[go: up one dir, main page]

WO2020171499A1 - 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2020171499A1
WO2020171499A1 PCT/KR2020/002213 KR2020002213W WO2020171499A1 WO 2020171499 A1 WO2020171499 A1 WO 2020171499A1 KR 2020002213 W KR2020002213 W KR 2020002213W WO 2020171499 A1 WO2020171499 A1 WO 2020171499A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methyl
compound
pyrimidin
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2020/002213
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
심태보
허우용
송치만
센굽타산딥
박찬선
최승혜
조한나
신인재
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Korea Institute of Science and Technology KIST
Original Assignee
Korea Institute of Science and Technology KIST
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Korea Institute of Science and Technology KIST filed Critical Korea Institute of Science and Technology KIST
Priority to BR112021016132-5A priority Critical patent/BR112021016132A2/pt
Priority to AU2020225048A priority patent/AU2020225048B2/en
Priority to EP20759694.1A priority patent/EP3929195A4/en
Priority to NZ779245A priority patent/NZ779245B2/en
Priority to JP2021548608A priority patent/JP7262599B2/ja
Priority to US17/431,591 priority patent/US20220135559A1/en
Priority to CN202080026915.3A priority patent/CN113646307B/zh
Priority to MX2021009868A priority patent/MX2021009868A/es
Priority to CA3130568A priority patent/CA3130568A1/en
Publication of WO2020171499A1 publication Critical patent/WO2020171499A1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention provides a novel pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-one derivative having protein kinase inhibitory activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof or a compound selected from stereoisomers thereof, and It relates to a manufacturing method, a pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating cancer comprising the compound.
  • Protein kinase is an enzyme that catalyzes the phosphorylation reaction that transfers the gamma-phosphate group of ATP to the hydroxy groups of tyrosine, serine, and threonine. It is responsible for cell metabolism, gene expression, cell growth, differentiation, and cell division. It plays an important role in signaling.
  • Protein kinases make up about 2% of the eukaryotic genome, and about 518 species exist in the human genome. Protein kinases are classified into tyrosine protein kinase, which phosphorylates tyrosine, and serine/threonine kinase, which phosphorylates serine and threonine. More than 90 of them are tyrosine kinases, and are divided into receptor tyrosine kinase (RTK) and non-receptor tyrosine kinase (NRTK).
  • RTK receptor tyrosine kinase
  • NRTK non-receptor tyrosine kinase
  • Receptor tyrosine kinase is a membrane protein that has a domain capable of accepting growth factors on the cell surface and an active site capable of phosphorylating tyrosine residues in the cytoplasm.
  • Non-receptor tyrosine kinase is a single tyrosine kinase domain present in the nucleus and cytoplasm that does not have the shape of a receptor, but receives a signal to phosphate tyrosine residues.
  • Protein kinases are molecular switches that require smooth regulation of the transition between active and inactive states in cells. Abnormal regulation leads to excessive activation of intracellular signal transduction, leading to uncontrolled cell division and proliferation. In addition, abnormal activation by gene mutation, amplification, and overexpression of protein kinase is related to the development and progression of various tumors, and thus plays a crucial role in the growth and metastasis of cancer cells.
  • Representative protein kinases that are abnormally regulated include EGFR, VEGFR, PDGFRB, c-KIT, ABL1, SRC, BRAF, FGFR, BTK, SYK, ALK, MET, CDK, MEK, mTOR, JAK, LCK, PLK, RSK, LYN.
  • receptor tyrosine kinase is mainly involved in signaling pathways for external signals and internal responses to cell growth, it can inhibit cancer cell growth and cause death.
  • Kinase inhibitors include Bcr-Abl, and PDGFR the tyrosine kinase inhibitor imatinib (Gleevec ®: imatinib, Novartis) , Her-2 antibody, Herceptin (Herceptin ®: trastuzumab, Genentech) , EGFR inhibitors Iressa (Iressa ®: gefitinib, AstraZeneca) , Raf, VEGFR, KIT, RET , PDGFR-B , and FLT-3 inhibitor Nexavar (Nexavar ®: sorafenib, bayer) , BRAF inhibitors gel see profile (Zelboraf ®: vemurafenib, Roche) , EGFR antibody eobi Tuxtla (Erbitux ® : cetuximab, Imclone), EGFR inhibitor Tarceva (Tarceva ® : erlotinib, Genentech/ Roche), and KDR
  • leukemia include leukemia, breast cancer, non-small cell lung cancer, It has been approved by the FDA as an anticancer treatment for liver cancer, malignant melanoma, and colon cancer, and has been widely used as a first-line standard therapy with excellent therapeutic efficacy. In addition, several compounds are in clinical trials.
  • Acute Myeloid Leukemia is one of the fatal blood diseases, and it is a disease in which blood cells are abnormally differentiated and constantly proliferate.
  • Acute myelogenous leukemia More than 16% of (AML) patients have point-mutated RAS (small G protein) proteins, and NRAS mutations account for most (more than 10%) of RAS coenzymes. For this reason, NRAS G protein has been regarded as a promising drug target for the treatment of AML.
  • RAS the original oncogene
  • RAS is continuously activated (gain-of-function), and various signaling systems under RAS are activated, accelerating cancer cell growth.
  • RAS point mutant species or major signaling molecules below RAS have been proposed as targets, but due to the complexity and compensation effect of the mutant RAS signaling system, in vivo and clinical trials have not been reached.
  • selumetinib (AZD 6244), which inhibits MEK, a major molecule under RAS, did not show therapeutic effect in all three AML patients with NRAS mutant genes in phase 2 clinical trials.
  • a protein that has a genetically synthetic lethal relationship with a KRAS mutation through RNA interference screening. (TBK1, STK33 and GATA2) were revealed. However, this also did not get clinical treatment effect.
  • GNF 7 a compound that selectively inhibits the RAS mutant signaling system was obtained through cell-based pharmacological screening, and the inhibitory effect in a preclinical leukemia model was confirmed.
  • the mechanism of action of the GNF 7 compound is to simultaneously inhibit two kinases, GCK and ACK1, which specifically contribute to cell growth under the RAS mutation. This also showed its efficacy in AML patient cell samples with actual NRAS mutations. Inhibitors against both GCK and ACK1 kinases are known to be effective in the treatment of cancer diseases caused by NRAS mutations, such as melanoma, colon cancer, thyroid cancer, and various blood cancers.
  • Patent Document 1 International patent application WO 2015-011597
  • Non-Patent Document 1 Choi HG, Ren P, Adrian F, et al. A type-II kinase inhibitor capable of inhibiting the T315I "gatekeeper" mutant of Bcr-Abl. J. Med. Chem., 2010; 53(15): 5439-5448.
  • Non-Patent Document 2 Nonami, A.; Sattler, M.; Weisberg, E.; Liu, Q.; Zhang, J.; Patricelli, M. P.; Christie, A. L.; Saur, A. M.; Kohl, N. E.; Kung, A. L.; Yoon, H.; Sim, T.; Gray, N. S.; Griffin, J. D., Identification of novel therapeutic targets in acute leukemias with NRAS mutations using a pharmacologic approach. Blood 2015, 125 (20), 3133-43.
  • Non-Patent Document 3 Luo T, Masson K, Jaffe JD, et al. STK33 kinase inhibitor BRD-8899 has no effect on KRASdependent cancer cell viability. Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109(8): 2860-2865.
  • Non-Patent Document 4 Jain N, Curran E, Iyengar NM, et al. Phase II study of the oral MEK inhibitor selumetinib in advanced acute myelogenous leukemia: a University of Chicago phase II consortium trial. Clin Cancer Res. 2014; 20(2): 490-498.
  • Non-Patent Document 5 Johnson, D. B.; Smalley, K. S.; Sosman, J. A., Molecular pathways: targeting NRAS in melanoma and acute myelogenous leukemia. Clin Cancer Res 2014, 20(16), 4186-92.
  • Non-Patent Document 6 H Cho, I Shin, E Ju, et al. First SAR Study for Overriding NRAS Mutant Driven Acute Myeloid Leukemia. J. Med. Chem. 2018, 61 (18), 8353-8373
  • an object of the present invention is to provide a novel pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-one derivative compound having inhibitory activity of protein kinase.
  • Another object of the present invention is a novel pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-one derivative compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a stereoisomer thereof as an active ingredient. Its purpose is to provide a pharmaceutical composition useful for the treatment, prevention and alleviation of cancer diseases contained therein.
  • Another object of the present invention is a novel pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-one derivative compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or an isomer thereof as an active ingredient. Its object is to provide a therapeutic agent for cancer diseases caused by NRAS mutations.
  • the present invention is selected from the pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-one derivative compound represented by the following formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, and a stereoisomer thereof. Provides a compound.
  • B is hydrogen; C 1 -C 13 alkyl group; C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 cyclyl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; C 3 -C 10 heterocyclyl group; Or -C(O)-(C 1 -C 13 alkyl);
  • R 2 and R 3 are each hydrogen; Hydroxy group; Halogen group; C 1 -C 6 alkyl group; C 1 -C 6 alkenyl group; C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; Or a C 3 -C 10 heterocyclyl group;
  • Y is a C 6 -C 10 aryl group; Or a 5 to 9 membered heteroaryl group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen (N), oxygen (O) and sulfur (S) atoms;
  • L is -NR 4 -; -NR 4 CH 2 -; -NR 4 C(O)-; -C(O)NR 4 -; -NR 4 C(O)NR 4 -; -S(O) 2 -; -NR 4 S(O) 2 -; And -S(O) 2 NR 4 -;
  • R 4 is hydrogen; Or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 5 and R 6 are hydrogen; C 1 -C 6 alkyl group; C 1 -C 6 alkenyl group; C 1 -C 6 alkynyl group; C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; And one or more selected from the group consisting of a C 3 -C 10 heterocyclyl group,
  • the C 3 -C 10 heteroaryl group and the C 3 -C 10 heterocyclyl group include one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S.
  • the compounds according to the invention are ABL1, FGFR2, TAOK2/TAO1, EPHA5, EPHB2, EPHB3, RET, LYN B, EPHA2, FRK/PTK5, EPHA8, LCK, EPHB4, FYN, KHS/MAP4K5, DDR1, EPHA3, P38a/MAPK14 , EPHA4, FMS, EPHB1, HCK, FGFR1, ABL2/ARG, EPHA6, c-Src, ACK1, FLT4/VEGFR3, ERBB4/HER4, DDR2, KDR/VEGFR2, LYN, ZAK/MLTK, YES/YES1, BLK, FGR , MLCK2/MYLK2, TAOK1, BMX/ETK, BTK, EPHA1, JAK1, P38b/MAPK11, TIE2/TEK, FLT1/VEGFR1, TXK, SRMS, RAF1, SIK1, MLK3/MAP3K11, PEAK1, TRKA, EPHA7, GLK/MAP4K3
  • the compound according to the present invention, a pharmaceutically acceptable salt, or hydrate thereof, and a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer comprising the same as an active ingredient exhibits low cytotoxicity and selectively has high inhibitory activity and antiproliferative effect against cancer cells. Since it represents, it can be usefully used in the prevention or treatment of cancer.
  • Cancer diseases that can be treated, prevented and alleviated by the treatment of the compounds according to the present invention include gastric cancer, lung cancer, liver cancer, colon cancer, small intestine cancer, pancreatic cancer, brain cancer, bone cancer, melanoma, breast cancer, scleroderma, uterine cancer, cervical cancer. , Head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, kidney cancer, sarcoma, prostate cancer, urethral cancer, bladder cancer, blood cancer (including leukemia, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome), lymphoma (including Hochicken disease and non-Hochicken lymphoma), Psoriasis, or fibroadenoma.
  • gastric cancer including gastric cancer, lung cancer, liver cancer, colon cancer, small intestine cancer, pancreatic cancer, brain cancer, bone cancer, melanoma, breast cancer, scleroderma, uterine cancer, cervical cancer.
  • Head and neck cancer esophageal
  • the compound according to the present invention has excellent inhibitory activity against both GCK and ACK1 kinases, so it is effective for the treatment of cancer diseases caused by NRAS mutations, such as melanoma, colon cancer, thyroid cancer, and acute myelogenous leukemia (AML). .
  • variable includes all values within the stated range, including the stated endpoints of the range.
  • a range of “5 to 10” includes values of 5, 6, 7, 8, 9, and 10, as well as any subranges such as 6 to 10, 7 to 10, 6 to 9, 7 to 9, etc.
  • Inclusive and it will be understood to include any values between integers that are reasonable in the scope of the stated range, such as 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 to 8.5 and 6.5 to 9, and the like.
  • the range of "10% to 30%” is 10% to 15%, 12% to 10%, 11%, 12%, 13%, etc., as well as all integers including up to 30%. It will be understood to include any subranges such as 18%, 20% to 30%, and the like, and include any values between reasonable integers within the scope of the stated range, such as 10.5%, 15.5%, 25.5%, and the like.
  • anticancer compounds exhibiting excellent inhibitory activity against cancer cells, particularly as selective kinase activity inhibitors, are useful for the prevention or treatment of cancer.
  • a midin-8-one derivative compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate and a stereoisomer thereof, or a preparation method thereof, and a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising the same as an active ingredient were developed.
  • One aspect of the present invention provides a compound selected from a pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-one derivative compound represented by the following Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, and a stereoisomer thereof. :
  • B is hydrogen; C 1 -C 13 alkyl group; C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 cyclyl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; C 3 -C 10 heterocyclyl group; Or -C(O)-(C 1 -C 13 alkyl);
  • R 2 and R 3 are each hydrogen; Hydroxy group; Halogen group; C 1 -C 6 alkyl group; C 1 -C 6 alkenyl group; C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; Or a C 3 -C 10 heterocyclyl group;
  • Y is a C 6 -C 10 aryl group; Or a 5 to 9 membered heteroaryl group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen (N), oxygen (O) and sulfur (S) atoms;
  • L is -NR 4 -; -NR 4 CH 2 -; -NR 4 C(O)-; -C(O)NR 4 -; -NR 4 C(O)NR 4 -; -S(O) 2 -; -NR 4 S(O) 2 -; And -S(O) 2 NR 4 -;
  • R 4 is hydrogen; Or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 5 and R 6 are hydrogen; C 1 -C 6 alkyl group; C 1 -C 6 alkenyl group; C 1 -C 6 alkynyl group; C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; And one or more selected from the group consisting of a C 3 -C 10 heterocyclyl group,
  • the C 3 -C 10 heteroaryl group and the C 3 -C 10 heterocyclyl group include one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S.
