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WO2024262911A1 - 신규 피라졸로 피리미딘계 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

신규 피라졸로 피리미딘계 화합물 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
WO2024262911A1
WO2024262911A1 PCT/KR2024/008400 KR2024008400W WO2024262911A1 WO 2024262911 A1 WO2024262911 A1 WO 2024262911A1 KR 2024008400 W KR2024008400 W KR 2024008400W WO 2024262911 A1 WO2024262911 A1 WO 2024262911A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
pyrimidine
carboxamide
pyrazolo
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/KR2024/008400
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
신재민
조광민
김송미
박혜진
임춘영
오유진
문희겸
김소영
김남희
김태우
박정우
배기훈
추현성
차은주
추민기
최예린
이선주
문욱열
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Azothbio Inc
Daegu Gyeongbuk Medical Innovation Foundation
Original Assignee
Azothbio Inc
Daegu Gyeongbuk Medical Innovation Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Azothbio Inc, Daegu Gyeongbuk Medical Innovation Foundation filed Critical Azothbio Inc
Publication of WO2024262911A1 publication Critical patent/WO2024262911A1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrazolopyrimidine compound, a pharmaceutical composition comprising the compound, and a use of the compound.
  • JAK/STAT signaling pathway is a signaling pathway stimulated by cytokines and participates in many important biological processes such as cell proliferation, differentiation, apoptosis, and immune regulation.
  • JAK kinases include four family members, JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2, respectively. Activation of these signaling pathways is closely related to the occurrence and development of various diseases, including various inflammatory diseases, lymphoma, leukemia, and solid tumors.
  • Ruxolitinib developed jointly by Incyte and Novartis, was approved in November 2011 for the treatment of polycythemia vera (PCV); Tofacitinib, developed jointly by Pfizer, was approved in November 2012 for the treatment of rheumatoid arthritis (RA), and was later approved for the treatment of psoriatic arthritis and ulcerative colitis; Baricitinib, developed jointly by Incyte and Lilly, was approved for the treatment of rheumatoid arthritis in May 2018; and Oclacitinib, an oral formulation developed by Zoetis, was approved in May 2013 for the treatment of canine idiopathic dermatitis.
  • PCV polycythemia vera
  • Tofacitinib developed jointly by Pfizer, was approved in November 2012 for the treatment of rheumatoid arthritis (RA), and was later approved for the treatment of psoriatic arthritis and ulcerative colitis
  • Baricitinib developed jointly by Incyte
  • JAK inhibitors have also achieved excellent progress in other indications, such as atopic dermatitis, psoriasis, and alopecia areata.
  • the main factors related to the pathogenesis of psoriasis include changes in the functions of T cells, dendritic cells, keratinocytes, mast cells, and macrophages, and the interaction between these cells and their related cytokines and chemokines further mediates a series of inflammatory responses, epidermal proliferation, keratinocyte dysfunction, stratum spinosum hyperplasia, and vascular changes, and the main targets related to this are tumor necrosis factor- ⁇ (TNF- ⁇ ), phosphodiesterase 4 (PDE4), JAK kinase, and interleukin and its receptor (IL&ILR).
  • TNF- ⁇ tumor necrosis factor- ⁇
  • PDE4 phosphodiesterase 4
  • JAK kinase JAK kinase
  • IL&ILR interleukin and its
  • TYK2 is a non-receptor tyrosine kinase member of the Janus kinase (JAK) family of protein kinases.
  • the mammalian JAK family consists of four members: TYK2, JAK1, JAK2, and JAK3. JAK proteins, including TYK2, are essential for cytokine signaling.
  • TYK2 binds to the cytoplasmic domains of type I and type II cytokine receptors, as well as interferon type I and type III receptors, and is activated by these receptors upon cytokine binding.
  • Cytokines implicated in TYK2 activation include interferons (e.g., IFN- ⁇ , IFN- ⁇ , IFN- ⁇ , IFN- ⁇ , IFN- ⁇ , IFN- ⁇ , and IFN- ⁇ (also known as limitins) and interleukins (e.g., IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-22, IL-23, IL-27, IL-31, oncostatin M, ciliary neurotrophin factor, cardiotrophin 1, cardiotrophin-like cytokines, and LIF).
  • Activated TYK2 then begins to phosphorylate additional signaling proteins, such as members of the STAT family, including STAT1, STAT2, STAT4, and STAT6.
  • the main targets of psoriasis drug therapy are IL-12, IL-17, and IL-23, and the downstream effector molecule TYK2 targeting IL-12/23 is a kind of excellent research direction.
  • the expression of TYK2 in dendritic cells requires the production of IL-12, IL-23, and IFN- ⁇ and the induction of differentiation of Th1 cells (Blood, 2007), and IL-23 secreted by dendritic cells can induce Th17 cells to secrete inflammatory mediators, such as IL-17A, IL-17F, and IL-22. These inflammatory mediators promote the activation and hyperproliferation of epidermal keratinocytes (KC).
  • KC epidermal keratinocytes
  • activated KC cells can produce substances such as proinflammatory factors, chemokines, and antibacterial peptides, which can concentrate and activate immune cells to the inflamed skin site. This causes an expansion of the immune response, ultimately developing into clinical symptoms related to psoriasis.
  • TYK2 plays a very important role in the occurrence and development of psoriasis, and targeting the inhibition of TYK2 is expected to control the disease in the early stage of inflammation.
  • the present invention provides a novel pyrazolopyrimidine compound, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides the use of a novel pyrazolopyrimidine compound, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • halogen in the present invention means a substituent selected from fluorine (F), chloro (Cl), bromo (Br), and iodo (I).
  • unsubstituted means a state in which no substituent is substituted and is absent or hydrogen.
  • substituted refers to a moiety having a substituent replacing a hydrogen on one or more carbon atoms of the main chain.
  • substituted or substituted with ⁇ is defined to include the implicit condition that such substitution is dependent on the permissibility of the substituted atom and the substituent, and that the substitution leads to a stable compound, for example, a compound that does not undergo spontaneous transformation by rearrangement, cyclization, elimination, etc.
  • single bond means that two connected radicals are directly connected.
  • L represents a single bond in A-L-Z, this structure is essentially A-Z.
  • C xy means having carbon number x or more and y or less.
  • C 1-4 alkyl as used herein means a straight or branched C 1-4 saturated hydrocarbon, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, 2-methyl-propyl, isopropyl, and the like.
  • Preferred alkyl groups contain about 1, 2, 3, or 4 carbon atoms in the chain.
  • a side chain means that one or more lower alkyl groups, for example, methyl, ethyl, or propyl, are attached to a linear alkyl chain.
  • “Lower alkyl” means a group having from about 1 to about 4 carbon atoms in the chain, which may be straight or branched.
  • Alkyl may be unsubstituted or optionally substituted by one or more substituents, which may be the same or different.
  • Each substituent can be halogen, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cyano, hydroxy, alkoxy, alkylthio, amino, carboxy, etc.
  • Each substituent can follow any of the definitions for each substituent mentioned herein.
  • C 1-4 haloalkyl as used herein means a C 1-4 straight-chain or branched-chain saturated hydrocarbon in which at least one hydrogen atom of the C 1-4 straight-chain or branched-chain saturated hydrocarbon is replaced with a halogen atom (i.e., F, Cl, Br, or I).
  • a halogen atom i.e., F, Cl, Br, or I.
  • C 6-12 aryl refers to an aromatic hydrocarbon containing 6 to 12 carbon atoms.
  • it can refer to a ring system such as monocyclic (e.g., phenyl); bicyclic (e.g., indenyl, naphthalenyl, pentalenyl, azulenyl, tetrahydronaphthyl, tetrahydroindenyl).
  • aryl can be a phenyl group having a chemical formula of C 6 H 5 and having 6 carbon atoms arranged in a cyclic ring structure. Phenyl group is very stable and is a type of aromatic hydrocarbon found in many organic compounds.
  • C 2-12 heteroaryl refers to an optionally substituted aromatic ring containing 2 to 12 carbon atoms, wherein at least one of the ring carbon atoms is replaced by a heteroatom selected from oxygen (O), nitrogen (N) and sulfur (S), or an aromatic ring (e.g., a bicyclic or tricyclic ring system) fused to one or more rings such as a heteroaryl ring, an aryl ring, a heterocyclic ring, or a carbocyclic ring, each of which may have an optional substituent.
  • pyrans e.g., 2H-pyran, 4H-pyran
  • pyrroles e.g., pyrazoles, imidazoles, triazoles (e.g., 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,2,4-triazole), furans, isoxazoles, oxazoles, oxadiazoles (e.g., 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole), thiophenes, isothiazoles, thiazoles, thiadiazoles (e.g., 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole), pyridines, pyridazines, pyrimidines, pyrazines, triazines (e.g., 1,2,4-triazine, 1,3,5-triazine), tetrazines, It may include
  • the polycyclic heteroaryl group may include a non-aromatic ring (e.g., cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl) fused to the heteroaryl ring, if the polycyclic heteroaryl group is bonded to the parent structure via an aromatic ring, and may be substituted or unsubstituted.
  • a non-aromatic ring e.g., cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl
  • 5-membered or 6-membered aromatic ring in the present invention means an aromatic ring compound having 5 or 6 carbon atoms forming the ring.
  • a 5- or 6-membered aromatic ring containing at least one N it refers to one that necessarily contains at least one nitrogen atom (N) as a heteroatom forming the aromatic ring.
  • C 3-8 cycloalkyl as used herein means a saturated hydrocarbon ring containing 3 to 8 carbon atoms, and the saturated hydrocarbon ring includes both monocyclic and polycyclic rings, and ring structures in which two or more rings share one or more pairs of carbon atoms (e.g., fused ring, spiro ring, bridged ring, etc.).
  • Cycloalkyl includes, but is not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptanyl, cyclooctanyl, etc.
  • one ring of the polycyclic cycloalkyl group may be aromatic if the polycyclic cycloalkyl group is attached to the parent structure via a non-aromatic carbon. Examples of polycyclic cycloalkyl groups consisting of a cycloalkyl group fused to an aromatic ring are described below.
  • C 5-10 spirocycloalkyl as used herein means a non-aromatic hydrocarbon residue containing at least two rings fused at a single carbon atom containing 5 to 10 carbon atoms.
  • Spirocycloalkyl may be substituted or unsubstituted and includes, but is not limited to, spiropentyl, spirohexyl, spiroheptyl or cyclooctyl. That is, the "spirocycloalkyl” means a polycyclic hydrocarbon, which shares atoms (called spiro atoms) between monocyclic rings. They may contain one or more double bonds, but none of the atoms in the rings has a fully conjugated pi-electron system.
  • C 3-7 heterocycloalkyl in the present invention includes saturated monocyclic and polycyclic heterocyclic rings containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen (N), oxygen (O), and sulfur (S), or ring structures in which two or more rings share one or more pairs of carbon atoms (e.g., fused ring, spiro ring, bridged ring, etc.).
  • Heterocycloalkyl is oxetanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, furyl, piperazinyl, pyranyl, 1,3-dioxanyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxopiperidinyl, thietanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6(2H)-one-yl, tetrahydro-1H-oxazolo[3,4-a]pyrazin-3( 5H )-one-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-yl, Including, but not limited to, 3-oxa-8-azabicy
  • heterocycloalkyl ring When nitrogen is present in the heterocycloalkyl ring, it may exist in an oxidized state (i.e., N+-O-) as long as the properties of the adjacent atoms and groups permit. Examples include piperidinyl N-oxide and morpholinyl-N-oxide.
  • sulfur when sulfur is present in the heterocycloalkyl ring, it may exist in an oxidized state (i.e., S+-O- or -SO 2 -) as long as the properties of the adjacent atoms and groups permit. Examples include thiomorpholine S-oxide and thiomorpholine S,S-dioxide.
  • one ring of the polycyclic heterocycloalkyl group may be aromatic (e.g., aryl or heteroaryl) if the polycyclic heterocycloalkyl group is attached to the parent structure through a non-aromatic carbon or nitrogen atom.
  • aromatic e.g., aryl or heteroaryl
  • polycyclic heterocycloalkyl groups consisting of a heterocycloalkyl group fused to an aromatic ring are described below.
  • C 3-7 heterocycloalkenyl in the present invention refers to a monovalent radical of an unsaturated heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen (N), oxygen (O), and sulfur (S), which is not aromatic.
  • the unsaturated heterocycle includes not only a monocyclic ring, a polycyclic ring, or a spirocyclic ring, but also a form fused with an aromatic hydrocarbon ring such as benzene, and may be bonded via a heteroatom or a carbon atom.
  • heterocycloalkenyl radicals may include monovalent radicals of non-aromatic unsaturated heterocycles such as tetrahydropyridinyl, dihydropyrrolyl, dihydrofuranyl, dihydropyranyl, 3H-indolyl, dihydroisoxazolyl, dihydropyrazolyl, 2H-pyrrolyl, and 2H-pyranyl.
  • C 1-4 alkanol in the present invention means a C 1-4 straight-chain or branched-chain aliphatic alcohol, such as methanol, ethanol, isopropanol, etc.
  • C 1-4 alkenyl as used herein means an unsaturated branched, straight-chain or cyclic alkyl radical of C 1-4 having at least one carbon-carbon double bond obtained by removing one hydrogen atom from a single carbon atom of a parent alkene.
  • the radical can be in the cis or trans form with respect to the double bond.
  • C 1-4 alkynyl as used herein means an unsaturated branched, straight-chain or cyclic alkyl radical of C 1-4 having at least one carbon-carbon double bond obtained by removing one hydrogen atom from a single carbon atom of a parent alkyne.
  • Representative alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1,3-butadienyl, and the like.
  • the term "enantiomer” refers to a case where two molecules having optical activity form a mirror-symmetric relationship. It is generally used as a synonym for mirror image isomer, and includes the forms of R-form, S-form, or racemic compounds, respectively.
  • Novel pyrazolopyrimidine compounds, optical isomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof are novel pyrazolopyrimidine compounds, optical isomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof
  • the present invention provides a compound represented by the following chemical formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is any one selected from the group consisting of C 3-8 cycloalkyl, C 5-10 spirocycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl, C 6-12 aryl, C 2-12 heteroaryl, C 1-4 alkyl, L 1 -C 3-8 cycloalkyl, L 1 -C 1-4 alkyl-C 3-8 cycloalkyl, L 1 -C 5-10 spirocycloalkyl, L 1 -C 3-7 heterocycloalkyl, L 1 -C 6-12 aryl and L 1 -C 2-12 heteroaryl;
  • C 3-8 cycloalkyl, C 5-10 spirocycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl, C 6-12 aryl, C 2-12 heteroaryl, L 1 -C 3-8 cycloalkyl, L 1 -C 1-4 alkyl-C 3-8 cycloalkyl, L 1 -C 5-10 spirocycloalkyl, L 1 -C 3-7 heterocycloalkyl, L 1 -C 6-12 aryl and L 1 -C 2-12 heteroaryl are unsubstituted or substituted with at least one or more of -OH, -O-(C 1-4 alkyl), C 1-4 alkanol, C 1-4 alkyl, halogen, -CN, -NH 2, C 3-8 cycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl, -NH-(C 3-7 heterocycloalkyl), -O-(C 3-7 heterocycloalkyl), C 2-12 heteroaryl or
  • R 2 is any one selected from the group consisting of halogen, C 1-4 alkyl, -O-(C 1-4 alkyl), -O-(C 1-4 alkylene)-(C 6-12 aryl), -C 1-4 alkanol, -CN, -OH, -NH 2 , -NH-(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl)-(C 1-4 alkyl), -NO 2 and C 1-4 haloalkyl;
  • n is an integer of 0, 1, or 2;
  • C 3-8 cycloalkyl C 5-10 spirocycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkenyl, C 6-12 aryl, C 2-12 heteroaryl, C 1-4 alkyl, L 1 -C 3-8 cycloalkyl, L 1 -C 1-4 alkyl-C 3-8 cycloalkyl, L 1 -C 5-10 spirocycloalkyl, L 1 -C 3-7 heterocycloalkyl, L 1 -C 6-12 aryl and L 1 -C 2-12 heteroaryl mentioned in the above R 1 ,
  • a or Cy1, C 3-8 cycloalkyl, C 5-10 spirocycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkenyl, C 6-12 aryl, C 2-12 heteroaryl, C 1-4 alkyl can be selected from the specific substituents mentioned below.
  • the ones to which L 1 is connected are
  • the above C 3-8 cycloalkyl may be any one selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • the above C 5-10 spirocycloalkyl may be any one selected from the group consisting of spiropentyl, spirohexyl, spiroheptyl and cyclooctyl.
  • the above C 3-7 heterocycloalkyl may be any one selected from the group consisting of oxetanyl, azetidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, 1,3-dioxanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6(2H)-one-yl, 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-yl, and hexahydro-2H-furo[3,2-b]pyrrole.
  • the above C 3-7 heterocycloalkenyl may be any one selected from the group consisting of tetrahydropyridinyl, dihydropyrrolyl, dihydrofuranyl, dihydropyranyl, 3H-indolyl, dihydroisoxazolyl, dihydropyrazolyl, 2H-pyrrolyl and 2H-pyranyl.
  • the above C 2-12 heteroaryl may be any one selected from the group consisting of thiophenyl, furanyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyranyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridonyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, isobenzofuranyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzoisooxazolyl, benzoxazolyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, benzothiadiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, carbazolyl, and benzodioxozolyl.
  • the above C 6-12 aryl may be any one selected from the group consisting of phenyl, naphthalenyl, indenyl, pentarenyl and azulenyl.
  • the above C 1-4 alkyl may be any one selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, and butyl.
  • said R 1 is composed of C 1-4 alkyl, unsubstituted or substituted cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl, spiroheptyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopyridinyl, phenyl, quinolyl, isoquinolyl, L 1 -cyclopropyl, L 1 -cyclobutyl, L 1 -cyclohexyl, L 1 -cycloheptyl, L 1 -C 1-4 alkyl-cyclopropyl, L 1 -spiroheptyl, L 1 -tetrahydrofuranyl, L 1 -tetrahydropyranyl, L 1 -piperidinyl, L 1 -piperazinyl, L 1 -pyridonyl, L 1 -pyri
  • R 1 is methyl, ethyl, unsubstituted or substituted , , , , , , , , , , , , and is any one selected from the group consisting of, wherein said substitution can be substitution with at least one or more of -OH, -C 1-4 alkyl, halogen, -CN, -NH 2, C 3-8 cycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl, -NH-(C 3-7 heterocycloalkyl), -O-(C 3-7 heterocycloalkyl), C 2-12 heteroaryl or -C 1-4 alkyl-CN.
  • the Cy 1 may be any one selected from the group consisting of unsubstituted or substituted cyclopropyl, dihydrofuranyl, dihydropyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, tetrazinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzoimidazolyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzoxadiazolyl,
  • the Cy 1 may be any one selected from the group consisting of unsubstituted or substituted cyclopropyl, tetrahydropyranyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, tetrazinyl, indazolyl, benzoimidazolyl, benzotriazolyl, benzoxadiazolyl, and benzothiadiazolyl.
  • Cy 1 is unsubstituted or substituted , , , , , , , , , , , , , , , , , , , and It can be any one selected from the group consisting of .
