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WO2023249423A1 - 락토바실러스 가세리를 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

락토바실러스 가세리를 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Publication number
WO2023249423A1
WO2023249423A1 PCT/KR2023/008660 KR2023008660W WO2023249423A1 WO 2023249423 A1 WO2023249423 A1 WO 2023249423A1 KR 2023008660 W KR2023008660 W KR 2023008660W WO 2023249423 A1 WO2023249423 A1 WO 2023249423A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
muscle
lactobacillus gasseri
group
sarcopenia
increase
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2023/008660
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
윤유식
이종규
윤지현
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Acebiome Inc
Original Assignee
Acebiome Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acebiome Inc filed Critical Acebiome Inc
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Priority to EP23827533.3A priority patent/EP4544921A4/en
Priority to KR1020257002113A priority patent/KR20250029895A/ko
Priority to US18/840,577 priority patent/US20250161381A1/en
Priority to JP2024549756A priority patent/JP2025518437A/ja
Publication of WO2023249423A1 publication Critical patent/WO2023249423A1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
    • A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/316—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on regeneration or building of ligaments or muscles

Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or treating sarcopenia containing Lactobacillus gasseri, and specifically to a composition containing Lactobacillus gasseri BNR17, for sarcopenia due to causes such as stress, obesity, aging, drugs, tumors, etc. It relates to a composition for preventing, treating or improving a decrease in muscle mass and muscle function, a decrease in muscle strength and muscular endurance, etc.
  • Lactic acid bacteria are Gram-positive bacteria that mainly produce lactic acid as a result of fermentation, and are also called lactic acid bacteria. It includes bacteria of the Lactobacillus family of the Lactobacillus order and is distributed in fermented foods such as yogurt and kimchi, the intestines, and milk.
  • Lactic acid bacteria are known to be beneficial to human health, such as preventing the proliferation of harmful bacteria in the intestines and regulating immunity to a normal range.
  • Conventional technologies using lactic acid bacteria include Korea Patent Publication No. 10-2013-0002545 (novel lactic acid bacteria and compositions for preventing and treating diabetes containing the same), Korean Patent Publication No. 10-2018-0087662 (lactic acid bacteria-derived proteins and and pharmaceutical compositions for treating colonic diseases containing cystatin.
  • Lactobacillus gasseri is a type of lactic acid bacteria of the genus Lactobacillus.
  • rheumatoid arthritis Korean Patent Publication No. 10-2021-0043797
  • antifungal activity Korean Patent Publication No. 10-2063554
  • Lactobacillus gasseri BNR17 is a strain belonging to the Lactobacillus gasseri species isolated from breast milk of Koreans.
  • sarcopenia refers to a disease in which muscle mass, strength, and muscle function are all reduced due to various causes.
  • the causes of sarcopenia vary from person to person, but common causes include insufficient intake of protein including essential amino acids, lack of exercise, aging, hormonal changes, and side effects of medication.
  • sarcopenia occurs secondary to acute diseases such as cancer, diabetes, chronic diseases of the heart, lungs, and kidneys, hormonal diseases, degenerative diseases such as spinal stenosis, and infections.
  • Symptoms of sarcopenia include muscle weakness, weakness, and fatigue. Muscle mass and strength naturally decrease with age, but sarcopenia increases health risks and mortality by reducing physical function due to excessive decrease in muscle mass and strength, even when age and gender are taken into account. Patients with sarcopenia have reduced muscle strength and endurance, are prone to osteoporosis, falls, and fractures, and have an increased risk of diabetes and cardiovascular disease due to a decrease in basal metabolic rate.
  • Sarcopenia is diagnosed by measuring muscle mass, strength, and muscle function. Methods such as dual energy X-ray absorptiometry, bioimpedance measurement, CT, and MRI are used to measure muscle mass in the human body. Muscle strength is measured by leg strength or grip strength, and muscle function is measured by measuring walking speed, 400-meter walk test, and 6-minute walk test.
  • Lactobacillus gasseri BNR17 shows a useful effect in preventing or treating sarcopenia.
  • the purpose of the present invention is to provide a composition for preventing or treating sarcopenia containing Lactobacillus gasseri.
  • the purpose of the present invention is to provide a method for preventing or treating sarcopenia comprising administering Lactobacillus gasseri.
  • the purpose of the present invention is to provide a composition containing Lactobacillus gasseri for use in the prevention or treatment of sarcopenia.
  • Another object of the present invention is to provide a composition for improving decreased muscle mass and muscle function containing Lactobacillus gasseri.
  • the purpose of the present invention is to provide improvement in decreased muscle mass and muscle function comprising administering Lactobacillus gasseri.
  • the purpose of the present invention is to provide a composition containing Lactobacillus gasseri for use in improving muscle mass and muscle function loss.
  • Another object of the present invention is to provide a composition for improving muscle strength and muscular endurance containing Lactobacillus gasseri.
  • the purpose of the present invention is to provide improvement in muscle strength and muscular endurance comprising administering Lactobacillus gasseri.
  • the purpose of the present invention is to provide a composition containing Lactobacillus gasseri for use in improving muscle strength and muscular endurance.
  • Another object of the present invention is to provide an anti-cancer adjuvant containing Lactobacillus gasseri.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating sarcopenia, comprising Lactobacillus gasseri BNR17 of accession number KCTC 10902BP or a culture thereof.
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating sarcopenia, comprising administering Lactobacillus gasseri BNR17, accession number KCTC 10902BP, or a culture thereof.
  • the present invention further relates to the use of Lactobacillus gasseri BNR17 or a culture thereof of accession number KCTC 10902BP in the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of sarcopenia.
  • the present invention relates to a food composition that improves the decrease in muscle mass and muscle function, comprising Lactobacillus gasseri BNR17 or a culture thereof with accession number KCTC 10902BP.
  • the present invention also relates to a method of improving the decrease in muscle mass and muscle function comprising administering a food composition containing Lactobacillus gasseri BNR17 or a culture thereof with accession number KCTC 10902BP.
  • the present invention is further directed to the use of Lactobacillus gasseri BNR17 or a culture thereof of accession number KCTC 10902BP in the production of a food composition that improves the decrease in muscle mass and muscle function.
  • the present invention relates to a composition for improving muscle strength and muscular endurance, comprising Lactobacillus gasseri BNR17 of accession number KCTC 10902BP or a culture thereof.
  • the present invention also relates to a method of improving muscle strength and muscular endurance comprising administering a composition containing Lactobacillus gasseri BNR17 or a culture thereof of accession number KCTC 10902BP.
  • the present invention is further directed to the use of Lactobacillus gasseri BNR17 or a culture thereof of accession number KCTC 10902BP in the production of a composition for improving muscle strength and muscular endurance.
  • the present invention relates to an anti-cancer adjuvant comprising Lactobacillus gasseri BNR17 or a culture thereof with accession number KCTC 10902BP.
  • Figures 1 to 4 are diagrams comparing the effectiveness of various Lactobacillus microorganisms in suppressing sarcopenia caused by the stress hormone glucocorticoid.
  • Figures 5 to 10 are diagrams comparing the effectiveness of various Lactobacillus gasseri strains in suppressing sarcopenia caused by the stress hormone glucocorticoid.
  • Figures 11 to 22 are diagrams showing the effect and mechanism of Lactobacillus gasseri BNR17 on sarcopenia caused by the stress hormone glucocorticoid.
  • Figures 23 to 31 are diagrams showing the effect of Lactobacillus gasseri BNR17 on sarcopenia caused by cisplatin, a drug used in anticancer chemotherapy.
  • Figures 32 to 39 are diagrams showing the effect of Lactobacillus gasseri BNR17 on sarcopenia caused by tumors.
  • Figures 40 to 43 are diagrams showing the effect of Lactobacillus gasseri BNR17 on sarcopenia caused by obesity.
  • Figures 44 to 46 are diagrams showing the effect of Lactobacillus gasseri BNR17 on sarcopenia due to aging.
  • prevention or treatment of sarcopenia, improvement of reduction in muscle mass and muscle function, and improvement of muscle strength and muscular endurance are achieved through Lactobacillus gasseri BNR17 of accession number KCTC 10902BP or its culture. It was confirmed that it is possible and can be used as an anticancer adjuvant.
  • the present invention relates to a composition for preventing or treating sarcopenia, comprising Lactobacillus gasseri BNR17 of accession number KCTC 10902BP or a culture thereof.
  • the present invention relates to a food composition that improves the decrease in muscle mass and muscle function, comprising Lactobacillus gasseri BNR17 of accession number KCTC 10902BP or a culture thereof.
  • the present invention relates to a composition for improving muscle strength and muscular endurance, comprising Lactobacillus gasseri BNR17 of accession number KCTC 10902BP or a culture thereof.
  • the present invention relates to an anti-cancer adjuvant comprising Lactobacillus gasseri BNR17 or a culture thereof with accession number KCTC 10902BP.
  • the strain according to the present invention was entrusted to the Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology as KCTC 10902BP on February 1, 2006.
  • Lactobacillus gasseri BNR17 or a culture thereof with accession number KCTC 10902BP may represent the following:
  • Myosin heavy chain (MyHC) Inhibition of Myosin heavy chain (MyHC) decline
  • MAFbx muscle atrophy F-box, AKA atrogin-1 increase
  • culture may mean cultured in a culture medium or culture solution containing the strain.
  • the culture may or may not contain strains.
  • the culture may be liquid or solid in formulation, but is not limited thereto.
  • Various forms of the culture may be included, such as concentrate, dried matter, or extract of the culture.
  • the extract can be extracted using water, an organic solvent, etc., for example, water, a lower alcohol having 1 to 4 carbon atoms, hexane, chloroform, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof.
  • Prevention means any action that inhibits or delays the onset of the disease by administering the composition according to the present invention.
  • Treatment or improvement means any action that improves or beneficially changes the symptoms of a disease.
  • the decrease in muscle strength and muscular endurance may be due to one or more causes selected from the group consisting of sarcopenia, muscle loss, muscle weakness, tension dystrophy, muscular dystrophy, and myasthenia gravis.
  • the decrease in muscle strength and muscular endurance is caused by sarcopenia, muscle loss, muscle weakness, tension dystrophy, muscular dystrophy, myasthenia, spastic spine syndrome, amyotrophic lateral sclerosis, cachexia, Charcot-Marie-Tooth disease, muscle degeneration, and muscle degeneration.
  • muscle degeneration may be due to one or more causes selected from the group consisting of atrophy.
  • sarcopenia refers to a decrease in muscle mass in the body and is a disease that refers to a decrease in muscle tissue due to a disease of the muscle itself or a decrease in muscle tissue due to damage to the nerves that control the muscle.
  • the sarcopenia may be due to a tumor or drug treatment, and specifically, the drug may be an anticancer agent.
  • Tumors or drug treatment may cause a decrease in muscle function such as muscle loss, muscle loss, strength decrease, and decrease in muscular endurance, and the present invention confirms the prevention, improvement, and treatment effects for such decrease in muscle function in the examples. It is used to prevent, improve or treat sarcopenia or loss of muscle mass and muscle function.
  • the composition may further improve symptoms selected from the group consisting of increased fatigue, weight loss, and decreased appetite.
  • composition for preventing or treating sarcopenia of the present invention can be used alone or in combination with other pharmaceutically active compounds, as well as in an appropriate combination.
  • composition of the present invention may additionally include a pharmaceutically acceptable carrier.
  • compositions of the present invention can be prepared into pharmaceutical formulations using methods well known in the art to provide rapid, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to a mammal.
  • preparing a dosage form it is preferable to mix or dilute the active ingredient with a carrier or enclose it in a carrier in the form of a container.
