[go: up one dir, main page]

WO2019123007A1 - 芳香烃受体调节剂 - Google Patents

芳香烃受体调节剂 Download PDF

Info

Publication number
WO2019123007A1
WO2019123007A1 PCT/IB2018/001559 IB2018001559W WO2019123007A1 WO 2019123007 A1 WO2019123007 A1 WO 2019123007A1 IB 2018001559 W IB2018001559 W IB 2018001559W WO 2019123007 A1 WO2019123007 A1 WO 2019123007A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydrocarbon receptor
compound
formula
receptor modulator
modulator according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/IB2018/001559
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
杨录青
李国栋
张所明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ariagen Inc
Original Assignee
Ariagen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ariagen Inc filed Critical Ariagen Inc
Publication of WO2019123007A1 publication Critical patent/WO2019123007A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/044—Pyrrole radicals

Definitions

  • the present invention is in the field of antitumor compound technology, and relates to a compound having an activity of modulating an aromatic hydrocarbon receptor (AhR) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • AhR aromatic hydrocarbon receptor
  • AhR Aryl hydrocarbon receptor
  • AhR is a class of intracellular transcriptional regulators that can sense xenobiotic stimuli in the external environment and mediate toxic reactions.
  • the activated AhR can regulate the expression of genes on many chromosomes and promote the decomposition of heterogeneous substances. Previous studies have found that this signal is also involved in important biological processes such as signal transduction, cell differentiation, and apoptosis. The relationship between AhR and immune regulation has also been a hot topic. Previous studies have shown that AhR can participate in the differentiation and function of T cells, macrophages and DCs. In addition, AhR also plays a key role in immune rejection after organ transplantation. .
  • DIM and its derivatives have tumor suppressor activity (iBreast Cancer Res. Treat. 2001, 66, 147), and DIM is currently in Phase II clinical studies for the treatment of prostate cancer and cervical cancer.
  • the natural products ICZ and FICZ are both AhR agonists and are resistant to asthma i Chem. Rev., 2002, 102, 4303; Chem. Rev., 2012, 1 12, 3193; J. Biol.chem. 2009, 284, 2690 ) .
  • Malassezin Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 955).
  • Aminoflavonone was developed by NCI and is in Phase I clinical.
  • 3 - Light methyl n-induction (Indole-3-carbinol) is in phase II clinical use as a chemical protectant and immunostimulant.
  • Phortress is an AhR agonist developed by Pharminox Univ. of Nottingham, Phase I clinically for the treatment of solid tumors (Br. J. Cancer, 2003, 88, 599; Mol. Cancer Ther. 2004, 3, 1565).
  • Tanshinone I is a natural AhR ligand for anti-tumor chemical protective agents (Toxicol Appl Pharmacol. 201 1 Apr l; 252(l): 18-27).
  • ⁇ is 11, or is unsubstituted or 1 to 3 II substituted Aromatic ring, or unsubstituted or 1 ⁇ 3
  • the present invention is further preferred on the basis of the formula (II), 2 and 3 one of eight three eight is 0, 8 or ⁇ (11), which on the basis of the further excellent
  • formula (II) of the present invention may further preferably, 2 to eight (: 11, the formula becomes (3 ⁇ 4) case of formula (II),
  • ⁇ can also be a pyrimidine ring, where the sum is ⁇ , :8 6 , :6 8 and 3 ⁇ 4 are independently (:(11) ;
  • ⁇ can also be a pyrazine ring, in which case ⁇ , :8 6 , :6 7 and 3 ⁇ 4 are independently (:(11). ⁇ 02019/123007 ⁇ (:17132018/001559
  • the present invention may further preferably, based on the formula (II), that the human 2 is 8, and the human 3 is ( :11, ⁇ is a 5-membered heteroaryl ring, and the formula (I) is changed to the formula (3 ⁇ 4).
  • the non-aromatic heterocyclic ring is a mixture of ⁇ and 8 and the enthalpy is 11, wherein the formula (1) is changed to the formula (12).
  • the other ones are independently (:( ⁇ ), ie
  • Eight can also be a pyridine ring, where ⁇ 1 is 2 2 ⁇ 2 5 respectively, respectively (: (( 3 ⁇ 4 ; or ⁇ 2 is 2 3 ⁇ ⁇ 0 2019/123007 ⁇ (:171 2018/001559
  • Eight can also be a pyridazine ring, where ⁇ 1 and 2 2 are 2 3 ⁇ 2 5 respectively, respectively (: ((3 ⁇ 4; or 2 2 and 2 3 are ⁇ ! , ⁇ 4 and respectively independently (: ( ⁇ );
  • Eight can also be a pyrimidine ring, where ⁇ 1 and 2 3 are ⁇ , ⁇ 2 , Don't be independent (:((3 ⁇ 4;
  • Eight can also be a piperazine ring, in which case 2 1 and 2 4 are ⁇ , ⁇ 2 , ⁇ 3 and Separately (:((3 ⁇ 4;
  • the adjacent two of 7 ⁇ 7 ⁇ are (: (3 ⁇ 4 together form a 5- to 6-membered carbocyclic ring or a heterocyclic 1 to 3 5- to 6-membered heterocyclic ring selected from 0 and 8 heteroatoms, the other three They are independently (:((3 ⁇ 4, or the other three are independently ⁇ ((3 ⁇ 4, one is 1 ⁇ , or one of the other three is the remaining two for the position of the ring)
  • a compound that satisfies the formula (1 ⁇ can be ⁇ 0 2019/123007
  • Compounds satisfying formula (II) may also be ⁇ 0 2019/123007 ⁇ (:17132018/001559
  • Target compound target compound 3 ⁇ 4 (1 ⁇ is not II) Step one, Or the olefinic compound is subjected to a Fourier reaction to obtain a target compound substituted at the 3-position;
  • Step 3 the target compound or the target compound 1 ⁇ 2 is reacted with H 2 NW 3 R 1 to obtain the target compound 1 ⁇ : or the target compound I I ) ;
  • Step 4 the target compound or the target compound 1 ⁇ 2 is subjected to a reduction reaction to obtain the target compound 1 ⁇ 2 or the target compound 1 ⁇ 2.
  • the compounds of formula (I) of the present invention bind to VIII1111, modulating those functions and signaling pathways controlled by VIII1111, thereby affecting the growth and proliferation of cancer cells and the invasiveness of tumor cells.
  • the pharmaceutical composition of the compound represented by the formula (I) can be used as a human 1111 inhibitor or a non-constitutive human 1111 agonist 1x11 ⁇ 6 ⁇ 1111 ⁇ 0 2019/123007 ⁇ (:171 2018/001559
  • Example 3 Compound 3
  • Triethylene glycol monomethyl ether ( 2.0 g, 12.2 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL), added with triphos (1.8 g, 6.1 mmol) with stirring, and cooled to zero temperature in an ice bath. Slowly drip into ⁇ ⁇ ( 1.5 g, 19.0 mmol), react at room temperature for 1 hour. Filtration and concentration of the mother liquid under reduced pressure gave a colorless liquid intermediate 5a (2.1 g, yield: 75.9%).
  • Raw material 8-1 (2.0g, 7. ⁇ 1111]1 ⁇ 1) was dissolved in tetrahydrofuran (8 ⁇ 1111), added dropwise triethylamine (1.5, 14.91111]1 ⁇ 1), cooled to zero temperature in ice bath, dripped Intermediate 5-1 (2.; ⁇ , 9.3111111 ⁇ 1) in dichloromethane (2 ⁇ 111 ⁇ , reacted at room temperature for 1 hour. Pour into ice water, extract with dichloromethane, wash the organic phase with saturated brine, anhydrous Drying with sodium sulfate, minus, 4)
  • the starting material 82 (18811 ⁇ , 111111101) was dissolved in dichloromethane (2011 ⁇ ), and 1 drop of 0 was added dropwise. Cool to 0-5 ° ⁇ , add oxalyl chloride (1511 ⁇ , : ⁇ ! ⁇ ), remove the ice bath, and stir at room temperature for 1 hour. And concentrated to dryness under reduced pressure, dissolved in methylene chloride was added, and concentrated to dryness under reduced pressure & Intermediate 8, was used directly in the next reaction. ⁇ 0 2019/123007 ⁇ (:171 2018/001559
  • Example 20 Compound 20-1, 20-2 ⁇ 02019/123007 ⁇ (:17132018/001559
  • Compound 20-1 Compound 20-2
  • the compound 20-1 and the compound 20-2 were synthesized in the same manner as in Example 19, and the starting material was replaced by 5-fluoroanthracene, and the related structure identification data was as follows.
  • the starting material 81 (2.86 ⁇ , 1 ⁇ 111111 ⁇ 1) was dissolved in a mixed solvent of 11 ⁇ /6 ⁇ 11/3 ⁇ 40 (16/15/1511 ⁇ ), and stirred at room temperature overnight.
  • the intermediate 288(3, 10.41111)1 ⁇ 1) was dissolved in methanol (251111 ⁇ ), and zinc powder (2, 31.21111)1 ⁇ 1) was added with stirring, nitrogen protection, 1 ⁇ ° (: reflux for 1 hour, Then, the reaction liquid was added to ice water, and filtered to obtain a crude product of 1.8 ⁇ .
  • Raw material 8-1 (1.07 ⁇ , 3.78111111 ⁇ 1) was dissolved in 11 ⁇ (5011 ⁇ ), and 2, 3, 4, 6-tetraacetylglucose (2.6 ⁇ , 7.551111)1 ⁇ 1) was added, under nitrogen protection.
  • Add triphenylphosphine (2 ⁇ , 7.551111)1 ⁇ 1) cool down to -15 ⁇ 0, add diisopropyl azodicarboxylate (: 1.53 ⁇ , 7.55111111 ⁇ 1), and pour the reaction solution into ice water.
  • AhR agonistic assay (activity assay for reference agonist MeBio: Oncogene (2004) 23, 4400-4412) Tests: Expression of natural (Human Hepatoma Huh-7) AhR receptor reporter cells, including in the reporter vector The upstream receptor-specific genetic response element (GRE) functional firefly luciferase gene.
  • GRE genetic response element
  • the AhR stimulation test consists of the following three steps:
  • a suspension of AhR receptor reporter cells was prepared in a cell recovery medium (CRM; FBS containing 10% activated carbon). The prepared suspension (100 pL) was then dispensed into the wells of a white 96-well culture plate.
  • CCM cell recovery medium
  • Master Stocks is diluted to a "2X concentration" treatment medium with appropriate compound screening assay media (CSM: FBS containing 10% activated carbon).
  • CSM compound screening assay media
  • Test compounds were diluted in gradients with 0.2% DMSO in CSM medium such that the final concentration of DMSO in each well of each treatment group was 0.1%.
  • the treatment medium was added to a culture plate (100 uL/well) which had been pre-plated with the reporter gene cells, and double duplicate wells. The plate was placed in a 37 ° C incubator for 24 hours.
  • Fluorescence detection and analysis After the incubation is completed, discard the treatment medium and add lOOpL/well of luciferase detection reagent to determine each well. (Average relative fluorescence intensity) and the coefficient of variation of each group of experiments, the ratio of dve ⁇ / 3 ⁇ 4 ⁇ _ of the test compound at different concentrations of the experimental group and the ratio of VIII RLU Vehiele of the blank control group were used to quantitatively determine the effects of different concentrations of test compounds. Activity of the eight 1111 receptor, determining the activation factor and EC 5 o o
  • Each compound represents 0.001
  • each of the above compounds can bind to VIII1111 and regulate those functions and signaling pathways controlled by VIII1111, thereby affecting the growth and proliferation of cancer cells and the invasiveness of tumor cells, and thus the formula (I) of the present invention
  • the pharmaceutical composition of the indicated compound can be used as an eight 1111 inhibitor or a non-constitutive human 1111 agonist
  • 3 ⁇ 4 ⁇ 01118 18 can be used to inhibit the growth of cancer cells and inhibit the metastasis and invasion of tumor cells.
  • the present invention discloses an aromatic hydrocarbon receptor modulator represented by the formula (I), and a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the compound of the formula (I) of the present invention can modulate human 1111 activity and can be used for inhibiting the growth of cancer cells and inhibiting the metastasis and invasion of tumor cells.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种式（I）所示的芳香烃受体调节剂，及其药学上可接受的盐，R'为H、CN、CH2(OH)R0、CmH2m+1、CnH2n-1、CnH2n-3、式IV、式II或式II；两Ra独立地为H或两Ra共同形成=O或=N-W3-R1；A为未取代的或1~3个R取代的C6~C10芳环、杂1~5个选自N、O和S杂原子的C2~C10杂芳环或杂1~3个选自N、O和S杂原子的含有C=N的4~7元非芳香杂环；Q为R、或者、为未取代的或1~3个R取代的C6~C10芳环或杂1~5个选自N、O和S杂原子的C2~C10杂芳环；R为与C连接的Rc或与N连接的Rn。本发明的式（I）的化合物可调节AhR活性，可用于抑制癌细胞生长，抑制肿瘤细胞的转移和侵袭。

