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WO2025079861A1 - 프란루카스트의 생체이용률이 개선된 약제학적 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

프란루카스트의 생체이용률이 개선된 약제학적 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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Publication number
WO2025079861A1
WO2025079861A1 PCT/KR2024/012778 KR2024012778W WO2025079861A1 WO 2025079861 A1 WO2025079861 A1 WO 2025079861A1 KR 2024012778 W KR2024012778 W KR 2024012778W WO 2025079861 A1 WO2025079861 A1 WO 2025079861A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pranlukast
pharmaceutical composition
weight
parts
silica
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/KR2024/012778
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
이종현
천유진
권만호
류형선
진수경
박준영
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dasan Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Dasan Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dasan Pharmaceutical Co ltd filed Critical Dasan Pharmaceutical Co ltd
Publication of WO2025079861A1 publication Critical patent/WO2025079861A1/ko
Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition having improved bioavailability of pranlukast, a poorly soluble drug, and a method for producing the same.
  • Pranlukast has the problem of being practically insoluble in water and having strong adhesive properties, resulting in low bioavailability when administered orally, and thus requiring administration in larger amounts than patients require.
  • Korean Patent Registration No. 10-0389606 proposed a method of dissolving sugar, water-soluble polymer, and surfactant in purified water, suspending pranlukast, and spray drying, thereby improving the adhesion and cohesion of pranlukast, but not its solubility.
  • Korean Patent Registration No. 10-0381834 prepares a solid dispersion by dissolving pranlukast in a mixed solution of dichloromethane and methanol and spray drying.
  • it has the disadvantage of requiring a separate moisture-proof coating and moisture-proof packaging because a large amount of disintegrant is used to increase solubility and formulate it into a tablet.
  • Korean Patent Registration No. 10-1332223 discloses a method for producing a nano solid dispersion through a hot melt method and a solvent evaporation method to increase the solubility of pranlukast.
  • the hot melt method has difficulties in commercialization due to the high manufacturing cost.
  • Korean Patent Registration Nos. 10-1086254 and 10-1233235 used the hot melt method to increase the solubility of pranlukast and added an anti-caking agent with a certain HLB range to produce a pranlukast solid dispersion, which is currently sold as Pranair Capsule (pranlukast 112.5 mg/capsule, 1 capsule per dose, SK Chemical).
  • Pranair Capsule pranlukast 112.5 mg/capsule, 1 capsule per dose, SK Chemical
  • Korean Patent Registration Nos. 10-0715355 and 10-0981751 are pharmaceutical compositions in tablet form including spray-dried granules composed of a water-soluble polymer and a surfactant to improve the adhesion, cohesion, and solubility of pranlukast, which are currently commercialized as Prakanone tablets (pranlukast 75 mg/tablet, 1 tablet per dose, Yuhan-Yanghaeng).
  • spray-dried equipment has the disadvantages of being complex and bulky, requiring high one-time investment costs, and having low thermal efficiency, resulting in high energy consumption.
  • the amount of surfactant used is high, problems may occur during the manufacturing process.
  • a pharmaceutical carrier containing pranlukast manufactured using an alcohol having 1 to 6 carbon atoms by a wet granulation method has the characteristic of a single dose of pranlukast of 70 mg or less.
  • the amount of alcohol used is 1 to 1.7 times that of pranlukast, there is a possibility of environmental pollution by organic solvents.
  • the viscosity of the surfactant may differ depending on the storage temperature, which may cause problems in the manufacturing process and, as a result, may affect the density and particle size distribution of the granules.
  • the purpose of the present invention is to provide a pharmaceutical composition having improved dissolution rate and bioavailability of pranlukast and a method for producing the same.
  • the purpose of the present invention is to provide a pharmaceutical composition having improved solubility of pranlukast and a method for producing the same.
  • a pharmaceutical composition comprising 15 to 25 parts by weight of pranlukast; 0.1 to 10 parts by weight of a water-soluble polymer; and 0.1 to 5 parts by weight of a silica-based fluidizing agent.
  • pranlukast is a pharmaceutical composition having a particle size distribution of D(0.50) of 0.1 to 2.0 ⁇ m and D(0.90) of 1.6 to 7.0 ⁇ m.
  • silica-based fluidizing agent is at least one selected from the group consisting of silica, light anhydrous silica, colloidal silica, hydrous silica, silicate, magnesium silicate, magnesium trisilicate, and magnesium aluminum silicate.
  • a pharmaceutical composition further comprising 1 to 30 parts by weight of at least one solubilizing agent selected from the group consisting of sodium lauryl sulfate, polyethylene glycol-15 hydroxystearate, cremophor, poloxamer, polyethylene glycol, polyethylene glycol stearate, ethoxylated fatty alcohols, lecithin, and glyceryl fatty acid ester.
  • at least one solubilizing agent selected from the group consisting of sodium lauryl sulfate, polyethylene glycol-15 hydroxystearate, cremophor, poloxamer, polyethylene glycol, polyethylene glycol stearate, ethoxylated fatty alcohols, lecithin, and glyceryl fatty acid ester.
  • a pharmaceutical composition further comprising 1 to 20 parts by weight of at least one disintegrant selected from the group consisting of sodium starch glycolate, croscarmellose, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, and alginic acid in the above 1.
  • at least one disintegrant selected from the group consisting of sodium starch glycolate, croscarmellose, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, and alginic acid in the above 1.
  • a pharmaceutical composition further comprising 40 to 80 parts by weight of at least one diluent selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, mannitol, lactose monohydrate, starch, and pregelatinized starch in the above 1.
  • a pharmaceutical composition comprising pranlukast in an amount of 50 mg or less in the above 1.
  • a pharmaceutical composition formulated as a powder, granule, capsule, tablet or dry syrup according to the above 1.
  • a method for producing a pharmaceutical composition comprising the steps of mixing pranlukast, a diluent, a silica-based fluidizing agent, and a disintegrant in a mixer; performing a first association while dissolving a water-soluble polymer in water and introducing it into the mixer; and performing a second association while suspending or dissolving a solubilizing agent in ethanol and introducing it into the mixer.
