 6 23,7 11 6,8 27 18,3 11 23,9 20 Unghi 2Θ (°)* Intensitate (%) Unghi 2Θ (°)* Intensitate (%) Unghi 2Θ (°)* Intensitate (%) 7,6 11 19,0 5 25,0 3 10,3 26 19,2 4 25,8 4 11,5 92 19,9 15 26,7 6 11,8 100 20,4 7 27,0 8 13,3 48 20,7 28 28,6 3 13,7 5 21,1 4 30,8 8 15,3 20 21,5 21 31,5 3 16,5 33 22,6 18 34,3 3 17,0 22 23,1 4 36,0 3
Exemplul 6: acid {(1R,5S,6s)-3-[2-ciclobutil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetic
Etapa 1: {(1R,5S,6s)-3-[2-ciclobutil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-azabiciclo [3.1.0]hex-6-il}acetat de etil
La o soluţie de {(1R,5S,6s)-3-[2-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-azabiciclo [3.1.0]hex-6-il}acetat de etil (50 mg, 0,14 mmol; preparat într-un mod analog cu compusul obţinut în Etapa 1 din Exemplul 3) în DMF desicat (3 mL) a fost adăugat (tBu3P)2Pd (7,3 mg, 0,014 mmol). Amestecul a fost purjat cu azot şi a fost adăugată soluţie 0,5 M de bromură de ciclobutilzinc în THF (0,86 mL, 0,43 mmol). Suspensia gri rezultată a fost purjată cu azot şi apoi agitată într-un flacon închis cu capac la 100°C timp de 1 h. Amestecul a fost turnat în soluţie saturată apoasă de NH4Cl (15 mL) şi extras cu EtOAc (3x15 mL). Extractul organic combinat a fost spălat cu saramură, uscat pe Na2SO4 şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin TLC preparativă, eluând cu un amestec EtOAc- eter de petrol (1:5) pentru a obţine compusul din titlu ca o gumă incoloră (45 mg, 85% randament).
MS(ES+): 369,9 (M+H).
Etapa 2
Exemplul 6 a fost sintetizat în mod analog cu Exemplul 1, Etapa 3, utilizând
{(1R,5S,6s)-3-[2-ciclobutil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetat
de etil şi purificat prin HPLC preparativă cu fază inversă pentru a furniza 15 mg (36% randament) ca un solid alb. MS(ES+): 342,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 6,57 (s, 1H), 4,04-4,18 (m, 1H), 3,46-3,76 (m, 4H), 2,20-2,50 (m, 6H), 1,98-2,14 (m, 1H), 1,85-
1,96 (m, 1H), 1,57-1,76 (m, 2H), 0,79-0,94 (m, 1H).
Exemplul 7: acid [(1R,5S,6R)-3-{5-ciclopropil-2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1- il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic
Etapa 1: [(1R,5S,6R)-3-{5-ciclopropil-2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de etil
La un amestec de [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de etil (100 mg, 0,250 mmol; sintetizat în mod analog cu compusul obţinut în Etapa 1 din Exemplul 5), a fost adăugat ciclopropiltrifluoroborat de potasiu (185 mg, 1,25 mmol), AgNO3 (8,5 mg, 0,050 mmol), K2S2O8 (338 mg, 1,25 mmol), DCE (5,0 mL) şi apă (5,0 mL). A fost apoi adăugat TFA (57 mg, 0,50 mmol). Flaconul de reacţie a fost apoi închis cu capac şi amestecul de reacţie a fost agitat la 50°C timp de 16 h. Amestecul de reacţie a fost diluat cu soluţie apoasă de clorură de amoniu (10 mL), extras cu EtOAc (3x30 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4 şi concentrate pentru a da produsul brut ca ulei galben, care a fost purificat prin TLC preparativă cu MeOH 10% în DCM pentru a da compusul din titlu (30 mg, 27%) ca ulei incolor.
MS(ES+): 441,1 (M+H).
Etapa 2
Exemplul 7 a fost sintetizat în mod analog cu Exemplul 1, Etapa 3, utilizând [(1R,5S,6R)-3-{5-ciclopropil-2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil) pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de etil şi purificat prin HPLC preparativă cu fază inversă pentru a furniza 10 mg (36% randament) ca un solid alb.
MS(ES+): 413,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,30-4,19 (m, 3H), 4,15-4,07 (m, 2H), 3,70-3,56 (m, 3H), 2,31 (d, 2H), 1,90-1,81 (m, 1H), 1,58-1,53 (m, 2H), 1,47 (d, 3H),
1,02-0,95 (m, 2H), 0,93-0,84 (m, 1H), 0,49-0,41 (m, 2H).
Exemplul 8: acid [(1R,5S,6R)-3-{5-etil-2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic
Etapa 1: [(1R,5S,6R)-3-{5-bromo-2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluoro- metil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de etil
La o soluţie la 0°C de [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de etil (100 mg, 0,259 mmol; preparată în mod analog cu [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de metil) în acetonitril desicat (10 mL) a fost adăugată N-bromosuccinimidă (60 mg, 0,29 mmol, 85% puritate) şi reacţia a fost agitată timp de 1h la 0°C. Amestecul a fost diluat cu bicarbonat de sodiu apos, extras cu EtOAc (30 mL x 3) şi straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate pentru a da materialul brut care a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (EtOAc în eter de petrol, 0% la 40%) pentru a da compusul din titlu (110 mg, 91 % randament) ca un solid galben deschis.
Etapa 2: [(1R,5S,6R)-3-{5-etenil-2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluoro- metil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de etil
La un amestec de [(1R,5S,6R)-3-{5-bromo-2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]- 6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de etil (50 mg, 0,11 mmol), tributilvinil staniu (51 mg, 0,16 mmol) şi Pd(PPh3)2Cl2 (11 mg, 0,015 mmol) în dioxin desicat (5,0 mL) a fost adăugată bromură de tetrabutilamoniu (35 mg, 0,11 mmol). Amestecul de reacţie roşu a fost agitat la 50°C timp de 16 h. Amestecul de reacţie negru a fost diluat cu NH4Cl apos, extras cu EtOAc (20 mL) de trei ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi filtratul a fost concentrat pentru a da produsul brut ca un ulei roşu. Reziduul a fost purificat prin Prep- TLC (eter de petrol: EtOAc=1:1) pentru a da produsul brut şi repurificat în aceleaşi condiţii prin TLC preparativă (eter de petrol: EtOAc=1:1) pentru a obţine compusul din titlu ca un solid alb (15mg). MS (ES+): 427,1 (M+H).
Etapa 3: [(1R,5S,6R)-3-{5-etenil-2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluoro- metil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de etil
La un amestec de [(1R,5S,6R)-3-{5-etenill-2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]- 6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de etil (50 mg, 0,020 mmol, 17% puritate) în etanol desicat (10,0 mL) a fost adăugat Pd/C (2,1 mg, 0,0020 mmol). Suspensia neagră a fost agitată la 25°C timp de 16,0 ore sub condiţii de atmosferă de hidrogen (30 Psi). Catalizatorul a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat pentru a da produsul dorit 35 mg, ca solid alb.
Etapa 4
Exemplul 8 a fost sintetizat în mod analog cu Exemplul 1, Etapa 3 utilizând [(1R,5S,6R)-3-{5-etenil-2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin- 4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de etil şi purificat via cromatografie preparativă cu fază inversă pentru a furniza 6 mg ca un solid alb.
MS (ES+): 401,0 (M+H). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 4,22 (dd, 1H), 4,16-4,08 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,75 - 3,64 (m, 2H), 3,45-3,48 (m, 1H), 2,73 (q, 2H), 2,36 - 2,29 (d, 2H), 1,63-
1,59 (br. m 2H), 1,49 (d, 3H), 1,03 (t, 3H), 0,91-0,83 (m, 1H).
Exemplul 9: (2S,3R)-2,3-dimetil-1-[4-{(1R,5S,6S)-6-[(metilsulfonil)metil]-3-azabiciclo [3.1.0]hex-3-il}-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]azetidin-3-ol
Etapa 1: (1R,5S,6r)-3-benzil-6-(iodometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan
[(1R,5S,6r)-3-benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metil metansulfonat (600 mg, 2,13 mmol) şi Nal (639, 4,26 mmol) au fost suspendaţi în MeCN (5 mL) şi agitaţi timp de 16 h. Suspensia albă a fost diluată cu NH4Cl (20 mL) şi extrasă cu EtOAc (30 ml x 3). Organicele combinate au fost concentrate pentru a da un ulei roşu, care a fost purificat prin cromatografie rapidă (eter de petrol /EtOAc 0 la 40%) pe o coloană de silicagel pentru a izola compusul din titlu (500 mg, 75%) ca un ulei galben.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 - 7,18 (m, 5H), 3,57 (s, 2H), 3,12 (d, 2H), 2,98 (d, 2H),
2,37 - 2,24 (m, 2H), 1,87 - 1,76 (m, 1H), 1,36-1,29 (m, 2H)
Etapa 2: (1R,5S,6r)-3-benzil-6-[(metilsulfonil)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan
(1R,5S,6r)-3-Benzil-6-(iodometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan (500 mg, 1,60 mmol) a fost dizolvat în EtOH (10 mL). A fost adăugat metansulfinat de sodiu (489 mg, 4,79 mmol) în porţii. Soluţia galbenă a fost agitată la 80°C timp de 16 h, apoi la rt timp de 48 h.
Reacţia a fost diluată cu apă (50 ml) şi extrasă cu EtOAc (30 ml x 3). Organicele combinate au fost concentrate pentru a da un ulei incolor care a fost purificat prin cromatografie rapidă (eter de petrol /EtOAc 50 la 80%) pe coloană de silicagel pentru a izola compusul din titlu (310 mg, 73%) ca un solid galben.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 - 7,10 (m, 5H), 3,59 (s, 2H), 3,04 (d, 2H), 2,96 - 2,86
(m, 5H), 2,44 - 2,33 (m, 2H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 1,53 - 1,41 (m, 2H).
Etapa 3: (1R,5S,6r)-6-[(metilsulfonil)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan
(1R,5S,6r)-3-Benzil-6-[(metilsulfonil)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan (310 mg, 1,17 mmol) a fost dizolvat în EtOH (10 mL) şi a fost adăugat Pd/C 10% în greutate (249 mg, 0,234 mmol). Suspensia a fost agitată sub 50 psi de H2 timp de 48h. Reacţia a fost filtrată şi filtratul a fost concentrat pentru a da un solid alb (200 mg, 98%) şi utilizat direct în etapa următoare fără purificare.
Etapa 4
Exemplul 9 a fost realizat în mod analog cu Exemplul 1, Etapele 1-2 pornind de la (1R,5S,6r)-6-[(metilsulfonil)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan (40 mg, 0,11 mmol). După completare reacţia a fost stinsă cu NH4Cl saturată apoasă şi extrasă cu EtOAc. Organicele au fost concentrate şi purificate prin HPLC preparativă (Phenomenex Gemini C18 250*50 10µm 26% MeCN în apă (0,225% Acid Formic) la 46% MeCN în apă (0,225% Acid Formic)) pentru a izola Exemplul 9 (30 mg, 25% randament pe două etape) ca un solid alb.
