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WO2018190451A1 - 안지오텐신 수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

안지오텐신 수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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WO2018190451A1
WO2018190451A1 PCT/KR2017/004224 KR2017004224W WO2018190451A1 WO 2018190451 A1 WO2018190451 A1 WO 2018190451A1 KR 2017004224 W KR2017004224 W KR 2017004224W WO 2018190451 A1 WO2018190451 A1 WO 2018190451A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
polymer
dispersant
angiotensin receptor
dielectric constant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2017/004224
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
오동호
채보람
박명신
송세현
손세일
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DAE WON PHARMACEUTICAL CO LTD
Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
DAE WON PHARMACEUTICAL CO LTD
Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DAE WON PHARMACEUTICAL CO LTD, Daewoong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical DAE WON PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority to CN201780001612.4A priority Critical patent/CN109152765A/zh
Publication of WO2018190451A1 publication Critical patent/WO2018190451A1/ko
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    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1664—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising one or more selected from angiotensin receptor blockers (ARBs), isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts, or prodrugs thereof. More specifically, the present invention relates to pharmaceutical compositions having improved bioavailability and improved methods of improving the solubility and dissolution rate of angiotensin receptor antagonists.
  • ARBs angiotensin receptor blockers
  • Angiotensin receptor antagonists such as valsartan and telmisartan, are poorly soluble drugs, which have low solubility in water and a large change in solubility according to pH, resulting in large absorption deviations between individuals and low bioavailability (BA). there is a problem.
  • Valsartan and telmisartan have a BA of about 25% and 42-58% when administered orally, valsartan reduces BA by about 40% by food, and telmisartan reduces BA by about 20% by food.
  • AUC's CV coefficient of variation
  • valsartan reduces BA by about 40% by food
  • telmisartan reduces BA by about 20% by food.
  • AUC's CV coefficient of variation
  • telmisartan coefficient of variation
  • the CV of AUC was increased to 24% by the intravenous administration of telmisartan 40 mg, whereas the oral dose of telmisartan was increased to 47% by oral administration of the same amount of telmisartan. It is known.
  • US 2008/0113936 discloses a process of dissolving valsartan in organic solvents such as ethanol and ethyl acetate, dispersing mannitol, and the like, and then solidifying the same by drying under reduced pressure.
  • Korean Unexamined Patent Application Publication No. KR2010-0083047 attempts to solubilize valsartan, an angiotensin receptor antagonist, by using an organic solvent and to improve the dissolution rate at low pH by adding a surfactant, and ethanol, methanol, acetone, Methylenedichloride is mentioned.
  • the present invention is to increase the absorption rate in vivo by improving the solubility and dissolution rate of the active ingredient in the pharmaceutical composition comprising an angiotensin receptor antagonist.
  • the present invention provides an angiotensin receptor antagonist, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, or a prodrug thereof as an active ingredient; Dispersants having a dielectric constant of 20 or less; And a dissolution aid.
  • the pharmaceutical composition comprising an angiotensin receptor antagonist can increase the bioavailability by improving the solubility and dissolution rate of the active ingredient.
  • Figure 1 shows the dissolution test results of Experimental Example 3.
  • FIG. 1 shows the dissolution test results of Experimental Example 4.
  • FIG. 3 shows the dissolution test results of Experimental Example 5.
  • FIG. 5 shows the dissolution test results of Experimental Example 7.
  • Figure 6 shows the dissolution test results of Experimental Example 8.
  • the present invention provides an angiotensin receptor antagonist, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, or a prodrug thereof as an active ingredient; Dispersants having a dielectric constant of 20 or less; And it relates to a pharmaceutical composition comprising a dissolution aid. It is preferable that the composition of this invention further contains 1 or more types of polymers.
  • the angiotensin receptor antagonist is valsartan, telmisartan, losartan, candesartan, eprosartan, olmesartan, olmesartan, irbesartan May be selected from irbesartan or fimasartan.
  • Dielectric constant is an indicator of the polarity of a material and is measured as the charge capacity between two electrodes. Dielectric constants are generally classified as polarity if they are 50 or more, and non-polar substances are classified as 1-20. [Anaesthesia 2001; 56: 965-979.
  • the dispersant having a dielectric constant of 20 or less used in the present invention is selected from the group consisting of vegetable or animal oils, triglycerides, glyceryl fatty acid esters, fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters, and mixtures thereof. One or more may be selected.
  • the dispersant having a dielectric constant of 20 or less may be used at 0.05 to 5 parts by weight based on 1 part by weight of the active ingredient.
  • the dissolution aid is polyethylene sorbate, polyethylene sorbate derivatives, macrogol glyceride fatty acid esters, polyoxyl castor oils, polyoxyl stearate, ethylene glycol esters, polyethylene glycol, glycerin, fatty acids, soybean oil, palm oil, triglycol One or more selected from the group consisting of serides and mixtures thereof.
