[go: up one dir, main page]

WO2013058450A1 - 안정화된 에페리손 의약 조성물 및 이를 함유하는 서방성 제제 - Google Patents

안정화된 에페리손 의약 조성물 및 이를 함유하는 서방성 제제 Download PDF

Info

Publication number
WO2013058450A1
WO2013058450A1 PCT/KR2012/002288 KR2012002288W WO2013058450A1 WO 2013058450 A1 WO2013058450 A1 WO 2013058450A1 KR 2012002288 W KR2012002288 W KR 2012002288W WO 2013058450 A1 WO2013058450 A1 WO 2013058450A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
release
sustained
stabilized
eferison
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2012/002288
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
이창규
박상근
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Navipharm Co Ltd
Original Assignee
Navipharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Navipharm Co Ltd filed Critical Navipharm Co Ltd
Priority to JP2014536967A priority Critical patent/JP5948648B2/ja
Priority to MX2014004652A priority patent/MX346661B/es
Priority to BR112014009506A priority patent/BR112014009506B1/pt
Priority to CN201280051152.3A priority patent/CN103889455B/zh
Publication of WO2013058450A1 publication Critical patent/WO2013058450A1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a stabilized epherizone pharmaceutical composition and a sustained release formulation containing the same, and more specifically, it is composed of the active ingredient eferison salt and an acidifying agent, which is active during storage of the finished product as well as while the drug stays in the patient's body.
  • a stabilized ephericone pharmaceutical composition for maintaining the chemical stability of the component, and a stabilized ephericone-containing sustained-release preparation containing a release delaying agent in addition to the eferison and the acidifying agent, which exhibits a fast release and sustained release dual release properties will be.
  • Eperisone is a drug used for the treatment of stiff paralysis caused by neurological diseases including painful muscle spasms associated with musculoskeletal diseases for a long time, the chemical structure is represented by the following formula (1).
  • the drug has chemically very unstable properties such as easy decomposition into piperidine ring in alkaline environment.
  • decomposition of the active ingredient starts immediately after preparation, and there is a problem in that the impurity content increases by 1 to 2% within 1 and 2 months after the start of product storage.
  • the drug has a short half-life and a short time in the blood, so the method of administration is mainly three times a day.
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • eferison a drug for sustained release eperisone that can be taken twice daily.
  • eperisone is mainly absorbed in the upper part of the intestine, it is necessary to improve stability in the intestinal alkali environment in order to develop a sustained release formulation which stays in this absorption site for a long time and slowly releases the drug.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a stabilized eferison pharmaceutical composition that keeps the active ingredient chemically stable during storage of the finished product, as well as in the alkaline environment of the human intestinal tract after the patient takes the drug.
  • Another problem to be solved by the present invention is to provide a sustained release formulation containing eferisone having a dual release property to express a useful therapeutic effect even when taken once or twice daily.
  • the stabilized eferison pharmaceutical composition according to the present invention comprises an eferison salt and an acidifying agent, wherein the acidity of the 0.5% (W / V) aqueous solution is pH 0.5 to pH 5.6, and the acidifying agent is an acidic pH adjusting agent, Or an excipient which exhibits a pH of 5.0 or lower when suspended, dissolved, swelled or miscible in water.
  • the active ingredient eferison includes all pharmaceutically acceptable salt forms, but the preferred salt is hydrochloride, and the effective amount of eferison hydrochloride is 150-300 mg / day.
  • the acidifying agent when the acidifying agent is prepared in 0.5% (W / V) aqueous solution of the pharmaceutical composition of the present invention functions to adjust the pH so that the pH 0.5 ⁇ 5.6, the active ingredient eferison under such an acidic environment It has chemical stability during storage of the finished product and in the intestinal alkaline environment after taking it. Therefore, the content of the acidifying agent includes an amount in which the 0.5% (W / V) aqueous solution of the pharmaceutical composition has an acidity of pH 0.5 to 5.6.
  • the acidity of the 0.5% (W / V) aqueous solution of the eferrizone pharmaceutical composition according to the present invention is less than pH 0.5, it is not preferable because the acid property of the efferison can damage the oral cavity and esophageal mucosa of the patient when taken.
  • the acidity is alkalinized above pH 5.6, the stability of the active ingredient is remarkably degraded, and in particular, the problem of preventing the decomposition of the active ingredient in the alkaline environment inside the intestine after taking the drug occurs.
  • the acidifying agent may be an acidic pH adjusting agent or an excipient exhibiting a pH of 5.0 or less when suspended, dissolved, swelled or miscible in water.
  • the acidic pH adjusting agent may include alginic acid, acetic acid, formic acid, adipic acid, edetic acid, fumaric acid, and lactic acid.
  • the excipient may be any excipient having a pH of 5.0 or less when suspended, dissolved, swelled, or miscible in water, and more specifically, carbomer, polycarbophil, polydextrose. It is preferable to use one or more selected from (Polydextrose).
  • the release rate of the active ingredient is too low than the target dissolution rate at the initial time after taking the drug, the patient cannot obtain the fast drug.
  • the target dissolution rate is exceeded, the blood concentration in the body is excessively increased due to problems such as initial dose dosing. This may cause problems for the patient.
  • the release rate at the intermediate or final time point is too fast for the target dissolution rate, the effective blood concentration of the drug cannot be maintained until the next dose, so that an effective therapeutic effect cannot be expected.
  • the release rate is too late for the target dissolution rate, the continuous blood concentration is maintained.
  • the next dose may further increase the body's concentration of the drug, causing side effects. Therefore, controlling the release content over time after taking the drug is a very important factor in achieving the desired therapeutic purpose.
  • Eperisone-containing sustained-release preparation according to the present invention has a dual release property that exhibits both fast-acting for obtaining rapid muscle relaxation and analgesic effect at the beginning of the administration, and sustained release that can be taken once or twice a day.
  • the sustained-release preparation of the present invention is 0.05 to 3 parts by weight, preferably 0.1 to 2.5 parts by weight, with respect to 1 part by weight of the eferison salt in addition to the active ingredient eferison salt and an acidifying agent. Includes the first.
  • the delayed release agent is a cellulose derivative, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose;
  • Hydrophilic polymers include polysaccharides, polyacrylates, hydrogels, polyvinyl alcohols, polyvinylpyrrolidones, carbopol, polyethylene oxides, magnesium aluminum silicates, starch derivatives, or mixtures thereof;
  • Hydrophobic polymers include copolymers of acrylic acid and methacrylic acid esters, polyethylene, polyamides, polyvinylchloride, polyvinylacetate, polyvinyl alcohol, or mixtures thereof;
  • As the water-insoluble polymer any one or more selected from polyacrylic acid, acrylic resin, acrylic latex dispersion, cellulose acetate phthalate, polyvinylacetate phthalate, and hydroxypropylmethylcellulose phthalate can be used.
  • the delayed release agent may adjust the amount used according to the initial release rate or the duration of effect expression.
  • the delayed-release agent may be used alone or mixed, hydroxypropyl methyl cellulose is preferred when used alone, polyvinylpyrrolidone and polyvinylacetate as a mixture of hydrophilic polymer and hydrophobic polymer when used alone It is preferable that 2: 8 weight part mixed.
  • the ephericone-containing sustained-release preparation includes a first sustained-release preparation that can be taken once a day and a second sustained-release preparation that can be taken twice a day.
  • the first sustained-release preparation has the property of eluting 30 to 50% by weight of the active ingredient content within 60 minutes of initial dissolution, 55 to 75% by weight within 6 hours, and 85% by weight or more within 24 hours.
  • the second sustained-release preparation has a characteristic of eluting 15 to 55% by weight of the active ingredient content within 15 minutes of the initial dissolution, 55 to 75% by weight within 1 hour, and 85% by weight or more within 3 hours.
  • the first sustained-release preparation and the second sustained-release preparation can be prepared by appropriately adjusting the contents of the active ingredient and the release delaying agent as necessary.
  • the active ingredient In order to achieve the same pharmacological effect as the three doses of eferison containing sustained-release preparation of the present invention only once or twice daily, the active ingredient must be continuously released in the gastrointestinal tract.
  • Eperisone is very unstable to alkali, which is an intestinal environment, and since the absorption site of the drug is mainly located in the upper gastrointestinal tract, it is necessary to stay for a long time in an acidic environment if possible. Therefore, it is preferable to use a conventional intragastric retention system such as a floating system, a gastric adhesion system, a swelling system, and in particular, it is preferable to adjust the specific gravity of the entire formulation to a range similar to or lower than that of the gastric juice.
  • the specific gravity of the sustained release formulation is in the range of 0.5 to 1.2 g / ml in an aqueous solution of pH 1 using an excipient exhibiting a low density such as polypropylene form powder (Accurel) or porous calcium silicate (Florite). Because if the specific gravity of the sustained-release preparation exceeds 1.2 g / ml, the specific gravity is higher than the gastric juice to sink to the lower part of the stomach, which will not achieve the purpose of continuing to release the drug while staying in the stomach .
  • the specific gravity of the sustained-release preparation is lower than 0.5 g / ml, there is a problem in handling during manufacture and distribution because it does not maintain its shape as a solid and easily breaks into a powder or granular form.
  • the specific specific gravity range of the sustained release formulation is 0.8 to 1.2 g / ml.
  • the eferison containing sustained release formulations of the present invention may include all known gas generants, including sodium bicarbonate, in the formulation as a conventional intragastric retention system.
