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WO2023121378A1 - (s)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

(s)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Publication number
WO2023121378A1
WO2023121378A1 PCT/KR2022/021153 KR2022021153W WO2023121378A1 WO 2023121378 A1 WO2023121378 A1 WO 2023121378A1 KR 2022021153 W KR2022021153 W KR 2022021153W WO 2023121378 A1 WO2023121378 A1 WO 2023121378A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
difluoro
methylazetidin
dihydro
pyrimidin
piperazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2022/021153
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
이성배
김창훈
허정미
문희정
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LG Chem Ltd
Original Assignee
LG Chem Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LG Chem Ltd filed Critical LG Chem Ltd
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Priority to EP22912011.8A priority patent/EP4434982A4/en
Priority to JP2024538456A priority patent/JP2024544794A/ja
Publication of WO2023121378A1 publication Critical patent/WO2023121378A1/ko
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Definitions

  • the present invention relates to a novel (S)-2-(2-methylazetidin-1-yl)pyrimidine derivative compound having ketohexokinase (KHK) inhibitory activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or an isomer thereof And it relates to a pharmaceutical composition containing it as an active ingredient.
  • KHK ketohexokinase
  • non-alcoholic steatohepatitis one of the metabolic diseases, is mainly fatty liver production, increased inflammation, cell death, and the like.
  • nonalcoholic steatohepatitis can gradually progress to liver fibrosis, liver cirrhosis, and liver cancer.
  • ketohexokinase is an enzyme involved in fructose metabolism, and is a type of kinase responsible for phosphorylation of fructose during fructose metabolism. Unlike glucose metabolism, fructose metabolism is not subject to energy-dependent inhibition, which induces rapid fat accumulation in the liver and affects fatty liver production. Therefore, when ketohexokinase (KHK) is inhibited, an effect of suppressing fatty liver production, which is one of the causes of non-alcoholic steatohepatitis, can be expected.
  • ketohexokinase (KHK) is responsible for phosphorylation using ATP, inhibiting ketohexokinase (KHK) may inhibit other types of kinases, raising many concerns in terms of safety as a treatment for chronic diseases. It is true. Therefore, it is important that ketohexokinase (KHK) inhibitors have selectivity with other kinases.
  • Patent Document 1 US Patent No. 9,809,579
  • the present invention has been made to solve the problems of the prior art, and an object of the present invention is to provide a novel compound having an inhibitory activity on ketohexokinase (KHK), a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof.
  • KHK ketohexokinase
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for a ketohexokinase inhibitor containing the above compound as an active ingredient.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic diseases containing the compound as an active ingredient.
  • an object of the present invention is to provide a method for treating metabolic diseases including non-alcoholic steatohepatitis in a mammal comprising administering the compound.
  • the present invention provides a compound of Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an isomer thereof.
  • A is an unsubstituted or C 1 ⁇ C 3 alkyl group or a C 3 ⁇ C 8 heterocycloalkyl group substituted with a carbonyl group, or
  • X and Y are independently N or CR a
  • R a is hydrogen or a halogen group
  • Z is a direct bond
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, a halogen group, or a C 1 ⁇ C 3 alkyl group unsubstituted or substituted with 1 to 5 halogen groups, or R 1 and R 2 are connected to each other and are unsubstituted or 1 to 5 halogen groups.
  • the present invention provides a method for treating metabolic diseases including non-alcoholic steatohepatitis in a mammal, comprising administering the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof.
  • the present invention provides the compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof.
  • n 0 or 1
  • X and Y are independently N or CR a , R a is hydrogen or a halogen group, Z is a C 1 to C 3 alkylene group or -O-, R 1 and R 2 are connected to each other and are unsubstituted or Forms an aliphatic ring of C 3 ⁇ C 6 substituted with 1 to 3 halogen groups, R 3 is -(CR 4 R 5 ) n -AR 6 , R 4 and R 5 are hydrogen, and n is 0 to 3 is an integer of, A is -C(O)-, R 6 is a hydroxyl group, or a C4-C6 heterocycloalkyl group including N substituted with an unsubstituted or C 1 -C 3 alkyl group, a pharmaceutical thereof It provides acceptable salts or isomers.
  • the present invention provides a compound, a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof according to any one of (1) to (5) above, wherein the compound of Formula 1 is at least one selected from the following group:
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic diseases comprising the compound according to any one of (1) to (6) above, or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a metabolic disease according to (10) or (11), wherein the metabolic disease is non-alcoholic steatohepatitis.
  • the present invention is a diabetes mellitus comprising mixing the compound according to any one of the above (1) to (6) as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, It provides a method for preparing a pharmaceutical composition for preventing or treating complications of diabetes, obesity, non-alcoholic steatohepatitis, and steatohepatitis.
  • the present invention relates to a metabolic disorder including non-alcoholic steatohepatitis in a mammal, comprising the step of administering the compound according to any one of (1) to (6) above, or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof. Provides a method for treating the disease.
  • the (S)-2-(2-methylazetidin-1-yl)pyrimidine derivative compound of Formula 1 according to the present invention acts as a ketohexokinase (KHK) inhibitor, thereby preventing diabetes, complications of diabetes, obesity, and non-alcoholic It can be effectively used for the prevention or treatment of metabolic diseases such as steatohepatitis and fatty hepatitis.
  • KHK ketohexokinase
  • substitution' may mean that hydrogen of a functional group, atomic group, or compound is substituted with a specific substituent, and when hydrogen of a functional group, atomic group, or compound is substituted with a specific substituent, the functional group, atomic group, or compound
  • One or two or more substituents may be present according to the number of hydrogen present, and when a plurality of substituents are present, each substituent may be the same as or different from each other.
  • 'alkyl group' may mean a monovalent aliphatic saturated hydrocarbon, and includes linear alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, and butyl; branched alkyl groups such as isopropyl, sec-butyl, tert-butyl and neo-pentyl; and cyclic saturated hydrocarbons, or cyclic unsaturated hydrocarbons containing one or two or more unsaturated bonds.
  • 'alkylene group' may refer to divalent aliphatic saturated hydrocarbons such as methylene, ethylene, propylene, and butylene.
  • heterocycloalkyl group' refers to a partially or fully saturated hydrocarbon containing a heteroatom of N, S or O as a reducing agent and forming a single or fused ring ring, in which one ring is formed. It may mean including a monocyclic structure and a polycyclic structure in which two or more rings are bonded.
  • 'direct bond' may refer to a single covalent bond itself that does not include a separate atom or molecular group.
  • compositions claimed through use of the term 'comprising' include any additional additives, adjuvants, or compounds, whether compound or otherwise, can include
  • the term 'consisting essentially of' excludes from the scope of any succeeding recitation any other component, step or procedure, excepting those not essential to operability.
  • the term 'consisting of' excludes any ingredient, step or procedure not specifically delineated or listed.
  • the term 'pharmaceutically acceptable salt' refers to an acid that forms a non-toxic acid addition salt containing a pharmaceutically acceptable anion, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and the like; organic acids such as tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid and the like; and acid addition salts formed with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and
  • the 'pharmaceutically acceptable salt' includes a carboxylic acid salt
  • the carboxylic acid salt is, for example, an alkali metal or alkaline earth metal salt formed by lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, etc., lysine, arginine, guanidine, etc. amino acid salts organic salts such as dicyclohexylamine, N-methyl-D-glucamine, tris(hydroxymethyl) methylamine, diethanolamine, choline, triethylamine and the like; and the like.
  • the term 'pharmaceutically acceptable salt thereof' used herein refers to a form in which the compound of Formula 1 is converted into a pharmaceutically acceptable salt as described above.
  • the term 'isomer' refers to molecules having the same molecular formula but different atomic arrangements or three-dimensional structures, and may have an asymmetric carbon center and an asymmetric axis or an asymmetric plane, so E or Z isomers, R or S isomers It may mean to include all isomers, racemates, diastereomeric mixtures and individual diastereomers, and therefore, 'isomers thereof' in the present specification means that the compound of Formula 1 includes all isomers and mixtures as described above. can
  • n may be an integer of 0 to 3, particularly an integer of 0 to 2, for example, an integer of 0 to 1.
  • R 4 and R 5 may each independently be hydrogen or a C 1 to C 3 alkyl group, and in particular, R 4 and R 5 may each independently be hydrogen or a C 1 to C 2 alkyl group.
  • B may be a direct bond or any one of -C(O)- and -S(O) 2 -.
  • Z may be a direct bond, a C 1 to C 3 alkylene group, -O- or -C(O)-.
  • A may be a C 3 ⁇ C 8 heterocycloalkyl group.
  • the C 3 ⁇ C 8 heterocycloalkyl group may include N, O or S, particularly N.
  • the C 3 ⁇ C 8 heterocycloalkyl group may be substituted with a C 1 ⁇ C 3 alkyl group or a carbonyl group.
  • X and Y are each independently CH or N
  • R a and R b are each independently a C 1 to C 3 alkylene group
  • R c is a C 1 to C 3 alkyl group or a carbonyl group
  • m is 0 or 1
  • R d may be a direct bond or CH 2 .
  • X and Y are independently N or CR a , R a is hydrogen or a halogen group, Z is a C 1 to C 3 alkylene group or -O-, and R 1 and R 2 are connected to each other to be unsubstituted Or form a C 3 ⁇ C 6 aliphatic ring group substituted with 1 to 3 halogen groups, R 3 is -(CR 4 R 5 ) n -AR 6 , R 4 and R 5 are hydrogen, n is 0 to 5 An integer of 3, A is -C(O)-, R 6 is a hydroxy group, or a C 4 -C 6 heterocycloalkyl group including N substituted with an unsubstituted or C 1 -C 3 alkyl group, wherein The halogen group in may be F or Cl.
  • a C 1 ⁇ C 3 alkyl group substituted with a group R 2 is hydrogen or a C 1 ⁇ C 3 alkyl group, R 3 is -(CR 4 R 5 ) n -AR 6 , R 4 and R 5 are hydrogen, , n is an integer from 0 to 3, A is -C(O)-, R 6 is a C 4 ⁇ C 6 heterocycloalkyl group including N substituted with an unsubstituted or C 1 ⁇ C 3 alkyl group can
  • the compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention may be at least one selected from the group below:
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for a ketohexokinase (KHK) inhibitor comprising the compound of formula 1, a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof as an active ingredient.
  • KHK ketohexokinase
  • various types of prodrugs that are converted into the compound of Formula 1 according to the purpose in vivo are also included in the scope of the present invention.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be used for the prevention or treatment of metabolic diseases involving ketohexokinase (KHK).
  • Metabolic diseases involving ketohexokinase (KHK) may be caused by overexpression or overactivation of ketohexokinase.
  • metabolic diseases that can be prevented or treated with the pharmaceutical composition according to the present invention include diabetes, complications of diabetes, obesity, non-alcoholic steatohepatitis, fatty hepatitis, etc., but are not limited to these, preferably. It can be used for the prevention or treatment of non-alcoholic steatohepatitis.
  • the compounds of the present invention can be formulated into a variety of pharmaceutical dosage forms as desired.
  • the active ingredient specifically the compound of formula 1, a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof, various pharmaceutically acceptable carriers that can be selected according to the formulation to be prepared mix with
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be formulated into an injection preparation, an oral preparation, etc., as desired.
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules, and capsules and tablets are particularly useful. Tablets and pills are preferably prepared with an enteric coating.
  • Solid dosage forms can be prepared by mixing a compound of the present invention with one or more inert diluents such as sucrose, lactose, starch and the like and a carrier such as a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant, a binder and the like. If necessary, the compound according to the present invention or a pharmaceutical composition containing the same may be administered in combination with other drugs, for example, other diabetic agents.
  • treatment refers to stopping, delaying, or mitigating the progression of a disease when used on an object showing symptoms of disease
  • prevention means to prevent symptoms when used on an object at high risk but does not show symptoms of disease. It means to stop, delay or alleviate.
  • Step G Preparation of ethyl 3,3-difluoro-2-oxocyclopentane-1-carboxylate
  • Step A Preparation of benzyl (1R,5S,6R)-6-(((methylsulfonyl)oxy)methyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
  • Step B Preparation of benzyl (1R,5S,6R)-6-((acetylthio)methyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
  • Benzyl (1R,5S,6R)-6-(((methylsulfonyl)oxy)methyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate prepared in step A above (135 mg, 0.145 mmol) and potassium thioacetate (62 mg, 0.539 mmol) were dissolved in acetonitrile and stirred at 60 °C for 2 hours. After the reaction was completed, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and a saturated sodium chloride solution, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • 2,4-dichloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidine 500 mg, 2.30 mmol
  • azetidin-3-ol hydrochloride 252 mg, 2.30 mmol
  • diisopropylethylamine 1.2 ml, 6.91 mmol
  • a 1N hydrochloric acid aqueous solution was added to the reaction solution, followed by extraction with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • steps A to D were sequentially performed to prepare the title compound of Chemical Formula 1-2.
  • Step A tert-Butyl 4-(2-((1-(5-chloro-2-(methylthio)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)azetidin-3- Preparation of yl)oxy)acetyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step B tert-Butyl 4-(2-((1-(5-chloro-2-(methylsulfonyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)azetidin-3 Preparation of -yl)oxy)acetyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step C tert-Butyl (S)-4-(2-((1-(5-chloro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridine Preparation of midin-4-yl) azetidin-3-yl) oxy) acetyl) piperazine-1-carboxylate
  • steps A to E were sequentially performed to prepare the title compound of Formula 1-3.
  • Step B 1-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)azetidine-3 -Manufacture of wool
  • Step E (S)-2-((1-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta Preparation of [d]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-yl)oxy)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • step A of Example 3 4-chloro-7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine in step A of Example 3 was replaced with 4-chloro-8, 4 was carried out in the same manner as in Example 3, step A, except that 8-difluoro-2-(methylthio)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline (89 mg, 0.35 mmol) was used. -Chloro-8,8-difluoro-2-(methylsulfonyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline was prepared.
  • Step C (S)-1-(8,8-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-4- 1) Preparation of azetidin-3-ol
  • step C of Example 3 above 1-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)ase
  • 1-(8,8-difluoro-2-(methylsulfonyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)ase prepared in step B above in place of thidin-3-ol Thidin-3-ol was mixed with (2S)-2-methylazetidine[(1R,4S)-7,7-dimethyl-2-oxo-norbornan-1-yl]methanesulfonate (105 mg, 0.41 mmol).
  • (S)-1-(8,8-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-5,6, 7,8-Tetrahydroquinazolin-4-yl)azetidin-3-ol was prepared.
  • step D of Example 3 above (S)-1-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d (S)-1-(8,8-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl) prepared in step C above in place of ]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-ol -5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl) azetidin-3-ol prepared in Preparation Example 7 tert-butyl 4- (2-bromoacetyl) piperazine-1-carboxyl tert-butyl (S)-4-(2-((1-(8,8-difluoro -2-(2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)azetidin-3-yl)oxy)
  • Step E (S)-2-((1-(8,8-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquina Preparation of zolin-4-yl)azetidin-3-yl)oxy)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one
  • step C of Example 3 above 1-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)ase (2S)-1-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d] prepared in step B above instead of thidin-3-ol.
  • Step D tert-Butyl 4-(2-(((2S)-1-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6 Preparation of ,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-2-methylazetidin-3-yl)oxy)acetyl)piperazine-1-carboxylate
  • step D of Example 3 above (S)-1-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d (2S)-1-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidine-prepared in Step C above in place of ]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-ol 1-yl) -6,7-dihydro-5H-cyclopenta [d] pyrimidin-4-yl) -2-methylazetidin-3-ol tert-butyl 4- (2 tert-butyl 4-(2-(((2S )-1-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine-4- yl)-2-methylazetidin-3-yl)oxy)
  • Step E 2-(((2S,3R)-1-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-di Preparation of hydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-2-methylazetidin-3-yl)oxy)-1-(piperidin-1-yl)ethan-1-one
  • step A of Example 1 2,4-dichloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidine (45 mg, 0.17 mmol) was replaced with azetidin-3-ol hydrochloride (S)-pyrrolidin-3 1-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)p Rolidin-3-ol was prepared.
  • Step B 1-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridimin-4-yl)pyrrolidin-3-ol manufacturing
  • Step C tert-Butyl 4-(2-((1-(2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine-4- Preparation of yl) pyrrolidin-3-yl) oxy) acetyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step D 2-(((S)-1-(2-((s)-2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl) Preparation of pyrrolidin-3-yl)oxy)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one
  • Example 3 Step B was carried out except that (S)-pyrrolidin-3-ol (53 mg, 0.61 mmol) was used instead of azetidin-3-ol hydrochloride in Step B of Example 3. to prepare 1-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-ol did
  • step C of Example 3 above 1-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)ase
  • 1-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine-4 prepared in step B above in place of thidin-3-ol -yl)pyrrolidin-3-ol to (2S)-2-methylazetidine[(1R,4S)-7,7-dimethyl-2-oxo-norbornan-1-yl]methanesulfonate (203 mg . - 6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-ol was prepared.
  • Step D tert-Butyl 4-(2-((1-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-di Preparation of hydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-ol)oxy)acetyl)piperazine-1-carboxylate
  • step D of Example 3 above (S)-1-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d 1-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylsulfonyl-1-yl) prepared in step C above in place of ]pyrimidin-4-yl)azetidin-3-ol -6,7-dihydro-5H-cyclopenta [d] pyrimidin-4-yl) pyrrolidin-3-ol prepared in Preparation Example 7 tert-butyl 4- (2-bromoacetyl) piperazine tert-butyl 4-(2-((1-(7,7-difluoro Rho-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-
  • Step E 2-(((S)-1-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro- Preparation of 5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)oxy)-1-(piperidin-1-yl)ethan-1-one
  • Example 8 2-(((R)-1-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H- Preparation of cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)oxy)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one
  • Step B Ethyl 2-((R)-1-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro- Preparation of 5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetate
  • Step C S-((R)-1-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H -Preparation of cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetic acid
  • Step E ((S)-2-(4-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)piperazine-1 Preparation of -yl)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one
  • Steps A to E in Scheme 13 were carried out according to Steps A to E of Example 13.
  • steps A to D were sequentially performed to prepare the title compound of Chemical Formula 1-15.
  • Step B tert-Butyl (S)-4-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[ Preparation of d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  • step B of Example 3 4-chloro-7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine (100 mg, 0.37 mmol ) and carried out in the same manner as in Example 3, Step B, except that piperazin-2-one (224 mg, 2.23 mmol) was used instead of azetidin-3-ol hydrochloride.
  • Step D of Example 3 except that the reaction was carried out using 125 mg, 0.41 mmol of tert-butyl 4-(2-bromoacetyl)piperazine-1-carboxylate in Step D of Example 3 The same was carried out.
  • Step A tert-Butyl 4-(7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3 Preparation of ,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate
  • Step B tert-Butyl 4-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)- Preparation of 3,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate
  • Step G (S)-2-(4-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[ Preparation of d]pyrimidin-4-yl)piperidin-1-yl)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one
  • Example 18 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro Preparation of -5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one
  • Step A tert-Butyl 4-(2-((1R,5S,6R)-2-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl )-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetyl)piperazine-1-carboxylate manufacture of
  • Step B 2-((1R,5S,6R)-2-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7- Dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one manufacture of
  • Example 19 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro -5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethane-1- Manufacture of On
  • step A of Example 18 above 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6 ,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate was used at 50 mg, 0.13 mmol, piperazine 2-((1R,5S ,6R)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine- 4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethan-1-one (5.0 mg, 0.01 mmol, yield 8%) ) was obtained, and it was confirmed through 1 H NMR analysis that it was synthesized
  • Example 20 4-(2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7 Preparation of -dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetyl)piperazin-2-one
  • step A of Example 18 above 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6 ,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetate was used at 50 mg, 0.13 mmol, piperazine 4-(2-(( 1R,5S,6R)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d] To give pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)acetyl)piperazin-2-one (47 mg, 0.10 mmol, yield 81%), 1 H NMR It was confirmed through analysis that it was synthesized.
  • Example 21 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro Preparation of -5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]heptan-6-yl)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one
  • Step A tert-Butyl 4-(2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl )-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]heptan-6-yl)acetyl)piperazine-1-carboxylate manufacture of
  • Step B 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-6,7- Dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one manufacture of
  • Example 22 1-(4-acetylpiperazin-1-yl)-2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methyl Azatidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)ethane-1- Manufacture of On
  • Example 25 7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl)-4-((1R,5S,6S)-6-((pyrerazin-1- Preparation of ylsulfonyl)methyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine
  • Step A, Step B and Step D of Example 16 were applied, but carried out sequentially according to Reaction Scheme 19 to prepare the title compound of Chemical Formula 1-25.
  • Step A tert-Butyl 4-((((1R,5S,6R)-3-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H- Preparation of cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)methyl)sulfonyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step B tert-Butyl 4-((((1R,5S,6R)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl) -6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)methyl)sulfonyl)piperazine-1-carb
  • voxylates tert-Butyl 4-(((1R,5S,6R)-3-(7,7-difluoro-2-((S)-2-methylazetidin-1-yl) -6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)methyl)sulfonyl)piperazine-1-carb
  • Step B method of Example 16 was applied, but the tert-butyl 4-((((1R,5S,6R)-3-(7,7-difluoro-2-(methylsulfur) prepared in Step A above phonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)methyl)sulfonyl)piperazine-1 Reaction of carboxylate (135 mg, 0.234 mmol) with (2S)-2-methylazetidine [(1R,4S)-7,7-dimethyl-2-oxo-norbornan-1-yl] methanesulfonate The title compound was prepared (95 mg, 0.167 mmol) in the same manner as in Step B of Example 16, except for the above, and it was confirmed through 1 H NMR analysis that the compound was synthesized.
  • Step D of Example 16 above was applied, but the tert-butyl 4-((((1R,5S,6R)-3-(7,7-difluoro-2-((S) prepared in Step B above -2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)
  • the title compound of Formula 1-25 (61 mg, 0.130 mmol) was prepared in the same manner as in Example 16, Step D, except that methyl) sulfonyl) piperazine-1-carboxylate (95 mg, 0.167 mmol) was used. ) was prepared, and it was confirmed through 1 H NMR analysis that it was synthesized.
  • Steps A to D of Example 2 were applied, but carried out sequentially according to Reaction Scheme 20 to prepare the title compound of Chemical Formula 1-26.
  • step A of Example 2 4-chloro-5-methyl-2-(methylthio) was used instead of 4,5-dichloro-2-(methylthio)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine.
  • -6-(trifluoro)pyrimidine (12.0 g, 49.45 mmol) and tert-butyl 4-(2-(azetidin-3-yloxy)acetyl)piperazine-1-carboxylate (14.8 g, 49.45 mmol)
  • (2S)-2-methylazetidine[(1R,4S)-7,7-dimethyl-2-oxo-norbornan-1-yl]methanesulfonate in step C was reacted with 18.0 g, 59.28 mmol
  • the title compound of Chemical Formula 1-26 (12.1 g, 28.31 mmol, yield 57%) was prepared in the same manner as in Example 2, except that it was used, and it was confirmed through 1 H NMR analysis.