  • composition of the present invention can be formulated and used in the form of oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, external preparations, suppositories, and sterile injection solutions according to conventional methods. and may further include appropriate carriers, excipients, and diluents commonly used in the preparation of the composition.
  • carriers that may be included in the composition of the present invention include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose. , methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, and mineral oil. When formulated, it is prepared using diluents or excipients such as commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc. These solid preparations include the compound with at least one excipient, such as starch, calcium carbonate, or sucrose. ) or prepared by mixing lactose, gelatin, etc. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Liquid preparations for oral use include suspensions, oral solutions, emulsions, and syrups.
  • various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives may be included. there is.
  • Preparations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, and suppositories.
  • Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate.
  • injectable ester such as ethyl oleate.
  • As a base for suppositories witepsol, macrogol, tween 61, cacao, laurin, glycerogeratin, etc. can be used.
  • the concentration of the active ingredient included in the composition can be determined considering the purpose of treatment, patient condition, required period, etc., and is not limited to a specific concentration range.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • 'pharmaceutically effective amount' refers to an amount sufficient to treat a disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level is determined by the type, severity of the patient's disease, the activity of the drug, and the drug. It can be determined based on factors including sensitivity, time of administration, route of administration and excretion rate, duration of treatment, concurrently used drugs, and other factors well known in the medical field.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and can be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. And it can be administered single or multiple times. Considering all of the above factors, it is important to administer an amount that can achieve maximum effect with the minimum amount without causing side effects, and this can be easily determined by a person skilled in the art.
  • the term "administration” means introducing the pharmaceutical composition of the present invention into a patient by any appropriate method, and the route of administration of the composition of the present invention can be oral or parenteral, as long as it can reach the target tissue. It can be administered via any route.
  • the method of administration of the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited and may follow a method commonly used in the art.
  • the composition may be administered by oral administration or parenteral administration.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be manufactured into various dosage forms depending on the desired administration method.
  • the frequency of administration of the composition of the present invention is not particularly limited, but may be administered once a day or divided into several doses.
  • a typical daily dosage of the composition according to the present invention may be administered at 2.5 It can be administered as much as possible, and can be administered once or in several divided doses.
  • the term “individual” may refer to any animal, including humans, that has developed or is likely to develop a disease.
  • the animal may be not only a human, but also a mammal such as a cow, horse, sheep, pig, goat, camel, antelope, dog, or cat that requires treatment for similar symptoms, but is not limited thereto.
  • the prevention or treatment method of the present invention may specifically include administering the composition in a pharmaceutically effective amount to an individual who has developed or is at risk of developing the disease.
  • the food composition may be for improving exercise performance.
  • the food composition of the present invention can be consumed on a daily basis, it is very useful as it can be expected to have a preventive or ameliorating effect on the target disease.
  • improvement refers to any action in which a disease is improved or beneficially changed by administration of the composition of the present invention.
  • the food composition of the present invention includes the form of pills, powders, granules, precipitates, tablets, capsules, or liquids.
  • Foods to which the composition of the present invention can be added include, for example, various foods, such as These include beverages, gum, tea, vitamin complexes, and health supplements.
  • the food composition of the present invention As an essential ingredient that can be included in the food composition of the present invention, there are special restrictions on other ingredients other than the composition having the activity for preventing and treating the target disease containing the above-mentioned active substance, or its active ingredient, or its physiologically acceptable salt. Like regular foods, it may contain various herbal extracts, food supplements, or natural carbohydrates as additional ingredients.
  • the food may be a health functional food.
  • Health functional foods refer to foods with high medical effects that have been processed to efficiently exhibit bioregulatory functions in addition to supplying nutrients.
  • Health functional foods are tablets, capsules, powders, and granules to obtain useful effects in preventing or improving diseases. It can be manufactured in various forms such as liquid, pills, etc.
  • Health functional food compositions can be manufactured into foods, especially functional foods.
  • the functional food of the present invention includes ingredients commonly added during food production and may include, for example, proteins, carbohydrates, fats, nutrients and seasonings.
  • ingredients commonly added during food production may include, for example, proteins, carbohydrates, fats, nutrients and seasonings.
  • natural carbohydrates or flavoring agents may be included as additional ingredients in addition to the active ingredient.
  • the natural carbohydrates include monosaccharides (e.g., glucose, fructose, etc.), disaccharides (e.g., maltose, sucrose, etc.), oligosaccharides, polysaccharides (e.g., dextrins, cyclodextrins, etc.), or sugar alcohols (e.g., , xylitol, sorbitol, erythritol, etc.) is preferable.
  • the flavoring agent may be a natural flavoring agent (e.g., thaumatin, stevia extract, etc.) or a synthetic flavoring agent (e.g., saccharin, aspartame, etc.).
  • the present invention relates to an anti-cancer adjuvant comprising Lactobacillus gasseri BNR17 or a culture thereof with accession number KCTC 10902BP. Since the present invention confirms that Lactobacillus gasseri BNR17 has an effect in preventing or treating sarcopenia caused by tumor or drug treatment such as anticancer drugs, it can be administered as an anticancer adjuvant simultaneously or sequentially with anticancer drugs.
  • the anticancer agent is from the group consisting of cisplatin, doxorubicin, irinotecan, paclitaxel, daunorubicin, docetaxel, and 5-fluorouracil. It may be one or more selected anti-cancer agents.
  • 'anticancer adjuvant' refers to an adjuvant that has the effect of improving the side effects of anticancer drugs during anticancer treatment.
  • the side effects of the anticancer drugs include sarcopenia, decreased muscle mass and muscle function, decreased muscle strength and muscular endurance, fatigue, weight loss, This may include decreased appetite.
  • the anticancer adjuvant may further include one or more active ingredients showing the same or similar functions.
  • the anticancer adjuvant can be administered orally or parenterally during clinical administration, and when administered parenterally, intraperitoneal injection, intrarectal injection, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intrauterine intrathecal injection, intracerebrovascular injection, or chest injection. It can be administered by intravenous injection and can be used in the form of general pharmaceutical preparations.
  • the anti-cancer adjuvant can be used alone or in combination with surgery, radiation therapy, hormone therapy, chemotherapy, and methods using biological response regulators.
  • the daily dose of the anti-cancer adjuvant may be administered at 2.5 , it is preferable to administer once or several times a day in divided doses, but the range varies depending on the patient's weight, age, gender, health status, diet, administration time, administration method, excretion rate, and severity of the disease.
  • the anti-cancer adjuvant of the present invention can be administered in various parenteral formulations during actual clinical administration. When formulated, diluents or excipients such as commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants are used. It is prepared.
  • Preparations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories.
  • Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate.
  • injectable ester such as ethyl oleate.
  • As a base for suppositories witepsol, macrogol, tween 61, cacao, laurel, glycerogeratin, etc. can be used.
  • Another aspect of the present invention is a method of suppressing the decrease in muscle mass and muscle function accompanying sarcopenia using Lactobacillus gasseri BNR17: a method of suppressing the decrease in muscle strength and muscular endurance; A method of inhibiting the decrease in Myosin and Myoblast determination protein 1 (MyoD) and a method of inhibiting the increase in Growth differentiation factor-15 (GDF-15) are provided.
  • MyoD Myosin and Myoblast determination protein 1
  • GDF-15 Growth differentiation factor-15
  • Myosin controls the contractile function of muscles through the interaction with actin
  • Myoblast determination protein 1 (MyoD) is a transcription factor that plays a key role in increasing muscle mass, and its expression is activated by exercise (Rudnicki et al., Cell 75 (7): 1351-1359, 1993).
  • the decrease in proteins that control muscle function and muscle mass is triggered by stress, obesity, aging, drug use, tumor development, etc., and is the most direct cause of sarcopenia.
  • Muscle ring finger 1 (MuRF1) and muscle atrophy F-box (MAFbx) are muscle-specific ubiquitin E3 ligases that play a key role in ubiquitin-dependent protein degradation of Actin, Myosin, and MyoD (Polge et al., FASEB J 25:3790 -3802, 2011; Lokireddy et al., Am J Physiol Cell Physiol 303:C512-C529, 2012).
  • the expression of MuRF1 and MAFbx in muscle is achieved by the forkhead box O3 (FOXO3) transcription factor (Bodine et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 307:E469-E484, 2014).
  • GDF-15 Growth differentiation factor-15
  • Shock 23:543-548 2005
  • GDF-15 is related to sarcopenia caused by tumors
  • Example 1 Comparative experiment of various Lactobacilli on the inhibition effect of sarcopenia caused by stress hormones
  • Lactobacillus casei (LC: accession number KCTC 3109 T ), Lactobacillus paragasseri (LP: accession number KCTC 3510 T ), Lactobacillus ruteri (LR: accession number KCTC 3594 T ) , Lactobacillus gasseri (LG: accession number KCTC 10902BP) microorganisms of the Lactobacillus genus were isolated from fermented foods, human feces, human milk, etc. and cultured in MRS medium for 16 hours.
  • the experimental animals were 4-week-old female Balb/c mice (18 to 20 g), supplied by JoongAng Laboratory Animal Co., Ltd., and acclimatized for 1 week in a laboratory animal farm before being used in the experiment. During the experiment period, solid feed and water were freely consumed, and the temperature (22 ⁇ 2°C), relative humidity (60 ⁇ 5%), and light/dark cycle of the breeding room were maintained at a 12-hour cycle.
  • mice were divided into a control group and a glucocorticoid (stress hormone) treatment group, and the glucocorticoid treatment group was divided into a solvent (vehicle) administration group and a Lactobacillus administration group.
  • the control group was injected intraperitoneally with 200 ul of saline, and the glucocorticoid-treated group was injected with 30 mg/kg of glucocorticoids intraperitoneally once daily.
  • the solvent (vehicle)-treated group was given distilled water
  • mice After administration, the muscle endurance of the mice was measured using a treadmill device (Columbus Instrument, USA). Muscular endurance was measured by the maximum exercise time and maximum exercise distance until the mouse was exhausted and could no longer run. The lean body mass of each mouse was measured using an InAlyzer (Medikors, Korea) device using a dual energy X-ray absorptiometry method. After completion of the experiment, the mice were sacrificed and the weight of the calf gastrocnemius muscle and quadriceps femoris muscle was measured.
  • InAlyzer Medikors, Korea
  • Example 2 Comparison of inhibitory effects of various Lactobacillus on sarcopenia caused by stress hormones
  • Lactobacillus gasseri showed a significant sarcopenia inhibition effect, so subsequent experiments were performed using Lactobacillus gasseri.
  • Example 3 Comparison experiment of various Lactobacillus gasseri strains in suppressing sarcopenia caused by stress hormones
  • Lactobacillus gasseri strains namely H65 ( Lactobacillus gasseri H65: accession number KCCM 80404), H30 ( Lactobacillus gasseri H30: accession number KCCM 80403), RM2, FF557 ( Lactobacillus gasseri FF557, accession number KCCM 80406), and BNR17. were cultured in MRS medium for 16 hours.
  • the experimental animals were 4-week-old female Balb/c mice (18 to 20 g), supplied by JoongAng Laboratory Animal Co., Ltd., and acclimatized for 1 week in a laboratory animal farm before being used in the experiment. During the experiment period, solid feed and water were freely consumed, and the temperature (22 ⁇ 2°C), relative humidity (60 ⁇ 5%), and light/dark cycle of the breeding room were maintained at a 12-hour cycle.
  • mice were divided into control and glucocorticoid (stress hormone) treatment groups, and the glucocorticoid treatment group was divided into solvent (vehicle) administration group and Lactobacillus administration group.
