BRPI1100857A2

BRPI1100857A2 - agente imunomodulador e suas combinaÇÕes, seu uso e mÉtodo imunoterÁpico para a recontextualizaÇço, reprogramaÇço e reconduÇço do sistema imune em tempo real

Info

Publication number: BRPI1100857A2
Application number: BRPI1100857-1A
Authority: BR
Inventors: Alexandre Eduardo Nowill
Original assignee: Alexandre Eduardo Nowill
Priority date: 2011-03-18
Filing date: 2011-03-18
Publication date: 2013-05-21
Also published as: CO6831973A2; JP2014508783A; RU2678317C2; MX2013010669A; CL2013002712A1; RU2013143400A; EP2687227B1; BR112013023773B1; MX363050B; KR102008535B1; NZ616823A; WO2012122618A1; EP2687227A4; JP2017132776A; WO2012122618A8; PT2687227T; AU2012229902B2; AU2012229902A1; BR112013023773A2; CA2837348A1

Abstract

AGENTE IMUNOMODULADOR E SUAS COMBINAÇÕES, SEU USO E MÉTODO IMUNOTERÁPICO PARA A RECONTEXTUALIZAÇçO, REPROGRAMAÇçO E RECONDUÇçO DO SISTEMA IMUNE EM TEMPO REAL. A presente invenção se refere a agentes imunomoduladores compreendendo determinados antígenos e moléculas imunoativas, naturais ou sintéticas, alteradas ou não, que de acordo com sua quantidade, concentração e locais de administração são capazes de curar doenças através da recontextualização da capacidade operacional do sistema imunológico. São também descritas composições contendo os agentes imunomoduladores da invenção, bem como usos dos mesmos e um método imunoterápico para a recontextualização, reprogramação e recondução do sistema imune em tempo real.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: xxAGENTE IMUNOMODULADOR E SUAS COMBINAÇÕES, SEU USO E MÉTODO IMÜNOTERÁP X CO PARA A RE C ON TE XTUALIZ AÇÃO, REPROGRAMAÇÃO E RECONDUÇÃO DO SISTEMA IMUNE EM TEMPO REAL".

Campo da Invenção

A presente invenção consiste na criação e ou seleção de determinados antigenos e moléculas imunoativas, naturais ou sintéticas, alteradas ou não, com função de agentes imunomoduladores, que de acordo com sua quantidade, concentração e locais de administração são capazes de curar doenças através da recontextualização da capacidade operacional do sistema imunológico. Esta recontextualização operacional da capacidade operacional do sistema imunológico,leva a uma reprogramação e a uma reconduçãoefetivas,em tempo real da resposta imune inata e adaptativa, que se apresentavam inefetivas ou parcialmente efetivas, ou desautonômicamente auto agressivas, da moléstia em curso, a ser tratada, ou a ser prevenida ou evitada, corrigindo-as xx in vivo vx extemporaneamente, podendo levar à cura, ou ao controle ou à prevenção, destas moléstias alvo do tratamento.

Mais especificamente, a presente invenção prove agentes imunomoduladores e suas combinações em forma de composições imunoterápicas ou vacinas, que ao serem administradas ao paciente são capazes de provocar uma recontextualização da capacidade de atuação operacional do sistema imunológico, alterando a relação de forças contra os agentes agressores a seu favor, dando a ele uma vantagem competitiva, quenão ocorre expontâneamente na evolução das . doenças, sem a ação terapêutica da presente invenção. Esta recontextualização determina inexoravelmente uma

conseqüente reprogramação e recondução da resposta imune estabelecida ou incipientemente estabelecida, ou estabelecida erroneamente agredindo de maneira desautonômicao organismo humano ou animal, polarizando-a para uma resposta imune adequada,primária e ou secundária, ativa ou inibitória, mais eficaz, capaz de levar a cura ou ao controle da doença especifica instalada no paciente humano ou animal.

A presente invenção está relacionada ao uso destes agentes imunomoduladores inespecificos, ou seja, não pertencentes ao agente patogênicoautólogo{ neoplaias, do próprio sitema imunológico e de outros sistemas do organismo causadores de patologia tumoral) ou heterólogo(agente infeccioso,ou eventuais enxertos ou transplantes, ou agente de qualquer natureza causadores de traumas, de disfunção orgânica, ou de destruição organica ou ainda alogênico(Transplantes, ou enxertos) causador da doença a ser tratada, no tratamento imunológico de doenças relacionadas com o não funcionamento adequado do sistema imune, tais como: doenças infecciosas, doenças autoimunes, doenças alérgicas, doenças neoplásicas malignas e benignas (ex. : câncer, tumores), artrites, doenças inflamatórias auto imunes ou não, rejeição de transplantes, doenças vasculares e suas afecções, doenças genéticas, entre outras.

Adicionalmente, a terapia com as vacinas contendo um ou mais agentes desta invenção é capaz de mobilizar o sistema imune e levar a um aumento do poder de regeneração do corpo, através da mobilização de células tronco ou da ativação de conjuntos gênicos, que possibilitem a regeneração de células e de tecidos, podendo reconstituir órgãos e suas funções e podendo reconstituir sistemas orgânicos, como o sistema vascular, como o sistema nervoso e o sistema endócrino entre outros exemplos.

Fundamentos da Invenção

Evolução das curas de infecções: as vacinas e os antibióticos

Nos séculos XVIII, XIX e XX, três descobertas cientificas tiveram um impacto imenso sobre a saúde, sobre a cura, ou sobre prevenção das principais doenças infecciosas, que acometiam o ser humano. A descoberta das vacinas preventivas, a descoberta dos soros para imunização passiva e a descoberta dos antibióticos, nos paises desenvolvidos, diminuíram radicalmente a mortalidade e a morbidade pelas doenças infecciosas e mudaram e melhoraram de maneira expressiva a qualidade de vida e a esperança de tempo de vida da população humana. Antes da consolidação destas descobertas, as moléstias infecciosas e as infestações parasitárias eram as principais causas de mortalidade e morbidade no mundo e dizimavam milhões de pessoas anualmente, limitando drasticamente a qualidade da vida e a esperança de tempo de vida das pessoas.(Stibies et AL,.escocia et al, Mims ET AL,Vicente Amato ET al)

Edward Jenner, um médico de família, inglês, em Goucestershire na Inglaterra, em 1796, foi o primeiro a realizar uma vacinação efetiva, sem efeitos colaterais importantes e cientificamente comprovados. Ele descobriu que as ordenadoras de leite de vaca pegavam uma forma frustra de varíola nas mãos e depois ficavam imunes à própria varíola e preveniam as cicatrizes desfigurantes resultantes desta doença (características do quadro clinico, quando ocorria a cura natural da doença). Edward imunizou um menino de 8 anos com o líquido de uma pústula de varíola bovina de Sara Nelms, com o vírus bovino (cowpox) e depois de um tempo inoculou o vírus da varíola (smalpox), mais de 20 vezes, sem efeitos colaterais e sem que ele desenvolvesse a doença.

Edward publicou este trabalho e, a partir dai, esta primeira técnica de imunizaçao, que foi denominada por Jenner de vacinação, foi usada durante muitos anos, com sucesso, para prevenir a varíola, salvando milhares de vidas e evitando as cicatrizes resultantes das pústulas..Ivan M. Roitt, Peter J. Delves Roitts essencial imunology. 2001; C. Mims, H.M. Dockrel, R. V. Goering, I. Roitt, D. Wakelin, M. Zukerman.Microbiologia Médica. 2005; D. P. Stibies, Α.I. Terr.Medicai Immunology. 1997.

Praticamente cem anos depois, entre 1879 e 1881, Louis Pasteur na França, produziu com sucesso às primeiras vacinas preventivas com agentes etiológicos atenuados (cólera aviária, antrax e raiva).

A descoberta foi fortuita, Pasteur, nas férias de verão deixou no laboratório inóculos de microorganismos em meios de cultura e na sua volta eles não produziam mais doenças, quando injetados nos animais de laboratório. No entanto, estes animais que receberam estes inóculos atenu.ados ficavam imunes às injeções de inóculos virulentos para todos os outros animais, virgens de contacto com os microorganismos atenuados. Em homenagem a Jenner, Pasteur deu o nome de vacinas a sua descoberta. Louis Pasteur realizou esta descoberta, após ter introduzido a teoria de que os microorganismos eram os agentes etiológicos das infecções, em 1867, desbancando a teoria da geração espontânea. Ivan M. Roitt, Peter J. Delves Roitts essencial imunology. 2001; C. Mims, H.M. Dockrel, R. V. Goering, I. Roitt, D. Wakelin, M. Zukerman.Microbiologia Médica. 2005; D.P. Stibies, Α. I. Terr.Medicai Immunology. 1997 .

Em 1890 Emil Von Behring e Shibasaburo Kitasato descobriram as anti toxinas (os anticorpos) protetoras contra as toxinas diftéricas e tetânicas, nos soros dos animais imunizados com culturas estéreis de tétano e defiteria. Estes soros hiper himunes aplicados primeiramente em animais e depois em seres humanos, levaram a cura de casos de defiteria e tétano. Esta descoberta levou ao desenvolvimento dos toxóides diftéricos e tetânicos para vacinação e para imunização e desenvolvimento mais aprimorado, dos soros heterólogos "hiper-imunes". Estes soros específicos, para estas doenças, geralmente de origem equinea, contendo anticorpos protetores, na era pré antibiótica, foram utilizados para imunização __passiva, quando aplicados no período de incubação, no período de manifestação clinica, para combater a manifestação da doença neutralizando as toxinas diftéricas ou tetânicas. Ainda hoje os soros antitetânicos, antirábicos e antiofídicos, com anticorpos humanizados, ou não, são utilizados para pacientes não imunizados, quando comprovadamente têm contacto com o agente etiológico e quando a vacinação, ou terapia antimicrobiana não seriamefetivas . Stibies, A.I. Terr.Medicai Immunology. 1997.

A partir da produção cientifica de vacinas preventivas, da profilaxia e do uso de certos soros para imunização passiva, como o soro anti-rábico, o soro antitetânico, o soro antidiftérico e o soro antiofidico, a partir da primeira metade, até o inicio da segunda metade do século 20, a cólera, a difteria, a varíola, o tétano, a tuberculose, a raiva, as picadas de cobras venenosas e outras doenças correlatas, deixaram de ser a principal causa de mortes ou puderam ser evitadas, conjuntamente com a melhoria das medidas de proteção ambiental e de saneamento básico. Escócia et AL. V.A. Neto, A.C. Nicodemo. Antibióticos na prática médica. 2007. P.R. Murray, K.S. Rosenthal, M.A. Pfaller Microbilogia Médica. 2006.

Em 1935, foi descoberto em camundongos, através do c.orante azo vermelho protozil, o primeiro quimioterápico com atividade antibacteriana, a sulfonamida ou p- aminobenzeno sulfonamida. Em 1936, as sulfas ou sulfanilamidas, foram introduzidas na prática clínica, para o combate às moléstias infecciosas, porém com reduzido espectro de ação e resultados limitados. V.A. Neto, A.C. Nicodemo. Antibióticos na prática médica. 2007. P.R. Murray, K.S. Rosenthal, M.A. Pfaller Microbilogia Médica. 2006

Em 1928, Iam Fleming descobriu a Penicilina, mas somente em 1942 é que a Penicilina G, ou Benzilpenicilina, o primeiro antibiótico, foi introduzido para uso clinico, iniciando a era dos antibióticos. Fleming acidentalmente observou que placas de cultura bacteriana contaminadas pelos Peniciluns, um tipo de fungo, formavam um halo claro em torno deles, pela inibição do crescimento dos Estafilococos. Concluiu que os fungos secretavam uma substância capaz de inibir certas bactérias e a denominou Penicilina. Longos estudos foram necessários para a comprovação da eficácia e produção em escala industrial do primeiro antibiótico. Estes estudos foram realizados por duas equipes principais de pesquisadores, na universidade de Oxford, na Inglaterra, conduzidos por Howard Walter Florey e Ernst Chain. Em 1945 Fleming, Florey e Chain receberam o_ prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina, pela descoberta e viabilização da Penicilina, o primeiro antibiótico. V.A. Neto, A.C. Nicodemo. Antibióticos na prática médica. 2007. P.R. Murray, K.S. Rosenthal, M.A. Pfaller Microbilogia Médica. 2006.

A partir desta descoberta pioneira, na segunda metade do século 20, novos antibióticos, antibióticos semi sintéticos, novos quimioterápicos com atividade antimicrobiana, passaram a ser prospectados e desenvolvidos em larga escala, contra praticamente a maioria das bactérias extracelulares e intracelulares e mudaram a história da medicina, com resultados efetivos em infecções bacterianas estabelecidas e com curas impressionantes. Um amplo espectro de cura pôde ser obtido, para a grande maioria das doenças infecciosas bacterianas, que flagelavam a humanidade. Aos antibióticos sucederam-se a descoberta, o desenvolvimento e o uso das drogas anti virais,contra o herpes virus, contra as hepatites virais e depois contra a AIDS, que se constituiu no principal e grande incentivo para o desenvolvimento destas drogas anti virais. V. A. Neto, A.C. Nicodemo. Antibióticos na pratica medica. 2007. P. R. Murray, K. S. Rosenthal, M. A. Pfaller Microbilogia Médica. 2006 + os outros dois+ escócia ET AL. Após a descoberta das vacinas e dos soros, as doenças

bacterianas . extra celulares e intra celulares estabelecidas, que sempre foram a principal causa de mortalidade e morbidade por infecções, passaram a ter um impacto ainda maior na morbidade e mortalidade por estas doenças. Deste modo, do ponto de vista conceituai e prático, a descoberta dos antibióticos foi um marco importante, um divisor de águas, pois as infecções além de poderem ser evitadas, pelo uso de soros e vacinas, elas puderam ser combatidas e curadas, de maneira especifica e com uma relação de causa e efeito nítida e mensurável, quando já estabelecidas. Esta descoberta ampliou sobre maneira a capacidade de cura da medicina, com enorme impacto positivo sobre a saúde do ser humano e sobre sua esperança de tempo de vida.

A descoberta dos antibióticos, com o impacto da sua relação de causa e efeito específica, mensurável, na evolução e na cura das doenças, influenciou profundamente a pesquisa e o modo de pensar dos pesquisadores a partir do sucesso alcançado por este modelo experimental. Desenvolveran-se, então , a partir deste modelo, as drogas citotóxicas, citostáticas anti neoplásicas, para os tumores malignos, as drogas anti inflamatórias, anti alérgicas e imunossupressoras{ anti linfócitos, anti leucócitos neutralizadoras do sistema imune) de natureza hormonal e não hormonais, com uma enorme gama de aplicações, com soluções parciais ou definitivas mais raramente, em múltiplas patologias como doenças infecciosas, doenças inflamatórias de qualquer origem, doenças autoimunes, genéticas, doenças vasculares, doenças alérgicas, traumas,

doenças neoplásicas, doenças hormonais, doenças degenerativas entre outras.

Este tipo de modelo experimental, com as suas descobertas, as novas drogas, trouxeram uma enorme capacidade de intervenção para a área médica , com inúmeros benefícios, parciais, definitivos, com curas definitivas , parciais, com prolongamento do tempo de vida em doenças incuráveis, porém com uma enorme morbidade, por efeitos colaterais devido a sua falta de especificidade em relação à fisiopatologia das doenças tratadas. Este tipo de modelo experimental trouxe portanto a partir da sugunda metade do século XX, primeiramente inúmeros beneficios, progressos, mas também problemas médicos, por inúmeras morbidades e inadevertidamente e inesperadamente, falsos conceitos, paradigmas incorretos ou parciamente verdadeiros e falsas compreensões de modelo de cura, como será visto a seguir.

Equilíbrio Biológico e a prevenção e/ou cura das infecções em seres humanos

0 organismo humano tem um sistema imunológico capaz de impedir e prevenir infecções, quando já imunizado, ou mesmo de curar, porém com menor eficiência, as infecções causadas por bactérias intra ou extracelulares, fungos, parasitas e vírus. Esta dificuldade do sistema imunológico de reverter o equilíbrio biológico a seu favor, numa infecção estabelecida, ocorria porque na competição entre os microorganismos e o organismo humano, numa porcentagem importante de eventos infecciosos, as bactérias, fungos, parasitas e virus conseguiam se estabelecer, antes que o sistema imunológico pudesse ativar-se e elaborar uma resposta adaptativa efetiva, para curar a infecção. Deste modo, a maioria dos doentes acometidos por uma infecção grave morria da infecção e uma porcentagem menor conseguia se curar, porém, muitas vezes com seqüelas importantes, ou ficando com uma doença crônica, que limitava a sua qualidade de vida e seu tempo de vida.

Devido à ocorrência desta desvantagem competitiva em relação aos microorganismos invasores, em parte causada pela desnutrição e pela falta de proteção ambiental suficiente, as moléstias infecciosas em geral tinham uma alta taxa de morbidade e mortalidade, como ainda têm nos dias de hoje, porém em menor escala, nos países não desenvolvidos, onde se concentra a maior parte da população humana.

A desnutrição gerava organismos com um trofismo prejudicado que levavam a uma imunidade inata e adaptativa deficiente e um organismo aquém de suas possibilidades, menos apto e com uma desvantagemcompetitiva em relação às bactérias e outros patógenos. A falta de proteção ambiental, em parte pela falta de saneamento básico, provocava a exposição e um contacto com uma grande quantidade de patógenos, constantemente, levando os organismos debilitados a uma agressão continua, que os debilitavam mais ainda. As habitações precárias e geralmente insalubres, não promoviam uma barreira eficiente para as agressões climáticas, que debilitavam o organismo desequilibrando aimunidade inata e adaptativa, tornando os organismos menos aptos à defesa potencializando os efeitos da desnutrição e da falta de saneamento básico.

Este cenário de desvantagem seletiva do organismo humano em relação aos microorganismos patogênicos mudou drasticamente para melhor com as três descobertas médicas acima descritas. As vacinas e os soros trouxeram a prevenção a um número importante de infecções virais e bacterianas e ao tétano, difteria, raiva e envenenamentos por ofidios, em geral, quando aplicados respectivamente, antes da infecção e no período de incubação. Os soros anti tetânicos, anti difitéricos, anti ofídicos podiam ser efetivos, porém com resultados menos expressivos, quando aplicados durante a manifestação clínica da doença Os antibióticos trouxeram a possibilidade de cura para as infecções bacterianas já estabelecidas, principalmente quando introduzidos precocemente no decurso destas infecções. As drogas antifúngicas, antiparasitárias e antivirais trouxeram em menor escala, a possibilidade de cura para as outras infecções, não bacterianas, já estabelecidas diminuindo a sua mortalidade e morbidade.

Deste modo, nos países desenvolvidos, conjuntamente com a evolução da proteção ambiental, com o saneamento básico e com a correção da desnutrição, as vacinas preventivas, os antimicrobianos de todos os tipos e em menor escala os soros, mudaram a história da humanidade a partir do século 20. Eles trouxeram saúde, aumento da esperança de tempo de vida e possibilidade de cura, para uma grande parte das moléstias infecciosas, que se constituíam na maior causa de morte e sofrimento da raça humana, por doença.

Por outro lado, a maioria da população humana atual se localiza em países não desenvolvidos, onde predomina a desnutrição, a falta de proteção ambiental sem saneamento básico. Porém, também dispõem, em muitos lugares, de vacinas, soros, antibióticos e antimicrobianos nos centros de. atendimento de saúde. No entanto, a disponibilidade destes recursos terapêuticos per si, nestes centros, não foi e não é o suficiente para reverter a mortalidade e a morbidade pelas infecções, que continuam a provocar uma saúde precária, uma má qualidade de vida e uma baixa esperança de tempo de vida, com uma alta taxa de mortalidade infantil.

Este fato demonstra de maneira categórica e irrefutável que o equilíbrio do organismo, adquirido pela correção da desnutrição e da proteção ambiental foi uma condição necessária, tanto quanto a descoberta das vacinas, dos soros e dos antibióticos e antimicrobianos para a cura das infecções, diminuindo a sua mortalidade e morbidade promovendo à saúde, aumentando a qualidade de vida e a expectativa de tempo de vida.

Esta constatação demonstra também que nenhuma das condições isoladamente, foi uma condição suficiente para a correção do impacto provocado pelas infecções na saúde humana, porém, a soma de ambos de maneira complementar foi a condição suficiente para reverter em grande parte os prejuízos provocados por esta doença, promovendo a saúde do ser humano e aumentando seu tempo de vida.

Desta forma, estabelecemos aqui um primeiro conceito fundamental, o do mecanismo e das razões da cura das doenças infecciosas, que não foi compreendido em toda a sua extensão. 0 que apontamos é o papel do sistema imunológico pela imunidade inata e adaptativa, sendo o responsável pelo efeito do equilíbrio do organismo, como o efetor e como co- fator de cura para a solução trazida pelos antibióticos, pelos antimicrobianos, pelas vacinas e pelos soros.

Esta função essencial do sistema imunológico na cura das infecções promovida pelos antimicrobianos não foi compreendida, impedindo uma visão biológica real, correta, mais consistente e abrangente do fenômeno de cura. A importância do sistema imune no processo de cura questiona o papel dado atualmente aos antibióticos e antimicrobianos na promoção isolada do tratamento mais adequado as doenças infecciosas, como será abordado a seguir.

A cura de infecções bacterianas por antibióticos: um conceito virtual.

O enorme e espetacular impacto de cura trazida pelo uso dos antibióticos, para as infecções bacterianas j á estabelecidas, criou uma falsa idéia sobre o mecanismo de cura das infecções, pelos antibióticos. Atualmente, confunde-se o seu mecanismo de ação sobre as bactérias, que é bem conhecido e demonstrado vvin vitro", com o mecanismo de cura das infecções quando se utiliza o antibiótico "in vivo".

Observações e estudos, que serão aqui citados, demonstram que a cura das infecções, ao contrário do que se prega e se aceita atualmente, é sempre realizada pelo sistema imunológico e os antibióticos agem principalmente como um facilitador importante e muitas vezes

imprescindível (atualmente) para a cura das infecções. Em outras palavras, os antibióticos não realizam a cura da doença em si, mas ajudam e facilitam o processo de cura, levado a cabo pelo sistema imunológico.

Esta confusão conceituai se deve ao fato dos antibióticos serem testados w in vitro " onde existem apenas duas vaiáveis, num sistema triplo de componentes. As bactérias, os antibióticos e o meio de cultura que é inerte e não interfere na relação bactérias, antibióticos, facilmente constatada, observada e mensurada w in vitro Nestes testes e experimentos fica fácil demonstrar a inibição de crescimento, morte ou destruição fíisca das bactérias pela ação dos antibióticos. No organismo humano ou animal , " in vivo existem três variáveis e não

duas, pois o meio de cultura é o próprio organismo humano e animal, que tem um sistema imunológico que também combate as bactérias, não sendo portante inerte, mas participativo e determinante no efeito observado

No organismo humano ou animal, fica muito difícil e praticamente impossível medir ou demonstrar diretamente a inibiçação de proliferação, morte ou destruição física das bactérias. Por este motivo não existe nenhuma prova direta, ou demonstração direta cientificamente comprovada, de que os antibióticos matam ou eliminam as bactérias " in vivo". O que facilmente se demonstra é a cura de uma infecção no ser humano ou animal, pelo desaparecimento da inflamação e dos sintomas da infecção provocados pelas bactérias intra ou extra celulares, que geralmente são as reações do sistema imunológico, que testemunham a infecção, para a acareação médica. Portanto, cientificamente falando, a generalização e o translado das conclusões da ação e do mecanismo de ação, dos antibióticos " in vitro w sobre as bactérias, não são aplicáveis, pelas razões expostas, para explicar o mesmo fenômeno " in vivo " no ser humano ou animal. Pelas mesmas razões não são aplicáveis, para explicar o mecanismo de cura das infecções, que normalmente é realizada pelo sitema imunológico, facilitada pelo emprego dos anti microbianos. O mesmo raciocínio se aplica às infecções causadas, por outros agentes etilógicos como vírus, fungos,parasitas, prions entre outros patógenos. Partindo deste pressuposto científico novo, a presente invenção tem como base o papel de facilitador dos antibióticos e de outros antimicrobianos e quimioterápicos (não o papel de curador) em todas as infecções e infestações. Esta nova perspectiva terapêutica demonstra que seria interessante que se desenvolvesse terapias preventivas e tratativas combinando o uso concomitante da imunoterapia com os tradicionais antimicrobianos nos processos infecciosos de qualquer tipo e nas infestações parasitárias, aumentando as chances de cura e podendo diminuir de maneira drástica a morbidade e a mortalidade por estas doenças, quando comparada com terapias que levam em consideração somente a função dos antimicrobianos e quimioterápicos isolados, que é atualmente a única forma de terapia usada e aceita atualmente.

Sabe-se que o organismo humano, quando é factivel, previne ou resolve e cura as infecções bacterianas extracelulares e intracelulares, as infecções fúngicas, as infecções virais e as infestações parasitarias, através da integração e da interação sinérgica entre a imunidade inata e a imunidade adaptativa. Mais detalhadamente, a imunidade inata representa a primeira barreira à entrada de microorganismos invasores, através das barreiras anatômicas do corpo humano e de suas unidades funcionais.

Estas unidades funcionais são constituídas por dois elementos básicos: as barreiras de revestimento, como por exemplo: a pele e epitélios (externos ao corpo) e as mucosas (internamente), com seus anexos e pelos elementos nelas contidos, que tem geralmente uma função de defesa ou uma ação fisiológica.

Estes elementos são constituídos pelos neutrófilos, pelos macrófagos, pelos anticorpos IGA, pelo ácido clorídrico, pelos sais biliares, pelo muco e pelas secreções com substâncias com atividade opsonizantes, bactericidas, fungicidas, antivirais e antiparasitárias, que portanto, estão contidos nestas barreiras. Estas unidades funcionais com configurações próprias de cada órgão ou tecido impedem a entrada e eliminam os agentes invasores, antes que eles possam se estabelecer.

A imunidade inata, além de impedir à entrada de microorganismos e impedir o seu estabelecimento, tem outra função vital (dupla), inicialmente insuspeitada, complexa e recentemente descoberta: a discriminação entre "self" e não xvself", pelo reconhecimento padrão; e a vinculada capacidade, única e fundamental, de dar o alarme e o comando para iniciar ou não iniciar, ou inibir um resposta imunológica integrada contra um microorganismo invasor, ou para deter,reparar ou inibir uma situação de destruição, ou de auto agressão para o organismo, como por exemplo, nos traumas, nas doenças autoimunes e nas doenças alergias, entre outras.

Esta dupla capacidade era anteriormente, erroneamente, atribuída exclusivamente à imunidade adaptativa. A imunidade inata, através de receptores próprios, reconhece o microorganismo patogênico invasor, ou as células neoplásicas autologas ou mesmo alogênicas, ou os transplantes alogênicos ou heterologos como não "self", ou seja, identificando-o como não pertencente ao organismo. A partir de então, dá o sinal de alarme e desencadeia conjuntamente a resposta imunológica inata e adaptativa capaz de eliminá-los ou suprime uma resposta deletéria para o organismo humano ou animal.

0 organismo humano e animal geralmente não produzem anticorpos contra proteínas solúveis, é necessário o uso de adjuvantes ditos inespecificos ou não relacionados, para obter-se a resposta imunológica desejada. Estes adjuvantes usados desde os primórdios da imunologia, nas imunizações e nas aplicações de vacinas, eram e são constituídos de partes de microorganismos, óleos minerais e outras substâncias que ativavam a imunidade inata, que então dáo sinal de alarme e o comando necessário ao desenvolvimento da resposta imune desejada à proteína ou à vacina em questão.

Cabe observar, que o uso dos adjuvantes para imunizações, apesar de ser um recurso dos mais antigos e ainda atual, extremamente usado e essencial para as vacinações e para os estudos da imunologia, era considerado apenas como um efeito inespecifico útil. Não se vislumbrou por mais de um século, através dele, o papel fundamental da imunidade inata na discriminação do que é "Self" e não "Self" e na vinculada capacidade, única e fundamental, para a sobrevivência da espécie humana e animal: a de dar o sinal de alarme e o comando para iniciar ou não iniciar, ou inibir uma resposta imunológica protetora ou curadora inata e adaptativa integradas.