  • the A may be any one selected from the group consisting of phenyl, thiophenyl, furanyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridinyl and 2-pyridonyl.
  • the compound represented by the above chemical formula 1 may be any one selected from the group consisting of compounds represented by the following chemical formulas 2 to 4:
  • R 1 is any one selected from the group consisting of C 3-8 cycloalkyl, C 5-10 spirocycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl, C 6-12 aryl, C 2-12 heteroaryl, C 1-4 alkyl, L 1 -C 3-8 cycloalkyl, L 1 -C 1-4 alkyl-C 3-8 cycloalkyl, L 1 -C 5-10 spirocycloalkyl, L 1 -C 3-7 heterocycloalkyl, L 1 -C 6-12 aryl and L 1 -C 2-12 heteroaryl,
  • C 3-8 cycloalkyl, C 5-10 spirocycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl, C 6-12 aryl, C 2-12 heteroaryl, L 1 -C 3-8 cycloalkyl, L 1 -C 1-4 alkyl-C 3-8 cycloalkyl, L 1 -C 5-10 spirocycloalkyl, L 1 -C 3-7 heterocycloalkyl, L 1 -C 6-12 aryl and L 1 -C 2-12 heteroaryl are unsubstituted or substituted with at least one or more of -OH, -O-(C 1-4 alkyl), C 1-4 alkanol, C 1-4 alkyl, halogen, -CN, -NH 2, C 3-8 cycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl, -NH-(C 3-7 heterocycloalkyl), -O-(C 3-7 heterocycloalkyl), C 2-12 heteroaryl or
  • R 2 is any one selected from the group consisting of halogen, C 1-4 alkyl, -O-(C 1-4 alkyl), -O-(C 1-4 alkylene)-(C 6-12 aryl), -C 1-4 alkanol, -CN, -OH, -NH 2 , -NH-(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl)-(C 1-4 alkyl), -NO 2 and C 1-4 haloalkyl;
  • n is an integer of 0, 1, or 2;
  • the compound represented by the above chemical formula 2 may be any one selected from the group consisting of compounds represented by the following chemical formulas 2-1 to 2-7:
  • R 1 is any one selected from the group consisting of C 3-8 cycloalkyl, C 5-10 spirocycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl, C 6-12 aryl, C 2-12 heteroaryl, C 1-4 alkyl, L 1 -C 3-8 cycloalkyl, L 1 -C 1-4 alkyl-C 3-8 cycloalkyl, L 1 -C 5-10 spirocycloalkyl, L 1 -C 3-7 heterocycloalkyl, L 1 -C 6-12 aryl and L 1 -C 2-12 heteroaryl;
  • R 2 is any one selected from the group consisting of halogen, C 1-4 alkyl, -O-(C 1-4 alkyl), -C 1-4 alkanol, -CN, -OH, -NH 2 , -NH-(C 1-4 alkyl), -NO 2 and C 1-4 haloalkyl;
  • n and m are integers 0, 1, or 2;
  • X 1 is carbon or nitrogen
  • Y 1 and Y 2 are NC 1-4 alkyl or NH.
  • the ring containing X 1 may be oxazole or oxadiazole.
  • Cy 1 can be any one selected from unsubstituted or substituted imidazole or triazole.
  • R 1 is C 3-8 cycloalkyl, and Cy 1 can be any one selected from unsubstituted or substituted imidazole or triazole.
  • the compound represented by the chemical formula 1 may be any one selected from compounds represented by the following chemical formulas 5 to 7:
  • R 1 is any one selected from the group consisting of C 3-8 cycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl, C 6-12 aryl, C 2-12 heteroaryl, L 1 -C 3-8 cycloalkyl, L 1 -C 3-7 heterocycloalkyl, L 1 -C 6-12 aryl and L 1 -C 2-12 heteroaryl;
  • C 3-8 cycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl, C 6-12 aryl, C 2-12 heteroaryl, L 1 -C 3-8 cycloalkyl, L 1 -C 3-7 heterocycloalkyl, L 1 -C 6-12 aryl and L 1 -C 2-12 heteroaryl are unsubstituted or substituted with at least one or more of -OH, -C 1-4 alkyl, halogen, or -CN;
  • R 2 is any one selected from the group consisting of halogen, -C 1-4 alkyl, -O(C 1-4 alkyl), -CN, -OH, -NH 2 , -NO 2 and -C 1-4 haloalkyl;
  • n is an integer of 0, 1, or 2;
  • X 2 is one selected from nitrogen, oxygen and sulfur
  • X 3 is any one selected from carbon, nitrogen, oxygen and sulfur;
  • Cy 1 is an unsubstituted or substituted 5- or 6-membered aromatic ring containing at least one N, wherein the substitution can be at least one of -C 1-4 alkyl, halogen, -O(C 1-4 alkyl), -OH, -CN, -NH 2 , -NO 2 , or -C 1-4 haloalkyl.
  • R 1 is C 3-8 cycloalkyl
  • Cy 1 may be any one selected from unsubstituted or substituted imidazole or triazole.
  • the ring comprising X 2 and X 3 may be any one of thiophene, furan, thiazole, or oxazole.
  • R 1 is C 3-8 cycloalkyl
  • Cy 1 may be any one selected from the group consisting of unsubstituted or substituted pyridine, imidazole, and triazole.
  • R 1 is C 3-8 cycloalkyl
  • Cy 1 may be any one selected from the group consisting of unsubstituted or substituted pyridine, imidazole, and triazole.
  • the compound represented by the chemical formula 1 may be any one selected from the group consisting of compounds described below:
  • pharmaceutically acceptable salts mean salts commonly used in the pharmaceutical industry, and include, for example, inorganic ion salts manufactured with calcium, potassium, sodium, and magnesium; inorganic acid salts manufactured with hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, iodic acid, perchloric acid, and sulfuric acid; organic acid salts manufactured with acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid, propionic acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanillic acid, and hydroiodonic acid; sulfonic acid salts manufactured with methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulf
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula 1 as defined in any embodiment described herein, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula 1 as defined in any embodiment described herein, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include a pharmaceutically acceptable carrier, and may be formulated in the form of oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, external preparations, suppositories, and sterile injectable solutions, respectively, according to conventional methods.
  • oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, external preparations, suppositories, and sterile injectable solutions, respectively, according to conventional methods.
  • the pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, those commonly used in the art, such as lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, and mineral oil.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include, but is not limited to, diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants, and other pharmaceutically acceptable additives.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating a TYK2-mediated disease comprising a compound represented by formula 1 as defined in any embodiment described herein, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the above TYK2-mediated disease means one or more diseases or disorders associated with the activity of TYK2 or a mutant thereof, and the diseases or disorders include, but are not limited to, autoimmune diseases, inflammatory diseases, proliferative diseases, endocrine diseases, neurological diseases, and diseases associated with transplantation.
  • the above autoimmune disease may be, but is not limited to, psoriasis, rheumatoid arthritis, vasculitis, Behcet's disease, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, dermatitis, osteoarthritis, asthma, inflammatory myopathy, allergic disease, vaginitis, interstitial cystitis, scleroderma, osteoporosis, eczema, allogeneic or xenogeneic transplant rejection, graft-versus-host disease (GVHD), systemic lupus erythematosus, inflammatory disease, type I diabetes, pulmonary fibrosis, dermatomyositis, Sjogren's syndrome, thyroiditis, myasthenia gravis, autoimmune hemolytic anemia, multiple sclerosis, cystic fibrosis, chronic relapsing hepatitis, primary biliary cirrhosis, allergic conjunctivitis, or atopic dermatiti
  • the above inflammatory diseases include, but are not limited to, sepsis, acute sepsis, alopecia, hair loss syndrome, gout, arthritis, rheumatoid arthritis, sclerosis, inflammatory bowel disease, ankylosing spondylitis (AS), antiphospholipid antibody syndrome (APS), myositis, scleroderma, Sjogren's syndrome, systemic lupus erythematosus, vasculitis, familial Mediterranean fever, neonatal-onset multisystem inflammatory disease, Behcet's disease, dermatitis, type 1 diabetes, autoimmune diseases, psoriasis, psoriatic arthritis, dermatitis herpetiformis, pemphigus vulgaris, vitiligo, multiple sclerosis, systemic sclerosis, Addison's disease, Graves' disease, Hashimoto's disease, myasthenia gravis, Guillain-Barre syndrome, autoimmune uveitis, autoimmune hemolytic an
  • the proliferative disease may be, but is not limited to, any one of blood cancers, leukemia (e.g., T-cell leukemia, T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL)), polycythemia vera, myelofibrosis, or essential thrombocythemia.
  • leukemia e.g., T-cell leukemia, T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL)
  • polycythemia vera e.g., myelofibrosis, or essential thrombocythemia.
  • the above endocrine diseases may include, but are not limited to, polycystic ovary syndrome, Crouzon syndrome, or type 1 diabetes.
  • the neurological diseases include, but are not limited to, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), primary lateral sclerosis (PLS), Charcot-Marie-Tooth (CMT; including type 4J (CMT4J)), Yunis-Varon syndrome, autophagy, congenital brain lesions, polymicrogyria, temporo-occipital polymicrogyria, Pick's disease, Parkinson's disease, Parkinson's disease with Lewy bodies, dementia with Lewy bodies, Lewy body disease, fronto-temporal dementia, diseases of neuronal nuclear inclusions of polyglutamine and intranuclear inclusions.
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • PLS primary lateral sclerosis
  • CMT Charcot-Marie-Tooth
  • Yunis-Varon syndrome autophagy, congenital brain lesions, polymicrogyria, temporo-occipital polymicrogyria, Pick's disease, Parkinson's disease, Parkinson'
  • polyglutamine and intranuclear inclusion bodies disease of Marinesco and Hiranobodies, tauopathy, Alzheimer's disease, neurodegeneration, spongiform neurodegeneration, peripheral neuropathy, leukoencephalopathy, motorneuropathy, sensoryneuropathy, inclusion body disease, progressive supranuclearpalsy, corticobasal syndrome, chronic traumatic encephalopathy, traumatic braininjury (TBI), cerebralischemia, Guillain-Barre Syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy demyelinating polyneuropathy, multiple sclerosis, Niemann-Pick C disease, Tay-Sachs disease, Mucolipidosis type IV, Mucolipidosis type V, neuropathy, Huntington's disease, apsychiatric disorder, ADHD, schizophrenia, mood disorder, major depressive disorder, depression, bipolar disorder I, bipolar disorder II. FTD, orchronictraumatic encephalopathy, Fabry's disorder, Gaucher's disorder, or progressive muscle atrophy.
  • TBI
  • Diseases associated with the above transplantation may include, but are not limited to, graft rejection or graft-versus-host disease.
  • prevention in the present invention means any act of inhibiting or delaying the onset of a TYK2-mediated disease by administration of the composition.
  • treatment in the present invention means any action by which the symptoms of the disease are improved or beneficially changed by administration of the composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally (e.g., intravenously, subcutaneously, intraperitoneally, or topically) depending on the intended method, and the dosage varies depending on the patient's weight, age, sex, health condition, diet, administration time, administration method, excretion rate, and type and severity of the disease.
  • parenterally e.g., intravenously, subcutaneously, intraperitoneally, or topically
  • the route of administration of the pharmaceutical composition of the present invention may be administered to mammals such as rats, mice, livestock, and humans through any general route as long as it can reach the target tissue, but is not limited thereto, and may be administered by subcutaneous injection using an osmotic pump, intradermal injection, intravein injection, intraperitoneal injection, intravitreal injection, intrathecal, inner ear, abdominal cavity, or intravenous, muscular, subcutaneous, intrauterine epidural, sublingual, or intracerebrovascular injection.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain 0.001 to 95 wt%, preferably 0.01 to 80 wt%, of the compound represented by chemical formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, based on the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when formulated as an oral solid preparation, it includes tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and such solid preparations may include at least one excipient, for example, starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin, etc., and include, but are not limited to, lubricants, such as magnesium stearate and talc.
  • excipient for example, starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin, etc.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when formulated as an oral liquid, it includes a suspension, an oral solution, an emulsion, a syrup, etc., and includes, but is not limited to, a diluent such as water or liquid paraffin, a wetting agent, a sweetener, an air freshener, a preservative, etc.
  • a diluent such as water or liquid paraffin, a wetting agent, a sweetener, an air freshener, a preservative, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when formulated for parenteral use, it includes a sterile aqueous solution, a non-aqueous solvent, a suspension, an emulsion, a lyophilized preparation, and a suppository.
  • Non-aqueous solvents and suspensions include, but are not limited to, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
  • Bases for suppositories include, but are not limited to, witepsol, macrogol, Tween 61, cacao butter, laurin butter, and glycerogelatin.
  • a TYK2 inhibitor comprising a compound represented by formula 1 as defined in any embodiment described herein, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method of treating a TYK2-mediated disease comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound represented by formula 1 as defined in any embodiment described herein, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • subject of the present invention means any animal that has developed or may develop a TYK2-mediated disease, and typically may be an animal that can exhibit a beneficial effect by treatment with a compound represented by Chemical Formula 1 of the present invention, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, but includes, without limitation, a subject that has symptoms of a TYK2-mediated disease or may have such symptoms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered as an individual therapeutic agent, or can be administered in combination with existing therapeutic agents for TYK2-mediated diseases, and can be administered sequentially or simultaneously with the existing therapeutic agents.
  • terapéuticaally effective amount means an amount sufficient to prevent or treat a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical prevention or treatment, and refers to an amount of a compound represented by Chemical Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof that is effective for the prevention or treatment of said disease.
  • the effective dosage level can be determined depending on factors including the severity of the disease, the activity of the drug, the age, weight, health, sex of the patient, the sensitivity of the patient to the drug, the time of administration of the composition of the present invention used, the route of administration and the excretion rate, the treatment period, drugs combined with or used simultaneously with the composition of the present invention used, and other factors well known in the medical field.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered at 0.0001 to 100 mg/kg per day, and the administration can be administered once a day or in several divided doses.
  • administration means introducing a predetermined substance into a patient by an appropriate method, and the route of administration of the composition may be administered through any general route as long as it can reach the target tissue.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered by any device through which the active substance can move to the target tissue.
  • it may be administered by oral administration, intrathecal administration, intraperitoneal administration, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intradermal administration, topical administration, intranasal administration, intrapulmonary administration, rectal administration, inner ear administration, intrauterine epidural administration, sublingual administration, and intracerebrovascular injection, but is not limited thereto.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and preparations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, and suppositories.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. Taking all of the above factors into consideration, it may be administered in an amount that can obtain the maximum effect with the minimum amount without causing side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
  • the method of treatment of the present invention includes not only treating the disease itself before the onset of symptoms, but also inhibiting or avoiding the symptoms thereof by administering a compound represented by the above chemical formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the prophylactic or therapeutic dosage of a particular active ingredient will vary depending on the nature and severity of the disease or condition and the route by which the active ingredient is administered.
  • the dosage and frequency of administration will vary depending on the age, weight and response of the individual patient. Appropriate dosage regimens can be readily selected by one skilled in the art, taking these factors into consideration.
  • the treatment method of the present invention may further include administration of a therapeutically effective amount of an additional active agent helpful in treating a disease together with the compound represented by the above chemical formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the additional active agent may exhibit a synergistic or auxiliary effect together with the compound represented by the above chemical formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a use of a compound represented by the chemical formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a drug for treating a TYK2-mediated disease.
  • the present invention provides a compound represented by the chemical formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention or treatment of a TYK2-mediated disease.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the chemical formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention or treatment of a TYK2-mediated disease.
  • the present invention provides the use of a compound represented by the chemical formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention or treatment of a TYK2-mediated disease.
  • the present invention is a novel compound having excellent inhibitory activity against TYK2, and thus can be usefully utilized as a therapeutic agent for TYK2-mediated diseases such as autoimmune diseases.
  • reagents and solvents mentioned below were purchased from Merck KGaA, TCI, BLDpharm, Enamine, Combi-Blocks, etc., unless otherwise specified, and structural analysis and purification were performed under the following conditions.
  • UV detector 254nm
  • UV detector 254nm
  • UV detector 254nm
  • UV detector 254nm
  • UV detector 254nm
  • ⁇ Characteristic chemical shifts ( ⁇ ) are given in parts-per-million (ppm) relative to residual proton signals in deuterated solvents (CDCl 3 : 7.26 ppm; CD 3 OD: 3.31 ppm; DMSO- d 6 : 2.50 ppm) and are reported with the conventional abbreviations for designating major peaks: e.g., s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; br, broad.
  • the target compounds of Examples 2 to 28 were prepared by performing similar methods and procedures as those used in Example 1.
  • the relevant compound names, NMR, MS, and HPLC data are summarized in Table 1.
  • Step 1 Preparation of N-(3-(1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-chloropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • Step 2 Preparation of N-(3-(1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(cyclopropanecarboxamido)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • N-(3-(1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-chloropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide 21 mg, 0.061 mmol
  • cyclopropanecarboxyamide 5.2 mg, 0.061 mmol
  • potassium carbonate 25 mg, 0.184 mmol
  • Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 5.6 mg, 0.006 mmol
  • Xphos (3 mg, 0.006 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 °C for 1 h.
  • the target compounds of Examples 30 to 37 were prepared by performing similar methods and procedures as those used in Example 29 above.
  • the relevant compound names, NMR, MS and HPLC data are summarized in Table 1.
  • Step 1 Preparation of 5-chloro-N-(2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 1 of the above Example 29.
  • Step 2 Preparation of 5-(cyclopropylamino)-N-(2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compounds of Examples 39 to 56 were prepared by performing similar methods and procedures as those used in Example 38 above.
  • the relevant compound names, NMR, MS and HPLC data are summarized in Table 1.
  • Step 1 Preparation of 5-chloro-N-(2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 1 of the above Example 29.
  • Step 2 Preparation of 5-(isoquinolin-8-yl)-N-(2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • Step 3 Preparation of 5-cyclopropyl-N-(3-(4,5-dichloro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to those used in Example 1 above.
  • Example 59 The target compounds of Examples 59 and 60 were prepared by following similar methods and procedures as those used in Example 58 above.
  • the relevant compound names, NMR, MS and HPLC data are summarized in Table 1.
  • Step 2 Preparation of 5-cyclopropyl-N-(2-methoxy-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to those used in Example 1 above.
  • Example 62 The target compound of Example 62 was prepared by performing a method and procedure similar to that used in Example 61 above.
  • the relevant compound names, NMR, MS and HPLC data are summarized in Table 1.
  • Step 3 Preparation of N-(3-amino-5-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-cyclopropylpyrazole[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to those used in Example 1 above.
  • Example 64 The target compound of Example 64 was prepared by performing a method and procedure similar to that used in Example 63 above.
  • the relevant compound names, NMR, MS and HPLC data are summarized in Table 1.
  • the target compound was prepared similarly by performing similar methods and procedures as those used in step 1 of the above Example 61.
  • Step 2 Preparation of 5-cyclopropyl-N-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to those used in Example 1 above.
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 1 of the above Example 61.
  • Step 2 Preparation of 5-cyclopropyl-N-(3-(6-methoxypyridin-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to those used in Example 1 above.