MS(ES+): 420,9 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 6,13 (s, 1H), 4,16 (q, 1H), 4,09-
3,87 (m, 1H), 3,87 - 3,75 (m, 2H), 3,75-3,62 (m, 1H), 3,61 - 3,46 (m, 2H), 3,16 (d, 2H),
2,99 (s, 3H), 1,87 (s, 2H), 1,42 (d, 3H), 1,39 (s, 3H), 0,98 (tt, 1H)
Exemplul 10: 2-[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin- 4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]-N-(metilsulfonil)acetamida
Acid [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic (75 mg, 0,21 mmol) a fost dizolvat în DCM (6 mL). A fost adăugat carbonildiimidazol (34mg, 0,21mmol). După 2h, au fost adăugate metansulfonamidă (22 mg, 0,23 mmol) şi 1,8-Diazabicicloundec-7-enă (38 mg, 0,25
mmol). După agitare timp de 16 h, reacţia a fost diluată cu soluţie de NH4Cl (15 mL) şi extrasă cu DCM (15 ml x 3). Organicele combinate au fost concentrate şi materialul brut a fost purificat prin HPLC preparatorie (Agela Durashell C18 150*25 5u Fază Mobilă: de la 43% MeCN în apă (0,225% acid formic) la 63% MeCN în apă (0,225%FA) pentru a izola Exemplul 10 ca un solid alb (32 mg, 35%).
MS(ES+): 434,0 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 6,05 (s, 1H), 4,50 - 4,35 (m, 1H),
4,04-3,83 (m, 3H), 3,71 - 3,40 (m, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,45 - 2,36 (m, 1H), 2,34 (d, 2H),
2,00 - 1,86 (m, 1H), 1,69 - 1,57 (m, 2H), 1,48 (d, 3H), 0,90 - 0,79 (m, 1H).
Exemplul 11: (1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4- il}-6-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan
Etapa 1: (1R,5S,6s)-6-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxilat de terţ-butil
(1R,5S,6s)-6-(cianometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxilat de terţ-Butil (50 mg, 0,22 mmol) a fost dizolvat în toluen (2 mL) şi a fost adăugată tributilstaniu azidă (224 mg, 0,675 mmol). Reacţia a fost refluxată timp de 16 h apoi răcită la rt. Reacţia a fost diluată cu Na2CO3 saturat apos(5 mL) şi apă (5 mL) şi spălată cu DCM (15 mL x 2). Stratul apos a fost apoi acidulat la pH = 5 şi extras cu 10:1CH2Cl2:MeOH (15 mL x 3). Organicele combinate au fost concentrate pentru a da compusul din titlu (50 mg, 84%) ca un ulei incolor. Acest compus a fost utilizat fără purificare ulterioară.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,60 - 3,48 (m, 2H), 3,46 - 3,29 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H), 2,90
(dd, 1H), 1,65 - 1,50 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,13 - 1,02 (m, 1H).
Etapa 2: sare de acid trifluoroacetic a (1R,5S,6s)-6-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan
(1R,5S,6s)-6-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxilat de terţ- butil (45 mg, 0,10 mmol) a fost dizolvat în DCM (3 mL) şi a fost adăugat TFA (1,5 mL). După 2h la rt, reacţia a fost concentrată la sec pentru a da compusul din titlu care a fost utilizat fără purificare suplimentară.
Etapa 3
Exemplul 11 a fost realizat în mod analog cu Exemplul 1, Etapele 1 la 2, din (1R,5S,6s)-6-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan (sare trifluoroacetat, 70 mg, 0,12 mmol). După completare, reacţia a fost stinsă cu NH4Cl saturată apoasă (20 mL), acidulată la pH = 5 şi extrasă cu EtOAc (20 mL x 3). Organicele au fost concentrate şi purificate prin HPLC preparatorie (Daiso 150*25 5µm, 36% MeCN în apă (0,225% Acid Formic) la 66% MeCN în apă (0,225% Acid Formic)) pentru a izola Exemplul 11 (9 mg, 19%) ca un solid alb.
MS(ES+): 381,0 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 6,07 (s, 1H), 4,50-4,35 (m, 1H),
4,09-3,84 (m, 3H), 3,72 - 3,56 (m, 1H), 3,56 - 3,44 (m, 2H), 3,00 (d, 2H), 2,46 - 2,34 (m,
1H), 2,02 - 1,86 (m, 1H), 1,82 - 1,67 (m, 2H), 1,49 (d, 3H), 1,04 - 0,94 (m, 1H).
Exemplul 12: acid [(1R,5S,6R)-3-{3-cloro-2-(1,1-difluoroetil)-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2- metilazetidin-1-il]piridin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic
Etapa 1: etil-3-amino-4,4-difluoropent-2-enoat
În două şarje separate, o soluţie de EtOAc (6,0 g, 70 mmol) în THF (50 mL) a fost adăugată hidrură de sodiu (60% în ulei mineral, 2,72 g, 68,1mmol) în porţii. După ce adăugarea a fost completă, a fost adăugat 2,2-difluoropropanoat de etil (11,3 g, 81,7 mmol) timp de 15 min prin picurare. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 50°C timp de 4 h, apoi agitat la rt timp de 16 h. Amestecul de reacţie a fost turnat în acid sulfuric 10% (50 mL) şi extras cu EtOAc (2 x 50 mL). Organicele combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsele brute au fost combinate şi purificate utilizând cromatografia pe coloană eluând cu EtOAc/eter de petrol (1:5) pentru a da un ulei galben. Produsul a fost dizolvat în etanol (150 mL) şi tratat cu acetat de amoniu (42,8 g, 555 mmol). Amestecul a fost încălzit la 80°C timp de 16h. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul a fost diluat cu NaHCO3 apos (100 mL) şi extras cu DCM (2 x 100 mL). Fazele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate pentru a da compusul din titlu (22,5 g, 90,5%) ca un ulei maro.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,89 (s, 1H), 4,16 (q, 2H), 1,81 (t, 3H), 1,28 (t, 3H).
Etapa 2: etil-3-[(3-etoxi-3-oxopropanoil)amino]-4,4-difluoropent-2-enoat
La o soluţie de etil-3-amino-4,4-difluoropent-2-enoat (22,5 g, 126 mmol) şi piridină (11,9 g, 151 mmol) în DCM (250 mL) a fost adăugat 3-cloro-3-oxopropanoat de etil (18,9 g, 126mmol) prin picurare la 0°C. Soluţia a fost agitată la rt timp de 16 h. Amestecul de reacţie a fost spălat cu HCI 1N (250 mL) şi NaHCO3 saturat apos (250 mL), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat. Produsul brut a fost purificat utilizând cromatografia pe coloană eluând cu EtOAc/eter de petrol (1:10) pentru a da compusul din titlu (18,9 g, 51,3% randament) ca un ulei galben deschis.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 10,53 (br. s, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,18-4,28 (m, 4H), 3,45 (s,
2H), 1,99 (t, 3H), 1,23-1,39 (m, 6H).
Etapa 3: 6-(1,1-difluoroetil)-2,4-dihidroxipiridin-3-carboxilat de etil
O suspensie de etil-3-[(3-etoxi-3-oxopropanoil)amino]-4,4-difluoropent-2-enoat (18,9 g, 64,4 mmol) şi terţ-butoxid de potasiu (8,68 g, 77,3 mmol) în EtOH (100 mL) a fost agitată la 80°C timp de 4h, urmat de 10°C timp de 16 h. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul a fost turnat în gheaţă-apă (150 mL). Soluţia rezultată a fost acidulată la pH = 2 cu HCl 2N apos. Produsul a fost extras cu EtOAc (2 x 200 mL). Straturile organice combinate au fost filtrate şi turta albă a fost colectată (13,0 g). Filtratul a fost concentrat la sec şi spălat cu MeOH pentru a da solide albe adiţionale (1,5 g), care au fost combinate cu solidele din filtrat pentru a da compusul din titlu(14,5 g, 91% randament) ca un solid alb.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,82 (br. s, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,23 (q, 2H), 1,92 (t, 3H),
1,28 (t, 3H).
Etapa 4: 6-(1,1-difluoroetil)-2,4-dietoxipiridin-3-carboxilat de etil
La un amestec de 6-(1,1-difluoroetil)-2,4-dihidroxipiridin-3-carboxilat de etil (2,00 g, 8,09 mmol) şi carbonat de potasiu solid (2,80 g, 20,2 mmol) în DMF (35 mL) a fost adăugat iodetan (2,52 g, 16,2 mmol) prin picurare la 0°C. Amestecul a fost agitat la 30°C timp de 16h. Amestecul de reacţie a fost stins diluat cu apă (100 mL) şi extras cu EtOAc (3 x 35 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (2 x 40 mL), uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate pentru a da un produs brut (2,51 g, >100%) ca un ulei galben, care a fost utilizat direct în etapa următoare.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 6,87 (s, 1H), 4,36-4,44 (m, 4H), 4,15 (q, 2H), 1,94 (t, 3H),
1,41 (t, 3H), 1,33-1,39 (m, 6H).
Etapa 5: 5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)-2,4-dietoxipiridin-3-carboxilat de etil
La o soluţie de 6-(1,1-difluoroetil)-2,4-dihidroxipiridin-3-carboxilat de etil (2,50 g, 8,24 mmol) în acetonitril (30 mL) a fost adăugată N-clorosuccinimidă (2,20 g,16,5 mmol).
Amestecul de reacţie incolor a fost agitat la 100°C timp de 16 h. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (120 mL) şi soluţie saturată apoasă de NaHCO3 (30 mL). Produsul a fost extras cu EtOAc (3 x 40 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (50 mL), uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană eluând cu EtOAc/eter de petrol (0:100 la 96:4) pentru a da compusul din titlu (2,1 g, 75%) ca un ulei galben deschis.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,33-4,34 (m, 4H), 4,21 (q, 2H), 2,02 (t, 3H), 1,35-1,46 (m,
9H).
Etapa 6: 5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)piridin-2,4-diol
O soluţie de 5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)-2,4-dietoxipiridin-3-carboxilat de etil (2,10 g, 6,21 mmol) în acid bromhidric apos 48% (25 mL) a fost agitată la 110°C timp de 48 h. Amestecul de reacţie a fost concentrat şi tratat cu hidroxid de amoniu (6 mL). Amestecul de reacţie a fost concentrat pentru a da compusul din titlu (3,1 g, >100%, 30% pur) ca un solid galben deschis.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6,36 (s, 1H), 1,93 (t, 3H).
Etapa 7: 3,4,6-tricloro-2-(1,1-difluoroetil)piridină
Un amestec de 5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)piridin-2,4-diol (1,80 g, 2,6 mmol, 30% pur) în oxiclorură de fosfor(18 mL) şi DMF (4,5 mL) a fost agitat la 100°C timp de 16 h. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă cu gheaţă (80 mL) şi extras cu EtOAc (3 x 40 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură (2 x 50 mL), uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul brut a fost purificat utilizând cromatografie pe coloană eluând cu EtOAc/eter de petrol (0:100 la 0,5:99,5) pentru a da compusul din titlu (540 mg, 85%) ca un solid alb.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,56 (s, 1H), 2,08 (t, 3H).