  • the gas generating agent is preferably placed in a separate outer layer to avoid contact with the active ingredient in order not to adversely affect the stability of the active ingredient, in particular, such as tablets so as not to inhibit the double release characteristics It is preferable to contact only one side.
  • the pH of the sustained-release preparation needs to be adjusted so that the pH of only the drug layer except for the layer containing the gas generator is 0.5 to 5.6.
  • the eferisone-containing sustained-release preparation according to the present invention may additionally include nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), specifically, aceclofenac, diclofenac, meloxycamp, naproxen, ibuprofen, dexibuprofen, and roxofol. It may include any one or more selected from lofen, zaltoprofen, felbinac, ketoprofen, etodolak, nabumetone, celecoxib, nimesulide.
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • the sustained-release preparation contains a nonsteroidal anti-inflammatory drug
  • the anti-inflammatory effect and the analgesic effect can be obtained together through the synergistic effect between the two drugs, thus enhancing the convenience of taking patients to improve medication compliance. It can be increased.
  • the ephericone-containing sustained-release preparation of the present invention may be prepared by mixing the active ingredient, the eferison salt, the acidifying agent and the delayed-release agent together, and then using a conventional direct method, a wet method, a dry method, granules, It includes all types of controlled release preparations, such as beads, pellets, tablets or capsules containing two or more phases, capsules, multilayers, coatings, nucleus, matrix, etc., as well as sustained release from the stomach or upper gastrointestinal tract.
  • the stabilized eferrizone pharmaceutical composition according to the present invention has an acidifying agent that maintains the atmosphere around the active ingredient in a pH range of 5.6 or less, so that even during storage of the finished product, even in the alkaline environment of the intestinal tract after the patient has taken the drug. Compared with conventional commercial formulations, there is an effect of improving the chemical stability of the active ingredient 20 times or more.
  • the stabilized sustained-release preparation containing eferisone of the present invention contains an active ingredient, an acidifying agent and a release delaying agent, which has dual release properties of fast-acting and sustained release, and can be taken once or twice a day. Because it is effective to improve patient compliance.
  • 1 is a graph showing the hourly dissolution rate for the first sustained release formulation of the present invention (taken once daily),
  • Figure 2 is a graph showing the dissolution rate over time for the second sustained release formulation of the present invention (taken twice daily),
  • FIG 3 is a graph showing the dissolution rate according to time measured according to the rotational sample method for the second sustained-release preparation of the present invention (taken twice a day);
  • Figure 4 is a graph comparing the blood concentration of the sustained release formulation of the present invention and the conventional commercial formulation.
  • the collidone SL is a trade name of BASF, which is a release retardant in which polyvinyl pyrrolidone and polyvinyl acetate are mixed in an amount of 2: 8 parts by weight.
  • the granules were dried in an oven at 50 ° C. for 2 hours, and then ground and granulated using an oscillator (Oscillator, ERWEKA AR-402) using 20 mesh (standard standard KSA5101-1) to prepare granules.
  • oscillator Oscillator, ERWEKA AR-402
  • 20 mesh standard standard KSA5101-1
  • Tablets were prepared in the same manner as in Example 3, except that 16.0 g of alginic acid was used instead of 16.0 g of citric acid in Example 3.
  • Tablets were prepared in the same manner as in Example 3, except that 16.0 g of tartaric acid was used instead of 16.0 g of citric acid in Example 3.
  • Eudragit is a copolymer of acrylic acid and methacrylic acid ester under EVONIK Industries.
  • ethanol was added to rotate the agitator 100rpm, microwave 1500rpm to rotate for 3 minutes to form a granule.
  • the granules were dried in an oven at 50 ° C. for 1 hour, and then ground and granulated using an oscillator (Oscillator, ERWEKA AR-402) using 20 mesh (standard standard KSA5101-1) to prepare granules.
  • magnesium stearate was weighed and appled into a 50 mesh sieve, and then mixed and mixed in a plastic bag for 3 minutes, and the mixture was compressed in a tableting machine to prepare 380 mg tablets containing 150 mg of eferisone hydrochloride per tablet.
  • microcrystalline cellulose 22.8 g of microcrystalline cellulose, 80.0 g of collidone SL, 6.0 g of capper, 5.0 g of citric acid, and 15.0 g of sodium bicarbonate were added to a plastic bag, mixed for 10 minutes, and 1.2 g of magnesium stearate was weighed and appled in a 50 mesh sieve. After the addition and mixing for 3 minutes to prepare a floating layer mixture.
  • the drug layer mixture 320 mg and the floating layer mixture 130 mg were tableted with a bilayer tablet press so as to be included in each layer, thereby preparing a 450 mg bilayer tablet containing 150 mg of eferison hydrochloride per tablet.
  • the mixture was compressed in a tablet press to prepare 200 mg tablets containing 75 mg of eferison hydrochloride per tablet.
  • eferison hydrochloride 300.0 g of eferison hydrochloride, 429.0 g of microcrystalline cellulose, and 24.0 g of Eudragit RS PO were added to a speed mixer (KM-5, KM-5), and the mixture was spun at 100 rpm and mixed for 3 minutes. Further ethanol was added to rotate the agitator at 100rpm, microwave 1500rpm to rotate for 3 minutes to prepare a granule.
  • the granules were dried in an oven at 50 ° C. for 1 hour, and then ground and granulated using an oscillator (Oscillator, ERWEKA AR-402) using 20 mesh (standard standard KSA5101-1) to prepare granules.
  • 7.0g of magnesium stearate was weighed, appled into a 50 mesh sieve, and then mixed and mixed in a plastic bag for 3 minutes. The mixture was compressed in a tablet press to prepare 380 mg tablets containing 150 mg of eferison hydrochloride per tablet.
  • the pH of the 0.5% aqueous solution was all 5.6 or less except Example 7.
  • all of the comparative examples without addition of the acidifying agent showed pH 6.0 or higher.
  • Example 7 the pH of the whole tablet was found to be about 6.69 high, but this was due to the sodium bicarbonate contained in the floating layer.
  • the pH of the drug layer was measured without the floating layer, the pH was determined to be 4.38.
  • the tablets prepared in each Example and Comparative Example were put in a bottle made of HDPE, and capped, and then the degree of generation of impurities was compared for 8 weeks while being kept in a constant temperature and humidity chamber at a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75%.
  • the impurity measurement was put in a 60% methanol solution containing 0.1% perchloric acid, dissolved sufficiently by sonication and then filtered through a 0.45 ⁇ m membrane filter was tested according to the liquid chromatograph method.
  • Example 1 and Comparative Example 1 were put in 100 mL of pH 6.8 solution buffer and left at 37 ° C. for 6 hours. Subsequently, 900 mL of 60% methanol solution containing 0.1% perchloric acid was added, and dissolved sufficiently by sonication, filtered through a 0.45 ⁇ m membrane filter, and tested according to a liquid chromatograph method.
  • the sustained-release preparation according to the present invention is not completely disintegrated during the time of staying in the stomach as well as the time of passing through the small intestine, and moves to the state of continuously containing the drug in the tablet. In other words, only a part of the active ingredient, epherisone, is released while staying in the stomach, and the remaining amount remains in the non-disintegrated tablet and passes slowly through the small intestine.
  • Example 1 Each tablet of the tablet of Example 1 was put in a buffer of pH 1.2 at 37 °C, the dissolution test was carried out at 50rpm conditions by the paddle method. 5 mL was collected at each time point, filtered through a membrane filter, tested by liquid chromatography, and the results are shown in FIGS. 1 and 2.
  • the average per minute up to the first hour was used.
  • the release rate is 0.77-0.84 mg, and about 50 mg of eferison hydrochloride is rapidly released in one hour.
  • the amount of release corresponds to the amount of release of one tablet three times daily, which is a conventional commercial preparation, and can be said to be an amount required for rapid effect expression.
  • the first sustained-release preparation can be confirmed that the release proceeds at an average rate of 0.17 to 0.18 mg per minute for 6 hours thereafter, indicating a stable drug release pattern for a long time.
  • the eferisone-containing sustained-release preparation according to the present invention has a dual release property with both fast and sustained release.
  • the second sustained release formulation gradually released an average of 0.13 mg of eferison hydrochloride per minute from 60 minutes to 240 minutes. Therefore, it can be seen that the second sustained release formulation also has a double release property in the same manner as the first sustained release formulation.
  • Example 8 One tablet of the sustained-release preparation of Example 8 was put in a buffer of pH 1.2 at 37 ° C., and the dissolution test was performed under a rotational sample method at 100 rpm. 5 mL was collected at each time point, filtered through a membrane filter, tested by liquid chromatography, and the results are shown graphically in FIG. 3.
  • the blood concentration analysis experiment in the beagle dog was carried out with the tablet of Example 8.
  • the beagle dog used for the test was fasted for 4 hours after dosing from 10 o'clock on the day before dosing, and 150 mg (75 mg / tablet, 2 tablets) of the sustained-release tablet of Example 8 was added to each of 6 beagle dogs as 30 ml of water.
  • the crossover test was performed by oral cross-dosing of each drug at 1 week interval, which is a sufficient discharge period.
  • the initial blood concentrations of the initial 1.5 hours were 1.205 ng / mL and 1.353 ng, respectively. / mL similar to that, but at 4 hours, 0.973 ng / mL, 0.497 ng / mL, and at 6 hours, 0.539 ng / mL and 0.271 ng / mL, respectively, about twice the blood concentration of the commercial drug. Observation could be observed. That is, when the sustained-release tablet of the present invention is taken, it can be seen that blood concentration is maintained for a longer time than the general rapid-release preparation.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 안정화된 에페리손 의약 조성물 및 이를 함유하는 서방성 제제에 관한 것으로, 좀더 상세히 설명하면 활성성분인 에페리손 염과 산성화제로 구성되어 있어서 완제품 보관 도중에는 물론 약물이 환자 체내에 체류하는 도중에도 활성성분의 화학적 안정성을 유지시켜 주는 안정화된 에페리손 의약 조성물과, 상기 에페리손과 산성화제 이외에 방출지연제를 추가적으로 포함하고 있어서 속효성과 지효성의 이중 방출특성을 나타내는 안정화된 에페리손 함유 서방성 제제에 관한 것이다.