0 reconhecimento padrão, não nSelf", de um germe invasor, de uma célula neoplásica, ou de uma célula alterada ou transplantada é realizado pelas células sentinelas, representadas pelas células epiteliais, pelas células das mucosas e pelas células do estroma, como as células dendríticas, os macrófagos e os fibroblastos.

Estas células, estrategicamente distribuídas por todo organismo, possuem os PRRs (Patterns Recognition Receptors) e os DRRs (Danger Recognition Receptors) , que são respectivamente receptores capazes de reconhecer moléculas de identificação padrão, características de uma vasta gama de microorganismos e de determinantes padrões de substancias químicas, e físicas ditas inertes e alterações de stress metabólico, provocadas por radiações inonizantes, ou por substâncias químicas, entre outras . Estes receptores para as moléculas de identificação padrão PRRs, não discriminam um microorganismo especifico individual e sim que são microorganismos, diferentes do organismo humano. Os DRRs descriminarntambém que existe uma agressão tecidual, uma situação de perigo provocada por agentes ditos não vivos ou inertes Por este motivo, este tipo de reconhecimento é denominado de reconhecimento padrão tanto para microorganismos como para outros agentes etilógicos que levam para uma situação de perigo real para o organismo.

Estas moléculas padrão dos patógenos são denominadas PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns) e pela sua natureza se prestam a serem reconhecidas e identificadas pelos PRRs, como certas moléculas próprias das bactérias, dos vírus, dos fungos e dos parasitas, que não são encontradas no corpo humano ou animal. Desta maneira, se prestam a discriminação do que é pertencente ("Self") e do que não é pertencente (não vxSelf") ao organismo humano, ou animal, permitindo a detenção dos microorganismos invasores em qualquer lugar do organismo. As moléculas DAMPs ( Danger associated Molecular Patterns) identificam situações de perigo real, com agressão tecidual através dos DRRs, pelo mesmo mecanismo.

Cada receptor PRR pode se ligar a vários patógenos diferentes, porém esquematicamente eles reconhecem como PAMPs: os carboidratos, os lipídios, os peptideos e os ácidos nucléicos, expressos pelos diferentes microorganismos e que não são expressos pelo organismo humano. 0 mesmo se aplica aos DAMPs, para as situações de agressão tecidual por substancias tóxicas ou por traumatismos.

Desta forma, as células sentinelas, através dos seus

PRRs e dos seus DRRs, possuem papel primordial no desencadeamento da inflamação e da resposta imune, via reconhecimento dos PAMPs dos patógenos invasores e e dos DAMPs provocados pelas células neoplásicas e substancias tóxicas ou alterações por traumatismos, que levem à uma situação de perigo real para o organismo humano e animal.

A nivel celular os PRRs localizados na membrana plasmática e nas vesiculas endocitóticas são os uTool Like Receptors - TLRs" com 13 receptores conhecidos, além dos receptores de ILl e IL18 e os receptores das uC-Type Lectine Like Molecules", como os receptores de manose e os receptores de uBeta -Glucan",como Dectin-I. Estes receptores detectam os microorganismos extracelulares, os virus e alguns intracelulares como as micobactérias. Os microorganismos e agentes agressores que rompem as

.membranas e ganham o citoplasma são reconhecidos por outras duas grandes famílias de receptores citosólicos PRRs e DRRs Os NLR uNucleotide-Binding Oligomerezilation Domain (NOD)-Like Receptor Family" com pelo menos 23 receptores conhecidos, que têm dois subgrupos os "NOD receptors e os NALPs (inf lamasomas) e uma família de receptores constituída por um domínio de uma RNA helicase ligados a dois domínios para recrutamento de caspase, como RIG- 1(retinoic-acid-inducible-domain) e MDA5 (melanoma- dfferentiation-associated gene 5) , coletivamente

denominados RLRs (RIG-l-like receptors).

Em uma infecção, ou em uma agressão tecidual, normalmente são ativados vários receptores PRRs do mesmo tipo e de diferentes tipos como os: TLRs, vvC-Type Lectine Like Molecules", receptores de ILl e ILl8 e os NLRs. Este reconhecimento múltiplo, com uma ativação múltipla e integrada dos vários tipos de receptores, ocorre independentemente do fato do organismo invasor ser um patógeno intra ou extracelular, ou de ser causado por células colonizadorass autólogas neoplásicas, ou por células ou tecidos transplantados, alogênicas ou heterologas, ou por causas diferentes, que gerem uma alteração celular, tecidual ou uma agressão tecidual, resultando em um efeito sinérgico importante na tradução de sinal, que potencializa a resposta imune, através de uma secreção aumentada de citocinas.

Nas ações tóxicas, ou depósitos de ácido úrico, de sílica, os receptores intracelulares como os inflamasomas é que são ativados e desencadeiam as citocinas pro inflamatórias e o processo inflamatório resultante que provoca a patologia ou doença como a Gota, a Silicose, as reações de corpo estranho, entre outras.

Em resumo, uma vez vencida as barreiras anatômicas e

suas unidades funcionais por algum microorganismo invasor, ou agente agressor inicia-se uma infecção, ou uma inflamaçãoe o sistema imunológico identifica os germes invasores pelos PRRs das células sentinelas que se ligam aos PAMPs destes patógenos invasores ou identificam os sinais de perigo pelos DAMPs, que se ligam aos DRRs do organismo humano ou animal .

Imediatamente, estas células sentinelas ativadas dão o sinal de alarme, desencadeando a reposta imune inata, através do sistema de tradução de sinal NF-kB (Nuclear Factor-kB), que leva a secreção das citocinas pró- inflamatórias e o sistema de tradução de sinal IRF (?), que produz os Intérferons Tipo I alfa e beta. Estas citocinas em conjunto, atuando sobre as células e vasos, provocam um processo inflamatório local, para conter inicialmente o agente invasor, autólogo( células tumorais), heterologo ( microorganismos, prions, enxertos e transplantes) ou alogênico( enxertos e transplantes) , ou reparar situações de perigo. Esta contenção se dá através dos anticorpos, pré exixtentes, das proteínas da fase aguda opsonizantes e e através dos leucócitos e macrofagos, que passam a fagocitar e a destruir os microorganismos extra celulares e intracelulares respectivamente, ou a eliminar os outros agentes etiológicos de qualquer natureza.

Na gota, na silicose, nas agressões químicas, nos granulomas de corpo estranho, nos traumas, o processo inflamatório é formado para eliminar se possível o agente agrerssor e depois induzir a cicatrização e a regeneração teciduais. Quando o agente agressor não é eliminado a inflamaçao se pereniza e provoca uma doença inflamatória crônica incurável ou incontrolável, estável ou progressiva, que compromete a vida ou a saúde dos pacientes.

Ao mesmo tempo, no local da invasão, da agressão e da inflamação, os elementos celulares sentinelas da imunidade inata, com função APC (Antigen Presenting Cells, ou em português, Células Apresentadoras Profissionais de Antígenos), representados principalmente pelas células dendríticas e também pelos macrofagos, pinocitam e fagocitam os microorganismos, ou as células tumorais, ou as células transplantadas, entre outros agentes agressores. Além de poder destruir estes germes, céluas neoplásicas, ou outros agentes, processam os seus antígenos. Estas células APC pulsadas pelos antígenos migram para os linfonodos regionais e os ativam. As células APC nos linfonodos reativos, ativados e amadurecidos apresentam os antigenos para os linfócitos, secretam citocinas e deste modo induzem, coordenam, polarizam, amplificam e mantém uma resposta imunológica adaptativa especifica para o germe invasor, ou para a célula neoplásica, ou para as células transplantadas, ou para outro agente agressor, permitindo o seu combate e a sua eliminação e a conseqüente cura da infecção,ou da inflamação e a reparação e a regeneração ou cicatrização das lesões.

Estes mecanismos imunológicos com as suas alças efetoras realizam a cura de uma doença através das respostas inatas e adaptativa de forma integrada e sinérgica, realizada pelas células sentinelas, sentinelas de função APC e efetores da imunidade inata, celulares e moleculares em conj unto com os efetores da imunidade adaptativa que são os linfócitos.

Ou seja, a integração e interação das duas imunidades, inata e adaptativa, no contexto de uma infecção ou resposta imunológica contra um agente agressor de qualquer natureza, se_dá inicialmente pela ação das células da imunidade inata com função APC, como as células dendriticas e os macrófagos, mas principalmente pela atuação das células dendriticas, pois são as únicas que são capazes de iniciar uma resposta imunológica adaptativa primária contra um agente infeccioso ou parasitário, protegendo efetivamente o organismo.

Como foi assinalado os macrófagos também funcionam como células APC, mas estão mais especializados e envolvidos como parte da alça efetora, na fagocitose e eliminação de microorganismos.Os Iinfócitos B, quando maduros, também são células APC e sua ação mais conhecida é o da apresentação dos antigenos para os liunfócitos T, dentro do contexto da colaboração dos dois linfócitos, para a produção de anticorpos, contra antigenos T dependente, da resposta anticorpo secundária Os macrófagos, como outras células mielóides, estão também envolvidos na supressão da resposta imunológica no câncer e nas infecções crônicas incuráveis. Nestes casos a sua atuação é desfavorável a defesa do organismo, porque suprimem a resposta imunológica e criam a facilitação tumoral. A doença tumoral maligna, tem como carcteristica inicial provocar uma inflamação silenciosa, imperceptível e no final se tornar extremamente pro inflamatória e sintomática através do perfil TH17 tissular inflamatório, que geralmente leva o paciente a um sofrimento prolongado.

Nas infecções e infestações, uma vez iniciada uma resposta, as células da imunidade adaptativa, os linfócitos ativados, sensibilizados ou imunizados, atuam através da secreção de anticorpos, na resposta humoral e de citocinas, como o intérferon gama e outras linfoquinas pro inflamatórias, na imunidade celular de perfil THl ou tissular e inflamatória no perfil TH17. As células efetoras e moléculas efetoras, da imunidade adaptativa, (a partir daqui ficou estranho, acho que faltou um "que") agem sobre as células efetoras da imunidade inata e da própria imunidade adaptativa, como os próprios linfócitos, as células NK, as células NKT, os neutrófilos, os macrófagos, os eosinofilos, os basófilos e os mastócitos ativando-os, amplificando o seu mecanismo de ação e tornando-os, mais eficazes. Esta alça de amplificação é uma condição necessária e é essencial para a eliminação dos microorganismos e para a cura das infecções ou infestações parasitarias. Os linfócitos CD8 com função CTL exercem uma citotoxicidade direta destruindo as células infectadas por microorganismos intra celulares, como virus bactérias, fungos, ou mais raramente destruindo células tumorais. Geralmente o que acontece nas neoplasias estabelecidas é o contrário, o sitema imunológico, é dominado, subjulgado e trabalha a favor do tumor, sustentando o seu desenvolvimento, em todos os estágios da doença tumoral, anulando a alça efetora, que tenta combater a doença, facilitando e permitindo e êxito final, que via de regra é o óbito,

Os linfócitos memória, geralmente quando já ocorreu a cura e o organismo é invadido novamente pelo mesmo microorganismo, desencadeiam uma resposta imune efetiva, rápida, praticamente sem inflamação, amplificando a alça efetora inata e adaptativa, eliminando o germe invasor antes que este se estabeleça. Estes eventos que impedem o estabelecimento efetivo da doença, são geralmente subclínicos, pois dad o seu efeito anti inflamatório e a sua efetividade e rapidez no combate do organismo invasor, não produzem sintomas.

Portanto, de acordo com os conhecimento existentes no estado da técnica, se observa o papel imprescindível do sistema imune na cura das doenças, porém poucas tecnologias foram capazes de efetivamente imunomodular este sistema de forma a realmente levar a cura da doença, quando ela já está estabelecida.

Podemos citar o tratamento de câncer, mais bem sucedido, o da vacina BCG como uma das raras técnicas, estabelecidas, aceitas,que comprovadamente, de alguma forma utilizaram a imunomodulação como via de cura. As outras mais limitadas a certas condições ou resultados menos expressivos são citados a seguir, como carcter ilustrativo. Ascitocinas como a interleucina 2 e os interferons do tipo I alfa e beta, para o tratamento de tumores imunogênicos como o melanoma e o hipernefroma. As citocinas com função de fatores de crescimento de colônias da medulas óssea, são usadas para combater anemias, leucopenias, citopenias dos elementos figurados do sangue periférico, cusados por doenças ou tratamentos, com bons resultados. Os interferns tipo I são largamente empregados para o combate de hepatites viais CeB, com bons resultado e com resultados menos expressivos, para o tratamento da esclerose múltipla. Os transplantes de medula óssea autólogos e alogenicos para o tratamento de neoplasias. As imunoterapias passivas com células dendriticas CTL CD8, leucócitos, autologos ou alogenicos,com ou sem citocina, para o tratamento de certos tumores, com resultados ainda pouco expressivos, ou expressivos, mas limitados a certas patologias de excessão, como tumores virus induzidos, que crescem em pacientes transplantado e imunossuprimidos. Nestes casos a imunoterapia passiva com céluas T CTL CD8 e CD4 especificas para o virus EBV, costuma ser bem sucedida e curar estes tumores de excessão que só crescem em pacientes imunossuprimidos. 0 uso, hoje freqüente, de

imunoterapiascom anticorpos monoclonais contra moléculas alvo importantes, como no caso da melecula CD20 ou EGFR, nos tumores

Porém, cabe ressaltar que estas técnicas, assim como outras similares, mas de menor eficácia, não desenvolveram agentes ou conjuntos de agentes capazes de efetivamente imunomodular o sistema imune de forma a passar a regir contra qualquer invasor patogênico(infecção), ou colonizador autólogo(tumores) que esteja presente no corpo do indivíduo a ser tratado, ou que possa reolver estados de desautonomia do sistema imunológico genéticos primários ou secundários, que levem a estados de autoagressão pelo sistema imunológico, que deveria defender o organismo, justamente de agressões .

Ou seja, seria muito interessante se desenvolver uma técnica terapêutica, baseada em diferentes agentes imunomoduladores, que sejam capazes de recontextualizarou seja mudar o estado e a capacidade de mobilização, e de atuação operacional, do sistema imunológico para passar a ter uma vantagem seletiva efetiva, contra os agentes patogênicos, agressores heterologos e alogênicos e colonizadores autólogos, como acontece no caso das vacinas profiiláticas efetivas. A partir desta reconteextualização o sitema imunológico poderá reprogramar e reconduzir, só ou em conjunto, o sistema imune de forma eficiente para a cura de uma grande variedade de doenças, neutralizando ao mesmo tempo os mecanismos de escape destes agentes patogênicos em relação ao sitema de defesa do organismo humano ou animal.

Ou seja, é preciso desenvolver uma tecnologia capaz de selecionar agentes capazes de induzir uma resposta imune inata, em tempo real que recontextualiza, reprograme e reconduza o sistema imunológico a uma nova resposta adaptativa especifica efetiva para a doença a ser tratada, através da apresentação dos antigenos correta dos agentes patogênicos às células APC, que via células memória do sistema imune, vão curar efetivamente as doenças infecciosas e outras enfermidades presentes em um determinado paciente. Neste caso, sem a necessidade de geração e administração de um antigeno especifico da doença estabelecida, usando para isso, os próprios mecanismos do sistema imune, após sua recontextualização, reprogramação recondução, de forma idealinduzida pelos agentes imunomoduladores, atingindo respostas imunes com velocidade e efetividade equivalentes as respostas imunes desencadeadas por invasões repetidas de um mesmo patógeno já previamente memorizado pelo sistema imune. Lembrando mais uma vez que esta tecnologia deve ser capaz de reverter concomitantementeos mecanismos de escape, imunossupressão e tolerância estabelecidos pelo agente etiológico agressor ou colonizador do organismo Os trabalhos científicos existentes no estado da técnica, voltados para a cura das moléstias infecciosas, infestações parasitárias e doenças neoplásicas, doenças autoimines, alérgicas, vasculares e genéticas para as quais não se tem cura ou que . se deseje melhorar o tratamento, estão direcionados para a descoberta de drogas que sej am capazes de eliminar o agente etiológico e curar a infecção, infestação e neoplasia ou para suprimir uma deasutonomia do sistema imunológic o que provoque uma doença vascular, auto imune, alérgica ou mesmo genética, entre outras. Deste modo, perpetua-se o conceito virtual de uma droga miraculosa única, capaz de curar uma moléstia infecciosa, parasitária,neoplásica, alérgica, auto imune, vascular, ou mesmo genética. Sumário da Invenção

A presente invenção consiste na criação e seleção de determinadas moléculas e antígenos imunoativos, chamados em conjunto de agentes imunomoduladores, que dependendo da sua concentração, quantidade e local de administração são capazes de curar doenças através da recontextualização do sistema imune, com a conseqüente reprogramação e recondução da resposta imune, em tempo real. Este efeito se dá, via estimulação, ativação e ação conjunta de determinados componentes dos sistema imune, como as células sentinelas e os linfócitos memória, pela imunoterapia em paralelo e no mesmo tempo do desenvolvimento da doença. Portando uma resposta inespecífica reprogramando e reconduzindo no seu bojo uma resposta especifica, inefetiva ou pouco efetiva, ou incipiente eem desvantagem seletiva e competitiva, bloqueada e subjulgada, pelo agente etiológico agressor ou colonizador

Em uma primeira modalidade da invenção, uma determinada concentração de agente(s) imunomodulador(es) é utilizada para preparar uma composição farmacêutica imunoterápica capaz de induzir uma resposta imune inata, que desencadeia uma cascata de eventos imunológicos, incluindo a ativação de linfócitos memória a partir dos agente (s) inoculados por intervenção humana e da concomitante ativação pelos antigenos presentes no próprio organismo do paciente, que resultam na recontextualização, reprogramação e recondução da resposta imune em curso a uma determinada doença estabelecida (ou ainda em fase de estabelecimento), gerando uma resposta adaptativa especifica efetiva a esta doença, possibilitando o combate ao.agente patogênico e conseqüente cura da doença em curso. Ou seja, a administração da composição contendo os agentes da presente invenção repolarizara, ou melhoram a polarizaçãodo sistema imune na vigência de uma doença quando a polarização esta até então estabelecida de forma inadequada, pela atuação de agente etilógico ou colonizador. A atuação dos agentes da presente invenção,alteram a forma o tempo e a precisão e a polarização da resposta imune, preferivelmente levando a um resposta inata e/ou adaptativa especifica especifica que seja efetiva para a doença, levando a uma melhor reação do próprio organismo no processo de cura.

Por outro lado, a administração de doses menores do agente imunomodulador, que não sejam capazes de desencadear uma resposta ativa, pois induzem só a uma sinalização incipiente do receptor T das células memória e uma ativção incompleta das células APC, que funcionalmente ficam imaturas,levam comprovadamente a uma ação tolerogênica e anergizante das células APC e das células memória Estas células então levam induzem a um estado de não resposta ativa contra determinantes antigênicos " self w autólogos ou contra determinantes alérgicos, curando ou evitando doenças auto imunes e alérgicas, pela neutralização ou contenção da ação agressora de células memórias autoimunes ou responsáveis por fenômenos alérgicos, A ação dos agentes da presente invenção, quando em pequenas quantidades, modificam o estado funcional das células memória que passam de efetoras ativas da autoagressão para o estado de indutoras de tolerância e de indutoras de anergia. Os antígenos ou agentes imunomoduladores da presente invenção, quando em quantidades maiores, ou significativas, desencadeiam uma resposta imune adaptativa especifica ativa e quando em quantidades significativamente menores, desencadeiam uma resposta ativamente inibidora da auto agressão.

Ou porém, desta vez, sem criar uma sinalização de infecções em curso, conferindo uma outra recondução ao sistema imune, gerando tolerância dos materiais biológicos reconhecidos como xxSelf", o que evita ataques as partes do corpo que possuem estes matérias pelo sistema imune, curando-o de doenças autoimunes.

Ainda nesta modalidade da invenção, o tratamento com o (s) agente(s) imunomodulador(es) é capaz de estimular o poder de regeneração pertencente ao sistema imune e propiciando um efeito posterior ao da cura da doença infecciosa e de outras enfermidades: o de recuperar células e tecidos, restituindo as funções dos órgãos debilitados por traumas e outros danos que gerem a perda de parte do organismo.

Em outra modalidade da presente invenção, os agentes da presente invenção são desenvolvidas para fabricação de diferentes formulações para o tratamento de doenças do sistema imune, através da administração concomitante de uma combinação de agentes imunomoduladores, com seus veículos farmaceuticamente aceitáveis, administrando de uma só vez, em um único território do organismo ou em diferentes território, as diferentes composições imunoterápicas derivadas de diferentes agentes da presente invenção, de forma a reconduzir o sistema imune com maior eficácia possível. A fabricação e uso destas composições é capaz de ser mais eficaz que o uso de uma composição derivada de apenas um agente imunomodulador, pois poderá apresentar mais antígenos de uma mesma célula APC e ainda mais antígenos a

Uma maior quantidade de células APC, o que acarretará em uma aceleração do processo de recontrextualização do sistema imune, reprogramando e repolarizando a resposta em curso, ativando de forma mais eficaz o processo de recondução imunológica.

Outra modalidade da presente invenção consiste no uso de antígenos e moléculas imunoativas na fabricação dos agentes imunomoduladores e suas diferentes composições, de forma a serem capazes de tratar uma variada gama de doenças que possuam como base a ineficácia, inadequação e/ou supressão do sistema imune. Ainda nesta modalidade da invenção, os agentes e suas composições podem ser usados na fabricação de vacinas imunoterapêuticas para serem administradas em um paciente na prevenção ou tratamentos de doenças causadas pela ineficácia, inadequação e supressão do sistema imune.

A recontextualização do sistema imunológico se dá no

seu preparo para:

1. enfrentar um germe heterólogo invasor e infeccioso, de qualquer natureza;

2. enfrentar a colonização de células autólogas face a uma dominação(tumor maligno ou benigno);

3. inibir uma situação de desautonomia que leva a uma condição de auto agressão, como nas doenças autoimunes, ou alérgicas;

4. tornar-se imune, por uma vacinação profilática, contra um microorganismo ou contra um tumor, melhorando o

desempenho da vacina especifica proposta.

5. conduzir um processo de regeneração celular de um ou vários tecidos, órgãos ou sistemas orgânicos, via ativação de células tronco do sistema imune e/ou via

ativação de conjuntos gênicos presentes nas células do próprio paciente ou ainda nele inoculados.

A recontextualização do sistema imunológico da presente invenção no seu preparo, ou seja, no seu "Status de mobilização" (aparato celular e molecular do sistema imunológico mobilizado para combater doenças) pode ser induzida, por esta invenção, quando este preparo é insuficiente ou inefetivo, para fazer face a uma situação de perigo real (uma agressão heteróloga ou autóloga), durante o curso de uma doença.

Desta forma, a presente invenção provê a possibilidade de cura de doenças, sem o uso de um único antigeno isolado, que se limita, quando eficiente, a cura de uma única doença, e nem de uso de células do sistema imune, inseridas de forma passiva no tratamento do paciente, gerando incertezas quanto a sua eficácia e toxicidade. Mas sim, ao uso de diferentes concentrações de um conjunto de antigenos não patogênicos, sem qualquer tipo de toxicidade aos pacientes, humanos ou animais, que preferencialmente já tenham memória celular a estes, através de aplicações locais e distais em relação a região infectada e enferma, com total segurança, pois faz uso, após a indução da recontextualização imunológica, de mecanismos do próprio sistema imune do paciente, como o sistema memória e alça efetora de resposta adaptativa especifica.

Adicionalmente, a presente invenção prevê _a associação dos seus agentes imunomoduladores e suas composições a fármacos e substâncias que são capazes de debilitar a reprodução, crescimento ou qualquer outra forma de fortalecimento do agente causador da doença, gerando um deslocamento do equilíbrio biológico a favor das defesas imunes do hospedeiro, humano ou animal. Ou ainda no tratamento concomitante com agentes postáticos, quimioterápicos, quimiocitocinas e anticitocinas, combinados ou não a tratamentos médicos relacionados com o equilíbrio psicoemocional, desde que efetivos no fortalecimento ou na redução da debilitação do sistema imune.

Por fim, a presente invenção provê uma metodologia de

tratamento capaz de recontextualizar, reprogramar e reconduzir o sistema imune, melhorando a própria resposta imunológica de pacientes, podendo ser utilizado em diversas doenças, de origem autóloga, heteróloga ou alogênica, desde

que relacionadas com algum tipo de ineficiência do sistema imune, tais como: doenças infecciosas, doenças autoimunes, doenças alérgicas, câncer, tumores e neoplasias malignas e benignas, artrites, doenças inflamatórias, rejeição de transplantes, entre outras.

Portanto, a presente invenção propõe uma visão inédita

do tratamento de doenças, utilizando um conjunto de moléculas imunoativas não especificas capazes de provocar em tempo real, em um organismo no decurso de uma resposta primaria, uma resposta imunológica especifica, secundaria adaptativa, efetiva, do tipo memória, contra as células doentes, ou contra outro agente etiológico, diferente do usado como vacina, mesmo que este seja desconhecido. Com isso, também corrige, repolariza e/ou melhora a resposta imune não efetiva, que está em curso e que tenta curar a doença. Ela pode ser usada em todas as fases da doença, independentemente da gravidade do caso clinico, sendo útil desde os choques sépticos, SARA até as fases crônicas como a fibrose pulmonar nas pneumonias intersticiais.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção consiste na criação e ou seleção de determinados antigenos e moléculas imunoativas, naturais ou sintéticas, alteradas ou não, com função de agentes imunomoduladores, que de acordo com sua quantidade, concentração e locais de administração são capazes de curar doenças através da recontextualização do sistema imunológico e da recondução da resposta imune inata e adaptativa, inefetivas ou parcialmente efetivas, da moléstia em curso, a ser tratada. A recontextualização do sistema imunológico se dá no seu preparo para:

β. enfrentar um germe invasor infeccioso, de qualquer natureza, que aguda ou cronicamente parasita o organismo humano ou animal;

7. fazer, em face de uma dominação por um tumor maligno ou benigno, que coloniza o organismo humano ou animal, uma resposta imune efetiva, inata e adaptativa integradas, capaz de curá-lo;

8. inibir uma situação de desautonomia que leva a uma condição de auto agressão, como nas doenças autoimunes, ou de uma alergia, no ser humano ou animal, restabelecendo o equilíbrio orgânico ou a homeostase ou a normalidade;

9. tornar-se imune, por uma vacinação profilática, contra um microorganismo ou contra um tumor, melhorando o desempenho da vacina específica proposta.

10. conduzir um processo de regeneração celular de um ou vários tecidos, órgãos ou sistemas orgânicos (e.g. sistema vascular, sistema neurológico), via células tronco do sistema imune e/ou via ativação de conjuntos gênicos presentes nas células do próprio paciente, utilizando mecanismo imunológico tal como ocorre na fase de cicatrização e regeneração de um tecido, órgão ou sistemas (e.g. "restitutio ad integrum") desencadeada no final do processo deuma resposta imune, após cura de um trauma, de uma infecção, de um tumor ou de uma doença autoimune ou alérgica.

A recontextualização do sistema imunológico da presente invenção no seu preparo, ou seja, no seu vvStatus de mobilização" (que é o aparato celular e molecular do sistema imunológico do organismo que está mobilizado para combater diferentes situações: agreção heteróloga, como uma infecção; colonização autóloga, como em um tumor; desautomia, doença autoimune e alergia; e restabelecimento de órgãos, tecidos ou sistemas, como em regenerações pós traumas de qualquer natureza) , pode ser induzida, por esta invenção, quando este preparo é insuficiente ou inefetivo, para fazer face a uma situação de perigo real (uma agressão heteróloga ou autóloga), durante o curso de uma doença. Em um primeiro grupo de condições de agressão ou de

perigo real, em que o sistema imunológico está sendo extemporaneamente subjugado, paralisado ou superado por uma bactéria, fungo, virus, prions, parasitas ou qualquer outro microorganismo ou macroorganismos, uni ou pluricelular, (agressão heteróloga) ou por uma neoplasia maligna ou benigna (agressão autóloga), a alteração do seu preparo, se dá no estado de ativação e na mobilização do seu aparato celular e molecular da imunidade inata e adaptativa, que integradas são capazes de reverter a situação de desvantagem competitiva, em que o sistema imunológico e o organismo se encontram.