  • the pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-one derivative compound represented by Formula 1 is represented by Formula 1, which is any one of the compounds represented by Formulas 2 to 9 below.
  • Formula 1 is represented by Formula 1, which is any one of the compounds represented by Formulas 2 to 9 below.
  • B is hydrogen; C 1 -C 13 alkyl group; C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 cyclyl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; C 3 -C 10 heterocyclyl group; Or -C(O)-(C 1 -C 13 alkyl);
  • R 2 and R 3 are each hydrogen; Hydroxy group; Halogen group; C 1 -C 6 alkyl group; C 1 -C 6 alkenyl group; C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; Or a C 3 -C 10 heterocyclyl group;
  • R 4 is hydrogen; Or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 5 and R 6 are hydrogen; C 1 -C 6 alkyl group; C 1 -C 6 alkenyl group; C 1 -C 6 alkynyl group; C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; And one or more selected from the group consisting of a C 3 -C 10 heterocyclyl group,
  • the C 3 -C 10 heteroaryl group and the C 3 -C 10 heterocyclyl group include one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S.
  • B is hydrogen; C 1 -C 13 alkyl group; C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 cyclyl group; Or a C 3 -C 10 heteroaryl group;
  • R 2 and R 3 are each hydrogen; Halogen group; C 1 -C 6 alkyl group; Or a C 1 -C 6 alkenyl group;
  • the C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 13 alkyl group or C 3 -C 10 cyclyl group, hydrogen; Hydroxy group; Halogen group; C 1 -C 13 alkyl group; C 1 -C 6 alkoxy group; An amide group (-(C O)NR 4 R 5 ); C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; And one or more substituents selected from the group consisting of C 3 -C 10 heterocyclyl groups,
  • R 5 and R 6 are hydrogen; C 1 -C 6 alkyl group; C 1 -C 6 alkenyl group; C 1 -C 6 alkynyl group; C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; And one or more selected from the group consisting of a C 3 -C 10 heterocyclyl group,
  • the C 3 -C 10 heteroaryl group and the C 3 -C 10 heterocyclyl group contain at least one heteroatom selected from the group consisting of N, O, and S,
  • B is C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 cyclyl group; Or a C 3 -C 10 heteroaryl group;
  • R 2 is hydrogen; Halogen group; C 1 -C 6 alkyl group; Or a C 1 -C 6 alkenyl group;
  • R 3 is a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 4 is hydrogen; Or a C 1 -C 6 alkyl group
  • the C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 13 alkyl group or C 3 -C 10 cyclyl group, hydrogen; Hydroxy group; Halogen group; C 1 -C 13 alkyl group; C 1 -C 6 alkoxy group; An amide group (-(C O)NR 5 R 6 ); C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; And one or more substituents selected from the group consisting of C 3 -C 10 heterocyclyl groups,
  • R 5 and R 6 are hydrogen; C 1 -C 6 alkyl group; C 1 -C 6 alkenyl group; C 1 -C 6 alkynyl group; C 6 -C 10 aryl group; C 3 -C 10 heteroaryl group; And one or more selected from the group consisting of a C 3 -C 10 heterocyclyl group,
  • the C 3 -C 10 heteroaryl group and the C 3 -C 10 heterocyclyl group contain at least one heteroatom selected from the group consisting of N, O, and S,
  • B is C 1 -C 6 alkyl group, substituted or unsubstituted phenyl; Substituted or unsubstituted hexane; Substituted or unsubstituted furan; Substituted or unsubstituted thiophene; Substituted or unsubstituted pyridine; Substituted or unsubstituted benzofuran; Substituted or unsubstituted benzene; Substituted or unsubstituted naphthalene; Substituted or unsubstituted anthracene; Or substituted or unsubstituted phenathrene; A is hydrogen; Substituted or unsubstituted pyridazine; Substituted or unsubstituted pyrazine; Substituted or unsubstituted imidazole; Substituted or unsubstituted or un
  • the compound is a pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-one derivative compound represented by Formula 1, characterized in that it is selected from the group consisting of the following compound numbers 1 to 55, Compounds selected from pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates thereof and stereoisomers thereof are provided:
  • alkyl means an aliphatic hydrocarbon radical.
  • Alkyl may be “saturated alkyl” that does not include an alkenyl or alkynyl moiety, or may be “unsaturated alkyl” that includes at least one alkenyl or alkynyl moiety.
  • Alkenyl means a group containing at least one carbon-carbon double bond
  • alkynyl means a group containing at least one carbon-carbon triple bond.
  • the alkyls may be cyclic, branched or straight, respectively.
  • aryl' alone or in combination with other radicals, is a carbocyclic containing 6 carbon atoms which may be further fused with a second 5 or 6 membered carbocyclic group which may be aromatic, saturated or unsaturated. It means an aromatic monocyclic group.
  • aryl include, but are not limited to, phenyl, indanyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, teprahiadronaphthyl, and the like.
  • Aryl can be linked with other groups at appropriate positions on the aromatic ring.
  • alkoxy' refers to an alkyl group (ie -O-alkyl) linked to another group via an oxygen atom.
  • the alkoxy group may be unsubstituted or substituted with one or more suitable substituents.
  • alkoxy groups include (C1-C6) alkoxy groups, such as -O-methyl, -O-ethyl, -O-propyl, -O-isopropyl, -O-2-methyl-1-propyl, -O-2 -Methyl-2-propyl, -O-2-methyl-1-butyl, -O-3-methyl-1-butyl, -O-2-methyl-3-butyl, -O-2,2-dimethyl-1 -Propyl, -O-2-methyl-1-pentyl, 3-O-methyl-1-pentyl, -O-4-methyl-1-pentyl, -O-2-methyl-2-pentyl, -O-3 -Methyl
  • phenoxy' refers to a phenyl group (ie -O-aryl) linked to another group through an oxygen atom.
  • the phenoxy group is unsubstituted or one or more halogens; Alkyl group; It may be substituted with an aryl group and a hetero aryl group, but is not limited thereto.
  • amino group' means an alkyl group (ie -NH- or -N-alkyl) linked to another group through a nitrogen atom.
  • the amine group may be unsubstituted or substituted with one or more suitable substituents.
  • alkoxy groups include (C1-C6) amino groups such as -NH-methyl, -NH-ethyl, -NH-propyl, -NH-isopropyl, -NH-2-methyl-1-propyl, -NH-2-methyl-2-propyl, -NH-2-methyl-1-butyl, -NH-3-methyl-1-butyl, -NH-2-methyl-3-butyl, -NH-2,2 -Dimethyl-1-propyl, -NH-2-methyl-1-pentyl, 3-NH-methyl-1-pentyl, -NH-4-methyl-1-pentyl, -NH-2-methyl-2-pentyl, -NH-3-methyl-2-pentyl, -NH-4-methyl-2-pentyl, -NH-2,2-dimethyl-1-butyl, -NH-3,3-dimethyl-butyl, -NH-2 -Ethyl-1-butyl, -NH-butyl
  • halogen group means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • heterocycle group means a heteroaromatic compound containing at least one hetero atom selected from the group consisting of N, O, and S unless otherwise stated.
  • the heterocyclyl group may include a pyrrolidine group, a furan group, a morpholine group, a piperazine and a piperidine group, more preferably a pyrrolidine group, a piperidine group, a piperazine group, and a mole It may include a foreign group, but is not limited thereto.
  • heteroaryl group' refers to a heteroaromatic compound containing at least one hetero atom selected from the group consisting of N, O, and S.
  • the heteroaryl group is a pyridine group, a pyrazine group, a pyrimidine group, a pyridazine group, a pyrazole group, an imidazole group, a triazole group, an indole group, an oxadiazole group, a thiadiazole group, a quinoline, an isoquinoline group, It may include isoxazole group, oxazole group, thiazole group, and pyrrole group, but is not limited thereto.
  • the compound of Formula 1 according to the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt derived from inorganic or organic acids, and preferred salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, and pyruvic acid.
  • the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention may include hydrates and solvates.
  • the hydrate may mean that the compound of Formula 1 is formed by bonding with water molecules.
  • Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating cancer, comprising a compound selected from the compound of Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a stereoisomer thereof according to the present invention as an active ingredient. to provide.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention has excellent ability to inhibit the activity of protein kinase.
  • the protein kinases are specifically ABL1, FGFR2, TAOK2/TAO1, EPHA5, EPHB2, EPHB3, RET, LYN B, EPHA2, FRK/PTK5, EPHA8, LCK, EPHB4, FYN, KHS/MAP4K5, DDR1, EPHA3, P38a/MAPK14 , EPHA4, FMS, EPHB1, HCK, FGFR1, ABL2/ARG, EPHA6, c-Src, ACK1, FLT4/VEGFR3, ERBB4/HER4, DDR2, KDR/VEGFR2, LYN, ZAK/MLTK, YES/YES1, BLK, FGR , MLCK2/MYLK2, TAOK1, BMX/ETK, BTK, EPHA1, JAK1, P38b/MAPK11, TIE2/TEK, FLT1/VEGFR1, TXK, SRMS, RAF1, SIK
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used for the purpose of treating, preventing and alleviating cancer diseases caused by abnormal cell growth.
  • Cancer diseases that can be prevented, treated or alleviated by the treatment of the pharmaceutical composition of the present invention include gastric cancer, lung cancer, liver cancer, colon cancer, small intestine cancer, pancreatic cancer, brain cancer, bone cancer, melanoma, breast cancer, scleroderma, uterine cancer, cervical cancer.
  • Head and neck cancer esophageal cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, kidney cancer, sarcoma, prostate cancer, urethral cancer, bladder cancer, blood cancer (including leukemia, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome), lymphoma (including Hochicken disease and non-Hochicken lymphoma), Psoriasis, or fibroadenoma.
  • blood cancer including leukemia, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome), lymphoma (including Hochicken disease and non-Hochicken lymphoma), Psoriasis, or fibroadenoma.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is known to be effective in the treatment of cancer diseases caused by NRAS mutations, such as melanoma, colon cancer, thyroid cancer, and various hematologic cancers, since it has inhibitory activity against both GCK and ACK1 kinases.
  • NRAS mutations such as melanoma, colon cancer, thyroid cancer, and various hematologic cancers
  • the compound represented by Formula 1 exhibits the proliferation inhibitory activity of the NRAS mutant cell line (OCI-AML3) and does not exhibit inhibitory activity against the Ba/F3 (Parental) cell line, it is particularly effective as a therapeutic agent for acute myelogenous leukemia (AML).
  • the cancer is characterized by being mediated and induced by protein kinase, and more preferably, the protein kinase may be one or more selected from GCK and ACK1.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating cancer, in which any one of the compounds is included as an active ingredient.
  • compositions for preventing, reducing or treating cancer characterized in that the cancer is caused by NRAS mutation.
  • the pharmaceutical composition provides a pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating cancer, which is applied to a patient having an NRAS mutation.
  • the cancer is at least one selected from the group consisting of melanoma, colon cancer, thyroid cancer, and blood cancer, providing a pharmaceutical composition for preventing, reducing or treating cancer.
  • the cancer is acute myeloid leukemia (AML), providing a pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating cancer.
  • AML acute myeloid leukemia
  • the pharmaceutical composition provides a pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating cancer, characterized in that it is administered to a patient with NRAS G12D.
  • the pharmaceutical composition may be applied to laboratory animals such as mice, rabbits, rats, guinea pigs, or hamsters, or primates including humans, but is not limited thereto, and may be preferably applied to primates including humans, more preferably humans.
  • treatment refers to alleviation or improvement of symptoms, reduction of the range of the disease, delay or alleviation of disease progression, improvement, alleviation or stabilization, partial or complete recovery, prolongation of survival, and other beneficial treatment results, etc. It can be used in the sense of including all.
  • cancer means treatment for all cancer cells, and cancer includes angiogenesis of endothelial cells and mitosis thereof (solid tumor, tumor metastasis, and benign tumor).
  • cancer is breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, prostate cancer, testis cancer, urogenital organ cancer, esophageal cancer, laryngeal cancer, glioblastoma, gastric cancer, skin cancer, keratoblastoma, lung cancer, squamous cell carcinoma, large cell carcinoma, Small cell carcinoma, lung adenocarcinoma, bone cancer, colon cancer, adenoma, pancreatic cancer, adenocarcinoma, thyroid cancer, follicular adenocarcinoma, undifferentiated cancer, papillary cancer, seminoma, melanoma, sarcoma, bladder cancer, liver cancer and biliary duct cancer, kidney cancer, myeloid disease, lymphoid Disease, Hodgkin's disease,
  • the content of the compound represented by Formula 1 as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate may be appropriately adjusted according to the choice of a person skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition contains the compound represented by Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt, or hydrate thereof, in an amount of 0.1 to 10% by weight, more preferably 0.5 to 5% by weight, based on the total weight of the total composition. Can be included as.
  • the pharmaceutically acceptable salt or hydrate of the compound represented by Formula 1 may be included alone in the pharmaceutical composition, or may be included with other pharmacologically acceptable carriers, excipients, diluents, or subcomponents.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil , Dextrin, calcium carbonate, propylene glycol, liquid paraffin, and one or more selected from the group consisting of physiological saline, but are not limited thereto, and conventional carriers, excipients, or diluents may all be used.
  • the pharmaceutical composition may include conventional fillers, extenders, binders, disintegrants, anti-aggregating agents, lubricants, wetting agents, pH adjusters, nutrients, vitamins, electrolytes, alginic acid and salts thereof, pectic acid and salts thereof, protective colloids, glycerin , Fragrances, emulsifiers or preservatives, etc. may additionally be included.
  • the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention may enhance the therapeutic effect of the anticancer agent by administering it in combination with another anticancer agent for treating cancer or tumor.
  • the pharmaceutical composition may further include one or more other anticancer agents or other therapeutic agents known to be effective in the treatment or prevention of cancer in addition to the active ingredient, and may be used as a combination therapy applied simultaneously or at the same time.
