WO2022114812A1 - 다이아실글리세롤 키나아제 저해제로서 헤테로사이클 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Definitions
- the present invention relates to a heterocyclic compound represented by Formula 1 exhibiting diacylglycerol kinase inhibitor activity, a pharmaceutical composition comprising the same as an active ingredient, and uses thereof.
- T-cell anergy is present. That is, even if a large number of anti-cancer T cells approach the tumor, there is a mechanism in which the tumor disables the T cells, so the effect can be greatly halved. Therefore, understanding the mechanism of T-cell inactivation caused by tumors and preparing countermeasures to prevent it will greatly improve the therapeutic efficiency of anti-cancer T-cell therapy.
- the DGK enzyme is attracting great interest as an immune anticancer target, and it is overexpressed when T cells fall into anergy and plays a role in inactivating T cell activity.
- DGKs diacylglycerol kinases
- DAG diacylglycerol
- PA phosphatidic acid
- DGK is overexpressed in various cancer cells and is known to cause cancer cell survival, migration, and drug resistance. Therefore, if a substance that inhibits DGK is developed, it can serve as an immune anticancer agent such as T cell reactivation and Excellent anticancer efficacy can be expected through the dual pharmacological effect that simultaneously exhibits apoptosis.
- DGK is known to be involved in NK cell anergy as well as T cell anergy, an additional advantage of eliminating cancer cells by NK cells will be obtained when developing an inhibitor.
- Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating diacylglycerol kinase-related diseases, such as cancer, comprising the compound as an active ingredient.
- Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating a diacylglycerol kinase-related disease such as cancer in a subject using the compound as an active ingredient.
- the present invention provides a compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof:
- n represents an integer of 0, 1 or 2;
- R 1 represents hydrogen, halo, cyano(-CN), alkyl, alkoxy, alkylcarbonyl or aryl;
- R 2 is hydrogen, halo, cyano, carboxy (-COOH), alkyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, dialkylaminoalkylaminocarbonyl, cyclo alkyl, aryl or heteroaryl;
- R 3 represents hydrogen or alkyl
- R 4 represents alkyl
- R 5 represents alkyl, and when m is 2, they may combine with each other to form a ring;
- R 6 is represents; wherein R 7 and R 8 each independently represent carbocyclyl or heterocyclyl;
- heteroaryl and heterocyclyl have one or more heteroatoms selected from nitrogen (N), oxygen (O) and sulfur (S) atoms;
- aryl, heteroaryl, carbocyclyl and heterocyclyl may be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, aryl and aryloxy.
- the compound of Formula 1 according to the present invention may form a pharmaceutically acceptable salt.
- Pharmaceutically acceptable salts include acids that form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and the like; organic acids such as tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid and the like; and acid addition salts formed with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
- salts of carboxylic acids include, for example, alkali metal or alkaline earth metal salts formed by lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium and the like; amino acid salts such as lysine, arginine, and guanidine; organic salts such as dicyclohexylamine, N-methyl-D-glucamine, tris(hydroxymethyl)methylamine, diethanolamine, choline, triethylamine, and the like.
- the compound of formula (1) according to the present invention can be converted into a salt thereof by a conventional method.
- the compounds according to the present invention may have an asymmetric carbon center and an asymmetric axis or an asymmetric plane, they may exist as E or Z isomers, R or S isomers, racemates, diastereomeric mixtures and individual diastereomers, All these isomers and mixtures are included within the scope of the present invention.
- the compound of Formula 1 is used to include all of the compound of Formula 1, pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers thereof.
- halo refers to fluorine (F), chlorine (Cl) , represents a radical which is bromine (Br) or iodine (I).
- alkyl when used alone or in combination with additional terms (eg, haloalkyl), refers to straight-chain or branched, eg, one means a radical of the group of saturated aliphatic hydrocarbons having from to 7 carbon atoms.
- alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl and 1,2-dimethylpropyl, and the like.
- alkoxy refers to alkyloxy, eg, alkyloxy having 1 to 7 carbon atoms.
- cycloalkyl refers to a radical of a group of saturated aliphatic hydrocarbons that are cyclic, eg having 3 to 7 carbon atoms.
- cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
- aryl means an aromatic hydrocarbon, for example an aromatic hydrocarbon having from 6 to 10 carbon atoms.
- aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, and the like.
- heteroaryl refers to an aromatic hydrocarbon including at least one hetero atom selected from N, O and S as a reducing agent, for example, a 5- to 10-membered aromatic hydrocarbon.
- heteroaryl include pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, oxadiazolyl, isoxadiazolyl, tetrazolyl, triazolyl, indolyl, indazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, Isothiazolyl, furanyl, benzofuranyl, imidazolyl, thiophenyl, benzthiazole, benzimidazole, quinolinyl, indolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, 3,4 -Dihydroisoquinolyl, thiazolopyridyl, 2,
- carbocyclyl as used herein means a radical of a hydrocarbon that is unsaturated, partially or fully saturated, for example, in a single or fused cyclic ring having 5 to 10 carbon atoms.
- the unsaturated carbocycle may include an aromatic hydrocarbon such as aryl.
- heterocyclyl refers to single or fused, unsaturated, partially or wholly saturated single or fused with one or more heteroatoms selected from N, O and S, for example 1 to 3 heteroatoms. It refers to hydrocarbons forming a cyclic ring. Specifically, the heterocyclyl may be a 5- to 12-membered hydrocarbon having 1 to 3 hetero atoms. The unsaturated heterocyclyl may include an aromatic hydrocarbon such as heteroaryl.
- n represents an integer of 0, 1 or 2;
- R 1 represents hydrogen, halo, cyano, C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy, C 1 -C 7 alkylcarbonyl or C 6 -C 10 aryl;
- R 2 is hydrogen, halo, cyano, carboxy, C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkylcarbonyl, C 1 -C 7 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 7 alkylaminocarbonyl , di(C 1 -C 7 alkyl)aminocarbonyl, di(C 1 -C 7 alkyl)amino-C 1 -C 7 alkylaminocarbonyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from N and O;
- R 3 represents hydrogen or C 1 -C 7 alkyl
- R 4 represents C 1 -C 7 alkyl
- R 5 represents C 1 -C 7 alkyl, and when m is 2, they may be combined with each other to form a C 2 -C 4 ring;
- R 6 is represents; wherein R 7 and R 8 each independently represent C 5 -C 10 carbocyclyl or 5 to 12 membered heterocyclyl having 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S;
- Said aryl, heteroaryl, carbocyclyl and heterocyclyl are unsubstituted or halo, C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy, halo-C 1 -C 7 alkyl, halo-C 1 -C 7 alkoxy , C 6 -C 10 aryl and C 6 -C 10 aryloxy may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of.
- n represents an integer of 0, 1 or 2;
- R 1 represents hydrogen, halo, cyano, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, C 1 -C 5 alkylcarbonyl or C 6 aryl;
- R 2 is hydrogen, halo, cyano, carboxy, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkylcarbonyl, C 1 -C 5 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 5 alkylaminocarbonyl , di(C 1 -C 5 alkyl)aminocarbonyl, di(C 1 -C 5 alkyl)amino-C 1 -C 5 alkylaminocarbonyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 aryl, or N and 5 or 6 membered heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from O;
- R 3 represents hydrogen or C 1 -C 5 alkyl
- R 4 represents C 1 -C 5 alkyl
- R 5 represents C 1 -C 5 alkyl, and when m is 2, they may combine with each other to form a C 2 ring;
- R 6 is represents; wherein R 7 is C 6 -C 10 aryl, 6 to 10 membered heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from N and O, partially saturated C 9 -C 10 carbocyclyl, or N and O partially saturated 9 or 10 membered heterocyclyl having 1 to 3 heteroatoms selected from; R 8 represents C 6 -C 10 aryl;
- Said aryl, heteroaryl, carbocyclyl and heterocyclyl are unsubstituted or halo, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, halo-C 1 -C 5 alkyl, halo-C 1 -C 5 alkoxy , C 6 -C 10 aryl and C 6 -C 10 aryloxy may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of.
- Representative examples of the compounds of Formula 1 according to the present invention may include the following compounds, but are not limited thereto:
- the compound of Formula 1 may be prepared according to Schemes 1, 2 or 3 below.
- the compound of Formula 1 according to the present invention exhibits diacylglycerol kinases (DGKs) inhibitor activity.
- DGKs diacylglycerol kinases
- the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease related to diacylglycerol kinase comprising the compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, together with a pharmaceutically acceptable carrier. do.
- the diacylglycerol kinase-related disease is cancer.
- cancers that can be prevented or treated by the pharmaceutical composition according to the present invention include gastrointestinal cancer, pancreatic cancer, breast cancer, colon cancer, retinoblastoma, liver cancer, lung cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer, brain tumor, testicular cancer, laryngeal cancer, prostate cancer cancer, neuroblastoma, kidney cancer, thyroid cancer, esophageal cancer, skin cancer, osteosarcoma and bladder cancer.
- pharmaceutical composition may include other chemical components such as carriers, diluents, excipients, etc. in addition to the active compound according to the present invention. Accordingly, the pharmaceutical composition may include a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient, or a combination thereof, if necessary.
- the pharmaceutical composition facilitates administration of the active compound into an organism.
- Various techniques for administering a compound exist, including, but not limited to, oral, injection, aerosol, parenteral, and topical administration.
- carrier refers to a compound that facilitates the introduction of the compound into a cell or tissue.
- DMSO dimethylsulfoxide
- carrier facilitates the introduction of many organic compounds into cells or tissues of living organisms.
- diluent is defined as a compound that is diluted in water to dissolve the compound as well as to stabilize the biologically active form of the compound. Salts dissolved in buffers are used as diluents in the art. A commonly used buffer is phosphate buffered saline, which mimics the salt form of human solutions. Because buffer salts can control the pH of a solution at low concentrations, it is rare for a buffered diluent to modify the biological activity of a compound.
- pharmaceutically acceptable refers to a property that does not impair the biological activity and physical properties of a compound.
- the compounds of the present invention may be formulated into various pharmaceutical dosage forms as desired.
- the active ingredient specifically the compound of Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, can be selected according to the dosage form to be prepared. mixed with the carrier.
- the pharmaceutical composition according to the present invention may be formulated as an injection preparation, an oral preparation, etc. depending on the desired purpose.
- the compounds of the present invention may be formulated by known methods using known pharmaceutical carriers and excipients and incorporated in unit dosage form or multi-dose containers.
- the formulations may be in the form of solutions, suspensions or emulsions in oil or aqueous medium, and may contain customary dispersing, suspending or stabilizing agents. In addition, for example, it may be in the form of a dry powder that is used by dissolving it in sterile, pyrogen-free water before use.
- the compounds of the present invention may also be formulated in suppository form using conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.
- the solid dosage form for oral administration can be capsules, tablets, pills, powders and granules, and capsules and tablets are particularly useful.
- Solid dosage forms can be prepared by mixing a compound of the present invention with one or more inert diluents such as sucrose, lactose, starch, and the like, and carriers such as lubricants, disintegrants, binders, and the like, such as magnesium stearate.
- inert diluents such as sucrose, lactose, starch, and the like
- carriers such as lubricants, disintegrants, binders, and the like, such as magnesium stearate.
- the compound according to the present invention or a pharmaceutical composition containing the same may be administered in combination with other drugs, for example, other immuno-cancer agents.
- the dosage of the compound of formula (1) of the present invention is determined according to a doctor's prescription according to factors such as the weight, age, and specific nature and severity of the disease of the patient.
- the dosage required for adult treatment is usually in the range of about 0.3 to 500 mg per day, depending on the frequency and intensity of administration.
- a total dose of about 1-300 mg per day, usually divided into single doses, will suffice, although higher daily doses may be desirable for some patients.
- treatment means stopping, delaying, or alleviating the progression of a disease when used in an object showing symptoms of onset.
- the heterocyclic compound represented by Formula 1 according to the present invention inhibits diacylglycerol kinases (DGKs), so that it can be usefully used for the prevention or treatment of diseases related to diacylglycerol kinase, such as cancer.