Description

芳香烃受体调节剂
技术领域
本发明属于抗肿瘤化合物技术领域，涉及一类具有调节芳香烃受体 (AhR)活性的化合 物及其药学上可接受的盐。 背景技术
由于环境以及生活方式的变化， 癌症发病率日趋升高， 加上其较高的致死率， 严重 威胁人类健康。 虽然在某些癌症的医学治疗方面取得了显著的进步， 靶向药物及免疫治 疗大大提高了患者的生存率， 但是在过去的 20年里， 所有癌症患者的总的 5年生存率仅 提高了月 10%。 而且由于恶性肿瘤的耐药性或以不受控制方式的转移和快速生长， 使得 癌症的发现与治疗极其困难。
芳香烃受体 ( AhR， Aryl hydrocarbon receptor) 是一类能够感受外界环境中的异质 物 (xenobiotic)刺激， 并介导毒性反应的胞内转录调控因子。 激活后的 AhR能够调控许多 染色体上基因的表达， 并促进对异质物的分解。 之前的研究发现该信号还参与一些重要 的生物学过程， 如信号转导、 细胞分化、 细胞凋亡等。 AhR与免疫调节的关系也是一直 以来研究的热点， 此前的研究表明 AhR能够参与 T细胞、 巨噬细胞以及 DC的分化与功 能， 另外， 在器官移植后的免疫排斥反应中 AhR 也具有关键的作用。 研究发现， 利用 Dioxin激活小鼠体内的 AhR， 能够降低小鼠在病毒感染后的存活率， 病毒特异性 CD8 T 细胞的分化与增殖速率也受到了影响。 再比如下列化合物中， DIM及其衍生物具有抑制 肿瘤活性 iBreast Cancer Res. Treat. 2001, 66, 147 ) ， DIM目前处于 II期临床研究， 用于 治疗前列腺癌和子宫颈癌。 天然产物 ICZ和 FICZ都是 AhR激动剂， 可以抗哮喘 i Chem. Rev., 2002, 102, 4303; Chem. Rev. ,2012, 1 12, 3193; J. Biol.chem. 2009, 284, 2690 ) 。 Malassezin (Bioorg. Med. Chem.2001, 9, 955 ) 。 氨基黄酮 ( aminoflavonone) 由 NCI开发， 处于 I期临床。 3 -轻甲基 n引噪 ( Indole-3-carbinol ) 处于 II期临床， 用做化学保护剂及免 疫兴奋剂。 Phortress是 Pharminox Univ. of Nottingham 开发的 AhR激动剂， I期临床用于 实体瘤的治疗 (Br. J. Cancer, 2003, 88, 599; Mol. Cancer Ther. 2004, 3, 1565 ) 。 丹参酮 I ( Tanshinone I ) 是一个天然的 AhR 配体， 用于抗肿瘤化学保护剂 ( Toxicol Appl Pharmacol. 201 1 Apr l;252(l): 18-27 ) 。 2-(口引噪乙酰 -3 -基)呋喃 i Food Chem.201 1, 127, 1764-1772 ) 。 ITE—个天然的内源性 AhR激活剂， 具有抗肝癌、 前列腺癌、 乳腺癌 和卵巢癌 (Proc. NatL Acad. Sci. 2QQ2, 99, 14694-9； CN102573470； W02016040553 ) 。 \¥0 2019/123007 卩（：171 2018/001559
2
Figure imgf000004_0001
1门〇1〇1711:11「311
1\/|6巳1〇
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的具有人1111活性的如式 (I)所示的芳香烃受体调节剂， 及其药学上可接受的盐，
Figure imgf000004_0002
\¥0 2019/123007 卩(：17132018/001559
3
Figure imgf000005_0004
八为未取代的或 1〜3个11取代的 (：6〜(：1()芳环、或者为未取代的或 1〜3个11取代的杂
0和 8杂原子的含有
Figure imgf000005_0001
〇为11， 或者为未取代的或 1〜 3个 II取代的
Figure imgf000005_0002
芳环， 或者为未取代的或 1〜 3个
Figure imgf000005_0003
或 。
Figure imgf000005_0005
\¥0 2019/123007 卩(：17132018/001559
4
Figure imgf000006_0004
本发明在式 (II)的基础上进一步优选的，
Figure imgf000006_0001
八2和八3三者之一为0、 8或^^(11)， 其 而在此基础上更进一步优
Figure imgf000006_0005
或 11)， 八1为1
本发明在式 (II)的基础上还可进一步优选的， 八2为(：11， 此时式 (II)变为式 (¾)，
Figure imgf000006_0002
或 )。
本发明在式 (II)的基础上还可进一步优选的， 八1为 八3为 (：(11)， 两 ¾共同形成 =^^¥3-1^或者独立地为 II， 此时式 (II)变为式 (1〇)或(1 ，
Figure imgf000006_0003
\¥0 2019/123007 卩(：17132018/001559
5
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
(^还可为嘧啶环， 此时 和 为^^， ：86、 ：68和 ¾分别独立地为 (：(11);
〇还可为吡嗪环， 此时 和^为^^， ：86、 ：67和 ¾分别独立地为 (：(11)。 \¥02019/123007 卩(：17132018/001559
6
本发明在式 (II)的基础上还可进一步优选的， 人2为 8, 人3为(：11， 〇为 5元 杂芳环， 此时式 (I)变为式 (¾)
Figure imgf000008_0004
人3为(：11， 〇为 5元 杂环， 此时式 (I)变为式
Figure imgf000008_0001
84为 0、 8或 )。
本发明的一些较佳实施例中， 人为杂有 ^^和 8的非芳香杂环， 〇为11， 此时式⑴变 为式 (12)
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0005
八为苯环；
Figure imgf000008_0003
其他的分别独立地为 (：(〇)， 即
八还可为吡啶环， 此时 å1为 22〜25分别独立地为 (：((¾; 或å2为 2 3~å \¥0 2019/123007 卩（：171 2018/001559
7
分别独立地为（：（0）; 或 å3为 å2、 å4和 分别独立地为（：（〇）;
八还可为哒嗪环， 此时 å1和22为 23〜25分别独立地为（：（（¾; 或22和23为 å!， å4和 分别独立地为（：（〇）;
八还可为嘧啶环， 此时 å1和23为^^， å2、
Figure imgf000009_0001
别独立地为（：（（¾;
八还可为哌嗪环， 此时 21和24为^^， å2、 å3和
Figure imgf000009_0002
分别独立地为（：（（¾;
或者， 7^7^中相邻的两个为（：（¾一起共同形成 5〜6元碳环或杂 1〜3个选自 0 和 8杂原子的 5〜6元杂环， 其他三者分别独立地为（：（（¾， 或者其他三者之二分别独立地 为〇（（¾剩下一个为 1^， 或者其他三者之一为 剩下两个为 按成环的位置分类进行
Figure imgf000009_0005
Figure imgf000009_0003
在具体的实施例中， 各个独立的官能团或取代基可在描述的范围内任意选择以及组
Figure imgf000009_0004
\¥0 2019/123007 卩（：17162018/001559
8
Figure imgf000010_0001
\¥02019/123007 卩（：171 2018/001559
9
Figure imgf000011_0001
\¥02019/123007 卩（：171 2018/001559
10
Figure imgf000012_0001
\¥0 2019/123007 卩（：171 2018/001559
11
满足式 (¾)的化合物可为
Figure imgf000013_0001
\¥0 2019/123007 卩（：171 2018/001559
12
满足式 (1 的化合物可为
Figure imgf000014_0001
满足式 (1〇的化合物可为 \¥0 2019/123007
1^17132018/001559
13
Figure imgf000015_0001
满足式 (II)的化合物还可为 \¥0 2019/123007 卩（：17132018/001559
14
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
\¥0 2019/123007 卩（：171 2018/001559
15
Figure imgf000017_0001
程如下所示:
Figure imgf000017_0002
目标化合物 目标化合物 ¾ （1^不为 II时） 步骤一，
Figure imgf000017_0003
或烯类化合物 经傅氏反应得到吲哚 3位取代的目标化合物 ；
步骤二， 目标化合物
Figure imgf000017_0004
应得到目标化合物
Figure imgf000017_0005
步骤三， 目标化合物 或目标化合物 ½ 与 H2NW3R1反应得到目标化合物 1〇：或目标 化合物 II） ;
步骤四， 目标化合物 或目标化合物 ½ 经过还原反应得到目标化合物 ½或目标化 合物 ½。
本发明的积极进步效果： 本发明的式（I）的化合物可结合至八1111， 调控由八1111控制的那些 功能和信号通路， 从而影响着癌细胞的生长与增殖以及肿瘤细胞的侵袭力。 式（I）所示的 化合物的药物组合物能够用作人1111抑制剂或非组成型人1111激动剂 1x11^6 八1111 \¥0 2019/123007 卩（：171 2018/001559
16
¾§0111818) ? 可用于抑制癌细胞生长， 抑制肿瘤细胞的转移和侵袭。 具体实施方式
实施例 1 化合物 1 -1和化合物 1-2
Figure imgf000018_0001
化合物 1 -1 化合物 1 -2
中间体 的合成
向：6〇^ -缬氨酸 (；0.8§, 3.6811111101)的二氯甲烷和水 (1211117121111^的悬浮液中， 在搅拌 状态下加入碳酸氢钠 (1.546§, 18.41 1111111〇1)及四丁基溴化铵 (0.237§, 0.736111111〇1)， 冷却至 0°(：以下， 将氯甲基氯磺酸酯 (0.9 ^, 5.52111111〇1)慢慢的滴加到反应液中， 然后搅拌过夜。 反应液用二氯甲烷萃取 2次， 有机相用水、 饱和食盐水各洗 1次， 再用无水硫酸钠干燥 并减压浓缩得粗品， 粗品经硅胶柱层析 (: ?£/£人=20/1)纯化， 得油状的中间体 1 (0.97§， 收 率 99%)〇
化合物 1 -1的合成
向原料 81(1§, 3.763111111〇1)的二甲基甲酰胺 (:〇 ?)(101111^溶液中在搅拌状态下分批次 加入氢化钠 (〇.165§, 4.139111111〇1)， 然后升温至 40°(：反应 1小时， 降至室温， 慢慢滴加中
Figure imgf000018_0002
溶液， 室温搅拌过夜。 将反应液倒入 6〇11^的冰水 中， 过滤得粗品， 粗品用硅胶柱层析 (: ?£/£八=20/1〜 10/1)纯化得到化合物 1 - 1 (0.5§, 收率
28%)〇 8(£81) ¥/2: 516 [ +1] +。