  • the dissolution aid may be used in 0.1 ⁇ 10.0 parts by weight relative to 1 part by weight of the active ingredient.
  • the polymer is a cellulose derivative such as poloxamer, hypromellose, hypromellose acetate succinate, hypromellose phthalate, hydroxypropyl cellulose, methacrylate polymer, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl Polyvinyl derivatives and mixtures thereof, such as alcohols and polyvinylacetates, polyethylene glycol, polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymers, tocopherols and derivatives thereof and mixtures thereof and one or more thereof.
  • the polymer may be used in an amount of 0.05 to 5.0 parts by weight based on 1 part by weight of the active ingredient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be prepared by mixing an angiotensin receptor antagonist, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as a dispersant and a dispersing agent having a dielectric constant of 20 or less as an active ingredient. If necessary, the method may further include mixing one or more polymers.
  • the pharmaceutical composition thus prepared may have a viscosity and may be liquid or semisolid.
  • the obtained pharmaceutical composition may be prepared in a solid phase through a powdering or granulating step.
  • powdering or granulation can be carried out by adsorption, wet granulation, dry granulation, melt granulation, spray drying, freeze drying, fluidized bed drying, evaporation drying or coprecipitation.
  • the solidifying agent used in the adsorption method, wet granulation method or dry granulation method may be at least one selected from the group consisting of sugars, silicates, cellulose and its derivatives and povidone and its derivatives.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may preferably be formulated in a formulation such as tablets, capsules and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include pharmaceutically acceptable excipients, diluents, binders, disintegrants, glidants and the like.
  • the main component was dispersed in the dispersant.
  • the main component was added to the mixture of the dispersant and the dissolution aid, and mixed until the main component was completely dispersed.
  • the mixture of the dispersant and the dissolution aid was warmed, the polymer was added and mixed and cooled, and then the main component was added and mixed until the main component was completely dispersed.
  • compositions of Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 and 2 prepared above were added at 320 mg of valsartan, respectively, at 24 ° C. and 200 rpm. Shake for hours (VS-8480, Vision Scientific Co.). Each sample was centrifuged at 13,000 rpm for 10 minutes to filter the supernatant with a 0.45 ⁇ m filter, and then analyzed for solubility. The analysis was performed with reference to USP 40 Valsartan tablets assay. The analysis conditions were as follows.
  • the alkalizing agent was first mixed with the dispersant and the dissolution aid, and the polymer was added and mixed in a heated state. After cooling the mixed solution in which the polymer was completely mixed, the main component was added and mixed until the main component was completely dispersed.
  • compositions of Examples 5 to 8 and Comparative Examples 3 to 4 prepared above were added at 80 mg of telmisartan, respectively, at 25 ° C. and 200 rpm. Shake for 24 hours (VS-8480, Vision Scientific Co.). Each sample was centrifuged at 13,000 rpm for 10 minutes to filter the supernatant with a 0.45 ⁇ m filter, and then analyzed for solubility. The analysis was performed with reference to USP 40 Telmisartan Tablets Assay, and the analysis conditions are as follows.
  • test was performed according to USP 40 dissolution apparatus 2 (paddle method) using a pH 1.2 eluate (1st KEPCO dissolution test), which showed a low dissolution rate of valsartan, and the dissolution test solution was analyzed according to the analysis conditions of Experimental Example 1. . Test conditions are as follows, and the dissolution test of the following Experimental Examples 4 to 10 was also carried out in the same manner as in Experimental Example 3.
  • Dispersant screening results is the same as FIG. As a result, it was found that the dissolution rate was high when the dispersant having a dielectric constant of 20 or less was used.
  • Dispersant use range results is the same as FIG. As a result, even when a small amount of dispersant having a dielectric constant of 20 or less was used, it was found that the dissolution rate was high compared with the comparative example.
  • Dissolution aid screening results is the same as FIG. As a result, it was found that the dissolution rate was high when the dissolution aid was used.
  • Dissolution aid use range results is shown in FIG. As a result, it was found that the dissolution rate was high even when a small amount of the dissolution aid was used.
  • Examples 36 to 42 were prepared in the composition of Table 9 below.
  • the granules of the examples were prepared by mixing a main component, a dispersant, a dissolution aid, and a polymer, and wet granules from the mixture using water and a solidifying agent.
  • the granules of the comparative example were also prepared by wet granulation using water and a solidifying agent.
  • Tablets were prepared by mixing and tableting magnesium stearate with the granules of Examples 59 to 62, which were used as Examples 63 to 66.
  • the granules of Examples were prepared by mixing a solid component and a mixture of a main component, a dispersing agent, a dissolution aid, a polymer, and a solidifying agent without using a separate bonding liquid by using a high shear mixer having excellent shearing force.
  • Granules of a comparative example were also prepared without using a separate binding solution.
  • Tablets were prepared by mixing magnesium stearate with the granules of Examples 67 to 73 and then tableting the tablets.