  • step A of Example 2 4-chloro-2-(methylthio)-6-( Instead of trifluoro) pyrimidine (229 mg, 1.00 mmol) and tert-butyl 4-(2-(azetidin-3-yloxy)acetyl)piperazine-1-carboxylate, tert- Butyl 4-(2-(piperidin-4-yloxy)acetyl)piperazine-1-carboxylate (354 mg, 1.08 mmol) was reacted and (2S)-2-methylazetidine [ Formula 1- The title compound of 27 (219 mg, 0.50 mmol, yield 50%) was prepared and synthesized through 1 H NMR analysis.
  • Steps A to D of Example 2 were applied, but carried out sequentially according to Reaction Scheme 22 to prepare the title compound of Chemical Formula 1-28.
  • step A of Example 2 4-chloro-5-methyl-2-(methylthio) was used instead of 4,5-dichloro-2-(methylthio)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine.
  • Preparation Example 9 instead of -6- (trifluoro) pyrimidine (243 mg, 1.00 mmol) and tert-butyl 4- (2- (azetidin-3-yloxy) acetyl) piperazine-1-carboxylate
  • tert-butyl 4-(2-(piperidin-4-yloxy)acetyl)piperazine-1-carboxylate (354 mg, 1.08 mmol) was reacted and in step C (2S)-2- 264 mg, 0.87 mmol of methylazetidine [(1R,4S) -7,7-dimethyl-2-oxo-norbornan-1-yl] methanesulfonate was carried out in the same manner as in Example 2 above.
  • Steps A to K are sequentially performed to obtain 4-chloro-7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine of formula k was manufactured.
  • Step G Preparation of ethyl 3,3-difluoro-2-oxocyclopentane-1-carboxylate
  • Ethyl 3,3-difluoro-2-oxocyclopentane-1-carboxylate (540 mg, 2.41 mmol), methylisothiourea hemi-sulfate (672 mg, 4.82 mmol) and sodium carbonate prepared in step G above (767 mg, 7.24 mmol) was dissolved in 50 ml of water and stirred at room temperature for 12 hours. An excess amount of water was added to the reaction solution after the reaction was completed, and extraction was performed with ethyl acetate. The organic layer was washed with an aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered.
  • tert-butyl 4(2-bromoacetyl)piperazine-1-carboxylate (6.62 g, 21.5 mmol) , yield 66%) was obtained. It was confirmed through 1 H NMR analysis that the obtained tert-butyl 4(2-bromoacetyl)piperazine-1-carboxylate was synthesized.
  • Glycolic acid (5.00 g, 65.74 mmol), N-[(dimethylamino)-1H-1,2,3-triazole-[4-5-b]pyridin-1-ylmethylene]-N-methylmethanamini Um hexafluorophosphate N-oxide (37.47 g, 98.54 mmol), tert-butyl piperazine-1-carboxylate (12.24 g, 65.71 mmol) and triethylamine (13.29 g, 131.33 mmol) were mixed with dimethylformamide 200 After dissolving in ml, the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • tert-butyl 4-(2-hydroxyacetyl)piperazine-1-carboxylate (4.81 g, 19.68 mmol, yield 29%). It was confirmed through 1 H NMR analysis that the obtained tert-butyl 4-(2-hydroxyacetyl)piperazine-1-carboxylate was synthesized.
  • Steps A and B are performed sequentially to obtain tert-butyl 4-(2-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolene-2-) of formula p yl)pyridin-2-yl)acetyl)piperazine-1-carboxylate was prepared.
  • Step A Preparation of tert-butyl 4-(2-(5-bromopyridin-2-yl)acetyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step B tert-Butyl 4-(2-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolen-2-yl)pyridin-2-yl) Preparation of acetyl) pyrerazine-1-carboxylate
  • Steps A and B are performed sequentially to obtain tert-butyl 4-(2-((5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolene-2 of formula q) -yl)pyridin-2-yl)oxy)acetyl)piperazine-1-carboxylate was prepared.
  • Step A Preparation of tert-butyl 4-(2-((5-bromopyridin-2-yl)oxy)acetyl)piperazine-1-carboxylate
  • tert-butyl 4(2-hydroxyacetyl)piperazine-1-carboxylate (2,3 g, 9.35 mmol) and sodium hydride (60%, 374 mg, 9.35 mmol) were dissolved in 30 ml of dimethylformamide. After stirring at 0 °C for 30 minutes, 5-bromo-2-chloropyridine (1.5 g, 7.79 mmol) was added thereto and stirred at 50 °C for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The organic layer extracted with ethyl acetate into a 1N hydrochloric acid solution was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • Step B tert-Butyl 4-(2-((5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolen-2-yl)pyridin-2-yl Preparation of )oxy)acetyl)piperazine-1-carboxylate
  • tert-Butyl 4(2-((5-bromopyridin-2-yl)oxy)acetyl)pyrerazine-1-carboxylate (6 g, 14.99 mmol), bis(pinacolato), prepared in step A above
  • diboron (4.19 g, 16.49 mmol)
  • potassium acetate (3.68 g, 37.5 mmol)
  • 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloride dichloromethane complex (612 mg, 0.749 mmol) was added and stirred at 80°C for 18 hours.
  • Steps A and B are performed sequentially to obtain tert-butyl 4-(2-((3-chloro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxa) of formula r Borolen-2-yl)pyridin-2-yl)oxy)acetyl)piperazine-1-carboxylate was prepared.
  • Step A Preparation of tert-butyl 4-(2-((5-bromo-3-chloropyridin-2-yl)oxy)acetyl)piperazine-1-carboxylate
  • tert-Butyl 4 (2-hydroxyacetyl) piperazine-1-carboxylate (2.5 g, 10.1 mmol) and sodium hydride (60%, 402 mg, 10.1 mmol) were dissolved in 30 ml of dimethylformamide and heated to 0 ° C. After stirring for 30 minutes, 5-bromo-2,3-dichloropyridine (1.5 g, 7.79 mmol) was added thereto and stirred at 50 °C for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The organic layer extracted with ethyl acetate into a 1N hydrochloric acid solution was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • Step B tert-Butyl 4-(2-((3-chloro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolen-2-yl)pyridine Preparation of -2-yl) oxy) acetyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step B Methyl 2-(4-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl) Preparation of phenyl) acetate
  • Step A tert-Butyl (S)-4-(2-(4-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro Preparation of -5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)phenyl)acetyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step B (S)-2-(4-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[ Preparation of d]pyrimidin-4-yl)phenyl)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one
  • Step A tert-Butyl 4-(2-(5-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl)acetyl)piperazine-1- Preparation of carboxylates
  • Step B tert-Butyl (S)-4-(2-(5-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)pyridine- Preparation of 2-yl) acetyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step C (S)-2-(5-(2-(2-methylazetidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl Preparation of )-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one
  • Step B tert-Butyl 4-(2-(4-(7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine- Preparation of 4-yl)phenoxy)acetyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step C tert-Butyl 4-(2-(4-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine Preparation of -4-yl) phenoxy) acetyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step E (S)-4-(2-(4-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H- Preparation of cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)phenoxy)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one
  • Step A 4-(7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-2-fluoro manufacture of phenol
  • Step B tert-Butyl 4-(2-(4-(7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine- Preparation of 4-yl) -2-fluorophenoxy) acetyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step C tert-Butyl 4-(2-(4-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine Preparation of -4-yl) -2-fluorophenoxy) acetyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step E (S)-4-(2-(4-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H- Preparation of cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-2-fluorophenoxy)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one
  • Step B tert-Butyl 4-(2-(4-(7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine- Preparation of 4-yl) -2,6-difluorophenoxy) acetyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step C tert-Butyl 4-(2-(4-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine Preparation of -4-yl) -2,6-difluorophenoxy) acetyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step E (S)-4-(2-(4-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H- Preparation of cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-2,6-difluorophenoxy)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one
  • Step A 2-chloro-4-(7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)phenol manufacture of
  • Step B tert-Butyl 4-(2-(2-chloro-4-(7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d Preparation of ]pyrimidin-4-yl)phenoxy)acetyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step C tert-Butyl 4-(2-(2-chloro-4-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[ Preparation of d]pyrimidin-4-yl)phenoxy)acetyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step E (S)-2-(2-chloro-4-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H -Preparation of cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)phenoxy)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one
  • steps A to E were sequentially performed to prepare the title compound of Chemical Formula 1-36.
  • Step A 2-chloro-4-(7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)phenol manufacture of
  • Step B tert-Butyl 4-(2-(2-chloro-4-(7,7-difluoro-2-(methylthio)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d Preparation of ]pyrimidin-4-yl)phenoxy)acetyl)-1,4-diazepane-1-carboxylate
  • Step C tert-Butyl 4-(2-(2-chloro-4-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[ Preparation of d]pyrimidin-4-yl)phenoxy)acetyl)-1,4-azepane-1-carboxylate
  • Step E (S)-2-(2-chloro-4-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H -Preparation of cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)phenoxy)-1-(1,4-diazepan-1-yl)ethan-1-one
  • Step A tert-Butyl 4-(2-((5-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyridine Preparation of midin-4-yl) pyridin-2-yl) oxy) acetyl) piperazine-1-carboxylate
  • Step B tert-Butyl (S)-4-(2-((5-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-di Preparation of hydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl)oxy)acetyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step A tert-Butyl 4-(2-((3-chloro-5-(7,7-difluoro-2-(methylsulfonyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta Preparation of [d]pyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl)oxy)acetyl)piperazine-1-carboxylate
  • 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloride dichloromethane complex (41 mg, 0.05 mmol) was added and stirred at 60°C for 1 hour. After the reaction was completed, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • Step B tert-Butyl (S)-4-(2-((3-chloro-5-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6 Preparation of ,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl)oxy)acetyl)piperazine-1-carboxylate
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the concentrated solution under reduced pressure and washed with a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.

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Abstract

본 발명은 케토헥소카이네이즈(Ketohexokinase, KHK)의 저해 활성을 갖는 신규한 (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)피리미딘 유도체 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 이성질체 및 이를 유효성분으로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체, 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

(S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
[관련출원과의 상호인용]
본 발명은 2021년 12월 24일에 출원된 한국 특허 출원 제10-2021-0187602호와 2021년 12월 24일에 출원된 한국 특허 출원 제10-2021-0187603호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용을 본 명세서의 일부로서 포함한다.
[기술분야]
본 발명은 케토헥소카이네이즈(Ketohexokinase, KHK)의 저해 활성을 갖는 신규한 (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)피리미딘 유도체 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 이성질체 및 이를 유효성분으로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
대사성 질환 중 하나인 비알콜성 지방간염의 발병 원인은 크게 지방간 생성, 염증 증가, 세포 사멸 등으로 알려져 있다. 만성질환으로서 비알콜성 지방간염은 점차 간섬유화, 간경화, 간암으로 진행될 수 있다.
한편, 케토헥소카이네이즈(Ketohexokinase, KHK)는 과당(fructose) 대사에 관여하는 효소로서, 과당 대사 중 과당의 인산화를 담당하는 카이네이즈(kinase)의 한 종류이다. 과당 대사는 포도당 대사와 달리 에너지 의존적인 저해를 받지 않아 간의 빠른 지방 축적을 유도하여 지방간 생성에 영향을 준다. 따라서, 케토헥소카이네이즈(KHK)를 저해할 경우 비알콜성 지방간염의 발병 원인 중의 하나인 지방간 생성을 억제하는 효과를 기대할 수 있다.
동물 실험 모델에서도 케토헥소카이네이즈(KHK) 활성을 억제하였을 경우 대사 질환에 대한 전반적인 지표들이 개선되는 것을 관찰할 수 있었고, 케토헥소카이네이즈(KHK) 녹아웃(knock out) 마우스의 표현형이 정상 마우스와의 차이를 보이지 않아 케토헥소카이네이즈(KHK) 저해로 인한 큰 부작용은 없을 것으로 예상된다.
다만, 케토헥소카이네이즈(KHK)가 ATP를 이용하여 인산화를 담당한다는 점에서 케토헥소카이네이즈(KHK)를 저해할 경우 다른 종류의 카이네이즈를 저해할 가능성이 있어 만성 질환 치료제로서의 안전성 측면에서 많은 우려를 가져온 것이 사실이다. 따라서, 케토헥소카이네이즈(KHK) 저해제는 다른 카이네이즈와 선택성을 가지는 것이 중요하다.
케토헥소카이네이즈(KHK)의 저해제에 관한 연구는 현재 활발히 진행되고 있는데, 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간염, 지방성 간염 등의 대사성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있는 치료제의 개발이 여전히 필요한 실정이다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 미국등록특허 제9,809,579호
본 발명은 상기 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로, 케토헥소카이네이즈(Ketohexokinase, KHK)의 저해 활성을 갖는 신규한 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로서 함유하는 케토헥소카이네이즈 저해제용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
아울러, 본 발명은 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 비알콜성 지방간염을 포함하는 대사성 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이성질체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
A는 비치환되거나 C1~C3의 알킬기 또는 카보닐기로 치환된 C3~C8의 헤테로사이클로알킬기, 또는
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000002
이고, X 및 Y는 서로 독립적으로 N 또는 C-Ra이고, Ra는 수소 또는 할로겐기이고, Z는 직접결합, C1~C3의 알킬렌기, -O- 또는 -C(O)-이고, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐기, 또는 비치환되거나 1 내지 5개의 할로겐기로 치환된 C1~C3의 알킬기이거나, 또는 R1 및 R2는 서로 연결되어 비치환되거나 1 내지 3개의 할로겐기로 치환된 C3~C6의 지방족고리기 또는 비치환되거나 1 내지 3개의 할로겐기로 치환된 C3~C6의 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, R3는 -(CR4R5)n-B-R6이고, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 C1~C3의 알킬기이고, n은 0 내지 3의 정수이고, B는 직접결합, -C(O)-, 또는 -S(O)2-이고, R6는 히드록시기, 또는 비치환되거나 C1~C3의 알킬기, 카보닐기 또는 C1~C3의 알킬카보닐기로 치환된 N을 포함하는 C3~C7의 헤테로사이클로알킬기이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 유효성분으로 포함하는 케토헥소카이네이즈(ketohexokinase, KHK) 저해제용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효성분으로서 상기 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간염, 지방성 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 비알콜성 지방간염을 포함하는 대사성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
(1) 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 제공한다.
(2) 본 발명은 상기 (1)에 있어서, 상기 화학식 1에서, A가 헤테로사이클로알킬기인 경우, A는 하기 화학식 1a 또는 화학식 1b로 표시되는 치환기인 것인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 제공한다:
[화학식 1a]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000003
상기 화학식 1a에서,
X 및 Y는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고,
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 C1~C3의 알킬렌기이고,
Rc는 C1~C3의 알킬기 또는 카보닐기이고,
m은 0 또는 1이며,
[화학식 1b]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000004
상기 화학식 1b에서,
Rd는 직접결합 또는 CH2이다.
(3) 본 발명은 상기 (1)에 있어서, A가
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000005
인 경우
상기 화학식 1에서,
X 및 Y는 서로 독립적으로 N 또는 C-Ra이고, Ra는 수소 또는 할로겐기이고, Z는 C1~C3의 알킬렌기 또는 -O-이고, R1 및 R2는 서로 연결되어 비치환되거나 1 내지 3개의 할로겐기로 치환된 C3~C6의 지방족고리기를 형성하고, R3는 -(CR4R5)n-A-R6이고, R4 및 R5는 수소이고, n은 0 내지 3의 정수이고, A는 -C(O)-이고, R6는 히드록시기, 또는 비치환되거나 C1~C3의 알킬기로 치환된 N을 포함하는 C4~C6의 헤테로사이클로알킬기인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 제공한다.
(4) 본 발명은 상기 (1) 또는 (3)에 있어서, A가
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000006
인 경우
상기 화학식 1에서,
X는 N이고, Y는 CRa이고, 여기에서 Ra는 수소이고, Z는 C1~C3의 알킬렌기 또는 -O-이고, R1은 1 내지 3개의 할로겐기로 치환된 C1~C3의 알킬기이고, R2는 수소 또는 C1~C3의 알킬기이고, R3는 -(CR4R5)n-A-R6이고, R4 및 R5는 수소이고, n은 0 내지 3의 정수이고, A는 -C(O)-이고, R6는 비치환되거나 C1~C3의 알킬기로 치환된 N을 포함하는 C4~C6의 헤테로사이클로알킬기인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 제공한다.
(5) 본 발명은 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 1에서, 할로겐기는 F 또는 Cl인 것인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 제공한다.
(6) 본 발명은 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 군에서 선택되는 하나 이상인 것인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 제공한다:
(S)-2-((1-(2-(2-메틸아제티딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-((1-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제테딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에틴-1-온;
(S)-2-((1-(7,7-디플루오로-2-(2-(메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사사이클로펜[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-((1-(8,8-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
2-(((2S,3R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
2-(((S)-1-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리디민-4-일)피롤리딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
2-(((S)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1온;
2-(((R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1온;
2-((R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1온;
(S)-2-((1-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-상사이클로페[d]피리미딘-4-일)피페리진-4-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(4-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(2-옥소-2-(피페라진-1-일)에틸)피페라진-2-온;
(S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-상사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1-모폴리노에탄-1-온;
(S)-1-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(피페라진-1-일)프로판-1,3-디온;
(S)-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1-(2-옥소-2-(피페라진-1-일)에틸)피페라진-2-온;
(S)-2(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]-피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온;
4-(2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세틸)피페라진-2-온;
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
1-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜탄[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)에탄-1-온;
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,8-디하이드로-6H-피라졸[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-4-((1R,5S,6S)-6-((피페라진-1-일설포닐)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘;
(S)-2-((1-(5-메틸-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-((1-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-((1-(5-메틸-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]-피리미딘-4―일)페닐)아세트산;
(S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]-피리미딘-4―일)페닐)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플로오로페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플로오로페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)-1-(1,4-디아제판-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-((5-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-((3-클로로-5-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-((5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-((5-(5-메틸-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온.
(7) 본 발명은 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, 케토헥소카이네이즈(ketohexokinase, KHK) 저해제인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 제공한다.
(8) 본 발명은 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, 대사성 질환의 예방 또는 치료에 사용하는 것인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 제공한다.
(9) 본 발명은 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 유효성분으로 포함하는 케토헥소카이네이즈(ketohexokinase, KHK) 저해제용 약제학적 조성물을 제공한다.
(10) 본 명은 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
(11) 본 발명은 상기 (10)에 있어서, 상기 대사성 질환이 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간염, 또는 지방성 간염인 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
(12) 본 발명은 상기 (10) 또는 (11)에 있어서, 상기 대사성 질환이 비알콜성 지방간염인 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
(13) 본 발명은 유효성분으로서 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간염, 지방성 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
(14) 본 발명은 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 비알콜성 지방간염을 포함하는 대사성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)피리미딘 유도체 화합물은 케토헥소카이네이즈(KHK) 저해제 역할을 하여, 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간염, 지방성 간염 등의 대사성 질환의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용할 수 있다.
이하, 본 발명에 대한 이해를 돕기 위하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 설명 및 청구범위에서 사용된 용어나 단어는, 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여, 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
용어의 정의
본 명세서에서 용어 '치환'은 작용기, 원자단, 또는 화합물의 수소가 특정 치환기로 치환된 것을 의미할 수 있고, 작용기, 원자단 또는 화합물의 수소가 특정 치환기로 치환되는 경우에는 상기 작용기, 원자단 또는 화합물 내에 존재하는 수소의 개수에 따라 1개 또는 2개 이상의 복수의 치환기가 존재할 수 있으며, 복수의 치환기가 존재하는 경우 각각의 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에서 용어 '알킬기(alkyl group)'는 1가의 지방족 포화 탄화수소를 의미할 수 있고, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 등의 선형 알킬기; 이소프로필(isopropyl), 세크부틸(sec-butyl), 터셔리부틸(tert-butyl) 및 네오펜틸(neo-pentyl) 등의 분지형 알킬기; 및 환형의 포화 탄화수소, 또는 불포화 결합을 1개 또는 2개 이상 포함하는 환형의 불포화 탄화수소를 모두 포함하는 의미일 수 있다.
본 명세서에서 용어 '알킬렌기(alkylene group)'는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌 등과 같은 2가의 지방족 포화 탄화수소를 의미할 수 있다.
본 명세서에서 용어 '헤테로사이클로알킬기(heterocycloalkyl group)'는 N, S 또는 O의 헤테로원자를 환원자로서 포함하고, 단일 또는 융합 고리환을 이루는 부분적 또는 전체적으로 포화된 탄화수소를 의미하며, 1개의 환이 형성된 단환 및 2개 이상의 환이 결합된 다환 구조를 포함하는 의미일 수 있다.
본 명세서에서 용어 '직접결합'은 별도의 원자 또는 분자단을 포함하지 않는 단일 공유결합 자체를 의미할 수 있다.
본 명세서에서 '포함하는', '가지는'이란 용어 및 이들의 파생어는, 이들 이 구체적으로 개시되어 있든지 그렇지 않든지 간에, 임의의 추가의 성분, 단계 혹은 절차의 존재를 배제하도록 의도된 것은 아니다. 어떠한 불확실함도 피하기 위하여, '포함하는'이란 용어의 사용을 통해 청구된 모든 조성물은, 반대로 기술되지 않는 한, 화합물이든지 혹은 그 밖의 다른 것이든지 간에, 임의의 추가의 첨가제, 보조제, 혹은 화합물을 포함할 수 있다. 이와 대조적으로, '로 본질적으로 구성되는' 이란 용어는, 조작성에 필수적이지 않은 것을 제외하고, 임의의 기타 성분, 단계 혹은 절차를 임의의 연속하는 설명의 범위로부터 배제한다. '로 구성되는'이란 용어는 구체적으로 기술되거나 열거되지 않은 임의의 성분, 단계 혹은 절차를 배제한다.
본 명세서에서 용어 '약제학적으로 허용되는 염'은 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기산; 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염을 포함한다. 또한, 상기 '약제학적으로 허용되는 염'은 카복실산 염을 포함하고, 상기 카복실산염은 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트라이스(하이드록시메틸) 메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트라이에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 따라서, 본 명세서에서 용어 '그의 약제학적으로 허용되는 염'은 화학식 1의 화합물이 상기와 같은 약제학적으로 허용되는 염으로 전환된 형태를 의미한다.
본 명세서 용어 '이성질체(isomer)'는 같은 분자식을 가지고 있으나 원자 배열 또는 입체 구조가 서로 다른 분자를 의미하는 것으로, 비대칭 탄소 중심과 비대칭축 또는 비대칭평면을 가질 수 있으므로 E 또는 Z 이성질체, R 또는 S 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개개의 부분입체이성질체를 모두 포함하는 의미일 수 있으며, 따라서 본 명세서에서 '그의 이성질체'는 화학식 1의 화합물이 상기와 같은 모든 이성질체 및 혼합물을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명은 케토헥소카이네이즈(KHK) 저해제 역할을 하여, 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간염, 지방성 간염 등의 대사성 질환의 예방 또는 치료에 효과적인 하기 화학식 1의 (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)피리미딘 유도체 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 이성질체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000007
상기 화학식 1에서, 상기 R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소, 할로겐기 및 C1~C3의 알킬기로 구성되는 군에서 선택되는 어느 하나이거나, 또는 서로 연결되어 C3~C6의 지방족고리기 또는 C3~C6의 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 있다. 특히, 상기 R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 수소 또는 C1~C3의 알킬기이거나, 서로 연결되어 C3~C6의 지방족고리기를 형성할 수 있다. 이때, 상기 알킬기나 지방족고리기 또는 헤테로사이클로알킬기는 1 내지 5개, 특히 1 내지 3개의 할로겐기로 치환된 것일 수 있고, 상기에서 할로겐기는 F 또는 Cl일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1에서, 상기 R3는 -(CR4R5)n-B-R6일 수 있다.