  • Example 68 The target compound of Example 68 was prepared by performing a method and procedure similar to that used in Example 67 above.
  • the relevant compound names, NMR, MS and HPLC data are summarized in Table 1.
  • Step 1 Preparation of 3'-amino-N-cyclopropyl-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide
  • the target compound was prepared similarly by performing similar methods and procedures as those used in step 2 of the above Example 63.
  • Step 2 Preparation of 5-cyclopropyl-N-(4'-(cyclopropylcarbamoyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to those used in Example 1 above.
  • Step 2 Preparation of 2-(3-(3-amino-2-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethan-1-ol
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 2 of the above Example 63.
  • Step 3 Preparation of 5-cyclopropyl-N-(3-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to those used in Example 1 above.
  • Example 71 The target compound of Example 71 was prepared by performing a method and procedure similar to that used in Example 70 above.
  • the relevant compound names, NMR, MS and HPLC data are summarized in Table 1.
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 2 of the above Example 63.
  • Step 3 Preparation of 5-cyclopropyl-N-(3-(4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)piperidin-1-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to those used in Example 1 above.
  • Step 3 Preparation of N-(3-(1-(cyanomethyl)-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-cyclopropylpyrazole[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to those used in Example 1 above.
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 1 of the above Example 58.
  • Step 2 Preparation of 5-cyclopropyl-N-(2'-vinyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to those used in Example 1 above.
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 1 of the above Example 58.
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 2 of the above Example 63.
  • Step 3 Preparation of 5-cyclopropyl-N-(2'-fluoro-4'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to those used in Example 1 above.
  • Step 1 Preparation of ethyl 5-((1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)pyrazole[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate
  • Ethyl 5-chloropyrazole[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate 0.5 g, 2.22 mmol
  • 3-amino-1-methylpyridine-2(1H)-one 303 mg, 2.44 mmol
  • sodium carbonate 5.54 mL, 11.08 mmol
  • xantphos 128 mg, 0.22 mmol
  • [1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) 0.2 g, 0.22 mmol
  • Step 2 Preparation of 5-((1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)pyrazole[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid
  • Step 3 Preparation of N-(3-(1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-((1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of ethyl 5-((2-oxo-2H-[1,2'-bipyridin]-3-yl)amino)pyrazole[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 1 of the above Example 76.
  • Step 2 Preparation of 5-((2-oxo-2H-[1,2'-bipyridin]-3-yl)amino)pyrazole[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 2 of the above Example 76.
  • Step 3 Preparation of N-(3-(1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-((2-oxo-2H-[1,2'-bipyridin]-3-yl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 3 of the above Example 76.
  • Step 1 Preparation of ethyl 5-(cyclohex-1-en-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate
  • Step 3 Preparation of 5-(cyclohex-1-en-1-yl)-N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to those used in Example 1 above.
  • Step 4 Preparation of 5-cyclohexyl-N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 1 of the above Example 58.
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 2 of the above Example 63.
  • Step 4 Preparation of 5-cyclopropyl-N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-(methylamino)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to those used in Example 1 above.
  • Step 2 Preparation of N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-(4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)piperidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 2 of the above Example 38.
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 2 of the above Example 63.
  • Step 3 Preparation of N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-(4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)piperidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 2 of the above Example 29.
  • Step 1 Preparation of tert-butyl (4-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)carbamate
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 1 of the above Example 58.
  • Step 3 Preparation of 5-cyclopropyl-N-(4-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to those used in Example 1 above.
  • Step 1 Preparation of tert-butyl (1-(cyanomethyl)piperidin-4-yl)carbamate
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 2 of the above Example 82.
  • Step 3 Preparation of 5-((1-(cyanomethyl)piperidin-4-yl)amino)-N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 2 of the above Example 29.
  • Example 84 The target compound of Example 84 was prepared by performing a method and procedure similar to that used in Example 58 above.
  • the relevant compound names, NMR, MS and HPLC data are summarized in Table 1.
  • Step 2 Preparation of 5-cyclopropyl-N-(4-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to those used in Example 1 above.
  • Example 86 to 88 The target compounds of Examples 86 to 88 were prepared by following similar methods and procedures as those used in Example 79 above.
  • the relevant compound names, NMR, MS and HPLC data are summarized in Table 1.
  • Example 89 The target compound of Example 89 was prepared using a similar method and procedure as that used in Example 29 using 5-chloro-N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide.
  • the relevant compound names, NMR, MS and HPLC data are summarized in Table 1.
  • Step 3 Preparation of 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • Step 4 Preparation of N-(3-cyclopropyl-5-methoxyphenyl)-5-(cyclopyrrolylamino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 2 of the above Example 29.
  • Example 91 The target compound of Example 91 was prepared by performing a method and procedure similar to that of Example 90.
  • the relevant compound names, NMR, MS and HPLC data are summarized in Table 1.
  • Example 93 The target compound of Example 93 was prepared by following a similar method and procedure as in Example 92 using N-(3-cyclopropyl-5-methoxyphenyl)-5-((3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide prepared in Example 91 above.
  • the relevant compound names, NMR, MS and HPLC data are summarized in Table 1.
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 4 of the above Example 78.
  • Step 3 Preparation of 5-chloro-N-(3-methoxy-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 3 of the above Example 90.
  • Step 4 Preparation of N-(3-methoxy-5-(tetrahydro-2H-pyran-4yl)phenyl)-5-((3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 2 of the above Example 29.
  • Step 1 Preparation of 5-(cyclopropylamino)-N-(3-methoxy-5-(tetrahydro-2H-pyran-4yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 2 of the above Example 38.
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 2 of the above Example 58.
  • Step 4 Preparation of N-(3-(benzyloxy)-5-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)phenyl)-5-chloropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 3 of the above Example 90.
  • Step 5 Preparation of N-(3-(benzyloxy)-5-(3,6-dihydro-2H-pyran-4yl)phenyl)-5-((3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 2 of the above Example 29.
  • Example 97 The target compound of Example 97 was prepared by performing a similar method and procedure as in Example 94.
  • the related compound names, NMR, MS and HPLC data are summarized in Table 1.
  • the target compound was prepared by performing similar methods and procedures as in step 1 of the above Example 61.
  • the target compound was prepared by performing a method and procedure similar to that used in step 2 of the above Example 63.
  • Step 3 Preparation of N-(3-methoxy-5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-((3-(1-methylpiperidin-4-yl)phenyl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by following similar methods and procedures as those used in Example 29 above.
  • the relevant compound names, NMR, MS, and HPLC data are summarized in Table 1.
  • the target compound of Example 100 was prepared by following the similar method and procedure as in Step 2 of Example 29 using 5-chloro-N-(3-methoxy-5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazole[1,5-a]pyrimidine-3-carbamate.
  • the relevant compound names, NMR, MS and HPLC data are summarized in Table 1.
  • Step 1 Preparation of N-(3-hydroxy-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl)-5-((3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
  • the target compound was prepared by following similar methods and procedures as those used in Example 29 above.
  • the relevant compound names, NMR, MS, and HPLC data are summarized in Table 1.
  • Example 103 The target compound of Example 103 was prepared by following similar methods and procedures as those used in Example 95 above.
  • the relevant compound names, NMR, MS and HPLC data are summarized in Table 1.
  • Example 104 to 106 The target compounds of Examples 104 to 106 were prepared by following similar methods and procedures as those used in Example 92 above.
  • the relevant compound names, NMR, MS and HPLC data are summarized in Table 1.
  • Example 107 The target compound of Example 107 was prepared by performing a method and procedure similar to that of Example 29.
  • the relevant compound names, NMR, MS and HPLC data are summarized in Table 1.
  • TYK2 (JH2) domain protein was added to a black 384-well plate at a concentration of 3.5 ng/ ⁇ l, and compounds diluted using D.W were added at concentrations of 5 ⁇ M, 0.1 ⁇ M, or 0.5 ⁇ M.
  • a fluorescently labeled JH2 probe was added at a concentration of 3 nM, and incubated for 1 hour at room temperature. Thereafter, the TYK2 (JH2) domain binding inhibitory ability of the compounds was measured by measuring the fluorescent polarization value using a microplate reader.
  • the measured values were used to calculate the degree of inhibition using GraphPad Prism 7.0 (GraphPad Software Inc.), and were classified as A when the measured degree of inhibition was 80% or more but less than 100%, B when 60% or more but less than 80%, C when 40% or more but less than 60%, and D when less than 40%, and these are listed in Table 2 below.
  • Example TYK2 JH2 binding affinity %@5uM TYK2 JH2 binding affinity %@0.5uM Example TYK2 JH2 binding affinity %@5uM TYK2 JH2 binding affinity %@0.5uM TYK2 JH2 binding affinity %@0.1uM 1 D 55 B 2 A 56 A 3 B 57 D 4 A 58 D 5 A 59 B 6 D 60 D 7 A 61 C 8 B 62 A 9 B 63 B 10 B 64 B 11 A 65 A 12 A 66 C 13 D 67 A 14 A 68 A 15 A 69 B 16 A 70 A 17 B 71 A 18 C 72 B 19 C 73 D 20 A 74 D 21 B 75 D 22 A 76 D 23 C 77 D 24 B 78 D 25 D 79 B 26 D 80 A 27 C 81 B 28 C 82 D 29 B 83 A D 30 D 84 C 31 D 85 D 32 D 86 D 33 D 87 D 34 D 88 D 35 D 89 D 36 D 90 D 37 A 91 D 38 A

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Abstract

본 발명은 신규 피라졸로 피리미딘계 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명은 신규 화합물로써 TYK2 억제에 대한 우수한 활성을 가지고 있어, 자가면역질환 등과 같은 TYK2 매개 질환에 대한 치료제로서 유용하다.

Description

신규 피라졸로 피리미딘계 화합물 및 이의 용도
본 발명은 신규 피라졸로 피리미딘계 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
면역 및 염증은 약물 개발의 중요한 분야로서, 야누스 키나제 (JAK) 표적은 최근 10여년의 관련연구분야에서 주목받고 있는 타겟이다. JAK/STAT 신호 경로는 사이토카인에 의해 자극되는 신호 전달 경로이며, 세포의 증식, 분화, 사멸 및 면역조절 등의 다수의 중요한 생물학적 과정에 참여한다. JAK 키나제는 4개의 패밀리 구성원을 포함하며, 각각 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2이다. 이러한 신호 경로의 활성화는 각종 염증성 질환, 림프종, 백혈병 및 고형 종양 등을 포함하는 다양한 질환의 발생, 발전에 밀접한 관련이 있다.
현재 FDA는 이미 4가지 JAK 억제제의 출시를 승인하였는데, Incyte 및 Novartis이 연합하여 개발한 룩소리티닙(Ruxolitinib)은 2011년 11월에 진성 적혈구 증가증 (PCV)의 치료에 승인되었고; Pfizer의 토파시티닙(Tofacitinib)은 2012년 11월에 류마티스 관절염 (RA)의 치료에 승인되었으며, 그 후 건선성 관절염 및 궤양성 대장염의 치료의 승인되었고; Incyte 및 Lilly가 연합하여 개발한 바리시티닙 (Baricitinib)은 2018년 5월에 류마티스 관절염의 치료에 승인되었고; 그 외, Zoetis가 개발한 경구제제인 Oclacitinib은 2013년 5월에 강아지의 특이적 피부염의 치료에 승인되었다.
JAK 억제제는 기타 적응증, 예를 들어 아토피성 피부염, 건선, 원형 탈모 등에서도 우수한 발전을 달성하였다. 연구의 결과, 건선 발병에 관련한 주요 요인에는 T세포, 수지상세포, 각질형성세포, 비만세포 및 대식세포의 기능의 변화가 있는데, 이러한 세포 및 그의 관련된 사이토카인, 케모카인의 사이의 상호작용은 나아가 일련의 염증반응, 표피증식, 각질 부전증, 유극층 비대증, 혈관 변화 등을 매개하는 것을 발견하였으며, 이에 관련된 주요 표적은 종양괴사인자-α (TNF-α), 인산 디에스테르 가수분해효소 4 (PDE4), JAK 키나제 및 인터루킨 및 그의 수용체 (IL＆ILR) 등이다.
TYK2는 야누스 키나아제(JAK) 계열 단백질 키나아제의 비수용체 티로신 키나아제 구성원이다. 포유류 JAK 계열은 TYK2, JAK1, JAK2, 및 JAK3의 4개의 구성원으로 구성된다. TYK2를 포함하는, JAK 단백질은 사이토카인 신호전달에 필수적이다. TYK2는 I형 및 II형 사이토카인 수용체뿐만 아니라 인터페론 I형 및 III형 수용체의 세포질 도메인과 결합하며, 사이토카인 결합 시 이들 수용체에 의해 활성화된다. TYK2 활성화에 연루된 사이토카인은 인터페론(예를 들어, IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-δ, IFN-ε, IFN-τ, IFN-ω, 및 IFN-ζ(리미틴으로도 알려짐), 및 인터루킨(예를 들어, IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, L-22, IL-23, IL-27, IL-31, 온코스타틴 M, 섬모 향신경성 인자, 카디오트로핀 1, 카디오트로핀 유사 사이토카인 및 LIF)을 포함한다. 그런 다음, 활성화된 TYK2는 STAT1, STAT2, STAT4, 및 STAT6을 포함하는 STAT 계열의 구성원과 같은 추가 신호 전달 단백질을 인산화시키기 시작한다.
IL 패밀리에서 건선 약물치료 표적으로는 주로 IL-12, IL-17 및 IL-23이며, IL-12/23을 표적으로 하는 하류의 효과 분자 TYK2는 일종의 우수한 연구 방향이다. 수지상세포에서 TYK2의 발현은 IL-12, IL-23 및 IFN-γ의 발생 및 Th1 세포의 분화 유도를 필요로 하며 (Blood, 2007), 수지상세포가 분비하는 IL-23은 Th17 세포가 염증 매개물질, 예를 들어 IL-17A, IL-17F, IL-22등의 분비하는 것을 유도할 수 있다. 이러한 염증 매개물질은 표피 각질형성 세포 (keratinocytes, KC)의 활성화 및 과증식을 촉진한다. Th17 및 KC 세포의 상호작용을 통해, 활성화한 KC 세포는 proinflammatory factor, 케모카인 및 항박테리아 펩타이드 등의 물질을 생성시켜, 이들이 면역세포로부터 염증피부 위치까지 집중하여 활성화할 수 있다. 이는 면역반응의 확대를 유발하여 최종적으로 건선에 관련한 임상 증상으로 발전시킨다. 이로부터 알 수 있다시피, TYK2는 건선의 발생, 발전 과정에서 아주 중요한 역할을 담당하며, TYK2의 억제를 표적으로 하는 것은 염증 발생의 초기 단계에서 질환을 제어할 것으로 예상된다.
TYK2의 활성을 억제하는 화합물로서 선택성을 갖는 화합물이 유익하다. 이러한 화합물은 JAK/STAT 신호 경로의 알려진 부작용들을 최소화하면서 유리하게 치료하는 약리학적 반응을 전달할 수 있는 장점이 있다. 이러한 배경하에, 본 발명자들은 TYK2의 JH2에 대한 specificity 가 높은 신규 화합물들을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신규 피라졸로 피리미딘계 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 신규 피라졸로 피리미딘계 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명에서 상에 기재된 특징, 단계, 구조 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계, 구조 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 및 기호의 의미는 하기와 같다.
본 발명에서 용어 "할로겐"은 플루오르(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 아이오도(I)로 선택되는 치환체를 의미한다.
본 발명에서, 용어 “비치환된”은 임의의 치환기로 치환되지 않고 없거나 수소인 상태를 의미한다.
본 발명에서, 용어 "치환된"은 주쇄의 하나 이상의 탄소상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 부분을 나타낸다. "치환" 또는 "~로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용되는 가에 따르며, 치환에 의해 안정한 화합물 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 자연적으로 변형되지 않는 화합물을 유도한다는 암묵적 조건을 포함하는 것으로 정의한다.
본 발명에서, "단결합"은 연결된 두개 라디칼이 직접적으로 연결된 것을 의미한다. 예를 들면 A-L-Z중에서 L이 단결합을 대표할 경우, 이러한 구조는 실질적으로 A-Z임을 표시한다.
본 발명에서, "Cx-y"는 탄소수 x 이상 y 이하를 갖는 것을 의미한다.
본 발명에서 용어 "C1-4 알킬"은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸-프로필, 이소프로필 등과 같은 C1-4의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소를 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 상기 쇄 내에 약 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자를 포함한다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄 내에 약 1개 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 의미한다. "알킬"은 치환되지 않을 수 있거나 또는, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 각 치환체는 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 카르복시 등일 수 있다. 각 치환기는 본 명세서 내 언급되는 각 치환기에 대한 임의의 정의 규정을 따를 수 있다.
본 발명에서 용어 "C1-4 할로알킬"은 C1-4의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소의 적어도 하나의 수소가 할로겐 원자(즉, F, Cl, Br, 또는 I)로 치환된 C1-4의 직쇄 또는 분지쇄의 포화탄화수소를 의미한다. 예컨대, 이에 한정되지 않으며, CH2F, CHF2, CH2CHF2, CF3 등일 수 있다.
본 발명에서 용어 "C6-12 아릴"은, 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, 모노시클릭 (예컨대, 페닐); 바이시클릭 (예컨대, 인데닐, 나프탈레닐, 펜타레닐, 아줄레닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로인데닐) 같은 고리계를 가리킬 수 있다. 바람직하게는 아릴은 C6H5의 화학식을 가지며 6개의 탄소 원자가 순환 고리 구조를 이루며 배열되어 있는 페닐기일 수 있다. 페닐기는 매우 안정적이며 방향족 탄화수소의 일종으로 많은 유기 화합물에서 발견된다. 또한 상기 아릴은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우 페닐고리의 오쏘(ortho), 메타(meta), 파라(para)위치의 수소가 할로겐, C1-4알킬, -O-(C1-4알킬), -O-(C1-4알킬렌)-(C6-12아릴), -C1-4알칸올, -CN, -OH, -NH2, -NH-(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)-(C1-4알킬), -NO2, C1-4할로알킬, C3-8사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, -NH-(C3-7헤테로사이클로알킬), NHC(=O)-(C3-8사이클로알킬), -O-(C3-7헤테로사이클로알킬), C2-12헤테로아릴, -(C1-4알킬)-O-(C1-4알킬), C1-4알케닐, C1-4알키닐, 또는 -C1-4알킬-CN 등이 치환될 수 있으며, 각 치환기는 본 명세서 내 언급되는 각 치환기에 대한 임의의 정의 규정을 따를 수 있다.