  • compositions described in Table 15 were administered orally to 6-8 week old Sprague Dawley rats (250-280 g), and blood was collected 10 times into the orbital vein for 24 h including Initial. Biosamples were analyzed using LC-MS / MS and the relative bioavailability compared to the raw materials was evaluated.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention greatly improved the solubility, dissolution rate and bioavailability.

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Abstract

안지오텐신 수용체 길항제(angiotensin receptor blocker, ARB), 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드럭 중에서 선택된 하나 이상을 포함하며, 안지오텐신 수용체 길항제의 용해도 및 용출률을 개선하여 생체이용률을 증진시킨 약제학적 조성물 및 이를 제조하는 방법을 제공한다.

Description

안지오텐신 수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 안지오텐신 수용체 길항제(angiotensin receptor blocker, ARB), 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드럭 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 안지오텐신 수용체 길항제의 용해도 및 용출률을 개선하여 생체이용률이 증진된 약제학적 조성물 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
발사르탄, 텔미사르탄 등의 안지오텐신 수용체 길항제는 난용성 약물로서, 물에 대한 용해도가 낮고, pH에 따른 용해도 변동이 커서 경구투여 시 개체 간 흡수편차가 크고, 생체이용률(bioavailability, BA)이 낮다는 문제가 있다.
발사르탄과 텔미사르탄은 경구투여 시 BA가 각각 약 25% 및 42~58%이며, 발사르탄은 음식물에 의해 BA가 약 40% 감소하고, 텔미사르탄은 음식물에 의해 BA가 약 20% 감소하는 것으로 알려져 있다. 또한, 현재 시판되고 있는 제품을 경구투여할 때 AUC의 CV(coefficient of variation, 변동계수)는 발사르탄이 약 33~39%, 텔미사르탄이 약 70~90%로서, 변동성이 높은 고변이성 약물로 알려져 있다. 약물동태학적 특성에 관한 선행 연구에 의하면, 텔미사르탄 40mg을 정맥투여 하였을 때 AUC의 CV는 24%로 나타난 반면, 동량의 텔미사르탄을 경구투여 하였을 때 AUC의 CV는 47%로 크게 증가하는 것으로 알려져 있다.
미국 공개특허공보 US2008/0113936에서는 에탄올, 에틸아세테이트 등의 유기용매에 발사르탄을 용해하고 만니톨 등을 분산시킨 다음 감압건조를 통해 고형화시키는 과정을 개시하고 있다.
한국 공개특허공보 KR2010-0083047에서는 유기용매를 사용해 안지오텐신 수용체 길항제인 발사르탄을 가용화시킴과 동시에 계면활성제를 첨가하여 낮은 pH에서의 용출률 저하를 개선시키고자 하였으며, 사용가능한 유기용매로 에탄올, 메탄올, 아세톤, 메틸렌디클로라이드를 언급하였다.
하지만, 상기 특허에서 사용된 유기용매 중 메틸렌디클로라이드와 메탄올은 ICH guideline Q3C에 Class 2(내재된 독성으로 인해 의약품에 사용이 제한되는 용매이며, 허용된 일일 노출량이 약 0.1mg이다)로 분류되어 있으며, 에탄올 등은 간독성, 신독성 및 위장장애를 일으키는 것으로 잘 알려져 있다.
본 발명은 안지오텐신 수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물에서 활성성분의 용해도와 용출률을 개선하여 생체 내 흡수율을 증가시키기 위한 것이다.
상기 해결과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 유효성분으로서 안지오텐신 수용체 길항제, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드럭; 유전상수가 20 이하인 분산제; 및 용해보조제를 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다.
본 발명에 의하면, 안지오텐신 수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물은 활성성분의 용해도와 용출률을 개선해 생체이용률을 증가시킬 수 있다.
도 1은 실험예 3의 용출시험 결과를 도시한 것이다.
도 2는 실험예 4의 용출시험 결과를 도시한 것이다.
도 3은 실험예 5의 용출시험 결과를 도시한 것이다.
도 4는 실험예 6의 용출시험 결과를 도시한 것이다.
도 5는 실험예 7의 용출시험 결과를 도시한 것이다.
도 6은 실험예 8의 용출시험 결과를 도시한 것이다.
도 7 및 8은 실험예 9의 용출시험 결과를 도시한 것이다.
도 9 및 도 10은 실험예 10의 용출시험 결과를 도시한 것이다.
본 발명은 유효성분으로서 안지오텐신 수용체 길항제, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드럭; 유전상수가 20 이하인 분산제; 및 용해보조제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 1종 이상의 고분자를 더 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에서, 안지오텐신 수용체 길항제는 발사르탄(valsartan), 텔미사르탄(telmisartan), 로사르탄(losartan), 칸데사르탄(candesartan), 에프로사르탄(eprosartan), 올메사르탄(olmesartan), 이르베사르탄(irbesartan) 또는 피마사르탄(fimasartan)으로부터 선택될 수 있다.