Em um segundo grupo de condições de agressão, onde o perigo real é oriundo do próprio sistema imunológico, ou seja, quando ele mesmo está agredindo o organismo humano ou animal, em uma doença autoimune ou alérgica, a recontextualização do sistema imunológico se dá no seu preparo para poder inibir esta ação prejudicial. A presente invenção induz o sistema imunológico a suprimir o seu estado de ativação e a desmobilizar as alças efetoras memórias, que mantém a auto agressão. Este efeito é alcançado mobilizando o aparato celular e molecular da imunidade inata e adaptativa responsáveis pela supressão e regulação da resposta imune e à volta ao estado de equilíbrio conhecido como homeostase ou normalidade.

Em um terceiro grupo de condições, onde o sistema imunológico lida com as conseqüências das agressões teciduais, orgânicas ou sistêmicas derivadas de múltiplas causas, heterólogas ou autólogas, ou ainda traumáticas, a ação do sistema imunológico se dá na reparação dos danos causados nestas agressões. Neste caso, o preparo ou a mobilização do sistema imunológico se dá através da mobilização de células tronco do próprio sistema imune ou de outros sistemas celulares, autólogos, alogênicos ou heterólogos. Ou ainda pela ativação de conjuntos gênicos presentes nas células do próprio paciente.

Desta forma, a presente invenção utiliza agentes imunomoduladores em quantidade, concentrações e locais específicos para recontextualizar o sistema imunológico ativando e reconduzindo os mecanismos de regeneração e reparação tecidual, tal como ocorre na fase de cicatrização e regeneração de um tecido, órgão ou sistemas, levando a um "restitutio ad integrum" ou a reconstituição com cicatriz. Esta reparação usualmente é desencadeada no final do processo de uma resposta imune, após cura de um trauma, de uma infecção, de um tumor ou de uma doença autoimune ou alérgica.

A partir da recontextualização do sistema imunológico e da conseqüente reprogramação e recondução da resposta imune inata e adaptativa integradas, pela presente invenção, o sistema imunológico encontra-se agora, em uma nova posição, com uma vantagem competitiva e seletiva em relação a todos os três grupos de condições de perigos reais, agressões e suas conseqüências acima descritos. Ele passa a reconduzir as respostas imunes inata e adaptativa especifica, até então insuficientes ou inefetivas, para curar a doença em curso ou regerenar o organismo humano ou animal.

Esta reprogramação (recondução) da resposta imune, em tempo real, durante a ocorrência de uma infecção, infestação ou desenvolvimento de uma doença tumoral, da-se na sua reestruturação. A presente invenção otimiza e modula de forma correta a polarização da resposta imunológica e altera a sua forma e modo de se desenvolver, no tempo, na intensidade e na abrangência adequados e necessários, para que redimensionada, poder levar a cura da doença em evolução.

A recontextualização do sistema imunológico desemboca ou inexoravelmente leva a reprogramação e a recondução dos três tipos de respostas imunes diferentes possíveis. Nestes três grupos de condições, em que o sistema imunológico é levado a atuar, ele pode: combater uma agressão, ou inibir uma agressão, ou reconstituir os danos da agressão.

Na primeira condição, onde uma ação positiva se faz necessária para o combate de uma agressão heteróloga (infecção/infestação) ou autóloga (tumor), esta recontextualização e a conseqüente reprogramação/recondução do sistema imune é induzida pelos agentes imunomoduladores da presente invenção.

Estes agentes imunomuduladores e/ou antigenos da presente invenção, quando aplicados em um ou, geralmente, em diversos locais estratégicos do organismo, drenados por territórios ou órgãos linfóides primários e/ou secundários ou ainda intra lesional, são percebidos por todos os RPPs de todas as células sentinelas do corpo.

Este primeiro impacto dos agentes imunomudoladores e ou antígenos avisam ao organismo que uma situação de perigo real está acontecendo, através dos PAMPs e/ou DAMPs (Patogen Associated Molecular Patogens e Danger Associated Molecular Patogens, respectivamente) dos antigenos e agentes moduladores utilizados. A ação dos determinantes dos PAMPs e DAMPs da presente invenção atuam nos receptores específicos do corpo para estes determinantes (os RPPs e DPRs), que desencadeiam de uma pequena inflamação, instalando um estado de alerta, que pode ser local ou sistêmico, e que mobiliza o aparato celular e molecular do sistema imunológico.

Nesta primeira inflamação são acionadas, entre outras células sentinelas, principalmente as células dendríticas e outras células APC profissionais, que vão acionar o sistema imune adaptativo. A ação passa a ser coordenada por estas células, pulsadas pelos agentes da presente invenção. Estas células dendríticas e APC, corretamente ativadas e amadurecidas, vão entrar em contato com os linfócitos memória mobilizados pela inflamação local {no local de aplicação ou de receptação, quando injetado sistemicamente, via sangüínea, via linfática, intracavitária ou intralesional). Consequentemente, estas células APC atuam num primeiro momento através da apresentação destes antígenos e agentes imunomoduladores da presente invenção às células memória do sistema imune, especificas destes antígenos.

Ocorre através do contato destes antigenos no local de aplicação ou receptação um resposta imune local, em que as células dendriticas, APC e memória se multiplicam, se diferenciam e vão migrar pelo organismo para ativar e mobilizar o sistema imunológico como um todo.

Estes linfócitos memória, as células APC profissionais pulsadas e todas as outras células sentinelas ativadas em conjunto recontextualizam e reconduzem a resposta imune inata e adaptativa, especifica da doença, que esta sendo tratada, até então inefetiva ou insuficiente.

Esta recontextualização começa nos diversos agentes da presente invenção, que faz uso de antigenos e agentes imunomoduladores capazes de ativar as células sentinelas, através dos RMPPs (Receptor da Molécula Padrão dos Patógenos ou PPR, na sigla era inglês, Patogenic Pattern Receptors) e dos DMPPs ( Danger Molecular Patogen Pattern) no local da aplicação, pulsando principalmente as células dendriticas e outras células APC profissionais, que uma vez ativadas e amadurecidas, após processarem os antigenos, mobilizam os linfócitos T memória específicos destes antígenos e criam uma nova resposta imunológica, memória extremamente efetiva, que se sobrepõe.. As células sentinelas do organismo têm o duplopapel de reconhecer o que é "self" (pertencente ao próprio organismo) e o que não é "self" e o de dar o sinal de alarme de defesa do organismo, iniciando a resposta imune inata e adaptativa capaz de eliminar o patógeno invasor, e ou as células ou as células tumorais, ou tecidos patológicos alterados. Mais especificamente, a apresentação de determinados antigenos e agentes imunomoduladores em determinados locais do organismo criam uma nova resposta imunológica memória múltipla e abrangente.

É possível amplificar, integrar e/ou interagir a alça efetora inata com a alça efetora adaptativa, possibilitando a repolarização de uma resposta imune predominante (celular, humoral, tissular ou imunoreguladora), para outra mais adaptada a fase ou tipo da infecção ou da patologia, chamando este fenômeno de recondução do sistema imune, que leva efetivamente a:

• cura de doenças infecciosas causadas por agentes heterólogos e a cura de outras enfermidades, causados por

agentes autólogos, como as neoplasias malignas e benignas;

• interrupção e inibição de processos e doenças autoimunes e alérgicas, ao devolver a tolerância imune do que se reconhece como uself" ou como alérgeno, colocando os sistemas imunoreguladores funcionado na normalidade, revertendo um situação de desautonomização e auto agreção na autoimunidade e alergia;

• desencadear processos de regeneração celular e tecidual, via células tronco do sistema imune e via ativação de conjuntos gênicos presentes nas células do próprio paciente, para refazer tecidos, órgão ou sistemas multilados pela agressão.

Neste contexto, a presente invenção prevê ainda uma metodologia de terapia imunomoduladora, ativada por um conjunto de determinados antigenos ou agentes imunomoduladores inespecificos em relação a doença a ser tratada. Esta ação é baseada na ativação, amadurecimento e função das células sentinelas (APC) presentes em locais próximos ao local da infecção, no próprio local da infecção e distantes deste local. Um grande número destas células corretamente ativadas e amadurecidas no sistema linfoide e fora dele, vão apresentar os atingenos da presente invenção e os antigenos da própria doença, de maneira ideal e corretamente dimensionada, acionando as alças efetoras do sistema imunológico inatas e adaptativas de maneira integrada, capaz de eliminar o agente agressor heterólogo (infecção) ou autólogo (tumor). Este status de mobilização representa em última instância a recontextualização e conseqüente reprogramação e recondução da resposta imunológica descrita nesta invenção. Esta

recontextualização neutraliza todos os mecanismos de escape das agressões heterólogas e autólogas, levando o sistema imunológico sempre ao seu limite máximo de adequação, atuação e desempenho, onde se torna capaz de curar as doenças.

Desta forma, constrói-se uma terapia imunomoduladora, através do uso de antigenos inespecíficos da presente invenção aplicados ao paciente, para ativar, adequar e "abrir" os linfonodos aos antigenos específicos da doença que já se encontram presentes no organismo e no sistema linfoide do paciente. Porém, estes antigenos e os agentes patogênicos da doença já estão presentes nos diferentes órgãos linfoides e tecidos, na contextualização limitada e conduzida por estes agentes agressor heterólogos ou autólogos, que estão neste momento superando as defesas do organismo, e desenvolvendo a doença. Neste caso, pela presente invenção, o paciente que apresentava até então uma resposta imune inadequada, ineficiente, ineficaz ou imunossuprimida, passará a ter uma resposta imune reprogramada e reconduzida pela contextualização, que dará início ao processo de cura pelo sistema imune.

A presente invenção prevê, portanto, o uso de agentes imunomoduladores formados por antigenos conhecidos ou não no mercado, sintéticos ou naturais, isolados ou em combinação com outros antigenos de mesma origem ou de origens diferentes, usados ou não previamente como vacinas especificas ou inespecificas, protéicos ou não (ex. : polissacaridecos, ácidos nucléicos, haptenos, entre outros), para a fabricação de composições capazes de serem aplicadas em seres humanos e animais, sem a indução de toxicologia, com ou sem outros medicamentos, para recontextualizar, reprogramar e reconduzir uma resposta imune. Esta nova resposta imunológica exteporaneamente e corretamente dimensionada e polarizada pela

recontextualização é realizada através das células dendriticas outras células APC e Células T memória. No caso das células dendriticas e outras APC esta ação se dá através das suas propriedades de indução, polarização, iniciação, amplificação, coordenação e manutenção da imunidade adaptativa exercida por estas células. No caso das células T memória a sua ação anti-inflamatória, inibindo o sistemas acionados pelos DAMP e PAMPs nos receptores respectivos e sua ação de amplificação de células APC, dos órgãos linfoides e das alças efetoras do sistema imune, desenvolvendo pelo efeito Helper a resposta imune adaptativa específica do próprio organismo hospedeiro contra o agente agressor, durante curso de uma doença. Especificamente, a presente invenção prevê formas de utilizar agentes imunomoduladores capazes realmente de levarem a cura de doenças relacionadas com uma ação imunológica não funcional, através inicialmente da mobilização das células sentinelas, dendríticas e outras células APC e das células T memória presentes no paciente ou hospedeiro como primeiro passo para recondução de sua resposta imune, como descrevemos abaixo.

As células dendríticas são as células apresentadoras de antígenos, ditas profissionais, que além acionarem o sistema imune adaptativo são capazes de realizar um reconhecimento padrão dos patógenos dão o sinal de alarme e participam da criação do processo inflamatório inicial para a contenção do microorganismo invasor. Estas células, então, migram para os órgãos linfóides secundários como baço e linfonodos e apresentam os antigenos da presente invenção e da doença em curso aos linfócitos T, para que estes possam exercer á sua função, criando a resposta imunológica específica mais apropriada para a eliminação do agente heterrólogo invasor ou autólogo colonizador. As células dendríticas em contato com os linfócitos T virgens ou memória, induzem uma resposta imunológica, quando apresentam os antígenos no contexto das moléculas do Complexo Maior de Histocompatibilidade (CMH) de classe I e II.

Esta apresentação se dá após o processamento dos antígenos protéicos, intracelularmente sob a forma de peptídeos, que estrategicamente estão não covalentemente ligados às moléculas de classe I e II do CMH na sua gruta de apresentação. Após a ligação do linfócito T com a célula APC pelo reconhecimento do antigeno e, concomitantemente, quando as células APC são capazes de induzir uma ativação plena dos linfócitos T, pela transmissão dos três sinais, inicia-se a resposta imune pelos linfócitos T. Os três sinais são:

a) o sinal que é dado pelo reconhecimento do antigeno pelo receptor T;

b) o sinal dado pela interação das moléculas de co- estimulação da célula APC com os co-receptores dos

linfócitos T; e

c) o sinal que é dado pela transmissão de sinais das citocinas, implicadas na proliferação e na diferenciação dos linfócitos.

A pós a apresentação do antigeno pelas células APC,

principalmente pelas dendriticas, ocorre a resposta T que é por conseqüência induzida, coordenadas, amplificadas e sustentada pela ação destas células sentinelas APC, que podem então dimensionar corretamente o grau da agressão e que possa consequentemente acionar a laça efetora capaz de reverter esta agressão.

A polarização da imunidade adaptativa, acima referida, é o fenômeno pelo qual o sistema imunológico produz preferencialmente um tipo de resposta imunológica em detrimento dos outros tipos, que é a mais adequada para o tipo de agressão que está em curso. Esta resposta pode ser uma resposta celular Thl cujos efetores são células, ou pode. ser uma resposta humoral Th2 cujos efetores são as moléculas de anticorpos, ou pode ser uma resposta tissular inflamatória Thl7 cujos efetores são citocinas, quimiocinas e células inflamatórias da imunidade inata, ou ainda pode ser uma resposta reguladora ou supressora TREG/TR1, cujos efetores são citocinas, quimiocinas e células supressoras. A polarização pela ação das células dendriticas

ocorre, quando estas células após apresentação efetiva do antigeno, secretam uma citocina como a IL12 ou IL6, ou IL23 ou IL27, ou colaboram com outras células para a produção de intérferon gama, TGF-beta, ou ainda com os mastócitos e outras células para produção de IL4, que vão atuar nos linfócitos. Estas citocinas atuam nos linfócitos T ativados que reconheceram os antigenos e começam a proliferar de maneira clonal, induzindo neles um processo de diferenciação celular particular, para cada tipo de resposta imunológica. Esta diferenciação celular leva os linfócitos T clonais em expansão a uma polarização para uma resposta Thl celular pela secreção concomitante de IL12 e intérferon gama, ou para uma resposta Thl7 inflamatória, principalmente pela secreção conjunta de IL6, IL23 e outras citocinas pró-inflamatórias, ou para uma resposta Treg/Trl supressora, pela secreção de TGF-beta e pela secreção de IL27, respectivamente ou ainda para uma polarização para uma resposta Th2 humoral pela secreção de IL4 e de outras citocinas que levam a proliferação e diferenciação de células B nos foliculos linfoides, que vão se tornar células B maduras e células plasmáticas (plasmócitos) capazes de produzir anticorpos.

As células dendriticas também ao deixarem de produzir uma citocina, como por exemplo, a IL6 e as outras citocinas pró-inflamatórias, induzem uma polarização do tipo supressor, quando as outras células concomitantemente produzirem o TCGF-beta. Esta combinação, da ausência de citocinas pró-inflamatórias como IL6, IL23, ILl-beta, TNF- alfa e produção do TCGF-beta, além de levar a diferenciação do perfil supressor, inibe simultaneamente,. o perfil . Thl7 inflamatório.

Conforme o tipo de patógeno, predomina em uma infecção ou infestação o perfil Thl celular, ou o perfil Th2 humoral ou o perfil Thl7 tissular inflamatório, porém os outros perfis são gerados em menor proporção e se mesclam com o perfil principal ou dominante, de maneira coordenada, com uma determinada cinética, que pode levar à cura da: agressão heteróloga (infecção ou infestação) ou autóloga (neoplasia); da autoagressão ou da alergia; ou ainda para uma regeneração necessária para reconstituição do organismo.

O perfil supressor se inicia após 4 ou 5 dias do inicio da resposta imune e predomina após o controle da infecção e eliminação do patógeno, levando ao término da resposta imunológica adaptativa e inata, voltando ao equilíbrio homeostático com a manutenção das células memória.

Apesar do mecanismo da coordenação pelas células dendriticas ' não estar ainda completamente esclarecido ou desvendado, sabe-se que elas coordenam a resposta adaptativa quando, pela secreção de citocinas, promovem um determinado perfil e inibem parcialmente, seqüencialmente ou simultaneamente os outros perfis, permitindo que haja uma polarização predominante naquele cont.exto biológico, com uma determinada cinética integrando os diferentes perfis imunológicos complementares. A polarização adequada para um determinado agente agressor, conjuntamente com a amplificação e a integração e interação da alça efetora adaptativa com a alça efetora inata, pode levar a cura de um determinado tipo de agressão heteróloga (infecção ou infestação), agressão autóloga (colonização por neoplasia), autoagressão ou alergia, ou ainda indução de regeneração.

A amplificação de uma resposta imunológica pelas células dendriticas acontece, de um lado, pela própria capacidade das células dendriticas, em uma agressão importante, heteróloga ou autóloga, de se ativar mais e de secretar mais citocinas e assim amplificar a alça das células T e, deste modo, amplificar a resposta imune. De outro lado, além de uma maior ativação e uma maior produção de citocinas, ocorre também, uma maior capacidade de proliferar e de se expandir, por ocasião de uma infecção importante ou de um crescimento de uma neoplasia, pois quanto maior o número de células dendriticas sensibilizadas, maior será o numero de células T ativadas e maior e mais eficaz será a resposta imunológica. As células dendriticas corretamente ativadas e expandidas em grande numero, "in vitro", ou em "vivo", são utilizadas como imunoterapia, para provocar respostas imunológicas efetivas contra antigenos fracos, incapazes de por si próprios de provocar esta resposta, como no caso dos antigenos tumorais, certos antigenos virais, bacterianos, fúngicos, parasitários, pripnicos e de outros micro e macroorganismos (inserir referência). A imunoterapia com células dendríticas, contra as neoplasias, em alguns tipos de tumores, como nos melanomas, hipernefromãs e linfomas, que estão fora de possibilidades terapêuticas convencionais, vem conseguindo resultados objetivos importantes, incluindo a cura, até em pacientes terminais (inserir referência).

0 targeting das células dendríticas através dos antígenos in vivo, amplificados ou não, pelo mesmo target das células dendríticas multiplicadas, ativadas e amadurecidas in vitro, pelos antígenos da invenção e pelos antígenos da doença, podem ser utilizados em conjunto ou em separado, conforme a necessidade de recontextualização, reprogramação, recondução e amplificação da resposta imune para cura da doença. Em suma, a recontextualização in vivo e in vitro se complementam no sentido da recontextualização, reprogramação, recondução e

amplificação da resposta imune necessária a cura da doença. Entretanto, a amplificação in vitro pode ser uma passagem necessária para contextualização capaz de gerar a resposta imunológica eficiente, ao amplificar as .células.dendríticas que não seriam amplificadas pela recontextualização, reprogramação, recondução e amplificação da resposta imune in vivo. O papel da manutenção da resposta adaptativa pelas células dendríticas é dada pelo tempo em que as células dendriticas permanecem estimulando positivamente os Iinfócitos T de maneira efetiva ou não, respectivamente como no caso de uma infecção viral longa efetivamente curada ou numa infecção viral crônica sem cura, onde ocorre a exaustão dos linfócitos T. Este tempo é reflexo da carga antigênica, ou seja, reflete a permanência, a quantidade e eficiência do agressor heterólogo ou autólogo no organismo, que limitou a contextualização, programação a condução da resposta imune necessária a cura.

A manutenção no sentido da estabilização de uma determinada resposta imunológica, pela manutenção de um tipo de célula efetora especifica, ocorre quando pela ação de citocinas, as células dendriticas induzem à estabilização da produção de efetoras, por promoverem a sua diferenciação e a sua maturação, como no caso do papel da IL12 na resposta Thl celular, estabilizando a produção de células T CD4 Thl e da IL23 na resposta Thl7 tissular inflamatória, estabilizando a produção de células T CD4 Thl 7.

Em resumo, nos linfonodos e nas áreas inflamadas invadidas, as células dendriticas da imunidade inata, ativadas e pulsadas pelos patógenos e células autólogas neoplásicas agressoras, em contato com as células T CD4 virgens ou memória, produzem diferentes perfis de citocinas, que, conjuntamente com a apresentação dos antigenos, induzem, coordenam, polarizam, amplificam e estabilizam uma imunidade adaptativa especifica e adequada para cada tipo de agente etiológico heterólogo invasor ou autólogo colonizador.

Os perfis imunológicos conhecidos e induzidos pelas células dendriticas com as diferentes citocinas e gerados pelas células T CD4 são de quatro tipos:

a) perfil Thl celular, que gera a imunidade celular mediada por células

b) perfil Th2 humoral, que gera a imunidade humoral mediada pelos anticorpos

c) perfil Thl7 tissular ou inflamatório, que gera a imunidade tissular inflamatória, mediada também por células e citocinas, que induzem uma importante inflamação para a eliminação de certos patógenos; e

d) perfil Treg/Trl que suprime a resposta imune e a controla, inibindo os outros três perfis acima descritos, assegurando a volta do organismo ao estado de equilíbrio._

e) Perfis ainda não completamente estabelecidos, como Tfh (folicular Helper), da resposta humoral, perfil Th9 para certos parasitas, ou ainda outros perfis que venham a ser descobertos.

Deste modo os três primeiros perfis e os outros contidos no item e asseguram a defesa do organismo e a eliminação de agentes etiológico heterólogos (infecciosos) invasores e autólogos colonizadores (neoplasias). 0 último perfil assegura o término da resposta imune, o equilíbrio, a regeneração, a volta segura à normalidade e impede a auto-agressão e a alergia sendo, portanto, vital para a saúde e para a preservação da espécie humana e animal, tanto quanto os outros três perfis. Quando o estímulo imunológico se segue a uma situação de fim de resposta imune, após a cessar o mecanismo da doença ou da agressão, a continuação da ativação do sistema imunológico pelos antígenos ou agentes imunomoduladores da presente invenção, leva pelo acionamento das células tronco a regeneração dos tecidos orgãos e sistemas, por mecanismos ainda não totalmente compreendidos, porém relacionados com mecanismos de cicratizaçao ou restitutio ad integrum.

Na indução do perfil Thl, as células dendríticas ativadas por vários RMPPs, através dos PAMPs das bactérias intracelulares, dos parasitas intracelulares, _dos fungos, intracelulares, de certos vírus e de certos antígenos tumorais, produzem inicialmente pequenas quantidades de intérferon tipo I. 0 intérferon tipo I intracelularmente ativa o fator de transcrição STATl, que induz a produção de interleucina 12. As células dendriticas plasmocitóides são especializadas na produção de intérferon tipo I e produzem grandes quantidades desta citocina nas infecções, principalmente nas virais.

As células dendriticas ativadas, pela sua produção de ILl 2, iniciam a produção de outras citocinas pró- inflamatórias, como ILl, IL15, TNF e IL18, que em conjunto, induzem as células NK, as células NKT e as células T ativadas a produzirem o intérferon gama, a citocina chave da diferenciação do perfil Thl para a produção de células T CD4 Thl, também produtoras de intérferon gama. As células T CD4 ativadas em expansão clonal, também passam a expressar na sua superfície a molécula CD4 0L. O intérferon gama e a molécula CD40L se ligando à molécula CD40 das células APC, inicialmente, atuam em conjunto, nas células dendriticas, aumentando a produção de IL12 e substituindo a necessidade de intérferon tipo I, como o intérferon alfa e beta.

As células dendriticas ativadas pelo interferom gama, pela produção de IL12 e pelo contacto com os linfócitos T CD4 virgens em expansão clonal, induzem nestas células a geração de células T CD4 de perfil Thl. Estas células T CD4 Thl são também produtoras de intérferon-gama e por sua vez geram as efetoras T CD4 Thl da imunidade celular. O ββ intérferon gama, a ILl2 e a molécula CD40L, são os responsáveis pela indução, polarização, diferenciação e manutenção do perfil Thl celular.

Já na indução do perfil Th2, as células dendríticas, quando ativadas pelos PAMPs das bactérias extracelulares, dos parasitas extracelulares e pelos alérgenos, passam a colaborar de forma ainda não esclarecida com os mastócitos e faz com que estes produzam a IL4 e outras citocinas indutoras do perfil Tfh. A IL4, no contexto da colaboração das células dendríticas com os linfócitos CD4 virgens em expansão clonal, induz os linfócitos CD4 de perfil Th2, também produtores de IL4, que vão colaborar com os linfócitos B para gerar produção de anticorpos e a imunidade humoral e a alergia. A citocina IL4 e outras citocinas indutoras do perfil Tfh, pela sua ação integrada, a exemplo da ação conjunta do intérferon gama, da IL12 e da molécula CD40L, é a responsável pela indução, polarização, diferenciação, manutenção e amplificação do perfil Th2.

Na indução do perfil Thl7, as células dendríticas, dentro de um forte contexto inflamatório provocado pelas outras células sentinelas, intensamente ativadas pelos patógenos heterólogos ou pelas células neoplásicas autólogas, quando falha a imunidade celular ou humoral, passam a produzir entre outras citoquinas, a ILl-beta, a IL6, ο TNF- alfa e a IL23. As quatro primeiras citoquinas combinadas com o TCGF-beta, produzido por outras células sentinelas e com a IL21, produzida pelos próprios linfócitos Thl 7, amplificando a sua alça de proliferação, são capazes de induzir a geração de linfócitos T CD4 de perfil Thl7. As células Thl7 geram pela secreção de citocinas como IL17, IL22, a resposta tissular, que induz e amplifica uma massiva e forte inflamação, necessária a eliminação de certos patógenos e células neoplásicas. A IL23 produzida pelas células dendríticas, estabiliza a geração de células Thl 7 e é responsável pela maturação destas células.

Por fim, a indução do perfil Treg/Trl, ocorre quando as células dendriticas não produzem, ou não produzem mais as citocinas pró-inflamatórias no término das infecções, principalmente a IL6, e existe concomitantemente uma produção importante do TCGF-beta e IL2 por outras células inatas e imunes. Neste contexto, são geradas as células T reguladoras (Treg cells) FOXP3+, que inibem os três outros perfis Thl, Th2 e Thl7, controlando a resposta imune positiva, agressão heteróloga {infecção e infestação) ou autóloga (neoplasia), ou negativa, no caso das doenças autoimunes ou doenças alérgicas. Elas ocorrem geralmente no final de uma resposta imune bem sucedida, que levou a cura de uma doença.

As células T reguladoras (Treg cells) F0XP3+ podem ser naturais, quando produzidas no timo ou induzidas, quando geradas numa infecção, neoplasia, doença autoimune ou alergia, como acima descrito. As células Treg produzem ILlO e TGF-beta e conjuntamente com o contato direto, exercem a sua função imunossupressora.

Desta forma, as células dendriticas quando produzem a IL27, que se adiciona ao TGFB de outra origem, induzem a geração de células Trl que também suprimem a resposta imune, pela produção de TGF-beta e Intérferon gama. Certas células dendriticas imaturas, incompletamente

diferenciadas, ou as células dendriticas CD103+ da lâmina própria da mucosa intestinal, após estimulo antigênico, produzem o ácido retinóico, um metabolito da vitamina A. 0 ácido retinóico neste contexto induz a geração das células Treg F0XP3+, que geram uma tolerância especifica ao antigeno. A via oral, pelo sistema digestivo é uma via preferencial, para a indução de tolerância, que e é usada para o tratamento, de certas doenças auto-imunes.

Neste cenário observa-se que as citocinas produzidas pelas células dendriticas e pelas células sentinelas possuem múltiplos e concomitantes "Feed backs" na polarização de um perfil e na inibição simultânea dos outros perfis de resposta imune. Ou seja, na indução e coordenação dos diferentes perfis imunológicos pela ação direta e pela ação de citocinas secretadas pelas células dendriticas, por outras células sentinelas e pelos mastócitos, observa-se o seguinte padrão:

• o intérferon gama e a ILl2 induzem a resposta Thl celular e ao mesmo tempo inibem a IL4 e as citocinas do perfil Tfh e o perfil Th2 e inibem também a indução das células Thl7 e o perfil tissular inflamatório e perfil

Treg/Trl imunossupressor;

• a IL4 induz a resposta Th2 humoral e extemporaneamente inibe o intérferon gama, a IL12 e o perfil Thl e a indução das células Thl7 e o perfil tissular inflamatório e o perfil Treg/Trl imunossupressor;

· a IL 6, a IL23 e outras citocinas pró-

inflamatórias, como ILl-beta, TNF-alfa, conjuntamente com o TGF-beta, induzem o perfil Thl7 e inibem as células Treg/Trl e o perfil imunossupressor; e

• a ação conjunta destas citocinas pró-

inflámatórias e do TGF-beta inibe ainda os perfis Thl e

Th2, Tfh e outros perfis.