- DGKs diacylglycerol kinases
- DIPEA N,N-diisopropylethylamine
- NBS N-bromosuccinimide
- Step A Preparation of tert-butyl 4-((3-nitropyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step B Preparation of tert-butyl 4-((3-aminopyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step C Preparation of tert-butyl 4-((3-(2-ethoxy-2-oxoacetamido)pyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step D of tert-butyl 4-(2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperidine-1-carboxylate Produce
- Step E tert-Butyl 4-(1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperidin-1- Preparation of carboxylates
- Step F Preparation of 1-methyl-4-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione hydrochloride
- Step A Preparation of tert-butyl 4-((5-chloro-3-nitropyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step B Preparation of tert-butyl 4-(N-(5-chloro-3-aminopyridin-2-yl)-2-ethoxy-2-oxoacetoamido)piperidine-1-carboxylate
- Step C tert-Butyl 4-(7-chloro-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperidin-1- Preparation of carboxylates
- Step D tert-Butyl 4-(7-chloro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperi Preparation of din-1-carboxylate
- Step E Preparation of 7-chloro-1-methyl-4-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione 2 hydrochloride
- Step A Preparation of tert-butyl 4-((6-methyl-3-nitropyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step B Preparation of 6-tert-butyl 4-((3-amino-6-methylpyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step C tert-Butyl 4-((3-(2-ethoxy-2-oxoacetamido)-6-methylpyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step D tert-Butyl 4-(6-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperidin-1- Preparation of carboxylates
- Step E tert-Butyl 4-(1,6-dimethyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperidine Preparation of -1-carboxylate
- Step F Preparation of 1,6-dimethyl-4-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione hydrochloride
- Step A Preparation of tert-butyl 4-((6-chloro-3-nitropyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step B Preparation of tert-butyl 4-((6-cyano-3-nitropyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step C of tert-butyl 4-(N-(6-cyano-3-nitropyridin-2-yl)-2-ethoxy-2-oxoacetamido)piperidine-1-carboxylate Produce
- Step D tert-Butyl 4-(6-cyano-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperidin-1 -Preparation of carboxylate
- Step E tert-Butyl 4-(6-cyano-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)p Preparation of peridine-1-carboxylate
- Step F 1-Methyl-2,3-dioxo-4-(piperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazine-6-carb
- Step A Preparation of tert-butyl 4-((5-chloro-3-nitropyridin-2-yl)amino)-3,3-dimethylpiperidine-1-carboxylate
- Step B tert-Butyl 4-(N-(5-chloro-3-nitropyridin-2-yl)-2-ethoxy-2-oxoacetamido)-3,3-dimethylpiperidine- Preparation of 1-carboxylate
- Step C tert-Butyl 4-(7-chloro-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)-3,3-di Preparation of methylpiperidine-1-carboxylate
- Step D tert-Butyl 4-(7-chloro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)-3 Preparation of ,3-dimethylpiperidine-1-carboxylate
- Step E 7-Chloro-4-(3,3-dimethylpiperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3- Preparation of dione dihydrochloride
- Step B tert-Butyl (1R,3s,5S)-3-(N-(5-chloro-3-nitropyridin-2-yl)-2-ethoxy-2-oxoacetamido)-8- Preparation of azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
- Step C tert-Butyl (1R,3s,5S)-3-(7-chloro-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-4(1H)- Preparation of yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
- Step D tert-Butyl (1R,3s,5S)-3-(7-chloro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-4 Preparation of (1H)-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
- Step E 4-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-7-chloro-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2, Preparation of 3-dione dihydrochloride
- Step A Preparation of tert-butyl 4-((5-bromo-3-nitropyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step B of tert-butyl 4-(N-(5-bromo-3-nitropyridin-2-yl)-2-ethoxy-2-oxoacetamido)piperidine-1-carboxylate Produce
- Step C tert-Butyl 4-(7-bromo-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperidin-1 -Preparation of carboxylate
- Step D tert-Butyl 4-(7-bromo-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)- Preparation of 3,3-dimethylpiperidine-1-carboxylate
- Step E of 7-bromo-4-(piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione 2 hydrochloride Produce
- Step A tert-Butyl 4-(7-cyano-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)p Preparation of peridine-1-carboxylate
- Step B 1-Methyl-2,3-dioxo-4-(piperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazine-7-carr Preparation of bonitrile dihydrochloride
- Step A tert-Butyl 4-(7-(1-ethoxyvinyl)-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-4(1H) Preparation of )-yl)piperidine-1-carboxylate
- Step B Preparation of 7-acetyl-1-methyl-4-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione 2 hydrochloride
- Step A Preparation of tert-butyl 4-((5-bromo-6-chloro-3-nitropyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step B Preparation of tert-butyl 4-((5-bromo-6-cyano-3-nitropyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step C tert-Butyl 4-(N-(5-bromo-6-cyano-3-nitropyridin-2-yl)-2-ethoxy-2-oxoacetamido)piperidine-1 -Preparation of carboxylate
- Step D tert-Butyl 4-(7-bromo-6-cyano-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl) Preparation of piperidine-1-carboxylate
- Step E tert-Butyl 4-(7-bromo-6-cyano-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-4(1H) Preparation of )-yl)piperidine-1-carboxylate
- Step F 7-Bromo-1-methyl-2,3-dioxo-4-(piperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]
- Step A Preparation of tert-butyl 4-((5,6-dichloro-3-nitropyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step B tert-Butyl 4-(N-(5,6-dichloro-3-nitropyridin-2-yl)-2-ethoxy-2-oxoacetamido)piperidine-1-carboxyl production of the rate
- Step C tert-Butyl 4-(6,7-dichloro-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperidine Preparation of -1-carboxylate
- Step D tert-Butyl 4-(6,7-dichloro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl ) Preparation of piperidine-1-carboxylate
- Step E tert-Butyl 4-(7-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine Preparation of -4(1H)-yl)piperidine-1-carboxylate
- Step F 7-Chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine- Preparation of 2,3-dione hydrochloride
- Preparation 12 Preparation of 1-ethyl-4-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione 2 hydrochloride
- Step A tert-Butyl 4-(1-ethyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperidin-1- Preparation of carboxylates
- Step B Preparation of 1-ethyl-4-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione 2 hydrochloride
- Step A tert-Butyl 4-(1-isobutyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperidin-1 -Preparation of carboxylate
- Step B Preparation of 1-isobutyl-4-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione 2 hydrochloride
- Step A Preparation of tert-butyl (2R,5S)-4-((5-chloro-3-nitropyridin-2-yl)amino)-2,5-dimethylpiperidine-1-carboxylate
- Step B Preparation of tert-butyl (2R,5S)-4-((3-amino-5-chloropyridin-2-yl)amino)-2,5-dimethylpiperidine-1-carboxylate
- Step C tert-Butyl (2R,5S)-4-(7-chloro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-4(1H) Preparation of )-yl)-2,5-dimethylpiperidine-1-carboxylate
- Step D tert-Butyl (2R,5S)-4-(7-chloro-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl) Preparation of -2,5-dimethylpiperidine-1-carboxylate
- Step E 7-Chloro-4-((2R,5S)-2,5-dimethylpiperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]
- Step A Preparation of tert-butyl 4-((5-chloro-6-methyl-3-nitropyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step B Preparation of tert-butyl 4-((3-amino-5-chloro-6-methylpyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step C tert-Butyl 4-(7-chloro-6-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperi Preparation of din-1-carboxylate
- Step D tert-Butyl 4-(7-chloro-1,6-dimethyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl ) Preparation of piperidine-1-carboxylate
- Step E 7-Chloro-1,6-dimethyl-4-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione 2 production of hydrochloride
- Step A Preparation of tert-butyl 4-((5-bromo-6-methyl-3-nitropyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step B Preparation of tert-butyl 4-((3-amino-5-bromo-6-methylpyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step C tert-Butyl 4-(7-bromo-6-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)p Preparation of peridine-1-carboxylate
- Step D tert-Butyl 4-(7-bromo-1,6-dimethyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-4(1H)- 1) Preparation of piperidine-1-carboxylate
- Step E 7-Bromo-1,6-dimethyl-4-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione 2
- Step A Preparation of tert-butyl 4-((3-amino-6-chloropyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step B tert-Butyl 4-(6-chloro-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperidin-1- Preparation of carboxylates
- Step C tert-Butyl 4-(6-chloro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperi Preparation of din-1-carboxylate
- Step D tert-Butyl 4-(6-(1-ethoxyvinyl)-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-4(1H) Preparation of )-yl)piperidine-1-carboxylate
- Step E Preparation of 6-acetyl-1-methyl-4-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione hydrochloride
- Step A Preparation of tert-butyl 4-((6-methoxy-3-nitropyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step B Preparation of tert-butyl 4-((3-amino-6-methoxypyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step B of Preparation 17 using tert-butyl 4-((6-methoxy-3-nitropyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate (1.80 g, 5.11 mmol) and In a similar manner, the title compound (1.65 g, 73%) was obtained, which was used directly in the next reaction without purification.
- Step C tert-Butyl 4-(6-methoxy-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperidin-1 -Preparation of carboxylate
- Step D tert-Butyl 4-(6-methoxy-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)p Preparation of peridine-1-carboxylate
- Step E of 6-methoxy-1-methyl-4-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione 2 hydrochloride Produce
- Step A Preparation of tert-butyl 4-((4-methyl-3-nitropyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step B Preparation of tert-butyl 4-((3-amino-4-methylpyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step C Preparation of tert-butyl 4-((3-(2-ethoxy-2-oxoacetamido)-4-methylpyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step D tert-Butyl 4-(8-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperidin-1- Preparation of carboxylates
- Step E tert-Butyl 4-(1,8-dimethyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperidine Preparation of -1-carboxylate
- Step F Preparation of 1,8-dimethyl-4-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione hydrochloride
- Step B tert-Butyl (1R,3r,5S)-3-((3-amino-5-chloropyridin-2-yl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxyl production of the rate
- Step C tert-Butyl (1R,3r,5S)-3-(7-chloro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-4 Preparation of (1H)-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
- Step D 4-((1R,3r,5S)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-7-chloro-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2, 3-b] Preparation of pyrazine-2,3-dione hydrochloride
- Step A Preparation of tert-butyl 4-((6-isopropoxy-3-nitropyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step B Preparation of tert-butyl 4-((3-amino-6-isopropoxypyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step B of Preparation 17 using tert-butyl 4-((6-isopropoxy-3-nitropyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate (3.755 g, 9.87 mmol)
- the title compound (1.07 g) was synthesized in a similar manner to
- Step C tert-Butyl 4-(6-isopropoxy-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperidin- Preparation of 1-carboxylate
- Step C of Preparation 17 using tert-butyl 4-((3-amino-6-isopropoxypyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate (1.07 g, 3.05 mmol)
- the title compound (1.2 g) was synthesized in a similar manner.
- Step D tert-Butyl 4-(6-isopropoxy-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl) Preparation of piperidine-1-carboxylate
- Step E 6-isopropoxy-1-methyl-4-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione dihydrochloride manufacture of
- Step A Preparation of tert-butyl 4-((5-fluoro-3-nitropyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step B Preparation of tert-butyl 4-((3-amino-5-fluoropyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step B of Preparation 17 using tert-butyl 4-((5-fluoro-3-nitropyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate (4.2 g, 12.34 mmol)
- the title compound (2.67 g) was synthesized in a similar manner.
- Step C tert-Butyl 4-(7-fluoro-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperidin-1 -Preparation of carboxylate
- Step D tert-Butyl 4-(7-fluoro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)p Preparation of peridine-1-carboxylate
- Step E of 7-fluoro-1-methyl-4-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione 2 hydrochloride Produce
- Step A Preparation of methyl 6-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)amino)-5-nitronicotinate
- Step B Preparation of methyl 5-amino-6-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)amino)nicotinate
- Step C Methyl 4-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3- b] Preparation of pyrazine-7-carboxylate
- Step D methyl 4-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[ Preparation of 2,3-b]pyrazine-7-carboxylate
- Step E Methyl 1-methyl-2,3-dioxo-4-(piperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazine-7- Preparation of carboxylate dihydrochloride salt
- Preparation 28 Preparation of 1,7-dimethyl-4-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione 2 hydrochloride
- Step A Preparation of tert-butyl 4-((5-methyl-3-nitropyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step B Preparation of tert-butyl 4-((3-amino-5-methylpyridin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
- Step C tert-Butyl 4-(1,7-dimethyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperidine Preparation of -1-carboxylate
- Step D Preparation of 1,7-dimethyl-4-(piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione dihydrochloride salt
- Step A 4-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2 Preparation of ,3-b]pyrazine-7-carboxylic acid
- the water layer was acidified to pH 2-3 using 1 N HCl aqueous solution, and then extracted as an organic layer through DCM solution containing 10% MeOH.
- the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then distilled under reduced pressure to obtain the title compound (2.48 g).
- Step B tert-Butyl 4-(1-methyl-7-(methylcarbamoyl)-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-4(1H)- 1) Preparation of piperidine-1-carboxylate
- Step C N,1-Dimethyl-2,3-dioxo-4-(piperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazine- Preparation of 7-carboxamide 2 hydrochloride
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Abstract
본 발명은 다이아실글리세롤 키나아제 저해제 활성을 나타내는 화학식 1로 표시되는 헤테로사이클 화합물, 이를 활성성분으로 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 다이아실글리세롤 키나아제 저해제 활성을 나타내는 화학식 1로 표시되는 헤테로사이클 화합물, 이를 활성성분으로 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
최근 항암면역치료, 특히 T세포치료법이 악성흑색종 등 일부 종양에서 큰 효과를 보이면서 관심의 대상이 되고 있으나, 항암T세포요법이 극복해야 할 큰 장애요인으로 종양에 의한 T세포억제현상 (T세포관용, T세포 anergy)이 존재한다. 즉, 다수의 항암T세포가 종양에 접근한다 할지라도, 종양이 T세포를 불능화시키는 기전이 존재하므로, 그 효과가 크게 반감될 수 있다. 따라서 종양에 의한 T세포불능화의 기전을 이해하고 이를 방지할 수 있는 대책을 마련하는 것은 항암T세포요법의 치료효율을 크게 증진시킬 수 있을 것이다. 이를 극복하기 위한 면역 항암 target으로써 DGK 효소가 큰 관심을 불러일으키고 있으며 T 세포가 anergy에 빠질 때 과발현되어 T세포의 활성을 불능화 시키는 역할을 한다. 구체적으로, 다이아실글리세롤 키나아제(diacylglycerol kinases, DGKs)는 신호전달에 중요한 인자인 다이아실글리세롤(DAG)을 포스파티딘산(phosphatidic acid, PA)으로 전환하는 반응을 통해서 세포내 checkpoint 역할을 하는데 이러한 DGK를 저해하면 축적된 DAG가 T 세포의 TCR signaling pathway를 향상시켜 anergy에 빠진 T 세포를 재활성화(reactivation) 시킨다고 알려져 있어서 단독 또는 PD-(L)1과 같은 면역항암제와 병용시 시너지를 기대할 수 있다. 또한, DGK는 각종 암세포에 과발현 되어 있으며 암세포 생존(survival), 이동(migration), 약물 내성(drug resistance)을 일으킨다고 알려져 있어서 DGK를 저해하는 물질을 개발하면 T 세포 재활성화와 같은 면역항암제 역할과 세포 사멸 효과를 동시에 나타내는 이중 약리 효과를 통해 우수한 항암 효능을 기대할 수 있다. 추가적으로, DGK는 T cell anergy뿐만 아니라 NK cell anergy에 관여하는 것으로 알려져 있기에 저해제 개발시 NK세포에 의한 암세포 제거라는 부가적인 잇점도 얻을 수 있을 것이다.
본 발명의 목적은 다이아실글리세롤 키나아제 저해제 활성을 나타내는 화학식 1로 표시되는 신규한 헤테로사이클 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로 상기 화합물을 포함하는, 암과 같은 다이아실글리세롤 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로 상기 화합물을 사용하여 대상의 암과 같은 다이아실글리세롤 키나아제 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
R1은 수소, 할로, 시아노(-CN), 알킬, 알콕시, 알킬카르보닐 또는 아릴을 나타내며;
R2는 수소, 할로, 시아노, 카르복시(-COOH), 알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
R3는 수소 또는 알킬을 나타내며;
R4는 알킬을 나타내고;
R5는 알킬을 나타내며, m이 2일 경우 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
R6는 
를 나타내며; 여기에서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지며;
상기 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 또한, 약제학적으로 허용되는 카복실산 염에는, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸) 메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심과 비대칭축 또는 비대칭평면을 가질 수 있으므로 E 또는 Z 이성질체, R 또는 S 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개개의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서는 편의상 달리 명시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물은 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성질체 모두를 포함하는 의미로 사용된다.