  • a method for manufacturing a pharmaceutical composition further comprising the step of drying and establishing a secondary compound in the above 10.
  • a method for producing a pharmaceutical composition comprising mixing 40 to 80 parts by weight of a diluent, 0.1 to 5 parts by weight of a silica-based fluidizing agent, and 1 to 20 parts by weight of a disintegrant with respect to 15 to 25 parts by weight of pranlukast in the above 10.
  • silica-based fluidizing agent is at least one selected from the group consisting of silica, light anhydrous silica, colloidal silica, hydrous silica, silicate, magnesium silicate, magnesium trisilicate, and magnesium aluminum silicate.
  • the solubilizing agent is at least one selected from the group consisting of sodium lauryl sulfate, polyethylene glycol-15 hydroxystearate, cremophor, poloxamer, polyethylene glycol, polyethylene glycol stearate, ethoxylated fatty alcohol, lecithin, and glyceryl fatty acid ester.
  • a method for manufacturing a pharmaceutical composition comprising pranlukast in an amount of 50 mg or less in the above 10.
  • the pharmaceutical composition of the present invention shows clinical efficacy equivalent to or greater than that of a commercially available formulation, Onon Capsule, at a single dose of 225 mg (pranlukast 112.5 mg/capsule, 2 capsules at a time, 2 times a day), even when the content of pranlukast is reduced to 50 mg/tablet or less (1 tablet at a time, taken twice a day) due to improved dissolution rate and bioavailability of pranlukast.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can improve patient compliance with medication and reduce side effects caused by excessive administration of pranlukast.
  • Figure 1 shows comparative dissolution results of Examples 1 to 5 and Onon capsules.
  • Figure 2 shows comparative dissolution results of Examples 11 to 15 and Onon capsules.
  • Figure 3 shows the results of the in-human kinetic evaluation of Example 21 and Onon capsules (112.5 mg*2 caps).
  • the present invention provides a pharmaceutical composition having improved bioavailability of pranlukast and a method for producing the same.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition and a method for preparing the same, which can improve patient compliance and reduce side effects caused by taking excessive pranlukast by reducing the content of pranlukast to 50 mg/tablet or less (1 tablet at a time, twice a day) by including 0.1 to 10 parts by weight of a water-soluble polymer and 0.1 to 5 parts by weight of a silica-based fluidizing agent relative to 15 to 25 parts by weight of pranlukast, thereby showing clinical efficacy equivalent to or greater than that of a commercially available formulation.
  • Pranlukast is a poorly soluble drug. Pranlukast is preferably micronized to improve solubility. In one embodiment, pranlukast can have a particle size distribution with D(0,50) of 0.1 to 2.0 ⁇ m and D(0,90) of 1.6 to 7.0 ⁇ m.
  • the use of pranlukast with a micronized particle size can help improve solubility and dissolution rate in that the particle surface area increases, but as the particle size decreases, the adhesion and cohesion between the particles becomes stronger, which may lower the dissolution rate.
  • the micronized pranlukast is uniformly mixed with a diluent, a silica-based fluidizing agent, and a disintegrant, a water-soluble polymer is dissolved in water and added to the mixture to perform the first association, and a solubilizing agent is suspended or dissolved in ethanol and added to the first association to perform the second association.
  • the present invention can improve the dissolution rate and bioavailability by granulating micronized pranlukast drug, which is a poorly soluble drug, using a water-soluble polymer, a solubilizer, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • Water-soluble polymers are used as plasticizers or binders.
  • the water-soluble polymer may be a water-soluble polymer commonly used in the pharmaceutical field.
  • the water-soluble polymer is at least one selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone vinyl acetate, and polyvinyl alcohol.
  • Polyethylene glycol is a nonionic substance with the simplest structure among water-soluble polymers and is effective in improving the solubility of pranlukast. It is preferable to use polyethylene glycol having a molecular weight in the range of 3,000 to 8,000.
  • the water-soluble polymer is included in an amount of 0.1 to 10 parts by weight based on 15 to 25 parts by weight of pranlukast.
  • the water-soluble polymer may be included in an amount of 1 to 8 parts by weight, 1 to 6 parts by weight, 1 to 4 parts by weight, or 1 to 3 parts by weight.
  • Silica-based fluidizing agents reduce the electrostatic attraction between particles of franlukast, thereby improving adhesion cohesion and fluidity.
  • the silica-based fluidizing agent is at least one selected from the group consisting of silica, light anhydrous silica, colloidal silica, hydrous silica, silicate, magnesium silicate, magnesium trisilicate, and magnesium aluminum silicate.
  • the silica-based fluidizing agent is included in an amount of 0.1 to 5 parts by weight based on 15 to 25 parts by weight of pranlukast.
  • the silica-based fluidizing agent may be included in an amount of 0.1 to 4 parts by weight, 0.1 to 3 parts by weight, or 0.1 to 2 parts by weight, and may be included in an amount of 0.5 to 5 parts by weight, 0.5 to 4 parts by weight, 0.5 to 3 parts by weight, or 0.5 to 2 parts by weight.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a solubilizer.
  • Surfactants commonly used in the pharmaceutical field can be used as solubilizers.
  • Surfactants include water-soluble and oil-soluble surfactants.
  • the solubilizer can be at least one selected from the group consisting of sodium lauryl sulfate, polyethylene glycol-15 hydroxystearate, cremophor, poloxamer, polyethylene glycol, polyethylene glycol stearate, ethoxylated fatty alcohols, lecithin, and glyceryl fatty acid esters.
  • the solubilizer may be included in an amount of 1 to 30 parts by weight based on 15 to 25 parts by weight of pranlukast.
  • the solubilizer may be included in an amount of 5 to 30 parts by weight, 5 to 20 parts by weight, 5 to 10 parts by weight, 10 to 30 parts by weight, or 10 to 20 parts by weight.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a disintegrant.
  • a disintegrant is included to ensure that the pharmaceutical composition containing pranlukast disintegrates rapidly in the body and is largely absorbed in the upper part of the small intestine.
  • the disintegrant may be a disintegrant commonly used in the pharmaceutical field.