본 발명에서 용어 "C2-12 헤테로아릴"은, 산소(O), 질소(N) 및 황(S)으로부터 선택되는 헤테로원자로 고리 탄소 원자 중 적어도 하나가 대체된, 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 방향족 고리나, 또는 헤테로아릴 고리, 아릴고리, 헤테로사이클릭 고리, 또는 카보사이클 고리와 같이 하나 이상의 고리에 융합된 방향족 고리(예컨대, 이환 또는 삼환 고리계)를 지칭하며, 각각은 선택적인 치환기를 가질 수 있다. 예를 들어, 피란(예컨대, 2H-피란, 4H-피란), 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸(예컨대, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-트리아졸), 퓨란, 아이소옥사졸, 옥사졸, 옥사디아졸(예컨대, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸), 티오펜, 아이소티아졸, 티아졸, 티아디아졸 (예컨대, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸), 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진(예컨대, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진), 테트라진, 피리돈(예컨대, 2-피리돈, 4-피리돈) 등을 포함하는 단환식 헤테로아릴을 포함할 수 있으며, 인돌, 아이소인돌, 인다졸, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 벤조퓨란, 아이소벤조퓨란, 벤즈옥사졸, 벤조아이소옥사졸, 벤즈옥사다이아졸, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 벤조아이소티아졸, 벤조티아다이아졸, 벤조디옥소졸, 카바졸, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 나프티리딘(예컨대, 1,8-나프티리딘, 1,7-나프티리딘, 1,6-나프티리딘, 1,5-나프티리딘, 2,7-나프티리딘, 2,6-나프티리딘), 이미다조[1,2-a]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-d]티아졸, 1H-피라졸로[4,3-d]티아졸 및 이미다조[2,1-b]티아졸 등의 다환식 헤테로아릴을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한 상기 헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우 할로겐, C1-4알킬, -O-(C1-4알킬), -O-(C1-4알킬렌)-(C6-12아릴), -C1-4알칸올, -CN, -OH, -NH2, -NH-(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)-(C1-4알킬), -NO2, C1-4할로알킬, C3-8사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, -NH-(C3-7헤테로사이클로알킬), NHC(=O)-(C3-8사이클로알킬), -O-(C3-7헤테로사이클로알킬), C2-12헤테로아릴, -(C1-4알킬)-O-(C1-4알킬), C1-4알케닐, C1-4알키닐, 또는 -C1-4알킬-CN 등이 치환될 수 있으며, 각 치환기는 본 명세서 내 언급되는 각 치환기에 대한 임의의 정의 규정을 따를 수 있다.
또한, 다환식 헤테로아릴기는, 다환식 헤테로아릴기가 방향족 고리를 통해서 모 구조에 결합된다면, 헤테로아릴 고리에 융합된 비방향족 고리(예컨대, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐)를 포함할 수 있으며, 치환 또는 비치환될 수 있다. 비방향족 고리에 융합된 헤테로아릴 고리로 이루어진 다환식 헤테로아릴기의 예가 이하에 기재되어 있다.
본 발명에서 용어 “5원 또는 6원 방향족 고리”는 고리를 이루는 탄소 원자가 5 또는 6개인 방향족 고리 화합물을 의미한다.
한편, 적어도 하나 이상의 N을 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리라고 할 때는, 방향족 고리를 이루는 헤테로원자로서 반드시 질소 원자(N)을 1개 이상 포함하는 것을 가리킨다.
본 발명에서 용어 "C3-8 사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화탄화수소 고리를 의미하며 포화탄화수소 고리는 일환 및 다환, 2개 이상의 고리가 한 쌍 이상의 탄소원자를 공유하고 있는 고리 구조(예를 들어 접합 고리(fused ring), 스파이로 고리(spiro ring), 다리걸친 고리(bridged ring) 등)를 모두 포함하는 의미이다. 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵탄일, 사이클로옥탄일 등을 포함하며, 여기에 한정되는 것은 아니다. 또한 상기 사이클로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우 -OH, -O-(C1-4알킬), C1-4알칸올, C1-4알킬, 할로겐, -CN, -NH2, C3-8사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, -NH-(C3-7헤테로사이클로알킬), -O-(C3-7헤테로사이클로알킬), C2-12헤테로아릴, -C1-4알킬-CN, -NO2, C1-4할로알킬, -(C1-4알킬)-O-(C1-4알킬), C1-4알케닐, C1-4알키닐, 또는 NHC(=O)-(C3-8사이클로알킬) 등이 치환될 수 있으며, 각 치환기는 본 명세서 내 언급되는 각 치환기에 대한 임의의 정의 규정을 따를 수 있다. 구체예로 사이클로부타논을 포함할 수 있다. 또한, 다환 사이클로알킬기의 하나의 고리는, 다환 사이클로알킬기가 비방향족 탄소를 통해서 모 구조에 결합된다면, 방향족일 수 있다. 방향족 고리에 융합된 사이클로알킬기로 이루어진 다환식 시클로알킬기의 예는 이하에 기재되어 있다.
본 발명에서 용어 "C5-10 스피로사이클로알킬"은 5개 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 단일 탄소 원자에서 융합된 최소 두 개의 고리를 함유하는 비-방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 스피로사이클로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있고, 예를 들어 스피로펜틸, 스피로헥실, 스피로헵틸 또는 사이클로옥틸 등을 포함하며, 이에 제한되지 않는다. 즉, 상기 “스피로사이클로알킬"은 폴리사이클릭 탄화수소를 의하며, 이들은 모노사이클릭 고리 간의 원자(스피로 원자라 칭함)를 공유한다. 이들은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리의 어떠한 원자도 완전히 컨쥬게이션된 파이-전자 시스템을 갖지 않는다.
본 발명에서 용어 "C3-7 헤테로사이클로알킬"는 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 일환 및 다환의 헤테로 고리 또는 2개 이상의 고리가 한 쌍 이상의 탄소원자를 공유하고 있는 고리 구조(예를 들어 접합 고리(fused ring), 스파이로 고리(spiro ring), 다리걸친 고리(bridged ring) 등)를 포함한다. 헤테로사이클로알킬은 옥세탄일, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 푸릴, 피페라지닐, 피라닐, 1,3-디옥사닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 티에탄일, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로퓨란일, 테트라히드로티오펜일, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온-일, 테트라히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-3(5H)-온-일, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-일, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-일, 헥사히드로-2H-푸로[3,2-b]피롤, 아제티디닐 등을 포함하며, 이에 제한되지 않는다. 또한 상기 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우 -OH, -O-(C1-4알킬), C1-4알칸올, C1-4알킬, 할로겐, -CN, -NH2, C3-8사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, -NH-(C3-7헤테로사이클로알킬), -O-(C3-7헤테로사이클로알킬), C2-12헤테로아릴, -C1-4알킬-CN, -NO2, C1-4할로알킬, -(C1-4알킬)-O-(C1-4알킬), C1-4알케닐, C1-4알키닐, 또는 NHC(=O)-(C3-8사이클로알킬) 등이 치환될 수 있으며, 각 치환기는 본 명세서 내 언급되는 각 치환기에 대한 임의의 정의 규정을 따를 수 있다. 질소가 헤테로사이클로알킬 고리 중에 존재할 경우, 인접한 원자 및 기의 속성이 허용하는 한, 산화된 상태(즉, N+-O-)로 존재할 수 있다. 그 예로는 피페리디닐 N-옥사이드 및 모르폴리닐-N-옥사이드를 들 수 있다. 또한, 황이 헤테로사이클로알킬 고리 중에 존재할 경우, 인접한 원자 및 기의 속성이 허용하는 한, 산화된 상태(즉, S+-O- 혹은 -SO2-)로 존재할 수 있다. 그 예로는 티오모르폴린 S-옥사이드 및 티오모르폴린 S,S-다이옥사이드를 들 수 있다. 또한, 다환식 헤테로사이클로알킬기의 하나의 고리는, 다환식 헤테로사이클로알킬기가 비방향족 탄소 혹은 질소 원자를 통해서 모 구조에 결합된다면, 방향족(예컨대, 아릴 혹은 헤테로아릴)일 수 있다. 방향족 고리에 융합된 헤테로사이클로알킬기로 구성되는 다환식 헤테로사이클로알킬기의 예는 이하에 기재되어 있다.
본 발명에서 용어 "C3-7 헤테로사이클로알케닐"은 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 불포화 헤테로고리의 1가 라디칼로, 방향족이 아니다. 상기 불포화 헤테로고리는 단일고리, 다중고리 또는 스피로고리 형태뿐만 아니라, 벤젠과 같은 방향족 탄화수소고리와 융합된 형태까지 모두 포함하며, 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 결합될 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알케닐 라디칼의 예로는 테트라히드로피리디닐, 디히드로피롤일, 디히드로퓨란일, 디히드로피란일, 3H-인돌릴, 디히드로이속사졸릴, 디히드로피라졸릴, 2H-피롤일, 2H-피란일 등의 비방향족 불포화 헤테로고리의 1가 라디칼을 포함할 수 있다. 또한 상기 헤테로사이클로알케닐은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우 -C1-4알킬, 할로겐, -O-(C1-4알킬), C1-4알칸올, -OH, -CN, -NH2, -NO2, C1-4할로알킬, -(C1-4알킬)-O-(C1-4알킬), C1-4알케닐, C1-4알키닐, -C1-4알킬-CN, NHC(=O)-(C3-8사이클로알킬), 또는 NH-(C3-7헤테로사이클로알킬) 등이 치환될 수 있으며, 각 치환기는 본 명세서 내 언급되는 각 치환기에 대한 임의의 정의 규정을 따를 수 있다.
본 발명에서 용어 “C1-4 알칸올”은 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 C1-4의 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 알코올을 의미한다.
본 발명에서 용어 “C1-4알케닐”은 모체 알켄의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 얻은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 C1-4의 불포화 분지형, 직쇄 또는 고리형 알킬 라디칼을 의미한다. 라디칼은 이중결합에 대한 시스(cis) 또는 트랜스(trans) 형태일 수 있다. 대표적인 알케닐기는 에테닐(-CH=CH2), 1-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소프로페닐[-C(CH3)=CH2], 부테닐 (butenyl) 등을 포함하며, 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 “C1-4알키닐”은 모체 알킨(alkyne)의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 얻은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 C1-4의 불포화 분지형, 직쇄 또는 고리형 알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 알키닐기는 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타디닐 등을 포함하며, 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 "광학 이성질체(enantiomer)"는 광학 활성을 갖는 두 분자가 거울 대칭인 관계를 이루는 경우를 이르는 말이다. 일반적으로 거울상 이성질체와 동의어로 사용하며, 각각 R-form, S-form 또는 라세미 화합물의 형태를 포함한다.
다르게 정의하지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
신규 피라졸로 피리미딘계 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염
본 발명은 전술한 기술적 과제를 해결하기 위해, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
R1은 C3-8사이클로알킬, C5-10스피로사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, C6-12아릴, C2-12헤테로아릴, C1-4 알킬, L1-C3-8사이클로알킬, L1-C1-4알킬-C3-8사이클로알킬, L1-C5-10스피로사이클로알킬, L1-C3-7헤테로사이클로알킬, L1-C6-12아릴 및 L1-C2-12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
여기서 상기 C3-8사이클로알킬, C5-10스피로사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, C6-12아릴, C2-12헤테로아릴, L1-C3-8사이클로알킬, L1-C1-4알킬-C3-8사이클로알킬, L1-C5-10스피로사이클로알킬, L1-C3-7헤테로사이클로알킬, L1-C6-12아릴 및 L1-C2-12헤테로아릴은 비치환되거나, 적어도 하나 이상의 -OH, -O-(C1-4알킬), C1-4알칸올, C1-4알킬, 할로겐, -CN, -NH2, C3-8사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, -NH-(C3-7헤테로사이클로알킬), -O-(C3-7헤테로사이클로알킬), C2-12헤테로아릴 또는 -C1-4알킬-CN으로 치환되며;
상기 L1은 -NRa-, -NRbC(=O)-, -C(=O)-, -O-, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4 알킬이고;
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는 C6-12 아릴 또는 C2-12 헤테로아릴이고,
R2는 할로겐, C1-4알킬, -O-(C1-4알킬), -O-(C1-4알킬렌)-(C6-12아릴), -C1-4알칸올, -CN, -OH, -NH2, -NH-(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)-(C1-4알킬), -NO2 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
n은 0, 1, 또는 2의 정수이고; 및
Cy1은 비치환되거나 치환된 C3-8사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 페닐, 적어도 하나 이상의 N 또는 O을 포함하는 비치환되거나 치환된 C3-7헤테로사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알케닐 또는 C2-12헤테로아릴이고, 여기서 상기 치환은 적어도 하나 이상의 -C1-4알킬, 할로겐, -O-(C1-4알킬), C1-4알칸올, -OH, -CN, -NH2, -NO2, C1-4할로알킬, -(C1-4알킬)-O-(C1-4알킬), C1-4알케닐, C1-4알키닐, -C1-4알킬-CN, NHC(=O)-(C3-8사이클로알킬), 또는 NH-(C3-7헤테로사이클로알킬)로의 치환일 수 있다.
구체적으로, 상기 R1, A 또는 Cy1에서 언급된 C3-8사이클로알킬, C5-10스피로사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알케닐, C6-12아릴, C2-12헤테로아릴, C1-4 알킬, L1-C3-8사이클로알킬, L1-C1-4알킬-C3-8사이클로알킬, L1-C5-10스피로사이클로알킬, L1-C3-7헤테로사이클로알킬, L1-C6-12아릴 및 L1-C2-12헤테로아릴에 있어서, C3-8사이클로알킬, C5-10스피로사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알케닐, C6-12아릴, C2-12헤테로아릴, C1-4 알킬은 하기 언급된 구체적 치환기들로부터 선택될 수 있다. 이에 L1이 연결된 것은 반복된 기재를 최소화하기 위하여 생략한다:
상기 C3-8 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 C5-10스피로사이클로알킬은 스피로펜틸, 스피로헥실, 스피로헵틸 및 사이클로옥틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 C3-7 헤테로사이클로알킬은 옥세탄일, 아제티디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 1,3-디옥사닐, 티에탄일, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로퓨란일, 테트라히드로티오펜일, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온-일, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-일 및 헥사히드로-2H-푸로[3,2-b]피롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 C3-7헤테로사이클로알케닐이 테트라히드로피리디닐, 디히드로피롤일, 디히드로퓨란일, 디히드로피란일, 3H-인돌릴, 디히드로이속사졸릴, 디히드로피라졸릴, 2H-피롤일 및 2H-피란일으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 C2-12 헤테로아릴은 티오펜일, 퓨란일, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피란일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리도닐, 피리미디닐, 벤조퓨란일, 벤조티오펜일, 이소벤조퓨란일, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카바졸릴, 및 벤조디옥소졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 C6-12아릴은 페닐, 나프탈레닐, 인데닐, 펜타레닐 및 아줄레닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 C1-4알킬이 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 R1은 C1-4알킬, 비치환되거나 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 스피로헵틸, 테트라히드로퓨란일, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥소피리디닐, 페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, L1-사이클로프로필, L1-사이클로부틸, L1-사이클로헥실, L1-사이클로헵틸, L1-C1-4알킬-사이클로프로필, L1-스피로헵틸, L1-테트라히드로퓨란일, L1-테트라히드로피라닐, L1-피페리디닐, L1-피페라지닐, L1-피리도닐, L1-피리디닐, L1-페닐, L1-퀴놀릴, 및 L1-이소퀴놀릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 여기서 상기 치환은 적어도 하나 이상의 -OH, -C1-4알킬, 할로겐, -CN, -NH2, C3-8사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, -NH-(C3-7헤테로사이클로알킬), -O-(C3-7헤테로사이클로알킬), C2-12헤테로아릴 또는 -C1-4알킬-CN로의 치환일 수 있다.
보다 더 구체적으로, 상기 R1은 메틸, 에틸, 비치환되거나 치환된
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및
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으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 여기서 상기 치환은 적어도 하나 이상의 -OH, -C1-4알킬, 할로겐, -CN, -NH2, C3-8사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, -NH-(C3-7헤테로사이클로알킬), -O-(C3-7헤테로사이클로알킬), C2-12헤테로아릴 또는 -C1-4알킬-CN로의 치환일 수 있다.
보다 더 구체적으로, 상기 R1은 메틸, 비치환되거나 치환된 사이클로프로필, 사이클로헥실, 피페리디닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, -NHC(=O)-사이클로프로필, -NHC(=O)-메틸-사이클로프로필, -NH-사이클로프로필, -NH-사이클로헥실, -NH-사이클로헵틸, -NH-스피로헵틸, -NHC(=O)-테트라하이드로-2H-피라닐, -NH-테트라하이드로-2H-피라닐, -NH-페닐, -NH-피페리디닐, -NH-피리디닐, -NH-피리도닐, -NH-퀴놀릴, -NH-이소퀴놀릴, 및 -NC2H5-사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 여기서 상기 치환은 적어도 하나 이상의 메틸, NH2, 피리디닐, 피페라지닐, -NH-테트라하이드로-2H-피라닐, 피페리디닐, 피페리디닐-CH3, -O-피페리디닐, 트리아졸릴, 트리아졸릴-CH3, -CH2-CN로의 치환일 수 있다.
구체적으로, 상기 L1은 -NRa-, 또는 -NRbC(=O)-이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4 알킬일 수 있다.
구체적으로, 상기 R2는 플루오르(F), 염소(Cl), 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -O-메틸렌-페닐, -O-에틸렌-페닐 =O, -CN, -OH, -NH2, NH-CH3, NH-C2H5, NH-C3H7, N-CH3-CH3, N-C2H5-CH3, N-C2H5-C2H5, 및 트리플루오로메틸(CF3)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
구체적으로, 상기 Cy1은 비치환되거나 치환된 사이클로프로필, 디히드로퓨란일, 디히드로피라닐, 테트라히드로퓨란일, 테트라히드로피라닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트라이아지닐, 테트라지닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조아이소옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조아이소티아졸릴, 및 벤조티아다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
보다 더 구체적으로, 상기 Cy1은 비치환되거나 치환된 사이클로프로필, 테트라히드로피라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다진릴, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴 및 벤조티아다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
보다 더 구체적으로, 상기 Cy1은 비치환되거나 치환된
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및
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로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
구체적으로, 상기 A는 페닐, 티오페닐, 퓨란일, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 및 2-피리도닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2 내지 4로 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다:
[화학식 2]
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[화학식 3]
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[화학식 4]
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000039
상기 화학식 2 내지 4에서,
R1은 C3-8사이클로알킬, C5-10스피로사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, C6-12아릴, C2-12헤테로아릴, C1-4 알킬, L1-C3-8사이클로알킬, L1-C1-4알킬-C3-8사이클로알킬, L1-C5-10스피로사이클로알킬, L1-C3-7헤테로사이클로알킬, L1-C6-12아릴 및 L1-C2-12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
여기서 상기 C3-8사이클로알킬, C5-10스피로사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, C6-12아릴, C2-12헤테로아릴, L1-C3-8사이클로알킬, L1-C1-4알킬-C3-8사이클로알킬, L1-C5-10스피로사이클로알킬, L1-C3-7헤테로사이클로알킬, L1-C6-12아릴 및 L1-C2-12헤테로아릴은 비치환되거나 적어도 하나 이상의 -OH, -O-(C1-4알킬), C1-4알칸올, C1-4알킬, 할로겐, -CN, -NH2, C3-8사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, -NH-(C3-7헤테로사이클로알킬), -O-(C3-7헤테로사이클로알킬), C2-12헤테로아릴 또는 -C1-4알킬-CN으로 치환되며;
상기 L1은 -NRa-, -NRbC(=O)-, -C(=O)-, -O-, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4 알킬이고;
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000040
는 비치환되거나 치환된 C6-12 아릴 또는 C2-12 헤테로아릴이고;
R2는 할로겐, C1-4알킬, -O-(C1-4알킬), -O-(C1-4알킬렌)-(C6-12아릴), -C1-4알칸올, -CN, -OH, -NH2, -NH-(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)-(C1-4알킬), -NO2 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
n은 0, 1, 또는 2의 정수이고; 및
Cy1은 비치환되거나 치환된 C3-8사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 페닐, 적어도 하나 이상의 N 또는 O을 포함하는 비치환되거나 치환된 C3-7헤테로사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알케닐 또는 C2-12헤테로아릴이고, 여기서 상기 치환은 적어도 하나 이상의 C1-4알킬, 할로겐, -O-(C1-4알킬), C1-4알칸올, -OH, -CN, -NH2, -NO2, C1-4할로알킬, -(C1-4알킬)-O-(C1-4알킬), C1-4알케닐, C1-4알키닐, -C1-4알킬-CN, NHC(=O)-(C3-8사이클로알킬), 또는 NH-(C3-7헤테로사이클로알킬)로의 치환일 수 있다.
