MD3360558T2

MD3360558T2 - Compoziții care cuprind tulpini bacteriene

Info

Publication number: MD3360558T2
Application number: MDE20190324T
Authority: MD
Inventors: Imke Elisabeth MULDER; Amy Beth HOLT; Seanin Marie Mccluskey; Grainne Clare Lennon; Suaad Ahmed
Original assignee: 4D Pharma Res Ltd
Priority date: 2015-11-23
Filing date: 2016-11-23
Publication date: 2020-10-31
Also published as: JP2022058598A; RS60618B1; TW202228740A; IL259024A; CO2018005198A2; MA40755B1; TWI746486B; PL3209309T3; US20200000858A1; CN108495642B; SG11201804211YA; MD3209309T2; ZA201802794B; PT3209309T; ME03816B; GB201520638D0; MA52860A; AU2018226438B2; CA3005794A1; MA44890A

Abstract

Invenţia furnizează compoziţii cuprinzȃnd tulpini bacteriene pentru tratamentul şi prevenirea bolilor inflamatorii şi autoimune.

Description

DOMENIUL TEHNIC

Această invenţie se referă la compoziţiile care conţin tulpini bacteriene izolate din tractul digestiv al mamiferelor şi utilizarea unor astfel de compoziţii în tratamentul bolilor.

BAZELE INVENŢIEI

Se crede că intestinul uman este steril in utero, dar este expus la o mare varietate de microbi materni şi de mediu imediat după naştere. Apoi, apare o perioadă dinamică de colonizare şi succesiune microbiană, care este influenţată de factori cum ar fi modul de livrare, mediul, dieta şi genotipul gazdei, toate acestea având impact asupra compoziţiei microbiotei intestinale, în special în timpul vieţii timpurii. Ulterior, microbiota se stabilizează şi devine adultă [1]. Microbiota intestinală umană conţine mai mult de 500-1000 de filotipuri diferite aparţinând în principal la două diviziuni bacteriene majore, Bacteroidetes şi Firmicutes [2]. Relaţiile simbiotice de succes care decurg din colonizarea bacteriană a intestinului uman au dus la o mare varietate de funcţii metabolice, structurale, de protecţie şi alte beneficii. Activităţile metabolice îmbunătăţite ale intestinului colonizat asigură că alte componente dietetice indigerabile sunt degradate, cu eliberarea de produse secundare care asigură o sursă importantă de nutrimente pentru gazdă. În mod similar, importanţa imunologică a microbiotei intestinale este bine recunoscută şi este exemplificată în cazul animalelor fără germeni care au un sistem imunitar afectat care este reconstituit funcţional după introducerea bacteriilor comensale [3-5].

Schimbările dramatice ale compoziţiei microbiotei au fost documentate în tulburările gastrointestinale, cum ar fi boala inflamatorie intestinală (IBD). De exemplu, nivelurile de bacterii Clostridium din grupul XIVa sunt reduse la pacienţii cu IBD, în timp ce numărul de E coli este crescut, ceea ce sugerează o schimbare a echilibrului simbioţilor şi patobionţilor în intestin [6-9]. Interesant, această disbioză microbiană este, de asemenea, asociată cu dezechilibre în populaţiile de celule T efectoare.

Ca o recunoaştere a efectului pozitiv potenţial pe care anumite tulpini bacteriene îl pot avea asupra intestinului animal, au fost propuse diferite tulpini pentru utilizarea în tratamentul diferitelor boli (vezi, de exemplu, [10-13]). De asemenea, anumite tulpini, inclusiv cele mai multe tulpini de Lactobacillus şi Bifidobacterium au fost propuse pentru a fi utilizate în tratarea diferitelor boli inflamatorii şi autoimune care nu sunt direct legate de intestine (vezi [14] şi [15] pentru discuţii). Cu toate acestea, relaţia dintre diferite boli şi diferite tulpini bacteriene şi efectele precise ale anumitor tulpini bacteriene asupra intestinului şi la nivel sistemic şi asupra oricăror tipuri de boli specifice sunt slab caracterizate.

S-a găsit că fragmente de perete celular de la Streptococcus pyogenes, Lactobacillus casei şi diferite tulpini de Eubacterium, incluzând E. contortum, induc poliartrită cronică şi inflamaţie a articulaţiei (vezi [16]).

Există o cerinţă în domeniu pentru noi metode de tratare a bolilor inflamatorii şi autoimune. Există, de asemenea, o cerinţă pentru ca efectele potenţiale ale bacteriilor intestinale să fie caracterizate astfel încât să poată fi dezvoltate noi terapii care utilizează bacterii intestinale.

REZUMATUL INVENŢIEI

Inventatorii au dezvoltat noi terapii pentru tratarea şi prevenirea bolilor inflamatorii şi autoimune. În particular, inventatorii au dezvoltat noi terapii pentru tratarea şi prevenirea bolilor şi condiţiilor mediate de IL-17 sau de calea Th17. În particular, inventatorii au găsit că tulpinile bacteriene din genul Eubacterium pot fi eficiente pentru tratarea şi prevenirea bolilor şi afecţiunilor mediate de IL17 sau de calea Th17. Aşa cum s-a descris în exemple, administrarea orală a compoziţiilor cuprinzând Eubacterium contortum poate reduce severitatea răspunsului inflamator, incluzând răspunsul inflamator Th17, în modele la şoarece de uveită.

Prin urmare, într-o primă realizare, invenţia furnizează o compoziţie cuprinzând o tulpină bacteriană din genul Eubacterium, pentru utilizare într-o metodă de tratare sau prevenire a unei boli sau afecţiuni mediate de IL17 sau de calea Th17. Inventatorii au identificat că tratamentul cu tulpini bacteriene din această specie poate oferi beneficii clinice în modele la şoarece de boli inflamatorii şi autoimune mediate de IL-17 şi calea Th17, poate reduce nivelurile de citokine care sunt o parte din calea Th17, incluzând IL-17, şi poate atenua răspunsul inflamator Th17.

În realizări particulare, invenţia furnizează o compoziţie cuprinzând o tulpină bacteriană din genul Eubacterium, pentru utilizare într-o metodă de tratare sau prevenire a unei boli sau afecţiuni selectate din grupul constând din: uveită; cancer, cum ar fi cancer la sân, cancer pulmonar, cancer hepatic, cancer la colon, sau cancer ovarian; scleroză multiplă; artrită, cum ar fi artrită reumatoidă, osteoartrită, artrită psoriazică, sau artrită idiopatică juvenilă; neuromielită optică (boală Devic); spondilită anchilozantă; spondiloartrită; psoriazis; lupus eritematos sistemic; boală inflamatorie intestinală, cum ar fi boală Crohn sau colită ulcerativă; boală celiacă; astm, cum ar fi astm alergic sau astm neutrofilic; boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC); sclerită; vasculită; boală Behcet; ateroscleroză; dermatită atopică; emfizem; parodontită; rinită alergică; şi respingerea alogrefei. Efectul arătat pentru tulpinile bacteriene din genul Eubacterium asupra răspunsului inflamator Th17 şi asupra bolilor mediate de IL-17 şi calea Th17 poate furniza beneficii terapeutice pentru alte boli şi condiţii mediate de IL-17 şi calea Th17, cum ar fi cele listate mai sus.

În realizări în special preferate, invenţia furnizează o compoziţie cuprinzând o tulpină bacteriană din genul Eubacterium, pentru utilizare într-o metodă de tratare sau prevenire a uveitei, cum ar fi uveită posterioară. Inventatorii au identificat că tratamentul cu tulpini Eubacterium poate reduce incidenţa bolii şi severitatea bolii într-un model la şoarece de uveită şi poate preveni sau reduce deteriorarea retinei. În realizările preferate, invenţia furnizează o compoziţie cuprinzând o tulpină bacteriană din specia Eubacterium contortum, pentru utilizare în tratarea uveitei. Compoziţiile care utilizează Eubacterium contortum pot fi în special eficiente pentru tratarea uveitei.

În alte realizări preferate, invenţia furnizează o compoziţie care cuprinde o tulpină bacteriană din genul Eubacterium, pentru utilizare într-o metodă de tratare sau prevenirea a astmului, cum ar fi astm neutrofilic sau astm alergic. Tratamentul cu tulpini Eubacterium poate reduce recrutarea neutrofilelor şi eozino-filelor în plămâni, care poate ajuta tratamentul sau prevenirea astmului. În anumite realizări, compoziţia este pentru utilizare într-o metodă de tratare sau prevenire a astmului neutrofilic sau a astmului eozinofilic. Compoziţiile invenţiei pot fi în special eficiente pentru tratarea sau prevenirea astmului neutrofilic şi astmului eozinofilic. Într-adevăr, în anumite realizări, compoziţia este pentru utilizare într-o metodă de reducerea a răspunsului inflamator neutrofilic în tratamentul sau prevenirea astmului, sau compoziţia este pentru utilizare într-o metodă de reducere a unui răspuns inflamator eozinofilic în tratamentul sau prevenirea astmului. În realizările preferate, invenţia furnizează o compoziţie care cuprinde o tulpină bacteriană din specia Eubacterium contortum pentru utilizare în tratamentul astmului, şi în particular a astmului eozinofilic sau alergic. De asemenea, Eubacterium contortum poate avea un efect în special pronunţat asupra neutrofilelor în modele de astm şi tratamentul cu Eubacterium contortum poate fi în special eficient pentru tratarea astmului neutrofilic.

În alte realizări preferate, invenţia furnizează o compoziţie cuprinzând o tulpină bacteriană din genul Eubacterium, pentru utilizare într-o metodă de tratare sau prevenire a artritei reumatoide. Tratamentul cu tulpini Eubacterium poate furniza beneficii clinice într-un model la şoarece de artrită reumatoidă şi reduce umflarea articulaţiilor. În realizările preferate, invenţia furnizează o compoziţie cuprinzând o tulpină bacteriană din specia Eubacterium contortum, pentru utilizare în tratamentul artritei reumatoide. Compoziţiile care utilizează Eubacterium contortum pot fi în special eficiente pentru tratarea artritei reumatoide.

În alte realizări preferate, invenţia furnizează o compoziţie cuprinzȃnd o tulpină bacteriană din genul Eubacterium, pentru utilizare într-o metodă de tratare sau prevenire a sclerozei multiple. Tratamentul cu tulpini Eubacterium poate reduce incidenţa bolii şi severitatea bolii într-un model la şoarece de scleroză multiplă. În realizările preferate, invenţia furnizează o compoziţie cuprinzând o tulpină bacteriană din specia Eubacterium contortum, pentru utilizare în tratamentul sclerozei multiple. Compoziţiile care utilizează Eubacterium contortum pot fi în special eficiente pentru tratarea sclerozei multiple.

În alte realizări preferate, invenţia furnizează o compoziţie cuprinzȃnd o tulpină bacteriană din genul Eubacterium, pentru utilizare într-o metodă de tratare sau prevenire a cancerului, cum ar fi cancer la sân, plămân sau cancer hepatic. Compoziţiile care cuprind o tulpină bacteriană din genul Eubacterium pot reduce creşterea tumorii în modele la şoarece de cancer la sân, plămân şi hepatic. În anumite realizări, compoziţia este pentru utilizare într-o metodă de reducere a dimensiunii tumorii sau prevenire a creşterii tumorii în tratamentul cancerului. În anumite realizări, invenţia furnizează o compoziţie cuprinzȃnd o tulpină bacteriană din specia Eubacterium contortum, pentru utilizare în tratamentul cancerului.

În anumite realizări, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare într-o metodă de reducere a producerii IL-17 sau reducere a diferenţierii celulei Th17 în tratamentul sau prevenirea bolilor sau afecţiunilor mediate de IL-17 sau de calea Th17. În particular, compoziţiile invenţiei pot fi utilizate în reducerea producerii IL-17 sau reducerea diferenţierii celulei Th17 în tratamentul sau prevenirea astmului, artritei reumatoide, sclerozei multiple, uveitei sau cancerului. Preferabil, invenţia furnizează compoziţii cuprinzând o tulpină bacteriană din genul Eubacterium contortum, pentru utilizare în reducerea producerii IL-17 sau reducerea diferenţierii celulei Th17 în tratamentul sau prevenirea astmului, artritei reumatoide, sclerozei multiple, uveitei sau cancerului.

În anumite realizări, compoziţia este pentru utilizare la un pacient cu niveluri ridicate de IL-17 sau celule Th17. Efectul arătat pentru tulpini Eubacterium asupra uveitei, care este puternic asociat cu răspunsul inflamator Th17, înseamnă că tulpinile Eubacterium pot fi în special benefice pentru astfel de pacienţi.

În realizările preferate ale invenţiei, tulpina bacteriană din compoziţie este de Eubacterium contortum. Se pot utiliza de asemenea tulpini strȃns înrudite, cum ar fi tulpinile bacteriene care au o secvenţă rARN 16S care este cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% identică cu secvenţă rARN 16S a tulpinii bacteriene de Eubacterium contortum. Preferabil, tulpina bacteriană are o secvenţă rARN 16S care este cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identică cu SEQ ID NO:1, 2, 3 sau 4. Preferabil, identitatea de secvenţă este cu SEQ ID NO:4. Preferabil, tulpina bacteriană pentru utilizare în invenţie are secvenţa rARN 16S reprezentată prin SEQ ID NO:4.

În anumite realizări, compoziţia invenţiei este pentru administrare orală. Administrarea orală a tulpinilor invenţiei poate fi eficientă pentru tratarea bolilor şi condiţiilor mediate de calea IL-17 sau Th17. De asemenea, administrarea orală este convenabilă pentru pacienţi şi practicieni şi permite livrare la şi / sau colonizare parţială sau totală a intestinului.

În anumite realizări, compoziţia conform invenţiei cuprinde unul sau mai mulţi excipienţi sau vehicule acceptabile farmaceutic.

În anumite realizări, compoziţia conform invenţiei cuprinde o tulpină bacteriană care a fost liofilizată. Liofilizarea este o tehnică eficientă şi convenabilă pentru prepararea compoziţiilor stabile care permit livrarea de bacterii.

În anumite realizări, invenţia furnizează un produs alimentar cuprinzând compoziţia descrisă mai sus.

În anumite realizări, invenţia furnizează o compoziţie de vaccin cuprinzând compoziţia descrisă mai sus.

În plus, invenţia furnizează o metodă de tratare sau prevenire a unei boli sau afecţiuni mediate de IL-17 sau de calea Th17, cuprinzând administrarea unei compoziţii care cuprinde o tulpină bacteriană din genul Eubacterium.

În dezvoltarea invenţiei de mai sus, inventatorii au identificat şi caracterizat o tulpină bacteriană care este deosebit de utilă pentru terapie. Tulpina de Eubacterium contortum conform invenţiei este dovedită a fi eficientă pentru tratarea bolilor descrise aici, cum ar fi uveită. De aceea, într-un alt aspect, invenţia furnizează o celulă dintr-o tulpină de Eubacterium contortum MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689) sau dintr-un derivat al acesteia. Invenţia furnizează, de asemenea, compoziţii cuprinzând astfel de celule sau culturi de astfel de celule, biologic pure. Invenţia furnizează, de asemenea, o celulă din tulpina Eubacterium contortum MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689), pentru utilizare în terapie, în particular pentru bolile descrise aici.

SCURTĂ DESCRIERE A DESENELOR

Figura 1: Model la şoarece de uveită - Scoruri TEFI în grupul de control. Datele sunt prezentate ca Medie ± SEM.