  • Other anticancer agents or other therapeutic agents that can be applied to the combination therapy include, for example, Gleevec®, imatinib, Sutent®, sunitinib, Herceptin®, Trastuzumab, Velcade®, Bortezomib), dexamethasone, Nexavar®, Sorafenib, an aromatase inhibitor, or a kinase inhibitor, but may include at least one compound selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
  • the method of administering the pharmaceutical composition may be oral or parenteral, and as an example, it may be administered through various routes including oral, transdermal, subcutaneous, intravenous or intramuscular.
  • the formulation of the composition may vary depending on the method of use, and is formulated using a method well known in the art to provide rapid, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to a mammal. Can be.
  • solid preparations for oral administration include tablets, pills, soft or hard capsules (CAPSULES), pills (PILLS), powders (POWDERS) and granules (GRANULES), and such preparations include one or more Excipients, for example, starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, may be prepared by mixing gelatin, and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used.
  • Liquid formulations for oral use include suspensions (SUSTESIONS), solvents, emulsions (EMULSIONS), and syrup (SYRUPS).
  • SUSTESIONS suspensions
  • EULSIONS emulsions
  • SYRUPS syrup
  • various excipients such as wetting agents, Sweeteners, fragrances, preservatives, etc. may be included.
  • Forms for parenteral administration are Cream, Lotions, Ointments, PLASTERS, LIQUIDS AND SOULTIONS, AEROSOLS, FRUIDEXTRACTS, Elixir It may be in the form of (ELIXIR), INFUSIONS, SACHET, PATCH, or INJECTIONS, and preferably in the form of an isotonic aqueous solution or suspension in the case of a formulation for injection. .
  • the pharmaceutical composition may further contain adjuvants such as sterilizers, preservatives, stabilizers, hydrating agents or emulsification accelerators, salts and/or buffers for controlling osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and conventional mixing and granulation Alternatively, it may be formulated according to a coating method, and in addition, it may be formulated using a suitable method known in the art.
  • adjuvants such as sterilizers, preservatives, stabilizers, hydrating agents or emulsification accelerators, salts and/or buffers for controlling osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and conventional mixing and granulation
  • it may be formulated according to a coating method, and in addition, it may be formulated using a suitable method known in the art.
  • the dosage of the pharmaceutical composition can be determined in consideration of the method of administration, the age, sex of the taker, the severity of the patient, the condition, the absorption of the active ingredient in the body, the inactivation rate, and the drug to be used in combination.
  • an active ingredient of the pharmaceutical composition it is preferably administered to mammals including humans in an amount of 0.001 to 100 mg/kg body weight, preferably 0.01 to 35 mg/kg body weight, once a day or divided into oral or parenteral It can be administered by the old route.
  • Another embodiment of the present invention provides a method for treating cancer, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound represented by the following Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt, or a hydrate thereof.
  • the treatment method may further include the step of identifying a patient in need of prevention or treatment of the cancer prior to the administration step.
  • the “therapeutically effective amount” of the present invention refers to the amount of an active ingredient for mammals, which is effective for the prevention or treatment of cancer, and the therapeutically effective amount refers to the type of disease, the severity of the disease, active ingredients and other ingredients contained in the composition. It can be adjusted according to various factors, including the type and content of, the type of formulation and the patient's age, weight, general health status, sex and diet, administration time, route of administration, and blood clearance of the composition, duration of treatment, and drugs used simultaneously. However, preferably, as described above, in an amount of 0.001 to 100 mg/kg body weight, preferably 0.01 to 35 mg/kg body weight on a daily basis, once a day or divided and administered by an oral or parenteral route can do.
  • the present invention relates to a method for preparing a pharmaceutically acceptable salt or hydrate of the pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-one derivative compound represented by Formula 1 represented by Formula 1 above.
  • Acetyl chloride (1.1 eq, 10.5 mL) was dissolved in methanol (200 ml) at 0 o C. After stirring at 0 o C for 10 minutes, 5-bromo-2-(methirao)pyrimidine-4-carboxylic acid (25 g, 1 eq.) was slowly added over 15 minutes. Reflux and cool for 4 hours. After completion of the reaction, it was concentrated under pressure. It was diluted with dichloromethane, washed with a saturated sodium bicarbonate aqueous solution, and then washed with salt water. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • Step 6 6-(2-methyl-5-nitrophenyl)-2-(methylthio)-8 H -pyrano[3,4- d ]pyrimidin-8-one
  • Step 7 6-(2-methyl-5-nitrophenyl)-2-(methylthio)pyrido[3,4- d ]pyrimidin-8( 7H )-one
  • Step 8 7-methyl-6-(2-methyl-5-nitrophenyl)-2-(methylcyol)pyrido[3,4- d ]pyrimidin-8( 7H )-one
  • Step 9 6- (5-amino-2-methyl-phenyl) -7-methyl-2- (sayi O) pyrido [3,4- d] pyrimidin--8 (7 H) - one
  • Step 10 N- (4-methyl-3-(7-methyl-2-(methylthio)-8-oxo-7,8-dihydropyrido[3,4- d ]pyrimidin-6-yl )Phenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide
  • Step 11 N- (4-methyl-3-(7-methyl-2-(methylsulfonyl)-8-oxo-7,8-dihydropyrido[3,4- d ]pyrimidin-6-yl )Phenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide
  • Step 12 N- (3-(2-(cyclopropylamino)-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydropyrido[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)-4- Methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide
  • Example 8 N -(4-methyl-3-(7-methyl-8-oxo-2-((2-(thiophen-2-yl)ethyl)amino)-7,8-dihydropyrido[3,4-d ]Pyrimidin-6-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide
  • Example 13 N - (6- methylpyridin-3-yl) formamide instead of N - and experimental method except that the phenyl formamide is the same.
  • Example 15 N , N -Dimethyl-4-((7-methyl-6-(2-methyl-5-(3-(trifluoromethyl)benzamido)phenyl)-8-oxo-7,8-dihydropyrimido[3 ,4- d ]Pyrimidin-2-yl)amino)benzamide
  • Example 13 the experimental method was the same except that 4-formamido- N and N -dimethylbenzamide were used instead of N- (6-methylpyridin-3-yl)formamide.
  • Example 16 N -(4-methyl-3-(7-methyl-2-((1-methyl-1) H -Pyrazol-4-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydropyrido[3,4- d ]Pyrimidin-6-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide
  • Example 13 N - (6- methylpyridin-3-yl) formamide instead of N - and the experimental method except for using (1-methyl -1 H-pyrazol-4-yl) formamide are the same.
  • Example 17 N -(3-(2-((4-(4-ethylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydropyrido[3,4- d ]Pyrimidin-6-yl)-4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide
  • Example 13 N - (6- methylpyridin-3-yl) formamide instead of N - (4- (4- ethyl-piperazin-1-yl) phenyl), and the experimental method except that the formamide is the same .
  • Example 18 N -(3-(2-((3-(4-ethylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydropyrido[3,4- d ]Pyrimidin-6-yl)-4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide
  • Example 13 N - (6- methylpyridin-3-yl) formamide instead of N - (3- (4- ethyl-piperazin-1-yl) phenyl) and experimental method except that the formamide is the same.
  • Example 13 N - (6- methylpyridin-3-yl) formamide instead of N - and experimental method except for using (4- (4-hydroxypiperidine-l-yl) phenyl) formamide has the same Do.
  • Example 13 N - (6-methylpyridin-3-yl) formamide instead of N - and experimental method except for using (6-morpholinophenyl-3-yl) formamide are the same.
  • Example 21 N -(4-methyl-3-(7-methyl-2-((6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)pyridin3-yl)amino)-8 -Oxo-7,8-dihydropyrido[3,4- d ]Pyrimidin-6-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide
  • Example 13 N - (6- methylpyridin-3-yl) formamide instead of N- (6- (4- (4- methylpiperazin-l-yl) piperidin-1-yl) pyridine-3
  • the experiment method is the same except that one) formamide was used.
  • Example 22 N -(3-(2-((2-methoxy-4-morpholinophenyl)amino)-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydropyrido[3,4- d ]Pyrimidin-6-yl)-4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide
  • Example 13 N - (6- methylpyridin-3-yl) formamide instead of N - (2- methoxy-4-morpholinophenyl) and experimental method, except for using formic ahmayideueul is the same.
  • Example 23 N -(4-methyl-3-(7-methyl-2-((4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-8-oxo- 7,8-dihydropyrido[3,4- d ]Pyrimidin-6-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide
  • Example 13 N - formamide instead of (6-methylpyridin-3-yl) N - (4 - (( 4- methylpiperazin-l-yl) methyl) -3- (tri-fluoro) phenyl) formamide Except for using rules, the experiment method is the same.
  • Step 1 7-methyl-6-(2-methyl-5-nitrophenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrido[3,4- d ]pyrimidin-8( 7H )-one
  • Step 2 7-methyl-6-(2-methyl-5-nitrophenyl)-2-((6-methylpyridin-3-yl)amino)pyrido[3,4- d ]pyrimidine-8( 7H )-on
  • Step 3 Preparation of 6- (5-amino-2-methyl-phenyl) -7-methyl-2 - ((6-methylpyridin-3-yl) amino) pyrido [3,4- d] pyrimidin--8 (7 H )-On
  • Step 4 N- (4-methyl-3-(7-methyl-2-((6-methylpyridin-3-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydropyrido[3,4- d ]pyrimidin-6-yl)phenyl)benzamide
  • Example 25 5-methyl- N -(4-methyl-3-(7-methyl-2-((6-methylpyridin-3-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydropyrido[3,4- d ]Pyrimidin-6-yl)phenyl)nicotinamide
  • Example 28 N -(4-methyl-3-(7-methyl-2-((6-methylpyridin-3-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydropyrido[3,4- d ]Pyrimidin-6-yl)phenyl)-2-naphthamide
  • Example 29 N -(4-methyl-3-(7-methyl-2-((6-methylpyridin-3-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydropyrido[3,4- d ]Pyrimidin-6-yl)phenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxy-6-carboxamide
  • Example 36 N -(4-methyl-3-(7-methyl-2-((6-methylpyridin-3-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydropyrido[3,4- d ]Pyrimidin-6-yl)phenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide
  • Example 37 3-(2,4-dimethyl-1 H -Imidazol-1-yl)- N -(4-methyl-3-(7-methyl-2-((6-methylpyridin-3-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydropyrido[3,4- d ]Pyrimidin-6-yl)phenyl)-5-(trifluoromethyl)benzamide
  • Example 38 3-(4-hydroxypiperidin-1-yl)- N -(4-methyl-3-(7-methyl-2-((6-methylpiperidin3-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydropyrido[3,4- d ]Pyrimidin-6-yl)phenyl)-5-(trifluoromethyl)benzamide
  • Example 39 4-(4-methyl-1 H -Imidazol-1-yl)- N -(4-methyl-3-(7-methyl-2-((6-methylpyridin-3-yl)amino-8-oxo-7,8-dihydropyrido[3,4-) d ]Pyrimidin-6-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyll)benzamide
  • Example 40 N -(4-methyl-3-(7-methyl-2-((6-methylpyridin-3-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydropyrido[3,4- d ]Pyrimidin-6-yl)phenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)benzamide
  • Example 42 4-((3-(dimethylamino)pinolidin-1-yl)methyl)- N -(4-methyl-3-(7-methyl-2-((6-methylpyridin-3-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydropyrgo[3,4- d ]Pyrimidin-6-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide
  • Step 4 of Example 24 the experimental method was the same except that 2-nitrobenzenesulfonyl chloride was used instead of benzoic chloride, and pyridine was used instead of diisopropylethylamine.
  • Example 46 4-Fluorine- N -(4-methyl-3-(7-methyl-2-((6-methylpyridin-3-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydropyrido[3,4- d ]Pyrimidin-6-yl)phenyl)benzenesulfonamide
  • step 4 of Example 24 the experimental method was the same except that 4-fluorobenzenesulfonyl chloride was used instead of benzoic chloride, and pyridine was used instead of diisopropylethylamine.
  • Example 48 1-(2,3-dichlorophenyl)-3-(4-methyl-3-(7-methyl-2-((6-methylpyridin-3-yl)amino)-8-oxo- 7,8-dihydropyrido[3,4- d ]Pyrimidin-6-yl)phenyl)urea
  • Example 49 1-(2-methoxyphenyl)-3-(4-methyl-3-(7-methyl-2-((6-methylpyridin-3-yl)amino)-8-oxo-7, 8-dihydropyrido[3,4- d ]Pyrimidin-6-yl)phenyl)urea
  • Example 54 N -(4-methyl-3-(2-((6-methylpyridin-3-yl)amino)-8-oxo-7,8-dahihydropyrido[3,4- d ]Pyrimidin-6-yl)phenyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide
  • Example 13 The compound of Example 13 and the experimental method are the same, except that the methylation of step 7 was not performed in Example 1.
  • Example 53 Except for the use of ammonia tetrahydrofuran solution in place of the cyclopropyl amine in Example 53, the compound of Example 53 and the experimental method were the same.
  • Compound No. 55 was used as the experimental compound.
  • the inhibitory effect of the kinase was measured to calculate the residual% enzyme activity.
  • Kinases with a calculated residual% enzyme activity value of 30% or less (ie, 70% or more inhibition) are shown below.
  • the IC 50 value was calculated by measuring the inhibitory ability against two kinases of GCK and ACK1 for the compound of the present invention.
  • the calculated IC 50 values are shown in Table 1 below.
  • the GI 50 value was calculated by measuring the proliferation inhibitory ability in the mt-NRAS (G12D) Ba/F3, OCI-AML3 (mt-NRAS) cell lines for the compound of the present invention.
  • the calculated GI 50 values are shown in Table 2 below.
  • the compound of the present invention has proliferation inhibitory activity against human acute myelogenous leukemia cell line (OCI-AML3) having an NRAS mutant gene, and its effect is remarkable. Therefore, it can be seen that the compound of the present invention is particularly effective as a therapeutic agent for acute myelogenous leukemia (AML).
  • novel compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention can be formulated in various forms depending on the purpose.
  • the following exemplifies some formulation methods in which the compound represented by Formula 1 according to the present invention is contained as an active ingredient, and the present invention is not limited thereto.
  • Formulation Example 2 Tablet (wet granulation)
  • An injection was prepared by containing 100 mg as an active ingredient, in addition to 180 mg of mannitol, 26 mg of Na 2 HPO 4 ⁇ 12H 2 O and 2974 mg of distilled water.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 암세포에 대한 우수한 항 증식 효능을 나타내는 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체와, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 전이 및 증식성 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물, 및 암세포에 대한 항암 조성물에 관한 것으로서, 상기 화합물은 우수한 암세포 억제 활성 및 항증식 효능을 나타내므로, 암세포 저해는 물론이고 나아가 암 전이 및 증식성 질환의 예방 또는 암 치료에 유용하다.