  • the disintegrant is at least one selected from the group consisting of sodium starch glycolate, croscarmellose, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, and alginic acid.
  • the disintegrant may be included in an amount of 1 to 20 parts by weight based on 15 to 25 parts by weight of pranlukast. In one embodiment, the disintegrant may be included in an amount of 1 to 20 parts by weight or 1 to 10 parts by weight.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a diluent.
  • the diluent may be a diluent commonly used in the pharmaceutical field.
  • the diluent is at least one selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, mannitol, lactose monohydrate, starch, and pregelatinized starch.
  • the diluent may be included in an amount of 40 to 80 parts by weight per 15 to 25 parts by weight of pranlukast. In one embodiment, the diluent may be included in an amount of 40 to 70 parts by weight or 50 to 80 parts by weight.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is manufactured by including the steps of (i) placing pranlukast, a diluent, a silica-based fluidizing agent, and a disintegrant in a mixer and mixing them; (ii) performing a first association while dissolving a water-soluble polymer in water and slowly adding it to the mixer; and (iii) performing a second association while suspending or dissolving a solubilizing agent in ethanol and slowly adding it to the mixer.
  • the water-soluble polymer is dissolved in water, and the solubilizing agent (surfactant) is suspended or dissolved in ethanol.
  • the method for producing the pharmaceutical composition of the present invention does not use an organic solvent other than ethanol, and the amount of ethanol used is small. In one embodiment, ethanol is used in an amount of less than 25 parts by weight based on 15 to 25 parts by weight of pranlukast.
  • the solubilizer used in the pharmaceutical composition of the present invention is preferably a solid.
  • the physicochemical properties of a paste-type solubilizer may change depending on storage conditions, which may affect the physical properties (particularly, dissolution rate) of the pharmaceutical composition.
  • a liquid-type solubilizer may weaken the cohesiveness of granules during the tableting process, thereby causing tableting problems.
  • the mixer is not limited to a specific one.
  • the mixer may be a high shear granulator commonly used in the pharmaceutical industry.
  • the method for manufacturing the pharmaceutical composition of the present invention may further include (iv) a process of granulating, drying, and sizing the secondary compound.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is in the form of a granule containing pranlukast.
  • the method for manufacturing the pharmaceutical composition of the present invention is environmentally friendly because it uses less solvent than other methods of spray drying and granulation, and is economical because it does not require equipment such as a high-speed stirrer or spray dryer.
  • a method of manufacturing a suspension (spray) by adding pranlukast while vigorously stirring a solution composed of a water-soluble polymer or a surfactant (e.g., a propeller-equipped stirrer or a homomixer), or of manufacturing a spray using a high-pressure homogenizer, and then spraying the solution in a fluidized bed granulator or spray dryer of the spray drying method has the disadvantages of using a large amount of solvent and requiring additional equipment compared to the method for manufacturing the pharmaceutical composition of the present invention.
  • a pharmaceutical composition comprising pranlukast, a diluent, a silica-based fluidizing agent, and a disintegrant is uniformly mixed in a high-shear mixer to reduce the interparticle attractive force of pranlukast and improve the cohesion, and polyethylene glycol, a water-soluble polymer, is dissolved in purified water and slowly introduced into the high-shear mixer to perform primary coalescence.
  • the purified water reduces the interparticle attractive force of pranlukast and at the same time increases the solubility of pranlukast by attaching the water-soluble polymer to the surface of the pranlukast particles.
  • a solubilizing agent (surfactant) having a low critical micelle concentration (CMC) is suspended or dissolved in ethanol and slowly introduced into the first coalescence to perform secondary coalescence. This is a process for attaching the solubilizing agent to the first coalescence.
  • the coalescence is granulated as needed, dried in a fluidized bed dryer, and the dried material is granulated to manufacture pharmaceutical granules containing pranlukast.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be a granule containing pranlukast, and the method for producing the pharmaceutical composition of the present invention may be a wet granulation method.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated as a powder, granule, granule, capsule, tablet, dry syrup, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated by including a granule containing pranlukast and an acceptable pharmaceutical additive.
  • Acceptable pharmaceutical excipients may include excipients, disintegrants, glidants, coating agents, etc.
  • Excipients include mannitol, sorbitol, refined sugar, lactose, lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, starch, pregelatinized starch, silicified microcrystalline cellulose, corn starch, crystalline cellulose, etc.; disintegrants include sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, etc.; and lubricants include magnesium stearate, stearic acid, sodium stearyl fumarate, colloidal silicon dioxide, silicon dioxide, etc.
  • a process of film coating using a coating agent may be included.
  • Opadry series may be used as the coating agent.
  • the type and content of pharmaceutical additives can be selected according to the properties of the composition and can be appropriately selected according to the formulation.
  • the excipients may be included in an amount of 1 to 80 parts by weight, the disintegrant in an amount of 1 to 20 parts by weight, the lubricant in an amount of 0.1 to 10 parts by weight, and the coating agent in an amount of 1 to 5 parts by weight, based on 15 to 25 parts by weight of pranlukast.
  • Pranlukast, diluent, fluidizing agent, and disintegrant which were micronized to D(0.50) of 0.1 to 2.0 ⁇ m and D(0.90) of 1.6 to 7.0 ⁇ m, were placed in a high-shear mixer and mixed.
  • a water-soluble polymer (hydroxypropyl cellulose) was dissolved in water and slowly introduced into the high-shear mixer to perform the first association, and each solubilizing agent was suspended or dissolved in ethanol to perform the second association. Thereafter, granulation was performed, and the solvent was evaporated using a fluidized bed dryer. The dried product was granulated to obtain a granule containing pranlukast.
  • Table 1 The compositions of each example are as shown in the following Table 1.
  • Granules containing pranlukast were obtained in the same manner as in Examples 1 to 5.
  • the compositions of each example are as shown in Table 2 below.
  • Granules containing pranlukast were obtained in the same manner as in Examples 1 to 5.
  • the compositions of each example are as shown in Table 3 below.
  • Tablets were manufactured from the granules manufactured in Examples 2, 6, 7, 8, 10, and 15 with the ingredients and contents of Table 4.