Figura 2: Model la şoarece de uveită - Scoruri TEFI în Ziua 28. Datele sunt prezentate ca Medie Medie ± SEM.

DESCRIEREA INVENŢIEI

Tulpini bacteriene

Compoziţiile conform invenţiei cuprind o tulpină bacteriană din genul Eubacterium. Exemplele demonstrează că bacteriile din acest gen sunt utile pentru tratarea sau prevenirea uveitei şi bolilor şi condiţiilor mediate de calea IL-17 sau Th17. Tulpinile bacteriene preferate sunt din specia Eubacterium contortum.

Invenţia furnizează o Eubacterium de exemplu, o Eubacterium contortum, pentru utilizare în terapie, de exemplu, pentru utilizare în tratarea sau prevenirea unei boli inflamatorii şi/sau autoimune. Similar, invenţia furnizează o compoziţie cuprinzȃnd o tulpină bacteriană din genul Eubacterium, de exemplu o Eubacterium contortum, pentru utilizare în terapie, de exemplu, pentru utilizare în tratamentul sau prevenirea unei boli inflamatorii şi/sau autoimune. În anumite realizări, compoziţiile invenţiei cuprind Eubacterium, de exemplu o Eubacterium contortum, şi nu conţin nici un alt gen de bacterie. În anumite realizări, compoziţiile invenţiei cuprind o singură specie de Eubacterium, de exemplu, o Eubacterium contortum, şi nu conţin nici o altă specie bacteriană. În anumite realizări, compoziţiile invenţiei cuprind o singură tulpină de Eubacterium, de exemplu, de Eubacterium contortum şi nu conţin nici o altă tulpină sau specie bacteriană.

Exemple de specii de Eubacterium pentru utilizare în invenţie includ Eubacterium contortum, Eubacterium fissicatena, Eubacterium limosum, Eubacterium rectale şi Eubacterium aerofaciens. Eubacterium sunt tije gram pozitive, obligatoriu anaerobe, care nu formează spori care nu produc acid propionic sau acid lactic ca produs acid major [17]. Tipul de tulpină de Eubacterium contortumis ATCC 25540 = DSM 3982 [17]. Numere de acces GenBank pentru secvenţa genei rARN 16S pentru tulpina Eubacterium contortum DSM 3982 sunt FR749945, FR749946 şi L34615 (divulgate aici ca SEQ ID NO:1-3). Tulpini Eubacterium contortum exemplare sunt descrise în [17].

În unele realizări, specia de Eubacterium pentru utilizare în invenţie nu este Eubacterium ventriosum. În unele realizări, specia de Eubacterium pentru utilizare în invenţie nu este Eubacterium eligens. În unele realizări, o compoziţie pentru utilizare în invenţie nu cuprinde Eubacterium ventriosum. În unele realizări, o compoziţie pentru utilizare în invenţie nu cuprinde Eubacterium eligens.

Bacteria Eubacterium contortum testată în Exemple este denumită în acest document ca tulpină MRX050. O secvenţă rARN 16S pentru tulpina MRX050 care a fost testată este dată în SEQ ID NO:4. Tulpina MRX050 a fost depozitată la autoritatea depozitară internaţională NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Aberdeen, AB21 9YA, Scoţia) de către 4D Pharma Research Ltd. (Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scoţia) pe 15 noiembrie 2016 şi i-a fost desemnat număr de acces NCIMB 42689. Termenii "MRX050" şi "MRx0050" sunt utilizaţi interschimbabil aici.

Tulpinile bacteriene strâns înrudite cu tulpina testată în exemple sunt, de asemenea, de aşteptat să fie eficiente pentru tratarea sau prevenirea uveitei şi bolilor şi condiţiilor mediate de calea IL-17 sau Th17. În anumite realizări, tulpina bacteriană pentru utilizare în invenţie are o secvenţă de ARN 16s care este cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identică cu secvenţa ARN 16s a unei tulpini bacteriene de Eubacterium contortum. De preferinţă, tulpina bacteriană pentru utilizare în invenţie are o secvenţă de rARN 16S care este cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identică cu SEQ ID NO: 1, 2, 3 sau 4. Preferabil, identitatea secvenţei este cu SEQ ID NO: 4. De preferinţă, tulpina bacteriană utilizată în invenţie are secvenţa rARN 16s reprezentată prin SEQ ID NO: 4.

Tulpini bacteriene care sunt biotipuri ale tulpinilor MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689) şi ATCC 25540 sunt de asemenea estimate a fi eficiente pentru tratarea sau prevenirea uveitei şi bolilor şi condiţiilor mediate de calea IL-17 sau Th17. Un biotip este o tulpină înrudită îndeaproape care are aceleaşi caracteristici fiziologice sau biochimice sau foarte asemănătoare.

Tulpini care sunt biotipuri ale tulpinilor MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689) sau ATCC 25540 şi care sunt adecvate pentru utilizare în invenţie pot fi identificate prin secvenţierea altor secvenţe de nucleotide pentru tulpini MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689) sau ATCC 25540. De exemplu, substanţial întreg genomul poate fi secvenţiat şi o tulpină biotip pentru utilizare în invenţie poate avea identitate de secvenţă de cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% în cel puţin 80% din întregul său genom (de exemplu, în cel puţin 85 %, 90%, 95% sau 99% sau în întregul genom). De exemplu, în unele realizări, o tulpină de biotip are cel puţin 98% identitate de secvenţă în cel puţin 98% din genomul său sau cel puţin 99% identitate de secvenţă în 99% din genomul său. Alte secvenţe adecvate pentru utilizare în identificarea tulpinilor de biotip pot include secvenţe hsp60 sau repetitive cum ar fi BOX, ERIC, (GTG)-uri sau REP sau [18]. Secţiunile biotip pot avea secvenţe cu identitate de secvenţă de cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% faţă de secvenţa corespunzătoare a tulpinilor MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689) sau ATCC 25540.. În unele realizări, o tulpină biotip are o secvenţă cu cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identitate de secvenţă cu secvenţa corespunzătoare a tulpinii MRX050 depozitată ca NCIMB 42689 şi cuprinde o secvenţă rARN 16S care este cel puţin 99% identică (de exemplu cel puţin 99,5% sau cel puţin 99,9% identică) cu SEQ ID NO:4. În unele realizări, o tulpină biotip are o secvenţă cu cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identitate de secvenţă cu secvenţa corespunzătoare a tulpinii MRX050 depozitată ca NCIMB 42689 şi are secvenţa rARN 16S din SEQ ID NO:4.

Alternativ, tulpini care sunt biotipuri ale tulpinilor MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689) sau ATCC 25540 şi care sunt adecvate pentru utilizare în invenţie pot fi identificate prin utilizarea tulpinilor MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689) sau ATCC 25540 şi analiza fragmentului de restricţie şi/sau analiza PCR, de exemplu utilizând polimorfismul lungimii fragmentelor amplificate fluorescent (FAFLP) şi amprentele digitale ale elementelor repetate (rep)-PCR sau profilarea proteinelor sau a secvenţializării parţiale a 16S sau 23S a rADN. În variantele preferate, astfel de tehnici pot fi utilizate pentru a identifica alte tulpini Eubacterium contortum.

În anumite realizări, tulpini care sunt biotipuri ale tulpinilor MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689) sau ATCC 25540 şi care sunt adecvate pentru utilizare în invenţie sunt tulpini care furnizează acelaşi tipar ca tulpinile MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689) sau ATCC 25540 atunci când sunt analizate prin analiza de restricţie a ADN-ului ribozomal amplificat (ARDRA), de exemplu atunci când se utilizează enzime de restricţie Sau3AI (pentru exemple de metode şi indicaţii vezi, de exemplu, [19]). În mod alternativ, tulpinile de biotip sunt identificate ca tulpini care au aceleaşi modele de fermentaţie cu carbohidraţi ca tulpini MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689) sau ATCC 25540.

Alte tulpini de Eubacterium contortum care sunt utile în compoziţiile şi metodele conform invenţiei, cum ar fi biotipuri ale tulpinilor MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689) sau ATCC 25540, pot fi identificate utilizând orice metodă sau strategie adecvată, inclusiv testele descrise în exemple. De exemplu, tulpinile pentru utilizare în invenţie pot fi identificate prin cultivarea în YCFA anaerob şi/sau administrarea bacteriilor la modelul de artrită indusă de colagen de tip II la şoareci şi apoi evaluarea nivelelor de citokină. În particular, tulpinile bacteriene care au modele de creştere similare, tip metabolic şi/sau antigeni de suprafaţă cu tulpinile MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689) sau ATCC 25540 pot fi utile în invenţie. O tulpină utilă va avea activitate modulară imunitară comparabilă cu tulpinile MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689) sau ATCC 25540. În particular, o tulpină de biotip va produce efecte comparabile asupra modelelor de uveită cu efectele prezentate în Exemple, care pot fi identificate prin utilizarea protocoalelor de cultură şi administrare descrise în Exemple.

O tulpină în special preferată a invenţiei este tulpina MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689). Aceasta este tulpina exemplară testată în exemple şi care s-a arătat a fi eficientă pentru tratarea bolii. Prin urmare, invenţia furnizează o celulă, cum ar fi o celulă izolată, din tulpina Eubacterium contortum MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689) sau un derivat al acesteia. Invenţia furnizează de asemenea o compoziţie cuprinzând o celulă din tulpina din tulpina Eubacterium contortum MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689), sau un derivat al acesteia. Invenţia furnizează de asemenea o cultură biologic pură de tulpină Eubacterium contortum MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689). Invenţia furnizează de asemenea o celulă din tulpina Eubacterium contortum MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689) sau un derivat al acesteia, pentru utilizare în terapie, în particular pentru bolile descrise aici. un derivat al tulpinii de Eubacterium contortum MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689) poate fi o tulpină fiică (descendentă) sau o tulpină cultivată (subclonată) din original.

Un derivat al unei tulpini conform invenţiei poate fi modificat, de exemplu, la nivel genetic, fără a elimina activitatea biologică. În particular, o tulpină derivată conform invenţiei este activă din punct de vedere terapeutic. O tulpină derivată va avea activitate modulară imunitară comparabilă cu tulpina Eubacterium contortum MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689). În particular, o tulpină derivată va provoca efecte comparabile asupra modelelor bolii cancerului cu efectele prezentate în Exemple, care pot fi identificate prin utilizarea protocoalelor de cultivare şi administrare descrise în Exemple. Un derivat al tulpinii MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689) va fi, în general, un biotip al tulpinii MRX050 (în particular MRX050 depozitată ca NCIMB 42689).

Referirile la celulele din tulpina de Eubacterium contortum MRX050 cuprind orice celule care au aceleaşi caracteristici de siguranţă şi eficacitate terapeutică ca tulpina MRX050 şi astfel de celule sunt cuprinse de către dezvăluire. Referirile la MRX050 depozitată ca NCIMB 42689 se referă numai la tulpina depozitată MRX050.

În realizările preferate, tulpinile bacteriene din compoziţiile invenţiei sunt viabile şi capabile să colonizeze parţial sau total intestinul.

Utilizări terapeutice

Aşa cum s-a demonstrat în exemple, compoziţiile bacteriene ale invenţiei sunt eficiente pentru reducerea răspunsului inflamator Th17. În particular, tratamentul cu compoziţiile invenţiei obţine îmbunătăţiri clinice în modele la animale ale condiţiilor mediate de IL-17 şi calea Th17 şi pot obţine o reducere a nivelurilor IL-17A şi al altor citokine din calea Th17. Prin urmare, compoziţiile invenţiei pot fi utile pentru tratarea sau prevenirea bolilor inflamatorii şi autoimune, şi în particular a bolilor sau condiţiilor mediate de IL-17. În particular, compoziţiile invenţiei pot fi utile pentru reducerea sau prevenirea creşterii răspunsului inflamator IL-17.

Celulele Th17 sunt un subset al celulelor T helper care produc, de exemplu, IL-17A, IL17-F, IL-21 şi IL-22. Diferenţierea celulelor Th17 şi expresia IL-17 poate fi contolată de IL-23. Aceste citokine şi altele formează părţi importante din calea Th17, care este o cale de semnalizare inflamatorie bine-stabilită care contribuie la şi stă la baza unui număr de boli inflamatorii şi autoimune (cum s-a descris în, de exemplu, [20-25]). Bolile în care calea Th17 este activată sunt boli mediate de calea Th17. Bolile mediate de calea Th17 pot fi ameliorate sau atenuate prin reprimarea căii Th17, care poate fi printr-o reducere a diferenţierii celulelor Th17 sau o reducere a activităţii lor sau o reducere a nivelului de citokine din calea Th17. Bolile mediate de calea Th17 pot fi caracterizate prin niveluri crescute de citokine produse de celulele Th17, cum ar fi IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, IL-26, IL-9 (analizate în [26]). Bolile mediate de calea Th17 pot fi caracterizate prin expresie crescută a genelor în legătură cu Th-17, cum ar fi Stat3 sau IL-23R. Bolile mediate de calea Th17 pot fi asociate cu niveluri crescute de celule Th17.

IL-17 este o citokină pro-inflamatorie care contribuie la patogeneza câtorva boli şi condiţii inflamatorii şi autoimune. IL-17 aşa cum s-a utilizat în acest document se poate referi la orice membru din familia IL-17, incluzând IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E, şi IL-17F. Bolile şi condiţiile mediate de IL-17 sunt caracterizate prin expresie ridicată a IL-17 şi/sau acumularea sau prezenţa celulelor IL-17-pozitive într-un ţesut afectat de boală sau afecţiune. În mod similar, bolile şi condiţiile mediate de IL-17 sunt boli şi condiţii care sunt exacerbate prin niveluri ridicate de IL-17 sau o creştere în nivelurile IL-17, şi care sunt ameliorate prin niveluri scăzute de IL-17 sau o reducere a nivelurilor de IL-17. Răspunsul inflamator IL-17 poate fi local sau sistemic.

Exemplele de boli şi condiţii care pot fi mediate de calea IL-17 sau Th17 includ uveită; cancer, cum ar fi cancer la sân, cancer pulmonar, cancer hepatic, cancer la colon, sau cancer ovarian; scleroză multiplă; artrită, cum ar fi artrită reumatoidă, osteoartrită, artrită psoriazică, sau artrită idiopatică juvenilă; neuromielită optică (Boală Devic); spondilită anchilozantă; spondiloartrită; psoriazis; lupus eritematos sistemic; boală inflamatorie intestinală, cum ar fi boală Crohn sau colită ulcerativă; boală celiacă; astm, cum ar fi astm alergic sau astm neutrofilic; boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC); sclerită; vasculită; boală Behcet; ateroscleroză; dermatită atopică; emfizem; parodontită; rinită alergică; şi respingerea alogrefei. În realizări preferate, compoziţiile invenţiei sunt utilizate pentru tratarea sau prevenirea uneia sau mai multora dintre aceste condiţii sau boli. În alte realizări preferate, aceste condiţii sau boli sunt mediate de calea IL-17 sau Th17. În unele realizări, boala sau afecţiunea tratată de invenţie nu este cancer colorectal şi/sau colită.

În unele realizări, patogeneza bolii sau afecţiunii afectează intestinul. În unele realizări, patogeneza bolii sau afecţiunii nu afectează intestinul. În unele realizări, patogeneza bolii sau afecţiunii nu este localizată la intestin. În unele realizări, tratarea sau prevenirea are loc la un loc altul decât la intestin. În unele realizări, tratarea sau prevenirea are loc la intestin şi de asemenea la un loc altul decât la intestin. În anumite realizări, boala sau afecţiunea este sistemică.