이때, 상기 n은 0 내지 3의 정수, 특히 0 내지 2의 정수, 예컨대 0 내지 1의 정수일 수 있다.
또한, 상기 R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소 또는 C1~C3의 알킬기일 수 있고, 특히 상기 R4 및 R5는, 각각 독립적으로, 수소 또는 C1~C2의 알킬기일 수 있다.
또한, 상기 B는 직접결합이거나, 또는 -C(O)- 및 -S(O)2- 중의 어느 하나일 수 있다.
또한, 상기 R6는 수소, 히드록시기 또는 C3~C7의 헤테로사이클로알킬기일 수 있고, 특히 상기 R6는 히드록시기 또는 C3~C7의 헤테로사이클로알킬기일 수 있다. 이때, 상기 C3~C7의 헤테로사이클로알킬기는 N, O 또는 S, 특히 N을 포함하는 것일 수 있다. 또한, 상기 C3~C7의 헤테로사이클로알킬기는 C1~C3의 알킬기, 카보닐기 또는 C1~C3의 알킬카보닐기로 치환될 수 있다. 예컨대, 상기 R6는 N을 포함하는 C3~C7의 헤테로사이클로알킬기일 수 있고, 특히 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 이미다졸리닐, 피페라지닐 등일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1에서, 상기 Z는 직접결합, C1~C3의 알킬렌기, -O- 또는 -C(O)-일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1에서, 상기 A는 C3~C8의 헤테로사이클로알킬기일 수 있다. 이때, 상기 C3~C8의 헤테로사이클로알킬기는 N, O 또는 S, 특히 N을 포함하는 것일 수 있다. 또한, 상기 C3~C8의 헤테로사이클로알킬기는 C1~C3의 알킬기 또는 카보닐기로 치환될 수 있다.
특히, 상기 A는 하기 화학식 1a 또는 화학식 1b로 표시되는 치환기일 수 있다.
[화학식 1a]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000008
상기 화학식 1a에서, X 및 Y는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 C1~C3의 알킬렌기이고, Rc는 C1~C3의 알킬기 또는 카보닐기이고, m은 0 또는 1이며,
[화학식 1b]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000009
상기 화학식 1b에서, Rd는 직접결합 또는 CH2일 수 있다.
한편, 상기 화학식 1에서, 상기 A는
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000010
일 수 있다.
상기 X 및 Y는 서로 독립적으로 N 또는 C-Ra이고, Ra는 수소 또는 할로겐기이고, Z는 C1~C3의 알킬렌기 또는 -O-이고, R1 및 R2는 서로 연결되어 비치환되거나 1 내지 3개의 할로겐기로 치환된 C3~C6의 지방족고리기를 형성하고, R3는 -(CR4R5)n-A-R6이고, R4 및 R5는 수소이고, n은 0 내지 3의 정수이고, A는 -C(O)-이고, R6는 히드록시기, 또는 비치환되거나 C1~C3의 알킬기로 치환된 N을 포함하는 C4~C6의 헤테로사이클로알킬기이며, 상기에서 할로겐기는 F 또는 Cl일 수 있다.
또 다른 예로, 본 발명에서 화학식 1의 화합물은, A가
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000011
인 경우 상기 화학식 1에서, X는 N이고, Y는 CRa이고, 여기에서 Ra는 수소이고, Z는 C1~C3의 알킬렌기 또는 -O-이고, R1은 1 내지 3개의 할로겐기로 치환된 C1~C3의 알킬기이고, R2는 수소 또는 C1~C3의 알킬기이고, R3는 -(CR4R5)n-A-R6이고, R4 및 R5는 수소이고, n은 0 내지 3의 정수이고, A는 -C(O)-이고, R6는 비치환되거나 C1~C3의 알킬기로 치환된 N을 포함하는 C4~C6의 헤테로사이클로알킬기일 수 있다.
또 다른 예로, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기 군에서 선택되는 하나 이상인 것일 수 있다:
(S)-2-((1-(2-(2-메틸아제티딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-((1-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제테딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에틴-1-온;
(S)-2-((1-(7,7-디플루오로-2-(2-(메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사사이클로펜[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-((1-(8,8-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
2-(((2S,3R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
2-(((S)-1-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리디민-4-일)피롤리딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
2-(((S)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1온;
2-(((R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1온;
2-((R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1온;
(S)-2-((1-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-상사이클로페[d]피리미딘-4-일)피페리진-4-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(4-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(2-옥소-2-(피페라진-1-일)에틸)피페라진-2-온;
(S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-상사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1-모폴리노에탄-1-온;
(S)-1-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(피페라진-1-일)프로판-1,3-디온;
(S)-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1-(2-옥소-2-(피페라진-1-일)에틸)피페라진-2-온;
(S)-2(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]-피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온;
4-(2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세틸)피페라진-2-온;
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
1-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜탄[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)에탄-1-온;
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,8-디하이드로-6H-피라졸[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-4-((1R,5S,6S)-6-((피페라진-1-일설포닐)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘;
(S)-2-((1-(5-메틸-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-((1-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-((1-(5-메틸-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]-피리미딘-4―일)페닐)아세트산;
(S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]-피리미딘-4―일)페닐)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플로오로페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플로오로페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)-1-(1,4-디아제판-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-((5-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-((3-클로로-5-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-((5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
(S)-2-((5-(5-메틸-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체는 케토헥소카이네이즈(KHK) 저해제로서의 효과를 갖는다. 이에, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체는 케토헥소카이네이즈(KHK) 저해제로 사용될 수 있고, 또 다른 예로 케토헥소카이네이즈(KHK) 관련 대사성 질환의 예방 또는 치료에 적합하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 유효성분으로 포함하는 케토헥소카이네이즈(KHK) 저해제용 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 생체 내에서 목적한 바에 따라 화학식 1의 화합물로 전환되는 다양한 형태의 전구약물(prodrug)들도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 케토헥소카이네이즈(KHK)가 관여하는 대사성 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 상기 케토헥소카이네이즈(KHK)가 관여하는 대사성 질환은 상기 케토헥소카이네이즈가 과발현 또는 과활성화되어 유발되는 것일 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물로 예방 또는 치료할 수 있는 대사성 질환으로는 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간염, 지방성 간염 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니며, 바람직하게 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 유효성분으로서 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간염, 지방성 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명의 화합물과 희석제, 담체 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합이 필요에 따라 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
상기 "담체(carrier)"란 세포 또는 조직 내로 화합물의 투입을 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 다이메틸설폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는 통상의 담체이다.
상기 "희석제(diluent)"란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 완충액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 완충액은 인체 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 완충 식염수이다. 완충제 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키는 일은 드물다.
상기 "약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)"이란, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 유효 성분, 구체적으로 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를, 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 이용하여 좌약형으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다. 필요에 따라, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 기타의 약제, 예를 들어, 다른 당뇨 치료제와 조합하여 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 유효성분으로서 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 투여하여, 포유동물에서 케토헥소카이네이즈(KHK)가 관여하는 대사성 질환의 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 케토헥소카이네이즈(KHK) 저해제를 통하여 치료할 수 있는 대표적인 예로는, 상기 언급된 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간염, 지방성 간염 등 대사성 질환을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니며, 바람직하게 비알콜성 지방간염일 수 있다. 본 명세서에서 "치료"란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미하며, "예방"이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미한다.
한편, 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기 실시예에서 구체적으로 예시하는 반응식 1 내지 반응식 12와 같은 방법을 통해 제조할 수 있다.
이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 1 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명한다. 그러나, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 1의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있고, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해될 것이며, 화학식 1 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것만으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물을 제조할 때, 반응 순서는 적절히 변경할 수 있다. 즉, 임의의 공정을 먼저 수행하거나 임의의 치환기 변화 공정을 삽입할 수 있고, 필요에 따라 예시한 시약 이외의 임의의 다른 시약을 사용할 수 있다. 각 공정에서 얻어지는 화합물은 재결정화, 증류, 실리카겔컬럼 등의 통상적인 방법에 의해 분리 또는 정제될 수 있다. 또한 각 공정에서 얻어진 화합물을 분리 또는 정제하지 않고 다음 공정을 수행할 수 있다.
하기 반응식에서, 달리 나타내지 않는 한, 모든 치환기는 앞서 정의된 봐와 같다. 시약과 출발 물질은 쉽게 상업적으로 얻어질 수 있다. 다른 것은 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성법을 비롯한 후술하는 제조예 및 실시예에 기재한 합성법으로 제조할 수 있다. 그 제법이 특별히 설명되지 않는 한 출발물질로서 사용된 화합물은 공지되어 있는 화합물이거나, 아니면 공지되어 있는 화합물로부터 공지 합성법 또는 이와 유사한 방법으로 합성될 수 있는 화합물이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
제조예 1
하기 단계 A 내지 C 단계를 순차적으로 수행하여 하기 화학식 a인 (4,5-디클로로―2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘을 제조하였다.
[화학식 a]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000012
(1) 단계 A: 2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미디닐-4-올의 제조
에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트(4.0 g, 21.7 mmol), S-메틸이소티오우레아 반황산염(6.0 g, 43.4 mmol)과 소듐 카보네이트(9.2 g, 86.9 mmol)을 물 50 ml에 녹인 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 1N 염산 용액을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 씻어준 후 건조하여 2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미디닐-4-올(2.5 g, 11.9 mmol, 수율 55%)를 수득하였다. 수득한 2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미디닐-4-올은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (s, 3H).
(2) 단계 B: 5-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미디닐-4-올의 제조
상기 단계 A에서 얻어진 2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미디닐-4-올(9.3 g, 44.2 mmol), N-클로로석신이미드(8.9 g, 66.4 mmol)과 아세트산(5.1 ml, 88.0 mmol)을 아세토나이트릴 300 ml에 녹인 후, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압증류하여 농축된 5-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미디닐-4-올 을 수득하고, 별도의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다. 또한, 수득한 5-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미디닐-4-올은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (s, 3H).
(3) 단계 C: 4,5-디클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘의 제조
상기 단계 B에서 얻어진 5-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미디닐-4-올, 포스포릴 트리클로라이드(20.6 ml, 221 mmol)와 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(10.1 g, 44.2 mmol)을 디클로로에탄 200 ml에 녹인 후, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응용액을 감압증류하여 농축하고, 농축액에 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/10 중량비)로 정제하여 4,5-디클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(8.63 g, 32.8 mmol, 수율 74%)을 수득하였다. 수득한 4,5-디클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3H).
제조예 2
하기 단계 A 내지 K 단계를 순차적으로 수행하여 하기 화학식 b인 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 제조하였다.
[화학식 b]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000013
(1) 단계 A: 5-(tert-부틸) 1-에틸 2,2-디플루오로펜탄디오에이트의 제조
에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(20 g, 99 mmol), tert-부틸 아크릴레이트(11.1 ml, 76 mmol), 구리(9.6 g, 152 mmol), N1, N1, N2, N2-테트라메틸에탄-1,2-디아민(5.7 ml, 37.9 mmol)과 아세트산(4.8 ml, 83 mmol)을 테트라하이드로퓨란 100 ml에 녹인 후, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 5-(tert-부틸) 1-에틸 2,2-디플루오로펜탄디오에이트를 수득하였다. 수득한 5-(tert-부틸) 1-에틸 2,2-디플루오로펜탄디오에이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.31 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.32-2.47 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (t, J=7.3 Hz, 3H).
(2) 단계 B: 5-에톡시-4,4-디플루오로-5-옥소펜타노익산의 제조
상기 단계 A에서 얻어진 5-(tert-부틸) 1-에틸 2,2-디플루오로펜탄디오에이트를 트리플루오로아세트산 (30 ml)과 디클로로메탄(70 ml)에 녹인 후, 상온에서 8시간 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압농축하였다. 농축액에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 5-에톡시-4,4-디플루오로-5-옥소펜타노익산(15 g, 76 mmol, 수율 100%)을 수득하였다. 수득한 5-에톡시-4,4-디플루오로-5-옥소펜타노익산은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.42-2.51 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H).
(3) 단계 C: 에틸 2,2-디플루오로-5-하이드록시펜타노에이트의 제조
상기 단계 B에서 얻어진 5-에톡시-4,4-디플루오로-5-옥소펜타노익산(12.0 g, 61 mmol)과 보레인 디메틸설파이드 테트라하이드로퓨란 용액(2M, 36.6 ml. 73 mmol)을 테트라하이드로퓨란 300 ml에 녹인 후, 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응용액에 물(10 ml)을 넣고 60℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응용액에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 에틸 2,2-디플루오로-5-하이드록시펜타노에이트(6.5 g, 35.7 mmol, 수율 59%)을 수득하였다. 수득한 에틸 2,2-디플루오로-5-하이드록시펜타노에이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H).
(4) 단계 D: 에틸 2,2-디플루오로-5-((메탄설포닐)옥시)펜타노에이트의 제조
상기 단계 C에서 얻어진 에틸 2,2-디플루오로-5-하이드록시펜타노에이트(9.4 g, 51.6 mmol), 메탄설포닐 클로라이드(4.42 ml, 56.8 mmol), 디이소프로필에틸아민(18.0 ml, 103 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(315 mg, 2.58 mmol)을 디클로로메탄(200 ml)에 녹인 후, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응용액에 N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산=1/3 중량비)로 정제하여 에틸 2,2-디플루오로-5-((메탄설포닐)옥시)펜타노에이트(13.3 g, 51.1 mmol, 수율 99%)를 수득하였다. 수득한 에틸 2,2-디플루오로-5-((메탄설포닐)옥시)펜타노에이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.37 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.31 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.20-2.29 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 2H), 1.38-1.40 (m, 3H).
(5) 단계 E: 에틸 5-시아노-2,2-디플루오로펜타노에이트의 제조
상기 단계 D에서 제조된 에틸 2,2-디플루오로-5-((메탄설포닐)옥시)펜타노에이트(13.3 g, 51.1 mmol), 포타슘 시아네이트(10,0 g, 153.3 mmol)을 테트라하이드로퓨란 150 ml와 디메틸포름아마이드 150 ml 혼합용액에 녹인 후, 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응용액을 감압농축하였다. 농축액에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 에틸 5-시아노-2,2-디플루오로펜타노에이트(7.1 g, 37.1 mmol, 수율 73%)를 수득하였다. 수득한 에틸 5-시아노-2,2-디플루오로펜타노에이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.27-4.35 (m, 2H), 2.45 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.15-2.29 (m, 2H), 1.91 (t, 7.1 Hz, 2H), 1.31-1.37 (m, 3H).
(6) 단계 F: 디에틸 2,2-디플루오로헥산디오에이트의 제조
상기 단계 E에서 제조된 에틸 5-시아노-2,2-디플루오로펜타노에이트(7.1 g, 37.7 mmol)와 아세틸클로라이드(30 ml)을 에탄올 60 ml에 녹인 후 48시간 동안 환류하였다. 반응이 완결된 후, 감압농축하였다. 농축액에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 디에틸 2,2-디플루오로헥산디오에이트(6.5 g, 27.3 mmol, 수율 74%)를 수득하였다. 수득한 디에틸 2,2-디플루오로헥산디오에이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.35 (q. J=7.1 Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.40 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.07-2.20 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
(7) 단계 G: 에틸 3,3-디플루오로-2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 F에서 제조된 디에틸 2,2-디플루오로헥산디오에이트(51.57 g, 216 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1000 ml)에 녹인 후 칼륨 tert-부톡사이드(26.7 g, 238 mmol)를 천천히 넣어주고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 용액에 1N 염산 수용액 240 ml를 0℃에서 천천히 첨가한 후 10분 정도 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 묽힌 후 유기층을 염화소듐 수용액으로 씻어주었다. 수용액을 에틸아세테이트로 추출하고 모은 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 감압상태에서 충분히 건조하여 에틸 3,3-디플루오로-2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트(41.6 g, 216 mmol, 수율 99%)를 수득하여 별도의 정제없이 이후 반응에 사용하였다.
(8) 단계 H: 7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-올의 제조
상기 단계 G에서 제조된 에틸 3,3-디플루오로-2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트(540 mg, 2.41 mmol), 메틸이소티오우레아 반황산염(672 mg, 4.82 mmol)과 소듐 카보네이트(767 mg, 7.24 mmol)를 물 50 ml에 녹인 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 반응용액에 과량의 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화소듐 수용액으로 씻어준 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-올(250 mg, 1.15 mmol, 수율 48%)을 수득하였다. 수득한 7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-올은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) δ 1.92-1.97 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.71-1.79 (m, 2H).
(9) 단계 I: 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘의 제조
상기 단계 H에서 제조된 7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-올(5.2 g, 23.83 mmol), 포스포릴트리클로라이드(22.21 ml, 238 mmol)와 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(5.43 g, 23.93 mmol)을 디클로로에탄 150 ml에 녹인 후 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 감압증류하였다. 농축액에 포화소듐 바이카보네이트 용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/10 중량비)로 정제하여 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(5.00 g, 23.83 mmol, 수율 89%)을 수득하였다. 수득한 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.99-3.03 (m, 2H), 2.62-2.71 (m, 5H).
제조예 3
하기 반응을 수행하여 하기 화학식 c의 4-클로로-8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 제조하였다.
8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-올(1.5 g, 6.45 mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(1.4 g, 6.45 mmol)을 디클로로에탄 50 ml에 녹인 후, 0℃로 온도를 낮춰주었다. 포스포릴 트리클로라이드(4.95 g, 32.29 mmol)을 첨가하고 90℃로 승온하여 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 반응용액을 감압농축하였다. 과량의 물과 에틸아세테이트를 넣은 후, 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축한 후 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 하기 화학식 c의 4-클로로-8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린(0.95 g, 3.82 mmol, 수율 59%)를 수득하였다. 수득한 4-클로로-8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
[화학식 c]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000014
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.86-2.68 (m, 2H), 2.69-2.51 (m, 3H), 2.50-2.23 (m, 2H), 2.04 (tt, J=9.4, 3.2 Hz, 2H).
제조예 4
하기 반응을 수행하여 하기 화학식 d의 4-클로로-8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,8-디하이드로-6H-피라노[3,4-d]피리미딘을 제조하였다.
8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,8-디하이드로-6H-피라노[3,4-d]피리미딘-4-올(3.13 g, 13.36 mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(3.03 g, 13.36 mmol)을 디클로로에탄 50 ml에 녹인 후, 0℃로 온도를 낮춰주었다. 포스포릴 트리클로라이드(10.24 g, 66.78 mmol)을 첨가하고 90℃로 승온하여 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 반응용액을 감압농축하였다. 과량의 물과 에틸아세테이트를 넣은 후, 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축한 후 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 하기 화학식 d의 4-클로로-8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,8-디하이드로-6H-피라노[3,4-d]피리미딘 (2.60 g, 10.29 mmol, 수율 77%)를 수득하였다. 수득한 4-클로로-8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,8-디하이드로-6H-피라노[3,4-d]피리미딘은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
[화학식 d]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000015
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.37 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.01-2.87 (m, 2H), 2.60 (s, 3H).
제조예 5
하기 반응을 수행하여 하기 화학식 e의 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘을 제조하였다.
2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미디닐-4-올(44 g, 209 mmol), 포스포릴 트리클로라이드(66 ml, 837 mmol)와 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(23.8 g, 104.7 mmol)을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 반응용액을 감압증류하여 농축하였다. 농축액에 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 싯어준 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축한 후 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/10 중량비)로 정제하여 하기 화학식 e의 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(38.9 g, 170 mmol, 수율 81%)을 수득하였다. 수득한 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
[화학식 e]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000016
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 2.60 (s, 3H).
제조예 6
하기 단계 A 및 B를 순차적으로 실시하여 하기 화학식 f의 4-클로로-5-메틸-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘을 제조하였다.
[화학식 f]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000017
(1) 단계 A: 5-메틸-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올의 제조
에틸 4,4,4-트리플루오로-2-메틸-3-옥소부타노에이트(5.0 g, 25.2 mmol), 매틸이소티오우레아 반황산염(7.0 g, 50.3 mmol)과 소듐 카보네이트(5.3 g, 50 mmol)을 물 40 ml에 녹인 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 반응용액에 과량의 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축한 후 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 5-메틸-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올(4.0 g, 17.8 mmol, 수율 71%)을 수득하였다. 수득한 5-메틸-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
(2) 단계 B: 4-클로로-5-메틸-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘의 제조
상기 제조예 5에 있어서, 2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미디닐-4-올 대신에 상기 단계 A에서 제조된 5-메틸-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올(18 g, 80 mmol)을 사용하여 표제 화합물인 4-클로로-5-메틸-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(16.46 g, 67.8 mmol, 수율 84%)을 수득하였다. 수득한 4-클로로-5-메틸-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.57 (s, 3H), 2.42 (q, J=1.5 Hz, 3H).
제조예 7
하기 반응을 수행하여 하기 화학식 g의 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트를 제조하였다.
tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(6.00 g, 32.21 mmol)와 디이소프로필에틸아민(8.32 g, 64.37 mmol)을 디클로로메탄 200 ml에 녹인 후 -78℃로 온도를 낮춰주었다. 브로모아세틸 브로마이드(7.15 g, 35.43 mmol)을 천천히 넣어준 후, 상온상태로 온도를 서서히 높여주며 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 1N 염산 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 하기 화학식 g의 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(6.62 g, 21.5 mmol, 수율 66%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
[화학식 g]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000018
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.87 (s, 2H), 3.77-3.55 (m, 2H), 3.51 (dd, J=16.2, 5.8 Hz, 4H), 3.47-3.32 (m, 2H), 1.49 (d, J=18.3 Hz, 9H).
제조예 8
하기 단계 A 및 B를 순차적으로 수행하여 하기 화학식 h의 tert-부틸 4-(2-(아제티딘-3-일올)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트를 제조하였다.
[화학식 h]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000019
(1) 단계 A: 벤질 4-(2-((1-tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일올)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
벤질 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트(15 g, 72.34 mmol)를 디메틸포름아마이드 200 ml에 녹인 후 0℃로 온도를 낮춰주었다. 수소화나트륨(60%, 3.18 g, 79.57 mmol)을 넣은 후 30분간 교반하였다. tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(26.67 g, 86.81 mmol)을 천천히 넣어준 후 상온상태로 온도를 서서히 높여주며 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 벤질 4-(2-((1-tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일올)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(27.61 g, 63.68 mmol, 수율 88%)를 수득하였다. 수득한 벤질 4-(2-((1-tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일올)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.32 (d, J=16.2 Hz, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.38 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J=27.2 Jz. 4H), 3.93 (s, 2H), 3.63-3.49 (m, 2H), 3.43 (s, 6H), 1.64-1.35 (m, 9H).