化合物 1 -2的合成
将化合物 1 -1 (〇.5§, 0.971111]1〇1)溶于二氧六环 (21111^中， 滴加氯化氢二氧六环溶液 (5111¾,室温反应过夜，过滤得到化合物 1 -2 (0.24g, 收率 55%)〇 ¾ NMR(400MHz, 0〇013)： 5 9.240, 1¾ 8.940, 1¾ 8.41(1)% 311), 8.35( 7=7.61¾, 1¾ 7.81(4 7=7.61¾, 111), 7.39-7.47(111, 211), 6.63( 7=10. 1¾ 6.58( 7=10.81¾, 111), 4.02 7=7.61¾, 111), 3.94
111)。 8(£81) :416
Figure imgf000018_0003
实施例 2 化合物 2-1和化合物 2-2 \¥0 2019/123007 卩(：171 2018/001559
17
Figure imgf000019_0001
方法同中间体
Figure imgf000019_0002
的合成， 由：6〇^ -叔亮氨酸 (2§, 8.647111111〇1)制得油状的中间体 (2.3g, 收率 95%)。
化合物 2-1的合成
方法同化合
Figure imgf000019_0003
；)制得化合物
¾ NMR(400MHz, 0〇013)： 5 9.240, 111), 8.50~8.52〇, 111), 8.460, 111
7.39-7.43(111, 111), 6.42 7= 1 1.21¾ 1¾ 6. 17( 7=1 1 .21¾ 1¾ 5.05(
4. 10 J=%.mz, 111), 4.040, 311), 1 .420, 911), 0.830, 911)。 8(£81)
Figure imgf000019_0004
化合物 2-2的合成
方法同化合物 1 -2的合成， 由化合物 2-l(1.4g, 2.61111]1〇1)制得化合物 2-2 (0.85§, 收率 70%)〇 ¾顺11(400 ¾ 0〇013)： 5 9.240, 111), 8.940, 111), 8.36(^ 7=7.2¾ 111), 8.27 % 311), 7.82 7=7.6¾ 111), 7.39-7.47(111, 211), 6.610, 111), 3.930, 311), 3.860, 311), 0.890, 911)。 8(£81)¥/2: 430[ + 1 ] +。 实施例 3 化合物 3
Figure imgf000019_0005
中间体 的合成
称取羟基乙酸甲酯（3§, 33.3111111〇1）， 加入二氯甲烷（5〇11^）和多聚甲醛（1 , 43.3111111〇1）， 降温到 -20°（：以下， 持续通入现制的氯化氢气体， 保持 -20°（：反应 30分钟， 撤 去氯化氢气体， 加入无水硫酸镁和无水硫酸钠， 继续保温反应 1 小时， 室温过夜。 过滤 除去固体， 母液室温下浓缩至干后经硅胶柱层析纯化得到中间体 3&（1.2§, 收率 26%）。
化合物 3的合成
方法同化合物 1 - 1的合成， 由原料 81（286111§, 11111]1〇1）及中间体 3 （50〇111§, 3.61111]1〇1） 制得淡黄色固体化合物 3(28011^, 收率 74%)。 ¾ NMR(400MHz, 0〇013)： 5 9.190, 111), 8.55-8.56(111, 111), 8.450, 111), 7.63-7.65 7.41~7.45〇, 211), 5.820, 211), 4.120, 211),
4.030, 311), 3.77 311)。 (£81) 711/ å\ 389 [ +1] +。 实施例 4 化合物 4-1和化合物 4-2
Figure imgf000020_0001
化合物 4-1的合成
向：6〇^ -缬氨酸 (2.17§, 1〇111111〇1)的 0 (2〇11^)溶液中加入原料 81 (2.86 ， 1〇111111〇1)， 搅拌下加入 11人1!；(4.56§, 12111111〇1)及 0正人 (2.6§, 2〇111111〇1)，搅拌过夜。反应液倒入水中， 用乙酸乙酯萃取 2次， 有机相用水、 饱和盐水各洗涤 1次， 再用无水硫酸钠干燥并减压 浓缩得粗品， 粗品经硅胶柱层析 (: ?£/£八=4/1)纯化得到化合物 4-1(3.04, 收率 62%)〇 ¾ NMR(400MHz, 0〇013)： 5 9.750, 1¾ 8.48~8.55〇, 311), 7.47~7.52〇, 211), 5.44(^ 3= 8.81¾, 111), 5.27((147=4.0, 8.81¾, 111), 4.050, 311), 2.37~2.42〇, 111), 1.480, 911), 1.25(^ 7=6. 311), 1.01(^ 7=6.41¾, 311)。 (£81) 711/ å\ 508 [ +23] +。
化合物 4-2的合成
方法同化合物 1-2的合成， 由化合物 4-1(48611^, 111111101；)制得化合物 4-2 (34811^， 收 率 77%)〇 ¾ NMR(400MHz, 0〇013)： 59.560, 111), 9.040, 111), 8.81 % 311), 8.46~8.48〇, 111), 8.35-8.37( , 3.990, 311), 2.42~2.47〇, 111), 1.17 7=6
Figure imgf000020_0002
386 [ +1]+。 实施例 5 化合物 5
Figure imgf000020_0003
中间体 5a的合成
三乙二醇单甲醚 (2.0g, 12.2 mmol) 溶解在四氢呋喃 (20mL)中， 搅拌下加入三光气 (1.8g, 6.1 mmol) ， 冰浴降温至零度， 缓慢滴入卩比聢 ( 1.5g, 19.0 mmol) ， 室温反应 1 小时。 过滤， 母液减压浓缩得到无色液体中间体 5a (2.1g, 收率 75.9%) 。
化合物 5的合成 \¥02019/123007 卩(：171 2018/001559
19
原料 8-1 (2.0g, 7.〇1111]1〇1)溶解在四氢呋喃 (8〇1111)中， 滴入三乙胺 (1.5 ， 14.91111]1〇1) ， 冰浴降温至零度， 滴入中间体 5-1 (2.；^, 9.3111111〇1) 的二氯甲烷溶液 (2〇111〇 ， 室温反 应 1 小时。 倒入冰水中， 二氯甲烷萃取， 有机相用饱和盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减 , 4 )
Figure imgf000021_0002
将三乙二醇单甲醚 (1(^, 60.9111111〇1)溶于四氢呋喃 (10011^)中， 0°(：下分批加入钠氢 (3.2§, 60%含量， 79.17111111〇1)， 加完后室温搅拌 ， 滴入溴乙酸乙酯 (20.；^, 122111111〇1)， 室 温反应 311， 直接向反应液中加入水 (1001!^)， 用二氯甲烷萃取， 有机相用无水硫酸钠干 燥并减压浓缩至干。 然后加水 (1001111^和氢氧化钠固体 (3§, 731111]1〇1)， 室温搅拌 111， 用乙 酸乙酯萃取 2次， 水相用稀盐酸调节至 11=2〜 3, 再用二氯甲烷 /异丙醇 (: / =10:1)混合溶 剂萃取 5 次， 有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩干得粗品， 粗品经硅胶柱层析 (00 :(：¾011=100:1〜 20:1)纯化得化合物 6 (10§, 收率 74%)〇
中间体 6 的合成
将化合物 6 (2 ， 8.991111]1〇1)溶于二氯甲焼 (201111^中， 加入碳酸氢钠 (3.1 ， 361111]1〇1)、 四丁基溴化铵 (289111§, 0.8991111]1〇1)和水 (201111^。 降温到 0°(^以下， 滴入氯甲基氯磺酸醋 (1.48§, 的二氯甲烷溶液 室温搅拌过夜， 静置分层， 水相用二氯甲烷 萃取 2 次， 有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩干得粗品， 粗品经硅胶柱层析
271
Figure imgf000021_0001
化合物 6的合成
将原料 81(^, 3.49111111〇1)溶于 0 ？(1511^)中， 0。(：下加入氢化钠 (15311^, 60%含量， 3.841111]1〇1)，加完后搅拌 10111111，升温至 50。〇搅拌 111，冷却到室温，加入化合物 61)(0.944111§， 3.49111111〇1)室温反应 411， 加入水和二氯甲烷， 并用二氯甲烷萃取 3次， 有机相用无水硫酸 \¥0 2019/123007 卩(：171 2018/001559
20
钠干燥并减压浓缩干得粗品， 粗品经硅胶柱层析 (: DCM=0-2%)纯化得化合物 6(65011^, 收率 35.8%)。 ¾ NMR(400MHz, 0〇013)： 5 9.250, 111), 8.52~8.54〇, 1¾ 8.460, 111), 7.59-7.61 (111, 111), 7.41 ~7.44〇, 211), 6.320, 211), 4.210, 211), 4.040, 311), 3.70~3.72〇, 211), 3.65-3.68(111, 211), 3.60〜3.64〇, 611), 3.52〜3.54〇, 211), 3.370, 311)。 1^： 8 (£81) / . 521 [ +1 ]+。 实施例 7 化合物 7
Figure imgf000022_0001
1]+。
中间体 7 的合成
将中间体 7 (3.4§, 1〇111111〇1) 溶解在二氯甲烷 (511^)中， 加入三氟乙酸 (511^)， 室温搅 拌过夜， 减压浓缩至干， 粗品经硅胶柱层析 ((：¾011: 00 =0-2%)纯化得油状物 7 (2.6§, 收率 76%)〇 1^： 8 (£81) 711/ å \ 281.2 [ +1]+。
化合物 7
方法同化合物 6。收率 55%。1H NMR(400MHz, 0〇013)： 5 9.200, 111), 8.50-8.52(111, 1¾ 8.440, 111), 7.53-7.56(111, 111), 7.40~7.42〇, 211), 6.3 10, 211), 4.700, 2), 4.250, 211), 4.020, 311), 3.63-3.71(111, 1011), 3.53~3.55〇, 211), 3.370, 311)。 ！^： 8 (£81) 579.2 [ +1]+。 实施例 8 化合物 8
Figure imgf000022_0002
化合物 8
中间体 的合成
将原料 82 (18811^, 111111101)溶于二氯甲烷 (2011^)中， 滴加 1滴 0 ？， 冷却到 0-5°〇, 滴加草酰氯 (1511^, :^!!!!!^)， 移去冰浴， 室温搅拌 1小时。 减压浓缩至干， 加入二氯甲 烷 溶解， 减压浓缩至干得中间体 8&， 直接用于下一步反应。 \¥0 2019/123007 卩（：171 2018/001559
21
化合物 8的合成