A não produção de IL6 e das outras citocinas pró- inflamatórias, pelas células dendriticas, em conjunto, com uma produção importante de TGF-beta, pelas outras células sentinelas, induz as células Treg e o perfil Treg imunossupressor e inibe a geração de células Thl, Th2 e Thl7. As células Treg inibem o perfil Thl7 Th2 e Thl7. A IL 2, produzida pelos linfócitos T, neste contexto não inflamatório, geralmente no final de uma infecção, inibe a indução de células T CD4 TH17 e induz as células Treg Foxp3+, que também são induzidas pela ação do ácido retinóico.

Desta forma, como exemplificado acima, pela apresentação dos antigenos e pela produção e pela ausência de produção de citocinas, as células dendríticas, além de induzirem, amplificarem, estabilizarem, maturarem e manterem a resposta imune adaptativa, elas coordenam e polarizam a resposta conferindo a ela, uma importante e inicialmente insuspeitada plasticidade, podendo polarizar e repolarizar diferentes perfis em diferentes momentos. Um perfil pode predominar numa fase da doença, ou em toda duração de uma doença e um outro perfil, pode existir em apenas uma pequena fase da doença, ou em toda a duração da doença, sem predominar, de modo que as polarizações são reversíveis e respondem ao comando da células dendríticas e das outras células sentinelas, conforme a natureza do agente agressor heterólogo (na infecção e na infestação) e autólogo {na neoplasia) e da sua agressividade. Este dimensionamento da agressão pelas células dendríticas é essencial para a eliminação do agente agressor e, conseqüente, cura da doença.

Por definição, na polarização predomina um perfil, 5· porém os outros perfis não dominantes são também necessários, expressos e ajudam de maneira complementar a cura da doença. Por exemplo, na tuberculose é o aparecimento das células Thl7 no pulmão que permite que as células Thl se estabeleçam e possam levar a cura desta infecção no parênquima pulmonar (inserir referência). Nas infecções virais, as células CTL de perfil Thl destroem as células infectadas pelos vírus, para eliminar os vírus. Porém, os anticorpos são necessários para impedir que os vírus infectem as outras células sãs e deste modo impedem a propagação da infecção. O conjunto dos dois perfis coordenados são necessários e essenciais para a cura de certas infecções virais. Certas infecções intestinais por bacilos Gran Negativos extra celulares necessitam, para a sua cura, na fase final, além do perfil Th2, a geração de um perfil Thl7 suplementar, capaz de gerar uma forte inflamação, que é necessária para a eliminação deste tipo de bactéria.

Em conclusão, como as células dendríticas são as únicas células APC profissionais capazes de iniciar uma resposta imunológica adaptativa primária e são as mais potentes para desencadear uma resposta imunológica secundária especifica, de qualquer perfil, são elas então que comandam a interação e integração da imunidade inata com a imunidade adaptativa, para produzir uma resposta imune eficaz capaz de curar uma doença. As células dendriticas em colaboração com as outras células APC e sentinelas e em contato com os diferentes agentes agressores, em diferentes estados funcionais, nos sitios de inflamação, nos linfonodos, no baço e nas mucosas, são capazes de induzir, coordenar, polarizar e amplificar a resposta imunológica adaptativa, primária e secundária, especifica para os peptideos dos patógenos invasores, por exemplo, que, neste caso, é a mais adequada para a cura da infecção em curso.

Portanto, as células dendriticas e as outras células APC, são as células chave da resposta imune inata, pois elas avaliam a natureza do agente etiológico heterólogo e autólogo, ou seja, o tipo de patógeno ou células colonizadora e auxiliado pelas outras células sentinelas, dimensionam e avaliam o tamanho da agressão feteróloga ou autóloga, a sua extensão, a sua intensidade e agressividade, além de comandarem a resposta adaptativa com o perfil e com a intensidade necessária, para a eliminação do patógeno e para a promoção da cura da infecção, quando isto é possivel.

A presente invenção faz uso de antigenos e agentes imunomoduladores capazes de acionarem as células dendriticas ativadas pelos PAMPs e/ou DAMPs e maduras pelo processamento dos antigenos, estimulando a produção de diferentes perfis de citocinas, que conjuntamente com a apresentação dos antigenos, induzem a proliferação clonal e a diferenciação dos linfócitos T CD4 virgens e memória, polarizando inicialmente ou repolarizando (reconduzindo) a resposta imunológica secundária, para os diferentes perfis imunológicos, segundo o tipo de agente agressor invasor ou colonizador. Deste modo, com a presente invenção, a resposta adaptativa pode ser polarizada pelas células dendriticas pulsadas, para o perfil celular Thl, para o perfil humoral Th2, para o perfil Tissular Thl7 e/ou para o perfil imunoregulador Treg-Trl, conforme a concentração, quantidade e localização da(s) aplicação(ões) dos agentes imunomoduladores e antigenos da presente invenção. Em outras palavras, a presente invenção parte do

principio que a quantidade de células dendriticas e outras células APC corretamente ativadas, o seu grau e a intensidade da ativação, geram o grau e a intensidade de ativação das células TCD4 e o grau e a intensidade do perfil já selecionado para combater a infecção, infestação ou doença neoplásica. Consequentemente, é utilizada a percepção do tipo de invasor ou colonizador, de sua quantidade e de sua agressividade, pela imunidade inata, que dita e comanda a resposta adaptativa efetora Thl, Th2 e/ou Thl7, na intensidade e na envergadura necessária para resolver a infecção, ou infestação ou neoplasia.

Como a célula responsável por esta função central da defesa do organismo win vivo" é a célula dendritica e as outras células APC, elas se tornam o alvo ou o objeto da imunoterapia "in vivo" proposta na presente invenção, que provê a reversão de uma situação de uma infecção, infestação, neoplasia, autoimunidade, alergia, ou de qualquer doença tratável pelo sistema imune, mesmo naquelas em que foi empregada uma imunoterapia com outras células, ou agentes, como por exemplo, as imunoterapias passivas, que fazem uso de células T especificas contra um tumor ou naquelas que são aplicadas anticorpos monoclonais humanizados ou não ou anticorpos policlonais. Exemplo 1: uso da imunidade adaptativa na cura e

prevenção das infecções _____.....

A imunidade inata, em uma infecção, descrimina o que não é "seIf", dá o sinal de alarme e o comando para se iniciar conjuntamente uma resposta imune inata e adaptativa. Deste modo, a imunidade inata cria o processo inflamatório para conter inicialmente o microorganismo invasor e através das células dendríticas inicialmente induz, polariza, coordena, amplifica e mantém a imunidade adaptativa. A imunidade adaptativa ou adquirida por sua vez, gera, mantém e amplifica a polarização e realiza a descriminação fina do que é "self" e não "self", através dos linfócitos T, reconhecendo especificamente o germe invasor. Os linfócitos T CD4 específicos, ativados, geram a resposta imunológica efetora celular, humoral, ou tissular, apropriada e especifica para o agente agressor invasor ou colonizador, que integrada com a imunidade inata, pode levar a eliminação do germe invasor com cura, ou com controle da infecção ou doença neoplásica.

Exemplo 2; Polarização da resposta imunológica para o perfil Thl, Th2, Thl7 e Treg/Trl, pelas células T CD4.

A polarização para o perfil celular Thl, pode ser induzido pelas células dendríticas ativadas e gerado pelos linfócitos T CD4, que ocorre quando o organismo é infectado por certos vírus, fungos intracelulares, bactérias intracelulares, parasitas intracelulares e também com os tumores. Esta resposta celular pode em colaboração com a imunidade inata, curar ou controlar estas patologias. A imunidade celular também provoca certas doenças autoimunes órgãos específicas. A polarização para a imunidade humoral mediada pelos anticorpos é induzida pelas células dendríticas e mastocitos e é gerada pelos linfócitos T CD4, que se diferenciam em T CD4 Th2, que por sua vez realizam a colaboração com os linfócitos B. Os linfócitos B, nos linfonodos, após expansão clonal, se diferenciam em células B produtoras de anticorpos e depois em plasmócitos, que produzem os anticorpos. Este perfil ocorre com as bactérias extracelulares, com os parasitas extracelulares e pode em colaboração com a imunidade inata curar ou controlar as infecções provocadas por estes microorganismos, através dos anticorpos. A imunidade humoral também pode provocar a alergia e pode participar da patogenia de certas doenças auto-imunes.

A imunidade tissular de perfil Thl7, induzida pelas células dendríticas ativadas e geradas pelas células T CD4 CD17, ocorre dentro de um contexto inflamatório intenso ou quando falha a imunidade Thl ou Th2 e a imunidade adaptativa pelas células Thl7, passa a produzir uma forte inflamação para a eliminação do patógenos. Quando o contexto inflamatório é intenso, as células T CD 4 Thl7 podem passar a destruir os tecidos para eliminar o microorganismo invasor, contribuindo para a patologia e morbidade das infecções. 0 perfil Thl7 também pode ocorrer fisiologicamente, como já foiassinalado para complementar ou incrementar a resposta Thl ou Th2, contribuindo para a cura ou controle das infecções. O perfil Thl7 ocorre também, principalmente com certos fungos, certas bactérias e certos parasitas, que necessitam de uma forte inflamação para serem eliminados, podendo em colaboração com a imunidade inata, curar ou controlar estas infecções. A imunidade celular de perfil Thl7, também pode provocar certas doenças auto-imunes. O perfil Thl7 está ainda, paradoxalmente e contraditoriamente implicado na indução e na defesa protetora de certos tumores.

0 perfil imunoregulador, induzido pelas células dendriticas não ativadas no sentido inflamatório e gerado pelas células T CD4 Treg Foxp3+/Trl, suprimem e controlam as respostas imunológicas dos três perfis acima citados. Este perfil ocorre geralmente com efetividade, no final das infecções, após a eliminação do agente invasor, ou na fase de cronicidade das infecções ou das doenças auto-imunes, aonde tem a sua efetividade comprometida. Os linfócitos T CD4 são, portanto, as células chave da

imunidade adaptativa, pois, elas geram, mantêm e amplificam a polarização induzida pelas células dendriticas e as células T CD4 diferenciadas nos perfis Thl, Th2 e Thl7, por sua vez induzem, geram, coordenam e amplificam os ramos efetores da imunidade específica, contra os diferentes microorganismos invasores.

Exemplo 3: 0 mecanismo de reconhecimento dos antígenos pelos linfócitos T e ativação dos linfócitos T CD4 específicos para o microorganismo invasor.

Os linfócitos T não reconhecem os antígenos livres em suspensão, como ocorre com os linfócitos B. Eles, através dos seus receptores TCR específicos para os antígenos, reconhecem os peptídeos lineares ancorados de maneira não covalente, nas moléculas do CMH de classe II, na superfície das células APC profissionais, como as células dendríticas, os macrofagos e os linfócitos B.

Portanto, os linfócitos T necessitam das células APC profissionais, para reconhecerem os antígenos, que são apresentados por estas células. Quando as células dendríticas, os macrófagos e as células B, estão maduros e devidamente ativados, ocorre uma resposta imune, pela indução correta dos três sinais nos linfócitos T. Caso contrário, quando imaturos não estão totalmente diferenciados e ativados, geram um estado de tolerância específica para o antígeno, ou para o_ germe invasor comprometendo a defesa do organismo.

Para que possa ocorrer a integração e interação da imunidade adaptativa com a imunidade inata, os linfócitos T CD4 devem se ligar às células APC, pelas moléculas de adesão, como por exemplo a CD2 e a LFAl (Cdlla+ CD18), que se ligam respectivamente às moléculas co-receptoras CD58 e ICAMl ou ICAM2. Uma vez estabelecido o contacto entre as células T e as células APC, as células CD4 pelos seus receptores para os antigenos, as moléculas TCR, através dos seus sítios receptores, complementares para os antigenos, reconhecem os peptídeos de classe II específicos dos patógenos, ancorados na gruta da molécula CMH de classe II, na sua extremidade externa, na superfície das células APC. Os linfócitos T CD8, do mesmo modo, pelo sítio receptor de suas moléculas TCR, reconhecem os peptídeos de classe If específicos dos patógenos, ancorados na gruta das moléculas de Classe I, na sua extremidade externa, nas células APC. Estas células APC, portanto, apresentam os peptídeos de classe I e classe II, que estão ancorados na gruta de suas moléculas CMH de classe I e Classe II, respectivamente nos linfócitos CD8 e CD4.

Deste modo, tanto para os peptídeos de classe I, como para os peptídeos de classe II, os sítios receptores da molécula TCR ao se encaixar como chave e fechadura, no peptídeo ancorado na gruta da molécula do complexo maior de histocompatibilidade (CMH), fazem a ligação complementar das duas moléculas. Uma vez ocorrida esta ligação, a molécula TCR transmite através da molécula CD3 acoplada de modo não covaIents ao receptor-, o primeiro sinal para a ativação dos linfócitos T.

Nos linfócitos CD4, as moléculas CD4 nas laterais da molécula TCR se ligam a um sitio complementar na molécula CMH de Classe II, direcionando o sitio receptor da molécula TCR para a gruta da molécula do CMH e estabiliza a ligação TCR/peptideo. Nos linfócitos CD8, as moléculas CD8 de ambos os lados da molécula TCR, fazem o mesmo papel, ligando-se a um sitio complementar da molécula de classe I do CMH, durante a fase de reconhecimento do antigeno, direcionando e estabilizando a ligação.

Ao mesmo tempo em que a molécula TCR se liga ao peptideo, o co-receptor CD2 8 dos linfócitos liga-se às moléculas de co-estimulação CD80 e CD86 das células APC e dá o segundo sinal para a ativação das células T. São necessários, portanto, nesta fase inicial dois sinais para a ativação dos linfócitos Tr o primeiro sinal dado pela ligação do TCR com peptideo do patógeno na gruta do CMH e o segundo sinal dado pela ligação do CD28 com as moléculas de co-estimulação CD80 e CD86.

As moléculas CD80 e CD86 são expressas nas células APC, quando ocorre a ativação dos PRRs pelos PAMPs, pelos DAMPs e o amadurecimento destas células pelo processamento dos antígenos, em uma infecção ou em uma inflamação, ou em uma situação de real perigo, A expressão destas moléculas de co-estimulação é ainda aumentada e potencializada quando ocorre uma ligação da molécula CD40 das células APC com o CD40L do Iinfócito T ativado, em expansão clonal, engajado na resposta imune.

Quando as moléculas de co-estimulação, não estão expressas na superfície das células APC, pela ausência do sinal de alarme caracterizado pela não ativação dos PRRs pelos PAMPs e DAMPs, ocorre apenas o primeiro sinal, dado pelo TCR. Após a ligação do TCR com o antígeno, na ausência do segundo sinal, o Iinfócito T torna-se especificamente tolerante ao antígeno apresentado e aborta a resposta imune.

Por outro lado, a molécula CD 40L dos linfócitos T ativados ao se ligar na molécula CD40 das células APC aumentam de maneira importante a expressão das moléculas CD80 e CD86, potencializando a resposta em curso, que desta forma ocorre somente quando a resposta T adaptativa já está engaj ada na defesa do organismo. 0 terceiro sinal dado pelas citocinas como a ILl, só é dado pelas células APC, após a ligação das moléculas de co-estimulação e emissão do segundo sinal. A ILl secretada pelas células APC atua nos linfócitos e leva à expressão completa do receptor para a IL2 e à produção desta citocina pelo linfócito virgem ou memória engajado na resposta iniciando à expansão clonal.

Portanto a ativação da imunidade inata pelos patógenos é a chave para desencadear o segundo e o terceiro sinal e ocorrer uma imunidade potencialmente efetiva, através da ativação completa dos linfócitos T engajados na resposta. Sem a ocorrência do segundo e do terceiro sinal, a resposta é abortada e gera-se uma tolerância especifica ao antigeno apresentado.

A molécula CTLA4, par da molécula CD28, quando expressa na superfície celular, por apresentar mais afinidade pelas moléculas CD80 e CD86, induz um sinal negativo, que também aborta a resposta imune. A molécula CD28 funciona como ativadora fisiológica da resposta imune e a molécula CTLA4 como supressora e reguladora fisiológica da resposta imune. As células Treg FOXP3+ expressam na sua superfície a molécula CTLA4 e a molécula GITR. As citocinas de cadeia gama, como IL2, IL4 e IL7, podem substituir o segundo sinal, pelas suas vias de ativação intracelular e promover uma resposta imunológica, na ausência de uma co- estimulação pela molécula CD28.

A zona de contacto da célula T CD4 ou CD8 com a célula APC tem a forma de uma elipse. 0 centro da elipse é ocupada pela ligação TCR/peptídeo e CD4 com CMH classe II ou TCR/peptideo e CD8 com CMH de classe I. O espaço em volta mais periférico é ocupado pelas ligações CD28/CD80 e/ou CD28/CD8 6. Mais externamente, ocupando a maior parte do espaço da elipse estão as ligações das moléculas de adesão. Este conhecimento foi adquirido nos estudos de ativação de células T, com microscópios de imunofluorescência com co- focalização (Inserir referência ou dizer que é do grupo da presente invenção).

Exemplo 4: A expansão clonal dos linfócitos T CD4 específicos, recrutados durante a fase de reconhecimento.

Na seqüência, como já descrito, os linfócitos T CD4 virgens ou memória específicos, ativados pelas células dendríticas, através do primeiro e do segundo sinal, são agora estimulados pela ILl, secretada pelas próprias células dendríticas. As citocinas são consideradas como o terceiro sinal, necessários para uma ativação completa e ampla dos linfócitos Τ. A partir do sinal dado pela ILl, ao se ligar no seu receptor, nas células T CD4 virgens ou memória, estas células passam a secretar a IL2 e a apresentar na superfície celular o receptor completo para a IL2. A IL2 faz os linfócitos T CD4 específicos, que reconheceram os antígenos, proliferarem, promovendo a expansão clonal. A partir deste ponto, a imunidade inata vai induzir a polarização e a diferenciação da imunidade adaptativa, pela produção de outras citocinas, como a IL12, a IL4, a IL6, o TGF-beta e outras pró-inflamatórias, conforme anteriormente descrito.

Exemplo 5: A diferenciação dos linfócitos T CD4 específicos, recrutados durante a fase de reconhecimento e em expansão Clonalr gerando a polarização da resposta imune, nas infecções.

O eixo de diferenciação das células T CD4, que compreende as células TCD4 Thl e Th2, ocorre de um lado, através da produção do intérferon gama e da IL12, pelas células inatas que vai provocar a diferenciação das células T CD4 virgens, específicas, em expansão clonal, para o perfil T CD4 Thl. Estas células em conjunto, pela produção de citocinas como o intérferon gama, a IL2, a L-T-alfa e o TNF, vão desenvolver a imunidade celular, inibindo a imunidade humoral, o perfil Thl7 e o perfil Treg/TRl.

De outro lado, ocorre a polarização através da produção de IL4 pelos mastócitos, que vai promover a diferenciação celular das células T CD4 virgens, específicas e em expansão clonal, para T CD4 Th2, produtoras de IL4, IL5, IL13 e IL25. Estas células Th2 em colaboração com os linfócitos B é que vão gerar a imunidade humoral, inibindo a imunidade celular, o perfil Thl7 e também o perfil imunorregulador Treg/Trl. A polarização no outro eixo da diferenciação celular, que compreende as células T CD4 Thl7 e as células Treg/Trl, ocorre de um lado pela produção de TGF-beta, IL6, IL23, ILl-beta, IL21 e TNF-alfa, que vai provocar a proliferação e diferenciação das células T CD4 virgens para T CD4 TH17. Estas células pela produção de IL17, IL17F, IL21, IL22, IL2 6, CCL20 e CCR6 vão produzir a imunidade tissular inflamatória, inibindo a imunidade celular, a imunidade humoral e o Perfil Treg/Trl. Do outro lado, a produção de TCGF-beta e também de IL2, sem as citocinas pró- inflamatórias, principalmente a IL6, como ocorre no final das infecções, vai promover a proliferação e diferenciação das células Treg F0XP3+. Estas células pela produção de ILlO e TCGF-beta vão inibir a imunidade celular, humoral e tissular. A produção de IL27 pelas células dendriticas e TCGF-beta induz a geração de células Trl produtoras de ILlO e INF-gama que inibe a resposta tissular de perfil Thl7.

No eixo de diferenciação das linhagens Thl e Th2, como no eixo das Linhagens Thl7 e Treg/Trl, a ação coordenada das sinalizações intracitoplasmáticas induzidas pelo TCR (incluindo as moléculas de_co-estimulação, e as moléculas de adesão) e pelas citocinas polarizadoras da imunidade inata, induzem o processo de diferenciação celular, que é característico e único de cada linhagem. Como conseqüência desta diferenciação, cada linhagem T CD4 tem uma função e uma resposta imunológica distinta, que é a mais efetiva para cada tipo de infecção ou patologia, que levou a indução da polarização.

Ou seja, em cada tipo de infecção, patologia, ou fase da infecção ou fase da patologia, predomina um tipo de resposta imunológica, podendo ser celular, humoral, tissular ou imunoreguladora, enquanto as outras são inibidas, resultando no fenômeno da polarização.

A diferenciação celular, na imunidade celular Thl é iniciada pela ação coordenada dos três sinais de ativação a partir do reconhecimento peptideo pelo TCR e da transcrição de STATl, induzida pelos Intérferons tipo I e II. A IL27 também pode induzir a ativação de STATl. A sinalização da STATl, após ativação do TCR libera e aumenta a transcrição do fator de transcrição T-bet (Tbx-21), que é o responsável e o coordenador da diferenciação Thl. 0 fator de transcrição T-bet potencializa a expressão do gene do intérferon gama, aumenta a expressão da molécula indutivel do receptor da IL12( ILl2-RBeta2) e suprime os fatores GATA3 e STAT6 que induzem a resposta Th2. A indução de um receptor funcional para a IL12, induz a tradução de sinal deste receptor, quando ativado pela IL12, que gera a produção do fator de transcrição STAT4, que potencializa a produção do Intérferon gama e induz a expressão do receptor IL-18R-alfa. A cadeia, IL18R-alfa, confere às células T CD4 Thl maduras a responsividade à citocina ILl8. A diferenciação terminal induzida pela IL12, permite que as células Thl maduras, possam produzir Intérferon gama pela estimulação do TCR reconhecendo o antigeno ou pela estimulação conjugada da IL12 e IL18, independentemente de uma estimulação antigênica, amplificando a alça de resposta T, pelas citocinas e pelo processo inflamatório. Deste modo, a persistência de um processo inflamatório pode

amplificar a resposta T celular.

A diferenciação celular, na imunidade humoral Th2 é iniciada pela ação coordenada dos três sinais de ativação efetivos emitidos a partir do reconhecimento dos peptideos pelo TCR e pela IL4, via produção de STAT6. Estes dois sinais promovem uma baixa expressão do fator de transcrição GATA3, que é o fator coordenador e o responsável pela diferenciação Th2. 0 fator GATA3 autoativa a própria expressão, induz alterações epigênicas, que levam a expressão das citocinas Th2 IL4, IL5, IL13 e IL25 e suprime os fatores STAT4 e o receptor ILl2-RBeta2, cruciais para o

desenvolvimento do perfil Thl.

Em resumo neste eixo de diferenciação os sinais emitidos pela imunidade inata, através do Intérferon gama e da IL4 induzem alças de "Feed Back" positivo e negativo, que levam a diferenciação de um perfil em detrimento de outro, prevalecendo ou o perfil Thl, ou o perfil Th2.

0 outro eixo de diferenciação compreende as células TCD4 Thl7 e TCD4 Treg F0XP3+. Δ partir ligação do TCR com os peptideos e da indução dos três sinais efetivos, seguidos dos sinais dados pelas citocinas pró-inflamatórias IL6, IL21 e IL23, ocorre a indução do fator de transcrição STAT3. O fator de transcrição STAT3 é necessário para indução e para a função do fator de transcrição RORc. 0 fator RORc é o fator de transcrição responsável pela diferenciação das células Thl7. Este fator é ativado pela ação conjunta do TCR e das citocinas TGF-beta, IL6, IL21, ILl. 0 fator de transcrição IRF4, também é necessário para a diferenciação das células Thl7. 0 fator RORc está fisicamente associado ao fator FOXP3 e uma vez ativado inibe a transcrição deste fator, inibindo a diferenciação das células T CD4 Tregs F0XP3+.

Do outro lado a ligação do TCR em presença do TGF- 2 0 beta, sem a IL6 e as outras citocinas pró-inf lamatórias induz o fator de transcrição. F0XP3. _0 fator FOXP3 é o fator responsável pela diferenciação das células Treg F0XP3+. 0 fator F0XP3, uma vez ativado, diferencia as células T imunoreguladoras, as células Treg e inibe o fator de transcrição ROR-c e a diferenciação das células T CD4 Thl7. Quando ocorre uma forte inflamação como nas doenças auto- imunes severas e nas infecções severas, pode ocorrer uma desdiferenciação celular e as células Treg podem se transformar em Thl7, pela re-expressão do fator de diferenciação ROR-c e inibição do fator F0XP3.

Em resumo também neste eixo de diferenciação das células T CD4 Thl7 e T CD4 Treg F0XP3+, o sinal do TCR em contacto com o antigeno e os sinais emitidos pela imunidade inata, através do TGF-beta e da IL6 simultaneamente ou do TGF-beta sem a IL6, induzem alças de "Feed Backw positivo e negativo, que levam à diferenciação de um perfil em detrimento de outro, prevalecendo ou o perfil Thl7 tissular inflamatório, ou o perfil Treg/Trlimunorregulador, que suprime as respostas imunológicas.

Exemplo 6: A importância estratégica da plasticidade da polarização gerada pelas células T CD4 para imunoterapia da presente invenção, nas infecções ou infestações parasitarias graves. Após a diferenciação, pode ocorrer uma

rediferenciaçao, induzida pelo microambiente, trocando um perfil imunossupressor por um inflamatório e vice versa, que, como já foi assinalado, mostra uma extrema plasticidade das alças de polarização, antes insuspeitadas. Conforme o microambiente, um perfil Thl ou Th2 pode ser trocado por um perfil inflamatório ou por um perfil imunossupressor. Conforme o tipo de antígeno, ou sua apresentação física, um perfil Thl pode se converter em Th2 e vice versa. Esta extrema plasticidade do sistema imune para se diferenciar ou se rediferenciar em qualquer direção aponta para uma janela estratégica, para a manipulação do sistema imune, durante uma infecção, quando a direção tomada na polarização, não está sendo a melhor para levar a

cura do processo infeccioso.

Como exemplo ilustrativo, temos o que acontece numa infecção grave ou numa septícemia, quando a massiva inflamação provocada pela grande quantidade de microorganismos que tocam as células sentinelas em todo o organismo, induz um perfil Thl7, que aumenta mais a inflamação, que passa a ser prejudicial e que leva a destruição tecidual, ao invés de induzir a cura. Nestes casos o perfil Thl7 pela destruição tecidual e pela amplificação da inflamação é o principal responsável pela geração das complicações clínicas graves como a da SARA (síndrome da angustia respiratória do adulto), do pulmão de choque,ou da insuficiência renal, ou do choque, que

comprometem a cura.

A rediferenciação da polarização para o perfil Thl ou Th2, com inibição da inflamação massiva é o caminho lógico e estratégico de uma imunoterapia desenhada ou elaborada para tentar reverter este tipo de situação dramática e letal, durante uma infecção grave ou durante uma sepsis, que tem uma importante mortalidade e morbidade e para os quais a antibioticoterapia, nos moldes atuais, como modalidade única anti infecciosa tem resultados

decepcionantes.

0 mesmo exemplo se aplica às infecções graves:

bacterianas intra celulares, fúngicas, virais e infestações parasitárias, com destruição tecidual extensa e -com inflamação massiva, geralmente de mau prognostico, com êxito letal.

Exemplo 7: A diferenciação e a função dos linfócitos

efetores T CD4 específicos e T CD8 específicos,_na

imunidade celular, de perfil Thl.

