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TW201835070A - 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物 - Google Patents

芳香烴受體(AhR)調節劑化合物 Download PDF

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TW201835070A
TW201835070A TW107105512A TW107105512A TW201835070A TW 201835070 A TW201835070 A TW 201835070A TW 107105512 A TW107105512 A TW 107105512A TW 107105512 A TW107105512 A TW 107105512A TW 201835070 A TW201835070 A TW 201835070A
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TW
Taiwan
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alkyl
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independently selected
halogen
unsubstituted
Prior art date
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TW107105512A
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English (en)
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尤里奇 多伊施勒
克里斯托夫 史汀尼克
麥可 阿伯斯
湯瑪士 霍夫曼
Original Assignee
德商菲尼克斯製藥股份有限公司
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Abstract

本發明係關於可用作芳香烴受體(AhR)調節劑且特別用作AhR拮抗劑之化合物。本發明進一步關於該等化合物之用途，其係經由該等化合物結合該芳香烴受體來治療及/或預防疾病及/或病況。

Description

芳香烴受體(AhR)調節劑化合物
本發明係關於可充當芳香烴受體(AhR)調節劑且具體而言充當AhR拮抗劑之化合物。本發明進一步係關於該等化合物之用途，其用於藉助該芳香烴受體與該等化合物之結合來治療及/或預防疾病及/或病況。
芳香烴受體(AhR)係配體調節之轉錄因子，其屬鹼性螺旋-環路-螺旋PAS (Per-Arnt-Sim同源性結構域)家族，其係表現於小鼠及人類之大多數組織中且已知在小鼠中介導2,3,7,8-四氯二苯并-對-二氧雜環己烯(TCDD)之許多毒性。AhR蛋白係以與HSP90及其他蛋白質之複合物形式位於真核細胞之細胞質中。拮抗性配體(例如TCDD)之結合導致AhR自含有HSP90之複合物解離，運輸至細胞核且與其異二聚體伴侶ARNT締合。此異二聚體複合物可結合至位於諸如CYP1A1、CYP1B1、ALDH3A1、NQO1、UGT1A1等基因之啟動子區中之AhR反應元件，且在極其強效且有效之AhR激動劑(例如TCDD)之情形下誘導該等基因之轉錄。 藉由調控參與異生物質轉變之基因(例如CYP1A1)之表現，AhR在肝及腸之異生物質解毒中起重大作用，該肝及腸係AhR表現之突出位置。此活性可為由AhR發揮之一些所述化學預防及腫瘤抑制效應之基礎。另一方面，已知CYP1A1將一些前致癌物(例如苯并(a)芘)代謝為DNA反應性中間體，從而導致誘變及腫瘤形成(Murray等人 Nat Rev Cancer. 2014年12月；14(12):801-14；Safe等人Toxicol Sci. 2013年9月；135(1):1-16)。 在小鼠癌症模型中，AhR之敲低通常使得癌細胞系之增殖及/或侵入及遷移減少，且組成型活性AhR之過表現導致活體內胃癌及肝癌加重(Safe等人Toxicol Sci. 2013年9月；135(1):1-16)。 AhR在腸上皮組織、肺上皮及皮膚中之表現相對較強。在該等組織中，AhR在淋巴起源之細胞(例如T細胞、樹突細胞、朗格漢斯細胞(Langerhans Cell)、巨噬細胞、肥胖細胞等)中之表現特別高。該等隔室之一個可能功能係整合來自腸、肺及皮膚中之共生微生物組之信號，已知該等共生微生物組可產生認為可平衡免疫系統對微生物組之反應之吲哚AhR調節劑之眾多種混合物(Bessede等人，Nature. 2014年7月10日；511(7508):184-90，Zelante等人，Immunity. 2013年8月22日；39(2):372-85，Romani等人，Eur J Immunol. 2014年11月；44(11):3192-200)。 已發現AhR之表現在晚期人類前列腺癌中具有組成型活性(Richmond等人，2014, PLoS ONE 9(4): e95058)，在乳癌(Li等人，Int J Clin Exp Pathol. 2014年10月15日；7(11):7931)及胰臟癌(Koliopanos等人，Oncogene. 2002年9月5日；21(39):6059-70)中過表現。藉由小分子調節劑來調節AhR路徑活性可能有益於治療選擇極其有限之該等毀滅性疾病中之一部分。 在最近由波士頓大學(Boston University)之Trustees公開之專利申請案US 2016/01752278中，主張描述為AhR調節劑之新穎小分子藥劑可抑制癌細胞增殖及腫瘤細胞侵入及轉移。 AhR調節劑及具體而言主要具有拮抗活性之調節劑可用作治療實體腫瘤(例如，胰臟癌、前列腺癌、乳癌、結腸癌)之藥劑。