Description

안정화된 에페리손 의약 조성물 및 이를 함유하는 서방성 제제
본 발명은 안정화된 에페리손 의약 조성물 및 이를 함유하는 서방성 제제에 관한 것으로, 좀더 상세히 설명하면 활성성분인 에페리손 염과 산성화제로 구성되어 있어서 완제품 보관 도중에는 물론 약물이 환자 체내에 체류하는 도중에도 활성성분의 화학적 안정성을 유지시켜 주는 안정화된 에페리손 의약 조성물과, 상기 에페리손과 산성화제 이외에 방출지연제를 추가적으로 포함하고 있어서 속효성과 지효성의 이중 방출특성을 나타내는 안정화된 에페리손 함유 서방성 제제에 관한 것이다.
에페리손(Eperisone)은 오래전부터 근골격계 질환에 수반되는 동통성 근육연축을 비롯한 신경계 질환에 의한 경직성 마비의 치료에 사용되는 약물이며, 그 화학구조는 다음 화학식 1과 같다.
화학식 1
Figure PCTKR2012002288-appb-C000001
상기 약물은 알칼리 환경에서 피페리딘 링으로 쉽게 분해되는 등 화학적으로 매우 불안정한 특성이 있다. 그래서 현재 시판중인 에페리손 제제들의 경우, 제조 직후부터 활성성분의 분해가 시작되어 제품 보관 개시 후 1, 2개월 이내에 불순물 함량이 1 ~ 2% 까지 증가하는 문제가 있다.
또한, 상기 약물은 반감기 및 혈액 내 소실시간이 짧아서 복용방법이 주로 1일 3회로 되어 있다. 그런데 최근에 에페리손 제제와 함께 자주 처방되는 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 계통의 약물들이 보통 1일 1회 또는 1일 2회 용법으로 개발되면서 환자들의 복약 순응도를 높이기 위해서 1일 1회 또는 1일 2회 복용이 가능한 에페리손 서방성 제제의 개발이 요구되고 있다.
종래에도 에페리손의 1일 3회 용법에 따른 불편을 개선하고자 하는 노력들이 다양하게 시도되어 왔다. 그 예를 들어 보면, 왁스 매트릭스를 제조하는 방법(USP 5,700,410), 서방성 캡슐을 이용하는 방법(USP 5,498,422), 하이드로겔을 이용하는 방법(USP 6,500,455), 유핵정과 피복층 사이에 지연방출 코팅층을 두는 방법(한국 특허등록 제574213호), 팽창성 막으로 코팅하는 방법(한국 특허공개 제1989-0004685호), 소수성 유기화합물 및 수불용성 중합체 필름으로 코팅하는 방법(WO 2000/24423), 유드라짓(Eudragit)을 서방성 기재로 이용하는 방법(US 2005/0196451), 위-체류 약물 시스템을 이용하는 방법(US 2010/0249423) 등이 알려져 있다.
그러나, 상기와 같은 방법으로 제조되는 종래의 서방성 제제들은 모두 활성성분인 에페리손의 방출을 지연시키고자 하는 목적만 있을 뿐, 에페리손의 화학적 안정성을 개선하려는 의도는 보이지 않고 있다. 아무리 활성성분의 방출을 지연시킬 수 있다고 하더라도 제품 보관 도중이나 약물 복용 후 인체 내에서 활성성분의 안정성이 확보되지 않는다면 당연히 효과적인 치료를 기대하기 어렵다.
특히, 에페리손은 장관 상부에서 주로 흡수되기 때문에 이러한 흡수 부위 내에서 장시간 머무르며 서서히 약물을 방출하는 서방성 제제를 개발하기 위해서는 먼저 장관 내 알칼리 환경에서의 안정성을 개선해야 할 필요성이 있다.
이에 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 완제품 보관 도중에는 물론, 환자가 약물을 복용한 이후에 인체의 장관 내 알칼리 환경에서도 활성성분을 화학적으로 안정하게 유지시켜 주는 안정화된 에페리손 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 1일 1회 또는 1일 2회 복용 시에도 유용한 치료 효과를 발현할 수 있도록 이중 방출특성을 갖는 에페리손 함유 서방성 제제를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 안정화된 에페리손 의약 조성물은 에페리손 염과 산성화제를 포함하여 이루어지되, 0.5%(W/V) 수성용액의 산도가 pH 0.5 ∼ pH 5.6 이고, 상기 산성화제는 산성 pH 조절제, 또는 물에 현탁, 용해, 팽윤 또는 혼화되었을 때 pH 5.0 이하를 나타내는 부형제 중에서 선택된 것임을 특징으로 한다.
먼저 활성성분인 에페리손은 약제학적으로 허용 가능한 염 형태를 모두 포함하지만, 바람직한 염은 염산염이고, 염산 에페리손의 유효량은 150 ∼ 300mg/일이다.
그리고 상기 산성화제는 본 발명의 의약 조성물을 0.5%(W/V) 수성용액으로 제조했을 때 그 산도가 pH 0.5 ~ 5.6이 되도록 조절해 주는 기능을 하며, 이러한 산성 환경 하에서 활성성분인 에페리손은 완제품 저장 도중에는 물론, 복용 후 장관 내 알카리 환경에서도 화학적 안정성을 갖게 된다. 따라서, 상기 산성화제의 함량은 상기 의약 조성물의 0.5%(W/V) 수성용액이 pH 0.5 ∼ 5.6의 산도를 갖는 양을 포함한다.
본 발명에 따른 에페리손 의약 조성물의 0.5%(W/V) 수성용액의 산도가 pH 0.5 미만이면 너무 강한 산 특성으로 인해 복용 시 환자의 구강 및 식도 점막을 손상할 우려가 있기 때문에 바람직하지 않다. 또한 상기 산도가 pH 5.6을 초과하여 알칼리화 되면, 활성성분의 안정성이 현저히 떨어지게 되고, 특히 약물 복용 이후 장관 내부의 알칼리 환경에서 활성성분의 분해를 차단할 수 없는 문제가 발생한다.
본 발명에서 상기 산성화제로는 산성 pH 조절제, 또는 물에 현탁, 용해, 팽윤 또는 혼화(miscible)되었을 때 pH 5.0 이하를 나타내는 부형제를 사용할 수 있다. 여기서 상기 산성 pH 조절제로는 알긴산(Alginic acid), 아세트산(Acetic acid), 포름산(Formic acid), 아디프산(Adipic acid), 에데트산(Edetic acid), 푸마르산(Fumaric acid), 젖산(Lactic acid), 말산(Malic acid), 말레산(Maleic acid), 팔미트산(Palmitic acid), 프로피온산(Propionic acid), 소르빈산(Sorbic acid), 스테아르산(Stearic acid), 주석산(Tartaric acid), 아스코르빈산(Ascorbic acid), 에리소르빈산(Erythorbic Acid), 시트르산(Citric acid), 옥살산(Oxalic acid), 숙신산(Succinic acid), 톨루엔 설폰산, 메탄 설폰산, 질산, 염산, 인산, 황산 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용할 수 있으며, 특히 시트르산이 가장 바람직하다.
또한, 상기 부형제로는 물에 현탁, 용해, 팽윤 또는 혼화(miscible) 되었을 때 pH 5.0 이하를 나타내는 모든 부형제를 사용할 수 있으나, 보다 구체적으로는 카보머(Carbomer), 폴리카르보필(Polycarbophil), 폴리덱스트로스(Polydextrose) 중에서 선택된 1종 이상을 사용하는 것이 바람직하다.
일반적으로 약물 복용 후 초기 시점에서 활성성분의 방출속도가 목표 용출율 보다 너무 낮게 되면 환자가 빠른 약효를 얻을 수 없고, 반대로 목표 용출율을 초과하게 되면 복용 초기 도즈 덤핑 등의 문제로 체내 혈중농도가 과다 상승하여 환자가 위험해지는 문제가 발생할 수 있다. 그리고, 중간 또는 최종 시점에서의 방출속도가 목표 용출율에 비해 너무 빠르면, 다음 복용 시점까지 약물의 유효 혈중농도를 유지할 수 없어 효과적인 치료효과를 기대할 수 없게 되고, 목표 용출율에 비해 너무 늦으면, 지속적인 혈중 농도를 유지할 수 없을 뿐 아니라, 다음 투여 용량에 의해 약물의 체내 농도가 추가 상승되어 부작용을 야기할 우려가 있다. 따라서 약물 복용 이후에 시간대별로 방출 함량을 조절하는 것은 원하는 치료 목적을 달성하는데 매우 중요한 요소이다.