  • the granules containing pranlukast and excipients, disintegrants, lubricants, and coating agents were placed in a mixer, and mixing and lubricating were performed, and tableting and coating processes were performed to manufacture Examples 16 to 21.
  • a comparative dissolution test was conducted on one coated tablet obtained by pressing the granules manufactured in Examples 1 to 5 and two Onon capsules (pranlukast 112.5 mg/capsule, 2 capsules taken at a time, Dong-A ST) according to the paddle method of the second dissolution test method of the Korean Pharmacopoeia.
  • the test method is as follows.
  • Test Example 2 Comparative dissolution test by water-soluble polymer and solubilizing agent content
  • Example 21 manufactured as coated tablets of Example 15, and commercially available Onon capsules (112.5 mg*2 caps) were used to evaluate the kinetics in the human body.
  • the tablets manufactured in Example 21 (Example 21, pranlukast 50 mg/tablet, 1 tablet) (Group 1) and the commercially available preparation (Onon capsule 112.5 mg/cap., 2 capsules, total pranlukast 225 mg) (Group 2) were administered cross-wise with 200 mL of water on an empty stomach. The washout period was set to 2 weeks. Approximately 5.0 mL of blood was collected immediately before administration and at 0.25, 0.50, 0.75, 1.00, 1.50, 2.00, 2.50, 3.00, 3.50, 4.00, 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 10.00, 12.00, and 24.00 hours after administration.
  • the collected blood was placed in a vacuum polyethylene tube containing K3EDTA and centrifuged at 1538 ⁇ 10g for 15 minutes.
  • the plasma was collected, transferred to a polyethylene tube, and stored frozen at 120°C ⁇ 5°C until analysis.
  • the concentration of pranlukast in the plasma was analyzed using UPLC-MS/MS. The results of the analysis are presented in Table 5 and Fig. 3.
  • Example 21 tablet manufactured by the manufacturing method according to the present invention showed the same level of T/R Ratio of AUC 0-t and C max even when administered at a much lower dose (50 mg) than the existing commercially available formulation, Onon Capsule 2 capsules (pranlukast 225 mg), confirming that it can show the same level of efficacy as the commercially available formulation.
  • T max appears faster than the existing commercially available formulation, patients with bronchial asthma and allergic rhinitis, which are indications for pranlukast, can expect a faster onset of efficacy when taking it, and it was found to be an improvement in therapeutic terms compared to the existing commercially available formulation.

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Abstract

본 발명은 프란루카스트의 생체이용률이 개선된 약제학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 프란루카스트 15~25 중량부에 대하여 수용성 고분자 0.1 내지 10 중량부 및 실리카계 유동화제 0.1 내지 5 중량부를 포함함으로써 프란루카스트의 함량을 50mg/정 이하(1회 1정, 1일 2회 복용)로 줄이더라도 시판제제와 임상학적으로 동등 이상의 약효를 보여 환자의 복약 순응도를 개선하고 과량의 프란루카스트의 복용에 따른 부작용을 감소시킬 수 있는 약제학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

프란루카스트의 생체이용률이 개선된 약제학적 조성물 및 그 제조방법
본 발명은 난용성 약물인 프란루카스트의 생체이용률이 개선된 약제학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
프란루카스트는 물에 거의 녹지 않고 부착 응집성이 강하여 경구 투여 시 생체이용률이 낮아 환자가 필요로 하는 양보다 다량으로 투여해야 하는 문제점이 있다.
이와 관련하여 대한민국 특허등록 제10-0389606호는 당류, 수용성 고분자 및 계면활성제를 정제수에 용해 후 프란루카스트를 현탁시켜 분무 건조하는 방법을 제안함으로써 프란루카스트의 부착 응집성은 개선하였으나 그의 용해도는 개선하지 못하였다.
대한민국 특허등록 제10-0381834호는 프란루카스트를 디클로로메탄과 메탄올 혼합 용액에 용해시켜 분무 건조 방식으로 고체 분산체를 제조하였는데, 용해도를 상승시키며 정제로 제형화하기 위해 다량의 붕해제를 사용함으로써 별도의 방습 코팅 및 방습 포장이 필요한 단점이 있다.
대한민국 특허등록 제10-1332223호는 프란루카스트의 용해도를 높이기 위해 열 용융법(핫-멜트법)과 용매 증발법을 통해 나노 고체 분산체를 제조하는 방법을 개시하고 있으나 핫-멜트법은 높은 제조비용으로 인해 상용화의 어려움이 있다. 이를 해결하기 위해 대한민국 특허등록 제10-1086254호 및 제10-1233235호에서는 프란루카스트의 용해도를 높이기 위해 핫-멜트법을 사용하고 HLB가 일정 범위인 엉김 방지제를 첨가하여 프란루카스트 고체 분산체를 제조하였고 이는 현재 프라네어캡슐(프란루카스트 112.5mg/캡슐, 1회 1캡슐 복용, 에스케이케미칼)로 시판되고 있다. 이 제품은 오논 캡슐에 비해 복용량을 1/2로 줄인 특징이 있지만 열 용융법(핫-멜트법)은 특수한 제조 장치가 필요하고 제조 비용이 높아 산업적 가치가 낮다고 볼 수 있다.
또한 대한민국 특허등록 제10-0715355호와 제10-0981751호는 프란루카스트의 부착 응집성 및 용해도를 개선하기 위해 수용성 고분자 및 계면활성제로 이루어진 분무-건조(spray-dried) 과립을 포함하는 정제 형태의 약제학적 조성물로 현재 프라카논정(프란루카스트 75mg/정, 1회 1정 복용, 유한양행)으로 시판되고 있다. 하지만, 분무-건조(spray-dried) 장치는 장비가 복잡하고 부피가 크며 일회성 투자비용이 많으며 열효율이 높지 않아 에너지 소비가 높은 단점이 있다. 또한, 계면활성제 사용량이 높아 제조 공정 중 문제점이 발생될 수 있다.