  • the control group was injected intraperitoneally with 200 ul of saline, and the glucocorticoid-treated group was injected with 30 mg/kg of glucocorticoids intraperitoneally once daily.
  • the solvent (vehicle)-treated group was given distilled water
  • Muscular endurance of mice was measured using a treadmill device (Columbus Instrument, USA). Muscular endurance was quantified by the maximum exercise time and maximum exercise distance until the mouse was exhausted and could no longer run. Forelimb muscle strength was measured using a grip strength meter (Bioseb, France). After completion of the experiment, the mice were sacrificed and the weight of the calf gastrocnemius muscle and quadriceps femoris muscle was measured.
  • Example 4 Comparison of inhibitory effects of various Lactobacillus gasseri strains on sarcopenia caused by stress hormones
  • mice The body weight of mice was reduced by the administration of glucocorticoids.
  • various Lactobacillus gasseri strains only the BNR17-administered group showed less weight loss than the glucocorticoid-administered group, and other strains showed similar or more severe weight loss (FIG. 5).
  • Final body weight was significantly decreased in the glucocorticoid-administered group compared to the control group, and only the BNR17-administered group significantly suppressed glucocorticoid-induced weight loss (FIG. 6).
  • the weight of the quadriceps muscle was significantly decreased in the glucocorticoid-administered group compared to the control group, and only the BNR17-administered group significantly suppressed the glucocorticoid-induced decrease in the weight of the quadriceps femoris muscle (FIG. 7).
  • the muscle strength was significantly decreased in the glucocorticoid-administered group compared to the control group, and only the BNR17-administered group significantly suppressed the decrease in muscle strength caused by glucocorticoids (FIG. 8).
  • Lactobacillus gasseri BNR17 showed a significant sarcopenia inhibition effect, so subsequent experiments were performed using Lactobacillus gasseri BNR17.
  • Example 5 Experiment on the efficacy and mechanism of inhibiting sarcopenia caused by stress hormones
  • Lactobacillus gasseri BNR17 strain was cultured in MRS medium for 16 hours.
  • the experimental animals were 4-week-old female Balb/c mice (18 to 20 g), which were supplied by JoongAng Laboratory Animal Co., Ltd. and acclimatized in a laboratory animal farm for one week before being used in the experiment. During the experiment period, solid feed and water were freely consumed, and the temperature (22 ⁇ 2°C), relative humidity (60 ⁇ 5%), and light/dark cycle of the breeding room were maintained at a 12-hour cycle.
  • mice were divided into control and glucocorticoid (stress hormone) groups, and the glucocorticoid group was divided into solvent (vehicle) administration group and Lactobacillus gasseri administration group.
  • the control group was injected intraperitoneally with 200 ul of saline, and the glucocorticoid group was injected with 30 mg/kg of glucocorticoids once daily.
  • glucocorticoid group distilled water was administered to the solvent (vehicle) administration group, and Lactobacillus gasseri administration group was administered Lactobacillus gasseri at 10 7 ⁇ 10 8 cfu/mouse (converted to human dose, 2.5 x 10 9 ⁇ 2.5 x 10 10 cfu/human) was administered orally for 14 days.
  • mice After administration, the muscle endurance of the mice was measured using a treadmill device (Columbus Instrument, USA). Muscular endurance was quantified by the maximum exercise time and maximum exercise distance until the mouse was exhausted and could no longer run. Additionally, the forelimb muscle strength of the mouse was measured using a grip strength test device (Bioseb, France). The lean body mass of each mouse's entire body and hind leg calf was measured using an InAlyzer (Medikors, Korea) device using dual energy X-ray absorptiometry.
  • InAlyzer Medikors, Korea
  • mice were sacrificed and the weights of the quadriceps femoris and gastrocnemius muscles were measured. Proteins were extracted from the quadriceps muscle of each mouse and the levels of myosin heavy chain (MyHC, Myosin heavy chain), Myoblast determination protein 1 (MyoD), MuRF1, MAFbx, FOXO3, and beta-actin (control protein) were measured by Western blotting. Quantitative analysis was performed compared to beta-actin (control protein) using ImageJ software (NIH, Bethesda, MD, USA).
  • Muscle contraction occurs through the interaction of myosin and actin.
  • MyHC Myosin heavy chain
  • the level of MyHC was decreased in the solvent-administered group of the glucocorticoid group compared to the control group, but the level of MyHC was decreased in the solvent-administered group of the glucocorticoid group compared to the control group. It was confirmed that the level of MyHC was significantly increased in the Bacillus gasseri BNR17-administered group compared to the solvent-administered glucocorticoid group (FIG. 18).
  • Myoblast determination protein 1 (MyoD) is a transcription factor that plays a key role in increasing muscle mass, and its expression is activated by exercise (Rudnicki et al., Cell 75(7): 1351-1359, 1993).
  • MyoD Myoblast determination protein 1
  • the level of MyoD was decreased in the solvent-administered group of the glucocorticoid group compared to the control group, but the level of MyoD in the group administered Lactobacillus gasseri BNR17 was higher than that in the solvent-administered group of the glucocorticoid group. It was confirmed that this significantly increased (Figure 19).
  • MyHC which plays a key role in muscle contraction
  • MyoD which plays a key role in increasing muscle mass
  • the level of FOXO3, a transcription factor that causes transcription of MuRF1 and MAFbx also increased in the solvent-administered group of the glucocorticoid group compared to the control group, but was confirmed to be significantly decreased in the Lactobacillus gasseri BNR17-administered group compared to the solvent-administered group of the glucocorticoid group (FIG. 22) .
  • the experimental animals were 4-week-old female Balb/c mice (18 to 20 g), supplied by JoongAng Laboratory Animal Co., Ltd., and acclimatized for 1 week in a laboratory animal farm before being used in the experiment. During the experiment period, solid feed and water were freely consumed, and the temperature (22 ⁇ 2°C), relative humidity (60 ⁇ 5%), and light/dark cycle of the breeding room were maintained at a 12-hour cycle.
  • Cisplatin was used to prepare drug-induced sarcopenia model mice. Drugs used in anti-cancer chemotherapy, including cisplatin, cause sarcopenia as a major side effect, which reduces the cure rate and quality of life (Davis MP et al., Annals of Palliative Medicine, 8(1): 86-101, 2019)
  • mice were divided into control and cisplatin groups, and the cisplatin group was divided into solvent (vehicle) administration group and Lactobacillus gasseri administration group.
  • the control group was injected intraperitoneally with 200 ul of saline, and the cisplatin group was injected intraperitoneally with 3 mg/kg of cisplatin four times at two-day intervals.
  • the solvent (vehicle) administration group received distilled water
  • the Lactobacillus gasseri administration group received Lactobacillus gasseri 10 4 ⁇ 10 7 cfu/mouse (converted to human dose, 2.5 x 10 6 ⁇ 2.5 x 10 9 cfu) /human) dose was administered orally for 9 days.
  • mice After administration, the muscle endurance of the mice was measured using a treadmill device (Columbus Instrument, USA). Muscular endurance was quantified by the maximum exercise time and maximum exercise distance until the mouse was exhausted and could no longer run. Additionally, the forelimb muscle strength of the mouse was measured using a grip strength test device (Bioseb, France).
  • mice After completion of the experiment, the mouse was sacrificed, blood was collected from the heart, and serum was separated by centrifugation. Proteins were extracted from the quadriceps muscle of each mouse, and the levels of myosin heavy chain (MyHC, Myosin heavy chain), Myoblast determination protein 1 (MyoD), and beta-actin (control protein) were observed through Western blotting, and analyzed using ImageJ software (NIH, Bethesda, MD, USA) was used to perform quantitative analysis compared to beta-actin (control protein). GDF-15 in muscle and serum was quantified using ELISA method.
  • MyHC myosin heavy chain
  • MyoD Myoblast determination protein 1
  • beta-actin control protein
  • Example 8 Confirmation of the effect of Lactobacillus gasseri BNR17 on drug-induced sarcopenia
  • Muscle contraction occurs through the interaction of myosin and actin. Protein was extracted from the quadriceps muscle and the level of MyHC (Myosin heavy chain), which plays a key role in muscle contraction, was checked. As a result, the level of MyHC was decreased in the solvent-administered cisplatin group compared to the control group, but Lactobacillus It was confirmed that the level of MyHC was significantly increased in the Gasseri BNR17-administered group compared to the solvent-administered cisplatin group (FIG. 28).
  • MyHC Myosin heavy chain
  • Myoblast determination protein 1 (MyoD) is a transcription factor that plays a key role in increasing muscle mass, and its expression is activated by exercise (Rudnicki et al., Cell 75(7): 1351-1359, 1993).
  • MyoD Myoblast determination protein 1
  • the level of MyoD was decreased in the solvent-administered group of the cisplatin group compared to the control group, but the level of MyoD in the group administered Lactobacillus gasseri BNR17 was significantly higher than that in the solvent-administered group of the cisplatin group. It was confirmed that it increased significantly (Figure 29).
  • MyHC which plays a key role in muscle contraction
  • MyoD which plays a key role in increasing muscle mass
  • the experimental animals were 4-week-old female Balb/c mice (18 to 20 g), supplied by JoongAng Laboratory Animal Co., Ltd., and acclimatized for 1 week in a laboratory animal farm before being used in the experiment. During the experiment period, solid feed and water were freely consumed, and the temperature (22 ⁇ 2°C), relative humidity (60 ⁇ 5%), and light/dark cycle of the breeding room were maintained at a 12-hour cycle.
  • mice were divided into control and tumor groups, and the tumor group was further divided into solvent (vehicle) administration group and Lactobacillus gasseri administration group.
  • the control group was injected subcutaneously with 200 ⁇ l of saline, and the tumor group was injected with 10 6 cells/mouse of C26 colon. Carcinoma cells were injected subcutaneously.
  • MA Megestrol acetate
  • the Lactobacillus gasseri administration group was orally administered Lactobacillus gasseri BNR17 at a dose of 10 5 to 10 7 cfu/mouse for 7 days.
  • the muscle endurance of the mouse was measured using a treadmill device (Columbus Instrument, USA), and the muscle strength of the mouse was measured using a grip strength test device (Bioseb, France).
  • mice After completion of the experiment, the mouse was sacrificed, blood was collected from the heart, and serum was separated by centrifugation. Proteins were extracted from the quadriceps muscle of each mouse, and the levels of myosin heavy chain (MyHC, Myosin heavy chain), Myoblast determination protein 1 (MyoD), and beta-actin (control protein) were observed through Western blotting, and analyzed using ImageJ software (NIH, Bethesda, MD, USA) was used to perform quantitative analysis compared to beta-actin (control protein). GDF-15 in muscle and serum was quantified using ELISA method.
  • MyHC myosin heavy chain
  • MyoD Myoblast determination protein 1
  • beta-actin control protein
  • Protein was extracted from the quadriceps muscle and the level of MyHC (Myosin heavy chain), which plays a key role in muscle contraction, was checked. As a result, the level of MyHC was decreased in the solvent-administered tumor group compared to the control group, but Lactobacillus It was confirmed that the level of MyHC was significantly increased in the Gasseri BNR17-administered group compared to the solvent-administered tumor group (FIG. 36).
  • MyHC Myosin heavy chain
  • MyHC which plays a key role in muscle contraction
  • MyoD which plays a key role in increasing muscle mass
  • the intramuscular GDF-15 level was significantly increased in the solvent-administered tumor group compared to the control group, but the intramuscular GDF-15 level was significantly decreased in the Lactobacillus gasseri BNR17-administered group (Figure 38).