Etapa 8: {(1R,5S,6s)-3-[3,6-dicloro-2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il]-3-azabiciclo[3.1.0] hex-6-il}acetat de etil
Un amestec de 3,4,6-tricloro-2-(1,1-difluoroetil)piridină (50 mg, 0,2 mmol), (1R,5S,6s)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetat de etil (34 mg, 0,20 mmol) şi trietilamină (62 mg, 0,61 mmol) în DMF (2 mL) a fost agitat la 60°C timp de 16 h. Amestecul a fost diluat cu apă (15 mL) şi clorură de amoniu apoasă (10 mL) şi extras cu EtOAc (3 x 15 mL). Organicele combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul brut a fost purificat utilizând cromatografia pe coloană eluând cu EtOAc/eter de petrol (0:100 la 7:93) pentru a da compusul din titlu (70 mg) ca un solid galben.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 6,84 (s, 1H), 4,13 (q, 2H), 4,02-4,08 (m, 2H), 3,45-3,54 (m,
2H), 2,33 (d, 2H), 1,97 (t, 3H), 1,57-1,62 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 0,99-1,06 (m, 1H).
Etapa 9
La o soluţie de {(1R,5S,6s)-3-[3,6-dicloro-2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il]-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}acetat de etil (70 mg, 0,18 mmol) în dioxan (5 mL) a fost adăugat [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metansulfonat de (2S,3R)-3-hidroxi-2-metil azetidin-1-iu (64,3 mg, 0,200 mmol), terţ-butoxid de sodiu (71,0 mg, 0,738 mmol), cloro (2-
diciclohexilfosfino-2',6'-di-i-propoxi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paladiu(II) (6,73 mg,
0,00923 mmol) şi 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diizopropoxibifenil (4,31 mg, 0,00923 mmol) sub azot. Amestecul de reacţie a fost agitat la 70°C timp de 16 h, apoi la 80°C timp de 40
h. Amestecul de reacţie răcit a fost diluat cu apă, acidulat la pH = 5 cu HCl 2N şi extras cu EtOAc (3 x 25 mL), Organicele combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate. Produsul brut a fost purificat utilizând cromatografie preparatorie în strat subţire şi apoi purificat utilizând HPLC Prep. pentru a da Exemplul 12 (10,5 mg, 14%) ca un solid alb.
MS(ES+): 401,9 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 5,78 (s, 1H), 4,09-4,15 (m, 2H), 3,88-3,96 (m, 3H), 3,41-3,47 (m, 1H), 3,18-3,24 (m, 2H), 2,26 (d, 2H), 1,92 (t, 3H), 1,49-
1,51 (m, 2H), 1,46 (d, 3H), 1,14-1,18 (m, 1H).
Exemplul 13: acid [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-5-metoxi-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic
La o soluţie de [(1R,5S,6R)-3-{5-bromo-2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetat de etil (50 mg, 0,13 mmol) în metanol (5,0 mL) a fost adăugat metoxid de sodiu (16,9 mg, 0,313 mmol) şi bromură de cupru (I) (2,2 mg, 0,016 mmol) şi încălzite la 60°C timp de 16 h. A fost adăugată bromură de cupru (I) (2,2 mg, 0,016 mmol) adiţional şi reacţia încălzită la 60°C timp de 16 h. Amestecul de reacţie a fost diluat cu soluţie apoasă de clorură de amoniu şi extras cu EtOAc (3 x 20 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate şi concentrate pentru a da un produs brut care a fost purificat via HPLC
preparativă cu fază inversă pentru a furniza 20 mg (48% randament) de Exemplul 13 ca un solid alb.
MS (ES+): 403,0 (M+H). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,19-3,97 (m, 5H), 3,64-3,57 (m,
3H), 3,57 (s, 3H), 2,30 (br. d, 2H), 1,57 (br. s, 2H), 1,46 (s, 3H), 0,91-0,81 (m, 1H).
Date Biologice
A fost dezvoltat un test de screening pentru KHK care implică un sistem de enzime cuplate care au utilizat produsul reacţiei KHK pentru a antrena, în mod kinetic, un semnal de absorbanţă. KHK ia fructoza şi ATP şi le converteşte la F1P şi ADP. Apoi, ADP serveşte drept substrat la piruvat kinază care converteşte PEP la piruvat, care este apoi redus la lactat de către lactat dehidrogenază cu oxidare concomitentă a NADH la NAD+. Depleţia NADH care rezultă a fost monitorizată prin măsurarea absorbanţei la 340 nm.
KHK-C şi KHK-A recombinanţi umani au fost exprimaţi în E. coli ca o proteină de fuziune etichetată His şi purificată utilizând cromatografia Ni-NTA. ADNc a fost sintetizat pe baza NCBI secv. Ref. NP_006479.1 împreună cu secvenţele etichetate His N-terminale ale unui situs de clivaj al trombinei şi clonat în vector pET28a(+). Proteina a fost exprimată în BL-21 (DE3) utilizând inducţia IPTG şi purificată utilizând Coloana Ni-NTA, urmată de Superdex 75. KHK-C şi KHK-A purificate au fost tratate cu trombină pentru a îndepărta eticheta His şi curăţarea finală a fost făcută utilizând purificarea cu Ni-NTA/strapavidină de afinitate. Proteina preparată a fost 95% pură pe SDS-PAGE şi greutatea moleculară a fost confirmată prin spectrometrie de masă ca fiind 32883 Da (aşteptată 32667 Da).
Într-un test A la care se face referire, este utilizată o placă Corning 3653 cu format 384-godeuri şi monitorizată prin spectroscopie UV-vis în mod continuu la rt. Au fost preparaţi compuşii în DMSO ca stocuri de 4 mM, diluate utilizând o Schemă half-log cu 11 puncte pe un Biomek FX (Beckman Coulter) şi incubate la rt timp de 30 min cu amestecul de reacţie conţinând 50 mM HEPES, pH 7,4, 140 mM KCI, 3,5 mM MgCl2, 0,8 mM
fructoză, 2 mM TCEP, 0,8 mM PEP, 0,7 mM NADH, 0,01% Triton X-100, 30 U/mL piruvat kinază-lactat dehidrogenază şi KHK-C10 nM purificat. Concentraţia compusului în fiecare godeu a variat de la 1 nM la 100 µM. Reacţia a fost iniţiată cu adăugare de ATP 0,2 mM. A fost măsurată absorbanţa timp de 30 minute pe un cititor SpectraMax (Dispozitive Moleculare) după ce a fost adăugat ATP. Concentraţiile furnizate sunt bazate pe volumul final al amestecului de 40 µL (la care se face referinţă drept concentraţie finală).
Controale: A fost utilizată N8-(ciclopropilmetil)-N4-(2-(metiltio)fenil)-2-(piperazin-1- il)pirimido[5,4-d]pirimidin-4,8-diamină la concentraţie finală de 2 µM, efect procentual mare (HPE)) de control şi 2,5% DMSO, care a fost prezent în toate godeurile de reacţie, a fost
utilizat ca efect procentual zero (ZPE)) de control. Vitezele de reacţia au fost obţinute de la ferestre de timp de 300-1800 secunde în unităţi de 1000*AU/min (unităţi absorbanţă per minut) şi o valoare medie a controalelor ZPE şi HPE, calculate fiecare de la 16 godeuri, AveZPE şi respectiv, AveHPE.
Inhibarea procentuală (inhibiţia %) a fost calculată pentru fiecare godeu utilizând această ecuaţie:
100- 100x (Valoarea ratei absorbanţei compusului - AveHPE )
(AveZPE - AveHPE )
A fost reprezentată grafic inhibiţia % faţă de log a concentraţiei compusului utilizând graphPad Prism şi datele au fost introduse în ecuaţia "log[compus] vs. răspuns -cu pantă variabilă" utilizând analiza regresiei non-lineare pentru a da valorile IC50. Pentru fiecare compus testat valoarea IC50 furnizată este media bazată pe cel puţin două teste separate conduse în zile separate.
Compuşii care au valoare IC50 mai mică de 20 nM au fost examinaţi într-un al doilea test KHK, la care se face referire ca Test B, utilizând de 10 ori mai puţină enzimă şi măsurând absorbanţa timp de 3 ore, pentru a obţine valori IC50 mai mici de 10 nM, limita inferioară a Testului A. Au fost preparaţi compuşii în DMSO ca stocuri de 4 mM, diluate utilizând o Schemă de diluţie dublă cu 11 pe un Biomek FX, cuprinzând o concentraţie care variază de la 97 pM la 100 nM şi incubate cu amestecul de reacţie preparat în mod similar ca la Testul A, dar conţinând KHK-C 1nM. Reacţia a fost iniţiată cu adăugare de ATP 0,2 mM. A fost măsurată absorbanţa timp de 30 minut la 340 nm. Viteza de reacţie şi valorile IC50 au fost calculate, aşa cum s-a descris mai sus.
A fost realizat un al treilea Test KHK la care se face referire ca Testul C la concentraţii mari de fructoză şi ATP, condiţii care ar trebui să fie mai în concordanţă cu concentraţiile fiziologice ale substraturilor naturale ale enzimei KHK. Testul C a fost realizat, aşa cum s-a descris mai sus pentru Testul B cu excepţia utilizării de fructoză 8 mM şi ATP 2 mM şi concentraţia compusului a variat de la 10 pM la 1µM sau 50 pM la 5 µM utilizând Schema de diluţie half-log.
A fost realizat un al patrulea test la care se face referire ca Test D utilizând KHK-A uman pentru a evalua capacitatea compuşilor de a inhiba activitatea acestei enzime. Au fost preparaţi compuşii în DMSO ca stocuri de 4 mM, diluate utilizând o Schemă de diluţie dublă cu 11 puncte pe un Biomek FX, cuprinzând o concentraţie finală care variază de la 0,25 la 250 nM şi incubate cu un amestec de reacţie preparat în mod similar cu Testul A, dar conţinând 8 mM fructoză şi KHK-A 1nM. Reacţia a fost iniţiată prin adăugare de 0,2
mM ATP şi a fost monitorizată absorbanţa timp de 3 ore la 340 nm. Viteza de reacţie şi valorile IC50 au fost calculate, aşa cum s-a descris mai sus.
Tabel 3. Date Biologice pentru testele A, B, C şi D+
Exemplul Nr. IC50 (nM) Test A 10 nM KHK-C Test B 1 nM KHK-C Test C 1 nM KHK-C Test D 1 nM KHK-A 1 5,5 (6) 1,5 (2) 3,3 (6) 7,3 (2) 2 6,8 (2) 1,5 (2) 3,6 (2) 3 3,508 (2) 4 14,2 (16) 8,4 (2) 37,3 (10) 66,0 (2) 5 24,7 (6) 13,6 (6) 58,8 (10) 95,5 (2) 6 169,5 (2) 7 110,9 (2) 8 53,8 (3) 9 14,361 (2) 10 682,1 (2) 11 866,1 (2) 12 288,8 (2) 13 33,9 (2) 24 9,7 (4) 3,3 (2) 11,0 (4) 12,1 (2) 40 11,1 (4) 3,7 (2) 37,9 (2) 42 8,8 (4) 2,4 (4) 10,5 (2) 43 17,8 (4) 8,0 (4) 48,6 (2) 50 4,4 (2) 1,5 (2) 2,6 (2) Avg IC50 bazat pe (#) numărul de etape per Exemplu.
[0265] Exemplele următoare prezentate în Tabelul 4 au fost efectuate utilizând condiţii similare cu ale Exemplelor de referinţă listate în coloana identificată ca "Ex. de Ref. #", efectuând schimbările non-critice de rutină. Tabelul 4 conţine de asemenea datele biologice de la Testul A pentru aceste exemple. Structurile acestor exemple din Tabelul 4 sunt găsite în Figura 3.