상기 화학식 2 내지 4에서, 상기 Cy1은 비치환되거나 치환된 사이클로프로필, 디히드로퓨란일, 디히드로피라닐, 테트라히드로퓨란일, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 여기서 상기 치환은 적어도 하나 이상의 C1-4알킬, 할로겐, C1-4할로알킬, -(C1-4알킬)-O-(C1-4알킬), C1-4알칸올, C1-4알케닐, C1-4알킬-CN, C1-4알키닐, NHC(=O)-(C3-8사이클로알킬), NH-(C3-7헤테로사이클로알킬)로의 치환일 수 있다.
상기 화학식 2 내지 4에서, 상기 R1은 메틸, 비치환되거나 치환된 사이클로프로필, 사이클로헥실, 피페리디닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, -NHC(=O)-사이클로프로필, -NHC(=O)-메틸-사이클로프로필, -NH-사이클로프로필, -NH-사이클로헥실, -NH-사이클로헵틸, -NH-스피로헵틸, -NHC(=O)-테트라하이드로-2H-피라닐, -NH-테트라하이드로-2H-피라닐, -NH-페닐, -NH-피페리디닐, -NH-피리도닐, -NH-퀴놀릴, -NH-이소퀴놀릴, 및 -NC2H5-사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 여기서 상기 치환은 적어도 하나 이상의 메틸, NH2, 피리디닐, 피페라지닐, -NH-테트라하이드로-2H-피라닐, 피페리디닐, 피페리디닐-CH3, -O-피페리디닐, 트리아졸릴, 트리아졸릴-CH3, -CH2-CN로의 치환일 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2-1 내지 2-7로 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다:
[화학식 2-1]
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000041
[화학식 2-2]
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000042
[화학식 2-3]
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000043
[화학식 2-4]
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000044
[화학식 2-5]
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000045
[화학식 2-6]
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000046
[화학식 2-7]
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000047
화학식 2-1 내지 2-7에서,
R1은 C3-8사이클로알킬, C5-10스피로사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, C6-12아릴, C2-12헤테로아릴, C1-4 알킬, L1-C3-8사이클로알킬, L1-C1-4알킬-C3-8사이클로알킬, L1-C5-10스피로사이클로알킬, L1-C3-7헤테로사이클로알킬, L1-C6-12아릴 및 L1-C2-12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
여기서 상기 C3-8사이클로알킬, C5-10스피로사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, C6-12아릴, C2-12헤테로아릴, L1-C3-8사이클로알킬, L1-C1-4알킬-C3-8사이클로알킬, L1-C5-10스피로사이클로알킬, L1-C3-7헤테로사이클로알킬, L1-C6-12아릴 및 L1-C2-12헤테로아릴은 비치환되거나 적어도 하나 이상의 -OH, -O-(C1-4알킬), C1-4알칸올, -C1-4알킬, 할로겐, -CN, -NH2, =O, C3-8사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, -NH-(C3-7헤테로사이클로알킬), -O-(C3-7헤테로사이클로알킬), C2-12헤테로아릴 또는 -C1-4알킬-CN으로 치환되며;
상기 L1은 -NRa-, -NRbC(=O)-, -C(=O)-, -O-, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4 알킬이고;
R2는 할로겐, C1-4알킬, -O-(C1-4알킬), -C1-4알칸올, -CN, -OH, -NH2, -NH-(C1-4알킬), -NO2 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
R3은 C1-4알킬, 할로겐, -O-(C1-4알킬), C1-4알칸올, -OH, -CN, -NH2, -NO2, C1-4할로알킬, -(C1-4알킬)-O-(C1-4알킬), C1-4알케닐, C1-4알키닐, -C1-4알킬-CN, NHC(=O)-(C3-8사이클로알킬), 또는 NH-(C3-7헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
n 및 m은 0, 1, 또는 2의 정수이고;
X1은 탄소 또는 질소이고; 및
Y1 및 Y2는 N-C1-4알킬 또는 NH이다.
구체적으로 상기 화학식 2 내지 4, 및/또는 2-1 내지 2-4에서, X1을 포함하는 고리는 옥사졸 또는 옥사디아졸일 수 있다.
구체적으로 상기 화학식 3에서, R1은 L1-C3-8사이클로알킬 또는 L1-C1-4알킬-C3-8사이클로알킬이고, 여기서 상기 L1은 -NRa-, 또는 -NRbC(=O)-이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4 알킬일 수 있다. 또한 Cy1은 비치환되거나 치환된 이미다졸 또는 트리아졸로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
구체적으로 상기 화학식 4에서, R1은 C3-8사이클로알킬이고, Cy1은 비치환되거나 치환된 이미다졸 또는 트리아졸로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
또한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 5 내지 7로 표시되는 화합물로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다:
[화학식 5]
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000048
[화학식 6]
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000049
[화학식 7]
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000050
상기 화학식 5 내지 7에서,
R1은 C3-8사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, C6-12아릴, C2-12헤테로아릴, L1-C3-8사이클로알킬, L1-C3-7헤테로사이클로알킬, L1-C6-12아릴 및 L1-C2-12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
여기서 상기 C3-8사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, C6-12아릴, C2-12헤테로아릴, L1-C3-8사이클로알킬, L1-C3-7헤테로사이클로알킬, L1-C6-12아릴 및 L1-C2-12헤테로아릴은 비치환되거나 적어도 하나 이상의 -OH, -C1-4알킬, 할로겐, 또는 -CN으로 치환되며;
상기 L1은 -NRa-, -NRbC(=O)-, -C(=O)-, -O-, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4 알킬이고;
R2는 할로겐, -C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -CN, -OH, -NH2, -NO2 및 -C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
n은 0, 1, 또는 2의 정수이고;
X2은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 어느 하나이고,
X3는 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 어느 하나이고; 및
Cy1은 적어도 하나 이상의 N을 포함하는 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리이며, 여기서 상기 치환은 적어도 하나 이상의 -C1-4알킬, 할로겐, -O(C1-4알킬), -OH, -CN, -NH2, -NO2, 또는 -C1-4할로알킬의 치환일 수 있다.
구체적으로 상기 화학식 5에서, R1은 C3-8사이클로알킬이고, Cy1은 비치환되거나 치환된 이미다졸 또는 트리아졸로부터 선택된 어느 하나일 수 있다. 또한 X2 및 X3을 포함하는 고리가 티오펜, 퓨란, 티아졸, 또는 옥사졸 중 어느 하나일 수 있다.
구체적으로 상기 화학식 6에서, R1은 C3-8사이클로알킬이고, Cy1은 비치환되거나 치환된 피리딘, 이미다졸 및 트리아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
구체적으로 상기 화학식 7에서, R1은 C3-8사이클로알킬이고, Cy1은 비치환되거나 치환된 피리딘, 이미다졸 및 트리아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 기재된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다:
5-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-methyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-클로로-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-chloro-5-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl)-5-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-2-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-(5-플루오로피리미딘-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-(5-fluoropyrimidin-2-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-(5-fluoropyridin-2-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(4-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(4-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-methoxy-5-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(2-메톡시-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(2-methoxy-3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1H-imidazol-2-yl)-2-methoxyphenyl)-5-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-아미노-5-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-amino-5-(1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-(1-(2-methoxyethyl)-1H-imidazol-2-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-(1-(2,2-difluoroethyl)-1H-imidazol-2-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1H-이미다졸-5-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1H-imidazol-5-yl)phenyl)-5-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-(옥사졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-(oxazol-2-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(2-oxo-2H-[1,2'-bipyridin]-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-fluoro-5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-메톡시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-methoxy-5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-시아노-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-cyano-5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-메틸-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-methyl-5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(시클로프로판카르복사미도)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(cyclopropanecarboxamido)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-(cyclopropanecarboxamido)-N-(2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-6-(시클로프로판카르복사미도)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1H-imidazol-2-yl)phenyl)-6-(cyclopropanecarboxamido)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
6-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (6-(cyclopropanecarboxamido)-N-(2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
6-(2-시클로프로필아세트아미도)-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (6-(2-cyclopropylacetamido)-N-(2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-6-(2-시클로프로필아세트아미도)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1H-imidazol-2-yl)phenyl)-6-(2-cyclopropylacetamido)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-(시클로프로필아미노)-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-(cyclopropylamino)-N-(2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피라졸로[1 ,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(시클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(cyclopropylamino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미도)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-(퀴놀린-8-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-(quinolin-8-ylamino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(시클로프로필(에틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-(cyclopropyl(ethyl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-(시클로프로필(에틸)아미노)-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-(cyclopropyl(ethyl)amino)-N-(2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-(시클로프로필아미노)-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-(cyclopropylamino)-N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-(페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-(phenylamino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-(스피로[3.3]헵탄-2-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-(spiro[3.3]heptan-2-ylamino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-(시클로프로필아미노)-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-(cyclopropylamino)-N-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-5-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-(시클로프로필아미노)-N-(3-(옥사졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-(cyclopropylamino)-N-(3-(oxazol-2-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(옥사졸-2-일)페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(oxazol-2-yl)phenyl)-5-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-(4-(시아노메틸)피페리딘-1-일)-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-(4-(cyanomethyl)piperidin-1-yl)-N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-(((1S,2R)-2-아미노시클로헥실)아미노)-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-(((1S,2R)-2-aminocyclohexyl)amino)-N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(pyrimidin-5-yl)phenyl)-5-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-(시클로헵틸아미노)-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-(cycloheptylamino)-N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-(이소퀴놀린-8-일)-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-(isoquinolin-8-yl)-N-(2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-((4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-(4,5-디클로로-1H-이미다졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-(4,5-dichloro-1H-imidazol-2-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-플루오로-5-(1H-이미다졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-fluoro-5-(1H-imidazol-2-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(4-(1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(2-methoxy-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-(피리미딘-5-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-(pyrimidin-5-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-아미노-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-amino-5-(1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-아미노-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-amino-5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazol-2-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-(6-methoxypyridin-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3'-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3'-cyano-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-5-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(4'-(시클로프로필카르바모일)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(4'-(cyclopropylcarbamoyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피페리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-(4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)piperidin-1-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1-(시아노메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1-(cyanomethyl)-1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(2'-비닐-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(2'-vinyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(2'-플루오로-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(2'-fluoro-4'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-((1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-((2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1H-imidazol-2-yl)phenyl)-5-((2-oxo-2H-[1,2'-bipyridin]-3-yl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로헥실-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclohexyl-N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-(메틸아미노)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-(methylamino)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-(4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)piperidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-((3-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)phenyl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(4-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-((1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-((1-(cyanomethyl)piperidin-4-yl)amino)-N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(5-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(5-(1H-imidazol-2-yl)pyridin-3-yl)-5-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(4-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide);
N-(3-(1H-이미다졸-2-일)-5-(메틸아미노)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드(N-(3-(1H-imidazol-2-yl)-5-(methylamino)phenyl)-5-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-시클로프로필-N-(3-(디메틸아미노)-5-(1H-이미다졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-cyclopropyl-N-(3-(dimethylamino)-5-(1H-imidazol-2-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1H-이미다졸-2-일)-5-(이소프로필아미노)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1H-imidazol-2-yl)-5-(isopropylamino)phenyl)-5-cyclopropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-((5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazole-3-yl)pyridin-3-yl) amino) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-시클로프로필-5-메톡시페닐)-5-(시클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 (N-(3-cyclopropyl-5-methoxyphenyl)-5-(cyclopropylamino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-시클로프로필-5-메톡시페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-cyclopropyl-5-methoxyphenyl)-5-((3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-시클로프로필-5-하이드록시페닐)-5-(시클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-cyclopropyl-5-hydroxyphenyl)-5-(cyclopropylamino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-시클로프로필-5-하이드록시페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-cyclopropyl-5-hydroxyphenyl)-5-((3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-메톡시-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-methoxy-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl)-5-((3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl) phenyl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-(시클로프로필아미노)-N-(3-메톡시-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-(cyclopropylamino)-N-(3-methoxy-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(벤질옥시)-5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(benzyloxy)-5-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)phenyl)-5-((3-(1-methyl-1H-1,2,4- triazol-3-yl) phenyl) amino) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-메톡시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(피리딘-2-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-methoxy-5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-((3-(pyridin-2-yl)phenyl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-메톡시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-methoxy-5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-((3-(1-methylpiperidin-4-yl) phenyl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(피리딘-2-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-((3-(pyridin-2-yl)phenyl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-메톡시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-methoxy-5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-((3-(1-methyl-1H-1,2,4- triazol-3-yl) phenyl) amino) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-하이드록시-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-hydroxy-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl)-5-((3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl) phenyl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-((3-(1-methylpiperidin-4-yl)phenyl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
5-(시클로프로필아미노)-N-(3-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-(Cyclopropylamino)-N-(3-methoxy-5-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3- Carboxamide);
5-(시클로프로필아미노)-N-(3-하이드록시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (5-(cyclopropylamino)-N-(3-hydroxy-5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-하이드록시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-hydroxy-5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-((3-(1-methyl-1H-1,2,4- Triazol-3-yl) phenyl) amino) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide);
N-(3-하이드록시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-hydroxy-5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-((3-(1-methylpiperidin-4-yl) phenyl)amino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide); 및
N-(3-하이드록시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(피리딘-2-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (N-(3-hydroxy-5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-5-((3-(pyridin-2-yl)phenyl)amino) pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide).
본 발명에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염; 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
약제학적 조성물
본 발명의 다른 일 측면에 있어서, 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면에 있어서, 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 약제학적으로 허용된 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 당업계에서 통상적으로 사용되는 것들, 예컨대 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제, 기타 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있으나, 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 일 측면에 있어서, 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 TYK2-매개 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 TYK2-매개 질환은 TYK2 또는 이의 돌연변이체의 활성과 관련된 하나 이상의 질환 또는 장애를 의미하며, 상기 질환 또는 장애는 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 질환, 내분비 질환, 신경 질환, 및 이식과 연관된 질환 등을 포함하며, 이에 한정되지 않는다.
상기 자가면역질환은 이에 한정되는 것은 아니나, 건선, 류마티스성 관절염, 혈관염, 베체트병, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 피부염, 골관절염, 천식, 염증성 근육 질환, 알러지성 질환, 질염, 간질 방광염, 경피증, 골다공증, 습진, 동종이계 또는 이종발생성 이식 거부, 이식편대숙주질환(GVHD), 전신홍반성 루푸스, 염증성 질환, I형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염, 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 낭포성 섬유증, 만성적 재발성 간염, 원발성 담도성 간경변증, 알러지성 결막염 또는 아토피 피부염 중 어느 하나일 수 있다.
상기 염증성 질환은 이에 한정되는 것은 아니나, 패혈증, 급성 패혈증, 탈모, 모발 손실 증후군, 통풍, 관절염, 류마티스 관절염, 경화증, 염증성 장 질환, 강직성 척추염(AS), 항인지질 항체 증후군(APS), 근염, 피부경화증, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 낭창, 혈관염, 가족성 지중해열, 신생아 시작 다발계 염증성 질환, 베체트병(Behcet's disease), 피부병, 제1형 당뇨병, 자가면역 질환, 건선, 건선성 관절염, 포진성 피부염, 심상성 천포창, 백반증, 다발성 경화증, 전신 경화증, 애디슨병, 그레이브스병(Graves' disease), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's disease), 중증 근무력증, 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 자가면역 포도막염(autoimmune uveitides), 자가면역 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 악성빈혈, 자가면역 혈소판 감소증, 측두 동맥염, 셀리악병, 만성 염증, 류머티즘, 뇌척수염, 감염후 소뇌염, 시신경척수염, 데빅병, 뇌염, 대사성 뇌병증, 천식, 치주염, 궤양성 대장염, 간질성 섬유종 폐, 골수 섬유증, 간 섬유증, 심근염, 원발성 담도염(primary biliary cirrhosis), 크론병, 부비강염, 고환염, 다발성 근염, 피부근염, 자가면역 난소염, 자가면역 부신염, 전신성 루푸스병, 경피증 또는 위궤양 중 어느 하나일 수 있다.
상기 증식성 질환은 이에 한정되는 것은 아니나, 혈액암, 백혈병(예를들어, T 세포 백혈병, T 세포 급성 림프모구 백혈병(T-ALL)), 진성 적혈구증가증, 골수섬유증 또는 본태성 혈소판증가증 중 어느 하나일 수 있다.
상기 내분비 질환은 이에 한정되는 것은 아니나, 다낭성 난소 증후군, 크루존 증후군, 또는 1형 당뇨병 중 어느 하나일 수 있다.
상기 신경 질환은 이에 한정되는 것은 아니나, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 원발성 측삭 경화증(PLS), 샤르코 마리 투스 질환(Charcot-Marie-Tooth, CMT; 유형 4J(CMT4J) 포함), 유니스-바론 증후군(Yunis-Varon syndrome), 자가포식(autophagy), 선천성 뇌병변, 다소뇌회증(polymicrogyria), 측두후두 다발성 소뇌회증(temporo-occipital polymicrogyria), 픽병(Pick's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 루이소체를 동반한 파킨슨병(Parkinson's disease with Lewy bodies), 루이소체를 동반한 치매(dementia with Lewy bodies), 루이소체 질환, 전두측두엽 치매(fronto-temporal dementia), 폴리글루타민 및 핵내 봉입체의 신경핵 봉입체 질환(diseases of neuronal nuclear inclusions of polyglutamine and intranuclear inclusion bodies), 마린스코 및 히라노바디 질환(disease of Marinesco and Hiranobodies), 타우병증(tauopathy) 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 신경변성(neurodegeneration), 해면형 신경변성(spongiform neurodegeneration), 말초신경병증(peripheral neuropathy), 백혈성(leukoencephalopathy), 운동신경병증(motorneuropathy), 감각신경병증(sensoryneuropathy), 봉입체 질환(inclusion body disease), 진행성 핵상마비(progressive supranuclearpalsy), 피질기저 증후군(corticobasal syndrome), 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy), 외상성 뇌손상(traumatic braininjury , TBI), 뇌허혈(cerebralischemia), 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre Syndrome), 만성염증탈수초다발신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 니만-피크 C병(Niemann-Pick C disease), 테이-삭스병(Tay-Sachs disease), 뮤코리피드증 IV 형(Mucolipidosis type IV), 뮤코리피드증 V 형(Mucolipidosis type V), 신경 병증(neuropathy), 헌팅턴 병(Huntington's disease), 정신 장애(apsychiatric disorder), ADHD, 정신 분열증(schizophrenia), 기분 장애(mood disorder), 주요 우울 장애(major depressive disorder), 우울증(depression), 양극성 장애 I(bipolar disorder I), 양극성 장애 II(bipolar disorder II). FTD, 만성외상성 뇌병증(orchronictraumatic encephalopathy), 파브리병(Fabry's disorder), 고셔병, (Gaucher's disorder) 또는 진행성 근육 위축(progressive muscle atrophy) 중 어느 하나일 수 있다.