대한민국 특허 등록 제10-2363727호의 경우 습식과립법에 의해 탄소수 1 내지 6의 알코올을 사용하여 제조되는 프란루카스트를 함유하는 약제학적 담체로 프란루카스트 1회 복용량이 70mg 이하인 것에 특징이 있으나 알코올 사용량이 프란루카스트 대비 1배 내지 1.7배 정도를 사용하고 있어 유기용매에 의한 환경오염 가능성이 있다. 또한, 페이스트 상태의 계면활성제를 사용함에 있어 보관 온도에 따라 계면활성제의 점도 차이가 발생하여 제조공정에 문제점이 발생할 수 있으며 결과적으로 과립물의 밀도, 입도 분포 등에 영향을 미칠 가능성이 있다.
위와 같이 선행 특허에서 프란루카스트의 1회 약물 복용량을 줄이기 위해 여러 방법을 적용하였으나, 여전히 생체 이용률을 보다 개선시켜 약물 복용량을 줄일 필요가 있으며, 약물 복용량 및 횟수를 감소시킴으로써 환자의 복약 순응도를 향상시키고 약물의 고용량 투여에 따른 부작용을 감소시킬 필요가 있다. 또한 산업적으로 활용되기 유리한 새로운 제조 방법의 개발이 필요하다.
본 발명은 프란루카스트의 용출률 및 생체 이용률이 개선된 약제학적 조성물 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 프란루카스트의 용해도가 개선된 약제학적 조성물 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 프란루카스트 15 내지 25 중량부; 수용성 고분자 0.1 내지 10 중량부; 및 실리카계 유동화제 0.1 내지 5 중량부를 포함하는 약제학적 조성물.
2. 위 1에 있어서, 프란루카스트는 D(0,50)이 0.1 내지 2.0 ㎛이고 D(0,90)이 1.6 내지 7.0μm인 입도 분포를 갖는 약제학적 조성물.
3. 위 1에 있어서, 수용성 고분자는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 약제학적 조성물.
4. 위 1에 있어서, 실리카계 유동화제는 실리카, 경질무수실리카, 콜로이드성 실리카, 함수실리카, 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 약제학적 조성물.
5. 위 1에 있어서, 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜-15 하이드록시스테아레이트, 크레모포어, 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 스테아레이트, 에톡시레이티드 지방 알코올, 레시틴 및 글리세릴 지방산 에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 가용화제 1 내지 30 중량부를 더 포함하는 약제학적 조성물.
6. 위 1에 있어서, 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 및 알긴산으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 붕해제 1 내지 20 중량부를 더 포함하는 약제학적 조성물.
7. 위 1에 있어서, 미결정셀룰로오스, 결정형 셀룰로오스, 만니톨, 유당수화물, 전분 및 전호화전분으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 희석제 40 내지 80 중량부를 더 포함하는 약제학적 조성물.
8. 위 1에 있어서, 프란루카스트는 50 mg 이하로 포함되는 약제학적 조성물.
9. 위 1에 있어서, 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제, 정제 또는 건조시럽제로 제제화 되는 약제학적 조성물.
10. 프란루카스트, 희석제, 실리카계 유동화제 및 붕해제를 혼합기에 넣고 혼합하는 단계; 수용성 고분자를 물에 용해시켜 혼합기에 투입하면서 1차 연합을 수행하는 단계; 및 가용화제를 에탄올에 현탁 또는 용해시켜 혼합기에 투입하면서 2차 연합을 수행하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
11. 위 10에 있어서, 2차 연합물을 건조시켜 정립하는 단계를 더 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
12. 위 10에 있어서, 프란루카스트는 D(0,50)이 0.1 내지 2.0 ㎛이고 D(0,90)이 1.6 내지 7.0μm인 입도 분포를 갖는 약제학적 조성물의 제조방법.
13. 위 10에 있어서, 프란루카스트 15 내지 25 중량부에 대하여, 희석제 40 내지 80 중량부, 실리카계 유동화제 0.1 내지 5 중량부 및 붕해제 1 내지 20 중량부를 혼합하는 약제학적 조성물의 제조방법.
14. 위 10에 있어서, 프란루카스트 15 내지 25 중량부에 대하여 수용성 고분자 0.1 내지 10 중량부를 혼합기에 투입하는 약제학적 조성물의 제조방법.
15. 위 10에 있어서, 프란루카스트 15 내지 25 중량부에 대하여 가용화제 1 내지 30 중량부를 혼합기에 투입하는 약제학적 조성물의 제조방법.
16. 위 10에 있어서, 수용성 고분자는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 약제학적 조성물의 제조방법.
17. 위 10에 있어서, 실리카계 유동화제는 실리카, 경질무수실리카, 콜로이드성 실리카, 함수실리카, 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 약제학적 조성물의 제조방법.
18. 위 10에 있어서, 가용화제는 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜-15 하이드록시스테아레이트, 크레모포어, 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 스테아레이트, 에톡시레이티드 지방 알코올, 레시틴 및 글리세릴 지방산 에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 약제학적 조성물의 제조방법.
19. 위 10에 있어서, 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 및 알긴산으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 약제학적 조성물의 제조방법.
20. 위 10에 있어서, 희석제는 미결정셀룰로오스, 결정형 셀룰로오스, 만니톨, 유당수화물, 전분 및 전호화전분으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 약제학적 조성물의 제조방법.
21. 위 10에 있어서, 프란루카스트는 50 mg 이하로 포함되는 약제학적 조성물의 제조방법.
본 발명의 약제학적 조성물은 프란루카스트의 용출률 및 생체이용률이 개선되어 프란루카스트의 함량을 50mg/정 이하(1회 1정, 1일 2회 복용)로 줄이더라도 시판제제인 오논캡슐 1회 복용량 225mg(프란루카스트 112.5mg/캡슐, 1회 2캡슐 복용, 1일 2회 복용)과 임상학적으로 동등 이상의 약효를 보인다.
본 발명의 약제학적 조성물은 환자의 복약 순응도를 개선하고 과량의 프란루카스트의 복용에 따른 부작용을 감소시킬 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 5와 오논 캡슐의 비교 용출 결과이다.
도 2는 실시예 11 내지 15와 오논 캡슐의 비교 용출 결과이다.
도 3은 실시예 21과 오논캡슐(112.5mg*2cap.)의 인체 내 동태 평가 결과이다.