Description

단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리도[3,4-D]피리미딘-8-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물
본 발명은 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물, 및 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 ATP의 감마-인산기를 단백질의 타이로신, 세린 및 트레오닌의 히드록시 그룹에 전달하는 인산화 반응을 촉매하는 효소로서, 세포의 대사, 유전자 발현, 세포 성장, 분화 및 세포 분열 작용을 담당하며 세포 신호 전달에 중요한 역할을 하고 있다.
단백질 키나아제는 진핵 생물 유전체의 약 2% 정도 되며, 사람 유전체에는 약 518 종이 존재한다. 단백질 키나아제는 타이로신을 인산화하는 타이로신 단백질 키나아제와 세린, 트레오닌을 인산화하는 세린/트레오닌 키나아제로 분류된다. 그 중 약 90 종 이상은 타이로신 키나아제이며, 수용체 타이로신 키나아제 (RTK)와 비수용체 타이로신 키나아제 (NRTK)로 나뉜다. 수용체 타이로신 키나아제는 세포 표면에 성장 인자를 수용할 수 있는 도메인을 가지고 있고, 세포질에 타이로신 잔기를 인산화할 수 있는 활성부위를 갖고 있는 막단백질이다. 비수용체 타이로신 키나아제는 핵과 세포질에 존재하는 단일 타이로신 키나아제 도메인으로 수용체의 모양은 아니지만 신호를 받아 타이로신 잔기를 인산회시킨다.
단백질 키나아제는 분자 스위치로 세포 내에서 활성과 비활성 상태 사이의 전이가 원활하게 조절되어야 한다. 비정상적으로 조절되면 세포 내 신호 전달을 과도하게 활성화시켜 통제불능의 세포 분열 및 증식을 유도하게 된다. 또한, 단밴질 키나아제의 유전자 변이, 증폭 및 과발현에 의한 비정상적인 활성화는 다양한 종양의 발생 및 진행과 관련이 있어 암세포의 성장과 전이에 결정적인 역할을 하게 된다. 비정상적으로 조절되는 대표적인 단백질 키나아제로는 EGFR, VEGFR, PDGFRB, c-KIT, ABL1, SRC, BRAF, FGFR, BTK, SYK, ALK, MET, CDK, MEK, mTOR, JAK, LCK, PLK, RSK, LYN, FMS, TIE2, RET, AKT, MAP, FAK, DDR, FLT3, 그리고 FES 등이 있다. 특히 수용체 타이로신 키나아제는 세포 성장에 대한 외부 신호와 내부 반응에 대한 신호전달 경로에 주로 관여하므로, 이를 억제하여 암세포 성장의 억제 및 사멸도 일으킬 수 있다.
이와 같은 특징으로 키나아제의 활성 억제는 항암제 개발을 위한 주요 타겟으로 주목받고 있으며, 다양한 키나아제를 표적으로 저분자 유기화합물의 개발 연구가 활발히 진행되었다.
키나아제 억제제로는 Bcr-Abl 및 PDGFR 타이로신 키나아제 저해제인 글리벡 (Gleevec®: imatinib, Novartis), Her-2 항체인 허셉틴 (Herceptin®: trastuzumab, Genentech), EGFR 저해제인 이레사 (Iressa®: gefitinib, AstraZeneca), Raf, VEGFR, KIT, RET, PDGFR-B 및 FLT-3 저해제인 넥사바 (Nexavar®: sorafenib, bayer), BRAF 저해제인 젤보라프(Zelboraf®: vemurafenib, Roche), EGFR 항체인 어비툭스 (Erbitux®: cetuximab, Imclone), EGFR 저해제인 타세바 (Tarceva®: erlotinib, Genentech/ Roche), 그리고 KDR 저해제인 수텐트 (Sutent®: sunitinib, Pfizer) 등이 있으며, 이들은 백혈병, 유방암, 비소세포성 폐암, 간암, 악성 흑색종, 대장암 등의 항암치료제로 FDA 승인을 받아 탁월한 치료효능으로 1차 표준요법으로 널리 사용되고 있다. 이외에도, 여러 화합물들이 임상 실험 중에 있다.
한편, 급성골수성백혈병 (Acute Myeloid Leukemia, AML)은 치명적인 혈액질환 중 하나로서, 혈액세포가 비정상적으로 분화하면서 끊임없이 증식하는 질병이다. 급성골수성백혈병 (AML)환자의 16% 이상이 점 돌연변이 된 RAS (small G단백질) 단백질을 가지고 있으며, RAS 동효소 중에서 NRAS 돌연변이가 대부분 (10% 이상)을 차지한다. 이러한 이유로 NRAS G단백질은 AML을 치료하기 위한 유망한 약물표적으로 간주되어 왔다. 원암유전자인 RAS가 돌연변이 되면 지속적으로 RAS가 활성화 (gain-of-function)되고, RAS 하위의 다양한 신호체계가 활성화 되어 암세포 성장이 가속화된다.
지난 40년 동안 RAS 점 돌연변이 종 또는 RAS하위의 주요 신호분자가 표적으로 제안되었지만 돌연변이 RAS 신호체계의 복잡성과 보상효과로 인해 in vivo 실험과 임상실험까지 이어지지 못했다. 예를 들어, RAS 하위의 주요 분자인 MEK을 저해하는 selumetinib (AZD 6244)은 임상 2상에서 NRAS 돌연변이 유전자를 가진 AML환자 3명 모두에서 치료효과를 보이지 않았다. 이 외에 표적을 찾기 위한 시도로 RNA interference 스크리닝을 통해 KRAS 돌연변이와 유전적으로 합성치사 관계에 있는 단백질 (TBK1, STK33 그리고 GATA2)들을 밝혔다. 하지만 이 역시도 임상적인 치료효과를 얻지 못했다. 특히 STK33의 경우 전 임상단계에서 세포 기반의 약리학적 스크리닝 (pharmacologic screening)을 통해 KRAS 돌연변이와 합성치사원리를 이용한 치료전략이 성립될 수 없음이 증명되었다. 또한, 최근에 세포기반의 약리학적 스크리닝을 통해 RAS 돌연변이 신호전달체계를 선택적으로 저해하는 화합물 (GNF 7)을 확보하고, 전임상 백혈병 모델에서의 저해효과를 확인한 바 있다. 상기 GNF 7 화합물의 작용기전은 RAS 돌연변이 하위에서 특이적으로 세포성장에 기여하는 GCK와 ACK1 두 가지 키나아제를 동시에 저해하는 것이다. 이는 실제 NRAS 돌연변이를 갖는 AML 환자 세포 샘플에서도 그 효능을 나타내었다. GCK와 ACK1 두 가지 키나아제에 대한 저해제는 NRAS 돌연변이로 유발되는 암 질환 예를 들면 흑색종, 대장암, 갑상선 암, 다양한 혈액암 치료에 유효한 것으로 알려져 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 국제특허출원 WO 2015-011597
[비특허문헌]
(비특허문헌 1) Choi HG, Ren P, Adrian F, et al. A type-II kinase inhibitor capable of inhibiting the T315I "gatekeeper" mutant of Bcr-Abl. J. Med. Chem., 2010; 53(15): 5439-5448.
(비특허문헌 2) Nonami, A.; Sattler, M.; Weisberg, E.; Liu, Q.; Zhang, J.; Patricelli, M. P.; Christie, A. L.; Saur, A. M.; Kohl, N. E.; Kung, A. L.; Yoon, H.; Sim, T.; Gray, N. S.; Griffin, J. D., Identification of novel therapeutic targets in acute leukemias with NRAS mutations using a pharmacologic approach. Blood 2015, 125 (20), 3133-43.
(비특허문헌 3) Luo T, Masson K, Jaffe JD, et al. STK33 kinase inhibitor BRD-8899 has no effect on KRASdependent cancer cell viability. Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109(8): 2860-2865.
(비특허문헌 4) Jain N, Curran E, Iyengar NM, et al. Phase II study of the oral MEK inhibitor selumetinib in advanced acute myelogenous leukemia:a University of Chicago phase II consortium trial. Clin Cancer Res. 2014; 20(2): 490-498.
(비특허문헌 5) Johnson, D. B.; Smalley, K. S.; Sosman, J. A., Molecular pathways: targeting NRAS in melanoma and acute myelogenous leukemia. Clin Cancer Res 2014, 20(16), 4186-92.
(비특허문헌 6) H Cho, I Shin, E Ju, et al. First SAR Study for Overriding NRAS Mutant Driven Acute Myeloid Leukemia. J. Med. Chem. 2018, 61 (18), 8353-8373
따라서 본 발명의 목적은 단백질 키나아제의 저해활성을 가지는 신규의 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 신규의 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물, 약학적으로 허용가능한 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 입체 이성질체가 유효성분으로 함유되는 암질환의 치료, 예방 및 경감에 유용한 약학조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 신규의 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 이성질체가 유효성분으로 함유하는 NRAS 돌연변이로 유발되는 암 질환의 치료제를 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020002213-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
B는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 -C(O)-(C1-C13 알킬)이고;
A는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
R1은 수소; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기이거나; 또는 R1는 A와 연결된 질소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
R2 및 R3는 각각 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기이고;
Y는 C6-C10 아릴기; 또는 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 9원의 헤테로아릴기이며;
L은 -NR4-; -NR4CH2-; -NR4C(O)-; -C(O)NR4-; -NR4C(O)NR4-; -S(O)2-; -NR4S(O)2-; 및 -S(O)2NR4- ;로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 수소; 또는 C1-C6 알킬기이고;
상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR5R6); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR5(C=O)NR6-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R5R6); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR5R6); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR5(C=O)NR6-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R5 및 R6은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 ABL1, FGFR2, TAOK2/TAO1, EPHA5, EPHB2, EPHB3, RET, LYN B, EPHA2, FRK/PTK5, EPHA8, LCK, EPHB4, FYN, KHS/MAP4K5, DDR1, EPHA3, P38a/MAPK14, EPHA4, FMS, EPHB1, HCK, FGFR1, ABL2/ARG, EPHA6, c-Src, ACK1, FLT4/VEGFR3, ERBB4/HER4, DDR2, KDR/VEGFR2, LYN, ZAK/MLTK, YES/YES1, BLK, FGR, MLCK2/MYLK2, TAOK1, BMX/ETK, BTK, EPHA1, JAK1, P38b/MAPK11, TIE2/TEK, FLT1/VEGFR1, TXK, SRMS, RAF1, SIK1, MLK3/MAP3K11, PEAK1, TRKA, EPHA7, GLK/MAP4K3, MLK2/MAP3K10, TEC, CSK, TRKC, FES/FPS, SIK2, FGFR3, BRK, YSK4/MAP3K19, ARAF, PDGFRb, TNK1, GCK/MAP4K2, PDGFRa, TNIK, TAK1, ERBB2/HER2, LIMK1, HIPK4, FER, EGFR, JAK2, HPK1/MAP4K1, TRKB, RIPK3, LOK/STK10, LIMK2, MLK1/MAP3K9, BRAF, MEKK3, MEK5, STK32B/YANK2, FGFR4, MEKK2, SLK/STK2, FLT3, PKAcg, TAOK3/JIK, TYRO3/SKY, SIK3, IR, LRRK2, PYK2, NEK11, p70S6K/RPS6KB1,또는 LATS2 등 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하다. 따라서 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 암 질환의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 낮은 세포독성을 보이면서 암 세포에 대하여 선택적으로 높은 억제 활성 및 항증식 효과를 나타내므로, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 처치에 의해 치료, 예방 및 경감될 수 있는 암질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암(백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군 포함), 림프종(호치킨병, 비호치킨림프종 포함), 건선, 또는 섬유선종 등이 포함될 수 있다.
특히 본 발명에 따른 화합물은 GCK와 ACK1 두 가지 키나아제에 대한 억제활성이 우수하므로, NRAS 돌연변이로 유발되는 암 질환 예를 들면 흑색종, 대장암, 갑상선 암, 급성골수성백혈병 (AML) 치료에 유효하다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 성분의 함량을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.
본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 연구를 지속한 결과, 암세포에 대한 우수한 저해활성을 나타내는 항암 화합물, 특히 선택적인 키나아제 활성 억제제로서 암의 예방 또는 치료에 유용한 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체, 또는 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 개발하였다.
본 발명의 일측면은 하기 화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020002213-appb-I000002
상기 화학식 1에서,
B는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 -C(O)-(C1-C13 알킬)이고;
A는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
R1은 수소; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기이거나; 또는 R1는 A와 연결된 질소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
R2 및 R3는 각각 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기이고;
Y는 C6-C10 아릴기; 또는 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 9원의 헤테로아릴기이며;
L은 -NR4-; -NR4CH2-; -NR4C(O)-; -C(O)NR4-; -NR4C(O)NR4-; -S(O)2-; -NR4S(O)2-; 및 -S(O)2NR4- ;로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 수소; 또는 C1-C6 알킬기이고;
상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR5R6); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR5(C=O)NR6-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R5R6); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR5R6); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR5(C=O)NR6-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R5 및 R6은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명의 일측면에서, 상기 화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물은 하기 화학식 2 내지 9으로 표시되는 화합물 중 어느 하나의 화합물인, 화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2020002213-appb-I000003
[화학식 3]
Figure PCTKR2020002213-appb-I000004
[화학식 4]
Figure PCTKR2020002213-appb-I000005
[화학식 5]
Figure PCTKR2020002213-appb-I000006
[화학식 6]
Figure PCTKR2020002213-appb-I000007
[화학식 7]
Figure PCTKR2020002213-appb-I000008
[화학식 8]
Figure PCTKR2020002213-appb-I000009
[화학식 9]
Figure PCTKR2020002213-appb-I000010
상기 화학식 2 내지 9에서,
B는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 -C(O)-(C1-C13 알킬)이고;
A는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
R1은 수소; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기이거나; 또는 R1는 A와 연결된 질소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
R2 및 R3는 각각 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기이고;
R4는 수소; 또는 C1-C6 알킬기이고;
상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR5R6); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR5(C=O)NR6-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R5R6); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR5R6); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR5(C=O)NR6-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R5 및 R6은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명의 일측면에서, B는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; 또는 C3-C10 헤테로아릴기이고;
A는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기이고; 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 포함하고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
R1은 수소; C1-C13 알킬기; 또는 R1는 A에 연결된 질소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 포함하고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화 또는 불포화 고리를 형성하고
R2 및 R3는 각각 수소; 할로겐기; C1-C6 알킬기; 또는 C1-C6 알케닐기이고;
상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아마이드기(-(C=O)NR4R5); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR5R6); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR5(C=O)NR6-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R5R6); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR5R6); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR5(C=O)NR6-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R5 및 R6은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는,
화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, B는 C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; 또는 C3-C10 헤테로아릴기이고;
A 는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 포함하는 4 내지 7원(membered) 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
R1 은 수소; 또는 R1는 A에 연결된 질소 원자와 함께 N, O, NH, C=N, C=O 또는 SO2 중 적어도 1종을 포함하는 4 내지 7원(membered) 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
R2 는 수소; 할로겐기; C1-C6 알킬기; 또는 C1-C6 알케닐기이고;
R3 는 C1-C6 알킬기이며;
R4는 수소; 또는 C1-C6 알킬기이고;
상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아마이드기(-(C=O)NR5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R5R6); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR5R6); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R5 및 R6은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는,
화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, B 는 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 헥산; 치환 또는 비치환된 퓨란; 치환 또는 비치환된 사이오펜; 치환 또는 비치환된 피리딘; 치환 또는 비치환된 벤조퓨란; 치환 또는 비치환된 벤젠; 치환 또는 비치환된 나프탈렌; 치환 또는 비치환된 안트라센; 또는 치환 또는 비치환된 페나트렌이고; A 는 수소; 치환 또는 비치환된 피리다진; 치환 또는 비치환된 피라진; 치환 또는 비치환된 이미다졸; 치환 또는 비치환된 피라졸; 치환 또는 비치환된 퓨란; 치환 또는 비치환된 피리미딘; 치환 또는 비치환된 피롤; 치환 또는 비치환된 피리딘; 치환 또는 비치환된 사이클로프로판; 치환 또는 비치환된 사이클로부탄이며; 치환 또는 비치환된 에탄; 치환 또는 비치환된 부탄;또는 치환 또는 비치환된 펜탄; 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 연결된 치환 또는 비치환된 몰포리노기이며; R1 은 수소; 또는 R1는 A와 연결된 질소 원자와 함께 연결된 치환 또는 비치환된 몰포리노기이며; R2 는 수소; 또는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기이고; R3 는 수소;또는 C1-C3 알킬기이며; R4는 수소; 또는 C1-C6 알킬기인; 화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, 상기 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 55로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
(화합물번호 1): N-(3-(2-(사이클로프로필아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 2): N-(3-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피디로[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 3): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-(메틸아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 4): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-(옥세텐-3-일아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 5): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((옥세텐-2-일메틸)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)패닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 6): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((2-몰폴리노에틸)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 7): N-(4-메틸-3-(7-메틸-8-옥소-2-((2-(사이아졸-2-일)에틸)아미노)-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 8): N-(4-메틸-3-(7-메틸-8-옥소-2-((2-(사이오펜-2-일)에틸)아미노)-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 9): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((2-(4-나이트로페녹시)에틸)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 10): N-(3-(2-((4-메톡시벤질)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 11): N-(3-(2-((2-((퓨란-2-일메틸)사이오)에틸)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이디로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 12): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-몰폴리노-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 13): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 14): N-(4-메틸-3-(7-메틸-8-옥소-2-(페닐아미노)-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 15): N,N-다이메틸-4-((7-메틸-6-(2-메틸-5-(3-(트라이플루오르메틸)벤즈아미도)페닐)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리미도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아마이드
(화합물번호 16): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 17): N-(3-(2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 18): N-(3-(2-((3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 19): N-(3-(2-((4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 20): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-몰폴리노피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 21): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 22): N-(3-(2-((2-메톡시-4-몰폴리노페닐)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 23): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오르메틸)페닐)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 24): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈아마이드
(화합물번호 25): 5-메틸-N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)니코틴아마이드
(화합물번호 26): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이디로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)사이오펜-3-카복스아마이드
(화합물번호 27): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)벤조퓨란-2-카복스아마이드
(화합물번호 28): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-나프타아마이드
(화합물번호 29): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥시-6-카복스아마이드
(화합물번호 30): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(3-(트라이플푸오르메틸)페닐)아세트아마이드
(화합물번호 31): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)아세트아마이드
(화합물번호 32): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(4-메틸피레라진-1-일)벤즈아마이드
(화합물번호 33): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)프로피온아마이드
(화합물번호 34): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-몰폴리노벤즈아마이드
(화합물번호 35): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 36): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 37): 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 38): 3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피페리딘3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 39): 4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸l)벤즈아마이드
(화합물번호 40): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 41): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(몰폴리노메틸)-3-(트라이플루오르메틸l)벤즈아마이드
(화합물번호 42): 4-((3-(다이메틸아미노)피놀리딘-1-일)메틸)-N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리고[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 43): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)메탄설폰아마이드
(화합물번호 44): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-나이트로벤즈설폰아마이드
(화합물번호 45): 3-브로모-N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리미딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아마이드
(화합물번호 46): 4-플루오르-N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아마이드
(화합물번호 47): 1-사이클로헥실-3-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)유레아
(화합물번호 48): 1-(2,3-다이클로로페닐)-3-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)유레아
(화합물번호 49): 1-(2-메톡시페닐)-3-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)유레아
(화합물번호 50): 6-(5-(에틸아미노)-2-메틸페닐)-7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리딘-8(7H)-온
(화합물번호 51): 6-(5-((4-플루오르벤질)아미노)-2-메틸페닐)-7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온
(화합물번호 52): 6-(5-(((5-브로모퓨란-2-일)메틸)아미노)-2-메틸페닐)-7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온
(화합물번호 53): N-(3-(2-(사이클로프로필아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
(화합물번호 54): N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다히하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드, 및
(화합물번호 55): N-(3-(2-아미노-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드.
본 발명에서 치환기에 대한 정의에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 "포화 알킬 (saturated alkyl)" 이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 "불포화 알킬 (unsaturated alkyl)" 일 수 있다. "알케닐 (alkenyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, "알키닐 (alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우에 각각 고리형, 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