상기 이식과 연관된 질환은 이에 한정되는 것은 아니나, 이식거부, 또는 이식편 대 숙주 질환일 수 있다.
본 발명에서 용어 "예방"은 조성물의 투여로 TYK2-매개 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어 "치료"란 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환 종류 및 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 투여될 수 있으나, 삼투압 펌프(osmotic pump)를 이용한 피하주사(subcutaneous injection), 피내주사(intradermal injection), 정맥주사(intravein injection), 복강주사(intraperitoneal injection), 안구 주사 (intravitreal injection) 경막내, 내이, 복강 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막, 설하 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있으며, 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 0.001 내지 95 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 80 중량%로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 경구용 고형 제제로 제제화된 경우 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토즈, 젤라틴 등을 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물이 경구용 액상 제제화된 경우 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하며, 물, 리퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물이 비경구용 제제화된 경우 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제를 포함하며, 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르류 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있으나 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 일 측면에 있어서, 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 TYK2 억제제를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서, 본원에 기술된 임의의 실시양태에 정의된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 TYK2-매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 용어 "화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염" 또는 "TYK2-매개 질환"은 전술한 바와 같다.
본 발명의 용어 "대상체"란 TYK2-매개 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 모든 동물을 의미하며, 전형적으로 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료로 유익한 효과를 나타낼 수 있는 동물일 수 있으나, TYK2-매개 질환의 증상을 갖거나 이러한 증상을 가질 가능성이 있는 대상체면 제한없이 포함한다. 전술한 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함으로써 상술된 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 기존의 TYK2-매개 질환의 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 의학적 예방 또는 치료에 적용가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 예방 또는 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 상기 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양을 나타낸다. 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일 0.0001 내지 100 mg/kg으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한 번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 용어 "투여"란 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며 상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 활성 물질이 목적 조직으로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 예를 들면, 경구 투여, 경막내 투여, 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 내이 투여, 자궁내 경막 투여, 설하 투여, 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여는 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양으로 투여할 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 치료방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 치료방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명은 TYK2-매개 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 TYK2-매개 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 TYK2-매개 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 TYK2-매개 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 신규 화합물로써 TYK2에 대한 우수한 억제 활성을 가지고 있어, 자가면역질환 등과 같은 TYK2 매개 질환에 대한 치료제로서 유용하게 활용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Merck KGaA, TCI, BLDpharm, Enamine, Combi-Blocks등으로부터 구입한 것이며, 구조 분석 및 정제는 아래와 같은 조건으로 실시하였다.
1. HPLC 분석 조건 (A)
기기명: Shimadzu
컬럼: YMC-pack pro C18, 150x4.6mm I.D., 5 νm, 40℃
이동상: 5% ->100% 아세토나이트릴/H2O + 0.1% 트리플루오로아세트산,
분석시간 : 9분, 유속 : 1ml/min
UV detector: 254nm
2. HPLC 분석 조건 (B)
기기명: Thermo Scientific Ultimate 3000RSLC
컬럼: Kinetex® 2.6 νM 비페닐 100Å, 100x2.1mm
이동상: 5% ->100% 아세토나이트릴/H2O + 0.1% 트리플루오로아세트산,
분석시간 : 8분, 유속 : 0.7ml/min
UV detector: 254nm
3. LC-MS 분석 조건
기기명: Shimadzu LCMS-2020
컬럼: ACE Excel2 C18, 75x2.1 mm
이동상: 아세토나이트릴/H2O + 0.1% 트리플루오로아세트산
유속 : 1mL/min
UV detector: 254nm
4. MPLC 정제 조건
기기명: CombiFlash®Rf+
UV detector: 254nm
5. Prep-HPLC 정제 조건
기기명: Gilson GX-281, 321 pump, UV/VIS-155
컬럼: Luna® 10 νM C18 (2) 100 Å, 50x21.2 m
이동상: 아세토나이트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산 H2O
유속 : 15mL/min
UV detector: 254nm
6. 1 H NMR 분석 조건
기기명: Bruker Avance (400 MHz)
1H 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼들은 모두 본 발명에서 실시예 화합물들의 화학구조와 일치하였다.
특징적인 화학적 이동(δ은, 중수소화된 용매 중의 잔류 양성자 신호에 대한 ppm(part-per-million)(CDCl3: 7.26 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; DMSO-d 6: 2.50 ppm)으로 제시되며, 주요 피크의 지정에 대한 통상적인 약어로 보고된다: 예를 들면, s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; br, 넓음.
<실시예>
실시예 1. 5-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000051
5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실릭 에시드 (50 mg, 0.282 mmol), 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린 (68 mg, 0.282 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리미디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트 (107 mg, 0.282 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.148 ml, 0.846 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)에 녹인 후, 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 Prep HPLC 로 정제하여 목적하는 화합물 (18 mg, 20%, 분홍색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 401 [M+H]+
실시예 2 내지 28.
상기 실시예 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 실시예 2 내지 28의 목적화합물을 제조하였다. 관련 화합물 명, NMR, MS 및 HPLC 데이터는 표 1에 정리하였다.
실시예 29. N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(시클로프로판카르복사미도)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000052
단계 1: N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000053
5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보닐 클로라이드 (50 mg, 0.231 mmol), 3-(1H-이미다졸-2-일)아닐린 (37 mg, 0.231 mmol), 트리에틸아민 (0.065 ml, 0.463 mmol) 을 디클로로메탄에 녹인 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC 로 정제하여 목적하는 화합물 (21 mg, 26%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 339 [M+H]+
단계 2: N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(시클로프로판카르복사미도)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000054
N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (21 mg, 0.061 mmol), 사이클로프로판카복시아미드(5.2 mg, 0.061 mmol), 포타슘카보네이트(25 mg, 0.184mmol)을 1,4-다이옥센(0.2 mL)에 녹인 후, 트리스(다이벤지리덴아세톤)다이팔라듐 (0) (5.6 mg, 0.006 mmol), Xphos(3 mg, 0.006 mmol)을 첨가한 후, 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응물을 셀라이트 필터를 통해 여과하고, 초산에틸로 세척하였다. 감압하에 농축한 후 Prep HPLC로 정제하고, 목적하는 화합물 (1.3 mg, 9%, 하얀색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 388 [M+H]+
실시예 30 내지 37.
상기 실시예 29에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 실시예 30 내지 37의 목적화합물을 제조하였다. 관련 화합물 명, NMR, MS 및 HPLC 데이터는 표 1에 정리하였다.
실시예 38. 5-(시클로프로필아미노)-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000055
단계 1: 5-클로로-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000056
상기 실시예 29의 단계 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 384 [M+H]+
단계 2: 5-(시클로프로필아미노)-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000057
5-클로로-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.130 mmol), 사이클로프로판아민 (9.5 uL, 0.137 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 (68 uL, 0.391 mmol) 을 아세토나이트릴에 녹인 후, 70 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC 로 정제하여 목적하는 화합물 (15 mg, 29%, 하얀색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 405 [M+H]+
실시예 39 내지 56.
상기 실시예 38에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 실시예 39 내지 56의 목적화합물을 제조하였다. 관련 화합물 명, NMR, MS 및 HPLC 데이터는 표 1에 정리하였다.
실시예 57. 5-(이소퀴놀린-8-일)-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘- 3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000058
단계 1: 5-클로로-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사마이드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000059
상기 실시예 29의 단계 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 384 [M+H]+
단계 2: 5-(이소퀴놀린-8-일)-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘- 3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000060
5-클로로-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사마이드 (20 mg, 0.052 mmol), 아이소퀴놀린-8-일보로닉 에시드 (11 mg, 0.063 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (3 mg, 2.6 umol), 소듐 하이드록사이드 (6.3 mg, 0.156 mmol) 을 테트라하이드로퓨란 (0.5 ml)에 녹인 후, 80 ℃로 16 시간 동안 반응하였다. 반응이 종결된 후, 농축시킨 다음 Prep HPLC 로 정제하여 목적하는 화합물 (22 mg, 89%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 477 [M+H]+
실시예 58. 5-시클로프로필-N-(3-(4,5-다이클로로-1H-이미다졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000061
단계 1: 4,5-다이클로로-2-(3-나이트로페닐)-1H-이미다졸의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000062
(3-나이트로페닐)보로닉 에시드 (0.2 g, 1.2 mmol), 2-브로모-4,5-다이클로로-1H-이미다졸 (0.26 g, 1.2 mmol), 트리포타슘 포스페이트 (0.63 g, 3.59 mmol), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (98 mg, 0.12 mmol) 을 1,4-다이옥세인 (3 mL)에 녹인 뒤 물 (0.7 ml)를 첨가하고 100 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.14 g, 45%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 259 [M+H]+
단계 2: 3-(4,5-다이클로로-1H-이미다졸-2-일)아닐린의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000063
4,5-다이클로로-2-(3-나이트로페닐)-1H-이미다졸 (0.14 g, 0.541 mmol), 철 (91 mg, 1.62 mmol), 37% 염산 (0.23 ml, 7.57 mmol) 을 에탄올에 녹인 후 80 ℃로 3 시간 동안 반응하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소듐바이카보네이트로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (117 mg, 94%, 노란색 오일) 을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 229 [M+H]+
단계 3: 5-시클로프로필-N-(3-(4,5-다이클로로-1H-이미다졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000064
상기 실시예 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 414 [M+H]+
실시예 59 및 60.
상기 실시예 58에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 실시예 59 및 60의 목적화합물을 제조하였다. 관련 화합물 명, NMR, MS 및 HPLC 데이터는 표 1에 정리하였다.
실시예 61. 5-시클로프로필-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000065
단계 1: 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아닐린의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000066
2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (619 mg, 2.49 mmol), 2-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (400 mg, 2.49 mmol), 세슘 카보네이트 (2.43 g, 7.45 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0) (287 mg, 0.25 mmol) 을 1,4-다이옥세인 (2 mL)에 녹인 후 100 ℃로 16 시간 동안 반응하였다. 반응이 종결된 후, 농축시킨 다음 MPLC 로 정제하여 목적하는 화합물 (199 mg, 39%, 연노란색 고체) 을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 204 [M+H]+
단계 2: 5-시클로프로필-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000067
상기 실시예 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 389 [M+H]+
실시예 62.
상기 실시예 61에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 실시예 62의 목적화합물을 제조하였다. 관련 화합물 명, NMR, MS 및 HPLC 데이터는 표 1에 정리하였다.
실시예 63. N-(3-아미노-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000068
단계 1: 3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5-나이트로아닐린의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000069
(3-아미노-5-나이트로페닐)보로닉 에시드 (0.2 g, 1.01 mmol), 2-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (265 mg, 1.65 mmol), 세슘 카보네이트 (716 mg, 2.2 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (127 mg, 0.11 mmol) 을 1,4-다이옥세인 (2 mL)에 녹인 뒤 물 (0.5 ml)를 첨가하고 마이크로웨이브에서 110 ℃로 50 시간 동안 반응하였다. 반응이 종결된 후, 농축시킨 다음 MPLC 로 정제하여 목적하는 화합물 (114 mg, 66%, 노란색 고체) 을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 219 [M+H]+
단계 2: 5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤젠-1,3-다이아민의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000070
3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5-나이트로아닐린 (114 mg, 0.788 mmol), 10% Pd/C (55 mg, 0.05 mmol) 을 에탄올 (3 ml) 에 녹인 후 수소 가스 하에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응물을　셀라이트 필터를 통해 여과하고, 초산에틸로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 증발시켜 목적하는 화합물 (97 mg, 99%, 흰색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 189 [M+H]+
단계 3: N-(3-아미노-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000071
상기 실시예 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 374 [M+H]+
실시예 64.
상기 실시예 63에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 실시예 64의 목적화합물을 제조하였다. 관련 화합물 명, NMR, MS 및 HPLC 데이터는 표 1에 정리하였다.
실시예 65. 5-시클로프로필-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000072
단계 1: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000073
상기 실시예 61의 단계 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 유사하게 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 174 [M+H]+
단계 2: 5-시클로프로필-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000074
상기 실시예 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 359 [M+H]+
실시예 66. 5-시클로프로필-N-(3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000075
상기 실시예 3에서 얻은 N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (0.05 g, 0.145 mmol)을 디메틸포름아미드 (1 mL)에 녹인 후, 소듐하이드라이드(3.83 mg, 0.160 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 그 후 2-브로모에탄-1-올 (0.018 g, 0.145 mmol) 을 천천히 첨가한 후, 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 Prep HPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (6.4 mg, 11%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 389 [M+H]+
실시예 67. 5-시클로프로필-N-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000076
단계 1 : 3-(6-메톡시피리딘-3-일)아닐린의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000077
상기 실시예 61의 단계 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 201 [M+H]+
단계 2 : 5-시클로프로필-N-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000078
상기 실시예 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 386 [M+H]+
실시예 68.
상기 실시예 67에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 실시예 68의 목적화합물을 제조하였다. 관련 화합물 명, NMR, MS 및 HPLC 데이터는 표 1에 정리하였다.
실시예 69. 5-시클로프로필-N-(4'-(시클로프로필카르바모일)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000079
단계 1 : 3'-아미노-N-시클로프로필-[1,1'-바이페닐]-4-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000080
상기 실시예 63의 단계 2에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 유사하게 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 253 [M+H]+
단계 2 : 5-시클로프로필-N-(4'-(시클로프로필카르바모일)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000081
상기 실시예 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 438 [M+H]+
실시예 70. 5-시클로프로필-N-(3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000082
단계 1 : 2-(3-(2-메톡시-3-나이트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-올의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000083
3-(2-메톡시-3-나이트로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 ( 100 mg, 0.45 mmol), 2-브로모에탄-1-올(60mg, 0.48 mmol), 포타슘 카보네이트 (188 mg, 1.37 mmol)을 아세토나이트릴(2 mL)에 녹인 뒤 60 ℃로 6 시간 동안 반응하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시킨 다음 MPLC 로 정제하여 목적하는 화합물 (80 mg, 67%, 하얀색 고체) 을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 265 [M+H]+
단계 2 : 2-(3-(3-아미노-2-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄-1-올의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000084
상기 실시예 63의 단계 2에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 235 [M+H]+
단계 3 : 5-시클로프로필-N-(3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000085
상기 실시예 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 420 [M+H]+
실시예 71.
상기 실시예 70에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 실시예 71의 목적화합물을 제조하였다. 관련 화합물 명, NMR, MS 및 HPLC 데이터는 표 1에 정리하였다.