본 명세서를 통하여 화학식 1의 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같은 치환체에 대해 정의된 개념들이 사용된다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 "할로"는 단독으로 사용되는 경우 또는 그 밖에 추가적인 용어와의 조합으로 사용되는 경우 (예를 들면, 할로알킬 또는 할로알콕시) 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)인 라디칼을 나타낸다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 "알킬"은 단독으로 사용되는 경우 또는 그 밖에 추가적인 용어와의 조합으로 사용되는 경우(예를 들면, 할로알킬) 직쇄형 또는 분지형의, 예를 들면 1개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 탄화수소 군의 라디칼을 의미한다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 세크-부틸, 터트-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 터트-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필 및 1,2-디메틸프로필 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 "알콕시"는 알킬옥시, 예를 들면 1개 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 “사이클로알킬”은 고리형의, 예를 들면 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 탄화수소 군의 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 “아릴”은 방향족 탄화수소를 의미하며, 예를 들면 6개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소를 의미한다. 아릴 그룹의 예로는 페닐, 나프틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 “헤테로아릴”은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하는 방향족 탄화수소를 의미하며, 예를 들면 5 내지 10원 방향족 탄화수소를 의미한다. 헤테로아릴의 예로는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사디아졸릴, 이속사디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 이미다졸릴, 티오페닐, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀리닐, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 3,4-다이하이드로아이소퀴놀릴, 티아졸로피리딜, 2,3-다이하이드로벤조퓨란, 2,3-다이하이드로티오펜, 2,3-다이하이드로인돌, 벤조[1,3]다이옥산, 크로만, 싸이오크로만, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 4H-벤조[1,3]다이옥신, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 “카보사이클릴”은 불포화되거나 부분적 또는 전체적으로 포화된, 예를 들면 5개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 단일 또는 융합고리환을 이루는 탄화수소의 라디칼을 의미한다. 상기 불포화 카보사이클은 아릴 등의 방향족 탄화수소를 포함할 수 있다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 “헤테로사이클릴”은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 불포화되거나 부분적 또는 전체적으로 포화된 단일 또는 융합고리환을 이루는 탄화수소를 의미한다. 구체적으로, 상기 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 12원의 탄화수소일 수 있다. 상기 불포화 헤테로사이클릴은 헤테로아릴 등의 방향족 탄화수소를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서
m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
R1은 수소, 할로, 시아노, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬카르보닐 또는 C6-C10 아릴을 나타내며;
R2는 수소, 할로, 시아노, 카르복시, C1-C7 알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C7 알킬아미노카르보닐, 디(C1-C7 알킬)아미노카르보닐, 디(C1-C7 알킬)아미노-C1-C7 알킬아미노카르보닐, C3-C7 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴을 나타내고;
R3는 수소 또는 C1-C7 알킬을 나타내며;
R4는 C1-C7 알킬을 나타내고;
R5는 C1-C7 알킬을 나타내며, m이 2일 경우 서로 결합하여 C2-C4 고리를 형성할 수 있고;
R6는 
를 나타내며; 여기에서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 C5-C10 카보사이클릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로사이클릴을 나타내고;
상기 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로-C1-C7 알킬, 할로-C1-C7 알콕시, C6-C10 아릴 및 C6-C10 아릴옥시로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서
m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
R1은 수소, 할로, 시아노, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, C1-C5 알킬카르보닐 또는 C6 아릴을 나타내며;
R2는 수소, 할로, 시아노, 카르복시, C1-C5 알킬, C1-C5 알킬카르보닐, C1-C5 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C5 알킬아미노카르보닐, 디(C1-C5 알킬)아미노카르보닐, 디(C1-C5 알킬)아미노-C1-C5 알킬아미노카르보닐, C3-C6 사이클로알킬, C6 아릴, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴을 나타내고;
R3는 수소 또는 C1-C5 알킬을 나타내며;
R4는 C1-C5 알킬을 나타내고;
R5는 C1-C5 알킬을 나타내며, m이 2일 경우 서로 결합하여 C2 고리를 형성할 수 있고;
R6는 
를 나타내며; 여기에서 R7은 C6-C10 아릴, N 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6 내지 10원 헤테로아릴, 부분적으로 포화된 C9-C10 카보사이클릴, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분적으로 포화된 9 또는 10원 헤테로사이클릴을 나타내고; R8은 C6-C10 아릴을 나타내며;
상기 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 할로-C1-C5 알킬, 할로-C1-C5 알콕시, C6-C10 아릴 및 C6-C10 아릴옥시로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물 중 대표적인 것에는 하기 화합물들이 포함될 수 있으나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다:
메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
1,6-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
에틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
아이소부틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
1,6-다이메틸-4-(1-(나프탈렌-1-일메틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(1-((2-클로로퀴놀린-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(1-((1,2-다이메틸-1H-인돌-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
1,6-다이메틸-4-(1-((1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
1,6-다이메틸-4-(1-(퀴놀린-4-일메틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(1-([1,1'-바이페닐]-2-일메틸)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴;
4-(1-(2-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(1-((2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(1-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
1,6-다이메틸-4-(1-(4-페녹시벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
1,6-다이메틸-4-(1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(1-(아이소퀴놀린-5-일메틸)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
1,6-다이메틸-4-(1-(3-페녹시벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(1-벤질피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
1,6-다이메틸-4-(1-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1-메틸-2,3-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴;
1-메틸-4-(1-(나프탈렌-1-일메틸)피페리딘-4-일)-2,3-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴;
7-클로로-4-(1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(나프탈렌-1-일메틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(3,3-다이메틸-1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-((1R,3s,5S)-8-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(퀴녹살린-5-일메틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-브로모-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-((5-클로로나프탈렌-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
1-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-((5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-브로모-1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴;
7-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-사이클로프로필-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(3-클로로-4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(3-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-사이클로프로필-1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴;
4-(1-(비스(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-4-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르보나이트릴;
7-아세틸-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-((2R,5S)-2,5-다이메틸-1-(4-트리플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1,6-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-브로모-1,6-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-((1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
6-아세틸-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
6-클로로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
6-메톡시-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
1,8-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-((1R,3r,5S)-8-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
6-아이소프로폭시-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-플루오로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
메틸 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복실레이트;
1,7-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복시산;
N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복사마이드;
N,N,1-트라이메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복사마이드;
N,1-다이메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복사마이드;
1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복사마이드; 및
4-(1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1,7-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온.
본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 그 본래의 의미를 갖는다.
이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 1의 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명한다. 그러나 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 1의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해되고, 화학식 1의 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것으로 제한되는 것은 아니다.
예를 들면, 상기 화학식 1의 화합물은 다음의 반응식 1, 2 또는 3에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
[반응식 2]
[반응식 3]
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 다이아실글리세롤 키나아제 (diacylglycerol kinases, DGKs) 저해제 활성을 갖는다. 이에 따라 본 발명은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 다이아실글리세롤 키나아제와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 다이아실글리세롤 키나아제 관련 질환은 암이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물로 예방 또는 치료할 수 있는 암의 예로는 위장관암, 췌장암, 유방암, 결장암, 망막모세포종, 간암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 뇌종양, 고환암, 후두암, 전립선암, 신경모세포종, 신장암, 갑상선암, 식도암, 피부암, 골육종 및 방광암을 포함하나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명에 따른 활성 화합물에 추가하여 담체, 희석제, 부형제 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 활성 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 “담체(carrier)”란 세포 또는 조직 내로 화합물의 투입을 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는 통상의 담체이다.
본 명세서에서 “희석제(diluent)”란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 완충액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 완충액은 인체 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 완충 식염수이다. 완충제 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키는 일은 드물다.
본 명세서에서 “약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)”이란, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 유효 성분, 구체적으로 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를, 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 이용하여 좌약형으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
필요에 따라, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 기타의 약제, 예를 들어, 다른 면역항암제와 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따라 결정된다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 0.3 내지 500 ㎎ 범위가 통상적이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 300 ㎎의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 명세서에서 “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 헤테로사이클 화합물은 다이아실글리세롤 키나아제(diacylglycerol kinases, DGKs)를 저해함으로써 암과 같은 다이아실글리세롤 키나아제와 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있다.
이하 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
하기 제조예 및 실시예에서 사용되는 약어와 용어의 설명은 다음과 같다:
CH3CN: 아세토나이트릴
DIPEA: N,N-다이아이소프로필에틸아민
DME: 다이메톡시에탄
DMF: N,N-다이메틸포름아미드
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
MeOH: 메탄올
MPLC: 중압 액체 크로마토그래피(medium pressure liquid chromatography)
NaH: 소듐 하이드라이드
NBS: N-브로모숙신이미드
NCS: N-클로로숙신이미드
Pd(OAc)2: 팔라듐(II) 아세테이트
(PPh4)4Pd: 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)
THF: 테트라하이드로퓨란
TLC: 박막 크로마토그래피
Zn(CN)2: 사이아나이드아연
제조예 1: 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-뷰틸 4-아미도피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 5.00 mmol)와 2-플루오로-3-나이트로피리딘 (0.71 g, 5.00 mmol)을 DMF(15 ml)에 녹인 후 다이아이소프로필아민 (1.75 mL, 10.00 mmol)을 가한 후 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응물을 상온으로 식히고, EtOAc로 희석한 다음, brine으로 2번 세척 후 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축시키고 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (1.53 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.46~8.41 (m, 2H), 8.19 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.41~4.38 (m, 1H), 4.09 (br s, 2H), 3.03 (br s, 2H), 2.11~2.07 (m, 2H), 1.55~1.53 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 267 (M+H-t-Bu)
단계 B: 터트-부틸 4-((3-아미노피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 1.55 mmol)와 10% 팔라듐 온 카본 (49.5 mg, 0.047 mmol)에 메탄올 (40 ml)을 더하여 수소풍선 하에서 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 필터하고 감압 농축하여 표제 화합물 (440 mg)을 수득하였고, 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 293 (M+H)
단계 C: 터트-부틸 4-((3-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-아미노피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.18 mmol)와 다이아이소프로필아민 (0.23 mL, 1.33 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 녹인 후 0℃에서 에틸 옥살릴 클로라이드 (0.075 mL, 0.67 mmol)을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응물을 물로 희석 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 감압농축하여 표제 화합물 (146 mg)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 393 (M+H)
단계 D: 터트-부틸 4-(2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.18 mmol)를 EtOH (6 mL)에 녹인 후 소듐에톡사이드 (0.35 mL, 0.89 mmol, 20 wt% in EtOH)을 첨가한 후 70℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식히고 물로 희석 후 1 N HCl로 ~pH 5 정도로 산성화한 후, EtOAc 로 2번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 감압농축하여 표제 화합물 (42 mg)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 347 (M+H), 369 (M+Na)
단계 E: 터트-부틸 4-(1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (42 mg, 0.12 mmol)를 DMF (5 mL)에 녹인 후 세슘카보네이트 (158 mg, 0.49 mmol)와 아이도메탄 (0.011 mL, 0.18 mmol)을 첨가 한 후 상온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석 후 EtOAc로 3번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조 후 감압 농축시키고 잔류물을 Preparatory TLC로 정제하여 표제 화합물 (19 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.27~8.26 (m, 1H), 7.53~7.51 (m, 1H), 7.25~7.23 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.29 (br s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.91~2.87 (m, 4H), 1.65 (br s, 2H), 1.51 (s, 9H)
LC/MS: 383 (M+Na)
단계 F: 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염의 제조
터트-부틸 4-(1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (19 mg, 0.053 mmol)를 디클로로메탄 (4 mL)에 녹인 후 HCl (0.26 mL, 1.05 mmol, 4 M in 1,4-dioxane)을 첨가 한 후 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축시켜 표제 화합물 (18 mg)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 261 (M+H)
제조예 2: 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염
단계 A: 터트-부틸 4-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-아미도피페리딘-1-카르복실레이트 (5.96 g, 29.7 mmol)와 5-클로로-2-플루오로-3-나이트로피리딘 (5.00 g, 28.3 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 A와 같은 방법으로 표제 화합물 (10.0 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.30 (tt, J = 10.7, 3.5 Hz, 1H), 4.18-3.95 (m, 2H), 2.98 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.53-1.48 (2H), 1.46 (s, 9H)
LC/MS: 357 (M+H), 379 (M+Na)
단계 B: 터트-부틸 4-(N-(5-클로로-3-아미노피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세토아미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.20 g, 8.97 mmol)를 THF (100 mL)에 녹인 후 0℃에서 NaH (538 mg, 13.45 mmol, 60% in dispersion oil)를 천천히 가한 후 30분 동안 교반하였다. 에틸 옥살릴 클로라이드 (1.99 mL, 17.94 mmol)를 0℃에서 반응물에 첨가한 후 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물에 물을 천천히 첨가하여 반응을 종료시키고 EtOAc로 묽힌 후 0.5 N NaOH 수용액, 소듐바이카보네이트 수용액 및 brine으로 세척하고 나서 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조 후 감압 농축시키고 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (1.32 g)을 수득하였다.
LC/MS: 479 (M+Na)
단계 C: 터트-부틸 4-(7-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(N-(5-클로로-3-아미노피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세토아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.90 g, 4.16 mmol)를 EtOH (30 mL)에 녹인 후 물 (30 mL), Iron (2.32 g, 41.6 mmol) 및 암모늄클로라이드 (4.05 g, 76 mmol)를 상온에서 첨가한 후 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식힌 후 Celite로 감압 필터 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조한 다음 감압농축하여 표제 화합물 (1.28 g)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 325 (M+H-t-Bu)
단계 D: 터트-부틸 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(7-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.28 g, 3.36 mmol)를 제조예 1의 단계 E와 같은 방법을 이용하여 얻어진 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (1.08 g)을 수득하였다.
LC/MS: 417 (M+Na)
단계 E: 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
터트-부틸 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.08 g, 2.74 mmol)를 제조예 1의 단계 F와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (1,000 mg)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.59 (s, 4H), 3.54 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.22-3.02 (m, 3H), 1.97 (d, J = 15.6 Hz, 2H)
LC/MS: 295 (M+H)
제조예 3: 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((6-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2-플루오로-6-메틸-3-나이트로피리딘 (0.781 g, 5.00 mmol)을 제조예 1의 단계 A와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (1.61 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.08 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 337 (M+H)
단계 B: 6-터트-부틸 4-((3-아미노-6-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((6-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 2.38 mmol)를 제조예 1의 단계 B와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (720 mg)을 수득하였다.
LC/MS: 307 (M+H), 329 (M+Na)
단계 C: 터트-부틸 4-((3-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)-6-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
6-터트-부틸 4-((3-아미노-6-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (720 mg, 2.35 mmol)를 제조예 1의 단계 C와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (898 mg)을 수득하였다
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.43 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 2.98 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.09-2.05 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)
LC/MS: 408 (M+H).
단계 D: 터트-부틸 4-(6-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)-6-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (898 mg, 2.21 mmol)를 제조예 1의 단계 D와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (781 mg)을 수득하였다.
LC/MS: 383 (M+Na), 743 (2M+Na)
단계 E: 터트-부틸 4-(1,6-다이메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(6-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (660 mg, 1.83 mmol)를 제조예 1의 단계 E와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (322 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.50-3.43 (m, 3H), 2.85 (s, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 4H), 1.60 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.50-1.24 (m, 9H)
LC/MS: 375 (M+H)
단계 F: 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염의 제조
터트-부틸 4-(1,6-다이메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.83 mmol)를 제조예 1의 단계 F와 같은 방법을 이용해여 표제 화합물 (256 mg)을 수득하였다.