본 발명에 따른 에페리손 함유 서방성 제제는 복용 초기에 신속한 근이완 및 진통 효과를 얻기 위한 속효성과, 1일 1회 또는 2회 복용이 가능한 지효성을 동시에 나타내는 이중 방출특성을 갖는다. 이러한 이중방출 특성을 갖기 위하여 본 발명의 서방성 제제는 활성성분인 에페리손 염과 산성화제 이외에 추가적으로 상기 에페리손 염 1 중량부에 대하여 0.05 ∼ 3 중량부, 바람직하기로는 0.1 ∼ 2.5 중량부의 지연방출제를 포함한다.
이때, 상기 지연방출제로는 셀룰로오스 유도체로서, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스; 친수성 중합체로는 폴리사카라이드, 폴리아크릴레이트, 하이드로겔, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴, 폴리에틸렌 옥사이드, 마그네슘알루미늄실리케이트, 전분 유도체, 또는 이들의 혼합물; 소수성 중합체로는 아크릴산과 메타크릴산에스터의 공중합체, 폴리에틸렌, 폴리아미드, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알콜, 또는 이들이 혼합물; 비수용성 중합체로서 폴리아크릴산, 아크릴 수지, 아크릴 라텍스 분산물, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용할 수 있다.
상기 지연방출제는 초기 방출속도나 효과발현 지속정도 등에 따라 사용량을 조절할 수 있다. 또한, 상기 지연방출제는 단독 또는 혼합한 것을 사용할 수 있으며, 단독으로 사용할 경우 하이드록시프로필메칠셀룰로오스가 바람직하고, 혼합하여 사용할 경우에는 친수성 중합체 및 소수성 중합체 혼합물로써 폴리비닐피롤리돈과 폴리비닐아세테이트가 2 : 8 중량부로 혼합된 것이 바람직하다.
상기 에페리손 함유 서방성 제제는 1일 1회 복용이 가능한 제1 서방성 제제와, 1일 2회 복용이 가능한 제2 서방성 제제를 포함한다. 상기 제1 서방성 제제는 용출 초기 60분 이내에 활성성분 함량의 30 ~ 50 중량%, 6시간 이내 55 ~ 75 중량%, 그리고 24시간 이내 85 중량% 이상 용출되는 특성을 갖는다. 그리고 상기 제2 서방성 제제는 용출 초기 15분 이내에 활성성분 함량의 15 ~ 55 중량%, 1시간 이내 55 ~ 75 중량%, 3시간 이내 85 중량% 이상 용출되는 특성을 갖는다. 상기 제1 서방성 제제와 제2 서방성 제제는 필요에 따라 활성성분과 방출지연제의 함량을 적절히 조절함으로써 조제 가능하다.
본 발명의 에페리손 함유 서방성 제제가 1일 1회 또는 1일 2회 복용만으로 1일 3회 복용과 동일한 약리 효과를 나타내기 위해서는 위장관 내에서 지속적으로 활성성분을 방출해야 한다. 그런데, 에페리손은 장관내 환경인 알칼리에 매우 불안정한 특성이 있고, 또한 약물의 흡수 부위도 주로 위장관 상부에 위치하고 있기 때문에 가급적이면 산성 환경인 위에 오랜 동안 체류시킬 필요가 있다. 따라서, 통상의 플로팅(Floating) 시스템이나 위부착 시스템, 팽윤시스템 등의 위내 체류 시스템을 이용하는 것이 바람직하며, 특히 제제 전체의 비중을 위액의 비중과 유사하거나 낮은 범위로 조절하는 것이 바람직하다.
구체적으로 폴리프로필렌 폼파우더(Accurel) 또는 다공성 칼슘실리케이트(Florite) 등의 낮은 밀도를 나타내는 부형제를 사용하여 서방성 제제의 비중이 pH 1 수용액에서 0.5 ∼ 1.2 g/ml의 범위를 갖는 것이 좋다. 왜냐하면, 서방성 제제의 비중이 1.2 g/ml를 초과하면, 위액보다 비중이 높아서 위의 하부로 가라앉게 되고, 이렇게 되면 위에 체류한 상태에서 계속하여 약물을 방출하고자 하는 목적을 달성할 수 없게 된다. 또한, 상기 서방성 제제의 비중이 0.5 g/ml 보다 낮게 되면, 고형제로서의 형상을 유지하지 못하고 분말 또는 과립상으로 쉽게 부서지기 때문에 제조 및 유통 중의 취급에 문제가 있게 된다. 상기 서방성 제제의 바람직한 비중 범위는 0.8 ∼ 1.2g/ml 이다.
또한, 본 발명의 에페리손 함유 서방성 제제는 통상의 위내 체류 시스템으로써 제제 내에 중탄산나트륨을 비롯한 공지된 모든 가스발생제를 포함할 수 있다. 이때 상기 가스발생제는 활성성분의 안정성에 악영향을 미치지 않도록 하기 위하여 활성성분과의 접촉을 피할 수 있도록 별도로 분리된 외부층에 위치시키는 것이 바람직하며, 특히 상기 이중 방출특성을 저해하지 않도록 정제 등의 한 면에만 접촉하는 것이 바람직하다. 또한 상기 서방성 제제 내부의 pH는 가스발생제가 포함된 층을 제외한 약물층만의 pH가 0.5 내지 5.6이 되도록 조정하는 것이 필요하다.
한편, 본 발명에 따른 에페리손 함유 서방성 제제는 추가적으로 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)를 포함할 수 있는데, 구체적으로는 아세클로페낙, 디클로페낙, 멜록시캄, 나프록센, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 록소프로펜, 잘토프로펜, 펠비낙, 케토프로펜, 에토돌락, 나부메톤, 셀레콕시브, 니메설리드 중에서 선택된 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 이와 같이 상기 서방성 제제가 비스테로이드성 소염진통제를 포함하면, 두 약물간의 상승효과를 통해 소염작용은 물론 진통효과까지 함께 얻을 수 있는 장점이 있고, 따라서 환자들의 복용 편리성을 증진시켜 복약순응도를 높일 수 있게 된다.
마지막으로 본 발명의 에페리손 함유 서방성 제제는 활성성분인 에페리손 염과 산성화제 및 지연방출제를 함께 혼합한 다음, 이를 통상적인 직타법이나 습식법, 건식법 등을 통해 제조할 수 있으며, 과립, 비드, 펠렛, 2상 이상을 포함하는 정제 형태나 캡슐, 다층, 코팅, 유핵, 매트릭스 형태 등의 일반 제제는 물론, 위 또는 위장관 상부에서 서방출되는 모든 방출제어형 제제를 포함한다.
본 발명에 따른 안정화된 에페리손 의약 조성물은 산성화제가 활성성분 주변의 분위기를 pH를 5.6 이하의 범위로 유지시켜 줌으로써, 완제품 보관 도중에는 물론, 환자가 약물을 복용한 이후에 인체의 장관 내 알칼리 환경에서도 종래의 시판 제제에 비해 활성성분의 화학적 안정성을 20배 이상 향상시켜 주는 효과가 있다.
또한 본 발명의 안정화된 에페리손 함유 서방성 제제는 활성성분과 산성화제 및 방출지연제를 포함하고 있어서 속효성과 지효성의 이중 방출특성을 갖추고 있으며, 나아가 1일 1회 또는 1일 2회 복용이 가능하기 때문에 환자들의 복약 순응도를 향상시킬 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 제1 서방성 제제(1일 1회 복용)에 대한 시간별 용출율을 도시한 그래프,
도 2은 본 발명의 제2 서방성 제제(1일 2회 복용)에 대한 시간별 용출율을 도시한 그래프,
도 3은 본 발명의 제2 서방성 제제(1일 2회 복용)에 대하여 회전검체통법에 따라 측정한 시간별 용출율을 도시한 그래프,
도 4는 본 발명의 서방성 제제와 종래 시판 제제의 혈중 농도를 비교한 그래프 이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