본 발명은 프란루카스트의 생체이용률이 개선된 약제학적 조성물 및 그 제조방법을 제공한다.
본 발명은 프란루카스트 15 내지 25 중량부에 대하여 수용성 고분자 0.1 내지 10 중량부 및 실리카계 유동화제 0.1 내지 5 중량부를 포함함으로써 프란루카스트의 함량을 50mg/정 이하(1회 1정, 1일 2회 복용)로 줄이더라도 시판제제와 임상학적으로 동등 이상의 약효를 보여 환자의 복약 순응도를 개선하고 과량의 프란루카스트의 복용에 따른 부작용을 감소시킬 수 있는 약제학적 조성물 및 그 제조방법을 제공한다.
프란루카스트는 난용성 약물이다. 프란루카스트는 용해도 개선을 위해 미세화 처리되는 것이 바람직하다. 일 실시예에서 프란루카스트는 D(0,50)이 0.1 내지 2.0 ㎛이고 D(0,90)이 1.6 내지 7.0μm인 입도 분포를 가질 수 있다.
미세화된 입자 크기의 프란루카스트를 사용하면 입자 표면적이 넓어지는 면에서는 용해도 및 용출률 개선에 도움이 될 수 있으나 입자 크기가 작아질수록 입자 간의 부착 응집력이 강해지고 이로 인해 용출률이 저하될 수도 있다. 본 발명에서는 미세화된 프란루카스트를 희석제, 실리카계 유동화제 및 붕해제와 함께 균일 혼합하고, 수용성 고분자를 물에 용해시켜 혼합물에 투입하면서 1차 연합을 수행하고, 가용화제를 에탄올에 현탁 또는 용해시켜 1차 연합물에 투입하면서 2차 연합을 수행하는 방법을 사용함으로써 미세화된 프란루카스트를 사용하더라도 입자 간의 부착 응집력에 의한 용해도 및 용출률 감소 문제가 발생되지 않는다.
일 실시예에서 본 발명은 난용성 약물인 미세화된 프란루카스트 약물을 수용성 고분자와 가용화제 및 약제학적 허용 가능한 첨가제를 사용하여 과립화함으로써 용출률 및 생체이용률을 개선할 수 있다.
수용성 고분자는 가소제 혹은 결합제로 사용된다.
수용성 고분자는 약제학 분야에서 통상적으로 사용하는 수용성 고분자를 사용할 수 있다. 일 실시예에서 수용성 고분자는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이다.
폴리에틸렌글리콜은 비이온성 물질로 수용성 고분자 중에서 가장 단순한 구조를 가지며 프란루카스트의 용해도 개선에 효과적이다. 폴리에틸렌글리콜의 분자량은 3,000 내지 8,000 범위의 것을 사용하는 것이 바람직하다.
수용성 고분자는 프란루카스트 15 내지 25 중량부에 대하여 0.1 내지 10 중량부로 포함된다. 예컨대 수용성 고분자는 1 내지 8 중량부, 1 내지 6 중량부, 1 내지 4 중량부, 또는 1 내지 3 중량부 포함될 수 있다.
실리카계 유동화제는 프란루카스트의 입자간 정전기적 인력을 감소시켜 부착 응집성과 유동성을 개선한다.
실리카계 유동화제는 실리카, 경질무수실리카, 콜로이드성 실리카, 함수실리카, 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이다.
실리카계 유동화제는 프란루카스트 15 내지 25 중량부에 대하여 0.1 내지 5 중량부 포함된다. 예컨대 실리카계 유동화제는 0.1 내지 4 중량부, 0.1 내지 3 중량부 또는 0.1 내지 2 중량부로 포함될 수 있고, 0.5 내지 5 중량부, 0.5 내지 4 중량부, 0.5 내지 3 중량부 또는 0.5 내지 2 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 가용화제를 포함할 수 있다.
가용화제로 약제학 분야에서 통상적으로 사용하는 계면활성제를 사용할 수 있다. 계면활성제에는 수용성 및 유용성 계면활성제가 포함된다. 일 실시예에서 가용화제는 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜-15 하이드록시스테아레이트, 크레모포어, 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 스테아레이트, 에톡시레이티드 지방알코올, 레시틴 및 글리세릴 지방산 에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
가용화제는 프란루카스트 15 내지 25 중량부에 대하여 1 내지 30 중량부 포함될 수 있다. 예컨대 가용화제는 5 내지 30 중량부, 5 내지 20 중량부, 5 내지 10 중량부로 포함될 수 있고, 10 내지 30 중량부, 10 내지 20 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 붕해제를 포함할 수 있다.
붕해제는 프란루카스트를 함유하는 약제학적 조성물이 체내에서 빠르게 붕해되어 소장 상부에서 많이 흡수될 수 있도록 하기 위해 포함된다.
붕해제는 약제학 분야에서 통상적으로 사용하는 붕해제를 사용할 수 있다. 일 실시예에서 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 및 알긴산으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이다.
붕해제는 프란루카스트 15 내지 25 중량부에 대하여 1 내지 20 중량부 포함될 수 있다. 일 실시예에서 붕해제는 1 내지 20 중량부 또는 1 내지 10 중량부 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 희석제를 포함할 수 있다.
희석제는 약제학 분야에서 통상적으로 사용하는 희석제를 사용할 수 있다. 일 실시예에서 희석제는 미결정셀룰로오스, 결정형 셀룰로오스, 만니톨, 유당수화물, 전분 및 전호화전분으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이다.
희석제는 프란루카스트 15 내지 25 중량부에 대하여 40 내지 80 중량부 포함될 수 있다. 일 실시예에서 희석제는 40 내지 70 중량부 또는 50 내지 80 중량부 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 (ⅰ) 프란루카스트, 희석제, 실리카계 유동화제 및 붕해제를 혼합기에 넣고 혼합하는 단계; (ⅱ) 수용성 고분자를 물에 용해시켜 혼합기에 서서히 투입하면서 1차 연합을 수행하는 단계; 및 (ⅲ) 가용화제를 에탄올에 현탁 또는 용해시켜 혼합기에 서서히 투입하면서 2차 연합을 수행하는 단계를 포함하여 제조된다.
