[go: up one dir, main page]

WO2023083825A1 - Solution pharmaceutique d'hydrocortisone pour dispositif d'injection - Google Patents

Solution pharmaceutique d'hydrocortisone pour dispositif d'injection Download PDF

Info

Publication number
WO2023083825A1
WO2023083825A1 PCT/EP2022/081164 EP2022081164W WO2023083825A1 WO 2023083825 A1 WO2023083825 A1 WO 2023083825A1 EP 2022081164 W EP2022081164 W EP 2022081164W WO 2023083825 A1 WO2023083825 A1 WO 2023083825A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydrocortisone
pharmaceutical solution
pharmaceutical
solution
solutions
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2022/081164
Other languages
English (en)
Inventor
Laurette VINCENT
Olivier Lacombe
Marion IGUINIZ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Crossject Co
Original Assignee
Crossject Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Crossject Co filed Critical Crossject Co
Priority to IL312267A priority Critical patent/IL312267A/en
Priority to KR1020247018429A priority patent/KR20240091306A/ko
Priority to AU2022385353A priority patent/AU2022385353A1/en
Priority to EP22814361.6A priority patent/EP4429634A1/fr
Priority to CA3234595A priority patent/CA3234595A1/fr
Priority to JP2024526872A priority patent/JP2024540367A/ja
Priority to CN202280074770.3A priority patent/CN118251209A/zh
Priority to US18/702,934 priority patent/US20240408110A1/en
Publication of WO2023083825A1 publication Critical patent/WO2023083825A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/30—Syringes for injection by jet action, without needle, e.g. for use with replaceable ampoules or carpules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones

Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical solution of hydrocortisone or of a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter abbreviated as “pharmaceutical solution of hydrocortisone”) intended to be injected parenterally, in particular intramuscularly.
  • Hydrocortisone and hydrocortisone salts are known to be used as anti-inflammatory agents. It is common to employ these active substances in the treatment in particular of asthma, endocrine disorders, dermatological disorders and allergic conditions, as well as acute adrenal insufficiency.
  • Hydrocortisone and its salts belong to the family of corticosteroids.
  • Hydrocortisone and its salts are sensitive to oxidation. This is why the pharmaceutical solutions of these active substances always comprise at least one antioxidant.
  • Efcortesol® is a pharmaceutical solution of hydrocortisone sodium phosphate at a concentration of 13.39% m/v (in other words there a 13.39 g of this salt in 100 mL of solution).
  • This product is packaged either in 1 mL ampoules which contain 100 mg of hydrocortisone or in 5 mL ampoules which contain 500 mg of hydrocortisone.
  • Effortesol® also includes:
  • disodium EDTA disodium ethylene-diamine-tetra-acetate
  • sodium formaldehyde bisulphite sodium formaldehyde bisulphite
  • the dose of hydrocortisone to be injected necessary for the therapeutic indication being generally of the order of 100 mg and taking into account the volumes of pharmaceutical solution that the injection devices may contain (in particular needleless injection devices with pyrotechnic cartridge) which are approximately 0.6 to 0.7 mL, a pharmaceutical solution containing hydrocortisone at a concentration of between 150 and 170 mg/mL or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an equivalent amount would be perfectly appropriate.
  • the inventors of the present invention sought to develop a new pharmaceutical solution of hydrocortisone or a pharmaceutically acceptable salt thereof intended to be injected parenterally, in particular intramuscularly, by substituting the antioxidants of Efcortesol ® which are sodium formaldehyde bisulphite and disodium EDTA by another antioxidant appearing in the lists of pharmaceutical excipients of reference works such as the one mentioned above, said solution having to: - be devoid of unknown impurities in quantity important that would require characterization, - be stable over time and
  • the inventors of the present invention have discovered that the use of the antioxidant monothioglycerol at a determined concentration in a pharmaceutical solution of hydrocortisone at a concentration of between 150 and 170 mg/mL or of a pharmaceutically acceptable salt of this one in equivalent quantity made it possible to perfectly achieve all these objectives.
  • the first subject of the present invention is a pharmaceutical solution of hydrocortisone which comprises in mg per 1 mL of said solution at least:
  • Qsp is the abbreviation of “quantity sufficient for” signifying that the quantity of solvent is such that the volume of the solution is completed to 1 mL.
  • monothioglycerol is an excipient authorized by the pharmaceutical administrations.
  • a pharmaceutical solution according to the invention has a very low level of impurities, and this under varied and forced storage conditions (namely temperature and relative humidity).
  • the present invention therefore lies in the selection of monothioglycerol as an antioxidant at a concentration of between 2 mg/mL and 7.5 mg/mL to stabilize a pharmaceutical solution of hydrocortisone.
  • the pharmaceutically acceptable salt of hydrocortisone can be chosen from hydrocortisone sodium phosphate, hydrocortisone sodium succinate, hydrocortisone hydrogen succinate, hydrocortisone butyrate and hydrocortisone acetate.
  • the pharmaceutically acceptable salt of hydrocortisone is hydrocortisone sodium phosphate.
  • the hydrocortisone concentration in said pharmaceutical solution is 160 mg/mL.
  • the monothioglycerol concentration is between 2.5 mg/mL and 5 mg/mL.
  • the monothioglycerol concentration is between 5 mg/mL and 7.5 mg/mL.
  • the solvent can be any pharmaceutically acceptable solvent which is compatible with hydrocortisone and its salts and all the other compounds which the said pharmaceutical solution according to the invention comprises.
  • This can be water, in particular water used in injection devices (i.e. water for injections), as well as water containing isotonic additives or sodium chloride solutions .
  • Water for Injections is ultra-pure and free of bacterial contaminants.
  • the pharmaceutical solution may further comprise at least one buffer.
  • it may be a buffer chosen from sodium acetate, sodium citrate, sodium dihydrogen phosphate and sodium hydrogen phosphate.
  • the buffer is a mixture of sodium dihydrogen phosphate and sodium hydrogen phosphate.
  • the ratio of the mass of sodium dihydrogen phosphate to the mass of sodium hydrogen phosphate is between 0.03 and 0.06.
  • the buffer concentration in said solution is between 0.1 mg/mL and 3.5 mg/mL.
  • the pH of the pharmaceutical solution is advantageously between 7 and 9, preferably between 7.5 and 8.5.
  • Said pharmaceutical solution may further comprise at least one acceptable pharmaceutical excipient other than monothioglycerol.
  • the pharmaceutical solution comprises in mg per 1 mL of said solution:
  • the pharmaceutical solution comprises as buffer a mixture of sodium dihydrogen phosphate and sodium hydrogen phosphate, the ratio of the mass of sodium dihydrogen phosphate to the mass of sodium hydrogen phosphate is between 0.03 and 0.06.
  • the present invention also relates to a process for preparing the pharmaceutical solution according to the invention as described above which comprises at least the following steps: a) preparing with stirring a mixture comprising at least the solvent and monothioglycerol; b) hydrocortisone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is added thereto with stirring so as to obtain said pharmaceutical solution; c) optionally, at least one filtration step is carried out on the pharmaceutical solution obtained at the end of step b).
  • the pharmaceutical solution comprises buffers
  • these buffers are, preferably prior to step a), mixed together before being added to the mixture of step a).
  • the pharmaceutical solution comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient other than monothioglycerol
  • this excipient can be added to the mixture of step a).
  • the filtration step may comprise at least one filtration chosen from clarifying filtration and sterilizing filtration.
  • the filtration step consists of a clarifying filtration followed by a sterilizing filtration.
  • the invention also relates to the pharmaceutical solution as described above for its use in the treatment of diseases chosen from acute adrenal insufficiency, asthma or any disease requiring the rapid and significant intake of a corticosteroid.
  • diseases chosen from acute adrenal insufficiency, asthma or any disease requiring the rapid and significant intake of a corticosteroid.
  • it is the treatment of acute adrenal insufficiency and asthma.
  • Said solution is advantageously in a form suitable for parenteral administration, preferably intramuscularly.
  • the present invention also relates to an injection kit, preferably an intramuscular injection kit, comprising:
  • the volume delivered by the injection device is between 0.60 mL and 0.65 mL.
  • Said injection device can be single-use.
  • it is a ready-to-use pre-filled tube.
  • said device is a pre-filled injection device, single use, needleless and automatic through a gas generator which it is equipped. It may be a needleless injection device with a pyrotechnic cartridge.
  • the patent applications FR 2 815 544 Al and FR 2 807 946 Al describe an example of this injection device.
  • the injection device is a device marketed by the company Crossject under the trade name ZENEO®.
  • the injection device is a needleless injection device with a pyrotechnic cartridge.
  • Figure 1 is a graph of the content of a first impurity as a function of time for different pharmaceutical solutions according to the invention and comparative.
  • Figure 2 is a graph of the content of a 2nd impurity as a function of time for different pharmaceutical solutions according to the invention and comparative.
  • FIG. 3 is a graph of the desirability function fi of the criterion di.
  • FIG. 4 is a graph of the desirability function f2 of the criterion d2.
  • FIG. 5 is a graph of the desirability function f3 of the criterion dî.
  • Figure 6 is a graph representing the total desirability D for each pharmaceutical solution tested.
  • FIG. 7 is a graph representing the cumulative desirability value of the 3 criteria di to dî for each of the pharmaceutical solutions tested.
  • Table 1 below details the composition of the solution similar to the reference product Efcortesol ® (hereinafter: "Ref") in mg per 1 mL of said solution.
  • Table 2 below details the composition of the 5 comparative solutions (C1 to C5) and of the 4 solutions according to the invention (IQ.1 to IQ4) in mg per 1 mL of solution. Table 2 detailing the compositions of solutions Cl to C5 and IQ1 to IQ4
  • hydrocortisone sodium phosphate concentration of 214.7 mg/mL is equivalent to a concentration of 160 mg/mL of hydrocortisone.
  • Steps c) and d) were carried out under an insulator swept by a flow of nitrogen.
  • Nitrogen bubbling is a partial inerting which makes it possible to reduce the contact of the pharmaceutical solution with oxygen and therefore to limit the oxidation of said solution.
  • the tubes were filled with 0.65 mL of solution. A nitrogen sweep was applied to the surface of the solutions to drive out the oxygen present in the head space of these tubes. Finally, the tubes were closed.
  • the pH, the osmolarity and the amount of monothioglycerol were determined at different storage times under a relative humidity of 75% and at a temperature of 40°C.
  • HPLC high performance liquid phase chromatography
  • HPLC analyzes were carried out under the following conditions:
  • Table 3 below details the composition of the mobile phase as a function of time.
  • Table 4 below details the pH values obtained at t equal 0, then after 1, 3 and 5 months of storage of the solutions at 40° C. and under a relative humidity of 75%.
  • the initial monothioglycerol contents of said solutions are given in this table 4. These are the figures in parentheses. “ND” is the abbreviation for “not determined”.
  • Table 5 details the content of monothioglycerol remaining in the solutions C2 to C5 and IQ1 to IQ4 at 1, 3 and 5 months of storage of the solutions at 40° C. and under a relative humidity of 75%.
  • the initial monothioglycerol contents of said solutions are given in this table 5.
  • the solutions according to the invention IQ1 to IQ4 still have a high content of monothioglycerol after 5 months under severe storage conditions.
  • Table 7 below details the area percentages of the aforementioned impurity 1 at time t equal to 0, then after 1, 3 and 5 months of storage of the solutions at 40° C. and under relative humidity. by 75%.
  • the initial monothioglycerol contents of said solutions are given in this table 7.
  • FIG. 1 is a graph representing the area percentages of impurity 1 as a function of time for each of the solutions.
  • Table 8 below details the area percentages of the aforementioned impurity 2 at time t equal 0, then after 1, 3 and 5 months of storage of the solutions at 40° C. and under a relative humidity of 75%.
  • the initial monothioglycerol contents of said solutions are given in this table 8.
  • FIG. 2 is a graph representing the area percentages of impurity 2 as a function of time for each of the solutions.
  • Table 9 details the osmolarity (expressed in mOsm) of the solutions tested at t equal to 0, then after 1, 3 and 5 months of storage at 40° C. and under a relative humidity of 75%.
  • the initial monothioglycerol contents of said solutions are given in this table 9.
  • the comparative solution C5 (namely the solution whose monothioglycerol content is 10 mg/mL) has a higher osmolarity than that of the solutions according to the invention IQ1 to IQ4.
  • the osmolarity parameter of the comparative solution C5 is therefore less efficient in comparison with the solutions according to the invention IQ1 to IQ4.
  • the Derringer desirability function is a mathematical tool allowing the simultaneous optimization of several variable responses (hereinafter referred to as “criteria”).
  • criteria several variable responses
  • the use of this mathematical tool is very traditional in the field of pharmacy to demonstrate the performance of a pharmaceutical solution that has been developed in order to best meet different objectives based on several criteria.
  • the 1st step consisted in defining the Derringer functions for each of the 3 aforementioned criteria, and this after 5 months of storage at 40° C. and under a relative humidity of 75%.
  • the period of 5 months is an interesting period, because it represents a time after which impurities, if there should be any in the pharmaceutical solution tested, have had time to develop under storage conditions at 40°. C and under a relative humidity of 75%.
  • the values of the criteria di to di were calculated for each solution tested. To do this, a change of variable was made in order to have, for each criterion evaluated, a desirability value between 0 and 1. More specifically, for each criterion, the value of 1 was assigned to the value of the criterion considered which was the most satisfactory among all the solutions tested (namely the lowest percentage area of impurity 1 for criterion di, the lowest area percentage of impurity 2 for criterion d2 and the lowest osmolarity for criterion dî). The value of 0 was attributed to the value of the considered criterion which was the least satisfactory among all the solutions tested (i.e. the highest area percentage of impurity 1 for criterion di, the area percentage of the highest impurity 2 for criterion d2 and the highest osmolarity for criterion dî).
  • Tables 10 to 12 below summarize these assigned values of 1 and 0 for the criteria di to dî respectively.
  • FIG. 3 is a graph of the desirability function fi of the criterion di.
  • FIG. 4 is a graph of the desirability function f2 of the criterion d2.
  • FIG. 5 is a graph of the desirability function f3 of the criterion dî.
  • the total desirability “D” which corresponds to the geometric mean of all the desirability values for a pharmaceutical solution tested was calculated.
  • This total desirability D makes it possible to compare the different pharmaceutical solutions tested and to classify them in relation to each other: a tested solution which obtains a high value of total desirability D corresponds to a pharmaceutical solution which best satisfies all the objectives detailed above.
  • Figure 6 is a graph representing the total desirability D of each pharmaceutical solution tested.
  • FIG. 7 is a graph representing the cumulative desirability value of the 3 criteria di to dî for each of the pharmaceutical solutions tested.
  • the solutions according to the invention IQ1 to IQ4 present the maximum satisfaction with the objectives to be achieved for the development of a pharmaceutical solution , namely a low content of impurities (in this case impurities 1 and 2) and the lowest possible osmolarity. This is not the case for the comparative solutions C1 to C5 for which the total desirability D and the accumulation of the individual desirabilities are lower.
  • the mathematical tool implementing the Derringer desirability function clearly demonstrates that the selection of a monothioglycerol concentration between 2 and 7.5 mg/mL makes it possible to obtain pharmaceutical solutions of hydrocortisone at a concentration of between 150 and 170 mg/mL (or of a pharmaceutically acceptable salt thereof in equivalent quantity) which are optimized because they perfectly fulfill the objectives defined above for the development of pharmaceutical solutions which are stability in time and the lowest possible osmolarity.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