本發明之潛在問題係提供具有AhR拮抗活性且可用於治療及/或預防AhR介導之疾病之化合物。 該問題已藉由下式(I)之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、溶劑合物、前藥或醫藥上可接受之鹽解決其中 A選自6至10員單環或二環芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基， 其中芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-6 -烷基、O-C1-6 -烷基、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、S(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 -C1-6 -烷基、N(Ra )2 、C(O)N(Ra )2 、NRa C(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 N(Ra )2 、NRa S(O)2 -C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基， 其中該烷基及該環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、CN及側氧基，或 其中該芳基或該雜芳基上之兩個取代基連同其所連接之原子一起可形成5至7員飽和或部分不飽和的碳環或含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子之雜環， 其中該碳環或該雜環未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基及鹵基-C1-6 -烷基； B選自6至10員單環或二環芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基， 其中芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-6 -烷基、O-C1-6 -烷基、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、S(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 -C1-6 -烷基、N(Ra )2 、C(O)N(Ra )2 、NRa C(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 N(Ra )2 、NRa S(O)2 -C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基， 其中該烷基及該環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、CN及側氧基，或 其中該芳基或該雜芳基上之兩個取代基連同其所連接之原子一起可形成5至7員飽和或部分不飽和的碳環或含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子之雜環， 其中該碳環或該雜環未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基及鹵基-C1-6 -烷基； R1 、R2 、R3 及R4 各自獨立地選自氫、鹵素、C1-4 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基及CN； Ra 獨立地係氫或C1-6 -烷基，且 Rb 獨立地係氫或C1-6 -烷基。
本發明另外係關於下式(I)之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、溶劑合物、前藥或醫藥上可接受之鹽其中 A選自6至10員單環或二環芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基， 其中芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-6 -烷基、O-C1-6 -烷基、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、S(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 -C1-6 -烷基、N(Ra )2 、C(O)N(Ra )2 、NRa C(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 N(Ra )2 、NRa S(O)2 -C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基， 其中該烷基及該環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、CN及側氧基，或 其中該芳基或該雜芳基上之兩個取代基連同其所連接之原子一起可形成5至7員飽和或部分不飽和的碳環或含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子之雜環， 其中該碳環或該雜環未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基及鹵基-C1-6 -烷基； B選自6至10員單環或二環芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基， 其中芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-6 -烷基、O-C1-6 -烷基、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、S(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 -C1-6 -烷基、N(Ra )2 、C(O)N(Ra )2 、NRa C(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 N(Ra )2 、NRa S(O)2 -C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基， 其中該烷基及該環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、CN及側氧基，或 其中該芳基或該雜芳基上之兩個取代基連同其所連接之原子一起可形成5至7員飽和或部分不飽和的碳環或含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子之雜環， 其中該碳環或該雜環未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基及鹵基-C1-6 -烷基； R1 、R2 、R3 及R4 各自獨立地選自氫、鹵素、C1-4 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基及CN； Ra 獨立地係氫或C1-6 -烷基，且 Rb 獨立地係氫或C1-6 -烷基； 條件係該化合物不為4-(6-(4-(二甲基胺基)苯甲醯胺基)-1H-吲哚-2-基)苯甲酸甲酯。 在與上文或下文實施例中之任一者組合之較佳實施例中，式(I)化合物中之Rb 係氫。 在與上文或下文實施例中之任一者組合之較佳實施例中，式(I)化合物中之A選自6至10員單環或二環芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基， 其中芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-6 -烷基、O-C1-6 -烷基、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、S(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 -C1-6 -烷基、N(Ra )2 、C(O)N(Ra )2 、NRa C(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 N(Ra )2 、NRa S(O)2 -C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基， 其中該烷基及該環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、CN及側氧基，或 其中該芳基或該雜芳基上之兩個取代基連同其所連接之原子一起可形成5至7員飽和或部分不飽和的碳環或含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子之雜環， 其中該碳環或該雜環未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基及鹵基-C1-6 -烷基； 條件係A不為未經取代或經取代之吡唑環。 在與上文或下文實施例中之任一者組合之較佳實施例中，式(I)化合物中之A未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各項組成之群之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-6 -烷基、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、S(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 -C1-6 -烷基、S(O)2 N(Ra )2 、NRa S(O)2 -C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基， 其中該烷基及該環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、CN及側氧基；且 Ra 係氫或C1-6 -烷基。 在與上文或下文實施例中之任一者組合之另一較佳實施例中，式(I)化合物中之A經1至5個獨立地選自鹵素、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及C3-6 -環烷基之取代基取代 其中環烷基未經取代或經C1-3 -烷基取代。 在與上文或下文實施例中之任一者組合之較佳實施例中，式(I)化合物中之A係， 其中 R5 獨立地係鹵素、OH、CN、C1-6 -烷基、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、S(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 -C1-6 -烷基、S(O)2 N(Ra )2 、NRa S(O)2 -C1-6 -烷基或C3-6 -環烷基， 其中該烷基及該環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、CN及側氧基； Ra 獨立地係氫或C1-6 -烷基；且 n係0至5。 在與上文或下文實施例中之任一者組合之較佳實施例中，上文式中之n係1至5且R5 獨立地選自鹵素、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及C3-6 -環烷基，該C3-6 -環烷基未經取代或經C1-3 -烷基取代。 在與上文或下文實施例中之任一者組合之較佳實施例中，式(I)化合物中之A係其中 X係鹵素、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基或C3-6 -環烷基； R6 係鹵素；且 m係0至4。 在與上文或下文實施例中之任一者組合之較佳實施例中，式(I)化合物中之A係其中 X係鹵素、CH3 、CHF2 或CF3 ； R6 係鹵素；且 m係0至4。 在與上文或下文實施例中之任一者組合之較佳實施例中，式(I)化合物中之B係含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜芳基，其未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-6 -烷基、O-C1-6 -烷基、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、S(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 -C1-6 -烷基、N(Ra )2 、C(O)N(Ra )2 、S(O)2 N(Ra )2 及C3-6 -環烷基， 其中該烷基及該環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、CN及側氧基；且 Ra 係氫或C1-6 -烷基。 在與上文或下文實施例中之任一者組合之較佳實施例中，式(I)化合物中之B未經取代或經1或2個獨立地選自由以下各項組成之群之取代基取代：C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及C3-6 -環烷基。 在與上文或下文實施例中之任一者組合之較佳實施例中，式(I)化合物中之B係由以下表示：或。 在與上文或下文實施例中之任一者組合之更佳實施例中，式(I)化合物中之B係由以下表示：或。 在與上文或下文實施例中之任一者組合之另一較佳實施例中，式(I)化合物中之B係由以下表示：。 在與上文或下文實施例中之任一者組合之同樣的甚至更佳之實施例中，式(I)化合物中之B係由以下表示：。 在與上文或下文實施例中之任一者組合之較佳實施例中，式(I)化合物中之B係由以下表示：。 在與上文或下文實施例中之任一者組合之較佳實施例中，式(I)化合物中之R1 、R2 、R3 及R4 中之每一者係氫。 在與上文或下文實施例中之任一者組合之較佳實施例中，式(I)化合物係 或。 在另一實施例中，本發明係關於包含式(I)化合物及生理上可接受之賦形劑之醫藥組合物。 在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其用作藥劑。 在再一實施例中，本發明係關於式(I)化合物或含有其及生理上可接受之賦形劑之醫藥組合物，其用於預防及/或治療由芳香烴受體(AhR)介導之疾病或病況。 在較佳實施例中，由芳香烴受體(AhR)介導之疾病或病況係癌症。 在另一較佳實施例中，式(I)化合物係與一或多種選自由以下組成之群之癌症治療劑一起投與：PD-1藥劑、PD-L1藥劑、CTLA-4藥劑、IDO1抑制劑、化學治療劑、抗癌疫苗及細胞介素療法，或其中該化合物係在輻射療法下投與。 本發明化合物共有技術方案1中之式(I)之一般化學結構。 在與上文及下文實施例中之任一者組合之較佳實施例中，式(I)化合物中之A係苯基或萘基，其未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各項組成之群之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-6 -烷基、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、S(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 -C1-6 -烷基、S(O)2 N(Ra )2 、NRa S(O)2 -C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基， 其中該烷基及該環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、CN及側氧基，或 其中該苯基或該萘基上之兩個取代基連同其所連接之原子一起可形成5至7員飽和或部分不飽和的碳環或含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子之雜環， 其中該碳環或該雜環未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基及鹵基-C1-6 -烷基，且 Ra 係氫或C1-6 -烷基，更佳係氫。 在與上文及下文實施例中之任一者組合之另一較佳實施例，式(I)化合物中之A係含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基， 其中芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-6 -烷基、O-C1-6 -烷基、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、S(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 -C1-6 -烷基、N(Ra )2 、C(O)N(Ra )2 、NRa C(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 N(Ra )2 、NRa S(O)2 -C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基， 其中該烷基及該環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、CN及側氧基，或 其中該芳基或該雜芳基上之兩個取代基連同其所連接之原子一起可形成5至7員飽和或部分不飽和的碳環或含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子之雜環， 其中該碳環或該雜環未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基及鹵基-C1-6 -烷基， 且Ra 係氫或C1-6 -烷基，更佳係氫。 在與上文及下文實施例中之任一者組合之更佳實施例中，A係含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子、更佳1至3個雜原子之5員或6員單環雜芳基，該雜芳基未經取代或如上文經取代。更佳地，雜原子獨立地選自N及O。 在與上文及下文實施例中之任一者組合之同樣更佳之實施例中，式(I)化合物中之A係含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子、更佳1至3個雜原子之9至10員二環雜芳基，該雜芳基未經取代或如上文經取代。更佳地，雜原子獨立地選自N及O。 在與上文及下文實施例中之任一者組合之較佳實施例中，式(I)化合物中之A係在與上文及下文實施例中之任一者組合之更佳實施例中，式(I)化合物中之A係或。 在與上文及下文實施例中之任一者組合之最佳實施例中，式(I)化合物中之A係或。 在與上文及下文實施例中之任一者組合之較佳實施例中，式(I)化合物中之B係苯基或萘基，其中苯基或萘基未經取代或經1至7個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-6 -烷基、O-C1-6 -烷基、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、S(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 -C1-6 -烷基、N(Ra )2 、C(O)N(Ra )2 、NRa C(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 N(Ra )2 、NRa S(O)2 -C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基， 其中該烷基及該環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、CN及側氧基，或 其中該芳基或該雜芳基上之兩個取代基連同其所連接之原子一起可形成5至7員飽和或部分不飽和的碳環或含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子之雜環， 其中該碳環或該雜環未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基及鹵基-C1-6 -烷基，且 Ra 係氫或C1-6 -烷基，更佳係氫。 在與上文及下文實施例中之任一者組合之另一較佳實施例中，式(I)化合物中之B係苯基，其未經取代或經1至5個獨立地選自由以下各項組成之群之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-6 -烷基、O-C1-6 -烷基、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、S(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 -C1-6 -烷基、N(Ra )2 、C(O)N(Ra )2 、S(O)2 N(Ra )2 及C3-6 -環烷基， 其中該烷基及該環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、CN及側氧基；且 Ra 係氫或C1-6 -烷基，更佳係氫。 在與上文及下文實施例中之任一者組合之同樣較佳之實施例中，B係含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子、更佳1至3個雜原子之9員或10員二環雜芳基，該雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下各項組成之群之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-6 -烷基、O-C1-6 -烷基、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、S(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 -C1-6 -烷基、NRa 、C(O)N(Ra )2 、S(O)2 N(Ra )2 及C3-6 -環烷基， 其中該烷基及該環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、CN及側氧基；且 Ra 係氫或C1-6 -烷基，更佳係氫。 在與上文及下文實施例中之任一者組合之另一較佳實施例，B係含有1至4個獨立地選自N、O及S、更佳選自N及O之雜原子、更佳1至3個雜原子之5員或6員單環雜芳基，其未經取代或如上文經取代。 在與上文或下文實施例中之任一者組合之較佳實施例中，式(I)化合物中之B係含有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子、更佳2個或3個氮原子之5員雜芳基，其中該5員雜芳基未經取代或經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6 -烷基、鹵基-C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基。 在與上文及下文實施例中之任一者組合之較佳實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自氫、鹵素、C1-4 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH及CN。更佳地，R1 、R2 、R3 及R4 中之一者係鹵素、C1-4 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH及CN且另外三者係氫。甚至更佳地，R1 、R2 、R3 及R4 中之一者係C1-4 -烷基且另外三者係氫。最佳地，R1 、R2 、R3 及R4 中之一者係氫。 在與上文及下文實施例中之任一者組合之較佳實施例中，式(I)化合物選自 及。 