  • the results of quantifying GDF-15 in serum showed the same pattern as the GDF-15 level in muscle ( Figure 39).
  • Lactobacillus gasseri BNR17 In suppressing sarcopenia caused by tumors, Lactobacillus gasseri BNR17 at 10 7 cfu/mouse (2.5 It showed the same or superior effect.
  • Example 11 Experiment on inhibition of sarcopenia due to obesity
  • the experimental animals were 4-week-old female Balb/c mice (18 to 20 g), supplied by JoongAng Laboratory Animal Co., Ltd., and acclimatized for 1 week in a laboratory animal farm before being used in the experiment. During the experiment period, solid feed and water were freely consumed, and the temperature (22 ⁇ 2°C), relative humidity (60 ⁇ 5%), and light/dark cycle of the breeding room were maintained at a 12-hour cycle.
  • mice were divided into control and obese groups, and the obese group was divided into solvent (vehicle) administration group and Lactobacillus gasseri BNR17 administration group.
  • the control group was fed regular feed, and the obese group was fed a high-fat diet (high fat diet, 70% fat) for 8 weeks to induce obesity.
  • distilled water was administered to the vehicle-administered group, and the Lactobacillus gasseri-administered group was administered Lactobacillus gasseri BNR17 at 10 7 to 10 8 cfu/mouse (converted to human dose, 2.5 x 10 9 to 2.5 x 10 10 cfu). /human) dose was administered orally for 8 weeks.
  • mice After administration, the muscle endurance of the mice was measured using a treadmill device (Columbus Instrument, USA). Muscular endurance was quantified by the maximum exercise time and maximum exercise distance until the mouse was exhausted and could no longer run. Additionally, the forelimb muscle strength of the mouse was measured using a grip strength test device (Bioseb, France). The lean body mass of each mouse was measured using an InAlyzer (Medikors, Korea) device using a dual energy X-ray absorptiometry method.
  • InAlyzer Medikors, Korea
  • Example 12 Confirmation of the inhibitory effect of Lactobacillus gasseri BNR17 on sarcopenia due to obesity
  • Example 13 Experiment on inhibition of sarcopenia due to aging
  • the experimental animals were 4-week-old female Balb/c mice (18 to 20 g), supplied by JoongAng Laboratory Animal Co., Ltd., and acclimatized for 1 week in a laboratory animal farm before being used in the experiment. During the experiment period, solid feed and water were freely consumed, and the temperature (22 ⁇ 2°C), relative humidity (60 ⁇ 5%), and light/dark cycle of the breeding room were maintained at a 12-hour cycle.
  • mice were divided into a control group and an aging induction group, and the aging induction group was divided into a solvent (vehicle) administration group and a Lactobacillus gasseri BNR17 administration group.
  • the control group was injected intraperitoneally with 200 ⁇ l of saline, and the aging induction group was intraperitoneally injected with 200 mg/Kg of D-galactose for 6 weeks to induce aging (Chang L et al., Journal of Medicinal Food 17(3): 357-364, 2014 ).
  • the solvent (vehicle) administration group received distilled water
  • the D-galactose administration group received Lactobacillus gasseri BNR17 at 106 ⁇ 108 cfu/mouse (converted to human dose, 2.5 x 10 8 ⁇ 2.5 x 10 10 cfu). /human) dose was administered orally.
  • mice After administration, the muscle endurance of the mice was measured using a treadmill device (Columbus Instrument, USA). Muscular endurance was quantified by the maximum exercise time and maximum exercise distance until the mouse was exhausted and could no longer run. Additionally, the forelimb muscle strength of the mouse was measured using a grip strength test device (Bioseb, France).
  • Example 14 Confirmation of the inhibitory effect of Lactobacillus gasseri BNR17 on sarcopenia due to aging
  • MyoD Myoblast determination protein-1
  • MyHC Myosin heavy chain
  • sarcopenia acts as a direct cause of sarcopenia, which leads to MyoD and increase in MuRF1 (muscle RING-finger protein-1) and MAFbx (muscle atrophy F-box, AKA atrogin-1), which cause ubiquitin-dependent proteolysis of MyHC, and FOXO3 (Forkhead Box O3), which acts as a transcription factor, due to increase
  • Lactobacillus gasseri BNR17 effectively suppresses the decrease in muscle function and muscle mass by suppressing the decrease in MyHC and MyoD and the increase in MuRF1, MAFbx, and FOXO3 caused by various causes such as stress, drugs, tumors, obesity, and aging. Therefore, it can be used as a pharmaceutical composition for preventing and treating sarcopenia caused by various causes including stress, drugs, tumors, obesity, and aging, and as a food for improving muscle mass, muscle function, muscle strength, and muscular endurance.
  • compositions according to an embodiment of the present invention prevent or treat sarcopenia and improve muscle mass, muscle function, strength, and muscular endurance, thereby improving health in various situations such as stress, obesity, aging, drug use, and tumor development. and maintain and improve quality of life.

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Abstract

본 발명은 락토바실러스 가세리를 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 락토바실러스 가세리 BNR17을 포함하는, 스트레스, 비만, 노화, 약물, 종양 등의 원인에 의한 근감소증, 근육량 및 근육기능의 감소, 근력 및 근지구력 감소의 예방, 치료 또는 개선용 조성물 등에 관한 것이다.

Description

락토바실러스 가세리를 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 락토바실러스 가세리를 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 락토바실러스 가세리 BNR17을 포함하는, 스트레스, 비만, 노화, 약물, 종양 등의 원인에 의한 근감소증, 근육량 및 근육기능의 감소, 근력 및 근지구력 감소의 예방, 치료 또는 개선용 조성물 등에 관한 것이다.
유산균은 발효의 결과물로 젖산을 주로 생성하는 그람 양성 세균으로, 젖산균이라고도 한다. 락토바실러스목의 락토바실러스과 세균이 포함되며, 요구르트, 김치 등의 발효 식품, 장내 및 젖(milk) 등에 분포되어 있다.
유산균은 장내에서 유해균 증식을 막아 면역력을 정상 범위로 조절하는 등 인체 건강에 이로운 작용을 하는 균으로 알려져 있다. 유산균을 활용한 종래 기술로서는 한국공개특허공보 제10-2013-0002545호(신규한 유산균 및 이를 포함하는 당뇨병 예방 및 치료용 조성물), 한국공개특허공보 제10-2018-0087662호(유산균 유래 단백질 및 시스타틴을 포함하는 대장질환 치료용 약학조성물) 등이 있다.
락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri)는 락토바실러스 속 유산균종의 일종이다. 락토바실러스 가세리의 경우 류마티스 관절염(한국공개특허공보 제10-2021-0043797호), 항진균 활성(한국등록특허공보 제10-2063554호) 등이 알려져 있으나, 보다 다양한 생리효능에 대한 연구가 필요한 실정이다.
락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17은 한국인의 모유에서 분리된 락토바실러스 가세리 종에 속하는 균주이다.
한편, 근감소증(sarcopenia)은 다양한 원인에 의해 근육의 양, 근력 및 근 기능이 모두 감소하는 질환을 의미한다. 근감소증의 원인은 개인마다 다르지만, 흔한 원인은 필수 아미노산을 포함한 단백질 섭취 부족, 운동량 부족, 노화, 호르몬의 변화, 약물 복용의 부작용 등이다. 또한 근감소증은 근육 자체에 생기는 질병 외에도 암, 당뇨병, 심장, 폐, 신장의 만성 질환, 호르몬 질환, 척추 협착증 등의 퇴행성 질환, 감염증 등의 급성질환에 의해 2차적으로 발생한다.
근감소증의 증상으로는 근력 저하, 무력감, 피곤감이 있다. 근육량과 근력은 나이가 들면서 자연스럽게 줄어들지만, 근감소증은 나이나 성별 등을 감안하더라도 근육량과 근력이 지나치게 줄어들어 신체 기능이 감소함으로써 건강상의 위험과 사망률이 증가한다. 근감소증 환자는 근력과 근지구력이 떨어지며 골다공증, 낙상, 골절이 쉽게 발생하며, 기초대사량의 감소에 의해 당뇨병과 심혈관 질환의 위험도가 높아진다.
근감소증은 근육량, 근력, 근 기능을 측정하여 진단한다. 인체에서 근육량의 측정에는 이중에너지 방사선 흡수법(dual energy X-ray absorptiometry), 바이오임피던스 측정법, CT, MRI 등의 방법을 사용한다. 근력은 다리 근력 또는 악력(grip strength)으로 측정하며, 근 기능은 보행 속도 측정, 400미터 보행 검사, 6분 보행 검사 등으로 측정한다.
근감소증은 현재 치료 방법이 없으며, 필수 아미노산 중심의 단백질을 섭취 및 근력 운동과 유산소 운동으로 근감소증의 발생을 지연시키고 있을 뿐이다.
따라서 인체에 안전하면서 효과적인 근감소증의 억제 방법을 개발하여 다양한 원인에 의해 발생하는 근감소증을 예방, 개선 또는 치료함으로써 건강을 증진시키고 삶의 질을 높일 수 있는 방법에 대한 필요성이 높아지고 있다.
이러한 기술적 배경하에서, 본 출원의 발명자들은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17이 근감소증의 예방 또는 치료에 유용한 효과를 보이는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 락토바실러스 가세리를 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는데 있다. 본 발명의 목적은 락토바실러스 가세리를 투여하는 것을 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료방법을 제공하는데 있다. 락토바실러스 가세리를 포함하는 조성물을 근감소증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 용도를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 락토바실러스 가세리를 포함하는 근육량과 근육기능 감소의 개선용 조성물을 제공하는데 있다. 본 발명의 목적은 락토바실러스 가세리를 투여하는 것을 포함하는 근육량과 근육기능 감소의 개선을 제공하는데 있다. 락토바실러스 가세리를 포함하는 조성물을 근육량과 근육기능 감소 개선에 사용하기 위한 용도를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 락토바실러스 가세리를 포함하는 근력과 근지구력 개선용 조성물을 제공하는데 있다. 본 발명의 목적은 락토바실러스 가세리를 투여하는 것을 포함하는 근력과 근지구력의 개선을 제공하는데 있다. 락토바실러스 가세리를 포함하는 조성물을 근력과 근지구력 개선에 사용하기 위한 용도를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 락토바실러스 가세리를 포함하는 항암 보조제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 수탁번호 KCTC 10902BP의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17 또는 이의 배양물을 포함하는, 근감소증의 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 수탁번호 KCTC 10902BP의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17 또는 이의 배양물을 투여하는 단계를 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 더욱이, 수탁번호 KCTC 10902BP의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17 또는 이의 배양물을 근감소증의 예방 또는 치료용 약학조성물 제조에 사용하기 위한 용도에 것이다.
본 발명은 수탁번호 KCTC 10902BP의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17 또는 이의 배양물을 포함하는, 근육량 및 근육기능의 감소를 개선하는 식품조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 수탁번호 KCTC 10902BP의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17 또는 이의 배양물을 포함하는 식품조성물을 투여하는 단계를 포함하는 근육량 및 근육기능의 감소를 개선하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 더욱이, 수탁번호 KCTC 10902BP의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17 또는 이의 배양물을 근육량 및 근육기능의 감소를 개선하는 식품조성물 제조에 사용하기 위한 용도에 것이다.
본 발명은 수탁번호 KCTC 10902BP의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17 또는 이의 배양물을 포함하는, 근력 및 근지구력 개선용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 수탁번호 KCTC 10902BP의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17 또는 이의 배양물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 근력 및 근지구력을 개선하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 더욱이, 수탁번호 KCTC 10902BP의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17 또는 이의 배양물을 근력 및 근지구력을 개선하는 조성물 제조에 사용하기 위한 용도에 것이다.