Tabel 4. Exemplele şi Datele Biologice pentru Testul A
Ex # Denumire Date RMN / Date LCMS Ex. de Ref. # IC50 (nM) Test A+ Ex 14 acid [(1R,5S,6R)-3-{6- (difluorometil)-2-[(2S,3R)-3- hidroxi-2-metilazetidin-1- il]pirimidin-4-il}-3-aza- biciclo [3.1.0]hex-6-il]acetic 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 6,30 (t, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,21 (dd, 1H), 4,15-4,03 (m, 2H), 3,90 (br. s, 1H) 3,68- 3,55 (m, 2H), 3,54-3,41 (m, 2H), 2,32 (d, 2H), 1,61 (br. s, 2H), 1,49 (d, 3H), 0,86-0,79 (m, 1H). MS (ES+): 355,0 (M+H). Ex 1 152,2 (2) Ex 15 acid [(1R,5S,6R)-3-{5- cloro-6-(difluorometil)-2- [(2S,3R)-3-hidroxi-2-metil azetidin-1-il]pirimidin-4-il}- 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il]acetic 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 6,75 (t, 1H), 4,26 (dd, 2H), 4,19 (dd, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,64 (dd, 1H), 2,26 (d, 2H), 1,56 (br. s, 2H), 1,47 (d, 3H), 0,91-0,74 (m, 1H). MS (ES+): 389,0 (M+H). Ex 2 19,1 (2) Ex 16 acid [(1R,5S,6R)-3-{5- cloro-2-[(2S,3R)-3-hidroxi- 2-metilazetidin-1-il]-6-(tri- fluorometil)pirimidin-4-il}-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6- il]acetic 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,27 (t, 2H), 4,21-4,14 (m, 1H), 4,14- 4,00 (m, 2H), 3,74 (br. t, 2H), 3,65 (dd, 1H), 2,29 (d, 2H), 1,57 (br. s, 2H), 1,47 (d, 3H), 0,87-0,78 (m, 1H). MS (ES+): 406,9 (M+H). Ex 2 6,4 (4) Ex 17 acid [(1R,5S,6R)-3-{6-(1,1- difluoroetil)-2-[(2S,3R)-3- hidroxi-2-metilazetidin-1- il]pirimidin-4-il}-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 6,00 (s, 1H), 4,26-4,15 (m, 1H), 4,14- 3,99 (m, 2H), 3,88 (br. s, 1H), 3,62 (dd, 2H), 3,52- 3,41 (m, 2H), 2,30 (d, 2H), 1,82 (t, 3H), 1,59 (br. s, 2H), 1,49 (d, 3H), 0,88 -0,78 (m, 1H). MS (ES+): 369,1 (M+H). Ex 1 131,4 (2) Ex 18 acid [(1R,5S,6R)-3-{5- cloro-6-(1,1-difluoroetil)-2- [(2S,3R)-3-hidroxi-2- metilazetidin-1-il]pirimidin- 4-il}-3-azabiciclo[3.1.0] hex-6-il]acetic 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,27 (t, 2H), 4,20 - 3,94 (m, 3H), 3,73-3,65 (m, 2H), 3,62 (dd, 1H), 2,29 (d, 2H), 1,90 (t, 3H), 1,55 (br. s, 2H), 1,47 (d, 3H), 0,87 - 0,79 (m, 1H). MS (ES+): 403,2 (M+H). Ex 2 16,7 (2) Ex # Denumire Date RMN / Date LCMS Ex. de Ref. # IC50 (nM) Test A+ Ex 19 acid [(1R,5S,6R)-3-{5- ciano-4-(difluorometil)-6- [(2S)-2-metilazetidin-1- il]piridin-2-il}-3-azabiciclo [3.1.0]hex-6-il]acetic 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 6,86 (t, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,68-4,53 (m, 1H), 4,39 (td, 1H), 4,12-4,01 (m, 1H), 3,90- 3,60 (br. m, 2H), 3,57- 3,41 (d, 2H), 2,51-2,36 (m, 1H), 2,31 (d, 2H), 2,05-1,93 (m, 1H), 1,61 (br. s, 2H), 1,49 (d, 3H), 0,86-0,79 (m, 1H). MS (ES+): 363,1 (M+H) Ex 1 7,2(4) Ex 20 acid [(1R,5S,6R)-3-{6- (difluorometil)-2-[(2S,3R)-3- hidroxi-2-metilazetidin-1-il]- 5-metilpirimidin-4-il}-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il] acetic 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,03 (t, 1H), 4,53-4,43 (m, 1H), 4,41- 4,29 (m, 1H), 4,29-4,15 (m, 3H), 4,00-3,87 (m, 2H), 3,85 (dd, 1H), 2,37 -2,30 (m, 5H), 1,70-1,64 (br. s, 2H), 1,52 (d, 3H), 0,88-0,80 (m, 1H). MS (ES+): 368,9 (M+H). Ex 1 33,4 (2) Ex 21 acid [(1R,5S,6R)-3-{3- cloro-5-ciano-4-(difluoro metil)-6-[(2S,3R)-3-hidroxi- 2,3-dimetilazetidin-1-il] piridin-2-il}-3-azabiciclo [3.1.0]hex-6-il]acetic 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,11 (t, 1H), 4,38-4,21 (m, 4H), 3,85 (d, 1H), 3,75 (dd, 2H), 2,29 (d, 2H), 1,61 - 1,55 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 0,88-0,81 (m, 1H). MS(ES+): 427,0 (M+H). Ex 2 8,7 (2) Ex 22 acid [(1 R,5S,6R)-3-{2- [(2S,3R)-3-hidroxi-2,3- dimetilazetidin-1-il]-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il}- 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il]acetic MS(ES+): 387,1 (M+H). Timp de retenţie: 2,190 min; Coloană: Waters Atlantis dC18 4,6x50mm, 5µm. Modificator: TFA 0,05%. Gradient: 95% apă/5% acetonitril linear la 5% apă/95% acetonitril timp de 4,0 min, Menţinut la 5% apă/95% acetonitril pentru timp total de funcţionare 5,0 min. Debit: 2,0mL/min. Ex 1 702.8 (2) Ex 23 acid [(1R,5S,6R)-3-{5- ciano-6-[(2S,4S)-4-hidroxi- 2-metilpirolidin-1-il]-4- MS(AP+): 411.1 (M+H); Timp de retenţie = 1.62 min; Coloană: Waters Ex 1 11,6(2) Ex # Denumire Date RMN / Date LCMS Ex. de Ref. # IC50 (nM) Test A+ (trifluorometil)piridin-2-il}-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il] acetic XBridge C18 4,6x50, 5µm Fază Mobilă A: 0,03% NH4OH în H2O (v/v); Fază Mobilă B: 0,03% NH4OH în acetonitril (v/v) Gradient: 95,0%H2O/5,0% Acetonitril linear la 5% H2O/95% Acetonitril în 4,0min, Menţinut la 5% H2O/95% Acetonitril pentru timp total de funcţionare 5,0min. Debit: 2mL/min Ex 24 acid [(1R,5S,6R)-3-{2- [(2S,3R)-3-hidroxi-2-metil azetidin-1-il]-5-metil-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il}- 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il]acetic 1H RMN (600 MHz, CD3OD) δ: 4,15-4,22 (m, 1H), 4,02-4,14 (m, 4H), 3,56-3,67 (m, 3H), 2,32 (br. d, 2H), 2,20-2,23 (m, 3H), 1,54-1,57 (m, 2H), 1,50 (d, 3H), 0,87-0,94 (m, 1H). MS(ES+): 387,8 (M+H). Ex 1 9,7(4) Ex 25 acid [(1R,5S,6R)-3-{6- (difluorometil)-2-[(2S,3R)-3- hidroxi-2,3-dimetilazetidin- 1-il]-5-metilpirimidin-4-il}-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il] acetic 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 6,46 (m, 1H), 4,17-3,98 (m, 3H), 3,79 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,59 (dd, 2H), 2,29 (d, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,53 (br. s, 2H), 1,46-1,31 (m, 6H), 0,93-0,84 (m, 1H). MS (ES+): 382,9 (M+H). Ex 1 258,9 (2) Ex 26 acid [(1R,5S,6R)-3-{2- [(2S,3R)-3-hidroxi-2,3- dimetilazetidin-1-il]-5-metil- 6-(trifluorometil)pirimidin-4- il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il]acetic 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,17-3,98 (m, 3H), 3,76 (dd, 2H), 3,58 (t, 2H), 2,28 (d, 2H), 2,19 (d, 3H), 1,53 (br. s, 2H), 1,45-1,30 (m, 6H), 0,94-0,81 (m, 1H). MS (ES+): 401,0 (M+H). Ex 1 63,6(2) Ex 27 acid [(1R,5S,6R)-3-{2- [(2S,3R)-3-hidroxi-2- metilazetidin-1-il]-6-(trifluo- rometil)piridin-4-il}-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-il] acetic 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ: 6,30 (d, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,23-4,16 (m, 1H), 4,16-4,08 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,57 (dd, 2H), 3,50 (dd, 1H), 3,41 - 3,32 (m, 2H), 2,31 (d, 2H), 1,67-1,62 Ex 1 109,4 (2) Ex # Denumire Date RMN / Date LCMS Ex. de Ref. # IC50 (nM) Test A+ (m, 2H), 1,48 (d, 3H), 0,93 - 0,82 (m, 1H). MS (ES+): 371,9 (M+H) Ex 28 acid [(1R,5S,6R)-3-{2- [(2S)-2-metilpirolidin-1-il]-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il}- 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il]acetic 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ: 5,97 (s, 1H), 4,26-4,18 (m, 1H), 3,93 (br. s, 1H), 3,72 - 3,40 (m, 5H), 2,32 (d, 2H), 2,15 - 1,94 (m, 2H), 1,94 - 1,81 (m, 1H), 1,74 - 1,64 (m, 1H), 1,60 (br. s, 2H), 1,24 (d, 3H), 0,87-0,79 (m, 1H). MS(ES+): 371,0 (M+H) Ex 1 119,8 (2) Ex 29 acid [(1R,5S,6R)-3-{6- (difluoro metil)-2-[(2S,3R)- 3-hidroxi-2-metilazetidin-1- il]-5-methoxipirimidin-4-il}- 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il]acetic 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 6,71 (t, 1H), 4,23-3,97 (m, 5H), 3,61- 3,54 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,30 (br. d, 2H), 1,56 (br. s, 2H), 1,47 (s, 3H), 0,90-0,82 (m, 1H). MS(ES+): 384,9(M+H) Ex 13 264,9 (2) Ex 30 acid [(1R , 5S , 6R)-3-{4- [(2S , 3R)-3-hidroxi-2- metilazetidi n-1-il]-6- (trifluorometil)-1,3,5-triazin- 2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex- 6-il]acetic 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ: 4,32 - 4,22 (m, 1H), 4,22 - 4,10 (m, 2H), 3,97-3,85 (m, 2H), 3,73 (dd, 1H), 3,55 - 3,42 (m, 2H), 2,41 - 2,21 (m, 2H), 1,56 (br. s, 2H), 1,50 (d, 3H), 0,85 - 0,68 (m, 1H). MS(ES+): 373,9 (M+H) Ex 1 509,2 (2) Ex 31 acid {(1 R,5S,6s)-3-[5- ciano-6-ciclobutil-4- (trifluorometil)piridin-2-il]-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6- il}acetic 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 