LC/MS: 275 (M+H)
제조예 4: 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((6-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-뷰틸 4-아미도피페리딘-1-카르복실레이트 (4.21 g, 21.0 mmol)와 2,6-다이클로로-3-나이트로피리딘 (4.20 g, 20.0 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 A와 같은 방법으로 표제 화합물 (6.21 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.37~4.33 (m, 1H), 4.09 (br s, 2H), 3.04 (br s, 2H), 2.08 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 379 (M+Na)
단계 B: 터트-부틸 4-((6-시아노-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((6-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 5.61 mmol), Zn(CN)2 (0.987 g, 8.41 mmol), (PPh4)4Pd (0.648 g, 0.561 mmol)을 DMF (50 mL)에 녹이고 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식히고 EtOAc로 희석 후 소듐바이카보네이트 수용액과 brine으로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조 후 감압 농축시키고 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (1.84 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.39~4.33 (m, 1H), 4.17~4.12 (m, 2H), 3.06~3.01 (m, 2H), 2.10~2.08 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)
LC/MS: 370 (M+Na)
단계 C: 터트-부틸 4-(N-(6-시아노-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((6-시아노-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.04 g, 2.99 mmol)를 이용하여 제조예 2의 단계 B와 같은 방법으로 표제 화합물 (1.02 g)을 수득하였다.
LC/MS: 470 (M+Na)
단계 D: 터트-부틸 4-(6-시아노-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(N-(6-시아노-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.51 g, 1.14 mmol) 를 이용하여 제조예 2의 단계 C와 같은 방법으로 표제 화합물 (0.388 g)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 394 (M+Na)
단계 E: 터트-부틸 4-(6-시아노-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(6-시아노-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.388 g, 1.045 mmol)를 제조예 1의 단계 E와 같은 방법을 이용하여 얻어진 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.368 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.50~5.47 (m, 1H), 4.37~4.29 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.84~2.80 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)
LC/MS: 408 (M+Na)
단계 F: 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴 염산염의 제조
터트-부틸 4-(6-시아노-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.300 g, 0.778 mmol)를 제조예 1의 단계 F와 같은 방법으로 표제 화합물 (250 mg)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 286 (M+H), 308 (M+Na)
제조예 5: 7-클로로-4-(3,3-다이메틸피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)-3,3-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-뷰틸 4-아미도-3,3-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.951 g, 4.16 mmol)와 5-클로로-2-플루오로-3-나이트로피리딘 (0.700 g, 3.97 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 A와 같은 방법으로 표제 화합물 (1.36 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.36~4.31 (m, 1H), 4.19~4.06 (m, 1H), 3.88~3.76 (m, 1H), 2.95 (br s, 1H), 2.78~2.74 (m, 1H), 1.84 (br s, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)
LC/MS: 407 (M+Na)
단계 B: 터트-부틸 4-(N-(5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)-3,3-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)-3,3-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.01 g, 2.62 mmol)를 이용하여 제조예 2의 단계 B와 같은 방법으로 표제 화합물 (0.120 g)을 수득하였다.
LC/MS: 507 (M+Na)
단계 C: 터트-부틸 4-(7-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-3,3-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(N-(5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)-3,3-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.23 g, 0.474 mmol)를 이용하여 제조예 2의 단계 C와 같은 방법으로 표제 화합물 (0.161 g)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 431 (M+Na)
단계 D: 터트-부틸 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-3,3-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(7-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-3,3-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.161 g, 0.394 mmol)를 제조예 1의 단계 E와 같은 방법을 이용하여 얻어진 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.100 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.68~5.32 (2 dd, 1H), 4.42~4.29 (m, 1H), 3.96~3.81 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.49~3.37 (m, 1H), 2.84~2.74 (m, 2H), 1.58~1.52 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.12~1.05 (2 s, 3H), 0.94~0.83 (2 s, 3H)
LC/MS: 445 (M+Na)
단계 E: 7-클로로-4-(3,3-다이메틸피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
터트-부틸 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-3,3-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.100 g, 0.236 mmol)를 제조예 1의 단계 F와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (0.094 g)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 323 (M+H)
제조예 6: 4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 (1R,3s,5S)-3-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
5-클로로-2-플루오로-3-나이트로피리딘 (5.00 g, 28.3 mmol)과 터트-부틸 (1R,3s,5S)-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (6.41 g, 28.30 mmol)를 제조예 2의 단계 A와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (10.71 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ8.67 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.15 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 4H), 1.82 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
LC/MS: 405 (M+Na)
단계 B: 터트-부틸 (1R,3s,5S)-3-(N-(5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (1R,3s,5S)-3-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (3.20 g, 8.36 mmol)를 제조예 2의 단계 B와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (1.17 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.68 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 29.6 Hz, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.94 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 27.2 Hz, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.72-1.65 (m, 3H), 1.52-1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.33-1.24 (m, 4H)
LC/MS: 483 (M+H), 505 (M+Na)
단계 C: 터트-부틸 (1R,3s,5S)-3-(7-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (1R,3s,5S)-3-(N-(5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.17 g, 2.42 mmol)를 제조예 2의 단계 C와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (0.77 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ12.14 (br s, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 34.2 Hz, 2H), 2.26-2.18 (m, 4H), 1.95 (d, J = 39.7 Hz, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.47 (s, 9H)
LC/MS: 407 (M+H)
단계 D: 터트-부틸 (1R,3s,5S)-3-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (1R,3s,5S)-3-(7-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄e-8-카르복실레이트 (0.72 g, 1.78 mmol)를 제조예 2의 단계 D와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (0.75 g)을 수득 하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.59-5.51 (m, 1H), 4.36 (d, J = 58.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.37 (m, 3H), 2.27-2.19 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 4H), 1.56 (s, 9H)
LC/MS: 443 (M+Na)
단계 E: 4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
터트-부틸 (1R,3s,5S)-3-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (590 mg, 1.40 mmol)를 제조예 2의 단계 E와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (440 mg)을 수득하였다.
LC/MS: 321 (M+H)
제조예 7: 7-브로모-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((5-브로모-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-뷰틸 4-((3-나이트로피리딘-2-일)아미노)아미도피페리딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 3.10 mmol)를 CH3CN (20 mL)에 녹인 용액에 NBS (0.552 g, 3.10 mmol)를 가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후 잔류물을 EtOAc 로 희석하고 소듐바이카보네이트 수용액으로 세척 후 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조 후 감압농축시키고 잔류물을 MPLC 정제하여 표제 화합물 (1.23 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31~4.28 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.01~2.95 (m, 2H), 2.05~2.03 (m, 2H), 1.52-1.48 (2H), 1.46 (s, 9H)
LC/MS: 433, 435 (M+Na)
단계 B: 터트-부틸 4-(N-(5-브로모-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((5-브로모-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.23 g, 3.07 mmol)를 이용하여 제조예 2의 단계 B와 같은 방법으로 표제 화합물 (0.880 g)을 수득하였다.
LC/MS: 523, 525 (M+Na)
단계 C: 터트-부틸 4-(7-브로모-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(N-(5-브로모-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.880 g, 1.755 mmol)를 이용하여 제조예 2의 단계 C와 같은 방법으로 표제 화합물 (0.480 g)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 447, 449 (M+Na)
단계 D: 터트-부틸 4-(7-브로모-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-3,3-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(7-브로모-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.480 g, 1.129 mmol)를 제조예 1의 단계 E와 같은 방법을 이용하여 얻어진 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.335 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.51~5.49 (m, 1H), 4.31~4.27 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.87~2.83 (m, 4H), 1.65 (br s, 2H), 1.52 (s, 9H)
LC/MS: 461, 463 (M+Na)
단계 E: 7-브로모-4-(피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
터트-부틸 4-(7-브로모-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.335 g, 0.763 mmol)를 제조예 1의 단계 F와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (0.314 g)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 338, 340 (M+H)
제조예 8: 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르보나이트릴 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-(7-시아노-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
제조예 7에서 수득한 7-브로모-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (0.120 g, 0.273 mmol)을 이용하여 제조예 4의 단계 B와 같은 방법으로 표제 화합물 (0.098 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.55~5.50 (m, 1H), 4.31~4.30 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.84~2.77 (m, 4H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)
LC/MS: 408 (M+Na)
단계 B: 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르보나이트릴 2 염산염의 제조
터트-부틸 4-(7-시아노-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.098 g, 0.254 mmol)를 제조예 1의 단계 F와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (0.091 g)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 286 (M+H)
제조예 9: 7-아세틸-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-(7-(1-에톡시비닐)-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
제조예 7에서 수득한 7-브로모-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (0.150 g, 0.341 mmol), 트라이부틸(1-에톡시비닐)스태낸 (148 mg, 0.410)과 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (40 mg, 0.034)에 1,4-dioxane (10 mL)을 첨가한 후 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식히고 Celite로 여과하고 여과액을 감압농축한 후 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.134 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.64~5.60 (m, 1H), 4.73 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.30~4.28 (m, 2H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.91~2.89 (m, 4H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
LC/MS: 453 (M+Na)
단계 B: 7-아세틸-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
터트-부틸 4-(7-(1-에톡시비닐)-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.134 g, 0.311 mmol)를 제조예 1의 단계 F와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (0.111 g)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 303 (M+H)
제조예 10: 7-브로모-1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((5-브로모-6-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
제조예 3의 A 단계에서 합성한 터트-부틸 4-((6-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 2.80 mmol)를 이용하여 제조예 5의 단계A와 같은 방법으로 표제 화합물 (1.08 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.62 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.33~4.27 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.06~3.01 (m, 2H), 2.09~2.07 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 457, 459 (M+Na)
단계 B: 터트-부틸 4-((5-브로모-6-시아노-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((5-브로모-6-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.500 g, 1.148 mmol)를 이용하여 제조예 4의 단계 B와 같은 방법으로 표제 화합물 (0.201 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.69 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33~4.28 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 3.05~3.00 (m, 2H), 2.09~2.07 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 523, 525 (M+Na)
단계 C: 터트-부틸 4-(N-(5-브로모-6-시아노-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((5-브로모-6-시아노-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.370 g, 0.868 mmol)를 이용하여 제조예 2의 단계 B와 같은 방법으로 표제 화합물 (0.251 g)을 수득하였다.
LC/MS: 548, 550 (M+Na)
단계 D: 터트-부틸 4-(7-브로모-6-시아노-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(N-(5-브로모-6-시아노-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.251 g, 0.477 mmol)를 이용하여 제조예 2의 단계 C와 같은 방법으로 표제 화합물 (0.215 g)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 472, 474 (M+Na)
단계 E: 터트-부틸 4-(7-브로모-6-시아노-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(7-브로모-6-시아노-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.215 g, 0.477 mmol)를 제조예 1의 단계 E와 같은 방법을 이용하여 얻어진 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.114 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.51~5.49 (m, 1H), 4.31~4.27 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.87~2.83 (m, 4H), 1.65 (br s, 2H), 1.52 (s, 9H)
LC/MS: 486, 488 (M+Na)
단계 F: 7-브로모-1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴 2 염산염의 제조
터트-부틸 4-(7-브로모-6-시아노-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.114 g, 0.246 mmol)를 제조예 1의 단계 F와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (0.107 g)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 364, 366 (M+H)
제조예 11: 7-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((5,6-다이클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
제조예 4의 단계 A에서 수득한 터트-부틸 4-((6-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘e-1-카르복실레이트 (1.5 g, 4.20 mmol)를 CH3CN(50 mL)에 녹인 후 NCS (0.842 g, 6.31 mmol)를 가한 다음 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압농축하고 EtOAc로 희석 후 소듐바이카보네이트 수용액과 brine으로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조 후 감압농축시키고 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (1.57 g)을 수득하였다.
LC/MS: 413, 415 (M+Na)
단계 B: 터트-부틸 4-(N-(5,6-다이클로로-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((5,6-다이클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.920 g, 2.351)를 이용하여 제조예 2의 단계 B와 같은 방법으로 표제 화합물 (1.05 g)을 수득하였다.
LC/MS: 513, 515 (M+Na)
단계 C: 터트-부틸 4-(6,7-다이클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(N-(5,6-다이클로로-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (220 mg, 0.448 mol)를 이용하여 제조예 2의 단계 C와 같은 방법으로 표제 화합물 (0.186 g)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 437, 439 (M+Na)
단계 D: 터트-부틸 4-(6,7-다이클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(6,7-다이클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.186 g, 0.448 mmol)를 제조예 1의 단계 E와 같은 방법을 이용하여 얻어진 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.121 g)을 수득하였다.
LC/MS: 451. 453 (M+Na)
단계 E: 터트-부틸 4-(7-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(6,7-다이클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.090 g, 0.210 mmol), (2-플루오로페닐)보론산 (44 mg, 0.314), 2M 소듐카보네이트 수용액 (0.314 mL)과 테트라키스드라이페닐포스핀팔라듐 (24 mg, 0.02 mmol)을 1,4-dioxane(5 mL)에 녹인 후 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식히고 Celite로 여과한 후 여과액을 감압 농추시키고 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (89 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.62 (s, 1H), 7.49~7.46 (m, 2H), 7.32~7.28(m, 1H), 7.24~7.20 (m, 2H), 5.48~5.45 (m, 1H), 4.30~4.20 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.81 (br s, 4H), 1.67 (br s, 2H), 1.44 (s, 9H)
LC/MS: 511 (M+Na)
단계 F: 7-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염의 제조
터트-부틸 4-(7-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.089 g, 0.182 mmol)를 제조예 1의 단계 F와 같은 방법으로 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 389 (M+H)
제조예 12: 1-에틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-(1-에틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
제조예 1의 단계 D에서 수득한 터트-부틸 4-(2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.144mmol)와 요오드화에틸(iodoethane) (17.50 μl, 0.217 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 E와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (50 mg)을 수득하였다.
LC/MS: 375 (M+H)
단계 B: 1-에틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
터트-부틸 4-(1-에틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.134 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (36 mg)을 합성하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 275 (M+H)
제조예 13: 1-아이소부틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-(1-아이소부틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
제조예 1의 단계 D에서 수득한 터트-부틸 4-(2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.144mmol)와 1-브로모-2-메틸프로판 (29.7 mg, 0.217 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 E와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (26 mg)을 수득하였다.
LC/MS: 403 (M+H)
단계 B: 1-아이소부틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
터트-부틸 4-(1-아이소부틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (26 mg, 0.065 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (19 mg)을 합성하였다.
LC/MS: 303 (M+H)
제조예 14: 1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카르발데히드의 제조
2-메틸-1H-인돌-3-카르발데히드 (100 mg, 0.628 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 E와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (100 mg)을 수득하였다.
LC/MS: 174 (M+H)
제조예 15: 1-메틸-1H-인돌-5-카르발데히드의 제조
1H-인돌-5-카르발데히드 (100 mg, 0.689 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 E와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (109 mg)을 수득하였다.
