[go: up one dir, main page]

WO2023113650A1 - Pharmaceutical composition of 1-[2-(1-methylimidazole-4-yl)-ethyl]perhydroazine-2,6-dione for treating upper respiratory tract diseases - Google Patents

Pharmaceutical composition of 1-[2-(1-methylimidazole-4-yl)-ethyl]perhydroazine-2,6-dione for treating upper respiratory tract diseases Download PDF

Info

Publication number
WO2023113650A1
WO2023113650A1 PCT/RU2022/050392 RU2022050392W WO2023113650A1 WO 2023113650 A1 WO2023113650 A1 WO 2023113650A1 RU 2022050392 W RU2022050392 W RU 2022050392W WO 2023113650 A1 WO2023113650 A1 WO 2023113650A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
diseases
pharmaceutical composition
virus
group
dosage form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2022/050392
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН
Наталья Александровна ГОЛУБЕВА
Варвара Николаевна Шмелева
Алексей Николаевич КИСЕЛЬ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Valenta Intellect LLC
Original Assignee
Valenta Intellect LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2021137027A external-priority patent/RU2823588C2/en
Application filed by Valenta Intellect LLC filed Critical Valenta Intellect LLC
Publication of WO2023113650A1 publication Critical patent/WO2023113650A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Definitions

  • the invention relates to pharmacology, medicine and pharmaceutical industry, namely to the pharmaceutical composition of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl] per hydroazin-2, 6-dione or its pharmaceutically acceptable salts for the treatment and /or prevention of diseases of the upper respiratory tract.
  • WO 2015/072893 (published May 21, 2015) describes the use of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione for the treatment of diseases associated with the development of eosinophilic inflammation, including eosinophilic asthma.
  • excipients In the creation of modern drugs, not only the properties of a particular drug are of great importance, but also the scientifically based choice of excipients. This is especially important in the industrial production of drugs with a long shelf life. Excipients are intended for the formation, design of dosage forms and therapeutic systems, giving stability to drugs. In the light of the biopharmaceutical concept, excipients should provide the proper pharmacological effect and pharmacokinetic parameters of the drug [1].
  • the key factor in achieving the stability of the active ingredient during the preparation of the drug is the residual water content in the pharmaceutical composition in an amount of not more than 0, 1-10 wt.% by weight of the composition.
  • the object of the present invention is to provide a stable pharmaceutical composition that provides a high level of release of the active ingredient.
  • the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 10% by weight of the composition.
  • the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 9 wt.% by weight of the composition.
  • the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 8 wt.% by weight of the composition.
  • the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 7 wt.% by weight of the composition.
  • the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 6 wt.% by weight of the composition.
  • the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 5 wt.% by weight of the composition.
  • the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 4 wt.% by weight of the composition.
  • the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 3 wt.% by weight of the composition. In one of the embodiments of the present invention, the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 2 wt.% by weight of the composition.
  • the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 1 wt.% by weight of the composition.
  • the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 0.5 wt.% by weight of the composition.
  • the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 0.1 wt.% by weight of the composition.
  • the term "medicinal principle”, “drug substance”, “drug substance” means a physiologically active substance (active substance) of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, which has pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the production and manufacture of a medicinal product (means).
  • the active substance is 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione or its pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates.
  • drug means a substance (or combination of substances) that comes into contact with the human or animal body, penetrates the organs and tissues of the human or animal body, and is intended to restore, correct or change physiological functions in humans and animals, as well as to treatment and prevention of diseases.
  • Medicinal products include pharmaceutical substances and drugs.
  • pharmaceutical substance means an active substance with pharmacological activity, which is intended for the production, manufacture of medicinal products and determines their effectiveness.
  • drug "preparation” means a medicinal product in the form of a dosage form used for the treatment and prevention of a disease.
  • drug form means the state of the medicinal product, corresponding to the methods of its administration and use and ensuring the achievement of the desired therapeutic effect.
  • composition means a composition comprising 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione or its pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary, distributing agents, delivery vehicles, such as preservatives, stabilizers, fillers, disintegrants, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, flavors, flavorings, antibacterial agents, fungicides, lubricants, delayed delivery regulators, the choice and ratio of which depends on their nature, method of administration of the composition and dosage.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated as a tablet, preferably a film-coated tablet, capsule, granule or powder.
  • solvate is used to describe a molecular complex containing a compound of the invention and one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, such as ethanol.
  • solvent molecules such as ethanol.
  • hydrate is used when said solvent is water.
  • salts includes salts of active compounds that are prepared with relatively non-toxic acids.
  • pharmaceutically acceptable non-toxic salts are salts formed with inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids, or with organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic, citric or malonic acids, or obtained by others. methods used in this area.
  • salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphor sulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethane sulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanate, hexanate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate (mesylate), 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate,
  • treatment cover the treatment of pathological conditions in mammals, preferably in humans, and include: a) reduction, b) blocking (suspension) of the course of the disease, c) alleviation of the severity of the disease, i. induction of regression of the disease, d) reversal of the disease or condition to which the term is applied, or one or more symptoms of the disease or condition.
  • prophylaxis encompasses the elimination of risk factors as well as the prophylactic treatment of subclinical stages of the disease in mammals, preferably in humans, aimed at reducing the likelihood of occurrence of clinical stages of the disease.
  • Patients for prophylactic therapy are selected on the basis of factors that, based on known data, entail an increased risk of clinical stages of the disease compared with the general population.
  • Preventive therapy includes a) primary prevention and b) secondary prevention.
  • Primary prevention is defined as prophylactic treatment in patients who have not yet reached the clinical stage of the disease. Secondary prevention is the prevention of the recurrence of the same or a closely related clinical condition or disease.
  • filler means excipients used to give solid dosage forms a given volume or mass.
  • Starch, glucose, sucrose, lactose (milk sugar), anhydrous lactose, lactose monohydrate, basic magnesium carbonate, magnesium oxide, sodium chloride, sodium bicarbonate, white clay (kaolin), gelatin, microcrystalline cellulose (MCC) can be used as fillers , methylcellulose (MC), sodium carboxymethylcellulose (Na CMC), calcium carbonate, disubstituted calcium phosphate, glycine (aminoacetic acid), dextrin, amylopectin, ultraamyl pectin, sorbitol, mannitol, pectin, etc. The group is not limited to this list.
  • binder means substances that are part of the tableting mass to give it the necessary viscosity.
  • binders carboxymethylcellulose (CMC), hydroxyethylcellulose (OEC), hydroxypropylmethylcellulose (OPMC); polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP), alginic acid, sodium alginate, gelatin, etc. The group is not limited to this list.
  • disintegrant means substances used to improve disintegration or dissolution by providing mechanical disintegration of tablets in a liquid medium, which is necessary for the rapid release of the active substance.
  • the disintegrant may be one or more of microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate, starch, pectin, gelatin, amylopectin, ultramylopectin, agar-agar, alginic acid, potassium and sodium alginate, tween-80, and others. The group is not exhausted by this list.
  • the term "glidant” means adjuvants used in the tablet manufacturing process at the compression stage to improve the flow of granules or powder by reducing friction between particles.
  • the lubricant may be one or more of starch, talc, polyethylene oxide-4000, stearic acid, calcium and magnesium stearate, and others. The group is not limited to this list.
  • lubricant or “lubricant” means excipients that help reduce the friction force between the tablet surface and the walls of the punch cell in which the tablet is formed, used in the technological process of tablet production at the pressing stage.
  • the lubricant may be one or more of magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol (over 3350 molecular weight), sodium lauryl sulfate, talc, mineral oil, leucine and poloxamer, etc. The group is not limited to this list.
  • respiratory diseases means diseases selected from the group consisting of rhinitis, sinusitis, rhinosinusitis, pharyngitis, nasopharyngitis, tonsillitis, diseases of the vocal folds and larynx, vasomotor and allergic rhinitis, bronchitis, bronchiolitis, pneumonia, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis, coronavirus infection COVID-19, diseases caused by a virus selected from the group consisting of rhinovirus, respiratory syncytial virus, parainfluenza virus, influenza virus, adenovirus, metapneumovirus, coronavirus, including SARS-CoV- 2, coxsackie virus, enterovirus, rotavirus, herpes virus. The group is not exhausted by this list.
  • Lubricants, glidants and other powdering agents are added to the resulting mixture and mixing is carried out.
  • Tablets should be white or white with a creamy tint, with solid edges, a smooth and uniform surface, without cracks and chips.
  • the tablets are coated with a film coating.
  • anhydrous lactose lactose monohydrate and combined fillers, which include lactose, microcrystalline cellulose, mannitol or mixtures thereof.
  • the disintegrant is selected from crospovidone, povidone, copovidone, sodium carboxymethyl starch and mixtures thereof.
  • the lubricant is selected from talc, stearic acid salts, steryl fumarate salts, colloidal silicon dioxide and mixtures thereof.
  • Example 2 Study of the storage stability of a pharmaceutical composition of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione.
  • compositions of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl] per hydroazin-2, 6-dione were evaluated by the content of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl] per hydroazine-2, 6-dione and compared with the stability of the prototype (as a prototype used composition composition 1 with a water content of 15 wt.% by weight of the composition).
  • shelf life (C) at storage temperature (t xp ) is related to experimental shelf life (Se) at elevated experimental storage temperature (t 3 ) by the following relationship:
  • the temperature coefficient of the chemical reaction rate (A) is taken equal to 2.5.
  • the above dependence is based on the van't Hoff rule about a 2-4-fold increase in the rates of chemical reactions with an increase in temperature by 10°C.
  • the value of the coefficient of conformity (K) depending on the selected temperature range equal to 35 ⁇ is 24.7.
  • the experimental storage period with the selected shelf life of 3 years is 45 days.
  • compositions 1-12, respectively have increased storage stability compared to the prototype.
  • the results are presented below in table 1.
  • compositions of the present invention with a residual water content of 0.1 to 10 wt.% of the composition weight had a statistically significantly increased stability compared to the prototype (statistical significance level p ⁇ 0.05).
  • the prototype remained stable for less than 15 days, then the content of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl] per hydroazin-2,6-dione decreased by more than 3%.
  • Example 3 Preferred formulations of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2,6-dione.
  • a special case of a new pharmaceutical composition is a dosage form characterized by the fact that it includes 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl] per hydroazin-2,6-dione as an active principle, carboxymethyl starch as excipients sodium, anhydrous lactose, magnesium stearate, talc at the following content of ingredients, wt.%. Additionally, the tablet may be film-coated.
  • this pharmaceutical composition can be made in the form of capsules placed in a gelatin shell, in the form of granules and powder for dissolution.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to pharmacology, medicine and the chemical and pharmaceutical industry, and more particularly to a pharmaceutical composition containing 1-[2-(1-methylimidazole-4-yl)-ethyl]perhydroazine-2,6-dione or its pharmaceutically acceptable salts, and auxiliary substances, said composition having a residual water content of not more than 0.1-10 wt% of its total weight, for the treatment and/or prophylaxis of upper respiratory tract diseases.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1-[2-(1-МЕТИЛИМИДАЗОЛ-4- ИЛ)-ЭТИЛ]ПЕРГИДРО АЗИН-2, 6- ДИОН ДЛЯ ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ PHARMACEUTICAL COMPOSITION 1-[2-(1-METHYLIMIDAZOL-4-YL)-ETHYL]PERHYDRO AZINE-2, 6-DIONE FOR THE THERAPY OF UPPER RESPIRATORY DISEASES