Na imunidade celular, são conhecidos dois tipos de alça efetora mediadas pelos linfócitos T: a alça efetora da chamada hipersensibilidade retardada e a alça efetora da citotoxicidade direta e indireta. A imunidade celular especifica elaborada contra os microrganismos invasores intracelulares ou que tenham uma fase intracelular, pode eliminar estes patógenos de duas maneiras distintas. Uma indireta pela hipersensibilidade retardada e outra direta e outra pela citotoxicidade direta e indireta ou muitas vezes pela ação integrada das duas alças efetoras conhecidas, conforme a infecção ou infestação em curso.

A hipersensibilidade retardada A hipersensibilidade retardada, historicamente tem este nome por ter sido descoberta através do estudo do fenômeno da hipersensibilidade retarda. Este fenômeno clássico na imunologia é uma reação inflamatória cutânea, do tipo celular desencadeada pela administração subcutânea ou intradérmica de um antigeno para o qual o ser humano ou o animal de laboratório já estava previamente imunizado. Ela foi denominada de retardada, por oposição à hipersensibilidade imediata, do tipo humoral, desencadeada pelos alérgenos que ocorria imediatamente após a injeção dos antigenos. Na hipersensibilidade imediata a reação era lida imediatamente, enquanto na hipersensibilidade retarda ela só aparecia e podia ser vista e avaliada um a dois dias

depois, daí o seu nome.

Ambos os fenômenos foram classificados de hipersensibilidade, porém eram de natureza diversa e basicamente provocados por fenômenos imunológicos diferentes. A hipersensibilidade imediata era humoral, mediada pelos anticorpos IgE específicos, ligados aos mastócitos pelos receptores FCR-E, que ao se ligarem aos alérgenos levavam à degranulação dos mastócitos, com liberação de histamina e outras substâncias que provocavam a reação. A hipersensibilidade retardada era do tipo celular, provocada pelos linfócitos T CD4 efetores sensibilizados específicos, que ao reconhecerem os antígenos administrados, ativavam os macrófagos locais e mobilizavam da medula óssea os precursores mielóides jovens, que eram gerados, ganhavam a circulação e eram atraídos pelas citocinas para o local da aplicação do antígeno. Uma vez no local da inflamação provocada pelos determinantes PAMPs injetados, que se ligavam aos receptoresRMPPs das células sentinelas e pelos linfócitos T CD4, estes precursores mieloídes, se acumulavam, proliferavam, se diferenciavam em macrófagos e eram ativados pelas citocinas secretadas pelos, linfócitos T específicos, formando um infiltrado celular, que podia então ser detectado, ou lido inicialmente 24 horas ou 48 horas após a aplicação do antígeno.

No fenômeno da hipersensibilidade retardada, a reação cutânea é provocada por uma proteína solúvel injetada na pele e na alça efetora do mesmo nome a reação imunológica celular é provocada pela infecção, por um microorganismo intra celular. A primeira fase da defesa já descrita é realizada pela imunidade inata, provocando um processo inflamatório inicial nos locais da invasão pela ação das células sentinelas ativadas pelos PAMPs, nos quais os macrófagos fagocitam e tentam eliminar as bactérias intracelulares e aonde simultaneamente as células dendriticas ativadas migram para os linfonodos e para o baço. Nas regiões paracorticais dos linfonodos e peri arteriolares do baço, estas células dendriticas ativadas e sensibilizadas processam os antígenos, amadurecem e os apresentam aos linfócitos Tf secretando as citocinas que polarizam a resposta T para o perfil Thl celular. Induzidos, ativados, coordenados, polarizados, amplificados e mantidos pelas células dendriticas, os linfócitos T CD4 específicos entram em expansão clonal e se diferenciam em células memórias centrais, memórias efetoras e efetoras finais T CD4 Thl que vão realizar a hiper sensibilidade retardada.

A citotoxicidade direta e indireta

As células memórias ficam preferencialmente nos órgãos linfóides secundários, aonde continuam a gerar os linfócitos T específicos, sob o comando das células de-nd-ríticas e das outras- células APC que monitoram e dimensionam a infecção. As células T efetoras finais e memórias efetoras auxiliadoras T CD4 Thl específicas, saem dos linfonodos e do baço, ganham a circulação sangüínea e migram para o lugar da infecção. No local da infecção, estes Iinfócitos T CD4 específicos efetores, são atraídos para dentro do processo inflamatório inicial. Esta atração e localização dentro' do processo inflamatório inicial, que tenta deter o microorganismo intracelular invasor, e realizada pelas moléculas de superfície e citocinas apresentadas e secretadas pelas células endoteliais, pelas outras células sentinelas, ou pelas células T CD4 Thl7 específicas, como já foi descrito.

Dentro do local da inflamação, onde está ocorrendo a invasão, os Iinfócitos T CD4 auxiliadores específicos entram em contato com as células APC disponíveis no local, como as células dendríticas ou macrófagos efetivos ou não, conforme o tipo de evolução ou rumo que a infecção esta tomando.

Após o reconhecimento do antígeno como peptídeos no contexto das moléculas do CMH de classe II, inicia a secreção de citocinas, como o intérferon gama (a principal delas), que ativa as células da imunidade inata como, os macrófagos, as células NK, para a eliminação dos patógenos.

Na citotoxicidade direta, as células T efetoras CD8 específicas, também denominadas de CTLs (Cytotoxic T Lynphocytes), após reconhecerem os antígenos dos patógenos, como peptídeos lineares no contexto das moléculas do CMH de classe I, na superfície das células infectadas por vírus ou por bactérias intracelulares ou por fungos intracelulares, ou por parasitas também intracelulares, se aderem à célula alvo formando um conjugado e as destroem através do mecanismo da citotoxicidade direta ou também através da citotoxicidade indireta pela secreção de citotoxinas como a linfotoxina-alfa ou o TNF-alfa.

Para o desenvolvimento da alça efetora

hipersensibilidade retardada, nos órgãos linfóides

t

secundários, como nos linfonodos e no baço, uma vez diferenciadas, as células CD4 Thl auxiliadoras específicas, pela ação das células dendríticas pulsadas, na zona para cortical dos linfonodos ou na zona peri arteriolar do baço, vão continuar a produzir o intérferon gama e a IL2, que vão manter a polarização Thl e vão amplificar e coordenar a proliferação de células efetoras T CD4 Thl, aumentando o seu número e inibindo o perfil Th2, Thl7 e Treg/Trl. As células CD4 Thl maduras, pela secreção de IL2, intérferon gama, TNF-alfa e linfotoxina-alfa e pela continuação da estimulação antigênica, mantida pelas células dendríticas, diferenciam-se em células memória, em células memórias efetoras e em células efetoras finais, que realizam a hipersensibilidade retardada no local da infecção.

Assim as células T CD4 Thl, efetoras memória ou efetoras finais desenvolvidas nos linfonodos ou no baço, ganham a circulação e através da expressão das moléculas de adesão para "Homing"- (migração direcionada) e vão para os órgãos aonde está a infecção como pele, intestinos, fígado,

pulmões e etc.

Nos órgãos atingidos, aonde geralmente a imunidade inata, já se produziu uma inflamação inicial para deter o microorganismo invasor, esta células penetram ativamente nestas áreas pela ligação destas suas moléculas de adesão,

para o "Homing".

Uma vez na área inflamada, estas células T CD4 Thl memória vão amplificar a alça efetora da imunidade inata e inibir a inflamação. Estas células ao terem duas ações principais pela secreção de citocinas e quimiocinas mobilizam, atraem para o lugar da infecção, ativam e mantêm os precursores mielóides, os macrófagos e as células NK do Intérferon gama no local da infecção. São as responsáveis pela realização da hipersensibiüdade retardada, que elimina as bactérias, os fungos, vírus e os parasitas intracelulares, assim como as células neoplásicas, através dos macrófagos. profissionais ativados pelo Intérferon gama.

Na hipersensibiüdade retardada em uma infecção, conforme o tipo de patógeno intracelular, a célula T CD4 memória ou efetora que chega e é atraída para o local da inflamação, após contato cora o antígeno dos microrganismos, apresentado pelas células dendríticas e pelos macrófagos infectados, secreta principalmente o Intérferon gama e outras citocinas e quimiocinas que ativam, chamam e localizam as células, como as células NK7 os monócitos, as células CD8 e mais precursores mielóides jovens que vão se transformar em macrófagos. Estes macrófagos infectados por bactérias, fungos e parasitas intracelulares, tentam destruir inicialmente estes microorganismos e se constituem a primeira linha de defesa, que tenta eliminar, limitar ou controlar a infecção. Quando ativados pelo Intérferon gama, secretados pelas células T CD4 Thl efetoras, passam a destruir os patógenos intracelulares infectantes, podendo então curar, controlar ou limitar a infecção intracelular.

Os macrófagos ativados pelo Intérferon gama, circundados pelas células TCD4 Thl e estimulados por elas, pela secreção de outras citocinas como GM-CSF, podem proliferar e podem formar granulomas, dependendo da intensidade e duração do estimulo antigênico. Na citotoxicidade direta, os linfócitos CD8 CTL específicos .dos patógenos, ativados, . ..reconhecem e destroem quaisquer células infectadas por vírus, fungos, parasitas intracelulares e células neoplásicas, cujos antígenos são apresentados pelas moléculas de classe I do CMH, sinalizando sua infecção ou colonização. As células CD4 e CD8, como já citado, ainda podem realizar a citotoxicidade indireta pela liberação de linfotoxinas como a linfotoxina alfa (LT-alfa) e o TNF alfa.

Por outro lado, nas infecções virais para a elaboração da alça efetora da citotoxicidade direta e indireta estas células CD4 Thl maduras, conforme o tipo de patógeno, como por exemplo, em colaboração com as células dendriticas e com as células T CD8, induz pela secreção de citocinas a geração das células T CD8 citotóxicas (CTL). Estas células, pela IL2 secretada pelas células T CD4 Thl também realizam uma expansão clonal e pela estimulação antigênica, pela secreção de outras citocinas como a IL7 e IL15, se diferenciam em células T CD8 memória centrais, memórias efetoras e efetoras finais CTL, que realizam a citotoxicidade celular direta e/ou indireta, no local da infecção.

As células T CD4 e T CD8 podem produzir citocinas como a linfotoxina alfa e o TNF que podem realizar a citotoxicidade indireta, mediada por citocinas. As células T- CD4 Thl e T „„CD8 CTL através da hipersensibilidade retardada e da citotoxicidade direta e indireta, representam respectivamente, os dois braços efetores da imunidade celular. Exemplo 8: A resposta anticorpo ou resposta Humoral na cura de doenças infecciosas ou infestações parasitárias.

A resposta anticorpo é efetiva contra bactérias e microorganismos extracelulares ou patógenos em uma fase extracelular do seu ciclo de infecção ou infestação, como por exemplo, o que ocorre para certos vírus, parasitas, bactérias e fungos.

O mecanismo de ação dos anticorpos.

Como os anticorpos são solúveis nos líquidos do organismo podem atingir qualquer tecido onde haja um processo inflamatório e uma infecção. No local da invasão, os anticorpos pelo seu sitio de reconhecimento se liga ao antígeno, recobrindo os microorganismos invasores, ativando o sistema complemento, cujas proteínas clivadas como C3d recobrem os anticorpos, o complexo antígeno anticorpo ou os microorganismos, que ficam opsonizados pelos anticorpos e pelas proteínas do sistema complemento. Os microorganismos opsonizados pelos anticorpos específicos, pelas proteínas do sistema complemento e por algumas proteínas da fase aguda, são facilmente fagocitados e destruídos pelos polimorfonuclear neutrófilos e macrófagos ativados pelas citocinas do processo inflamatório e pelo intérferon gama oriundos dos linfócitos T específicos para os germes invasores. A fagocitose dos microrganismos opsonisados leva a cura da infecção.

O sistema complemento ativado pode evoluir até a fase litica final e lisar as bactérias, mas isto raramente acontece a não ser com certas bactérias Gran Negativas que são eliminadas pelo sistema complemento, que é o responsável pela cura das infecções.

Os anticorpos também podem se ligar a certas proteínas chaves dos patógenos, neutralizando uma função que é vital para sua sobrevivência e, desta forma, neutralizando por fim as próprias bactérias ou outros microorganismos, facilitando o mecanismo de cura. A opsonização pelos anticorpos e a ativação do sistema complemento amplificando a opsonização, para facilitar a fagocitose pelos fagócitos profissionais é o principal mecanismo de ação dos anticorpos, na cura e no combate às infecções por microorganismos extracelulares.

A resposta anticorpo nas infecções e imunizações.

A resposta anticorpo pode ser timo independente, quando não requer o auxilio dos linfócitos T. Neste caso como os linfócitos B virgens expressam na sua superfície moléculas de IgM e IgD, a resposta anticorpo timo independente é sempre do tipo IgM. Os antígenos que provocam este tipo de resposta são antígenos simples, não protéicos, como os polissacarídeos. A resposta anticorpo timo dependente requer a

cooperação de linfócitos TeB. Ela é desencadeada por antígenos protéicos e é constituída por anticorpos do tipo IgG. A produção de anticorpos IgA e IgE também é timo dependente e requer a cooperação dos linfócitos T CD4 Th2. A cooperação com os linfócitos T, induz nos linfócitos B uma diferenciação celular com o fenômeno do "switching", que permite que o linfócito B especifico para o microorganismo invasor produza IgG ao invés de IgM. Esta cooperação entre linfócitos TeB induz também a maturação de afinidade dos anticorpos IgG, tornando-os cada vez mais específicos e a produção de células B memória. Uma resposta anticorpos memória secundária, que ocorre após uma nova infecção pela mesma bactéria, também requer a colaboração dos linfócitos T.

Em qualquer infecção ou imunização a primeira vaga de anticorpos é sempre IgM, pois como já foi citado o linfócito B virgem expressa na sua superfície os anticorpos IgM e IgD, produzindo primeiramente anticorpos IgM ao primeiro contacto com o antígeno. Esta primeira vaga de anticorpos IgM é denominada de resposta primária, pois ela e produzida pelos linfócitos B virgens na imunização primária, ou seja, no primeiro contacto com o germe invasor ou com um antígeno, no caso de uma vacina. A segunda vaga de anticorpos é constituída por anticorpos IgG e é denominada resposta secundaria, pois é produzida pelos linfócitos B após a cooperação com os linfócitos T e em sua maior parte, após o segundo contato com os antigenos nos folículos secundários, com centros germinativos, nos órgãos linfóides periféricos, como linfonodo e baço. A resposta secundaria é bem mais especifica que a resposta primária e é a que leva à cura da infecção, infestação e doença neoplásica, sem provocar inflamação, sendo alvo da presente invenção.

A produção de anticorpos no organismo numa infecção,

neoplasia ou imunização-

Na imunidade humoral timo dependente, mediada pelos anticorpos IgG, as células T CD4 Th2 especificas já diferenciadas, polarizadas pela IL4, passam a colaborar com os linfócitos B específicos, com IgM de superfície, após a sua expansão clonal nos folículos linfóides primários, para a produção de anticorpos IgG específicos para os microorganismos invasores.

Em uma infecção, a resposta anticorpo é formada nos órgãos linfóides periféricos como no baço para os microorganismos que ganham a circulação sangüínea, nos linfonodos regionais para as infecções de pele, de outros epitélios e de mucosas. Pode ocorrer também nos tecidos linfóides das mucosas e nas placas de Payer para as infecções do trato digestivo e também nas mucosas do trato respiratório e urogenital.

A logística e a estratégia da produção dos anticorpos adotada pelo organismo para combater às infecções.

Existe somente uma célula especifica para um determinado antigeno, para cada 100.000 ou 1.000.000 de linfócitos, para se manter a possibilidade de responder a todas as formas possíveis de antigenos. Dentro deste contexto, para que haja uma resposta imune produtiva, em um curto espaço de tempo, o sistema imunológico resolveu o problema com as seguintes estratégias:

• com a pouca circulação dos linfócitos B e sua concentração nos órgãos linfóides;

• com a drenagem dos antigenos da periferia para os linfonodos, ou do sangue para o baço; e

com a polivalência dos anticorpos IgM pentaméricos da resposta primária.

A concentração dos linfócitos B nos linfonodos e no baço e a drenagem dos antigenos para estas regiões conforme o local da invasão, faz com que as células certas encontrem os antigenos pertinentes no local mais apropriado para a defesa do organismo. A pentavalência dos anticorpos IgM, levando a uma reposta pouco especifica mas efetiva e a ocorrência obrigatória da resposta primária, como primeira resposta, por serem os linfócitos B primários portadores de IgM de superfície, resolve o problema da escassez de células especificas para cada novo antigeno, para formar uma resposta específica produtiva em tempo hábil de combater inicialmente uma infecção,

A pentavalência dos anticorpos IgM permite uma ligação forte com os antigenos, ou seja, de alta avididade, mesmo que a especificidade do anticorpo seja baixa e de pouca afinidade, pois o maior numero de ligações torna forte a ligação com o microorganismo. Deste modo a resposta primaria é pouco especifica, recrutando uma gama grande de linfócitos B, de diferentes níveis de especificidade, desde uma maioria de poucos específicos, médio específicos a uma minoria absoluta de muito específicos. Deste modo, a resposta primária apresenta várias reações cruzadas, mas dá o tempo necessário dos linfócitos mais específicos proliferarem e formarem a resposta IgG específica secundária, enquanto a infecção é efetivamente combatida pela primeira vaga de anticorpos IgM de pouca afinidade ou especificidade,mas de alta avididade.

Em conclusão, o organismo consegue resolver o problema crucial para a sua sobrevivência, de manter uma possibilidade de responder à qualquer antigeno novo e ao mesmo tempo poder criar inicialmente uma resposta

especifica produtiva à tempo de conter uma infecção ou infestação ou colonização, quando possível.

Em resumo, enquanto a resposta IgM combate inicialmente o germe invasor ou célula colonizadora, as células B primárias com IgM de superfície, realmente específicas, têm tempo de proliferar e produzir um número suficiente de linfócitos B específicos com IgG de superfície nos folículos linfoides. Estas células B IgG positivas específicas em número suficiente vão produzir uma resposta secundária de anticorpos IgG extremamente específica, que em conjunto com o sistema complemento, com as proteínas da fase aguda, com a inflamação local e com os fagócitos ativados, vão poder curar a infecção, infestação ou colonização, sendo, portanto, também alvo da presente invenção.

As etapas seqüenciais de reconhecimento, ativação, proliferação e diferenciação dos linfócitos B para produção de anticorpos.

A resposta B humoral ocorre em etapas distintas e seqüenciais. A primeira etapa é o reconhecimento do antígeno pelo linfócito B virgem ou memória, a segunda a ativação dos linfócitos B, a terceira a proliferação e expansão clonal dos linfócitos B específicos para o antígeno e a quarta a diferenciação dos linfócitos B expandidos em células B e plasmócitos secretores de anticorpos e células B memória. Nesta última etapa de diferenciação, na zona de transição inicialmente e nos foliculos Iinfóides secundários posteriormente, ocorre o "switching" dos isotipos, além da formação de células B produtoras de anticorpos. A maturação da afinidade dos anticorpos, a seleção de células B especificas e as muito especificas, após a maturação de afinidade e a formação de células B memória, ocorre nos foliculos Iinfóides secundários dos linfonodos e do baço. Na medula dos linfonodos, na polpa vermelha do baço e na medula óssea ocorre a diferenciação final dos linfócitos B específicos produtores de anticorpos em plasmócitos, que produzem grandes quantidades de anticorpos.

Os linfócitos B são gerados na medula óssea e quando amadurecidos com a IgD e IgM de superfície migram para os foliculos Iinfóides primários dos órgãos linfóides periféricos. 0 contacto dos linfócitos B virgens com o antígeno ocorre no folículo primário onde as imunoglobulinas de superfície fazem o "binding" (ligação) com o antígeno. A molécula BCR que é o complexo receptor dos linfócitos B é formado pelas imunoglobulinas de superfície ligadas não covalentemente à molécula Ig-alfa Ig-beta (moléculas bicatenárias ligadas entre si por ponte de dissulfeto). Na fase de reconhecimento, os antigenos multivalentes se ligam a 2, 3 ou mais imunoglobulinas na região do sitio de reconhecimento do anticorpo e as moléculas Ig-alfa Ig-beta transmitem o primeiro sinal pela fosforilação dos ITAMs (Immunoreceptor Tyrosine Kinase Activation Motifs) que dá inicio à transmissão de sinal.

A molécula co-receptora da co-estimulação dos linfócitos B é formada pela ligação não covalente do receptor CR2 com as moléculas CD19 e CD81(TAPAI). 0 receptor CR2 reconhece a molécula C3D do complemento acoplada ao antigeno ou ao complexo antigeno χ anticorpo. A ela se ligam as moléculas CD19 e CD81 que transmitem o segundo sinal. Um antigeno ligado ao C3D é mil vezes mais imunogênico, que o antigeno intacto. 0 terceiro sinal é dado pelas citocinas IL4, IL5 e IL2 que promovem a proliferação celular na resposta primária. A ligação do BCR com o antigeno aumenta a expressão dos receptores das citocinas e a resposta às citocinas. Os linfócitos B após o contacto com os antigenos são mais responsivos às citocinas que os linfócitos B virgens não ativados.

A semelhança do que ocorre com os linfócitos T, são necessários três sinais para uma ativação plena dos linfócitos B. Em resumo, após a ligação do antigeno com o BCR, após a ligação dos antígenos acoplados ao C3D com o receptor CR2 e deste com as moléculas co-receptoras CD19 e CD81(TAPAI) e após o contacto das citocinas IL4, IL5 e IL2 com seus receptores, ocorre a fosforilação e a ativação plena do linfócito B. Desta forma, ocorre a transmissão dos três sinais, que levam a ativação dos fatores de transcrição, que por sua vez se ligam aos operons e estes liberam os genes responsáveis pela proliferação celular e os Iinfócitos entram em ciclo celular. Após o reconhecimento dos antigenos e a transmissão dos sinais, ocorre também uma ativação dos genes anti-apoptose, que permite a viabilidade destas células.

As características principais do mecanismo de reconhecimento do antiqeno, pelos Iinfócitos BeT.

Os linfócitos B através das imunoglobulinas de superfície fazem a ligação ("binding") e o reconhecimento dos antígenos livres na sua forma natural, sem precisar que sejam processados em forma de peptídeos, podendo reconhecer antígenos conformacionais e ser capaz de uma especificidade fina e acurada. Os linfócitos T, por sua vez, reconhecem os peptídeos lineares na "grouve" (gruta)_ das moléculas de classe II do MHC (CMH, na sigla em português) . Portanto os linfócitos T através da molécula TCR não são capazes de fazer uma ligação, por si próprios, com os peptídeos livres, necessitara de uma superfície celular e da apresentação dos peptídeos pelas moléculas do MHC classe II para os linfócitos T CD4 e pelas moléculas de classe I do MHC para os linfócitos T CD8. Desta forma, os linfócitos B reconhecem determinantes antigênicos diferentes dos linfócitos T, não necessariamente proteínas, mas também polissacarídeos e haptenos. Já os linfócitos T, sempre reconhecem determinantes antigênicos peptídicos lineares, ou seja proteínas.

A resposta primária IgM e a colaboração entre linfócitos TeB para a produção inicial de anticorpos IgG específicos.

Em uma infecção, geralmente se recruta a resposta humoral timo dependente, como nas infecções bacterianas extracelulares e as células TeB específicas são acionadas simultaneamente. As células dendríticas pulsadas pelos antígenos migram do local da infecção para a zona T paracortical dos gânglios linfóides, onde estimulam os linfócitos T CD4 virgens, que se diferenciam em células T CD4 Th2. Estes linfócitos ativados, de 1 a 3 dias após a infecção, migram para as proximidades . dos folícu.los.. linfóides primários. Os linfócitos B específicos, nos folículos primários, em contato com o antígenos solúveis que são drenados para o linfonodo, reconhecem o antígeno, se ativam, proliferam e depois de 1 a 3 dias se dirigem para fora do foliculo, em uma região de transição entre o foliculo linfóide primário e a zona T paracortical. Nesta região de transição, os linfócitos B migrados e ativados após a expansão clonal se encontram com os linfócitos CD4 Th2 específicos, oriundos da zona paracortical.

Existem duas fases distintas da produção de anticorpos IgG específicos, uma fase inicial e uma fase tardia principal. Na fase inicial, os linfócitos B específicos, após expansão clonal, que migraram para esta região de interface, com o auxilio suplementar dos linfócitos T, que produzem IL2, IL4,e IL5 se diferenciam nas células produtoras de anticorpos IgM e produzem a resposta primária, em 3 a 7 dias, próximo aos linfócitos T. Ao mesmo tempo, os linfócitos B mais específicos, que já processaram os antígenos, colaboram com os linfócitos T CD4 Th2 específicos e realizam o «switching" e passam inicialmente a produzir os anticorpos IgG, nesta região de transição.

Os linfócitos B que vão colaborar com os linfócitos T, após o contacto com os antígenos no foliculo primário, internalizam as moléculas anticorpo com os antígenos em vesículas pinocitóticas. Estas vesículas pinocitóticas se fundem com os lisossomas, onde os antígenos são processados para a formação dos peptídeos. Estes peptídeos se ligam na gruta ("grouve") das moléculas de classe II, que migram para a superfície para apresentarem os peptídeos. Simultaneamente, estes linfócitos se diferenciam, aumentando a expressão de várias moléculas de superfície, tornando-se células APC profissionais. Estes linfócitos B maduros com função APC apresentam um aumento de expressão das moléculas de adesão ICAMs, CD58 e outras, um aumento da expressão das moléculas de classe I e II do MHC apresentadoras dos antígenos e um aumento das moléculas de co-estimulação CD80, CD86 e CD40, todas necessárias à função de apresentação do antígeno.

Estes linfócitos B específicos e maduros para a função APC entram em contato e colaboram com os linfócitos T CD4 Th2, também específicos para o microorganismo invasor, na fase inicial, na zona de transição. Os linfócitos T reconhecem os antígenos apresentados pelos linfócitos B, ativam-se, passam a expressar a molécula CD40L, que se liga à molécula CD40 do linfócito B. Nos linfócitos B, após a ligação pelo CD40L, a molécula CD40 transmite o sinal pela via NFkB e APl e ativa a proliferação e a diferenciação celular. Para a realização do "switching" para IgG são necessários a ativação pelo CD40L e atuação das citocinas IL4, IL2, IL6 e INF-gama. Para o ^switching" para a IgA são necessários: a ligação pelo CD40L e a atuação da IL5 e TGF- beta. Para o "switching" da IgE são necessários a ligação pelo CD40L e a produção de IL4. A colaboração dos linfócitos T e B é uma interação especifica, cognitiva, mediada pelo antigeno e efetuada pela ligação da molécula CD40L com a molécula CD40, com a colaboração das citocinas secretadas.

Em camundongos singênicos de laboratório, o "Knockout" genético da molécula CD40L leva a um profundo defeito no "switching", na maturação de afinidade das IgG e na geração de células B memória. A molécula CD40L pertence a familia molecular do TNF e uma mutação nesta molécula a semelhança do que ocorre no knockout da molécula no camundongo, causa no ser humano a sindrome da super IgM, uma imunodeficiência primaria grave, com ausência de anticorpos IgG específicos. 0 estudo desta doença permitiu conhecer a função das moléculas CD40L, CD40 e das moléculas de co-estimulação CD80 e CD86 e seus ligantes CD28 e CTLA4.

A produção de anticorpos IgG específicos, na fase tardia da produção de anticorpos, durante uma infecção, infestação, neoplasia, ou no reforço ou indução de uma vacinação efetiva.

A segunda fase, inadequadamente denominada de fase tardia da produção de anticorpos IgG, começa após 4 a 7 dias do inicio da infecção ou por ocasião do reforço de uma vacinação, quando necessário pelo tipo de vacina. Neste inicio, os poucos linfócitos B específicos, ativados pelos Iinfócitos T, pela molécula CD40L, migram novamente da zona de transição para o folículo linfóide, aonde proliferam e formam os centros germinativos e os folículos linfóides secundários.