유전상수(dielectric constant)는 물질의 극성과 관련 있는 지표로서 두 전극 사이의 전하용량으로 측정된다. 유전상수는 통상적으로 50 이상일 경우 극성으로 구분하며, 1~20인 물질을 비극성으로 구분한다[Anaesthesia 2001; 56 : 965-979].
본 발명에서 사용되는, 유전상수가 20 이하인 분산제는 식물성 또는 동물성 오일, 트리글리세라이드, 글리세릴지방산에스테르류, 지방산에스테르류, 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르류, 프로필렌글리콜지방산에스테르류 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 상기 유전상수가 20 이하인 분산제는 유효성분 1 중량부 대비 0.05~5중량부로 사용될 수 있다.
본 발명에서, 용해보조제는 폴리에틸렌소르베이트, 폴리에틸렌소르베이트 유도체, 마크로골글리세리드지방산에스테르류, 폴리옥실캐스터오일류, 폴리옥실스테아레이트, 에틸렌글리콜에스테르류, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 지방산, 대두유, 야자유, 트리글리세라이드 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 상기 용해보조제는 유효성분 1 중량부 대비 0.1~10.0 중량부로 사용될 수 있다.
본 발명에서, 고분자는 폴록사머, 히프로멜로오스, 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트, 히프로멜로오스 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 메타크릴레이트 중합체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트 등의 폴리비닐유도체 및 그 혼합물, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 토코페롤 및 그 유도체와 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 상기 고분자는 유효성분 1중량부 대비 0.05~5.0 중량부로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분으로서 안지오텐신 수용체 길항제, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드럭을 유전상수 20 이하의 분산제 및 용해보조제에 혼합하여 제조될 수 있다. 필요에 따라 1종 이상의 고분자를 혼합시키는 단계를 더 포함하여 제조될 수 있다. 이와 같이 제조된 약제학적 조성물은 점성을 가질 수 있으며, 액상 또는 반고형상일 수 있다.
이후, 상기 수득한 약제학적 조성물은 분말화 또는 과립화하는 단계를 통해 고체상으로 제조될 수 있다. 여기에서, 분말화 또는 과립화는 흡착법, 습식과립법, 건식과립법, 용융과립법, 분무건조법, 동결건조법, 유동층건조법, 증발건조법 또는 공침법에 의하여 진행될 수 있다. 특히, 상기 흡착법, 습식과립법 또는 건식과립법에서 사용되는 고형화제로는 당류, 실리케이트류, 셀룰로오스 및 그 유도체와 포비돈 및 그 유도체로 구성된 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는, 정제, 캡슐제 등의 제제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제 등을 더 포함할 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만, 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이다.
실험예 1. 발사르탄의 용해도 개선 효과
하기 표 1의 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 2의 조성물을 제조하였다.
분산제만을 사용하는 경우에는, 분산제 내에 주성분을 분산시켰다.
분산제와 용해보조제의 혼합물에 주성분을 투입하고, 주성분이 완전히 분산될 때까지 혼합하였다.
고분자를 더 혼합하는 경우, 분산제와 용해보조제의 혼합물을 가온한 상태에서 고분자를 투입하여 완전히 혼합 및 냉각한 다음, 주성분을 투입하고 주성분이 완전히 분산될 때까지 혼합하였다.
따로 기재하지 않는 한, 아래에 기재되어 있는 나머지 비교예와 실시예는 상기와 동일하거나 유사한 제조공정으로 제조하였다.
실시예 및 비교예의 조성 (단위: mg)
구성 원료명 비교예1 비교예2 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4
주성분 발사르탄 80 80 80 80 80 80
분산제 Capmul MCM - 440 80 80 40 40
용해보조제 Tween 20 - - 360 - 360 180
Transcutol P - - - 360 - 180
고분자 Kolliphor® P407 - - - - 40 40
pH가 각각 1.2, 4.0 및 6.8인 용액 50mL 및 물 50mL 각각에, 위에서 제조한 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 2의 조성물을 발사르탄 320mg 해당량으로 각각 투입하고, 25℃, 200rpm 조건에서 24시간 동안 진탕하였다(VS-8480, Vision Scientific Co.). 각 샘플을 13,000rpm에서 10분간 원심분리하여 상층액을 0.45μm 필터로 여과한 후 용해도를 분석하였다. USP 40 발사르탄 정제 분석(Valsartan tablets Assay)을 참조하여 분석을 진행하였으며, 분석조건은 다음과 같다.
· column : 4.6 * 50mm, 5μm packing L1
· column temp. : 30°C
· detector : 230nm
· flow rate : 1.0mL/min
· injection vol. : 20μL
발사르탄의 용해도 분석 결과는 하기 표 2와 같다. 실험 결과, 실시예 1 내지 4의 용해도가 크게 향상되었음을 알 수 있었다.