용어 '아릴'은 단독으로 또는 다른 래디칼과 조합하여, 방향족, 포화 또는 불포화될 수 있는 제2의 5 또는 6원성 카보사이클릭기와 추가로 융합된 수 있는, 탄소 원자 6개를 포함하는 카보사이클릭 방향족 단환식 기를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 인다닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테프라히아드로나프틸 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 아릴은 방향족 고리 상의 적정 위치에서 다른 기와 연결될 수 있다.
용어 '알콕시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -O-알킬)를 의미한다. 알콕시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 (C1-C6)알콕시기, 예컨대 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-2-메틸-1-프로필, -O―2-메틸-2-프로필, -O―2-메틸-1-부틸, -O-3-메틸-1-부틸, -O-2-메틸-3-부틸, -O-2,2-디메틸-1-프로필, -O―2-메틸-1-펜틸, 3-O-메틸-1-펜틸, -O-4-메틸-1-펜틸, -O-2-메틸-2-펜틸, -O-3-메틸-2-펜틸, -O-4-메틸-2-펜틸, -O-2,2-디메틸-1-부틸, -O-3,3-디메틸-부틸, -O-2-에틸-1-부틸, -O-부틸, -O-이소부틸, -O-t-부틸, -O-펜틸, -O-이소펜틸, -O-네오펜틸 및 -O-헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 '페녹시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 페닐기 (즉, -O-아릴)를 의미한다. 페녹시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로젠; 알킬기; 아릴기 및 헤테로 아릴기로 치환될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '아미노기'는 질소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -NH- 또는 -N-알킬)를 의미한다. 아민기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 아민기의 예로는 (C1-C6)아미노기, 예컨대 -NH-메틸, -NH-에틸, -NH-프로필, -NH-이소프로필, -NH-2-메틸-1-프로필, -NH―2-메틸-2-프로필, -NH―2-메틸-1-부틸, -NH-3-메틸-1-부틸, -NH-2-메틸-3-부틸, -NH-2,2-디메틸-1-프로필, -NH―2-메틸-1-펜틸, 3-NH-메틸-1-펜틸, -NH-4-메틸-1-펜틸, -NH-2-메틸-2-펜틸, -NH-3-메틸-2-펜틸, -NH-4-메틸-2-펜틸, -NH-2,2-디메틸-1-부틸, -NH-3,3-디메틸-부틸, -NH-2-에틸-1-부틸, -NH-부틸, -NH-이소부틸, -NH-t-부틸, -NH-펜틸, -NH-이소펜틸, -NH-네오펜틸, -NH-헥실, -N,N-디메틸, -N-메틸-N-에틸, -N-메틸-N-프로필, -N-메틸-이소프로필, -N-메틸-N-부틸, -N-메틸-N-이소부틸, -N-메틸-N-펜틸, -N-메틸-N-이소펜틸, N-메틸-N-헥실, N-메틸-N-이소헥실, -N,N-디에틸, -N-에틸-N-프로필, -N-에틸-N-이소프로필, -N-에틸-N-부틸, -N-에틸-N-이소부틸, -N-에틸-N-펜틸, -N-에틸-N-이소펜틸, -N-에틸-N-헥실, , -N-에틸-N-이소헥실, -N,N-디프로필, -N-프로필-N-이소프로필, -N-프로필-N-부틸, -N-프로필-N-이소부틸, -N-프로필-N-펜틸, -N-프로필-N-이소펜틸, -N-프로필-N-헥실, -N-프로필-N-이소헥실, -N,N-디부틸, -N-부틸-N-이소부틸, -N-부틸-N-펜틸, -N-부틸-N-이소펜틸, -N-부틸-N-헥실, -N-부틸-N-이소헥실, -N,N-디펜틸, -N-펜틸-N-헥실, -N-펜틸-N-이소헥실, -N,N-디헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 '할로겐기'는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 '헤테로사이클기'는 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 헤테로사이클릴기는 피롤리딘, 퓨란기, 몰폴린기, 피페라진 및 피페리딘기를 포함할 수 있고, 더욱 바람직하게는 피롤리딘기, 피페리딘기, 피페라진기, 및 몰포린기를 포함할수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '헤테로아릴기'은 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는 상기 헤테로아릴기는, 피리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피리다진기, 피라졸기, 이미다졸기, 트리아졸기, 인돌기, 옥사디아졸기, 싸이아디아졸기, 퀴놀린, 이소퀴놀린기, 아이속사졸기, 옥사졸기, 싸이아졸기롤기, 피롤기를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물로서 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
(화합물번호 1): N-(3-(2-(사이클로프로필아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000011
(화합물번호 2): N-(3-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피디로[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000012
(화합물번호 3): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-(메틸아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000013
(화합물번호 4): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-(옥세텐-3-일아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000014
(화합물번호 5): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((옥세텐-2-일메틸)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)패닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000015
(화합물번호 6): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((2-몰폴리노에틸)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000016
(화합물번호 7): N-(4-메틸-3-(7-메틸-8-옥소-2-((2-(사이아졸-2-일)에틸)아미노)-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000017
(화합물번호 8): N-(4-메틸-3-(7-메틸-8-옥소-2-((2-(사이오펜-2-일)에틸)아미노)-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000018
(화합물번호 9): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((2-(4-나이트로페녹시)에틸)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000019
(화합물번호 10): N-(3-(2-((4-메톡시벤질)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000020
(화합물번호 11): N-(3-(2-((2-((퓨란-2-일메틸)사이오)에틸)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이디로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000021
(화합물번호 12): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-몰폴리노-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000022
(화합물번호 13): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000023
(화합물번호 14): N-(4-메틸-3-(7-메틸-8-옥소-2-(페닐아미노)-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000024
(화합물번호 15): N,N-다이메틸-4-((7-메틸-6-(2-메틸-5-(3-(트라이플루오르메틸)벤즈아미도)페닐)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리미도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000025
(화합물번호 16): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000026
(화합물번호 17): N-(3-(2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000027
(화합물번호 18): N-(3-(2-((3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000028
(화합물번호 19): N-(3-(2-((4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000029
(화합물번호 20): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-몰폴리노피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000030
(화합물번호 21): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000031
(화합물번호 22): N-(3-(2-((2-메톡시-4-몰폴리노페닐)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000032
(화합물번호 23): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오르메틸)페닐)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000033
(화합물번호 24): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000034
(화합물번호 25): 5-메틸-N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)니코틴아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000035
(화합물번호 26): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이디로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)사이오펜-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000036
(화합물번호 27): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)벤조퓨란-2-카복스아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000037
(화합물번호 28): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-나프타아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000038
(화합물번호 29): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥시-6-카복스아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000039
(화합물번호 30): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(3-(트라이플푸오르메틸)페닐)아세트아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000040
(화합물번호 31): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)아세트아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000041
(화합물번호 32): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(4-메틸피레라진-1-일)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000042
(화합물번호 33): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)프로피온아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000043
(화합물번호 34): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-몰폴리노벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000044
(화합물번호 35): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000045
(화합물번호 36): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000046
(화합물번호 37): 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000047
(화합물번호 38): 3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피페리딘3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000048
(화합물번호 39): 4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000049
(화합물번호 40): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000050
(화합물번호 41): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(몰폴리노메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000051
(화합물번호 42): 4-((3-(다이메틸아미노)피놀리딘-1-일)메틸)-N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리고[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000052
(화합물번호 43): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)메탄설폰아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000053
(화합물번호 44): N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-나이트로벤즈설폰아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000054
(화합물번호 45): 3-브로모-N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리미딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000055
(화합물번호 46): 4-플루오르-N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000056
(화합물번호 47): 1-사이클로헥실-3-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)유레아
Figure PCTKR2020002213-appb-I000057
(화합물번호 48): 1-(2,3-다이클로로페닐)-3-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)유레아
Figure PCTKR2020002213-appb-I000058
(화합물번호 49): 1-(2-메톡시페닐)-3-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)유레아
Figure PCTKR2020002213-appb-I000059
(화합물번호 50): 6-(5-(에틸아미노)-2-메틸페닐)-7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리딘-8(7H)-온
Figure PCTKR2020002213-appb-I000060
(화합물번호 51): 6-(5-((4-플루오르벤질)아미노)-2-메틸페닐)-7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온
Figure PCTKR2020002213-appb-I000061
(화합물번호 52): 6-(5-(((5-브로모퓨란-2-일)메틸)아미노)-2-메틸페닐)-7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온
Figure PCTKR2020002213-appb-I000062
(화합물번호 53): N-(3-(2-(사이클로프로필아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000063
(화합물번호 54): N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다히하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000064
(화합물번호 55): N-(3-(2-아미노-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000065
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 화학식 1의 화합물이 물 분자와 결합하여 형성된 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 활성성분으로서 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 포함하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학조성물은 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하다. 상기 단백질 키나아제는 구체적으로 ABL1, FGFR2, TAOK2/TAO1, EPHA5, EPHB2, EPHB3, RET, LYN B, EPHA2, FRK/PTK5, EPHA8, LCK, EPHB4, FYN, KHS/MAP4K5, DDR1, EPHA3, P38a/MAPK14, EPHA4, FMS, EPHB1, HCK, FGFR1, ABL2/ARG, EPHA6, c-Src, ACK1, FLT4/VEGFR3, ERBB4/HER4, DDR2, KDR/VEGFR2, LYN, ZAK/MLTK, YES/YES1, BLK, FGR, MLCK2/MYLK2, TAOK1, BMX/ETK, BTK, EPHA1, JAK1, P38b/MAPK11, TIE2/TEK, FLT1/VEGFR1, TXK, SRMS, RAF1, SIK1, MLK3/MAP3K11, PEAK1, TRKA, EPHA7, GLK/MAP4K3, MLK2/MAP3K10, TEC, CSK, TRKC, FES/FPS, SIK2, FGFR3, BRK, YSK4/MAP3K19, ARAF, PDGFRb, TNK1, GCK/MAP4K2, PDGFRa, TNIK, TAK1, ERBB2/HER2, LIMK1, HIPK4, FER, EGFR, JAK2, HPK1/MAP4K1, TRKB, RIPK3, LOK/STK10, LIMK2, MLK1/MAP3K9, BRAF, MEKK3, MEK5, STK32B/YANK2, FGFR4, MEKK2, SLK/STK2, FLT3, PKAcg, TAOK3/JIK, TYRO3/SKY, SIK3, IR, LRRK2, PYK2, NEK11, p70S6K/RPS6KB1, LATS2 등이 포함될 수 있다.
따라서 본 발명의 약학조성물은 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 암 질환의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 약학조성물의 처치에 의해 예방, 치료 또는 경감될 수 있는 암질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암(백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군 포함), 림프종(호치킨병, 비호치킨림프종 포함), 건선, 또는 섬유선종 등이 포함될 수 있다.
특히, 본 발명의 약학조성물은 GCK와 ACK1 두 가지 키나아제에 대한 저해활성을 가지고 있으므로, NRAS 돌연변이로 유발되는 암 질환 예를 들면 흑색종, 대장암, 갑상선 암, 다양한 혈액암 치료에 유효한 것으로 알려져 있다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 NRAS 돌연변이 세포주 (OCI-AML3)의 증식 억제 활성을 나타내면서 Ba/F3(Parental)세포주에 대해서는 억제활성을 나타내지 않으므로, 급성골수성백혈병 (AML) 치료제로서 특히 유효하다.
바람직하게는, 상기 암은 단백질 키나아제에 의해 매개되어 유발되는 것을 특징으로 하고, 더욱 바람직하게는 상기 단백질 키나아제는 GCK 및 ACK1로부터 1 이상 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 중 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 암이 NRAS 돌연변이로 유발되는 것을 특징으로 하는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 약학 조성물은 NRAS 돌연변이를 갖는 환자에 적용되는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 암은 흑색종, 대장암, 갑상선 암, 및 혈액암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 암은 급성골수성백혈병 (AML)인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 약학 조성물은 NRAS G12D를 보유한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 마우스, 토끼, 랫트, 기니피그, 또는 햄스터와 같은 실험 동물 또는 인간을 포함한 영장류 등에 적용될 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 인간을 포함한 영장류, 더욱 바람직하게는 인간에 적용될 수 있다.
본 명세서에서, '치료'는 증상의 경감 또는 개선, 질환의 범위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장 기타 다른 이로운 치료 결과 등을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다.
또한 본 명세서에서 암의 치료는 모든 암세포에 대한 치료를 의미하며, 암이란, 내피 세포의 혈관신생 및 이의 유사분열 (고형 종양, 종양 전이 및 양성 종양)도 포함한다. 예를 들어, 암이란 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 정소암, 비뇨생긱기관 암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 위암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 편평세포암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 폐선암, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑산성암, 여포상선암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암 및 담즙관암, 신장암, 골수성 질환, 림프성 질환, 호지킨병, 모발세포암, 구강암, 인두(구두)암, 구순암, 설암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 중추신경계암, 백혈병, 혈관종, 트라코마 또는 화농성 육가종을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물의 사용태양 및 사용방법에 따라 유효성분인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물의 함량은 당업자의 선택에 따라 적절히 조절하여 사용될 수 있다.
일예로, 상기 약학 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 전체 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량％, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 중량％의 양으로 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물은 상기 약학 조성물 내에 단독으로 포함될 수 있으며, 또는 그 외 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분과 함께 포함될 수도 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 약학 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 암 또는 종양을 치료하기 위한 다른 항암제와 함께 병용 투여함으로써 항암제의 치료효과를 강화시킬 수 있다.
구체적으로, 상기 약학 조성물은 상기 유효성분 이외에도 암의 치료 또는 예방에 유효한 것으로 공지된 1종 이상의 다른 항암제 또는 기타 치료제를 더욱 포함하여 동시 또는 이시에 적용되는 병용 요법으로 사용할 수 있다. 상기 병용 요법에 적용 될 수 있는 다른 항암제 또는 기타 치료제는 는 예를 들어, 글리벡 (Gleevec®, imatinib), 수텐트 (Sutent®, sunitinib), 허셉틴 (Herceptin®, Trastuzumab), 벌케이드 (Velcade®, Bortezomib), 덱사메타손 (dexamethasone), 넥사바 (Nexavar®, Sorafenib), 아로마타제 저해제 또는 키나아제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
상기 약학 조성물의 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 일반적으로는, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제(TABLETS), 알약, 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES), 환제(PILLS), 산제(POWDERS) 및 과립제(GRANULES) 등이 포함되고, 이러한 제제는 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제(SUSTESIONS), 내용액제, 유제(EMULSIONS) 및 시럽제(SYRUPS) 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 형태는 크림(CREAM), 로션제(LOTIONS), 연고제(ONITMENTS), 경고제(PLASTERS), 액제(LIQUIDS AND SOULTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 패취제(PATCH) 또는 주사제(INJECTIONS) 등의 형태일 수 있으며, 주사용 제형이 될 경우 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액의 형태가 될 수 있다.
상기 약학 조성물은 멸균제, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제와, 기타 치료학적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있으며, 이외에도 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 제형화할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 약학 조성물의 유효성분으로서 바람직하게는 사람을 비롯한 포유류에게 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 수화물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공한다.
바람직하게는 상기 치료방법은 상기 투여 단계 이전에 상기 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의“치료학적 유효량"은 암의 예방 또는 치료에 효과적인, 포유류에 대한 유효 성분의 양을 의미하며, 상기 치료학적 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 혈중 청소율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있으나, 바람직하게는 상술한 바와 같이, 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물의 제조방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예] 화학식 1의 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물 제조방법
실시예 1: N -(3-(2-(사이클로프로필아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000066
단계 1: 메틸 5-브로모-2-(메틸사이오)피리미디딘-4-카복시레이트
Figure PCTKR2020002213-appb-I000067
아세틸클로라이드 (1.1 eq, 10.5 mL) 0 oC에서 메탄올 (200 ml)에 녹였다. 0 oC에서 10 분 간 교반한 후에 5-브로모-2-(메티라이오)피리미딘-4-카복시릭에시드 (25 g, 1 eq.) 15분에 걸쳐 천천히 넣어주었다. 4 시간 동안 환류, 냉각한다. 반응 종결 후에는 가압 하에 농축하였다. 다이클로로메세인으로 묽힌 후 소듐바이카보네이트 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 에틸아세테이트와 헥세인을 이용하여 고체화한 후, 필터하여 노란색의 목적화합물 (20 g, 76%) 을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 8.68 (1H, s), 3.98 (3H, s), 2.54 (3H, s). LCMS (ESI): 263 (M + H)+.
단계 2: 트라이메틸((2-메틸-5-나이트로페닐)에티닐)실레인
Figure PCTKR2020002213-appb-I000068
둥근 바닥플라스크에 2-브로모-1-메틸-4-나이트로벤젠 (15 g, 1 eq), 다이아이소프로필에틸아민 (24 mL, 2 eq), Pd(PPh3)4 (4 g, 0.05 eq), 요오드화제일구리 (1.3 g, 0.1 eq) 와 트라이메틸실리아세틸렌 (12 mL, 1.2 eq) 을 다이메틸포름아마이드 (50 mL)을 사용하여 녹여 주었다. 80 oC에서 4 시간 동안 교반한 후, 셀라이트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 후에 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황상마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법 (2% 에틸아세테이트/헥세인)으로 정제하여 갈색의 목표화합물 (10.5 g, 65%)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, CD6CO): δ (ppm): 8.18 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.54 (3H, s), 0.28 (9H, s).
단계 3: 2-에티닐-1-메틸-4-나이트로벤젠
Figure PCTKR2020002213-appb-I000069
둥근바닥플라스크에 탄산칼륨 (15 g, 2.5 eq) 와 메탄올 (100 mL)을 넣고, 트라이메틸((2-메틸-5-나이트로페닐)에티닐)실레인 (10.0 g, 1eq)을 천천히 적가하였다. 반응 종결 후에 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 후 암모늄클로라이드 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법 (2% 에틸아세테이트/헥세인)으로 정제하여 검정색의 목표화합물 (5.5 g, 80%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD6CO): δ (ppm): 8.23 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.13 (1H, s), 2.55 (3H, s).
단계 4: 메틸 5-((2-메틸-5-나이트로페닐)에티닐)-2-(메틸사이오)피리미딘-4-카복실레이트
Figure PCTKR2020002213-appb-I000070
둥근바닥플라스크에 메틸 5-브로모-2-(메틸사이오)피리미디딘-4-카복시레이트 (5 g, 1 eq.), 2-에티닐-1-메틸-4-나이트로벤젠 (4.5 g, 1.2 eq.), PdCl2(PPh3)2 (670 mg, 0.05 eq.)와 요오도화 제일구리 (362 mg, 0.1 eq)를 넣어주었다. 트라이에틸아민을 용매로 첨가한 후, 80 oC에서 25 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 셀라이트로 여과하였다. 이 여과액을 다이클로로메세인으로 묽힌 후에 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황상마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법 (5% 에틸아세테이트/헥세인)으로 정제하여 흰색의 목표화합물 (5 g, 77%)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, CD6CO): δ (ppm): 9.06 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.02 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.63 (3H, s). LCMS (ESI): 344 (M + H)+.
단계 5: 5-((2-메틸-5-나이트로페닐)에티닐)-2-(메틸사이오)피리미딘-4-카복실릭 에시드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000071
둥근바닥플라스크에 메틸 5-((2-메틸-5-나이트로페닐)에티닐)-2-(메틸사이오)피리미딘-4-카복실레이트 (5 g, 1 eq.) 을 넣고, 테트라하이드로퓨란 (50 mL)을 넣어 녹여주었다. 0 oC에서 2N 수산화 나트륨 포화수용액 (40 mL)을 천천히 적가하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 가압 하에 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 염화수소를 사용하여 pH를 3-4으로 만들었고, 이 때 생긴 고체를 필터하였고, 물 (2 X 50 mL)로 씻어주었다. 건조하여 노란색의 목표화합물 (3.4 g, 97%)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm): 9.08 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.50 (1H, brs), 2.59 (3H, s), 2.57 (3H, s). LCMS (ESI): 330 (M + H)+.