在與上文及下文實施例中之任一者組合之更佳實施例中，式(I)化合物選自 在與上文及下文實施例中之任一者組合之最佳實施例中，式(I)化合物選自。 在與上文及下文實施例中之任一者組合之同樣最佳之實施例中，式(I)化合物選自在本發明之上下文中，「C1-6 -烷基」意指可為直鏈或具支鏈之具有1至6個碳原子之飽和烷基鏈。其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第三丁基、正戊基、 異戊基、新戊基及己基。 術語「O-C1-6 -烷基」意味著烷基鏈係經由氧原子與分子其餘部分連接。 術語「鹵基-C1-10 -烷基」意味著烷基鏈中之一或多個氫原子係由鹵素替代。其較佳實例係CF3 。 C3-6 -環烷基意指包含3至6個碳原子之飽和或部分不飽和單環或二環系統。實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。含有至多4個雜原子之5-10員單環或二環雜芳香族環系統(在本申請案內亦稱為雜芳基)意指單環雜芳香族環，例如吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噁二唑基及噻二唑基。其另外意指二環系統，其中雜原子可存在於一或兩個環中(包括橋頭原子)。其實例包括喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、吲哚基、吲嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基及二苯并[b,d]呋喃基。雜芳基系統之氮或硫原子亦可視情況氧化為相應的N 氧化物、S 氧化物或S,S -二氧化物。若未另外闡述，則雜芳基系統可經由碳或氮原子連接。實例係及。 此外，若未明確定義，則雜芳基含有1至4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子。 6-10員單環或二環芳香族環系統(在本申請案內亦稱為芳基)意指芳香族碳環，例如苯基或萘基。 術語「鹵素」包含特定鹵素原子氟、溴、氯及碘。 本文給出之任一式或結構亦意欲代表化合物之未標記形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文所給各式繪示之結構，只是一或多個原子由具有所選原子質量或質量數之原子替代。可納入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、氟及氯之同位素，例如(但不限於)2 H (氘, D)、3 H(氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、35 S、36 Cl及125 I。本發明之各種經同位素標記之化合物，例如納入諸如3 H、13 C及14 C等放射性同位素之彼等。該等經同位素標記之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、檢測或成像技術(例如正電子發射斷層掃描術(PET)或單光子發射電腦斷層掃描術(SPECT)，包括藥物或基質組織分佈分析)或患者之放射性治療。經同位素標記之本發明化合物及其前藥通常可藉由實施在方案中或在下文所述實例及製備中所揭示之程序藉由用易於獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。 本發明亦包括式(I)化合物之「氘化類似物」，其中連接至碳原子之1至n個氫係由氘替代，其中n係該分子中氫之數目。該等化合物可展現增加之代謝抗性且因此在投與哺乳動物(例如人類)時可用於增加任何式(I)化合物之半衰期。例如參見Foster，Trends Pharmacol. Sci. 1984:5;524。該等化合物係藉由業內熟知之方式、例如藉由採用一或多個氫已由氘替代之起始材料來合成。 氘標記或取代之本發明之治療化合物可具有改良之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)性質，該等性質係關於分佈、代謝及排泄(ADME)。使用諸如氘等較重同位素取代可因較大之代謝穩定性而提供某些治療優點，例如活體內半衰期延長、劑量需求減少及/或治療指數改良。18 F標記之化合物可用於PET或SPECT研究。 此一較重同位素(特定而言氘)之濃度可藉由同位素富集因數來定義。在本發明之化合物中，未特別指定特定同位素之任一原子意謂代表該原子之任一穩定同位素。除非另外陳述，否則當將位置特別指定為「H」或「氫」時，應理解該位置具有氫為其天然豐度同位素組成。因此，在本發明之化合物中，特別指定為氘(D)之任一原子意謂代表氘。 本發明化合物可呈前藥化合物之形式。「前藥化合物」意指藉由在活體中之生理條件下與酶、胃酸或諸如此類反應、例如藉由氧化、還原、水解或諸如此類而轉化為本發明化合物之衍生物，該等反應各以酶實施。前藥之實例係如下化合物：其中本發明化合物中之胺基經醯基化、烷基化或磷酸化形成例如二十烷醯基胺基、丙胺醯基胺基、特戊醯基氧基甲基胺基，或其中羥基經醯基化、烷基化、磷酸化或轉化為硼酸酯，例如乙醯基氧基、棕櫚醯基氧基、特戊醯基氧基、琥珀醯基氧基、富馬醯基氧基、丙胺醯基氧基，或其中羧基經酯化或醯胺化。該等化合物可根據眾所周知之方法自本發明化合物產生。前藥之其他實例係如下化合物：其中本發明化合物中之羧酸酯係轉化為例如烷基-、芳基-、膽鹼-、胺基、醯氧基甲基酯、次亞麻醯基酯。 本發明化合物之代謝物亦在本發明之範圍內。 倘若可能出現本發明化合物或其前藥之互變異構現象(例如酮-烯醇互變異構現象)，則個別形式(例如酮形式及烯醇形式)以及其呈任一比率之混合物各自在本發明之範圍內。同樣適用於立體異構物，例如鏡像異構物、順式/反式異構物、構形異構物及諸如此類。 若期望，則可藉由業內眾所周知之方法(例如液相層析)來分離異構物。同樣適用於鏡像異構物，其係藉由使用(例如)手性固定相進行。另外，可藉由以下來分離鏡像異構物：將其轉化為非鏡像異構物(亦即與鏡像異構純的輔助化合物偶合)，隨後分離所得非鏡像異構物並裂解輔助殘基。