L'invention concerne une solution pharmaceutique d'hydrocortisone qui comprend en mg pour 1 mL de solution: - entre 150 mg et 170 mg d'hydrocortisone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci en quantité équivalente, - entre 2 mg et 7,5 mg de monothioglycérol, - Qsp 1 mL de solvant. L'invention a aussi pour objet son utilisation dans le traitement de l'insuffisance surrénalienne aigüe et de l'asthme. L'invention concerne également un kit d'injection comportant un dispositif d'injection et cette solution pharmaceutique.

Description

DESCRIPTION
TITRE : Solution pharmaceutique d'hydrocortisone pour dispositif d'injection
[0001] L'invention concerne une solution pharmaceutique d'hydrocortisone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci (ci-après abrégée « solution pharmaceutique d'hydrocortisone ») destinée à être injectée par voie parentérale, notamment intramusculaire.
[0002] L'hydrocortisone et les sels d'hydrocortisone sont connus pour être utilisés comme agents anti-inflammatoires. Il est courant d'employer ces substances actives dans le traitement notamment de l'asthme, des désordres endocriniens, des désordres dermatologiques et des états allergiques, ainsi que de l'insuffisance surrénalienne aigüe.
[0003] L'hydrocortisone et ses sels appartiennent à la famille des corticostéroïdes.
[0004] L'hydrocortisone, ainsi que ses sels sont sensibles à l'oxydation. C'est pourquoi, les solutions pharmaceutiques de ces substances actives comprennent toujours au moins un antioxydant.
[0005] Par exemple, on connaît le produit pharmaceutique commercialisé par la société AMDIPHARM sous la dénomination commerciale Efcortesol® qui est une solution pharmaceutique de phosphate de sodium d'hydrocortisone à une concentration de 13,39% m/v (autrement dit il y a 13,39 g de ce sel dans 100 mL de solution). Ce produit est conditionné soit dans des ampoules de 1 mL qui contiennent 100 mg d'hydrocortisone, soit dans des ampoules de 5 mL qui contiennent 500 mg d'hydrocortisone. L'Efcortesol® comprend en outre :
- deux antioxydants : l'éthylène-diamine-tétra-acétate disodique (ci-après abrégé « EDTA disodique ») qui a également pour fonction d'être un agent chélatant, et le sodium formaldéhyde bisulfite qui est aussi un anti-microbien,
- de l'hydrogénophosphate de sodium et du dihydrogénophosphate de sodium,
- de l'eau pour préparation injectable.
[0006] Cependant, le sodium formaldéhyde bisulfite ne figure pas sur la GRAS liste (« GRAS » étant l'acronyme anglophone pour « Generally Recognized As Safe » et pouvant se traduire par « liste des substances généralement considérées sans danger ») de la FDA (« FDA » étant l'acronyme anglophone pour « Food and Drug Administration », à savoir l'Autorité américaine de surveillance des aliments et des médicaments). De plus, cet antioxydant n'est pas décrit dans l'ouvrage de référence international en matière de source d'informations sur les excipients pharmaceutiques qu'est le « Handbook of pharmaceutical excipients ».
[0007] Par ailleurs, afin de respecter la dose nécessaire à l'indication thérapeutique (par exemple une insuffisance surrénalienne aigüe, de l'asthme ou toute maladie nécessitant la prise rapide et importante d'un corticostéroïde) lors d'une injection intramusculaire qui implique un volume injecté plus faible, une concentration de la solution pharmaceutique plus élevée que celle proposée par le produit pharmaceutique Efcortesol®peut s'imposer.
[0008] La dose d'hydrocortisone à injecter nécessaire à l'indication thérapeutique étant généralement de l'ordre de 100 mg et compte tenu des volumes de solution pharmaceutique que peuvent contenir les dispositifs d'injection (notamment les dispositifs d'injection sans aiguille à cartouche pyrotechnique) qui sont d'environ 0,6 à 0,7 mL, une solution pharmaceutique contenant de l'hydrocortisone à une concentration comprise entre 150 et 170 mg/mL ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci en quantité équivalente serait parfaitement appropriée.
[0009] C'est pourquoi, il serait souhaitable de disposer d'une nouvelle solution pharmaceutique d'hydrocortisone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle- ci qui puisse être plus concentrée que la solution connue d'Efcortesol® et qui soit stable au cours du temps. Il serait également avantageux que ladite solution présente, dans la mesure du possible, un minimum d'impuretés inconnues pour lesquelles une caractérisation et une étude de toxicité laborieuse seraient nécessaires.
[0010] Les inventeurs de la présente invention ont cherché à mettre au point une nouvelle solution pharmaceutique d'hydrocortisone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci destinée à être injectée par voie parentérale, en particulier intramusculaire, en substituant les antioxydants de l'Efcortesol ® que sont le sodium formaldéhyde bisulfite et l'EDTA disodique par un autre antioxydant figurant dans les listes d'excipients pharmaceutiques d'ouvrages de référence tel que celui précité, ladite solution devant : - être dépourvue d'impuretés inconnues en quantité importante qui nécessiteraient une caractérisation, - être stable au cours du temps et
- présenter une osmolarité la plus faible possible.
[0011] Les inventeurs de la présente invention ont découvert que l'utilisation de l'antioxydant monothioglycérol à une concentration déterminée dans une solution pharmaceutique d'hydrocortisone à une concentration comprise entre 150 et 170 mg/mL ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci en quantité équivalente permettait d'atteindre parfaitement tous ces objectifs.
[0012] La présente invention a pour premier objet une solution pharmaceutique d'hydrocortisone qui comprend en mg pour 1 mL de ladite solution au moins :
- entre 150 mg et 170 mg d'hydrocortisone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci en quantité équivalente,
- entre 2 mg et 7,5 mg de monothioglycérol,
- Qsp 1 mL de solvant.
[0013] « Qsp » est l'abréviation de « quantité suffisante pour » signifiant que la quantité de solvant est telle que le volume de la solution est complété à 1 mL.
[0014] L'utilisation de monothioglycérol à une concentration comprise entre 2 mg/mL et 7,5 mg/mL confère à la solution d'hydrocortisone une stabilité au cours du temps parfaitement remarquable.
[0015] En outre, le monothioglycérol est un excipient autorisé par les administrations pharmaceutiques.
[0016] Enfin, il a été constaté qu'une solution pharmaceutique selon l'invention présente un niveau d'impuretés très faible, et ce dans des conditions de stockage (à savoir de température et d'humidité relative) variées et forcées.
[0017] La présente invention réside donc dans la sélection du monothioglycérol en tant qu'antioxydant à une concentration comprise entre 2 mg/mL et 7,5 mg/mL pour stabiliser une solution pharmaceutique d'hydrocortisone.
[0018] Le sel pharmaceutiquement acceptable de l'hydrocortisone peut être choisi parmi le phosphate de sodium d'hydrocortisone, le succinate de sodium d'hydrocortisone, l'hydrogéno-succinate d'hydrocortisone, le butyrate d'hydrocortisone et l'acétate d'hydrocortisone.
[0019] De préférence, le sel pharmaceutiquement acceptable d'hydrocortisone est le phosphate de sodium d'hydrocortisone.
[0020] Dans un mode de réalisation de l'invention, la concentration en hydrocortisone dans ladite solution pharmaceutique est de 160 mg/mL.
[0021] Dans un mode de réalisation de l'invention, la concentration en monothioglycérol est comprise entre 2,5 mg/mL et 5 mg/mL.
[0022] Dans un mode de réalisation de l'invention, la concentration en monothioglycérol est comprise entre 5 mg/mL et 7,5 mg/mL.
[0023] Le solvant peut être tout solvant pharmaceutiquement acceptable et qui est compatible avec l'hydrocortisone et ses sels et tous les autres composés que comprend ladite solution pharmaceutique selon l'invention. Il peut s'agir d'eau, en particulier d'eau utilisée dans les dispositifs d'injection (autrement dit de l'eau pour préparation injectable), ainsi que de l'eau contenant des additifs isotonisants ou des solutions de chlorure de sodium. L'eau pour préparation injectable est ultra-pure et exempte de contaminants bactériens.
[0024] La solution pharmaceutique peut en outre comprendre au moins un tampon. Par exemple, il peut s'agir d'un tampon choisi parmi l'acétate de sodium, le citrate de sodium, le dihydrogénophosphate de sodium et l'hydrogénophosphate de sodium.
[0025] De préférence, le tampon est un mélange de dihydrogénophosphate de sodium et d'hydrogénophosphate de sodium. De manière tout à fait avantageuse, le ratio de la masse de dihydrogénophosphate de sodium sur la masse d'hydrogénophosphate de sodium est compris entre 0,03 et 0,06.
[0026] Dans un mode de réalisation de l'invention, la concentration en tampon dans ladite solution est comprise entre 0,1 mg/mL et 3,5 mg/mL.
[0027] Le pH de la solution pharmaceutique est avantageusement compris entre 7 et 9, de préférence entre 7,5 et 8,5. [0028] Ladite solution pharmaceutique peut en outre comprendre au moins un excipient pharmaceutique acceptable autre que le monothioglycérol.
[0029] Dans un mode de réalisation de l'invention, la solution pharmaceutique comprend en mg pour 1 mL de ladite solution :
- entre 210 mg et 220 mg de phosphate de sodium d'hydrocortisone,
- entre 2 mg et 7,5 mg, de préférence entre 2 mg et 5 mg, de monothioglycérol,
- entre 0,1 mg et 3,5 mg, d'au moins un tampon,
- Qsp 1 mL de solvant, de préférence de l'eau pour préparation injectable.
[0030] De manière préférée, dans ce mode de réalisation de l'invention, la solution pharmaceutique comprend comme tampon un mélange de dihydrogénophosphate de sodium et d'hydrogénophosphate de sodium dont le ratio de la masse de dihydrogénophosphate de sodium sur la masse d'hydrogénophosphate de sodium est compris entre 0,03 et 0,06.
[0031] La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation de la solution pharmaceutique selon l'invention telle que décrite ci-dessus qui comprend au moins les étapes suivantes : a) on prépare sous agitation un mélange comprenant au moins le solvant et le monothioglycérol ; b) on y ajoute sous agitation de l'hydrocortisone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci de manière à obtenir ladite solution pharmaceutique ; c) optionnellement, on effectue au moins une étape de filtration sur la solution pharmaceutique obtenue à l'issue de l'étape b).
[0032] Si la solution pharmaceutique comprend des tampons, ces tampons sont, de préférence préalablement à l'étape a), mélangés ensemble avant d'être ajoutés au mélange de l'étape a).
[0033] Lorsque la solution pharmaceutique comprend au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable autre le monothioglycérol, cet excipient peut être ajouté au mélange de l'étape a).
[0034] L'étape de filtration peut comprendre au moins une filtration choisie parmi la filtration clarifiante et la filtration stérilisante. [0035] De manière préférée, l'étape de filtration consiste en une filtration clarifiante suivie d'une filtration stérilisante.
[0036] L'invention a aussi pour objet la solution pharmaceutique telle que décrite ci-dessus pour son utilisation dans le traitement des maladies choisies parmi l'insuffisance surrénalienne aigüe, l'asthme ou toute maladie nécessitant la prise rapide et importante d'un corticostéroïde. De préférence, il s'agit du traitement de l'insuffisance surrénalienne aigüe et de l'asthme.
[0037] Ladite solution est avantageusement sous une forme adaptée à l'administration par voie parentérale, de préférence par voie intramusculaire.
[0038] La présente invention a aussi pour objet un kit d'injection, de préférence un kit d'injection par voie intramusculaire, comportant :
- un dispositif d'injection ;
- la solution pharmaceutique selon l'invention telle que décrite ci-dessus.
[0039] De manière avantageuse, le volume délivré par le dispositif d'injection est compris entre 0,60 mL et 0,65 mL.
[0040] Ledit dispositif d'injection peut être à usage unique. Par exemple, il s'agit d'un tube pré-rempli prêt à l'emploi.
[0041] Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, ledit dispositif est un dispositif d'injection pré-rempli, à usage unique, sans aiguille et automatique grâce à un générateur de gaz dont il est équipé. Il peut s'agir d'un dispositif d'injection sans aiguille à cartouche pyrotechnique. A cet égard, les demandes de brevet FR 2 815 544 Al et FR 2 807 946 Al décrivent un exemple de ce dispositif d'injection.
[0042] De manière tout à fait avantageuse, le dispositif d'injection est un dispositif commercialisé par la société Crossject sous la dénomination commerciale ZENEO®.
[0043] Ainsi, dans un mode de réalisation du kit d'injection selon l'invention, le dispositif d'injection est un dispositif d'injection sans aiguille à cartouche pyrotechnique.
[0044] L'invention sera mieux comprise à l'aide de la description détaillée qui est exposée ci- dessous en référence au dessin annexé représentant, à titre d'exemple non limitatif, des résultats expérimentaux de solutions selon l'invention et comparatives. [0045] La figure 1 est un graphique de la teneur en une lère impureté en fonction du temps pour différentes solutions pharmaceutiques selon l'invention et comparatives.
[0046] La figure 2 est un graphique de la teneur en une 2ème impureté en fonction du temps pour différentes solutions pharmaceutiques selon l'invention et comparatives.
[0047] La figure 3 est un graphique de la fonction fi de désirabilité du critère di.
[0048] La figure 4 est un graphique de la fonction f2 de désirabilité du critère d2.
[0049] La figure 5 est un graphique de la fonction f3 de désirabilité du critère dî.
[0050] La figure 6 est un graphique représentant la désirabilité totale D pour chaque solution pharmaceutique testée.
[0051] La figure 7 est un graphique représentant la valeur de désirabilité cumulée des 3 critères di à dî pour chacune des solutions pharmaceutiques testées.
[0052] PARTIE EXPERIMENTALE :
[0053] Des expérimentations ont été réalisées afin de comparer les propriétés physicochimiques et notamment les teneur en impuretés de :
- 4 solutions selon l'invention dont la concentration en phosphate de sodium d'hydrocortisone était de 214,7 mg/mL et la concentration en monothioglycérol était comprise entre 2 mg/mL et 7,5 mg/mL ;
- 5 solutions comparatives dont la concentration en phosphate de sodium d'hydrocortisone était de 214,7 mg/mL et la concentration en monothioglycérol était d'une part comprise entre 0 et 1 mg/mL et d'autre part égale à 10 mg/mL, et enfin
- une solution similaire au produit de référence Efcortesol ® à l'exception que sa concentration en phosphate de sodium d'hydrocortisone avait été augmentée et avait été fixée à 214,7 mg/mL, pour correspondre à la concentration en phosphate de sodium d'hydrocortisone des solutions selon l'invention et des solutions comparatives, afin d'être dans les mêmes conditions de tests.
[0054] Le tableau 1 ci-dessous détaille la composition de la solution similaire au produit de référence Efcortesol ® (ci-après : « Ref ») en mg pour 1 mL de ladite solution.
Figure imgf000010_0001
Tableau 1 détaillant la composition du produit Efcortesol ®
[0055] Le tableau 2 ci-dessous détaille la composition des 5 solutions comparatives (Cl à C5) et des 4 solutions selon l'invention (IQ.1 à IQ4) en mg pour 1 mL de solution.
Figure imgf000010_0002
Tableau 2 détaillant les compositions des solutions Cl à C5 et IQ1 à IQ4
[0056] Dans toutes les solutions préparées et telles que détaillées dans les tableaux 1 et 2 ci- dessus, la concentration en phosphate de sodium d'hydrocortisone de 214,7 mg/mL est équivalente à une concentration de 160 mg/mL d'hydrocortisone.