Изобретение относится к фармакологии, медицине и химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)-этил] пер гидроазин-2, 6-диона или его фармацевтически приемлемых солей для лечения и/или профилактики заболеваний верхних дыхательных путей. The invention relates to pharmacology, medicine and pharmaceutical industry, namely to the pharmaceutical composition of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl] per hydroazin-2, 6-dione or its pharmaceutically acceptable salts for the treatment and /or prevention of diseases of the upper respiratory tract.

В настоящее время существует потребность в разработке новых средств и доступных терапевтических форм для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ. Currently, there is a need to develop new drugs and affordable therapeutic forms for the treatment and prevention of influenza and SARS.

Из уровня техники известно соединение 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)- этил] пер гидроазин-2, 6-дион (синоним: 1 -(2-( 1 -метил- 1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин- 2, 6-дион).

Figure imgf000002_0001
The compound 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl] per hydroazin-2,6-dione (synonym: 1-(2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl )ethyl)piperidine-2,6-dione).
Figure imgf000002_0001

Соединение 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2, 6-дион известно и описано в заявке на изобретение WO 2014/168522 (опубл. 16.10.2014). В указанной патентной заявке раскрывается способ получения данного соединения, а также исследована его противовирусная активность и применение для лечения риновирусов и других заболеваний верхних дыхательных путей. The compound 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione is known and described in the patent application WO 2014/168522 (published on 10/16/2014). Said patent application discloses a process for the preparation of this compound and also investigates its antiviral activity and use in the treatment of rhinoviruses and other upper respiratory diseases.

В заявке WO 2015/072893 (опубл. 21.05.2015) описано применение 1-[2-(1- метилимидазол-4-ил)-этил] пер гидроазин-2, 6-диона для лечения заболеваний, ассоциированных с развитием эозинофильного воспаления, включая эозинофильную астму. WO 2015/072893 (published May 21, 2015) describes the use of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione for the treatment of diseases associated with the development of eosinophilic inflammation, including eosinophilic asthma.