실시예 72. 5-시클로프로필-N-(3-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피페리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000086
단계 1: 1-(3-나이트로페닐)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000087
1-브로모-3-나이트로벤젠 (0.3 g, 1.5 mmol), N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민 (0.52 g, 1.8 mmol), 세슘 카보네이트 (2.5 g, 7.4 mmol), 9,9-다이메틸-9H-크산텐-4,5-다이일)비스(다이페닐포스펜 (98 mg, 0.12 mmol), 다이아세톡시팔라듐 (0.033 g, 0.15 mmol) 을 1,4-다이옥세인 (5 mL)에 녹인 뒤 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.29 g, 64%, 흰색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 306 [M+H]+
단계 2: 1-(3-아미노페닐)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000088
상기 실시예 63의 단계 2에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 276 [M+H]+
단계 3: 5-시클로프로필-N-(3-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피페리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000089
상기 실시예 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 461 [M+H]+
실시예 73. N-(3-(1-(시아노메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000090
단계 1: 2-(2-(3-나이트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000091
2-(3-나이트로페닐)-1H-이미다졸 (1.0 g, 5.3 mmol), 2-브로모아세토나이트릴 (1.27 g, 10.5 mmol), 포타슘 카보네이트 (3.65 g, 26.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 에 녹인 뒤 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.45 g, 37%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 229 [M+H]+
단계 2: 2-(2-(3-아미노페닐)-1H-이미다졸-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000092
2-(2-(3-나이트로페닐)-1H-이미다졸-1-일)아세토나이트릴 (0.45 g, 1.97 mmol), 틴(II) 클로라이드 다이하이드레이트 (2.2 g, 9.86 mmol)을 초산에틸 (5 ml)에 녹인 후 60 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응물을　셀라이트 필터를 통해 여과하고, 초산에틸로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 증발시켜 목적하는 화합물 (200 mg, 51.2%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 199 [M+H]+
단계 3: N-(3-(1-(시아노메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000093
상기 실시예 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 384 [M+H]+
실시예 74. 5-시클로프로필-N-(2'-비닐-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000094
단계 1: 2'-바이닐-[1,1'-바이페닐]-3-아민의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000095
상기 실시예 58의 단계 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 196 [M+H]+
단계 2: 5-시클로프로필-N-(2'-비닐-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000096
상기 실시예 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 381 [M+H]+
실시예 75. 5-시클로프로필-N-(2'-플루오로-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000097
단계 1: 2-플루오로-3'-나이트로-4-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000098
상기 실시예 58의 단계 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 286 [M+H]+
단계 2: 2'-플루오로-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-아민의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000099
상기 실시예 63의 단계 2에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 256 [M+H]+
단계 3: 5-시클로프로필-N-(2'-플루오로-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000100
상기 실시예 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 441 [M+H]+
실시예 76. N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000101
단계 1: 에틸 5-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아미노)피라졸[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000102
에틸 5-클로로피라졸[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트 (0.5 g, 2.22 mmol) 와 3-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-원 (303 mg, 2.44 mmol), 소듐 카보네이트 (5.54 mL, 11.08 mmol), 잔트포스 (128 mg , 0.22 mmol), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (0.2 g, 0.22 mmol) 를 1,4-다이옥세인 (5 mL)에 녹인 뒤 80 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (0.69 g, 89%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 314 [M+H]+
단계 2: 5-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아미노)피라졸[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000103
에틸 5-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)아미노)피라졸[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (370 mg, 0.584 mmol), 2M 소듐 하이드록사이드 (3 mL)을 테트라하이드로퓨란에 녹인 후, 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 1N 염산으로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 목적하는 화합물 (110 mg, 33%, 흰색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 286 [M+H]+
단계 3: N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000104
5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실릭 에시드 (30 mg, 0.11 mmol), 3-(1H-이미다졸-2-일)아닐린 (19 mg, 0.12 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리미디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트 (48 mg, 0.13 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (41 mg, 0.32 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)에 녹인 후, 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 Prep HPLC 로 정제하여 목적하는 화합물 (2.5 mg, 5%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 427 [M+H]+
실시예 77. N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-((2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000105
단계 1: 에틸 5-((2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)아미노)피라졸[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000106
상기 실시예 76의 단계 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 377 [M+H]+
단계 2: 5-((2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)아미노)피라졸[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000107
상기 실시예 76의 단계 2에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 349 [M+H]+
단계 3: N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-((2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000108
상기 실시예 76의 단계 3에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 490 [M+H]+
실시예 78. 5-시클로헥실-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000109
단계 1 : 에틸5-(시클로헥스-1-엔-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000110
에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-키르복실레이트 (0.2 g, 0.88 mmol), 시클로헥스-1-엔-일보로닉에시드 (167 mg, 1.33 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 adduct (72 mg, 0.08 mmol), 트리포타슘포스페이트 (564 mg, 2.66 mmol) 을 1,4-다이옥세인 (2 mL)에 녹인 뒤 물 (0.2 ml)를 첨가하고 80 ℃에서 15 시간 동안 반응하였다. 반응이 종결된 후, 셀라이트 필터를 통해 여과하고, 초산에틸로 세척하였다. 감압하에 농축한 후 MPLC로 정제하고, 목적하는 화합물 (222 mg, 92%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 272 [M+H]+
단계 2 : 5-(시클로헥스-1-엔-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실릭에시드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000111
상기 단계 1에서 제조한 에틸5-(시클로헥스-1-엔-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (222 mg, 0.74 mmol)을 에탄올에 녹인 뒤, 1M 소듐하드록사이드 (4 mL, 4.09 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 1 시간 동안 반응하였다. 반응이 종결된 후, 1M HCl로 중화하고 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (180 mg, 90%, 흰색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 244 [M+H]+
단계 3 : 5-(시클로헥스-1-엔-1-일l)-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000112
상기 실시예 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 400 [M+H]+
단계 4: 5-시클로헥실-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000113
상기 단계 3에서 제조한 5-(시클로헥스-1-엔-1-일l)-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (30 mg, 0.07 mmol)를 에탄올에 녹인 뒤, 10% Pd/C (3 mg, 3 umol)을 첨가하고 수소 가스 하에서 20시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응물을　셀라이트 필터를 통해 여과하고, 초산에틸로 세척하였다. 여액을 감압 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (9.2 mg, 30%, 흰색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 174 [M+H]+
실시예 79. 5-시클로프로필-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-(메틸아미노)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000114
단계 1: 3-(3-플루오로-5-나이트로페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000115
상기 실시예 58의 단계 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 223 [M+H]+
단계 2: N-메틸-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-나이트로아닐린의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000116
3-(3-플루오로-5-나이트로페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (106 mg, 0.478 mmol), 40% 메틸아민 (0.478 ml, 0.955 mmol), 포타슘 카보네이트 (231 mg, 1.671 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (1 mL)에 녹인 뒤 100 ℃로 5 시간 동안 반응하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시킨 다음 MPLC 로 정제하여 목적하는 화합물 (104 mg, 93%, 주황색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 234 [M+H]+
단계 3: N1-메틸-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤젠-1,3-다이아민의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000117
상기 실시예 63의 단계 2에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 204 [M+H]+
단계 4: 5-시클로프로필-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-(메틸아미노)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000118
상기 실시예 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 389 [M+H]+
실시예 80. N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000119
단계 1 : N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-아민의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000120
터트-부틸 4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 (0.1 g, 0.352 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml)와 트리플루오로아세트산 (0.81 ml, 10.55 mmol)에 녹인 후, 상온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 용매를 농축하여 목적화합물 (0.105 g, 100%, 흰색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 185 [M+H]+
단계 2 : N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000121
상기 실시예 38의 단계 2에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 502 [M+H]+
실시예 81. N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)아미노)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000122
단계 1 : 1-메틸-4-(3-니트로페녹시)피페리딘의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000123
3-니트로페놀 (0.5 g, 3.59 mmol)과 트리페닐포스핀 (1.885 g, 7.19 mmol)을 테트라히드로퓨란 (30 ml)에 녹인 후, 질소 대기하에서 1-메틸피페리딘-4-올 (0.845 ml, 7.19 mmol)과 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1.398 ml, 7.19 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 0 ℃에서 10분 교반한 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC 로 정제하여 목적화합물 (0.77 g, 91%, 노란색 액체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 237 [M+H]+
단계 2 : 3-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)아닐린의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000124
상기 실시예 63의 단계 2에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 207 [M+H]+
단계 3 : N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000125
상기 실시예 29의 단계 2에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 524 [M+H]+
실시예 82. 5-시클로프로필-N-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000126
단계 1 : 터트-부틸 (4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)카바메이트의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000127
상기 실시예 58의 단계 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 275 [M+H]+
단계 2 : 4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000128
터트-부틸 (4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)카바메이트 (0.167 g, 0.609 mmol)를 디클로로메탄 (4 ml)와 트리플루오로아세트산 (1.407 ml, 18.26 mmol)에 녹인 후, 상온에서 약 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 농축시키고 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH 8-9까지 중화시켜주었다. 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC 로 정제하여 목적화합물(0.067 g, 63%, 분홍색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 175 [M+H]+
단계 3 : 5-시클로프로필-N-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000129
상기 실시예 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 360 [M+H]+
실시예 83. 5-((1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000130
단계 1 : 터트-부틸 (1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)카르바메이트의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000131
터트-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (0.15 g, 0.749 mmol)과 포타슘 카보네이트 (0.207 g, 1.498 mmol)을 아세토나이트릴 (5 ml)에 녹인 후, 2-브로모아세토나이트릴 (0.078 ml, 1.123 mmol)을 첨가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후, MPLC 로 정제하여 목적하는 화합물 (0.237 g, 99%, 흰색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 240 [M+H] +
단계 2 : 2-(4-아미노피페리딘-1-일)아세토나이트릴의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000132
상기 실시예 82의 단계 2에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 140 [M+H]+
단계 3 : 5-((1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000133
상기 실시예 29의 단계 2에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 457 [M+H]+
실시예 84. N-(5-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000134
상기 실시예 58에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 실시예 84의 목적화합물을 제조하였다. 관련 화합물 명, NMR, MS 및 HPLC 데이터는 표 1에 정리하였다.
실시예 85. 5-시클로프로필-N-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000135
단계 1 : 4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000136
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.2 g, 0.909 mmol)에 3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (0.162 g, 1.0 mmol), 1,4-다이옥세인 (4 ml), 물 (1 ml), 소듐바이카보네이트 (0.229 g, 2.73 mmol), 그리고 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (0.066 g, 0.091 mmol)을 넣은 후, 마이크로웨이브에서 150 ℃로 1 시간 동안 반응하였다. 반응이 종결된 후, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄:메탄올 (99:1)로 희석시키고 셀라이트 필터를 통해 여과하였다. 감압하에 농축한 후, MPLC 로 정제하여 목적하는 화합물 (0.097 g, 61%, 보라색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 176 [M+H]+
단계 2 : 5-시클로프로필-N-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000137
상기 실시예 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 361 [M+H]+
실시예 86 내지 88.
상기 실시예 79에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 실시예 86 내지 88의 목적화합물을 제조하였다. 관련 화합물 명, NMR, MS 및 HPLC 데이터는 표 1에 정리하였다.
실시예 89. N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000138
5-클로로-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드를 사용하여 상기 실시예 29에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 실시예 89의 목적화합물을 제조하였다. 관련 화합물 명, NMR, MS 및 HPLC 데이터는 표 1에 정리하였다.
실시예 90. N-(3-시클로프로필-5-메톡시페닐)-5-(시클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000139
단계 1 : 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보닐클로라이드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000140
옥살릴디클로라이드 (0.66 ml, 7.59 mmol)를 디클로로메탄 (10mL)에 녹인 후, DMF (1 drop)을 첨가한다. 상온에서 약 30분 동안 교반하고 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실릭에시드 (1 g, 5.06 mmol)을 천천히 첨가한다. 상온에서 약 1시간 동안 교반한다. 반응 종결 후, 감압농축시키면 목적화합물 (1.09 g, 100%, 상아색 고체)을 제조하였다.
단계 2 : 3-시클로프로필-5-메톡시아닐린의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000141
3-브로모-5-메톡시아닐린 (0.5 g, 2.47 mmol), 시클로프로필보로닉에시드 (0.31 g, 3.71 mmol), 트리포타슘포스페이트 (1.0 g, 4.95 mmol), 트리페닐포스핀 (65 mg, 0.24 mmol), Pd(OAc)2 (56 mg, 0.24 mmol)을 톨루엔 (4 mL)에 녹인 후, 100 ℃에서 15 시간 동안 교반한다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석하고 물과 소금물로 씻어준다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적화합물 (0.2 g, 49%)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 164 [M+H]+
단계 3 : 5-클로로-N-(3-시클로프로필-5-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000142
단계 1에서 제조한 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보닐클로라이드(0.16 g, 0.741 mmol)를 디클로로메탄 (1 mL)에 녹인 후, 단계 2에서 제조한 3-시클로프로필-5-메톡시아닐린 (0.14 g, 0.889 mmol)과 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.481 mmol)을 차례로 첨가한다. 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 감압농축하고 MPLC로 정제하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 343 [M+H]+
단계 4 : N-(3-시클로프로필-5-메톡시페닐)-5-(시클로피로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000143
상기 실시예 29의 단계 2에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 364 [M+H]+
실시예 91. N-(3-시클로프로필-5-메톡시페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000144
상기 실시예 90과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 실시예 91의 목적화합물을 제조하였다. 관련 화합물 명, NMR, MS 및 HPLC 데이터는 표 1에 정리하였다.
실시예 92. N-(3-시클로프로필-5-하이드록시페닐)-5-(시클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000145
상기 실시예 90에서 제조한 N-(3-시클로프로필-5-메톡시페닐)-5-(시클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (20 mg, 0.05 mmol)을 디클로로메탄 (0.5 mL)에 녹인 후, 1M BBr3 디클로로메탄 용액 (0.05 mL, 0.05 mmol)을 천천히 적가한다. 상온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석하고 물과 소금물로 씻어준다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 prep HPLC 로 정제하여 목적화합물 (3.6 mg, 18%, 흰색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 350 [M+H]+
실시예 93. N-(3-시클로프로필-5-하이드록시페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000146
상기 실시예 91에서 제조한 N-(3-시클로프로필-5-메톡시페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드를 사용하여 상기 실시예 92와 유사한 방법 및 절차를 수행하여 실시예 93의 목적화합물을 제조하였다. 관련 화합물 명, NMR, MS 및 HPLC 데이터는 표 1에 정리하였다
실시예 94. N-(3-메톡시-5-(테트라하이드로-2H-피란-4일)페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000147
단계 1: 3-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-5-메톡시아닐린의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000148
1,4-다이옥세인 (8 ml)에 3-브로모-5-메톡시아닐린 (500 mg, 2.48 mmol), 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인 (780 mg, 3.71 mmol), 2 M 소듐 카보네이트 (2.5 ml, 4.95 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 adduct (202 mg, 0.247 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 혼합물을 감압 농축하고 고체를 디클로로메탄으로 녹여 셀라이트 필터를 통해 여과하였다. 감압하에 농축한 후, MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (307 mg, 60%, 오렌지색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 206 [M+H]+
단계 2: 3-메톡시-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아닐린의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000149
상기 실시예 78의 단계 4에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 208 [M+H]+
단계 3 : 5-클로로-N-(3-메톡시-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000150
상기 실시예 90의 단계 3에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 387 [M+H]+
단계 4 : N-(3-메톡시-5-(테트라하이드로-2H-피란-4일)페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000151
상기 실시예 29의 단계 2에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 525 [M+H]+
실시예 95. 5-(시클로프로필아미노)-N-(3-메톡시-5-(테트라하이드로-2H-피란-4일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000152
단계 1 : 5-(시클로프로필아미노)-N-(3-메톡시-5-(테트라하이드로-2H-피란-4일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000153
상기 실시예 38의 단계 2에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 408 [M+H]+
실시예 96. N-(3-(벤질옥시)-5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4일)페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000154
단계 1 : 1-(벤질옥시)-3-브로모-5-나이트로벤젠의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000155
N,N-다이클로로포름알데하이드 (5 ml)에 3-브로모-5-나이트로페놀 (500 mg, 2.29 mmol), 소듐 하이드라이드 (138 mg, 3.44 mmol, 60%)를 넣고 10분 동안 교반하였다. 벤질 클로라이드 (320 ul, 2.75 mmol)을 넣은 후, 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (380 mg, 54%, 노란색 오일)을 제조하였다.
단계 2 : 4-(3-(벤질옥시)-5-나이트로페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피란의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000156
1,4-다이옥세인 (8 ml)와 물 (2.67 ml)에 1-(벤질옥시)-3-브로모-5-나이트로벤젠 (380 mg, 1.23 mmol), 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인 (389 mg, 1.85 mmol), 소듐 카보네이트 (392 mg, 3.70 mmol), Pd(PPh3)4 (143 mg, 0.123 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 혼합물을 감압 농축하고 고체를 디클로로메탄으로 녹여 셀라이트 필터를 통해 여과하였다. 감압하에 농축한 후, MPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (209 mg, 54%, 노란색 오일)을 제조하였다.
단계 3 : 3-(벤질옥시)-5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)아닐린의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000157
상기 실시예 58의 단계 2에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 282 [M+H]+
단계 4 : N-(3-(벤질옥시)-5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000158
상기 실시예 90의 단계 3에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 461 [M+H]+
단계 5 : N-(3-(벤질옥시)-5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4일)페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000159
상기 실시예 29의 단계 2에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 599 [M+H]+
실시예 97. N-(3-메톡시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(피리딘-2-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000160
상기 실시예 94와 유사한 방법 및 절차를 수행하여 실시예 97의 목적화합물을 제조하였다. 관련 화합물 명, NMR, MS 및 HPLC 데이터는 표 1에 정리하였다. LC/MS(ESI) m/z : 518 [M+H]+
실시예 98. N-(3-메톡시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000161
단계 1: 1-메틸-4-(3-니트로페닐)1,2,3,6,-테트라하이드로피리딘의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000162
상기 실시예 61의 단계 1과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 유사하게 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 219 [M+H]+
단계 2 : 3-(1-메틸피페리딘-4-일)아닐린의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000163
상기 실시예 63의 단계 2에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 191 [M+H]+
단계 3 : N-(3-메톡시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000164
5-클로로-N-(3-메톡시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸[1,5-a]피리미딘-3-카바메이트 (0.025 g, 0.065 mmol)를 n-BuOH (0.5 ml)와 12N HCl (0.1 mL)를 첨가하고 100 ℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 초산에틸로 희석시키고 물과 소금물로 씻어주었다. 유기층의 잔류물은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축한 후 prep-HPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (2 mg, 5.49%, 노란색 고체)을 제조하였다. LC/MS(ESI) m/z : 538[M+H]+
실시예 99. N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(피리딘-2-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000165
상기 실시예 29에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. 관련 화합물 명, NMR, MS 및 HPLC 데이터는 표 1에 정리하였다.
실시예 100. N-(3-메톡시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000166
5-클로로-N-(3-메톡시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸[1,5-a]피리미딘-3-카바메이트를 사용하여 상기 실시예 29의 단계 2와 유사한 방법 및 절차를 수행하여 실시예 100의 목적화합물을 제조하였다. 관련 화합물 명, NMR, MS 및 HPLC 데이터는 표 1에 정리하였다.
실시예 101. N-(3-하이드록시-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000167
단계 1 : N-(3-하이드록시-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000168
메탄올 (1 ml)와 테트라하이드로퓨란 (1 ml)에 상기 실시예 96에서 제조한N-(3-(벤질옥시)-5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4일)페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (10 mg, 0.017 mmol), 10% Pd/C (8.89 mg, 0.008 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 가스 하에서 2일 동안 교반하였다. 메탄올 (1 ml)와 10% Pd/C (8.89 mg, 0.008 mmol)을 더 첨가한 후, 수소 가스 하에서 2일 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄으로 희석하여 셀라이트 필터를 통해 여과하였다. 감압하에 농축한 후, prep-HPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (2.7 mg, 31%, 흰색 고체)을 제조하였다.
실시예 102. N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000169
상기 실시예 29에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 목적화합물을 제조하였다. 관련 화합물 명, NMR, MS 및 HPLC 데이터는 표 1에 정리하였다.
실시예 103. 5-(시클로프로필아미노)-N-(3-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000170
상기 실시예 95에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 실시예 103의 목적화합물을 제조하였다. 관련 화합물 명, NMR, MS 및 HPLC 데이터는 표 1에 정리하였다.
실시예 104 내지 106.
상기 실시예 92에서 사용한 것과 유사한 방법 및 절차를 수행하여 실시예 104 내지 106의 목적화합물을 제조하였다. 관련 화합물 명, NMR, MS 및 HPLC 데이터는 표 1에 정리하였다.
실시예 107. N-(3-하이드록시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(피리딘-2-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000171
상기 실시예 29와 유사한 방법 및 절차를 수행하여 실시예 107의 목적화합물을 제조하였다. 관련 화합물 명, NMR, MS 및 HPLC 데이터는 표 1에 정리하였다.
실시예 1 내지 실시예 107의 화합물구조 및 화합물명은 하기 표 1과 같다.
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000172
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000173
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000174
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000175
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000176
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000177
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000178
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000179
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000180
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000181
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000182
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Figure PCTKR2024008400-appb-img-000184
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Figure PCTKR2024008400-appb-img-000189
Figure PCTKR2024008400-appb-img-000190
<실험예>
실험예 1. TYK2 (JH2) 도메인 결합 억제능 평가
본 발명에 따른 화합물의 TYK2 (JH2) 도메인 결합 억제능을 평가하기 위하여 하기와 같은 TYK2 JH2 Binding assay 실험을 수행하였다.
구체적으로, black 384 웰 플레이트에 TYK2 (JH2) 도메인 단백질을 3.5 ng/μl의 농도로 첨가하고, D.W를 이용하여 희석한 화합물을 5 μM, 0.1 μM 또는 0.5 μM의 농도로 첨가하였다. 여기에 형광으로 표지된 JH2 probe를 3 nM의 농도로 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 배양하였다. 그 후, 마이크로플레이트 판독기로 형광 편광 (fluorescent polarization) 값을 측정하여 화합물의 TYK2 (JH2) 도메인 결합 억제능을 측정하였다. 측정값은 GraphPad Prism 7.0 (GraphPad Software Inc.)을 이용하여 억제능의 정도를 산출하였으며, 측정된 억제능의 정도가 80% 이상 ~ 100% 이하인 경우 A, 60% 이상 ~ 80% 미만인 경우 B, 40% 이상 ~ 60% 미만인 경우 C, 40% 미만인 경우 D로 분류하여 하기 표 2에 기재하였다.