LC/MS: 160 (M+H)
제조예 16: 6-(1-클로로에틸)퀴녹살린의 제조
단계 A: 1-(퀴녹살린-6-일)에탄-1-올의 제조
1-(퀴녹살린-6-일)에탄-1-온 (500 mg, 2.90 mmol)을 MeOH (5,808 μl)에 녹이고 소듐 보로하이드라이드 (165 mg, 4.36 mmol)를 0℃에서 넣어준 후 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 물을 넣어 반응을 종결 시킨 후 EtOAc로 3번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조 후 감압 농축시키고 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (312 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.81 (dd, J = 3.9, 1.1 Hz, 2H), 8.16-7.99 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 5.15 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
LC/MS: 175 (M+H)
단계 B: 6-(1-클로로에틸)퀴녹살린의 제조
1-(퀴녹살린-6-일)에탄-1-올 (312 mg, 1.791 mmol)을 DCM에 녹인 후 SOCl2 (196 μl, 2.69 mmol)을 0℃에서 넣어준 후 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 물을 넣어 반응을 종결시킨 후 EtOAc로 3번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조 후 감압 농축시키고 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (300 mg)을 수득하였다.
LC/MS: 193 (M+H)
제조예 17: 7-클로로-4-((2R,5S)-2,5-다이메틸피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 (2R,5S)-4-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)-2,5-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
5-클로로-2-플루오로-3-나이트로피리딘 (306 mg, 1.73 mmol)과 터트-부틸 (2R,5S)-4-아미노-2,5-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트 아세테이트 (500 mg, 1.73 mmol)를 DMF (20 mL)에 녹인 후 DIPEA (0.606 mL, 3.47 mmol)를 넣어준 다음 3시간 동안 교반하였다. 반응물에 물을 넣어 반응을 종결 시킨 후 EtOAc로 3번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조 후 감압 농축시키고 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.59~4.55 (m, 1H), 4.39~4.33 (m, 1H), 3.98~3.95 (m, 1H), 2.87~2.81 (m, 1H), 2.13~2.08 (m, 1H), 1.99~1.96 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
LC/MS: 329 (M+H-t-Bu)
단계 B: 터트-부틸 (2R,5S)-4-((3-아미노-5-클로로피리딘-2-일)아미노)-2,5-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (2R,5S)-4-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)-2,5-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (330 mg, 0.857 mmol)를 MeOH (10 mL)에 녹인 후 Zn (1.12 g, 17.2 mmol)과 암모늄 클로라이드 (0.460 g, 8.57 mmol)를 넣어 준 후 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. Celite pad로 필터해준 후 감압 농축시켜 표제 화합물 (304 mg)을 수득하였고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 355 (M+H)
단계 C: 터트-부틸 (2R,5S)-4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-2,5-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (2R,5S)-4-((3-아미노-5-클로로피리딘-2-일)아미노)-2,5-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (304 mg, 0.857 mmol)를 DCE (10 mL)에 녹인 후 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (0.144 mL, 1.29 mmol)와 DIPEA (0.449 mL, 2.57 mmol)를 넣어준 후 상온에서 12시간 동안 교반한 후 70℃에서 주말 동안 교반하였다. 반응물에 물을 넣어 반응을 종결 시킨 후 DCM으로 3번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조 후 감압 농축시켜 표제 화합물 (209 mg)을 수득하였고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 309 (M+H-t-Bu)
단계 D: 터트-부틸 (2R,5S)-4-(7-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-2,5-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (2R,5S)-4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-2,5-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (209 mg, 0.511 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (81 mg, 38%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.36~5.31 (m, 1H), 4.04~3.93 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.07~2.95 (m, 2H), 2.76~2.69 (m, 1H), 1.85~1.80 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
LC/MS: 367 (M+H-t-Bu), 445 (M+Na)
단계 E: 7-클로로-4-((2R,5S)-2,5-다이메틸피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
터트-부틸 (2R,5S)-4-(7-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-2,5-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (81 mg, 0.192 nnol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (68 mg, 99%)을 합성하였다.
LC/MS: 323 (M+H)
제조예 18: 7-클로로-1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((5-클로로-6-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
제조예 3의 단계 A에서 수득한 터트-부틸 4-((6-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.15 g, 3.42 mmol)를 CH3CN (30 mL)에 녹인 후 NCS를 가한 후 60℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식힌 후 감압농축하였다. 잔류물을 EtOAc와 소듐 바이카보네이트 수용액으로 희석 후 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조한 다음 감압농축하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (770 mg, 61%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.38 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.40~4.35 (m, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.03 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.08~2.06 (m, 2H), 1.55~1.51 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 393 (M+H)
단계 B: 터트-부틸 4-((3-아미노-5-클로로-6-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((5-클로로-6-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (310 mg, 0.836 mmol)를 이용하여 제조예 17의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (271 mg, 95%)을 합성하였다.
LC/MS: 341 (M+H)
단계 C: 터트-부틸 4-(7-클로로-6-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-아미노-5-클로로-6-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (271 mg, 0.795 mmol)를 이용하여 제조예 17의 단계 C와 유사한 방법으로 표제 화합물 (314 mg, 99%)을 합성하였다.
LC/MS: 339 (M+H-t-Bu)
단계 D: 터트-부틸 4-(7-클로로-1,6-다이메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(7-클로로-6-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (314 mg, 0.795 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (271 mg, 83%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.46 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.35~4.24 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.87~2.85 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 1.65 (br s, 2H), 1.52 (s, 9H)
LC/MS: 431 (M+Na), 353 (M+H-t-Bu)
단계 E: 7-클로로-1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
터트-부틸 4-(7-클로로-1,6-다이메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (271 mg, 0.663 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (221 mg, 97%)을 합성하였다
LC/MS: 309 (M+H)
제조예 19: 7-브로모-1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((5-브로모-6-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
제조예 3의 단계 A에서 수득한 터트-부틸 4-((6-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.90 g, 14.57 mmol)를 CH3CN (146 mL)에 녹인 후 NBS를 가한 후 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식힌 후 감압농축하였다. 잔류물을 EtOAc와 소듐 바이카보네이트 수용액으로 희석 후 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조한 다음 감압농축하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (6.05 g, 92%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.52 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.03 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 437 (M+Na)
단계 B: 터트-부틸 4-((3-아미노-5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((5-브로모-6-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1000 mg, 2.41 mmol)를 이용하여 제조예 17의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (811 mg, 87%)을 합성하였다.
LC/MS: 385, 387 (M+H)
단계 C: 터트-부틸 4-(7-브로모-6-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-아미노-5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (811 mg, 2.11 mmol)을 이용하여 제조예 17의 단계 C와 유사한 방법으로 표제 화합물 (925 mg, 99%)을 합성하였다.
LC/MS: 439, 441 (M+H)
단계 D: 터트-부틸 4-(7-브로모-1,6-다이메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(7-브로모-6-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (925 mg, 2.11 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (732 mg, 77%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.61 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.35~4.24 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.87~2.85 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.64 (br s, 2H), 1.52 (s, 9H)
LC/MS: 475, 477 (M+Na)
단계 E: 7-브로모-1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
터트-부틸 4-(7-브로모-1,6-다이메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (732 mg, 1.62 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (631 mg, 100%)을 합성하였다.
LC/MS: 353, 355 (M+H)
제조예 20: 6-아세틸-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((3-아미노-6-클로로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
제조예 4의 단계 A에서 합성한 터트-부틸 4-((6-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (7.86 g, 22.03 mmol)를 이용하여 제조예 17의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (4.4 g, 61%)을 합성하였다.
LC/MS: 271 (M+H-t-Bu), 349 (M+Na)
단계 B: 터트-부틸 4-(6-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-아미노-6-클로로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.4 g, 13.46 mmol)를 이용하여 제조예 17의 단계 C와 유사한 방법으로 표제 화합물 (5.13 g)을 합성하였고, 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 281 (M+H-t-Bu)
단계 C: 터트-부틸 4-(6-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(6-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.13 g, 13.47 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (3.91 g, 74%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.47~5.42 (m, 1H), 4.36~4.26 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.91~2.84 (m, 4H), 1.66~1.65 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)
LCMS: 417 (M+Na)
단계 D: 터트-부틸 4-(6-(1-에톡시비닐)-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(6-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.38 mmol)를 이용하여 제조예 9의 단계 A와 같은 방법으로 표제 화합물 (143 mg, 87%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 5.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.41~4.34 (m, 3H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.00~2.93 (m, 4H), 1.71~1.69 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)
LC/MS: 375 (M+H-t-Bu), 453 (M+Na)
단계 E: 6-아세틸-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염의 제조
터트-부틸 4-(6-(1-에톡시비닐)-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (143 mg, 0.332 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 같은 방법으로 표제 화합물 (113 mg)을 수득하였고, 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 303 (M+H)
제조예 21: 6-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염의 제조
제조예 20의 단계 C에서 수득한 터트-부틸 4-((6-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.27 mmol)를 제조예 1의 단계 F와 같은 방법으로 표제 화합물 (450 mg, 99%)을 수득하였고, 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 337 (M+H)
제조예 22: 6-메톡시-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((6-메톡시-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2-클로로-6-메톡시-3-나이트로피리딘 (1.00 g, 5.30 mmol)을 이용하여 제조예 4의 단계 A와 같은 방법으로 표제 화합물 (1.80 g, 96%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 4.07 (br s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.04 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 375 (M+Na)
단계 B: 터트-부틸 4-((3-아미노-6-메톡시피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((6-메톡시-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.80 g, 5.11 mmol)를 이용하여 제조예 17의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.65 g, 73%)을 수득하였고, 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용 하였다.
LC/MS: 345 (M+Na)
단계 C: 터트-부틸 4-(6-메톡시-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-아미노-6-메톡시피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.21 g, 3.72 mmol)를 이용하여 제조예 17의 단계 C와 유사한 방법으로 표제 화합물 (750 mg, 54%)을 합성하였고, 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 399 (M+Na)
단계 D: 터트-부틸 4-(6-메톡시-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(6-메톡시-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (750 mg, 3.72 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (600 mg, 77%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.49-5.44 (m, 1H), 4.33 (d, J = 61.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.99-2.82 (m, 4H), 1.71 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H)
LC/MS: 335 (M+Na-tBu), 413 (M+Na)
단계 E: 6-메톡시-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
터트-부틸 4-(6-메톡시-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 1.54 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (550 mg, 90%)을 합성하였고, 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 291 (M+H)
제조예 23: 1,8-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((4-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2-플루오로-4-메틸-3-나이트로피리딘 (1.56 g, 9.99 mmol)을 이용하여 제조예 4의 단계 B와 같은 방법으로 표제 화합물 (3.32 g, 99%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31~4.28 (m, 1H), 4.06 (br s, 2H), 3.04~2.99 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.08~2.06 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.51~1.44 (m, 2H)
LC/MS: 337 (M+H)
단계 B: 터트-부틸 4-((3-아미노-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((4-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 4.46 mmol)를 이용하여 제조예 17의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.35 g, 99%)을 수득하였고, 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 307 (M+H)
단계 C: 터트-부틸 4-((3-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-아미노-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.35 g, 4.41 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 C와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.67 g, 93%)을 수득하였다.
LC/MS: 407 (M+H)
단계 D: 터트-부틸 4-(8-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (930 mg, 2.29 mmol)와 DIPEA (2.0 mL, 11.4 mmol) 혼합물을 DCE (15 mL)에 녹인 후 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식히고 감압농축 후 MPLC를 이용하여 표제 화합물 (34 mg, 4%)을 수득하였다.
LC/MS: 305 (M+H-t-Bu)
단계 E: 터트-부틸 4-(1,8-다이메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(8-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (34 mg, 0.094 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (35 mg, 99%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.31~4.22 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.96~2.94 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 1.65~1.62 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)
LC/MS: 397 (M+Na)
단계 F: 1,8-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염의 제조
터트-부틸 4-(1,8-다이메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.093 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (29.2 mg, 100%)을 합성하였다.
LC/MS: 275 (M+H)
제조예 24: 4-((1R,3r,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 (1R,3r,5S)-3-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
5-클로로-2-플루오로-3-나이트로피리딘 (1.00 g, 5.66 mmol)과 터트-부틸 3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.41 g, 6.23 mmol)을 이용하여 제조예 4의 단계 A와 같은 방법으로 표제 화합물 (2.11 g, 97%)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.31 (br s, 2H), 2.04-2.01 (m, 4H), 1.80 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
LC/MS: 383 (M+H)
단계 B: 터트-부틸 (1R,3r,5S)-3-((3-아미노-5-클로로피리딘-2-일)아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (1R,3r,5S)-3-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (2.11 g, 5.49 mmol)를 이용하여 제조예 17의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.88 g, 97%)을 수득하였고, 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 375 (M+Na)
단계 C: 터트-부틸 (1R,3r,5S)-3-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (1R,3r,5S)-3-((3-아미노-5-클로로피리딘-2-일)아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.88 g, 5.33 mmol)와 DIPEA (5.58 mL, 32.00 mmol)를 DCM (300 mL)에 녹인 후 0℃로 유지한 상태에서 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (1.79 mL, 15.98 mmol)를 천천히 첨가한 다음 50℃로 가열한 상태로 18 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액을 사용하여 추출한 이후 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조하고 나서 감압증류하여 농축된 혼합물을 수득하였다. 수득한 혼합물을 제조예 1의 단계 E와 같은 방법으로 표제 화합물 (1.50 g, 67%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ8.20 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.83 (br s, 1H), 4.16 (br s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
LC/MS: 421 (M+H)
단계 D: 4-((1R,3r,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염의 제조
터트-부틸 (1R,3r,5S)-3-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.50 g, 3.56 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.25 g, 98%)을 합성하였고, 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 321 (M+H)
제조예 25: 6-아이소프로폭시-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((6-아이소프로폭시-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2,6-다이플루오로-3-나이트로피리딘 (2 g, 12.49 mmol)과 터트-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (2.502 g, 12.49 mmol)를 IPA에 녹이고, DIPEA (4.36 ml, 24.99 mmol)를 넣어준 후 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식히고 감압농축 후 MPLC를 이용하여 표제 화합물 (3.775 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.85-4.45 (4H), 3.01 (s, 2H), 2.03 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (d, 6H)
LC/MS: 381 (M+H)
단계 B: 터트-부틸 4-((3-아미노-6-아이소프로폭시피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((6-아이소프로폭시-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.755 g, 9.87 mmol)를 이용하여 제조예 17의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.07 g)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.07-5.00 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.00 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 2.94 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.06 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.34-1.30 (m, 6H)
LC/MS: 351 (M+H)
단계 C: 터트-부틸 4-(6-아이소프로폭시-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-아미노-6-아이소프로폭시피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.07 g, 3.05 mmol)를 이용하여 제조예 17의 단계 C와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.2 g)을 합성하였다.