Одним из недостатков многих лекарственных препаратов является недостаточная стабильность действующего вещества в течение срока хранения. Однако стабильность в твердом состоянии и срок хранения активных компонентов являются очень важными факторами. Лекарственное средство и фармацевтические композиции должны обладать способностью храниться в течение значительных периодов времени, не проявляя значимого изменения физико-химических свойств активного компонента. One of the disadvantages of many drugs is the lack of stability of the active substance during the shelf life. However, solid state stability and shelf life of the active ingredients are very important factors. The medicinal product and pharmaceutical compositions must have the ability to be stored for significant periods of time without showing a significant change in the physico-chemical properties of the active component.

В создании современных лекарственных препаратов большое значение имеют не только свойства конкретного лекарственного средства, но и научно обоснованный выбор вспомогательных веществ. Это особенно важно в промышленном производстве лекарственных препаратов с длительным сроком годности. Вспомогательные вещества предназначены для формирования, конструирования лекарственных форм и терапевтических систем, придания препаратам стабильности. В свете биофармацевтической концепции вспомогательные вещества должны обеспечивать надлежащий фармакологический эффект и фармакокинетические параметры лекарственного препарата [1]. In the creation of modern drugs, not only the properties of a particular drug are of great importance, but also the scientifically based choice of excipients. This is especially important in the industrial production of drugs with a long shelf life. Excipients are intended for the formation, design of dosage forms and therapeutic systems, giving stability to drugs. In the light of the biopharmaceutical concept, excipients should provide the proper pharmacological effect and pharmacokinetic parameters of the drug [1].

При разработке фармацевтической композиции авторы настоящего изобретения столкнулись с проблемой стабильности активного компонента, а также со сложностями при создании прочной твёрдой дозированной лекарственной формы, обеспечивающей высокий уровень биодоступности 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6- диона. When developing a pharmaceutical composition, the authors of the present invention faced the problem of the stability of the active ingredient, as well as difficulties in creating a strong solid dosage form that provides a high level of bioavailability of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2 ,6-dione.

Было неожиданно обнаружено, что ключевым фактором, позволяющим достигнуть стабильности активного компонента при получении лекарственного средства, и, как результат, стабильности лекарственного средства на протяжении всего срока годности, и достаточного уровня биодоступности, является остаточное содержание воды в фармацевтической композиции в количестве не более 0,1-10 масс.% от массы композиции. It was unexpectedly found that the key factor in achieving the stability of the active ingredient during the preparation of the drug, and, as a result, the stability of the drug throughout the entire shelf life, and a sufficient level of bioavailability, is the residual water content in the pharmaceutical composition in an amount of not more than 0, 1-10 wt.% by weight of the composition.

Принимая во внимание, что другие соединения из класса пиперидин-дионов являются стабильными при высокой влажности, в том числе в составе водных суспензий, авторы настоящего изобретения обнаружили, что уровень влажности конечной композиции является критически важным для сохранения стабильности и биодоступности 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2, 6-диона. Given that other piperidine dione compounds are stable at high humidity, including in aqueous suspensions, the present inventors have found that the moisture level of the final composition is critical to maintaining the stability and bioavailability of 1-[2-( 1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание стабильной фармацевтической композиции, обеспечивающей высокий уровень высвобождения активного компонента. Thus, the object of the present invention is to provide a stable pharmaceutical composition that provides a high level of release of the active ingredient.

Техническим результатом, заявленного изобретения является: The technical result of the claimed invention is:

-расширение арсенала противовирусных средств и средств для лечения и/или профилактики заболеваний дыхательных путей; -повышение долгосрочной стабильности лекарственного препарата, содержащего 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2, 6-диона или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов; - expansion of the arsenal of antiviral agents and agents for the treatment and / or prevention of respiratory diseases; - increasing the long-term stability of a medicinal product containing 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2, 6-dione or its pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates;

-создание фармацевтической композиции, обеспечивающей высокий уровень высвобождения активного компонента; -creation of a pharmaceutical composition that provides a high level of release of the active ingredient;

-создание смеси для таблетирования и готовой лекарственной формы, обладающей повышенными механическими свойствами. -creation of a mixture for tableting and a finished dosage form with improved mechanical properties.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 10 масс.% от массы композиции. In one embodiment of the present invention, the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 10% by weight of the composition.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 9 масс.% от массы композиции. In one of the embodiments of the present invention, the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 9 wt.% by weight of the composition.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 8 масс.% от массы композиции. In one of the embodiments of the present invention, the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 8 wt.% by weight of the composition.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 7 масс.% от массы композиции. In one of the embodiments of the present invention, the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 7 wt.% by weight of the composition.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 6 масс.% от массы композиции. In one of the embodiments of the present invention, the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 6 wt.% by weight of the composition.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 5 масс.% от массы композиции. In one of the embodiments of the present invention, the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 5 wt.% by weight of the composition.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 4 масс.% от массы композиции. In one of the embodiments of the present invention, the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 4 wt.% by weight of the composition.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 3 масс.% от массы композиции. В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 2 масс.% от массы композиции. In one of the embodiments of the present invention, the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 3 wt.% by weight of the composition. In one of the embodiments of the present invention, the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 2 wt.% by weight of the composition.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 1 масс.% от массы композиции. In one of the embodiments of the present invention, the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 1 wt.% by weight of the composition.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 0,5 масс.% от массы композиции. In one of the embodiments of the present invention, the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 0.5 wt.% by weight of the composition.

В одном из вариантов настоящего изобретения остаточное содержание воды в фармацевтической композиции составляет предпочтительно не более 0,1 масс.% от массы композиции. In one of the embodiments of the present invention, the residual water content in the pharmaceutical composition is preferably not more than 0.1 wt.% by weight of the composition.

Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения. The following are definitions of terms that are used in the description of the present invention.

Термин «лекарственное начало», «лекарственная субстанция», «лекарственное вещество» означает физиологически активное вещество (действующее вещество) синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства). В настоящем изобретении активным веществом является 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2, 6-дион или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты. The term "medicinal principle", "drug substance", "drug substance" means a physiologically active substance (active substance) of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, which has pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the production and manufacture of a medicinal product (means). In the present invention, the active substance is 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione or its pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates.

Термин «лекарственное средство» означает вещество (или комбинацию веществ), вступающее в контакт с организмом человека или животного, проникающее в органы и ткани организма человека или животного, и предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты. The term “drug” means a substance (or combination of substances) that comes into contact with the human or animal body, penetrates the organs and tissues of the human or animal body, and is intended to restore, correct or change physiological functions in humans and animals, as well as to treatment and prevention of diseases. Medicinal products include pharmaceutical substances and drugs.

