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WO2024203727A1 - 水性組成物 - Google Patents

水性組成物 Download PDF

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WO2024203727A1
WO2024203727A1 PCT/JP2024/011038 JP2024011038W WO2024203727A1 WO 2024203727 A1 WO2024203727 A1 WO 2024203727A1 JP 2024011038 W JP2024011038 W JP 2024011038W WO 2024203727 A1 WO2024203727 A1 WO 2024203727A1
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WO
WIPO (PCT)
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aqueous composition
composition according
salts
component
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/JP2024/011038
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English (en)
French (fr)
Inventor
明功 西本
利香 織谷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Tsubota Laboratory Inc
Original Assignee
Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Tsubota Laboratory Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Rohto Pharmaceutical Co Ltd, Tsubota Laboratory Inc filed Critical Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2025510647A priority Critical patent/JPWO2024203727A1/ja
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Anticipated expiration legal-status Critical
Pending legal-status Critical Current

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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism

Definitions

  • the present invention relates to an aqueous composition.
  • Non-Patent Document 1 Sodium 4-phenylbutyrate is known to be metabolized in the body to phenylacetic acid, which is then bound to glutamic acid and excreted in the urine, and is used as a treatment for urea cycle disorders.
  • Non-Patent Document 1 Recently, it has been reported that sodium 4-phenylbutyrate is useful for preventing or treating eye diseases such as myopia and presbyopia (for example, Patent Documents 1 and 2).
  • the object of the present invention is to provide an aqueous composition that contains sodium 4-phenylbutyrate and has excellent preservative effectiveness.
  • An aqueous composition comprising: (A) 4-phenylbutyric acid or an ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof; and (B) a chelating agent.
  • the aqueous composition according to [1] comprising 0.0002 to 1200 parts by mass of the (B) component per 1 part by mass of the total content of the (A) component.
  • the present invention provides an aqueous composition that contains sodium 4-phenylbutyrate and has excellent preservative properties.
  • the aqueous composition according to this embodiment contains (A) 4-phenylbutyric acid or its ester, or a pharmacologically acceptable salt thereof (also referred to simply as “component (A)").
  • Esters of 4-phenylbutyric acid include, for example, esters formed by dehydration condensation of the carboxyl group of 4-phenylbutyric acid with a monohydric alcohol having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methyl ester, ethyl ester, n-propyl ester, isopropyl ester, n-butyl ester, isobutyl ester, sec-butyl ester, tert-butyl ester, n-pentyl ester, and n-hexyl ester. Among these, methyl ester, ethyl ester, n-propyl ester, and isopropyl ester are preferred.
  • salts of 4-phenylbutyric acid and the salts of esters of 4-phenylbutyric acid are no particular limitations.
  • Specific examples include metal salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts; inorganic salts such as ammonium salts; and organic amine salts such as triethylamine salts and guanidine salts.
  • metal salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts
  • inorganic salts such as ammonium salts
  • organic amine salts such as triethylamine salts and guanidine salts.
  • sodium salts and potassium salts are preferred, and sodium salts are more preferred.
  • 4-Phenylbutyric acid or its ester, or a pharmacologically acceptable salt thereof may be unsolvated or may be a solvate (e.g., a hydrate).
  • the content of component (A) in the aqueous composition according to this embodiment is not particularly limited, and is set appropriately depending on the type and content of other blended components, the formulation form, etc. From the viewpoint of more prominently exhibiting the effects of the present invention, the content of component (A) is preferably 0.01 to 6 w/v%, more preferably 0.025 to 5 w/v%, even more preferably 0.05 to 4 w/v%, and particularly preferably 0.1 to 3 w/v%, based on the total amount of the aqueous composition according to this embodiment.
  • the aqueous composition according to the present embodiment further contains a chelating agent (B) (also referred to simply as “component (B)”).
  • the chelating agent is not particularly limited as long as it is medicamentarily, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • Chelating agents include, for example, ethylenediaminediacetic acid (EDDA), ethylenediaminetriacetic acid, ethylenediaminetetraacetic acid (edetic acid) (EDTA), N-(2-hydroxyethyl)ethylenediaminetriacetic acid (HEDTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), citric acid, gluconic acid, and salts thereof.