(2) 단계 B: tert-부틸 4-(2-(아제티딘-3-일올)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 A에서 제조된 벤질 4-(2-((1-tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일올)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(51.01 g, 117.66 mmol)를 메탄올 300 ml에 녹인 후 팔라듐/차콜(10 wt%, 3 g)을 넣고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 셀라이트로 여과하고 메탄올로 씻어주었다. 여액을 감압농축하여 tert-부틸 4-(2-(아제티딘-3-일올)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(38.81 g, 129.63 mmol, 수율 110%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-(아제티딘-3-일올)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 4.48-4.32 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 32.77-3.66 (m, 2H), 3.63 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.50-3.38 (m, 6H), 1.64-1.38 (m, 9H).
제조예 9
제조예 8에 있어서, 단계 A에서 벤질 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트 대신에 벤질 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(750 mg, 3.19 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 제조예 8의 단계 A 및 B를 순차적으로 실시하여 하기 화학식 i의 tert-부틸 4-(2-(피페리딘-2-4-일올)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(800 mg, 2.44 mmol, 수율 76%)를 제조하였다. 제조된 tert-부틸 4-(2-(피페리딘-2-4-일올)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
[화학식 i]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000020
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.59-3.44 (m, 9H), 3.25 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
제조예 10
하기 단계 A 내지 E를 순차적으로 수행하여 하기 화학식 j의 tert-부틸 4-((((1R,5S,6R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-5-일)메틸)설포닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조하였다.
[화학식 j]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000021
(1) 단계 A: 벤질 (1R,5S,6R)-6-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트의 제조
벤질 (1R,5S,6R)-6-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(862 mg, 3.49 mmol)을 디클로로메탄 20 ml에 녹인 후 얼음물을 이용하여 냉각한 후, 트리에틸아민(0.73 ml, 5.23 mmol)을 넣어주었다. 메탄설포닐 클로라이드(0.35 ml, 4.53 mmol)을 천천히 넣어주고 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 벤질 (1R,5S,6R)-6-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(1.174 g, 수율 99%)을 수득하였다. 별도의 정제과정 없이 이후 반응에 사용하였다. 제조된 벤질 (1R,5S,6R)-6-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.32-7.40 (m, 5H), 5.13 (d, J=2.1 Hz, 2H), 4.10-4.20 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.46-3.50 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.66 (s, 2H), 1.12-1.16 (m, 1H).
(2) 단계 B: 벤질 (1R,5S,6R)-6-((아세틸티오)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트의 제조
상기 단계 A에서 제조된 벤질 (1R,5S,6R)-6-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(135 mg, 0.145 mmol), 포타슘 티오아세테이트(62 mg, 0.539 mmol)을 아세토나이트릴에 녹인 후 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 에틸아세테이트로 추출하고 물과 포화 염화 소듐 용액으로 세척하고 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고 컬럼 크로토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 하여 벤질 (1R,5S,6R)-6-((아세틸티오)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(93 mg, 수율 73%)를 수득하였다. 수득한 벤질 (1R,5S,6R)-6-((아세틸티오)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.27-7.36 (m, 5H), 5.08 (d, J=2.3 Hz, 2H), 3.63 (dd, J=17.8, 11.0 Hz, 2H), 3.38 (t, J=9.1 Hz, 2H), 2.80-2.87 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.46 (s, 2H), 0.81-0.86 (m, 1H).
(3) 단계 C: 벤질 (1R,5S,6R)-6-((클로로설포닐)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트의 제조
상기 단계 B에서 제조된 벤질 (1R,5S,6R)-6-((아세틸티오)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(93 mg, 0.305 mmol)을 아세토나이트릴 10 ml에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. N-클로로석신이미드(163 mg, 1.218 mmol)과 1N 염산용액(0.365 ml, 0.365 mmol)을 넣고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 감압농축하고 에틸아세테이트로 녹인 후 포화 염화 소듐 용액으로 세척하고, 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 벤질 (1R,5S,6R)-6-((클로로설포닐)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(151 mg)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(4) 단계 D: 벤질 (1R,5S,6R)-6-(((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)설포닐)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트의 제조
상기 단계 C에서 제조된 벤질 (1R,5S,6R)-6-((클로로설포닐)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(100 mg, 0.303 mmol)을 디클로로메탄 10 ml에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(68 mg, 0.364 mmol)와 디이소프로필에틸아민(0.11 ml, 0.606 mmol)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축한 후 컬럼 크로토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 벤질 (1R,5S,6R)-6-(((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)설포닐)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(145 mg, 수율 86%)을 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.27-7.37 (m, 5H), 5.09 (m, 2H), 3.70 (dd, J=15.6, 11.0 Hz, 2H), 3.42-3.50 (m, 6H), 3.24 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.88 (m, 2H), 1.58-1.62 (m, 2H), 1.48 (d, J=14.6 Hz, 9H), 0.92-0.97 (m, 1H).
(5) 단계 E: tert-부틸 4-((((1R,5S,6R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)설포닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 D에서 제조된 벤질 (1R,5S,6R)-6-(((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)설포닐)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(125 mg, 0.261 mmol)을 메탄올 10 ml에 녹인 후 10 wt% 팔라듐/차콜(27 mg, 0.026 mmol)을 넣고 수소기체와 함께 교반하였다. 반응이 완료된 후 셀라이트로 여과하고 감압농축하여 tert-부틸 4-((((1R,5S,6R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)설포닐)피페라진-1-카르복실레이트(89 mg, 수율 99%)을 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.50 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.25 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.00-3.05 (m, 2H), 2.90 (d, J=7.3 Hz, 4H), 1.59 (br, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.90-0.95 (m, 1H).
실시예 1: (S)-2-((1-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
하기 반응식 1에서와 같이, 단계 A 내지 D의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-1의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000022
(1) 단계 A: 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-올의 제조
2,4-디클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(500 mg, 2.30 mmol), 아제티딘-3-올 염산염(252 mg, 2.30 mmol)과 디이소프로필에틸아민(1.2 ml, 6.91 mmol)을 디클로로메탄 50 ml에 녹인 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액에 1N 염산 수용액을 넣은 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-올(550 mg, 2.17 mmol, 수율 94%)을 수득하고(mass [M+H]=254.6), 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.40 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.63-4.27 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.43 (d, J=5.2 Hz, 1H).
(2) 단계 B: (S)-1-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-올의 제조
상기 단계 A에서 제조된 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-올(200 mg, 0.78 mmol), (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄술포네이트(285 mg, 0.94 mmol)과 트리에틸아민(236 mg, 2.36 mmol)을 아세토나이트릴 10 ml에 녹인 후, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 상온으로 냉각하고 감압농축하고 에틸아세테이트로 녹인 후 포화 염화 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 (S)-1-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-올(219 mg, 0.75 mmol, 수율 96%)을 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.51-4.37 (m, 1H), 4.37-4.21 (m, 2H), 4.03 (td, J=8.9, 5.0 Hz, 1H), 3.99-3.81 (m, 3H), 2.47-2.30 (m, 1H), 2.23 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.02-1.85 (m, 1H), 1.48 (t, J=5.6 Hz, 3H).
(3) 단계 C: tert-부틸 (S)-4-(2-((1-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 B에서 제조된 (S)-1-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-올(50 mg, 0.17 mmol)을 디메틸포름아마이드 10 ml에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 수소화나트륨(60%, 8 mg, 0.20 mmol)을 넣어준 후 30분 동안 교반하였다. 제조예 7에서 제조된 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(64 mg, 0.21 mmol)을 넣어준 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 에틸아세테이트로 녹인 후 포화 염화 소듐 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(2-((1-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(29 mg, 0.05 mmol, 수율 21%)를 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.84 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=10.4, 4.3 Hz, 1H), 4.48-4.36 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.09-3.95 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.55-3.31 (m, 8H), 2.46-2.30 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 1H), 1.49-1.40 (m, 12H).
(4) 단계 D: (S)-2-((1-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 단계 C에서 제조된 tert-부틸 (S)-4-(2-((1-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(29 mg, 0.056 mmol)와 트리플루오로아세트산 1 ml를 디클로로메탄 5 ml에 녹이고, 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압건조하고, 에틸아세테이트와 포화 암모늄 수용액을 첨가한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/7N 암모니아 메탄올=10/1 중량비)로 정제하여 (S)-2-((1-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(23 mg, 0.056 mmol, 수율 100%)을 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 5.79 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.59-4.35 (m, 2H), 4.33-4.18 (m, 4H), 4.07-3.83 (m, 4H), 3.64-3.37 (m, 4H), 2.89-2.74 (m, 4H), 2.49-2.32 (m, 1H), 1.96 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.55-1.39 (m, 3H).
실시예 2: (S)-2-((1-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
하기 반응식 2에서와 같이, 단계 A 내지 D의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-2의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000023
(1) 단계 A: tert-부틸 4-(2-((1-(5-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
4,5-디클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(1.0 g, 3.80 mmol), tert-부틸 4-(2-(아제티딘-3-일옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.7 g, 5.70 mmol)와 디이소프로필에틸아민(2.0 ml, 11.4 mmol)을 디클로로메탄 100 ml에 녹인 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액에 과량의 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 수용액으로 씻어준 후, 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축한 후 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-((1-(5-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.2 g, 2.28 mmol, 수율 60%)를 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.62 (br, s, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.36 (br, s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.58 (br, s, 2H), 3.44 (br, s, 6H), 2.47 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
(2) 단계 B: tert-부틸 4-(2-((1-(5-클로로-2-(메틸설포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 A에서 제조된 tert-부틸 4-(2-((1-(5-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.2 g, 2.28 mmol)와 3-클로로퍼벤조익산(70%, 1.41 g, 5.70 mmol)을 디클로로메탄 100 ml에 녹인 후, 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 포화 싸이오황산 나트륨 용액과 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 순차적으로 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=1/9 중량비)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-((1-(5-클로로-2-(메틸설포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.2 g, 2.28 mmol, 수율 94%)를 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.11-4.90 (1H), 4.48-4.53 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.39-3.44 (m, 6H), 3.29 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).
(3) 단계 C: tert-부틸 (S)-4-(2-((1-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 B에서 제조된 tert-부틸 4-(2-((1-(5-클로로-2-(메틸설포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(200 mg, 0.36 mmol), (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄술포네이트(253 mg, 0.54 mmol)와 포타슘 카보네이트(149 mg, 1.08 mmol)을 아세토나이트릴 20 ml에 녹인 후 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 과량의 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(2-((1-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(140 mg, 0.26 mmol, 수율 72%)를 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.59 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.48 (br s, 6H), 2.40 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.59 (d, 3H).
(4) 단계 D: (S)-4-(2-((1-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 단계 C에서 제조된 tert-부틸 (S)-4-(2-((1-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(140 mg, 0.26 mmol)와 트리플루오로아세트산 1 ml를 디클로로메탄 3 ml에 녹이고, 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피(7N 암모니아 메탄올 용액/디클로로메탄=1/9 중량비)로 정제하여 (S)-4-(2-((1-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(100 mg, 0.22 mmol, 수율 87%)을 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.50 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.36-4.44 (m, 2H), 4.23 (d, J=10.1 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.86-4.00 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.91 (s, 4H), 2.32-2.41 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.46 (t, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 3: (S)-2-((1-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
하기 반응식 3에서와 같이, 단계 A 내지 E의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-3의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000024
(1) 단계 A: 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘의 제조
4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(3.00 g, 12.73 mmol), 3-클로로퍼벤조익산(5.51 g, 31.82 mmol)을 디클로로메탄 200 ml에 녹인 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액에 포화 싸이오황산 나트륨 용액과 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 순차적으로 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축한 후 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(3.21 g, 11.94 mmol, 수율 93%)을 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 3.44 (d, J=12.5 Hz, 3H), 3.34-3.11 (m, 2H), 2.88-2.68 (m, 2H).
(2) 단계 B: 1-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-올의 제조
상기 단계 A에서 제조된 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(348 mg, 1.29 mmol)와 아제티딘-3-올 염산염(156 mg, 1.42 mmol)과 트리에틸아민(393 mg, 3.88 mmol)을 디클로로메탄 20 ml에 녹인 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 1N 염산 수용액을 넣은 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄=1/10 중량비)로 정제하여 1-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-올(257 mg, 0.84 mmol, 수율 65%)를 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.89 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.03 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.72-2.55 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 2H).
(3) 단계 C: (S)-1-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-올의 제조
상기 단계 B에서 제조된 1-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-올(257 mg, 0.84 mmol), (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄술포네이트(306 mg, 1.01 mmol)와 포타슘 카보네이트(348 mg, 2.52 mmol)를 아세토나이트릴 30 ml에 녹인 후 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하고, 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 (S)-1-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-올(182 mg, 0.61 mmol, 수율 72%)를 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.73-4.59 (m, 1H), 4.51-4.33 (m, 3H), 4.00 (td, J=8.7, 4.9 Hz, 3H), 3.88 (dd, J=16.0, 8.7 Hz, 1H), 2.85 (d, J=4.3 Hz, 2H), 2.55-2.30 (m, 3H), 2.01-1.84 (m, 1H), 1.52 (dd, J=48.1, 6.3 Hz, 3H).
(4) 단계 D: tert-부틸 (S)-4-(2-((1-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 C에서 제조된 (S)-1-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-올(182 mg, 0.61 mmol)을 디메틸포름아마이드 10 ml에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(60%, 30 mg, 0.73 mmol)을 넣어준 후 30분 동안 교반하였다. 제조예 7에서 제조된 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(283 mg, 0.92 mmol)를 첨가한 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=2/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(2-((1-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(171 mg, 0.32 mmol, 수율 53%)를 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.58-4.47 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.04-3.90 (m, 1H), 3.76-3.56 (m, 2H), 3.48 (s, 8H), 2.80 (d, J=4.3 Hz, 2H), 2.57-2.42 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.4 Hz, 12H).
(5) 단계 E: (S)-2-((1-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 단계 D에서 제조된 tert-부틸 (S)-4-(2-((1-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(133 mg, 0.25 mmol)와 트리플루오로아세트산 1ml을 디클로로메탄 5 ml에 녹이고 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/7N 암모니아 메탄올=10/1 중량비)로 정제하여 (S)-2-((1-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(68 mg, 0.16 mmol, 수율 63%)을 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.52-4.25 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.00-3.75 (m, 2H), 3.44 (dt, J=58.6, 4.9 Hz, 4H), 2.85-2.67 (m, 6H), 2.49-2.24 (m, 3H), 1.96-1.79 (m, 1H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 4: (S)-2-((1-(8,8-디플루오로-2-(2-(메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
하기 반응식 4에서와 같이, 단계 A 내지 E의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-4의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 4]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000025
(1) 단계 A: 4-클로로-8,8-디플루오로-2-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린의 제조
실시예 3의 단계 A에서 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4-클로로-8,8-디플루오로-2-(메틸티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린(89 mg, 0.35 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 A와 동일하게 실시하여 4-클로로-8,8-디플루오로-2-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 제조하였다.
(2) 단계 B: 1-(8,8-디플루오로-2-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)아제티딘-3-올의 제조
실시예 3의 단계 B에서 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 상기 단계 A에서 제조된 4-클로로-8,8-디플루오로-2-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 아제티딘-3-올 염산염(41 mg, 0.38 mmol)과 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 B와 동일하게 실시하여 1-(8,8-디플루오로-2-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)아제티딘-3-올을 제조하였다.
(3) 단계 C: (S)-1-(8,8-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)아제티딘-3-올의 제조
상기 실시예 3의 단계 C에서, 1-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-올 대신에 상기 단계 B에서 제조된 1-(8,8-디플루오로-2-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)아제티딘-3-올을 (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄술포네이트(105 mg, 0.41 mmol)와 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 C와 동일하게 실시하여 (S)-1-(8,8-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)아제티딘-3-올을 제조하였다.
(4) 단계 D: tert-부틸 (S)-4-(2-((1-(8,8-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 3의 단계 D에서 (S)-1-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-올 대신에 상기 단계 C에서 제조된(S)-1-(8,8-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)아제티딘-3-올을 제조예 7에서 제조된 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(105 mg, 0.34 mmol)와 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 D와 동일하게 실시하여 tert-부틸 (S)-4-(2-((1-(8,8-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트를 제조하였다.
(5) 단계 E: (S)-2-((1-(8,8-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 실시예 3의 단계 E에서 tert-부틸 (S)-4-(2-((1-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 대신에 상기 단계 D에서 제조된tert-부틸 (S)-4-(2-((1-(8,8-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 E와 동일하게 실시하여 (S)-2-((1-(8,8-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(73 mg, 0.13 mmol, 수율 39%)을 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.49-4.30 (m, 4H), 4.24 (s, 2H), 4.19-4.01 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.85 (q, J=8.3 Hz, 1H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.43 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.89-2.73 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.31-2.10 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.85 (q, J=6.1 Hz, 2H), 1.55-1.37 (m, 3H).
실시예 5: 2-(((2S,3R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
하기 반응식 5에서와 같이, 단계 A 내지 E의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-5의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 5]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000026
(1) 단계 A: 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘의 제조
실시예 3의 단계 A에서 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 94 mg, 0.40 mmol로 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 A와 동일하게 실시하여 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 제조하였다.
(2) 단계 B: (2S)-1-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)- 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸아제티딘-3-올의 제조
실시예 3의 단계 B에서 아제티딘-3-올 염산염 대신에 (2S,3R)-2-메틸아제티딘-3-올(7,7-디메틸-2-옥소바이사이클[2.2.1]헵탄-1-일)메탄술포네이트(142 mg, 0.44 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 B와 동일하게 실시하여 (2S)-1-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸아제티딘-3-올을 제조하였다.
(3) 단계 C: (2S)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸아제티딘-3-올의 제조
상기 실시예 3의 단계 C에서, 1-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-올 대신에 상기 단계 B에서 제조된 (2S)-1-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸아제티딘-3-올을 (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)- 7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄술포네이트(134 mg, 0.44 mmol)와 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 C와 동일하게 실시하여 (2S)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸아제티딘-3-올을 제조하였다.
(4) 단계 D: tert-부틸 4-(2-(((2S)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 3의 단계 D에서 (S)-1-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-올 대신에 상기 단계 C에서 제조된 (2S)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸아제티딘-3-올을 제조예 7에서 제조된 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(149 mg, 0.48 mmol)와 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 D와 동일하게 실시하여 tert-부틸 4-(2-(((2S)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트를 제조하였다.
(5) 단계 E: 2-(((2S,3R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페리진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 실시예 3의 단계 E에서 tert-부틸 (S)-4-(2-((1-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 대신에 상기 단계 D에서 제조된 tert-부틸 4-(2-(((2S)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 E와 동일하게 실시하여 2-(((2S,3R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페리진-1-일)에탄-1-온(59 mg, 0.13 mmol, 수율 32%)을 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.52-4.35 (m, 3H), 4.35-4.19 (m, 2H), 4.13-3.96 (m, 3H), 3.89 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J=4.3 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.86-2.70 (m, 5H), 2.54-2.30 (m, 3H), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 3H), 1.47 (dd, J=14.8, 6.3 Hz, 3H).
실시예 6: 2-(((S)-1-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
하기 반응식 6에서와 같이, 단계 A 내지 D의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-6의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 6]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000027
(1) 단계 A: 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-올의 제조
상기 실시예 1의 단계 A에서 2,4-디클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(45 mg, 0.17 mmol)을 아제티딘-3-올 염산염 대신에 (S)-피롤리딘-3-올(14 mg, 0.17 mmol)과 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 A와 동일하게 실시하여 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-올을 제조하였다.
(2) 단계 B: 1-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리디민-4-일)피롤리딘-3-올의 제조
상기 실시예 1의 단계 B에서 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-올 대신에 상기 단계 A에서 제조된 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-올을 (S)-2-메틸아제티딘(7,7-디메틸-2-옥소바이사이클[2.2.1]헵탄-1-일)메탄술포네이트(62 mg, 0.20 mmol)과 반응시킨 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 B와 동일하게 실시하여 1-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리디민-4-일)피롤리딘-3-올을 제조하였다.
(3) 단계 C: tert-부틸 4-(2-((1-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 1의 단계 C에서 (S)-1-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-올 대신에 상기 단계 B에서 제조된 1-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리디민-4-일)피롤리딘-3-올을 제조예 7에서 제조된 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(61 mg, 0.19 mmol)과 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 C와 동일하게 실시하여 tert-부틸 4-(2-((1-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트을 제조하였다.
(4) 단계 D: 2-(((S)-1-(2-((s)-2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 실시예 1의 단계 D에서 tert-부틸 (S)-4-(2-((1-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 대신에 상기 단계 C에서 제조된 tert-부틸 4-(2-((1-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 D와 동일하게 실시하여 2-(((S)-1-(2-((s)-2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(28 mg, 0.07 mmol, 수율 41%)을 제조하였으며, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.96 (s, 1H), 4.52-4.36 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.10-3.86 (m, 2H), 3.67-3.35 (m, 7H), 2.84 (d, J=4.1 Hz, 4H), 2.46-2.29 (m, 1H), 2.30-1.85 (m, 3H), 1.72 (s, 1H), 1.56-1.41 (m, 3H).
실시예 7: 2-(((2S,3R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
하기 반응식 7에서와 같이, 단계 A 내지 E의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-7의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 7]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000028
(1) 단계 A: 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘의 제조
실시예 3의 단계 A에서 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 141 mg, 0.60 mmol로 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 A와 동일하게 실시하여 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 제조하였다.
(2) 단계 B: 1-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)- 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-올의 제조
실시예 3의 단계 B에서 아제티딘-3-올 염산염 대신에 (S)-피롤리딘-3-올(53 mg, 0.61 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 B와 동일하게 실시하여 1-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-올을 제조하였다.
(3) 단계 C: 1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸설포닐-1-일)- 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-올의 제조
상기 실시예 3의 단계 C에서, 1-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-올 대신에 상기 단계 B에서 제조된 1-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-올을 (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄술포네이트(203 mg, 0.67 mmol)와 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 C와 동일하게 실시하여 1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸설포닐-1-일)- 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-올을 제조하였다.
(4) 단계 D: tert-부틸 4-(2-((1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-올)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 3의 단계 D에서 (S)-1-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-올 대신에 상기 단계 C에서 제조된 1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸설포닐-1-일)- 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-올을 제조예 7에서 제조된 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(204 mg, 0.66 mmol)와 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 D와 동일하게 실시하여 tert-부틸 4-(2-((1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-올)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트를 제조하였다.
(5) 단계 E: 2-(((S)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)옥시)-1-(피페리진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 실시예 3의 단계 E에서 tert-부틸 (S)-4-(2-((1-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 대신에 상기 단계 D에서 제조된 tert-부틸 4-(2-((1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-올)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 E와 동일하게 실시하여 2-(((S)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)옥시)-1-(피페리진-1-일)에탄-1-온(93 mg, 0.17 mmol, 수율 28%)을 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.41 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.25 (q, J=13.6 Hz, 3H), 4.07-3.56 (m, 6H), 3.48 (dt, J=36.5, 4.7 Hz, 4H), 3.09 (d, J=23.2 Hz, 2H), 2.86-2.68 (m, 4H), 2.53-2.29 (m, 3H), 2.17 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 8: 2-(((R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 실시예 7에서, 단계 B에서 (S)-피롤리딘-3-올 대신에 (R)-피롤리딘-3-올 염산염(75 mg, 0.61 mmol)을 사용하고, 단계 C에서 (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄술포네이트를 188 mg, 0.62 mmol로 사용하고, 단계 D에서 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트를 194 mg, 0.63 mmol로 사용하여 반응을 실시한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일하게 실시하여 화학식 1-7의 화합물의 이성질체인 화학식 1-8의 표제 화합물(108 mg, 0.25 mmol, 수율 41%)을 제조하였다.