În anumite realizări, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare într-o metodă de reducere a producerii IL-17 sau reducere a diferenţierii celulei Th17 în tratamentul sau prevenirea unei boli sau afecţiuni mediate de IL-17 sau de calea Th17. În anumite realizări, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare în tratarea sau prevenirea unei boli inflamatorii sau autoimune, în care tratamentul sau prevenirea menţionate sunt obţinute prin reducerea sau prevenirea creşterii răspunsului inflamator Th17. În anumite realizări, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare în tratarea unui pacient cu o boală inflamatorie sau autoimună, în care pacientul are niveluri ridicate de IL-17 sau niveluri ridicate de celule Th17 sau prezintă un răspuns inflamator Th17. În anumite realizări, pacientul poate să fi fost diagnosticat cu o boală sau afecţiune inflamatorie sau autoimună cronică, sau compoziţia invenţiei poate fi pentru utilizare în prevenirea unei boli inflamatorii sau autoimune sau a unei afecţiuni care se dezvoltă într-o boală sau afecţiune inflamatorie sau autoimună cronică. În anumite realizări, boala sau afecţiunea poate să nu răspundă la tratament cu inhibitori ai TNF-α. Aceste utilizări ale invenţiei pot fi aplicate oricărei boli sau condiţii specifice enumerate în paragraful precedent.

IL-17 şi calea Th17 sunt adesea asociate cu boli inflamatorii şi autoimune cronice, deci compoziţiile invenţiei pot fi în special utile pentru tratarea sau prevenirea bolilor sau condiţiilor cronice cum s-au enumerat mai sus. În anumite realizări, compoziţiile sunt pentru utilizare la pacienţi cu boală cronică. În anumite realizări, compoziţiile sunt pentru utilizare în prevenirea dezvoltării bolii cronice.

Compoziţiile invenţiei pot fi utile pentru tratarea bolilor şi condiţiilor mediate de calea IL-17 sau Th17 şi pentru abordarea răspunsului inflamator Th17, astfel compoziţiile invenţiei pot fi în special utile pentru tratarea sau prevenirea bolii cronice, tratarea sau prevenirea bolii la pacienţi care nu au răspuns la alte terapii (cum ar fi tratament cu inhibitori ai TNF-α), şi/sau tratarea sau prevenirea deteriorării ţesutului şi simptomelor asociate cu IL-17 şi celule Th17. De exemplu, IL-17 este cunoscut că activează distrugererea matricei în cartilaj şi ţesut osos şi IL-17 are un efect inhibitor asupra producerii matricei în condrocite şi osteoblaste, astfel compoziţiile invenţiei pot fi utile pentru tratarea sau prevenirea eroziunii osului sau deteriorării cartilajului.

În anumite realizări, tratamentul cu compoziţii ale invenţiei furnizează o reducere sau previne o creştere a nivelurilor de IL-17, în particular a nivelurilor de IL-17A. În anumite realizări, tratamentul cu compoziţii ale invenţiei furnizează o reducere sau previne o creştere a nivelurilor de TNFα, IFN-γ sau IL-6. Astfel de reducere sau prevenire a nivelurilor ridicate ale aceste citokine pot fi utile pentru tratarea sau prevenirea bolilor şi condiţiilor inflamatorii şi autoimune, în particular cele mediate de calea IL-17 sau Th17.

Uveită

În realizări preferate, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare în tratarea sau prevenirea uveitei. Exemplele demonstrează că compoziţiile invenţiei obţin o reducere a incidenţei bolii şi a severităţii bolii într-un model la animal de uveită şi deci ele pot fi utile în tratamentul sau prevenirea uveitei. Uveita este o inflamaţie o uveei şi poate conduce la distrugere a ţesutului retinal. Ea se poate prezenta în diferite forme anatomice (anterioară, intermediară, posterioară sau difuză) şi rezultă din diferite, dar legate între ele, cauze, incluzând tulburări autoimune sistemice. IL-17 şi calea Th17 sunt central implicate în uveită, astfel eficacitatea compoziţiilor invenţiei pentru tratarea uveitei indică faptul că pot fi în special eficiente compoziţiile invenţiei pentru tratarea şi prevenirea bolilor şi condiţiilor mediate de calea IL-17 sau Th17. Referinţele [27-34] descriu niveluri serice ridicate de interleukină-17A la pacienţi cu uveită, asociere specifică a variantelor genetice de IL17A cu panuveită, rolul citokinelor asociate cu Th17 în patogeneza uveitei experimentale autoimune, dezechilibrul între celule Th17 şi celule T regulatoare în timpul uveitei experimentale autoimune monofazice, reglarea pozitivă a IL-17A la pacienţi cu uveită şi boli active Adamantiades-Behзet şi Vogt-Koyanagi-Harada (VKH), tratamentul uveitei non-infecţioase cu secukinumab (anticorp anti-IL-17A), şi Th17 la ochi uveitic.

În anumite realizări, uveita este uveită posterioară. Uveita posterioară prezintă în primul rând inflamaţie a retinei şi coroidei şi exemplele demonstrează că compoziţiile invenţiei sunt eficiente pentru reducerea inflamaţiei şi deteriorării retinei.

În anumite realizări, tratamentul cu compoziţiile invenţiei conduce la o reducere a deteriorării retinei. În anumite realizări, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare în reducerea sau prevenirea deteriorării retinei în tratamentul uveitei. În anumite realizări, compoziţiile sunt pentru utilizare în tratarea pacienţilor cu uveită severă care prezintă risc de deteriorare a retinei. În anumite realizări, tratamentul cu compoziţiile invenţiei conduce la o reducere a inflamaţiei discului optic. În anumite realizări, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare în reducerea sau prevenirea inflamaţiei discului optic. În anumite realizări, tratamentul cu compoziţiile invenţiei conduce la o reducere a infiltrării ţesutului retinal de către celule inflamatorii. În anumite realizări, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare în reducerea infiltrării ţesutului retinal de către celule inflamatorii. În anumite realizări, tratamentul cu compoziţiile invenţiei conduce la menţinerea sau îmbunătăţirea vederii. În anumite realizări, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare în menţinerea sau îmbunătăţirea vederii.

În anumite realizări, compoziţiile sunt pentru utilizare în tratarea sau prevenirea uveitei asociate cu o boală non-nfecţioasă sau autoimună, cum ar fi boală Behçet, boală Crohn, iridociclită heterocromică Fuchs, granulomatoză cu poliangiită, uveită legată de HLA-B27, artrită idiopatică juvenilă, sarcoidoză, spondiloartrită, oftalmie simpatică, nefrită tubulointerstiţială şi sindrom de uveită sau sindrom Vogt-Koyanagi-Harada. S-a arătat că IL-17A este implicată în, de exemplu, boli Behçet şi Vogt-Koyanagi-Harada.

Tratamentul sau prevenirea uveitei se poate referi la, de exemplu, o ameliorare a severităţii simptomelor sau o prevenire a recidivei.

Cancer

În realizări preferate, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizare în tratarea sau prevenirea cancerului. IL-17 şi calea Th17 au roluri centrale în dezvoltarea şi progresul cancerului, şi astfel compoziţiile invenţiei pot fi utile pentru tratarea sau prevenirea cancerului.

Deşi rolurile IL-17 şi celulelor Th17 în cancer nu sunt complet înţelese, sunt cunoscute numeroase efecte pro-tumoare ale IL-17 şi celulelor Th17. De exemplu, celulele Th17 şi IL-17 pot promova angiogeneza, pot creşte proliferarea şi supravie-ţuirea celulelor tumorale şi activează factori de transcripţie care promovează tumoarea [35-37].

În anumite realizări, tratamentul cu compoziţiile invenţiei are ca rezultat o reducere a mărimii tumorii sau o reducere a creşterii tumorii. În anumite realizări, compoziţiile conform invenţiei sunt utilizate pentru reducerea mărimii tumorii sau pentru reducerea creşterii tumorii. Compoziţiile conform invenţiei pot fi eficace pentru reducerea mărimii sau a creşterii tumorii. În anumite realizări, compoziţiile conform invenţiei sunt destinate utilizării la pacienţii cu tumori solide. În anumite realizări, compoziţiile conform invenţiei sunt utilizate pentru reducerea sau prevenirea angiogenezei în tratamentul cancerului. IL-17 şi celulele Th17 au roluri centrale în angiogeneză. În anumite realizări, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizare în prevenirea metastazelor.

În anumite realizări, compoziţiile conform invenţiei sunt utilizate pentru tratarea sau prevenirea cancerului mamar. Compoziţiile conform invenţiei pot fi eficace pentru tratarea cancerului mamar şi IL-17 şi celulele Th17 au roluri importante în cancerul la sân [38]. În anumite realizări, compoziţiile conform invenţiei sunt utilizate pentru reducerea mărimii tumorii, reducerea creşterii tumorii sau reducerea angiogenezei în tratamentul cancerului mamar. În variantele preferate, cancerul este carcinom mamar. În variantele preferate, cancerul este cancer mamar în stadiul IV.

În anumite realizări, compoziţiile conform invenţiei sunt destinate utilizării în tratarea sau prevenirea cancerului pulmonar. Compoziţiile conform invenţiei pot fi eficace pentru tratarea cancerului pulmonar şi IL-17 şi celulele Th17 au roluri importante în cancerul pulmonar [39]. În anumite realizări, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizare în reducerea mărimii tumorii, reducerea creşterii tumorii sau reducerea angiogenezei în tratamentul cancerului pulmonar. În variantele preferate, cancerul este carcinom pulmonar.

În anumite realizări, compoziţiile conform invenţiei sunt destinate utilizării în tratarea sau prevenirea cancerului hepatic. Compoziţiile conform invenţiei pot fi eficace pentru tratarea cancerului hepatic şi IL-17 şi celulele Th17 au roluri importante în cancer hepatic [40]. În anumite realizări, compoziţiile conform invenţiei sunt utilizate pentru reducerea mărimii tumorii, reducerea creşterii tumorale sau reducerea angiogenezei în tratamentul cancerului hepatic. În realizările preferate, cancerul este hepatom (carcinom hepatocelular).

În anumite realizări, compoziţiile conform invenţiei sunt destinate utilizării în tratarea sau prevenirea carcinomului. Compoziţiile conform invenţiei pot fi în special eficiente pentru tratarea carcinomului. În anumite realizări, compoziţiile conform invenţiei sunt destinate utilizării în tratarea sau prevenirea cancerului non-imunogen. Compoziţiile conform invenţiei pot fi eficiente pentru tratarea cancerelor non-imunogene.

În alte realizări, compoziţiile conform invenţiei sunt utilizate pentru tratarea sau prevenirea leucemiei limfoblastice acute (ALL), a leucemiei mieloide acute, a carcinomului adrenocortical, a carcinomului bazocelular, a cancerului de duct biliar, a cancerului vezical, a tumorii osoase, a osteosarcomului/histiocitomului fibros malign, gliomului trunchiului cerebral, tumorilor cerebrale, astrocitomului cerebelar, gliomului malign, ependimomului, meduloblastomului, tumorilor neuroectodermice primitive supratentoriale, cancerului mamar, adenoamelor/carcinoidului bronşic, limfomului Burkitt, tumorii carcinoide, cancerului de col uterin, leucemiei limfocitare cronice, leucemiei mielogene cronice, tulburărilor mieloproliferative cronice, cancerului la colon, limfomului cutanat cu celule T, cancerului endometrial, ependimomului, cancerului la esofag, sarcomului Ewing, melanomului intraocular, retinoblastomului, cancerului vezicii biliare, cancerului gastric, tumorii carcinoide gastrointestinale, tumori stromale gastrointestinale (GIST), tumorii cu celule germinative, gliomului, căii vizuale din copilărie şi hipotalamice, limfomului Hodgkin, melanomului, carcinomului celulelor insule, sarcomului Kaposi, cancerului celulelor renale, cancerului laringian, leucemiei, limfomului, mezoteliomului, neuroblastomului, limfomului non-Hodgkin, cancerului orofaringian, osteosarcomului, cancerului ovarian, cancerului pancreatic, cancerului paratiroidian, cancerului faringian, adenomului hipofizar, neoplaziei celulelor plasmatice, cancerului de prostată, carcinomului celulelor renale, retinoblastomului, sarcomului, cancerului testicular, cancerului tiroidian sau cancerului uterin.