  • EDDA ethylenediaminediacetic acid
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • HEDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • HEDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • HEDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • HEDTA N-(2-hydroxyethyl)ethylenediaminetriacetic acid
  • DTPA diethylenetriaminepentaacetic acid
  • citric acid gluconic acid
  • salts include metal salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts
  • edetic acid or a salt thereof is preferred, sodium salt of edetic acid is more preferred, disodium edetate and tetrasodium edetate are even more preferred, and disodium edetate is particularly preferred.
  • the content of component (B) in the aqueous composition according to this embodiment is not particularly limited, and is set appropriately depending on the type of component (B), the type and content of other blended components, the application and formulation form of the aqueous composition, etc. From the viewpoint of exerting a synergistic preservative effect in combination with component (A), the content of component (B) is preferably 0.001 to 12 w/v%, more preferably 0.003 to 8 w/v%, even more preferably 0.006 to 4 w/v%, and particularly preferably 0.01 to 2 w/v%, based on the total amount of the aqueous composition.
  • the content ratio of the (B) component to the (A) component in the aqueous composition according to this embodiment is not particularly limited, and is set appropriately depending on the types of the (A) and (B) components, the types and contents of other blended components, the use and formulation form of the aqueous composition, etc. From the viewpoint of exerting the preservative effect more synergistically, the content ratio of the (B) component to the (A) component is preferably 0.0002 to 1200 parts by mass, more preferably 0.0006 to 320 parts by mass, even more preferably 0.0015 to 80 parts by mass, and particularly preferably 0.003 to 20 parts by mass, per 1 part by mass of the total content of the (A) component contained in the aqueous composition according to this embodiment.
  • the aqueous composition according to the present embodiment preferably further contains a buffer (C) (also simply referred to as “component (C)").
  • a buffer also simply referred to as “component (C)”
  • component (C) the effects of the present invention are more pronounced.
  • the buffer includes inorganic buffers and organic buffers, and is not particularly limited as long as it is medicamentarily, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable.
  • Inorganic buffers are buffers derived from inorganic acids.
  • examples of inorganic buffers include borate buffers, phosphate buffers, and carbonate buffers.
  • the borate buffer includes boric acid or its salts (alkali metal borate, alkaline earth metal borate, etc.).
  • the phosphate buffer includes phosphoric acid or its salts (alkali metal phosphate, alkaline earth metal phosphate, etc.).
  • the carbonate buffer includes carbonic acid or its salts (alkali metal carbonate, alkaline earth metal carbonate, etc.).
  • borate or phosphate hydrates may be used as the borate buffer or phosphate buffer.
  • boric acid or its salts sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, borax, etc.
  • borate buffer sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, borax, etc.
  • phosphoric acid or its salts diisodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, tripotassium phosphate, calcium dihydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, etc.
  • carbonic acid or its salts sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, potassium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, etc.
  • Organic buffers are buffers derived from organic acids or organic bases.
  • organic buffers include acetate buffers, Tris buffers, epsilon aminocaproic acid buffers, AMPD buffers, etc.
  • acetate buffers include acetic acid or its salts (alkali metal acetate, alkaline earth metal acetate, etc.). Hydrates of acetate may also be used as acetate buffers. More specific examples of acetate buffers include acetic acid or its salts (ammonium acetate, potassium acetate, calcium acetate, sodium acetate, etc.). Examples of tris buffers include trometamol or its salts (trometamol hydrochloride, etc.). Examples of epsilon aminocaproic acid buffers include epsilon aminocaproic acid or its salts. Examples of AMPD buffers include 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol or its salts.
  • the buffer is preferably a boric acid buffer (e.g., a combination of boric acid and borax), a phosphate buffer (e.g., a combination of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate), or a Tris buffer (e.g., trometamol), more preferably a boric acid buffer, further preferably boric acid and its salts, and even more preferably a combination of boric acid and borax.
  • a boric acid buffer e.g., a combination of boric acid and borax
  • a phosphate buffer e.g., a combination of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate
  • Tris buffer e.g., trometamol
  • buffers may be used. One type of buffer may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • the content of component (C) in the aqueous composition according to this embodiment is not particularly limited, and is set appropriately depending on the type of component (C), the type and content of other blended components, the application and formulation form of the aqueous composition, etc. From the viewpoint of more significantly achieving the effects of the present invention, the content of component (C) is preferably 0.05 to 5.0 w/v%, more preferably 0.08 to 4.5 w/v%, even more preferably 0.1 to 4.0 w/v%, and particularly preferably 0.3 to 3.5 w/v%, based on the total amount of the aqueous composition.