Os centros germinativos dos folículos linfóides secundários são uma zona clara à microscopia óptica. A zona periférica em um pólo do folículo é escura e é denominada de zona escura. A zona escura é constituída pelos centrócitos em intensa proliferação, que são os linfócitos B específicos secundários, pós "switching", que proliferaram após a ativação pelo CD40L e a reestimulacão antigênica e estão realizando o processo de maturação gênica de afinidade das IgGs . Nesta região há também linfócitos TCD4 auxiliadores e poucas células dendríticas foliculares. 0 centro germinativo, a zona clara à microscopia óptica, é constituído pelas várias células dendríticas foliculares, com seus prolongamentos gigantes, pelos centroblastos, que são os centrócitos pós maturação de afinidade de IgG, selecionados pelas células dendríticas foliculares, em intensa proliferação e diferenciação. Os centros germinativos são ainda formados pelos centrócitos não selecionados positivamente pelas células dendríticas foliculares, que estão em apoptose e os os linfócitos auxiliadores T CD4 auxiliadores possuem o fenótipo de células foliculares helper ou de células de TCD4 de perfil Thl7.

A formação dos foliculos linfóides secundários se

inicia, como já descrito, com a migração de retorno dos linfócitos B específicos pós seleção clonal, oriundos da zona de transição, após ativação pela molécula CD40L dos linfócitos CD4 Th2. Estes linfócitos B entram novamente na periferia dos foliculos linfóides e pela colaboração com as células TCD4 auxiliadoras e células dendríticas foliculares, realizam o ^switching" para IgG. Estes linfócitos B específicos agora com IgGs de superfície, são novamente ativados pela estimulação antigênica secundária e entram em intenso processo de proliferação celular criando a zona escura. Neste microambiente especifico, durante a primeira proliferação secundária intensa, ocorre simultaneamente a maturação aleatória de afinidade das IgGs. Esta maturação ocorre por um processo pela hipermutação gênica da região variável e hiper variável, que forma a região complementar do sito de reconhecimento dos anticorpos para o antígeno. A taxa de mutação dos centrócitos é de uma mutação para cada mil pares de base dos genes variáveis, muito maior que a taxa de mutação espontânea das células do mamíferos. Esta taxa de mutação dos centrócios resulta na prática em uma mutação por divisão celular, que é uma taxa de mutação extremamente alta, daí a designação de processo de hipermutação. 0 seu desencadeamento e a natureza molecular do seu mecanismo é ainda desconhecido.

Os centrócitos IgGs positivos, pós maturação de afinidade das IgGs, que não estão em ciclo celular, agora migram da zona escura para encontrar com as células dendríticas foliculares nos centros germinativos em formação. Estas células dendríticas foliculares tem a função fundamental de selecionar positivamente estes centrócitos pós maturação de afinidade das IgGs, que são específicos ou com uma especificidade aumentada e que reconhecem os antígenos apresentados por estas células dendríticas. Os centrócitos que não reconhecem os antígenos não são ativados novamente e sofrem uma seleção negativa entrando em apoptose e são eliminados. As células dendríticas foliculares não apresentam na sua superfície os antígenos de classe II do CMH, para a apresentação do antígeno, para os linfócitos T, como as outras células dendríticas, pois são diferenciadas para apresentação dos antígenos na sua forma mais imunogênica e efetiva para os linfócitos B. As células dendríticas foliculares são células grandes, claras, com enormes prolongamentos

citoplasmáticos, que dão estrutura para o foliculo secundário. Estes enormes prolongamentos garantem que a maioria, se não a totalidade dos centrócitos pós maturação de afinidade das IgGs, que se dirigem para o centro germinativo, tenham a chance de reconhecer os antigenos pertinentes à infecção ou à imunização e serem selecionados positivamente ou negativamente.

Fenotipicamente, estas células dendriticas

foliculares, são deste modo diferentes das outras células dendriticas tradicionais, próprias à apresentação dos antigenos aos linfócitos T. Elas expressam na sua superfície uma grande quantidade de receptores CRI, CD2, CR3 para as frações ativadas do complemento C3d, C3b e outras frações, que opsonisam o antigeno. Desta forma, o complexo antigeno χ complemento fica aderido à superfície das células dendriticas foliculares e pode ser adequadamente apresentado aos linfócitos B, na sua forma natural não processada, idêntica ao antigeno livre. Os centrócitos oriundos da zona escura reconhecem os antigenos apresentados pelos receptores CRs, dando o primeiro sinal, porém da forma mais imunogênica, pela co-estimulação dos fragmentos clivados e ativados do complemento, que se ligam aos co-receptores CRI, CR2 e CR3 destes centrócitos a serem selecionados, que por sua vez transmitem o segundo sinal.

As células dendriticas foliculares também apresentam na sua superfície uma grande quantidade de receptores Rfc- gama, que reconhece a região Fc das imunoglobulinas, para captação de imunocomplexosantígeno χ anticorpo opsonizados pelas frações clivadas e ativadas do complemento. Estes imunocomplexos têm as mesmas propriedades do complexo antigeno χ complemento, para os antígenos multivalentes, sendo capazes de apresentar os mesmos antígenos reconhecidos pelo anticorpo do imunocomplexo para os centrócitos pós maturação de afinidade das IgGs, que os reconhecem pelas suas IgGs de superfície e dão o primeiro sinal. O segundo sinal é dado pelos fragmentos do complemento clivados e ativados que opsonizam o imunocomplexo, que se ligam aos CRs do centrócito, que então transmitem este sinal.

As células dendriticas foliculares apresentam também na sua superfíciea molécula CD40L. A moléculas CD40L ativam os centrócitos que já receberam o primeiro e o segundo sinal, pelo CD40, que conjuntamente com a colaboração dos linfócitos auxiliadores T CD4, Tfh e Thl7, que secretam a IL21 e outras citocinas, que dão o terceiro sinal, induzem um intenso processo de proliferação e diferenciação , nos centrócitos específicos, selecionando-os positivamente. Estes centrócitos que permaneceram específicos ou que melhoraram sua afinidade, pós processo de hipermutação gênica na sua região complementar do sitio de reconhecimento do anticorpo, agora selecionados pelas células dendriticas foliculares, vão formar os poucos clones de centroblastos, que proliferam intensamente. Estes centroblastos têm um tempo de dobramento de 6 a 12 horas duplicando-se neste período de tempo. Um só linfócito pode gerar 5000 descendentes. Estes centroblastos são continuamente restimulados e ativados pelas células dendriticas foliculares e pelos linfócitos T auxiliadores, Tfh e thl7, proliferando continuamente e se diferenciando até formar os linfócitos B que vão se transformar nas células B produtoras de anticorpos específicos ou em células B memória.

Como já foi descrito, os centrócitos com mutações desfavoráveis ao aperfeiçoamento da afinidade da região complementar do sitio de reconhecimento do anticorpo, que perderam a especificidade, não reconhecem os antígenos da infecção ou imunização apresentados pelas células

dendrít icas__ foIicul_a_res_ e __ entram _ em apoptose___e. s.ã_o

eliminados. A maioria dos centrócitos, após a hipermutação aleatória, é eliminada.

As células secretoras de anticorpos, que estão biologicamente prontas, saem dos centros germinativos, migram para a medula dos linfonodos, ou para a polpa vermelha do baço e começam a secretar os anticorpos. Conforme a intensidade da infecção ou imunização, estas células em 2 a 3 semanas migram para a medula óssea, aonde em colaboração com os linfócitos T específicos, são ativados pela molécula CD4 0L epela secreção de citocinas como IL6 e IL21 e diferenciam-se em plasmócitos. As células produtoras de anticorpos na medula do linfonodo e na polpa vermelha do baço, pela colaboração com os linfócitos T específicos, também podem se diferenciar em plasmócitos, dependendo também da intensidade da infecção ou imunização. Os plasmócitos são células que secretam grandes quantidades de anticorpos e são importantes nas infecções e imunizações significativas.

Em resumo, as células B produtoras de anticorpos e os plasmócitos vão secretar e consolidar a vaga de anticorpos do tipo IgG, ou seja, a resposta anticorpo secundária, necessária a cura ou controle da infecção ou a consolidação de uma imunização preventiva

Exemplo 9: Cooperação da imunidade inata com a adaptativa para a eliminação dos microorganismos,

macroorganismos e células colonizadoras autólogas Uma vez estabelecida à imunidade adaptativa especifica e efetiva, humoral, pela produção de anticorpos específicos, ou celular, por hipersensibilidade retardada específica ou citotoxicidade direta ou indireta específicas, para cada tipo de agente invasor, a imunidade inata participa da neutralização e eliminação do agente invasor, levando a cura e promovendo a regeneração e cicatrização dos tecidos, quando isto é factível.

Nas infecções por bactérias extracelulares, após o rompimento das barreiras anatômicas e funcionais da imunidade inata, do local da infecção, as bactérias começam a proliferar e pela ativação dos PRRs nas células sentinelas, provocam nos primeiros minutos, um processo inflamatório agudo. Este processo é caracterizado por um fenômeno vasoativo, com uma alteração e aumento da permeabilidade vascular, levando ao edema e a transudação das proteínas do plasma, no local da invasão. Passam para os tecidos, entre outros elementos, os anticorpos, as proteínas da fase aguda e os quatro sistemas maiores de ativação enzimáticos que são: o complemento, a coagulação, a._ f ibrinólise e as cininas.

As bactérias, pelos PAMPs, ativam as células sentinelas residentes e outras recém chegadas, entre elas as células epiteliais, as células dendríticas, os macrófagos, os mastócitos, as células endoteliais, as plaquetas e as células nervosas. Todas estas células ativadas em colaboração com os elementos extravasados do plasma atuam em conjunto no desenvolvimento do processo inflamatório e no auxilio ao combate contra os microrganismos invasores. Em seguida são atraídos para o local os polimorfos nuclear neutrófilos que constituem a

primeira linha de defesa.

Os neutrófilos chegam pelos vasos ao processo inflamatório, realizam a diapedese, penetram no sitio da inflamação, guiados pelo quimiotatismo, onde iniciam o combate ao agente invasor. Os neutrófilos, auxiliados pelos elementos do plasma, fagocitam as bactérias e procuram destrui-las com as enzimas intracelulares, nos lisossomas e fagolisossomas. Se não for possível, realizam como defesa a exocitose destas enzimas no meio extracelular. Neste primeiro combate, a infecção pode ficar localizada, contida, propagar-se no local, ou se disseminar pelo organismo.

A imunidade inata ativada pela infecção, induz, coordena e polariza a imunidade adaptativa.

Ao mesmo tempo em que os neutrófilos iniciam o combate, as bactérias através da ligação dos PAMPS com os PRRs nas células apresentadoras de antígenos (APC) ativam as células dendriticas e os macrófagos, locais e recém chegados. Estas células fagocitam, pinocitam as bactérias e os antigenos bacterianos, processando-os e iniciando o seu processo de maturação. As células dendriticas ativadas e em maturação, agora migram para os linfonodos regionais para apresentar os antigenos e iniciar a resposta imunológica contra o agente invasor.

As células APC maduras pulsadas pelos antigenos, principalmente as células dendriticas, no linfonodo, colaboram com os linfócitos TeBe iniciam a resposta adaptativa. As células dendriticas são as células mais potentes para a apresentação dos antigenos e as únicas células APC capazes de ativar um linfócito T CD4 virgem e iniciar uma resposta imunológica nova.

Após um período de aproximadamente sete dias, no linfonodo, pela colaboração entre linfócitos T CD4 virgens, que se tornam T CD4 Th2, com os linfócitos B e com as células dendriticas apresentadora dos antigenos inicia-se a diferenciação dos linfócitos B específicos sensibilizados. Estas células B, agora ativadas, reconhecem os antigenos bacterianos _pe_las imunoglobulinas de superfície, após o contacto com estes antigenos, proliferam, maduram e diferenciam-se em plasmócitos que agora passam a secretar os anticorpos específicos contra esta bactéria. A primeira vaga de anticorpos específicos produzidos é denominada resposta primária, que é constituída (conforme descrito no exemplo 8) por anticorpos do tipo IgM. A multiplicidade de ligações desta molécula pentamérica permite uma ligação forte, embora a especificidade de cada molécula em si possa ser fraca. Deste modo são recrutados os linfócitos B específicos e pouco específicos, no inicio da infecção, contendo os germes inicialmente e dando tempo aos linfócitos B específicos de proliferarem e gerarem a resposta definitiva.

Pela colaboração entre linfócitos T e B, nos linfonodos, na seqüência da infecção são gerados os anticorpos definitivos do tipo IgG (ver exemplo 8) com alta especificidade, que consiste na resposta secundária e definitiva. No decorrer da infecção os anticorpos IgG secretados evoluem na afinidade do receptor dos anticorpos (região variável) pelos antígenos, tornando-se cada vez mais específicos, com maior afinidade e mais efetivos. Esta evolução de especificidade ocorre por uma instrução dos linfócitos B no centro germinativo dos folículos linfóides dos linfonodos, que leva a _um processo de diferenciação das células B que se tornarão plasmócitos, conforme descrito no Exemplo 8, evidenciando a colaboração da imunidade adaptativa com a imunidade inata para a inibição, neutralização, opsonização e eliminação das bactérias extracelulares, parasitas extracelulares, células neoplásicas e a cura das infecções, infestações e doenças neoplásicas.

Ou seja, algumas bactérias Gram Negativas podem ser lisadas e destruídas pela ativação do sistema complemento via clássica, pelos anticorpos específicos, assim gerados tanto na resposta primária como na secundária, e pela via alterna, pelas bactérias.

Este mecanismo, porém, é exceção. 0 que normalmente ocorre é que os anticorpos específicos para o microorganismo invasor, em contac.to com estes e em conjunto e em colaboração com a ativação do sistema complemento e com as proteínas da fase aguda, neutralizam e inibem funções bacterianas importantes e opsonizam (recobrem) as bactérias. Estas bactérias, parcial ou totalmente neutralizadas, opsonizadas (recobertas), ou seja, recoberta pelas moléculas do sistema imune como anticorpos, frações do complemento, proteína C reativa e outras, agora são facilmente fagocitadas e eliminadas pelos neutrófilos e macrófagos ativados, que possuem receptores para estas moléculas.

Os neutrófilos e macrófagos, que antes fagocitavam e eliminavam poucas bactérias, agora sinergicamente com a ajuda dos anticorpos, do sistema complemento e das proteínas da fase aguda, fagocitam e eliminam 10 vezes a 100 vezes mais bactérias opsonisadas e neutralizadas, o que leva a eliminação do microorganismo invasor e a cura da infecção com a regeneração dos tecidos atingidos. As células Thl7 aumentando massivamente a inflamação podem ajudar a eliminação de certos patógenos, principalmente nas infecções de mucosas, como nas intestinais.

Nas infecções por bactérias pouco invasivas, cujo mecanismo principal é a liberação de toxinas, além dos mecanismos já citados, os anticorpos, que neutralizam as toxinas, têm um papel preponderante no controle da sintomatologia, no controle da doença e na cura.

Desta forma, podemos concluir que o mecanismo de cura das infecções, como as causadas por bactérias extracelulares vem da interação e integração complexa e iterativa da imunidade inata com a imunidade adaptativa que leva à cura das infecções bacterianas extracelulares, quando isto é possível, com ou sem o uso dos antibióticos. Uma vez começada uma infecção bacteriana ou de qualquer tipo, o sistema imunológico humano é ativado, entra em ação e só volta ao estado de equilíbrio, quando a infecção é curada, ou pára quando ocorre a morte do hospedeiro. Portanto, a presente invenção se baseia no fato de ser o sistema imunológico o real responsável pela cura das infecções por bactérias extracelulares e outras infecções extracelulares.

No caso das infecções de bactérias intracelulares, o mecanismo de cura ou controle ocorre de forma semelhante. Após a invasão bacteriana, pela ligação dos PAMPs com os PRRs nas células sentinelas, ocorre um processo inflamatório inicial como o acima descrito. A resposta dos neutrófilos é fugaz, rápida e dá lugar aos monócitos e macrófagos recém chegados e locais, que constituem a primeira linha de defesa. Estes monócitos ativados pelas bactérias e pela inflamação se diferenciam em macrófagos, fagocitam as bactérias e procuram destrui-las, contendo, controlando ou bloqueando, num primeiro momento a infecção, quando é viável. Esta infecção, portanto, também pode ficar bloqueada, contida, propagar-se localmente ou se disseminar, a semelhança do que ocorre nas infecções por bactérias extracelulares.

Ao mesmo tempo em que ocorre a inflamação, as células dendriticas e os macrófagos pinocitam e fagocitam as bactérias. Estas células APC, principalmente as células. dendriticas, em nivel de membrana e em nivel intracelular, são ativadas pelos PRRs pelas bactérias através da ligação com os DAMPS e externamente pelas citoquinas, quimiocinas e outras moléculas inflamatórias. Estas células dendríticas ativadas processam os antigenos bacterianos, maturam-se e migram para os linfonodos. Uma vez maturas, estas células dendríticas, na região paracortical dos linfonodos, zona T, entram em contacto com os linfócitos T CD4 virgens, por meio do reconhecimento do antígeno pelo TCR e da ligação de outras moléculas de adesão e de co-estimulação e induzem coordenam e polarizam a resposta celular, como já descrito.

A elaboração da imunidade adaptativa pela geração de células T auxiliadoras (helper) específicas para as bactérias intracelulares.

Após um período aproximado de 7 a 10 dias, no linfonodo, a partir da colaboração destas células dendríticas maduras, sensibilizadas pelos antigenos, com os linfócitos T CD4 virgens específicos, são diferenciados e gerados os linfócitos T CD4 específicos, de perfil celular chamados de Thl.

Estas células T CD4 virgens ou T CD4 Thl, reconhecem os antigenos bacterianos pelo seu receptor de superfície TCR, acoplado à molécula CD3, que é responsável pela transmissão do sinal intracelular. O peptídeo .de classe II, do antígeno bacteriano, ligado e ancorado na gruta ("grouve") da molécula de classe II dos antigenos de histcompatibilidade, das células APC, é reconhecido pela molécula TCR do linfócito. Esta ligação especifica, antigeno receptor, quando bem sucedida se constitui no primeiro sinal. Em seguida da ligação das moléculas de coativação CD28 nos linfócitos com os coreceptores CD8 0 e CD8 6, nas células APC, dá o segundo sinal, que inicia uma resposta imune, potencialmente efetiva.

A molécula CD40 Ligante dos linfócitos ativados em contrapartida, ao entrar em contacto com o coreceptor CD40 nas células APC ativam estas células, que agora adquirem uma configuração APC plena, capaz de manter o perfil Thl. Como já descrito, a ausência do segundo sinal, leva os linfócitos a um estado de tolerância especifica para o antigeno reconhecido.

Estas células, assim geradas, CD4 Thl, de perfil celular, especificas para os antigenos das bactérias intracelulares, agora migram para o local da infecção aonde realizam a sua função.

A resposta adaptativa é mediada pelos recém chegados linfócitos T CD4, de perfil THl, específicos para os antigenos das bactérias intracelulares. Estas células, no local da inflamação, em contacto com as.células dend-rí-ticas e com os macrófagos infectados, pelo reconhecimento dos antigenos, via receptor, liberam o intérferon gama. 0 intérferon gama ativa estes macrófagos, que agora são capazes de eliminar as bactérias, a nivel intracelular, nos fagolisossomas, curando a infecção ou formando granulornas que controlam a infecção, por um tempo indeterminado.

As infecções causadas por bactérias intracelulares, chamadas de especificas, como lepra e tuberculose, têm como substrato processos inflamatórios granulomatosos, que geralmente têm um longo período de evolução e de cura. Porém, ambas têm uma fase aguda e uma fase crônica bem caracterizada.

Normalmente, ocorre também a resposta anticorpo já

descrita, nas infecções de perfil celular Thl, porém possui um papel secundário, ou tem um papel no mecanismo de escape bacteriano, como no depósito de imunocomplexos, que ocorre na amiloidose secundária nas infecções crônicas sem cura.

Em resumo, na semelhança do que ocorre na cura das

infecções bacterianas extracelulares, a resolução das infecções bacterianas intracelulares, quando factível, também ocorre por uma interação e integração complexa e iterativa da imunidade adaptativa com a imunidade inata,

com ou sem o uso dos antibióticos. Também neste caso, o sistema imunológico é o responsável pela cura, como ocorre nas infecções por bactérias extracelulares. Uma vez ativado pelos patógenos intracelulares, o sistema imunológico só volta ao estado de equilíbrio, quando ocorre a cura da infecção, ou para com a morte do hospedeiro.

Exemplo 10: Mecanismo de cura pelo sistema imune das infecções causadas por fungos

A ' cura das infecções fúngicas superficiais ou profundas é semelhante a das bactérias intracelulares. Ela é mediada pelos linfócitos T CD4 específicos, de perfil Thl7 e Thl, que em contacto e colaboração, com as células dendriticas e macrófagos infectados, ativam os macrófagos, as células NK, com os intérferons Tipo I e II, que agora se tornam capazes de eliminar os fungos e desta maneira levam à cura destas infecções.

Exemplo 11: Mecanismo de cura pelo sistema imune das infestações causadas por parasitas.

Exemplo 12: Mecanismo de cura pelo sistema imune das infecções causadas por vírus.

Exemplo 13: Cooperação de outros medicamentos e de grupos postéticos no processo de cura acionado pela imunidade inata integrada com a adaptativa do sistema imune♦

As infecções de todos os tipos, bacterianas, virais, fúngicas e parasitárias podem, em geral, na _ fase _agu_da, evoluir para a cura completa, com regeneração e cicatrização, ou para a cura com seqüela. Podem ainda evoluir para a cronicidade sem cura, com ou sem controle da doença, para a cronicidade com cura, com ou sem seqüela, ou para o óbito.

0 tempo de evolução da doença infecciosa e da sua cura é extremamente variável. Ele varia conforme o tipo do microorganismo invasor, sela ele uma bactéria intra ou extracelular, um fungo, um parasita ou vírus, conforme as características, condições e quantidades infectantes destes microorganismos e conforme as condições do hospedeiro e das características da infecção. 0 tempo de doença varia de poucos dias a anos, podendo durar por toda a vida do hospedeiro.

Em relação ao tempo de evolução as infecções são classificadas como agudas ou crônicas. As infecções agudas, geralmente duram dias, semanas e mais raramente meses. As infecções crônicas geralmente têm a duração de meses, anos ou por toda a vida do organismo. As bactérias extracelulares, certos fungos e vírus provocam, via de regra, infecções agudas e as bactérias intracelulares, certos fungos e vírus provocam infecções crônicas. As infestações parasitárias, geralmente são persistentes e de longa duração, durando meses, anos ou por. toda a vida do hospedeiro.

A presente invenção prevê uma forma de curar

completamente estes tipos de agressões heterólogas (infecções e infestações) e autólogas (neoplasias), utilizando os mecanismos descritos nos exemplos 1 a 12, mas também prevê a possibilidade de agregar terapias tradicionais aos agentes desta invenção, auxiliando o processo de eliminação dos agentes etiológicos invasores hetrólogos e células colonizadoras autólogas, através do real potencial terapêutico dos antimicrobianos e antineoplásicos e outros fármacos seletivos ao patógenos e outros agentes etiológicos, de acordo com o principio do deslocamento do equilíbrio biológico a favor do paciente, conforme veremos abaixo, exemplificando o caso dos antibióticos, como exemplo didático do atual conceito de cura.

0 mecanismo de ação dos antibióticos e seu impacto no organismo humano.

0 mecanismo de ação dos antibióticos sobre as bactérias é em geral bem conhecido "in vitro". Eles geralmente inibem uma via metabólica de síntese, que é importante para a geração da parede celular bacteriana, para síntese de proteínas das bactérias, para a síntese de ácidos nucléicos bacterianos, ou inibem.o metabolismo basal das bactérias, ou ainda inibem a função da membrana plasmática das bactérias. 0 comprometimento destas estruturas e das vias metabólicas de síntese e de geração de energia, vitais e necessárias à sobrevivência e/ou proliferação das bactérias, leva à inibição da sua proliferação, com a perda da sua agressividade e capacidade de invasão dos tecidos, ou à morte bacteriana, conforme o antibiótico.

0 mecanismo de ação dos antibióticos sobre as Bactérias, como bacteriostáticos ou bactericidas, acima descritos, como já foi apontado, foi estudado e comprovado "in vitro", porém sua ação sobre as bactérias ^in vivo", não foi comprovada ou estudada. Ela é considerada por analogia do que acontece λ'ίη vitro" com as bactérias sob ação dos antibióticos, estimando-se esta ação no organismo humano, a partir do conhecimento das concentrações séricas e teciduais, atingidas pelos antibióticos. Portanto, não existe no estado da técnica provas cabais de que os antibióticos eliminam todas as bactérias de uma infecção, levando à cura da mesma.

Por este mesmo motivo, os antibiogramas realizados nos laboratórios com bactérias isoladas a partir do corpo humano, nas infecções, são apenas preditivos ou indicativos, de um possiv.el_..resultado positivo, no..us.o dos antibióticos selecionados pelo teste. Na realidade, o uso dos antibióticos e a cura das infecções como conseqüência da ação dos antibióticos é afirmação baseada na observação clínica e impírica.

Os antibióticos e quimioterápicos antibacterianos são, por definição, tóxicos seletivos que agem no organismo humano em quantidades que idealmente não o afetam, agindo preferencialmente sobre as bactérias e sobre os microorganismos invasores. Porém, na prática, muitos são tóxicos para os órgãos, como fígado, rins, sistema nervoso, músculos, ouvidos, assim como para o metabolismo basal e para outras vísceras, órgãos e sistemas orgânicos. Os antibióticos deprivam o organismo humano de certas vitaminas. Eles têm uma ação tóxica contra o sistema imunológico, que pode levar a uma imunossupressão e também eliminam parte da flora microbiana normal, que faz parte da imunidade inata, facilitando outras infecções. Neste sentido, os antibióticos não agem somente nas

bactérias. Eles também agem no organismo humano, onde parte do metabolismo bacteriano é realizado e ao inibir o metabolismo de síntese e de produção de energia das bactérias, eles também em menor grau, conforme o antibiótico e sua dosagem, interferem com o metabolismo humano e prejudicam a sua... função de suporte ao sistema imunológico. A inibição é seletiva para as bactérias, porém, nas infecções de repetição, nas infecções disseminadas muito graves ou nos choques sépticos, quando o sistema imunológico e o organismo estão comprometidos pela infecção, esta ação conjunta de vários antibióticos em altas doses, pode ser mais prejudicial ao organismo do que para as bactérias.

0 conceito atual do mecanismo de cura das infecções

pelos antibióticos.

0 raciocínio clínico universalmente aceito e estabelecido atualmente é de que os antibióticos são tóxicos seletivos para as bactérias, ou seja, drogas dotadas de atividade antimicrobiana seletiva, que eliminam as bactérias extracelulares e intracelulares, curando a infecção e atingindo pouco ou muito pouco o organismo humano. Por este motivo os antibióticos são ministrados como modalidade única, antiinfecciosa, responsável pela cura, para todas as infecções bacterianas, em todos os casos, sem exceção alguma e por esta razão, são empregados até o fim do evento infeccioso bacteriano.

Observa-se que a interrupção precoce do antimicrobiano, pode levar ao estabelecimento de uma resistência bacteriana a este fármaco em uso e pode permitir que _ a doença avance, agravando-se, o que geralmente complica o processo de cura, ou o compromete. Este fato, quando tomado em sentido absoluto, reforça a idéia dos antibióticos serem os curadores das infecções e o seu papel de droga curadora.

Os antiinflamatórios não hormonais e os esteróides, além dos analgésicos e outros medicamentos sintomáticos são tratamentos complementares. Eles têm sua indicação quando é necessário controlar a inflamação, para diminuir a sintomatologia e minimizar a morbidade das moléstias infecciosas, mas não para combater o agente etiológico.

Esta prática, hoje universal, do uso dos antibióticos como drogas curadoras e como recurso único antiinfeccioso, para as infecções bacterianas estabelecidas, consta em todos os manuais terapêuticos alopáticos e também consta de todos os livros de texto de medicina. Ela é ensinada em todas as escolas médicas, na graduação, em todos os cursos de residência, de especialização, de extensão, de pós graduação e de atualização. Em resumo os antibióticos como drogas curadoras de infecção e como modalidade terapêutica única antiinfecciosa contra as bactérias é preconizado em todas as áreas de ensino médico alopático, clássico e tradicional e é considerado essencial para uma prática médica correta.

Os limites da antibióticoterapia como modalidade. antinfecciosa única.