Compoziţiile conform invenţiei pot fi deosebit de eficace atunci când sunt utilizate în combinaţie cu alţi agenţi terapeutici. Efectele imunomodulatoare ale compoziţiilor conform invenţiei pot fi eficace când sunt combinate cu agenţi anti-cancerigeni mai direcţi. Prin urmare, în anumite realizări, invenţia furnizează o compoziţie care cuprinde o tulpină bacteriană din genul Eubacterium şi un agent anticanceros. În variantele preferate, agentul anti-canceros este un inhibitor al punctului de control imunitar, o imunoterapie cu anticorpi ţintă, o terapie cu celule CAR-T, un virus oncolitic sau un medicament citostatic. În realizările preferate, compoziţia cuprinde un agent anticancer selectat din grupul constând din: Yervoy (ipilimumab, BMS); Keytruda (pembrolizumab, Merck); Opdivo (nivolumab, BMS); MEDI4736 (AZ/ MedImmune); MPDL3280A (Roche / Genentech); Tremelimumab (AZ/MedImmune); CT-011 (pidilizumab, CureTech); BMS-986015 (lirilumab, BMS); MEDI0680 (AZ/MedImmune); MSB-0010718C (Merck); PF-05082566 (Pfizer); MEDI6469 (AZ/MedImmune); BMS-986016 (BMS); BMS-663513 (urelumab, BMS); IMP321 (Prima Biomed); LAG525 (Novartis); ARGX-110 (arGEN-X); PF-05082466 (Pfizer); CDX-1127 (varlilumab; CellDex Therapeutics); TRX-518 (GITR Inc.); MK-4166 (Merck); JTX-2011 (Jounce Therapeutics); ARGX-115 (arGEN-X); NLG-9189 (indoximod, NewLink Genetics); INCB024360 (Incyte); IPH2201 (Innate Immoterapeutics/AZ); NLG-919 (NewLink Genetics); anti-VISTA (JnJ); Epacadostat (INCB24360, Incyte); F001287 (Flexus/BMS); CP 870893 (Universitatea din Pennsylvania); MGA271 (Macrogenix); Emactuzumab (Roche/Genentech); Galunisertib (Eli Lilly); Ulocuplumab (BMS); BKT140/BL8040 (Biokine Therapeutics); Bavituximab (Peregrine Pharmaceuticals); CC 90002 (Celgene); 852A (Pfizer); VTX-2337 (VentiRx Pharmaceuticals); IMO-2055 (Hybridon, Idera Pharmaceuticals); LY2157299 (Eli Lilly); EW-7197 (Universitatea pentru Femei, Ewha, Coreea); Vemurafenib (Plexxikon); Dabrafenib (Genentech/ GSK); BMS-777607 (BMS); BLZ945 (Centrul Memorial pentru Studiul Cancerului Sloan-Kettering); Unituxin (dinutuximab, United Therapeutics Corporation); Blincito (blinatumomab, Amgen); Cyramza (ramucirumab, Eli Lilly); Gazyva (obinutuzumab, Roche/Biogen); Kadcilla (adotrastuzumab emtansină, Roche/Genentech); Perjeta (pertuzumab, Roche/Genentech); Adcetris (brentuximab vedotin, Takeda/Millennium); Arzerra (ofatumumab, GSK); Vectibix (panitumumab, Amgen); Avastin (bevacizumab, Roche/Genentech); Erbitux (cetuximab, BMS/Merck); Bexxar (tositumomab-I131, GSK); Zevalin (ibritumomab tiuxetan, Biogen); Campath (alemtuzumab, Bayer); Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin, Pfizer); Herceptin (trastuzumab, Roche/Genentech); Rituxan (rituximab, Genentech/Biogen); volociximab (Abbvie); Enavatuzumab (Abbvie); ABT-414 (Abbvie); Elotuzumab (Abbvie/BMS); ALX-0141 (Ablynx); Ozaralizumab (Ablynx); Actimab-C (Actinium); Actimab-P (Actinium); Milatuzumab-dox (Actinium); Emab-SN-38 (Actinium); Naptumonmab estafenatox (Active Biotech); AFM13 (Affimed); AFM11 (Affimed); AGS-16C3F (Agensys); AGS-16M8F (Agensys); AGS-22ME (Agensys); AGS-15ME (Agensys); GS-67E (Agensys); ALXN6000 (samalizumab, Alexion); ALT-836 (Altor Bioscience); ALT-801 (Altor Bioscience); ALT-803 (Altor Bioscience); AMG780 (Amgen); AMG 228 (Amgen); AMG820 (Amgen); AMG172 (Amgen); AMG595 (Amgen); AMG110 (Amgen); AMG232 (adecatumumab, Amgen); AMG211 (Amgen/MedImmune); BAY20-10112 (Amgen/ Bayer); Rilotumumab (Amgen); Denosumab (Amgen); AMP-514 (Amgen); MEDI575 (AZ/MedImmune); MEDI3617 (AZ/MedImmune); MEDI6383 (AZ/MedImmune); MEDI551 (AZ/MedImmune); Moxetumomab pasudotox (AZ/MedImmune); MEDI565 (AZ/MedImmune); MEDI0639 (AZ/MedImmune); MEDI0680 (AZ/MedImmune); MEDI562 (AZ/MedImmune); AV-380 (AVEO); AV203 (AVEO); AV299 (AVEO); BAY79-4620 (Bayer); Anetumab ravtansină (Bayer); vantictumab (Bayer); BAY94-9343 (Bayer); Sibrotuzumab (Boehringer Ingleheim); BI-836845 (Boehringer Ingleheim); B-701 (BioClin); BIIB015 (Biogen); Obinutuzumab (Biogen/Genentech); BI-505 (Bioinvent); BI-1206 (Bioinvent); TB-403 (Bioinvent); BT-062 (Biotest) BIL-010t (Biosceptor); MDX-1203 (BMS); MDX-1204 (BMS); Necitumumab (BMS); CAN-4 (Cantargia AB); CDX-011 (Celldex); CDX1401 (Celldex); CDX301 (Celldex); U3-1565 (Daiichi Sankyo); patritumab (Daiichi Sankyo); tigatuzumab (Daiichi Sankyo); nimotuzumab (Daiichi Sankyo); DS-8895 (Daiichi Sankyo); DS-8873 (Daiichi Sankyo); DS-5573 (Daiichi Sankyo); MORab-004 (Eisai); MORab-009 (Eisai); MORab-003 (Eisai); MORab-066 (Eisai); LY3012207 (Eli Lilly); LY2875358 (Eli Lilly); LY2812176 (Eli Lilly); LY3012217 (Eli Lilly); LY2495655 (Eli Lilly); LY3012212 (Eli Lilly); LY3012211 (Eli Lilly); LY3009806 (Eli Lilly); cixutumumab (Eli Lilly); Flanvotumab (Eli Lilly); IMC-TR1 (Eli Lilly); Ramucirumab (Eli Lilly); Tabalumab (Eli Lilly); Zanolimumab (Emergent Biosolution); FG-3019 (FibroGen); FPA008 (Five Prime Therapeutics); FP-1039 (Five Prime Therapeutics); FPA144 (Five Prime Therapeutics); catumaxomab (Fresenius Biotech); IMAB362 (Ganymed); IMAB027 (Ganymed); HuMax-CD74 (Genmab); HuMax-TFADC (Genmab); GS-5745 (Gilead); GS-6624 (Gilead); OMP-21M18 (demcizumab, GSK); mapatumumab (GSK); IMGN289 (ImmunoGen); IMGN901 (ImmunoGen); IMGN853 (ImmunoGen); IMGN529 (ImmunoGen); IMMU-130 (Immunomedics); milatuzumab-dox (Immunomedics); IMMU-115 (Immunomedics); IMMU-132 (Immunomedics); IMMU-106 (Immunomedics); IMMU-102 (Immunomedics); Epratuzumab (Immunomedics); Clivatuzumab (Immunomedics); IPH41 (Innate Immunotherapeutics); Daratumumab (Janssen/Genmab); CNTO-95 (Intetumumab, Janssen); CNTO-328 (siltuximab, Janssen); KB004 (KaloBios); mogamulizumab (Kyowa Hakko Kirrin); KW-2871 (ecromeximab, Life Scinces); Sonepcizumab (Lpath); Margetuximab (Macrogenics); Enoblituzumab (Macrogenics); MGD006 (Macrogenics); MGF007 (Macrogenics); MK-0646 (dalotuzumab, Merck); MK-3475 (Merck); Sym004 (Symphogen/Merck Serono); DI17E6 (Merck Serono); MOR208 (Morphosys); MOR202 (Morphosys); Xmab5574 (Morphosys); BPC-1C (ensituximab, Precision Biologics); TAS266 (Novartis); LFA102 (Novartis); BHQ880 (Novartis/ Morphosys); QGE031 (Novartis); HCD122 (lucatumumab, Novartis); LJM716 (Novartis); AT355 (Novartis); OMP-21M18 (Demizzumab, OncoMed); OMP52M51 (Oncomed/GSK); OMP-59R5 (Oncomed/GSK); vantictumab (Oncomed/Bayer); CMC-544 (inotuzumab ozogamicin, Pfizer); PF-03446962 (Pfizer); PF-04856884 (Pfizer); PSMA-ADC (Progenics); REGN1400 (Regeneron); REGN910 (nesvacumab, Regeneron/Sanofi); REGN421 (enoticumab, Regeneron/Sanofi); RG7221, RG7356, RG7155, RG7444, RG7116, RG7458, RG7598, RG7599, RG7600, RG7636, RG7450, RG7593, RG7596, DCDS3410A, RG7414 (parsatuzumab); RG7160 (imgatuzumab); RG7159 (obintuzumab); RG7597 (Roche/Genentech); SAR307746 (Sanofi); SAR566658 (Sanofi); SAR650984 (Sanofi); SAR153192 (Sanofi); SAR3419 (Sanofi); SAR256212 (Sanofi), SGN-LIV1A (lintuzumab, Seattle Genetics); SGN-CD33A (Seattle Genetics); SGN-75 (vorsetuzumab mafodotin, Seattle Genetics); SGN-19A (Seattle Genetics) SGN-CD70A (Seattle Genetics); SEA-CD40 (Seattle Genetics); ibritumomab tiuxetan (Spectrum); MLN0264 (Takeda); ganitumab (Takeda/Amgen); CEP-37250 (Teva); TB-403 (trombogen); VB4-845 (Viventia); Xmab2512 (Xencor); Xmab5574 (Xencor); nimotuzumab (YM Biosciences); Carlumab (Janssen); NY-ESO TCR (Adaptimmune); MAGE-A-10 TCR (Adaptimmune); CTL019 (Novartis); JCAR015 (Juno Therapeutics); KTE-C19 CAR (Kite Pharma); UCART19 (Cellectis); BPX-401 (Bellicum Pharmaceuticals); BPX-601 (Bellicum Pharmaceuticals); ATTCK20 (Unum Therapeutics); CAR-NKG2D (Celyad); Onyx-015 (Onyx Pharmaceuticals); H101 (Shanghai Sunwaybio); DNX-2401 (ADNtrix); VCN-01 (VCN Biosciences); Colo-Adl (PsiOxus Therapeutics); ProstAtak (Advantagene); Oncos-102 (Oncos Therapeutics); CG0070 (Cold Genesys); Pexa-vac (JX-594, Jennerex Biotherapeutics); GL-ONC1 (Genelux); T-VEC (Amgen); G207 (Medigene); HF10 (Takara Bio); SEPREHVIR (HSV1716, Virttu Biologics); OrienX010 (OrienGene Biotechnology); Reolizin (Oncolytics Biotech); SVV-001 (Neotropix); Cacatak (CVA21, Viralytics); Alimta (Eli Lilly), cisplatină, oxaliplatină, irinotecan, acid folinic, metotrexat, ciclofosfamidă, 5-fluorouracil, Zykadia (Novartis), Tafinlar (GSK), Xalkori (Pfizer), Iressa (AZ), Gilotrif (Boehringer Ingelheim). Tarceva (Astellas Pharma), Halifen (Eisai Pharma), Veliparib (Abbvie), AZD9291 (AZ), Alectinib (Chugai), LDK378 (Novartis), Genetespib (Synta Pharma), Tergenpumatucel-L (NewLink Genetics) GV1001 (Kael-GemVax), Tivantinib (ArQule); Cytoxan (BMS); Oncovin (Eli Lilly); Adriamicine (Pfizer); Gemzar (Eli Lilly); Xeloda (Roche); Ixempra (BMS); Abraxan (Celgene); Trelstar (Debiopharm); Taxotere (Sanofi); Nexavar (Bayer); IMMU-132 (Immunomedics); E7449 (Eisai); Thermodox (Celsion); Cometriq (Exellxis); Lonsurf (Taiho Pharmaceuticals); Camptosar (Pfizer); UFT (Taiho Pharmaceuticals); şi TS-1 (Taiho Pharmaceuticals).

În unele realizări, una sau mai multe tulpini bacteriene de Eubacterium, sunt singurii agenţi terapeutici activi într-o compoziţie conform invenţiei. În unele realizări, tulpina sau tupinile bacteriene din compoziţie sunt singurii agenţi activi terapeutic într-o compoziţie conform invenţiei.

Astm

În realizări preferate, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare în tratarea sau prevenirea astmului. Compoziţiile invenţiei pot obţine o reducere în recrutarea neutrofilelor şi/sau eozinofilelor în căile respiratorii după sensibilizare şi provocare cu extract de acarieni de praf domestici şi deci ele pot fi utile în tratamentul sau prevenirea astmului. Astmul este o boală cronică caracterizată prin inflamaţie şi restricţie a căilor respiratorii. Inflamaţia în astm poate fi mediată de IL-17 şi/sau celule Th17, şi deci compoziţiile invenţiei pot fi în special eficiente pentru prevenirea sau tratarea astmului. Inflamaţia în astm poate fi mediată de eozinofile şi/sau neutrofile.

În anumite realizări, astmul este astm eozinofilic sau astm alergic. Astmul eozinofilic şi alergic sunt caracterizate prin numere crescute de eozinofile în sânge periferic şi în secreţiile din căi aeriene şi este asociat patologic cu îngroşarea zonelor membranei de bază şi farmacologic prin răspuns la corticosteroid [41]. Compoziţiile care reduc sau inhibă recrutarea sau activarea eozinofilelor pot fi utile pentru tratarea sau prevenirea astmului eozinofilic şi alergic.

În realizări suplimentare, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare în tratarea sau prevenirea astmului neutrofilic (sau astmului non-eozinofilic). Numere ridicate de neutrofile sunt asociate cu astm sever care poate fi insensibil la tratament cu corticosteroid. Compoziţiile care reduc sau inhibă recrutarea sau activarea neutrofilelor pot fi utile pentru tratarea sau prevenirea astmului neutrofilic.

Astmul eozinofilic şi neutrofilic nu sunt condiţii reciproc exclusive şi tratamente care ajută abordarea oricăror răspunsuri eosinofile şi neutrofile pot fi utile pentru tratarea astmului în general.

Niveluri crescute de IL-17 şi activarea căii Th17 sunt asociate cu astm sever, deci compoziţiile invenţiei pot fi utile pentru prevenirea dezvoltării astmului sever sau pentru tratarea astmului sever.

În anumite realizări, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare în metode de reducere a unui răspuns inflamator eozinofilic în tratamentul sau prevenirea astmului, sau pentru utilizare în metode de reducere a răspunsului inflamator neutrofilic în tratamentul sau prevenirea astmului. Cum s-a notat mai sus, niveluri ridicate de eozinofile în astm sunt asociate patologic cu îngroşare a zonelor membranei de bază, deci reducerea răspunsului inflamator eozinofil în tratamentul sau prevenirea astmului poate fi capabilă să trateze specific această caracteristică a bolii. De asemenea, niveluri ridicate de neutrofile, fie în combinaţie cu niveluri ridicate de eozinofile sau în absenţa lor, sunt asociate cu astm sever şi îngustare cronică a căilor aeriene. Prin urmare, reducerea răspunsului inflamator neutrofilic poate fi în special utilă pentru tratarea astmului sever.

În anumite realizări, compoziţiile reduc infiltrarea peribronhiolară în astm alergic, sau sunt pentru utilizare în reducerea infiltrării peribronhiolare în tratamentul astmului alergic. În anumite realizări, compoziţiile reduc infiltrarea peribronchiolară şi/sau perivasculară în astmul neutrofilic, sau sunt pentru utilizare în reducerea infil-trării peribronhiolare şi/sau perivasculare în tratamentul astmului neutrofilic alergic.

În anumite realizări, tratamentul cu compoziţii ale invenţiei furnizează o reducere sau previn o creştere a nivelurilor de TNFα.

În anumite realizări, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare într-o metodă de tratare a astmului care conduce la o reducere a răspunsului eozinofilic şi/sau inflamator neutrofilic. În anumite realizări, pacientul care trebuie tratat are, sau a fost anterior identificat ca având, niveluri ridicate de neutrofile sau eozinofile, de exemplu identificate prin recoltarea unei mostre de sânge sau analiza sputei.

Compoziţiile invenţiei pot fi utile pentru prevenirea dezvoltării astmului la un nou născut când se administrează nou născutului, sau unei femei gravide. Compo-ziţiile pot fi utile pentru prevenirea dezvoltării astmului la copii. Compoziţiile invenţiei pot fi utile pentru tratarea sau prevenirea astmului cu debut la adult. Compoziţiile invenţiei pot fi utile pentru gestionarea sau atenuarea astmului. Compoziţiile invenţiei pot fi în special utile pentru reducerea simptomelor asociate cu astm care sunt agravate de alergeni, cum ar fi acarienii de praf domestici.

Tratamentul sau prevenirea astmului se pot referi la, de exemplu, o ameliorare a severităţii simptomelor sau o reducere a frecvenţei exacerbărilor sau a intervalului de declanşare care sunt o problemă pentru pacient.

Artrită

În realizări preferate, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare în tratarea sau prevenirea artritei reumatoide (RA). Compoziţiile invenţiei pot obţine o reducere în semnele clinice de RA într-un model la şoarece, pot reduce deteriorarea cartilajului şi osului, şi pot reduce răspunsul inflamator IL-17, şi astfel ele pot fi utile în tratamentul sau prevenirea artritei reumatoide. Artrita reumatoidă este o tulburare inflamatorie sistemică în primul rând afectând articulaţiile. RA este asociată cu un răspuns inflamator care conduce la umflarea articulaţiilor, hiperplazia sinovială, şi distrugere a cartilajului şi osului. IL-17 şi celulele Th17 pot avea un rol cheie în RA, de exemplu deoarece IL-17 inhibă producerea de matrice în condrocite şi osteoblaste şi activează producţia şi funcţia metaloproteinazelor matriceale şi deoarece activitatea artritei reumatoide este corelată cu nivelurile de IL-17 şi numerele de celule Th-17 [42,43], deci compoziţiile invenţiei pot fi în special eficiente pentru prevenirea sau tratarea RA.