LC/MS: 405 (M+H)
단계 D: 터트-부틸 4-(6-아이소프로폭시-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(6-아이소프로폭시-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.256 g, 3.11 mmol)를 이용하여 제조예 17의 단계 D와 유사한 방법으로 표제 화합물 (870 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.64-6.62 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.29 (d, J = 29.3 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.89 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.67 (d, J = 20.8 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 6H)
LC/MS: 419 (M+H)
단계 E: 6-아이소프로폭시-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
터트-부틸 4-(6-아이소프로폭시-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (870 mg, 2.079 mmol)를 이용하여 제조예 17의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (668 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.27 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.80-2.70 (m, 4H), 1.67 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.40-1.39 (m, 6H)
LC/MS: 319 (M+H)
제조예 26: 7-플루오로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((5-플루오로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2,6-다이플루오로-3-나이트로피리딘 (2 g, 12.49 mmol)과 터트-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (2.502 g, 12.49 mmol)를 이용하여 제조예 25의 단계 A와 유사한 방법으로 표제 화합물 (4.2 g)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.05 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)
LC/MS: 341 (M+H)
단계 B: 터트-부틸 4-((3-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((5-플루오로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.2 g, 12.34 mmol)를 이용하여 제조예 17의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (2.67 g)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.94 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35-1.29 (m, 2H)
LC/MS: 311 (M+H)
단계 C: 터트-부틸 4-(7-플루오로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.67 g, 8.60 mmol)를 이용하여 제조예 17의 단계 C와 유사한 방법으로 표제 화합물 (3.0 g)을 합성하였다.
LC/MS: 365 (M+H)
단계 D: 터트-부틸 4-(7-플루오로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(7-플루오로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3 g, 8.23 mmol)를 이용하여 제조예 17의 단계 D와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.92 g)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.88-2.80 (m, 4H), 1.62 (s, 2H), 1.47 (d, J = 15.1 Hz, 9H)
LC/MS: 379 (M+H)
단계 E: 7-플루오로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
터트-부틸 4-(7-플루오로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.915 g, 5.06 mmol)를 이용하여 제조예 17의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.27 g)을 합성하였다.
LC/MS: 279 (M+H)
제조예 27: 메틸 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복실레이트 2 염산염의 제조
단계 A: 메틸 6-((1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-5-나이트로니코티네이트의 제조
메틸 6-클로로-5-니코티네이트 (10.00 g, 46.20 mmol)를 이용하여 제조예 4의 단계 A와 같은 방법으로 표제 화합물 (17.56 g, 98%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ9.01 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.12 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.03 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 325 (M-tBu+2H), 403.2 (M+Na)
단계 B: 메틸 5-아미노-6-((1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)니코티네이트의 제조
메틸 6-((1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-5-나이트로니코티네이트 (17.20 g, 45.20 mmol)를 이용하여 제조예 17의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (15.84 g, 99%)을 수득하였고 정제하지 않고 다음반응에 바로 사용 하였다.
LC/MS: 351 (M+H)
단계 C: 메틸 4-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2,3-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복실레이트의 제조
메틸 5-아미노-6-((1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)니코티네이트 (15.84 g, 45.20 mmol)를 이용하여 제조예 17의 단계 C와 유사한 방법으로 표제 화합물 (8.50 g, 46%)을 합성하였고, 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 427 (M+Na)
단계 D: 메틸 4-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-2,3-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복실레이트의 제조
메틸 4-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2,3-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복실레이트 (8.50 g, 21.02 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (4.51 g, 51%)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.27 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.86-2.81 (m, 4H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
LC/MS: 431 (M+Na)
단계 E: 메틸 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복실레이트 2 염산염의 제조
메틸 4-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-2,3-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복실레이트 (4.50 g, 10.75 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (35 mg, 99%)을 합성하였고, 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 319 (M+H)
제조예 28: 1,7-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((5-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2-클로로-5-메틸-3-나이트로피리딘 (10.00 g, 57.90 mmol)과 터트-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (12.19 g, 60.80 mmol)를 DMF (300 mL)에 녹인 후 TEA (12.12 mL)를 첨가한 다음 100℃에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식힌 뒤, 감압증류하여 농축하였다. 농축한 혼합물을 디에틸 에테르에 녹인 후 포화 염화 암모늄 수용액을 이용하여 추출하였다. 이후 유기층을 무수 마그네슘 설페이트를 이용하여 건조 후 감압증류 하였다. 농축된 혼합물을 MPLC를 이용해 정제하여 표제화합물 (4.21 g, 22%)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.36-4.35 (m, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.03 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 11H)
LC/MS: 403.2 (M+Na), 325.1 (M-tbu+2H)
단계 B: 터트-부틸 4-((3-아미노-5-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((5-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.21 g, 12.52 mmol)를 이용하여 제조예 17의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (3.64 g, 95%)을 수득하였고, 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 307.2 (M+H)
단계 C: 터트-부틸 4-(1,7-다이메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-아미노-5-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.64 g, 11.88 mmol)와 TEA (6.62 mL, 47.50 mmol)을 DCE (150 mL)에 녹인 후 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (2.65 mL, 23.76 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가한 다음 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 상온으로 식인 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 이용하여 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트를 이용하여 건조한 후, 농축된 혼합물을 얻었다. 농축된 혼합물을 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.80 g, 41%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.08 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.43-4.12 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.95-2.81 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)
LC/MS: 397.2 (M+Na)
단계 D: 1,7-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
터트-부틸 4-(1,7-다이메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.80 g, 4.81 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.65 g, 99%)을 합성하였고, 다음 반응에 바로 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ9.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.52 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.34 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.03 (q, J = 12.3 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 22.4, 12.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.76 (d, J = 12.8 Hz, 2H)
LC/MS: 275.1 (M+H)
제조예 29: N,1-다이메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복사마이드 2 염산염의 제조
단계 A: 4-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-2,3-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복시산의 제조
제조예 27의 단계 D에서 수득한 메틸 4-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-2,3-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복실레이트 (3.90 g, 9.32 mmol)와 LiBr (4.05 g, 46.60 mmol)를 THF (90 mL)와 증류수 (10 mL)에 녹인 후, TEA (6.50 mL, 46.60 mmol)를 넣고 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 식힌 후 감압 증류하여 농축시킨 다음, EA와 증류수를 통해 추출하였다. 물 층을 1 N HCl 수용액을 이용하여 pH 2~3까지 산성화한 뒤, 10% MeOH이 포함된 DCM 용액을 통해 유기층으로 추출하였다. 수득한 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조 후 감압 증류하여 표제 화합물 (2.48 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ13.49 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.10 (br s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.88 (br s, 2H), 2.58 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)
LC/MS: 403.1 (M-H)
단계 B: 터트-부틸 4-(1-메틸-7-(메틸카바모일)-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
4-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-2,3-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복시산 (100 mg, 0.247 mmol)을 DCM에 녹이고 DIPEA (130 μl, 0.742 mmol)와 HATU (282 mg, 0.742 mmol)를 넣어준 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 완결 후 EA와 증류수를 통해 추출하였다. 수득한 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조 후 감압 증류하여 표제 화합물 (100 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.44-5.62 (1H), 4.15-4.38 (1H), 3.66 (s, 3H), 3.06 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.81 (t, J = 10.3 Hz, 4H), 1.64-1.53 (m, 8H), 1.49 (d, J = 3.2 Hz, 9H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 8H)
LC/MS: 418 (M-H)
단계 C: N,1-다이메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복사마이드 2 염산염의 제조
터트-부틸 4-(1-메틸-7-(메틸카바모일)-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.240 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (75 mg)을 합성하였고, 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 318 (M+H)
제조예 30: 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복사마이드 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-(7-카바모일-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
제조예 29의 단계 A에서 수득한 4-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-2,3-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복시산 (200 mg, 0.495 mmol)을 DCM에 녹이고 티오닐 클로라이드 (54.1 μl, 0.742 mmol)를 넣어준 후 75℃에서 5시간 교반해 주었다. 반응 종결 후 감압증류한 다음 반응 혼합물을 무수 THF에 녹여주었다. 0℃에서 수산화암모늄(ammonium hydroxide)(553 μl, 14.19 mmol)을 천천히 넣어 준 후 상온에서 1시간 교반해 주었다. 반응 완결 후 EA와 증류수를 통해 추출하였다. 수득한 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조 후 감압 증류하여 표제 화합물 (75 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.43-8.40 (m, 1H), 5.97-6.95 (2H), 5.86 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.18 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 1.96 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.81 (s, 9H)
LC/MS: 404 (M-H)
단계 B: 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복사마이드 2 염산염의 제조
터트-부틸 4-(7-카바모일-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (75 mg, 0.186 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (56 mg)을 합성하였고, 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 304 (M-H)
실시예 1: 메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 1에서 수득한 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염 (18 mg, 0.054 mmol)과 다이아이소프로필 (0.019 mL, 0.11 mmol), 4-(트라이플로로메톡시)벤즈알데하이드 (0.015 mL, 0.11)를 디클로로메탄 (5 mL)에 녹이고 소듐트라이아세톡시보로하이드라이드 (57 mg, 0.27 mmol)를 가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 소듐바이카보네이트 수용액으로 희석 후 디클로로메탄으로 3번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조 후 감압 농축시키고 잔류물을 Preparatory TLC로 정제하여 표제 화합물 (22 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.30~8.29 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.24~7.19 (m, 3H), 5.47~5.43 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.10~3.03 (m, 4H), 2.28~2.24 (m, 2H), 1.65~1.63 (m, 2H)
LC/MS: 435 (M+H), 457 (M+Na)
실시예 2: 1,6-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 3에서 수득한 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (34 mg, 0.109 mmol)과 4-(트라이플로로메톡시)벤즈알데하이드 (41.6 mg, 0.19 mmol)을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물 (42 mg)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.49~5.45 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.11~3.02 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.30~2.25 (m, 2H), 1.63~1.61 (m, 2H)
LC/MS: 449 (M+H)
실시예 3: 에틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 12에서 수득한 1-에틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (36 mg, 0.104 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (22 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.24 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22-7.14 (m, 3H), 5.44 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.25-3.00 (m, 4H), 2.29 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
LC/MS: 449 (M+H)
실시예 4: 아이소부틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 13에서 수득한 1-아이소부틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (19 mg, 0.051 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (22 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.24 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (q, J = 4.3 Hz, 3H), 5.50-5.35 (1H), 4.02 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.13-2.91 (m, 4H), 2.32-2.12 (m, 3H), 1.70-1.53 (m, 2H), 1.02 (q, J = 6.9 Hz, 6H)
LC/MS: 477 (M+H)
실시예 5: 1,6-다이메틸-4-(1-(나프탈렌-1-일메틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 3에서 수득한 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (30 mg, 0.086 mmol)과 1-나프틸알데하이드 (0.012 ml, 0.086 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (9.7 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.49-8.35 (1H), 7.89-7.81 (1H), 7.81-7.70 (1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.45-7.37 (1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.55-5.37 (1H), 4.01 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.07 (s, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.66-1.48 (2H)
LC/MS: 415 (M+H)
실시예 6: 4-(1-((2-클로로퀴놀린-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 3에서 수득한 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (30 mg, 0.086 mmol)과 2-클로로퀴놀린-3-카르발데히드 (16.55 mg, 0.086 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (12.2 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78-7.62 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.63-5.42 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.70-3.52 (m, 3H), 3.24-3.00 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.52-2.34 (2H), 1.74-1.55 (m, 2H)
LC/MS: 450 (M+H)
실시예 7: 4-(1-((1,2-다이메틸-1H-인돌-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 3에서 수득한 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (30 mg, 0.086 mmol)과 제조예 14에서 수득한 1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카르발데히드 (14.97 mg, 0.086 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.5 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 30.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 23.8 Hz, 3H), 3.60 (d, J = 15.6 Hz, 3H), 3.45-3.18 (m, 4H), 1.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
LC/MS: 432 (M+H)
실시예 8: 1,6-다이메틸-4-(1-((1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 3에서 수득한 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (30 mg, 0.086 mmol)과 제조예 15에서 수득한 1-메틸-1H-인돌-5-카르발데히드 (13.75 mg, 0.086 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (23.6 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.58 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.52-5.31 (m, 1H), 3.89-3.77 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 3.19-2.94 (m, 4H), 2.56 (t, J = 12.8 Hz, 3H), 2.41-2.10 (m, 2H), 1.57 (d, J = 10.5 Hz, 2H)
LC/MS: 418 (M+H)
실시예 9: 1,6-다이메틸-4-(1-(퀴놀린-4-일메틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 3에서 수득한 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (30 mg, 0.086 mmol)과 퀴놀린-4-카르발데히드 (0.011 ml, 0.086 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (20 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80-7.62 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.51 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10-6.95 (1H), 5.47 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.21-2.96 (m, 4H), 2.55 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 2.47-2.26 (m, 2H), 1.64-1.48 (2H)
LC/MS: 416 (M+H)
실시예 10: 4-(1-([1,1'-바이페닐]-2-일메틸)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 3에서 수득한 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (30 mg, 0.086 mmol)과 [1,1'-바이페닐]-2-카르발데히드 (0.014 ml, 0.086 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (23 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52-7.37 (4H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.46-5.25 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.09-2.84 (m, 4H), 2.61-2.46 (3H), 2.08 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.80-1.59 (m, 2H), 1.54 (d, J = 11.0 Hz, 2H)
LC/MS: 441 (M+H)
실시예 11: 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴의 제조
제조예 4에서 수득한 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴 2 염산염 (36 mg, 0.100 mmol)과 4-(트라이플로로메톡시)벤즈알데하이드 (41.6 mg, 0.19 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (26 mg)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.38~5.31 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.05~2.93 (m, 4H), 2.28~2.24 (m, 2H), 1.64~1.62 (m, 2H)
LC/MS: 460 (M+H)
실시예 12: 4-(1-(2-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 3에서 수득한 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (30 mg, 0.086 mmol)과 2-클로로벤즈알데하이드 (18 mg, 0.13 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (21 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.12-3.06 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.40-2.34 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.62 (d, J = 11.9 Hz, 2H)
LC/MS: 399 (M+H)
실시예 13: 4-(1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 3에서 수득한 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (30 mg, 0.086 mmol)과 3-클로로벤즈알데하이드 (18 mg, 0.13 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (18 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.41-7.38 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48-5.43 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.06-3.01 (m, 3H), 2.62 (d, J = 14.6 Hz, 3H), 2.28-2.06 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.70-1.61 (m, 2H)
LC/MS: 399 (M+H)
실시예 14: 4-(1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 3에서 수득한 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염 (30 mg, 0.086 mmol)과 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (0.018 mg, 0.86 mmol), DIPEA (0.02 mL, 0.11 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 녹이고 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 묽힌 후 brine으로 세척 후 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조 후 감압농축시키고 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (31 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.34-7.28 (m, 5H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.04 (q, J = 12.3 Hz, 4H), 2.58 (d, J = 17.1 Hz, 3H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H)
LC/MS: 399 (M+H)