본 발명은 수탁번호 KCTC 10902BP의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17 또는 이의 배양물을 포함하는, 항암 보조제에 관한 것이다.
도 1 내지 4는 다양한 락토바실러스 속 미생물의 스트레스 호르몬 글루코코르티코이드(Glucocorticoid)로 인한 근감소증 억제 효과를 비교한 도면이다.
도 5 내지 10은 다양한 락토바실러스 가세리 균주의 스트레스 호르몬 글루코코르티코이드(Glucocorticoid)로 인한 근감소증 억제 효과를 비교한 도면이다.
도 11 내지 22는 스트레스 호르몬 글루코코르티코이드(Glucocorticoid)로 인한 근감소증에 대한 락토바실러스 가세리 BNR17의 효과 및 기전을 나타낸 도면이다.
도 23 내지 31은 항암화학요법에 사용되는 약물 시스플라틴(cisplatin)에 의한 근감소증에 대한 락토바실러스 가세리 BNR17의 효과를 나타낸 도면이다.
도 32 내지 39은 종양에 의한 근감소증에 대한 락토바실러스 가세리 BNR17의 효과를 나타낸 도면이다.
도 40 내지 43은 비만에 의한 근감소증에 대한 락토바실러스 가세리 BNR17의 효과를 나타낸 도면이다.
도 44 내지 46은 노화에 의한 근감소증에 대한 락토바실러스 가세리 BNR17의 효과를 나타낸 도면이다.
발명의 상세한 설명 및 바람직한 구현예
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법 및 이하에 기술하는 실험 방법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명에 따른 구체적 실시예에서, 수탁번호 KCTC 10902BP의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17 또는 이의 배양물을 통해 근감소증의 예방 또는 치료, 근육량 및 근육기능의 감소 개선, 근력 및 근지구력 개선이 가능하고, 항암 보조제로 사용할 수 있음을 확인하였다.
본 발명은 일 관점에서, 수탁번호 KCTC 10902BP의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17 또는 이의 배양물을 포함하는, 근감소증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 다른 관점에서, 수탁번호 KCTC 10902BP의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17 또는 이의 배양물을 포함하는, 근육량 및 근육기능의 감소를 개선하는 식품조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 관점에서 수탁번호 KCTC 10902BP의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17 또는 이의 배양물을 포함하는, 근력 및 근지구력 개선용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 관점에서 수탁번호 KCTC 10902BP의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17 또는 이의 배양물을 포함하는, 항암 보조제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 균주는 한국생명공학연구원에 2006.02.01자로 KCTC 10902BP로 수탁되었다.
수탁번호 KCTC 10902BP의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17 또는 이의 배양물은 다음을 나타낼 수 있다:
MyoD (Myoblast determination protein-1) 감소 억제;
MyHC (Myosin heavy chain) 감소 억제;
MuRF1 (muscle RING-finger protein-1) 증가 억제;
MAFbx (muscle atrophy F-box, AKA atrogin-1) 증가 억제;
FOXO3 (Forkhead Box O3) 증가 억제; 및
GDF-15 (growth differentiation factor 15) 증가 억제.
상기 균주의 배양물과 관련하여, “배양물”은 균주를 포함하는 배양 배지 또는 배양액에서 배양한 것을 의미할 수 있다. 상기 배양물은 균주를 포함하거나, 포함하지 않을 수 있다. 상기 배양물은 제형이 액체 또는 고체일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 배양물의 다양한 형태 예를 들어, 배양물의 농축액, 건조물 또는 추출물이 포함될 수 있다.
상기 추출물은 물, 유기용매 등을 이용하여 추출할 수 있으며, 예를 들면, 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올, 헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합 용매 등을 이용하여 추출할 수 있다.
"예방"은 본 발명에 따른 조성물의 투여로 상기 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. “치료 또는 개선”은 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
상기 근력 및 근지구력 감소는 근감소증, 근손실, 근력 약화, 긴장감퇴증, 근위축증, 및 근무력증으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 원인으로 인한 것일 수 있다.
보다 구체적으로 상기 근력 및 근지구력 감소는 근감소증, 근손실, 근력 약화, 긴장감퇴증, 근위축증, 근무력증, 경직성 척추 증후군, 근위축성 측삭경화증, 악액질, 샤르코-마리-투스병, 근육퇴행, 근육퇴화, 및 근육퇴행위축으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 원인으로 인한 것일 수 있다.
본 발명에서 근감소증은 체내 근육이 감소되는 것을 말하며 근육 자체의 병으로 인한 근육 조직의 감소 또는 근육을 지배하는 신경의 손상으로 인한 근육 조직의 감소를 의미하는 질환이다.
상기 근감소증은 종양 또는 약물 치료로 인한 것일 수 있으며, 구체적으로 상기 약물은 항암제일 수 있다. 종양 또는 약물 치료로 인해 근육 감소, 근손실, 근력 감소, 근지구력 감소 등의 근육 기능 감소가 발생될 수 있으며, 본 발명은 실시예에서 이러한 근육 기능 감소에 대한 예방, 개선 및 치료 효과를 확인한 점에서 근감소증 또는 근육량과 근육 기능 감소의 예방, 개선 또는 치료 용도를 갖는다.
상기 조성물은 피로도 증가, 체중감소, 식욕감소로 이루어진 군에서 선택되는 증상을 추가로 개선하는 것일 수 있다.
본 발명의 근감소증 예방 또는 치료용 조성물은 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 결합 뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 약학적 제형으로 제조될 수 있다. 제형의 제조에 있어서, 활성 성분을 담체와 함께 혼합 또는 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시키는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 조성물은, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화 하여 사용될 수 있고, 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들어, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되고, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들어 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 조성물에 포함되는 유효성분의 농도는 치료 목적, 환자의 상태, 필요기간 등을 고려하여 결정할 수 있으며 특정 범위의 농도로 한정되지 않는다. 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 '약학으로 유효한 양'은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여할 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용을 유발하지 않으면서 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여 방식은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방식에 따를 수 있다. 상기 투여 방식의 비제한적인 예로, 조성물을 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 목적하는 투여 방식에 따라 다양한 제형으로 제작될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1 일 1 회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수 회 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 통상적인 1 일 투여량은 2.5 x 104 ~ 2.5 x 1012 cfu/day으로 투여되도록 투여될 수 있고, 보다 구체적으로 2.5 x 106 ~ 2.5 x 1010 cfu/day으로 투여되도록 투여될 수 있으며, 1회 또는 수 회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개체"란, 질환이 발병되었거나 발병할 가능성이 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 상기 예방 또는 치료 방법은 구체적으로, 질환이 발병하였거나 발병할 위험이 있는 개체에 상기 조성물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 식품 조성물은 운동 수행 능력의 향상용인 것일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 대상 질환의 예방 또는 개선 효과를 기대할 수 있어 매우 유용하다.
본 발명의 용어, “개선”이란, 본 발명의 조성물의 투여로 질환이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물에서 포함할 수 있는 필수 성분으로 상기 유효물질을 포함하는 대상 질환 예방 및 치료 활성을 갖는 조성물 또는 그의 유효 성분, 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별히 제한이 없으며 통상의 식품과 같이 여러가지 생약추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기 식품은 건강기능식품일 수 있다. 건강기능식품은 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미하고, 건강기능식품은 질환의 예방 또는 개선에 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
건강기능식품 조성물은 식품, 특히 기능성 식품으로 제조될 수 있다. 본 발명의 기능성 식품은 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제를 포함할 수 있다. 예컨대, 드링크제로 제조되는 경우에는 유효성분 이외에 천연 탄수화물 또는 향미제를 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예컨대, 글루코오스, 프럭토오스 등), 디사카라이드(예컨대, 말토스, 수크로오스 등), 올리고당, 폴리사카라이드(예컨대, 덱스트린, 시클로덱스트린 등) 또는 당알코올(예컨대, 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등)인 것이 바람직하다. 상기 향미제는 천연 향미제(예컨대, 타우마틴, 스테비아 추출물 등)와 합성 향미제(예컨대, 사카린, 아스파르탐 등)를 이용할 수 있다.
상기 건강기능식품의 종류에 특별한 제한은 없다. 낙농제품, 음료수, 차 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함할 수 있다.
이외에 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 더 포함할 수 있다.
본 발명은 수탁번호 KCTC 10902BP의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17 또는 이의 배양물을 포함하는, 항암 보조제에 관한 것이다. 본 발명은 락토바실러스 가세리 BNR17이 종양 또는 항암제 등의 약물 치료에 의한 근감소증의 예방 또는 치료 효과를 가짐을 확인한 점에서, 항암 보조제로서 항암제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
상기 항암제는 시스플라틴(cisplatin), 독소루비신(doxorubicin), 이리노테칸(irinotecan), 파클리탁셀 (paclitaxel), 다우노루비신(daunorubicin), 도세탁셀(docetaxel), 및 5-플루오로우라실(5-fluorouracil)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 항암제일 수 있다.
본 발명에서 '항암 보조제'는 항암 치료 중에 항암제의 부작용을 개선하는 효과를 나타내는 보조제를 의미하며, 상기 항암제의 부작용에는 근감소증, 근육량 및 근육기능감소, 근력 및 근지구력 감소, 피로, 체중감소, 식욕감소 등이 포함될 수 있다.
상기 항암 보조제는 유효성분으로 락토바실러스 가세리 BNR17을 포함하는 이외에 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 추가로 1종 이상 포함할 수 있다. 상기 항암 보조제는 임상 투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며, 비경구 투여 시 복강 내 주사, 직장 내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사, 자궁 내경막주사, 뇌혈관 내 주사 또는 흉부 내 주사에 의해 투여될 수 있고, 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다.
상기 항암 보조제는 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
상기 항암 보조제의 일일 투여량은 2.5 x 104 ~ 2.5 x 1012 cfu/day으로 투여되도록 투여될 수 있고, 보다 구체적으로 2.5 x 106 ~ 2.5 x 1010 cfu/day 으로 투여되도록 투여될 수 있으며, 하루 1회 내지 수회 나누어 투여하는 것이 바람직하나 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여 방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 항암 보조제는 실제 임상투여 시에 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다
본 발명의 다른 하나의 양태는, 락토바실러스 가세리 BNR17을 이용하여 근감소증에 동반되는 근육량 및 근육기능의 감소를 억제하는 방법 : 근력 및 근지구력의 감소를 억제하는 방법; 미오신(Myosin)과 Myoblast determination protein 1(MyoD)의 감소를 억제하는 방법 및 Growth differentiation factor-15(GDF-15)의 증가를 억제하는 방법을 제공한다.
미오신(Myosin)은 액틴의 상호작용으로 근육의 수축기능을 주관하며, Myoblast determination protein 1(MyoD)는 근육량 증가에 핵심적인 역할을 하는 전사인자로 운동에 의해 발현이 활성화된다 (Rudnicki 등, Cell 75(7): 1351-1359, 1993). 이들 근육기능과 근육량을 주관하는 단백질의 감소는 스트레스, 비만, 노화, 약물복용, 종양발생 등에 의해 촉발되어 근감소증의 가장 직접적인 원인이 된다.
Muscle Ring finger 1(MuRF1)과 muscle atrophy F-box(MAFbx)는 근육특이적인 유비퀴틴 E3 리가아제로 Actin과 Myosin 및 MyoD의 유비퀴틴 의존성 단백질 분해에 핵심적인 역할을 한다 (Polge 등, FASEB J 25:3790-3802, 2011; Lokireddy 등, Am J Physiol Cell Physiol 303:C512-C529, 2012). 또한, 근육내에서 MuRF1과 MAFbx의 발현은 forkhead box O3(FOXO3) 전사인자에 의해 이루어진다 (Bodine 등, Am J Physiol Endocrinol Metab 307:E469-E484, 2014).