수용성 고분자는 물에 용해시키고 가용화제(계면활성제)는 에탄올에 현탁 또는 용해시킨다. 본 발명의 약제학적 조성물의 제조방법은 에탄올이외의 유기용매를 사용하지 않고 에탄올의 사용량이 적다. 일 실시예에서 에탄올은 프란루카스트 15 내지 25 중량부에 대하여 25 중량부 미만으로 사용된다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용되는 가용화제는 고체상인 것이 바람직하다. 페이스트상 가용화제는 보관 조건에 따라 물리화학적 성상 변화가 발생될 수 있고 이로 인해 약제학적 조성물의 물리적 성질(특히, 용출률)에 영향을 줄 수 있다. 액상 가용화제는 타정 공정에서 과립물의 응집력을 약화시켜 타정 장애를 유발할 수 있다.
혼합기는 특정의 것으로 한정되지 않는다. 일 실시예에서 혼합기는 제약 산업에서 통상적으로 사용되는 고전단 혼합기(high shear granulator)일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 제조방법은 (ⅳ) 2차 연합물을 제립, 건조 및 정립하는 공정을 더 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 이와 같이 제조되면 프란루카스트를 포함하는 과립물의 형태가 된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 제조방법은 분무 건조 및 과립화하는 다른 방법들에 비해 용매 사용량이 적어 친환경적이고 고속 교반기, 분무 건조기 등의 설비가 필요 없어 경제적이다. 예컨대 수용성 고분자 또는 계면활성제로 구성된 용액을 강렬히 교반(예컨대 프로펠러 장착 교반기, 호모믹서)하면서 프란루카스트를 가하여 현탁액(분무액)을 제조하거나 고압 균질기 등을 이용하여 분무액을 제조하여 분무 건조 방식의 유동층 과립기, 분무 건조기(spray dryer)에서 분무하여 과립을 제조하는 방법은 본 발명의 약제학적 조성물의 제조방법에 비해 용매 사용량이 많고 추가 설비가 필요한 단점이 있다.
일 실시예에서, 프란루카스트의 부착 응집성을 개선하기 위해서, 프란루카스트, 희석제, 실리카계 유동화제 및 붕해제로 이루어진 약제학적 조성물을 고전단 혼합기에서 균일하게 혼합하여 프란루카스트의 입자 간 인력을 감소시켜 응집성을 개선하고, 수용성 고분자인 폴리에틸렌글리콜을 정제수에 용해하여 고전단 혼합기에 서서히 투입하며 1차 연합을 진행한다. 정제수는 프란루카스트의 입자 간 인력을 감소시키는 동시에 프란루카스트 입자 표면에 수용성 고분자가 부착하게 하여 프란루카스트의 용해도를 증가시키는 역할을 한다. 1차 연합물에 임계미셀농도(Critical Micelle Concentration, CMC)가 낮은 가용화제(계면활성제)를 에탄올에 현탁 또는 용해하여 서서히 투입하여 2차 연합을 진행한다. 1차 연합물에 가용화제를 부착시키는 과정이다. 연합물을 필요에 따라 제립하고, 유동층 건조기에서 건조 과정을 거쳐 건조물을 정립하여 프란루카스트를 포함하는 약제학적 과립을 제조한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 프란루카스트를 함유하는 과립물일 수 있고 본 발명의 약제학적 조성물의 제조방법은 습식 과립법일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제, 정제, 건조시럽제 등으로 제제화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 프란루카스트를 함유하는 과립물과 허용 가능한 약제학적 첨가제를 포함하여 제제화될 수 있다.
허용 가능한 약제학적 첨가제는 부형제, 붕해제, 활택제, 코팅제 등일 수 있다.
부형제는 만니톨, 소르비톨, 정제백당, 유당, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전분, 전호화전분, 규화 미결정셀룰로오스, 옥수수전분, 결정형 셀룰로오스 등을 포함하며, 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함하고, 활택제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 푸마르산스테아릴나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 이산화규소 등을 포함한다.
정제의 경우 코팅제를 사용하여 필름 코팅하는 공정을 포함할 수 있다. 코팅제로는 오파드라이 계열이 사용될 수 있다.
약제학적 첨가제의 종류 및 함량은 조성물의 물성에 따라 선택 가능하고 제형에 따라 적절히 선택될 수 있다.
일 실시예에서 부형제는 프란루카스트 15 내지 25 중량부에 대하여 1 내지 80 중량부, 붕해제는 1 내지 20 중량부, 활택제는 0.1 내지 10 중량부, 코팅제는 1 내지 5 중량부 포함될 수 있다.
이하 실시예로 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
실시예
실시예 1 내지 실시예 5. 가용화제 영향 평가
D(0,50)이 0.1 내지 2.0 ㎛이고 D(0,90)이 1.6 내지 7.0μm로 미세화된 프란루카스트, 희석제, 유동화제 및 붕해제를 고전단 혼합기에 넣고 혼합하였다. 수용성 고분자(히드록시프로필셀룰로오스)를 물에 용해하여 고전단 혼합기에 서서히 투입하며 1차 연합을 진행하였고, 각 가용화제를 에탄올에 현탁 혹은 용해하여 2차 연합을 진행하였다. 그 후 제립을 진행하고 유동층 건조기를 사용하여 용제를 증발시켰다. 건조물을 정립하여 프란루카스트를 함유하는 과립물을 수득하였다. 각 실시예의 조성은 다음 표 1과 같다.
Figure PCTKR2024012778-appb-img-000001
실시예 6 내지 실시예 10. 희석제의 함량 설정
실시예 1 내지 5와 마찬가지의 방법으로 프란루카스트를 함유하는 과립물을 수득하였다. 각 실시예의 조성은 다음 표 2와 같다.
Figure PCTKR2024012778-appb-img-000002
실시예 11 내지 실시예 15 : 수용성 고분자 및 가용화제의 함량 설정
실시예 1 내지 5와 마찬가지의 방법으로 프란루카스트를 함유하는 과립물을 수득하였다. 각 실시예의 조성은 다음 표 3과 같다.