실시예 15: 4-(1-((2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 3에서 수득한 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염 (30 mg, 0.086 mmol)과 2-메톡시니코틴알데하이드 (26 mg, 0.19 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (15 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.09 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.62 (s, 5H), 3.12-3.06 (m, 4H), 2.61 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 2.37-2.33 (m, 2H), 1.63 (d, J = 10.4 Hz, 2H)
LC/MS: 396 (M+H)
실시예 16: 4-(1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 3에서 수득한 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (30 mg, 0.086 mmol)과 6-플루오로피코린알데하이드 (36 mg, 0.29 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (21 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.18 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.06-3.00 (m, 5H), 2.59 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 2H)
LC/MS: 384 (M+H), 406 (M+Na)
실시예 17: 4-(1-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 3에서 수득한 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (30 mg, 0.086 mmol)과 6-플루오로니코틴알데하이드 (36 mg, 0.29 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (11 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.19-8.11 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 5.54-5.43 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.63-3.48 (m, 3H), 3.10 (qd, J = 12.3, 3.7 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.63-2.58 (m, 3H), 2.34-2.19 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 2H)
LC/MS: 384 (M+H)
실시예 18: 1,6-다이메틸-4-(1-(4-페녹시벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 3에서 수득한 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (30 mg, 0.086 mmol)과 4-페녹시벤즈알데하이드 (17.13 mg, 0.086 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (28 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.37-7.29 (m, 5H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 3H), 6.96 (dt, J = 9.1, 2.4 Hz, 2H), 5.43 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 4H), 2.60-2.54 (m, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H)
LC/MS: 457 (M+H)
실시예 19: 1,6-다이메틸-4-(1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 3에서 수득한 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (30 mg, 0.086 mmol)과 2-나프트알데하이드 (13.49 mg, 0.086 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (15 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.83-7.78 (m, 4H), 7.56 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.48-5.42 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.62 (d, J = 28.8 Hz, 3H), 3.10-3.02 (m, 4H), 2.58 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.59 (d, J = 11.4 Hz, 2H)
LC/MS: 415 (M+H)
실시예 20: 4-(1-(아이소퀴놀린-5-일메틸)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 3에서 수득한 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (30 mg, 0.086 mmol)과 아이소퀴놀린-5-카르발데히드 (46 mg, 0.29 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (35 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ9.27 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.10-3.06 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.37-2.32 (m, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.63-1.60 (m, 2H)
LC/MS: 438 (M+Na)
실시예 21: 1,6-다이메틸-4-(1-(3-페녹시벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 3에서 수득한 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (30 mg, 0.086 mmol)과 3-페녹시벤즈알데하이드 (0.015 ml, 0.086 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (28 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.37-7.26 (m, 4H), 7.14-7.05 (m, 3H), 7.01 (dt, J = 8.7, 1.3 Hz, 3H), 6.89 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 5.43-5.36 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.08-3.02 (m, 4H), 2.56 (d, J = 23.3 Hz, 3H), 2.23 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
LC/MS: 457 (M+H)
실시예 22: 4-(1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 1에서 수득한 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염 (30 mg, 0.10 mmol)과 3-클로로벤즈알데하이드 (43 mg, 0.30 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (20 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 4H), 5.43 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.06 (q, J = 12.3 Hz, 4H), 2.27-2.23 (m, 2H), 1.63 (d, J = 11.0 Hz, 2H)
LC/MS: 385 (M+H)
실시예 23: 4-(1-벤질피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 3에서 수득한 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (30 mg, 0.086 mmol)과 벤즈알데하이드 (31 mg, 0.29 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (8 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.41-7.27 (m, 6H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 14.0 Hz, 5H), 3.11-3.05 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.28-2.24 (m, 3H), 1.61 (d, J = 11.0 Hz, 2H)
LC/MS: 365 (M+H)
실시예 24: 1,6-다이메틸-4-(1-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 3에서 수득한 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (30 mg, 0.086 mmol)과 제조예 16에서 수득한 6-(1-클로로에틸)퀴녹살린 (23.17 mg, 0.086 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹이고 포타슘 카보네이트 (45 mg, 0.33 mmol)를 넣어준 후 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 묽힌 후 brine으로 세척한 다음 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 감압 농축시키고 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (22 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.85 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 8.22-8.12 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 4H), 3.18 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.12-2.90 (m, 3H), 2.64-2.60 (m, 3H), 2.34-2.29 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
LC/MS: 431 (M+H)
실시예 25: 4-(1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1-메틸-2,3-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴의 제조
제조예 4에서 수득한 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴 2 염산염 (50 mg, 0.155)과 3-클로로벤즈알데하이드 (33 mg, 0.27 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (31 mg)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32~7.28 (m, 3H), 5.39~5.33 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.12~2.98 (m, 4H), 2.37~2.32 (m, 2H), 1.66~1.64 (m, 2H)
LC/MS: 410 (M+H)
실시예 26: 1-메틸-4-(1-(나프탈렌-1-일메틸)피페리딘-4-일)-2,3-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴의 제조
제조예 4에서 수득한 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴 2 염산염 (40 mg, 0.124)과 1-나프트알데하이드 (19 mg, 0.12 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (33 mg)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63~7.51 (m, 5H), 7.46~7.43 (m, 1H), 5.40~5.35 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.15~3.13 (m, 2H), 3.032~2.95 (m, 2H), 2.38~2.34 (m, 2H), 1.64~1.62 (m, 2H)
LC/MS: 426 (M+H)
실시예 27: 7-클로로-4-(1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 2에서 수득한 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (40 mg, 0.109 mmol)과 3-클로로벤즈알데하이드 (0.012 ml, 0.109 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (15 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 5.30 (qd, J = 7.9, 4.1 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.01-2.92 (m, 4H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H)
LC/MS: 420 (M+H)
실시예 28: 7-클로로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 2에서 수득한 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (40 mg, 0.109 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드 (0.016 ml, 0.109 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (22 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.34-5.29 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.01-2.92 (m, 4H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.58 (s, 2H)
LC/MS: 469 (M+H)
실시예 29: 7-클로로-1-메틸-4-(1-(나프탈렌-1-일메틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 2에서 수득한 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (50 mg, 0.170 mmol)과 1-나프트알데하이드 (0.023 ml, 0.170 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (48 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55-7.39 (m, 5H), 5.34 (tt, J = 12.1, 3.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.59 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 3.09 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.97 (qd, J = 12.3, 3.8 Hz, 2H), 2.28 (dd, J = 11.9, 10.1 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 10.1 Hz, 2H)
LC/MS: 435 (M+H)
실시예 30: 7-클로로-1-메틸-4-(1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 2에서 수득한 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (50 mg, 0.170 mmol)과 3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드 (0.018 ml, 0.136 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (56.7 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60-7.42 (m, 5H), 5.31 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.02-2.94 (m, 4H), 2.21 (dd, J = 13.0, 11.2 Hz, 2H), 1.61-1.57 (m, 2H)
LC/MS: 453 (M+H)
실시예 31: 7-클로로-4-(3,3-다이메틸-1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 5에서 수득한 7-클로로-4-(3,3-다이메틸피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (47 mg, 0.119)과 4-(트라이플로로메톡시)벤즈알데하이드 (68 mg, 0.36 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (49 mg)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.55~5.20 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.62~3.44 (m, 3H), 3.10~3.03 (m, 1H), 2.51~2.49 (m, 1H), 2.21~2.04 (m, 2H), 1.58~1.52 (m, 2H), 1.24~1.17 (2 s, 3H), 0.86~0.70 (2 s, 3H)
LC/MS: 497 (M+H)
실시예 32: 7-클로로-1-메틸-4-((1R,3s,5S)-8-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 6에서 수득한 4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (40 mg, 0.10 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드 (58 mg, 0.31 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (32 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 4H), 7.19 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.94 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.33 (dd, J = 21.4, 9.5 Hz, 2H), 2.18-2.06 (m, 4H), 1.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H)
LC/MS: 495 (M+H)
실시예 33: 7-클로로-1-메틸-4-(1-(퀴녹살린-5-일메틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 2에서 수득한 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (50 mg, 0.170 mmol)과 퀴녹살린-5-카르발데히드 (23.66 mg, 0.150 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (20 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.84 (s, 2H), 8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.34 (tt, J = 12.2, 4.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.60 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 3.14 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.05 (qd, J = 12.2, 3.9 Hz, 2H), 2.40-2.31 (m, 2H), 1.62 (d, J = 9.1 Hz, 2H)
LC/MS: 437 (M+H)
실시예 34: 7-브로모-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 7에서 수득한 7-브로모-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (314 mg, 0.762)과 4-(트라이플로로메톡시)벤즈알데하이드 (290 mg, 1.524 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (296 mg)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.36~5.32 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.04~2.97 (m, 4H), 2.25~2.20 (m, 2H), 1.64~1.61 (m, 2H)
LC/MS: 512, 514 (M+H)
실시예 35: 7-클로로-4-(1-((5-클로로나프탈렌-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 2에서 수득한 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (50 mg, 0.170 mmol)과 5-클로로-1-나프트알데하이드 (32.3 mg, 0.170 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (48 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 14.0, 6.2 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 2H), 5.38-5.32 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.06 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.96 (qd, J = 12.3, 4.2 Hz, 2H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.58 (d, J = 11.4 Hz, 2H)
LC/MS: 470 (M+H)
실시예 36: 1-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
실시예 35에서 얻은 7-브로모-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.058 mmol)과 1-메틸-4-(3,3,4,4-테트라메틸보로란-1-일)-1H-피라졸 (11.93 mg, 0.058 mmol)을 DME에 녹이고, 소듐 카보네이트 수용액 (88 μl, 0.175 mmol)과 테트라키스(tetrakis) (6.75 mg, 5.84 μmol)를 넣어준 후 질소 충전 하 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 celite 필터해 준 다음 혼합물을 EtOAc로 3회 추출해 주었다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조 후 감압농축시키고 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (2 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (d, J = 21.5 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.12 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 2.40 (s, 1H), 1.71 (t, J = 10.3 Hz, 2H)
LC/MS: 515 (M+H)
실시예 37: 7-클로로-1-메틸-4-(1-((5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 2에서 수득한 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (50 mg, 0.170 mmol)과 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카르발데히드 (0.025 ml, 0.170 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (41 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.32 (tt, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.02-2.88 (m, 4H), 2.81 (dt, J = 15.6, 6.3 Hz, 4H), 2.21-2.12 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 4H), 1.57 (d, J = 15.6 Hz, 2H)
LC/MS: 439 (M+H)
실시예 38: 7-브로모-1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴의 제조
제조예 10에서 수득한 7-브로모-1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴 2 염산염 (55 mg, 0.126 mmol)과 4-(트라이플로로메톡시)벤즈알데하이드 (68 mg, 0.36 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (57 mg)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.70 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.29~5.23 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.05~2.89 (m, 4H), 2.28~2.23 (m, 2H), 1.63~1.61 (m, 2H)
LC/MS: 538, 540 (M+H)
실시예 39: 7-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
실시예 35에서 얻은 7-브로모-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.058 mmol)과 (2-플루오로페닐)보론산 (9.81 mg, 0.070 mmol)을 이용하여 실시예 38과 유사한 방법으로 표제 화합물 (21 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ8.43 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 4H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 5.52 (s, 1H), 3.28 (m, 3H), 3.06-2.97 (m, 4H), 2.27 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 10.5 Hz, 2H)
LC/MS: 529 (M+H)
실시예 40: 7-사이클로프로필-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
실시예 35에서 얻은 7-브로모-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.058 mmol)과 사이클로프로필보론산 (6.02 mg, 0.070 mmol)을 톨루엔에 녹이고, 제3인산칼륨(potassium phosphate tribasic) (37.2 mg, 0.175 mmol)과 트라이사이클로헥실포스핀 (5.84 μl, 3.51 μmol), Pd(OAc)2 (0.787 mg, 3.51 μmol)를 넣어 준 후 질소 충전 하 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 celite 필터해 준 후 혼합물을 EtOAc로 3회 추출해 주었다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조 후 감압농축시키고 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (4.2 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.05-2.98 (m, 4H), 2.23-2.16 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.74 (td, J = 5.7, 4.6 Hz, 2H)
LC/MS: 475 (M+H)
실시예 41: 7-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 11에서 수득한 7-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염 (45 mg, 0.106 mmol) 과 4-(트라이플로로메톡시)벤즈알데하이드 (68 mg, 0.36 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (49 mg)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.62 (s, 1H), 7.56~7.52 (m, 2H), 736~7.33(m, 3H), 7.28~7.24 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.36~5.32 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.54(s, 2H), 3.04~2.95 (m, 4H), 2.24~2.19 (m, 2H), 1.68~1.61 (m, 2H)
LC/MS: 563 (M+H)
실시예 42: 7-클로로-4-(1-(3-클로로-4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 2에서 수득한 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (40 mg, 0.109 mmol)과 3-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 (0.013 ml, 0.109 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (34 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.35 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (qd, J = 4.4, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.41-5.34 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.15-3.03 (m, 4H), 2.45-2.39 (m, 2H), 1.64 (d, J = 11.4 Hz, 2H)
LC/MS: 438 (M+H)
실시예 43: 7-클로로-4-(1-(3-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 2에서 수득한 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (40 mg, 0.109 mmol)과 3-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드 (0.017 ml, 0.109 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (45 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (qd, J = 8.8, 1.6 Hz, 2H), 5.37-5.31 (m, 1H), 3.59 (d, J = 1.8 Hz, 5H), 3.06-2.96 (m, 4H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H)
LC/MS: 504 (M+H)
실시예 44: 7-사이클로프로필-1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴의 제조
실시예 40에서 수득한 7-브로모-1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴 (30 mg, 0.058 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (14 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 5.30 (s, 1H), 3.62 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.02 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.66 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.24-1.19 (m, 2H), 0.96 (t, J = 5.0 Hz, 2H)
LC/MS: 500 (M+H)
실시예 45: 4-(1-(비스(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-4-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 2에서 수득한 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (40 mg, 0.11 mmol)과 3,3'-(클로로메틸렌)비스(클로로벤젠) (44 mg, 0.16 mmol), 포타슘 카보네이트 (45 mg, 0.33 mmol)를 아세토니트릴 (2 mL)에 녹이고 85℃에서 환류하여 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 묽힌 후 brine으로 세척한 다음 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 후 감압 농축시키고 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (30 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.24 (s, 1H), 7.49-7.28 (m, 8H), 5.36 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.02-2.96 (m, 4H), 2.14-2.07 (m, 3H), 1.56 (d, J = 9.8 Hz, 2H)
LC/MS: 529 (M+H)
실시예 46: 7-클로로-4-(1-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 2에서 수득한 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (30 mg, 0.08 mmol)과 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-카르발데히드 (80 mg, 0.49 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (28 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 5.32-5.27 (m, 1H), 4.28 (d, J = 3.1 Hz, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.62 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.12-3.00 (m, 4H), 2.31 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 11.6 Hz, 2H)
LC/MS: 443 (M+H)
실시예 47: 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르보나이트릴의 제조
제조예 8에서 수득한 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르보나이트릴 2 염산염 (40 mg, 0.112 mmol)과 4-(트라이플로로메톡시)벤즈알데하이드 (42.5 mg, 0.223 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (32 mg)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.56 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39~5.35 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.05~2.97 (m, 4H), 2.25~2.20 (m, 2H), 1.65~1.62 (m, 2H)