6,59 (s, 1H), 4,26-4,05 (m, 1H), 4,02- 3,88 (m, 1H), 3,81-3,53 (m, 3H), 2,39-2,52 (m, 2H) 2,39-2,28 (m, 4H), 2,16-2,03 (m, 1H), 1,99- 1,86 (m, 1H), 1,75-1,62 (m, 2H), 0,92-0,83 (m, 1H). MS(ES+): 365,9 (M+H). Ex 6 30,0 (2) Ex 32 acid [(1R,5S,6R)-3-{6- [(2S,3R)-3-hidroxi-2-metil azetidin-1-il]-2-(trifluoro metil)pirimidin-4-il}-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-il] acetic 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ: 5,18 (s, 1H), 4,25 - 4,18 (m, 1H), 4,18 - 4,12 (m, 1H), 4,11 - 4,03 (m, 1H), Ex 1 1,760.4 (2) Ex # Denumire Date RMN / Date LCMS Ex. de Ref. # IC50 (nM) Test A+ 3,73 (br. m, 2H), 3,57 (dd, 1H), 3,42 (br. d, 2H), 2,31 (d, 2H), 1,59 (br. s, 2H), 1,48 (d, 3H), 0,86-0,79 (m, 1H). MS(ES+): 372,9 (M+H) Ex 33 acid [(1R,5S,6R)-3-{6-(1,1- difluoroetil)-2-[(2S,3R)-3- hidroxi-2-metilazetidin-1-il]- 5-metilpirimidin-4-il}-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,24-3,91 (m, 5H), 3,68-3,44 (m, 3H), 2,27 (d, 2H), 2,20 (br. s, 3H), 1,90 (t, 3H), 1,58- 1,41 (m, 5H), 0,91 (br. s, 1H). MS (ES+): 382,9 (M+H). Ex 1 113,6(4) Ex 34 acid [(1R,5S,6R)-3-{2-(1,1- difluoroetil)-6-[(2S,3R)-3- hidroxi-2-metilazetidin-1- il]piridin-4-il}-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6- il]acetic 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 6,27 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,19 (t, 1H), 4,09-4,14 (m, 1H), 3,91- 3,98 (m, 1H), 3,54-3,58 (m, 2H), 3,48 (dd, 1H), 3,32-3,36 (m, 2H), 2,30 (d, 2H), 1,86 (t, 3H), 1,61-1,64 (m, 2H), 1,47 (t, 3H), 0,85-0,89 (m, 1H). MS(ES+): 368,0 (M+H). Ex 12 331,4(2) Ex 35 acid [(1R,5S,6R)-3-{5- cloro-2-[(2S,4S)-4-hidroxi- 2-metilpirolidin-1-il]-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il}- 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il]acetic MS (ES+): 421,32 (M+H). Timp de retenţie = 4,1336; SFC Coloană: Lux Cell 3 4,6 x 100 mm 5 µm. Modificator A: CO2, Modificator B: Metanol cu 0,2% NH4OH. Gradient: 85:15 A:B, menţinut pentru 6 minute. Coloană Temp = 40°C. Contrapresiune: 120 Bar. Debit: 1,5 mL/min. Ex 2 187,5 (2) Ex 36 acid [(1R,5S,6R)-3-{5- cloro-6-(difluorometil)-2- [(2S,3R)-3-hidroxi-2,3- dimetilazetidin-1-il] pirimidin-4-il}-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 6,75 (t, 1H), 4,25 (dd, 2H), 4,14 (q, 1H), 3,88-3,65 (m, 4H), 2,30 (d, 2H), 1,57 (br. s, 2H), 1,47-1,31 (m, 6H), 0,88-0,78 (m, 1 H). MS (ES+): 402,9 (M+H). Ex 2 102,8 (2) Ex # Denumire Date RMN / Date LCMS Ex. de Ref. # IC50 (nM) Test A+ Ex 37 acid {(1R,5S,6s)-3-[5- ciano-4-(difluorometil)-6- (pirolidin-1-il)piridin-2-il]-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il} acetic MS (API+): 363 (M+H). Timp de retenţie: 3,218. Metoda 1* Ex 1 58,3 (4) Ex 38 acid {(1 R,5S,6s)-3-[5- ciano-4-(difluorometil)-6-(2- metilpirolidin-1-il)piridin-2-il] -3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il}acetic MS (API+): 377 (M+H). Timp de retenţie: 3,325. Metoda 1* Ex 1 25,3 (4) Ex 39 acid {(1R,5S,6s)-3-[2-(2- metilpiperidin-1-il)-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il]- 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il}acetic MS (API+): 385 (M+H). Timp de retenţie = 3,528. Metoda 2** Ex 1 24,8 (2) Ex 40 acid [(1R,5S,6R)-3-{5- cloro-6-(difluorometil)-2- [(2S)-2-metilazetidin-1-il] pirimidin-4-il}-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 6,74 (t, 1H), 4,45-4,35 (m, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,98 (dt, 1H), 3,89 (q, 1H), 3,72 (br. t, 2H), 2,45-2,33 (m, 1H), 2,30 (d, 2H), 2,00-1,89 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 2H), 1,47 (d, 3H), 0,87- 0,080 (m, 1H). MS(ES+): 373,1 (M+H). Ex 2 11,1 (4) Ex 41 acid [(1R,5S,6R)-3-{6- (difluorometil)-5-etil-2- [(2S,3R)-3-hidroxi-2- metilazetidin-1-il]pirimidin- 4-il}-3-azabiciclo[3.1.0] hex-6-il]acetic 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ: 6,52 (t, 1H), 4,20 - 4,14 (m, 1H), 4,09 (q, 1H), 4,05 - 3,93 (m, 3H), 3,66 - 3,56 (m, 3H), 2,75 (q, 2H), 2,34- 2,27 (br. m, 2H), 1,57 (br. s, 2H), 1,48 (d, 3H), 1,03 (t, 3H), 0,93 - 0,85 (m, 1H). MS(ES+): 382,9 (M+H). Ex 8 110,7 (2) Ex 42 acid [(1R,5S,6R)-3-{5- metil-2-[(2S)-2-metil azetidin-1-il]-6-(trifluoro metil)pirimidin-4-il}-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,34-4,43 (m, 1H), 3,95-4,09 (m, 3H), 3,86-3,95 (m, 1H), 3,48- 3,61 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,89-2,00 (m, 1H), 1,45- 1,54 (m, 5H), 0,95-1,04 (m, 1H). MS(ES+): 371,1 (M+H). Ex 1 8,8(4) Ex # Denumire Date RMN / Date LCMS Ex. de Ref. # IC50 (nM) Test A+ Ex 43 acid [(1R,5S,6R)-3-{6- (difluorometil)-5-metil-2- [(2S)-2-metilazetidin-1-il] pirimidin-4-il}-3-azabiciclo [3.1.0]hex-6-il]acetic 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 6,45 (t, 1H), 4,43-4,28 (m, 1H), 4,06 (dd, 2H), 3,94 (td, 1H), 3,85 (q, 1H), 3,64-3,50 (m, 2H), 2,36 (dtd, 1H), 2,28 (d, 2H), 2,21 (t, 3H), 2,00-1,88 (m, 1H), 1,51 (br. s, 2H), 1,47 (d, 3H), 0,99-0,81 (m, 1H). MS (ES+): 353,1 (M+H). Ex 1 17,8 (4) Ex 44 acid [(1R,5S,6R)-3-{6-(1,1- difluoroetil)-5-metil-2-[(2S)- 2-metilazetidin-1-il] pirimidin-4-il}-3-azabiciclo [3.1.0]hex-6-il]acetic 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,43-4,21 (m, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,94- 3,77 (m, 2H), 3,49 (t, 2H), 2.40-2,29 (m, 1H), 2,26 (d, 2H), 2,19 (br. s, 3H), 1,93 (m, 4H), 1,47 (m, 5H), 0,98-0,87 (m, 1H). MS (ES+): 367,3 (M+H). Ex 1 51,4 (4) Ex 45 acid [(1R,5S,6R)-3-{5- ciclopropil-6-(difluorometil)- 2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2- metilazetidin-1-il]pirimidin- 4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex- 6-il]acetic 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,04 (t, 1H), 4,27-4,18 (m, 3H), 4,11- 4,03 (m, 2H), 3,65-3,51 (m, 3H), 2,30 (d, 2H), 1,86-1,75 (m, 1H), 1,54- 1,50 (m, 2H), 1,47 (d, 3H), 1,04-0,97 (m, 2H), 0,95-0,87 (m, 1H), 0,47- 0,41 (m, 2H). MS(ES+): 395,0 (M+H). Ex 7 237,8 (2) Ex 46 acid {(1R,5S,6s)-3-[6- (azetidin-1-il)-5-ciano-4- (trifluorometil)piridin-2-il]-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il} acetic 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 6,07 (s, 1H), 4,29 (t, 4H), 4,04 - 3,56 (br. m, 2H), 3,51 (dd, 2H), 2,41 - 2,27 (m, 4H), 1,62 (br. s, 2H), 0,87 - 0,74 (m, 1H). MS (ES+): 366,8 (M+H). Ex 1 21,5 (2) Ex 47 acid {(1R,5S,6s)-3-[2- (azetidin-1-il)-6-(trifluoro metil)pirimidin-4-il]-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il} acetic 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 6,30 (s, 1H), 4,18 (t, 4H), 4,05-3,93 (m, 1H), 3,79-3,70 (m, 1H), 3,65-3,50 (m, 2H), 2,43-2,34 (m, 2H), 2,33 (d, 2H), 1,70-1,59 (m, 2H), 0,87-0,79 (m, 1H). Ex 1 619,1 (2) Ex # Denumire Date RMN / Date LCMS Ex. de Ref. # IC50 (nM) Test A+ MS (ES+): 342,9 (M+H). Ex 48 (2S,3R)-1-[5-cloro-4- {(1R,5S,6S)-6-[(metal sulfonil)metil]-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-3-il}-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il]- 2,3-dimetilazetidin-3-ol 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,42-4,27 (m, 2H), 4,21-4,10 (m, 1H), 3,89-3,70 (m, 4H), 3,17 (d, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,86 (d, 2H), 1,50-1,33 (m, 6H), 1,06-0,93 (m, 1H). MS(ES+): 455,0 (M+H). Ex 1 1,359 (2) Ex 49 acid [(1R,5S,6S)-3-{2- [(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il}- 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il]acetic 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ: 6,05 (s, 1H), 4,49 - 4,37 (m, 1H), 4,00 (dt, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 1H), 3,77 - 3,54 (m, 3H), 3,42 (br. d, 1H), 2,40 (dddd, 1H), 2,12 (d, 2H), 2,01 - 1,79 (m, 3H), 1,48 (d, 3H), 1,38-1,29 (m, 1H). MS(ES+): 356,9 (M+H). Ex 1 2084 (4) Ex 50 acid [(1R,5S,6R)-3-{5- ciano-4-(1,1-difluoroetil)-3- fluoro-6-[(2S,3R)-3-hidroxi- 2-metilazetidin-1-il]piridin- 2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex- 6-il]acetic 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,71-4,64 (m, 1H), 4,24-4,30 (m, 1H), 4,16-4,11 (m, 1H), 4,09- 3,98 (m, 2H), 3,78-3,62 (m, 3H), 2,35 (d, 2H), 1,99 (t, 3H), 1,66-1,60 (m, 2H), 1,47 (d, 3H), 0,92-0,87 (m, 1H). MS(ES+): 411,1 (M+H). Ex 1 4,4 (2) Ex 51 acid {(1R,5S,6s)-3-[5- ciano-6-(ciclobutilamino)-4- (difluorometil)piridin-2-il]-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il} acetic MS (API+): 363 (M+H). Timp de retenţie = 3,226. Metoda 2** Ex 1 150,4 (4) Ex 52 acid 3-[(1R,5S,6R)-3-{5- ciano-6-[(2S,3R)-3-hidroxi- 2-metilazetidin-1-il]-4- (trifluorometil)piridin-2-il}-3- aza biciclo[3.1.0]hex-6-il] propanoic 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ: 6,13 (s, 1H), 4,66 (ddd, 1H), 4,34 - 4,23 (m, 1H), 4,14 (dt, 1H), 4,01-3,78 (br. m, 1H), 3,78 (dd, 1H), 3,68 - 3,40 (m, 3H), 2,40 (t, 2H), 1,65 - 1,52 (m, 4H), 1,49 (d, 3H), 0,60 (tt, 1H). MS(ES+): 411,0 (M+H). Ex 1; 82,5 (2) Ex # Denumire Date RMN / Date LCMS Ex. de Ref. # IC50 (nM) Test A+ Ex 53 acid [(1R,5S,6R)-3-{5- ciano-2-[(2S,3R)-3-hidroxi- 2-metilazetidin-1-il]-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il}- 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il]acetic MS(ES+): 398,3 (M+H); Timp de retenţie: 2,1964. Metoda 3*** Ex 1 21,0(2) Ex 54 acid [(1R,5S,6R)-3-{5- ciano-4-[(2S,3R)-3-hidroxi- 2-metilazetidin-1-il]-6- (trifluorometil)pirimidin-2-il}- 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il]acetic MS(ES+): 398,2 (M+H); Timp de retenţie: 2,6397. Metoda 3*** Ex 1 19,0 (2) Ex 55 acid [(1R,5S,6R)-3-{5- ciano-4-(difluorometil)-6- [(2S,3R)-3-hidroxi-2,3- dimetilazetidin-1-il]piridin-2- il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6- il]acetic 1H RMN (600 MHz, CD3OD) δ: 6,69 (t, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,35 (q, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,10- 3,93 (br. s, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,74 - 3,43 (m, 3H), 2,32 (d, 2H), 1,69 - 1,55 (m, 2H), 1,44-1,38 (m, 6H), 0,87 - 0,81 (m, 1H). MS(ES+): 392,9 (M+H). Ex 1 13,7 (2) + Avg IC50 bazat pe (#) numărul de loturi per Exemplu. * Exemplele 37 şi 38 utilizeză Metoda 1: Coloană: Xbridge C18 2,1×50mm 5µm. Temperatura: 40°C. Fază MobilăA: 0,0375% TFA în H2O. Fază Mobilă B: 0,01875% TFA în acetonitril. Condiţii iniţiale: B: 1%, A: 99%. Gradient: B: 1%, A: 99% la B: 5%, A: 95% de la t = 0,00 min la 0,60 min, apoi la B: 100% de la t = 0,60 min la 4,00 min, apoi la B: 1%, A: 99% de la t = 4,00 min la 4,30 min, menţinut până la t = 4,70 min. Rata Debitului = 0,8 mL/min, 2 µL volum injectare. **Exemplele 39 şi 51 utilizează Metoda 2: Coloană: Xbridge C18 2,1×50mm 5µm. Temperatura: 40°C. Fază Mobilă A: 0,0375% TFA în H2O. Fază Mobilă B: 0,01875% TFA în acetonitril. Condiţii iniţiale: B: 10%, A: 90%. Menţinut de la t = 0,00 min la 0,50 min. Gradient: B: 10%, A: 90% la B: 100%, A: 0% de la t = 0,50 min la 4,00 min, apoi la B: 10%, A: 90% de la t = 4,00 min la 4,30 min, menţinut până la t = 4,70 min. Rata Debitului = 0,8 mL/min, 2µL volum injectare. ***Exemplele 53 şi 54 utilizează Metoda 3: Coloană: OJ-H 4,6x100mm, 5µm; Fază Mobilă A: Metanol (v/v); Fază Mobilă B: CO2 (v/v). Gradient: 80,0% CO2/ 20,0% Metanol Izocratic timp de 5 min. Debit: 1,5mL/min.Contrapresiune : 100 Bar.

Claims (26)

1. Compus cu Formula I
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care Y este N sau C-CN; Z este N sau CH; X este N sau CR3; cu condiţia ca cel puţin unul dintre Y, Z sau X este N; R1 este C3-7 cicloalchil sau un radical heterociclic cu 4- la 7- membri, în care radicalul heterociclic conţine 1 la 2 atomi selectaţi în mod independent dintre azot, oxigen şi sulf şi în care radicalul cicloalchil sau heterociclic are 0 la 3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchilC1-3 şi -OH, cu condiţia să nu existe mai mult de un substituent -OH; sau N(alchilC1-3)2, NH(alchilC1-3) sau NH(C3-4cicloalchil), în care fiecare alchilC1-3 este substituit cu 0 la 1 OH;
R2 este -(L)m-CON(RN)2,\tab-(L)m-SO2RS,\tab-L-(CH2)nSO2RS,-L-(CH2)nCO2H,\tab-L-(CH2)n C(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, -L-(CH2)nSO2NHCONH2 sau - L-(CH2)ntetrazol-5-il; m este 0 sau 1; n este 0 sau 1; RN este H sau - alchilC1-3; RS este H sau - alchilC1-3; L este CH2, CHF sau CF2; RC este -C1-4alchiloxi, -C1-4alchiloxicarboniloxi-C1-4alchiloxi sau -C1-4alchilcarboniloxi-C1- 4alchiloxi; R3 este H, halogen, -CN, - alchilC1-3, -OalchilC1-3, - alchilC1-3 substituit cu 1 la 3 atomi de halogen sau -C3-4cicloalchil; şi R4 este ciclopropil, ciclobutil sau - alchilC1-3 substituit cu 1 la 5 atomi de halogen, după cum permite valenţa.
2. Compusul conform revendicării 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care Y este N sau C-CN; Z este N sau CH; X este CR3; cu condiţia ca cel puţin unul dintre Y sau Z este N; R1 este C3-7 cicloalchil sau un radical heterociclic cu 4- la 7- membri, în care radicalul heterociclic conţine 1 la 2 atomi selectaţi în mod independent dintre azot, oxigen şi sulf şi în care radicalul cicloalchil sau heterociclic are 0 la 3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchilC1-3 şi -OH, cu condiţia să nu existe mai mult de un substituent -OH; sau N(alchilC1-3)2, NH(alchilC1-3) sau NH(C3-4cicloalchil), în care fiecare alchilC1-3 este substituit cu 0 la 1 OH;
R2 este -(L)m-CON(RN)2,\tab-(L)m-SO2RS,\tab-L-(CH2)nSO2RS,-L-(CH2)nCO2H,\tab-L-(CH2)n C(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS, -L-(CH2)nSO2NHCORS, -L-(CH2)nSO2NHCONH2 sau -L-(CH2)ntetrazol-5-il; m este 0 sau 1; n este 0 sau 1; RN este H sau - alchilC1-3; RS este H sau - alchilC1-3; L este CH2, CHF sau CF2; RC este -C1-4alchiloxi, -C1-4alchiloxicarboniloxi-C1-4alchiloxi sau -C1-4alchilcarboniloxi-C1- 4alchiloxi; R3 este H, halogen, -CN, -alchilC1-3 , -OalchilC1-3, -alchil-C1-3 substituit cu 1 la 3 atomi de halogen sau -C3-4 cicloalchil; şi R4 este - alchilC1-3 substituit cu 1 la 5 atomi de halogen, după cum permite valenţa.
3. Compusul din revendicarea 1 sau revendicarea 2, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care Y este C-CN; Z este N; X este CR3; R1 este C3-7 cicloalchil sau un radical heterociclic cu 4- la 7- membri, în care radicalul heterociclic conţine 1 la 2 atomi selectaţi în mod independent dintre azot, oxigen şi sulf şi în care radicalul cicloalchil sau heterociclic are 0 la 3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre alchilC1-3 şi -OH, cu condiţia să nu existe mai mult de un substituent -OH;
R2 este\tab-(L)m-CON(RN)2,\tab-(L)m-SO2RS,\tab-L-(CH2)nSO2RS,\tab-L-(CH2)nCO2H,\tab-L- (CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS ,-L-(CH2)nSO2NHCORS sau -L-(CH2)ntetrazol-5- il; m este 0 sau 1; n este 0 sau 1; RN este H sau -alchilC1-3; RS este H sau -alchilC1-3; L este CH2, CHF sau CF2; RC este -C1-4alchiloxi, -C1-4alchiloxicarboniloxi-C1-4alchiloxi sau -C1-4alchilcarboniloxi-C1- 4alchiloxi; R3 este H, halogen, -CN, - alchilC1-3, -OalchilC1-3, -alchilC1-3 substituit cu 1 la 3 atomi de halogen sau -C3-4cicloalchil; şi R4 este - alchilC1-3 substituit cu 0 la 5 atomi de halogen, după cum permite valenţa.
4. Compusul din oricare dintre revendicările 1 la 2, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care Y este N; Z este N; X este CR3; R1 este C3-7 cicloalchil sau un radical heterociclic cu 4- la 7- membri, în care radicalul heterociclic conţine 1 la 2 atomi selectaţi în mod independent dintre azot, oxigen şi sulf şi în care radicalul cicloalchil sau heterociclic are 0 la 3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre -alchilC1-3 şi -OH, cu condiţia să nu existe mai mult de un substituent -OH;
R2 este\tab-(L)m-CON(RN)2,\tab-(L)m-SO2RS,\tab-L-(CH2)nSO2RS,\tab-L-(CH2)nCO2H,\tab-L- (CH2)nC(O)RC, -L-(CH2)nCONHSO2RS ,-L-(CH2)nSO2NHCORS sau -L-(CH2)ntetrazol-5- il; m este 0 sau 1; n este 0 sau 1; RN este H sau -alchilC1-3; RS este H sau -alchilC1-3; L este CH2, CHF sau CF2; RC este -C1-4alchiloxi, -C1-4alchiloxicarboniloxi-C1-4alchiloxi sau -C1-4alchilcarboniloxi-C1- 4alchiloxi; R3 este H, halogen, -CN, - alchilC1-3, -OalchilC1-3, - alchilC1-3 substituit cu 1 la 3 atomi de halogen sau -C3-4cicloalchil; şi R4 este - alchilC1-3 substituit cu 0 la 5 atomi de halogen, după cum permite valenţa.
5. Compusul din oricare dintre revendicările 1 la 4, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care RS este H sau -CH3.
6. Compusul din oricare dintre revendicările 1 la 5, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R2 este -CH2CO2H, -CH2CO2CH3 sau -CH2CO2CH2CH3.