Growth differentiation factor-15(GDF-15)는 폐, 신장, 간을 포함한 여러 조직이 손상되었을 때 증가하는 조직손상의 지표로 알려져 있으며, 인체내에서 다양한 조직의 손상은 근육기능의 감소를 일으킨다 (Zimmers 등, Shock 23:543-548, 2005). 특히, GDF-15는 종양에 의한 근감소증과 관련되어 있으므로, 단일클론 항체 등의 방법으로 GDF-15를 억제하면 종양에 의한 근감소증을 치료할 수 있음이 보고되었다 (Wu 등, Annals of Oncology 31: S245-S259, 2020).
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.
실시예 1: 다양한 락토바실러스의 스트레스 호르몬에 의한 근감소증 억제 효력 비교 실험
락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei, LC: 수탁번호 KCTC 3109T), 락토바실러스 파라가세리(Lactobacillus paragasseri, LP: 수탁번호 KCTC 3510T), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus ruteri, LR: 수탁번호 KCTC 3594T), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri, LG: 수탁번호 KCTC 10902BP)의 락토바실러스 속 미생물을 발효식품, 인간의 대변, 인간의 젖(milk) 등에서 분리하여 MRS배지에서 16시간동안 배양하였다.
실험동물은 4주령의 암컷 Balb/c 마우스 (18 내지 20 g)로, 중앙실험동물(주)에서 공급받아 실험동물 사육장에서 1주일 동안 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 실험 기간 중 고형사료와 물은 자유로이 섭취시켰으며 사육실의 온도 (22±2℃), 상대습도(60±5%)와 명암은 12시간 주기를 유지하였다.
마우스를 대조군(control)과 글루코코르티코이드(Glucocorticoid, 스트레스 호르몬) 처리군으로 나누고, 글루코코르티코이드 처리군은 용매(Vehicle) 투여군 및 락토바실러스 투여군으로 나누었다. 대조군에는 saline를 200 ul씩 복강주사하고, 글루코코르티코이드 처리군에는 글루코코르티코이드 30 mg/kg를 매일 1회 복강주사 주사하였다.
이와 동시에 글루코코르티코이드 처리군 중 용매(Vehicle) 투여군에는 증류수를, 락토바실러스 투여군에는 다양한 락토바실러스로서 LC, LP, LR, LG 및 LRG(LR와 LG의 1:1 혼합물)를 108 cfu/mouse (인간용량으로 환산하면 2.5 x 1010 cfu/human)의 용량으로 3주 동안 경구투여하였다 (2.5 x 1010 cfu/human = 108 cfu / 20g x 60,000g /12, 마우스 표준체중 20g, 인간 표준체중 60 kg, 인간 대비 마우스의 dose equivalent factor 12).
투여를 마친 후 마우스의 근지구력을 treadmill 기기(Columbus Instrument, 미국)를 사용하여 측정하였다. 근지구력은 마우스가 지쳐서 더 이상 뛸 수 없을 때까지의 최대 운동시간과 최대 운동거리로 측정하였다. 각 마우스의 제지방량(Len body mass)를 Dual energy X-ray absorptiometry 방법으로 InAlyzer(Medikors, 한국) 기기를 이용하여 측정하였다. 실험 종료 후, 마우스를 희생하고 종아리 비복근과 대퇴 사두근의 중량을 측정하였다.
실시예 2: 스트레스 호르몬에 의한 근감소증에 대한 다양한 락토바실러스의 억제 효과 비교
마우스의 근지구력을 treadmill 기기에서 측정한 결과, 대조군에 비해 글루코코르티코이드군의 용매투여군은 treadmill running time과 distance가 모두 현저하게 낮아졌다. 다량한 락토바실러스 투여군 중 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri, LG) 투여군에서 유의미하게 근지구력이 회복됨이 확인되었다 (도 1 및 2). 또한, 락토바실러스 가세리 투여군에서 유의미하게 종아리 비복근의 중량이 증가되었음을 확인하였다 (도 3). Dual energy X-ray absorptiometry 방법으로 측정한 제지방량(Lean body mass)은 글루코코르티코이드군의 용매투여군이 대조군 대비 유의적으로 감소되었으나, 락토바실러스 가세리 투여군에서 유의미하게 증가되었음을 확인하였다 (도 4).
다양한 락토바실러스 속 미생물 중에서 락토바실러스 가세리가 유의적인 근감소증 억제 효과를 보였으므로, 이후의 실험은 락토바실러스 가세리를 이용하여 수행되었다.
실시예 3: 다양한 락토바실러스 가세리 균주의 스트레스 호르몬에 의한 근감소증 억제 효력 비교 실험
다양한 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) 균주 즉 H65 (Lactobacillus gasseri H65 : 수탁번호 KCCM 80404), H30 (Lactobacillus gasseri H30: 수탁번호 KCCM 80403), RM2, FF557 (Lactobacillus gasseri FF557, 수탁번호 KCCM 80406) 및 BNR17을 MRS배지에서 16시간동안 배양하였다.
실험동물은 4주령의 암컷 Balb/c 마우스 (18 내지 20 g)로, 중앙실험동물(주)에서 공급받아 실험동물 사육장에서 1주일 동안 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 실험 기간 중 고형사료와 물은 자유로이 섭취시켰으며 사육실의 온도 (22±2℃), 상대습도(60±5%)와 명암은 12시간 주기를 유지하였다.
마우스를 대조군(control)과 글루코코르티코이드(Glucocorticoid, 스트레스 호르몬) 처리군으로 나누고, 글루코코르티코이드 처리군은 용매(Vehicle)투여군 및 락토바실러스 투여군으로 나누었다. 대조군에는 saline를 200 ul씩 복강주사하고, 글루코코르티코이드 처리군에는 글루코코르티코이드 30 mg/kg를 매일 1회 복강주사 주사하였다.
이와 동시에 글루코코르티코이드 처리군 중 용매(Vehicle) 투여군에는 증류수를, 락토바실러스 투여군에는 다양한 락토바실러스 가세리 균주로서 ABH2, ABH7, ABF7, ABF3 및 BNR17 108 cfu/mouse (인간용량으로 환산하면 2.5 x 1010 cfu/human)의 용량으로 16일 동안 경구투여하였다 (2.5 x 1010 cfu/human = 108 cfu / 20g x 60,000g /12, 마우스 표준체중 20g, 인간 표준체중 60 kg, 인간 대비 마우스의 dose equivalent factor 12).
투여기간동안의 체중변화 및 최종 체중을 측정하였다. 마우스의 근지구력을 treadmill 기기(Columbus Instrument, 미국)를 사용하여 측정하였다. 근지구력은 마우스가 지쳐서 더 이상 뛸 수 없을 때까지의 최대 운동시간과 최대운동거리로 정량하였다. 앞다리의 근력을 grip strength meter(Bioseb, 프랑스)를 사용하여 측정하였다. 실험 종료 후, 마우스를 희생하고 종아리 비복근과 대퇴 사두근의 중량을 측정하였다.
실시예 4: 스트레스 호르몬에 의한 근감소증에 대한 다양한 락토바실러스 가세리 균주의 억제 효과 비교
마우스의 체중은 글루코코르티코이드의 투여에 의해 감소하였으며 다양한 락토바실러스 가세리 균주 중에서는 BNR17 투여군 만이 글루코코르티코이드 투여군 보다 체중감소가 적었고, 다른 균주들은 유사하거나 더 심한 체중감소를 보였다 (도 5). 최종 체중은 대조군에 비해 글루코코르티코이드 투여군에서 유의적으로 감소하였고, BNR17 투여군 만이 글루코코르티코이드에 의한 체중감소를 유의적으로 억제하였다 (도 6). 대퇴 사두근(quadriceps)의 중량은 대조군에 비해 글루코코르티코이드 투여군에서 유의적으로 감소하였고, BNR17 투여군 만이 글루코코르티코이드에 의한 대퇴 사두근의 중량 감소를 유의적으로 억제하였다 (도 7). 마우스의 근력을 grip strength meter로 측정한 결과, 대조군에 비해 글루코코르티코이드 투여군에서 유의적으로 근력이 감소하였고, BNR17 투여군 만이 글루코코르티코이드에 의한 근력의 감소를 유의적으로 억제하였다 (도 8).
마우스의 근지구력을 treadmill 기기에서 측정한 결과, 대조군에 비해 글루코코르티코이드군의 용매투여군은 treadmill running time과 distance가 모두 현저하게 낮아졌다. 다량한 락토바실러스 가세리 균주 중 BNR17 투여군에서 유의미하게 근지구력이 회복됨이 확인되었다 (도 9 및 10).
다양한 락토바실러스 가세리 균주 중에서 락토바실러스 가세리 BNR17이 유의적인 근감소증 억제 효과를 보였으므로, 이후의 실험은 락토바실러스 가세리 BNR17을 이용하여 수행되었다.
실시예 5: 스트레스 호르몬에 의한 근감소증 억제 효력 및 기전 실험
락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17 균주를 MRS 배지에서 16시간 동안 배양하였다.
다음으로 실험동물은 4주령의 암컷 Balb/c 마우스 (18 내지 20 g)로, 중앙실험동물(주)에서 공급받아 실험동물 사육장에서 1주일 동안 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 실험 기간 중 고형사료와 물은 자유로이 섭취시켰으며 사육실의 온도 (22±2℃), 상대습도(60±5%)와 명암은 12시간 주기를 유지하였다.
마우스를 대조군(control)과 글루코코르티코이드(Glucocorticoid, 스트레스 호르몬)군으로 나누고, 글루코코르티코이드군은 용매(Vehicle)투여군 및 락토바실러스 가세리 투여군으로 나누었다. 대조군에는 saline를 200 ul씩 복강주사하고, 글루코코르티코이드군에는 글루코코르티코이드 30 mg/kg를 매일 1회 복강주사 주사하였다.
이와 동시에 글루코코르티코이드군 중 용매(Vehicle)투여군에는 증류수를, 락토바실러스 가세리 투여군에는 락토바실러스 가세리를 107 ~ 108 cfu/mouse, (인간용량으로 환산하면 2.5 x 109 ~ 2.5 x 1010 cfu/human) 용량으로 14일 동안 경구투여하였다.
투여를 마친 후 마우스의 근지구력을 treadmill 기기(Columbus Instrument, 미국)를 사용하여 측정하였다. 근지구력은 마우스가 지쳐서 더 이상 뛸 수 없을 때까지의 최대 운동시간과 최대 운동거리로 정량하였다. 또한 마우스의 앞다리 근력을 grip strength test 기기(Bioseb, 프랑스)로 측정하였다. 각 마우스의 몸 전체 및 뒷다리 종아리 부분의 제지방량(Len body mass)를 Dual energy X-ray absorptiometry 방법으로 InAlyzer(Medikors, 한국) 기기를 이용하여 측정하였다.
실험 종료 후, 마우스를 희생하고 대퇴 사두근 및 종아리 비복근의 중량을 측정하였다. 각 마우스의 대퇴 사두근으로부터 단백질을 추출하여 웨스턴블롯팅으로 미오신중쇄(MyHC, Myosin heavy chain), Myoblast determination protein 1(MyoD), MuRF1, MAFbx, FOXO3 및 beta-actin (대조 단백질)의 수준을 측정하고 ImageJ 소프트웨어(NIH, Bethesda, MD, USA)를 사용하여 beta-actin (대조 단백질)을 대비하여 정량 분석하였다.