  • the content ratio of component (C) to component (A) in the aqueous composition according to this embodiment is not particularly limited, and is set appropriately depending on the types of components (A) and (C), the types and contents of other blended components, the application and formulation form of the aqueous composition, etc. From the viewpoint of more prominently exhibiting the effects of the present invention, the content ratio of component (C) to component (A) is preferably 0.008 to 500 parts by mass, more preferably 0.02 to 180 parts by mass, even more preferably 0.03 to 80 parts by mass, and particularly preferably 0.1 to 35 parts by mass, per part by mass of the total content of component (A) contained in the aqueous composition according to this embodiment.
  • the aqueous composition according to this embodiment may contain appropriate amounts of a combination of components selected from various pharmacologically active components and physiologically active components in addition to the above components, so long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the components are not particularly limited, and examples include antiallergic agents, antihistamines, anti-inflammatory agents, steroids, congestion decongestants, eye muscle regulating agents, vitamins, amino acids, astringents, etc.
  • the aqueous composition according to this embodiment may contain various additives in appropriate amounts, selected according to the intended use and formulation, in accordance with conventional methods, one or more of which may be used in combination, as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • additives include carriers, pH regulators, surfactants, fragrances or refreshing agents, thickeners, stabilizers, preservatives, isotonicity agents, etc.
  • the pH of the aqueous composition according to this embodiment is not particularly limited as long as it is within a medicamentously, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable range, but from the viewpoint of more significantly exhibiting the effects of the present invention, the pH of the aqueous composition is preferably 9.0 or less, more preferably 8.5 or less, and even more preferably 8.0 or less. Furthermore, from the viewpoint of further improving the stability of 4-phenylbutyric acid or its ester, or a pharmacologically acceptable salt thereof, the pH of the aqueous composition is preferably 5.0 or more, more preferably 5.5 or more, and even more preferably 6.0 or more.
  • the aqueous composition according to this embodiment can be adjusted to an osmotic pressure ratio within a range acceptable to the living body, if necessary.
  • the appropriate osmotic pressure ratio can be set appropriately depending on the application, formulation, and method of use of the aqueous composition, and can be, for example, 0.4 to 5.0.
  • the osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to 286 mOsm (the osmotic pressure of a 0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution) based on the 18th Revised Japanese Pharmacopoeia, and the osmotic pressure is measured with reference to the osmotic pressure measurement method (freezing point depression method) described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the standard solution for measuring the osmotic pressure ratio (0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution) can be prepared by drying sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia standard reagent) at 500 to 650°C for 40 to 50 minutes, allowing it to cool in a desiccator (silica gel), accurately weighing 0.900 g of it, dissolving it in purified water to make exactly 100 mL, or a commercially available standard solution for measuring the osmotic pressure ratio (0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution) can be used.
  • the viscosity of the aqueous composition according to this embodiment is not particularly limited as long as it is within a range that is medicamentally, pharmacologically (pharmaceutical), or physiologically acceptable.
  • the viscosity of the aqueous composition according to this embodiment may be, for example, 1 to 10,000 at 20°C measured using a rotational viscometer (TV-20 type viscometer, manufactured by Toki Sangyo Co., Ltd., rotor: 1°34' x R24).
  • the aqueous composition according to this embodiment can be prepared, for example, by adding and mixing component (A), component (B), and, if necessary, other components to obtain the desired content.
  • the aqueous composition can be prepared by dissolving or suspending the above components in purified water and sterilizing the composition by filtration sterilization or the like.
  • the aqueous composition according to this embodiment is an ophthalmic composition
  • it can be used, for example, as eye drops (also called eye drops or eye drops.
  • Eye drops include eye drops that can be applied while wearing contact lenses), artificial tears, and eyewash (also called eyewash or eyewash. Eyewash includes eyewash that can be applied while wearing contact lenses).
  • eyewash includes eyewash that can be applied while wearing contact lenses).
  • contact lenses includes hard contact lenses and soft contact lenses (including both ionic and non-ionic, and both silicone hydrogel contact lenses and non-silicone hydrogel contact lenses).
  • the aqueous composition according to this embodiment contains sodium 4-phenylbutyrate as an active ingredient, and therefore can be suitably used as a preventive, suppressive or therapeutic agent for myopia.
  • the aqueous composition according to this embodiment contains sodium 4-phenylbutyrate as an active ingredient, and therefore can be suitably used as a preventive, suppressive or therapeutic agent for presbyopia.
  • the aqueous composition according to this embodiment is preferably an ophthalmic composition, and more preferably an eye drop (including eye drops that can be applied while wearing contact lenses), since this allows the aqueous composition according to this embodiment to exhibit the effects of the present invention more significantly.
  • the aqueous composition according to this embodiment is an eye drop
  • the method of use and dosage are not particularly limited as long as it is effective and has few side effects, but for adults (15 years or older) and children aged 7 years or older, one example is a method of instilling 1 to 3 drops at a time, 1 to 6 times a day.
  • the aqueous composition according to this embodiment is provided in any container.
  • the container for containing the aqueous composition according to this embodiment is not particularly limited, and may be made of glass or plastic, for example. It is preferably made of plastic.
  • plastic include polyolefin resins such as polyethylene, polypropylene, cyclic olefin copolymer, and mixtures of two or more of these, and polyester resins such as polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, polyethylene naphthalate, and mixtures of two or more of these. From the viewpoint of further enhancing the effects of the present invention, polyolefin resins are more preferable as the material for the container.
  • the plastic may contain other polymers such as polycarbonate, (meth)acrylic acid-based polymers, polystyrene (PS), and polyarylate.
  • the plastic may also contain additives such as stabilizers, modifiers, colorants, ultraviolet absorbers, metal oxides, oxygen absorbers, antibacterial agents, plasticizers, and glass fibers.
  • the container for containing the aqueous composition according to this embodiment may also contain elastomers such as styrene-based thermoplastic elastomers and styrene-butadiene-based thermoplastic elastomers.
  • the container that holds the aqueous composition according to this embodiment may be a transparent container that allows the inside of the container to be seen, or an opaque container that makes it difficult to see the inside of the container. A transparent container is preferable.
  • the term "transparent container” includes both colorless transparent containers and colored transparent containers.
  • a nozzle may be attached to the container that contains the aqueous composition according to this embodiment.
  • the material of the nozzle is not particularly limited, and may be made of glass or plastic.
  • the nozzle is preferably made of plastic.
  • plastic include polyolefin resins such as polyethylene, polypropylene, cyclic olefin copolymer, and mixtures of two or more of these, and polyester resins such as polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, polyethylene naphthalate, and mixtures of two or more of these. From the viewpoint of further enhancing the effects of the present invention, polyolefin resins are more preferable as the material of the nozzle.
  • the plastic may include other polymers such as polycarbonate, (meth)acrylic acid polymer, polystyrene (PS), and polyarylate.
  • the plastic may also include additives such as stabilizers, modifiers, colorants, ultraviolet absorbers, metal oxides, oxygen absorbers, antibacterial agents, plasticizers, and glass fibers. Silicone may also be used for the nozzle attached to the container that contains the aqueous composition according to this embodiment.
  • the shape and capacity of the container are not particularly limited and may be set appropriately depending on the application.
  • the container may be a container that contains an amount of aqueous composition for multiple uses (multi-dose type container), or a container that contains an amount of aqueous composition for a single use (unit dose type container).
  • the capacity may be, for example, 1.5 to 7.5 mL, 2.0 to 6.0 mL, or 2.5 to 5.0 mL. Also, if the container is a unit-dose type container, the capacity may be, for example, 0.1 to 1.0 mL, 0.2 to 0.9 mL, or 0.3 to 0.8 mL.
  • the aqueous composition according to this embodiment can also be provided as a containerized aqueous composition.
  • the present invention can also be considered as a pharmaceutical product (ophthalmic product such as eye drops) in which the aqueous composition of the present invention is contained in a container.
  • Test Example 1 Preservative Effectiveness Test Each aqueous composition shown in Table 1 was prepared by a conventional method, filtered through a 0.2 ⁇ m membrane filter, and sterilized. The units of each component in Table 1 are w/v%. Then, a preservative effectiveness test of each aqueous composition was performed based on the 18th revised Japanese Pharmacopoeia. Pseudomonas aeruginosa was inoculated on the surface of a soybean casein digest slant medium and cultured at 30 to 35° C. for 24 hours.
  • the cultured bacteria was aseptically collected with a platinum loop and suspended in an appropriate amount of sterile physiological saline to prepare a bacterial suspension containing about 1 ⁇ 10 7 CFU/mL of live bacteria.
  • the viable cell count of the bacterial suspension was measured by culturing separately.
  • 10 mL of each prepared aqueous composition was filled into a 15 mL centrifuge tube (PET).
  • PET centrifuge tube
  • a bacterial suspension was inoculated into each of these aqueous compositions so that the viable cell count (final concentration) was about 5 x 10 5 CFU/mL, and the mixture was thoroughly stirred to prepare a sample.
  • the sample containing the bacteria was stored at 20 to 25°C for 7 days.
  • the sample containing the bacteria was adjusted to a concentration appropriate for counting, and the bacteria were collected according to the agar pour plate method. After culturing the sample on a soybean casein digest agar medium at 30 to 35°C for 2 to 3 days, the number of colonies observed was counted to determine the viable cell count. The viable cell count immediately after inoculation was compared with the viable cell count in the sample after storage for 7 days, and the reduction in the cell count was calculated as the preservative efficacy (Log Reduction). The results are shown in Table 1.
  • the incorporation of disodium edetate increased the preservative efficacy (Log Reduction) by at least about 2 (Comparison between Comparative Example 3 and Example 1). From the above, it was confirmed that the preservative efficacy is synergistically increased by combining sodium 4-phenylbutyrate and disodium edetate.

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Abstract

本発明は、（Ａ）４－フェニル酪酸若しくはそのエステル又はそれらの薬理学的に許容される塩と、（Ｂ）キレート剤とを含有する、水性組成物に関する。

Description

水性組成物
　本発明は、水性組成物に関する。
　４－フェニル酪酸ナトリウムは体内でフェニル酢酸に代謝されてグルタミン酸と結合して尿中に排泄されることが知られており、尿素サイクル異常症の治療薬に用いられている（非特許文献１）。近時、４－フェニル酪酸ナトリウムが近視や老視など眼疾患の予防又は治療に有用であることが報告されている（例えば、特許文献１及び２）。
国際公開第２０１８／１６４１１３号 国際公開第２０２０／１２９９６５号
ブフェニール（登録商標）錠　５００ｍｇ　ブフェニール（登録商標）顆粒　９４％　添付文書
　４－フェニル酪酸ナトリウムを有効成分とする尿素サイクル異常症の治療薬は経口投与に適した錠剤及び顆粒剤として市販されている。一方、点眼剤等の水性組成物には一定の保存効力が要求されるところ、４－フェニル酪酸ナトリウムを含有する液剤の保存効力に関する知見は全く報告されていない。本発明は、４－フェニル酪酸ナトリウムを含有しながら、保存効力に優れた水性組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、４－フェニル酪酸ナトリウムを含有する水性組成物にキレート剤であるエデト酸二ナトリウムを配合することにより、意外にも水性組成物の保存効力が相乗的に増強されることを見出した。本発明は、この知見に基づくものであり、以下の各発明を提供するものである。
［１］
　（Ａ）４－フェニル酪酸若しくはそのエステル又はそれらの薬理学的に許容される塩と、（Ｂ）キレート剤とを含有する、水性組成物。
［２］
　（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｂ）成分を０．０００２～１２００質量部含有する、［１］に記載の水性組成物。
［３］
　（Ｃ）緩衝剤を更に含有する、［１］又は［２］に記載の水性組成物。
［４］
　ｐＨが５．０以上９．０以下である、［１］～［３］のいずれかに記載の水性組成物。
　本発明によれば、４－フェニル酪酸ナトリウムを含有しながら、保存効力に優れた水性組成物を提供することができる。
　以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
　本実施形態に係る水性組成物は、（Ａ）４－フェニル酪酸若しくはそのエステル又はそれらの薬理学的に許容される塩（単に「（Ａ）成分」とも表記する。）を含有する。
〔（Ａ）成分〕
　４－フェニル酪酸は４－ＰＢＡとも称され、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 で表される公知の化合物である。
　４－フェニル酪酸のエステルは、例えば、４－フェニル酪酸のカルボキシル基が炭素数１～６の１価アルコールと脱水縮合することで形成されるエステルが挙げられる。具体例としては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ－プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ－ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓｅｃ－ブチルエステル、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、ｎ－ペンチルエステル、ｎ－ヘキシルエステルが挙げられる。これらの中でも、メチルエステル、エチルエステル、ｎ－プロピルエステル、イソプロピルエステルが好ましい。
　４－フェニル酪酸の塩及び４－フェニル酪酸のエステルの塩は、薬理学的に許容されるものであれば特に制限されない。具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；トリエチルアミン塩、グアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。これらの中でも、ナトリウム塩、カリウム塩が好ましく、ナトリウム塩がより好ましい。
　４－フェニル酪酸若しくはそのエステル又はそれらの薬理学的に許容される塩は、無溶媒和物であってもよく、溶媒和物（例えば水和物）であってもよい。
　本実施形態に係る水性組成物における（Ａ）成分の含有量は特に限定されず、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、本実施形態に係る水性組成物の総量を基準として、０．０１～６ｗ／ｖ％が好ましく、０．０２５～５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０５～４ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．１～３ｗ／ｖ％が特に好ましい。
〔（Ｂ）成分〕
　本実施形態に係る水性組成物は、更に（Ｂ）キレート剤（単に「（Ｂ）成分」とも表記する。）を含有する。キレート剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　キレート剤としては、例えば、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸）（ＥＤＴＡ）、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、クエン酸、グルコン酸、及びそれらの塩等が挙げられる。これらの塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩が挙げられる。
　キレート剤としては、エデト酸又はその塩が好ましく、エデト酸のナトリウム塩がより好ましく、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウムがさらに好ましく、エデト酸二ナトリウムが特に好ましい。
　本実施形態に係る水性組成物における（Ｂ）成分の含有量は特に限定されず、（Ｂ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、水性組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｂ）成分の含有量としては、保存効力を（Ａ）成分との組合せにより相乗的に発揮する観点から、水性組成物の総量を基準として、０．００１～１２ｗ／ｖ％が好ましく、０．００３～８ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００６～４ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．０１～２ｗ／ｖ％が特に好ましい。
　本実施形態に係る水性組成物における（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、水性組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率としては、保存効力をより相乗的に発揮する観点から、本実施形態に係る水性組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、０．０００２～１２００質量部が好ましく、０．０００６～３２０質量部がより好ましく、０．００１５～８０質量部がさらに好ましく、０．００３～２０質量部が特に好ましい。
〔（Ｃ）成分〕
　本実施形態に係る水性組成物は、更に（Ｃ）緩衝剤（単に「（Ｃ）成分」とも表記する。）を含有することが好ましい。水性組成物が（Ｃ）成分を更に含有することで、本発明による効果がより顕著に奏される。緩衝剤としては、無機緩衝剤及び有機緩衝剤を含み、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　無機緩衝剤は、無機酸由来の緩衝剤である。無機緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤等が挙げられる。
　ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸又はその塩（ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸又はその塩（リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸又はその塩（炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等）；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等）；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）などが例示できる。
　有機緩衝剤は、有機酸又は有機塩基由来の緩衝剤である。有機緩衝剤としては、例えば、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤、イプシロンアミノカプロン酸緩衝剤、ＡＭＰＤ緩衝剤等が挙げられる。
　酢酸緩衝剤としては、酢酸又はその塩（酢酸アルカリ金属塩、酢酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。また、酢酸緩衝剤として、酢酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）などが例示できる。トリス緩衝剤としては、例えば、トロメタモール又はその塩（トロメタモール塩酸塩等）が挙げられる。イプシロンアミノカプロン酸緩衝剤としては、例えば、イプシロンアミノカプロン酸又はその塩が挙げられる。ＡＭＰＤ緩衝剤としては、例えば、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール又はその塩が挙げられる。
　緩衝剤としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、ホウ酸緩衝剤（例えば、ホウ酸とホウ砂の組み合わせ等）、リン酸緩衝剤（例えば、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムの組み合わせ等）、トリス緩衝剤（例えば、トロメタモール）が好ましく、ホウ酸緩衝剤がより好ましく、ホウ酸及びその塩が更に好ましく、ホウ酸とホウ砂の組み合わせが更により好ましい。
　緩衝剤は、市販されているものを使用してもよい。緩衝剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る水性組成物における（Ｃ）成分の含有量は特に限定されず、（Ｃ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、水性組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｃ）成分の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、水性組成物の総量を基準として、０．０５～５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．０８～４．５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．１～４．０ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．３～３．５ｗ／ｖ％が特に好ましい。
　本実施形態に係る水性組成物における（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、水性組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、本実施形態に係る水性組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、０．００８～５００質量部が好ましく、０．０２～１８０質量部がより好ましく、０．０３～８０質量部がさらに好ましく、０．１～３５質量部が特に好ましい。
　本実施形態に係る水性組成物は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、上記成分の他に種々の薬理活性成分及び生理活性成分から選択される成分を組み合わせて適当量含有していてもよい。当該成分は特に制限されず、例えば、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、消炎剤、ステロイド剤、充血除去剤、眼筋調節薬剤、ビタミン類、アミノ酸類、収斂剤等が挙げられる。
　本実施形態に係る水性組成物には、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途及び製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。このような添加物として、例えば、担体、ｐＨ調節剤、界面活性剤、香料又は清涼化剤、増粘剤、安定化剤、防腐剤、等張化剤等が挙げられる。
　本実施形態に係る水性組成物のｐＨは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されないが、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、水性組成物のｐＨは９．０以下が好ましく、８．５以下がより好ましく、８．０以下がさらに好ましい。また、４－フェニル酪酸若しくはそのエステル又はそれらの薬理学的に許容される塩の安定性がより向上する観点から、水性組成物のｐＨは５．０以上が好ましく、５．５以上がより好ましく、６．０以上がさらに好ましい。
　本実施形態に係る水性組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は、水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定され得るが、例えば、０．４～５．０とすることができる。浸透圧比は、第十八改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（凝固点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００～６５０℃で４０～５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。
　本実施形態に係る水性組成物の粘度は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば、特に限定されるものではない。本実施形態に係る水性組成物の粘度としては、例えば、回転粘度計（ＴＶ－２０型粘度計、東機産業社製、ローター；１°３４’×Ｒ２４）で測定した２０℃における粘度が１～１００００であってもよい。
　本実施形態に係る水性組成物は、例えば、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び必要に応じて他の含有成分を所望の含有量となるように添加及び混和することにより調製することができる。具体的には、例えば、精製水で上記成分を溶解又は懸濁させ、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。
　本実施形態に係る水性組成物が眼科組成物である場合、例えば、点眼剤（点眼液又は点眼薬ともいう。また、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）、人工涙液、洗眼剤（洗眼液又は洗眼薬ともいう。また、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む。）として用いることができる。なお、「コンタクトレンズ」は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ（イオン性及び非イオン性の双方を包含し、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ及び非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの双方を包含する）を含む。
　本実施形態に係る水性組成物は、４－フェニル酪酸ナトリウムを有効成分として含有することから、近視の予防剤、抑制剤又は治療剤として好適に使用することができる。また、本実施形態に係る水性組成物は、４－フェニル酪酸ナトリウムを有効成分として含有することから、老視の予防剤、抑制剤又は治療剤としても好適に使用することができる。
　本実施形態に係る水性組成物は、本発明による効果をより顕著に発揮できることから、眼科組成物であることが好ましく、点眼剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）であることがより好ましい。本実施形態に係る水性組成物が点眼剤である場合、その用法・用量としては、効果を奏し、副作用の少ない用法・用量であれば特に限定されないが、例えば成人（１５歳以上）及び７歳以上の小児の場合、１回１～３滴を１日１～６回点眼して用いる方法を例示できる。