A resistência bacteriana aos antibióticos empregados na prática clinica é apontado como o principal obstáculo à cura das doenças bacterianas e é considerado um grave e

grande problema de saúde, em escala mundial. Ele é contornado com o uso adequado e racional dos antibióticos e com o advento de novas drogas mais potentes. Porém, a resistência bacteriana, cedo ou tarde, inexoravelmente sempre se estabelece e não se encontrou uma solução para este problema. Como os antibióticos são considerados como a única modalidade de tratamento antinfeccioso, válida e efetiva, a perspectiva futura dos tratamentos é preocupante e sombria, devido ao fenômeno da resistência bacteriana.

Os antibióticos podem ser usados em qualquer fase da doença infecciosa bacteriana. No entanto, os antibióticos não conseguem curar a maioria das infecções bacterianas já avançadas, graves e disseminadas e os choques sépticos, que têm, em geral, uma taxa muito alta de mortalidade e morbidade.

Todos estes eventos acima citados usualmente apresentam uma disfunção e um comprometimento importante do sistema imunológico, que é bem conhecido e cientificamente estabelecido. Entretanto, estes nunca são avaliados e não -se preconiza o uso de imunot.erápicos para a correção_.destes defeitos.

0 sistema imunológico como agente da cura da infecção e o papel dos antibióticos na inibição da proliferação bacteriana no organismo infectado.

Os antibióticos, pelo bloqueio metabólico "sensun latun", inibem a proliferação bacteriana e provavelmente certos antibióticos levam a morte de parte da população bacteriana, mas provavelmente não destroem ou matam todas as bactérias, de uma infecção, como foi acima explicitado. É importante lembrar que a maioria dos antibióticos usados na prática clinica são bacteriostáticos, que por definição só inibem temporariamente a replicação bacteriana, não importa o estagio da infecção. Neste caso, o sistema imunológico é quem realiza a eliminação das bactérias invasoras, como será explicado mais adiante.

Os antibióticos bacteriostáticos, que são a grande maioria dos antibióticos empregados na prática clinica, não são inferiores aos bactericidas, no que diz respeito à capacidade de cura. 0 fato de introduzirem-se os agentes antimicrobianos, numa infecção, não faz com que o sistema imunológico através da imunidade inata e adaptativa, deixe de realizar o processo de cura. Uma vez ativado pelas bactérias invasoras a resposta imunológica inexoravelmente evolui até a eliminação do germe invasor ou até a morte do organismo. Pelo contrário, uma vez bloqueada a proliferação bacteriana e a invasividade destes microorganismos extracelulares ou intracelulares, pelos antibióticos, o sistema imunológico em ação, ganha um tempo e um espaço precioso, para gerar uma resposta imune efetiva.

Neste cenário, o uso dos antibióticos reverte-se a vantagem seletiva inicialmente favorável às bactérias, agora colocando-a favorável ao organismo, na relação hospedeiro-parasita. O sistema imunológico, com o bloqueio às bactérias, torna-se mais eficiente do que as bactérias, levando a término a infecção, com mais ou menos facilidade, dependendo das características da infecção em curso. Diante disso, a presente invenção prevê o uso

adicional e opcional de quimioterápicos e antimicrobianos para deslocar o equilíbrio biológico a favor do paciente, sem confundir o mecanismo de ação destes fármacos sobre as infecções e enfermidades, com o mecanismo de cura das doenças, que de acordo com esta invenção é, na verdade, sempre realizado pelo sistema imunológico.

Ou seja, no caso do mecanismo de ação dos antibióticos sobre as bactérias, é fato que este inibe a sua proliferação e a sua atuação, auxiliando o mecanismo de cura das infecções, e facilitando o papel do sistema imunológico, que também se considera um outro fato. Logo, não podemos confundir a ação dos antibióticos sobre as bactérias com o mecanismo de cura das infecções, sendo a metodologia terapêutica desta invenção baseada na cura pelo sistema imunológico.

Para ilustrar melhor este exemplo 13 e fundamentar ainda mais a presente invenção, cita-se abaixo algumas evidências, não limitativas, da demonstração do papel do sistema imunológico, acima descrito, na cura das infecções bacterianas tratadas com antibióticos.

1) A imunodeficiência primária

Não existe possibilidade de um ser humano sobreviver em meio ambiente normal, sem um sistema imunológico operacional, apesar do uso de todos os antibióticos disponíveis.

Os pacientes com uma imunodeficiência primária ao nascer, por exemplo, têm inúmeras infecções graves e sucumbem delas, apesar do uso todos os antibióticos cabíveis, de maneira mais ou menos precoce dependendo do tipo da imunodeficiência primária. Para a sua sobrevivência é necessário que estes pacientes, sejam criados em ambientes completamente assépticos, livres de

microorganismos, popularmente denominados de bolhas. 2) A imunodeficiência secundária

Os pacientes com uma imunodeficiência secundária severa, como por exemplo na AIDS, que não respondem ao tratamento antiviral e evoluem com a destruição do sistema imunológico, geralmente têm infecções muito mais graves por germes normais ou oportunistas. E na sua maioria morrem destas infecções, quando o sistema imunológico pela destruição das células T CD4, torna-se inoperante, independentemente do uso de antibióticos. Consequentemente, uma imunodeficiência secundária severa também leva a todo tipo de infecções graves, severas agudas e crônicas, oportunisticas ou não e é incompatível com a vida, independentemente do uso de antibióticos.

3) Neutropenia Absoluta ou Severa

Pacientes oncológicos, que pelo uso de quimioterápicos adquirem uma neutropenia severa ou absoluta, em vigência de infecções bacterianas graves, geralmente morrem da infecção ou de choque séptico irreversível, apesar do uso de todos os antibióticos cabíveis e de serem tratados em instituições padrão ou de referência. O mesmo acontece com as aplasias medulares e paneitopenias de todos os tipos, quando os pacientes desenvolvem uma neutropenia absoluta ou severa e infecções bacterianas.

4) Disfunção da Imunidade Inata e adaptativa

A desnutrição pela fome, que predomina no nosso planeta, torna deficiente o trofismo .e a função do. corpo humano, tornando deficiente e disfuncional a imunidade inata e adaptativa. Em conseqüência, os seres humanos desnutridos de todas as idades e por todas as causas, principalmente bebês, crianças e idosos, em geral, têm mais infecções, infecções mais graves, com alta morbidade e mortalidade e têm menor esperança de tempo de vida. Mesmo com todos os antibióticos cabíveis disponíveis, usados na hora e da forma correta.

Em resumo, toda vez que o sistema imunológico está comprometido e deixa de ser operacional, por algum motivo, não é possível a cura das infecções bacterianas pelos antibióticos (ou ainda infecções fúngicas, virais, parasitárias, entre outras, como pode ser visto abaixo). Estes fatos evidenciam de maneira direta e demonstram de forma indiscutível que os antibióticos promovem a cura das infecções bacterianas através de sua colaboração com o sistema imunológico e que dependem dele para exercer o seu papel na cura.

A generalização do conceito virtual, de que os antibióticos curam as infecções, para os outros antimicrobianos e suas conseqüências.

As mesmas bases usadas para criar a idéia de que os antibióticos eliminam as bactérias e curam as infecções, foram generalizadas para as outras infecções, como.. as fúngicas, as parasitárias e as virais. 0 conceito atualmente aceito e ensinado para estas infecções é de que os antifúngicos, os antiparasitários e os antivirais, quando eficazes, eliminam estes microorganismos e curam as infecções.Por este motivo, também são utilizados como modalidade terapêutica antinfecciosa única. No entanto, a exemplo do que ocorre no tratamento das infecções bacterianas em imunodeficiências acima citadas, apesar do uso de todas as drogas antimicrobianas disponíveis, para as diferentes infecções ou infestações, também não existe a cura quando o sistema imunológico não é operacional

A semelhança do que ocorre nas infecções bacterianas, novamente não se preconiza o uso da imunoterapia para o tratamento destas moléstias infecciosas fúngicas, parasitárias e virais. Paradoxalmente, os defeitos do sistema imunológico induzidos nestas infecções, são bem conhecidos e cientificamente demonstrados em inúmeros artigos científicos, encontrados na literatura cientifica e são objeto de intensos esforços de pesquisa no mundo inteiro.

Os trabalhos científicos existentes no estado da técnica, voltados para a cura das moléstias infecciosas, infestações parasitárias e doenças neoplásicas, para as quais .não., se .... tem. cura ou que se desej.e melhorar o tratamento, estão direcionados para a descoberta de drogas que sejam capazes de eliminar o agente etiológico e curar a infecção, infestação e neoplasia. Deste modo, perpetua-se o conceito virtual de uma droga miraculosa única, capaz de curar uma moléstia infecciosa, parasitária e neoplásica.

0 conceito dos antimicrobianos como deslocadores do equilíbrio biológico durante as infecções.

Em conclusão, na colaboração dos antibióticos e dos outros antimicrobianos com o sistema imunológico para a cura das infecções, os antibióticos e antimicrobianos bloqueiam a proliferação, a função e a invasividade das bactérias, fungos, parasitas e vírus, já o sistema imunológico promove a cura da infecção, eliminando completamente os agentes invasores e realizando a cicatrização e a regeneração dos tecidos. Deste modo, os antibióticos e os antimicrobianos não eliminam os micrób ios, curando efetivamente a infecção, eles na realidade ao bloquearem a proliferação e a invasividade bacteriana, fúngica, parasitária ou viral deslocam o equilíbrio biológico a favor do hospedeiro e a cura é sempre realizada pelo sistema imunológico.

Esta sedimentação do papel preponderante do sistema imune possibilita uma atuação diferente da medicina, propiciando a criação de novas frentes terapêuticas, como a da presente invenção, aumentando as possibilidades de cura via sistema imune.

Com esta visão, ao invés de ficarmos usando quimioterápicos e antibióticos tradicionais e inovadores como modalidade terapêutica única e trocando-os ou aumentando suas doses quando presenciarmos uma resistência biológica ou agravamento da doença, procuraremos na verdade reconduzir o sistema imune para uma resposta adequada, pois sabemos que ele é capaz de efetivamente levar a cura.

Como dito acima, as terapias usuais usam mesmo que indiretamente o poder de cura do sistema imune, mas sem um olhar mais efetivo de suas disfunções, que como já foi assinalado, são bem conhecidas, porém não avaliadas, nem consideradas e muito menos tratadas. Desta forma o sistema imunológico, que é o principal responsável pela cura, não é sequer visto ou levado em consideração. As terapias acabm por deslocar o equilíbrio biológico pelo uso dos antimicrobianos e outros antibióticos e se o sistema imunológico der conta da situação muito bem, se não, nada é feito, por que se ignora o que realmente está acontecendo. 0 que leva um grande número de desperdício de materiais médicos, horas de trabalho, medicamentos e leitos hospitalares, que poderiam ser mais bem utilizados com uma terapia que avaliassem, priorizassem e otimizassem . as variáveis que interferem no deslocamento do equilíbrio biológico em prol do paciente e modulassem o seu sistema imune, diminuindo suas ineficiências e possibilitando um grande número de altas médicas e em menor tempo.

Em outras palavras, esta visão prioriza o desenvolvimento de vacinas e drogas, assim como o emprego de citoquinas e quimiocinas, capazes de ajudar a deslocar o equilíbrio biológico no sentido de favorecer o organismo, melhorando a atuação do sistema imunológico na solução das infecções.

Dentro deste cenário, ainda cabe ressaltar outro olhar terapêutico negligenciado na medicina atual, que deveria ser reanalisado quando priorizamos o favorecimento do deslocamento do equilíbrio biológico a favor do organismo: o metabolismo e o aspecto psicoemocional, que podem, tanto ajudar como prejudicar o sistema imunológico no tratamento das infecções, respectivamente, favorecendo ou prejudicando o deslocamento do equilíbrio biológico a favor do organismo.

Psicoemocional e o equilíbrio biológico

Está cientificamente comprovado, nos animais de laboratório e no ser humano, que o "stress" e o desgaste emocional deprimem o sistema de defesa do corpo, comprometendo suas funções e que o apoio emocional e afetivo têmação contrária, fortalecendo e melhorando as funções do sistema imunológico e promovendo a saúde.

Diante disso, numa situação de desequilíbrio biológico acentuado a favor dos patógenos, como numa infecção grave em uma UTI {unidade de tratamento intensivo), por exemplo, o isolamento dos pacientes, sem o contato continuo com o afeto dos familiares é extremamente prejudicial a sua cura.

Em primeiro lugar por que o sistema imunológico, por

definição, já está deficiente nesta situação, o stress de se perceber doente e grave, pode aumentar esta deficiência e a falta de afeto e apoio emocional pelo isolamento pode aumentar mais ainda o stress, favorecendo a infecção. 0 apoio emocional e afetivo familiar continuo, durante a internação, favoreceria o organismo combatendo o stress e ajudaria no deslocamento do equilíbrio biológico, provocado pelos antibióticos e antimicrobianos, a favor do doente, fortalecendo o sistema imunológico. Neste caso, atualmente, pela visão incorreta e

virtual da realidade biológica, prioriza-se a técnica da intervenção médica e paramédica, com o isolamento do doente dos seus familiares e próximos, para facilitar o trabalho de medicar e de cuidar dos pacientes muito graves. Assim sendo, sem dar o necessário amparo afetivo e

emocional aos pacientes, pela companhia de seus . familiares e próximos, não se prioriza o deslocamento do equilibro biológico, que é provocado pelo uso dos antibióticos e antimicrobianos, que na realidade está ocorrendo e que não está sendo visto e compreendido. A visão virtual da

realidade biológica leva a uma atuação médica e paramédica virtual, com prejuízo para as possibilidades de cura.

Portanto, apesar de não ser o ponto focai desta invenção, mas ser base para o entendimento de uma nova visão terapêutica, as UTIs deviam estar preparadas para permitir a convivência dos pacientes com seus familiares e próximos durante o tratamento, sem prejudicar a ação médica e paramédica,não para ser apenas um ato humanitário, mas sim, como uma estratégia de tratamento e de terapêutica, com bases cientificas sólidas, para favorecer o deslocamento do equilíbrio biológico, na infecção, a favor do organismo e da cura.

Metabolismo e os grupos postéticos

Outra variável importante durante uma infecção e que pode influenciar o deslocamento do equilíbrio biológico a favor do organismo contra as bactérias e outros microorganismos é o metabolismo. Ά alta taxa de proliferação e diferenciação celular do sistema imune adaptativo para produzir uma resposta imune efetiva no menor tempo possível e a da imunidade inata, para produzir a inflamação, para conter os microorganismos invasores e para colaborar com a imunidade inata, requer um importante aumento do suporte metabólico. A tarefa de aumentar rapidamente ou cronicamente o metabolismo para suprir a demanda energética biológica na forma de ATP, para a proliferação e a diferenciação celular e secreção de substâncias, fica a cargo dos grupos postéticos. As enzimas não são gastas nas reações bioquímicas do organismo humano, são os grupos postéticos a elas acoplados que são consumidos (inserir referência). A reutilização e a velocidade de reutilização de uma enzima dependem da disponibilidade dos grupos postéticos. Deste modo, estes grupos são os responsáveis pelo sinergismo do metabolismo, fazendo com que uma enzima possa ser utilizada ou IOOx e possa responder a uma demanda metabólica aumentada de ATP, como no caso das infecções.

Os grupos postéticos são as vitaminas e esta é uma das causas pelas quais nas avitaminoses, as infecções são mais graves, com maior morbidade e mortalidade. Neste caso, a proliferação celular, a diferenciação celular e a síntese de substâncias ficam comprometidas, levando a uma reposta imune inefetiva, deixando o organismo humano em desvantagem contra o microorganismo invasor.

Existe, uma outra confusão conceituai, também importante, a da necessidade das vitaminas. 0 conceito vigente, embora haja controvérsias é de que as vitaminas sempre são necessárias em quantidades mínimas e que estas quantidades, são obtidas com uma alimentação saudável e normal.

Este conceito equivocado foi concebido a partir de experiências com animais de laboratório saudáveis e em condições normais de vida. Nestas condições, realmente não existe avitaminose e os niveis de hipervitaminose determinados são relativos a estas condições.

Como as condições do organismo mudam nas infecções, também mudam as suas necessidades metabólicas. Existe uma necessidade muito aumentada de energia, na forma de ATP e de insumos metabólicos como aminoácidos, riboses, vitaminas e de outras substâncias. Esta demanda metabólica aumentada é necessária para suprir uma acentuada proliferação e diferenciação celular, do sistema imunológico e dos tecidos atingidos, além de uma necessidade drasticamente aumentada, de síntese de substâncias necessárias à defesa do organismo.

Como ainda não existe o conceito de deslocamento do equilíbrio biológico na cura das infecções tratadas por antibióticos e antimicrobianos, nunca se testou estas necessidades metabólicas das vitaminas, nas . difer-entes infecções, com diferentes graus de gravidade e de comprometimento do sistema imunológico e do organismo.

Conseqüentemente, também os níveis necessários, nestas condições, para se produzir uma hipervitaminose não foram estudados e não foram comparados com as situações basais. Deste modo, a não ser que durante a terapia atual se diagnostique uma avitaminose, ou desnutrição importante, no paciente, não se preconiza o uso de vitaminas, nas infecções, de qualquer tipo.

Por todas as razões acima citadas, a presente invenção prevê o uso adicional e opcional de vitaminas (concomitantemente aos agentes imunomoduladores) no intuito de serem responsáveis pelo sinergismo metabólico no tratamento de infecções em geral, para dar suporte ao aumento da necessidade metabólica gerada pela resposta imunológica e assim favorecer ao deslocamento o equilíbrio biológico provocado pelos antibióticos e antimicrobianos a favor do organismo.

A utilização correta de vitaminas em associação aos imunomoduladores desta invenção, assim como a inclusão de outros fármacos {opcionais), devem ser alvo de análise médica, devendo-se calcular a necessidade das vitaminas em vigência de infecção de todos os tipos, em vigência de desnutrição, em diferentes graus de infecção e de desnutrição e em vigência de outras patologias, ou estados fisiológicos com demanda metabólica, associadas ou não às condições citadas. Nestas condições devem ser verificados os níveis de cada vitamina, que possam causar hipervitaminose.

A balança do equilíbrio biológico, hospedeiro parasita, o uso dos antimicrobianos e antineoplásicos como deslocadores do equilíbrio biológico, facilitando a ação do sistema imunológico nos tratamentos atuais.

Em resumo, do ponto de vista científico e estratégico, as infecções de todos os tipos representam um deslocamento temporário ou definitivo do equilíbrio biológico hospedeiro parasita a favor dos microorganismos. 0 sistema imunológico, automaticamente, está sempre acionado no sentido de tentar deslocar este equilíbrio biológico a favor do organismo e de tentar curar a infecção em curso.

Os antibióticos, os antifúngicos, os antiparasitários e os antivirais por bloquearem a proliferação, a função e a invasividade dos microorganismos alvo, deslocam o equilíbrio biológico a favor do hospedeiro. Deste modo, reverte-se a desvantagem seletiva do organismo, obtida pelos agentes infecciosos, ao provocarem a infecção. Este deslocamento, quando eficaz, permite uma recuperação do sistema imunológico e possibilita a elaboração de uma resposta imunológica efetiva e capaz de levar a cura e a cicatrização e a regeneração dos tecidos atingidos pela infecção. Considerando o deslocamento do equilíbrio biológico, como o mecanismo de cura dos antibióticos e antimicrobianos nas infecções, compreende-se o que ocorre nas possibilidades de cura por estas drogas, nas formas de tratamento atualmente empregadas.

Quando se interrompe uma antibioticoterapía antes do final da infecção, ou seja, antes do organismo poder ter revertido o equilíbrio da relação hospedeiro parasita a seu favor, a bactéria pode voltar a proliferar, se estabelecer e criar resistência ao antibiótico empregado. Estando o equilíbrio biológico agora novamente a favor da bactéria invasora, com a infecção mais avançada e a bactéria mais resistente, fica mais difícil um novo deslocamento do equilíbrio biológico a favor do organismo, tornando o processo de cura mais difícil ou com menos possibilidade de um resultado favorável.

Os melhores resultados das antibioticoterápias são obtidos com o seu emprego precoce em qualquer tipo de infecção. Quando as bactérias são bloqueadas na sua proliferação e invasividade antes de se estabelecer completamente, fica mais fácil reverter o equilíbrio biológico a favor do organismo. O organismo está pouco comprometido e o paciente apresenta menos sintomas e se cura mais rápido. Teoricamente, dependendo da bactéria, do organismo, das características da infecção e da precocidade do uso dos antibióticos, a imunidade inata pode ser capaz de debelar a infecção, ocorrendo uma resposta adaptativa, após a infecção, que pode ser não plena e fugas.

Em certas regiões do organismo humano, como por

exemplo, nas amígdalas, nos seios nasais, podem se desenvolver infecções crônicas de pequena intensidade por certas bactérias, que são controladas pela imunidade inata e que induzem um estado de tolerância do sistema imunológico adaptativo em relação a elas. Quando as defesas do organismo ficam debilitadas, por qualquer motivo, como por exemplo, por tomar bebidas geladas, a infecção torna-se aguda, o médico ministra o antibiótico, que desloca o equilíbrio biológico até o patamar anterior, o da infecção crônica.

A cura plena não acontece porque o sistema imunológico esta tolerizado e bloqueado em relação à bactéria e não consegue eliminá-la. Nestes casos o que se elimina são o órgão ou a mucosa a onde as bactérias estão alojadas, quando isto é possível. A remoção dos tecidos infectados e a regeneração dos tecidos podem promover a cura, desbloqueando o sistema imunológico.

O uso dos antimicrobianos como modalidade única anti infecciosa, fica comprometido no extremo oposto do equilíbrio da balança hospedeiro parasita, como ocorre nas infecções mais graves e disseminadas ou nos choques sépticos. Nestes casos, o sistema imunológico e o organismo estão gravemente comprometidos e o deslocamento do equilíbrio biológico está totalmente deslocado a favor das bactérias, quando fica, obviamente mais difíceis reverterem este equilíbrio a favor do organismo. 0 sistema imunológico, por sua vez, com a sua operacionalidade comprometida, pelas deficiências e bloqueios induzidos pelas bactérias na infecção grave e disseminada e nos choques, passa a atuar de maneira a eliminar as bactérias a qualquer custo, pelo perfil Thl7 prejudicando o organismo.

Nestas situações, ocorre uma secreção exacerbada das citoquinas e quimiocinas pró- inflamatórias, que pioram o choque ou a infecção, por aumentar a permeabilidade dos vasos, levando a um agravamento da hemodinâmica da septicemia e do choque. 0 sistema imunológico, através dos efetores da imunidade inata e da imunidade adaptativa, na tentativa de eliminar as bactérias a qualquer custo, pelo perfil Thl7, provoca lesões teciduais e deste modo compromete funções vitais, agravando à infecção.

Estas destruições teciduais, que agravam as infecções, levam, por exemplo, à insuficiência respiratória, no pulmão de choque e na S.A.R.A. (Síndrome da Angustia Respiratoria do Adulto) e levam tambem a insuficiencia renal e a falencia de multiplos orgaos.〇 uso do respirador e da diiilise, quando e possivel, compensa estas insuficiencias, impedindo a morte imediata e permitindo uma chance de cura.

Desta maneira, para as infecgoes bacterianas e para todas as outras infecgoes e infesta«?oes, no modo atual de tratar com os antimicrobianos como modalidade anti infecciosa unica, por se considerar estas drogas curadoras, com uma visao virtual e sem realmente compreender ο que realmente acontece a nivel biologico, fica dificil reverter situagoes de desequilibrio biol6gico acentuado a favor dos microorganismos

Desta forma, tenta-se sempre curar as infechoes com uma iinica modalidade de droga milagrosa anti-infecciosa, quando na. verdade sempre se esta deslocando um equilibrio biologico. Sem ajudar este deslocamento biol0gico a favor do organismo, por nao avaliar e tratar de todas as vari^veis que influenciam este deslocamento acentuado fica dificil conseguir resultados positivos nas infecgoes graves de todos os tipos e nos choques septicos, _

Em conclusao, a mortalidade e a morbidade nestas situagQes de infecgao grave e disseminada sao sempre altas,

apesar de todos os avangos tecnicos e cientificos, pois uma visao virtual, sempre leva a uma atuagao virtual, que via de regra e insuficiente para modificar a situa<?ao biologica real a favor do organismo, que deveria ser ο objeto do tratamento.

Exemplo 14: Uso dos Agentes Imunomoduladores e

antiqenos da presente invengao como recontextualizadores, reprogamadores e recondutores do deslocamento do equilibrio biol6gico nas infecgoes, infestagoes e neoplasias, a favor do organismo, na relagao de competigao agente agressor κ hospedeiro.

Este invento, a vacinagao e imunomodulagao em tempo real, chamado doravante de V.I.T.E.R., vem preencher esta lacuna conceitual e pratica, pois ao mesmo tempo avalia e corrige as deficiencias imunologicas provocadas pelas infecgoes e infestagoes em curso e ajuda ο deslocamento do equilibrio biol6gico a favor do organismo, complementando a agao dos antimicrobianos, que inibem os microorganisraos. A V.I.T.E.R. repolarisa a resposta imunologica do perfil Thl7 tissular para ο perfil humoral Th2 ou celular Thl conforme ο microorganismo infectante, minimiza e/ou bloqueia as citoquinas pr0-inflamat6rias e desta maneira pode e deve

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ser usadas nas infecgoes graves e disseminadas, septicemias e choques seticos para a cura destas infecgoes e

infestagoes de qualquer tipo. A V. I. T. E. R. e a primeira e, ate agora, a uinica modalidade de vacina e agente imunomodulador terapeutico, existente no mercado, que foi concebido para avaliar e corrigir as deficiencias imunologicas de uma infecgao ou infestagao em curso, de qualquer natureza· Para ajudar ο sistema imunologico a reverter ο deslocamento do equilibrio biol0gico a favor do organismo contra os microorganismos, agindo sinergicamente com os antimicrobianos disponiveis, com as citoquinas, quimiocinas e outros medicamentos.

A nova infeccjao viral, como a AIDS, e as infestagoes

parasitarias classicas, como a leishmaniose sistemica e a doenga de Chagas, nao tem cura e acomete grande niimero de pessoas. As novas pandemias pela influenza e epidemias como a dengue, sao ameag:as serias e graves problemas de sauide e

nao existem drogas efetivas contra elas. Nao existem tambem drogas efetivas contra outras doengas infecciosas, como por exemplo, para a maioria das viroses, para as Ricktisiosis, para a toxoplasmose e para cert as doengas fiingicas sistemicas.

Nestes casos uma imunoterapia concebida para deslocar

Hquilibrio biologico, a favor do organismo, durante uma infecgao, independentemente do conhecimento do microorganismo invasor, podendo ser usada em todas as fases

da doenga, que age sinergicamente com outras drogas substancias ou medidas, que favorecem ο deslocamento do equilibrio biologico, seria de grande valia.

Exemplos destas drogas sao, sem se limitar: citocinas, anti-citocinas, quimiocitocinas, estimulantes celulares, vacinas com antigenos especificos, antibi0ticos, antifiingicos, antivirais e quimioterdpicos com objetivo de condicionar ο microambiente, onde se aloja a doenga a ser tratada, deslocando ο equilibrio biol0gico a favor do paciente humano ou animal, conforme descrito neste exemplo ilutrativo.

Exemplo 15: Exemplos de Agentes Imunomoduladores da presente invengao.

Os agentes imunomoduladores desta invengao sao selecionados ou criados para poderem ser utilizados na recontextualizagao, reprogramagao e recondugao de qualquer resposta imunologica inadequada, durante qualquer fase da doenga em curso e passivel de agir sinergisticamente com outras drogas, agentes postaticos e quaisquer outras medidas que auxiliam ο bom funcionamento do sistema imune humano ou animal.

Qualquer agente imunomodulador da presente invengao j a e por definigao uma composigao, pois contera no minimo uma molecula imunoativa, derivada da biodiversidade ou sintetico, e um veiculo farmaceuticamente aceitavel. Porem, composigoes contendo diferentes antigenos e agentes imunomoduladores podem ser produzidos com ο objetivo de recontextualizar, ou seja, alterar ο status de imobilizac^ao do sisterna imunologico que leva a uma reprogramagao e recondugao da resposta imune encurtando tempo da resposta imune e aumentando a sua eficacia, na agao do si sterna imunologico que e capaz de curar uma doenga.