실시예 6: 스트레스 호르몬에 의한 근감소증에 대한 락토바실러스 가세리 BNR17의 억제 효과 및 기전 확인
마우스의 근지구력을 treadmill 기기에서 측정한 결과, 대조군에 비해 글루코코르티코이드(스트레스호르몬)군의 용매투여군은 treadmill running time과 distance가 모두 현저하게 낮아졌다. 그러나 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군은 유의미하게 근지구력이 회복됨이 확인되었다 (도 11 및 12). 마우스의 근력(grip strength)은 글루코코르티코이드군의 용매투여군이 대조군 대비 유의적으로 감소되었으나, 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군에서 유의미하게 근력이 회복되었음을 확인하였다 (도 13). 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군에서 유의미하게 종아리 비복근 및 대퇴 사두근의 중량이 증가되었음을 확인하였다 (도 14 및 15). Dual energy X-ray absorptiometry 방법으로 측정한 몸 전체(Whole body)의 제지방량(Lean body mass) 및 뒷다리(Leg)의 제지방량(Lean body mass)은 글루코코르티코이드군의 용매투여군이 대조군 대비 유의적으로 감소되었으나, 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군에서 유의미하게 증가되었음을 확인하였다 (도 16 및 17).
근육의 수축은 미오신과 액틴의 상호작용으로 이루어진다. 대퇴 사두근 근육에서 단백질을 추출하여, 근육수축에 핵심적인 역할을 하는 미오신중쇄(MyHC, Myosin heavy chain)의 수준을 확인할 결과, 대조군에 비해 글루코코르티코이드군의 용매투여군에서 MyHC의 수준이 감소하였으나, 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군에서는 글루코코르티코이드군의 용매투여군 보다 MyHC의 수준이 유의미하게 증가되었음을 확인하였다 (도 18).
Myoblast determination protein 1(MyoD)는 근육량 증가에 핵심적인 역할을 하는 전사인자로 운동에 의해 발현이 활성화된다 (Rudnicki 등, Cell 75(7): 1351-1359, 1993). 대퇴 사두근 근육에서 단백질을 추출하여, MyoD의 수준을 확인할 결과, 대조군에 비해 글루코코르티코이드군의 용매투여군에서 MyoD의 수준이 감소하였으나, 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군에서는 글루코코르티코이드군의 용매투여군 보다 MyoD의 수준이 유의미하게 증가되었음을 확인하였다 (도 19).
근육수축에 핵심역할을 하는 MyHC와 근육량 증가에 핵심역할을 하는 MyoD의 수준 증가는 락토바실러스 가세리 BNR17에 의한 근지구력, 근력 및 근육량의 증가에 대한 직접적인 작용기전을 제시하고 있다.
MyHC과 MyoD의 유비퀴틴 의존성 단백질 분해를 일으키는 MuRF1 및 MAFbx의 수준은 대조군에 비해 글루코코르티코이드군의 용매투여군에서 수준이 증가하였으나, 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군에서는 글루코코르티코이드군의 용매투여군 보다 이들의 수준이 유의미하게 감소되었음을 확인하였다 (도 20, 21).
MuRF1 및 MAFbx의 전사를 일으키는 전사인자 FOXO3의 수준도 대조군에 비해 글루코코르티코이드군의 용매투여군에서 증가하였으나, 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군에서는 글루코코르티코이드군의 용매투여군보다 유의미하게 감소되었음을 확인하였다 (도 22).
실시예 7: 약물로 인한 근감소증 억제 효력 실험
실험동물은 4주령의 암컷 Balb/c 마우스 (18 내지 20 g)로, 중앙실험동물(주)에서 공급받아 실험동물 사육장에서 1주일 동안 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 실험 기간 중 고형사료와 물은 자유로이 섭취시켰으며 사육실의 온도 (22±2℃), 상대습도(60±5%)와 명암은 12시간 주기를 유지하였다.
시스플라틴을 약물로 인한 근감소증 모델 마우스 제조에 사용하였다. 시스플라틴을 포함한 항암화학요법에 사용되는 약물들은 주요 부작용으로 근감소증을 일으키며 이는 치료율 및 삶의 질 저하를 초래한다 (Davis MP 등, Annals of Palliative Medicine, 8(1): 86-101, 2019)
마우스를 대조군(control)과 시스플라틴군으로 나누고, 시스플라틴군은 용매(Vehicle)투여군 및 락토바실러스 가세리 투여군으로 나누었다. 대조군에는 saline를 200 ul씩 복강주사하고, 시스플라틴군에는 시스플라틴 3 mg/kg를 2일 간격으로 4회 복강주사 주사하였다.
이와 동시에 시스플라틴군 중 용매(Vehicle)투여군에는 증류수를, 락토바실러스 가세리 투여군에는 락토바실러스 가세리를 104 ~ 107 cfu/mouse, (인간용량으로 환산하면 2.5 x 106 ~ 2.5 x 109 cfu/human) 용량으로 9일 동안 경구투여하였다.
투여를 마친 후 마우스의 근지구력을 treadmill 기기(Columbus Instrument, 미국)를 사용하여 측정하였다. 근지구력은 마우스가 지쳐서 더 이상 뛸 수 없을 때까지의 최대 운동시간과 최대 운동거리로 정량하였다. 또한 마우스의 앞다리 근력을 grip strength test 기기(Bioseb, 프랑스)로 측정하였다.
실험 종료 후, 마우스를 희생하고 심장에서 채혈한 다음, 원심분리로 혈청을 분리하였다. 각 마우스의 대퇴 사두근으로 부터 단백질을 추출하여 웨스턴블롯팅으로 미오신중쇄(MyHC, Myosin heavy chain)와 Myoblast determination protein 1(MyoD) 및 beta-actin (대조 단백질)의 수준을 관찰하고 ImageJ 소프트웨어(NIH, Bethesda, MD, USA)를 사용하여 beta-actin (대조 단백질)을 대비하여 정량분석하였다. ELISA 방법으로 근육과 혈청 내의 GDF-15를 정량하였다.
실시예 8: 약물로 인한 근감소증에 대한 락토바실러스 가세리 BNR17의 효과 확인
마우스의 근지구력을 treadmill 기기에서 측정한 결과, 대조군에 비해 시스플라틴군의 용매투여군은 treadmill running time과 distance가 유의적으로 감소하였다. 그러나 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군에서는 우수한 근지구력 회복 효과가 확인되었다 (도 23 및 24). 마우스의 근력(grip strength)은 시스플라틴군의 용매투여군이 대조군 대비 유의적으로 감소되었으나, 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군에서 유의미하게 회복되었음을 확인하였다 (도 25). 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군에서 유의미하게 종아리 비복근(Gastrocnemius) 및 대퇴 사두근(Quadriceps)의 중량이 증가되었음을 확인하였다 (도 26 및 27).
근육의 수축은 미오신과 액틴의 상호작용으로 이루어진다. 대퇴 사두근 근육에서 단백질을 추출하여, 근육수축에 핵심적인 역할을 하는 미오신중쇄(MyHC, Myosin heavy chain)의 수준을 확인할 결과, 대조군에 비해 시스플라틴군의 용매투여군에서 MyHC의 수준이 감소하였으나, 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군에서는 시스플라틴군의 용매투여군 보다 MyHC의 수준이 유의미하게 증가되었음을 확인하였다 (도 28).
Myoblast determination protein 1(MyoD)는 근육량 증가에 핵심적인 역할을 하는 전사인자로 운동에 의해 발현이 활성화 된다 (Rudnicki 등, Cell 75(7): 1351-1359, 1993). 대퇴 사두근 근육에서 단백질을 추출하여, MyoD의 수준을 확인할 결과, 대조군에 비해 시스플라틴군의 용매투여군에서 MyoD의 수준이 감소하였으나, 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군에서는 시스플라틴군의 용매투여군 보다 MyoD의 수준이 유의미하게 증가되었음을 확인하였다 (도 29).
근육수축에 핵심역할을 하는 MyHC와 근육량 증가에 핵심역할을 하는 MyoD의 수준 증가는 락토바실러스 가세리에 의한 근지구력, 근력 및 근육 중량의 증가에 대한 직접적인 Mechanism of action을 제시하고 있다.
근육 내의 GDF-15를 정량한 결과, 대조군에 비해 시스플라틴군의 용매투여군은 근육 내 GDF-15 수준이 현저히 증가하였으나, 락토바실러스 가세리 투여군은 근육내의 GDF-15 수준이 유의하게 감소되었다 (도 30). 혈청 내의 GDF-15 정량 결과는, 근육내의 GDF-15 수준과 동일한 패턴을 보였다 (도 31).
실시예 9: 종양에 의한 근감소증 억제 효력 실험
실험동물은 4주령의 암컷 Balb/c 마우스(18 내지 20 g)로, 중앙실험동물(주)에서 공급받아 실험동물 사육장에서 1주일 동안 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 실험 기간 중 고형사료와 물은 자유로이 섭취시켰으며 사육실의 온도 (22±2℃), 상대습도(60±5%)와 명암은 12시간 주기를 유지하였다.
마우스를 대조군(control)과 종양군으로 나누고 종양군은 다시 용매(Vehicle)투여군 및 락토바실러스 가세리 투여군으로 나누고, 대조군에는 saline를 200 ㎕씩 피하주사하고 종양군에는 106 cells/mouse 의 C26 colon carcinoma 세포를 피하 주사하였다.
14일이 경과하여 종양이 뚜렷하게 형성된 후, 용매(Vehicle) 투여군에는 증류수를, 대조약물 투여군에는 암환자의 체중감소에 가장 많이 사용되는 의약품인 Megestrol acetate(MA) 160 ㎎/㎏을 매일 1회씩 7일 동안 경구투여하였다 (마우스 용량 계산 : 160 mg/kg = 800 mg/60kg x 12, 인간 1일 복용량 800 mg, 인간 표준체중 60 kg, 인간 대비 마우스의 dose equivalent factor 12).
락토바실러스 가세리 투여군에는 락토바실러스 가세리 BNR17을 105 ~ 107 cfu/mouse 용량으로 7일 동안 경구투여하였다.
투여를 마친 후 마우스의 근지구력을 treadmill 기기(Columbus Instrument, 미국)를 사용하여 측정하고, 마우스의 근력을 grip strength test 기기(Bioseb, 프랑스)로 측정하였다.
실험 종료 후, 마우스를 희생하고 심장에서 채혈한 다음, 원심분리로 혈청을 분리하였다. 각 마우스의 대퇴 사두근으로 부터 단백질을 추출하여 웨스턴블롯팅으로 미오신중쇄(MyHC, Myosin heavy chain)와 Myoblast determination protein 1(MyoD) 및 beta-actin (대조 단백질)의 수준을 관찰하고 ImageJ 소프트웨어(NIH, Bethesda, MD, USA)를 사용하여 beta-actin (대조 단백질)을 대비하여 정량분석하였다. ELISA 방법으로 근육과 혈청 내의 GDF-15를 정량하였다.
실시예 10: 종양에 의한 근감소증에 대한 락토바실러스 가세리 BNR17의 효과 확인
마우스의 근지구력을 treadmill 기기에서 측정한 결과, 대조군에 비해 종양군의 용매투여군은 treadmill running time과 distance가 모두 현저하게 감소하였다. 그러나 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군은 유의미하게 근지구력이 증가함을 확인하였다 (도 32, 33). 마우스의 근력은 종양군의 용매투여군이 대조군 대비 유의미하게 감소되었으나, 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군에서 유의미하게 근력이 회복되었음을 확인하였다 (도 34).