염산에페리손 75.0g, 미결정셀룰로오스 40.0g, 콜리돈 에스알(Kollidon SR) 72.5g, 카보머 5.0g 및 시트르산 4.0g을 달아 비닐백에 넣고, 10분간 혼합하였다. 상기 콜리돈 에스알은 BASF사 상품명으로서, 폴리비닐 피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트가 2 : 8 중량부로 혼합된 방출지연제이다.
추가로 콜로이드성 이산화규소 1.5g 및 스테아르산 마그네슘 2.0g을 달아 50 메쉬(mesh) 체에 사과(sifting)한 후 투입하여 3분간 혼합하였다. 이 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 염산 에페리손 150mg이 함유된 400mg 정제를 제조하였다.
실시예 2
염산에페리손 75.0g, 미결정셀룰로오스 55.0g, 콜리돈에스알 50.0g 및 카보머 15.0g을 달아 비닐백에 넣고 10분간 혼합하였다. 추가로 콜로이드성 이산화규소 3.0g 및 스테아르산마그네슘 2.0g을 달아 50 메쉬 체에 사과(sifting)한 후 투입하여 3분간 혼합하였다. 이 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 염산 에페리손 150mg이 함유된 400mg 정제를 제조하였다.
실시예 3
염산에페리손 300.0g, 미결정셀룰로오스 368.0g, 하이드록시프로필 메칠셀룰로오스 100.0g, 카보머 4.0g 및 시트르산 16.0g을 달아 스피드믹서(기산기계, KM-5)에 넣고, 아지테이터로 100rpm으로 회전하여 3분간 혼합하였다. 추가로 물을 넣어 아지테이터 100rpm, 초파 1500rpm으로 회전하여 3분간 회전하여 과립물이 형성되도록 하였다.
상기 과립물을 오븐에서 50℃ 조건으로 2시간 동안 건조한 후, 오실레이터(Oscillator, ERWEKA사 AR-402)에서 20 메쉬(표준 규격 KSA5101-1)를 이용하여 분쇄 및 정립하여 과립물을 제조하였다.
추가로 콜로이드성 이산화규소 4.0g 및 스테아르산 마그네슘 8.0g을 달아 50메쉬체에 사과한 후, 투입하여 비닐백에서 3분간 혼합하였다. 이 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 염산 에페리손 150mg이 함유된 400mg 정제를 제조하였다.
실시예 4
상기 실시예 3에서 시트르산 16.0g 대신에 알긴산 16.0g을 사용하는 것 이외에는 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 5
상기 실시예 3에서 시트르산 16.0g 대신에 주석산 16.0g을 사용하는 것 이외에는 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실시예 6
염산에페리손 300.0g, 미결정셀룰로오스 399.0g, 시트르산 30.0g 및 유드라짓(Eudragit) RS PO 24.0g을 달아 스피드믹서(기산기계, KM-5)에 넣고 아지테이터 100rpm으로 회전하여 3분간 혼합하였다. 상기 유드라짓은 EVONIK Industries 회사 상품명으로서, 아크릴산과 메타크릴산 에스터의 공중합체이다.
추가로 에탄올을 넣어 아지테이터 100rpm, 초파 1500rpm으로 회전하여 3분간 회전하여 과립물이 형성되도록 하였다. 상기 과립물을 오븐에서 50℃ 조건으로 1시간 동안 건조한 후 오실레이터(Oscillator, ERWEKA사 AR-402)에서 20 메쉬(표준 규격 KSA5101-1)를 이용하여 분쇄 및 정립하여 과립물을 제조하였다.
추가로 스테아르산마그네슘 7.0g을 달아 50 메쉬 체에 사과한 후 투입하여 비닐백에서 3분간 혼합하고, 이 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 염산에페리손150mg이 함유된 380mg 정제를 제조하였다.
실시예 7
염산에페리손 150.0g, 미결정셀룰로오스 33.8g, 콜리돈에스알 110.0g, 카보머 12.0g 및 시트르산 8.0g을 달아 비닐백에 넣고 10분간 혼합하였다. 추가로 콜로이드성이산화규소 3.0g 및 스테아르산마그네슘 3.2g을 달아 50 메쉬 체에 사과한 후 투입하여 3분간 혼합하여 약물층 혼합물을 제조하였다.
이와 별도로 미결정셀룰로오스 22.8g, 콜리돈 에스알 80.0g, 카포머 6.0g, 구연산 5.0g 및 중탄산나트륨 15.0g을 달아 비닐백에 넣고 10분간 혼합한 후 스테아르산마그네슘 1.2g을 달아 50 메쉬 체에 사과한 후 투입하여 3분간 혼합하여 부유층 혼합물을 제조하였다.
상기 약물층 혼합물 320mg과 부유층 혼합물 130mg이 각 층에 포함되도록 이층정 타정기로 타정하여 1정당 염산에페리손 150mg이 함유된 450mg 이중층 정제를 제조하였다.
실시예 8
염산에페리손 37.5g, 미결정셀룰로오스 48.7g, 하이드록시프로필 메칠셀룰로오스 6.5g, 시트르산 4.0g 및 전분글리콘산나트륨 2.0g을 달아 비닐백에 넣고 5분간 혼합하였다. 추가로 콜로이드성 이산화규소 0.4g 및 스테아르산 마그네슘 0.9g을 달아 50 메쉬 체에 사과한 후 투입하여 1분간 혼합 하였다.
상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 염산에페리손 75mg이 함유된 200mg 정제를 제조하였다.
비교예 1
염산에페리손 75.0g, 미결정셀룰로오스 21.5g 및 콜리돈에스알 100.0g을 달아 비닐백에 넣고 10분간 혼합하였다. 추가로 콜로이드성 이산화규소 1.5g 및 스테아르산마그네슘 2.0g을 달아 50 메쉬 체에 사과한 후 투입하여 3분간 혼합하였다. 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 염산에페리손 150mg이 함유된 400mg 정제를 제조하였다.
비교예 2
염산에페리손 300.0g, 미결정셀룰로오스 429.0g 및 유드라짓 RS PO 24.0g을 달아 스피드믹서(기산기계, KM-5)에 넣고 아지테이터 100rpm으로 회전하여 3분간 혼합하였다. 추가로 에탄올을 넣어 아지테이터 100rpm, 초파 1500rpm으로 회전하여 3분간 회전하여 과립물을 제조하였다.
상기 과립물을 오븐에서 50℃ 조건으로 1시간 동안 건조한 후 오실레이터(Oscillator, ERWEKA사 AR-402)에서 20 메쉬(표준 규격 KSA5101-1)를 이용하여 분쇄 및 정립하여 과립물을 제조하였다. 추가로 스테아르산마그네슘 7.0g을 달아 50메쉬체에 사과한 후 투입하여 비닐백에서 3분간 혼합하였다. 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 염산에페리손 150mg이 함유된 380mg 정제를 제조하였다.
실험예 1
각 실시예 및 비교예에서 제조된 정제를 유발(乳鉢)에서 고운 가루로 분쇄하고, 1정 분량을 달아 100mL 정제수에 넣어 10분간 교반하여 완전히 혼화한 다음, pH 미터(Denver사, UB-5)를 이용하여 각 용액의 pH를 측정하였다.
표 1 0.5% 수성용액의 pH 측정결과
구분 실시예 비교예
1 2 3 4 5 6 7 8 1 2
pH 4.35 5.12 4.46 4.61 4.32 4.21 6.69 4.27 6.15 6.28
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따라 구연산 또는 카보머 등의 산성화제를 첨가한 실시예의 경우, 실시예 7 이외에는 모두 0.5% 수성용액의 pH가 5.6 이하로 나타났다. 그러나, 산성화제를 첨가하지 않은 비교예는 모두 pH 6.0 이상을 나타내었다.
다만, 실시예 7의 경우 전체 정제의 pH는 약 6.69로 높게 나타났으나 이는 부유층에 함유된 중탄산나트륨에 기인한 것이며, 상기 부유층을 배제하고 약물층만의 pH를 측정하였을 때는 pH 4.38임을 확인하였다.