将中间体 (111111101)的二氯甲烷 (301111^溶液滴入到含有无水三氯化铝 (16411^, 1.21111]1〇1)的二氯甲焼 (301111^悬池液中， 搅拌 2小时， 将卩引噪 (143111§, 1.21111]1〇1)的二氯甲焼 (301111^溶液慢慢滴入上述反应液中， 反应过夜。 加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 有机相用 饱和盐水洗涤， 在用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得粗品， 粗品经硅胶柱层析 ¾/£八=4/1) 纯化得浅黄色固体化合物 8(12011^, 收率 42%)〇 ¾ NMR(400MHz,〇 80- ): 5 12.4(1)% 111), 9.050, 1¾ 8.28-8.30(111, 1¾ 7.62~7.64〇, 111), 7.32〜 7.37〇, 211), 4.00(8, 311)。 (£81) 711/å\ 288.0 [ +1] +。 实施例 9〜 18 化合物 9〜 18
Figure imgf000023_0001
\¥02019/123007 卩(：171 2018/001559
22
Figure imgf000024_0001
化合物 9〜18制备方法同实施例 8, 分别使用对应的酸代替原料 8-2, 其他原料同实 施例 8。
化合物 9:
Figure imgf000024_0002
81) 271.1 [ +1]+。
7.98
= 6.8
Figure imgf000024_0003
\¥02019/123007 卩(：17132018/001559
23
化合物 11: ¾ NMR(400MHz, 〇 80-4): 5 12.49(1)% 111),9.09(3, 1¾ 8.70(5, 1¾ 8.29 - 8.34 (111, 1¾ 7.58~7.60〇, 1¾ 7.29-7.34 (111, 211), 3.980, 311)。
化合物 12: ¾ NMR(400MHz, 0〇013)： 58.73
Figure imgf000025_0001
111), 8.50-8.35 (111, 111), 783 ( / =
3.1
Figure imgf000025_0002
6.96
Figure imgf000025_0003
6.69 (47=4.2
111), 4.25 311), 3.900,311)。
化合物 13：1HNMR(400MHz,〇 80- )： 512.56(1)% 111), 9.060, 111), 7.94((147=2.8, 9.61¾, 111), 7.65((14 ^=4.8, 8.81¾, 111), 7.20 ( ， 7=2.8, 9.61¾, 111), 4.000,
Figure imgf000025_0004
711/ å\ 306.0 [1^1+1] +。
化合物 14: ¾ NMR(400MHz,〇 80- )： 512.43(1^, 111), 8.970, 111), 7.9(^ J=2.mz, 111), 7.52 7=8.81¾, 111), 6.97((14 ^=2.4, 8.81¾, 111), 3.990, 311), 3.830,
Figure imgf000025_0005
711/ å\ 318.0 [1^1+1] +。
化合物 15: ¾ NMR(400MHz, 0〇013)： 59.07(1^,111), 8.41-8.44(111, 1¾ 8.370, 111), 8.11(3,111), 7.95 7=2.01¾, 111), 7.48~7.50〇, 111), 7.34-7.37(111, 2¾ 3.940, 3¾。 8 (£81)
}71/å\ 286.0 [ +1]+。
化合物 16: ¾ NMR(400MHz,〇 80- ): 512.22(1^,111),9.10(3,111), 8.39-8.42(111, 1¾ 8.20-8.30(111, 3¾753-7.57(111,1), 7.26-7.30(111, 211),3.97(3, 311)。
Figure imgf000025_0006
(£81) ¥/： 281.0 [^1+1]+。
化合物 17: ¾ NMR(400MHz, 0〇013)： 59.17(1^,111), 8.43-8.47(111, 1¾ 8.30(1)% 211), 7.70(8, 1¾ 7.54-7.56(111, 211), 7.38〜7.40〇, 211), 4.090, 311)。 (£81) 711/ å\ 286.0 [ +1] +。
化合物 18: ¾ NMR (400MHz,〇 80): 512.20〇% 1¾ 9.23-9.24(111, 111), 8.760, 1¾ 8.51((14 ^=8.0, 7=2.0, 111), 8.35~8.52〇, 111), 8.14((14 ^=8.4, 7=0.8, 111), 7.53~7.56〇, 111), 7.25-7.31(111, 2¾ 3.950, 311)。 8(£81) 281[ +1]+。 实施例 19 化合物 19-1、 19-2
Figure imgf000025_0007
化合物 19-1 化合物 19-2
中间体 19 的合成
将 5 -甲氧基卩引噪 (1〇§, 681111]1〇1)加入 2501111^的三口瓶中， 加入甲基叔丁基醚 (751111^) 溶解， 降温到 -1〇°(：， 慢慢滴入草酰氯 (9.5§, 74111111〇1)， 控制滴入温度低于 -5°(：， 滴完后继 \¥0 2019/123007 卩（：17132018/001559
24
续低温搅拌 111， 撤去冰浴室温搅拌 30分钟， 加入石油醚 10011^， 搅拌 30分钟， 过滤， 滤饼用石油醚和甲基叔丁基醚混合液洗涤， 干燥得中间体 19¾(15.5§, 收率 97%)〇
Figure imgf000026_0001
234 [ +1] + (将产物用甲醇稀释， 酰氯转化成甲酯)。
中间体 1%的合成
在 0°(：下， 将中间体 193(15.5§)分批加入到 52 浓氨水 (25%)和 10〇11^乙醇的混合 物中， 加毕， 在 10°(：反应 211。 反应混合物倒入 1001111^冰水， 搅拌 30分钟， 过滤， 滤饼 烘干得到浅灰色固体， 即中间体 1%(10.5§)。 1^ 8(£81)¥/2 : 219 [ +1] +。
中间体 19〇的合成
将中间体 1%(10§, 45.811111101)悬浮在 15〇11^ 乙酸乙酯中， 加入吡啶 (10.87& 137.5111111〇1)，降温至 10。(：以下，慢慢滴入三氟乙酸酐 (14.43§, 68.7111111〇1)，约 30分钟滴完， 滴毕， 继续 10°(：反应 211。 反应液倒入 10011^冰水中， 用乙酸乙酯萃取 2次， 有机相合 并， 用饱和碳酸氢钠洗涤 2次， 0.5^^的稀盐酸洗涤 2次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压 浓缩得到粗品固体 8.8§, 用乙酸乙酯： 二氯甲烷 =5 : 1 的混合溶剂洗涤， 过滤得中间体 \ 9cil.2g, 收率 78%)〇 ¾ NMR (400 1¾ 00013): 5 12.76(1^, 111), 8.530, 111)，
,
Figure imgf000026_0002
实施例 20 化合物 20-1、 20-2 \¥02019/123007 卩(：17132018/001559
25
Figure imgf000027_0001
化合物 20-1 化合物 20-2 化合物 20-1和化合物 20-2的合成路线同实施例 19， 起始原料用 5 -氟吲哚代替 5 -甲 氧基 噪， 相关结构鉴定数据如下，
中间体
中间体
Figure imgf000027_0002
8.680, 111), 7.70((1 /= 2.4, 9.21¾, 1¾ 7.62 7=4.4, 8.8
Figure imgf000027_0003
7.24(^, 7=2.4, 9.2
Figure imgf000027_0004
189，1] +。
化合物 20-1: ¾ NMR (400 1¾,〇 80- )： 5 12.42〇3, 1¾ 8.69(
Figure imgf000027_0005
4 , ,
Figure imgf000027_0006
化合物 21
化合物 21 的合成
将 1 -溴 -3 -甲基 -2 -丁酮 (0.8 , 4.891111]1〇1)溶于乙醇 (251111^中， 搅拌下加入原料 83(1.0 4.89111111〇1)， 加热至 80°(：， 反应 211， 冷却至室温， 过滤并乙醇洗涤得化合物 21(0.6§， 收 率 45%)。1HNMR(400MHz,〇 80- )： 512.22(1)% 1¾ 9.10(^ 7=3.21^,111), 8.31〜8.33〇, 111), 7.77(8, 1¾ 7.57-7.59(111, 1¾ 7.25-7.31(111, 211), 3.16-3.23(111, 1¾ 1.36(^ 7=6.8¾ \¥0 2019/123007 卩(：171 2018/001559
26
611)。
Figure imgf000028_0002
23¾, 直接用于后续反应。
中间体 23 的合成
将中间体 23¾(5.4§, 19.61111]1〇1)溶于乙腈 (1511^)中， 加入 2, 3 -二氨基丙酸甲酯盐酸盐 (3.7§, 19.61111]1〇1)， 滴入三乙胺 (10§, 981111]1〇1)， 回流反应 511， 减压除去溶剂， 加入水和二 氯甲烷溶解、 分层， 水相用二氯甲烷萃取 2次， 有机相合并后用饱和食盐水洗涤， 再用 无水硫酸钠干燥并减压浓缩得粗品， 粗品经硅胶柱层析纯化得中间体 231)(2.4& 收率
45%)〇 ¾ NMR (400 1¾, 0〇013)： 5 9. 190, 111), 8.91 (4 =2.81¾, 111), 8.44((14 =6.81¾,
7=1.61¾, 111), 7.41-7.43(111, 111), 7.30~7.36〇, 211), 4.67 % 111), 4.18( 7=7.61¾, 211), 3.820, 311), 1.87(^5, 111)。
Figure imgf000028_0001
272 [ +1] +。
化合物 23的合成
将中间体 231)(1.2§, 4.42111111〇1)溶解在 0 (2〇11^)中，加氢氧化钠 (53〇11^, 13.3111111〇1)， 60°(：下通入空气搅拌反应 311， 冷却， 倒入冰水中， 用乙酸乙酯萃取三次， 有机相用饱和 盐水洗涤， 再用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得粗品， 粗品用？£ 八=2: 1混合溶剂洗涤得 到化合物 23(96011^, 收率81%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): 5 13.69(1^, 1¾ 12.200, 111),
9.150, 111), 8.32-8.36(111, 111), 8.030, 111), 7.55-7.59(111, 111), 7.24-7.30 〇,211), 3.830, \¥0 2019/123007 卩(：171 2018/001559
27
311)。 8 81) /å\ 270^+1] +〇 实施例 24 化合物 24
Figure imgf000029_0001
原料 中间体 243 中间体 2北 中化合物 24
中间体 24 的合成
将原料 81 (2.86§, 1〇111111〇1)溶于混合溶剂 11^/ 6〇11/¾0(16/15/1511^)中， 室温下搅 拌过夜。 反应液用 4^^的盐酸调节至 11=4-5， 然后过滤， 滤饼用水洗涤并真空干燥得中 间体 24 (2.6 ， 收率 96%)〇 8 81) 271 [ - 1 ] -。