7. Compusul din oricare dintre revendicările 1 la 6, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R3 este H, -Cl, -CH3, -CH2CH3, -O-CH3, ciclopropil sau CN.
8. Compusul din oricare dintre revendicările 1 la 7, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R4 este -CF3, -CHF2 sau -CF2CH3.
9. Compusul din oricare dintre revendicările 1 la 8, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este un radical heterociclic cu 4- la 7-membri selectat dintre azetidin-1-il, pirolidin-1-il şi piperidin-1-il având 0 la 3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre - CH3 şi -OH, cu condiţia să nu existe mai mult de un substituent -OH.
10. Compusul din oricare dintre revendicările 1 la 9, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este azetidin-1-il, având 1 la 2 substituenţi -CH3 şi având 0 la 1 substituent -OH şi în care Y este C-CN şi Z este N, sau Y şi Z sunt fiecare N.
11. Compusul din oricare dintre revendicările 1 la 8, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este ciclobutil având 0 la 3 substituenţi selectaţi în mod independent dintre -CH3 şi -OH, cu condiţia să nu existe mai mult de un substituent -OH.
12. Compusul din revendicarea 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, unde compusul este selectat dintre
13. Compusul din revendicarea 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care\tabcompusul\tabeste\tabselectat\tabdintre\tab(2S,3R)-2,3-dimetil-1-[4-{(1R,5S,6S)-6- [(metilsulfonil)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]azetidin-3- ol; 2-[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo [3.1.0]hex-6-il]-N-metilsulfonil)acetamidă; şi
(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-6-(1H-tetrazol- 5-ilmetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan. .
14. Compusul din revendicarea 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care compusul este selectat dintre acid [(1R,5S,6R)-3-{5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-4-(trifluorometil) piridin-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic; acid [(1R,5S,6R)-3-{3-cloro-5-ciano-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-4- (trifluorometil)piridin-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic; acid [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic; acid [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin- 4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic; acid [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-5-metil-6-(trifluorometil) pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic; şi acid [(1R,5S,6R)-3-{5-ciano-4-(1,1-difluoroetil)-3-fluoro-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metil- azetidin-1-il]piridin-2-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic.
15. Compusul din revendicarea 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care compusul este acid [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin-1-il]-6-(trifluorometil) pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic.
16. Compusul din revendicarea 15, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care compusul este o formă cristalină a acidului [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-metilazetidin- 1-il]-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic.
17. Compusul din revendicarea 16, în care forma cristalină este caracterizată prin următoarele vârfuri principale în modele de difracţie a razelor X exprimate ca 2θ, aşa cum s-a măsurat cu o radiaţie de cupru aleasă de la 9,0, 10,4, 15,0 şi 21,4 +/- 0,2°.
18. Un compus din revendicarea 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care compusul este acid [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metilazetidin-1-il]-6- (trifluorometil)pirimidin-4-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]acetic.
19. O compoziţie farmaceutică cuprinzând compusul cu Formula I, sau oricare dintre revendicările 1 la 18, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un excipient acceptabil farmaceutic.
20. Un compus cu Formula I din oricare dintre revendicările 1 la 18, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare ca medicament.
21. Un compus cu Formula I din oricare dintre revendicările 1 la 18, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli, în care boala este selectată din una sau oricare dintre combinaţiile de T1D, T2D, T1D idiopatic, LADA, EOD, YOAD, MODY, diabet legat de malnutriţie, diabet gestaţional, hiperglicemie, rezistenţă la insulină, rezistenţă hepatică la insulină, toleranţă diminuată la glucoză, neuropatie diabetică, nefropatie diabetică, insuficienţă renală, tulburare renală acută, disfuncţie tubulară, schimbări proinflamatorii la tubulii proximali, retinopatie diabetică, disfuncţie adipocitară, depunere de adipoză viscerală, obezitate, tulburări de alimentaţie, poftă excesivă de zahăr, dislipidemie, hiperlipidemie, hipertrigliceridemie, colesterol total crescut, colesterol LDL ridicat, colesterol HDL scăzut, hiperinsulinemia, NAFLD, steatoză, NASH, fibroză, ciroză, carcinom hepatocelular, HFI, maladia arterei coronare, maladia vasculară periferică, hipertensiune, disfuncţie endotelială, flexibilitate vasculară diminuată, insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic, accident vascular cerebral, accident hemoragic, accident ischemic, hipertensiune pulmonară, restenoză după angioplastie, claudicaţie intermitentă, lipemie post-prandială, acidoză metabolică, cetoză, artrită, osteoporoză, hipertrofie ventriculară stângă, boală arterială periferică, degenerare maculară, cataractă, glomeruloscleroză, insuficienţă renală cronică, sindrom metabolic, sindrom X, sindrom premenstrual, angina pectoris, tromboză, ateroscleroză, atacuri ischemice tranzitorii, restenoză vasculară, metabolism diminuat al glucozei, afecţiuni de insuficienţă de glucoză plasmatică în repaus alimentar, hiperuricemie, gută, disfuncţie erectilă, tulburări ale pielii şi ale ţesutului conjunctiv, ulceraţii ale picioarelor, colită ulcerativă, hiper apo B lipoproteinemia, Boala Alzheimer, schizofrenie, cogniţie diminuată, boala inflamatoare a colonului, colită ulcerativă, boala Crohn şi sindromul colonului iritabil.
22. Un compus cu Formula I din oricare dintre revendicările 1 la 18, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli, aşa cum s-a revendicat în revendicarea 21, în care boala este NAFLD.
23. Un compus cu Formula I din oricare dintre revendicările 1 la 18, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli, aşa cum s-a revendicat în revendicarea 21, în care boala este NASH.
24. Un compus cu Formula I din oricare dintre revendicările 1 la 18, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli, aşa cum s-a revendicat în revendicarea 21, în care boala este fibroză.
25. Un compus cu Formula I din oricare dintre revendicările 1 la 18, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli, aşa cum s-a revendicat în revendicarea 21, în care boala este ciroză.
26. Un compus cu Formula I din oricare dintre revendicările 1 la 18, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli, aşa cum s-a revendicat în revendicarea 21, în care boala este carcinom hepatocelular.
MDE20181083T 2015-12-29 2016-12-16 3-Azabiciclo[3.1.0] hexani substituiţi drept inhibitori de cetohexokinază MD3397631T2 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562272598P 2015-12-29 2015-12-29
US201662423549P 2016-11-17 2016-11-17
PCT/IB2016/057728 WO2017115205A1 (en) 2015-12-29 2016-12-16 Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3397631T2 true MD3397631T2 (ro) 2021-08-31

Family

ID=57755415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20181083T MD3397631T2 (ro) 2015-12-29 2016-12-16 3-Azabiciclo[3.1.0] hexani substituiţi drept inhibitori de cetohexokinază

Country Status (38)

Country Link
US (6) US9809579B2 (ro)
EP (1) EP3397631B1 (ro)
JP (1) JP6503515B2 (ro)
KR (1) KR102073048B1 (ro)
CN (1) CN108473469B (ro)
AU (1) AU2016380920B2 (ro)
CA (1) CA2952466C (ro)
CL (1) CL2018001667A1 (ro)
CO (1) CO2018006714A2 (ro)
CU (1) CU24540B1 (ro)
CY (1) CY1124389T1 (ro)
DK (1) DK3397631T3 (ro)
EC (1) ECSP18048517A (ro)
ES (1) ES2871251T3 (ro)
GE (1) GEP20207147B (ro)
HR (1) HRP20210769T1 (ro)
HU (1) HUE054380T2 (ro)
IL (1) IL260330B (ro)
LT (1) LT3397631T (ro)
MA (1) MA43518B1 (ro)
MD (1) MD3397631T2 (ro)
MX (1) MX376072B (ro)
NI (1) NI201800072A (ro)
PE (1) PE20181289A1 (ro)
PH (1) PH12018501375A1 (ro)
PL (1) PL3397631T3 (ro)
PT (1) PT3397631T (ro)
RS (1) RS61896B1 (ro)
RU (1) RU2696269C1 (ro)
SG (1) SG11201804363UA (ro)
SI (1) SI3397631T1 (ro)
SV (1) SV2018005709A (ro)
TN (1) TN2018000198A1 (ro)
TW (1) TWI653232B (ro)
UA (1) UA121271C2 (ro)
UY (1) UY37051A (ro)
WO (1) WO2017115205A1 (ro)
ZA (1) ZA201803449B (ro)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016380920B2 (en) 2015-12-29 2019-10-31 Pfizer Inc. Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors
CR20220309A (es) 2016-09-02 2022-09-16 Cyclerion Therapeutics Inc Estimuladores de sgc
US10558874B1 (en) 2017-01-19 2020-02-11 State Farm Mutual Automobile Insurance Company Apparatuses, systems and methods for generation and transmission of vehicle operation mode data
CN109316601B (zh) * 2017-07-31 2021-11-09 武汉朗来科技发展有限公司 药物组合物及其用途
CA3045644C (en) 2018-06-13 2024-01-16 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
AU2019329884B2 (en) * 2018-08-31 2022-01-27 Pfizer Inc. Combinations for treatment of NASH/NAFLD and related diseases
TWI714231B (zh) * 2018-09-04 2020-12-21 美商美國禮來大藥廠 2,6-二胺基吡啶化合物
KR102558308B1 (ko) * 2018-09-27 2023-07-24 주식회사 엘지화학 3-아자바이사이클로[3,1,1]헵탄 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP7248255B2 (ja) * 2019-01-29 2023-03-29 シャンドン スアンズ ファーマ カンパニー，リミテッド ヘキソングルコキナーゼ阻害剤およびその使用
WO2020215034A1 (en) * 2019-04-19 2020-10-22 The Regents Of The University Of California An ampk/caspase-6 axis controls liver damage in nonalcoholic steatohepatitis
EP3972596B1 (en) 2019-05-20 2025-07-16 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
CN111978296A (zh) * 2019-05-22 2020-11-24 山东轩竹医药科技有限公司 己酮糖激酶抑制剂及其用途
CA3141826A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
TWI750685B (zh) * 2019-06-17 2021-12-21 美商美國禮來大藥廠 二取代吡唑化合物
US20230045419A1 (en) 2019-12-10 2023-02-09 Pfizer Inc. Solid Forms of 2-((4-((S)-2-(5-Chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid, 1,3-Dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-amine Salt