단계 6: 6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-(메틸사이오)-8H-피라노[3,4-d]피리미딘-8-온
Figure PCTKR2020002213-appb-I000072
둥근바닥플라스크에 5-((2-메틸-5-나이트로페닐)에티닐)-2-(메틸사이오)피리미딘-4-카복실릭 에시드 (3.4 g, 1 eq)을 넣고, 톨루엔 (25 mL)를 넣어 녹여 주었다. p-톨루엔설포닉 에시드 1수화물 (500 mg, 0.8 eq)을 넣어주고, 110 oC에서 7시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 10% 메탄올/다이클로로메세인으로 묽힌 후, 소듐바이카보네이트 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법 (50% 에틸아세테이트/헥세인)으로 정제하여 노란색의 목표화합물 (2.4 g, 71%)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, CD6CO): δ (ppm): 9.20 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (1H, s), 2.70 (3H, s), 2.68 (3H, s). LCMS (ESI): 330 (M + H)+.
단계 7: 6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-(메틸사이오)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온
Figure PCTKR2020002213-appb-I000073
둥근바닥플라스크에 6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-(메틸사이오)-8H-피라노[3,4-d]피리미딘-8-온 (2.4 g, 1 eq.), 아세트산 ( 25 mL), 아세트산암모늄 (5.6 g, 10 eq) 넣고, 90 oC 12시간 동안 교반하였다. 가압 하에 아세트산를 제거한 후 20%아이소프로판올/클로로폼으로 묽혀주었다. 소듐바이카보네이트 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하여 갈색의 목표 화합물 (2.2 g, ,92%)을 얻었다. 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm): 12.34 (1H, brs), 9.22 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.67 (1H, s), 2.63 (3H, s), 2.44 (3H, s). LCMS (ESI): 329 (M + H)+.
단계 8: 7-메틸-6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-(메틸사이올)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온
Figure PCTKR2020002213-appb-I000074
둥근바닥플라스크에 6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-(메틸사이오)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온 (3.3 g, 1 eq), 아이오딘화 메틸 (2 mL , 3 eq), 탄산칼륨 (5.5 g 4 eq)과 아세토나이트릴 (50 mL)을 넣었다. 80 oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 셀라이트로 여과하고, 20% 아이소프로판올/클로로폼으로 씻어 주었다. 감압 하에 농축하였고, 크로마토그래피방법 (2% 메탄올/다이클로로메세인)으로 정제하여 노란색의 목표화합물 (2.7 g, 75%)을 얻었다. LCMS (ESI): 343 (M + H)+.
단계 9: 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-7-메틸-2-(메틸사이오)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온
Figure PCTKR2020002213-appb-I000075
둥근바닥플라스크에 7-메틸-6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-(메틸사이올)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온 (300 mg, 1 eq), 철 (500 mg, 10 eq), 테트라하이드로퓨란:메탄올 (2:1, 15 mL)와 염화암모늄 수용액 (5 mL)을 넣었다. 80 oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 반응이 종결되면, 셀라이트로 여과하고, 20% 아이소프로판올/클로로폼으로 씻어 주었다. 소듐바이카보네이트 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 에틸 에테르를 이용하여 고체화하고, 필터 하였고, 건조하여 노란색의 목표화합물 (191 mg, 70%)을 얻었다. LCMS (ESI): 313 (M + H)+.
단계 10: N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-(메틸사이오)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000076
둥근바닥플라스크에 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-7-메틸-2-(메틸사이오)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온 (100 mg, 1 eq), 다이아이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 3 eq)와 테트라하이드로퓨란:다이클로로메세인 (4:1, 15 mL)을 넣었다. 0 oC에서 3-트라이플루오르메틸 벤조익 클로라이드 (0.06 ml, 1.5 eq)을 넣고, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 다이클로로메세인으로 묽힌 후 소듐바이카보네이트 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 에틸 에테르를 이용하여 고체화하고, 필터 하였고, 건조하여 노란색의 목표화합물 (130 mg, 85%)을 얻었다. LCMS (ESI): 485 (M + H)+.
단계 11: N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-(메틸설포닐)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000077
둥근바닥플라스크에 N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-(메틸사이오)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드 (100 mg, 1 eq) 와 다이클로로메세인 (10 mL)을 넣었다. 0 oC에서 3-클로로퍼벤조익 에시드 (70 mg, 2.5 eq) 을 넣고, 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결 되면 20% 아이소프로판올/클로로폼으로 묽힌 후, 소듐바이카보네이트 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 에틸 에테르를 이용하여 고체화하고, 필터 하였고, 건조하여 노란색의 목표화합물 (80 mg, 75%)을 얻었다. LCMS (ESI): 517 (M + H)+.
단계 12: N-(3-(2-(사이클로프로필아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000078
둥근바닥플라스크에 N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-(메틸설포닐)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드 (50 mg, 1 eq), 사이클로프로필 아민 (2 eq) 과 다이메틸포름아마이드 (2 mL)을 넣었다. 80 oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 가압 하에 농축하고, 크로마토그래피방법으로 정제하여 노란색의 목표화합물을 얻었다. LCMS (ESI): 494 (M + H)+.
실시예 2: N -(3-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피디로[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000079
단계 12에서 사이클로 프로필아민 대신 2-아미노에탄올을 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 498 (M + H)+.
실시예 3: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-(메틸아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000080
단계 12에서 사이클로 프로필아민 대신 메틸아민을 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 468 (M + H)+.
실시예 4: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-(옥세텐-3-일아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000081
단계 12에서 사이클로 프로필아민 대신 옥세텐-3-아민을 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 510 (M + H)+.
실시예 5: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((옥세텐-2-일메틸)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)패닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000082
단계 12에서 사이클로 프로필아민 대신 옥세텐-3-일메탄아민 을 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 524 (M + H)+.
실시예 6: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((2-몰폴리노에틸)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000083
단계 12에서 사이클로 프로필아민 대신 2-몰폴리노에탄-1-아민을 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 567 (M + H)+.
실시예 7: N -(4-메틸-3-(7-메틸-8-옥소-2-((2-(사이아졸-2-일)에틸)아미노)-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000084
단계 12에서 사이클로 프로필아민 대신 2-(사이아졸-2-일)에탄-1-아민을 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 565 (M + H)+.
실시예 8: N -(4-메틸-3-(7-메틸-8-옥소-2-((2-(사이오펜-2-일)에틸)아미노)-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000085
단계 12에서 사이클로 프로필아민 대신 2-(사이오펜-2-일)에탄-1-아민을 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 564 (M + H)+.
실시예 9: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((2-(4-나이트로페녹시)에틸)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000086
단계 12에서 사이클로 프로필아민 대신 2-(4-나이트로페녹시)에탄-1-아민을 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 619 (M + H)+.
실시예 10: N -(3-(2-((4-메톡시벤질)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000087
단계 12에서 사이클로 프로필아민 대신 (4-메톡시페닐)메탄아민을 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 574 (M + H)+.
실시예 11: N -(3-(2-((2-((퓨란-2-일메틸)사이오)에틸)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이디로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000088
단계 12에서 사이클로 프로필아민 대신 2-((퓨란-2-일메틸)사이오)에탄-1-아민을 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 594 (M + H)+.
실시예 12: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-몰폴리노-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000089
단계 12에서 사이클로 프로필아민 대신 몰폴린을 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 524 (M + H)+.
실시예 13: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000090
둥근바닥플라스크에 단계 11의N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-(메틸설포닐)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드 (50 mg, 1 eq), N-(6-메틸피리딘-3-일)포름아마이드 (2 eq), 세슘카보네이트 (3 eq) 와 다이메틸포름아마이드 (2 mL)을 넣었다. 80 oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 가압 하에 농축하고, 크로마토그래피방법으로 정제하여 노란색의 목표화합물을 얻었다. LCMS (ESI): 545 (M + H)+.
실시예 14: N -(4-메틸-3-(7-메틸-8-옥소-2-(페닐아미노)-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000091
실시예 13에서 N-(6-메틸피리딘-3-일)포름아마이드 대신 N-페닐포름아마이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 530 (M + H)+.
실시예 15: N , N -다이메틸-4-((7-메틸-6-(2-메틸-5-(3-(트라이플루오르메틸)벤즈아미도)페닐)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리미도[3,4- d ]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000092
실시예 13에서 N-(6-메틸피리딘-3-일)포름아마이드 대신 4-포름아미도-N,N-다이메틸벤즈아마이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 601 (M + H)+.
실시예 16: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((1-메틸-1 H -피라졸-4-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000093
실시예 13에서 N-(6-메틸피리딘-3-일)포름아마이드 대신 N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아마이드를 사용한 것을 제외하고는 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 534 (M + H)+.
실시예 17: N -(3-(2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000094
실시예 13에서 N-(6-메틸피리딘-3-일)포름아마이드 대신 N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)포름아마이드를 사용한 것을 제외하고는 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 642 (M + H)+.
실시예 18: N -(3-(2-((3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000095
실시예 13에서 N-(6-메틸피리딘-3-일)포름아마이드 대신 N-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)포름아마이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 642 (M + H)+.
실시예 19: N -(3-(2-((4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000096
실시예 13에서 N-(6-메틸피리딘-3-일)포름아마이드 대신 N-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)포름아마이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 630 (M + H)+.
실시예 20: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-몰폴리노피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000097
실시예 13에서 N-(6-메틸피리딘-3-일)포름아마이드 대신 N-(6-몰폴리노피리딘-3-일)포름아마이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 616 (M + H)+.
실시예 21: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000098
실시예 13에서 N-(6-메틸피리딘-3-일)포름아마이드 대신 N-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)포름아마이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 712 (M + H)+.
실시예 22: N -(3-(2-((2-메톡시-4-몰폴리노페닐)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000099
실시예 13에서 N-(6-메틸피리딘-3-일)포름아마이드 대신 N-(2-메톡시-4-몰폴리노페닐)포름아마이드을 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 645 (M + H)+.
실시예 23: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오르메틸)페닐)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000100
실시예 13에서 N-(6-메틸피리딘-3-일)포름아마이드 대신 N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오르메틸)페닐)포름아마이드룰 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 710 (M + H)+.
실시예 24: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000101
단계 1: 7-메틸-6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-(메틸설포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온
Figure PCTKR2020002213-appb-I000102
단계 8의 7-메틸-6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-(메틸사이올)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온 (1.0 g, 1 eq)을 다이클로로메세인 (10 mL)에 녹였다. 0 oC에서 3-클로로퍼벤조익 에시드 (1.6 g, 3 eq.)을 넣고, 상온에서 24 시간 교반하였다. 반응이 종결되면 반응이 종결되면 10% 메탄올/다이클로로메세인으로 묽힌 후, 소듐바이카보네이트 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법 (0-10% 메탄올/다이클로로메세인)으로 정제하여 노란색의 목표화합물 (550 mg, 50%)을 얻었다. LCMS (ESI): 375 (M + H)+.
단계 2: 7-메틸-6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온
Figure PCTKR2020002213-appb-I000103
둥근바닥플라스크에 7-메틸-6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-(메틸설포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온 (400 mg, 1 eq.), N-(6-메틸피리미딘-3-일)포름아마이드 (225 mg, 1.5 eq.), 세슘카보네이트 (1.81 g, 5 eq.) 와 다이메틸설폭사이드 (3 mL)를 넣어주었다. 90 oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 셀라이트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 후에 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황상마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법 (0-10% 메탄올/다이클로로메세인)으로 정제하여 노란색의 목표화합물 (120 mg, 28%)을 얻었다. LCMS (ESI): 403 (M + H)+.
단계 3: 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온
Figure PCTKR2020002213-appb-I000104
둥근바닥플라스크에 7-메틸-6-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온 (120 mg, 1 eq), 철 (168 mg, 10 eq.), 염화암모늄 (318 mg, 10 eq.) 과 테트라하이드로퓨란:메탄올:물 (2:1:1, 3 mL)을 넣어주었다. 80 oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 셀라이트로 여과하였다. 20% 메탄올/다이클로로메세인으로 씻어주고, 이 여과액을 소듐바이카보네이트 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법 (0-10% 메탄올 /다이클로로메세인)으로 정제하여 노란색의 목표화합물 (95 mg, 85%)을 얻었다. LCMS (ESI): 473 (M + H)+.
단계 4: N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000105
둥근바닥플라스크에 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온 (50 mg, 1 eq), 다이아이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 3 eq)와 테트라하이드로퓨란:다이클로로메세인 (4:1, 3 mL)을 넣었다. 0 oC에서 벤조익 클로라이드 (0.03 ml, 1.5 eq)을 넣고, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 다이클로로메세인으로 묽힌 후 소듐바이카보네이트 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법 (0-10% 메탄올/다이클로로메세인)으로 정제하였다. LCMS (ESI): 477 (M + H)+.
실시예 25: 5-메틸- N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)니코틴아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000106
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 5-메틸니코티노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 492 (M + H)+.
실시예 26: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이디로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)사이오펜-3-카복스아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000107
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 사이오펜-3-카보닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 483 (M + H)+.
실시예 27: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)벤조퓨란-2-카복스아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000108
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 벤조퓨란-2-카보닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 517 (M + H)+.
실시예 28: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-2-나프타아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000109
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 2-나프토일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 527 (M + H)+.
실시예 29: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥시-6-카복스아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000110
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥시-6-카보닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 535 (M + H)+.
실시예 30: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(3-(트라이플푸오르메틸)페닐)아세트아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000111
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 2-(3-(트라이플루오르메틸)페닐)아세틸 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 559 (M + H)+.
실시예 31: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)아세트아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000112
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 아세틸 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 415 (M + H)+.
실시예 32: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-4-(4-메틸피레라진-1-일)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000113
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 4-(4-메틸피레라진-1-일)벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 575 (M + H)+.
실시예 33: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)프로피온아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000114
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 프로피오닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 429 (M + H)+.
실시예 34: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-4-몰폴리노벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000115
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 4-몰폴리노벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 562 (M + H)+.
실시예 35: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000116
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 589 (M + H)+.
실시예 36: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000117
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 643 (M + H)+.
실시예 37: 3-(2,4-다이메틸-1 H -이미다졸-1-일)- N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000118
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 639 (M + H)+.
실시예 38: 3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)- N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피페리딘3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000119
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 644 (M + H)+.
실시예 39: 4-(4-메틸-1 H -이미다졸-1-일)- N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸l)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000120
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트라이플루오르메틸)벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 625 (M + H)+.
실시예 40: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000121
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트라이플루오르메틸)벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 643 (M + H)+.
실시예 41: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-4-(몰폴리노메틸)-3-(트라이플루오르메틸l)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000122
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 4-(몰폴리노메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 644 (M + H)+.
실시예 42: 4-((3-(다이메틸아미노)피놀리딘-1-일)메틸)- N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리고[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000123
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 4-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-3-(트라이플루오르메틸)벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 671 (M + H)+.
실시예 43: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)메탄설폰아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000124
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 메탄설포닉 클로라이드를 사용하고, 다이아이소프로필에틸아민 대신 피리딘을 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 451 (M + H)+.
실시예 44: N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-2-나이트로벤즈설폰아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000125
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 2-나이트로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하고, 다이아이소프로필에틸아민 대신 피리딘을 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 558 (M + H)+.
실시예 45: 3-브로모- N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리미딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000126
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 3-브로모벤젠설포닐 클로라이드를 사용하고, 다이아이소프로필에틸아민 대신 피리딘을 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 591 (M + H)+.
실시예 46: 4-플루오르- N -(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000127
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 4-플루오르벤젠설포닐 클로라이드를 사용하고, 다이아이소프로필에틸아민 대신 피리딘을 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 531 (M + H)+.
실시예 47: 1-사이클로헥실-3-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)유레아
Figure PCTKR2020002213-appb-I000128
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 아이소사이아네이토사이클로헥세인을 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 498 (M + H)+.
실시예 48: 1-(2,3-다이클로로페닐)-3-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)유레아
Figure PCTKR2020002213-appb-I000129
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 1,2-다이클로로-3-아이소사이아네이토벤젠을 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 560 (M + H)+.
실시예 49: 1-(2-메톡시페닐)-3-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)유레아
Figure PCTKR2020002213-appb-I000130