[0057] Toutes les solutions ont été obtenues de la manière suivante : a) un mélange contenant du dihydrogénophosphate de sodium et de l'hydrogénophosphate de sodium dans l'eau a été préparé sous agitation, afin d'obtenir une solution tampon à pH 8,0 ; b) un bullage de la solution obtenue à l'étape a) a été effectué ; c) à l'exception de la solution Cl qui était dépourvue d'antioxydant, l'antioxydant (à savoir l'EDTA disodique et le formaldéhyde bisulfite de sodium pour la solution Ref ; et le monothioglycérol pour toutes les autres solutions) a été ajouté sous agitation, et l'agitation a été maintenue jusqu'à dissolution complète des composés ; d) le phosphate de sodium d'hydrocortisone a ensuite été ajouté au mélange toujours sous agitation, ladite agitation ayant été poursuivie jusqu'à dissolution complète de ce sel de manière à obtenir une solution.
[0058] Les étapes c) et d) ont été effectuées sous isolateur balayé par un flux d'azote.
[0059] Le bullage à l'azote est un inertage partiel qui permet de diminuer le contact de la solution pharmaceutique avec l'oxygène et donc de limiter l'oxydation de ladite solution.
[0060] Les solutions ainsi obtenues ont été conditionnées dans des tubes en verre équipés de deux bouchons à leurs extrémités.
[0061] Plus précisément, les tubes ont été remplis de 0,65 mL de solution. Un balayage à l'azote a été appliqué à la surface des solutions pour chasser l'oxygène présent dans l'espace de tête de ces tubes. Enfin, les tubes ont été fermés.
[0062] Pour toutes les solutions, le pH, l'osmolarité et la quantité de monothioglycérol ont été déterminés à différents temps de stockage sous une humidité relative de 75% et à une température de 40°C.
[0063] Par ailleurs, à partir d'analyses par chromatographie en phase liquide à haute performance (ci-après abrégée « CLHP »), on a déterminé à des échéances de temps pour toutes les solutions :
- les pourcentages d'aire de toutes les impuretés présentes dans lesdites solutions ; ce qui a permis de déduire le pourcentage de pureté desdites solutions ;
- les pourcentages d'aire de deux impuretés (à savoir « impureté 1 » dont le temps d'élution relatif était de 1,26 minutes et « impureté 2 » dont le temps d'élution relatif était de 1,29 minutes) ; ce qui a permis de déduire l'évolution de la teneur en ces 2 impuretés dans lesdites solutions au cours du temps et qui est détaillée dans les tableaux 7 et 8 et représentée sur les figures 1 et 2. [0064] Ces pourcentages d'aire sont exprimés par rapport à l'aire du pic principal de la solution considérée.
[0065] Les analyses CLHP ont été réalisées dans les conditions suivantes :
- une colonne commercialisée par la société Phenomenex sous la dénomination commerciale Luna®C18(2) ayant une taille de particules de 5 pm et de dimensions (250 x 4,6) mm ;
- débit de 1,5 mL/minute ;
- volume d'injection de 5 pL ;
- détecteur ultra-violet à longueur d'onde variable comprise entre 190 et 400 nm ou détecteur photodiode ;
- longueur d'onde de 254 nm ;
- température de la colonne 25°C (+/-) 2°C ;
- échantillon à température ambiante ;
- phase mobile A : 0,1% (v/v) d'acide trifluoroacétique dans eau purifiée ;
- phase mobile B : 0,1% (v/v) d'acide trifluoroacétique dans acétonitrile.
[0066] Le tableau 3 ci-dessous détaille la composition de la phase mobile en fonction du temps.
Figure imgf000012_0001
Tableau 3 détaillant la composition de la phase mobile en fonction du temps
[0067] Le tableau 4 ci-dessous détaille les valeurs de pH obtenues à t égal 0, puis après 1, 3 et 5 mois de stockage des solutions à 40°C et sous une humidité relative de 75%. Les teneurs initiales en monothioglycérol desdites solutions sont rappelées dans ce tableau 4. Il s'agit des chiffres entre parenthèses. « ND » est l'abréviation pour « non déterminé ».
Figure imgf000013_0001
Tableau 4 détaillant les valeurs de pH
[0068] Au vu des résultats détaillés dans le tableau 4, on relève que le pH de toutes les solutions demeure stable au cours du temps, et ce malgré un stockage dans des conditions sévères, à savoir à 40°C et avec une humidité relative de 75%.
[0069] Le tableau 5 ci-dessous détaille la teneur en monothioglycérol restant dans les solutions C2 à C5 et IQ1 à IQ4 à 1, 3 et 5 mois de stockage des solutions à 40°C et sous une humidité relative de 75%. Les teneurs initiales en monothioglycérol desdites solutions sont rappelées dans ce tableau 5. Il s'agit des chiffres entre parenthèses.
Figure imgf000013_0002
Tableau 5 détaillant la teneur en monothioglycérol
[0070] Au vu des résultats détaillés dans le tableau 5, on relève que pour les solutions C2 à C4, la teneur en monothioglycérol diminue au cours du stockage jusqu'à disparaître complètement au bout de 5 mois (et dès 3 mois pour les solutions C2 et C3). La diminution, voire l'absence de monothioglycérol dans la solution testée a pour conséquence la génération d'impuretés et donc l'instabilité de la solution testée.
[0071] A la différence des solutions C2 à C4, les solutions selon l'invention IQ1 à IQ4 présentent toujours une teneur élevée en monothioglycérol après 5 mois dans des conditions sévères de stockage.
[0072] Ainsi, le suivi de l'évolution de la teneur en monothioglycérol dans les solutions testées au cours du temps témoigne que les solutions selon l'invention IQ1 à IQ4 sont particulièrement stables en comparaison avec les solutions comparatives C2 à C4. [0073] Le tableau 6 ci-dessous détaille les pourcentages de pureté des solutions à t égal 0, puis après 1, 3 et 5 mois de stockage à 40°C et sous une humidité relative de 75%. Les teneurs initiales en monothioglycérol desdites solutions sont rappelées dans ce tableau 6. Il s'agit des chiffres entre parenthèses.
Figure imgf000014_0001
Tableau 6 détaillant les pourcentages de pureté
[0074] Au vu des résultats détaillés dans le tableau 6, on relève que les solutions selon l'invention IQ1 à IQ4 présentent après 5 mois de stockage dans des conditions sévères une excellente pureté de l'ordre de 99,3%.
[0075] Le tableau 7 ci-dessous détaille les pourcentages d'aire de l'impureté 1 précitée à l'instant t égal 0, puis après 1, 3 et 5 mois de stockage des solutions à 40°C et sous une humidité relative de 75%. Les teneurs initiales en monothioglycérol desdites solutions sont rappelées dans ce tableau 7. Il s'agit des chiffres entre parenthèses.
Figure imgf000014_0002
Tableau 7 détaillant les pourcentages d'aire de l'impureté 1
[0076] La figure 1 est un graphique représentant les pourcentages d'aire de l'impureté 1 en fonction du temps de chacune des solutions.
[0077] Au vu des résultats détaillés dans le tableau 7 et au vu de l'évolution des courbes de la figure 1, on relève que les solutions selon l'invention IQ1 à IQ4 présentent un pourcentage d'aire de l'impureté 1 bien inférieur à celui des solutions comparatives Cl à C4.
[0078] Le tableau 8 ci-dessous détaille les pourcentages d'aire de l'impureté 2 précitée à l'instant t égal 0, puis après 1, 3 et 5 mois de stockage des solutions à 40°C et sous une humidité relative de 75%. Les teneurs initiales en monothioglycérol desdites solutions sont rappelées dans ce tableau 8. Il s'agit des chiffres entre parenthèses.
Figure imgf000015_0001
Tableau 8 détaillant les pourcentages d'aire de l'impureté 2
[0079] La figure 2 est un graphique représentant les pourcentages d'aire de l'impureté 2 en fonction du temps de chacune des solutions.
[0080] Au vu des résultats détaillés dans le tableau 8 et au vu de l'évolution des courbes de la figure 2, on relève que les solutions selon l'invention IQ1 à IQ4 ne comportent pas d'impureté 2 à la différence des solutions comparatives Cl à C4 dont la teneur a tendance à augmenter au cours du temps.
[0081] Le tableau 9 ci-dessous détaille l'osmolarité (exprimée en mOsm) des solutions testées à t égal 0, puis après 1, 3 et 5 mois de stockage à 40°C et sous une humidité relative de 75%. Les teneurs initiales en monothioglycérol desdites solutions sont rappelées dans ce tableau 9. Il s'agit des chiffres entre parenthèses.
Figure imgf000015_0002
Tableau 9 détaillant les osmolarités des solutions testées
[0082] Les principaux objectifs à atteindre dans le cadre du développement d'une solution pharmaceutique destinée à être injectée par voie parentérale sont :
1) une bonne stabilité dans le temps, paramètre qui est directement lié à la présence d'impuretés dont la concentration augmente au cours du temps ;
2) une osmolarité, si possible isotonique, c'est-à-dire comprise entre 270 et 310 mOsm. Si l'isotonicité n'est pas atteignable, il faut que l'osmolarité soit la plus basse possible. [0083] Au vu des résultats détaillés dans le tableau 9 ci-dessus, on relève que la solution comparative C5 (à savoir la solution dont la teneur en monothioglycérol est de 10 mg/mL) a une osmolarité plus élevée que celle des solutions selon l'invention IQ1 à IQ4. Le paramètre de l'osmolarité de la solution comparative C5 est donc moins performant par comparaison avec les solutions selon l'invention IQ1 à IQ4.
[0084] De plus, dans le cadre de ces expérimentations, une fonction de désirabilité de Derringer a été employée afin d'identifier parmi les solutions testées les solutions pharmaceutiques qui satisfaisaient au mieux les objectifs 1) et 2) détaillés ci-dessus.
[0085] A cet égard, la publication intitulée « Simultaneous optimization of several response variables » de George Derringer et al., Journal of quality technology, vol 12, n°4, Octobre 1980, pages 214-219, décrit la méthodologie de calcul de cette fonction de désirabilité.
[0086] En résumé, la fonction de désirabilité de Derringer est un outil mathématique permettant l'optimisation simultanée de plusieurs réponses variables (ci-après dénommés « critères »). Le recours à cet outil mathématique est très classique dans le domaine de la pharmacie pour démontrer les performances d'une solution pharmaceutique qui a été développée afin de satisfaire aux mieux différents objectifs reposant sur plusieurs critères.
[0087] Dans le cadre de ces expérimentations, il y avait les 3 critères suivants à évaluer:
- le pourcentage d'aire de l'impureté 1, ci-après noté « di » ;
- le pourcentage d'aire de l'impureté 2, ci-après noté « d2 » ;
- l'osmolarité, ci-après noté « dî ».
[0088] La lère étape a consisté à définir les fonctions de Derringer pour chacun des 3 critères précités, et ce à l'issue de 5 mois de stockage à 40°C et sous une humidité relative de 75%. La durée de 5 mois est une durée intéressante, car représentative d'un temps au bout duquel des impuretés, s'il doit y en avoir dans la solution pharmaceutique testée, ont eu le temps de se développer dans des conditions de stockage à 40°C et sous une humidité relative de 75%.
[0089] Les valeurs des critères di à dî ont été calculées pour chaque solution testée. Pour ce faire, un changement de variable a été opéré afin d'avoir, pour chaque critère évalué, une valeur de désirabilité comprise entre 0 et 1. [0090] Plus précisément, pour chaque critère, la valeur de 1 a été attribuée à la valeur du critère considéré qui était la plus satisfaisante parmi toutes les solutions testées (à savoir le pourcentage d'aire de l'impureté 1 le plus bas pour le critère di, le pourcentage d'aire de l'impureté 2 le plus bas pour le critère d2 et l'osmolarité la plus faible pour le critère dî). La valeur de 0 a été attribuée à la valeur du critère considéré qui était la moins satisfaisante parmi toutes les solutions testées (à savoir le pourcentage d'aire de l'impureté 1 le plus élevé pour le critère di, le pourcentage d'aire de l'impureté 2 le plus élevé pour le critère d2 et l'osmolarité la plus élevée pour le critère dî).
[0091] Les tableaux 10 à 12 ci-dessous récapitulent ces valeurs attribuées de 1 et 0 pour respectivement les critères di à dî.
Figure imgf000017_0001
Tableau 10 pour le critère di (% d'aire de l'impureté 1)
Figure imgf000017_0002
Tableau 11 pour le critère d2 (% d'aire de l'impureté 2)
Figure imgf000017_0003
Tableau 12 pour le critère d (osmolarité)
[0092] A partir de ces 3 tableaux, 3 fonctions linéaires de désirabilité fl, f2 et f3 ont été déterminées pour respectivement les critères di à dî évalués.
[0093] La figure 3 est un graphique de la fonction fi de désirabilité du critère di.
[0094] La figure 4 est un graphique de la fonction f2 de désirabilité du critère d2.
[0095] La figure 5 est un graphique de la fonction f3 de désirabilité du critère dî.
[0096] A partir de la fonction fl de désirabilité du critère di, on a calculé pour chaque solution testée sa valeur de désirabilité pour ledit critère di.
[0097] Le tableau 13 ci-dessous détaille pour chaque solution testée le pourcentage d'aire de l'impureté 1 et sa valeur de désirabilité pour le critère di qui a été calculée à partir de la fonction fl.
Figure imgf000018_0001
[0098] A partir de la fonction f2 de désirabilité du critère d2, on a calculé pour chaque solution testée sa valeur de désirabilité pour ledit critère d2.
[0099] Le tableau 14 ci-dessous détaille pour chaque solution testée le pourcentage d'aire de l'impureté 2 et sa valeur de désirabilité pour le critère d2 qui a été calculée à partir de la fonction f2.
Figure imgf000018_0002
[0100] A partir de la fonction f3 de désirabilité du critère dî, on a calculé pour chaque solution testée sa valeur de désirabilité pour ledit critère dî. [0101] Le tableau 15 ci-dessous détaille pour chaque solution testée son osmolarité et sa valeur de désirabilité pour le critère dî qui a été calculée à partir de la fonction f3.
Figure imgf000019_0001
[0102] Ensuite, la désirabilité totale « D » qui correspond à la moyenne géométrique de l'ensemble des valeurs de désirabilité pour une solution pharmaceutique testée a été calculée. Cette désirabilité totale D permet de comparer entre elles les différentes solutions pharmaceutiques testées et de les classer les unes par rapport aux autres : une solution testée qui obtient une valeur de désirabilité totale D élevée correspond à une solution pharmaceutique qui satisfait au mieux l'ensemble des objectifs fixés détaillés ci- dessus.
[0103] Le tableau 16 ci-dessous détaille la désirabilité totale D pour chacune des solutions pharmaceutiques testées.
Figure imgf000019_0002
[0104] La figure 6 est un graphique représentant la désirabilité totale D de chaque solution pharmaceutique testée.
[0105] En outre, la figure 7 est un graphique représentant la valeur de désirabilité cumulée des 3 critères di à dî pour chacune des solutions pharmaceutiques testées. [0106] Au vu des résultats détaillés dans le tableau 16 et au vu des figures 6 et 7, on relève que les solutions selon l'invention IQ1 à IQ4 présentent le maximum de satisfaction aux objectifs à atteindre pour le développement d'une solution pharmaceutique, à savoir une faible teneur en impuretés (en l'occurrence les impuretés 1 et 2) et une osmolarité la plus faible possible. Cela n'est pas le cas pour les solutions comparatives Cl à C5 pour lesquelles la désirabilité totale D et le cumul des désirabilités individuelles sont moins élevés.
[0107] Ainsi, l'outil mathématique mettant en œuvre la fonction de désirabilité de Derringer démontre clairement que la sélection d'une concentration en monothioglycérol comprise entre 2 et 7,5 mg/mL permet d'obtenir des solutions pharmaceutiques d'hydrocortisone à une concentration comprise entre 150 et 170 mg/mL (ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci en quantité équivalente) qui sont optimisées car elles remplissent parfaitement les objectifs définis ci-dessus pour le développement de solutions pharmaceutiques que sont la stabilité dans le temps et une osmolarité la plus faible possible.
[0108] Il convient de noter que cette optimisation n'est pas observée en dehors de cet intervalle 2 à 7,5 mg/mL de la concentration en monothioglycérol. En effet, la désirabilité totale D est plus faible de part et d'autre de cet intervalle (à savoir pour les solutions Cl à C4 d'une part et pour la solution C5 d'autre part). Les solutions Cl à C4 ne sont pas optimisées en ce qui concerne leurs teneurs en impuretés. La solution C5 n'est pas optimisée en ce qui concerne son osmolarité.

Claims

REVENDICATIONS
1. Solution pharmaceutique d'hydrocortisone qui comprend en mg pour 1 mL de ladite solution au moins :
- entre 150 mg et 170 mg d'hydrocortisone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci en quantité équivalente,
- entre 2 mg et 7,5 mg de monothioglycérol,
- Qsp 1 mL de solvant, « Qsp » étant l'abréviation de « quantité suffisante pour » signifiant que la quantité de solvant est telle que le volume de la solution est complété à 1 mL.
2. Solution pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable de l'hydrocortisone est choisi parmi le phosphate de sodium d'hydrocortisone, le succinate de sodium d'hydrocortisone, l'hydrogéno- succinate d'hydrocortisone, le butyrate d'hydrocortisone et l'acétate d'hydrocortisone.
3. Solution pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable de l'hydrocortisone est le phosphate de sodium d'hydrocortisone.
4. Solution pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un tampon.
5. Solution pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que le tampon est choisi parmi l'acétate de sodium, le citrate de sodium, le dihydrogénophosphate de sodium et l'hydrogénophosphate de sodium.
6. Solution pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le pH de la solution pharmaceutique est compris entre 7 et 9, de préférence entre 7,5 et 8,5.
7. Solution pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la concentration en hydrocortisone dans ladite solution pharmaceutique est 160 mg/mL.
8. Solution pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend en mg pour 1 mL de ladite solution :
- entre 210 mg et 220 mg de phosphate de sodium d'hydrocortisone, - entre 2 mg et 7,5 mg de monothioglycérol,
- entre 0,1 mg et 3,5 mg, d'au moins un tampon,
- Qsp 1 mL de solvant, de préférence de l'eau pour préparation injectable.olution pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour son utilisation dans le traitement de l'insuffisance surrénalienne aigüe et de l'asthme. Solution pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que ladite solution est sous une forme adaptée à l'administration par voie parentérale, de préférence par voie intramusculaire. Kit d'injection comportant : - un dispositif d'injection ;
- la solution pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. Kit d'injection selon la revendication 11, caractérisé en ce que le dispositif d'injection est un dispositif d'injection sans aiguille à cartouche pyrotechnique.
PCT/EP2022/081164 2021-11-09 2022-11-08 Solution pharmaceutique d'hydrocortisone pour dispositif d'injection Ceased WO2023083825A1 (fr)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL312267A IL312267A (en) 2021-11-09 2022-11-08 Pharmaceutical hydrocortisone solution for injection device
KR1020247018429A KR20240091306A (ko) 2021-11-09 2022-11-08 주사 장치용의 하이드로코르티손의 약학적 용액
AU2022385353A AU2022385353A1 (en) 2021-11-09 2022-11-08 Pharmaceutical hydrocortisone solution for injection device
EP22814361.6A EP4429634A1 (fr) 2021-11-09 2022-11-08 Solution pharmaceutique d'hydrocortisone pour dispositif d'injection
CA3234595A CA3234595A1 (fr) 2021-11-09 2022-11-08 Solution pharmaceutique d'hydrocortisone pour dispositif d'injection
JP2024526872A JP2024540367A (ja) 2021-11-09 2022-11-08 注射デバイス用の薬剤ヒドロコルチゾン溶液
CN202280074770.3A CN118251209A (zh) 2021-11-09 2022-11-08 用于注射装置的氢化可的松药物溶液
US18/702,934 US20240408110A1 (en) 2021-11-09 2022-11-08 Pharmaceutical hydrocortisone solution for injection device

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR21/11880 2021-11-09
FR2111880A FR3128874B1 (fr) 2021-11-09 2021-11-09 Solution pharmaceutique d’hydrocortisone pour dispositif d’injection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023083825A1 true WO2023083825A1 (fr) 2023-05-19