中间体 24 的合成
将中间体 24¾(1.36§, 5111111〇1)溶于 11^(2011^)中， 加 2滴 0 ？， 滴加草酰氯 (75511^, 611111101)，室温反应 211，减压浓缩至干后溶于 11^(2011^)中，然后滴加到 80%的水合肼 (211^, 57111111〇1)中， 搅拌过夜， 反应液减压浓缩至 511^后过滤， 滤饼用 11^洗涤， 干燥得中间 体 241)(1.38§, 收率 97%)。
化合物 24的合成
将中间体 241)(1.0§, 3.51111]1〇1)、 对甲苯磺酸一水合物 (2〇111§)和原甲酸三甲醋 (51111^)的 混合物加热至 80°(：， 搅拌过夜， 倒入冰水中， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗涤， 干燥得化合 物 24(28011^, 收率 27%)〇 ¾ NMR (400 1¾,〇 80-£16): 5 12.45(1^, 111), 9.430, 111), 9.15(8, 111), 8.950, 111), 8.32〇, 111), 7.61〇, 111), 7.32〇, 211)。 8(£81) 297^+1] +〇
Figure imgf000029_0002
原料 51 化合物 25-1 化合物 25-2
化合物 25-1和 25-2的合成
将原料 81 (1.0 , 3.51111]1〇1)溶于卩比聢 (151111^)中， 加入甲氧基胺盐酸盐 (1.75 , 21 1111]1〇1)， 加热至 90°(：反应 2411， 冷却至室温， 加水稀释， 用乙酸乙酯萃取 2次， 有机相用 的盐 酸洗涤 2次， 饱和盐水洗涤， 再用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得粗品， 粗品用硅胶柱层 析 (石油醚： 乙酸乙酯 =20: 1〜 5 : 17)纯化得化合物 25-1(41011^)和化合物 25-2(30011^)， 收率
64.3%。
化合物 25-1 : ¾ NMR (400 1¾, 0〇013)： 5 8.54
Figure imgf000029_0003
8.51
8.420, 111), 8.37-8.39(111, 111), 7.41~7.43〇, 111), 7.25~7.29〇, 211), 4.320, 311), 4.000, \¥02019/123007 卩(：17132018/001559
28
311)。 8(£81)¥/2: 316[ +1]+。 ,
Figure imgf000030_0001
,
Figure imgf000030_0002
)
711/ å\ 302[1^1+1] +。
化合物 26-2： 1HNMR (400 1¾, 0〇013)： 58.580, 111), 8.450, 1¾ 8.27( 7=3.21¾， 111), 7.40 , 7=7.21¾， 7=1.61¾， 111), 7.33( 7=8.01¾， 111), 7.20~7.28〇， 211), 4.01(8, 311)。 8(£81)¥/2: 302[ +1]+。 实施例 27 化合物 27
Figure imgf000030_0003
实施例 28 化合物 28 \¥02019/123007 卩＜：17132018/001559
29
Figure imgf000031_0005
, , , , ,
化合物 28的合成
将中间体 288(3 ， 10.41111]1〇1)溶于甲醇 (251111^) 中， 搅拌下加入锌粉 (2 , 31.21111]1〇1)， 氮气保护， 1〇〇°(：回流 1小时， 然后将反应液滴加到冰水中， 过滤得到粗品 1.8§。 取粗品 (20011^) 用 硅 胶 柱 层 析 (卩£/£人=4/1〜 2/1) 纯 化 得 化 合 物 28 (2〇111§) 。 ¾
NMR(400MHz,DMSO-d6): 5 11.06(8, 1¾ 8.32(5, 1¾ 7.39-7.44(111, 3¾ 7.10( ， 7=1.1, 8.01¾, 111), 6.98( ， 7=1.1, 8.01¾, 111), 4.05(3,211), 3.810, 311)。
Figure imgf000031_0001
(£81) 7^'. 275.0 [^1+1]+。 实施例 29 化合物 29
Figure imgf000031_0002
中间体 243 中间体 293 化合物 29
中间体 29 的合成
将中间体 24¾(1.36§, 5111111〇1)溶于 11^(2011^)中， 加 2滴 0 ？， 滴加草酰氯 (75511^, 611111101)， 室温反应 2小时， 减压浓缩至干， 溶解在 11^(201111^中后滴加到浓氨水 (101111^ 中， 搅拌过夜。 减压浓缩至 511^， 过滤， 滤饼经 11^洗涤后干燥得中间体 29 (1.3§， 收 率 95%)〇 ¾ NMR(400MHz,〇 80- )： 512.27(8, 1¾ 9.52(8, 1¾ 8.61(3,111), 8.31〜8.35〇, 111), 7.57-7.60
Figure imgf000031_0004
8.280, 111), 7.810, 111), 7.26〜 7.34 〇, 211).
Figure imgf000031_0003
(£81) ¥/ :
272.0|^+1]+。
化合物 29的合成
将中间体 29 (17§, 62.6611111101)溶于乙酸乙酯 (25011^)中， 加入吡啶 14.87§(187.9 1111]1〇1)， 室温下滴加三氟乙酸酐 (19.7§, 93.991111]1〇1)， 室温搅拌 4小时， 减压浓缩至干， 用 乙酸乙酯重结晶得化合物 29(14 ， 收率 88%)。1HNMR(400MHz,〇 80- )： 512.44(8, 1¾ 9.15(3,111), 9.03(47=3.61¾,111), 8.28~8.31〇, 111), 7.57~7.62〇, 111), 7.29~7.34〇, 211)。 \¥02019/123007 卩(：171 2018/001559
30
Figure imgf000032_0001
化合物 30-1的合成
将化合物 29(^, 3.911111101)溶于甲醇 (1001111^中， 氮气置换三次， 滴加甲醇钠溶液 (金 属钠 0.23g, 1〇111111〇1,甲醇 5〇11^)， 室温搅拌 4 小时， 滴加 -丝氨酸甲酯盐酸盐 (1.8§， 11.6111111〇1)的甲醇 (501111^溶液， 加热至 55°(： 时， 倒入冰水， 过滤得粗品， 粗品 经硅胶柱层析 (?£ 人=1: 1)纯化得化合物 收率 29%)〇 ¾ NMR (400 〇 80-4): 5 12.33
Figure imgf000032_0003
1¾ 9.10 7=2. 8.73 (8, 111), 8.44-8.21
Figure imgf000032_0004
7.69-7.49 (111, 1¾ 7.40~7.21 〇, 211), 5.06
Figure imgf000032_0002
, 8.0
Figure imgf000032_0005
111), 4.76~4.57 〇, 211),
3.74
Figure imgf000032_0006
356.0[ +1]+。
化合物 30-2的合成
将化合物 30-1(20011^， 0.56111111〇1)溶于四氢呋喃 (5〇1^)中， 加入二氧化锰 (100011^， 11.56111111〇1)回流过夜， 冷却， 过滤， 滤液减压浓缩至干得粗品， 粗品经硅胶柱层析 (卩£:£人=2: 1)纯化得化合物 30-2 (2511^收率 12%)。 ¾ NMR (400 1¾,〇 80- )： 512.37 111), 9.17
Figure imgf000032_0007
9.09 (8, 111), 8.90 (8, 111), 8.37〜 8.29〇, 111), 7.66〜 7.59〇,
111), 7.38~7.26〇, 211), 3.89 (8, 311)。 (£81) ¥/： 354[ +1]+。 实施例 31 化合物 31-1、 31-2
Figure imgf000032_0008
化合物 29 化合物 31-1 化合物 31-2
Figure imgf000032_0009
\¥02019/123007 卩(：17132018/001559
31
实施例 32 化合物 32-1、 32-2
Figure imgf000033_0001
， , ,
中间体 34〇的合成 \¥0 2019/123007 卩（：171 2018/001559
32
将化合物 341)(1 .18§, 1〇111111〇1)和三乙胺 (3.03§, 3〇111111〇1)溶解在二氯甲烷 (1511^)中， 在 〇°(：下滴加化合物 34¾(2.07§, 1〇111111〇1)的二氯甲烷 (101111^溶液。 反应混合物在室温下搅拌 过夜。 加 3011^水稀释， 二氯甲烷萃取 3次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减 压浓缩得中间体 34〇(2, 8§,
Figure imgf000034_0001
290.0 [ +1 ] +。
化合物 34的合成
将中间体 34〇(5§, 于 0 (20〇11^)中， 搅拌下加入三乙胺 (5.2§， 5 1.8611111101；)， 然后加入 气保护下， 慢慢滴加二氯甲烷
苯磺酰氯 (9.88§, 51.86111
Figure imgf000034_0002
后室温反应过夜。减压浓缩除
后，滴加到冰水中，搅拌，过滤得粗品，粗品经硅胶柱层析纯化 (二氯甲
Figure imgf000034_0003
得到化合物 34(0.5 ， 收率 10%)。1H NMR(400MHz,〇 80- )： 5 12.53〇% 111), 8.90(5, 1¾ 8.27-8.29(111, 1¾ 7.60-7.62(111, 1¾ 7.32-7.37(111, 2¾ 4.020, 311)。
Figure imgf000034_0004
1) 272.1 [^1+ 1 ] +。 实施例 35 化合物 35
Figure imgf000034_0005
将化合物 29(2§, 7.9111111〇1)加入到密封反应器中，加入 0 ？ (3〇1111^搅拌，氯化铵 (0.49& 9.2111111〇1)， 叠氮化钠 (0.6§, 9.2111111〇1)， 将反应器密封， 油浴 120°(：反应过夜， 将反应液降 至室温滴加到 2001111^冰水中，用乙酸乙酯萃 ，水相用 2N的盐酸调
Figure imgf000034_0006
为酸性； 析出固体，然后过滤，水洗，干燥，得到化合物 7%)〇¾ NMR(400
Figure imgf000034_0007
0 80〇: 5 12.50 111), 9.48 7=3.61¾, 1¾ 8.88 ( 6-8.34
Figure imgf000034_0009
7.62~7.60〇, 111),
7.34-7.3 1 (111, 211)。 1) 297.0 [ +
Figure imgf000034_0008
实施例 36 化合物 36
Figure imgf000034_0010
化合物 29 化合物 36
将化合物 29(0 ， 1.7111111〇1)悬浮在 1011^乙二醇甲醚中， 加入 211^醋酸及醋酸甲脒 \¥0 2019/123007 卩(：171 2018/001559