실시예 24의 단계4에서 벤조익 클로라이드 대신 1-아이소사이아네이토-2-메톡시벤젠을 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 522 (M + H)+.
실시예 50: 6-(5-(에틸아미노)-2-메틸페닐)-7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리딘-8(7 H )-온
Figure PCTKR2020002213-appb-I000131
둥근 바닥플라스크에 실시예 24의 단계3 화합물인 6-(5-아미노-2-메틸페닐)-7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온 (50 mg, 1eq), 아세틱에시드 (1 방울)와 아세탈알데하이드 (3eq) 를 다이클로로메세인 3 mL에 녹였다. 상온에서 10 분 동안 교반한 후, 0 oC에서 소디움 트라이아세톡시보로하이드라이드 (85 mg, 3eq)를 넣고, 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결 되면, 다이클로로메세인으로 묽힌 후 염화암모늄 포화수용액으로 씻어주고, 그 후 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물을 얻었다. LCMS (ESI): 401 (M + H)+.
실시예 51: 6-(5-((4-플루오르벤질)아미노)-2-메틸페닐)-7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-8(7 H )-온
Figure PCTKR2020002213-appb-I000132
실시예 50에서 아세탈알데하이드 대신 4-플루오르벤젠알데하이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 481 (M + H)+.
실시예 52: 6-(5-(((5-브로모퓨란-2-일)메틸)아미노)-2-메틸페닐)-7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4- d ]피리미딘-8(7 H )-온
Figure PCTKR2020002213-appb-I000133
실시예 50에서 아세탈알데하이드 대신 5-브로모퓨란-2-카발알데하이드를 사용한 것을 제외하고 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 531 (M + H)+.
실시예 53: N -(3-(2-(사이클로프로필아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000134
실시예 1에서 단계 7의 메틸화를 진행하지 않은 것을 제외하고 실시예 1의 화합물과 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 480 (M + H)+.
실시예 54: N -(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다히하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000135
실시예 1에서 단계 7의 메틸화를 진행하지 않은 것을 제외하고 실시예 13의 화합물과 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 531 (M + H)+.
실시예 55: N -(3-(2-아미노-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)-4메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드
Figure PCTKR2020002213-appb-I000136
실시예 53에서 사이클로프로필 아민 대신 암모니아 테트라하이드로퓨란 용액을 사용한 것을 제외하고, 실시예 53의 화합물과 실험방법은 동일하다. LCMS (ESI): 440 (M + H)+.
[실험예]
실험예 1. 키나아제 저해 활성 측정
본 발명의 화합물에 대한 단백질 키나아제의 저해활성 (%저해능)을 측정하기 위하여, 하기 표 1에 나타낸 키아나제 패널(full kinase panel)에서 생화학적 어세이를 수행하였다.
실험화합물로서는 화합물번호 55를 사용하였다. 실험화합물을 1 μM 단일 농도 처리 시에 키나아제의 저해효능을 측정하여 잔여 %효소활성 값을 산출하였다. 산출된 잔여 %효소활성 값이 30% 이하 (즉 70% 이상 저해된 경우)인 키나아제를 아래와 같이 나타내었다.
<70% 이상의 저해능을 가지는 키나아제>
ABL1, ABL2, ACK1, ARAF, BLK, BMX, BRK, c-Src, CSK, DDR1, DDR2, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, FGFR1, FGFR2, FGFR4, FLT1, FLT4, FMS, FRK, FYN, GCK, HCK, JAK1, JAK2, KDR, KHS, LCK, LYN, LYNB, p38a, p38b, PDGFRa, PDGFRb, PEAK1, RAF1, RET, RIPK3, SRMS, TAOK2, TIE2, TXK, TYK2, YES, YSK4, ZAK
실험예 2. GCK 및 ACK1 키나아제 억제 활성
본 발명의 화합물에 대하여 GCK 및 ACK1 두 가지 키나아제에 대한 저해능을 측정하여 IC50 값을 산출하였다. 산출한 IC50 값은 하기 표 1에 나타내었다.
실험화합물 키나아제 저해능, IC50
ACK1 GCK
화합물번호 13 A B
화합물번호 53 A B
화합물번호 55 B C
[IC50의 분류]A: 0.1 μM 미만, B: 0.1 ~ 1.0 μM,C: 1.0 μM ~ 10.0 μM, D: 10.0 μM 이상
실험예 3. 증식억제 활성
본 발명의 화합물에 대하여 mt-NRAS (G12D) Ba/F3, OCI-AML3 (mt-NRAS) 세포주에서 증식 억제능을 측정하여 GI50 값을 산출하였다. 산출한 GI50 값은 하기 표 2에 나타내었다.
실험화합물 증식억제능 (GI50, μM)
OCI-AML3 (N-Ras Q61L) Ba/F3(N-Ras G12D)
화합물번호 1 B B
화합물번호 2 B B
화합물번호 6 B B
화합물번호 10 D D
화합물번호 11 C D
화합물번호 12 D D
화합물번호 13 A A
화합물번호 15 B B
화합물번호 17 A B
화합물번호 19 B B
화합물번호 22 D D
화합물번호 53 A A
화합물번호 54 A B
화합물번호 55 A A
[GI50의 분류]A: 0.5 μM 미만, B: 0.5 ~ 3.0 μM,C: 3.0 μM ~ 5.0 μM, D: 5.0 μM 이상
상기 표 2의 결과에 의하면, 본 발명의 화합물은 NRAS 돌연변이 유전자를 가지는 인간 급성골수성백혈병 세포주 (OCI-AML3)에 대한 증식억제 활성을 가지고, 그 효과가 현저하다는 것을 알 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 급성골수성백혈병 (AML) 치료제로 특히 유효함을 알 수 있다.
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1 : 정제 (직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2 : 정제 (습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
이상, 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020002213-appb-I000137
    상기 화학식 1에서,
    B는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 -C(O)-(C1-C13 알킬)이고;
    A는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
    R1은 수소; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기이거나; 또는 R1는 A와 연결된 질소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
    R2 및 R3는 각각 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기이고;
    Y는 C6-C10 아릴기; 또는 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 9원의 헤테로아릴기이며;
    L은 -NR4-; -NR4CH2-; -NR4C(O)-; -C(O)NR4-; -NR4C(O)NR4-; -S(O)2-; -NR4S(O)2-; 및 -S(O)2NR4- ;로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 수소; 또는 C1-C6 알킬기이고;
    상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR5R6); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR5(C=O)NR6-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R5R6); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR5R6); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR5(C=O)NR6-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
    상기 R5 및 R6은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
    상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물은 하기 화학식 2 내지 9로 표시되는 화합물 중 어느 하나의 화합물인,
    화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2020002213-appb-I000138
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2020002213-appb-I000139
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2020002213-appb-I000140
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2020002213-appb-I000141
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2020002213-appb-I000142
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2020002213-appb-I000143
    [화학식 8]
    Figure PCTKR2020002213-appb-I000144
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2020002213-appb-I000145
    상기 화학식 2 내지 9에서,
    B는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; 또는 -C(O)-(C1-C13 알킬)이고;
    A는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기; -C(O)-(C1-C13 알킬); 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
    R1은 수소; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기이거나; 또는 R1는 A와 연결된 질소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 임의로 포함할 수 있고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성하고;
    R2 및 R3는 각각 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기이고;
    R4는 수소; 또는 C1-C6 알킬기이고;
    상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR5R6); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR5(C=O)NR6-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R5R6); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR5R6); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR5(C=O)NR6-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
    상기 R5 및 R6은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
    상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
  3. 제 2항에 있어서,
    B는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; 또는 C3-C10 헤테로아릴기이고;
    A는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기이고; 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 포함하고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
    R1은 수소; C1-C13 알킬기; 또는 R1는 A에 연결된 질소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 포함하고, C1-C13 알킬기, C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기, 히드록실기, 할라이드기 및 시아노기 중 적어도 1종으로 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7원(membered) 포화 또는 불포화 고리를 형성하고
    R2 및 R3는 각각 수소; 할로겐기; C1-C6 알킬기; 또는 C1-C6 알케닐기이고;
    상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아마이드기(-(C=O)NR4R5); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR5R6); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR5(C=O)NR6-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R5R6); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR5R6); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR5(C=O)NR6-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
    상기 R5 및 R6은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
    상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는,
    화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  4. 제 2항에 있어서,
    B 는 C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; 또는 C3-C10 헤테로아릴기이고;
    A 는 수소; C1-C13 알킬기; C6-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 포함하는 4 내지 7원(membered) 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
    R1 은 수소; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; 또는 R1는 A에 연결된 질소 원자와 함께 N, O, S, NH, C=N, C=O, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHS(O)2-, 또는 SO2 중 적어도 1종을 포함하는 4 내지 7원(membered) 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
    R2 는 수소; 할로겐기; C1-C6 알킬기; 또는 C1-C6 알케닐기이고;
    R3 는 C1-C6 알킬기이며;
    R4는 수소; 또는 C1-C6 알킬기이고;
    상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR5R6); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR5(C=O)NR6-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 C6-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R5R6); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR5R6); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR5R6); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR5(C=O)NR6-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R5R6); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
    상기 R5 및 R6은 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
    상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는,
    화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  5. 제 2항에 있어서,
    B는 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐; 치환 또는 비치환된 헥산; 치환 또는 비치환된 퓨란; 치환 또는 비치환된 사이오펜; 치환 또는 비치환된 피리딘; 치환 또는 비치환된 벤조퓨란; 치환 또는 비치환된 벤젠; 치환 또는 비치환된 나프탈렌; 치환 또는 비치환된 안트라센; 또는 치환 또는 비치환된 페나트렌이고;
    A 는 수소; 치환 또는 비치환된 피리다진; 치환 또는 비치환된 피라진; 치환 또는 비치환된 이미다졸; 치환 또는 비치환된 피라졸; 치환 또는 비치환된 퓨란; 치환 또는 비치환된 피리미딘; 치환 또는 비치환된 피롤; 치환 또는 비치환된 피리딘; 치환 또는 비치환된 사이클로프로판; 치환 또는 비치환된 사이클로부탄이며; 치환 또는 비치환된 에탄; 치환 또는 비치환된 부탄;또는 치환 또는 비치환된 펜탄; 또는 A는 R1과 연결된 질소 원자와 함께 연결된 치환 또는 비치환된 몰포리노기이며;
    R1 은 수소; 또는 R1는 A와 연결된 질소 원자와 함께 연결된 치환 또는 비치환된 몰포리노기이며;
    R2 는 수소; 또는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기이고;
    R3 는 수소; 또는 C1-C3 알킬기이며;
    R4는 수소; 또는 C1-C6 알킬기인;
    화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 55로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물:
    (화합물번호 1) N-(3-(2-(사이클로프로필아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 2) N-(3-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피디로[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 3) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-(메틸아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 4) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-(옥세텐-3-일아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 5) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((옥세텐-2-일메틸)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)패닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 6) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((2-몰폴리노에틸)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 7) N-(4-메틸-3-(7-메틸-8-옥소-2-((2-(사이아졸-2-일)에틸)아미노)-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 8) N-(4-메틸-3-(7-메틸-8-옥소-2-((2-(사이오펜-2-일)에틸)아미노)-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 9) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((2-(4-나이트로페녹시)에틸)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 10) N-(3-(2-((4-메톡시벤질)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 11) N-(3-(2-((2-((퓨란-2-일메틸)사이오)에틸)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이디로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 12) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-몰폴리노-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 13) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 14) N-(4-메틸-3-(7-메틸-8-옥소-2-(페닐아미노)-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 15) N,N-다이메틸-4-((7-메틸-6-(2-메틸-5-(3-(트라이플루오르메틸)벤즈아미도)페닐)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리미도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)벤즈아마이드;
    (화합물번호 16) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 17) N-(3-(2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 18) N-(3-(2-((3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 19) N-(3-(2-((4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 20) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-몰폴리노피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 21) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 22) N-(3-(2-((2-메톡시-4-몰폴리노페닐)아미노)-7-메틸-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 23) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트라이플루오르메틸)페닐)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 24) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)벤즈아마이드;
    (화합물번호 25) 5-메틸-N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)니코틴아마이드;
    (화합물번호 26) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이디로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)사이오펜-3-카복스아마이드;
    (화합물번호 27) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)벤조퓨란-2-카복스아마이드;
    (화합물번호 28) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-나프타아마이드;
    (화합물번호 29) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥시-6-카복스아마이드;
    (화합물번호 30) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-(3-(트라이플푸오르메틸)페닐)아세트아마이드;
    (화합물번호 31) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)아세트아마이드;
    (화합물번호 32) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(4-메틸피레라진-1-일)벤즈아마이드;
    (화합물번호 33) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)프로피온아마이드;
    (화합물번호 34) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-몰폴리노벤즈아마이드;
    (화합물번호 35)N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 36) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 37) 3-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 38) 3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피페리딘3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-5-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 39) 4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸l)벤즈아마이드;
    (화합물번호 40) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 41) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-4-(몰폴리노메틸)-3-(트라이플루오르메틸l)벤즈아마이드;
    (화합물번호 42)4-((3-(다이메틸아미노)피놀리딘-1-일)메틸)-N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리고[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 43) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)메탄설폰아마이드;
    (화합물번호 44) N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-2-나이트로벤즈설폰아마이드;
    (화합물번호 45) 3-브로모-N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리미딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
    (화합물번호 46) 4-플루오르-N-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아마이드;
    (화합물번호 47) 1-사이클로헥실-3-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)유레아;
    (화합물번호 48) 1-(2,3-다이클로로페닐)-3-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)유레아;
    (화합물번호 49) 1-(2-메톡시페닐)-3-(4-메틸-3-(7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)유레아;
    (화합물번호 50) 6-(5-(에틸아미노)-2-메틸페닐)-7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리딘-8(7H)-온;
    (화합물번호 51) 6-(5-((4-플루오르벤질)아미노)-2-메틸페닐)-7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온;
    (화합물번호 52) 6-(5-(((5-브로모퓨란-2-일)메틸)아미노)-2-메틸페닐)-7-메틸-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-8(7H)-온;
    (화합물번호 53) N-(3-(2-(사이클로프로필아미노)-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드;
    (화합물번호 54) N-(4-메틸-3-(2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-8-옥소-7,8-다히하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드; 및
    (화합물번호 55) N-(3-(2-아미노-8-옥소-7,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4메틸페닐)-3-(트라이플루오르메틸)벤즈아마이드.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인, 화학식 1로 표시되는 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 암이 NRAS 돌연변이로 유발되는 것을 특징으로 하는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 NRAS 돌연변이를 갖는 환자에 적용되는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 암은 흑색종, 대장암, 갑상선 암, 및 혈액암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 암은 급성골수성백혈병 (AML)인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  13. 제8항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 NRAS G12D를 보유한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
PCT/KR2020/002213 2019-02-18 2020-02-17 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물 Ceased WO2020171499A1 (ko)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BR112021016132-5A BR112021016132A2 (pt) 2019-02-18 2020-02-17 Novo derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona tendo atividade inibitória da proteína quinase e composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar o câncer, que o compreende
AU2020225048A AU2020225048B2 (en) 2019-02-18 2020-02-17 Novel pyrido(3,4-d)pyrimidin-8-one derivative having protein kinase inhibitory activity, and pharmaceutical composition for preventing, alleviating, or treating cancer, comprising same
EP20759694.1A EP3929195A4 (en) 2019-02-18 2020-02-17 PYRIDO-3,4-D] PYRIMIDIN-8-ONE DERIVATIVES WITH PROTEIN KINASE INHIBITING ACTIVITY AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION, MITIGATION OR TREATMENT OF CANCER, CONTAINING THEM
NZ779245A NZ779245B2 (en) 2020-02-17 Novel pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-one derivative having protein kinase inhibitory activity, and pharmaceutical composition for preventing, alleviating, or treating cancer, comprising same
JP2021548608A JP7262599B2 (ja) 2019-02-18 2020-02-17 タンパク質キナーゼ阻害活性を有する新規なピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン誘導体およびこれを含む癌の予防、改善または治療用薬学組成物
US17/431,591 US20220135559A1 (en) 2019-02-18 2020-02-17 Novel pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-one derivative having protein kinase inhibitory activity, and pharmaceutical composition for preventing, alleviating, or treating cancer, comprising same
CN202080026915.3A CN113646307B (zh) 2019-02-18 2020-02-17 具有蛋白激酶抑制活性的吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-酮衍生物及其药物组合物
MX2021009868A MX2021009868A (es) 2019-02-18 2020-02-17 Nuevo derivado de pirido[3,4-d]pirimidin-8-ona que tiene actividad inhibidora de proteína cinasa y composición farmaceutica para prevenir, aliviar o tratar el cáncer, que comprende el mismo.
CA3130568A CA3130568A1 (en) 2019-02-18 2020-02-17 Novel pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-one derivative having protein kinase inhibitory activity, and pharmaceutical composition for preventing, alleviating, or treating cancer, comprising same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2019-0018704 2019-02-18
KR1020190018704A KR102747104B1 (ko) 2019-02-18 2019-02-18 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020171499A1 true WO2020171499A1 (ko) 2020-08-27