Figure PCTKR2024012778-appb-img-000003
실시예 16 내지 실시예 21. 프란루카스트 과립물 함유 정제의 제조
표 4의 성분 및 함량으로 실시예 2, 실시예 6, 실시예 7, 실시예 8, 실시예 10 및 실시예 15에서 제조한 과립물로 정제를 제조하였다. 프란루카스트를 함유하는 과립물과 부형제, 붕해제, 활택제 및 코팅제를 혼합기에 넣고 혼합 및 활택을 진행하고 타정, 코팅 공정을 진행하여 실시예 16 내지 실시예 21을 제조하였다.
Figure PCTKR2024012778-appb-img-000004
시험예 1. 가용화제에 따른 비교 용출 시험
실시예 1 내지 5에서 제조된 과립물을 타정하여 얻은 코팅정 1정과 오논 캡슐 2캡슐(프란루카스트 112.5mg/캡슐, 1회 2캡슐 복용, 동아에스티)을 대한민국약전 용출시험 제2법 패들법에 따라 비교 용출 시험을 실시하였다. 시험 방법은 아래와 같다.
난용성 약물인 프란루카스트의 용해도를 고려하여 pH6.8+0.2% PSB80(폴리소르베이트 80) 용출액 900mL을 넣고 37±0.5℃로 유지하면서 50 rpm의 회전속도로 교반하면서 10분, 15분, 30분, 45분, 60분, 90분, 120분 시점에서 용출액 5mL을 취하여 0.45 ㎛로 필터로 여과한 후 HPLC로 분석하였다. 그 결과는 도 1에 나타내었다. 본원의 약제학적 조성물이 시판 제제인 오논 캡슐에 비해 용출률이 월등히 증가된 것을 확인할 수 있었다.
시험예 2. 수용성 고분자와 가용화제 함량별 비교 용출 시험
실시예 11 내지 15에서 제조한 과립물을 타정하여 얻은 코팅정 1정을 이용하여 시험예 1과 동일한 방법으로 오논 캡슐 2캡슐과 비교 용출 시험을 실시하였다. 그 결과는 도 2에 나타내었다. 본원의 약제학적 조성물이 시판 제제인 오논 캡슐에 비해 용출률이 월등히 증가된 것을 확인할 수 있었다.
시험예 3. 인체 내 동태 평가
실시예 15를 코팅정으로 제조한 실시예 21의 정제와 시판제제 오논캡슐(112.5mg*2cap)을 사용하여 인체 내 동태를 평가하였다.
18~55세의 건강한 성인 12명을 2군으로 나누어(n=6), 공복 시에 실시예 21에서 제조한 정제(실시예21, 프란루카스트 50mg/정, 1정)(제1군) 및 시판제제(오논캡슐 112.5mg/cap., 2캡슐, 총 프란루카스트 225mg)(제2군)를 물 200mL와 함께 공복 시에 교차 투약하였다. 휴약 기간은 2주일로 설정하였다. 투여 직전과 투여 후 0.25, 0.50, 0.75, 1.00, 1.50, 2.00, 2.50, 3.00, 3.50, 4.00, 5.00, 6.00, 7.00, 8.00, 10.00, 12.00, 24.00시간에 약 5.0mL씩 채혈하였다. 채혈된 혈액은 K3EDTA 담겨져 있는 진공 폴리에틸렌 튜브에 넣고 15분간 1538±10g 원심 분리하였다. 혈장을 취하여 폴리에틸렌튜브에 옮겨 120℃±5℃에서 분석 전까지 냉동 보관하였다. 혈장 중 프란루카스트 농도는 UPLC-MS/MS를 사용하여 분석하였다. 분석한 결과는 표 5와 도 3에 나타내었다.
본 발명에 따른 제조방법으로 제조된 실시예 21 정제는 기존 시판제제인 오논캡슐 2캡슐(프란루카스트 225mg) 보다 훨씬 낮은 용량(50mg)을 투여하여도 AUC0-t와 Cmax의 T/R Ratio가 동등 수준의 결과값을 나타내는 것을 확인하였고, 시판제제와 동일 수준의 약효를 나타낼 수 있음을 확인할 수 있었다. 또한, 기존 시판제제에 비해 Tmax가 빠르게 나타나므로 프란루카스트 적응증인 기관지천식, 알레르기성 비염 환자들이 복용하였을 때 더 빠른 약효발현을 기대할 수 있어 치료학적으로도 기존 시판제제에 비해 개선되었음을 알 수 있었다.
Figure PCTKR2024012778-appb-img-000005

Claims (10)

  1. 프란루카스트 15 내지 25 중량부, 수용성 고분자 0.1 내지 10 중량부 및 실리카계 유동화제 0.1 내지 5 중량부를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 프란루카스트는 D(0,50)이 0.1 내지 2.0 ㎛이고 D(0,90)이 1.6 내지 7.0μm인 입도 분포를 갖는 약제학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 수용성 고분자는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 약제학적 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 실리카계 유동화제는 실리카, 경질무수실리카, 콜로이드성 실리카, 함수실리카, 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 약제학적 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜-15 하이드록시스테아레이트, 크레모포어, 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 스테아레이트, 에톡시레이티드 지방 알코올, 레시틴 및 글리세릴 지방산 에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 가용화제 1 내지 30 중량부를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 및 알긴산으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 붕해제 1 내지 20 중량부를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 프란루카스트는 50 mg 이하로 포함되는 약제학적 조성물.
  8. 프란루카스트, 희석제, 실리카계 유동화제 및 붕해제를 혼합기에 넣고 혼합하는 단계; 수용성 고분자를 물에 용해시켜 상기 혼합기에 투입하면서 1차 연합을 수행하는 단계; 및 가용화제를 에탄올에 현탁 또는 용해시켜 상기 혼합기에 투입하면서 2차 연합을 수행하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 프란루카스트 15 내지 25 중량부에 대하여 상기 수용성 고분자 0.1 내지 10 중량부를 상기 혼합기에 투입하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 프란루카스트 15 내지 25 중량부에 대하여 상기 가용화제 1 내지 30 중량부를 상기 혼합기에 투입하는 약제학적 조성물의 제조방법.
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