용해도 분석 결과 (단위: mg/mL)
용매 비교예1 비교예2 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4
pH 1.2 0.07 0.22 9.96 7.52 24.26 25.87
pH 4.0 0.55 1.41 10.15 8.21 25.66 27.35
pH 6.8 5.75 6.51 11.20 8.59 28.93 31.77
물 0.18 0.60 11.90 8.99 32.58 34.33
실험예 2. 텔미사르탄의 용해도 개선효과
하기 표 3의 실시예 5 내지 8 및 비교예 3 내지 4의 조성물을 제조하였다.
이 때, 알칼리화제를 분산제 및 용해보조제와 먼저 혼합하여 가온한 상태에서 고분자를 투입하고 혼합하였다. 고분자가 완전히 혼합된 혼합액을 냉각한 다음 주성분을 투입하고, 주성분이 완전히 분산될 때까지 혼합하였다.
실시예 및 비교예의 조성 (단위: mg)
구성 원료명 비교예3 비교예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8
주성분 텔미사르탄 80 80 80 80 80 80
알칼리화제 NaOH 8 8 8 8 8 8
분산제 Capryol 90 - 342 32 32 32 32
용해보조제 Cremophor EL - - 92 - 270 90
Transcutol P - - 218 - - 180
고분자 Soluplus - - - 310 40 40
pH가 각각 1.2, 4.0 및 6.8인 용액 50mL 및 물 50mL 각각에, 위에서 제조한 실시예 5 내지 8 및 비교예 3 내지 4의 조성물을 텔미사르탄 80mg 해당량으로 각각 투입하고, 25℃, 200rpm 조건에서 24시간 동안 진탕하였다(VS-8480, Vision Scientific Co.). 각 샘플을 13,000rpm에서 10분간 원심분리하여 상층액을 0.45μm 필터로 여과한 후 용해도를 분석하였다. USP 40 텔미사르탄 정제 분석(Telmisartan tablets Assay)을 참조하여 분석을 진행하였으며, 분석조건은 아래와 같다.
· column : 4.6 * 50mm, 5μm packing L1
· column temp. : 40°C
· detector : 298nm
· flow rate : 0.7mL/min
· injection vol. : 10μL
*텔미사르탄의 용해도 분석 결과는 하기 표 4와 같다. 실험 결과, 실시예 5 내지 8의 용해도가 크게 향상되었음을 알 수 있었다.
용해도 분석 결과 (단위: mg/mL)
용매 비교예3 비교예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8
pH 1.2 0.09 0.22 0.41 0.26 1.14 1.52
pH 4.0 0.2 x 10-3 0.5 x 10-1 9.87 5.71 21.22 23.59
pH 6.8 0.05 0.43 11.59 7.90 25.05 24.36
물 1.14 4.21 12.47 8.12 30.10 31.52
실험예 3. 분산제 스크리닝
앞서 실험예 1에서와 유사한 방법으로, 실시예 9 내지 14 및 비교예 1과 5 내지 7을 하기 표 5의 조성으로 제조하였다.
실시예 및 비교예의 조성 (단위: mg)
구성 원료명 비교예1 비교예5 비교예6 비교예7 실시예9 실시예10 실시예11 실시예12 실시예13 실시예14
주성분 발사르탄 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80
분산제(유전상수) Ethanol(24.3) - 50 - - - - - - - -
Methanol(32.6) - - 50 - - - - - - -
Propylene glycol(32.1) - - - 50 - - - - - -
Capmul MCM(2.1) - - - - 50 - - - - -
Capryol™ 90(6.1) - - - - - 50 - - - -
Gelucire®® 50/13(5.8) - - - - - - 50 - - -
Labrafil® M1944CS(3.7) - - - - - - - 50 - -
Labrasol®(8.1) - - - - - - - - 50 -
Peceeol™(3.5) - - - - - - - - - 50
용해보조제 Tween 20 - 10 10 10 10 10 10 10 10 10
Transcutol P - 10 10 10 10 10 10 10 10 10
고분자 Kolliphor® P407 - 20 20 20 20 20 20 20 20 20
발사르탄의 용출률이 낮게 나타나는 pH 1.2 용출액(대한약전 용출시험 제1액)을 사용하여 USP 40 dissolution apparatus 2(패들법)에 따라 시험을 진행하였으며, 용출검액은 실험예 1의 분석조건에 따라 분석하였다. 시험조건은 아래와 같으며, 하기 실험예 4 내지 10의 용출시험도 본 실험예 3과 동일한 방법으로 진행하였다.
· 용출액 : pH 1.2, 500mL
· 용출샘플 : 발사르탄으로서 80mg을 포함하는 비교예 및 실시예
· rpm : 50rpm
· 온도 : 37℃
· 용출시간 : 2시간
분산제 스크리닝 결과(용출시험)는 도 1과 같다. 실험 결과, 유전상수가 20 이하인 분산제를 사용한 경우에 용출률이 높다는 것을 알 수 있었다.