Термин «фармацевтическая субстанция» означает обладающее фармакологической активностью действующее вещество, которое предназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность. Термин «лекарственный препарат», «препарат» означает лекарственное средство в виде лекарственной формы, применяемой для лечения и профилактики заболевания. The term "pharmaceutical substance" means an active substance with pharmacological activity, which is intended for the production, manufacture of medicinal products and determines their effectiveness. The term "drug", "preparation" means a medicinal product in the form of a dosage form used for the treatment and prevention of a disease.

Термин «лекарственная форма» означает состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта. The term "dosage form" means the state of the medicinal product, corresponding to the methods of its administration and use and ensuring the achievement of the desired therapeutic effect.

Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2, 6-дион или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, и по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегранты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. The term "pharmaceutical composition" means a composition comprising 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione or its pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary, distributing agents, delivery vehicles, such as preservatives, stabilizers, fillers, disintegrants, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, flavors, flavorings, antibacterial agents, fungicides, lubricants, delayed delivery regulators, the choice and ratio of which depends on their nature, method of administration of the composition and dosage.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть выполнена в лекарственной форме в виде таблетки, предпочтительно, таблетки, покрытой пленочной оболочкой, капсулы, гранул или порошка. The pharmaceutical composition of the present invention may be formulated as a tablet, preferably a film-coated tablet, capsule, granule or powder.

Термин «сольват» используется для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин «гидрат» используется, когда указанным растворителем является вода. The term "solvate" is used to describe a molecular complex containing a compound of the invention and one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, such as ethanol. The term "hydrate" is used when said solvent is water.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» или «соли» включает соли активных соединений, которые получены с помощью относительно нетоксичных кислот. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей могут служить соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная, лимонная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфор сульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульф онат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульф онат (мезилат), 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, полуфумарат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат (тозилат), ундеканат, валериат и подобные. The term "pharmaceutically acceptable salts" or "salts" includes salts of active compounds that are prepared with relatively non-toxic acids. Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic salts are salts formed with inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids, or with organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic, citric or malonic acids, or obtained by others. methods used in this area. Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphor sulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethane sulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanate, hexanate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate (mesylate), 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3 -phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, hemi-fumarate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate (tosylate), undecanate, valeriate and the like.

Термины «содержащий», «содержит» означает, что указанные комбинации, композиции и наборы включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов. The terms "comprising", "comprises" means that the specified combinations, compositions and kits include the listed components, but do not exclude the inclusion of other components.

Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) снижение, б) блокирование (приостановку) течения заболевания, в) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания, г) реверсирование заболевания или состояния, к которому данный термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния. The terms "treatment", "therapy" cover the treatment of pathological conditions in mammals, preferably in humans, and include: a) reduction, b) blocking (suspension) of the course of the disease, c) alleviation of the severity of the disease, i. induction of regression of the disease, d) reversal of the disease or condition to which the term is applied, or one or more symptoms of the disease or condition.

Термин «профилактика», «предотвращение» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относятся а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния или заболевания. The term "prophylaxis", "prevention" encompasses the elimination of risk factors as well as the prophylactic treatment of subclinical stages of the disease in mammals, preferably in humans, aimed at reducing the likelihood of occurrence of clinical stages of the disease. Patients for prophylactic therapy are selected on the basis of factors that, based on known data, entail an increased risk of clinical stages of the disease compared with the general population. Preventive therapy includes a) primary prevention and b) secondary prevention. Primary prevention is defined as prophylactic treatment in patients who have not yet reached the clinical stage of the disease. Secondary prevention is the prevention of the recurrence of the same or a closely related clinical condition or disease.

Термин «наполнитель» или «разбавитель» означает вспомогательные вещества, используемые для придания твердым лекарственным формам заданного объема или массы. В качестве наполнителей могут быть использованы крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза (молочный сахар), лактоза безводная, лактоза моногидрат, магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, глина белая (каолин), желатин, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ), метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na КМЦ), кальция карбонат, кальция фосфат двузамещенный, глицин (аминоуксусная кислота), декстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит, пектин и др. Группа не исчерпывается данным списком. The term "filler" or "diluent" means excipients used to give solid dosage forms a given volume or mass. Starch, glucose, sucrose, lactose (milk sugar), anhydrous lactose, lactose monohydrate, basic magnesium carbonate, magnesium oxide, sodium chloride, sodium bicarbonate, white clay (kaolin), gelatin, microcrystalline cellulose (MCC) can be used as fillers , methylcellulose (MC), sodium carboxymethylcellulose (Na CMC), calcium carbonate, disubstituted calcium phosphate, glycine (aminoacetic acid), dextrin, amylopectin, ultraamyl pectin, sorbitol, mannitol, pectin, etc. The group is not limited to this list.

Термин «связывающие» означает вещества, входящие в состав таблетируемой массы для придания ей необходимой вязкости. В качестве связывающих: карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), оксиэтилцеллюлоза (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлоза (ОПМЦ); поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и др. Группа не исчерпывается данным списком. The term "binders" means substances that are part of the tableting mass to give it the necessary viscosity. As binders: carboxymethylcellulose (CMC), hydroxyethylcellulose (OEC), hydroxypropylmethylcellulose (OPMC); polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP), alginic acid, sodium alginate, gelatin, etc. The group is not limited to this list.

Термин «разрыхлитель» означает вещества, использующиеся для улучшения распадаемости или растворения, обеспечивая механическое разрушение таблеток в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхлитель может быть представлен одним или несколькими из числа микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия, кросповидона, натриевой соли гликолята крахмала, крахмала, пектина, желатина, амилопектина, ультраамилопектина, агар-агар, альгиновой кислоты, калия и натрия альгината, твин-80 и др. Группа не исчерпывается данным списком. The term "disintegrant" means substances used to improve disintegration or dissolution by providing mechanical disintegration of tablets in a liquid medium, which is necessary for the rapid release of the active substance. The disintegrant may be one or more of microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate, starch, pectin, gelatin, amylopectin, ultramylopectin, agar-agar, alginic acid, potassium and sodium alginate, tween-80, and others. The group is not exhausted by this list.

Термин «скользящее вещество» означает вспомогательные вещества, используемые в технологическом процессе производства таблеток на стадии прессования для улучшения текучести гранул или порошка за счет уменьшения трения между частицами. Скользящее вещество может быть представлено одним или несколькими из числа крахмала, талька, полиэтиленоксида-4000, стеариновой кислоты, кальция и магния стеарата и др. Группа не исчерпывается данным списком. The term "glidant" means adjuvants used in the tablet manufacturing process at the compression stage to improve the flow of granules or powder by reducing friction between particles. The lubricant may be one or more of starch, talc, polyethylene oxide-4000, stearic acid, calcium and magnesium stearate, and others. The group is not limited to this list.