[화학식 1-8]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000029
1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.40 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.24 (q, J=14.0 Hz, 3H), 4.07-3.59 (m, 6H), 3.58-3.38 (m, 4H), 3.08 (dd, J=33.9, 15.0 Hz, 2H), 2.86-2.68 (m, 4H), 2.53-2.29 (m, 3H), 2.17 (s, 1H), 2.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.1 Hz, 3H).
실시예 9: 2-((R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온)의 제조
하기 반응식 8에서와 같이, 단계 A 내지 E의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-9의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 8]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000030
(1) 단계 A: 에틸 (R)-2-(1-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜다[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세테이트의 제조
실시예 3의 단계 A에서 제조된 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(100 mg, 0.37 mmol)과 에틸 (R)-2-(피롤리딘-3-일)아세테이트 염산염(86 mg, 0.44 mmol), 트리에틸아민(113 mg, 1.11 mmol)을 디클로로메탄 10ml에 녹인 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하고 1N 염산 수용액을 첨가한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 (R)-2-(1-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜다[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세테이트(129 mg, 0.33 mmol, 수율 89%)를 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.28-4.06 (m, 2H), 4.08-3.62 (m, 3H), 3.59-3.34 (m, 1H), 3.31 (d, J=11.3 Hz, 3H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.64-2.49 (s, 3H), 2.49-2.14 (m, 2H), 1.82-1.58 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 3H).
(2) 단계 B: 에틸 2-((R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세테이트의 제조
상기 단계 A에서 제조된 (R)-2-(1-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜다[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세테이트(129 mg, 0.33 mmol), (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄술포네이트(120 mg, 0.39 mmol)와 포타슘 카보네이트(137 mg, 0.99 mmol)를 아세토나이트릴 10 ml에 녹인 후, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 감압농축액에 포화 염소 소듐 수용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 에틸 2-((R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세테이트(103 mg, 0.27 mmol, 수율 81%)를 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.28-4.32 (m, 1H), 4.24-4.08 (m, 2H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.95 (q, J=8.2 Hz, 2H), 3.87-3.69 (m, 1H), 3.62 (q, J=8.7 Hz, 1H), 3.37-3.22 (m, 1H), 3.13-2.93 (m, 2H), 2.71-2.54 (m, 1H), 2.53-2.37 (m, 4H), 2.16 (dd, J=10.8, 4.7 Hz, 1H), 2.01-1.84 (m, 1H), 1.63 (dt, J=20.5, 8.7 Hz, 1H), 1.49 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.24 (dt, J=30.2, 7.0 Hz, 3H).
(3) 단계 C: S-((R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세트산의 제조
상기 단계 B에서 제조된 에틸 2-((R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세테이트(103 mg, 0.27 mmol)와 리튬 하이드라이드 모노하이드레이트(45 mg, 1.08 mmol)를 테트라하이드로퓨란/물/메탄올(4/1/1 중량비, 24 ml) 혼합액에 녹인 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 1N 염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1 중량비)로 정제하여 S-((R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세트산(75 mg, 0.21 mmol, 수율 78%)을 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.42 (td, J=13.3, 6.7 Hz, 1H), 4.12-3.92 (m, 2H), 3.92-3.55 (m, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.19-2.99 (m, 2H), 2.59 (q, J=7.4 Hz, 1H), 2.53-2.41 (m, 4H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.17 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.03-1.84 (m, 1H), 1.66 (dd, J=19.1, 9.0 Hz, 1H), 1.55-1.40 (m, 3H).
(4) 단계 D: tert-부틸 4-(2-((R)-1-(7,7- 디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 C에서 제조된 S-((R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세트산(75 mg, 0.21 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸-[4-5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미니움 헥사플루우로포스페이트 N-옥사이드(121 mg, 0.31 mmol), tert-부틸 페피라진-1-카르복실레이트(59 mg, 0.31 mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민(82 mg, 0.63 mmol)을 디메틸포름아마이드 10 ml에 녹인 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하고, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-((R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(109 mg, 0.20 mmol, 수율 98%)를 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.41 (dd, J=13.9, 6.3 Hz, 1H), 4.05 (td, J=8.7, 4.6 Hz, 1H), 3.96 (q, J=8.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.62 (d, J=21.4 Hz, 3H), 3.53-3.34 (m, 6H), 3.34-3.23 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 2H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.54-2.26 (m, 6H), 2.16 (d, J=47.0 Hz, 1H), 2.01-1.84 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 1H), 1.55-1.30 (m, 12H).
(5) 단계 E: 2-((R)-1-(7,7- 디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 단계 D에서 제조된 tert-부틸 4-(2-((R)-1-(7,7- 디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(109 mg, 0.20 mmol)와 트리플루오로아세트산 1 ml를 디클로로메탄 10 ml에 녹이고, 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하고, 포화 암모늄 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/7N 암모니아 메탄올=10/1 중량비)로 정제하여 2-((R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(80 mg, 0.19 mmol, 수율 90%)을 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.39 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.99 (td, J=8.7, 4.7 Hz, 2H), 3.87 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.84-3.60 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 4H), 3.15-2.98 (m, 2H), 2.79 (dt, J=18.4, 5.0 Hz, 4H), 2.67-2.49 (m, 3H), 2.48-2.27 (m, 3H), 2.15 (s, 1H), 1.91 (dd, J=17.2, 7.5 Hz, 1 H), 1.65 (s, 1H), 1.53-1.39 (m, 3H).
실시예 10: (S)-2-((1-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
하기 반응식 9에서와 같이, 단계 A 내지 E의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-10의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 9]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000031
상기 실시예 9에서, 단계 A에서 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 200 mg, 0.74 mmol로 사용하고, 에틸 (R)-2-(피롤리딘-3-일)아세테이트 염산염 대신에 에틸 2-(피페리딘-4-일옥시)아세테이트 염산염(251 mg, 1.12 mmol)을 사용하고, 단계 B에서 (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄술포네이트를 302 mg, 0.64 mmol로 사용하여 반응을 실시한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일하게 단계 A 내지 단계 E를 순차적으로 실시하여 화학식 1-10의 표제 화합물(110 mg, 0.24 mmol, 수율 33%)을 제조하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.40 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.91-4.07 (m, 4H), 3.67 (td, J=7.9, 4.0, 1H), 3.57 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.50 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.31-3.38 (m, 2H), 2.83-2.91 (m, 6H), 2.31-2.49 (m, 3H), 1.88-1.96 (m, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.47 (d, J=5.9 Hz, 3H).
실시예 11: (S)-2-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
하기 반응식 10에서와 같이, 단계 A 내지 E의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-11의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 10]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000032
(1) 단계 A: tert-부틸 4-(2-클로로-6-(트리플루오로)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
2,4-디클로로-6-(트리플루오로)피리미딘(5 g, 23.04 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(4.3 g, 23.04 mmol)와 디이소프로필에틸아민(12 ml, 69.12 mmol)을 디클로로메탄 200 ml에 녹인 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 1N 염산 수용액을 넣은 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(2-클로로-6-(트리플루오로)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(7.28 g, 19.84 mmol, 수율 86%)fmf 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.71 (s, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.56 (s, 4H), 1.49 (s, 9H).
(2) 단계 B: tert-부틸 (S)-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 A에서 제조된 tert-부틸 4-(2-클로로-6-(트리플루오로)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(7.28 g, 19.84 mmol), (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄술포네이트(7.23 g, 23.81 mmol)와 포타슘 카보네이트(8.23 g, 59.52 mmol)를 아세토나이트릴 300 ml에 녹인 후, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 상온으로 냉각하고, 감암농축하고 에틸아세테이트로 녹인 후 포화 염화 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(7.48 g, 18.63 mol, 수율 93%)를 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.15 (s, 1H), 4.45 (td, J=13.0, 6.5 Hz, 1H), 4.12-3.87 (m, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.50 (d, J=4.6 Hz, 4H), 2.49-2.31 (m, 1H), 2.03-1.86 (m, 1H), 1.53-1.30 (m, 12H).
(3) 단계 C: (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘의 제조
상기 단계 B에서 제조된 tert-부틸 (S)-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(7.48 g, 18.63 mmol)와 트리플루오로아세트산 14 ml를 디클로로메탄 10 ml에 녹인 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하고, 포화 암모늄 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(5.6 g, 18.63 mmol, 수율 100%)을 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.18 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.21-3.94 (m, 2H), 3.89 (d, J=4.0 Hz, 4H), 3.29-3.16 (m, 4H), 2.55-2.36 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.4 Hz, 3H).
(4) 단계 D: tert-부틸 (S)-4-(2-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 C에서 제조된 (S)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(5.6 g, 18.63 mmol)을 디메틸포름아마이드 100 ml에 녹인 후 포타슘 카보네이트(6.86 g, 22.36 mmol)을 넣어준 후, 제조예 7에서 제조된 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(7.72 g, 55.89 mmol)을 첨가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하고, 에틸아세테이트로 녹인 후 포화 염화 소듐 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(2-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(10.22 g, 19.37 mmol, 수율 104%)를 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.15 (s, 1H), 4.44 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=13.7, 8.8 Hz, 1H), 3.95 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.61 (d, J=28.4 Hz, 8H), 3.44 (d, J=22.3 Hz, 4H), 3.25 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.39 (dd, J=23.7, 9.3 Hz, 1H), 1.93 (dd, J=17.5, 8.4 Hz, 1H), 1.53-1.42 (m, 12H).
(5) 단계 E: ((S)-2-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 단계 D에서 제조된 tert-부틸 (S)-4-(2-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(10.22 g, 19.37 mmol)와 트리플루오로아세트산 4 ml를 디클로로메탄 20 ml에 녹이고, 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하고, 에틸아세테이트와 포화 암모늄 수용액을 첨가한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/7N 암모니아 메탄올=10/1 중량비)로 정제하여 ((S)-2-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(8.28 g, 19.37 mmol, 수율 100%)을 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 6.35 (s, 1H), 4.42 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.64-3.49 (m, 4H), 3.27 (s, 2H), 2.81 (dt, J=24.9, 5.0 Hz, 4H), 2.55 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.40 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.54-1.41 (m, 3H).
실시예 12: (S)-4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(2-옥소-2-(피페라진-1-일)에틸)피페라진-2-온의 제조
하기 반응식 11에서와 같이 단계 A 내지 단계 D의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-12의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 11]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000033
상기 실시예 1에서, 단계 A에서 2,4-디클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘을 104 mg, 0.48 mmol로 사용하고, 아제티딘-3-올 염산염 대신에 피페라진-2-온(48 mg, 0.48 mmol)을 사용하고, 단계 B에서 (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄술포네이트를 181 mg, 0.59 mmol로 사용하고, 단계 C에서 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트를 166 mg, 0.54 mmol로 사용하여 반응을 실시한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 단계 A 내지 단계 D를 순차적으로 실시하여 화학식 1-13의 표제 화합물(71 mg, 0.16 mmol, 수율 34%)을 제조하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 6.38 (s, 1H), 4.60-4.41 (m, 1H), 4.34 (d, J=11.6 Hz, 4H), 3.95 (s, 4H), 3.61-3.43 (m, 6H), 2.92-2.75 (m, 4H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.02-1.84 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.1 Hz, 3H).
실시예 13: (S)-2-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-1-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
하기 반응식 12에서와 같이 단계 A 내지 단계 F 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-13의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 12]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000034
상기 반응식 12에서 단계 A 및 B는 실시예 2의 단계 A 및 B에 따라 실시하고, 상기 반응식 12에서 단계 C 내지 단계 F는 상기 실시예 11의 단계 B 내지 E에 따라 실시하였다.
구체적으로, 실시예 2의 단계 A 및 단계 B에서 4,5-디클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신에 4-클로로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 20 mg, 0.07 mmol로, tert-부틸 4-(2-(아제티딘-3-일옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 15 mg, 0.11 mmol로 사용한 것을 제외하고는 동일하게 하여 상기 반응식 12에서의 단계 A 및 단계 B를 실시하고, 이후 실시예 11의 단계 B 내지 단계 E를 연속적으로 수행하되, 단계 B에서 (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄술포네이트를 25 mg, 0.08 mmol로, 단계 D에서 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트를 18 mg, 0.12 mmol로 사용한 것을 제외하고는 동일하게 하여 반응식 12에서의 단계 C 내지 단계 F를 실시하여 화학식 1-13의 표제 화합물을(29 mg, 0.06 mmol, 수율 95%)을 제조하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 4.48-4.33 (m, 1H), 4.01 (td, J=8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.89 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.78 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.58 (dt, J=23.8, 4.9 Hz, 4H), 3.26 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.82 (dt, J=26.5, 4.9 Hz, 4H), 2.57 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.53-2.32 (m, 3H), 1.94 (dd, J=19.1, 7.2 Hz, 1H), 1.55-1.40 (m, 3H).
실시예 14: (S)-2-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜사[d]피리미딘-1-일)-1-(피페라진-1-일)모폴리노에탄-1-온의 제조
하기 반응식 13에서와 같이, 단계 A 내지 단계 E의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-14의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 13]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000035
상기 반응식 13에서 단계 A 내지 단계 E는 실시예 13의 단계 A 내지 단계 E에 따라 실시하였다.
구체적으로, 실시예 13의 단계 A에서 4-클로로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 10 mg, 0.04 mmol로, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 8 mg, 0.06 mmol로 사용하고, 단계 C에서 (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄술포네이트를 12 mg, 0.04 mmol로 사용하고, 단계 D에서 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 대신에 2-브로모-1-모폴리노에탄-1-온(10 mg, 0.05 mmol)을 사용하여 반응을 실시한 것을 제외하고는 실시예 13과 동일하게 단계 A 내지 단계 E를 순차적으로 실시하여 화학식 1-14의 표제 화합물(10 mg, 0.02 mmol, 수율 50%)을 제조하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 4.41 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.01 (td, J=8.8, 4.9 Hz, 1H), 3.89 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.78 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.73-3.61 (m, 6H), 3.57 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.96 (d, J=3.1 Hz, 2H), 2.64-2.53 (m, 4H), 2.53-2.31 (m, 3H), 2.02-1.85 (m, 1H), 1.47 (d, J=6.1 Hz, 3H).
실시예 15: (S)-1-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-(피페라진-1-일)프로판-1,3-디온의 제조
하기 반응식 14에서와 같이 단계 A 내지 단계 D의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-15의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 14]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000036
(1) 단계 A: tert-부틸 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(385 mg, 1.433 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(294 mg, 1.576 mmol)와 트리에틸아민(0.3 ml, 2.150 mmol)을 디클로로메탄 20 ml에 녹인 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액에 디클로로메탄과 물을 넣어 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하였다. 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(555.8 mg, 수율 93%)를 수득하고, 1H NMR로 분석하여 합성된 것을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.88 (t, J=5.3 Hz, 4H), 3.55 (t, J=5.3 Hz, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.11-3.14 (m, 2H), 2.59 (dt, J=21.0, 7.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
(2) 단계 B: tert-부틸 (S)-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
단계 A에서 제조된 tert-부틸 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(555 mg, 1.326 mmol), (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄술포네이트(443 mg, 1.459 mmol)와 포타슘 카보네이트(458 mg, 3.32 mmol)를 아세토나이트릴 50 ml에 녹인 후 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액에 에틸아세테이트와 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하였다. 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(0~50% 에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)으로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(395 mg, 수율 72%)를 수득하고, 1H NMR로 분석하여 합성된 것을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.42 (dd, J=14.2, 5.9 Hz, 1H), 4.05 (td, J=8.7, 4.6 Hz, 1H), 3.96 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.66 (t, J=5.3 Hz, 4H), 3.47 (t, J=5.3 Hz, 4H), 2.88-2.91 (m, 2H), 2.33-2.51 (m, 3H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.47-1.49 (m, 12H).
(3) 단계 C: (S)-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘의 제조
단계 B에서 제조된 tert-부틸 (S)-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(390 mg, 0.952 mmol)을 디클로로메탄 12 ml에 녹인 후 트리플루오로아세트산 3 ml를 넣고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 감압농축하였다. 농축액을 디클로로메탄에 녹인 후 포화 소듐 바이카보네이트로 중화 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하였다. 여액을 감압농축하여 (S)-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(308 mg)을 얻어 분리정제없이 다음 반응에 사용하였다.
(4) 단계 D: (S)-3-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(피페라진-1-일)프로판-1,3-디온의 제조
단계 C에서 제조된 (S)-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(피페라진-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(106 mg, 0.343 mmol), 3-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로파노익산(103 mg, 0.377 mmol)과 트리에틸아민(0.096 ml, 0.685 mmol)을 디클로로메탄 10 ml에 녹인 후 프로필포스포닉 언하이드라이드(50 wt%, 0.255 ml, 0.428 mmol)을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액에 디클로로메탄과 물을 넣고 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하였다. 여액을 감압농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트(122 mg, 수율 63%)를 얻었다.
제조된 tert-부틸 (S)-3-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트와 트리플루오로아세트산 1ml을 디클로로메탄 4 ml에 녹인 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압농축하였다. 농축액에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 중화 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하였다. 여액을 감압농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-(3-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(피페라진-1-일)프로판-1,3-디온(88 mg, 수율 88%)를 수득하고, 1H NMR로 분석하여 합성된 것을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.38-4.43 (m, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 3.95 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.68 (m, 6H), 3.60 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.85-2.90 (m, 6H), 2.55 (s, 1H), 2.41-2.49 (m, 2H), 2.34-2.39 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.1 Hz, 3H).
실시예 16: (S)-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1-(2-옥소-2-(피페라진-1-일)에틸)피페라진-2-온의 제조
[반응식 15]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000037
상기 실시예 3의 단계 B 내지 단계 E를 적용하여, 상기 반응식 15에 따라 화학식 1-16의 표제 화합물을 제조하였다.
(1) 단계 A
실시예 3의 단계 B에서, 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(100 mg, 0.37 mmol)을 사용하고 아제티딘-3-올 염산염 대신에 피페라진-2-온(224 mg, 2.23 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 B와 동일하게 실시하였다.
(2) 단계 B
실시예 3의 단계 C에서 (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄술포네이트 대신에 (S)-2-메틸아제티딘(7,7-디메틸-2-옥소바이사이클[2.2.1]헵탄-1-일)메탄술포네이트(209 mg, 0.45 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 C와 동일하게 실시하였다.
(3) 단계 C
실시예 3의 단계 D에서 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트를 125 mg, 0.41 mmol로 사용하여 반응을 실시한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 D와 동일하게 실시하였다.
(4) 단계 D
실시예 3의 단계 E에서 tert-부틸 (S)-4-(2-((1-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 대신에 상기 단계 C에서 제조된 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 E와 동일하게 실시하여 화학식 1-16의 표제 화합물(25 mg, 0.06 mmol, 수율 15%)을 제조하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.40-4.45 (m, 1H), 4.32-4.38 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.93-4.01 (m, 3H), 3.60 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.45 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.93-2.98 (m, 2H), 2.89 (td, J=9.4, 4.3 Hz, 4H), 2.34-2.51 (m, 3H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 17: (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페피리딘-1-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
하기 반응식 16에서와 같이 단계 A 내지 단계 G의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-17의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 16]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000038
(1) 단계 A: tert-부틸 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(577 mg, 2.438 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1131 mg, 3.66 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(141 mg, 0.122 mmol)과 2M 소듐 카보네이트 수용액(3.66 ml, 7.31 mmol)을 1,4-디옥산 30 ml에 녹인 후 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 상온으로 냉각시켜 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하였다. 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=4/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1.104 g, 수율 99%)를 수득하고, 1H NMR로 분석하여 합성된 것을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.52 (m, 1H), 4.17 (d, J=2.3 Hz, 2H), 3.61 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.05-3.10 (m, 2H), 2.68 (d, J=1.4 Hz, 2H), 2.53-2.64 (m, 5H), 1.48 (s, 9H).
(2) 단계 B: tert-부틸 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
단계 A에서 제조된 tert-부틸 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1.1 g, 2.87 mmol), m-클로로벤조익퍼옥시산(70 wt%, 1.556 mg, 6.31 mmol)을 디클로로메탄 100 ml에 녹이고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액에 물과 소듐 티오설페이트를 넣고 교반하였다. 디클로로메탄과 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 넣어 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하였다. 여액을 감압농축하여 tert-부틸 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(552 mg, 수율 46%)를 수득하고, 1H NMR로 분석하여 합성된 것을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.74 (s, 1H), 4.23 (br, s, 2H), 3.64 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.65-2.76 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
(3) 단계 C: tert-부틸 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
단계 C에서 제조된 tert-부틸 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(456 mg, 1.098 mmol)을 메탄올 20 ml에 녹인 후 팔라듐/차콜(10 wt%, 50 mg)을 넣고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 셀라이트로 여과하고 메탄올로 씻어주었다. 여액을 감압농축하여 tert-부틸 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트(473 mg, 수율 99%)를 수득하고, 1H NMR로 분석하여 합성된 것을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.30 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.12-3.15 (m, 2H), 2.98-3.04 (m, 1H), 2.67-2.86 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
(4) 단계 D: tert-부틸 (S)-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
단계 C에서 제조된 tert-부틸 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.359 mmol), (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄술포네이트(120 mg, 0.395 mmol), 포타슘 카보네이트(124 mg, 0.898 mmol)을 아세토나이트릴 20 ml에 녹인 후 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 상온으로 냉각 후 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하였다. 여액을 감압농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트(140 mg, 수율 95%)를 수득하고, 1H NMR로 분석하여 합성된 것을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.48 (m, 1H), 3.98-4.20 (m, 5H), 2.81 (m, 4H), 2.69 (m, 1H), 2.44-2.57 (m, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 4H), 1.50 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H).
(5) 단계 E: (S)-7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(피페리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘의 제조
단계 D에서 제조된 tert-부틸 (S)-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트(140 mg, 0.343 mmol)을 디클로로메탄 4 ml에 녹인 후 트리플루오로아세트산 0.5 ml를 넣고 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 감압농축하고, 농축액을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 중화 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하였다. 여액을 감압농축하여 (S)-7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(피페리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(86 mg, 수율 82%)를 수득하고, 1H NMR로 분석하여 합성된 것을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.48 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.96-4.12 (m, 2H), 3.20 (d, J=13.3 Hz, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.66-2.76 (m, 3H), 2.37-2.57 (m, 3H), 1.93-2.01 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.52 (d, J=6.4 Hz, 3H).