JP7403661B2 (ja) * 2019-12-24 2023-12-22 杭州中美華東製薬有限公司 Ｋｈｋ阻害効果を有する化合物
CN114846008B (zh) * 2019-12-25 2024-05-28 杭州中美华东制药有限公司 具有果糖激酶(khk)抑制作用的嘧啶类化合物
GB202001856D0 (en) * 2020-02-11 2020-03-25 Inorbit Therapeutics Ab Compounds useful in inhibiting ketohexokinase and methods of making and using the same
ES2975596T3 (es) * 2020-02-13 2024-07-09 Lilly Co Eli Compuestos de 2-[2-metilazetidin-1-il]-4-fenil-6-(trifluorometil)-pirimidina
JP2021134211A (ja) 2020-02-24 2021-09-13 ファイザー・インク Ｎａｆｌｄ／ｎａｓｈおよび関連疾患の処置のための組合せ
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
BR112022017578A2 (pt) 2020-03-27 2022-10-18 Pfizer Tratamento do diabetes tipo 2 ou obesidade ou sobrepeso com ácido 2-[(4-{6-[(4-ciano-2-fluorobenzil)óxi]piridin-2-il}piperidin-1-il)metil]-1-[(2s)-oxetan-2-ilmetil]-1h-benzimidazol-6-carboxílico ou um sal farmacêutico do mesmo
JP7618338B2 (ja) * 2020-04-20 2025-01-21 エルジー・ケム・リミテッド ３－アザビシクロアルキル誘導体およびこれを含む薬剤学的組成物
CN111423420A (zh) * 2020-04-30 2020-07-17 广州博济医药生物技术股份有限公司 作为己酮糖激酶抑制剂的并环化合物
CN113754640B (zh) * 2020-06-03 2023-02-14 山东轩竹医药科技有限公司 氘代的己酮糖激酶抑制剂及其用途
EP4190776A4 (en) * 2020-07-28 2024-02-28 Shandong Xuanzhu Pharma Co., Ltd. SALT FORM AND CRYSTAL FORM OF A KETOHEXOKINASE INHIBITOR AND USE THEREOF
CA3192236A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Tony Lahoutte Antibody fragment against fap
CN114181198B (zh) * 2020-09-15 2025-07-15 山东轩竹医药科技有限公司 嘧啶衍生物类己酮糖激酶抑制剂及其用途
CN116635377A (zh) * 2020-12-25 2023-08-22 四川海思科制药有限公司 己酮糖激酶抑制剂及其用途
KR20230158542A (ko) 2021-03-29 2023-11-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Khk 억제제
KR20220136939A (ko) 2021-04-01 2022-10-11 주식회사 엘지화학 옥사디아졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN117677615A (zh) * 2021-06-17 2024-03-08 杭州中美华东制药有限公司 一种螺环化合物的盐型、晶型及其制备方法
US20250129057A1 (en) 2021-08-31 2025-04-24 Pfizer Inc. Solid Forms of 2-[(4-{6-[(4-Cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2S)-oxetan-2-ylmethyl]-1H-benzimidazole-6-carboxylic acid, 1,3-Dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-amine Salt
WO2023061492A1 (zh) * 2021-10-14 2023-04-20 华领医药技术（上海）有限公司 2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物
WO2023111817A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Pfizer Inc. Crystalline forms of [(1r,5s,6r)-3-{2-[(2s)-2-methylazetidin-1-yl]-6-(trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl}-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl]acetic acid
WO2023121378A1 (ko) 2021-12-24 2023-06-29 주식회사 엘지화학 (s)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN114315494B (zh) * 2021-12-29 2023-09-22 苏州楚凯药业有限公司 一种(s)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法
WO2023151473A1 (zh) * 2022-02-09 2023-08-17 上海研健新药研发有限公司 一种khk抑制剂，其制备方法和应用
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
AU2023264245A1 (en) 2022-05-02 2024-12-19 Precirix N.V. Pre-targeting
WO2023228023A1 (en) 2022-05-23 2023-11-30 Pfizer Inc. Treatment of type 2 diabetes or weight management control with 2-((4-((s)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
JP2025535295A (ja) 2022-10-18 2025-10-24 ファイザー・インク パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質３（ｐｎｐｌａ３）修飾因子
AU2024251114A1 (en) 2023-04-12 2025-11-06 Centennial Therapeutics, Llc Disubstituted pyrimidine compounds for ketohexokinase inhibition
WO2024249612A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Centennial Therapeutics, Llc Bicyclic compounds for ketohexokinase inhibition
WO2025099561A1 (en) 2023-11-07 2025-05-15 Pfizer Inc. Oral controlled-release matrix formulations of 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
WO2025224648A1 (en) 2024-04-26 2025-10-30 Pfizer Inc. Oral compositions/formulations of 2-({4-[(2s)-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-benzodioxol-4-yl]piperidin-1-yl}methyl)-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4980350A (en) 1988-02-25 1990-12-25 Merck & Co., Inc. Piperazinylalkylpyrimidines as hypoglycemic agents
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
CN1149196C (zh) 1998-07-06 2004-05-12 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 作为血管紧张肽和内皮肽受体双重拮抗剂的联苯基磺酰胺
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
EA200300944A1 (ru) 2001-02-28 2004-04-29 Мерк Энд Ко., Инк. Ацилированные пиперидиновые производные в качестве агонистов рецептора-4 меланокортина
HRP20040716A2 (en) 2002-02-27 2005-02-28 Pfizer Products Inc. Acc inhibitors
HRP20090471T1 (hr) 2004-05-12 2009-10-31 Pfizer Products Inc. Derivati prolina i njihova upotreba kao inhibitori dipeptidil-peptidaze iv
JP4069159B2 (ja) 2004-05-25 2008-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク テトラアザベンゾ［ｅ］アズレン誘導体及びそれらのアナログ
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
EP2463283B1 (en) 2006-04-20 2014-06-11 Pfizer Products Inc. Fused phenyl Amido heterocyclic compounds for the prevention and treatment of glucokinase-mediated diseases
US8933201B2 (en) 2006-06-07 2015-01-13 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Substrates and inhibitors of antiplasmin cleaving enzyme and fibroblast activation protein and methods of use
WO2008024902A2 (en) 2006-08-23 2008-02-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Targeting of fructokinase as therapy for cardiovascular disease, metabolic syndrome, and renal disease
CN101541809A (zh) 2006-11-29 2009-09-23 辉瑞产品公司 螺环酮乙酰基-CoA羧化酶抑制剂
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
US8008483B2 (en) * 2007-10-11 2011-08-30 GlaxoSmithKline, LLC sEH inhibitors and their use
ES2545231T3 (es) 2008-05-28 2015-09-09 Pfizer Inc. Inhibidores de pirazoloespirocetona acetil-CoA carboxilasa
EP2297164A1 (en) 2008-05-28 2011-03-23 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
JP2011529483A (ja) 2008-07-29 2011-12-08 ファイザー・インク フッ素化ヘテロアリール
CA2732618A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrrole carboxylic acid derivatives as antibacterial agents
MX2011002166A (es) 2008-08-28 2011-04-07 Pfizer Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,1-triol.
TW201038580A (en) 2009-02-02 2010-11-01 Pfizer 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5,4-f][1,4]oxazepin-6(5H)-yl)phenyl derivatives
CA2754685A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Pfizer Inc. Substituted indazole amides
JP5086480B2 (ja) 2009-03-11 2012-11-28 ファイザー・インク グルコキナーゼ活性化剤として使用されるベンゾフラニル誘導体
US20120095028A1 (en) 2009-03-20 2012-04-19 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
MA33260B1 (fr) 2009-04-08 2012-05-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd 6-(3-azabicyclo[3.1.0.]hex-3-yl)-2-phenylpyrimidines
CA2759843A1 (en) 2009-05-08 2010-11-10 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
WO2010128414A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
NZ596467A (en) 2009-06-05 2014-01-31 Pfizer L- ( piperidin-4-yl) -pyrazole derivatives as gpr 119 modulators
WO2011005611A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
KR101686913B1 (ko) * 2009-08-13 2016-12-16 삼성전자주식회사 전자기기에서 이벤트 서비스 제공 방법 및 장치
JP2013525370A (ja) * 2010-04-22 2013-06-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ケトヘキソキナーゼ阻害剤として有用なインダゾール化合物
EP2600897A2 (en) * 2010-08-06 2013-06-12 The Regents of the University of Colorado, A Body Corporate Methods and compositions for the inhibition of fructokinase
CN102432598A (zh) * 2010-09-29 2012-05-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
US9371282B2 (en) 2013-05-17 2016-06-21 Centrexion Therapeutics Corporation Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists
EP3105331B1 (en) 2014-02-11 2021-06-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Ketohexokinase (khk) irna compositions and methods of use thereof
AU2016380920B2 (en) * 2015-12-29 2019-10-31 Pfizer Inc. Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SI3397631T1 (sl) 2022-01-31
US10988463B2 (en) 2021-04-27
UY37051A (es) 2017-07-31
CO2018006714A2 (es) 2018-07-10
US11634410B2 (en) 2023-04-25
MX2018007755A (es) 2018-11-09
SV2018005709A (es) 2018-09-10
US20200377482A1 (en) 2020-12-03
ECSP18048517A (es) 2018-07-31
GEP20207147B (en) 2020-09-10
JP2019500383A (ja) 2019-01-10
PL3397631T3 (pl) 2021-09-20
PE20181289A1 (es) 2018-08-07
MA43518B1 (fr) 2021-05-31
EP3397631A1 (en) 2018-11-07
JP6503515B2 (ja) 2019-04-17
IL260330A (en) 2018-08-30
CA2952466C (en) 2025-07-08
NI201800072A (es) 2018-11-22
AU2016380920A1 (en) 2018-06-14
CA2952466A1 (en) 2017-06-29
US20180037575A1 (en) 2018-02-08
US10787438B2 (en) 2020-09-29
CU20180046A7 (es) 2018-09-05
TW201726659A (zh) 2017-08-01
DK3397631T3 (da) 2021-05-25
MX376072B (es) 2025-03-07
TN2018000198A1 (en) 2019-10-04
BR112018012047A2 (pt) 2018-12-04
HRP20210769T1 (hr) 2021-06-25
WO2017115205A1 (en) 2017-07-06
RS61896B1 (sr) 2021-06-30
CL2018001667A1 (es) 2018-08-03
RU2696269C1 (ru) 2019-08-01
PH12018501375A1 (en) 2019-02-11
UA121271C2 (uk) 2020-04-27
US10174007B2 (en) 2019-01-08
EP3397631B1 (en) 2021-04-07
CN108473469A (zh) 2018-08-31
US20210309644A1 (en) 2021-10-07
CU24540B1 (es) 2021-08-06
MA43518A (fr) 2018-11-07
LT3397631T (lt) 2021-06-10
PT3397631T (pt) 2021-05-28
KR102073048B1 (ko) 2020-02-04
US20170183328A1 (en) 2017-06-29
CN108473469B (zh) 2020-11-03
CY1124389T1 (el) 2022-07-22
TWI653232B (zh) 2019-03-11
US20190106412A1 (en) 2019-04-11
KR20180083427A (ko) 2018-07-20
US20200148669A1 (en) 2020-05-14
ZA201803449B (en) 2019-02-27
IL260330B (en) 2021-07-29
US9809579B2 (en) 2017-11-07
HK1259073A1 (zh) 2019-11-22
SG11201804363UA (en) 2018-07-30
AU2016380920B2 (en) 2019-10-31
ES2871251T3 (es) 2021-10-28
HUE054380T2 (hu) 2021-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11634410B2 (en) Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors
US20120052130A1 (en) Gpr 119 modulators
CA2759843A1 (en) Gpr 119 modulators
CA2944475A1 (en) Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
WO2021048036A1 (en) 4,4a,5,7,8,8a-hexapyrido[4,3-b][1,4]oxazin-3-one compounds as magl inhibitors
TWI870067B (zh) 含類Patatin磷脂酶結構域蛋白3(PNPLA3)調節劑
EA035363B1 (ru) Замещенные 3-азабицикло[3.1.0]гексаны в качестве ингибиторов кетогексокиназы
BR112018012047B1 (pt) 3-azabiciclo[3.1.0]hexanos substituídos como inibidores de cetohexocinase, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
OA18740A (en) Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors.
HK1259073B (zh) 作为己酮糖激酶抑制剂的被取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees