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WO2018181294A1 - 医薬製剤 - Google Patents

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WO2018181294A1
WO2018181294A1 PCT/JP2018/012403 JP2018012403W WO2018181294A1 WO 2018181294 A1 WO2018181294 A1 WO 2018181294A1 JP 2018012403 W JP2018012403 W JP 2018012403W WO 2018181294 A1 WO2018181294 A1 WO 2018181294A1
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WO
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group
compound represented
salt
general formula
solvate
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2018/012403
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English (en)
French (fr)
Inventor
佳央 山北
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kowa Co Ltd
Original Assignee
Kowa Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Kowa Co Ltd filed Critical Kowa Co Ltd
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Priority to KR1020197028376A priority patent/KR20190128657A/ko
Priority to EP23204417.2A priority patent/EP4285908A3/en
Priority to ES18775859T priority patent/ES2972844T3/es
Priority to CN201880021371.4A priority patent/CN110494138B/zh
Priority to KR1020237027391A priority patent/KR102683549B1/ko
Priority to EP18775859.4A priority patent/EP3603642B1/en
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical preparations and the like.
  • network may also be referred to as AR-13324, which has pharmacological actions such as Rho kinase inhibitory action and norepinephrine transporter inhibitory action, such as ocular hypertension and glaucoma. It is reported to be useful for the prevention and treatment of eye diseases (for example, Patent Document 1, Non-Patent Documents 1 and 2).
  • verosil may also be referred to as AR-12286, which has a Rho kinase inhibitory action and is used for the prevention and treatment of ocular diseases such as ocular hypertension. It is reported to be useful (for example, Patent Document 2, Non-Patent Documents 1 and 3). Therefore, it is extremely useful to establish a technique for stably formulating these isoquinoline-6-amino derivatives as, for example, ophthalmic agents.
  • Patent Document 3 describes that a composition containing netersil or velosil was prepared in a 150 mL plastic container.
  • each composition is prepared for use in a pharmacological test, and there is no description about the stability of netersil or velosil in the composition. There is no mention of any materials or properties.
  • the object of the present invention is to establish a technique for stably formulating isoquinoline-6-amino derivatives such as netersil and velosil as ophthalmic agents and the like.
  • An ophthalmic agent or the like is usually a composition containing water (aqueous composition). Accordingly, the present inventor prepared an aqueous composition containing an isoquinoline-6-amino derivative such as netersudil and placed it in a polyolefin resin container to confirm its storage stability. However, surprisingly, it was revealed that the content of isoquinoline-6-amino derivative, which is presumed to be caused by adsorption to the resin, is reduced by storage under high temperature conditions. In view of this, the present inventor has further studied diligently to suppress a decrease in the content of the isoquinoline-6-amino derivative in the aqueous composition.
  • the aqueous composition containing the isoquinoline-6-amino derivative is further added with one or more components selected from the group consisting of acids, quaternary ammonium surfactants, polyhydric alcohols, and prostaglandins.
  • the present invention has been completed by discovering that it can be contained and contained in a polyolefin-based resin container so that a decrease in the content is suppressed and the pharmaceutical preparation has improved stability.
  • the present invention includes the following components (A) and (B): (A) The following general formula (1)
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group
  • A is —CH (R 4 ) — or —CH 2 —CH (R 4 ) —
  • R 4 may have a C 6 -C 10 aryl group which may have a substituent, or may have a substituent).
  • the tautomer is also contained in Formula (1).
  • a pharmaceutical composition is provided in which an aqueous composition containing is contained in a polyolefin resin container.
  • the stability of an isoquinoline-6-amino derivative typified by Netersudil in an aqueous composition can be improved.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group
  • A is —CH (R 4 ) — or —CH 2 —CH (R 4 ) —
  • R 4 may have a C 6 -C 10 aryl group which may have a substituent, or may have a substituent).
  • the tautomer is also contained in Formula (1).
  • a salt or a solvate thereof is also included in the compound represented by the formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof.
  • the salt of the compound represented by the general formula (1) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and specifically, for example, hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrofluoric acid.
  • Inorganic acid salts such as salt and hydrobromide; acetate, tartrate, lactate, citrate, fumarate, maleate, succinate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfone
  • Organic acid salts such as acid salts, toluene sulfonates, naphthalene sulfonates, camphor sulfonates, and the like can be mentioned, and hydrochlorides and methane sulfonates are preferred.
  • Examples of the solvate of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof include hydrates and alcohol solvates.
  • various stereoisomers may exist, but as the compound represented by the general formula (1),
  • the configuration is not particularly limited, and may be a single stereoisomer or a mixture of various stereoisomers in any ratio.
  • a compound represented by various formulas has an asymmetric carbon in its chemical structure, such a formula is represented by various stereoisomers alone and those unless otherwise specified. Includes all mixtures in any proportion. Therefore, the compound represented by the formula that does not particularly specify the configuration may be a single stereoisomer or a mixture of various stereoisomers in an arbitrary ratio.
  • the general formula (1) includes not only the compound directly represented by the general formula (1) but also tautomers thereof. Specifically, for example, in the case of the following general formula (1a) in which R 3 is a hydroxy group, its tautomer (general formula (1b)) may be produced. In addition to the compound represented by the following general formula (1a), a compound represented by the general formula (1b) is also included in the “compound”.
  • the “C 1 -C 4 alkyl group” means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples of the “C 1 -C 4 alkyl group” include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, t-butyl group, isobutyl group and the like. And a methyl group is preferable.
  • the “C 6 -C 10 aryl group” means an aryl group having 6 to 10 carbon atoms. Specific examples of the “C 6 -C 10 aryl group” include a phenyl group and a naphthyl group, and a phenyl group is preferable.
  • the “5- to 10-membered heteroaryl group” refers to a 5- to 10-membered monocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom as ring constituent atoms. Means a polycyclic or fused-ring aromatic heterocyclic group.
  • “5- to 10-membered heteroaryl group” include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl Group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrimidyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, benzofuranyl group, isobenzofuranyl group, benzothienyl group, indolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, benzimidazolyl group, benzoxazolyl group , Benzoisoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzoisothiazolyl group, benzoxiadiazolyl group, benzothiadiazolyl group, benzotriazolyl
  • the “substituent” in the “optionally substituted C 6 -C 10 aryl group” and the “optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl group” includes Specifically, for example, a halogen atom, —CH 2 —OC ( ⁇ O) —R 5 (wherein R 5 is C 1 -C 4 alkyl group optionally having 1 to 3 C 1 -C 4 alkyl groups).
  • 6 ⁇ C 10 aryl group e.g., 2,4-dimethylphenyl group
  • a chlorine atom, 2,4-dimethylphenyl carboxymethyl group is preferred.
  • the “optionally substituted C 6 -C 10 aryl group” is preferably a 4-chlorophenyl group or a 4- (2,4-dimethylphenylcarboxymethyl) phenyl group.
  • the “optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl group” is preferably a 3-thienyl group.
  • R 3 is a hydroxy group, the substitution position of R 3 is not limited as long as it is on the isoquinoline ring, but the 1-position of the isoquinoline ring is preferable.
  • a compound represented by the formula (Netersil) (chemical name: ⁇ 4-[(2S) -3-amino-1- (isoquinolin-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl] phenyl ⁇ methyl 2,4- Dimethylbenzoate ([4-[(2S) -3-amino-1- (isoquinolin-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl] phenyl] methyl 2,4-dimethylbenzoate), international general name: netarsudil) or The salt or solvate thereof is more preferable, and the following formula (4):
  • Monohydrochloride of the compound represented by the above formula (6) (chemical name: rac- (2R) -2- (dimethylamino) -N- (1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline- 6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide monohydrochloride (rac- (2R) -2- (dimethylamino) -N- (1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) -2 -(thiophen-3-yl) acetamide monohydrochloride) (hereinafter sometimes referred to as “velosil monohydrochloride” in the present specification) is particularly preferable.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof is known and can be produced by a known method. Specifically, for example, it can be produced with reference to the methods described in Patent Documents 1 to 3 and the method described in Non-Patent Document 2. The contents of these documents are incorporated herein by reference. Moreover, the compound represented by General formula (1), its salt, or those solvates are marketed, and these commercial products may be used.
  • commercially available products include, for example, netarsudil dimesylate (compound represented by formula (4)) manufactured by Medchemexpress and Chemscene LLS, and netarsudil monohydrochloride manufactured by Shanghai biopharmaleader (formula Monohydrochloride of the compound represented by (3)), velosil (free form of the compound represented by formula (6)) manufactured by MedKoo biosciences, and the like.
  • the content of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof in the aqueous composition is not particularly limited, and is appropriately determined according to the disease applied, the sex, age, symptoms, etc. of the patient.
  • the compound represented by the general formula (1) is converted into a free form in an amount of 0.0001 to 5 w / v% with respect to the total volume of the aqueous composition. It is preferably contained, more preferably 0.001 to 3 w / v%, even more preferably 0.005 to 2 w / v%, and particularly preferably 0.01 to 1 w / v%. .
  • netersil is converted into a free form with respect to the total volume of the aqueous composition to be 0.0001. It is preferably contained in an amount of ⁇ 1 w / v%, more preferably 0.001 to 0.5 w / v%, further preferably 0.005 to 0.1 w / v%, more preferably 0.01 to 0 It is particularly preferable to contain 0.04 w / v%.
  • velosil when used as the compound represented by the general formula (1), from the viewpoint of obtaining an excellent pharmacological action, velosil is converted to a free form with respect to the total volume of the aqueous composition to 0.01. Is preferably contained in an amount of about 3.5 to 3.5 w / v%, more preferably 0.1 to 2.5 w / v%, still more preferably 0.2 to 1.5 w / v%, It is particularly preferred to contain ⁇ 0.8 w / v%.
  • the formula (8) Is preferably contained in a free form in an amount of 0.0001 to 3 w / v%, more preferably 0.001 to 2 w / v%, and more preferably 0.005 to 1 w / v%. It is more preferably contained, and particularly preferably 0.01 to 0.5 w / v%.
  • the aqueous composition used in the present invention contains at least one selected from the group consisting of (B) acids, quaternary ammonium surfactants, polyhydric alcohols, and prostaglandins. Is included.
  • (B) acids quaternary ammonium surfactants
  • polyhydric alcohols polyhydric alcohols
  • prostaglandins prostaglandins.
  • Test Examples 1 to 6 when the aqueous composition containing the component (A) is contained in a polyolefin resin container, it is caused by adsorption to the resin due to storage under high temperature conditions. As a result, a decrease in the content of the compound represented by the general formula (1) may occur. Accordingly, it has been clarified that the content reduction is suppressed by further adding the component (B) to the aqueous composition.
  • the “acids” are not particularly limited, and may be organic acids or inorganic acids.
  • the “acids” one kind selected from the group consisting of “boric acids”, “phosphoric acids”, and “aliphatic carboxylic acids” from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of the compound represented by the general formula (1) The above are preferable, and “boric acids” and “aliphatic carboxylic acids” are particularly preferable.
  • boric acid refers to boric acid and salts thereof (for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt; ammonium salt and the like) and solvates thereof. Means one or more selected from the group consisting of substances (hydrates, etc.). Specific examples of the boric acids include boric acid, ammonium borate, and borax. In the present specification, the “boric acid” is preferably at least one selected from the group consisting of boric acid and salts thereof, and boric acid is particularly preferable. These boric acids are all known and may be produced by a known method, or commercially available products may be used.
  • phosphoric acids refers to phosphoric acid and salts thereof (for example, alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts; ammonium salts) and solvates thereof. Means one or more selected from the group consisting of substances (hydrates, etc.). Specific examples of such phosphoric acids include, for example, the following components listed in the Pharmaceutical Additives Dictionary 2016 (published by Yakuji Nippo Co., Ltd.): phosphoric acid, calcium monohydrogen phosphate, sodium monohydrogen phosphate.
  • phosphoric acid sodium hydrogen phosphate hydrate, potassium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, diphosphate diphosphoric acid are used from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of the compound represented by the general formula (1).
  • One or more selected from the group consisting of sodium hydrogen hydrate, crystalline sodium dihydrogen phosphate, anhydrous sodium monohydrogen phosphate and anhydrous sodium dihydrogen phosphate are preferred.
  • all of these phosphoric acids are well-known, may be manufactured by a well-known method, and may use a commercial item.
  • aliphatic carboxylic acids refers to aliphatic carboxylic acids and salts thereof (for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt) Etc.) and their solvates (hydrates, etc.).
  • the number of carbon atoms in the aliphatic carboxylic acid is not particularly limited, but is preferably 2 to 20, more preferably 4 to 18, from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of the compound represented by the general formula (1). 6 to 16 are particularly preferred.
  • the carbon chain may be linear or branched, saturated or unsaturated, and a tertiary amino group or the like between the carbon and carbon atoms. You may have.
  • the number of carboxyl groups in the aliphatic carboxylic acid is not particularly limited, but is preferably 1 to 4 and particularly preferably 2 to 4 from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of the compound represented by the general formula (1).
  • the “aliphatic carboxylic acids” may be a carboxylic acid (amino acid) having an amino group as a substituent and a carboxylic acid (oxycarboxylic acid) having a hydroxy group as a substituent.
  • the number of substituents is not particularly limited, but is preferably 1 to 3 from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of the compound represented by the general formula (1). Is particularly preferred.
  • aliphatic carboxylic acids include aspartic acid such as sodium L-aspartate, potassium L-aspartate, magnesium L-aspartate or a salt thereof or a solvate thereof; DL-alanine Alanine such as L-alanine or a salt thereof or a solvate thereof; arginine or a salt thereof such as L-arginine or L-arginine hydrochloride or a solvate thereof; epsilon-aminocaproic acid; disodium calcium edetate; Edetic acid sodium hydrate, edetic acid tetrasodium or the like, or a salt thereof, or a solvate thereof; calcium citrate, citric acid hydrate, sodium citrate hydrate (trisodium citrate dihydrate) ), Sodium dihydrogen citrate, disodium citrate, none Citric acid such as citric acid and anhydrous sodium citrate or a salt thereof or a solvate thereof; glycine or a salt
  • an aliphatic carboxylic acid having 2 to 4 carboxyl groups or a salt thereof or a solvate thereof is preferable, and edetic acid, citric acid, tartaric acid or a salt thereof or a solvate thereof is particularly preferable.
  • all of these aliphatic carboxylic acids are publicly known, and may be manufactured by a publicly known method, and a commercial item may be used.
  • the content of the acids in the aqueous composition is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination. From the viewpoint of suppressing a decrease in the content of the compound represented by the general formula (1), the total amount of the aqueous composition is set. On the other hand, the content is preferably 0.0001 to 4 w / v%, more preferably 0.001 to 3 w / v%, and particularly preferably 0.002 to 2.5 w / v%. In particular, when boric acids are used as the acids, the content of the boric acids is not particularly limited and may be appropriately determined and determined, but the decrease in the content of the compound represented by the general formula (1) is suppressed.
  • the content is preferably 0.003 to 2 w / v%, more preferably 0.01 to 1 w / v%, and more preferably 0.03 to 0.5 w / v based on the total volume of the aqueous composition.
  • % Content is particularly preferable.
  • the content of the aliphatic carboxylic acids is not particularly limited and may be determined by appropriate examination, but the content of the compound represented by the general formula (1) From the viewpoint of suppressing the decrease, it is preferably contained in an amount of 0.0001 to 3.5 w / v%, more preferably 0.005 to 2.5 w / v%, based on the total volume of the aqueous composition. It is particularly preferable to contain 0.01 to 1 w / v%.
  • the content mass ratio of the compound represented by the general formula (1) or the salt thereof or the solvate thereof and the acids in the aqueous composition is not particularly limited, but the content of the compound represented by the general formula (1) is reduced. From the viewpoint of suppression, it is preferable to contain 0.0003 to 200 parts by mass of acids per 1 part by mass of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof as a free form.
  • the content is more preferably 0.003 to 80 parts by mass, and particularly preferably 0.02 to 30 parts by mass.
  • the content ratio of the boric acids is not particularly limited, but from the viewpoint of suppressing the decrease in the content of the compound represented by the general formula (1), the general formula (1) It is preferable to contain 0.0005 to 150 parts by mass, preferably 0.005 to 75 parts by mass of boric acid per 1 part by mass of the compound represented by the formula or a salt thereof or a solvate thereof.
  • the content is more preferably 0.03 to 25 parts by mass.
  • the content ratio by mass of the aliphatic carboxylic acids is not particularly limited, but from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of the compound represented by the general formula (1), It is preferable to contain 0.05 to 150 parts by mass of an aliphatic carboxylic acid with respect to 1 part by mass of the compound represented by (1) or a salt thereof or a solvate thereof as a free form. More preferably, it is contained in an amount of 0.3 to 75 parts by mass.
  • netarsudil is used as the compound represented by the general formula (1) and boric acids are used as the acids
  • netarsudil or a salt thereof or a solvate thereof is used from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of netarsudil.
  • the free body preferably contains 0.5 to 100 parts by weight of boric acid, more preferably 1 to 50 parts by weight, and particularly preferably 2 to 20 parts by weight per 1 part by weight.
  • velosil is used as the compound represented by the general formula (1) and boric acids are used as the acids
  • velosil or a salt thereof or a solvate thereof is used from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of velosil.
  • boric acid is contained with respect to 1 part by mass as a free body, more preferably 0.01 to 1 part by mass, and 0.05 to 0.5 parts by mass. Is particularly preferred.
  • the compound represented by the formula (8) is used as the compound represented by the general formula (1) and the boric acids are used as the acids, the content of the compound represented by the formula (8) is reduced. From the viewpoint of suppression, it is preferable to contain 0.01 to 80 parts by mass of boric acid per 1 part by mass of the compound represented by the formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof as a free form. The content is more preferably 0.05 to 40 parts by mass, and particularly preferably 0.1 to 20 parts by mass.
  • netarsudil is used as the compound represented by the general formula (1) and aliphatic carboxylic acids are used as the acids
  • netarsudil or a salt thereof or a solvation thereof is used from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of netarsudil.
  • velosil in the case where velosil is used as the compound represented by the general formula (1) and aliphatic carboxylic acids are used as the acids, velosil or a salt thereof or a solvation thereof is used from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of velosil. It is preferable to contain 0.01 to 30 parts by weight, more preferably 0.03 to 20 parts by weight, and more preferably 0.5 to 10 parts by weight of the aliphatic carboxylic acid relative to 1 part by weight of the product as a free form It is particularly preferable to contain it.
  • the content of the compound represented by the formula (8) From the viewpoint of suppressing the decrease, 0.1 to 180 parts by mass of an aliphatic carboxylic acid is contained per 1 part by mass of the compound represented by the formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof as a free form.
  • the content is preferably 1 to 130 parts by mass, more preferably 3 to 80 parts by mass.
  • examples of the “quaternary ammonium type surfactant” include benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and benzododecinium bromide known as preservatives, and one of these is used alone. It may be used in combination of two or more.
  • benzalkonium chloride and benzododecinium bromide are preferable from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of the compound represented by the general formula (1). Particularly preferred.
  • the quaternary ammonium type surfactant is known and may be produced by a known method, or a commercially available product may be used.
  • the content of the quaternary ammonium type surfactant in the aqueous composition is not particularly limited and may be determined by appropriate examination, but from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of the compound represented by the general formula (1).
  • the total volume of the aqueous composition is preferably 0.00005 to 0.3 w / v%, more preferably 0.00025 to 0.2 w / v%, and 0.00025 to 0.15 w. / V% is particularly preferable.
  • the content is preferably 0.0001 to 0.3 w / v%, more preferably 0.0005 to 0.2 w / v%, and particularly preferably 0.0005 to 0.15 w / v%.
  • the content is preferably 0.0001 to 0.15 w / v%, more preferably 0.0005 to 0.05 w / v%, and particularly preferably 0.0005 to 0.02 w / v%.
  • the content mass ratio of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof and the quaternary ammonium type surfactant in the aqueous composition is not particularly limited, but is represented by the general formula (1). From the viewpoint of suppressing a decrease in the content of the compound, a quaternary ammonium type surfactant is added to 1 part by mass of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof as a free form.
  • the content is preferably 0.0005 to 8 parts by mass, more preferably 0.005 to 7 parts by mass, and particularly preferably 0.007 to 6 parts by mass.
  • netarsudil is used as the compound represented by the general formula (1) and benzalkonium chloride is used as the quaternary ammonium type surfactant
  • netarsudil is used from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of netarthil.
  • the content is preferably 0.5 to 3 parts by mass.
  • velosil is used as the compound represented by the general formula (1) and benzalkonium chloride is used as the quaternary ammonium type surfactant
  • velosil is used from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of velosil.
  • the compound represented by the formula (8) when used as the compound represented by the general formula (1) and benzalkonium chloride is used as the quaternary ammonium type surfactant, the compound represented by the formula (8) From the viewpoint of suppressing a decrease in the content of the compound represented by), 1 part by mass of the compound represented by the formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof as a free form is reduced to 0. 0.05 to 5 parts by mass is preferable, 0.1 to 4 parts by mass is more preferable, and 0.5 to 3 parts by mass is particularly preferable.
  • netarsudil is used as the compound represented by the general formula (1) and benzododecinium bromide is used as the quaternary ammonium type surfactant
  • netarsudil is used from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of netarthil.
  • the content is preferably 0.6 to 3 parts by mass.
  • velosil is used as the compound represented by the general formula (1) and benzododecinium bromide is used as the quaternary ammonium type surfactant
  • velosil is used from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of velosil.
  • the compound represented by the formula (8) is used as the compound represented by the general formula (1) and the benzododecinium bromide is used as the quaternary ammonium type surfactant, the compound represented by the formula (8) From the viewpoint of suppressing a decrease in the content of the compound represented by), the amount of benzododecinium bromide is 0 with respect to 1 part by mass of the compound represented by formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof as a free form. 0.07 to 5 parts by mass is preferable, 0.2 to 4 parts by mass is more preferable, and 0.4 to 3 parts by mass is particularly preferable.
  • the “polyhydric alcohol” means an alcohol having two or more hydroxy groups in the same molecule, such as glycerin; sugars such as fructose and glucose; sugar alcohols such as sorbitol, mannitol, and xylitol; Trometamol; propylene glycol; macrogol 100, macrogol 200, macrogol 300, macrogol 400, macrogol 600, macrogol 1000, macrogol 1500, macrogol 1540, macrogol 4000, macrogol 6000, macrogol 20000, macro Examples include macrogol (polyethylene glycol) such as goal 35000, and one of these may be used alone, or two or more may be used in combination.
  • macrogol polyethylene glycol
  • glycerin, sorbitol, propylene glycol, mannitol, macrogol in particular, a decrease in the content of the compound represented by the general formula (1) from the viewpoint of suppressing the decrease in the content of the compound represented by the general formula (1).
  • the average molecular weight is preferably from 100 to 10000, more preferably from 200 to 8000.
  • the average molecular weight of Macrogol is the 17th revised Japanese Pharmacopoeia Pharmaceuticals Articles “Macrogol 400”.
  • the average molecular weight test described in the item (1) is preferable, and D-mannitol, Macrogol 400, Macrogol 4000, and Macrogol 6000 are particularly preferable.
  • polyhydric alcohol is well-known and may be manufactured by a well-known method, and a commercial item may be used.
  • the content of the polyhydric alcohol in the aqueous composition is not particularly limited and may be determined by appropriate examination. From the viewpoint of suppressing the decrease in the content of the compound represented by the general formula (1), the entire aqueous composition The content is preferably 0.01 to 30 w / v%, more preferably 0.1 to 20 w / v%, and particularly preferably 0.5 to 5 w / v%. In particular, when mannitol is used as the polyhydric alcohol, mannitol is used in an amount of 0.1 to 25 w / v with respect to the total volume of the aqueous composition from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of the compound represented by the general formula (1).
  • the macrogol is 0.01 to 20 w relative to the total volume of the aqueous composition.
  • / V% is preferable, 0.5 to 7 w / v% is more preferable, and 1 to 3 w / v% is particularly preferable.
  • the content ratio of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof and the polyhydric alcohol in the aqueous composition is not particularly limited, but the content of the compound represented by the general formula (1) From the viewpoint of suppressing the decrease, 0.01 to 2500 parts by mass of polyhydric alcohol is contained per 1 part by mass of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof as a free form.
  • the content is preferably 0.05 to 1500 parts by mass, more preferably 0.5 to 750 parts by mass.
  • netarsudil is used as the compound represented by the general formula (1) and mannitol is used as the polyhydric alcohol
  • netarsudil or a salt thereof or a solvate thereof is used from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of netarsudil.
  • velosil is used as the compound represented by the general formula (1) and mannitol is used as the polyhydric alcohol
  • velosil or a salt thereof or a solvate thereof is used from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of velosil.
  • the compound represented by the formula (8) is used as the compound represented by the general formula (1) and mannitol is used as the polyhydric alcohol, the content of the compound represented by the formula (8) is decreased. From the viewpoint of suppressing the above, it is preferable to contain 10 to 2000 parts by mass of mannitol with respect to 1 part by mass of the compound represented by the formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof as a free form. More preferably, it is contained in an amount of 30 to 500 parts by mass.
  • netarsudil in the case where netarsudil is used as the compound represented by the general formula (1) and macrogol is used as the polyhydric alcohol, netarsudil or a salt thereof or a solvation thereof is used from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of netarsudil. It is preferable to contain 10 to 900 parts by weight of macrogol, more preferably 30 to 600 parts by weight, and particularly preferably 50 to 300 parts by weight with respect to 1 part by weight of the product as a free body.
  • velosil as the compound represented by the general formula (1) and using macrogol as the polyhydric alcohol
  • velosil or a salt thereof or a solvation thereof is used from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of velosil.
  • the macrogol is preferably contained in an amount of 0.1 to 40 parts by weight, more preferably 0.5 to 30 parts by weight, and more preferably 1 to 20 parts by weight with respect to 1 part by weight of the product as a free body. Particularly preferred.
  • the content of the compound represented by the formula (8) From the viewpoint of suppressing the decrease, it is preferable to contain 10 to 900 parts by mass of macrogol with respect to 1 part by mass of the compound represented by formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof as a free form, More preferably, it is contained in an amount of ⁇ 600 parts by mass, particularly preferably 50-300 parts by mass.
  • prostaglandins refers to prostaglandins, derivatives thereof and salts thereof (for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt; ammonium salt) Etc.) and their solvates (hydrates, etc.).
  • isopropyl unoprostone (chemical name: (+)-isopropyl (Z)- 7-[(1R, 2R, 3R, 5S) -3,5-dihydroxy-2- (3-oxodecyl) cyclopentyl] hept-5-enoate), Tafluprost (chemical name: 1-Methylethyl (5Z) -7- [ (1R, 2R, 3R, 5S) -2-[(1E) -3,3-difluoro-4-phenoxy-1-butenyl] -3,5-dihydroxycyclopentyl] -5-heptenoate), travoprost (chemical name: Isopropyl (5Z) -7-((1R, 2R, 3R, 5S) -3,5-dihydroxy-2-[(1E, 3R) -3-hydroxy-4- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] but-1 -enyl] cycl
  • the prostaglandins are selected from the group consisting of tafluprost, travoprost, bimatoprost, latanoprost and their salts, and their solvates from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of the compound represented by the general formula (1).
  • One or more are preferred, and latanoprost is particularly preferred.
  • These prostaglandins are all known and may be produced by a known method, or commercially available products may be used.
  • the content of the prostaglandins in the aqueous composition is not particularly limited and may be determined by appropriate examination. From the viewpoint of suppressing a decrease in the content of the compound represented by the general formula (1), the aqueous composition It is preferable to contain 0.00005 to 3 w / v% as a free body, more preferably 0.00025 to 0.25 w / v%, more preferably 0.00075 to 0.075 w / v% based on the total capacity. It is particularly preferable to contain it.
  • the total volume of the aqueous composition is preferably contained in an amount of 0.0001 to 0.1 w / v%, more preferably 0.0005 to 0.05 w / v%, and more preferably 0.001 to 0.01 w / v%. It is particularly preferable to do this.
  • the total volume of the aqueous composition The free form of tafluprost is preferably contained in an amount of 0.0001 to 0.02 w / v%, more preferably 0.0005 to 0.01 w / v%, and more preferably 0.001 to 0.005 w / v%. It is particularly preferable to do this.
  • travoprost or a salt thereof or a solvate thereof as prostaglandins, from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of the compound represented by the general formula (1),
  • the total volume of the aqueous composition is preferably contained in an amount of 0.001 to 2 w / v%, more preferably 0.005 to 1 w / v%, and particularly preferably 0.01 to 0.5 w / v%. preferable.
  • the content mass ratio of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof and the prostaglandins in the aqueous composition is not particularly limited, but the compound represented by the general formula (1) From the viewpoint of suppressing the decrease in the content, the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof is used as 1 part by mass as a free form and 0.0001 to 50 as prostaglandins as a free form. It is preferably contained in an amount of 0.0125 to 12.5 parts by mass, particularly preferably 0.0375 to 3.75 parts by mass.
  • netassil as the compound represented by the general formula (1) and using latanoprost or a salt thereof or a solvate thereof as the prostaglandins
  • latanoprost or a salt thereof or a solvate thereof as the prostaglandins
  • netarsudil as a compound represented by the general formula (1) and using tafluprost or a salt thereof or a solvate thereof as prostaglandins
  • netarsudil as the compound represented by the general formula (1) and using travoprost or a salt thereof or a solvate thereof as the prostaglandins, from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of netarsudil.
  • netersudil as the compound represented by the general formula (1) and using bimatoprost or a salt thereof or a solvate thereof as the prostaglandins
  • velosil as the compound represented by the general formula (1) and using latanoprost or a salt thereof or a solvate thereof as the prostaglandins
  • the content is preferably 0.005 to 0.2 parts by mass.
  • velosil as the compound represented by the general formula (1) and using tafluprost or a salt thereof or a solvate thereof as the prostaglandins, from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of velosil, It is preferable to contain 0.0005 to 3 parts by mass of tafluprost as a free form, and 0.001 to 0.2 parts by mass of velosil or a salt thereof or a solvate thereof as a free form. Is more preferable, and it is particularly preferable to contain 0.002 to 0.1 parts by mass.
  • Velosil or a salt thereof or a solvate thereof is preferably contained in an amount of 0.0003 to 0.2 parts by mass of travoprost as a free form, and 0.001 to 0.1 parts by mass of free form. More preferably, it is contained in an amount of 0.005 to 0.05 parts by mass.
  • velosil as the compound represented by the general formula (1) and using bimatoprost or a salt thereof or a solvate thereof as the prostaglandins
  • the content is preferably 0.1 to 2 parts by mass.
  • the compound represented by the formula ( 8) is used as the compound represented by the general formula (1) and latanoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the compound represented by the formula ( 8) From the viewpoint of suppressing a decrease in the content of the compound represented by 8), 1 part by mass of the compound represented by the formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof as a free form and 0 as a free form of latanoprost
  • the content is preferably 0.005 to 5 parts by mass, more preferably 0.025 to 2.5 parts by mass, and particularly preferably 0.05 to 0.5 parts by mass.
  • the formula ( 8) From the viewpoint of suppressing the decrease in the content of the compound represented by formula (8), the compound represented by the formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof is used as a free form with respect to 1 part by mass, and tafluprost is used as a free form.
  • the content is preferably 0.005 to 1 part by mass, more preferably 0.025 to 0.5 part by mass, and particularly preferably 0.05 to 0.25 part by mass.
  • the compound represented by the formula (8) is used as the compound represented by the general formula (1) and travoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins
  • the content is preferably 0.005 to 2.5 parts by mass, more preferably 0.025 to 0.5 parts by mass, and particularly preferably 0.05 to 0.25 parts by mass.
  • the compound represented by the formula (8) is used as the compound represented by the general formula (1) and bimatoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins
  • the compound represented by the formula ( From the viewpoint of suppressing the decrease in the content of the compound represented by 8), 1 part by mass of the compound represented by the formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof as 1 part by mass and 1 part by weight of bimatoprost as a free form
  • the content is preferably 30 to 30 parts by mass, more preferably 5 to 25 parts by mass, and particularly preferably 10 to 20 parts by mass.
  • the “aqueous composition” means a composition containing at least water, and its properties are not particularly limited as long as it can be accommodated in a container described later. Or suspension) and semi-solid (ointment).
  • water in a composition purified water, water for injection, sterilized purified water, etc. can be used, for example.
  • the content of water contained in the aqueous composition is not particularly limited, but is preferably 5% by mass or more, more preferably 20% by mass or more, further preferably 50% by mass or more, still more preferably 90% by mass or more, and more preferably 90 to 99.99 mass% is particularly preferable.
  • the aqueous composition may contain additives used in pharmaceuticals, quasi drugs, etc., depending on the dosage form.
  • additives include, for example, inorganic salts, isotonic agents, chelating agents, stabilizers, pH adjusters, preservatives, antioxidants, thickeners, surfactants, solubilizers, suspensions.
  • examples include turbidizers, cooling agents, dispersants, preservatives, oily bases, emulsion bases, water-soluble bases, and the like.
  • additives include sodium bisulfite, benzyl benzoate, fennel oil, ethanol, ethylene / vinyl acetate copolymer, potassium chloride, calcium chloride hydrate, sodium chloride, magnesium chloride, and alkyl hydrochloride.
  • Diaminoethylglycine solution carboxyvinyl polymer, dry sodium sulfite, dry sodium carbonate, d-camphor, dl-camphor, creatinine, chlorobutanol, geraniol, sodium chondroitin sulfate, titanium oxide, dibutylhydroxytoluene, potassium bromide, sodium hydroxide , Polyoxyl stearate 45, purified lanolin, taurine, sodium bicarbonate, sodium carbonate hydrate, sodium thiosulfate hydrate, tyloxapol, sodium dehydroacetate, concentrated mixed toco Errol, white petrolatum, mint water, mint oil, ethyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, methyl paraoxybenzoate, human serum albumin, sodium pyrosulfite, phenylethyl alcohol, bergamot oil, benzyl alcohol, povidone , Polyoxyethylene (200) poly
  • potassium chloride potassium chloride, calcium chloride hydrate, sodium chloride, magnesium chloride, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate hydrate, povidone, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, monostearin Preferred are acid polyethylene glycol, monoethanolamine, l-menthol and the like.
  • the aqueous composition may further contain other medicinal ingredients depending on the disease to be applied.
  • medicinal ingredients include ⁇ 1 receptor blockers including bunazosin such as bunazosin hydrochloride or a salt thereof or a solvate thereof; brimonidine or a salt thereof such as brimonidine tartrate or an solvate thereof; ⁇ 2 receptor agonist containing clonidine or a salt thereof or a solvate thereof; carteolol or a salt thereof such as carteolol hydrochloride or a solvate thereof, nipradilol or a salt thereof or a solvate thereof, timolol maleic acid Timolol such as a salt or a salt thereof, or a solvate thereof, betaxolol or a salt thereof such as betaxolol hydrochloride or a solvate thereof, levobanolol or a salt thereof such as levobanolol hydrochloride or a solvate thereof,
  • the aqueous composition may not contain the prostaglandins. Good.
  • examples of one embodiment of the aqueous composition used in the present invention include those other than the following ⁇ A-1> to ⁇ A-10>.
  • ⁇ A-1> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, travoprost, boric acid, D- A composition comprising mannitol, benzalkonium chloride, polyoxyl 40 stearate, polyethylene glycol 400, EDTA, and purified water.
  • ⁇ A-2> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, travoprost, boric acid, D- A composition comprising mannitol, benzalkonium chloride, Cremophor RH40, polyethylene glycol 400, EDTA, and purified water.
  • ⁇ A-3> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, travoprost, boric acid, D- A composition comprising mannitol, polyoxyl 40 stearate, polyethylene glycol 400, EDTA, and purified water.
  • ⁇ A-4> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, latanoprost, monobasic sodium phosphate , A composition comprising dibasic sodium phosphate, benzalkonium chloride, sodium chloride, EDTA, and purified water.
  • ⁇ A-5> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, latanoprost, boric acid, D-mannitol , Benzalkonium chloride, EDTA, and purified water.
  • ⁇ A-6> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, bimatoprost, monobasic sodium phosphate , A composition comprising dibasic sodium phosphate, benzalkonium chloride, sodium chloride, EDTA, and purified water.
  • ⁇ A-7> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, bimatoprost, monobasic sodium phosphate , A composition comprising dibasic sodium phosphate, benzalkonium chloride, sodium chloride, EDTA, and purified water.
  • ⁇ A-8> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, bimatoprost, boric acid, D-mannitol And a composition comprising purified water.
  • the pH (25 ° C.) of the aqueous composition is not particularly limited, but is preferably 3 to 9, more preferably 3.5 to 8, further preferably 4 to 7, and particularly preferably 5 to 6.
  • the osmotic pressure ratio with respect to physiological saline is not particularly limited, but is preferably 0.6 to 3, particularly preferably 0.6 to 2.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention uses a polyolefin resin container.
  • the “container” means a package that directly contains the aqueous composition.
  • Container is a concept encompassing any of “sealed container”, “airtight container”, and “sealed container” defined in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia.
  • the form of the container is not particularly limited as long as it can contain the aqueous composition, and may be appropriately selected and set according to the dosage form, the use of the pharmaceutical preparation, and the like.
  • Specific examples of such a container include, for example, an injection container, an inhaler container, a spray container, a bottle container, a tube container, an eye drop container, a nasal drop container, Examples include ear container, bag container and the like.
  • the container is preferably an eye drop container from the viewpoint of advantageously utilizing the pharmacological action of the compound represented by the general formula (1).
  • the “polyolefin resin container” means a container in which at least a portion in contact with the aqueous composition is “polyolefin resin”. Therefore, for example, a container in which a polyolefin resin layer is provided on the inner layer in contact with the aqueous composition and a resin of another material is laminated on the outer side also corresponds to the “polyolefin resin container”.
  • the polyolefin-based resin is not particularly limited, and may be a polymer (homopolymer) of a single type of monomer or a copolymer (copolymer) of a plurality of types of monomers.
  • the polymerization mode is not particularly limited, and may be random polymerization or block polymerization. Furthermore, the stereoregularity (tacticity) is not particularly limited. Specific examples of such polyolefin resins include polyethylene (more specifically, for example, low density polyethylene (including linear low density polyethylene), high density polyethylene, medium density polyethylene, etc.), polypropylene, and cyclic polyolefin.
  • a copolymer, an ethylene / ethyl acrylate copolymer, and the like can be mentioned, and one or more of these can be used in combination.
  • polyethylene, polypropylene, and cyclic polyolefin are preferable, and polyethylene and polypropylene are more preferable from the viewpoint of suppressing a decrease in the content of the compound represented by the general formula (1) during high-temperature storage.
  • “made of polyolefin resin” means that at least a part of the material contains a polyolefin resin, for example, two or more of a polyolefin resin and another resin.
  • a resin mixture (polymer alloy) is also included in the “made of polyolefin resin”.
  • the polyolefin resin container is preferably further kneaded with a substance that blocks the transmission of ultraviolet rays, such as an ultraviolet absorber and an ultraviolet scattering agent.
  • a substance that blocks the transmission of ultraviolet rays such as an ultraviolet absorber and an ultraviolet scattering agent.
  • the stability to light of the compound represented by the general formula (1) is improved.
  • the ultraviolet light scattering agent include titanium oxide; zinc oxide and the like.
  • ultraviolet absorbers examples include 2- (2H-benzotriazol-2-yl) -p-cresol (for example, Tinuvin P: BASF), 2- (2H-benzotriazol-2-yl) -4,6 -Bis (1-methyl-1-phenylethyl) phenol (eg Tinuvin 234: BASF), 2- (3,5-di-t-butyl-2-hydroxyphenyl) benzotriazole (eg Tinuvin320: BASF) ), 2- [5-chloro (2H) -benzotriazol-2-yl] -4-methyl-6- (tert-butyl) phenol (for example, Tinuvin 326: BASF), 2- (3,5-di -T-butyl-2-hydroxyphenyl) -5-chlorobenzotriazole (eg, Tinuvin327: BASF), 2- (2H-benzotriazol-2-yl) -4,6-di-tert Pentylphenol (for example, Tinu
  • the blending ratio varies depending on the type of the substance, etc., for example, 0.001 to 50% by mass, preferably 0.002 to 25% in the container.
  • the mass is preferably about 0.01 to 10 mass%, particularly preferably about 0.01 to 10 mass%.
  • the interior of the polyolefin resin container is visible (observable) with the naked eye. If the inside is visible, there will be merits such that it is possible to inspect the presence or absence of foreign matter in the manufacturing process of the pharmaceutical preparation, and the user of the pharmaceutical preparation can check the remaining amount of the content (aqueous composition). .
  • the visibility can be ensured at least on a part of the surface of the container (for example, even if the side surface of the eye drop container cannot be seen by a shrink film or the like, it can be visually recognized if the bottom surface is visible). It can be said.) If the inside is visible on a part of the surface of the container, this makes it possible to confirm the aqueous composition in the container.
  • the means for accommodating the aqueous composition in the polyolefin resin container is not particularly limited, and may be filled by a conventional method according to the form of the container.
  • compositions or aqueous compositions can be made into various dosage forms according to known methods described in, for example, the 17th revised Japanese Pharmacopoeia, General Rules for Preparations.
  • the dosage form include injections, inhalation solutions, eye drops, eye ointments, ear drops, nasal solutions, enemas, external liquids, sprays, ointments, gels, oral solutions, syrups, etc. Is mentioned.
  • an ophthalmic agent specifically an eye drop and an eye ointment are preferable, and an eye drop is particularly preferable. .
  • the applicable disease of the pharmaceutical preparation is not particularly limited, and may be appropriately selected depending on the pharmacological action and the like of the compound represented by the general formula (1). Specifically, for example, it can be used as a preventive or therapeutic agent for ocular hypertension and glaucoma based on the Rho kinase inhibitory action, the norepinephrine transporter inhibitory action and the intraocular pressure reducing action of the compound represented by the general formula (1).
  • glaucoma more specifically, for example, primary open-angle glaucoma, normal-tension glaucoma, excessive aqueous production glaucoma, acute closed-angle glaucoma, chronic closed-angle glaucoma, plateau iris syndrome, mixed glaucoma Steroid glaucoma, capsular glaucoma, pigment glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, malignant glaucoma and the like.
  • an aqueous composition or pharmaceutical preparation is used as a prophylactic or therapeutic agent for eye diseases (preferably diseases selected from ocular hypertension and glaucoma), for example, about 1 to 3 times a day, an appropriate amount May be administered.
  • eye diseases preferably diseases selected from ocular hypertension and glaucoma
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group
  • A is —CH (R 4 ) — or —CH 2 —CH (R 4 ) —
  • R 4 may have a C 6 -C 10 aryl group which may have a substituent, or may have a substituent).
  • the tautomer is also contained in Formula (1).
  • a method comprising a step of containing a seed or more and a step of accommodating the aqueous composition in a polyolefin resin container.
  • the aqueous composition contains one or more selected from the group consisting of acids, quaternary ammonium surfactants, polyhydric alcohols, and prostaglandins, There is no question before and after the step of housing the aqueous composition in a polyolefin resin container.
  • the method according to [10], wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the formula (3) or (6).
  • the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the formula (4) or (7).
  • polyhydric alcohol is one or more selected from the group consisting of glycerin, sorbitol, propylene glycol, mannitol and macrogol.
  • the prostaglandins are one or more selected from the group consisting of tafluprost, travoprost, bimatoprost, latanoprost and salts thereof, and solvates thereof, any of [10] to [17] the method of.
  • Adsorption suppression test 1 Aqueous composition after storage for a certain period of time with a polyolefin resin section coexisting with an aqueous composition containing netassil for the purpose of examining the presence or absence of adsorption of netassil on a polyolefin resin container and the means for suppressing adsorption The presence or absence of a decrease in the content of netasil in the product was confirmed. That is, after preparing various aqueous compositions shown in Table 1 by a conventional method, 5 mL of them was placed in a glass container, and further, three pieces of polypropylene (PP) resin slices (each 1 cm ⁇ 2 cm) were added to the aqueous composition.
  • PP polypropylene
  • Example 1 The pharmaceutical preparation of Example 1 or Example 2 was obtained.
  • a pharmaceutical preparation of Example 3 was obtained in the same manner as in Example 2 except that a polypropylene resin slice was not immersed.
  • Each obtained pharmaceutical preparation was stored at 60 ° C. for 1 week.
  • the concentration of netersudil in the aqueous composition before and after storage in each pharmaceutical preparation was measured.
  • the concentration of netersudil in the aqueous composition was calculated by measuring the ratio of the peak area in the aqueous composition to the peak area of the netarsudil solution having a known concentration using HPLC. And from the density
  • Residual rate (%) ⁇ (concentration of netarsudil in aqueous composition after storage) / (concentration of netarsudil in aqueous composition before storage) ⁇ ⁇ 100 The results are shown in Table 1.
  • Example 2 From the comparison between Example 2 and Example 3, as shown in Table 1, the content of netarsudil in the aqueous composition when stored under high temperature conditions was further reduced by immersion of the resin section made of polypropylene. Such a decrease in the content was attributed to the immersion of polypropylene resin slices, and it was therefore presumed to be due to the adsorption of netassil to the polypropylene resin slices. However, from the comparison between Example 1 and Example 2, it was clarified that the decrease in the content of Netersudil is suppressed by further adding boric acid to the aqueous composition containing Netassil.
  • an acid such as boric acid represented by boric acid is further added to an aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) represented by Netersudil or a salt thereof or a solvate thereof. It has been clarified that the content reduction (adsorption) that can occur when the material is contained in a polyolefin resin container typified by polypropylene and stored under high temperature conditions is relatively suppressed.
  • Test Example 2 Adsorption suppression test 2 The test was carried out in the same manner as in Test Example 1, except that the formulation of the aqueous composition was changed as shown in Table 2. The results are shown in Table 2.
  • Example 4 From the comparison between Example 4 and Example 5, as shown in Table 2, the decrease in the content of Netersil was also suppressed by adding sodium edetate hydrate to the aqueous composition containing Netersil.
  • fats represented by edetate sodium hydrate are further added to an aqueous composition containing a compound represented by the general formula (1) represented by Netersudil or a salt thereof or a solvate thereof.
  • a compound represented by the general formula (1) represented by Netersudil or a salt thereof or a solvate thereof By containing an acid such as an aromatic carboxylic acid, content reduction (adsorption) that can occur when stored in a polyolefin resin container typified by polypropylene and stored under high temperature conditions is relatively suppressed. It became clear.
  • Adsorption suppression test 3 The test was carried out in the same manner as in Test Example 1, except that the formulation of the aqueous composition was changed as shown in Table 3. The results are shown in Table 3.
  • Example 7 From the comparison between Example 7 and Example 8, as shown in Table 3, the decrease in the content of Netersudil was also suppressed by further adding benzalkonium chloride to the aqueous composition containing Netersudil.
  • an aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) represented by Netersudil or a salt thereof, or a solvate thereof, and a fourth represented by benzalkonium chloride.
  • a quaternary ammonium type surfactant By containing a quaternary ammonium type surfactant, content reduction (adsorption) that can occur when stored in a polyolefin resin container typified by polypropylene and stored under high temperature conditions is relatively suppressed. It became clear.
  • Adsorption suppression test 4 The test was carried out in the same manner as in Test Example 1, except that the formulation of the aqueous composition was changed as shown in Table 4. The results are shown in Table 4.
  • a polyhydric alcohol typified by D-mannitol was further added to an aqueous composition containing a compound represented by the general formula (1) typified by Netersudil or a salt thereof or a solvate thereof. It has been clarified that the content reduction (adsorption) that can occur when the material is contained in a polyolefin resin container typified by polypropylene and stored under high-temperature conditions is relatively suppressed.
  • Adsorption suppression test 5 The test was carried out in the same manner as in Test Example 1, except that the formulation of the aqueous composition was changed as shown in Table 5. The results are shown in Table 5.
  • Example 13 From the comparison between Example 13 and Example 14, as shown in Table 5, the decrease in the content of Netersudil was also suppressed by further adding Macrogol 400 to the aqueous composition containing Netersudil.
  • a polyhydric alcohol typified by Macrogol 400 is further added to an aqueous composition containing a compound represented by the general formula (1) typified by Netersudil or a salt thereof or a solvate thereof. It has been clarified that the content reduction (adsorption) that can occur when the material is contained in a polyolefin resin container typified by polypropylene and stored under high-temperature conditions is relatively suppressed.
  • Adsorption suppression test 6 The test was carried out by the same method as in Test Example 1 except that the formulation of the aqueous composition was changed as shown in Table 6. The results are shown in Table 6.
  • the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) represented by Netersudil or a salt thereof or a solvate thereof further contains prostaglandins represented by latanoprost. It has been clarified that the content reduction (adsorption) that can occur when stored in a polyolefin resin container typified by polypropylene and stored under high temperature conditions is relatively suppressed.
  • the concentration of netarsudil in the aqueous composition before and after storage in each pharmaceutical preparation was calculated by the same method as in Test Example 1. And from the density
  • Residual rate (%) ⁇ (concentration of netarsudil in aqueous composition after storage) / (concentration of netarsudil in aqueous composition before storage) ⁇ ⁇ 100 The results are shown in Table 8.
  • Production Examples 37 to 72 In Production Examples 1 to 36, the pharmaceutical preparations of Production Examples 37 to 72 can be produced using polypropylene eye drop containers instead of high density polyethylene.
  • Production Examples 73 to 108 In Production Examples 1 to 36, the pharmaceutical preparations of Production Examples 73 to 108 can be produced using eye drops containers made of cyclic polyolefin instead of high density polyethylene.
  • Production Examples 109 to 144 In Production Examples 1 to 36, the pharmaceutical preparations of Production Examples 109 to 144 can be produced using eye drop containers made of low density polyethylene instead of high density polyethylene.
  • Production Examples 145 to 288 In Production Examples 1 to 144, 0.5 g of velosil monohydrochloride as a free form can be produced in the usual manner as the pharmaceutical preparations of Production Examples 145 to 288 instead of Netersudil dimesylate.
  • Production Examples 289 to 432 In Production Examples 1 to 144, 0.7 g of velosidyl monohydrochloride as a free form can be produced in the usual manner as the pharmaceutical preparations of Production Examples 289 to 432 instead of Netersudil dimesylate.
  • Production Examples 433 to 576 In Production Examples 1 to 144, 0.02 g of the compound represented by the formula (8) can be produced in the usual manner as the pharmaceutical preparations of Production Examples 433 to 576 instead of Netersudil dimesylate. .
  • a pharmaceutical preparation excellent in stability can be provided and can be suitably used in the pharmaceutical industry and the like.

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Abstract

イソキノリン－６－アミノ誘導体を、眼科用剤等として安定的に製剤化する技術を確立すること。　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）： （Ａ）下記の一般式（１）（式中、Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1～Ｃ4アルキル基を示し、 Ｒ3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、 Ａは－ＣＨ（Ｒ4）－又は－ＣＨ2－ＣＨ（Ｒ4）－（ここでＲ4は置換基を有してもよいＣ6～Ｃ10アリール基、又は置換基を有してもよい５～１０員のヘテロアリール基を示す）を示し、 さらに、式（１）には、その互変異性体も含まれる。） で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物； （Ｂ）酸類、第４級アンモニウム型界面活性剤、多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる１種以上； を含有する水性組成物が、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤。

Description

医薬製剤
　本発明は、医薬製剤等に関する。
　これまでに、いくつかのイソキノリン－６－アミノ誘導体が、高眼圧症や緑内障等の眼疾患の予防や治療に有用であることが知られている。
　具体的には例えば、以下の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で表される化合物（化学名：｛４－［（２Ｓ）－３－アミノ－１－（イソキノリン－６－イルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル］フェニル｝メチル　２，４－ジメチルベンゾエート（[4-[(2S)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate）、国際一般名：netarsudil。なお、以下、本明細書において、「ネタースジル」と表記することがある。）は、ＡＲ－１３３２４としても知られ、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用、ノルエピネフリントランスポーター阻害作用等の薬理作用を有し、高眼圧症や緑内障等の眼疾患の予防や治療に有用であることが報告されている（例えば、特許文献１、非特許文献１、２）。
　また、同様に、以下の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
で表される化合物（化学名：ｒａｃ－（２Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド（rac-(2R)-2-(dimethylamino)-N-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide）、国際一般名：verosudil。なお、以下、本明細書において、「ヴェロスジル」と表記することがある。）は、ＡＲ－１２２８６としても知られ、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有し、高眼圧症等の眼疾患の予防や治療に有用であることが報告されている（例えば、特許文献２、非特許文献１、３）。
　そのため、これらのイソキノリン－６－アミノ誘導体を、例えば眼科用剤等として安定的に製剤化する技術を確立することは、極めて有用である。
　ところで、特許文献３には、ネタースジルやヴェロスジルを含有する組成物を１５０ｍＬプラスチック容器中にて調製したことが記載されている。しかしながら、当該文献において、各組成物の調製は薬理試験での使用に向けてなされたものであり、組成物中のネタースジルやヴェロスジルの安定性については一切記載されておらず、また、当該容器がいかなる材質・特性のものであるかについても一切記載されていない。
特表２０１２－５２５３８６号公報 国際公開第２００９／０９１８９８号パンフレット 特表２０１６－５１５５２０号公報
Bacharach J. et al., Ophthalmology 122 (2) 302-7 (2015) Sturdivant JM. et al., Bioorg Med Chem Lett. 26(10) 2475-80 (2016) Williams RD. et al., Am. J. Ophthalmol. 152(5) 834-41 (2011)
　本発明の課題は、ネタースジルやヴェロスジルなどのイソキノリン－６－アミノ誘導体を、眼科用剤等として安定的に製剤化する技術を確立することにある。
　眼科用剤等は、通常、水を含有する組成物（水性組成物）である。そこで本発明者は、ネタースジルなどのイソキノリン－６－アミノ誘導体を含有する水性組成物を調製し、これをポリオレフィン系樹脂製容器に収容してその保存性を確認した。しかるところ、意外なことに、高温条件下での保存により、樹脂への吸着に起因すると推察される、イソキノリン－６－アミノ誘導体の含量低下が生じることが明らかとなった。
　そこで、本発明者は、イソキノリン－６－アミノ誘導体の、水性組成物中での含量低下を抑制するため更に鋭意検討した。しかるところ、イソキノリン－６－アミノ誘導体を含有する水性組成物に、さらに酸類、第４級アンモニウム型界面活性剤、多価アルコール、及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる１種以上の成分を含有せしめ、これをポリオレフィン系樹脂製容器に収容することにより、含量低下が抑制され、安定性の改善された医薬製剤となることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）下記の一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1～Ｃ4アルキル基を示し、
Ｒ3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Ａは－ＣＨ（Ｒ4）－又は－ＣＨ2－ＣＨ（Ｒ4）－（ここでＲ4は置換基を有してもよいＣ6～Ｃ10アリール基、又は置換基を有してもよい５～１０員のヘテロアリール基を示す。）を示し、
さらに、式（１）には、その互変異性体も含まれる。）
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）酸類、第４級アンモニウム型界面活性剤、多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる１種以上；
を含有する水性組成物が、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤を提供するものである。
　本発明によれば、ネタースジルに代表されるイソキノリン－６－アミノ誘導体の、水性組成物中での安定性を改善することができる。
　＜成分（Ａ）＞
　本明細書において、「一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1～Ｃ4アルキル基を示し、
Ｒ3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Ａは－ＣＨ（Ｒ4）－又は－ＣＨ2－ＣＨ（Ｒ4）－（ここでＲ4は置換基を有してもよいＣ6～Ｃ10アリール基、又は置換基を有してもよい５～１０員のヘテロアリール基を示す。）を示し、
さらに、式（１）には、その互変異性体も含まれる。）
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、一般式（１）で表される化合物そのもののほか、その塩や溶媒和物も含まれる。
　ここで、一般式（１）で表される化合物の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に限定されず、具体的には例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、塩酸塩、メタンスルホン酸塩が好ましい。
　また、一般式（１）で表される化合物やその塩の溶媒和物としては、水和物やアルコール和物等が挙げられる。
　さらに、一般式（１）で表される化合物の化学構造中に不斉炭素が存する場合には、種々の立体異性体が存在し得るが、一般式（１）で表される化合物としてはその立体配置は特に限定されず、単一の立体異性体でも、各種立体異性体の任意の割合の混合物でもよい。
　なお、本明細書において、各種の式で表される化合物がその化学構造中に不斉炭素を有する場合においては、特に立体配置を指定しない限り、斯かる式は各種立体異性体単独及びそれらの任意の割合の混合物の全てを包含する。従って、特に立体配置を指定しない式で表される化合物は、単一の立体異性体であってもよく、また、各種立体異性体の任意の割合の混合物であってもよい。
　また、一般式（１）には、一般式（１）で直接的に表される化合物そのもののほか、その互変異性体も包含される。具体的には例えば、Ｒ3がヒドロキシ基である下記一般式（１ａ）の場合には、その互変異性体（一般式（１ｂ））が生じ得るが、「一般式（１）で表される化合物」には、下記一般式（１ａ）で表される化合物のほか、一般式（１ｂ）で表される化合物も包含される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　本明細書において、「Ｃ1～Ｃ4アルキル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状の炭素数１～４のアルキル基を意味する。「Ｃ1～Ｃ4アルキル基」としては、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基等が挙げられ、メチル基が好ましい。
　本明細書において、「Ｃ6～Ｃ10アリール基」とは、炭素数６～１０のアリール基を意味する。「Ｃ6～Ｃ10アリール基」としては、具体的には例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、フェニル基が好ましい。
　本明細書において、「５～１０員のヘテロアリール基」とは、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を環構成原子として１～４個含有する５～１０員の単環式、多環式又は縮合環式の芳香族へテロ環基を意味する。「５～１０員のヘテロアリール基」としては、具体的には例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、フロピリジル基、チエノピリジル基、ピロロピリジル基、オキサゾロピリジル基、チアゾロピリジル基、イミダゾピリジル基等が挙げられ、チエニル基が好ましい。
　本明細書において、「置換基を有してもよいＣ6～Ｃ10アリール基」、「置換基を有してもよい５～１０員のヘテロアリール基」における「置換基」としては、具体的には例えば、ハロゲン原子、－ＣＨ2－ＯＣ（＝Ｏ）－Ｒ5（ここで、Ｒ5としては、置換基としてＣ1～Ｃ4アルキル基を１～３個有してもよいＣ6～Ｃ10アリール基（例えば、２，４－ジメチルフェニル基）を意味する。）が挙げられ、塩素原子、２，４－ジメチルフェニルカルボキシメチル基が好ましい。
　本明細書において、「置換基を有してもよいＣ6～Ｃ10アリール基」としては、４－クロロフェニル基、４－（２，４－ジメチルフェニルカルボキシメチル）フェニル基が好ましい。
　本明細書において、「置換基を有してもよい５～１０員のヘテロアリール基」としては、３－チエニル基が好ましい。
　Ｒ3がヒドロキシ基である場合、Ｒ3の置換位置はイソキノリン環上であれば限定されないが、イソキノリン環の１位が好ましい。
　本明細書において、「一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」としては、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が好ましく、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で表される化合物（ネタースジル）（化学名：｛４－［（２Ｓ）－３－アミノ－１－（イソキノリン－６－イルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル］フェニル｝メチル　２，４－ジメチルベンゾエート（[4-[(2S)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate）、国際一般名：netarsudil）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がより好ましく、下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
で表される、前記式（３）で表される化合物の２メタンスルホン酸塩（化学名：｛４－［（２Ｓ）－３－アミノ－１－（イソキノリン－６－イルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル］フェニル｝メチル　２，４－ジメチルベンゾエート　２メタンスルホン酸塩（ [4-[(2S)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate dimethanesulfonate）。なお、以下、本明細書において特に「ネタースジル２メシル酸塩」と表記することがある。）が特に好ましい。
　また、別の態様として、「一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」としては、下記式（５）又は（５'）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
で表される化合物若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物が好ましく、下記式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
で表される化合物（ヴェロスジル）（化学名：ｒａｃ－（２Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド（rac-(2R)-2-(dimethylamino)-N-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide）、国際一般名：verosudil。）、その互変異性体若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物がより好ましく、下記式（７）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
で表される、前記式（６）で表される化合物の１塩酸塩（化学名：ｒａｃ－（２Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド　１塩酸塩（rac-(2R)-2-(dimethylamino) -N-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide monohydrochloride）。なお、以下、本明細書において特に「ヴェロスジル１塩酸塩」と表記することがある。）が特に好ましい。
　さらに、別の態様として、「一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」としては、下記式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
で表される化合物（３－アミノ－２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（イソキノリン－６－イル）プロパンアミド）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が好ましい。
　一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知であり、公知の方法により製造できる。具体的には例えば、特許文献１～３に記載の方法や、非特許文献２記載の方法を参考に製造することが出来る。なお、これらの文献の内容は、参照として本明細書に組み込まれる。
　また、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は市販されており、これらの市販品を用いてもよい。市販品としては、具体的には例えば、Medchemexpress社製やChemscene LLS社製のネタースジル２メシル酸塩（式（４）で表される化合物）や、Shanghai biopharmaleader社製のネタースジルの１塩酸塩（式（３）で表される化合物の１塩酸塩）、MedKoo biosciences社製のヴェロスジル（式（６）で表される化合物のフリー体）などが挙げられる。
　水性組成物中の一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、適用疾患や患者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定すればよいが、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、一般式（１）で表される化合物をフリー体に換算して０．０００１～５ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．００１～３ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．００５～２ｗ／ｖ％含有するのがさらに好ましく、０．０１～１ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　特に、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、ネタースジルをフリー体に換算して０．０００１～１ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．００１～０．５ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．００５～０．１ｗ／ｖ％含有するのがさらに好ましく、０．０１～０．０４ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、ヴェロスジルをフリー体に換算して０．０１～３．５ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．１～２．５ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．２～１．５ｗ／ｖ％含有するのがさらに好ましく、０．３～０．８ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　さらに、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、式（８）で表される化合物をフリー体に換算して０．０００１～３ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．００１～２ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．００５～１ｗ／ｖ％含有するのがさらに好ましく、０．０１～０．５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　＜成分（Ｂ）＞
　本発明で用いる水性組成物は、上記成分（Ａ）に加えて、（Ｂ）酸類、第４級アンモニウム型界面活性剤、多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる１種以上を含むものである。
　後記試験例１～６に具体的に示される通り、成分（Ａ）を含有する水性組成物をポリオレフィン系樹脂製容器に収容した場合、高温条件下での保存により、樹脂への吸着に起因すると推察される、一般式（１）で表される化合物の含量低下が生じ得る。しかるところ、水性組成物に、さらに成分（Ｂ）を含有せしめることにより、含量低下が抑制されることが明らかとなった。
　本明細書において、「酸類」としては特に限定されず、有機酸でも無機酸でもよい。「酸類」としては、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、「ホウ酸類」、「リン酸類」、及び「脂肪族カルボン酸類」よりなる群から選ばれる１種以上が好ましく、「ホウ酸類」、「脂肪族カルボン酸類」が特に好ましい。
　本明細書において、「ホウ酸類」とは、ホウ酸及びその塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等）並びにそれらの溶媒和物（水和物等）よりなる群から選ばれる１種以上を意味する。
　ホウ酸類としては、具体的には例えば、ホウ酸、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等が挙げられる。本明細書において、「ホウ酸類」としては、ホウ酸及びその塩よりなる群から選ばれる１種以上が好ましく、ホウ酸が特に好ましい。
　なお、これらのホウ酸類はいずれも公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を使用しても良い。
　本明細書において、「リン酸類」とは、リン酸及びその塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等）並びにそれらの溶媒和物（水和物等）よりなる群から選ばれる１種以上を意味する。
　このようなリン酸類としては、具体的には例えば、医薬品添加物辞典２０１６（株式会社薬事日報社発行）に収載の、以下の成分：リン酸、リン酸一水素カルシウム、リン酸一水素ナトリウム・七水和物、リン酸三ナトリウム、リン酸水素カルシウム水和物、リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸水素ナトリウム七水和物、リン酸水素ナトリウム二水和物、リン酸水素二ナトリウム二水和物、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム水和物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、結晶リン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸カルシウム、ピロリン酸四ナトリウム、無水ピロリン酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸三ナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、無水リン酸二水素ナトリウム、ポリリン酸カルシウム、ポリリン酸ナトリウム等が挙げられる。これらの中では、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、リン酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、結晶リン酸二水素ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム及び無水リン酸二水素ナトリウムよりなる群から選ばれる１種以上が好ましい。
　なお、これらのリン酸類はいずれも公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を使用しても良い。また、リン酸類としては、他の成分と塩や錯体を形成したものを用いても良い。
　本明細書において、「脂肪族カルボン酸類」とは、脂肪族カルボン酸及びその塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等）並びにそれらの溶媒和物（水和物等）よりなる群から選ばれる１種以上を意味する。ここで、脂肪族カルボン酸における炭素数は特に限定されないが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、２～２０個が好ましく、４～１８個がより好ましく、６～１６個が特に好ましい。また、炭素鎖は、直鎖状であっても分岐鎖状であっても良く、また、飽和であっても不飽和であっても良く、さらに、炭素－炭素原子間に３級アミノ基等を有していても良い。さらに、脂肪族カルボン酸におけるカルボキシル基の数は特に限定されないが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、１～４個が好ましく、２～４個が特に好ましい。
　なお、「脂肪族カルボン酸類」としては、置換基としてアミノ基を有するカルボン酸（アミノ酸）、置換基としてヒドロキシ基を有するカルボン酸（オキシカルボン酸）であっても良い。この場合、置換基の置換数は特に限定されないが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、１～３個であるのが好ましく、１～２個であるのが特に好ましい。
　このような脂肪族カルボン酸類としては、具体的には例えば、Ｌ－アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウムなどのアスパラギン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；ＤＬ－アラニン、Ｌ－アラニンなどのアラニン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；Ｌ－アルギニン、Ｌ－アルギニン塩酸塩などのアルギニン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；イプシロン－アミノカプロン酸；エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、エデト酸四ナトリウム等のエデト酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；クエン酸カルシウム、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物（クエン酸三ナトリウム二水和物）、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、無水クエン酸、無水クエン酸ナトリウムなどのクエン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；グリシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；グルコン酸、グルコン酸カルシウム水和物、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウムなどのグルコン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；グルタミン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－グルタミン酸塩酸塩、Ｌ－グルタミン酸カリウム、Ｌ－グルタミン酸ナトリウムなどのグルタミン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；コハク酸、コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウム六水和物などのコハク酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；酢酸、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム水和物、氷酢酸、無水酢酸ナトリウム等の酢酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；Ｌ－シスチン、Ｌ－システイン、Ｌ－システイン塩酸塩水和物などのシステイン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；酒石酸、Ｄ－酒石酸、酒石酸水素カリウム、ＤＬ－酒石酸ナトリウム、Ｌ－酒石酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウムなどの酒石酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどのソルビン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；乳酸、乳酸ナトリウム液、乳酸カルシウム水和物、乳酸アルミニウムなどの乳酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－ヒスチジン塩酸塩水和物などのヒスチジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；フェニルアラニン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；マロン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；ＤＬ－メチオニン、Ｌ－メチオニンなどのメチオニン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；Ｌ－リシン、Ｌ－リシン塩酸塩などのリシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；リンゴ酸、ＤＬ－リンゴ酸、ＤＬ－リンゴ酸ナトリウムなどのリンゴ酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；ｄｌ－ロイシン、Ｌ－ロイシンなどのロイシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物等が挙げられる。脂肪族カルボン酸類としては、カルボキシル基が２～４個の脂肪族カルボン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が好ましく、エデト酸、クエン酸、酒石酸若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物が特に好ましい。
　なお、これらの脂肪族カルボン酸類はいずれも公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を使用しても良い。また、脂肪族カルボン酸類としては、他の成分と塩や錯体を形成したものを使用しても良い。
　水性組成物中の酸類の含有量は特に限定されず、適宜検討して決定すればよいが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、０．０００１～４ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．００１～３ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．００２～２．５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。特に、酸類としてホウ酸類を使用する場合においては、ホウ酸類の含有量は特に限定されず、適宜検討して決定すればよいが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、０．００３～２ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０１～１ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０３～０．５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。また、酸類として脂肪族カルボン酸類を使用する場合においては、脂肪族カルボン酸類の含有量は特に限定されず、適宜検討して決定すればよいが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、０．０００１～３．５ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．００５～２．５ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０１～１ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　水性組成物中の一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と酸類の含有質量比率は特に限定されないが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、酸類を０．０００３～２００質量部含有するのが好ましく、０．００３～８０質量部含有するのがより好ましく、０．０２～３０質量部含有するのが特に好ましい。中でも、酸類としてホウ酸類を使用する場合においては、ホウ酸類の含有質量比率は特に限定されないが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ホウ酸類を０．０００５～１５０質量部含有するのが好ましく、０．００５～７５質量部含有するのがより好ましく、０．０３～２５質量部含有するのが特に好ましい。また、酸類として脂肪族カルボン酸類を使用する場合においては、脂肪族カルボン酸類の含有質量比率は特に限定されないが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、脂肪族カルボン酸類を０．０５～１５０質量部含有するのが好ましく、０．１～１００質量部含有するのがより好ましく、０．３～７５質量部含有するのが特に好ましい。
　特に、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用し、酸類としてホウ酸類を使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ホウ酸類を０．５～１００質量部含有するのが好ましく、１～５０質量部含有するのがより好ましく、２～２０質量部含有するのが特に好ましい。
　また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、酸類としてホウ酸類を使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ホウ酸類を０．００１～５質量部含有するのが好ましく、０．０１～１質量部含有するのがより好ましく、０．０５～０．５質量部含有するのが特に好ましい。
　さらに、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用し、酸類としてホウ酸類を使用する場合においては、式（８）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ホウ酸類を０．０１～８０質量部含有するのが好ましく、０．０５～４０質量部含有するのがより好ましく、０．１～２０質量部含有するのが特に好ましい。
　また、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用し、酸類として脂肪族カルボン酸類を使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、脂肪族カルボン酸類を０．０５～１８０質量部含有するのが好ましく、０．１～１３０質量部含有するのがより好ましく、０．３～８０質量部含有するのが特に好ましい。
　また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、酸類として脂肪族カルボン酸類を使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、脂肪族カルボン酸類を０．０１～３０質量部含有するのが好ましく、０．０３～２０質量部含有するのがより好ましく、０．５～１０質量部含有するのが特に好ましい。
　さらに、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用し、酸類として脂肪族カルボン酸類を使用する場合においては、式（８）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、脂肪族カルボン酸類を０．１～１８０質量部含有するのが好ましく、１～１３０質量部含有するのがより好ましく、３～８０質量部含有するのが特に好ましい。
　本明細書において、「第４級アンモニウム型界面活性剤」としては、防腐剤として知られるベンザルコニウム塩化物やベンゼトニウム塩化物、ベンゾドデシニウム臭化物等が挙げられ、これらのうち１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。第４級アンモニウム型界面活性剤としては、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、ベンザルコニウム塩化物、ベンゾドデシニウム臭化物が好ましく、ベンザルコニウム塩化物が特に好ましい。
　なお、第４級アンモニウム型界面活性剤は公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を用いても良い。
　水性組成物中の第４級アンモニウム型界面活性剤の含有量は特に限定されず、適宜検討して決定すればよいが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、０．００００５～０．３ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０００２５～０．２ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０００２５～０．１５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。中でも、第４級アンモニウム型界面活性剤としてベンザルコニウム塩化物を用いる場合においては、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、０．０００１～０．３ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０００５～０．２ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０００５～０．１５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。また、第４級アンモニウム型界面活性剤としてベンゾドデシニウム臭化物を用いる場合においては、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、０．０００１～０．１５ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０００５～０．０５ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０００５～０．０２ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　水性組成物中の一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と第４級アンモニウム型界面活性剤の含有質量比率は特に限定されないが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、第４級アンモニウム型界面活性剤を０．０００５～８質量部含有するのが好ましく、０．００５～７質量部含有するのがより好ましく、０．００７～６質量部含有するのが特に好ましい。
　特に、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用し、第４級アンモニウム型界面活性剤としてベンザルコニウム塩化物を使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ベンザルコニウム塩化物を０．０５～５質量部含有するのが好ましく、０．１～４質量部含有するのがより好ましく、０．５～３質量部含有するのが特に好ましい。
　また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、第４級アンモニウム型界面活性剤としてベンザルコニウム塩化物を使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ベンザルコニウム塩化物を０．００１～１質量部含有するのが好ましく、０．００５～０．５質量部含有するのがより好ましく、０．０１～０．３質量部含有するのが特に好ましい。
　また、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用し、第４級アンモニウム型界面活性剤としてベンザルコニウム塩化物を使用する場合においては、式（８）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ベンザルコニウム塩化物を０．０５～５質量部含有するのが好ましく、０．１～４質量部含有するのがより好ましく、０．５～３質量部含有するのが特に好ましい。
　また、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用し、第４級アンモニウム型界面活性剤としてベンゾドデシニウム臭化物を使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ベンゾドデシニウム臭化物を０．０７～５質量部含有するのが好ましく、０．２～４質量部含有するのがより好ましく、０．６～３質量部含有するのが特に好ましい。
　また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、第４級アンモニウム型界面活性剤としてベンゾドデシニウム臭化物を使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ベンゾドデシニウム臭化物を０．００３～０．８質量部含有するのが好ましく、０．００７～０．４質量部含有するのがより好ましく、０．０１～０．１質量部含有するのが特に好ましい。
　さらに、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用し、第４級アンモニウム型界面活性剤としてベンゾドデシニウム臭化物を使用する場合においては、式（８）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ベンゾドデシニウム臭化物を０．０７～５質量部含有するのが好ましく、０．２～４質量部含有するのがより好ましく、０．４～３質量部含有するのが特に好ましい。
　本明細書において、「多価アルコール」とは、同一分子内にヒドロキシ基を２個以上有するアルコールを意味し、例えば、グリセリン；果糖、ブドウ糖などの糖類；ソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール；トロメタモール；プロピレングリコール；マクロゴール１００、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００、マクロゴール３５０００等のマクロゴール（ポリエチレングリコール）等が挙げられ、これらのうち１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール、マクロゴール（中でも、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、平均分子量が１００～１００００のものが好ましく、２００～８０００のものがより好ましい。なお、マクロゴールの平均分子量は、第十七改正日本薬局方　医薬品各条「マクロゴール４００」の項に記載の「平均分子量試験」により測定することができる。）が好ましく、Ｄ－マンニトール、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００が特に好ましい。
　なお、多価アルコールは公知であり、公知の方法により製造しても良いし、市販品を用いても良い。
　水性組成物中の多価アルコールの含有量は特に限定されず、適宜検討して決定すればよいが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、０．０１～３０ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．１～２０ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．５～５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。中でも、多価アルコールとしてマンニトールを用いる場合においては、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、マンニトールを水性組成物全容量に対して、０．１～２５ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、１～１５ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、３～１０ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。また、多価アルコールとしてマクロゴールを用いる場合においては、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、マクロゴールを水性組成物全容量に対して、０．０１～２０ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．５～７ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、１～３ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　水性組成物中の一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と多価アルコールの含有質量比率は特に限定されないが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、多価アルコールを０．０１～２５００質量部含有するのが好ましく、０．０５～１５００質量部含有するのがより好ましく、０．５～７５０質量部含有するのが特に好ましい。
　特に、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用し、多価アルコールとしてマンニトールを使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、マンニトールを１０～２０００質量部含有するのが好ましく、２０～１０００質量部含有するのがより好ましく、３０～５００質量部含有するのが特に好ましい。
　また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、多価アルコールとしてマンニトールを使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、マンニトールを０．１～２００質量部含有するのが好ましく、０．５～１００質量部含有するのがより好ましく、１～５０質量部含有するのが特に好ましい。
　さらに、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用し、多価アルコールとしてマンニトールを使用する場合においては、式（８）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、マンニトールを１０～２０００質量部含有するのが好ましく、２０～１０００質量部含有するのがより好ましく、３０～５００質量部含有するのが特に好ましい。
　また、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用し、多価アルコールとしてマクロゴールを使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、マクロゴールを１０～９００質量部含有するのが好ましく、３０～６００質量部含有するのがより好ましく、５０～３００質量部含有するのが特に好ましい。
　また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、多価アルコールとしてマクロゴールを使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、マクロゴールを０．１～４０質量部含有するのが好ましく、０．５～３０質量部含有するのがより好ましく、１～２０質量部含有するのが特に好ましい。
　さらに、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用し、多価アルコールとしてマクロゴールを使用する場合においては、式（８）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、マクロゴールを１０～９００質量部含有するのが好ましく、３０～６００質量部含有するのがより好ましく、５０～３００質量部含有するのが特に好ましい。
　本明細書において、「プロスタグランジン類」とは、プロスタグランジン、その誘導体及びそれらの塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等）並びにそれらの溶媒和物（水和物等）よりなる群から選ばれる１種以上を意味し、具体的には例えば、イソプロピルウノプロストン（化学名：(＋)-isopropyl (Z)-7-［(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-(3-oxodecyl) cyclopentyl］hept-5-enoate）、タフルプロスト（化学名：1-Methylethyl (5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-difluoro-4-phenoxy-1-butenyl]-3,5-dihydroxycyclopentyl]-5-heptenoate）、トラボプロスト（化学名：Isopropyl (5Z )-7-((1R ,2R ,3R ,5S )-3,5-dihydroxy-2-[(1E ,3R )-3-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]but-1-enyl]cyclopentyl)hept-5-enoate）、ビマトプロスト（化学名：（5Z）-7-｛（1R,2R,3R,5S）-3,5-Dihydroxy-2-［（1E,3S）-3-hydroxy-5-phenylpent-1-en-1-yl］cyclopentyl｝-N-ethylhept-5-enamide）、ラタノプロスト（化学名：（+）-Isopropyl（Z）-7-［（1R，2R，3R，5S）- 3，5-dihydroxy-2-［（3R）-3-hydroxy-5-phenylpentyl］cyclopentyl］-5-heptenoate）やそれらの薬学上許容される塩、さらにはそれらの化合物や薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　プロスタグランジン類としては、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上が好ましく、ラタノプロストが特に好ましい。
　なお、これらのプロスタグランジン類はいずれも公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を使用しても良い。
　水性組成物中のプロスタグランジン類の含有量は特に限定されず、適宜検討して決定すればよいが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、フリー体として０．００００５～３ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０００２５～０．２５ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０００７５～０．０７５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。中でも、プロスタグランジン類としてラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いる場合においては、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、ラタノプロストのフリー体として０．０００１～０．１ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０００５～０．０５ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．００１～０．０１ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。また、プロスタグランジン類としてタフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いる場合においては、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、タフルプロストのフリー体として０．０００１～０．０２ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０００５～０．０１ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．００１～０．００５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。また、プロスタグランジン類としてトラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いる場合においては、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、トラボプロストのフリー体として０．０００１～０．０５ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０００５～０．０１ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．００１～０．００５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。さらに、プロスタグランジン類としてビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いる場合においては、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、ビマトプロストのフリー体として０．００１～２ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．００５～１ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０１～０．５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
　水性組成物中の一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とプロスタグランジン類の含有質量比率は特に限定されないが、一般式（１）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、プロスタグランジン類をフリー体として０．０００１～５０質量部含有するのが好ましく、０．０１２５～１２．５質量部含有するのがより好ましく、０．０３７５～３．７５質量部含有するのが特に好ましい。
　特に、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用し、プロスタグランジン類としてラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ラタノプロストをフリー体として０．００５～５質量部含有するのが好ましく、０．０２５～２．５質量部含有するのがより好ましく、０．０５～０．５質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用し、プロスタグランジン類としてタフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、タフルプロストをフリー体として０．００５～１質量部含有するのが好ましく、０．０２５～０．５質量部含有するのがより好ましく、０．０５～０．２５質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用し、プロスタグランジン類としてトラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、トラボプロストをフリー体として０．００５～２．５質量部含有するのが好ましく、０．０２５～０．５質量部含有するのがより好ましく、０．０５～０．２５質量部含有するのが特に好ましい。さらに、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用し、プロスタグランジン類としてビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ネタースジルの含量低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ビマトプロストをフリー体として１～３０質量部含有するのが好ましく、５～２５質量部含有するのがより好ましく、１０～２０質量部含有するのが特に好ましい。
　また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、プロスタグランジン類としてラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ラタノプロストをフリー体として０．００１～２質量部含有するのが好ましく、０．００３～１質量部含有するのがより好ましく、０．００５～０．２質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、プロスタグランジン類としてタフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、タフルプロストをフリー体として０．０００５～３質量部含有するのが好ましく、０．００１～０．２質量部含有するのがより好ましく、０．００２～０．１質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、プロスタグランジン類としてトラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、トラボプロストをフリー体として０．０００３～０．２質量部含有するのが好ましく、０．００１～０．１質量部含有するのがより好ましく、０．００５～０．０５質量部含有するのが特に好ましい。さらに、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、プロスタグランジン類としてビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ヴェロスジルの含量低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ビマトプロストをフリー体として０．０１～１０質量部含有するのが好ましく、０．０５～５質量部含有するのがより好ましく、０．１～２質量部含有するのが特に好ましい。
　さらに、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用し、プロスタグランジン類としてラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、式（８）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ラタノプロストをフリー体として０．００５～５質量部含有するのが好ましく、０．０２５～２．５質量部含有するのがより好ましく、０．０５～０．５質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用し、プロスタグランジン類としてタフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、式（８）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、タフルプロストをフリー体として０．００５～１質量部含有するのが好ましく、０．０２５～０．５質量部含有するのがより好ましく、０．０５～０．２５質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用し、プロスタグランジン類としてトラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、式（８）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、トラボプロストをフリー体として０．００５～２．５質量部含有するのが好ましく、０．０２５～０．５質量部含有するのがより好ましく、０．０５～０．２５質量部含有するのが特に好ましい。さらに、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用し、プロスタグランジン類としてビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、式（８）で表される化合物の含量低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ビマトプロストをフリー体として１～３０質量部含有するのが好ましく、５～２５質量部含有するのがより好ましく、１０～２０質量部含有するのが特に好ましい。
　本明細書において、「水性組成物」とは、少なくとも水を含有する組成物を意味し、その性状としては、後述する容器に収容可能なものである限り特に限定されず、例えば、液状（溶液又は懸濁液）、半固形状（軟膏）が挙げられる。なお、組成物中の水としては例えば、精製水、注射用水、滅菌精製水等を用いることができる。
　水性組成物に含まれる水の含有量は特に限定されないが、５質量％以上が好ましく、２０質量％以上がより好ましく、５０質量％以上がさらに好ましく、９０質量％以上がさらにより好ましく、９０～９９．９９質量％が特に好ましい。
　水性組成物は、前記した以外に、剤形に応じて、医薬品や医薬部外品等で利用される添加物を含んでいても良い。このような添加物としては、例えば、無機塩類、等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、界面活性剤、可溶化剤、懸濁化剤、清涼化剤、分散剤、保存剤、油性基剤、乳剤性基剤、水溶性基剤等が挙げられる。
　こうした添加物としては、具体的には例えば、亜硫酸水素ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウイキョウ油、エタノール、エチレン・酢酸ビニル共重合体、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン液、カルボキシビニルポリマー、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、ｄ－カンフル、ｄｌ－カンフル、クレアチニン、クロロブタノール、ゲラニオール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、酸化チタン、ジブチルヒドロキシトルエン、臭化カリウム、水酸化ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル４５、精製ラノリン、タウリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、チオ硫酸ナトリウム水和物、チロキサポール、デヒドロ酢酸ナトリウム、濃縮混合トコフェロール、白色ワセリン、ハッカ水、ハッカ油、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、人血清アルブミン、ピロ亜硫酸ナトリウム、フェニルエチルアルコール、ベルガモット油、ベンジルアルコール、ポビドン、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングルコール（７０）、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ｄ－ボルネオール、メタンスルホン酸、ｌ-メントール、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ユーカリ油、ヨウ化カリウム、硫酸オキシキノリン、流動パラフィン、リュウノウ、ワセリン等が例示され、これらの１種又は２種以上を配合できる。
　これら添加物の中では、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、ポビドン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノエタノールアミン、ｌ－メントール等が好ましい。
　水性組成物は、さらに、前記した以外に、適用疾患等に応じて、他の薬効成分を含んでいても良い。このような薬効成分としては、例えば、ブナゾシン塩酸塩などのブナゾシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むα１受容体遮断薬；ブリモニジン酒石酸塩などのブリモニジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アプラクロニジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むα２受容体作動薬；カルテオロール塩酸塩などのカルテオロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ニプラジロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、チモロールマレイン酸塩などのチモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ベタキソロール塩酸塩などのベタキソロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、レボブノロール塩酸塩などのレボブノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ベフノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、メチプラノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むβ遮断薬；ドルゾラミド塩酸塩などのドルゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ブリンゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アセタゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ジクロルフェナミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、メタゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む炭酸脱水酵素阻害剤；リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、Ｙ－３９９８３、Ｈ－１１２９を含むＲｈｏキナーゼ阻害剤；ジピべフリン塩酸塩などのジピべフリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エピネフリン、エピネフリンホウ酸塩、エピネフリン塩酸塩などのエピネフリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む交感神経作動薬；ジスチグミン臭化物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ピロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、ピロカルピン硝酸塩などのピロカルピン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、カルバコール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む副交感神経作動薬；ロメリジン塩酸塩などのロメリジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むカルシウム拮抗薬；デメカリウム若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エコチオフェート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、フィゾスチグミン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むコリンエステラーゼ阻害剤などが挙げられ、これらの１種又は２種以上を配合できる。
　他の薬効成分としては、β遮断薬が好ましく、チモロールが好ましい。
　なお、酸類、第４級アンモニウム型界面活性剤及び多価アルコールよりなる群から選ばれる１種以上を成分（Ｂ）として含有する場合、水性組成物は、上記プロスタグランジン類を含まないものでもよい。
　また、本発明で用いる水性組成物の一つの態様としては、例えば、以下の＜Ａ－１＞～＜Ａ－１０＞以外のものが挙げられる。
＜Ａ－１＞　（ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、Ｄ－マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエチレングリコール４００、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－２＞　（ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、Ｄ－マンニトール、塩化ベンザルコニウム、クレモフォールＲＨ４０、ポリエチレングリコール４００、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－３＞　（ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、Ｄ－マンニトール、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエチレングリコール４００、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－４＞　（ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、ラタノプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－５＞　（ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、ラタノプロスト、ホウ酸、Ｄ－マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－６＞　（ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－７＞　（ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－８＞　（ｒａｃ）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（１－ヒドロキシイソキノリン－６－イル）－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、ホウ酸、Ｄ－マンニトール、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－９＞　２，４－ジメチル安息香酸（Ｓ）－４－（３－アミノ－１－（イソキノリン－６－イルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ベンジル、トラボプロスト、ホウ酸、Ｄ－マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエチレングリコール４００、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ－１０＞　２，４－ジメチル安息香酸（Ｓ）－４－（３－アミノ－１－（イソキノリン－６－イルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ベンジル、ラタノプロスト、ホウ酸、Ｄ－マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエチレングリコール４００、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
　水性組成物のｐＨ（２５℃）は特に限定されないが、３～９が好ましく、３．５～８がより好ましく、４～７がさらに好ましく、５～６が特に好ましい。また、生理食塩水に対する浸透圧比は特に限定されないが、０．６～３が好ましく、０．６～２が特に好ましい。
　本発明の医薬製剤は、ポリオレフィン系樹脂製容器を用いたものである。
　本明細書において、「容器」とは、前記水性組成物を直接的に収容する包装体を意味する。容器は、第十七改正日本薬局方　通則に定義される「密閉容器」、「気密容器」、「密封容器」のいずれをも包含する概念である。
　当該容器の形態は、前記水性組成物を収容可能であることを限度として特に限定されず、剤形、医薬製剤の用途等に応じて適宜選択、設定すればよい。このような容器の形態としては、具体的には例えば、注射剤用容器、吸入剤用容器、スプレー剤用容器、ボトル状容器、チューブ状容器、点眼剤用容器、点鼻剤用容器、点耳剤用容器、バッグ容器等が挙げられる。
　容器としては、一般式（１）で表される化合物の有する薬理作用を有利に利用する観点から、点眼剤用容器であるのが好ましい。
　本明細書において、「ポリオレフィン系樹脂製容器」とは、容器のうち少なくとも水性組成物と接する部分が「ポリオレフィン系樹脂製」である容器を意味する。従って、例えば、水性組成物と接する内層にポリオレフィン系樹脂の層を設け、その外側に他の材質の樹脂等を積層等させてなる容器も、「ポリオレフィン系樹脂製容器」に該当する。ここで、ポリオレフィン系樹脂は特に限定されず、単一種のモノマーの重合体（ホモポリマー）であっても、複数種のモノマーの共重合体（コポリマー）であってもよい。また、コポリマーである場合においては、その重合様式は特に限定されず、ランダム重合でもブロック重合でもよい。さらに、その立体規則性（タクティシティー）は特に限定されない。
　このようなポリオレフィン系樹脂としては、具体的には例えば、ポリエチレン（より詳細には例えば低密度ポリエチレン（直鎖状低密度ポリエチレンを含む）、高密度ポリエチレン、中密度ポリエチレンなど）、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、ポリ（４－メチルペンテン）、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・プロピレン共重合体、エチレン・α－オレフィン共重合体、エチレン・アクリル酸共重合体、エチレン・メタクリル酸共重合体、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・アクリル酸エチル共重合体等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。ポリオレフィン系樹脂としては、一般式（１）で表される化合物の、高温保存時の含量低下を抑制する観点から、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィンが好ましく、ポリエチレン、ポリプロピレンがより好ましい。
　なお、本明細書において、「ポリオレフィン系樹脂製」とは、その材質の少なくとも一部にポリオレフィン系樹脂を含んでいることを意味し、例えば、ポリオレフィン系樹脂と他の樹脂との２種以上の樹脂の混合体（ポリマーアロイ）も「ポリオレフィン系樹脂製」に含まれる。
　ポリオレフィン系樹脂製容器には、さらに紫外線吸収剤や紫外線散乱剤などの紫外線の透過を妨げる物質を練り込むのが好ましい。これにより、一般式（１）で表される化合物の光に対する安定性が改善される。具体的には例えば、紫外線散乱剤としては、酸化チタン；酸化亜鉛等が挙げられる。また、紫外線吸収剤としては、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－ｐ－クレゾール（例えば、Tinuvin P：ＢＡＳＦ社）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４，６－ビス（１－メチル－１－フェニルエチル）フェノール（例えば、Tinuvin 234：ＢＡＳＦ社）、２－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－２－ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール（例えば、Tinuvin320：ＢＡＳＦ社）、２－［５－クロロ（２Ｈ）－ベンゾトリアゾール－２－イル］－４－メチル－６－（tert－ブチル）フェノール（例えば、Tinuvin 326：ＢＡＳＦ社）、２－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－２－ヒドロキシフェニル）－５－クロロベンゾトリアゾール（例えば、Tinuvin327：ＢＡＳＦ社）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４，６－ジ－tert－ペンチルフェノール（例えば、Tinuvin PA328：ＢＡＳＦ社）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノール（例えば、Tinuvin 329：ＢＡＳＦ社）、２，２'－メチレンビス［６－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノール（例えば、Tinuvin 360：ＢＡＳＦ社）、メチル３－（３－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－５－tert－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネートとポリエチレングリコール３００の反応生成物（例えば、Tinuvin 213：ＢＡＳＦ社）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－６－ドデシル－４－メチルフェノール（例えば、Tinuvin 571：ＢＡＳＦ社）、２－（２'－ヒドロキシ－３'，５'－ジ－ｔ－アミルフェニル）ベンゾトリアゾール、２－［２'－ヒドロキシ－３'－（３''，４''，５''，６''－テトラヒドロフタルイミドメチル）－５'－メチルフェニル］ベンゾトリアゾール、２，２'－メチレンビス［４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）－６－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）フェノール］等のベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤；２，２－ビス｛［２－シアノ－３，３－ジフェニルアクリロイルオキシ］メチル｝プロパン－１，３－ジイル＝ビス（２－シアノ－３，３－ジフェニルアクリレート）（例えば、Uvinul 3030 FF：ＢＡＳＦ社）、２－シアノ－３，３－ジフェニルアクリル酸エチル（例えば、Uvinul 3035：ＢＡＳＦ社）、２－シアノ－３，３－ジフェニルアクリル酸２－エチルへキシル（例えば、Uvinul 3039：ＢＡＳＦ社）等のシアノアクリレート系紫外線吸収剤；２－（４，６－ジフェニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－５－［（ヘキシル）オキシ］－フェノール（例えば、Tinuvin 1577 ED：ＢＡＳＦ社）等のトリアジン系紫外線吸収剤；オクタベンゾン（例えば、Chimassorb 81：ＢＡＳＦ社）、２，２'－ジヒドロキシ－４，４'－ジメトキシベンゾフェノン（例えば、Uvinul 3049：ＢＡＳＦ社）、２，２'－４，４'－テトラヒドロベンゾフェノン（例えば、Uvinul 3050：ＢＡＳＦ社）、オキシベンゾン、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシベンゾフェノン、テトラヒドロキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤；ジイソプロピルケイ皮酸メチル、シノキサート、ジパラメトキシケイ皮酸モノ－２－エチルヘキサン酸グリセリル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル・ジイソプロピルケイ皮酸エステル混合物、パラメトキシケイ皮酸２－エチルヘキシル、ケイ皮酸ベンジル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤；パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸２－エチルヘキシル、４－［Ｎ，Ｎ－ジ（２－ヒドロキシプロピル）アミノ］安息香酸エチル等の安息香酸エステル系紫外線吸収剤；サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸オクチル、サリチル酸ジプロピレングリコール、サリチル酸フェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸メチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤；グアイアズレン；ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２－エチルヘキシル；２，４，６－トリス［４－（２－エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］１，３，５－トリアジン；パラヒドロキシアニソール；４－tert－ブチル－４'－メトキシジベンゾイルメタン；フェニルベンズイミダゾールスルホン酸；２－（４－ジエチルアミノ－２－ヒドロキシベンゾイル）－安息香酸ヘキシルなどが挙げられる。
　なお、紫外線の透過を妨げる物質を容器に練り込む場合、その配合割合は、当該物質の種類等によって異なるが、例えば、容器中に、０．００１～５０質量％、好ましくは０．００２～２５質量％、特に好ましくは０．０１～１０質量％程度とすればよい。
　ポリオレフィン系樹脂製容器は、その内部が肉眼で視認可能（観察可能）であるのが好ましい。内部が視認可能であれば、医薬製剤の製造工程において異物混入の有無等の検査が可能となる、医薬製剤の使用者が内容物（水性組成物）の残量を確認できる等のメリットが生ずる。ここで、視認可能性は、少なくとも容器表面の一部において確保されていればよい（例えば、点眼剤用容器の側面がシュリンクフィルム等により見通せなくなっていても、底面が視認可能であれば視認可能と言える。）。容器表面の一部において内部が視認可能であれば、これにより、容器内の水性組成物が確認可能となる。
　ポリオレフィン系樹脂製容器への水性組成物の収容手段は特に限定されず、容器の形態等に従って常法により充填等すればよい。
　医薬製剤あるいは水性組成物は、例えば、第十七改正日本薬局方　製剤総則等に記載の公知の方法に従って、種々の剤形とすることができる。剤形としては、例えば、注射剤、吸入液剤、点眼剤、眼軟膏剤、点耳剤、点鼻液剤、注腸剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、ゲル剤、経口液剤、シロップ剤等が挙げられる。剤形としては、一般式（１）で表される化合物の有する薬理作用を有利に利用する観点から、眼疾患用剤、具体的には点眼剤、眼軟膏剤が好ましく、点眼剤が特に好ましい。
　医薬製剤の適用疾患は特に限定されず、一般式（１）で表される化合物の有する薬理作用等に応じて適宜選択すればよい。
　具体的には例えば、一般式（１）で表される化合物の有するＲｈｏキナーゼ阻害作用、ノルエピネフリントランスポーター阻害作用や眼圧低下作用に基づき、高眼圧症や緑内障の予防又は治療剤として利用できる。ここで、緑内障としては、より詳細には例えば、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、plateau iris syndrome、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障などが挙げられる。
　なお、水性組成物や医薬製剤を、眼疾患（好適には、高眼圧症及び緑内障から選ばれる疾患）の予防又は治療剤として利用する場合においては、例えば、１日１～３回程度、適量を投与すればよい。
　本明細書は、これらに何ら限定されるものではないが、例えば以下の態様の実施形態を開示する。
　［１］　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）下記の一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1～Ｃ4アルキル基を示し、
Ｒ3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Ａは－ＣＨ（Ｒ4）－又は－ＣＨ2－ＣＨ（Ｒ4）－（ここでＲ4は置換基を有してもよいＣ6～Ｃ10アリール基、又は置換基を有してもよい５～１０員のヘテロアリール基を示す。）を示し、
さらに、式（１）には、その互変異性体も含まれる。）
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）酸類、第４級アンモニウム型界面活性剤、多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる１種以上；
を含有する水性組成物が、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤。
　［２］　前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（２）、（５）、（５'）又は（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
で表される化合物である、［１］記載の医薬製剤。
　［３］　前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（３）又は（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
で表される化合物である、［１］記載の医薬製剤。
　［４］　前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（４）又は（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
で表される化合物である、［１］記載の医薬製剤。
　［５］　ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、［１］～［４］のいずれか記載の医薬製剤。
　［６］　酸類が、ホウ酸、脂肪族カルボン酸及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１］～［５］のいずれか記載の医薬製剤。
　［７］　第４級アンモニウム型界面活性剤が、ベンザルコニウム塩化物及びベンゾドデシニウム臭化物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１］～［６］のいずれか記載の医薬製剤。
　［８］　多価アルコールが、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール及びマクロゴールよりなる群から選ばれる１種以上である、［１］～［７］のいずれか記載の医薬製剤。
　［９］　プロスタグランジン類が、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１］～［８］のいずれか記載の医薬製剤。
　［１０］　前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物に含まれる前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含量低下（例えば、吸着）を抑制する方法であって、前記水性組成物に、酸類、第４級アンモニウム型界面活性剤、多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる１種以上を含有せしめる工程と、前記水性組成物をポリオレフィン系樹脂製容器に収容する工程とを含む、方法。
　なお、斯かる態様の実施形態において、前記水性組成物に、酸類、第４級アンモニウム型界面活性剤、多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる１種以上を含有せしめる工程と、前記水性組成物をポリオレフィン系樹脂製容器に収容する工程との先後は問わない。
　［１１］　前記一般式（１）で表される化合物が、前記式（２）、（５）、（５'）又は（８）で表される化合物である、［１０］記載の方法。
　［１２］　前記一般式（１）で表される化合物が、前記式（３）又は（６）で表される化合物である、［１０］記載の方法。
　［１３］　前記一般式（１）で表される化合物が、前記式（４）又は（７）で表される化合物である、［１０］記載の方法。
　［１４］　ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、［１０］～［１３］のいずれか記載の方法。
　［１５］　酸類が、ホウ酸、脂肪族カルボン酸及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１０］～［１４］のいずれか記載の方法。
　［１６］　第４級アンモニウム型界面活性剤が、ベンザルコニウム塩化物及びベンゾドデシニウム臭化物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１０］～［１５］のいずれか記載の方法。
　［１７］　多価アルコールが、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール及びマクロゴールよりなる群から選ばれる１種以上である、［１０］～［１６］のいずれか記載の方法。
　［１８］　プロスタグランジン類が、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１０］～［１７］のいずれか記載の方法。
　次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
　また、以下の試験例において、ＨＰＬＣを用いたネタースジルの測定は、カラムとしてＯＤＳカラムを、移動相として０．０１モル／Ｌ　リン酸緩衝液とアセトニトリルを、検出器として紫外吸光光度計（波長：２５４ｎｍ）をそれぞれ用いて行った。
［試験例１］吸着抑制試験　その１
　ネタースジルのポリオレフィン系樹脂製容器への吸着の有無、及び吸着の抑制手段の検討のため、ネタースジルを含有する水性組成物にポリオレフィン系樹脂製の切片を共存させて一定期間保存した後の、水性組成物中のネタースジルの含量低下の有無を確認した。
　すなわち、表１に示す各種の水性組成物を常法により調製した後、そのうち５ｍＬをガラス容器に収容し、さらに、水性組成物にポリプロピレン（ＰＰ）製の樹脂切片３枚（それぞれ、１ｃｍ×２ｃｍの大きさ）を浸漬させて、例１又は例２の医薬製剤を得た。また、別途、ポリプロピレン製の樹脂切片を浸漬させない以外は例２と同様にして、例３の医薬製剤を得た。
　得られた各医薬製剤を、６０℃で１週間保存した。保存後のネタースジルの含量低下の有無を確認するため、各医薬製剤における、保存前後の水性組成物中のネタースジルの濃度を測定した。水性組成物中のネタースジルの濃度は、ＨＰＬＣを用いて、濃度既知のネタースジル溶液のピーク面積に対する水性組成物中のピーク面積の比率を測定することにより算出した。
　そして、得られた水性組成物中のネタースジルの濃度より、以下の式に従い、ネタースジルの残存率（％）を評価した。
残存率（％）＝｛（保存後の水性組成物中のネタースジルの濃度）／（保存前の水性組成物中のネタースジルの濃度）｝×１００
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
　表１記載の結果の通り、例２と例３との対比より、ポリプロピレン製の樹脂切片の浸漬によって、高温条件下で保存したときの水性組成物中のネタースジルの含量がより低下した。斯かる含量低下はポリプロピレン製の樹脂切片の浸漬に起因するものであることから、ネタースジルがポリプロピレン製の樹脂切片に吸着したことによるものであると推察された。
　しかるところ、例１と例２との対比より、ネタースジルを含有する水性組成物に、さらにホウ酸を含有せしめることにより、ネタースジルの含量低下が抑制されることが明らかとなった。
　以上の試験結果より、ネタースジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物に、さらにホウ酸に代表されるホウ酸類の如き酸類を含有せしめることにより、ポリプロピレンに代表されるポリオレフィン系樹脂製容器に収容して高温条件下で保存した際に生じ得る含量低下（吸着）が相対的に抑制されることが明らかとなった。
［試験例２］吸着抑制試験　その２
　水性組成物の処方を表２に示す通りに変更したほかは、試験例１と同様の方法により、試験を実施した。
　結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
　表２記載の結果の通り、例４と例５との対比より、ネタースジルを含有する水性組成物に、さらにエデト酸ナトリウム水和物を含有せしめることによっても、ネタースジルの含量低下が抑制された。
　以上の試験結果より、ネタースジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物に、さらにエデト酸ナトリウム水和物に代表される脂肪族カルボン酸類の如き酸類を含有せしめることにより、ポリプロピレンに代表されるポリオレフィン系樹脂製容器に収容して高温条件下で保存した際に生じ得る含量低下（吸着）が相対的に抑制されることが明らかとなった。
［試験例３］吸着抑制試験　その３
　水性組成物の処方を表３に示す通りに変更したほかは、試験例１と同様の方法により、試験を実施した。
　結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
　表３記載の結果の通り、例７と例８との対比より、ネタースジルを含有する水性組成物に、さらにベンザルコニウム塩化物を含有せしめることによっても、ネタースジルの含量低下が抑制された。
　以上の試験結果より、ネタースジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物に、さらにベンザルコニウム塩化物に代表される第４級アンモニウム型界面活性剤を含有せしめることにより、ポリプロピレンに代表されるポリオレフィン系樹脂製容器に収容して高温条件下で保存した際に生じ得る含量低下（吸着）が相対的に抑制されることが明らかとなった。
［試験例４］吸着抑制試験　その４
　水性組成物の処方を表４に示す通りに変更したほかは、試験例１と同様の方法により、試験を実施した。
　結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
　表４記載の結果の通り、例１０と例１１との対比より、ネタースジルを含有する水性組成物に、さらにＤ－マンニトールを含有せしめることによっても、ネタースジルの含量低下が抑制された。
　以上の試験結果より、ネタースジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物に、さらにＤ－マンニトールに代表される多価アルコールを含有せしめることにより、ポリプロピレンに代表されるポリオレフィン系樹脂製容器に収容して高温条件下で保存した際に生じ得る含量低下（吸着）が相対的に抑制されることが明らかとなった。
［試験例５］吸着抑制試験　その５
　水性組成物の処方を表５に示す通りに変更したほかは、試験例１と同様の方法により、試験を実施した。
　結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
　表５記載の結果の通り、例１３と例１４との対比より、ネタースジルを含有する水性組成物に、さらにマクロゴール４００を含有せしめることによっても、ネタースジルの含量低下が抑制された。
　以上の試験結果より、ネタースジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物に、さらにマクロゴール４００に代表される多価アルコールを含有せしめることにより、ポリプロピレンに代表されるポリオレフィン系樹脂製容器に収容して高温条件下で保存した際に生じ得る含量低下（吸着）が相対的に抑制されることが明らかとなった。
［試験例６］吸着抑制試験　その６
　水性組成物の処方を表６に示す通りに変更したほかは、試験例１と同様の方法により、試験を実施した。
　結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
　表６記載の結果の通り、例１６と例１７との対比より、ネタースジルを含有する水性組成物に、さらにラタノプロストを含有せしめることによっても、ネタースジルの含量低下が抑制された。
　以上の試験結果より、ネタースジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物に、さらにラタノプロストに代表されるプロスタグランジン類を含有せしめることにより、ポリプロピレンに代表されるポリオレフィン系樹脂製容器に収容して高温条件下で保存した際に生じ得る含量低下（吸着）が相対的に抑制されることが明らかとなった。
［試験例７］熱安定性試験
　ネタースジルの水性組成物中での熱に対する安定性を、高温条件下で一定期間保存後のネタースジルの含量低下の有無を確認することにより評価した。
　すなわち、表７に示す処方の水性組成物を常法により調製した後、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）製、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）製、又はポリプロピレン（ＰＰ）製の容器に入れて、医薬製剤を製した。また、別途、同一の水性組成物をガラス製の容器に入れて、比較例の医薬製剤を製した。
　得られた各医薬製剤を、８０℃で１週間保存した。保存後のネタースジルの含量低下の有無を確認するため、試験例１と同様の方法により、各医薬製剤における、保存前後の水性組成物中のネタースジルの濃度を算出した。
　そして、得られた水性組成物中のネタースジルの濃度より、以下の式に従い、ネタースジルの残存率（％）を評価した。
残存率（％）＝｛（保存後の水性組成物中のネタースジルの濃度）／（保存前の水性組成物中のネタースジルの濃度）｝×１００
　結果を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
　表８記載の結果の通り、ネタースジルを含有する水性組成物を、ポリエチレン（ＬＤＰＥ、ＨＤＰＥ）製の容器、ポリプロピレン（ＰＰ）製の容器に収容した場合に、ガラス製の容器（比較例）に収容した場合と比較して相対的に、高温条件下で保存したときの含量低下が抑制されていた。
　以上の試験例７の結果から、ネタースジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物をポリオレフィン系樹脂製容器に収容した場合、高温条件下で保存したときの含量低下が、ガラス製容器に収容した場合と比較すると相対的に低く抑えられ、保存安定性に優れたものとなることが明らかとなった。
［製造例１～３６］
　表９～表１７に記載の成分及び分量（水性組成物１００ｍＬ当たりの量（ｇ））を含有する水性組成物を常法により調製し、これを高密度ポリエチレン製の点眼剤用容器に収容して、製造例１～３６の医薬製剤を製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
［製造例３７～７２］
　製造例１～３６において、高密度ポリエチレン製の代わりにポリプロピレン製の点眼剤用容器を用いて、製造例３７～７２の医薬製剤を製造できる。
［製造例７３～１０８］
　製造例１～３６において、高密度ポリエチレン製の代わりに環状ポリオレフィン製の点眼剤用容器を用いて、製造例７３～１０８の医薬製剤を製造できる。
［製造例１０９～１４４］
　製造例１～３６において、高密度ポリエチレン製の代わりに低密度ポリエチレン製の点眼剤用容器を用いて、製造例１０９～１４４の医薬製剤を製造できる。
［製造例１４５～２８８］
　製造例１～１４４において、ネタースジル２メシル酸塩の代わりに、フリー体として０．５ｇのヴェロスジル１塩酸塩を用いたものを、製造例１４５～２８８の医薬製剤として、常法により製造できる。
［製造例２８９～４３２］
　製造例１～１４４において、ネタースジル２メシル酸塩の代わりに、フリー体として０．７ｇのヴェロスジル１塩酸塩を用いたものを、製造例２８９～４３２の医薬製剤として、常法により製造できる。
［製造例４３３～５７６］
　製造例１～１４４において、ネタースジル２メシル酸塩の代わりに、０．０２ｇの式（８）で表される化合物を用いたものを、製造例４３３～５７６の医薬製剤として、常法により製造できる。
　本発明によれば、安定性に優れた医薬製剤を提供でき、医薬品産業等において好適に利用できる。

Claims (16)

  1. 　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
    （Ａ）下記の一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1～Ｃ4アルキル基を示し、
    Ｒ3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
    Ａは－ＣＨ（Ｒ4）－又は－ＣＨ2－ＣＨ（Ｒ4）－（ここでＲ4は置換基を有してもよいＣ6～Ｃ10アリール基、又は置換基を有してもよい５～１０員のヘテロアリール基を示す。）を示し、
    さらに、式（１）には、その互変異性体も含まれる。）
    で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
    （Ｂ）酸類、第４級アンモニウム型界面活性剤、多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる１種以上；
    を含有する水性組成物が、ポリオレフィン系樹脂製容器に収容されてなる、医薬製剤。
  2. 　前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（２）、（５）、（５'）又は（８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で表される化合物である、請求項１記載の医薬製剤。
  3. 　前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で表される化合物である、請求項１記載の医薬製剤。
  4. 　前記ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、請求項１～３のいずれか１項記載の医薬製剤。
  5. 　前記酸類が、ホウ酸、脂肪族カルボン酸及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１～４のいずれか１項記載の医薬製剤。
  6. 　前記第４級アンモニウム型界面活性剤が、ベンザルコニウム塩化物及びベンゾドデシニウム臭化物よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１～５のいずれか１項記載の医薬製剤。
  7. 　前記多価アルコールが、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール及びマクロゴールよりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１～６のいずれか１項記載の医薬製剤。
  8. 　前記プロスタグランジン類が、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１～７のいずれか１項記載の医薬製剤。
  9. 　次の成分（Ａ）：
    （Ａ）下記の一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1～Ｃ4アルキル基を示し、
    Ｒ3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
    Ａは－ＣＨ（Ｒ4）－又は－ＣＨ2－ＣＨ（Ｒ4）－（ここでＲ4は置換基を有してもよいＣ6～Ｃ10アリール基、又は置換基を有してもよい５～１０員のヘテロアリール基を示す。）を示し、
    さらに、式（１）には、その互変異性体も含まれる。）
    で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
    を含有する水性組成物に、次の成分（Ｂ）；
    （Ｂ）酸類、第４級アンモニウム型界面活性剤、多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる１種以上；
    を含有せしめる工程と、前記水性組成物をポリオレフィン系樹脂製容器に収容する工程とを含む、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の前記水性組成物中での含量低下を抑制する方法。
  10. 　前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（２）、（５）、（５'）又は（８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     で表される化合物である、請求項９記載の方法。
  11. 　前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     で表される化合物である、請求項９記載の方法。
  12. 　前記ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、請求項９～１１のいずれか１項記載の方法。
  13. 　前記酸類が、ホウ酸、脂肪族カルボン酸及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項９～１２のいずれか１項記載の方法。
  14. 　前記第４級アンモニウム型界面活性剤が、ベンザルコニウム塩化物及びベンゾドデシニウム臭化物よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項９～１３のいずれか１項記載の方法。
  15. 　前記多価アルコールが、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール及びマクロゴールよりなる群から選ばれる１種以上である、請求項９～１４のいずれか１項記載の方法。
  16. 　前記プロスタグランジン類が、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項９～１５のいずれか１項記載の方法。
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