Термин «смазывающее вещество» или «лубрикант» означает вспомогательные вещества, способствующие уменьшению силы трения между поверхностью таблетки и стенками кюветы пуансона, в которой таблетка формируется, используемые в технологическом процессе производства таблеток на стадии прессования. Смазывающее вещество может быть представлено одним или несколькими из числа стеарата магния, стеарата кальция, стеарил фумарата натрия, полиэтиленгликоля (с молекулярной массой свыше 3350), лаурилсульфата натрия, талька, минерального масла, лейцина и полоксамера и др. Группа не исчерпывается данным списком. The term "lubricant" or "lubricant" means excipients that help reduce the friction force between the tablet surface and the walls of the punch cell in which the tablet is formed, used in the technological process of tablet production at the pressing stage. The lubricant may be one or more of magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol (over 3350 molecular weight), sodium lauryl sulfate, talc, mineral oil, leucine and poloxamer, etc. The group is not limited to this list.

Термин «заболевания дыхательных путей» означает заболевания, выбранные из группы, состоящей из ринита, синусита, риносинусита, фарингита, назофарингита, тонзиллита, болезней голосовых складок и гортани, вазомоторного и аллергического ринита, бронхита, бронхиолита, пневмонии, бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза, коронавирусной инфекции COVID-19, заболеваний, вызванных вирусом, выбранным из группы, состоящей из риновируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа, вируса гриппа, аденовируса, метапневмовируса, коронавируса, в том числе, SARS-CoV-2, вируса Коксаки, энтеровируса, ротавируса, вируса герпеса. Группа не исчерпывается данным списком. The term "respiratory diseases" means diseases selected from the group consisting of rhinitis, sinusitis, rhinosinusitis, pharyngitis, nasopharyngitis, tonsillitis, diseases of the vocal folds and larynx, vasomotor and allergic rhinitis, bronchitis, bronchiolitis, pneumonia, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis, coronavirus infection COVID-19, diseases caused by a virus selected from the group consisting of rhinovirus, respiratory syncytial virus, parainfluenza virus, influenza virus, adenovirus, metapneumovirus, coronavirus, including SARS-CoV- 2, coxsackie virus, enterovirus, rotavirus, herpes virus. The group is not exhausted by this list.

Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не охватывают все возможные варианты осуществления изобретения и не ограничивают изобретение. The following examples illustrate, but do not cover all possible embodiments of the invention and do not limit the invention.

Пример 1. Получение таблеток 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)- этил]пергидроазин-2, 6-диона. Example 1 Preparation of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione tablets.

1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2, 6-дион, наполнитель, разрыхлитель, просеивают через сито с установленным диаметром ячеек. Просеянные субстанции помещают в смеситель, где смешиваются в течение времени необходимого для получения однородной смеси. 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione, filler, baking powder, sieved through a sieve with a set mesh diameter. The sifted substances are placed in a mixer, where they are mixed for the time necessary to obtain a homogeneous mixture.

К полученной смеси добавляют лубриканты, глиданты и другие опудривающие вещества и проводят смешивание. Lubricants, glidants and other powdering agents are added to the resulting mixture and mixing is carried out.

Полученную таблеточную массу таблетируют на роторном автомате прессования. Таблетки должны быть белого или белого с кремоватым оттенком цвета, с цельными краями, гладкой и однородной поверхностью, без трещин и сколов. The resulting tablet mass is tableted on a rotary pressing machine. Tablets should be white or white with a creamy tint, with solid edges, a smooth and uniform surface, without cracks and chips.

Дополнительно таблетки покрывают пленочным покрытием. Additionally, the tablets are coated with a film coating.

В качестве наполнителя предпочтительно использовать безводную лактозу, лактозу моногидрат и комбинированные наполнители, в составе которых входит лактоза, микрокристаллическую целлюлозу, маннитол или их смеси. As a filler, it is preferable to use anhydrous lactose, lactose monohydrate and combined fillers, which include lactose, microcrystalline cellulose, mannitol or mixtures thereof.

Разрыхлитель выбирают из кросповидона, повидона, коповидона, карбоксиметилкрахмала натрия и их смесей. The disintegrant is selected from crospovidone, povidone, copovidone, sodium carboxymethyl starch and mixtures thereof.

Лубрикант выбрают из талька, солей стеариновой кислоты, солей стерилфумарата, кремния диоксида коллоидного и их смесей. The lubricant is selected from talc, stearic acid salts, steryl fumarate salts, colloidal silicon dioxide and mixtures thereof.

Ниже представлены фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению. Таблица 1. Фармацевтические композиции 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)- этил] пер гидроазин-2, 6-дион.

Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
Below are pharmaceutical compositions according to the present invention. Table 1 Pharmaceutical Compositions
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001

Пример 2. Исследование стабильности при хранении фармацевтической композиции 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2, 6-диона. Example 2 Study of the storage stability of a pharmaceutical composition of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione.

Стабильность фармацевтических композиций 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)- этил] пер гидроазин-2, 6-диона, оценивали по содержанию 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)- этил] пер гидроазин-2, 6-диона и сравнивали со стабильностью прототипа (в качестве прототипа использовали композицию состава 1 с содержанием воды 15 масс.% от массы композиции). The stability of pharmaceutical compositions of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl] per hydroazin-2, 6-dione was evaluated by the content of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl] per hydroazine-2, 6-dione and compared with the stability of the prototype (as a prototype used composition composition 1 with a water content of 15 wt.% by weight of the composition).

Все образцы хранили в стеклянных флаконах, укупоренных резиновыми пробками с алюминиевыми колпачками, в климатической камере при температуре 60 °C в условия ускоренных испытаний. Содержание действующего вещества определяли методом ВЭЖХ с использованием стандартов. All samples were stored in glass vials sealed with rubber stoppers with aluminum caps in a climate chamber at 60°C under accelerated testing conditions. The content of the active substance was determined by HPLC using standards.

Метод «ускоренного старения» заключается в выдерживании испытуемого лекарственного средства при температурах и влажности, превышающих температуру и влажность его хранения в процессе обращения. Срок годности (С) при температуре хранения (txp) связан с экспериментальным сроком годности (Сэ) при повышенной температуре экспериментального хранения (t3) следующей зависимостью: The "accelerated aging" method consists in keeping the tested medicinal product at temperatures and humidity exceeding the temperature and humidity of its storage during circulation. Shelf life (C) at storage temperature (t xp ) is related to experimental shelf life (Se) at elevated experimental storage temperature (t 3 ) by the following relationship:

С -К • Сэ , C -K • C e ,

^э ~^хр. где коэф , ф, ициент соответствия К - А 10 ^e ~^xp. where coefficient , f, correspondence index K - A 10

Температурный коэффициент скорости химической реакции (А) принят равным 2,5. Приведенная зависимость основана на правиле Вант-Гоффа о 2-4-кратном росте скоростей химических реакций при увеличении температуры на 10°С. The temperature coefficient of the chemical reaction rate (A) is taken equal to 2.5. The above dependence is based on the van't Hoff rule about a 2-4-fold increase in the rates of chemical reactions with an increase in temperature by 10°C.