Family

ID=72143523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2020/002213 Ceased WO2020171499A1 (ko) 2019-02-18 2020-02-17 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20220135559A1 (ko)
EP (1) EP3929195A4 (ko)
JP (1) JP7262599B2 (ko)
KR (1) KR102747104B1 (ko)
CN (1) CN113646307B (ko)
AU (1) AU2020225048B2 (ko)
BR (1) BR112021016132A2 (ko)
CA (1) CA3130568A1 (ko)
MX (1) MX2021009868A (ko)
WO (1) WO2020171499A1 (ko)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11453683B1 (en) 2019-08-29 2022-09-27 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12D inhibitors
US11548888B2 (en) 2019-01-10 2023-01-10 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12C inhibitors
US11702418B2 (en) 2019-12-20 2023-07-18 Mirati Therapeutics, Inc. SOS1 inhibitors
JP2023549540A (ja) * 2020-11-18 2023-11-27 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｇｃｎ２およびｐｅｒｋキナーゼ阻害剤およびその使用方法
US11890285B2 (en) 2019-09-24 2024-02-06 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
US11932633B2 (en) 2018-05-07 2024-03-19 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12C inhibitors
US12208099B2 (en) 2018-09-10 2025-01-28 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
US12281113B2 (en) 2020-09-11 2025-04-22 Mirati Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a KRas G12C inhibitor
US12336995B2 (en) 2018-09-10 2025-06-24 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
EP4491626A4 (en) * 2022-06-08 2025-07-09 Korea Res Inst Chemical Tech PHENYLSULFONAMIDE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF CANCER CONTAINING THEM AS ACTIVE INGREDIENT
US12377101B2 (en) 2018-12-05 2025-08-05 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
US12398154B2 (en) 2020-12-15 2025-08-26 Mirati Therapeutics, Inc. Azaquinazoline pan-KRas inhibitors
US12421253B2 (en) 2020-12-16 2025-09-23 Mirati Therapeutics, Inc. Tetrahydropyridopyrimidine pan-KRas inhibitors
US12485122B2 (en) 2018-09-10 2025-12-02 Mirati Therapeutics, Inc. Combination of palbociclib and adagrasib for lung cancer

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102396930B1 (ko) * 2020-01-15 2022-05-12 한국과학기술연구원 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
CN116813608B (zh) * 2023-06-08 2024-03-22 英矽智能科技(上海)有限公司 噻唑类化合物及其应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080083046A (ko) * 2006-01-31 2008-09-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 7ｈ-피리도[3,4-ｄ]피리미딘-8-온, 이의 제조 및 단백질키나아제 억제제로서의 용도
US20140140956A1 (en) * 2012-11-21 2014-05-22 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US20140142102A1 (en) * 2012-11-21 2014-05-22 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2015011597A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Ima Industries S.R.L. Ultrasonic sealing device.
WO2018113584A1 (zh) * 2016-12-19 2018-06-28 上海和誉生物医药科技有限公司 Fgfr4抑制剂、其制备方法与药学上的应用
WO2018130184A1 (zh) * 2017-01-13 2018-07-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1860118A (zh) * 2003-07-29 2006-11-08 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
US7662607B2 (en) * 2003-07-30 2010-02-16 New Century Pharmaceuticals, Inc. Chalaropsis lysozyme protein and its method of use in anti-bacterial applications
EP2112150B1 (en) * 2008-04-22 2013-10-16 Forma Therapeutics, Inc. Improved raf inhibitors
JP2011526912A (ja) * 2008-07-03 2011-10-20 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング プロテインキナーゼ阻害剤としてのナフチリジノン
CN103012428A (zh) * 2013-01-08 2013-04-03 中国药科大学 4-(五元杂环并嘧啶/吡啶取代)氨基-1H-3-吡唑甲酰胺类CDK/Aurora双重抑制剂及其用途
GB201306610D0 (en) * 2013-04-11 2013-05-29 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
KR101897631B1 (ko) * 2016-08-10 2018-09-12 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 골격의 유레아 화합물

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080083046A (ko) * 2006-01-31 2008-09-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 7ｈ-피리도[3,4-ｄ]피리미딘-8-온, 이의 제조 및 단백질키나아제 억제제로서의 용도
US20140140956A1 (en) * 2012-11-21 2014-05-22 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US20140142102A1 (en) * 2012-11-21 2014-05-22 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2015011597A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Ima Industries S.R.L. Ultrasonic sealing device.
WO2018113584A1 (zh) * 2016-12-19 2018-06-28 上海和誉生物医药科技有限公司 Fgfr4抑制剂、其制备方法与药学上的应用
WO2018130184A1 (zh) * 2017-01-13 2018-07-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHOI HGREN PADRIAN F ET AL.: "A type-II kinase inhibitor capable of inhibiting the T315I ''gatekeeper'' mutant of Bcr-Abl", J. MED. CHEM., vol. 53, no. 15, 2010, pages 5439 - 5448, XP055122884, DOI: 10.1021/jm901808w
H CHOI SHINE JU ET AL.: "First SAR Study for Overriding NRAS Mutant Driven Acute Myeloid Leukemia", J. MED. CHEM, vol. 61, no. 18, 2018, pages 8353 - 8373, XP055829016, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00882
JAIN NCURRAN EIYENGAR NM ET AL.: "Phase II study of the oral MEK inhibitor selumetinib in advanced acute myelogenous leukemia: a University of Chicago phase II consortium trial", CLIN CANCER RES., vol. 20, no. 2, 2014, pages 490 - 498, XP055221318, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1311
JOHNSON, D. B.SMALLEY, K. S.SOSMAN, J. A.: "Molecular pathways: targeting NRAS in melanoma and acute myelogenous leukemia", CLIN CANCER RES, vol. 20, no. 16, 2014, pages 4186 - 92, XP055740006, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-3270
NONAMI, A.SATTLER, M.WEISBERG, E.LIU, Q.ZHANG, J.PATRICELLI, M. P.CHRISTIE, A. L.SAUR, A. M.KOHL, N. E.KUNG, A. L.: "Identification of novel therapeutic targets in acute leukemias with NRAS mutations using a pharmacologic approach", BLOOD, vol. 125, no. 20, 2015, pages 3133 - 43
See also references of EP3929195A4

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11932633B2 (en) 2018-05-07 2024-03-19 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12C inhibitors
US12336995B2 (en) 2018-09-10 2025-06-24 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
US12485122B2 (en) 2018-09-10 2025-12-02 Mirati Therapeutics, Inc. Combination of palbociclib and adagrasib for lung cancer
US12208099B2 (en) 2018-09-10 2025-01-28 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
US12377101B2 (en) 2018-12-05 2025-08-05 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
US11548888B2 (en) 2019-01-10 2023-01-10 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12C inhibitors
US11964989B2 (en) 2019-08-29 2024-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12D inhibitors
US11453683B1 (en) 2019-08-29 2022-09-27 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12D inhibitors
US11890285B2 (en) 2019-09-24 2024-02-06 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
US11702418B2 (en) 2019-12-20 2023-07-18 Mirati Therapeutics, Inc. SOS1 inhibitors
US12304915B2 (en) 2019-12-20 2025-05-20 Mirati Therapeutics, Inc. SOS1 inhibitors
US12281113B2 (en) 2020-09-11 2025-04-22 Mirati Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a KRas G12C inhibitor
US12286431B2 (en) 2020-09-11 2025-04-29 Mirati Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a KRas G12C inhibitor
JP2023549540A (ja) * 2020-11-18 2023-11-27 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｇｃｎ２およびｐｅｒｋキナーゼ阻害剤およびその使用方法
US12398154B2 (en) 2020-12-15 2025-08-26 Mirati Therapeutics, Inc. Azaquinazoline pan-KRas inhibitors
US12421253B2 (en) 2020-12-16 2025-09-23 Mirati Therapeutics, Inc. Tetrahydropyridopyrimidine pan-KRas inhibitors
EP4491626A4 (en) * 2022-06-08 2025-07-09 Korea Res Inst Chemical Tech PHENYLSULFONAMIDE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF CANCER CONTAINING THEM AS ACTIVE INGREDIENT

Also Published As

Publication number Publication date
CA3130568A1 (en) 2020-08-27
AU2020225048A1 (en) 2021-09-16
KR102747104B1 (ko) 2024-12-27
AU2020225048B2 (en) 2023-02-23
CN113646307B (zh) 2024-07-30
US20220135559A1 (en) 2022-05-05
KR20200100429A (ko) 2020-08-26
NZ779245A (en) 2024-08-30
JP2022521901A (ja) 2022-04-13
CN113646307A (zh) 2021-11-12
MX2021009868A (es) 2022-01-04
BR112021016132A2 (pt) 2021-10-13
JP7262599B2 (ja) 2023-04-21
EP3929195A1 (en) 2021-12-29
EP3929195A4 (en) 2022-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2020171499A1 (ko) 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물
WO2021145521A1 (ko) 피리도[3,4-d]피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
WO2021145520A1 (ko) 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 7-아미노-3,4-디히드로피리미도피리미딘-2-온 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
WO2018230934A1 (ko) N2,n4-디페닐피리미딘-2,4-디아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2020190119A1 (ko) 헤테로아릴 유도체, 이를 제조하는 방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
WO2022139304A1 (ko) Sos1 억제제로서의 신규한 퀴나졸린 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2020036386A1 (ko) 이소인돌린-1온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2020149723A1 (ko) 피롤로피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2018139903A1 (ko) 피리미딘 화합물 및 그의 의약 용도
WO2017160116A9 (ko) 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 억제용 신규 화합물 및 이를 포함하는 조성물
WO2020235902A1 (ko) 헤테로고리 융합 피리미딘 유도체 및 이의 용도
WO2020149715A1 (ko) 피롤로피리딘 유도체 및 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에서의 사용을 위한 이의 용도
WO2018088749A1 (ko) 신규한 피리미딘화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 및 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2021125803A1 (ko) 신규한 피리미딘 유도체 및 이의 용도
WO2018155947A1 (ko) 혈액 뇌관문을 통과할 수 있는 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3166945A2 (en) Novel triazolopyrimidinone or triazolopyridinone derivatives, and use thereof
WO2021096112A1 (ko) 피롤로피리미딘, 피롤로피리딘, 인다졸 화합물 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
WO2018021826A1 (ko) 신규한 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2023101387A1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2, 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라아진 화합물
WO2016006974A2 (en) Novel triazolopyrimidinone or triazolopyridinone derivatives, and use thereof
WO2020185044A1 (ko) 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
WO2022211573A1 (ko) 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
WO2023153748A1 (ko) Sos1 억제제 및 이의 유도체
WO2021040422A1 (ko) 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체
WO2023140629A1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2, 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라아진 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20759694

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3130568

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021548608

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112021016132

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020225048

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20200217

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020759694

Country of ref document: EP

Effective date: 20210920

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112021016132

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20210816

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: MX/A/2021/009868

Country of ref document: MX