(6) 단계 F: tert-부틸 (S)-4-(2-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
단계 E에서 제조된 (S)-7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-4-(피페리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(34 mg, 0.110 mmol), tert-부틸 4-(2-프로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(45 mg, 0.331 mmol)을 N,N-디메틸푸름아마이드(5 ml)에 녹인 후 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 감압농축하고, 에틸아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하였다. 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(2-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(58 mg, 수율 99%)를 수득하고, 1H NMR로 분석하여 합성된 것을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.47 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.06-4.11 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 4H), 3.39-3.46 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 2.78-2.81 (m, 2H), 2.36-2.57 (m, 4H), 2.15-2.21 (m, 2H), 1.85-2.01 (m, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.50 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
(7) 단계 G: (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
단계 F에서 제조된 tert-부틸 (S)-4-(2-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(58 mg, 0.108 mmol)를 디클로로메탄 4 ml에 녹인 후 트리플루오로아세트산 1 ml를 넣고 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 감압농축하고, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 중화 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 여과하고, 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(32 mg, 수율 68%)를 수득하고, 1H NMR로 분석하여 합성된 것을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.70 (br, 1H), 4.46 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.07 (td, J=8.9, 5.0 Hz, 1H), 3.97 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.59-3.72 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 2.95-2.98 (m, 4H), 2.78 (t, J=3.4 Hz, 2H), 2.35-2.57 (m, 6H), 2.19 (t, J=11.7 Hz, 2H), 1.87-2.00 (m, 3H), 1.71 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.49 (q, J=2.9 Hz, 3H).
실시예 18: 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
하기 반응식 17에서와 같이, 단계 A 및 B의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-18의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 17]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000039
(1) 단계 A: tert-부틸 4-(2-((1R,5S,6R)-2-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트(200 mg, 0.518 mmol, KR10-2021-0129607A의 실시예 9에 따라 제조하여 사용), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(116 mg, 0.621 mmol), 프로필포스포닉 언하이드라이드(50 wt%, 0.244 ml, 0.647 mmol)와 트리에틸아민(0.144 ml, 1.035 mmol)을 디클로로메탄 10 ml에 녹인 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 물과 디클로로메탄을 넣어 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(2-((1R,5S,6R)-2-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(93 mg, 수율 34%)를 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.38 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.90-4.05 (m, 4H), 3.58-3.63 (m, 4H), 3.42 (s, 6H), 2.94-3.01 (m, 2H), 2.28-2.46 (m, 5H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.50 (s, 2H), 1.42-1.48 (m, 12H), 0.94 (td, J=6.9, 3.2 Hz, 1H).
(2) 단계 B: 2-((1R,5S,6R)-2-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 단계 A에서 제조된 tert-부틸 4-(2-((1R,5S,6R)-2-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(93 mmol, 0.175 mmol)을 디클로로메탄 4 ml에 녹인 후 트리플루오로아세트산 0.5 ml를 넣고 상온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하고, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 중화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((1R,5S,6R)-2-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(67 mg, 수율 88%)를 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.41 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.93-4.07 (m, 4H), 3.61-3.74 (m, 4H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.01 (t, J=3.8 Hz, 2H), 2.93 (d, J=4.3 Hz, 4H), 2.32-2.51 (m, 5H), 1.90-1.97 (m, 1H), 1.54 (s, 2H), 1.50 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.95 (td, J=6.7, 3.5 Hz, 1H).
실시예 19: 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 실시예 18의 단계 A에서, 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트를 50 mg, 0.13 mmol로 사용하고, 피페라진-1-카르복실레이트 대신에 1-메틸피페라진(19 mg, 0.19 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 18의 단계 A와 동일하게 실시하여 화학식 1-19의 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온(5.0 mg, 0.01 mmol, 수율 8%)을 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
[화학식 1-19]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000040
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 4.40 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.12-3.96 (m, 3H), 3.87 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 4H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.06 (d, J=3.7 Hz, 2H), 2.52-2.34 (m, 9H), 2.31 (s, 3H), 1.93 (t, J=9.5 Hz, 1H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 3H), 0.94-0.79 (m, 1H).
실시예 20: 4-(2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세틸)피페라진-2-온의 제조
상기 실시예 18의 단계 A에서, 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세테이트를 50 mg, 0.13 mmol로 사용하고, 피페라진-1-카르복실레이트 대신에 2-옥소피페라진(19 mg, 0.19 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 18의 단계 A와 동일하게 실시하여 화학식 1-20의 4-(2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세틸)피페라진-2-온(47 mg, 0.10 mmol, 수율 81%)을 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
[화학식 1-20]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000041
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 4.39 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.10-3.93 (m, 3H), 3.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.74 (dt, J=27.5, 5.3 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.07 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.55-2.21 (m, 5H), 1.93 (s, 1H), 1.57 (s, 2H), 1.48 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 1H), 0.90 (s, 1H).
실시예 21: 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헵탄-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
하기 반응식 18에서와 같이, 단계 A 및 B의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-21의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 18]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000042
(1) 단계 A: tert-부틸 4-(2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헵탄-6-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산(177 mg, 0.468 mmol, KR10-2021-0129607A의 실시예 8에 따라 제조하여 사용), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(87 mg, 0.468 mmol), N-[(다이메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸-[4-5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미니움 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(213 mg, 0.561 mmol)을 디메틸포름아마이드 10 ml에 녹인 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 에틸아세테이트와 물을 넣어 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(272 mg, 수율 99%)를 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.40 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.92-4.10 (m, 5H), 3.58 (m, 2H), 3.39-3.46 (m, 6H), 3.14 (m, 2H), 2.68 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 2.29-2.46 (m, 6H), 2.11 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 1H), 1.46-1.51 (m, 12H), 1.41 (m, 1H).
(2) 단계 B: 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 단계 A에서 제조된 tert-부틸 4-(2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(270 mg, 0.464 mmol)을 디클로로메탄 4 ml에 녹인 후 트리플루오로아세트산 1 ml를 넣고 상온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하고, 디클로로메탄과 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 중화하고 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(210 mg, 수율 95%)를 수득하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.40 (m, 1H), 3.92-4.07 (m, 6H), 3.73 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 4H), 2.67 (d, J=7.8 Hz, 2H), 2.29-2.46 (m, 6H), 2.10 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.48 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.42 (dd, J=9.1, 5.5 Hz, 1H).
실시예 22: 1-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)에탄-1-온의 제조
상기 실시예 21에 따라 제조된 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(30 mg, 0.067 mmol)과 아세틱언하이드라이드(9.51 ㎕, 0.101 mmol)을 디클로로메탄 4 ml에 녹이고 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(18.73 ㎕, 0.134 mmol)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 디클로로메탄과 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 화학식 1-22의 표제 화합물을 수득(17 mg, 수율 52%)하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
[화학식 1-22]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000043
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.42-4.47 (m, 1H), 3.97-4.10 (m, 6H), 3.66 (m, 4H), 3.49-3.55 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 2.73 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.34-2.48 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.46 (q, J=4.8 Hz, 1H).
실시예 23: 2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 실시예 21의 단계 A에서 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산 대신에 2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산(68 mg, 0.164 mmol)을 사용하고, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 33.6 mg, 0.180 mmol로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 21과 동일하게 실시하여 하기 화학식 1-23의 표제 화합물을 제조(69 mg. 0.150 mmol, 수율 91%)하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
[화학식 1-23]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000044
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.39-4.44 (m, 1H), 3.88-4.09 (m, 6H), 3.65 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.54 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.19 (s, br, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.68 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.30-2.38 (m, 4H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.15 (dd, J=13.1, 7.6 Hz, 1H), 1.91-1.97 (m, 1H), 1.83 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.50 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.44 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 1H).
실시예 24: 2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,8-디하이드로-6H-피라졸[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 실시예 21의 단계 A에서 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산 대신에 2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,8-디하이드로-6H-피라노[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트산(160 mg, 0.384 mmol)을 사용하고, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 75 mg, 0.403 mmol로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 21과 동일하게 실시하여 하기 화학식 1-24의 표제 화합물을 제조(69 mg. 0.150 mmol, 수율 91%)하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
[화학식 1-24]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000045
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.40-4.46 (m, 1H), 4.14 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.94-4.09 (m, 6H), 3.52-3.82 (m, 4H), 2.99-3.11 (m, 6H), 2.70 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.34-2.40 (m, 4H), 2.15 (dd, J=12.4, 7.2 Hz, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.1 Hz, 3H),. 1.42-1.46 (m, 1H).
실시예 25: 7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-4-((1R,5S,6S)-6-((피레라진-1-일설포닐)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘의 제조
[반응식 19]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000046
상기 실시예 16의 단계 A, 단계 B 및 단계 D의 방법을 적용하되, 상기 반응식 19에 따라 순차적으로 실시하여 화학식 1-25의 표제 화합물을 제조하였다.
(1) 단계 A: tert-부틸 4-((((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)설포닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 16의 단계 A에서 피페라진-2-온 대신에 제조예 10에서 제조된 tert-부틸 4-((((1R,5S,6R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)설포닐)피페라진-1-카르복실레이트(89 mg, 0.258 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16의 단계 A와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 제조(135 mg, 0.234 mmol)하고, 질량분석으로 합성된 것을 확인하였다(mass [M+H]=522.1).
(2) 단계 B: tert-부틸 4-((((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)설포닐)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 16의 단계 B 방법을 적용하되, 상기 단계 A에서 제조된 tert-부틸 4-((((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)설포닐)피페라진-1-카르복실레이트(135 mg, 0.234 mmol)와 (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일] 메탄술포네이트를 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 16의 단계 B와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 제조(95 mg, 0.167 mmol)하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.43 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.97-4.09 (m, 4H), 3.64-3.69 (m, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.29 (s, 4H), 3.01 (d, J=3.7 Hz, 2H), 2.92-2.95 (m, 2H), 2.43-2.50 (m, 2H), 2.38 (s, 1H), 1.96 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.51 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 8H). 1.07 (dd, J=6.6, 3.6 Hz, 1H).
(3) 단계 C: 7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-4-((1R,5S,6S)-6-((피레라진-1-일설포닐)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘의 제조
상기 실시예 16의 단계 D를 적용하되, 상기 단계 B에서 제조된 tert-부틸 4-((((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)설포닐)피페라진-1-카르복실레이트(95 mg, 0.167 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 16의 단계 D와 동일하게 실시하여 화학식 1-25의 표제 화합물(61 mg, 0.130 mmol)을 제조하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.42 (td, J=13.2, 6.5 Hz, 1H), 4.01-4.08 (m, 3H), 3.97 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.66 (t, J=12.2 Hz, 2H), 3.30 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.98-3.01 (m, 2H), 2.95-2.98 (m, 4H), 2.88-2.93 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 2H), 2.34-2.39 (m, 1H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.46-1.51 (m, 3H), 1.06-1.10 (m, 1H).
실시예 26: (S)-2-((1-(5-메틸-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
[반응식 20]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000047
상기 실시예 2의 단계 A 내지 단계 D의 방법을 적용하되, 상기 반응식 20에 따라 순차적으로 실시하여 화학식 1-26의 표제 화합물을 제조하였다.
구체적으로, 상기 실시예 2의 단계 A에서 4,5-디클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신에 4-클로로-5-메틸-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로)피리미딘(12.0 g, 49.45 mmol)과 tert-부틸 4-(2-(아제티딘-3-일옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(14.8 g, 49.45 mmol)을 반응시키고, 단계 C에서 (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄술포네이트을 18.0 g, 59.28 mmol로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일하게 실시하여 화학식 1-26의 표제 화합물(12.1 g, 28.31 mmol, 수율 57%)를 제조하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.84 (br, s, 3H), 4.42 (m, 1H). 4.35 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.55 (br, s, 2H), 3.44 (br, s, 2H), 2.81 (br, s, 4H), 2.37 (m, 1H). 2.09 (m, 1H), 1.47 (d, 3H).
실시예 27: ((S)-2-((1-(2--(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
[반응식 21]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000048
상기 실시예 2의 단계 A 내지 단계 D의 방법을 적용하되, 상기 반응식 21에 따라 순차적으로 실시하여 화학식 1-27의 표제 화합물을 제조하였다.
구체적으로, 상기 실시예 2의 단계 A에서 4,5-디클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신에 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로)피리미딘(229 mg, 1.00 mmol)과 tert-부틸 4-(2-(아제티딘-3-일옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 대신 제조예 9에서 제조된 tert-부틸 4-(2-(피페리딘-4-일옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(354 mg, 1.08 mmol)를 반응시키고, 단계 C에서 (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄술포네이트를225 mg, 0.744 mmol로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일하게 실시하여 화학식 1-27의 표제 화합물(219 mg, 0.50 mmol, 수율 50%)를 제조하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 6.37 (s, 1H), 4.42 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.11-3.83 (m, 4H), 3.70 (s, 1H), 3.53 (d, J=23.8 Hz, 4 H), 3.40 (t, J=10.2 Hz, 2H), 2.81 (d, J=14.0 Hz, 4H), 2.49-2.32 (m, 1H), 2.03-1.84 (m, 3H), 1.60 (d, J=8.8 Hz, 2H), 1.48 (d, J=6.1 Hz, 3H).
실시예 28: ((S)-2-((1-(5-메틸-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
[반응식 22]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000049
상기 실시예 2의 단계 A 내지 단계 D의 방법을 적용하되, 상기 반응식 22에 따라 순차적으로 실시하여 화학식 1-28의 표제 화합물을 제조하였다.
구체적으로, 상기 실시예 2의 단계 A에서 4,5-디클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 대신에 4-클로로-5-메틸-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로)피리미딘(243 mg, 1.00 mmol)과 tert-부틸 4-(2-(아제티딘-3-일옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 대신 제조예 9에서 제조된 tert-부틸 4-(2-(피페리딘-4-일옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(354 mg, 1.08 mmol)를 반응시키고, 단계 C에서 (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄술포네이트를264 mg, 0.87 mmol로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일하게 실시하여 화학식 1-28의 표제 화합물(213 mg, 0.47 mmol, 수율 47%)를 제조하고, 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 4.48-4.32 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.04-3.81 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.53 (d, J=18.9 Hz, 4H), 3.11 (t, J=9.6 Hz, 2H), 2.82 (d, J=16.2 Hz, 4H), 2.41 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.09-1.84 (m, 3H), 1.71 (q, J=8.8 Hz, 2H), 1.48 (d, J=6.1 Hz, 3H).
제조예 11
하기 단계 A 내지 K 단계를 순차적으로 수행하여 하기 화학식 k인 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 제조하였다.
[화학식 k]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000050
(1) 단계 A: 5-(tert-부틸) 1-에틸 2,2-디플루오로펜탄디오에이트의 제조
에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(20 g, 99 mmol), tert-부틸 아크릴레이트(11.1 ml, 76 mmol), 구리(9.6 g, 152 mmol), N1, N1, N2, N2-테트라메틸에탄-1,2-디아민(5.7 ml, 37.9 mmol)과 아세트산(4.8 ml, 83 mmol)을 테트라하이드로퓨란 100 ml에 녹인 후, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 5-(tert-부틸) 1-에틸 2,2-디플루오로펜탄디오에이트를 수득하였다. 수득한 5-(tert-부틸) 1-에틸 2,2-디플루오로펜탄디오에이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.31 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.32-2.47 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (t, J=7.3 Hz, 3H).
(2) 단계 B: 5-에톡시-4,4-디플루오로-5-옥소펜타노익산의 제조
상기 단계 A에서 얻어진 5-(tert-부틸) 1-에틸 2,2-디플루오로펜탄디오에이트를 트리플루오로아세트산 (30 ml)과 디클로로메탄(70 ml)에 녹인 후, 상온에서 8시간 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압농축하였다. 농축액에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 5-에톡시-4,4-디플루오로-5-옥소펜타노익산(15 g, 76 mmol, 수율 100%)을 수득하였다. 수득한 5-에톡시-4,4-디플루오로-5-옥소펜타노익산은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.42-2.51 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H).
(3) 단계 C: 에틸 2,2-디플루오로-5-하이드록시펜타노에이트의 제조
상기 단계 B에서 얻어진 5-에톡시-4,4-디플루오로-5-옥소펜타노익산(12.0 g, 61 mmol)과 보레인 디메틸설파이드 테트라하이드로퓨란 용액(2M 36.6 ml. 73 mmo)을 테트라하이드로퓨란 300 ml에 녹인 후, 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응용액에 물(10 ml)을 넣고 60℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응용액에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 에틸 2,2-디플루오로-5-하이드록시펜타노에이트(6.5 g, 35.7 mmol, 수율 59%)을 수득하였다. 수득한 에틸 2,2-디플루오로-5-하이드록시펜타노에이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.74 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H).
(4) 단계 D: 에틸 2,2-디플루오로-5-((메탄설포닐)옥시)펜타노에이트의 제조
상기 단계 C에서 얻어진 에틸 2,2-디플루오로-5-하이드록시펜타노에이트(9.4 g, 51.6 mmol), 메탄설포닐 클로라이드(4.42 ml, 56.8 mmol), 디이소프로필에틸아민(18.0 ml, 103 mmol)와 4-디메틸아미노피리딘(315 mg, 2.58 mmol)을 디클로로메탄(200 ml)에 녹인 후, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응용액에 N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산=1/3 중량비)로 정제하여 에틸 2,2-디플루오로-5-((메탄설포닐)옥시)펜타노에이트(13.3 g, 51.1 mmol, 수율 99%)를 수득하였다. 수득한 에틸 2,2-디플루오로-5-((메탄설포닐)옥시)펜타노에이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.37 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.31 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.20-2.29 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 2H), 1.38-1.40 (m, 3H).
(5) 단계 E: 에틸 5-시아노-2,2-디플루오로펜타노에이트의 제조
상기 단계 D에서 제조된 에틸 2,2-디플루오로-5-((메탄설포닐)옥시)펜타노에이트(13.3 g, 51.1 mmol), 포타슘 시아네이트(10,0 g, 153.3 mmol)을 테트라하이드로퓨란 150 ml와 디메틸포름아마이드 150 ml 혼합용액에 녹인 후, 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응욕앨을 감압농축하였다. 농축액에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마노그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 에틸 5-시아노-2,2-디플루오로펜타노에이트(7.1 g, 37.1 mmol, 수율 73%)를 수득하였다. 수득한 에틸 5-시아노-2,2-디플루오로펜타노에이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.27-4.35 (m, 2H), 2.45 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.15-2.29 (m, 2H), 1.91 (t, 7.1 Hz, 2H), 1.31-1.37 (m, 3H).
(6) 단계 F: 디에틸 2,2-디플루오로헥산디오에이트의 제조
상기 단계 E에서 제조된 에틸 5-시아노-2,2-디플루오로펜타노에이트(7.1 g, 37.7 mmol)와 아세틸클로라이드(30 ml)을 에탄올 60 ml에 녹인 후 48시간 동안 환류하였다. 반응이 완결된 후, 감압농축하였다. 농축액에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 디에틸 2,2-디플루오로헥산디오에이트(6.5 g, 27.3 mmol, 수율 74%)를 수득하였다. 수득한 디에틸 2,2-디플루오로헥산디오에이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.35 (q. J=7.1 Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.40 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.07-2.20 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
(7) 단계 G: 에틸 3,3-디플루오로-2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 F에서 제조된 디에틸 2,2-디플루오로헥산디오에이트(51.57 g, 216 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1000 ml)에 녹인 후 칼륨 tert-부톡사이드(26.7 g, 238 mmol)를 천천히 넣어주고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 용액에 1N 염산 수용액 240 ml를 0℃에서 천천히 첨가한 후 10분 정도 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 묽힌 후 유기층을 염화소듐 수용액으로 씻어주었다. 수용액을 에틸아세테이트로 추출하고 모은 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 감압상태에서 충분히 건조하여 에틸 3,3-디플루오로-2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트(41.6 g, 216 mmol, 수율 99%)를 수득하여 별도의 정제없이 이후 반응에 사용하였다.
(8) 단계 H: 7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-올의 제조
상기 단계 G에서 제조된 에틸 3,3-디플루오로-2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트(540 mg, 2.41 mmol), 메틸이소티오우레아 반황산염(672 mg, 4.82 mmol)과 소듐 카보네이트(767 mg, 7.24 mmol)를 물 50 ml에 녹인 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 반응용액에 과량의 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화소듐 수용액으로 씻어준 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-올(250 mg, 1.15 mmol, 수율 48%)을 수득하였다. 수득한 7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-올은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-D6) δ 1.92-1.97 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.71-1.79 (m, 2H).
(9) 단계 I: 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘의 제조
상기 단계 H에서 제조된 7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-올(5.2 g, 23.83 mmol), 포스포릴트리클로라이드(22.21 ml, 238 mmol)와 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(5.43 g, 23.93 mmol)을 디클로로에탄 150 ml에 녹인 후 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 감압증류하였다. 농축액에 포화소듐 바이카보네이트 용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/10 중량비)로 정제하여 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(5.00 g, 23.83 mmol, 수율 89%)을 수득하였다. 수득한 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.99-3.03 (m, 2H), 2.62-2.71 (m, 5H).
제조예 12
제조예 11에서 제조된 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(26.84 g, 113 mmol), 3-클로로퍼벤조익애시드(61.5 g, 250 mmol)을 디클로로메탄 500 ml에 녹이고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 반응용액에 소듐 티오설페이트(3.6 g, 22.68 mmol)을 넣고 물과 포화 소듐카보네이트 용액을 순차적으로 넣어 교반하였다. 디클로로메탄으로 추출한 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 하기 화학식 l의 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘을 수득(30.5 g, 수율 >99%)하고, 별도의 정제 없이 이후 반응에 사용하였다. 수득한 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
[화학식 l]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000051
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.80 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.49-2.60 (m, 2H).
제조예 13
tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(6.00 g, 32.21 mmol), 디이소프로필에틸아민(8.32 g, 64.37 mmol)을 디클로로메탄 200 ml에 녹인 후 -78℃로 온도를 낮춰주었다. 브로모아세틸 브로마이드(7.15 g, 35.43 mmol)을 천천히 넣어준 후, 상온상태로 온도를 서서히 높여주며 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 1N 염산 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 하기 화학식 m의 tert-부틸 4(2-브로모아세틸)피페라진-1-카복시레이트(6.62 g, 21.5 mmol, 수율 66%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4(2-브로모아세틸)피페라진-1-카복시레이트은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
[화학식 m]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000052
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.87 (s, 2H), 3.77-3.55 (m, 2H), 3.51 (dd, J=16.2, 5.8 Hz, 4H), 3.47-3.32 (m, 2H), 1.49 (d, J=18.3 Hz, 9H).
제조예 14
tert-부틸 1,4-디아제페인-1-카복시레이트(3.00 g, 14.97 mmol), 디이소프로필에틸아민(3.86 g, 29.94 mmol)을 디클로로메탄 100 ml에 녹인 후 -78℃로 온도를 낮춰주었다. 브로모아세틸 브로마이드(3.32 g, 16.47 mmol)을 천천히 넣어준 후, 상온상태로 온도를 서서히 높여주며 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 1N 염산 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 하기 화학식 n의 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)-1,4-디아제페인-1-카복시레이트(2.21 g, 6.88 mmol, 수율 45%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)-1,4-디아제페인-1-카복시레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
[화학식 n]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000053
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.72-3.34 (m, 8H), 2.01-1.77 (m, 2H), 1.45 (d, J=8.8 Hz, 9H).