В соответствии с общей фармакопейной статьей ОФС.1.1.0009.15 значение коэффициента соответствия (К) в зависимости от выбранного температурного интервала

Figure imgf000012_0001
равного 35 □, составляет 24,7. Срок экспериментального хранения при выбранном сроке годности 3 года составляет 45 суток. In accordance with the general pharmacopoeial article OFS.1.1.0009.15, the value of the coefficient of conformity (K) depending on the selected temperature range
Figure imgf000012_0001
equal to 35 □ is 24.7. The experimental storage period with the selected shelf life of 3 years is 45 days.

В результате исследований было обнаружено, что полученные составы (составы 1-12 соответственно), обладают увеличенной стабильностью при хранении по сравнению с прототипом. Результаты представлены ниже в таблице 1. As a result of the research, it was found that the obtained compositions (compositions 1-12, respectively) have increased storage stability compared to the prototype. The results are presented below in table 1.

Было выявлено, что после 45 суток хранения в условиях метода ускоренного старения составы по настоящему изобретению с содержанием остаточной воды в количестве от 0,1 до 10 масс.% от массы композиции обладали статистически достоверно увеличенной стабильностью по сравнению с прототипом (статистический уровень значимости р<0,05). Прототип оставался стабильным в течение менее 15 суток, далее содержание 1 -[2-( 1 -метилимидазол-4-ил)-этил] пер гидроазин-2, 6-диона уменьшалось более чем на 3 %. It was found that after 45 days of storage under conditions of the accelerated aging method, the compositions of the present invention with a residual water content of 0.1 to 10 wt.% of the composition weight had a statistically significantly increased stability compared to the prototype (statistical significance level p< 0.05). The prototype remained stable for less than 15 days, then the content of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl] per hydroazin-2,6-dione decreased by more than 3%.

Таблица 1. Оценка стабильности фармацевтических композиций 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2, 6-диона методом ускоренного старения в сравнении с прототипом.

Figure imgf000013_0001
Table 1. Evaluation of the stability of pharmaceutical compositions 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2, 6-dione by accelerated aging in comparison with the prototype.
Figure imgf000013_0001

Пример 3. Предпочтительные составы 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)- этил]пергидроазин-2, 6-диона. Example 3 Preferred formulations of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2,6-dione.

Частным случаем новой фармацевтической композиции является лекарственная форма, характеризующейся тем, что она включает в качестве активного начала 1-[2-(1- метилимидазол-4-ил)-этил] пер гидроазин-2, 6-диона, в качестве вспомогательных веществ карбоксиметилкрахмал натрия, лактозу безводную, магния стеарат, тальк при следующем содержании ингредиентов, масс.%. Дополнительно таблетка может быть покрыта пленочной оболочкой.

Figure imgf000014_0001
A special case of a new pharmaceutical composition is a dosage form characterized by the fact that it includes 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl] per hydroazin-2,6-dione as an active principle, carboxymethyl starch as excipients sodium, anhydrous lactose, magnesium stearate, talc at the following content of ingredients, wt.%. Additionally, the tablet may be film-coated.
Figure imgf000014_0001

Наиболее предпочтительной является следующая композиция:

Figure imgf000014_0002
Most preferred is the following composition:
Figure imgf000014_0002

Также данная фармацевтическая композиция может быть выполнена в форме капсул, помещенных в желатиновую оболочку, в форме гранул и порошка для растворения. Список литературы Also, this pharmaceutical composition can be made in the form of capsules placed in a gelatin shell, in the form of granules and powder for dissolution. Bibliography

1. В. Л. Багирова, Н.Б. Демина, И. А. Девяткина, А.И. Тенцова, В. А. Денисов Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных препаратов Фарматека. - 1998. - № 6. - С. 34-36. 1. V. L. Bagirova, N.B. Demina, I.A. Devyatkina, A.I. Tentsova, V. A. Denisov Modern aspects of the use of excipients in the technology of drugs Farmateka. - 1998. - No. 6. - S. 34-36.