실시예 TYK2 JH2 binding affinity
%@5uM		 TYK2 JH2 binding affinity
%@0.5uM		 실시예 TYK2 JH2 binding affinity
%@5uM		 TYK2 JH2 binding affinity
%@0.5uM		 TYK2 JH2 binding affinity
%@0.1uM
1 D 55 B
2 A 56 A
3 B 57 D
4 A 58 D
5 A 59 B
6 D 60 D
7 A 61 C
8 B 62 A
9 B 63 B
10 B 64 B
11 A 65 A
12 A 66 C
13 D 67 A
14 A 68 A
15 A 69 B
16 A 70 A
17 B 71 A
18 C 72 B
19 C 73 D
20 A 74 D
21 B 75 D
22 A 76 D
23 C 77 D
24 B 78 D
25 D 79 B
26 D 80 A
27 C 81 B
28 C 82 D
29 B 83 A D
30 D 84 C
31 D 85 D
32 D 86 D
33 D 87 D
34 D 88 D
35 D 89 D
36 D 90 D
37 A 91 D
38 A 92 D
39 C 93 D
40 A 94 D
41 A 95 D
42 A 96 D
43 B 97 D
44 A 98 D
45 A 99 D
46 A 100 D
47 A 101 D
48 A 102 B
49 A 103 D
50 A 104 D
51 A 105 D
52 A 106 C
53 A 107 D
54 A
상기 표 2에 따르면, 본 발명의 화합물들은 TYK2에 효과적으로 결합하여 그 기능을 억제함을 확인하였다.
명세서는 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 내용은 그 상세한 기재를 생략하였으며, 본 명세서에 기재된 구체적인 예시들 이외에 본 발명의 기술적 사상이나 필수적 구성을 변경하지 않는 범위 내에서 보다 다양한 변형이 가능하다. 따라서 본 발명은 본 명세서에서 구체적으로 설명하고 예시한 것과 다른 방식으로도 실시될 수 있으며, 이는 본 발명의 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자이면 이해할 수 있는 사항이다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000191
    상기 화학식 1에서,
    R1은 C3-8사이클로알킬, C5-10스피로사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, C6-12아릴, C2-12헤테로아릴, C1-4알킬, L1-C3-8사이클로알킬, L1-C1-4알킬-C3-8사이클로알킬, L1-C5-10스피로사이클로알킬, L1-C3-7헤테로사이클로알킬, L1-C6-12아릴 및 L1-C2-12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    여기서 상기 C3-8사이클로알킬, C5-10스피로사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, C6-12아릴, C2-12헤테로아릴, L1-C3-8사이클로알킬, L1-C1-4알킬-C3-8사이클로알킬, L1-C5-10스피로사이클로알킬, L1-C3-7헤테로사이클로알킬, L1-C6-12아릴 및 L1-C2-12헤테로아릴은 비치환되거나 적어도 하나 이상의 -OH, -O-(C1-4알킬), C1-4알칸올, C1-4알킬, 할로겐, -CN, -NH2, C3-8사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, -NH-(C3-7헤테로사이클로알킬), -O-(C3-7헤테로사이클로알킬), C2-12헤테로아릴 또는 -C1-4알킬-CN으로 치환되며;
    상기 L1은 -NRa-, -NRbC(=O)-, -C(=O)-, -O-, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4 알킬이고;
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000192
    는 C6-12 아릴 또는 C2-12 헤테로아릴이고,
    R2는 할로겐, C1-4알킬, -O-(C1-4알킬), -O-(C1-4알킬렌)-(C6-12아릴), -C1-4알칸올, -CN, -OH, -NH2, -NH-(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)-(C1-4알킬), -NO2 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    n은 0, 1, 또는 2의 정수이고; 및
    Cy1은 비치환되거나 치환된 C3-8사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 페닐, 적어도 하나 이상의 N 또는 O을 포함하는 비치환되거나 치환된 C3-7헤테로사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알케닐 또는 C2-12헤테로아릴이고, 여기서 상기 치환은 적어도 하나 이상의 -C1-4알킬, 할로겐, -O-(C1-4알킬), C1-4알칸올, -OH, -CN, -NH2, -NO2, C1-4할로알킬, -(C1-4알킬)-O-(C1-4알킬), C1-4알케닐, C1-4알키닐, -C1-4알킬-CN, NHC(=O)-(C3-8사이클로알킬), 또는 NH-(C3-7헤테로사이클로알킬)로의 치환이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 C3-8 사이클로알킬이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    상기 C5-10스피로사이클로알킬이 스피로펜틸, 스피로헥실, 스피로헵틸 및 사이클로옥틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    상기 C3-7 헤테로사이클로알킬이 옥세탄일, 아제티디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 1,3-디옥사닐, 티에탄일, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로퓨란일, 테트라히드로티오펜일, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온-일, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-일 및 헥사히드로-2H-푸로[3,2-b]피롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    상기 C3-7헤테로사이클로알케닐이 테트라히드로피리디닐, 디히드로피롤일, 디히드로퓨란일, 디히드로피란일, 3H-인돌릴, 디히드로이속사졸릴, 디히드로피라졸릴, 2H-피롤일 및 2H-피란일으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    상기 C2-12 헤테로아릴이 티오펜일, 퓨란일, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피란일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리도닐, 피리미디닐, 벤조퓨란일, 벤조티오펜일, 이소벤조퓨란일, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카바졸릴, 및 벤조디옥소졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    상기 C6-12아릴이 페닐, 나프탈레닐, 인데닐, 펜타레닐 및 아줄레닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    상기 C1-4알킬이 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 C1-4알킬, 비치환되거나 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 스피로헵틸, 테트라히드로퓨란일, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥소피리디닐, 페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, L1-사이클로프로필, L1-사이클로부틸, L1-사이클로헥실, L1-사이클로헵틸, L1-C1-4알킬-사이클로프로필, L1-스피로헵틸, L1-테트라히드로퓨란일, L1-테트라히드로피라닐, L1-피페리디닐, L1-피페라지닐, L1-피리도닐, L1-피리디닐, L1-페닐, L1-퀴놀릴, 및 L1-이소퀴놀릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    여기서 상기 치환은 적어도 하나 이상의 -OH, -C1-4알킬, 할로겐, -CN, -NH2, C3-8사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, -NH-(C3-7헤테로사이클로알킬), -O-(C3-7헤테로사이클로알킬), C2-12헤테로아릴 또는 -C1-4알킬-CN로의 치환인, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 메틸, 에틸, 비치환되거나 치환된
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000193
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000194
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000195
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000196
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000197
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000198
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000199
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000200
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000201
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000202
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000203
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000204
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000205
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000206
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000207
    , 및
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000208
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    여기서 상기 치환은 적어도 하나 이상의 -OH, -C1-4알킬, 할로겐, -CN, -NH2, C3-8사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, -NH-(C3-7헤테로사이클로알킬), -O-(C3-7헤테로사이클로알킬), C2-12헤테로아릴 또는 -C1-4알킬-CN로의 치환인, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 L1은 -NRa-, 또는 -NRbC(=O)-이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4 알킬인, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 메틸, 비치환되거나 치환된 사이클로프로필, 사이클로헥실, 피페리디닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, -NHC(=O)-사이클로프로필, -NHC(=O)-메틸-사이클로프로필, -NH-사이클로프로필, -NH-사이클로헥실, -NH-사이클로헵틸, -NH-스피로헵틸, -NHC(=O)-테트라하이드로-2H-피라닐, -NH-테트라하이드로-2H-피라닐, -NH-페닐, -NH-피페리디닐, -NH-피리디닐, -NH-피리도닐, -NH-퀴놀릴, -NH-이소퀴놀릴 및 -NC2H5-사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    여기서 상기 치환은 적어도 하나 이상의 메틸, NH2, 피리디닐, 피페라지닐, -NH-테트라하이드로-2H-피라닐, 피페리디닐, 피페리디닐-CH3, -O-피페리디닐, 트리아졸릴, 트리아졸릴-CH3, -CH2-CN로의 치환인, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R2는 플루오르(F), 염소(Cl), 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, -O-메틸렌-페닐, -O-에틸렌-페닐 =O, -CN, -OH, -NH2, NH-CH3, NH-C2H5, NH-C3H7, N-CH3-CH3, N-C2H5-CH3, N-C2H5-C2H5, 및 트리플루오로메틸(CF3)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    Cy1은 비치환되거나 치환된 사이클로프로필, 디히드로퓨란일, 디히드로피라닐, 테트라히드로퓨란일, 테트라히드로피라닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트라이아지닐, 테트라지닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조아이소옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조아이소티아졸릴, 및 벤조티아다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    Cy1은 비치환되거나 치환된 사이클로프로필, 테트라히드로피라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다진릴, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴 및 벤조티아다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    Cy1은 비치환되거나 치환된
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000209
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000210
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000211
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000212
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000213
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000214
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000215
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000216
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000217
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000218
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000219
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000220
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000221
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000222
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000223
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000224
    ,
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000225
    및
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000226
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    A는 페닐, 티오페닐, 퓨란일, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 및 2-피리도닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2 내지 4로 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000227
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000228
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000229
    상기 화학식 2 내지 4에서,
    R1은 C3-8사이클로알킬, C5-10스피로사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, C6-12아릴, C2-12헤테로아릴, C1-4 알킬, L1-C3-8사이클로알킬, L1-C1-4알킬-C3-8사이클로알킬, L1-C5-10스피로사이클로알킬, L1-C3-7헤테로사이클로알킬, L1-C6-12아릴 및 L1-C2-12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    여기서 상기 C3-8사이클로알킬, C5-10스피로사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, C6-12아릴, C2-12헤테로아릴, L1-C3-8사이클로알킬, L1-C1-4알킬-C3-8사이클로알킬, L1-C5-10스피로사이클로알킬, L1-C3-7헤테로사이클로알킬, L1-C6-12아릴 및 L1-C2-12헤테로아릴은 비치환되거나 적어도 하나 이상의 -OH, -O-(C1-4알킬), C1-4알칸올, C1-4알킬, 할로겐, -CN, -NH2, C3-8사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, -NH-(C3-7헤테로사이클로알킬), -O-(C3-7헤테로사이클로알킬), C2-12헤테로아릴 또는 -C1-4알킬-CN으로 치환되며;
    상기 L1은 -NRa-, -NRbC(=O)-, -C(=O)-, -O-, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4 알킬이고;
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000230
    는 비치환되거나 치환된 C6-12 아릴 또는 C2-12 헤테로아릴이며
    R2는 할로겐, C1-4알킬, -O-(C1-4알킬), -O-(C1-4알킬렌)-(C6-12아릴), -C1-4알칸올, -CN, -OH, -NH2, -NH-(C1-4알킬), -N(C1-4알킬)-(C1-4알킬), -NO2 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    n은 0, 1, 또는 2의 정수이고; 및
    Cy1은 비치환되거나 치환된 C3-8사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 페닐, 적어도 하나 이상의 N 또는 O을 포함하는 비치환되거나 치환된 C3-7헤테로사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알케닐 또는 C2-12헤테로아릴이고, 여기서 상기 치환은 적어도 하나 이상의 C1-4알킬, 할로겐, -O-(C1-4알킬), C1-4알칸올, -OH, -CN, -NH2, -NO2, C1-4할로알킬, -(C1-4알킬)-O-(C1-4알킬), C1-4알케닐, C1-4알키닐, -C1-4알킬-CN, NHC(=O)-(C3-8사이클로알킬), 또는 NH-(C3-7헤테로사이클로알킬)로의 치환이다.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 화학식 2에서,
    Cy1은 비치환되거나 치환된 사이클로프로필, 디히드로퓨란일, 디히드로피라닐, 테트라히드로퓨란일, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 여기서 상기 치환은 적어도 하나 이상의 C1-4알킬, 할로겐, C1-4할로알킬, -(C1-4알킬)-O-(C1-4알킬), C1-4알칸올, C1-4알케닐, C1-4알킬-CN, C1-4알키닐, NHC(=O)-(C3-8사이클로알킬), NH-(C3-7헤테로사이클로알킬)로의 치환인, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제10항에 있어서,
    상기 화학식 2에서,
    R1은 메틸, 비치환되거나 치환된 사이클로프로필, 사이클로헥실, 피페리디닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, -NHC(=O)-사이클로프로필, -NHC(=O)-메틸-사이클로프로필, -NH-사이클로프로필, -NH-사이클로헥실, -NH-사이클로헵틸, -NH-스피로헵틸, -NHC(=O)-테트라하이드로-2H-피라닐, -NH-테트라하이드로-2H-피라닐, -NH-페닐, -NH-피페리디닐, -NH-피리도닐, -NH-퀴놀릴, -NH-이소퀴놀릴 및 -NC2H5-사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    여기서 상기 치환은 적어도 하나 이상의 메틸, NH2, 피리디닐, 피페라지닐, -NH-테트라하이드로-2H-피라닐, 피페리디닐, 피페리디닐-CH3, -O-피페리디닐, 트리아졸릴, 트리아졸릴-CH3, -CH2-CN로의 치환인, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2-1 내지 2-7로 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2-1]
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000231
    [화학식 2-2]
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000232
    [화학식 2-3]
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000233
    [화학식 2-4]
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000234
    [화학식 2-5]
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000235
    [화학식 2-6]
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000236
    [화학식 2-7]
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000237
    화학식 2-1 내지 2-7에서,
    R1은 C3-8사이클로알킬, C5-10스피로사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, C6-12아릴, C2-12헤테로아릴, C1-4 알킬, L1-C3-8사이클로알킬, L1-C1-4알킬-C3-8사이클로알킬, L1-C5-10스피로사이클로알킬, L1-C3-7헤테로사이클로알킬, L1-C6-12아릴 및 L1-C2-12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    여기서 상기 C3-8사이클로알킬, C5-10스피로사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, C6-12아릴, C2-12헤테로아릴, L1-C3-8사이클로알킬, L1-C1-4알킬-C3-8사이클로알킬, L1-C5-10스피로사이클로알킬, L1-C3-7헤테로사이클로알킬, L1-C6-12아릴 및 L1-C2-12헤테로아릴은 비치환되거나 적어도 하나 이상의 -OH, -O-(C1-4알킬), C1-4알칸올, -C1-4알킬, 할로겐, -CN, -NH2, =O, C3-8사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, -NH-(C3-7헤테로사이클로알킬), -O-(C3-7헤테로사이클로알킬), C2-12헤테로아릴 또는 -C1-4알킬-CN으로 치환되며;
    상기 L1은 -NRa-, -NRbC(=O)-, -C(=O)-, -O-, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4 알킬이고;
    R2는 할로겐, C1-4알킬, -O-(C1-4알킬), -C1-4알칸올, -CN, -OH, -NH2, -NH-(C1-4알킬), -NO2 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    R3은 C1-4알킬, 할로겐, -O-(C1-4알킬), C1-4알칸올, -OH, -CN, -NH2, -NO2, C1-4할로알킬, -(C1-4알킬)-O-(C1-4알킬), C1-4알케닐, C1-4알키닐, -C1-4알킬-CN, NHC(=O)-(C3-8사이클로알킬), 또는 NH-(C3-7헤테로사이클로알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    n 및 m은 0, 1, 또는 2의 정수이고;
    X1은 탄소 또는 질소이고; 및
    Y1 및 Y2는 N-C1-4알킬 또는 NH이다.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 5 내지 7로 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000238
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000239
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2024008400-appb-img-000240
    상기 화학식 5 내지 7에서,
    R1은 C3-8사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, C6-12아릴, C2-12헤테로아릴, L1-C3-8사이클로알킬, L1-C3-7헤테로사이클로알킬, L1-C6-12아릴 및 L1-C2-12헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    여기서 상기 C3-8사이클로알킬, C3-7헤테로사이클로알킬, C6-12아릴, C2-12헤테로아릴, L1-C3-8사이클로알킬, L1-C3-7헤테로사이클로알킬, L1-C6-12아릴 및 L1-C2-12헤테로아릴은 비치환되거나 적어도 하나 이상의 -OH, -C1-4알킬, 할로겐, 또는 -CN으로의 치환되며;
    상기 L1은 -NRa-, -NRbC(=O)-, -C(=O)-, -O-, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4 알킬이고;
    R2는 할로겐, -C1-4알킬, -O(C1-4알킬), -CN, -OH, -NH2, -NO2 및 -C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    n은 0, 1, 또는 2의 정수이고;
    X2은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    X3는 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 어느 하나이고; 및
    Cy1은 적어도 하나 이상의 N을 포함하는 비치환되거나 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리이며, 여기서 상기 치환은 적어도 하나 이상의 -C1-4알킬, 할로겐, -O(C1-4알킬), -OH, -CN, -NH2, -NO2, 또는 -C1-4할로알킬로의 치환이다.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 기재된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    5-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;-
    N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-클로로-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-(5-플루오로피리미딘-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(4-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-메톡시-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(2-메톡시-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-아미노-5-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-5-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-(옥사졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-메톡시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-시아노-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-메틸-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(시클로프로판카르복사미도)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-6-(시클로프로판카르복사미도)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    6-(시클로프로판카르복스아미도)-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-시클로프로필아세트아미도)-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3- 카르복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-6-(2-시클로프로필아세트아미도)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-(시클로프로필아미노)-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(시클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미도)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-(퀴놀린-8-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-(시클로프로필(에틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-(시클로프로필(에틸)아미노)-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘- 3-카르복스아미드;
    5-(시클로프로필아미노)-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a ]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-(페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-(스피로[3.3]헵탄-2-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-(시클로프로필아미노)-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-(시클로프로필아미노)-N-(3-(옥사졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(옥사졸-2-일)페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-(4-(시아노메틸)피페리딘-1-일)-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-(((1S,2R)-2-아미노시클로헥실)아미노)-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a ]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-(시클로헵틸아미노)-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-(이소퀴놀린-8-일)-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘- 3-카르복스아미드;
    N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피라졸로[1, 5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-(4,5-디클로로-1H-이미다졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-플루오로-5-(1H-이미다졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-(피리미딘-5-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-아미노-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-아미노-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3'-시아노-[1,1'-비페닐]-3-일)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(4'-(시클로프로필카르바모일)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피페리딘-1-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1-(시아노메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(2'-비닐-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(2'-플루오로-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카르복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-5-((2-옥소-2H-[1,2'-비피리딘]-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로헥실-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-(메틸아미노)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)아미노)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-((1-(시아노메틸)피페리딘-4-일)아미노)-N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-2-일)-5-(메틸아미노)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-시클로프로필-N-(3-(디메틸아미노)-5-(1H-이미다졸-2-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1H-이미다졸-2-일)-5-(이소프로필아미노)페닐)-5-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-시클로프로필-5-메톡시페닐)-5-(시클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-시클로프로필-5-메톡시페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-시클로프로필-5-하이드록시페닐)-5-(시클로프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-시클로프로필-5-하이드록시페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-메톡시-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-(시클로프로필아미노)-N-(3-메톡시-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(벤질옥시)-5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸- 3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-메톡시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(피리딘-2-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-메톡시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(피리딘-2-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5- a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-메톡시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4- 트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-하이드록시-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐) 아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라졸로[1, 5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-(시클로프로필아미노)-N-(3-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    5-(시클로프로필아미노)-N-(3-하이드록시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-하이드록시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(1-메틸-1H-1,2,4- 트리아졸-3-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
    N-(3-하이드록시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드; 및
    N-(3-하이드록시-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-5-((3-(피리딘-2-일)페닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 TYK2-매개 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 TYK2-매개 질환은 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 질환, 내분비 질환, 신경 질환, 및 이식과 연관된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인, TYK2-매개 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 약제학적으로 허용된 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  21. TYK2-매개 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  22. TYK2-매개 질환의 예방 또는 치료를 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  23. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 TYK2-매개 질환을 치료하는 방법.
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