실험예 4. 분산제 사용범위
앞서 실험예 1에서와 유사한 방법으로, 실시예 15 내지 20 및 비교예 8을 하기 표 6의 조성으로 제조하였다.
실시예 및 비교예의 조성 (단위: mg)
구성 원료명 비교예8 실시예15 실시예16 실시예17 실시예18 실시예19 실시예20
주성분 발사르탄 80 80 80 80 80 80 80
분산제 Capmul MCM - 5 10 25 50 100 200
용해보조제 Tween 20 50 50 50 50 50 50 50
고분자 Kolliphor®P407 10 10 10 10 10 10 10
분산제 사용범위 결과(용출시험)는 도 2와 같다. 실험 결과, 유전상수가 20 이하인 분산제를 소량 사용하더라도 비교예와 대비할 때 용출률이 높다는 것을 알 수 있었다.
실험예 5. 용해보조제 스크리닝
앞서 실험예 1에서와 유사한 방법으로, 실시예 21 내지 28 및 비교예 9를 하기 표 7의 조성으로 제조하였다.
실시예 및 비교예의 조성 (단위: mg)
구성 원료명 비교예9 실시예21 실시예 22 실시예 23 실시예 24 실시예25 실시예 26 실시예27 실시예28
주성분 발사르탄 80 80 80 80 80 80 80 80 80
분산제 Capmul MCM 400 40 40 40 40 40 40 40 40
용해보조제 Tween 20 - 360 - - - - - - -
Tween 80 - - 360 - - - - - -
Labrasol - - - 360 - - - - -
Cremophor EL - - - - 360 - - - -
Propyleneglycol - - - - - 360 - - -
Tetraglycol - - - - - - 360 - -
PEG 400 - - - - - - - 360 -
Transcutol P - - - - - - - - 360
고분자 Kolliphor® P407 10 10 10 10 10 10 10 10 10
용해보조제 스크리닝 결과(용출시험)는 도 3과 같다. 실험 결과, 용해보조제를 사용한 경우 용출률이 높다는 것을 알 수 있었다.
실험예 6. 용해보조제 사용범위
앞서 실험예 1에서와 유사한 방법으로, 실시예 29 내지 35 및 비교예 10을 하기 표 8의 조성으로 제조하였다.
실시예 및 비교예의 조성 (단위: mg)
구성 원료명 비교예10 실시예 29 실시예 30 실시예 31 실시예 32 실시예 33 실시예 34 실시예 35
주성분 발사르탄 80 80 80 80 80 80 80 80
분산제 Capmul MCM 40 40 40 40 40 40 40 40
용해보조제 Tween 20 - 10 20 50 100 200 400 800
고분자 Kolliphor®P407 40 40 40 40 40 40 40 40
용해보조제 사용범위 결과(용출시험)는 도 4와 같다. 실험 결과, 용해보조제를 소량 사용하더라도 용출률이 높다는 것을 알 수 있었다.
실험예 7. 고분자 스크리닝
앞서 실험예 1에서와 유사한 방법으로, 실시예 36 내지 42를 하기 표 9의 조성으로 제조하였다.
실시예의 조성 (단위: mg)
구성 원료명 실시예36 실시예37 실시예38 실시예39 실시예40 실시예41 실시예42
주성분 발사르탄 80 80 80 80 80 80 80
분산제 Capmul MCM 50 50 50 50 50 50 50
용해보조제 Tween 80 50 50 50 50 50 50 50
고분자 Kolliphor®P407 - 100 - - - - -
Soluplus - - 100 - - - -
Kolliphor TPGS - - - 100 - - -
HPMC 2910 - - - - 100 - -
PVP K90 - - - - - 100 -
PEG 6000 - - - - - - 100
고분자 스크리닝 결과(용출시험)는 도 5와 같다. 실험 결과, 고분자를 사용한 경우 용출률이 높다는 것을 알 수 있었다.
실험예 8. 고분자 사용범위
앞서 실험예 1에서와 유사한 방법으로, 실시예 43 내지 49를 하기 표 10의 조성으로 제조하였다.
실시예의 조성 (단위: mg)
구성 원료명 실시예43 실시예44 실시예45 실시예46 실시예47 실시예48 실시예49
주성분 발사르탄 80 80 80 80 80 80 80
분산제 Capmul MCM 20 20 20 20 20 20 20
용해보조제 Tween 20 30 30 30 30 30 30 30
Transcutol P 30 30 30 30 30 30 30
고분자 Kolliphor®P407 - 5 10 50 100 200 400
고분자 사용범위 결과(용출시험)는 도 6과 같다. 실험 결과, 고분자를 소량 사용하더라도 용출률이 높다는 것을 알 수 있다.
실험예 9. 고체상의 약제학적 조성물의 평가 (1)
하기 표 11과 같은 조성으로 고형화제를 사용하여 실시예 50 내지 62의 과립을 제조하였다. 또한, 하기 표 12와 같은 조성으로 비교예 11 내지 23의 과립을 제조하였다.