Claims

Формула изобретения Claim 1. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболеваний верхних дыхательных путей, содержащая 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)- этил] пер гидроазин-2, 6-дион или его фармацевтически приемлемые соли, а также вспомогательные вещества, остаточный уровень содержания воды в которой от 0,1 до 10 масс. % от массы композиции. 1. Pharmaceutical composition for the treatment and/or prevention of diseases of the upper respiratory tract, containing 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl] per hydroazin-2, 6-dione or its pharmaceutically acceptable salts, as well as auxiliary substances, the residual level of water content in which is from 0.1 to 10 wt. % by weight of the composition. 2. Композиция по п.1, где вспомогательные вещества выбраны из группы, включающей наполнитель, разрыхлитель, и лубрикант. 2. The composition according to claim 1, where the excipients are selected from the group including filler, disintegrant, and lubricant. 3. Фармацевтическая композиция по и. 2, где наполнитель выбран из группы, включающей лактозу безводную, микрокристаллическую целлюлозу или их смесь. 3. Pharmaceutical composition according to and. 2, wherein the filler is selected from the group consisting of anhydrous lactose, microcrystalline cellulose, or a mixture thereof. 4. Фармацевтическая композиция по и. 2, где разрыхлитель выбран из кросповидона, повидона, коповидона, карбоксиметилкрахмала натрия или их смеси, 4. Pharmaceutical composition according to and. 2, where the disintegrant is selected from crospovidone, povidone, copovidone, sodium carboxymethyl starch, or mixtures thereof, 5. Фармацевтическая композиция по и. 2, где лубрикант выбран из талька, солей стеариновой кислоты, солей стеарилфумарата, кремния диоксида коллоидного или их смеси. 5. Pharmaceutical composition according to and. 2, where the lubricant is selected from talc, stearic acid salts, stearyl fumarate salts, colloidal silicon dioxide, or mixtures thereof. 6. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция содержит 1-[2-(1- метилимидазол-4-ил)-этил] пер гидроазин-2, 6-дион в количестве 20-40 масс.%. 6. Pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the composition contains 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl] per hydroazin-2,6-dione in an amount of 20-40% by weight. 7. Фармацевтическая композиция по и.2, где композиция содержит наполнитель в количестве 60-80 масс.%. 7. The pharmaceutical composition according to claim 2, where the composition contains a filler in an amount of 60-80 wt.%. 8. Фармацевтическая композиция по и.2, где композиция содержит разрыхлитель в количестве 0,5-5 масс.% 8. Pharmaceutical composition according to claim 2, where the composition contains a disintegrant in the amount of 0.5-5 wt.% 9. Фармацевтическая композиция по п.2, где композиция содержит лубрикант в количестве 0, 1-2,5 масс.%. 9. Pharmaceutical composition according to claim 2, where the composition contains a lubricant in an amount of 0.1-2.5 wt.%. 10. Фармацевтическая композиция по п.2, которая содержит ингредиенты в следующих количествах: 10. Pharmaceutical composition according to claim 2, which contains ingredients in the following amounts: - 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2, 6-дион: 20-40 масс%; - 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2, 6-dione: 20-40 wt%; - наполнитель: 60-80 масс.%; - filler: 60-80 wt.%; - разрыхлитель: 0,5-5 масс.% - baking powder: 0.5-5 wt.% - лубрикант: 0,1 -2,5 масс.%. - lubricant: 0.1 -2.5 wt.%. 11. Фармацевтическая композиция по и.10, которая содержит следующие ингредиенты: 11. Pharmaceutical composition according to i.10, which contains the following ingredients: - 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2, 6-дион 33,33 масс. % - Лактоза безводная 63,33 масс. % - 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2, 6-dione 33.33 wt. % - Anhydrous lactose 63.33 wt. % - Карбоксиметил крахмал натрия 1,84 масс. % - Sodium carboxymethyl starch 1.84 wt. % - Тальк 0,50 масс. % - Talc 0.50 wt. % - Магния стеарат 1,00 масс. %. - Magnesium stearate 1.00 wt. %. 12. Лекарственное средство, содержащее композицию по пи. 1-11 для лечения и/или профилактики заболеваний верхних дыхательных путей. 12. Medicinal product containing composition according to pi. 1-11 for the treatment and/or prevention of diseases of the upper respiratory tract. 13. Лекарственное средство по и. 12, характеризующееся тем, что заболевания выбраны из группы, состоящей из ОРВИ, гриппа и коронавирусной инфекции COVID-19. 13. Medicinal product according to and. 12, characterized in that the diseases are selected from the group consisting of SARS, influenza and coronavirus infection COVID-19. 14. Лекарственное средство по и. 13, характеризующееся тем, что заболевания выбраны из группы, состоящей из ринита, синусита, риносинусита, фарингита, назофарингита, тонзиллита, вазомоторного и аллергического ринита, бронхита, бронхиолита, пневмонии. 14. Medicinal product according to and. 13, characterized in that the diseases are selected from the group consisting of rhinitis, sinusitis, rhinosinusitis, pharyngitis, nasopharyngitis, tonsillitis, vasomotor and allergic rhinitis, bronchitis, bronchiolitis, pneumonia. 15. Лекарственное средство по и. 12, характеризующееся тем, что заболевания выбраны из группы, состоящей из болезней голосовых складок и гортани, бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза. 15. Medicinal product according to and. 12, characterized in that the diseases are selected from the group consisting of diseases of the vocal folds and larynx, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis. 16. Лекарственное средство по и. 12, характеризующееся тем, что заболевания вызваны вирусом, выбранным из группы, состоящей из риновируса, респираторносинцитиального вируса, вируса парагриппа, вируса гриппа, аденовируса, метапневмовируса, коронавируса, вируса Коксаки, энтеровируса, ротавируса, вируса герпеса. 16. Medicinal product according to and. 12, characterized in that the diseases are caused by a virus selected from the group consisting of rhinovirus, respiratory syncytial virus, parainfluenza virus, influenza virus, adenovirus, metapneumovirus, coronavirus, Coxsackie virus, enterovirus, rotavirus, herpes virus. 17. Готовая лекарственная форма для лечения и/или профилактики заболеваний верхних дыхательных путей в виде твердой лекарственной формы, причем упомянутая готовая лекарственная форма содержит фармацевтическую композицию по пи.1-11. 17. A finished dosage form for the treatment and/or prevention of diseases of the upper respiratory tract in the form of a solid dosage form, and said finished dosage form contains a pharmaceutical composition according to p.1-11. 18. Готовая лекарственная форма по и. 17 характеризующаяся тем, что заболевания выбраны из группы, состоящей из ОРВИ, гриппа и коронавирусной инфекции COVID-19. 18. Finished dosage form according to and. 17 characterized in that the diseases are selected from the group consisting of SARS, influenza and coronavirus infection COVID-19. 19. Готовая лекарственная форма по и. 18, характеризующаяся тем, что заболевания выбраны из группы, состоящей из ринита, синусита, риносинусита, фарингита, назофарингита, тонзиллита, вазомоторного и аллергического ринита, бронхита, бронхиолита, пневмонии. 19. Finished dosage form according to and. 18, characterized in that the diseases are selected from the group consisting of rhinitis, sinusitis, rhinosinusitis, pharyngitis, nasopharyngitis, tonsillitis, vasomotor and allergic rhinitis, bronchitis, bronchiolitis, pneumonia. 20. Готовая лекарственная форма по и. 17, характеризующаяся тем, что заболевания выбраны из группы, состоящей из болезней голосовых складок и гортани, бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза. 20. Finished dosage form according to and. 17, characterized in that the diseases are selected from the group consisting of diseases of the vocal folds and larynx, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis. 21. Готовая лекарственная форма по п. 17, характеризующаяся тем, что заболевания вызваны вирусом, выбранным из группы, состоящей из риновируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа, вируса гриппа, аденовируса, метапневмовируса, коронавируса, вируса Коксаки, энтеровируса, ротавируса, вируса герпеса. 21. The finished dosage form according to claim 17, characterized in that the diseases are caused by a virus selected from the group consisting of rhinovirus, respiratory syncytial virus, parainfluenza virus, influenza virus, adenovirus, metapneumovirus, coronavirus, Coxsackie virus, enterovirus, rotavirus, herpes virus. 22. Готовая лекарственная форма по и. 17 в виде таблетки, капсулы, гранул или порошка. 22. Finished dosage form according to and. 17 in tablet, capsule, granule or powder form. 23. Готовая лекарственная форма по и. 22 в виде таблетки, где таблетка покрыта пленочной оболочкой. 23. Finished dosage form according to and. 22 in the form of a tablet, where the tablet is film-coated. 24. Готовая лекарственная форма по и. 23, где пленочная оболочка составляет от 1 до 10 масс%. 24. Finished dosage form according to and. 23, where the film shell is from 1 to 10 wt%. 25. Применение фармацевтической композиции по и. 1-11 или готовой лекарственной формы по пи. 17 для лечения и/или профилактики заболеваний верхних дыхательных путей. 25. The use of a pharmaceutical composition according to and. 1-11 or finished dosage form for pi. 17 for the treatment and/or prevention of diseases of the upper respiratory tract. 26. Применение по и. 25, характеризующееся тем, что заболевания выбраны из группы, состоящей из ОРВИ, гриппа и коронавирусной инфекции COVID-19. 26. Application according to and. 25, characterized in that the diseases are selected from the group consisting of SARS, influenza and coronavirus infection COVID-19. 27. Применение по и. 26, характеризующееся тем, что заболевания выбраны из группы, состоящей из ринита, синусита, риносинусита, фарингита, назофарингита, тонзиллита, вазомоторного и аллергического ринита, бронхита, бронхиолита, пневмонии. 27. Application according to and. 26, characterized in that the diseases are selected from the group consisting of rhinitis, sinusitis, rhinosinusitis, pharyngitis, nasopharyngitis, tonsillitis, vasomotor and allergic rhinitis, bronchitis, bronchiolitis, pneumonia. 28. Применение по и. 25, характеризующееся тем, что заболевания выбраны из группы, состоящей из болезней голосовых складок и гортани, бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза. 28. Application according to and. 25, characterized in that the diseases are selected from the group consisting of diseases of the vocal folds and larynx, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis. 29. Применение по и. 25, характеризующееся тем, что заболевания вызваны вирусом, выбранным из группы, состоящей из риновируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа, вируса гриппа, аденовируса, метапневмовируса, коронавируса, вируса Коксаки, энтеровируса, ротавируса, вируса герпеса. 29. Application according to and. 25, characterized in that the diseases are caused by a virus selected from the group consisting of rhinovirus, respiratory syncytial virus, parainfluenza virus, influenza virus, adenovirus, metapneumovirus, coronavirus, Coxsackie virus, enterovirus, rotavirus, herpes virus. 30. Применение фармацевтической композиции по пи. 1-11 или готовой лекарственной формы по и. 17 для приготовления лекарственного средства по и. 12. 30. Use of a pharmaceutical composition according to pi. 1-11 or finished dosage form according to and. 17 for the preparation of a medicinal product according to and. 12.
PCT/RU2022/050392 2021-12-15 2022-12-14 Pharmaceutical composition of 1-[2-(1-methylimidazole-4-yl)-ethyl]perhydroazine-2,6-dione for treating upper respiratory tract diseases Ceased WO2023113650A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021137027 2021-12-15
RU2021137027A RU2823588C2 (en) 2021-12-15 Pharmaceutical composition 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazine-2,6-dione for therapy of respiratory diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023113650A1 true WO2023113650A1 (en) 2023-06-22