제조예 15
글리콜산(5.00 g, 65.74 mmol), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸-[4-5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미니움 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(37.47 g, 98.54 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(12.24 g, 65.71 mmol)와 트리에틸아민(13.29 g, 131.33 mmol)을 디메틸포름아마이드 200 ml에 녹인 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 하기 화학식 o의 tert-부틸 4-(2-하이드록시아세틸)피페라진-1-카복시레이트(4.81 g, 19.68 mmol, 수율 29%)를 수득하였다. 수득된 tert-부틸 4-(2-하이드록시아세틸)피페라진-1-카복시레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
[화학식 o]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000054
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.19 (s, 2H), 3.66 (br, s, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.48 (br, s, 4H), 2.27 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H).
제조예 16
하기 단계 A 및 B를 순차적으로 수행하여 하기 화학식 p의 tert-부틸 4-(2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤렌-2-일)피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트를 제조하였다.
[화학식 p]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000055
(1) 단계 A: tert-부틸 4-(2-(5-브로모피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
2-(5-브로모피리딘-2-일)아세트산(1 g, 4.63 mmol), tert-부틸-피페라진-1-카르복실레이트(862 mg, 4.63 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(1.2 g, 3.16 mmol)를 디메틸포름아마이드 20 ml에 녹인 후 디이소프로필에틸아민(2.7 ml, 15.47 mmol)을 넣고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출한 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(5-브로모피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(884.8 mg, 2.303 mmol, 수율 50%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-(5-브로모피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.57 (dd, J=10.7, 7.1 Hz, 4H), 3.35 (dt, J=13.1, 5.1 Hz, 4H), 1.44 (d, J=7.8 Hz, 9H).
(2) 단계 B: tert-부틸 4-(2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤렌-2-일)피리딘-2-일)아세틸)피레라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 A에서 제조된 tert-부틸 4-(2-(5-브로모피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.18 g, 3.07 mmol), 4,4,4',4'5,5,5',5'-옥타메틸-2,2-비(1,3,2-디옥사보롤레인)(1.17 g, 4.61 mmol), 포타슘 아세테이트(904 mg, 9.21 mmol)를 1,4-디옥산 30 ml에 녹인 후 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 복합체(251 mg, 0.307 mmol)를 넣고 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 상온으로 냉각시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 tert-부틸 4-(2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤렌-2-일)피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.74 g, 4.03 mmol, crude)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤렌-2-일)피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.01 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1H). 3.94 (s, 2H), 3.53-3.59 (m, 4H), 3.34 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.24 (t, J=5.3 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (s, 12H).
제조예 17
하기 단계 A 및 B를 순차적으로 수행하여 하기 화학식 q의 tert-부틸 4-(2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤렌-2-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트를 제조하였다.
[화학식 q]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000056
(1) 단계 A: tert-부틸 4-(2-((5-브로모피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 4(2-하이드록시아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(2,3 g, 9.35 mmol)과 소듐 하이드라이드(60%, 374 mg, 9.35 mmol)을 디메틸포름아마이드 30 ml에 녹이고 0℃에서 30분 동안 교반한 후 5-브로모-2-클로로피리딘(1.5 g, 7.79 mmol)을 넣고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 1N 염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출한 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마노트그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 4(2-((5-브로모피리딘-2-일)옥시)아세틸)피레라진-1-카복시레이트(1.58 g, 3.95 mmol, 수율 51%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4(2-((5-브로모피리딘-2-일)옥시)아세틸)피레라진-1-카복시레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.62 (br, s, 2H), 3.50 (br s, 4H), 3.45 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H).
(2) 단계 B: tert-부틸 4-(2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤렌-2-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 A에서 제조된 tert-부틸 4(2-((5-브로모피리딘-2-일)옥시)아세틸)피레라진-1-카복시레이트(6 g, 14.99 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(4.19 g, 16.49 mmol), 포타슘 아세테이트(3.68 g, 37.5 mmol)을 1,4-디옥산 20 ml에 녹인 후 5분간 탈기과정을 실시하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드디클로로메탄 복합체(612 mg, 0.749 mmol)를 넣고 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 에틸아세테이트를 넣고 물과 포화염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 tert-부틸 4-(2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤렌-2-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(6.71 g, 23.96 mmol, crude)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤렌-2-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 질량분석법(MS)측정으로 합성되었음을 확인하였다.
MS 448.3, 470.2(Na+)
제조예 18
하기 단계 A 및 B를 순차적으로 수행하여 하기 화학식 r의 tert-부틸 4-(2-((3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤렌-2-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트를 제조하였다.
[화학식 r]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000057
(1) 단계 A: tert-부틸 4-(2-((5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 4(2-하이드록시아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(2.5 g, 10.1 mmol)과 소듐 하이드라이드(60%, 402 mg, 10.1 mmol)을 디메틸포름아마이드 30 ml에 녹이고 0℃에서 30분 동안 교반한 후 5-브로모-2,3-디클로로피리딘(1.5 g, 7.79 mmol)을 넣고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 1N 염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출한 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고 컬럼 크로마노트그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-((5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(2.1 g, 4.83 mmol, 수율 58%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-((5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.08 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.47 (d, J=30.5 Hz, 6H), 1.48 (s, 9H).
(2) 단계 B: tert-부틸 4-(2-((3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤렌-2-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 A에서 제조된 tert-부틸 4-(2-((5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(700 mg, 1.61 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(450 mg, 1.77 mmol), 포타슘 아세테이트(395 mg, 4.03 mmol)을 1,4-디옥산 20 ml에 녹인 후 5분간 탈기과정을 실시하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드디클로로메탄 복합체(66 mg, 0.08 mmol)를 넣고 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 에틸아세테이트를 넣고 물과 포화염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 tert-부틸 4-(2-((3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤렌-2-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-((3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤렌-2-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 질량분석법(MS)측정으로 합성되었음을 확인하였다.
실시예 29: ((S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세트산의 제조
하기 반응식 23에서와 같이, 단계 A 내지 D의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-29의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 23]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000058
(1) 단계 A: 메틸 2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세테이트의 제조
제조예 11에서 제조된 화학식 (a)의 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-사이클로펜타[d]피리미딘(200 mg, 0.845 mmol), 메틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤렌-2-일)페닐)아세테이트(350 mg, 1.268 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(49 mg, 0.04 mmol)과 소듐카보네이트 용액(2M, 27 ml, 2.54 mmol)을 1,4-디옥산 20 ml에 녹인 후 5분간 탈기과정을 실시하였다. 이후, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액에 물로 씻어준 후, 에틸아세테이트를 넣고 물과 포화염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축한 후 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/3 중량비)로 정제하여 메틸 2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세테이트(200 mg, 0.57 mmol, 수율 98%)를 수득하였다. 수득한 메틸 2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세테이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.62 (m, 2H).
(2) 단계 B: 메틸 2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세테이트의 제조
상기 단계 A에서 제조된 메틸 2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세테이트(200 mg, 0.57 mmol)와 3-클로로퍼벤조익산(70%, 352 mg, 1.43 mmol)을 디클로로메탄 20 ml에 녹인 후, 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 포화싸이오황산 나트륨 용액과 포화소듐 바이카보네이트 용액을 순차적으로 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 메틸 2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세테이트(150 mg, 0.39 mmol, 수율 68%)를 수득하였다. 수득한 메틸 2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세테이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 2.74 (m, 2H).
(3) 단계 C: 메틸 (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세테이트의 제조
상기 단계 B에서 제조된 메틸 2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세테이트(130 mg, 0.34 mmol), (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄설포네이트(239 mg, 0.51 mmol)와 포타슘 카보네이트(141 mg, 1.02 mmo)을 아세토나이트릴 20 ml에 녹인 후, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 메틸 (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세테이트(110 mg, 0.30 mmol, 수율 88%)를 수득하였다. 수득한 메틸 (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세테이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.59 (d, 3H).
(4) 단계 D: (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세트산의 제조
상기 단계 C에서 제조된 메틸 (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세테이트(110 mg, 0.30 mmol)와 1N 소듐 하이드록사이드 수용액 1 ml을 테트라하이드로퓨란 3 ml에 녹인 후 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 1N 염산용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(메탄올/디클로로메탄=1/9 중량비)로 정제하여 (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세트산(38 mg, 0.11 mmol, 수율 38%)를 수득하였다. 수득한 (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세트산은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (s, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.58 (d, 3H).
실시예 30: (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
하기 반응식 24에서와 같이, 단계 A 및 B의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-30의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 24]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000059
(1) 단계 A: tert-부틸 (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 실시예 29에서 제조된 화학식 1-29의 (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세트산(38 mg, 0.11 mmol), 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피나네-2,4,6-트리옥사이드(40.4 mg, 0.13 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(24 mg, 0.13 mmol)와 트리에틸아민(0.04 ml, 0.32 mmol)을 디클로로메탄 5 ml에 녹인 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 1N 염산용액을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축한 후 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=9/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(55 mg, 0.10 mmol, 수율 99%)로 수득하였다. 수득한 tert-부틸 (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.57 (d, 23H), 1.43 (s, 9H).
(2) 단계 B: (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 단계 A에서 제조된 tert-부틸 (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(55 mg, 0.10 mmol)와 트리플루오로아세트산 1 ml를 디클로로메탄 4 ml에 녹인 후, 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 감압농축하였다. 농축액에 포화 암모늄하이드록사이드 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(디클로로메탄/메탄올=9/1 중량비)로 정제하여 (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(32 mg, 0.075 mmol, 수율 75%)를 수득하였다. 수득한 (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페닐)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.57 (d, 3H).
실시예 31: ((S)-2-(5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
하기 반응식 25에서와 같이, 단계 A 내지 C의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-31의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 25]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000060
(1) 단계 A: tert-부틸 4-(2-(5-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
2,4-디클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(98 mg, 0.450 mmol), 상기 제조예 16에서 제조된 화학식 p의 tert-부틸 4-(2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤렌-2-일)피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(388 mg, 0.900 mmol), 소듐 카보네이트 용액(2M, 0.675 ml, 1.349 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(52 mg, 0.045 mmol)을 1,4-디옥산 10 ml에 녹인 후 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 물을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(5-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(140 mg, 수율 64%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-(5-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.61 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.35-3.40 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
(2) 단계 B: tert-부틸 (S)-4-(2-(5-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 A에서 제조된 tert-부틸 4-(2-(5-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(140 mg, 0.29 mmol), (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄설포네이트 (105 mg, 0.35 mmol)과 포타슘 카보네이트(120 mg, 0.87 mmoㅣ)을 아세토나이트릴 20 ml에 녹인 후 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(2-(5-(2-메틸아제티딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(135 mg, 수율 90%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 (S)-4-(2-(5-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.17 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.61 (dd, J=14.4, 6.2 Hz, 1H), 4.06-4.20 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.60 (t, J=5.3 Hz, 4H), 3.37 (dd, J=13.3, 5.5 Hz, 4H), 2.47-2.55 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 1.58 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H).
(3) 단계 C: (S)-2-(5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 단계 B에서 제조된 tert-부틸 (S)-4-(2-(5-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(135 mg, 0.259 mmol)와 트리플루오로아세트산 1 ml를 디클로로메탄 4 ml에 녹인 후 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 감압농축하였다. 감압농축액을 포화소듐 바이카보네이트 수용액으로 중화한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(메탄올/디클로로메탄=1/9 중량비)로 정제하여 (S)-2-(5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(78 mg, 수율 72%)를 수득하였다. 수득한 (S)-2-(5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.16 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.60 (dd, J=14.0, 6.2 Hz, 1H), 4.06-4.19 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.59 (td, J=9.6, 4.7 Hz, 4H), 2.79 (dt, J=22.0, 5.0 Hz, 4H), 2.46-2.55 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 1H), 1.58 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 32: (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온)의 제조
하기 반응식 26에서와 같이, 단계 A 내지 E의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-32의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 26]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000061
(1) 단계 A: 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페놀의 제조
제조예 11에서 제조된 화학식 k의 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-사이클로펜타[d]피리미딘(200 mg, 0.845 mmol), (4-하이드록시페닐)보로닉산(175 mg, 1.268 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(49 mg, 0.042 mmol)과 소듐카보네이트 용액(2M, 1.27 ml, 2.54 mmol)을 1,4-디옥산 20 ml에 녹인 후 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액에 물을 넣어 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축한 후 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/3 중량비)로 정제하여 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페놀(130 mg, 0.44 mmol, 수율 52%)를 수득하였다. 수득한 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페놀는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 3.24 (m, m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65 (m, 2H).
(2) 단계 B: tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 A에서 제조된 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페놀(130 mg, 0.44 mmol)와 상기 제조예 3에서 제조된 화학식 c의 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(203 mg, 0.66 mmol)와 포타슘 카보네이트(183 mg, 1.33 mmol)을 디메틸포름아마이드 10 ml에 녹인 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 에틸아세테이트로 녹인 후 포화염화소듐 용액으로 세척하였다. 이후, 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(160 mg, 0.31 mmol, 수율 70%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J=6.9, 2.3 Hz, 2H), 7.07 (dd, J=6.9, 1.8 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.57 (q, J=5.6 Hz, 4H), 3.39-3.44 (m, 4H), 3.18-3.22 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
(3) 단계 C: tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 B에서 제조된 tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(160 mg, 0.31 mmol)와 3-클로로퍼벤조익산(70%, 189 mg, 0.77 mmol)을 디클로로메탄 20 ml에 녹인 후, 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 포화 싸이오황산 나트륨 용액과 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 순차적으로 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(메탄올/디클로로메탄=1/9 중량비)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(141 mg, 0.26 mmol, 수율 84%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 질량분석법(MS) 측정을 통해 합성되었음을 확인하였다.
MS 552.6, 574.6 (Na+)
(4) 단계 D: tert-부틸 (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 C에서 제조된 tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(141 mg, 0.26 mmol), (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄설포네이트(173 mg, 0.37 mmol)와 포타슘 카보네이트(127 mg, 0.92 mmol)을 아세토나이트릴 20 ml에 녹인 후 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 과량의 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(95 mg, 0.18 mmol, 수율 58%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.50 (m, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.56 (d, 3H), 1.43 (s, 9H).
(5) 단계 E: (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 단계 D에서 제조된 tert-부틸 (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(95 mg, 0.18 mmol)와 트리플루오로아세트산 1 ml를 디클로로메탄 3 ml에 녹인 후, 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(7N 암모니아 메탄올 용액/디클로로메탄=1/9 중량비)로 정제하여 (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(55 mg, 0.12 mmol, 수율 69%)를 수득하였다. 수득한 (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 2.52 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.55 (d, 3H).
실시예 33: (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온)의 제조
하기 반응식 27에서와 같이, 단계 A 내지 E의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-33의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 27]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000062
(1) 단계 A: 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페놀의 제조
제조예 11에서 제조된 화학식 k의 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-사이클로펜타[d]피리미딘(200 mg, 0.845 mmol), (3-플루오로-4-하이드록시페닐)보로닉산(198 mg, 1.27 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(49 mg, 0.042 mmol)과 소듐카보네이트 용액(2M, 1.27 ml, 2.54 mmol)을 1,4-디옥산 20 ml에 녹인 후 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액에 물을 넣어 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축한 후 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/3 중량비)로 정제하여 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페놀(260 mg, 0.83 mmol, 수율 98%)를 수득하였다. 수득한 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페놀은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.8 (d, 1H), 7.72 (2H, 1H), 7.13 (t, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.66 (m, 2H).
(2) 단계 B: tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 A에서 제조된 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페놀(260 mg, 0.83 mmol)과 제조예 3에서 제조된 화학식 c의 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(307 mg, 1.00 mmol)와 포타슘 카보네이트(345 mg, 345 mmol)을 디메틸포름아마이드 10 ml에 녹인 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 에틸아세테이트로 녹인 후 포화염화소듐 용액으로 세척하였다. 이후, 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(447 mg, 0.83 mmol, 수율 100%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 질량분석법(MS) 측정으로 합성되었음을 확인하였다.
MS 538.6, 560.6 (Na+)
(3) 단계 C: tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 B에서 제조된 tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(447 mg, 0.83 mmol)와 3-클로로퍼벤조익산(70%, 512 mg, 2.08 mmol)을 디클로로메탄 20 ml에 녹인 후, 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 포화 싸이오황산 나트륨 용액과 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 순차적으로 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(메탄올/디클로로메탄=1/9 중량비)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(420 mg, 0.74 mmol, 수율 89%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 질량분석법(MS) 측정을 통해 합성되었음을 확인하였다.
MS 570.6, 592.6 (Na+)
(4) 단계 D: tert-부틸 (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 C에서 제조된 tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(420 mg, 0.74mmol), (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄설포네이트(481 mg, 1.02 mmol)와 포타슘 카보네이트(127 mg, 0.92 mmol)을 아세토나이트릴 20 ml에 녹인 후 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 과량의 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(320 mg, 0.57 mmol, 수율 77%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H), 7.66 (d, 1H). 7.13 (t, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.59-2.40 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.58 (d, 3H), 1.45 (s, 9H).
(5) 단계 E: (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 단계 D에서 제조된 tert-부틸 (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(320 mg, 0.57 mmol)와 트리플루오로아세트산 1 ml를 디클로로메탄 3 ml에 녹인 후, 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(7N 암모니아 메탄올 용액/디클로로메탄=1/9 중량비)로 정제하여 (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(150 mg, 0.33 mmol, 수율 58%)를 수득하였다. 수득한 (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플루오로페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.73 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.51 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.54 (d, 3H).
실시예 34: (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온)의 제조
하기 반응식 28에서와 같이, 단계 A 내지 E의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-34의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 28]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000063
(1) 단계 A: 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플루오로페놀의 제조
제조예 11에서 제조된 화학식 k의 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-사이클로펜타[d]피리미딘(200 mg, 0.845 mmol), (3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)보로닉산(176 mg, 1.01 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(49 mg, 0.042 mmol)과 소듐카보네이트 용액(2M, 1.27 ml, 2.54 mmol)을 1,4-디옥산 20 ml에 녹인 후 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액에 물을 넣어 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축한 후 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/3 중량비)로 정제하여 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-플루오로페놀(214 mg, 0.647 mmol, 수율 76%)를 수득하였다. 수득한 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플루오로페놀은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.66 (dd, J=16.3, 7.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.32-3.18 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 1H).
(2) 단계 B: tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 A에서 제조된 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플루오로페놀(214 mg, 0.647 mmol)과 제조예 3에서 제조된 화학식 c의 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(238 mg, 0.77 mmol)와 포타슘 카보네이트(282 mg, 2.04 mmol)을 디메틸포름아마이드 10 ml에 녹인 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 에틸아세테이트로 녹인 후 포화염화소듐 용액으로 세척하였다. 이후, 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(310 mg, 0.556 mmol, 수율 85%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J=9.2 Hz, 2H), 5.01-4.91 (m, 3H), 3.63 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.52 (d, J=35.4 Hz, 10H), 3.24 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.50 (d, J=3.1 Hz, 9H).
(3) 단계 C: tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 B에서 제조된 tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(310 mg, 0.556 mmol)와 3-클로로퍼벤조익산(70%, 288 mg, 1.67 mmol)을 디클로로메탄 20 ml에 녹인 후, 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 포화 싸이오황산 나트륨 용액과 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 순차적으로 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(메탄올/디클로로메탄=1/9 중량비)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(244 mg, 0.414 mmol, 수율 74%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.81-7.67 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.54 (d, J=8.5 Hz, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.42 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.90-2.71 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
(4) 단계 D: tert-부틸 (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 C에서 제조된 tert-부틸 4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(244 mg, 0.41 mmol), (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,2S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄설포네이트(150 mg, 0.49 mmol) 와 포타슘 카보네이트(171 mg, 1.24 mmol)을 아세토나이트릴 20 ml에 녹인 후 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 과량의 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(228 mg, 0.39 mmol, 수율 94%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.62-7.48 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.58 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.25-4.01 (m, 2H), 3.69-3.39 (m, 8H), 3.09 (d. J=3.7 Hz, 2H), 2.67-2.42 (m, 3H), 1.62-1.55 (m, 3H), 1.47 (d, J=12.8 Hz, 10H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 1H).
(5) 단계 E: (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 단계 D에서 제조된 tert-부틸 (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(0.18 mmol)와 트리플루오로아세트산 1 ml를 디클로로메탄 3 ml에 녹인 후, 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(7N 암모니아 메탄올 용액/디클로로메탄=1/9 중량비)로 정제하여 (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(139 mg, 0.2828 mmol, 수율 73%)를 수득하였다. 수득한 (S)-4-(2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) δ 7.55 (dd, J=15.3, 5.5 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.17-3.93 (m, 2H), 3.64-3.44 (m, 4H), 3.15-2.99 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 4H), 2.64-2.40 (m, 3H), 2.11-1.89 (m, 1H), 1.61-1.47 (m, 3H).
실시예 35: (S)-2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온)의 제조
하기 반응식 29에서와 같이, 단계 A 내지 E의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-35의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 29]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000064
(1) 단계 A: 2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페놀의 제조
제조예 11에서 제조된 화학식 k의 4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-사이클로펜타[d]피리미딘(200 mg, 0.845 mmol), (3-클로로-4-하이드록시페닐)보로닉산(174 mg, 1.01 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(49 mg, 0.042 mmol)과 소듐카보네이트 용액(2M, 1.27 ml, 2.54 mmol)을 1,4-디옥산 20 ml에 녹인 후 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액에 물을 넣어 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압농축한 후 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/3 중량비)로 정제하여 2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페놀(224 mg, 0.68 mmol, 수율 80%)를 수득하였다. 수득한 2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페놀은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.22-7.02 (m, 1H), 3.22 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.75-2.55 (m, 5H).
(2) 단계 B: tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 A에서 제조된 4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플루오로페놀(224 mg, 0.681 mmol)과 제조예 3에서 제조된 화학식 c의 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(251 mg, 0.81 mmol)와 포타슘 카보네이트(282 mg, 2.04 mmol)을 디메틸포름아마이드 10 ml에 녹인 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 에틸아세테이트로 녹인 후 포화염화소듐 용액으로 세척하였다. 이후, 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(333 mg, 0.59 mmol, 수율 88 %)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.72-3.55 (m, 4H), 3.57-3.46 (m, 5H), 3.46-3.34 (m, 4H), 2.88-2.70 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
(3) 단계 C: tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 B에서 제조된 tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(333 mg, 0.559 mmol)와 3-클로로퍼벤조익산(70%, 310 mg, 1.779 mmol)을 디클로로메탄 20 ml에 녹인 후, 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 포화 싸이오황산 나트륨 용액과 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 순차적으로 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(메탄올/디클로로메탄=1/9 중량비)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(329 mg, 0.566 mmol, 수율 93%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.72-3.55 (m, 4H), 3.57-3.46 (m, 5H), 3.46-3.34 (m, 4H), 2.88-2.70 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
(4) 단계 D: tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 C에서 제조된 tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(329 mg, 0.56 mmol), (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일] 메탄술포네이트(204 mg, 0.67 mmol)와 포타슘 카보네이트(232 mg, 1.68 mmol)을 아세토나이트릴 20 ml에 녹인 후 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 과량의 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(299 mg, 0.51 mmol, 수율 92%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.59 (dt, J=20.0, 6.3 Hz, 1H), 4.26-4.01 (m, 3H), 3.72-3.51 (m, 4H), 3.44 (d, J=35.1 Hz, 4H), 3.20-2.99 (m, 2H), 2.66-2.39 (m, 3H), 2.12-1.94 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 9H).