În anumite realizări, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare în scăderea nivelurilor de IL-17 sau prevenirea creşterii nivelurilor de IL-17 în tratamentul sau prevenirea RA. În anumite realizări, tratamentul cu compoziţiile invenţiei furnizează o reducere sau previne o creştere a nivelurilor IL-17, în particular nivelurile de IL-17A. În anumite realizări, tratamentul cu compoziţiile invenţiei furnizează o reducere sau previne o creştere a nivelurilor de IFN-γ sau IL-6.

În anumite realizări, tratamentul cu compoziţiile invenţiei conduce la o reducere a umflării articulaţiilor. În anumite realizări, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare la pacienţi cu articulaţii umflate sau pacienţi identificaţi ca riscând să aibă articulaţii umflate. În anumite realizări, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare într-o metodă de reducere a umflării articulaţiilor în RA.

În anumite realizări, tratamentul cu compoziţiile invenţiei conduce la o reducere a deteriorării cartilajului sau deteriorării osului. În anumite realizări, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare în reducerea sau prevenirea deteriorării cartilajului sau osului în tratamentul RA. În anumite realizări, compoziţiile sunt pentru utilizare în tratarea unui pacient cu artrită reumatoidă severă care riscă deteriorarea cartilajului sau osului.

Niveluri crescute de IL-17 şi numerele crescute de celule Th17 sunt asociate cu distrugerea cartilajului şi osului în RA [42,43]. Este cunoscut că IL-17 activează distrugerea matricei în cartilaj şi ţesut osos şi IL-17 are un efect inhibitor asupra producerii de matrice în condrocite şi osteoblaste. Prin urmare, în anumite realizări, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare în prevenirea eroziunii osului sau deteriorării cartilajului în tratamentul RA. În anumite realizări, compoziţiile sunt pentru utilizare în tratarea pacienţilor care prezintă eroziune osoasă sau deteriorare a cartilajului sau pacienţi identificaţi ca riscând eroziune sau deteriorare a cartilajului.

TNF-α este de asemenea asociat cu RA, dar TNF-α nu este implicat în patogeneza stadiilor mai târzii ale bolii. În contrast, IL-17 are un rol prin toate stadiile de boală cronică [44]. Prin urmare, în anumite realizări compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare în tratarea RA cronice sau RA în stadiu târziu, cum ar fi boală care include distrugerea articulaţiei şi pierderea cartilajului. În anumite realizări, compoziţiile invenţiei sunt pentru tratarea pacienţilor care au primit anterior o terapie anti-TNF-α. În anumite realizări, pacienţii care trebuie să fie trataţi nu răspund sau nu mai răspund la terapie anti-TNF-α.

Compoziţiile invenţiei pot fi utile pentru modularea sistemului imunitar al unui pacient, deci în anumite realizări compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare în prevenirea RA la un pacient care a fost identificat ca riscând RA, sau care a fost diagnosticat cu RA în stadiu timpuriu. Compoziţiile invenţiei pot fi utile pentru prevenirea dezvoltării RA.

Compoziţiile invenţiei pot fi utile pentru gestionarea sau atenuarea RA. Compoziţiile invenţiei pot fi în special utile pentru reducerea simptomelor asociate cu umflarea articulaţiilor sau distrugerea osului. Tratamentul sau prevenirea RA se pot referi la, de exemplu, o ameliorare a severităţii simptomelor sau o reducere a frecvenţei exacerbărilor sau a intervalului de declanşare care sunt o problemă pentru pacient.

Scleroză multiplă

În realizări preferate, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare în tratarea sau prevenirea sclerozei multiple. Compoziţiile invenţiei pot obţine o reducere a incidenţei bolii şi a severităţii bolii într-un model la şoarece de scleroză multiplă (modelul EAE), şi deci ele pot fi utile în tratamentul sau prevenirea sclerozei multiple. Scleroza multiplă este o tulburare inflamatorie asociată cu deteriorarea tecilor de mielină ale neuronilor, în special în creier şi coloană vertebrală. Scleroza multiplă este o boală cronică, care incapacitează progresiv şi care evoluează în episoade. IL-17 şi celulele Th17 pot avea un rol cheie în scleroza multiplă, de exemplu deoarece nivelurile de IL-17 se pot corela cu leziuni din scleroză multiplă, IL-17 poate întrerupe joncţiunile strânse ale celulelor endoteliale din bariera hematoencefalică, şi celulele Th17 pot migra în sistemul nervos central şi pot cauza pierdere neuronală [45,46]. Prin urmare, compoziţiile invenţiei pot fi în special eficiente pentru prevenirea sau tratarea sclerozei multiple.

În anumite realizări, tratamentul cu compoziţiile invenţiei conduce la o reducere a incidenţei bolii sau severităţii bolii. În anumite realizări, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare în reducerea incidenţei bolii sau severităţii bolii. În anumite realizări, tratamentul cu compoziţiile invenţiei previne o scădere în funcţia motorie sau conduce la funcţie motorie îmbunătăţită. În anumite realizări, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare în prevenirea unei scăderi a funcţiei motorii sau pentru utilizare în îmbunătăţirea funcţiei motorii. În anumite realizări, tratamentul cu compoziţiile invenţiei previne dezvoltarea paraliziei. În anumite realizări, compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare în prevenirea paraliziei în tratamentul sclerozei multiple.

Compoziţiile invenţiei pot fi utile pentru modularea sistemului imunitar al pacientului, deci în anumite realizări compoziţiile invenţiei sunt pentru utilizare în prevenirea sclerozei multiple la un pacient care a fost identificat ca riscând scleroză multiplă, sau care a fost diagnosticat cu scleroză multiplă în stadiu timpuriu sau scleroză multiplă "recidivantă-remisivă". Compoziţiile invenţiei pot fi utile pentru prevenirea dezvoltării sclerozei.

Compoziţiile invenţiei pot fi utile pentru gestionarea sau atenuarea sclerozei multiple. Compoziţiile invenţiei pot fi în special utile pentru reducerea simptomelor asociate cu scleroza multiplă. Tratamentul sau prevenirea sclerozei multiple se poate referi la, de exemplu, o ameliorare a severităţii simptomelor sau o reducere a frecvenţei exacerbărilor sau a intervalului de declanşare care sunt o problemă pentru pacient.

Moduri de administrare

De preferinţă, compoziţiile conform invenţiei urmează să fie administrate la nivelul tractului gastrointestinal pentru a permite eliberarea şi/sau colonizarea parţială sau totală a intestinului cu tulpina bacteriană a invenţiei. În general, compoziţiile invenţiei sunt administrate pe cale orală, dar pot fi administrate rectal, intranazal sau prin căile bucală sau sublinguală.

În anumite realizări, compoziţiile conform invenţiei pot fi administrate ca o spumă, sub formă de spray sau gel.

În anumite realizări, compoziţiile conform invenţiei pot fi administrate sub formă de supozitoare, cum ar fi un supozitor rectal, de exemplu sub formă de ulei de theobroma (unt de cacao), grăsime sintetică tare (de exemplu suppocire, witepsol), glicero-polietilen glicol sau compoziţie de săpun de glicerină.

În anumite realizări, compoziţia conform invenţiei este administrată la nivelul tractului gastrointestinal printr-un tub, cum ar fi un tub nasogastric, un tub orogastric, un tub gastric, un tub de jejunostomie (tub J), gastrostomia endoscopică percutanată (PEG) ca un port de perete toracic care oferă acces la stomac, jejun şi alte porturi de acces adecvate.

Compoziţiile conform invenţiei pot fi administrate o dată sau pot fi administrate secvenţial ca parte a unui regim de tratament. În anumite realizări, compoziţiile conform invenţiei trebuie administrate zilnic.

În anumite realizări ale invenţiei, tratamentul conform invenţiei este însoţit de evaluarea microbiotei intestinale a pacientului. Tratamentul poate fi repetat dacă nu se realizează administrarea şi/sau colonizarea parţială sau totală cu tulpina conform invenţiei, astfel încât eficacitatea nu este observată sau tratamentul poate fi încetat dacă succesiunea şi/sau colonizarea parţială sau totală este de succes şi se observă eficacitatea.

În anumite realizări, compoziţia conform invenţiei poate fi administrată la un animal gestant, de exemplu un mamifer cum ar fi un om, în scopul de a preveni dezvoltarea unei boli inflamatorii sau autoimune la copilul său in uter şi/sau după ce s-a născut.

Compoziţiile conform invenţiei pot fi administrate unui pacient care a fost diagnosticat cu o boală sau afecţiune mediată de calea IL-17 sau Th17, sau care a fost identificat ca riscând o boală sau afecţiune mediată de calea IL-17 sau Th17. Compoziţiile pot fi, de asemenea, administrate ca o măsură profilactică pentru a preveni dezvoltarea bolilor sau condiţiilor mediate de IL-17 sau calea Th17 la un pacient sănătos.

Compoziţiile conform invenţiei pot fi administrate unui pacient care a fost identificat ca având o microbiotă anormală a intestinului. De exemplu, pacientul poate avea o colonizare redusă sau absentă cu Eubacterium.

Compoziţiile conform invenţiei pot fi administrate ca un produs alimentar, cum ar fi un supliment nutriţional.

În general, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru tratamentul oamenilor, deşi pot fi utilizate pentru a trata animale, inclusiv mamifere monogastrice, cum ar fi păsări de curte, porci, pisici, câini, cai sau iepuri. Compoziţiile conform invenţiei pot fi utile pentru creşterea creşterii şi performanţei animalelor. Dacă se administrează la animale, se poate utiliza gavajul oral.

Compoziţii

În general, compoziţia conform invenţiei cuprinde bacterii. În realizările preferate ale invenţiei, compoziţia este formulată sub formă liofilizată. De exemplu, compoziţia conform invenţiei poate cuprinde granule sau capsule gelatinoase, de exemplu capsule de gelatină tare, care cuprind o tulpină bacteriană conform invenţiei.

De preferinţă, compoziţia conform invenţiei cuprinde bacterii liofilizate. Liofilizarea bacteriilor este o procedură bine stabilită şi există o orientare relevantă, de exemplu în referinţele [47-49].

În mod alternativ, compoziţia conform invenţiei poate cuprinde o cultură activă de bacterii vii.

În unele realizări, tulpina bacteriană din compoziţia conform invenţiei nu a fost inactivată, de exemplu, nu a fost inactivată termic. În unele realizări, tulpina bacteriană din compoziţia conform invenţiei nu a fost ucisă, de exemplu, nu a fost ucisă termic. În unele realizări, tulpina bacteriană din compoziţia conform invenţiei nu a fost atenuată, de exemplu, nu a fost atenuată termic. De exemplu, în unele realizări, tulpina bacteriană din compoziţia conform invenţiei nu a fost ucisă, inactivată şi/sau atenuată. De exemplu, în unele realizări, tulpina bacteriană din compoziţia invenţiei este vie. De exemplu, în unele realizări, tulpina bacteriană din compoziţia conform invenţiei este viabilă. De exemplu, în unele realizări, tulpina bacteriană din compoziţia invenţiei este capabilă să colonizeze parţial sau total intestinul. De exemplu, în unele realizări, tulpina bacteriană din compoziţia conform invenţiei este viabilă şi capabilă să colonizeze parţial sau total intestinul.

În unele realizări, compoziţia cuprinde un amestec de tulpini bacteriene vii şi tulpini bacteriene care au fost ucise.

În realizările preferate, compoziţia conform invenţiei este încapsulată pentru a permite eliberarea tulpinii bacteriene în intestin. Încapsularea protejează compoziţia de degradare până la livrarea la locul ţintă, de exemplu de degradare prin ruperea cu stimuli chimici sau fizici, cum ar fi presiunea, activitatea enzimatică sau dezintegrarea fizică, care poate fi declanşată de modificări ale valorii pH. Se poate utiliza orice metodă adecvată de încapsulare. Exemple de tehnici de încapsulare includ captarea într-o matrice poroasă, ataşarea sau adsorbţia pe suprafeţele purtătoare solide, autoagregarea prin floculare sau cu agenţi de reticulare şi izolarea mecanică în spatele unei membrane microporoase sau a unei microcapsule. Indicaţii privind încapsularea care pot fi utile pentru prepararea compoziţiilor conform invenţiei sunt disponibile, de exemplu, în referinţele [50] şi [51].

Compoziţia poate fi administrată pe cale orală şi poate fi sub formă de tabletă, capsulă sau pulbere. Produsele încapsulate sunt preferate deoarece Eubacterium contortum sunt anaerobe. Alte ingrediente (cum ar fi vitamina C, de exemplu) pot fi incluse ca agenţi de absorbţie a oxigenului şi substraturi prebiotice pentru a îmbunătăţi eliberarea şi/sau colonizarea parţială sau totală şi supravieţuirea in vivo. În mod alternativ, compoziţia probiotică a invenţiei poate fi administrată pe cale orală ca produs alimentar sau nutriţional, cum ar fi produsul lactat fermentat pe bază de lapte sau pe bază de zer sau ca produs farmaceutic.

Compoziţia poate fi formulată ca un probiotic.

O compoziţie a invenţiei include o cantitate eficace terapeutic dintr-o tulpină bacteriană conform invenţiei. O cantitate eficace din punct de vedere terapeutic dintr-o tulpină bacteriană este suficientă pentru a exercita un efect benefic asupra unui pacient. O cantitate eficace terapeutic dintr-o tulpină bacteriană poate fi suficientă pentru a duce la administrarea şi/sau colonizarea parţială sau totală a intestinului pacientului.

O doză zilnică adecvată de bacterii, de exemplu pentru un om adult, poate fi de la circa 1 × 103 până la circa 1 × 1011 unităţi formatoare de colonii (CFU); de exemplu, de la circa 1 × 107 până la circa 1 × 1010 CFU; într-un alt exemplu de la circa 1 × 106 până la circa 1 × 1010 CFU.

În anumite realizări, compoziţia conţine tulpina bacteriană într-o cantitate de circa 1 × 106 la circa 1 × 1011 CFU/g, în raport cu greutatea compoziţiei; de exemplu, de la circa 1 × 108 la circa 1 × 1010 UFC/g. Doza poate fi, de exemplu, de 1 g, 3 g, 5 g şi 10 g.

În mod tipic, un probiotic, cum ar fi compoziţia conform invenţiei, este opţional combinat cu cel puţin un compus prebiotic adecvat. Un compus prebiotic este de obicei un carbohidrat nedigestibil, cum ar fi o oligo- sau polizaharidă sau un alcool din zahar, care nu este degradat sau absorbit în tractul digestiv superior. Prebioticele cunoscute includ produse comerciale precum inulina şi transgalacto-oligozaharidele.