다음으로, 대퇴 사두근의 중량를 측정하여 비교한 결과, 대조군에 비해 종양군의 용매투여군은 대퇴 사두근의 무게가 유의미하게 감소하였으나, 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군은 유의미하게 근육 무게가 증가하였음을 확인하였다 (도 35).
대퇴 사두근 근육에서 단백질을 추출하여, 근육수축에 핵심적인 역할을 하는 미오신중쇄(MyHC, Myosin heavy chain)의 수준을 확인할 결과, 대조군에 비해 종양군의 용매투여군에서 MyHC의 수준이 감소하였으나, 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군에서는 종양군의 용매투여군 보다 MyHC의 수준이 유의미하게 증가되었음을 확인하였다 (도 36).
대퇴 사두근 근육에서 단백질을 추출하여, 근육량 증가에 핵심적인 역할을 하는 MyoD의 수준을 확인할 결과, 대조군에 비해 종양군의 용매투여군에서 MyoD의 수준이 감소하였으나, 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군에서는 종양군의 용매투여군 보다 MyoD의 수준이 유의미하게 증가되었음을 확인하였다 (도 37).
근육수축에 핵심역할을 하는 MyHC와 근육량 증가에 핵심역할을 하는 MyoD의 수준 증가는 락토바실러스 가세리의 근지구력, 근력 및 근육 중량의 증가에 대한 직접적인 Mechanism of action을 제시하고 있다.
근육 내의 GDF-15를 정량한 결과, 대조군에 비해 종양군의 용매투여군은 근육 내 GDF-15 수준이 현저히 증가하였으나, 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군은 근육내의 GDF-15 수준이 유의하게 감소되었다 (도 38). 혈청 내의 GDF-15 정량 결과는, 근육내의 GDF-15 수준과 동일한 패턴을 보였다 (도 39).
종양에 의한 근감소증의 억제에 있어서 107 cfu/mouse (2.5 x 109 cfu/human)의 락토바실러스 가세리 BNR17은 암환자의 체중감소에 가장 많이 사용되는 의약품인 Megestrol acetate(MA)와 비교하여 동일 또는 우수한 효력을 나타내었다.
실시예 11: 비만으로 인한 근감소증 억제 효력 실험
실험동물은 4주령의 암컷 Balb/c 마우스 (18 내지 20 g)로, 중앙실험동물(주)에서 공급받아 실험동물 사육장에서 1주일 동안 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 실험 기간 중 고형사료와 물은 자유로이 섭취시켰으며 사육실의 온도 (22±2℃), 상대습도(60±5%)와 명암은 12시간 주기를 유지하였다.
마우스를 대조군(control)과 비만군으로 나누고, 비만군은 용매(Vehicle)투여군 및 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군으로 나누었다. 대조군에는 일반사료를 급여하고, 비만군에는 고지방사료(High fat diet, 지방 70%)를 8주간 급여하여 비만을 유도하였다.
이후에 비만군 중 용매(Vehicle)투여군에는 증류수를, 락토바실러스 가세리 투여군에는 락토바실러스 가세리 BNR17을 107 ~ 108 cfu/mouse, (인간용량으로 환산하면 2.5 x 109 ~ 2.5 x 1010 cfu/human) 용량으로 8주간 경구투여하였다.
투여를 마친 후 마우스의 근지구력을 treadmill 기기(Columbus Instrument, 미국)를 사용하여 측정하였다. 근지구력은 마우스가 지쳐서 더 이상 뛸 수 없을 때까지의 최대 운동시간과 최대 운동거리로 정량하였다. 또한 마우스의 앞다리 근력을 grip strength test 기기(Bioseb, 프랑스)로 측정하였다. 각 마우스의 제지방량(Len body mass)를 Dual energy X-ray absorptiometry 방법으로 InAlyzer(Medikors, 한국) 기기를 이용하여 측정하였다.
실시예 12: 비만으로 인한 근감소증에 대한 락토바실러스 가세리 BNR17의 억제 효과 확인
마우스의 근지구력을 treadmill 기기에서 측정한 결과, 대조군에 비해 비만군의 용매투여군은 treadmill running time과 distance가 모두 현저하게 낮아졌다. 그러나 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군은 유의미하게 근지구력이 회복됨이 확인되었다 (도 40 및 41). 마우스의 근력(grip strength)은 비만군의 용매투여군이 대조군 대비 유의적으로 감소되었으나, 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군에서 유의미하게 근력이 회복되었음을 확인하였다 (도 42). Dual energy X-ray absorptiometry 방법으로 측정한 뒷다리(Leg) 부위의 제지방량(Lean body mass)은 비만군의 용매투여군이 대조군 대비 유의적으로 감소되었으나, 락토바실러스 가세리 BNR17의 투여군에서 유의미하게 증가되었음을 확인하였다 (도 43).
실시예 13: 노화로 인한 근감소증 억제 효력 실험
실험동물은 4주령의 암컷 Balb/c 마우스 (18 내지 20 g)로, 중앙실험동물(주)에서 공급받아 실험동물 사육장에서 1주일 동안 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 실험 기간 중 고형사료와 물은 자유로이 섭취시켰으며 사육실의 온도 (22±2℃), 상대습도(60±5%)와 명암은 12시간 주기를 유지하였다.
마우스를 대조군(control)과 노화유도군으로 나누고, 노화유도군은 용매(Vehicle)투여군 및 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군으로 나누었다. 대조군에는 saline 200 μl를 복강주사하고, 노화유도군에는 D-galactose 200 mg/Kg를 6주간 복강주사하여 노화를 유도하였다 (Chang L 등, Journal of Medicinal Food 17(3): 357-364, 2014).
이와 동시에, 노화유도군 중 용매(Vehicle)투여군에는 증류수를, D-galactose 투여군에는 락토바실러스 가세리 BNR17을 106 ~ 108 cfu/mouse, (인간용량으로 환산하면 2.5 x 108 ~ 2.5 x 1010 cfu/human) 용량으로 경구투여하였다.
투여를 마친 후 마우스의 근지구력을 treadmill 기기(Columbus Instrument, 미국)를 사용하여 측정하였다. 근지구력은 마우스가 지쳐서 더 이상 뛸 수 없을 때까지의 최대 운동시간과 최대 운동거리로 정량하였다. 또한 마우스의 앞다리 근력을 grip strength test 기기(Bioseb, 프랑스)로 측정하였다.
실시예 14: 노화으로 인한 근감소증에 대한 락토바실러스 가세리 BNR17의 억제 효과 확인
마우스의 근지구력을 treadmill 기기에서 측정한 결과, 대조군에 비해 노화유도군의 용매투여군은 treadmill running time과 distance가 모두 현저하게 낮아졌다. 그러나 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군은 유의미하게 근지구력이 회복됨이 확인되었다 (도 44 및 45). 마우스의 근력(grip strength)은 노화유도군의 용매투여군이 대조군 대비 유의적으로 감소되었으나, 락토바실러스 가세리 BNR17 투여군에서 유의미하게 근력이 회복되었음을 확인하였다 (도 46).
따라서 상기 내용을 종합하면, 근육량 증가에 주요 역할을 하는 MyoD (Myoblast determination protein-1)과 근육수축에 주요 역할을 하는 MyHC (Myosin heavy chain)의 감소는 근감소증의 직접적인 원인으로 작용하며, 이는 MyoD와 MyHC의 유비퀴틴 의존성 단백질분해를 일으키는 MuRF1 (muscle RING-finger protein-1)과 MAFbx (muscle atrophy F-box, AKA atrogin-1)의 증가 및 이들의 전사인자로 작용하는 FOXO3 (Forkhead Box O3)의 증가에 의한다
락토바실러스 가세리 BNR17은 스트레스, 약물, 종양, 비만, 노화 등의 다양한 원인에 의한 MyHC과 MyoD의 감소 및 MuRF1, MAFbx, FOXO3의 증가를 억제함으로써 근육기능과 근육량의 감소를 효과적으로 억제한다. 따라서 스트레스, 약물, 종양, 비만, 노화를 포함한 다양한 원인에 의한 근감소증의 예방 및 치료용 약학조성물, 근육량 및 근육기능과 근력 및 근지구력의 개선용 식품으로써 활용될 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명의 일 실시상태에 따른 약학 및 식품 조성물은 근감소증을 예방 또는 치료하고 근육량과 근육기능 및 근력과 근지구력을 개선시킴으로써, 스트레스, 비만, 노화, 약물복용, 종양발생 등의 다양한 상황에서 건강과 삶의 질을 유지 및 증진시킬 수 있다.
본 발명의 효과는 상술한 효과로 한정되는 것은 아니며, 언급되지 아니한 효과들은 본원 명세서로부터 당업자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
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Claims (10)

  1. 수탁번호 KCTC 10902BP의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17 또는 이의 배양물을 포함하는, 근감소증의 예방 또는 치료용 약학조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 근감소증은 스트레스, 비만, 노화, 약물, 종양 등에 의한 것인, 근감소증의 예방 또는 치료용 약학조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 락토바실러스 가세리 BNR17 또는 이의 배양물은 다음을 나타내는 약학조성물:
    MyoD (Myoblast determination protein-1) 감소 억제;
    MyHC (Myosin heavy chain) 감소 억제;
    MuRF1 (muscle RING-finger protein-1) 증가 억제;
    MAFbx (muscle atrophy F-box, AKA atrogin-1) 증가 억제;
    FOXO3 (Forkhead Box O3) 증가 억제; 및
    GDF-15 (growth differentiation factor 15) 증가 억제.
  4. 수탁번호 KCTC 10902BP의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17 또는 이의 배양물을 포함하는, 근육양 및 근육기능의 감소를 개선하는 식품조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 근육양 및 근육기능의 감소는 스트레스, 비만, 노화, 약물, 종양 등에 의한 것인, 근육양 및 근육기능의 감소를 개선하는 식품조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 락토바실러스 가세리 BNR17 또는 이의 배양물은 다음을 나타내는 식품조성물:
    MyoD (Myoblast determination protein-1) 감소 억제;
    MyHC (Myosin heavy chain) 감소 억제;
    MuRF1 (muscle RING-finger protein-1) 증가 억제;
    MAFbx (muscle atrophy F-box, AKA atrogin-1) 증가 억제;
    FOXO3 (Forkhead Box O3) 증가 억제; 및
    GDF-15 (growth differentiation factor 15) 증가 억제.
  7. 수탁번호 KCTC 10902BP의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17 또는 이의 배양물을 포함하는, 근력 및 근지구력 개선용 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 락토바실러스 가세리 BNR17 또는 이의 배양물은 다음을 나타내는 조성물:
    MyoD (Myoblast determination protein-1) 감소 억제;
    MyHC (Myosin heavy chain) 감소 억제;
    MuRF1 (muscle RING-finger protein-1) 증가 억제;
    MAFbx (muscle atrophy F-box, AKA atrogin-1) 증가 억제;
    FOXO3 (Forkhead Box O3) 증가 억제; 및
    GDF-15 (growth differentiation factor 15) 증가 억제.
  9. 수탁번호 KCTC 10902BP의 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) BNR17 또는 이의 배양물을 포함하는, 항암 보조제.
  10. 제9항에 있어서, 항암제에 의한 근감소증, 근육양 및 근육기능감소, 또는 근력 및 근지구력 감소를 개선하기 위한, 항암 보조제.
PCT/KR2023/008660 2022-06-22 2023-06-22 락토바실러스 가세리를 포함하는 근감소증의 예방 또는 치료용 조성물 Ceased WO2023249423A1 (ko)

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