실험예 2
각 실시예 및 비교예에서 제조된 정제를 HDPE 재질의 병에 넣고 마개를 한 후 온도 40℃, 상대습도 75%의 항온 항습기에 보관하면서 8주 동안 불순물의 생성 정도를 비교하였다. 이때, 불순물 측정은 각 정제를 0.1% 과염소산을 함유한 60% 메탄올 용액에 넣고, 초음파 처리를 통해 충분히 녹인 후 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 액체 크로마토그래프법에 따라 시험하였다.
표 2 병 포장 보관 시 불순물의 발생량(%) 비교
보관기간 실 시 예 비교예
1 2 3 4 5 6 7 8 1 2
제조직후 ND ND ND ND ND 0.01 ND ND 0.02 0.08
2주 ND 0.03 0.05 0.03 0.02 0.04 0.08 ND 0.44 0.61
4주 0.02 0.04 0.09 0.04 0.03 0.08 0.15 0.01 0.82 1.28
8주 0.03 0.07 0.15 0.08 0.06 0.16 0.28 0.03 1.79 2.24
* ND : Not Detected
실험예 3
상기 실시예 1 및 비교예 1의 정제 각 1정을 pH 6.8액 완충액 100mL에 넣어 37℃에서 6시간 동안 방치하였다. 이후, 0.1% 과염소산을 함유한 60% 메탄올 용액 900mL를 추가하고 초음파 처리를 통해 충분히 녹인 후 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과하고 액체 크로마토그래프법에 따라 시험하여 불순물의 생성정도를 비교하였다.
표 3 pH 6.8 완충액에 6시간 동안 방치한 정제에서 발생된 불순물의 양(%)
구분 실시예 1 비교예 1
개시점 ND 0.02
6시간 후 0.04 0.26
증가량 0.04 0.24
* ND : Not Detected
본 발명에 따른 서방성 제제는 위에서 체류하는 시간 뿐 아니라 소장을 통과하는 시간 동안에도 정제의 붕해가 완전히 이루어지지 않고 정제 내에 약물을 계속 함유한 상태로 이동하게 된다. 즉, 위에서 체류하는 동안에 활성성분인 에페리손이 일부만 방출되고, 그 잔량은 붕해되지 않은 정제 내에 남아 소장을 통과하면서 서서히 방출되는 양상을 나타내게 된다.
따라서 소장 내부의 높은 pH 환경에서도 에페리손이 화학적 안정성을 유지하도록 정제 내부의 pH 환경을 낮게 유지할 필요가 있다. 이러한 기술적 요구에 따라 본 발명에서는 산성화제를 첨가함으로써 pH6.8의 완충액 중에서 에페리손의 분해 산물이 현저히 낮게 생성됨을 확인할 수 있다.
실험예 4
상기 실시예의 정제 각 1정을 37℃, pH 1.2 완충액에 넣어 패들법으로 50rpm의 조건에서 용출시험을 진행하였다. 각 시점에서 5mL를 채취하여 멤브레인 필터로 여과한 후 액체 크로마토그래프법으로 시험하고, 그 결과를 도 1 및 도 2에 수록하였다.
표 4 제1 서방성 제제(1일 1회 용법)의 시간별 염산에페리손의 누적 용출율(%)
시간(분) 0 15 30 60 120 240 360 720 1440
실시예 1 0 18.1 24.9 33.8 45.3 59.7 70.2 86.1 99.6
실시예 2 0 17.4 24.0 32.7 44.1 58.0 68.0 84.7 98.8
실시예 7 0 16.5 22.6 30.5 40.8 53.7 63.0 78.7 96.5
상기 표 4 및 도 1의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에서 1일 1회 용법으로 개발된 제1 서방성 제제(1정당 염산에페리손 150mg 함유)의 경우, 초기 1시간 까지는 분당 평균 0.77 ∼ 0.84mg의 방출속도를 나타내며, 한 시간 동안에 약 50mg의 염산에페리손을 신속히 방출한다. 이러한 방출량은 기존 시판 제제인 1일 3회 복용 제제 1정의 방출량에 해당하는 양으로써, 신속한 효과 발현을 위해 필요한 양이라고 할 수 있다.
또한 상기 제1 서방성 제제는 그 이후 6시간 동안 분당 평균 0.17 ∼ 0.18 mg의 속도로 방출이 진행되어 장시간에 걸쳐 안정한 형태의 약물방출 패턴을 나타낸다는 것을 확인할 수 있다. 결과적으로, 본 발명에 따른 에페리손 함유 서방성 제제는 속효성과 지효성을 모두 갖춘 이중 방출 특성을 갖는다는 것을 확인할 수 있다.
표 5 제2 서방성 제제(1일 2회 용법)의 시간별 염산에페리손의 누적 용출율(%)
시간(분) 0 15 30 60 120 180 240
실시예 8 0 29.9 48.2 68.9 87.4 96.3 99.9
상기 표 5 및 도 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 1일 2회 용법으로 개발된 제2 서방성 제제(1정당 염산에페리손 75mg 함유)의 경우, 초기 15분에 전체 함량의 34.7%를 방출하였으며, 60분에 69%, 240분에 99.7%의 용출율을 보임으로 목표 용출율에 적합한 패턴을 나타내고 있다. 이런 용출패턴은 복용 후 60분까지 분당 0.86mg의 활성성분을 방출하여 1시간 시점에서 약 50mg의 염산에페리손을 방출함으로써, 종래의 1일 3회 복용 제제나 상기 제1 서방성 제제(1일 1회 복용)와 거의 동등한 방출량을 나타낸다.
또한 상기 제2 서방성 제제는 60분부터 240분까지 분당 평균 0.13mg의 염산에페리손을 서서히 방출하는 것으로 나타났다. 따라서 상기 제2 서방성 제제 역시 제1 서방성 제제와 동일하게 이중 방출 특성을 갖는다는 것을 확인할 수 있다.
실험예 5
상기 실시예 8의 서방성 제제 1정을 37℃, pH 1.2 완충액에 넣어 회전 검체 통법으로 100rpm의 조건에서 용출시험을 진행하였다. 각 시점에서 5mL를 채취하여 멤브레인 필터로 여과한 후 액체 크로마토그래프법으로 시험하고, 그 결과를 도 3에 그래프로 수록하였다.
표 6 회전검체통법에 의한 제2 서방성 제제(1일 2회 용법)의 누적 용출율(%)
시간(분) 0 15 30 60 120 180 240
실시예 8 0 20.9 37.9 59.7 83.5 94.8 100.1
실험예 6
상기 실시예 8의 정제를 가지고 비글견에서의 혈중 농도 분석 실험을 진행하였다. 시험에 사용한 비글견은 투약 전일 10시 이후부터 투약 후 4시간 동안 절식하였고, 각각 6마리의 비글견에게 30ml의 물과 같이 상기 실시예 8의 서방성 정제 150mg(75mg/정, 2정)와 시판 의약품인 미오날 정(MYONAL tab.) 100mg(50mg/정, 2정)을 경구 투여하였다. 약물의 반감기를 고려하여 충분한 배출 기간인 1주 간격으로 각각의 약물을 경구 교차 투약하여 교차시험을 시행하였다. 비글견의 상완정맥에서 투약 직전, 투약 후 1.5시간, 4시간에 혈액을 채취하였고, 헤파린 함유 배양튜브(heparinized culture tube)에 넣은 후 원심분리(3000rpm, 10분)하여 혈장을 분리하여 LC-MASS를 이용하여 혈중 에페리손 농도를 분석하고 그 결과를 첨부 도 4에 수록하였다.
첨부 도 4의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 서방성 제제와 시판 의약품인 미오날정을 복용하여 혈중농도를 분석했을 때, 초기 1.5 시간의 최고 혈중농도는 각각 1.205 ng/mL와 1.353 ng/mL으로 유사한 정도를 나타내었으나, 이후 4시간에서 각각 0.973 ng/mL, 0.497 ng/mL, 6시간 시점에서는 0.539 ng/mL, 0.271 ng/mL로써 시판의약품에 비해 약 두 배 가량의 혈중농도를 유지함을 관찰할 수 있었다. 즉, 본 발명의 서방성 정제를 복용한 경우에서는 일반 속방출성 제제에 비해 혈중농도가 더 오래 동안 유지함을 확인할 수 있다.