În anumite realizări, compoziţia probiotică a prezentei invenţii include un compus prebiotic într-o cantitate de la circa 1 până la circa 30% din masă, faţă de masa totală a compoziţiei (de exemplu, de la 5 la 20% din masă). Carbohidraţii pot fi selectaţi din grupul constând din fructo-oligozaharide (sau FOS), fructo-oligozaharide cu catenă scurtă, inulină, izomalt-oligozaharide, pectine, xilo-oligozaharide (sau XOS), chitosan-oligozaharide (sau COS), beta-glucani, gumă arabică, amidon modificat şi rezistent, polidextroză, D-tagatoză, fibre de salcâm, carob, ovăz şi fibre de citrice. Într-un aspect, prebioticele sunt fructo-oligozaharide cu catenă scurtă (pentru simplitate, prezentate mai jos, ca FOS-c.c); respectivele FOS-c.c. nu sunt carbohidraţi digerabili, în general obţinuţi prin conversia zahărului din sfeclă şi incluzând o moleculă de zaharoză la care sunt legate trei molecule de glucoză.

Compoziţiile conform invenţiei pot cuprinde excipienţi sau vehicule acceptabile farmaceutic. Exemple de astfel de excipienţi adecvaţi pot fi găsiţi în referinţa [52]. Vehiculele sau diluanţii acceptabili pentru utilizare terapeutică sunt bine cunoscuţi în domeniul farmaceutic şi sunt descrişi, de exemplu, în referinţa [53]. Exemplele de vehicule adecvate includ lactoză, amidon, glucoză, metilceluloză, stearat de magneziu, manitol, sorbitol şi altele asemenea. Exemplele de diluanţi adecvaţi includ etanolul, glicerolul şi apa. Alegerea vehiculului, a excipientului sau a diluantului farmaceutic poate fi selectată în funcţie de calea de administrare dorită şi de practica farmaceutică standard. Compoziţiile farmaceutice pot cuprinde ca sau în afară de vehicul, excipient sau diluant orice liant adecvat, lubrifiant sau lubrifianţi, agent sau agenţi de punere în suspensie, agent sau agenţi de acoperire, agent sau agenţi de solubilizare. Exemplele de lianţi adecvaţi include amidon, gelatină, zaharuri naturale cum ar fi glucoza, lactoză anhidră, lactoză cu curgere liberă, beta-lactoză, îndulcitori de porumb, gumă naturală şi sintetică, cum ar fi de salcâm, tragacantă sau alginat de sodiu, carboximetilceluloză şi polietilenglicol. Exemplele de lubrifianţi adecvaţi includ oleat de sodiu, stearat de sodiu, stearat de magneziu, benzoat de sodiu, acetat de sodiu, clorură de sodiu şi alţii asemenea. În compoziţia farmaceutică pot fi furnizaţi conservanţi, stabilizatori, coloranţi şi chiar arome. Exemple de conservanţi includ benzoatul de sodiu, acidul sorbic şi esterii acidului p-hidroxibenzoic. Pot fi de asemenea utilizaţi antioxidanţi şi agenţi de punere în suspensie.

Compoziţiile conform invenţiei pot fi formulate ca un produs alimentar. De exemplu, un produs alimentar poate oferi beneficii nutriţionale în plus faţă de efectul terapeutic al invenţiei, cum ar fi un supliment nutriţional. În mod similar, un produs alimentar poate fi formulat pentru a îmbunătăţi gustul compoziţiei conform invenţiei sau pentru a face compoziţia mai atractivă pentru a fi consumată prin faptul că este mai asemănătoare cu un produs alimentar comun decât cu o compoziţie farmaceutică. În anumite realizări, compoziţia conform invenţiei este formulată ca un produs pe bază de lapte. Termenul „produs pe bază de lapte« înseamnă orice produs lichid sau semi-solid pe bază de lapte sau de zer având un conţinut de grăsimi variat. Produsul pe bază de lapte poate fi, de exemplu, lapte de vacă, lapte de capră, lapte de oaie, lapte degresat, lapte integral, lapte recombinat din lapte praf şi zer fără prelucrare sau un produs prelucrat cum ar fi iaurt, lapte congelat, lapte bătut, lapte acru, lapte acru integral, unt din lapte şi alte produse din lapte acru. Un alt grup important include băuturi din lapte, cum ar fi băuturi din zer, lapte fermentat, lapte condensat, lapte pentru sugari sau bebeluşi; lapte aromatizat, îngheţată; alimente care conţin lapte, cum ar fi dulciuri.

În unele realizări, compoziţiile conform invenţiei cuprind una sau mai multe tulpini bacteriene din genul Eubacterium şi nu conţin bacterii din nici un alt gen, sau cuprind numai cantităţi minime sau irelevante biologic de bacterii dintr-un alt gen. Astfel, în unele realizări, invenţia furnizează o compoziţie care cuprinde una sau mai multe tulpini bacteriene din genul Eubacterium, care nu conţine bacterii din nici un alt gen sau care cuprinde numai cantităţi minime sau irelevante biologic de bacterii dintr-un alt gen pentru utilizare în terapie.

În anumite realizări, compoziţiile invenţiei conţin o singură tulpină bacteriană sau specie şi nu conţin nici o altă tulpină bacteriană sau specie. Astfel de compoziţii pot cuprinde numai cantităţi minime sau irelevante biologic din alte tulpini bacteriene sau specii. Astfel de compoziţii pot fi o cultură care este substanţial fără alte specii de organisme. Astfel, în unele realizări, invenţia furnizează o compoziţie cuprinzând o singură tulpină bacteriană sau specie din genul Eubacterium, care nu conţine bacterii din nici un alt gen sau cuprinde numai cantităţi minime sau irelevante biologic de bacterii dintr-un alt gen, pentru utilizare în terapie.

În unele realizări, compoziţiile conform invenţiei cuprind mai mult de o tulpină sau o specie bacteriană. De exemplu, în unele realizări, compoziţiile conform invenţiei cuprind mai mult de o tulpină din cadrul aceleiaşi specii (de exemplu, mai mult de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 25, 30, 35, 40 sau 45 de tulpini) şi, opţional, nu conţin bacterii din alte specii. În unele realizări, compoziţiile conform invenţiei cuprind mai puţin de 50 de tulpini din aceeaşi specie (de exemplu mai puţin de 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 sau 3 tulpini) şi, opţional, nu conţin bacterii din alte specii. În unele realizări, compoziţiile conform invenţiei cuprind 1-40, 1-30, 1-20, 1-19, 1-18, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 2-15, 2-10, 2-5, 6-30, 6-15, 16-25 sau 31-50 dintre aceleaşi specii şi, opţional, nu conţin bacterii din alte specii. În unele realizări, compoziţiile invenţiei cuprind mai mult de o specie din acelaşi gen (de exemplu mai mult de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17, 20, 23, 25, 30, 35 sau 40 de specii) şi, opţional, nu conţin bacterii din nici un alt gen. În unele realizări, compoziţiile conform invenţiei cuprind mai puţin de 50 de specii din acelaşi gen (de exemplu mai puţin de 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 8, 7, 6, 5, 4 sau 3 specii) şi, opţional, nu conţin bacterii din nici un alt gen. În unele realizări, compoziţiile conform invenţiei cuprind 1-50, 1-40, 1-30, 1-20, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 2-15, 2-10, 2-5, 6-30, 6- 15, 16-25 sau 31-50 specii din acelaşi gen şi, opţional, nu conţin bacterii din nici un alt gen. Invenţia cuprinde orice combinaţie a celor de mai sus.

În unele realizări, compoziţia cuprinde un consorţiu microbian. De exemplu, în unele realizări, compoziţia cuprinde tulpina bacteriană Eubacterium, ca parte a unui consorţiu microbian. De exemplu, în unele realizări, tulpina bacteriană Eubacterium este prezentă în combinaţie cu una sau mai multe tulpini bacteriene (de exemplu cel puţin 2, 3, 4, 5, 10, 15 sau 20) din alte genuri cu care aceasta poate trăi simbiotic in vivo în intestin. De exemplu, în unele realizări, compoziţia cuprinde o tulpină bacteriană de Eubacterium contortum, în combinaţie cu o tulpină bacteriană dintr-un gen diferit. În unele realizări, consorţiul microbian cuprinde două sau mai multe tulpini bacteriene obţinute dintr-o probă de fecale dintr-un singur organism, de exemplu un om. În unele realizări, consorţiul microbian nu este găsit împreună în natură. De exemplu, în unele realizări, consorţiul microbian cuprinde tulpini bacteriene obţinute din probele de fecale din cel puţin două organisme diferite. În unele realizări, cele două organisme diferite sunt din aceeaşi specie, de exemplu doi oameni diferiţi. În unele realizări, cele două organisme diferite sunt un copil uman şi un adult uman. În unele realizări, cele două organisme diferite sunt doi adulţi umani diferiţi. În unele realizări, cele două organisme diferite sunt un mamifer uman şi unul non-uman.

În unele realizări, compoziţia conform invenţiei cuprinde suplimentar o tulpină bacteriană care are aceleaşi caracteristici de siguranţă şi eficacitate terapeutică ca tulpina MRX050, depozitată ca NCIMB 42689, dar care nu este MRX050 depozitată ca NCIMB 42689, sau care nu este o Eubacterium contortum, sau care nu este o Eubacterium.

În unele realizări, în care compoziţia conform invenţiei cuprinde mai mult de o tulpină, specie sau genuri bacteriene, tulpinile, speciile sau genurile bacteriene individuale pot fi pentru administrare separată, simultană sau secvenţială. De exemplu, compoziţia poate cuprinde toate tulpinile, speciile sau genurile bacteriene, sau tulpinile, speciile sau genurile bacteriene pot fi stocate separat şi pot fi administrate separat, simultan sau secvenţial. În unele realizări, mai multe tulpini, specii sau genuri bacteriene sunt stocate separat, dar sunt amestecate împreună înainte de utilizare.

În unele realizări, tulpina bacteriană pentru utilizare în invenţie este obţinută din materiile fecale de la un om adult. În unele realizări în care compoziţia conform invenţiei cuprinde mai mult de o tulpină bacteriană, toate tulpinile bacteriene sunt obţinute din materiile fecale umane de un om adult sau, dacă sunt prezente alte tulpini bacteriene, ele sunt prezente numai în cantităţi minime. Bacteriile s-ar putea să fi fost cultivate ulterior obţinerii din materiile fecale de la un om adult şi utilizate într-o compoziţie a invenţiei.

Aşa cum s-a menţionat mai sus, în unele variante, tulpina bacteriană conform invenţiei este singurul agent activ terapeutic într-o compoziţie conform invenţiei. În unele realizări, tulpina sau bacteriile bacteriene din compoziţie sunt singurii agenţi activi terapeutic într-o compoziţie a invenţiei.

Compoziţiile pentru utilizare în conformitate cu invenţia pot sau nu să necesite aprobarea de comercializare.

În anumite realizări, invenţia furnizează compoziţia farmaceutică de mai sus, în care tulpina bacteriană menţionată este liofilizată. În anumite realizări, invenţia furnizează compoziţia farmaceutică de mai sus, în care tulpina bacteriană menţionată este uscată prin pulverizare. În anumite realizări, invenţia furnizează compoziţia farmaceutică de mai sus, în care tulpina bacteriană este liofilizată sau uscată prin pulverizare şi în care aceasta este vie. În anumite realizări, invenţia furnizează compoziţia farmaceutică de mai sus, în care tulpina bacteriană este liofilizată sau uscată prin pulverizare şi în care aceasta este viabilă. În anumite realizări, invenţia furnizează compoziţia farmaceutică de mai sus, în care tulpina bacteriană este liofilizată sau uscată prin pulverizare şi în care aceasta este capabilă să colonizeze parţial sau total intestinul. În anumite realizări, invenţia furnizează compoziţia farmaceutică de mai sus, în care tulpina bacteriană este liofilizată sau uscată prin pulverizare şi în care aceasta este viabilă şi capabilă să colonizeze parţial sau total intestinul.

În unele cazuri, tulpina bacterială liofilizată sau uscată prin pulverizare este reconstituită înainte de administrare. În unele cazuri, reconstituirea se face prin utilizarea unui diluant descris aici.

Compoziţiile conform invenţiei pot cuprinde excipienţi, diluanţi sau purtători acceptabili farmaceutic.

În anumite realizări, invenţia furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând: o tulpină bacteriană aşa cum s-a utilizat în invenţie; şi un excipient, purtător sau diluant acceptabil farmaceutic; în care tulpina bacteriană este într-o cantitate suficientă pentru a trata o tulburare când se administrează la un subiect care are nevoie de aceasta; şi în care tulburarea este selectată din grupul constând din uveită; cancer, cum ar fi cancer la sân, cancer pulmonar, cancer hepatic, cancer la colon, sau cancer ovarian; scleroză multiplă; artrită, cum ar fi artrită reumatoidă, osteoartrită, artrită psoriazică, sau artrită idiopatică juvenilă; neuromielită optică (Boală Devic); spondilită anchilozantă; spondiloartrită; psoriazis; lupus eritematos sistemic; boală inflamatorie intestinală, cum ar fi boală Crohn sau colită ulcerativă; boală celiacă; astm, cum ar fi astm alergic sau astm neutrofilic; boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC); sclerită; vasculită; boală Behcet; ateroscleroză; dermatită atopică; emfizem; parodontită; rinită alergică; şi respingerea alogrefei.

În anumite realizări, invenţia furnizează compoziţie farmaceutică cuprinzând: o tulpină bacteriană aşa cum s-a utilizat în invenţie; şi un excipient, purtător sau diluant acceptabil farmaceutic; în care tulpina bacteriană este într-o cantitate suficientă pentru a trata sau preveni o boală sau afecţiune mediată de IL-17 sau de calea Th17. În realizări preferate, boala sau afecţiunea menţionată este selectată din grupul constând din uveită; cancer, cum ar fi cancer la sân, cancer pulmonar, cancer hepatic, cancer la colon, sau cancer ovarian; scleroză multiplă; artrită, cum ar fi artrită reumatoidă, osteoartrită, artrită psoriazică, sau artrită idiopatică juvenilă; neuromielită optică (Boală Devic); spondilită anchilozantă; spondiloartrită; psoriazis; lupus eritematos sistemic; boală inflamatorie intestinală, cum ar fi boală Crohn sau colită ulcerativă; boală celiacă; astm, cum ar fi astm alergic sau astm neutrofilic; boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC); sclerită; vasculită; boală Behcet; ateroscleroză; dermatită atopică; emfizem; parodontită; rinită alergică; şi respingerea alogrefei.

În anumite realizări, invenţia furnizează compoziţia farmaceutică de mai sus, în care cantitatea de tulpină bacteriană este de circa 1 × 103 până la circa 1 × 1011 unităţi de formare a coloniilor pe gram în raport cu masa compoziţiei.

În anumite realizări, invenţia furnizează compoziţia farmaceutică de mai sus, în care compoziţia este administrată la o doză de 1 g, 3 g, 5 g sau 10 g.

În anumite realizări, invenţia furnizează compoziţia farmaceutică de mai sus, în care compoziţia este administrată printr-o metodă selectată din grupul constând din calea orală, rectală, subcutanată, nazală, bucală şi sublinguală.

În anumite realizări, invenţia furnizează compoziţia farmaceutică de mai sus, cuprinzând un vehicul selectat din grupul constând din lactoză, amidon, glucoză, metilceluloză, stearat de magneziu, manitol şi sorbitol.

În anumite realizări, invenţia furnizează compoziţia farmaceutică de mai sus, care cuprinde un diluant selectat din grupul constând din etanol, glicerol şi apă.

În anumite realizări, invenţia furnizează compoziţia farmaceutică de mai sus, cuprinzând un excipient selectat din grupul constând din amidon, gelatină, glucoză, lactoză anhidră, lactoză cu curgere liberă, beta-lactoză, îndulcitor din porumb, salcâm, tragacantă, alginat de sodiu, carboximetil celuloză, polietilenglicol, oleat de sodiu, stearat de sodiu, stearat de magneziu, benzoat de sodiu, acetat de sodiu şi clorură de sodiu.