　本実施形態に係る水性組成物は、任意の容器に収容して提供される。本実施形態に係る水性組成物を収容する容器については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状オレフィンコポリマー、及びこれら２種以上の混合物等のポリオレフィン樹脂、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、及びこれら２種以上の混合物等のポリエステル樹脂が挙げられる。容器の材質としては、本発明の効果をより一層高めるという観点から、ポリオレフィン樹脂がより好ましい。プラスチックには、例えば、ポリカーボネート、（メタ）アクリル酸系重合体、ポリスチレン（ＰＳ）、及びポリアリレート等の他のポリマーが含まれていてもよい。また、プラスチックには、安定化剤、改質剤、着色剤、紫外線吸収剤、金属酸化物、酸素吸収剤、抗菌剤、可塑剤、ガラス繊維等の添加剤が含まれていても良い。また、本実施形態に係る水性組成物を収容する容器には、スチレン系熱可塑性エラストマー、スチレン・ブタジエン系熱可塑性エラストマー等のエラストマーが使用されていてもよい。本実施形態に係る水性組成物を収容する容器は、容器内部を視認できる透明容器であってもよく、容器内部の視認が困難な不透明容器であってもよい。好ましくは透明容器である。ここで、「透明容器」とは、無色透明容器及び有色透明容器の双方が含まれる。
　本実施形態に係る水性組成物を収容する容器には、ノズルが装着されてもよい。ノズルの材質については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状オレフィンコポリマー、及びこれら２種以上の混合物等のポリオレフィン樹脂、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、及びこれら２種以上の混合物等のポリエステル樹脂が挙げられる。ノズルの材質としては、本発明の効果をより一層高めるという観点から、ポリオレフィン樹脂がより好ましい。プラスチックには、例えば、ポリカーボネート、（メタ）アクリル酸系重合体、ポリスチレン（ＰＳ）、及びポリアリレート等の他のポリマーが含まれていてもよい。また、プラスチックには、安定化剤、改質剤、着色剤、紫外線吸収剤、金属酸化物、酸素吸収剤、抗菌剤、可塑剤、ガラス繊維等の添加剤が含まれていてもよい。また、本実施形態に係る水性組成物を収容する容器に装着するノズルには、シリコーンが使用されていてもよい。
　容器の形状及び容量は特に限定されず、用途に応じて適宜設定すればよい。また、容器は、複数回の使用量の水性組成物が収容される容器（マルチドーズ型容器）であってもよく、単回の使用量の水性組成物が収容される容器（ユニットドーズ型容器）であってもよい。
　容器がマルチドーズ型容器の場合、例えば、容量が１．５～７．５ｍＬ、２．０～６．０ｍＬ、又は２．５～５．０ｍＬであってもよい。であってもよい。また、容器がユニットドーズ型容器の場合、例えば、容量が０．１～１．０ｍＬ、０．２～０．９ｍＬ、又は０．３～０．８ｍＬであってもよい。
　本実施形態に係る水性組成物は、容器入り水性組成物としても提供され得る。本発明はまた、容器に本発明の水性組成物が収容された医薬品（点眼剤等の眼科用製品）と捉えることもできる。
　以下、試験例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、特に記載がない限り、表中の各成分の単位はｗ／ｖ％である。
〔試験例１：保存効力試験〕
　表１に示す各水性組成物を常法により調製し、０．２μｍメンブランフィルターでろ過し滅菌した。表１における各成分の単位はｗ／ｖ％である。その後、各水性組成物の保存効力試験を第十八改正日本薬局方に基づいて実施した。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを、ソイビーン・カゼイン・ダイジェスト斜面培地の表面に接種して、３０～３５℃で、２４時間培養した。培養菌体を白金耳で無菌的に採取し、適量の滅菌生理食塩水に浮遊させて、約１×１０７ＣＦＵ／ｍＬの生菌を含む細菌浮遊液を調製した。なお、細菌浮遊液の生菌数は、別途培養して計測した。次に、１５ｍＬの遠沈管（ＰＥＴ）に、調製した各水性組成物を１０ｍＬずつ充填した。これらの各水性組成物に、生菌数（最終濃度）が約５×１０５ＣＦＵ／ｍＬとなるように、細菌浮遊液を接種し、よく攪拌して試料とした。菌を含む試料を２０～２５℃で７日間保存した。その後、菌を含む試料を計数に適切な濃度となるように調整し、寒天混釈法に準じて菌を回収、ソイビーン・カゼイン・ダイジェスト寒天培地にて、３０～３５℃で２～３日間培養後、観察されたコロニー数をカウントすることにより生菌数を求めた。接種直後の生菌数と、７日間保存後の試料中の生菌数を比較し、菌数の減少量を保存効力（Ｌｏｇ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）として算出した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　４－フェニル酪酸ナトリウムとエデト酸二ナトリウムとを含有する水性組成物においては接種した菌が検出限界未満にまで減少し、保存効力（Ｌｏｇ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）の値が４．７よりも大きいことが確認された（実施例１）。４－フェニル酪酸ナトリウムを含有しない水性組成物においては、エデト酸二ナトリウムの配合により保存効力（Ｌｏｇ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）の増加量が０．４にとどまった（比較例１及び２の比較）。一方、４－フェニル酪酸ナトリウムを含有する水性組成物においては、エデト酸二ナトリウムを配合することにより保存効力（Ｌｏｇ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）の増加量が少なくとも約２となった（比較例３及び実施例１の比較）。以上のことから、４－フェニル酪酸ナトリウムとエデト酸二ナトリウムとを組み合わせることにより、保存効力が相乗的に高くなることが確認された。

Claims (4)

  1. 　（Ａ）４－フェニル酪酸若しくはそのエステル又はそれらの薬理学的に許容される塩と、（Ｂ）キレート剤とを含有する、水性組成物。
  2. 　（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｂ）成分を０．０００２～１２００質量部含有する、請求項１に記載の水性組成物。
  3. 　（Ｃ）緩衝剤を更に含有する、請求項１又は２に記載の水性組成物。
  4. 　ｐＨが５．０以上９．０以下である、請求項１又は２に記載の水性組成物。
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