앞서 실험예 1에서와 유사한 방법으로, 실시예의 과립은 주성분, 분산제, 용해보조제, 고분자의 혼합물을 제조하고, 이 혼합물로부터 물과 고형화제를 이용하여 습식과립법으로 제조하였다. 비교예의 과립도 물과 고형화제를 이용하여 습식과립법으로 제조하였다.
제조된 실시예 59 내지 62의 과립에 스테아르산마그네슘을 혼합 및 타정하여 정제를 제조하였으며, 이를 실시예 63 내지 66으로 하였다.
실시예의 조성 (단위: mg)
구성 원료명 실시예50 실시예51 실시예52 실시예53 실시예54 실시예55 실시예56 실시예57 실시예58 실시예59 실시예60 실시예61 실시예62
주성분 발사르탄 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80
분산제 Capmul MCM 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
용해보조제 Tween 20 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45
Transcutol P 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45
고분자 Kolliphor®P407 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
고형화제 Neusilin 190 - - - - - - - - - - -- -
Calcium silicate - 190 - - - - - - - - - - -
Lactose - - 760 - - - - - - - - - -
Microcrystalline cellulose - - - 760 - - - - - - - - -
Starch - - - - 760 - - - - - - - -
Maltodextrine - - - - - 760 - - - - - - -
Isomalt - - - - - - 760 - - - - - -
Mannitol - - - - - - - 760 - - - - -
Sorbitol - - - - - - - - 760 - - - -
Crospovidone - - - - - - - - - 760 - - -
Croscarmellose sodium - - - - - - - - - - 760 - -
L-hydroxypropylcellulose - - - - - - - - - - - 760 -
Sodium starch glycolate - - - - - - - - - - - - 760
비교예의 조성 (단위: mg)
구성 원료명 비교예11 비교예12 비교예13 비교예14 비교예15 비교예16 비교예17 비교예18 비교예19 비교예20 비교예21 비교예22 비교예23
주성분 발사르탄 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80
고형화제 Neusilin 190 - - - - - - - - - - -- -
Calcium silicate - 190 - - - - - - - - - - -
Lactose - - 760 - - - - - - - - - -
Microcrystalline cellulose - - - 760 - - - - - - - - -
Starch - - - - 760 - - - - - - - -
Maltodextrine - - - - - 760 - - - - - - -
Isomalt - - - - - - 760 - - - - - -
Mannitol - - - - - - - 760 - - - - -
Sorbitol - - - - - - - - 760 - - - -
Crospovidone - - - - - - - - - 760 - - -
Croscarmellose sodium - - - - - - - - - - 760 - -
L-hydroxypropylcellulose - - - - - - - - - - - 760 -
Sodium starch glycolate - - - - - - - - - - - - 760
고체상의 약제학적 조성물 평가를 위하여 실험예 3과 동일한 방법으로 용출시험을 진행하였다. 고체상의 약제학적 조성물 평가 결과(용출시험)는 도 7 및 8과 같다. 실험 결과, 비교예 보다 실시예의 용출률이 현저하게 증가함을 확인하였다.
실험예 10. 고체상의 약제학적 조성물의 평가 (2)
앞서 실험예 9에서와 유사한 방법으로, 하기 표 13과 같은 조성으로 실시예 67 내지 73의 과립을 제조하였다. 또한, 하기 표 14와 같은 조성으로 비교예 24 내지 30의 과립을 제조하였다.
이 때, 실시예의 과립은, 전단력이 우수한 High shear mixer를 사용하여 별도의 결합액을 사용하지 않고 주성분, 분산제, 용해보조제, 고분자의 혼합물과 고형화제를 혼합하여 과립을 제조하였다. 비교예의 과립도 별도의 결합액을 사용하지 않고 제조하였다.
제조된 실시예 67 내지 73의 과립에 스테아르산마그네슘을 혼합 후 타정하여 정제를 제조하였으며, 이를 실시예 74 내지 80으로 하였다.
실시예의 조성 (단위: mg)
구성 원료명 실시예67 실시예68 실시예69 실시예70 실시예71 실시예72 실시예73
주성분 발사르탄 80 80 80 80 80 80 80
분산제 Capmul MCM 10 10 10 10 10 10 10
용해보조제 Tween 80 45 45 45 45 45 45 45
Transcutol P 45 45 45 45 45 45 45
고분자 Kolliphor®P407 10 10 10 10 10 10 10
고형화제 Neusilin 190 - - - - - -
Calcium silicate - 190 - - - - -
Microcrystalline cellulose - - 760 - - - -
Crospovidone - - - 760 - - -
Croscarmellose sodium 190 190 - - 760 - -
L-hydroxypropylcellulose - - - - - 760 -
Sodium starch glycolate - - - - - - 760
비교예의 조성 (단위: mg)
구성 원료명 비교예24 비교예25 비교예26 비교예27 비교예28 비교예29 비교예30
주성분 발사르탄 80 80 80 80 80 80 80
고형화제 Neusilin 190 - - - - - -
Calcium silicate - 190 - - - - -
Microcrystalline cellulose - - 760 - - - -
Crospovidone - - - 760 - - -
Croscarmellose sodium 190 190 - - 760 - -
L-hydroxypropylcellulose - - - - - 760 -
Sodium starch glycolate - - - - - - 760
고체상의 약제학적 조성물 평가를 위하여 실험예 3과 동일한 방법으로 용출시험을 진행하였다. 고체상의 약제학적 조성물 평가 결과(용출시험)는 도 9 및 도 10과 같다. 실험 결과, 비교예 보다 실시예의 용출률이 현저하게 증가함을 확인하였다.