În anumite realizări, invenţia furnizează compoziţia farmaceutică de mai sus, cuprinzând în plus cel puţin un agent de conservare, un antioxidant şi un stabilizator.

În anumite realizări, invenţia furnizează compoziţia farmaceutică de mai sus, cuprinzând un conservant selectat din grupul constând din benzoat de sodiu, acid sorbic şi esteri ai acidului p-hidroxibenzoic.

În anumite realizări, invenţia furnizează compoziţia farmaceutică de mai sus, în care, atunci când compoziţia este depozitată într-un recipient etanş la temperatura de circa 4°C sau circa 25°C şi recipientul este plasat într-o atmosferă cu umiditate relativă de 50%, rămâne cel puţin 80% din tulpina bacteriană măsurată în unităţile formatoare de colonii, după o perioadă de cel puţin circa: 1 lună, 3 luni, 6 luni, 1 an, 1,5 ani, 2 ani, 2,5 ani sau 3 ani.

În unele realizări, compoziţia conform invenţiei este furnizată într-un recipient etanş, cuprinzând o compoziţie aşa cum este descrisă aici. În unele realizări, recipientul etanş este un plic sau o sticlă. În unele realizări, compoziţia conform invenţiei este furnizată într-o seringă care cuprinde o compoziţie aşa cum este descrisă aici.

Compoziţia conform prezentei invenţii poate, în unele realizări, să fie furnizată ca o formulare farmaceutică. De exemplu, compoziţia poate fi furnizată ca o tabletă sau o capsulă. În unele realizări, capsula este o capsulă de gelatină („cap-gel«).

În unele realizări, compoziţiile conform invenţiei sunt administrate pe cale orală. Administrarea orală poate implica înghiţire, astfel încât compusul intră în tractul gastrointestinal, şi/sau administrare bucală, linguală sau sublinguală prin care compusul intră în fluxul sanguin direct din gură.

Formulele farmaceutice adecvate pentru administrare orală includ dopuri solide, microparticule solide, semi-solide şi lichide (incluzând faze multiple sau sisteme dispersate) cum ar fi tablete; capsule moi sau tari care conţin multi- sau nanoparticule, lichide (de exemplu soluţii apoase), emulsii sau pulberi; pastile (inclusiv umplute cu lichid); gume de mestecat; geluri; forme de dozare cu dispersare rapidă; filme; ovule; spray-uri; şi plasturi bucali/mucoadezivi.

În unele realizări, formularea farmaceutică este o formulare enterică, adică o formulare gastrorezistentă (de exemplu, rezistentă la pH-ul gastric) care este adecvată pentru livrarea compoziţiei conform invenţiei în intestin prin administrare orală. Formulele enterice pot fi deosebit de utile atunci când bacteria sau altă componentă a compoziţiei este sensibilă la acid, de exemplu este predispusă la degradare în condiţii gastrice.

În unele realizări, formularea enterică cuprinde o acoperire enterică. În unele realizări, formularea este o formă de dozare acoperită enteric. De exemplu, formularea poate fi o tabletă acoperită enteric sau o capsulă acoperită enteric sau asemenea. Acoperirea enterică poate fi o acoperire enterică convenţională, de exemplu, o acoperire convenţională pentru o tabletă, o capsulă sau asemenea pentru administrare orală. Formularea poate cuprinde o acoperire peliculară, de exemplu, un strat de film subţire dintr-un polimer enteric, de exemplu un polimer insolubil în acid.

În unele realizări, formularea enterică este intrinsec enterică, de exemplu, gastro-rezistentă fără a fi nevoie de o acoperire enterică. Astfel, în unele realizări, formularea este o formulare enterică care nu cuprinde o acoperire enterică. În unele realizări, formularea este o capsulă fabricată dintr-un material termogel. În unele realizări, materialul termogel este un material celulozic, cum ar fi metilceluloza, hidroximetilceluloza sau hidroxipropilmetilceluloza (HPMC). În unele realizări, capsula cuprinde o coajă care nu conţine nici un polimer care formează peliculă. În unele realizări, capsula cuprinde o carcasă şi carcasa cuprinde hidroxipropil-metilceluloză şi nu cuprinde nici un polimer formator de peliculă (de exemplu vezi [54]). În unele variante, formularea este o capsulă enterică intrinsecă (de exemplu, Vcaps® de la Capsugel).

În unele realizări, formularea este o capsulă moale. Capsulele moi sunt capsule care, datorită adăugărilor de emolienţi, cum ar fi, de exemplu, glicerolul, sorbitolul, maltitolul şi polietilenglicolii, prezenţi în carcasa capsulei, pot avea o anumită elasticitate şi o uşoară moliciune. Capsulele moi pot fi produse, de exemplu, pe bază de gelatină sau amidon. Capsulele moi pe bază de gelatină sunt disponibile comercial de la diverşi furnizori. În funcţie de metoda de administrare, cum ar fi, de exemplu, orală sau rectală, capsulele moi pot avea diferite forme, ele pot fi, de exemplu, rotunde, ovale, alungite sau în formă de torpilă. Capsulele moi pot fi produse prin procedee convenţionale, cum ar fi, de exemplu, prin procesul Scherer, procesul Accogel sau prin picurare sau prin procesul de suflare.

Metode de cultivare

Tulpinile bacteriene pentru utilizare în prezenta invenţie pot fi cultivate utilizând tehnici standard de microbiologie, aşa cum este detaliat, de exemplu, în referinţele [55-57].

Mediul solid sau lichid utilizat pentru cultură poate fi agar YCFA sau mediu YCFA. Mediul YCFA poate include (pentru 100 ml, valori aproximative): Casitone (1,0 g), extract de drojdie (0,25 g), NaHCO3 (0,4 g), cisteină (0,1 g), K2HPO4 (0,045 g), KH2PO4 (0,045 g), NaCI (0,09 g), (NH4)2SO4 (0,09 g), MgSO4·7H2O (0,009 g), CaCI2 (0,009 g), resazurină (0,1 mg), hemină (1 mg), biotină (1 μg), cobalamină (1 μg), acid p-aminobenzoic (3 μg), acid folic (5 μg) şi piridoxamină (15 μg).

Tulpinile bacteriene pentru utilizarea în compoziţiile de vaccinuri

Inventatorii au găsit că tulpinile bacteriene conform invenţiei sunt utile pentru tratarea sau prevenirea bolilor sau condiţiilor mediate de IL-17 sau calea Th17. Acesta este probabil un rezultat al efectului pe care tulpinile bacteriene conform invenţiei îl au asupra sistemului imunitar al gazdei. De aceea, compoziţiile conform invenţiei pot fi, de asemenea, utile pentru prevenirea bolilor sau condiţiilor mediate de IL-17 sau calea Th17, atunci când sunt administrate ca şi compoziţii de vaccin. În anumite astfel de realizări, tulpinile bacteriene ale invenţiei sunt viabile. În anumite astfel de realizări, tulpinile bacteriene ale invenţiei sunt capabile să colonizeze parţial sau total intestinul. În anumite astfel de variante, tulpinile bacteriene ale invenţiei sunt viabile şi capabile să colonizeze parţial sau total intestinul. În alte anumite astfel de realizări, tulpinile bacteriene ale invenţiei pot fi ucise, inactivate sau atenuate. În anumite astfel de realizări, compoziţiile pot cuprinde un adjuvant al vaccinului. În anumite realizări, compoziţiile sunt pentru administrare prin injectare, cum ar fi prin injectare subcutanată.

Generalităţi

Practica conform prezentei invenţii va folosi, dacă nu se indică altfel, metode convenţionale de chimie, biochimie, biologie moleculară, imunologie şi farmacologie, în cadrul domeniului de competenţă al specialiştilor în domeniu. Asemenea tehnici sunt explicate complet în literatură. Vezi, de exemplu, referinţele [58] şi [59-65], etc.

Termenul „cuprinzând« cuprinde „incluzând« precum şi „constând«, de exemplu o compoziţie „cuprinzând« X poate consta exclusiv din X sau poate include ceva suplimentar, de exemplu X + Y.

Termenul „circa« în raport cu o valoare numerică x este opţional şi înseamnă, de exemplu, x ± 10%.

Termenul „substanţial« nu exclude „complet«, de exemplu o compoziţie care este „substanţial lipsită« de Y poate fi complet lipsită de Y. Dacă este necesar, termenul „substanţial« poate fi omis din definiţia conform invenţiei.

Referinţele la o identitate procentuală de secvenţă între două secvenţe de nucleotide înseamnă că, atunci când sunt aliniate, procentul de nucleotide este acelaşi în compararea celor două secvenţe. Această aliniere şi omologia procentuală sau identitatea secvenţei pot fi determinate utilizând programe software cunoscute în domeniu, de exemplu cele descrise în secţiunea 7.7.18 din ref. [66]. O aliniere preferată este determinată de algoritmul de căutare de omologie Smith-Waterman utilizând o căutare a golului afin cu o penalizare de deschidere a golului de 12 şi o penalizare de extindere a golului de 2, matrice BLOSUM 62. Algoritmul de căutare a omologiei Smith-Waterman este dezvăluit în ref. [67].

Dacă nu se declară în mod specific, un procedeu sau o metodă cuprinzând numeroase etape poate cuprinde etape suplimentare la începutul sau la sfârşitul metodei sau poate cuprinde etape suplimentare intercalate. De asemenea, etapele pot fi combinate, omise sau executate într-o ordine alternativă, dacă este cazul.

Sunt descrise aici diferite realizări ale invenţiei. Se va avea în vedere că caracteristicile specificate în fiecare realizare pot fi combinate cu alte caracteristici specificate, pentru a furniza alte realizări. În particular, realizările evidenţiate aici ca fiind potrivite, tipice sau preferate pot fi combinate una cu cealaltă (cu excepţia cazului în care acestea se exclud reciproc).

MODURI DE REALIZARE A INVENŢIEI

Exemplul 1 - Eficacitatea inoculului bacterian într-un model de uveită la şoareci

Acest studiu a utilizat un model la şoarece de uveită indusă de proteină care se leagă la interfotoreceptor retinoid (IRBP) pentru a testa efectele administrării bacteriilor asupra uveitei. Uveita este o afecţiune care pune în pericol vederea, care rezultă din intrainflamaţie oculară şi distrugere a ţesutului retinal. Această boală poate fi studiată la rozătoare într-un model de uveoretinită autoimună experimentală (EAU) [68]. EAU este o tulburare specifică organului în care celule Th1/Th17 sunt direcţionate spre antigeni retinali şi produc citokine care activează celulele mononucleare rezidente şi celulele care se infiltrează, conducând la distrugere a ţesutului. EAU poate fi indusă la şoareci prin provocare cu antigeni retinali incluzând peptidă proteină care se leagă la interfotoreceptor retinoid (IRBPp). Debutul bolii are loc în mod normal din zilele 8-9 şi atinge maximul după zilele 14-15. Semnele de boală clinică pot fi monitorizate utilizând imagistică de fundal endoscopică topică (TEFI).

Tulpină

MRX050: Eubacterium contortum.

Tulpina utilizată în acest exemplu a fost depozitată ca NCIMB 42689.

Bioterapeutica a fost furnizată în glicerol stoc. Mediu de creştere microbiologică (YCFA) a fost utilizat pentru cultura agentului.

Şoareci

Şoarecii au fost tulpină C57BL/6 şi au avut vârsta de peste 6 săptămâni la începutul studiului. 72 şoareci au fost utilizaţi (+ 36 animale satelite). Animalele bolnave au fost excluse din studiu. Animalele au fost găzduite în condiţii specifice fără patogeni (spf), într-o cameră de păstrare monitorizată termostatic (22 ± 4°C). Animalele au fost lăsate să se aclimatizeze în condiţii standard de găzduire a animalelor pentru un minim de o săptămână înainte de utilizare. Statusul de sănătate al animalelor a fost monitorizat pe această perioadă şi adecvarea fiecărui animal pentru utilizare experimentală a fost evaluată înainte de începutul studiului. Şoarecii au fost adăpostiţi în grupuri de până la 10 animale per cuşcă pe durata studiului. Dietă pelet iradiată (dietă de Laborator, dietă pentru rozător EU 22%, 5LF5) şi apă au fost disponibile ad libitum pe perioada de aclimatizare şi perioada studiului. Este improbabil ca orice constituent din dietă sau apă să fi interferat cu studiul.

Schemă experimentală

Şoareci adulţi femele C57BL/6 au fost aleator alocaţi în grupuri experimentale şi lăsaţi să se aclimatizeze timp de o săptămână. Tratamentele au fost administrate în conformitate cu programul de mai jos. În Ziua 0, animalelor le-a fost administrată o emulsie conţinând 200 µg peptidă proteină care se leagă la interfotoreceptor retinoid 1-20 (IRBP p1-20) în adjuvant Freund complet (CFA) suplimentat cu 2,5 mg/ml Mycobacterium tuberculosis H37 Ra prin injecţie subcutanată. De asemenea în Ziua 0, animalelor le-au fost administrate 1,5 µg toxină de Bordetella Pertussis prin injecţie intra-peritoneală. Din Ziua 14, animalele sunt cântărite de trei ori pe săptămână. Din Ziua 1 până la sfârşitul experimentului în Ziua 42, animalele sunt monitorizate de două ori pe săptămână pentru semne clinice de uveită utilizând imagistică de fundal endoscopică topică (TEFI).

Program de administrare

Toate grupurile sunt n=12

Vehicul pentru administrare orală este mediu YCFA.

Volumul administrat pentru administrare orală de două ori zilnic este 5 ml/kg.

Grup Tratament Doză Cale Frecvenţă Inducere a Bolii 1 Vehicul 5 ml/kg PO BID Ziua 0: IRBP/CFA, SC 2 MRX050 5 ml/kg Ziua 14- Sfârşit Ziua 0: PTx, IP PO: administrare orală, BID: de două ori zilnic, SC: injecţie subcutanată, IP: injecţie intra peritoneală, IRBP: proteină care se leagă la interfotoreceptor, CFA: adjuvant Freund complet, PTx: toxină Pertussis

Un grup de control pozitiv a fost de asemenea testat utilizând tratament cu medicamentul ciclosporină A.

Citiri

Greutăţi corporale. Din Ziua 14, animalele sunt cântărite de trei ori pe săptămână. Animalele cu o pierdere de greutate corporală egală cu sau mai mare decât 15% din greutatea lor corporală iniţială (Ziua 0) în două ocazii consecutive sunt ucise.

Observaţii clinice nespecifice. Din Ziua 14 până la sfârşitul experimentului, animalele sunt verificate zilnic pentru semne clinice nespecifice incluzând postură anormală (cocoşată), condiţie a blănii anormală (piloerecţie) şi niveluri de activitate anormale (activitate redusă sau crescută).

Scoruri Clinice: Imagistică a retinei prin imagistică de fundal endoscopică topică (TEFI). Din Ziua 1 până la sfârşitul experimentului, animalele sunt evaluate de două ori pe săptămână pentru semne clinice de uveită. Imagini ale retinelor sunt captate utilizând TEFI pe animale neanesteziate dar imobilizate după dilatarea pupilelor utilizând Tropicamidă 1% apoi Fenilefrină clorhidrat 2,5%. Imaginile retinelor sunt evaluate utilizând următorul sistem. Scorul maxim cumulativ este 20.