33
(；0.215§, 2.07111111〇1)， 氮气保护， 油浴回流 24小时， 减压蒸馏， 粗品经硅胶柱层析 (:〇0 / 甲醇 =200/1〜 20/1)纯化得化合物 35(0.32 ， 收率 55%)〇 ¾ NMR (400 1¾, 〇 80-4): 5 12.41 111), 10.60, 111), 10.05(8, 111), 9.550, 111), 8.72 (8, 111), 8.32-8.34
Figure imgf000035_0001
7.58
-7.59 (111, 111), 7.28~7.33〇, 211)。
Figure imgf000035_0002
(£81) 711/ å\ 296.0 [ +1 ]+。 实施例 37 化合物 37
Figure imgf000035_0003
将化合物 1 - 1 (50〇111§, 0.97111111〇1)溶于甲醇 (21111^中， 滴加 0. 甲醇钠溶液 (21111^， 室温反应过夜， 过滤， 固体用甲醇洗涤， 干燥得到化合物 37 (15311^, 收率 50%)〇 ¾ 顺11(400 ¾ 0〇013)： 5 9.250, 111), 8.930, 1¾ 8.35(^ 7=7.6¾ 111), 7.81 (^ 7=7.6¾ 111), 7.39-7.47(111, 211), 6.92(1, 111), 5.6(^ 211), 3.94 (8, 311)。 8(£81) ¥/2:317 [ +1] +。 实施例 38 化合物 38-1〜化合物 38-4
\¥02019/123007 卩(：171 2018/001559
34
Figure imgf000036_0001
化合物 38-3 化合物 38-4
化合物 38-1、 38-2的合成
原料 8-1(1.07§, 3.78111111〇1)溶解在 11^(5011^)中， 加入 2, 3, 4, 6 -四乙酰基葡萄糖 (2.6§, 7.551111]1〇1) ， 氮气保护下， 加入三苯基膦 (2§, 7.551111]1〇1) ， 降温至 -15〇0， 滴 加偶氮二甲酸二异丙酯 (：1.53§, 7.55111111〇1), 反应液倒入冰水中， 乙酸乙酯萃取 ( 10〇11^ X 2) ， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩至干， 硅胶柱层析纯化 (石油醚/乙酸乙酯： 10/1-2/1) ， 得化合物 38 ) 和化合物 38-2 (60〇11^) (收率 54%) 化合物 38-1: ¾ NMR (400 1¾ 0 NMR (4 013)： 59.18 (8, 111), 8.52〜 8.54〇, 1¾ 8.44 (8, 111), 7.60 ~7 ), 7.38~ , 5.72 7=9.2 ¾ 1¾ 5.64 (1, 7=9.2 ¾ 111), 5.50 (X J=9. 5.40 ( 11), 4.35
Figure imgf000036_0005
7=4.8， 12.4
Figure imgf000036_0004
211), 4.27
J=2A, 12.4 4.07
Figure imgf000036_0002
, 10(111, 1¾ 2.16 (8, 311), 2.130, 311), 2.05(8, 311), 1.74(5,3¾^ /å 617.14 [ +1]+。 化合物 38-2： 59.20 (8, 111), 8.56〜 8.49〇, 111), 8.45 1¾
Figure imgf000036_0003
〇, 111), 744~7.35〇, 211), 5.92 (
Figure imgf000036_0006
111), 5.35 (X 7=2.3
111), 4.99 ( ， 7=9.4, 1.7 1¾ 4.38~4.25〇, 211), 4.21〜 4.12〇, 211), 4.04 (8, 311), 2.21 (8,
311), 2.18 311), 2.16(3,311), 2.07 (8, 311); (£81) 11^ : 617.14 [ +1]+。
化合物 38-3、 38-4的合成
将化合物 38-1 (20〇111§, 0.3251111]1〇1) 溶解在甲醇
Figure imgf000036_0007
加入甲醇钠 ( 19〇111§， 3.571111]1〇1) ， 室温搅拌 511。 反应液倒入饱和氯化钠水溶液中， 加入乙酸乙酯 5〇1111^， 用 枸橼酸调节 11至中性， 分离有机相， 水相用乙酸乙酯再萃取一次， 合并有机相， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩至干， 硅胶柱层析纯化 (甲醇 /二氯甲烷： 5%-10%) 得化合 物 38-3 (4〇11^) 和化合物 38-4 (511^) 化合物 38-3: 81) ¥/： 491.1 [ +1]+。 化 \¥02019/123007 卩(：17132018/001559
35
合物 38-4： (£81) 449.1 [ +1]+。 实施例 39 化合物 39
5 ,
Figure imgf000037_0001
原料 33 化合物 41
制备方法同实施例 21， 得到化合物 41 (收率 58%)。 ¾ NMR(400MHz,〇 80-4): 5 12.190, 111), 8.99(^ 取 ， 8.30〇, 111), 7.71(8, 1¾ 7.60(111, 1¾ 7.27〇, 211), 2.24(111, 1¾ 1.01(47=6.81¾, 411)。 8(£81) ¥/： 269[ +1] +。 实施例 42 化合物 42-1〜化合物 42-2 \¥02019/123007 卩(：171 2018/001559
36
Figure imgf000038_0003
25.77111111〇1）， ¾保护下 140°〇 （外温） 反应 211， 冷却， 加入冰水中， 加入氢氧化钠水 溶液调节 11=9〜 10, 用 £ 萃取， 有机相合并干燥减蒸脱溶， 固体用 £ 和少量乙醇混合 液洗涤， 过滤， 粗产物用 溶解， 用硅胶过滤， 1冊洗涤， 浓缩后再用了冊/石油醚 混合液洗涤，过滤得到化合物 43-2380mgo 1HNMR （400 1¾,〇 80） 5 =12.370, 1¾ 12.450, 111）, 9.380, 111）, 8.33~8.38〇, 1¾， 8.04（5, 1¾ 7.79（8, 211）, 7.58-7.63（111, 1¾
7.26-7.33（111, 2¾〇 8（£81） ^/： 295[ +1]+ 实施例 44 化合物 44
Figure imgf000038_0001
化合物 43-1 化合物 44
化合物 43-1（1.5 ， 4.3111111〇1）溶于乙醇（2511^）中， 加入硫脲（32711¾， 4.3111111〇1）， 80 反应 311， 反应完全， 冷却， 过滤， 用碳酸氢钠水溶液洗涤， 干燥后用 1冊溶解， 通 过硅胶过滤， 滤液浓缩后，
Figure imgf000038_0002
（收率 85.6%） 1HNMR （400 1¾, 0〇013） 5 =12.26（^.7=2.^, 1¾ 9.27（47=3.21¾, 111）, 8.32-8.36（111, 1¾ 7.990, 111), 7.58-7.61(111, 111), 7.26~7.32〇, 311), 7.210, 211) 8(£81) ¥/： 327[ +1]+。
效果实施例 1
AhR激动试验 (参考激动剂 MeBio 的活性测定： Oncogene (2004) 23, 4400-4412) 试验材料 ( plasmids) : 表达天然 (Human Hepatoma Huh-7) 的 AhR受体报告基因细 胞，在报告载体包含连接于上游受体特异性遗传应答元素 (GRE)功能性的萤火虫荧光素酶 基因。
AhR激动试验包括以下三个步骤：
1、 植入细胞： 在细胞恢复培养基 (CRM; 含有 10 %活性炭处理的 FBS)中制备 AhR 受体报告细胞的悬浮液。 然后将制备好的悬浮液 (lOOpL)分配到一个白色的 96 孔培养板 的孔中。
2、 在实验即将开始前， 将 Master Stocks用适当的化合物筛选实验培养基 (CSM: 含 有 10 %活性炭处理的 FBS)稀释成“2X浓度”的处理培养基。测试化合物用含 0.2% DMSO 的 CSM培养基梯度稀释， 使得各处理组各实验孔中 DMSO的终浓度均为 0.1%。 将处理 培养基加入到己经预先铺好含报告基因细胞的培养板中 (100uL/孔 )， 双复孔。将实验板放 入 37°C培养箱培养 24小时。
3、 荧光检测及分析： 孵化完成后， 弃去处理培养基并加入 lOOpL/孔的萤光素酶检测 试剂， 测定每一个孔的
Figure imgf000039_0001
(平均相对荧光强度) 和各组实验的变异系数， 由实验 组的不同浓度的测试化合物的 dve ^/¾^_和空白对照组的八^ RLUVehiele的比值，定 量确定不同浓度的测试化合物作用下的八1111受体的活性， 确定激活倍数以及 EC5o o
TestCmpd
变异系数( 数据处理
Figure imgf000039_0002
各化合物 其中人表示 0.001 |1 ＜£(：5()£1.0|1 ， ：6表示 1.0|1 ＜£05〇＜1〇.〇^
Figure imgf000039_0003
＜£(：5〇£100|1 。
表 1 各化合物的丑(：5()
化合物 £〇50^) 化合物 £05〇^)
1-2 八 26-1 6
2-2 八 26-2 6
3 八 27 八
4-2 八 28 0
5 八 29 八
6 八 30-1 八
7 八 30-2 八
8 6 3 1-1 八
9 八 3 1-2 八
10 0 32-1 八
1 1 0 32-2 八 \¥0 2019/123007 卩(：17132018/001559
38
12 八 33-1 八
13 6 33-2 八
14 6 34 6
15 0 35 6
16 八 36 八
17 0 37 八
18 6 38-1 八
19-1 八 38-2 八
19-2 八 38-3 八
20-1 八 38-4 八
20-2 八 39 八
21 八 40 八
22 八 41 八
23 八 42-2 八
24 八 43-2 八
25-1 6 44 八
25-2 6 42-1 八
由表 1可知，上述各化合物可结合至八1111并调控由八1111控制的那些功能和信号通路， 进而可影响癌细胞的生长与增殖以及肿瘤细胞的侵袭力， 因此本发明的式 (I)所示的化合 物的药物组合物能够用作 八1111 抑制剂或非组成型 人1111 激动剂
Figure imgf000040_0001
¾§0111818) , 可用于抑制癌细胞生长， 抑制肿瘤细胞的转移和侵袭。 工业实用性
本发明公开了一种式 (I)所示的芳香烃受体调节剂， 及其药学上可接受的盐，
Figure imgf000040_0002
或 1~3个 取代的〇6~〇1〇芳环、 杂 1~5个选自 1^、 0和 8杂原子的〇2~〇1〇杂芳环或杂 \¥0 2019/123007 卩（：17132018/001559
39 ； 〇为11、 或者、 为未取
Figure imgf000041_0001
杂原子的
Figure imgf000041_0002
II为与 0连接的《＜：或与 连接的
Figure imgf000041_0003
本发明的式 (I)的化合物可调节人1111活性， 可用于 抑制癌细胞生长， 抑制肿瘤细胞的转移和侵袭。