Claims (8)

  1. 에페리손 염과 산성화제를 포함하여 이루어지되, 0.5%(W/V) 수성용액의 산도가 pH 0.5 ∼ pH 5.6 이고, 상기 산성화제는 산성 pH 조절제, 또는 물에 현탁, 용해, 팽윤 또는 혼화되었을 때 pH 5.0 이하를 나타내는 부형제 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 안정화된 에페리손 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 산성 pH 조절제는 알긴산, 아세트산, 포름산, 아디프산, 에데트산, 푸마르산, 젖산, 말산, 말레산, 팔미트산, 프로피온산, 소르빈산, 스테아르산, 주석산, 아스코르빈산, 에리소르빈산, 시트르산, 옥살산, 숙신산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 질산, 염산, 인산 및 황산 중에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 안정화된 에페리손 의약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 부형제는 카보머, 폴리카르보필 및 폴리덱스트로스 중에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 안정화된 에페리손 의약 조성물.
  4. 에페리손 염과 산성화제 및 방출지연제를 포함하여 이루어지되, 0.5%(W/V) 수성용액의 산도가 pH 0.5 ∼ 5.6 이고, 상기 방출지연제의 함량은 에페리손 염 1 중량부에 대하여 0.05 ∼ 3 중량부인 것을 특징으로 하는 안정화된 에페리손 함유 서방성 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 지연방출제는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스; 폴리사카라이드, 폴리아크릴레이트, 하이드로겔, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴, 폴리에틸렌 옥사이드, 마그네슘알루미늄실리케이트, 전분 유도체; 아크릴산과 메타크릴산에스터의 공중합체, 폴리에틸렌, 폴리아미드, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알콜; 폴리아크릴산, 아크릴 수지, 아크릴 라텍스 분산물, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 중에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 안정화된 에페리손 함유 서방성 제제.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 서방성 제제는 용출 초기 60분 이내 전체 함량의 30 ~ 50 중량%, 6시간 이내 55 ~ 75 중량% 미만, 그리고 24시간 이내 85 중량% 이상 용출되는 것을 특징으로 하는 안정화된 에페리손 함유 서방성 제제.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 서방성 제제는 용출 초기 15분 이내 전체 함량의 15 ~ 55 중량%, 1시간 이내 55 ~ 75 중량%, 3시간 이내 85중량% 이상 용출되는 이중 방출을 특징으로 하는 안정화된 에페리손 함유 서방성 제제.
  8. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 에페리손 염과 산성화제 및 방출지연제 이외에 추가적으로 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)를 포함하되, 상기 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)는 아세클로페낙, 디클로페낙, 멜록시캄, 나프록센, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 록소프로펜, 잘토프로펜, 펠비낙, 케토프로펜, 에토돌락, 나부메톤, 셀레콕시브, 니메설리드 중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 안정화된 에페리손 함유 서방성 제제.
PCT/KR2012/002288 2011-09-05 2012-03-28 안정화된 에페리손 의약 조성물 및 이를 함유하는 서방성 제제 Ceased WO2013058450A1 (ko)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014536967A JP5948648B2 (ja) 2011-10-18 2012-03-28 安定化されたエペリゾンを含有する徐放性製剤
MX2014004652A MX346661B (es) 2011-09-05 2012-03-28 Composicion medica de eperisona estabilizada, y preparacion de liberacion sostenida que contiene la misma.
BR112014009506A BR112014009506B1 (pt) 2011-10-18 2012-03-28 preparação estabilizada de liberação sustentada contendo eperisona
CN201280051152.3A CN103889455B (zh) 2011-10-18 2012-03-28 稳定化乙哌立松医药组成物及含有上述组成物的缓释制剂