Scor Inflamaţia discului optic Vase retinale Infiltrare a ţesutului retinal Deteriorare structurală 1 Minimă 1-4 încreţiri uşoare 1-4 leziuni mici sau 1 leziune liniară Leziuni retinale sau atrofie care implică 1⁄4 până la 3⁄4 din aria retinei 2 Uşoară >4 încreţiri uşoare sau 1-3 încreţiri moderate 5-10 leziuni mici sau 2-3 leziuni liniare Atrofie panretinală cu multiple leziuni mici (cicatrici) sau ≤3 leziuni liniare (cicatrici) 3 Moderată >3 încreţiri moderate >10 leziuni mici sau >3 leziuni liniare atrofie panretinală cu >3 leziuni liniare sau leziuni confluente (cicatrici) 4 Severă >1 încreţiri severe Leziuni liniare confluente Detaşare a retinei cu pliere 5 Nu este vizibilă (fără sau detaşare severă)

Rezultate

Rezultatele studiului sunt prezentate în Figurile 1 şi 2.

Scoruri clinice: Imagistică a retinei prin imagistică de fundal endoscopică topică (TEFI). Datele scorurilor TEFI măsurate în grupul de control din Ziua 0 până în Ziua 28 au fost analizate prin test Kruskal-Wallis pentru date non-parametrice urmat de post-test Dunn pentru comparaţii multiple între zilele experimentului.

Administrarea de IRBP a indus o creştere semnificativă a Scorurilor TEFI măsurate din Ziua 14 (p < 0,01) şi în Ziua 28 (p < 0,0001) când s-au comparat cu Ziua 0 în grupul de control (Figura 1).

Scorurile TEFI măsurate în grupurile experimentale în Ziua 28 au fost analizate utilizând o ANOVA unifactorială. După cum s-a aşteptat, o scădere semnificativă a scorurilor a fost observată în grupul de control pozitiv cu ciclosporină A. A existat de asemenea o scădere semnificativă statistic a scorurilor pentru grupul tratat cu MRX050 (p<0,001), faţă de controlul negativ (Figura 2).

Concluzii. Scorurile clinice determinate prin TEFI au crescut din Ziua 14, după cum s-a aşteptat în acest model de uveită indusă de IRBP. Până în Ziua 28, a fost observată o reducere evidentă şi semnificativă statistic a incidenţei bolii şi a severităţii bolii în grupul tratat cu MRX050, care a fost comparabilă cu aceea observată pentru grupul de control pozitiv. În particular, aceste date au indicat că tratamentul cu tulpina MRX050 a redus deteriorarea retinei, inflamaţia discului optic şi/sau infiltrarea ţesutului retinal de către celule inflamatorii (vezi sistemul de evaluare retinală TEFI de mai sus). Aceste date au indicat că tulpina MRX050 poate fi utilă pentru tratarea sau prevenirea uveitei.

Exemplul 2 - Testarea stabilităţii

O compoziţie descrisă aici care conţine cel puţin o tulpină bacteriană descrisă aici este stocată într-un recipient etanş la temperatura de 25°C sau 4°C şi recipientul este plasat într-o atmosferă având 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 75%, 80%, 90% sau 95% umiditate relativă. După 1 lună, 2 luni, 3 luni, 6 luni, 1 an, 1,5 ani, 2 ani, 2,5 ani sau 3 ani, trebuie să rămână cel puţin 50%, 60%, 70%, 80% sau 90% din tulpina bacteriană măsurată în unităţi formatoare de colonii determinate prin protocoale standard.

Secvenţe

SEQ ID NO:1 (gena Eubacterium contortum rARN 16S parţială, tip tulpină DSM 3982T, clona 1 - FR749945)

SEQ ID NO:2 ( gena rARN 16S Eubacterium contortum parţială, tip tulpină DSM 3982T, clona 2 - FR749946)

SEQ ID NO:3 (Eubacterium contortum 16S ribozomală ARN ATCC 25540 - L34615)

SEQ ID NO:4 (secvenţă consens rARN 16S pentru tulpina Eubacterium contortum MRX050)

REFERINŢE

[1] Spor et al. (2011) Nat Rev Microbiol. 9(4):279-90.

[2] Eckburg et al. (2005) Science. 10;308(5728):1635-8.

[3] Macpherson et al. (2001) Microbes Infect. 3(12):1021-35

[4] Macpherson et al. (2002) Cell Mol Life Sci. 59(12):2088-96.

[5] Mazmanian et al. (2005) Cell 15;122(1):107-18.

[6] Frank et al. (2007) PNAS 104(34):13780-5.

[7] Scanlan et al. (2006) J Clin Microbiol. 44(11):3980-8.

[8] Kang et al. (2010) Inflamm Bowel Dis. 16(12):2034-42.

[9] Machiels et al. (2013) Gut. 63(8):1275-83.

[10] WO 2013/050792

[11] WO 03/046580

[12] WO 2013/008039

[13] WO 2014/167338

[14] Goldin şi Gorbach (2008) Clin Infect Dis. 46 Suppl 2:S96-100.

[15] Azad et al. (2013) BMJ. 347:f6471.

[16] Severijnen, A. J. et al., Infection and Immunity, 1990, vol. 58, No. 2, 523-528

[17] Holdeman et al. (1971) Int J Syst Evol Microbiol. 21: 304-306

[18] Masco et al. (2003) Systematic and Applied Microbiology, 26:557-563.

[19] Srůtkovб et al. (2011) J. Microbiol. Methods, 87(1):10-6.

[20] Ye et al. (2015) PLoS One. 10(1):e0117704.

[21] Fabro et al. (2015) Immunobiology. 220(1):124-35.

[22] Yin et al. (2014) Immunogenetics. 66(3):215-8.

[23] Cheluvappa et al. (2014) Clin Exp Immunol. 175(2):316-22.

[24] Schieck et al. (2014) J Allergy Clin Immunol. 133(3):888-91.

[25] Balato et al. (2014) J Eur Acad Dermatol Venereol. 28(8):1016-24.

[26] Monteleone et al. (2011) BMC Medicine. 2011, 9:122.

[27] Zhang (2015) Inflammation. Aug 23.

[28] Sun et al. (2015) Cytokine. 74(1):76-80.

[29] Mucientes et al. (2015) Br J Ophthalmol. 99(4):566-70.

[30] Jawad et al. (2013) Ocul Immunol Inflamm. 21(6):434-9.

[31] Maya et al. (2014) J. Ophthalmology. 310329

[32] Chi et al. (2007) J. Allergy and Clinical Immunology. 119(5): 1218-1224.

[33] Chi et al. (2008) Investigative Ophthalmology & Visual Science. 49(7): 3058-3064.

[34] Luger şi Caspi (2008) Semin. Immunopathol. 30(2): 134-143.

[35] Numasaki et al. (2003) Blood. 101:2620-2627.

[36] Zhang et al. (2008) Biochem. Biophys. Res. Commun. 374: 533-537.

[37] Karin (2006) Nature. 441: 431-436.

[38] Faghih et al. (2013). Iranian Journal of Immunology. 10(4):193-204.

[39] Numasaki et al. (2005) J. Immunol. 175: 6177-6189

[40] Hammerich şi Tacke (2014) Clin Exp Gastroenterol. 7:297-306.

[41] Fahy (2009) Proc Am Thorac Soc 6,256-259

[42] Miossec şi Kolls (2012) Nat Rev Drug Discov. 11(10):763-76.

[43] Yang et al. (2014) Trends Pharmacol Sci. 35(10):493-500.

[44] Koenders et al. (2006) J. Immunol. 176:6262-6269.

[45] Amedei et al. (2012) Int J Mol Sci. 13(10):13438-60.

[46] Shabgah et al. (2014) Postepy. Dermatol. Alergol. 31(4):256-61.

[47] Miyamoto-Shinohara et al. (2008) J. Gen. Appl. Microbiol., 54, 9-24.

[48] Cryopreservation and Freeze-Drying Protocols, ed. by Day and McLellan, Humana Press.

[49] Leslie et al. (1995) Appl. Environ. Microbiol. 61, 3592-3597.

[50] Mitropoulou et al. (2013) J Nutr Metab. (2013) 716861.

[51] Kailasapathy et al. (2002) Curr Issues Intest Microbiol. 3(2):39-48.

[52] Handbook of Pharmaceutical Excipients, Ediţia a doua, (1994), Editată de A Wade şi PJ Weller

[53] Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)

[54] US 2016/0067188

[55] Handbook of Microbiological Media, Ediţia a patra (2010) Ronald Atlas, CRC Press.

[56] Maintaining Cultures for Biotechnology and Industry (1996) Jennie C. Hunter-Cevera, Academic Press

[57] Strobel (2009) Methods Mol Biol. 581:247-61.

[58] Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy. ediţia a 20-a, ISBN: 0683306472.

[59] Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, (Ream et al., eds., 1998, Academic Press).

[60] Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan, eds., Academic Press, Inc.)

[61] Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV (D.M. Weir şi C.C. Blackwell, ed, 1986, Blackwell Scientific Publications)

[62] Sambrook et al. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, ediţia a treia (Cold Spring Harbor Laboratory Press).

[63] Handbook of Surface and Colloidal Chemistry (Birdi, K. S. ed., CRC Press, 1997)

[64] Ausubel et al. (eds) (2002) Short protocols in molecular biology, ediţia a cincea (Current Protocols).

[65] PCR (Introduction to Biotechniques Series), ed. a 2-a (Newton & Graham eds., 1997, Springer Verlag)

[66] Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds., 1987) Supplement 30

[67] Smith & Waterman (1981) Adv. Appl. Math. 2: 482-489.

[68] Caspi (2003) Curr Protoc Immunol. Capitol 15:Unitate 15.6.

LISTĂ DE SECVENŢE

<110> 4D PHARMA RESEARCH LIMITED

<120> COMPOZIŢII CUPRINZВND TULPINI BACTERIENE

<130> P067606

<150> GB 1520638.6

<151> 2015-11-23

<160> 4

<170> SeqWin2010, versiunea 1.0

<210> 1

<211> 1521

<212> ADN

<213> Eubacterium contortum

<400> 1

210> 2

<211> 1524

<212> ADN

<213> Eubacterium contortum

<400> 2

<210> 3

<211> 1483

<212> ADN

<213> Eubacterium contortum

<400> 3

<210> 4

<211> 1407

<212> ADN

<213> Eubacterium contortum

<400> 4

Claims

1. O compoziţie cuprinzând o singură tulpină bacteriană din specia Eubacterium contortum, în care compoziţia nu conţine nici o altă tulpină sau specie bacteriană sau în care compoziţia cuprinde doar cantităţi minime sau irelevante biologic din alte tulpini sau specii bacteriene, pentru utilizare în terapie.

2. Compoziţia conform revendicării 1, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei boli inflamatorii sau autoimune, sau a cancerului.

3. Compoziţia conform revendicării 2, în care compoziţia este pentru utilizare într-o metodă de tratare sau prevenire a unei boli sau afecţiuni selectate din grupul constând din uveită; cancer, cum ar fi cancer la sân, cancer pulmonar, cancer hepatic, cancer la colon, sau cancer ovarian; scleroză multiplă; artrită, cum ar fi artrită reumatoidă, osteoartrită, artrită psoriazică, sau artrită idiopatică juvenilă; neuromielită optică (Boală Devic); spondilită anchilozantă; spondiloartrită; psoriazis; lupus eritematos sistemic; boală inflamatorie intestinală, cum ar fi boală Crohn sau colită ulcerativă; boală celiacă; astm, cum ar fi astm alergic sau astm neutrofilic; boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC); sclerită; vasculită; boală Behcet; ateroscleroză; dermatită atopică; emfizem; parodontită; rinită alergică; şi respingerea alogrefei.

4. Compoziţia conform revendicării 3, în care compoziţia este pentru utilizare într-o metodă de tratare sau prevenire a uveitei, şi în care compoziţia este pentru utilizare într-o metodă de reducere sau prevenire a deteriorării retinei în uveită.

5. Compoziţia conform revendicării 3, în care compoziţia este pentru utilizare într-o metodă de tratare sau prevenire a cancerului, cum ar fi cancer pulmonar, cancer la sân sau cancer hepatic, şi în care compoziţia este pentru utilizare într-o metodă de reducere a dimensiunii tumorii, reducere a creşterii tumorii, prevenire a metastazei sau prevenire a angiogenezei.

6. Compoziţia conform revendicării 3, în care compoziţia este pentru utilizare într-o metodă de tratare sau prevenire a astmului, cum ar fi astm neutrofilic sau astm alergic, şi în care compoziţia este pentru utilizare într-o metodă de reducere a neutrofiliei sau eozinofiliei în tratamentul astmului.

7. Compoziţia conform revendicării 3, în care compoziţia este pentru utilizare într-o metodă de tratare sau prevenire a artritei reumatoide, şi în care compoziţia este pentru utilizare într-o metodă de reducere a umflării articulaţiilor în artrita reumatoidă.

8. Compoziţia conform revendicării 3, în care compoziţia este pentru utilizare într-o metodă de tratare sau prevenire a sclerozei multiple, şi în care compoziţia este pentru utilizare într-o metodă de reducere a incidenţei bolii sau severităţii bolii.

9. Compoziţia conform revendicării 2, în care compoziţia este pentru utilizare într-o metodă de reducere a producerii IL-17 sau reducere a diferenţierii celulei Th17 în tratamentul sau prevenirea bolii inflamatorii sau autoimune, sau a cancerului, sau în care compoziţia este pentru utilizare la un pacient cu niveluri ridicate de IL-17 sau de celule Th17.

10. Compoziţia conform oricăreia dintre revendicările 1-9, pentru utilizarea conform oricăreia dintre revendicările 1-9, în care tulpina bacteriană are o secvenţă rARN 16S care este cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identică cu secvenţa rARN 16S a unei tulpini bacteriene de Eubacterium contortum sau SEQ ID NO:1, 2, 3 sau 4.

11. Compoziţia din oricare revendicare precedentă, pentru utilizarea din oricre revendicare precedentă, în care compoziţia este pentru administrare orală, în care opţional, compoziţia este formulată ca o formulare enterică cuprinzȃnd o acoperire enterică, în care compoziţia cuprinde unul sau mai mulţi excipienţi sau purtători acceptabili farmaceutic şi/sau în care tulpina bacteriană este liofilizată.

12. Compoziţia din oricare revendicare precedentă, pentru utilizarea din oricare revendicare precedentă, în care tulpina bacteriană este viabilă şi capabilă să colonizeze parţial sau total intestinul.

13. Un produs alimentar sau un vaccin cuprinzȃnd compoziţia din oricare din revendicările precedente, pentru utilizarea din oricare din revendicările precedente.

14. Compoziţia din oricare din revendicările precedente, pentru utilizarea din oricare din revendicările precedente, în care este tulpina MRX050 depozitată ca NCIMB 42689.

15. Compoziţia din oricare din revendicările precedente, pentru utilizarea din oricare din revendicările precedente, în care compoziţia este formulată ca un probiotic, în care opţional probioticul cuprinde suplimentar cel puţin un compus probiotic, în care opţional probioticul este într-o cantitate de la aproximativ 1 pȃnă la aproximativ 30% din masă faţă de masa totală a compoziţiei.

16. Compoziţia din oricare din revendicările precedente, pentru utilizarea din oricare din revendicările precedente, în care compoziţia cuprinde aproximativ 1 x 106 pȃnă la aproximativ 1 x 1011 CFU/g din tulpina bacteriană, faţă de masa compoziţiei.