Claims

\¥0 2019/123007 卩(：171 2018/001559
40
权 利 要 求 书
1 . 一种式 (I)所示的芳香烃受体调节剂， 及其药学上可接受的盐，
Figure imgf000042_0001
素； 优选地， ¥=1〜 5更优选 =1〜 3， 《=2〜 6更优选 =2〜 4， ¾=1~4更优选 1〜 3， X为？、 (：1 \¥0 2019/123007 卩(：17132018/001559
41
或 。
2 如权利要求 所述的芳薇受体调节剂， 其特征在于，
Figure imgf000043_0001
,(1) 变为式 (II)，
Figure imgf000043_0002
者分别独立地为 (：(11)或^^。
3 . 如权利要求 2所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于，
Figure imgf000043_0003
人2和 三者之一为 0、 8或^^(11)， 其他二者分别独立地为^^。
4. 如权利要求 3所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于，八3为^^， 式 (II)变为式 (¾)，
Figure imgf000043_0004
5.如权利要求 2所述的芳香烃受体调节剂，其特征在于，人2为 (：!!，式 (II)变为式 (¾)，
Figure imgf000043_0005
或 )。
6. 如权利要求 2所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于， 人1为^^， 人3为(：(11)， 两 共同形成 =^^¥3-1^， 式 (II)变为式 ( ，
Figure imgf000043_0006
7. 如权利要求 2所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于， 人1为^^， 人3为 (：(11)， 两 为11， 式 (II)变为式 (1 ， \¥02019/123007 卩(：17132018/001559
42
Figure imgf000044_0001
8. 如权利要求 2所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于， 人1为 ^^， 人3为 (：(11)， II'
Figure imgf000044_0002
式〇)中八2为 0、 8或 11)。
9. 如权利要求 2所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于， 人1为 ^^， 人3为 (：(11)， II'
Figure imgf000044_0004
10. 如权利要求 1 所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于， ：^、 62, :^和 四者之一为 0、 8或^^(11)， 其他三者分别独立地为
Figure imgf000044_0003
Figure imgf000044_0005
11. 如权利要求 2所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于， 人1为 ^^， 人2为 8， 八3为 \¥0 2019/123007 卩(：17132018/001559
43
为 5元杂芳环， 式 (II)变为式 (¾)
Figure imgf000045_0001
其中， ：¾、 ：63或¾之一为 0、 8或^^(11)， 其他的分别独立地为 (：(11)或^^。
12. 如权利要求 2所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于， 人1为 ^^， 入2为 ， 八3为 〇1, 0为含有 0=^^的 5元非芳香杂环， 式 (II)变为 (
Figure imgf000045_0002
84为 0、 8或 )。
13. 如权利要求 1所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于， 人为杂有 ^^和 8的非芳 香杂环， 〇为11， 式⑴变为 (12)，
Figure imgf000045_0003
14. 如权利要求 1所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于，
Figure imgf000045_0004
式 (I)变 为式 (13)，
Figure imgf000045_0005
式 (13)中， 2^25分别独立地为 (：((¾ ; 或者， 2^25之一或之二为 其他的分别独 立地为 (：((¾ ; 或者， 21〜å5中相邻的两个为 (：(¾一起共同形成 5〜6元碳环或杂 1〜3个选 自 0和 8杂原子的 5〜 6元杂环， 其他三者分别独立地为 0(〇) , 或者其他三者之二分 别独立地为〇((¾剩下一个为 1^， 或者其他三者之一为 0(〇)剩下两个为 1^。
15 . 如权利要求 1所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于， 式 (1)中 II '为下列取代基 之一: \¥0 2019/123007 卩（：171 2018/001559
44
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
下列取代基之一：
Figure imgf000047_0001
\¥0 2019/123007 卩（：171 2018/001559
46
Figure imgf000048_0001
17. 如权利要求 5所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于，
Figure imgf000048_0002
下列取代基之一:
Figure imgf000048_0003
18. 如权利要求 6〜 9任一项所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于， 式（1 〜（ 中的
Figure imgf000048_0004
列取代基之一: \¥0 2019/123007 卩（：171 2018/001559
47
Figure imgf000049_0001
19. 如权利要求 3或 4所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于， 所述芳香烃受体调
Figure imgf000049_0002
\¥0 2019/123007 卩（：171 2018/001559
48
Figure imgf000050_0001
20. 如权利要求 5所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于， 所述芳香烃受体调节剂
Figure imgf000050_0002
21 . 如权利要求 6所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于， 所述芳香烃受体调节剂 为
Figure imgf000050_0003
22. 如权利要求 7所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于， 所述芳香烃受体调节剂
Figure imgf000050_0004
23 . 如权利要求 8所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于， 所述芳香烃受体调节剂 为 \¥0 2019/123007 卩（：171 2018/001559
49
Figure imgf000051_0001
24. 如权利要求 9所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于， 所述芳香烃受体调节剂
Figure imgf000051_0002
25 . 如权利要求 10所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于， 所述芳香烃受体调节剂 为 \¥0 2019/123007 卩（：171 2018/001559
50
Figure imgf000052_0001
26. 如权利要求 12所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于， 所述芳香烃受体调节剂
Figure imgf000052_0002
27. 如权利要求 2所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于， 所述芳香烃受体调节剂
Figure imgf000052_0003
\¥0 2019/123007 卩＜：17132018/001559
51
28. 如权利要求 13所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于， 所述芳香烃受体调节剂 为
Figure imgf000053_0001
29. 如权利要求 14所述的芳香烃受体调节剂， 其特征在于， 所述芳香烃受体调节剂 为
Figure imgf000053_0002
30. 权利要求 1〜 14任一项所述的芳香烃受体调节剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
PCT/IB2018/001559 2016-12-26 2018-12-21 芳香烃受体调节剂 Ceased WO2019123007A1 (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611216889.2A CN108239083B (zh) 2016-12-26 2016-12-26 芳香烃受体调节剂
PCT/CN2017/118004 WO2018121434A1 (zh) 2016-12-26 2017-12-22 芳香烃受体调节剂
CNPCT/CN2017/118004 2017-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019123007A1 true WO2019123007A1 (zh) 2019-06-27

Family

ID=62704936

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2017/118004 Ceased WO2018121434A1 (zh) 2016-12-26 2017-12-22 芳香烃受体调节剂
PCT/IB2018/001559 Ceased WO2019123007A1 (zh) 2016-12-26 2018-12-21 芳香烃受体调节剂

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2017/118004 Ceased WO2018121434A1 (zh) 2016-12-26 2017-12-22 芳香烃受体调节剂

Country Status (7)