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2011-0106388 2011-10-18
KR1020110106388A KR101156054B1 (ko) 2011-09-05 2011-10-18 안정한 에페리손 함유 서방성 의약조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013058450A1 true WO2013058450A1 (ko) 2013-04-25

Family

ID=48141658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2012/002288 Ceased WO2013058450A1 (ko) 2011-09-05 2012-03-28 안정화된 에페리손 의약 조성물 및 이를 함유하는 서방성 제제

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JP5948648B2 (ko)
KR (1) KR101156054B1 (ko)
CN (1) CN103889455B (ko)
BR (1) BR112014009506B1 (ko)
MX (1) MX346661B (ko)
WO (1) WO2013058450A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9044401B2 (en) 2010-06-10 2015-06-02 Navipharm Co., Ltd. Composition for preventing or treating osteoporosis, and manufacturing method therefor

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101832842B1 (ko) * 2012-01-13 2018-02-27 한미약품 주식회사 안정성이 향상된 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 특정 산성화제를 포함하는 약학 조성물
KR20140118410A (ko) * 2013-03-29 2014-10-08 초당약품공업 주식회사 저장 및 pH 안정성이 개선된 에페리손 의약 조성물
KR101497354B1 (ko) * 2013-03-29 2015-03-02 초당약품공업 주식회사 활성 성분으로 에페리손을 함유하는 서방성 제제 조성물
KR101760278B1 (ko) 2016-08-29 2017-07-21 초당약품공업 주식회사 에페리손을 유효 성분으로 함유하는 서방성 미립구의 제조방법
KR101799321B1 (ko) 2016-08-29 2017-11-20 초당약품공업 주식회사 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제
WO2018044020A1 (ko) * 2016-08-29 2018-03-08 초당약품공업 주식회사 에페리손 서방성 미립구의 제조방법 및 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제
KR102254307B1 (ko) 2019-04-03 2021-05-21 위더스제약주식회사 보관 안정성이 향상된 에페리손 약제학적 조성물
KR102444073B1 (ko) * 2020-01-06 2022-09-16 (주)휴온스 안정성이 향상된 메틸에르고메트린말레산염 함유 약제학적 제제 및 이의 제조방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06211696A (ja) * 1992-11-09 1994-08-02 Sekisui Chem Co Ltd エペリゾンまたはトルペリゾン経皮吸収製剤
US6692769B1 (en) * 1998-10-26 2004-02-17 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sustained-release particles
WO2010103544A2 (en) * 2009-03-09 2010-09-16 Dinesh Shantilal Patel A novel sustained release composition of compounds selected from the class of centrally acting muscle relaxants
US20100273746A1 (en) * 2007-12-20 2010-10-28 Balazs Ottilia Pharmaceutical formulations containing tolperisone

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0163199B1 (ko) * 1990-05-24 1998-12-01 다이도 나오가따 서방성 좌제
JP2000143510A (ja) * 1998-11-16 2000-05-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd 外用組成物
AT500144A1 (de) * 2004-03-05 2005-11-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Tolperison enthaltende, pharmazeutische zubereitung mit steuerbarer wirkstofffreisetzung zur oralen verabreichung
DE102005014080B4 (de) * 2005-03-21 2007-11-22 Birds Pharma Gmbh Berolina Innovative Research & Development Services Additionssalze des Tolperison, Verfahren zu deren Herstellung, Verwendung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
WO2007112286A2 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Auxilium Pharmaceuticals, Inc. Stabilized compositions containing alkaline labile drugs
AT505225A1 (de) * 2007-04-26 2008-11-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag 0erfahren zur herstellung von hoch reinem 2,4'-dimethyl-3-piperidino-propiophenon (tolperison), dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, sowie tolperison enthaltende wirkstoffformulierungen

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06211696A (ja) * 1992-11-09 1994-08-02 Sekisui Chem Co Ltd エペリゾンまたはトルペリゾン経皮吸収製剤
US6692769B1 (en) * 1998-10-26 2004-02-17 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sustained-release particles
US20100273746A1 (en) * 2007-12-20 2010-10-28 Balazs Ottilia Pharmaceutical formulations containing tolperisone
WO2010103544A2 (en) * 2009-03-09 2010-09-16 Dinesh Shantilal Patel A novel sustained release composition of compounds selected from the class of centrally acting muscle relaxants

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9044401B2 (en) 2010-06-10 2015-06-02 Navipharm Co., Ltd. Composition for preventing or treating osteoporosis, and manufacturing method therefor

Also Published As

Publication number Publication date
MX2014004652A (es) 2015-03-05
MX346661B (es) 2017-03-28
KR101156054B1 (ko) 2012-06-20
JP5948648B2 (ja) 2016-07-06
BR112014009506B1 (pt) 2020-04-07
JP2014530250A (ja) 2014-11-17
CN103889455A (zh) 2014-06-25
BR112014009506A2 (pt) 2017-05-09
CN103889455B (zh) 2017-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2013058450A1 (ko) 안정화된 에페리손 의약 조성물 및 이를 함유하는 서방성 제제
JP6173521B2 (ja) ナルブフィンを含有する製剤及びそれらの使用
AU2018256998B2 (en) Pharmaceutical composition for oral administration comprising
WO2008073282A2 (en) Ph sensitive matrix formulation
CN103393623A (zh) 新型制剂
EP2393486A1 (en) Aceclofenac-containing controlled-release oral drug preparations and their manufacturing process
WO2016195377A2 (ko) 생체이용률이 개선된 프란루카스트 함유 고형 제제의 조성물 및 그 제조방법
WO2020017808A1 (ko) 날푸라핀 함유 구강붕해정
WO2019066555A1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING MULTI-UNIT SPHEREOIDAL TABLET CONTAINING ESOMEPRAZOLE AND PHARMACEUTICAL QUALITY SALT THEREOF, AND PROCESS FOR PREPARING THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2010023690A2 (en) Prolonged release formulation of amisulpride
WO2018143511A1 (ko) 프레가발린 함유 경구용 서방성 삼중정제
WO2016013795A1 (ko) 서방성 제제
CN104622791A (zh) 地佐辛口服制剂
EP3796908B1 (en) Controlled release propiverine formulations
JP2023502209A (ja) アピキサバンの口腔内崩壊性医薬組成物
KR101093781B1 (ko) ｐＨ조절제를 함유하는 목시플록사신 고형 조성물
WO2014157852A1 (ko) 활성 성분으로 에페리손을 함유하는 서방성 제제 조성물
BRPI0721049A2 (pt) Composições farmaceuticas de memantina
WO2013157841A1 (ko) 레보드로프로피진 함유 서방정 및 이의 제조방법
WO2013032206A1 (ko) 이토프라이드 염산염을 함유하는 제어 방출성 경구 제제의 조성물 및 그의 제조방법
WO2014133329A1 (ko) 관절염 치료용 복합 제제
US20220249479A1 (en) Modified release formulation of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of treatment
WO2016137266A2 (ko) 에페리손과 펠루비프로펜을 함유하는 약제학적 조성물
WO2021145625A1 (ko) R-치옥트산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 장용코팅기제를 포함하는 약학조성물
US20070059354A1 (en) Sustained release dosage forms of oxcarbazepine

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12842528

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2014/004652

Country of ref document: MX

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014536967

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112014009506

Country of ref document: BR

32PN Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established

Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC (EPO FORM 1205A DATED 22.08.2014)

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 12842528

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112014009506

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20140417