(5) 단계 E: (S)-2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 단계 D에서 제조된 tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(299 mg, 0.51 mmol)와 트리플루오로아세트산 1 ml를 디클로로메탄 3 ml에 녹인 후, 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(7N 암모니아 메탄올 용액/디클로로메탄=1/9 중량비)로 정제하여 (S)-2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(179 mg, 0.37 mmol, 수율 72%)를 수득하였다. 수득한 (S)-2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) δ 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.85-7.66 (m, 1H), 7.08-6.91 (m, 1H), 5.12-4.87 (m, 2H), 4.49 (dt, J=19.8, 6.3 Hz, 1H), 4.17-3.88 (m, 2H), 3.71-3.40 (m, 4H), 3.14-2.93 (m, 2H), 2.93-2.60 (m, 4H), 2.65-2.35 (m, 3H), 2.10-1.89 (m, 1H), 1.72-1.18 (m, 3H).
실시예 36: (S)-2-(2-(클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)-1-(1,4-디아제판-1-일)에탄-1-온)의 제조
하기 반응식 30에서와 같이, 단계 A 내지 E의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-36의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 30]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000065
(1) 단계 A: 2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페놀의 제조
상기 실시예 35의 (1)과 동일하게 실시하여 2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페놀을 제조하였다.
(2) 단계 B: tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 A에서 제조된 2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페놀(205 mg, 0.62 mmol)과 제조예 4에서 제조된 화학식 d의 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(240 mg, 0.74 mmol)와 포타슘 카보네이트(258 mg, 1.87 mmol)을 디메틸포름아마이드 10 ml에 녹인 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 에틸아세테이트로 녹인 후 포화염화소듐 용액으로 세척하였다. 이후, 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(303 mg, 0.53 mmol, 수율 85%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.90 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.78-3.11 (m, 12H), 2.76-2.57 (m, 5H), 2.03-1.81 (m, 2H), 1.60 (d, J=11.0 Hz, 6H), 1.48 (s, 6H), 1.46 (s, 4H).
(3) 단계 C: tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)-1,4-아제판-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 B에서 제조된 tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(303 mg. 0.532 mmol)와 3-클로로퍼벤조익산(70%, 189 mg, 0.77 mmol)을 디클로로메탄 20 ml에 녹인 후, 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 포화 싸이오황산 나트륨 용액과 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 순차적으로 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(메탄올/디클로로메탄=1/9 중량비)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(281 mg, 0.467 mmol, 수율 87%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J=22.3 Hz, 1H), 8.06-7.93 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.79-3.29 (m, 12H), 2.88-2.69 (m, 2H), 2.05-1.81 (m, 2H), 1.47 (d, J=10.1 Hz, 9H).
(4) 단계 D: (S)-tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 C에서 제조된 tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(281 mg, 0.24 mmol), (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]헵탄-메탄술포네이트(170 mg, 0.56 mmol)와 포타슘 카보네이트(193 mg, 1.40 mmol)을 아세토나이트릴 20 ml에 녹인 후 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 과량의 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(255 mg, 0.43 mmol, 수율 92%)를 수득하였다. 수득한 (S)-tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.26-4.04 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.66-3.42 (m, 1H), 3.44-3.27 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.67-2.48 (m, 2H), 2.02 (d, J=49.4 Hz, 4H), 1.61 (d, J=6.4 Hz, 5H), 1.47 (d, J=9.5 Hz, 12H).
(5) 단계 E: (S)-2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)-1-(1,4-디아제판-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 단계 D에서 제조된 (S)-tert-부틸 4-(2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)아세틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(255 mg, 0.43 mmol)와 트리플루오로아세트산 1 ml를 디클로로메탄 3 ml에 녹인 후, 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액에 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(7N 암모니아 메탄올 용액/디클로로메탄=1/9 중량비)로 정제하여 (S)-2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(190 mg, 0.368 mmol, 수율 90%)를 수득하였다. 수득한 (S)-2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)-1-(1,4-디아제판-1-일)에탄-1-온은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) δ 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J=9.5 Hz, 2H), 4.57 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.19-3.98 (m, 2H), 3.75-3.57 (m, 4H), 3.14 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J=5.3 Hz, 1H), 2.97-2.79 (m, 3H), 2.66-2.43 (m, 3H), 2.05 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.94 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.80 (t, J=5.8 Hz, 1H), 1.57 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 37: (S)-2-((5-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온)의 제조
하기 반응식 31에서와 같이, 단계 A 내지 C의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-37의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 31]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000066
(1) 단계 A: tert-부틸 4-(2-((5-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(317 mg, 1.18 mmol), 제조예 17에서 제조된 tert-부틸 4-(2-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤렌-2-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(792 mg, 1.77 mmol), 포타슘 카보네이트(489 mg, 3.54 mmol)을 1,2-디메톡시에탄/물 20 ml(4/1 중량비)에 녹인 후, 5분간 탈기과정을 실시하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드디클로로메탄 복합체(48 mg, 0.059 mmol)을 넣고 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 포화 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(디클로로메탄/메탄올=19/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-((5-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(367 mg, 0.66 mmol, 수율 56%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-((5-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.45 (d, J=24.1 Hz, 8H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.87-2.67 (m, 2H), 1.41 (d, J=12.8 Hz, 9H).
(2) 단계 B: tert-부틸 (S)-4-(2-((5-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 A에서 제조된 tert-부틸 4-(2-((5-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(367 mg, 0.66 mmol), (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄설포네이트(241 mg, 0.79 mmol), 포타슘 카보네이트(274 mg, 1.98 mmol)을 아세토나이트릴 20 ml에 녹인 후, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 감압농축액에 에틸아세테이트를 넣고 포화 염화소듐 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(2-((5-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(332 mg, 0.60 mmol, 수율 91%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 (S)-4-(2-((5-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.71-4.47 (m, 1H), 4.10 (dd, J=21.8, 2.1 Hz, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.48 (d, J=30.5 Hz, 6H), 3.09 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.58 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H).
(3) 단계 C: (S)-2-((5- (7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 단계 B에서 제조된 tert-부틸 (S)-4-(2-((5-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(332 mg, 0.60 mmol)와 트리플루오로아세트산 2 ml를 디클로로메탄 20 ml에 녹인 후, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 감압농축액에 포화 암모늄 수용액을 넣은 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(7N 암모니아 메탄올 용액/디클로로메탄=1/10 중량비)로 정제하여 (S)-2-((5- (7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(230 mg, 0.51 mmol, 수율 84%)를 수득하였다. 수득한 (S)-2-((5- (7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) δ 8.72 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.57 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.19-3.98 (m, 2H), 3.55 (d. J=4.9 Hz, 4H), 3.13 (d, J=4.6 Hz, 2H), 2.96-2.75 (m, 4H), 2.66-2.44 (m, 3H), 2.05 (d, J=9.8 Hz, 1H), 1.57 (d, J=6.1 Hz, 3H).
실시예 38: (S)-2-((3-클로로-5-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온)의 제조
하기 반응식 32에서와 같이, 단계 A 내지 C의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-38의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 32]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000067
(1) 단계 A: tert-부틸 4-(2-((3-클로로-5-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
4-클로로-7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘(260 mg, 0.97 mmol), 제조예 18에서 제조된 tert-부틸 4-(2-((3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤렌-2-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(776 mg, 1.61 mmol), 포타슘 카보네이트(416 mg, 3.00 mmol)을 1,2-디메톡시에탄/물 20 ml(4/1 중량비)에 녹인 후, 5분간 탈기과정을 실시하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드디클로로메탄 복합체(41 mg, 0.05 mmol)을 넣고 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 포화 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(디클로로메탄/메탄올=19/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-((3-클로로-5-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(560 mg, 0.95 mmol, 수율 98%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-((3-클로로-5-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 질량분석법(MS) 측정을 통해 합성되었음을 확인하였다.
MS 588.0, 610.0 (Na+)
(2) 단계 B: tert-부틸 (S)-4-(2-((3-클로로-5-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 A에서 제조된 tert-부틸 4-(2-((3-클로로-5-(7,7-디플루오로-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(560 mg, 0.95 mmol), (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)- 7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄술포네이트(490 mg, 1.62 mmol), 포타슘 카보네이트(525 mg, 3.80 mmol) 을 아세토나이트릴 20 ml에 녹인 후, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 감압농축액에 에틸아세테이트를 넣고 포화 염화소듐 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(2-((3-클로로-5-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(299 mg, 0.51 mmol, 수율 54%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 (S)-4-(2-((3-클로로-5-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.59 (td, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.70-3.37 (m, 8H), 3.09 (d, J=3.1 Hz, 2H), 2.68-2.40 (m, 3H), 1.53-1.41 (m, 9H).
(3) 단계 C: (S)-2-((3-클로로-5- (7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 단계 B에서 제조된 tert-부틸 (S)-4-(2-((3-클로로-5-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(299 mg, 0.52 mmol), 트리플루오로아세트산 2 ml를 디클로로메탄 20 ml에 녹인 후, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 감압농축액에 포화 암모늄 수용액을 넣은 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(7N 암모니아 메탄올 용액/디클로로메탄=1/10 중량비)로 정제하여 (S)-2-((3-클로로-5- (7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(214 mg, 0.44 mmol, 수율 86%)를 수득하였다. 수득한 (S)-2-((3-클로로-5-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, MeOD) δ 8.62 (s, 1H), 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.30-5.19 (m, 2H), 4.58 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.21 -3.98 (m, 2H), 3.56 (d, J=4.3 Hz, 4H), 3.14 (d, J=3.1 Hz, 2H), 2.97-2.74 (m, 4H), 2.68-2.44 (m, 3H), 2.20-1.98 (m, 1H), 1.57 (d, J=6.1 Hz, 3H).
실시예 39: (S)-2-((5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
하기 반응식 33에서와 같이, 단계 A 내지 C의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-39의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 33]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000068
(1) 단계 A: tert-부틸 4-(2-((5-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
2,4-디클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(456 mg, 2.10 mmol), 제조예 17에서 제조된 tert-부틸 4-(2-((5- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤렌-2-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(1128 mg, 2.52 mmol), 소듐 카보네이트(2M, 3.15 ml, 6.30 mmol)을 1,4-디옥산 20 ml에 녹인 후, 5분간 탈기과정을 실시하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(44 mg, 0.063 mmol)을 넣고 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 포화 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 tert-부틸 4-(2-((5-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(976 mg, 1.945 mmol, crude)를 수득하여 별도의 정제 과정 없이 이후 반응을 진행하였다.
(2) 단계 B: tert-부틸 (S)-4-(2-((5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 A에서 제조된 tert-부틸 4-(2-((5-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(976 mg, 1.945 mmol), (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보난-1-일]메탄설포네이트(708 mg, 2.334 mmol), 포타슘 카보네이트(274 mg, 1.98 mmol)을 아세토나이트릴 20 ml에 녹인 후, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 감압농축액에 에틸아세테이트를 넣고 포화 염화소듐 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(2-((5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(558 mg, 1.041 mmol, 수율 53%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 (S)-4-(2-((5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.62 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.10-4.19 (m, 2H), 3.47-3.64 (m, 8H), 2.52 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.60 (d, J=7.6 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H).
(3) 단계 C: (S)-2-((5-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 단계 B에서 제조된 tert-부틸 (S)-4-(2-((5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(558 mg, 1.040 mmol), 트리플루오로아세트산 2 ml를 디클로로메탄 20 ml에 녹인 후, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 감압농축액에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 넣은 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(7N 암모니아 메탄올 용액/디클로로메탄=1/10 중량비)로 정제하여 (S)-2-((5- 2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(230 mg, 0.528 mmol, 수율 50%)를 수득하였다. 수득한 (S)-2-((5- 2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.62 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.08-4.21 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.93 (d, J=24.7 Hz, 4H), 2.53 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 1H), 2.03-2.08 (m, 1H), 1.61 (d, J=5.8 Hz, 3H).
실시예 40: (S)-2-((5-(5-메틸-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
하기 반응식 34에서와 같이, 단계 A 내지 C의 과정을 순차적으로 실시하여 화학식 1-40의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 34]
Figure PCTKR2022021153-appb-img-000069
(1) 단계 A: tert-부틸 4-(2-((5-(2-클로로-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
2,4-디클로로-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(253 mg, 1.095 mmol), 제조예 17에서 제조된 tert-부틸 4-(2-((5- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤렌-2-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(588 mg, 1.314mmol), 소듐 카보네이트(2M, 1.64 ml, 3.29 mmol)을 1,4-디옥산 20 ml에 녹인 후, 5분간 탈기과정을 실시하였다. 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)(23 mg, 0.033 mmol)을 넣고 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 포화 염화소듐 수용액으로 씻어준 후, 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(디클로로메탄/메탄올=2/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-((5-(2-클로로-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(275 mg, 0.533 mmol, 수율 48%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 4-(2-((5-(2-클로로-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J=1.8 HZ, 1H), 7.91 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.44-3.60 (m, 8H), 2.50 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).
(2) 단계 B: tert-부틸 (S)-4-(2-((5-(5-메틸-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 A에서 제조된 tert-부틸 4-(2-((5-(2-클로로-5-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(0.533 mmol), (2S)-2-메틸아제티딘[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노보란--1-일]메탄설포네이트(0.64 mmol), 포타슘 카보네이트(221 mg, 1.60 mmol)을 아세토나이트릴 20 ml에 녹인 후, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 감압농축액에 에틸아세테이트를 넣고 포화 염화소듐 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(에틸아세테이트/헥산=1/1 중량비)로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(2-((5-(5-메틸-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(232 mg, 0.42 mmol, 수율 79%)를 수득하였다. 수득한 tert-부틸 (S)-4-(2-((5-(5-메틸-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트는 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.98-4.12 (m, 2H), 3.56 (m, 8H), 2.50-2.34 (1H), 2.02 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
(3) 단계 C: (S)-2-((5-(5-메틸-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
상기 단계 B에서 제조된 tert-부틸 (S)-4-(2-((5-(5-메틸-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트(0.60 mmol), 트리플루오로아세트산 2 ml를 디클로로메탄 20 ml에 녹인 후, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응용액을 감압농축하였다. 감압농축액에 포화 암모늄 수용액을 넣은 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 감압농축액을 컬럼 크로마노그래피(7N 암모니아 메탄올 용액/디클로로메탄=1/10 중량비)로 정제하여 (S)-2-((5-(5-메틸-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(95.4 mg, 0.212 mmol, 수율 50%)를 수득하였다. 수득한 (S)-2-((5-(5-메틸-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온은 1H NMR 분석을 통해 합성되었음을 확인하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.50 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.96-4.10 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.89 (m, 4H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.25 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.96-2.06 (m, 1H), 1.52 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실험예: 케토헥소카이네이즈 저해제 in vitro 활성 측정
대장균에서 케토헥소카이네이즈(KHK)를 발현하고 His tag를 이용하여 정제하였다. 정제된 KHK의 활성을 측정하기 위해 BellBrook Labs의 Transcreener ADP2 TR-FRET Red Asssay kit를 이용하였다. 적정 농도의 KHK 단백질과 ATP, 과당(fructose)이 포함된 용액을 15분 반응시킨 후 TR-FRET을 이용, 생성된 ADP의 양을 측정하는 방법을 사용하였다. 케토헥소카이네이즈(KHK) 저해제의 활성을 보기 위해서는 케토헥소카이네이즈(KHK)와 적정 농도의 저해제를 30분간 우선 반응시킨후 그 다음 케토헥소카이네이즈(KHK)의 기질이 포함된 용액과 15분 반응시켰다. 그리고 TR-FRET을 위한 반응을 1시간 시킨 후 PerkinElmer의 Envision기기를 이용하여 형광을 측정하였다. BellBrook Lab에서 발행한 TR-FRET의 optimization 절차에 따라 Envision기기의 설정값을 결정하였다.
케토헥소카이네이즈(KHK) 저해제의 각 농도별 결과 값은 665nm 파장과 615nm 파장의 비율로 결정된다. 각 저해제의 농도별 665/615 비율 값은 ADP 표준곡선(standard curve)을 바탕으로 ADP 농도로 환산하였고, 통계 소프트웨이 (Prizm)에서 모리슨 방정식(Morrison equation)을 사용하여 저해 활성 Ki값을 구하였다. 한편, Ki 값은 저해제와 효소의 결합 친화성(binding affinity)을 나타내는 값으로, 낮은 값일수록 좋은 저해 활성을 나타냄을 의미한다.
구분 실시예
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Ki C D D C C B D D D D D C D C
구분 실시예
15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Ki D D D D D D D B C C D D C C
구분 실시예
29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
Ki C D D C C D D D D D D D
상기 표 1에서, A≥1μM, B=1~0.1μM, C=0.1~0.01μM, D≤0.01μM을 나타낸다. 상기 표 1의 결과를 통해, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 실시예 40의 화합물이 케토헥소카이네이즈에 대해 우수한 저해활성을 가짐을 확인할 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022021153-appb-img-000070
    상기 화학식 1에서,
    A는 비치환되거나 C1~C3의 알킬기 또는 카보닐기로 치환된 C3~C8의 헤테로사이클로알킬기, 또는
    Figure PCTKR2022021153-appb-img-000071
    이고,
    X 및 Y는 서로 독립적으로 N 또는 C-Ra이고,
    Ra는 수소 또는 할로겐기이고,
    Z는 직접결합, C1~C3의 알킬렌기, -O- 또는 -C(O)-이고,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐기, 또는 비치환되거나 1 내지 5개의 할로겐기로 치환된 C1~C3의 알킬기이거나, 또는 R1 및 R2는 서로 연결되어 비치환되거나 1 내지 3개의 할로겐기로 치환된 C3~C6의 지방족고리기 또는 비치환되거나 1 내지 3개의 할로겐기로 치환된 C3~C6의 헤테로사이클로알킬기를 형성하고,
    R3는 -(CR4R5)n-B-R6이고,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 C1~C3의 알킬기이고,
    n은 0 내지 3의 정수이고,
    B는 직접결합, -C(O)-, 또는 -S(O)2-이고,
    R6는 히드록시기, 또는 비치환되거나 C1~C3의 알킬기, 카보닐기 또는 C1~C3의 알킬카보닐기로 치환된 N을 포함하는 C3~C7의 헤테로사이클로알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서,
    A가 헤테로사이클로알킬기인 경우, A는 하기 화학식 1a 또는 화학식 1b로 표시되는 치환기인 것인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체:
    [화학식 1a]
    Figure PCTKR2022021153-appb-img-000072
    상기 화학식 1a에서,
    X 및 Y는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고,
    Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 C1~C3의 알킬렌기이고,
    Rc는 C1~C3의 알킬기 또는 카보닐기이고,
    m은 0 또는 1이며,
    [화학식 1b]
    Figure PCTKR2022021153-appb-img-000073
    상기 화학식 1b에서,
    Rd는 직접결합 또는 CH2이다.
  3. 제1항에 있어서,
    A가
    Figure PCTKR2022021153-appb-img-000074
    인 경우
    상기 화학식 1에서,
    X 및 Y는 서로 독립적으로 N 또는 C-Ra이고,
    Ra는 수소 또는 할로겐기이고,
    Z는 C1~C3의 알킬렌기 또는 -O-이고,
    R1 및 R2는 서로 연결되어 비치환되거나 1 내지 3개의 할로겐기로 치환된 C3~C6의 지방족고리기를 형성하고,
    R3는 -(CR4R5)n-A-R6이고,
    R4 및 R5는 수소이고,
    n은 0 내지 3의 정수이고,
    A는 -C(O)-이고,
    R6는 히드록시기, 또는 비치환되거나 C1~C3의 알킬기로 치환된 N을 포함하는 C4~C6의 헤테로사이클로알킬기인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체.
  4. 제1항에 있어서,
    A가
    Figure PCTKR2022021153-appb-img-000075
    인 경우
    상기 화학식 1에서,
    X는 N이고,
    Y는 CRa이고, 여기에서 Ra는 수소이고,
    Z는 C1~C3의 알킬렌기 또는 -O-이고,
    R1은 1 내지 3개의 할로겐기로 치환된 C1~C3의 알킬기이고,
    R2는 수소 또는 C1~C3의 알킬기이고,
    R3는 -(CR4R5)n-A-R6이고,
    R4 및 R5는 수소이고,
    n은 0 내지 3의 정수이고,
    A는 -C(O)-이고,
    R6는 비치환되거나 C1~C3의 알킬기로 치환된 N을 포함하는 C4~C6의 헤테로사이클로알킬기인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 할로겐기는 F 또는 Cl인 것인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 군에서 선택되는 하나 이상인 것인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체:
    (S)-2-((1-(2-(2-메틸아제티딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (S)-2-((1-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아제테딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에틴-1-온;
    (S)-2-((1-(7,7-디플루오로-2-(2-(메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사사이클로펜[d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (S)-2-((1-(8,8-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    2-(((2S,3R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-메틸아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    2-(((S)-1-(2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리디민-4-일)피롤리딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    2-(((S)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1온;
    2-(((R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1온;
    2-((R)-1-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1온;
    (S)-2-((1-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-상사이클로페[d]피리미딘-4-일)피페리진-4-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (S)-2-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (S)-2-(4-(5-클로로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (S)-2-(4-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(2-옥소-2-(피페라진-1-일)에틸)피페라진-2-온;
    (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-상사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-1-모폴리노에탄-1-온;
    (S)-1-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(피페라진-1-일)프로판-1,3-디온;
    (S)-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-1-(2-옥소-2-(피페라진-1-일)에틸)피페라진-2-온;
    (S)-2(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]-피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-온;
    4-(2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)아세틸)피페라진-2-온;
    2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜탄[d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)에탄-1-온;
    2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-5,8-디하이드로-6H-피라졸[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    7,7-디플루오로-2-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-4-((1R,5S,6S)-6-((피페라진-1-일설포닐)메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘;
    (S)-2-((1-(5-메틸-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-일)아제티딘-3-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (S)-2-((1-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (S)-2-((1-(5-메틸-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]-피리미딘-4―일)페닐)아세트산;
    (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]-피리미딘-4―일)페닐)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (S)-2-(5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2-플로오로페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (S)-2-(4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)-2,6-디플로오로페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (S)-2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (S)-2-(2-클로로-4-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)페녹시)-1-(1,4-디아제판-1-일)에탄-1-온;
    (S)-2-((5-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (S)-2-((3-클로로-5-(7,7-디플루오로-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (S)-2-((5-(2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (S)-2-((5-(5-메틸-2-(2-메틸아제티딘-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-1-(피페라진-1-일)에탄-1-온.
  7. 제1항에 있어서,
    케토헥소카이네이즈(ketohexokinase, KHK) 저해제인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체.
  8. 제1항에 있어서,
    대사성 질환의 예방 또는 치료에 사용하는 것인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체.
  9. 제1항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 유효성분으로 포함하는 케토헥소카이네이즈(ketohexokinase, KHK) 저해제용 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 대사성 질환이 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간염, 또는 지방성 간염인 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 대사성 질환이 비알콜성 지방간염인 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  13. 유효성분으로서 제1항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 비알콜성 지방간염, 지방성 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  14. 제1항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 비알콜성 지방간염을 포함하는 대사성 질환을 치료하는 방법.
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