Family

ID=80122222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2022/081164 Ceased WO2023083825A1 (fr) 2021-11-09 2022-11-08 Solution pharmaceutique d'hydrocortisone pour dispositif d'injection

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20240408110A1 (fr)
EP (1) EP4429634A1 (fr)
JP (1) JP2024540367A (fr)
KR (1) KR20240091306A (fr)
CN (1) CN118251209A (fr)
AU (1) AU2022385353A1 (fr)
CA (1) CA3234595A1 (fr)
FR (1) FR3128874B1 (fr)
IL (1) IL312267A (fr)
WO (1) WO2023083825A1 (fr)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023183807A1 (fr) * 2022-03-21 2023-09-28 Antares Pharma, Inc. Formulation pharmaceutique aqueuse de phosphate de sodium d'hydrocortisone et de monothioglycérol
US11904046B1 (en) 2022-11-14 2024-02-20 Eton Pharmaceuticals, Inc. Hydrocortisone oral liquid formulations
US12102643B2 (en) 2022-03-21 2024-10-01 Antares Pharma, Inc. Aqueous pharmaceutical formulation of hydrocortisone sodium phosphate and monothioglycerol

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3102057B1 (fr) * 2019-10-18 2021-10-29 Aguettant Lab Nouveau lyophilisat d’hémisuccinate d'hydrocortisone

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2051504A1 (fr) * 1969-05-07 1971-04-09 Lepetit Spa
WO1995006112A1 (fr) * 1993-08-23 1995-03-02 Baxter International Inc. CROISSANCE Si(IN VITRO) DE PRECURSEURS DE NEUTROPHILES ET DE MEGACARYOCYTES DANS DES MILIEUX EXEMPTS DE SERUM
FR2807946A1 (fr) 2000-04-19 2001-10-26 Poudres & Explosifs Ste Nale Seringue sans aiguille fonctionnant avec un chargement pyrotechnique bicomposition
FR2815544A1 (fr) 2000-10-23 2002-04-26 Poudres & Explosifs Ste Nale Seringue sans aiguille securisee a architecture compacte
US20140296191A1 (en) * 2013-04-02 2014-10-02 Themis Medicare Limited Compositions of pharmaceutical actives containing diethylene glycol monoethyl ether or other alkyl derivatives
FR3057775A1 (fr) * 2016-10-26 2018-04-27 Crossject Solution pharmaceutique d’hydrocortisone pour dispositif d’injection

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2051504A1 (fr) * 1969-05-07 1971-04-09 Lepetit Spa
WO1995006112A1 (fr) * 1993-08-23 1995-03-02 Baxter International Inc. CROISSANCE Si(IN VITRO) DE PRECURSEURS DE NEUTROPHILES ET DE MEGACARYOCYTES DANS DES MILIEUX EXEMPTS DE SERUM
FR2807946A1 (fr) 2000-04-19 2001-10-26 Poudres & Explosifs Ste Nale Seringue sans aiguille fonctionnant avec un chargement pyrotechnique bicomposition
FR2815544A1 (fr) 2000-10-23 2002-04-26 Poudres & Explosifs Ste Nale Seringue sans aiguille securisee a architecture compacte
US20140296191A1 (en) * 2013-04-02 2014-10-02 Themis Medicare Limited Compositions of pharmaceutical actives containing diethylene glycol monoethyl ether or other alkyl derivatives
FR3057775A1 (fr) * 2016-10-26 2018-04-27 Crossject Solution pharmaceutique d’hydrocortisone pour dispositif d’injection

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GEORGE DERRINGER ET AL.: "Simultaneous optimization of several response variables", JOURNAL OF QUALITY TECHNOLOGY, vol. 12, no. 4, October 1980 (1980-10-01), pages 214 - 219, XP009021715

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023183807A1 (fr) * 2022-03-21 2023-09-28 Antares Pharma, Inc. Formulation pharmaceutique aqueuse de phosphate de sodium d'hydrocortisone et de monothioglycérol
US12102643B2 (en) 2022-03-21 2024-10-01 Antares Pharma, Inc. Aqueous pharmaceutical formulation of hydrocortisone sodium phosphate and monothioglycerol
US11904046B1 (en) 2022-11-14 2024-02-20 Eton Pharmaceuticals, Inc. Hydrocortisone oral liquid formulations
US12133914B2 (en) 2022-11-14 2024-11-05 Eton Pharmaceuticals, Inc. Hydrocortisone oral liquid formulations
US12419831B2 (en) 2022-11-14 2025-09-23 Eton Pharmaceuticals, Inc. Hydrocortisone oral liquid formulations

Also Published As

Publication number Publication date
JP2024540367A (ja) 2024-10-31
US20240408110A1 (en) 2024-12-12
CA3234595A1 (fr) 2023-05-16
KR20240091306A (ko) 2024-06-21
FR3128874B1 (fr) 2025-04-18
EP4429634A1 (fr) 2024-09-18
FR3128874A1 (fr) 2023-05-12
IL312267A (en) 2024-06-01
CN118251209A (zh) 2024-06-25
AU2022385353A1 (en) 2024-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2023083825A1 (fr) Solution pharmaceutique d'hydrocortisone pour dispositif d'injection
EP3532033B1 (fr) Solution pharmaceutique d'hydrocortisone pour dispositif d'injection
EP0757911B1 (fr) Nouvelles formulations galéniques du fénofibrate et leurs applications
EP0835105B1 (fr) Composition pharmaceutique d'amiodarone pour administration parenterale
EP0608207A1 (fr) Compositions pharmaceutiques contenant des nanocapsules
WO2004071502A1 (fr) Formulation liquide injectable de paracetamol
EP1343473A1 (fr) Composition pharmaceutique de dronedarone pour administration parenterale
FR2568773A1 (fr) Nouvelles compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale
MC1379A1 (fr) Formule pharmaceutique isotonique stabilisee contenant un compose du mercure comme agent de conservation
FR2609394A1 (fr) Solution aqueuse contenant un acide quinolone carboxylique
CA2271095C (fr) Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation
EP0243278B1 (fr) Solution aqueuse stable de sulfate de vincristine
EP3148961B1 (fr) Procédé de préparation d'un sel d'acide acétylsalicylique et d'un acide aminé basique
EP0641559B1 (fr) Produit pour enlever le vernis à ongles
EP3955893B1 (fr) Solution pharmaceutique d'adrénaline pour dispositif d'injection
CA2396180C (fr) Solution aqueuse stable de deoxyfructosazine
FR2560043A1 (fr) Nouvelles compositions injectables a base (d'hydroxy-2 ethyl-)-1 nitro-5 imidazole
EP0433140A1 (fr) Nouvelle préparation pharmaceutique anti-allergique à action prolongée
EP3589325A1 (fr) Formulation pharmaceutique pour l'administration par voie bucco-gingivale de paracetamol
EP0692249A1 (fr) Composés comportant une ou plusieurs fonctions oximes, stabilisés en solution aqueuse, leur procédé d'obtention, et leur utilisation en tant que médicaments

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22814361

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 3234595

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 312267

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 18702934

Country of ref document: US

Ref document number: AU2022385353

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202447032646

Country of ref document: IN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2024526872

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022385353

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20221108

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202280074770.3

Country of ref document: CN

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112024008945

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20247018429

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2022814361

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022814361

Country of ref document: EP

Effective date: 20240610

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112024008945

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20240506