Family

ID=86773250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2022/050392 Ceased WO2023113650A1 (en) 2021-12-15 2022-12-14 Pharmaceutical composition of 1-[2-(1-methylimidazole-4-yl)-ethyl]perhydroazine-2,6-dione for treating upper respiratory tract diseases

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2023113650A1 (en)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003074041A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-12 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
WO2011151086A1 (en) * 2010-06-02 2011-12-08 Astellas Deutschland Gmbh Oral dosage forms of bendamustine and therapeutic use thereof
RU2552929C1 (en) * 2013-11-14 2015-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Pharmaceutical composition, containing derivatives of glutarimides, and their application for treatment of eosinophilic diseases
RU2562773C2 (en) * 2013-04-12 2015-09-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Glutarimide derivatives, application thereof, pharmaceutical composition based thereon, methods of obtaining thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003074041A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-12 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
WO2011151086A1 (en) * 2010-06-02 2011-12-08 Astellas Deutschland Gmbh Oral dosage forms of bendamustine and therapeutic use thereof
RU2562773C2 (en) * 2013-04-12 2015-09-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Glutarimide derivatives, application thereof, pharmaceutical composition based thereon, methods of obtaining thereof
RU2552929C1 (en) * 2013-11-14 2015-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Pharmaceutical composition, containing derivatives of glutarimides, and their application for treatment of eosinophilic diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Technology of dosage forms. Textbook in 2 volumes", 30 November 1990, MEDITSINA, Moscow, ISBN: 5-225-00824-0, article IVANOVA L. A.: "Passage; Technology of dosage forms", pages: 169 - 170, XP009547854 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4084309B2 (en) Solid formulation containing a single crystal form
EP3417861B1 (en) Pharmaceutical composition containing jak kinase inhibitor or pharmaceutically acceptable salt thereof
JP5173113B2 (en) Drugs containing vardenafil hydrochloride trihydrate
RU2613900C2 (en) Pharmaceutical composition comprising fimasartan and hydrochlorothiazide
EP2167046B1 (en) Pharmaceutical solid preparation comprising benzazepines and production method thereof
WO2008027600A2 (en) Imatinib compositions
EP2374479A2 (en) Controlled-release composition for producing sustained-release preparation containing udenafil
KR101331723B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising a hcv polymerase inhibitor prodrug
JP2009527577A (en) Fluvastatin sodium pharmaceutical composition
EP4062906A1 (en) Oral pharmaceutical composition comprising carbamate compound and preparation method therefor
EP4262760B1 (en) Edoxaban formulation containing no sugar alcohols
RU2823588C2 (en) Pharmaceutical composition 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazine-2,6-dione for therapy of respiratory diseases
WO2023113650A1 (en) Pharmaceutical composition of 1-[2-(1-methylimidazole-4-yl)-ethyl]perhydroazine-2,6-dione for treating upper respiratory tract diseases
JP5280420B2 (en) Method for producing a pharmaceutical containing naphthopidyl
EA050541B1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION 1-[2-(1-METHYLIMIDAZOL-4-YL)-ETHYL]PERHYDROAZINE-2,6-DIONE FOR THE TREATMENT OF UPPER RESPIRATORY TRACT DISEASES
WO2020111089A1 (en) Pharmaceutical composition
TW201916881A (en) Pharmaceutical composition containing quinoline derivative
RU2281772C1 (en) Medicinal formulation possessing anti-anginal effect and method for its preparing
JP5208348B2 (en) Medicine containing naphthopidyl
WO2005074884A2 (en) Sustained release pharmaceutical composition of indapamide
EA015519B1 (en) A pharmaceutical composition with atorvastatin active ingredient
KR102409102B1 (en) pharmaceutical composition
WO2017037645A1 (en) Stable pharmaceutical formulations of teriflunomide
US10328076B2 (en) Pharmaceutical composition comprising a triazole antifungal agent and method for preparation thereof
RU2308941C1 (en) Solid medicinal formulation possessing histamine-like effect and method for its preparing

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22908076

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202393461

Country of ref document: EA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 22908076

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1