실험예 11. 경구 생체흡수율 평가
앞서 실험예 1에서와 유사한 방법으로 제조한 하기 표 15과 같은 조성의 실시예 4, 81 및 비교예 1의 조성물에 대하여 경구 생체흡수율을 평가하였다.
실시예 및 비교예의 조성 (단위: mg)
구성 원료명 비교예1 실시예81 실시예4
주성분 발사르탄 80 80 80
분산제 Capmul MCM - 10 40
용해보조제 Tween 20 - 45 180
Transcutol P - 45 180
고분자 Kolliphor®P407 - 10 40
표 15에 기재된 조성물을 6~8주령 Sprague Dawley 랫트(250~280g)에 단회 경구투여하고, Initial을 포함하여 24h 동안 안와정맥으로 10회 채혈을 진행하였다. 생체시료는 LC-MS/MS를 사용하여 분석하였고 원료 대비 상대 생체이용률을 평가하였다.
경구 생체이용률 평가 결과는 하기 표 16과 같다.
생체이용률 평가 결과
구성 비교예1 실시예81 실시예4
AUC0-24(ng·h/mL) 3645.5 7893.6 9054.9
상대생체이용률(%)* - 216.53 248.39
* 상대생체이용률(%) = 실시예 AUC0-24 / 비교예 AUC0-24
실험 결과, 본 발명에 따른 조성물이 비교예에 비하여 생체이용률이 크게 향상되었음을 알 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 용해도, 용출률 및 생체이용률을 크게 향상시켰다.

Claims (17)

  1. 유효성분으로서 안지오텐신 수용체 길항제, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드럭; 유전상수가 20 이하인 분산제; 및 용해보조제를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 1종 이상의 고분자를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 안지오텐신 수용체 길항제는 발사르탄, 텔미사르탄, 로사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 올메사르탄, 이르베사르탄 또는 피마사르탄으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 유전상수가 20 이하인 분산제는 식물성 또는 동물성 오일, 트리글리세라이드, 글리세릴지방산에스테르류, 지방산에스테르류, 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르류, 프로필렌글리콜지방산에스테르류 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 유전상수가 20 이하인 분산제는 유효성분 1 중량부 대비 0.05~5.0 중량부로 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 용해보조제는 폴리에틸렌소르베이트, 폴리에틸렌소르베이트 유도체, 마크로골글리세리드지방산에스테르류, 폴리옥실캐스터오일류, 폴리옥실스테아레이트, 에틸렌글리콜에스테르류, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 지방산, 대두유, 야자유, 트리글리세라이드 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 용해보조제는 유효성분 1 중량부 대비 0.1~10.0 중량부로 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 고분자는 폴록사머, 히프로멜로오스, 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트, 히프로멜로오스 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 메타크릴레이트 중합체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트 등의 폴리비닐유도체 및 그 혼합물, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 토코페롤 및 그 유도체와 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제2항에 있어서, 고분자는 유효성분 1 중량부 대비 0.05~5.0 중량부로 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 흡착법, 습식과립법, 건식과립법, 용융과립법, 분무건조법, 동결건조법, 유동층건조법, 증발건조법 또는 공침법에 의하여 분말화 또는 과립화된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 흡착법, 습식과립법, 건식과립법에서 사용되는 고형화제는 당류, 실리케이트류, 셀룰로오스 및 그 유도체, 포비돈 및 그 유도체로 구성된 군으로부터 하나 이상 선택된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 점성이 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 유효성분으로서 안지오텐신 수용체 길항제, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드럭을 유전상수 20 이하의 분산제 및 용해보조제와 혼합시키는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 1종 이상의 1종 이상의 고분자를 혼합시키는 단계를 더 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  15. 제13항에 있어서, 안지오텐신 수용체 길항제, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드럭; 유전상수 20 이하의 분산제; 및 용해보조제가 혼합되어 있는 혼합물을 분말화 또는 과립화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  16. 제14항에 있어서, 안지오텐신 수용체 길항제, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드럭; 유전상수 20 이하의 분산제; 용해보조제; 및 고분자가 혼합되어 있는 혼합물을 분말화 또는 과립화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항의 제조방법에 의하여 제조된 약제학적 조성물.
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