Country Link
US (2) US11547698B2 (zh)
EP (1) EP3564239B9 (zh)
JP (2) JP2020503385A (zh)
KR (2) KR102536298B1 (zh)
CN (2) CN113480530A (zh)
AU (2) AU2017389794B2 (zh)
WO (2) WO2018121434A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019099977A2 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Ariagen, Inc. Indole compounds and their use
US11634408B2 (en) 2018-04-05 2023-04-25 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Aryl hydrocarbon receptor modulators and uses thereof
US20230054194A1 (en) 2018-11-19 2023-02-23 Ariagen, Inc. Methods of Treating Cancer
CN109813913B (zh) * 2019-01-31 2021-11-09 中国医学科学院肿瘤医院 芳烃受体(AhR)在预测免疫治疗效果中的应用
EP3956327A1 (en) 2019-04-15 2022-02-23 Ariagen, Inc. Chiral indole compounds and their use
US11608329B2 (en) 2019-12-20 2023-03-21 Ikena Oncology, Inc. Aryl hydrocarbon receptor (AHR) agonists and uses thereof
CN115698005B (zh) * 2020-12-18 2024-02-06 山东轩竹医药科技有限公司 稠环类AhR抑制剂
CA3237199A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
JP7511848B2 (ja) * 2022-02-18 2024-07-08 株式会社大一商会 遊技機
CN117624135A (zh) * 2022-08-19 2024-03-01 德明药泰生物技术（深圳）有限公司 2-氮取代嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN119707959A (zh) * 2023-09-28 2025-03-28 德明药泰生物技术（深圳）有限公司 芳香烃受体调节剂及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002064138A1 (en) * 2001-02-14 2002-08-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Preparations and use of an ah receptor ligand, 2-(1'h-indole-3'-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester
WO2003068742A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Synthesis of indole thiazole compounds as ligands for the ah receptor
US20070043092A1 (en) * 2001-02-14 2007-02-22 Deluca Hector F Use of aryl hydrocarbon receptor ligand as a therapeutic intervention in angiogenesis-implicated disorders
WO2011053466A1 (en) * 2009-11-02 2011-05-05 Jiasheng Song Ite for cancer intervention and eradication
WO2016040553A1 (en) * 2014-09-12 2016-03-17 Ahr Pharmaceuticals, Inc. Efficient and scalable systhesis of 2-(1'h-indole-3'-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester and its structural analogs

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1318300A (en) * 1970-12-09 1973-05-23 Labaz Indole derivatives nad compositions containing the same
GB1436771A (en) 1973-02-16 1976-05-26 Labaz Indole derivatives and process for preparing the same
US4046774A (en) 1976-01-15 1977-09-06 Mobil Oil Corporation Process for N-phosphorylation of heterocyclic amines
US5811425A (en) 1997-03-04 1998-09-22 Abbott Laboratories Heterocyclic compounds as COX-2 inhibitors
US7709520B2 (en) 2000-10-06 2010-05-04 The Texas A&M University System Diindolylmethane and C-substituted diindolylmethane compositions and methods for the treatment of multiple cancers
US20020177594A1 (en) 2001-03-14 2002-11-28 Curtin Michael L. Inhibitors of histone deacetylase
US20050256117A1 (en) 2002-06-14 2005-11-17 Meng Hsin Chen Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
WO2004060888A1 (en) 2003-01-02 2004-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cb 1 receptor inverse agonists
TW200621766A (en) 2004-09-17 2006-07-01 Hoffmann La Roche Substituted hydantoins
EP1842541A1 (en) 2006-03-29 2007-10-10 G.I.M.-Gesellschaft Für Innovative Medizin Gmbh Nfg Ohg Plant components and extracts and uses thereof
WO2008019357A2 (en) 2006-08-07 2008-02-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
WO2008109780A1 (en) 2007-03-06 2008-09-12 University Of Louisville Research Foundation, Inc Methods and compounds for the targeted delivery of agents to bone for interaction therewith
JP2011503232A (ja) 2007-11-20 2011-01-27 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 免疫応答の調節
US20090142832A1 (en) 2007-11-29 2009-06-04 James Dalton Indoles, Derivatives, and Analogs Thereof and Uses Therefor
CA2755933A1 (en) 2008-03-21 2009-09-24 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Modulation of the immune response
WO2010089327A2 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Janssen Pharmaceutica Nv Indole derivatives as anticancer agents
US20130338201A1 (en) 2009-11-02 2013-12-19 Ahr Pharmaceuticals, Inc. Method of Cancer Treatment with 2-(1H-Indole-3-Carbonyl)-Thiazole-4-Carboxylic Acid Methyl Ester
US8586550B2 (en) * 2010-06-18 2013-11-19 Green Cross Corporation Thiazole derivatives as SGLT2 inhibitors and pharmaceutical composition comprising same
BR112013002079B1 (pt) 2010-07-27 2021-09-14 Trustees Of Boston University Modificadores do receptor de aril hidrocarboneto (ahr) como novos terapêuticos contra o câncer
PL2699264T3 (pl) 2011-04-20 2018-08-31 Medimmune, Llc Przeciwciała i inne cząsteczki wiążące B7-H1 i PD-1
AU2012300274B2 (en) 2011-08-26 2017-06-29 Sanford-Burnham Medical Research Institute HIV replication inhibitors
US9073881B2 (en) 2011-09-23 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoic acid derivatives
WO2013116182A1 (en) * 2012-01-31 2013-08-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds as inhibitors of leukotriene production
TWI572605B (zh) 2012-04-26 2017-03-01 必治妥美雅史谷比公司 血小板聚集之抑制劑
WO2014116182A1 (en) * 2013-01-25 2014-07-31 Hitachi Elevator Asia Pte Ltd System, device and method for controlling lift access and computer-readable medium storing computer-readable program for lift access
ES2792183T3 (es) 2013-09-13 2020-11-10 Beigene Switzerland Gmbh Anticuerpos anti-PD1 y su uso como productos terapéuticos y de diagnóstico
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JP2017507950A (ja) 2014-02-27 2017-03-23 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマのアゴニストを使用する養子細胞療法及び関連治療方法
WO2016023106A1 (en) 2014-08-15 2016-02-18 The University Of British Columbia Bis-indole alkaloids for use in the treatment of infections
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
WO2018085348A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Actavalon, Inc. Substituted quinolines and methods for treating cancer
TW201835070A (zh) 2017-02-21 2018-10-01 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物
US20210060158A1 (en) 2017-09-19 2021-03-04 Institut Curie Agonist of aryl hydrocarbon receptor for use in cancer combination therapy
WO2019099977A2 (en) * 2017-11-20 2019-05-23 Ariagen, Inc. Indole compounds and their use

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002064138A1 (en) * 2001-02-14 2002-08-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Preparations and use of an ah receptor ligand, 2-(1'h-indole-3'-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester
US20070043092A1 (en) * 2001-02-14 2007-02-22 Deluca Hector F Use of aryl hydrocarbon receptor ligand as a therapeutic intervention in angiogenesis-implicated disorders
WO2003068742A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Synthesis of indole thiazole compounds as ligands for the ah receptor
WO2011053466A1 (en) * 2009-11-02 2011-05-05 Jiasheng Song Ite for cancer intervention and eradication
WO2016040553A1 (en) * 2014-09-12 2016-03-17 Ahr Pharmaceuticals, Inc. Efficient and scalable systhesis of 2-(1'h-indole-3'-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester and its structural analogs

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CLAUDIA CAVALLUZZO ET AL: "De novo design of small molecule inhibitors targeting the LEDGF/p75-HIVintegrase interaction", RSC ADV., vol. 2, no. 3, 1 January 2012 (2012-01-01), pages 974 - 984, XP055509714, DOI: 10.1039/C1RA00582K *
FEN REJI T. F . ABBS ET AL: "Synthesis and Cytotoxicity Studies of Thiazole Analogs of the Anticancer Marine Alkaloid Dendrodoine", INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, SECTION B: ORGANIC CHEMISTRY INCLUDING MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 47B, no. 7, 2 December 2011 (2011-12-02), pages 1145 - 1150, XP055509736 *
GIUSEPPE LA REGINA ET AL: "New Arylthioindoles and Related Bioisosteres at the Sulfur Bridging Group. 4. Synthesis, Tubulin Polymerization, Cell Growth Inhibition, and Molecular Modeling Studies", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 52, no. 23, 10 December 2009 (2009-12-10), pages 7512 - 7527, XP055460034, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm900016t *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017389794B2 (en) 2021-02-18
US20190330201A1 (en) 2019-10-31
EP3564239A1 (en) 2019-11-06
CN108239083B (zh) 2021-08-17
US20190307731A1 (en) 2019-10-10
US11547698B2 (en) 2023-01-10
KR20220017518A (ko) 2022-02-11
AU2021200452B2 (en) 2022-09-08
EP3564239A4 (en) 2020-09-09
JP2022024049A (ja) 2022-02-08
EP3564239B1 (en) 2022-08-03
WO2018121434A1 (zh) 2018-07-05
JP2020503385A (ja) 2020-01-30
CN113480530A (zh) 2021-10-08
CN108239083A (zh) 2018-07-03
AU2021200452A1 (en) 2021-02-25
KR20190093198A (ko) 2019-08-08
KR102536298B1 (ko) 2023-05-30
AU2017389794A1 (en) 2019-06-27
EP3564239B9 (en) 2023-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2019123007A1 (zh) 芳香烃受体调节剂
JP2022058976A (ja) Ｒｅｔの阻害剤
CN104761482B (zh) 3‑(2,2‑二甲基)丙氰基‑3‑烷(芳)基吲哚酮及其制备方法
CN112876411A (zh) 化合物及其在合成pdl1拮抗剂类药物分子中的应用
US20190284149A1 (en) Aryl hydrocarbon receptor modulator
CN111646937B (zh) 一种n-乙酰基环丙沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用
CN111875601A (zh) 一种吲哚嗪类化合物的合成方法及用途
CN107573336B (zh) 苯并杂环-甲酰胺-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN114560855B (zh) 环烷基甲酰胺类衍生物、其制备方法及用途
CN112824396B (zh) 一种n-乙酰基洛美沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用
CN112824397B (zh) 一种洛美沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用
AU2020104403A4 (en) Compound and application thereof in synthesis of pdl1 antagonist drug molecules
CN108623604B (zh) 一种d-苯丙氨酸取代马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用
Song et al. Synthesis, crystal structure, DFT study, Hirshfeld surface analysis, molecular docking and antitumor activity of a novel SHP2 inhibitor
CN110746398A (zh) 4-杂环取代喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途
CN112824388B (zh) 一种诺氟沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用
CN112830926B (zh) 一种n-乙酰基莫西沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用
CN109956929A (zh) 杂环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
CN102241625A (zh) 1-(取代芳基)-5-((取代芳胺基)甲基)吡啶-2(1h)酮化合物、制备方法及其用途
CN110028439B (zh) 邻苯二甲酰亚胺类衍生物及其制备方法和用途
CN108707153B (zh) 一种d-缬氨酸取代马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用
HK40029475B (zh) 芳香烃受体调节剂
HK40029475A (zh) 芳香烃受体调节剂
HK40105122A (zh) Ret的抑制剂
CN117946165A (zh) 一种新型结构化合物axl抑制剂及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18859967

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18859967

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1