Por exemplo, com diferentes composigoes

imunomoduladoras, nao encontradas desta forma agregada ou em conjunto na natureza, contendo uma combinagao inovadora de diferentes antigenos e agentes imunomoduladores, que segundo a quantidade, concentrag:ao e local de aplicagao, in vivo e/ou in vitro, pre-concebidos e pre-determinados para uma agao terapeutica, sao capazes de serem apresentados a mais celulas dendriticas e mais linfocitos memoria· Desta maneira, estas celulas chave ou pedras angulares da resposta imune, que em conjunto e de maneira integrada, sinergica e interativa poderao ser ativadas e mobilizadas pelos agentes da atual invengao. O que resultara. em uma melhor recontextualizagao, reprogramagao, recondugao e

ampliagao da resposta imune para os antigenos especificos

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da doenga, cuja resposta ate entao se apresentava incipiente ou retardada ou bloqueada ou inefetiva ou

inadequada a fase necessaria para sua eficacia pela agao do agente etiol0gico. Em conjunto estas celulas, ativadas e mobilizadas de maneira ativa e pre-concebida pela presente invengao, aceleram a resposta adaptativa, memoria especifica efetiva para os agentes etiol6gicos alvo, contando ainda com uma agao antiinflamat0ria que e necessaria e suficiente para a cura patologia em curso, alvo da agao terapeutica.

Consequentemente, esta composigao imunomoduladora tornara a resposta imunecorreta, ou consistente, ou adequada no tempo da resposta, ou desbloqueada, ou efetiva, ou adequada para fase necessaria para sua eficacia e corretamente, completamente e adequadamente polarizada, permitindo uma resposta eficiente do sistema de defesa do organismo e a possibilidade de cura, conforme descrigao nos exemplos 1 a 14.

Especificamente, os agentes imunoraoduladores e suas composigoes podem ser formulados pela combinagao de veiculos farmaceuticamente aceitaveis com: moleculas imunoativas proteicas, polissacaridicas e/ou lipidicas, assim como de acidos nucleicos, acidos ribonucleicos e desoxirribonucleicos, transposons, fagos, plasmideos, cosmideos e seus derivados, alterados ou nao, pertencentes ao todo ou partes de patogenos celulas autologas

inespecificos a doenga a ser tratada ou outras moleculas quimicas, minerals ou organicas, sinteticas ou naturais, alteradas ou nao, conhecidas ou nao, que, preferencialmente, mas nao limits a estas, ο paciente ja possua memoria imunol6gica, acelerando a

recontextualizagao, reprograma9ao, recondu^ao e ampliagao da resposta imune, que nao seria passivel de acontecer naturalmente, fisiologicamente ou reativamente, de maneira espontanea, sem a intervengao terapeutica da presente invengao.

A presente invengao demarca ou delineia ο campο da

atuagao terapeutica planejada versus resposta imune natural (sem a intervengao medica), que possibilita curas que espontaneamente nao poderiam ocorrer, a nao ser pela atua^ao terapeutica dos agentes da presente irrvengao, dada a complexidade da relagao hospedeiro versus agente • agressor, onde ο campο contextual do sistema imunologico e limitado e programado por este(s) agente(s) agressor(es) ao seu favor.

Esta recontextualizagao da presente invengao atua tambem em casos de desautonomia do sistema imune, onde ο sistema imunologico agride ο proprio organismo humanο ou animal, nas doengas autoimunes ou alergicas, resultantes de uma mem0ria imunologica disfuncional, que ο proprio sistema

nao consegue conter de maneira natural e espontanea. A volt a do est ado de nao agregao ou de norma lidade ou de equilibrio e saude so pode ser atingida pelarecontextualizagao do sistema imune provocada pelos agentes e antigenos da presente invengao.

Esta recontextualizagao pode ainda ser provocada pela

agao terapeutica da presente invengao para conduzir uma regeneragao de tecidos, orgaos e sistemas organicos e biol6gicos que nao podem ocorrer espontanea e naturalmente pela agao do organismo, a nao ser que sej a provocada pela atuagao estimulatoria e recondutoria da presente inven<?ao.

Os patogenos passiveis de serem usados como fonte de molecules imunoativas na presente invengao sao selecionados preferencialmente de cepas virais, f\ingicas, parasiticas, prionicas ou bacterianas utilizadas ou potencialmente utiliz^veis como antigenos em vacinas especificas (j a existentes ou a serem criadas).

As moleculas imunoativas proteicas podem ser estruturais, ou cataliticas, apresentando atividades bi〇10gicas, como atividades enzim^ticas, tais como: quinases, fosfatases, desoxirribonucleases (ex.: dornases), outras fungoes cataliticas e da fase anabolica.

Todos os antigenos, epitopos, materiais geneticos, lipideos, polissacarideos e/ou proteinas imunoativas da

presente invengao podem ser obtidos por purificagao de fragmentos isolados de materials existentes na natureza ou derivados de fragoes de extratos vegetais, animais ou microbiol0gicos, ou ainda produzidos por recombinagao genetica, sendo preferencialmente derivados de cepas virais, fiingicas, parasiticas, prionicas ou bacterianas utilizadas ou potencialmente utilizaveis como antigenos em vacinas especi f icas no tratamento convencional de saiide piablica nacional e internacional, aumentando a possibilidade de ja existir linfocitos memoria para este agente no individuo a ser tratado.

As vias de administragao dos agentes e suas composigoes imunomoduladoras podem ser oral, inalatoria, intraepidermica, intradermica, subcutanea, intravenosa, intramuscular, intracavitaria, intralesional, assim como, pela pele, mucosa nasal, genital e/ou oral, digestiva e respiratoria, para ο tratamento de diversas doengas capazes de serem curadas pelo sistema imune, conforme descrigao nos exemplos la 14. Desta forma, a imunoterapia da presente invengao pode ser utilizada, sem se limitar, nas seguintes doengas: infecciosas, parasit^rias, neoplasiacas (malignas e benignas) , autoimunes infl_amatorias (artrites e outras) e alergicas, rej eigao de transplantes e resultantes de ϊη」ύΓί&3 traumaticas, aonde se faz necessaria a

regeneragao. No caso das doengas infecciosas, ressaltamos as de origem bacteriana, virotica, fiingica ou paras itologica, conforme especificado abaixo (mas sem se limitar a estas):

Bacteriana - Pneumococcus, Staphylococcus, Bacillus, Streptococcus, Meningococcus, Gonococcus, Eschericia, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Salmonella, Shigella, Hemophilus, Yersinia, Listeria, Corynebacterium, Vibrio, Clostridia, Chlamydia, Mycobacterium, Helicobacter, Treponema, entre outros; Viroticas - AIDS, hepatites virais, virus da herpes,

viroses entericas, viroses respirat0rias, rhabdovirus, rubeola, variola (poxvirus) , paramyxovirus, morbillivirus, entre outras;

Fiingica - candidiases, aspergiloses, paracoccidioses, criptococoses, micoses, superficiais e profundas, sistemicas ou localizadas, especificas ou nao.

Parasitica - tripanossoma; schistossoma; leishmania; amebas; tenia,· helmintos; entre outros parasitas e protozoarios usuais ou nao. Alem disso, a imunoterapia da presente invengao pode

ser util tambem no tratamento de neoplasias, colonizagoes autologas, por celulas tumorals benignas e ou malignas, em todas as formas de cancer, conhecidas como:como carcinomas, adenomas, adenocarcinomas, hepatomas, astrocitomas e outras neoplasias do sistema nervoso central e periferico, melanomas, sarcomas, linfomas e leucemias e todos os tumores benignos.

A presente invengao pode ser uitil tambem no caso de doengas provenientes da desautonomia do sistema imune (conforme j a citado) tais como: Lupus eritematoso sistemico; artrite reumatoide; poliarterite nodosa; polimiosites and dermatomiosites e esclerose progressiva sistemica (esclerodermia difusa) ； glomerulonefrites; miastenia gravis; Sindrome de Sj ogren; Doenga de Hashimoto (hipotireoidismo) ； Doenga de Graves (hipertiroidismo); adrenalites; hipoparatiroidismo,· anemia perniciosa,· diabetes; esclerose multipla, and doengas desmineralizantes correlates ou relacionadas； uveites; pemfigus e cirrose pemfigoide; colite ulcerative; miocardites; enterite regional; hepatites e cirroses; sindrome do estresse respiratorio do adultο (adult respiratory distress syndrome)； manifestagoes locais e sistemicas de reag5es a drogas, tais como farmacodermias, dermatites e entre outras.

Ainda no campο das doengas da desautonimia do sistema inume entram ainda como inumoterapia da presente invengao ο tratamento dos acidentes vasculares arteriais e venosos,

nas doengas tais como enfarto do miocardio, fenomenos trombo embolicos pulmonares, cerebrais e digestivos ou em qualquer outro territorio do organismo onde ο acidente vascular leva a isquemia ou a hemorragia, que tem como consequencia a necrose ou a atrofia desses segmentos, tais como, mas sem se limitar, a todo ο sistema locomotor, todo ο sistema nervoso central e periferico, que levem a oclusao da suplencia sanguinea e tern como consequencia os infartos e os acidentes cerebrais. Desta forma a inumoterapia da presente invengao apresenta uma agao anti—inflamat0ria e aumento da imunidade que pode levar ao bloqueio de processos inflamatorios importantes ao estabelecimento de doengas como: sindrome metabolica, obesidade, diabetes tipo 2, arteroesclerose, esteatose hepatica alc6olica, esteatose hepatica nao alc0olica, hipertensao, insuficiencia renal, sindrome pos trombotica, pos tromboflebites e qualquer outra doenga derivada de uma agao inflamat0ria do sistema imunol0gico.

No caso de doengas alergicas, autoimunes e inflamat0rias a imunoterapia da presente invengao poder ser iitil, mas sem se limitar, as: inflamagoes associada ou provocada por reagoes do alergico da pele; na

dermatite atopica eczema inf ant il,· dermatite de contato na asma, na asma brdnquica, na bronquiolite e bronquite

alergica, na rinite alergica; enterite alergica; enteropatia alergica; processos inflamatorio peseudo- tumorai.s de origem atualmente desconhecida; psoriases (pseudo tumor inflamat0rio)； liquem piano; doen^as pos- es treptococicas; rej eigao de transplante de coragao, figado, pulmao, rins, ilhotas pancreaticas e outros; hipersensibilidade ou respostas imunol6gicas destrutuvas contra agentes infecciosos; doenga pos-estreptococicas, tais como cardiaca, renal, miocardite, pericardite ou febre reumatica; e equivalentes por outros agentes etiol6gicos, nao limitadas pelas formas destas manifestagoes.

No caso das doengas autoimunes e alergicas, ressaltamos que as concentragoes e dosagens serao bem menores, (inserir artigo), atuando na ativagao incompleta das celulas imunes, memorias ou nao, podendo englobar, mas sem se limitar as doengas ja citadas.

Ainda de acordo com a presente invengao, a recontextualizagao do sistema imunologico e a sua consequente reprogramagao e recondugao pode servir para regeneragao de tecido e orgaos e sistemas organicos, tais como: regeneragao de tecidos conjuntivos, osseos, cartilaginosos, pele e anexos, como cabelo, mucosas, miisculos, membranes em geral; regeneragao de sisteraa nervoso, circulatorio, digestorio, respirat6rio,

urogenital, reprodutor; assim como orgaos como rim, figado, coragao, orgaos genitais e visceras em geral. Este tratamento pode ainda servir para fins cosmeticos, esteticos e melhora de desempenho organico ou atletico, ou ainda para inibigao de obesidade e envelhecimento, atraves da da melhoria dos sistemas fisiol0gicos, da regeneragao e do rejuvenescimento de tecidos, orgaos e sistemas.

Por fim, no caso de doengas geneticas e hereditarias a imunoterapia da presente invengao poder ser util no tratamento de doengas geneticas do proprio sistema inume ou relacionadas a ele, curando disfungSes atraves da mobilizagao de conjuntos genicos que 'podem ser originados de fonte autologas ou alogenicas, tais como, mas sem se limitar: amiloidose, hemocromatose, imunodeficiencias prim^rias de todos os tipos e secundarias de todos os tipos que ser originadas de uma disfungao de fundo hereditario revelada por uma causa externa.Adicionalmente, a fonte de recursos genicos ou de celulas totipotentes, alteradas ou nao, como as celulas tronco, pode ser tambem heterologa, desde que aplic0veis ao ser humano ou animal, e desde que sejam capazes de serem estimuladas pelo sistema inume do paciente.

Exemplo 16: Exemplos ilustrativos e nao limitativos das melhores formulagoes de Agentes Imunomoduladores da

presente invengao. Tabela ilustrativa dos agentes imunomodulares que integram uma composigao antigenica para ο tratamento imunoterapico de um cancer. Tabela 1

Doenga a ser tratada Antigenos utilizados Concentragao utilizada Dosagem Cancer (melanoma ) turberculina brut a Koch 1:100.000 0,1 a 1 ml por aplicaga O PPD 2 unidades Toxina stafiloc0cica 1:1000 udf/ml ou lOOOpnu/ml Toxina streptococica 1:1000 udf/ml ou lOOOpnu/ml Streptoquinase/dornas e 40/10 udf/ml Oidomicina 1:100 --.-- Levedurina ou tricofitina ...... 1:100 — Antigerios de salmonella 1:100 Doenga a ser tratada Antigenos utilizados Concentragao utilizada Dosagem Antigenos de scerichia colli 1:100 Antigenos da variola 0,011 a IOOmicrograma s por ml Antigenos herpeticos OrOl a IOOmicrograma s por ml Antigenos do virus da febre amarela 0,01 a IOOmicrograma s por ml Antigenos do papiloma virus 0,01 a IOOmicrograma s por ml

Claims

1. Agente imunomodulador caracterizado por conter um conjunto de antigenos imunoativos, naturais ou sinteticos, pertencentes a patogenos inespecificos em relagao a doenga a ser tratada, contendo veiculo farmaceuticamente aceitavel, apresentando capacidade de recondugao do sistema imune de seres humanos ou animais com doengas que direta ou indiretamente dependem da sua cura pelo sistema imunologico e apresentando capacidade de regeneragao por celula tronco ou por ativagao de conjuntos genicos que levem a regeneragao de celulas, tecidos ou todo ou parte de organismos.

2. Agente imunomodulador, de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato da recondugao ser dada atraves da sua administragao ao individuo, ativando uma resposta imune adaptativa especifica, via celula dendritica ou qualquer outra celula APC profissional (apresentadora profissional de antigeno), tais como, mas sem se limitar, aos macrofagos e aos l;Lnf0citos B.

3. Agente imunomodulador, de acordo com as reivindicagoes 1 e 2, caracterizado pelo fato do agente ser selecionado de acordo com a capacidade de encurtar ο tempo de resposta imune e com a sua ef icacia na recondugao do sistema imunol0gico, atraves da repolarizagao adequada da resposta imune e da aceleragao do processo de resposta memoria imunologica e de sua capacidade antiinflamat0ria, possibilitando a cura e diminuindo ο tempo de tratamento.

4. Agente imunomodulador, de acordo com a reivindicacpao 3, caracterizado pelo fato da recondugao do sistema imunologico poder ser mais eficiente quanto mais antigenos forem apresentados a mais celulas dendriticas e mais linfocitos memoria forem ativados, resultando na recondugao da resposta imune incipiente ou retardada ou bloqueada ou inefetiva ou inadequada a fase necessaria para sua eficacia, acelerando a resposta adaptativa, memoria e efetiva, com agao antiinflamatoria, para a patologia em questao.

5. Agente imunomodulador, de acordo com as reivindica$5es 1 a 4, caracterizado pela recondugao do sistema imunologico se tratar especificamente da modificagao de uma resposta imune em curso, durante uma patologia determinada que se apresenta como uma resposta imune incorreta, ou incipiente, ou retardada ou bloqueada ou inefetiva ou inadequada para fase necessaria para sua eficacia, inadequada, ou incorretamente, ou incompletamente polarizada, tornando-a correta, ou consistente, ou adequada no tempo da resposta, ou desbloqueada, ou efetiva, ou adequada para fase necessaria para sua efic^cia e corretamente, completamente e adequadamente polarizada, permitindo uma boa resposta do organismo e a possibilidade de cura, capaz tambem de acelerar processos fisiologicos combatendo a senilidade e melhorando ο trofismo de iniimeros tecidos..

6. Agente imunomodulador, de acordo com as reivindicagoes 1 a 4, caracterizado pelos antigenos serem obtidos de moleculas imunoativas proteicas, polissacaridicas e/ou lipidicas pertencentes ao inespecificos a doenga a possua mem0ria imunol0gica.

7. Agente imunomodulador, todo ou partes de patogenos ser tratada e que ο paciente de acordo com as reivindicagoes 1 a 5, caracterizado pelos antigenos selecionados serem originarios de cepas virais, fύη9ΐθ35, parasiticas ou bacterianas utilizadas ou potencialmente utiliz^veis como antigenos em vacinas especificas.

8. Agente imunomodulador, de acordo com a reivindicatpao β, caracterizado pelos antigenos preferenciais serem. oriundos de antigenos usualmente utilizados ou potencialmente utilizados como vacinas especificas.

9. Aqente imunomodulador, de acordo com a reivindicagao 7, caracterizado pelos antigenos preferenciais serem oriundos de antigenos usualmente utilizados em vacinas especificas, tais como, vacinas para streptococos, vacinas para stafilococos, vacina para salmonela, vacina para Candida, vacina para sterichia colli, vacinas para tuberculose, entre outros.

10. Agente imunomodulador, de acordo com as reivindicagoesl a 8, caracterizado pelas moleculas imunoativas proteicas poderem apresentar atividades biologicas e atividades enzimaticas, como fungoes cataliticas do tipo quinases e fosfatases , streptoquinases e estreptodornases.

11. Agente imunomodulador, de acordo com as reivindicagoes 1 a 9, caracterizado por conter um conjunto de antigenos, epitopos, materials geneticos e/ou proteinas imunoativas passiveis de serem obtidas por purificagao de fragmentos isolados de fragoes ou de extratos totais, preferencialmente derivados de cepas virais, fiingicas, parasiticas ou bacterianas utilizadas ou potencialmente utilizaveis como antigenos em vacinas especificas profilaticas empregadas no tratamento convencional de molestias infecciosas.

12. Agente imunomodulador, de acordo com as reivindicagoes 1 a 10, caracterizado por serem passiveis de administragao em humano ou animal pelas vias oral, subcutanea, intravenosa, intramuscular, assim como, pela mucosa nasal e/ou oral.

13. Agente imunomodulador, de acordo com todas as reivindicacpoes acima, caracterizado por ser util na terapia de uma variedade de doengas relacionadas com ο sistema imune, tais como: doengas infecciosas, doengas autoimunes, doengas alergicas, cancer, tumores e neoplasias malignas e benignas, artrites, doengas inflamat0:rias, re j eigao de transplantes e afecg5es causadas por distuirbios vasculares e nas doengas provocadas por acidentes cardiovasculares hemorragicos ou isquemicos que levam a isquemia, infarto e hemorragias que levam a destruigao dos tecidos que necessitam para sua recuperagao uma reperfusao vascular.

14. Agente imunomodulador, de acordo com a reivindica$ao 12, caracterizado pelas doengas infecciosas poderem ser de origem virotica, bacteriana, ίύηαϊοδ ou parasitologica.

15. Agente imunomodulador, de acordo com a reivindicagao 13, caracterizado pelas doengas de origem virotica compreender, mas sem se limitar, as seguintes viroses: AIDS, hepatites virais, virus da herpes, viroses entericas, viroses respiratorias, rhabdovirus, rubeola, variola (poxvirus), paramyxovirus, morbillivirus, entre outras.

16. Agente imunomodulador, de acordo com a reivindicagao_ 13, caracterizado pelas doengas de origem bacteriana compreender, mas sem se limitar, aos seguintes agentes bacterianos infecciosos: Pneumococcus, Staphylococcus, Bacillus, Streptococcus, Meningococcus, Gonococcus, Eschericia, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Salmonella, Shigella, Hemophilus, Yersinia, Listeria, Corynebacterium, Vibrio, Clostridia, Chlamydia, Mycobacterium, Helicobacter e Treponema.

17. Agente imunomodulador, de acordo com a reivindicagao 13, caracterizado pelas doengas de origem fiingica compreender, mas sem se limitar, aos seguintes fungos: Candida, aspergilus, triptococos neoformes, fungos causadores de micoses superficiais e profundas especificas ou nao.

18. Agente imunomodulador, de acordo com a reivindicagao 13, caracterizado pelas doengas de origem parasitica compreender, mas sem se limitar, aos seguintes parasitas: tripanossoma; schistossoma; leishmania; amebas； tenia; entre outros protozoarios.

19. Agente imunomodulador, de acordo com a reivindicagao 12, caracterizado por ser iitil tambem na terapia do: Lupus eritematoso sistemico e localizado; artrite reumatoide,· poliaterite nodosa; poliomiosite e dematomiosite prpgressivaesclerose progressiva sistemica ou esclerodermia difusa, glomerolonefrite; "myasthenia gravis"; sindrome de Sjogren; doenga de Hashimoto; Doenga de Graves; adrenalite; hipoparatiroidismo； anemia perniciosa; diabetes； esclewrose multipla, e doengas dismielinizantes correlatas; uveites; pemfigos e cirrose pemfigoide/colite ulcerativa., miocardites; enterite regional^ sindrome dostress respiratdruio do adulto/manifesta«?oes locais de reagao a drogas, como dermatites, entre outras.

20. Agente imunomodulador, de acordo com a reivindicagao 12, caracterizado pelas doengas alergicas e inflamatorias poderem ser, mas sem se. Iimitar a: inflamagoes associadas ou reagoes alergicas padrao da pele:dermatite atopics ou eczema infantil,· dermatite de contato ； psoriases; liquem piano; enteropatias alergicas; asma brdnquica,· rejeigao de transplante: coragao, rim, pulmao, figado, ilhotas de celulas pancreaticas e etc; hipersensibilidade ou resposta destrutiva dos agentes infecciosos; doengas pos streptococicas, exemplo: manifestagoes cardiacas, renais e articulares da febre reumaticas e outras manifestagdes correlatas.

21. Agente imunomodulador, de acordo com a reivindicagao 6, caracterizado pelas doengas autoimunes, exemplo esclerose miiltipla, mias tenia grave, art rite reumatoide, diabetes tipο 1 e 2, reagao do enxerto contra ο hospedeiro, doenga Grave's, etc.; varias e muiltiplas formas de cancer, como por exemplo, carcinomas, adenocarcinomas, melanomas, sarcomas, astrocitomas malignos, hepatomas, hipernefromas linfomas e melanomas, entre outros.

22. Agente imunomodulador, de acordo com todas as reivindicagoes acima, caracterizado por ser adicionalmente capaz de produzir regeneragao celular, de una tipo celular ou de varios tipos celulares, produzindo a regeneragao de tecidos e ate de orgaos inteiros, quando capazes de agir via ou em conjunto com celulas troncos, nativas ou enxertadas, ou ainda por ativagao de conjuntos genicos proprios do individuo.

23. Agente imunomodulador, de acordo com a reivindicagao 21, caracterizado pela possibilidade de regeneragao de celulas, tecidos e orgaos e de sistemas organicos, como por exemploo sistema circulatorio, ο sisterna nervoso, ο sistema endocrino, sera se limitar a estes.

24. Composigao imunomoduladora caracterizada por conter dois ou mais agentes imunomoduladores das reivindicagoes 1 a 22, adicionada a veiculos farmaceuticamente aceitaveis em quantidades eficazes para recondugao do sistema imune em seres humanos ou animais e regeneragao celular.

25. Composigao Imunomoduladora, de acordo com a re.ivindica.g_So 23, caracterizado por conter opcionalme_nte em sua formulagao a adigao de uma quantidade eficaz de citocinas, anti_citocinas, quimiocitocinas, estimulantes celulares, vacinas com antigenos especificos, antibi6ticos, antifungicos, antivirais e quimioterapicos com objetivo de condicionar ο microambiente onde se aloja a doenga a ser tratada, deslocando ο equilibrio biologico a favor do paciente humano ou animal.

26. Composigao Imunomoduladora, de acordo com as reivindicagoes 23 e 24, caracterizada por selecionar os agentes imunomoduladores das reivindicagoes 1 a 22, de acordo com a melhor combinagao capaz de gerar um resposta imunol0gica recondutora mais rapida.

27. Composigao Imunomoduladora, de acordo com as reivindicagoes 23 a 25, caracterizada por ser a melhor combinagao aquela que utiliza um conjunto de agentes imunomodulares nao especificos que juntos melhor ativam uma resposta imune adaptativa especifica, via celula dendritica ou qualquer outra celula APC profissional (apresentadora profissional de antigeno), tais como, mas sem se limitar, aos macrofagos e aos linf0citos B.

28. Uso de agentes imunomoduladores e suas composigoes, das reivindicagoes 1 a 26, caracterizado por ser em utilizados na fabricagao de medicamentos imunomoduladores adminis_trados no tratamento de doengas relacionadas com ο sistema imune, tais como: doengas infecciosas, doengas autoimunes, doengas alergicas, cancer, tumores e neoplasias malignas e benignas, artrites, doengas inflamatorias, rejeigao de transplantes e reperfusao vascular.

29. Metodo para recondugao da resposta imune em um individuo, caracterizado por possuir as seguintes etapas: a) administrar sistemica e/ou localmente uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente imunoativo inespecifico das reivindicagoes 1 a 22 ou suas composigoes imunomoduladoras das reivindicaQoes 23 a 26; b) garantir ο contato destes agentes do item 、、a〃 ou suas composigoes com as celulas dendriticas ou outras celulas APC do individuo a ser tratado; c) ativar a repolarizagao da resposta a patologia, ou em uma ou mais de uma de suas i. Th2 para Thl; ii. ou Thl para Th2; iii. ou Thl para Thl7; iv. ou Th2 para Thl7; v. ou Thl7 para Thl; vi. ou Thl7 para Th2; vii. ou Thl7 para Thl e Th2; viii. ou Thl para Treg ou Tsupressora; _ — ix_. ou Th2 para Treg ou Tsupressora; χ. ou Th 17 para Treg ou Tsupressora; xi. ou Treg ou Tsupressora para Thl; imune durante fases, de: xii. ou Treg ou Tsupressora para Th2； xiii. ou Treg ou Tsupressora para Thl e Th2; xiv. ou Treg ou Tsupressora para Thl e Thl7; xv. ou Treg ou Tsupressora para Th2 e Thl7; xvi. ou Treg ou Tsupressora para Thl, Th2 e Thl7, xvii. permitindo estas permutas acima com polarizaqdes e respostas a serem descritas com outras nomenclaturas, sendo estas e as novas a serem descritas combinadas de forma sinergica e/ou integrada, e/ou de uma forma de repolarizagao completamente predominante； d) administrar opcionalmente agentes postaticos, tais como vitaminas no local ou regiao onde ocorre a doenga a ser tratada, de forma a fortalecer ο metabolismo e consequentemente ο sistema imune,· e e) administrar outros medicamentos ou tratamentos especificos, mesmo que ineficientes a cura completa da doenga a ser tratada, de forma que promova ο deslocamento do equilibrio biologico a favor do paciente humanο ou animal, potencializando a resposta imune reconduzida nas etapas 、、a〃，、、b〃 e 、、c〃， raesmo que voltadas ao tratamento psicosomatico e psicoemocional'· -. — — — .— — — —— .— provocando uma resposta imune especifica e efetiva a doenga em curso, atraves de antigenos inespecificos, curando ο individuo atraves da recondugao de seu sistema imune de forma rapida e eficaz, podendo gerar inclusive a regeneragao de tecidos fibrosados, mortos, necrosados ou acidentalmente perdidos ou danificados, como nos exemplos das fibroses pulmonar, renal, cardiaca, resultantes da agao de varies agentes etiologicos e doengas de causas desconhecidas, sem se limitar a estes..

30. metodo para recondugao, de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado pela administragao poder ser feita por administragao direta via mucosas ou por vias oral, inalatorias, intravenosa, subcutanea ou intramuscular.

31. metodo para recondugao, de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado pelos itens "b" e 、、c〃 serem realizados mais rapidamente do que a resposta secundaria sem previa imunizagao.

32. O metodo para recondugao, de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado pela pelos itens 、、a〃, "d" e 、、e〃 poderem ocorrer de forma simultanea·