LC/MS: 460 (M+H)
실시예 48: 7-아세틸-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 9에서 수득한 7-아세틸-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (65 mg, 0.173 mmol)과 4-(트라이플로로메톡시)벤즈알데하이드 (42.5 mg, 0.223 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (62 mg)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.85 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.47~5.42 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.06~3.04(m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.28~2.23 (m, 2H), 1.66~1.65 (m, 2H)
LC/MS: 477 (M+H)
실시예 49: 7-클로로-4-((2R,5S)-2,5-다이메틸-1-(4-트리플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 17에서 수득한 7-클로로-4-((2R,5S)-2,5-다이메틸피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (34 mg, 0.095 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드 (42.5 mg, 0.223 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (34 mg, 72 %)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.35~5.31 (m, 1H), 4.19 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.48~3.41 (m, 1H), 3.07~3.04 (m, 1H), 2.66~2.64 (m, 1H), 2.41~2.34 (m, 2H), 2.28~2.26 (m, 1H), 1.69~1.66 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
LC/MS: 497 (M+H)
실시예 50: 7-클로로-1,6-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 18에서 수득한 7-클로로-1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염 (50 mg, 0.145 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드 (83 mg, 0.435 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (58 mg, 83 %)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.45 (s, 1H), 7.43 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.39~5.35 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.05~2.99 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.26~2.21 (m, 2H), 1.62~1.60 (m, 2H)
LC/MS: 483 (M+H)
실시예 51: 7-브로모-1,6-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 19에서 수득한 7-브로모-1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염 (49 mg, 0.126 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드 (72 mg, 0.377 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (54 mg, 81 %)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.60 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.39~5.34 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.06~3.01 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.25~2.21 (m, 2H), 1.65~1.60 (m, 2H)
LC/MS: 527, 529 (M+H)
실시예 52: 7-클로로-4-(1-((1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 2에서 수득한 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염 (49 mg, 0.148 mmol)과 1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카르발데히드 (51 mg, 0.370 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (42 mg, 68 %)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.520-7.41 (m, 4H), 5.31~5.26 (m, 1H), 4.52~4.47 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.09-2.97 (m, 4H), 2.20~2.15 (m, 2H), 1.64~1.62 (m, 2H), 1.52 (t, J = 5.0 Hz, 6H)
LC/MS: 417 (M+H)
실시예 53: 6-아세틸-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 20에서 수득한 6-아세틸-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염 (48 mg, 0.142 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드 (67 mg, 0.354 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (19 mg, 28%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.43~5.37 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.14~3.06 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.25~2.21 (m, 2H), 1.73~1.71 (m, 2H)
LC/MS: 477 (M+H)
실시예 54: 6-클로로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 21에서 수득한 6-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염 (30 mg, 0.10 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드 (39 mg, 0.21 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (15 mg, 31%)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.42 (m, J = 8.4 Hz, 3H), 7.25-7.15 (m, 3H), 5.30-5.24 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.00-2.92 (m, 4H), 2.27-2.08 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H)
LC/MS: 469.1 (M+H), 470.1 (M+2H), 471.1 (M+3H)
실시예 55: 6-메톡시-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 22에서 수득한 6-메톡시-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (30 mg, 0.10 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드 (39 mg, 0.21 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (21 mg, 44%)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.32-5.26 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.58 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.10-2.97 (m, 3H), 2.16 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 11.4 Hz, 2H)
LC/MS: 465.1 (M+H)
실시예 56: 1,8-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 23에서 수득한 1,8-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염 (15 mg, 0.048 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드 (18 mg, 0.097 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (18 mg, 83%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.15~3.13 (m, 2H), 3.05~3.03 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.30~2.26 (m, 2H), 1.64~1.61 (m, 2H),
LC/MS: 449 (M+H)
실시예 57: 7-클로로-1-메틸-4-((1R,3r,5S)-8-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 24에서 수득한 4-((1R,3r,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염 (30 mg, 0.084 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드 (48 mg, 0.25 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (42 mg, 84%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.27 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.94-5.90 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.63 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34-1.29 (m, 2H)
LC/MS: 495.1 (M+H), 517.1 (M+Na)
실시예 58: 6-아이소프로폭시-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 25에서 수득한 6-아이소프로폭시-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (30 mg, 0.094 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드 (19.71 mg, 0.104 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (28 mg)을 합성하였다
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.04-2.98 (m, 4H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.40 (d, J = 5.9 Hz, 6H)
LC/MS: 493 (M+H)
실시예 59: 7-플루오로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 26에서 수득한 7-플루오로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.108 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드 (22.55 mg, 0.119 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (38 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.35-5.29 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.03-2.93 (m, 4H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.58 (s, 2H)
LC/MS: 453 (M+H)
실시예 60: 메틸 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복실레이트의 제조
제조예 27에서 수득한 메틸 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복실레이트 2 염산염 (300 mg, 0.77 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드 (292 mg, 1.53 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (261 mg, 69%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.44 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.04-2.99 (m, 4H), 2.24 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H)
LC/MS: 493.2 (M+H)
실시예 61: 1,7-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 28에서 수득한 1,7-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (50 mg, 0.14 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드 (82 mg, 0.43 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (58 mg, 90%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.08 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.43 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.13-3.07 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 11.3 Hz, 2H)
LC/MS: 449.2 (M+H), 450.2 (M+2H)
실시예 62: 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복시산의 제조
실시예 60에서 수득한 메틸 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복실레이트 (230 mg, 0.47 mmol)를 이용하여 제조예 29의 단계 A와 유사한 방법으로 표제 화합물 (65 mg, 29%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 8.73 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.95 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.13 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 11.0 Hz, 2H)
LC/MS: 479.1 (M+H), 480.2 (M+2H)
실시예 63: N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복사마이드의 제조
실시예 62에서 수득한 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복시산 (15 mg, 0.031 mmol), HATU (18 mg, 0.047 mmol) 및 N1,N1-다이메틸에탄-1,2-다이아민 (8 mg, 0.094 mmol)을 DCM (1 mL)에 녹인 후 DIPEA (12 mg, 0.094 mmol)을 첨가하여 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 이후 DCM과 증류수를 이용하여 추출한 뒤, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트를 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 58%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (br s, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.38 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.61-3.56 (m, 4H), 3.04-2.99 (m, 4H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.19 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
LC/MS: 549.3 (M+H), 550.3 (M+2H)
실시예 64: N,N,1-트라이메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복사마이드의 제조
실시예 62에서 수득한 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복시산 (35 mg, 0.073 mmol)을 이용하여 실시예 63과 유사한 방법으로 표제 화합물 (32 mg, 87%)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) d 8.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.42-5.36 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.12 (d, J = 11.4 Hz, 6H), 3.00-2.94 (m, 4H), 2.21 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 11.0 Hz, 2H)
LC/MS: 506.2 (M+H), 507.2 (M+2H)
실시예 65: N,1-다이메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복사마이드의 제조
제조예 29에서 수득한 N,1-다이메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복사마이드 2 염산염 (30 mg, 0.095 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드 (0.016 ml, 0.104 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (19 mg, 41%)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.39 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.07 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.02-2.95 (m, 4H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H)
LC/MS: 492 (M+H)
실시예 66: 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복사마이드의 제조
제조예 30에서 수득한 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복사마이드 2 염산염 (30 mg, 0.099 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드 (0.016 ml, 0.109 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (20 mg, 42%)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.00 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 2.23-2.16 (m, 2H), 1.44 (dd, J = 27.0, 6.4 Hz, 2H)
LC/MS: 478 (M+H)
실시예 67: 4-(1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1,7-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
제조예 28에서 수득한 1,7-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염 (50 mg, 0.14 mmol)과 3-클로로벤즈알데하이드 (61 mg, 0.43 mmol)를 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (43 mg, 75%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.11 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 4H), 5.40 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.12-3.01 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 11.3 Hz, 2H)
LC/MS: 399.2 (M+H)
실험예: DGKα 효소 저해 효과 측정
먼저, 1X 기질 분석 버퍼 (40 mM MOPS (pH 7.2), 20 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.4 mM CaCl2, 3 mM 나트륨 데옥시콜레이트, 100 mM NaCl, 0.1 mg/mL BSA, 0.12% NP-40)에서 3X OAG (3 mM)/ATP (0.45 mM) 기질 용액을 만들고, 3분 동안 완전히 vortex하여 detergent-lipid 미셀 형성을 유도하였다. 그 다음 2X 효소 분석 버퍼 (80 mM MOPS (pH 7.2), 2 mM DTT, 200 mM NaCl, 0.2 mg/mL BSA)에서 3X DGKα (7.5 nM) 효소 용액을 만들고 나서 짧게 vortex하였다.
상기 두 가지 용액을 제조 후 half-area opaque 96웰 분석 플레이트를 준비하고, 각 웰에 3X 희석된 화합물 용액(30 μM 내지 0 μM) 10 μL을 옮겼다. 다음으로 3X DGKα 효소 용액 10 μL을 동일한 플레이트에 옮기고, pipetting으로 혼합하고 나서 3X OAG/ATP 기질 용액 10 μL을 분석 플레이트에 넣고 잘 섞었다. 효소 반응을 위해 실온에서 20분 동안 플레이트를 배양하였다. 다음으로, 15 μL의 ADP-Glo 시약을 각 웰에 추가하고 pipetting으로 혼합한 다음 실온에서 40분 동안 플레이트를 배양하여 나머지 ATPs를 고갈시켰다. 이 단계 후, 30 μL의 키나아제 검출 시약을 추가한 다음 혼합하고, 실온에서 추가로 20분 동안 배양하고 Envision에서 발광을 측정하여 각 화합물의 IC50 값을 계산하였다.
측정 결과를 표 1에 나타내었다 (+: IC50 >5 μM, ++: 5 μM> IC50 >300 nM, +++: IC50 <300 nM).
[표 1]
Claims (6)
- 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:[화학식 1]상기 화학식 1에서,m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;R1은 수소, 할로, 시아노(-CN), 알킬, 알콕시, 알킬카르보닐 또는 아릴을 나타내며;R2는 수소, 할로, 시아노, 카르복시(-COOH), 알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;R3는 수소 또는 알킬을 나타내며;R4는 알킬을 나타내고;R5는 알킬을 나타내며, m이 2일 경우 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있고;R6는를 나타내며; 여기에서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가지며;상기 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴 및 아릴옥시로 이루어지는 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
- 제1항에 있어서,m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;R1은 수소, 할로, 시아노, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬카르보닐 또는 C6-C10 아릴을 나타내며;R2는 수소, 할로, 시아노, 카르복시, C1-C7 알킬, C1-C7 알킬카르보닐, C1-C7 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C7 알킬아미노카르보닐, 디(C1-C7 알킬)아미노카르보닐, 디(C1-C7 알킬)아미노-C1-C7 알킬아미노카르보닐, C3-C7 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴을 나타내고;R3는 수소 또는 C1-C7 알킬을 나타내며;R4는 C1-C7 알킬을 나타내고;R5는 C1-C7 알킬을 나타내며, m이 2일 경우 서로 결합하여 C2-C4 고리를 형성할 수 있고;R6는를 나타내며; 여기에서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 C5-C10 카보사이클릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로사이클릴을 나타내고;상기 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로-C1-C7 알킬, 할로-C1-C7 알콕시, C6-C10 아릴 및 C6-C10 아릴옥시로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 다음의 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;1,6-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;에틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;아이소부틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;1,6-다이메틸-4-(1-(나프탈렌-1-일메틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;4-(1-((2-클로로퀴놀린-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;4-(1-((1,2-다이메틸-1H-인돌-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;1,6-다이메틸-4-(1-((1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;1,6-다이메틸-4-(1-(퀴놀린-4-일메틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;4-(1-([1,1'-바이페닐]-2-일메틸)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴;4-(1-(2-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;4-(1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;4-(1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;4-(1-((2-메톡시피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;4-(1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;4-(1-((6-플루오로피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;1,6-다이메틸-4-(1-(4-페녹시벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;1,6-다이메틸-4-(1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;4-(1-(아이소퀴놀린-5-일메틸)피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;1,6-다이메틸-4-(1-(3-페녹시벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;4-(1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;4-(1-벤질피페리딘-4-일)-1,6-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;1,6-다이메틸-4-(1-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;4-(1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1-메틸-2,3-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴;1-메틸-4-(1-(나프탈렌-1-일메틸)피페리딘-4-일)-2,3-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴;7-클로로-4-(1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;7-클로로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;7-클로로-1-메틸-4-(1-(나프탈렌-1-일메틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;7-클로로-1-메틸-4-(1-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;7-클로로-4-(3,3-다이메틸-1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;7-클로로-1-메틸-4-((1R,3s,5S)-8-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;7-클로로-1-메틸-4-(1-(퀴녹살린-5-일메틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;7-브로모-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;7-클로로-4-(1-((5-클로로나프탈렌-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;1-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;7-클로로-1-메틸-4-(1-((5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;7-브로모-1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴;7-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;7-사이클로프로필-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;7-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;7-클로로-4-(1-(3-클로로-4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;7-클로로-4-(1-(3-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;7-사이클로프로필-1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴;4-(1-(비스(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-4-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;7-클로로-4-(1-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르보나이트릴;7-아세틸-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;7-클로로-4-((2R,5S)-2,5-다이메틸-1-(4-트리플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;7-클로로-1,6-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;7-브로모-1,6-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;7-클로로-4-(1-((1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;6-아세틸-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;6-클로로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;6-메톡시-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;1,8-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;7-클로로-1-메틸-4-((1R,3r,5S)-8-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;6-아이소프로폭시-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;7-플루오로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;메틸 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복실레이트;1,7-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복시산;N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복사마이드;N,N,1-트라이메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복사마이드;N,1-다이메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복사마이드;1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복사마이드; 및4-(1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-일)-1,7-다이메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온.
- 활성성분으로 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 다이아실글리세롤 키나아제(DGKs)와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 다이아실글리세롤 키나아제(DGKs)와 관련된 질환이 암인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 암이 위장관암, 췌장암, 유방암, 결장암, 망막모세포종, 간암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 뇌종양, 고환암, 후두암, 전립선암, 신경모세포종, 신장암, 갑상선암, 식도암, 피부암, 골육종 및 방광암으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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