或者，可根據立體選擇性合成使用光學純的起始材料來獲得本發明化合物之任何鏡像異構物。自外消旋混合物獲得純鏡像異構物之另一方式將使用利用手性相對離子之鏡像選擇性結晶。 本發明化合物可呈醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之形式。術語「醫藥上可接受之鹽」係指自醫藥上可接受之非毒性鹼或酸(包括無機鹼或酸及有機鹼或酸)製備之鹽。在本發明化合物含有一或多種酸或鹼基團之情形下，本發明亦包含其相應的醫藥上或毒物學上可接受之鹽，具體而言其醫藥上可利用之鹽。因此，含有酸基團之本發明化合物可存在於該等基團上且根據本發明可作為(例如)鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽來使用。該等鹽之更精確實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸)形成之鹽。含有一或多種鹼基團(亦即可質子化之基團)之本發明化合物可存在且根據本發明可以其與無機或有機酸之加成鹽之形式使用。適宜酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柳酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異煙鹼酸、檸檬酸、己二酸及熟習此項技術者已知之其他酸。若本發明化合物之分子同時含有酸及鹼基團，則除所提及之鹽形式以外本發明亦包括內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。各別鹽可藉由熟習此項技術者已知之慣常方法獲得，例如，藉由使該等與溶劑或分散劑中之有機或無機酸或鹼接觸來獲得，或藉由與其他鹽進行陰離子交換或陽離子交換來獲得。本發明亦包括本發明化合物之所有鹽，由於低生理學相容性，其並非直接適用於醫藥中但其可用作(例如)化學反應或醫藥上可接受鹽之製備之中間體。 另外，本發明化合物可以溶劑合物之形式存在，例如包括水之溶劑合物或包括諸如醇、具體而言乙醇等之醫藥上可接受之溶劑合物的彼等。 此外，本發明提供醫藥組合物，其包含至少一種本發明化合物或其前藥化合物或其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物作為活性成分以及醫藥上可接受之載劑。 「醫藥組合物」意指一或多種活性成分及構成載劑之一或多種惰性成分，以及直接或間接來自任何兩種或更多種成分之組合、複合或聚集或來自一或多種成分之解離或來自其他類型之反應或一或多種成分之相互作用的任一產物。因此，本發明之醫藥組合物涵蓋藉由混合至少一種本發明化合物及醫藥上可接受之載劑而製得之任一組合物組合物。 本發明之醫藥組合物可另外包含一或多種其他化合物作為活性成分，如前藥化合物或其他核受體調節劑。 在實際使用中，可根據習用醫藥混合技術將本發明所使用之化合物作為活性成分與醫藥載劑組合成緊密混合物。載劑可採取眾多種形式，此端視投與(例如經口或非經腸(包括靜脈內))所期望之製劑之形式而定。在製備用於口服劑型之組合物中，可採用任何常用醫藥介質，例如在口服液體製劑(例如懸浮液、酏劑及溶液)之情形下可採用水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑及諸如此類；或者在口服固體製劑(例如粉劑、硬膠囊及軟膠囊及錠劑)之情形下可採用載劑，例如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及諸如此類，其中固體口服製劑優於液體製劑。 由於錠劑及膠囊易於投與，故其代表最有利的口服劑量單位形式，在該情形下，顯然採用固體醫藥載劑。若期望，錠劑可藉由標準水性或非水性技術來包覆。該等組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。當然，該等組合物中活性化合物之百分比可有所變化且可合宜地在該單位之約2重量%至約60重量%之間。該等治療有用組合物中活性化合物之量應使得將獲得有效劑量。該等活性化合物亦可以(例如)液體滴劑或噴霧劑之形式鼻內投與。 錠劑、丸劑、膠囊及諸如此類亦可含有黏合劑，例如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，例如二磷酸鈣；崩解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；及甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精。在劑量單位形式為膠囊時，其除了上述類型之材料外亦可含有液體載劑，例如脂肪油。 各種其他材料可存在作為包衣或用來改良劑量單位之物理形式。例如，錠劑可經蟲膠、糖或二者包覆。糖漿或酏劑除活性化合物以外亦可含有蔗糖(作為甜味劑)、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯(作為防腐劑)、染料及矯味劑(例如，櫻桃味或橙味矯味劑)。 本發明中所使用之化合物亦可非經腸投與。該等活性化合物之溶液或懸浮液可在與表面活性劑(例如羥丙基纖維素)適宜地混合之水中來製備。分散液亦可在存於油中之甘油、液體聚乙二醇及其混合物中來製備。在普通儲存及使用條件下，該等製劑含有防腐劑以防止微生物生長。 適於可注射使用之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液及用於無菌可注射溶液或分散液之臨時製劑之無菌粉末。在所有情形下，該形式必須無菌且流動性必須達到容易注射之程度。其在製造及儲存條件下必須穩定，且必須防止受到諸如細菌及真菌等微生物之污染作用。載劑可為含有以下各項之溶劑或分散介質：例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)及其適宜混合物及植物油。 可採用任一適宜投與途徑來為哺乳動物、尤其人類提供有效劑量之本發明化合物。舉例而言，可採用經口、經直腸、局部、非經腸(包括靜脈內、肌內及皮下)、經眼(眼科)、經肺(經鼻或經頰吸入)、經鼻及諸如此類。劑型包括錠劑、糖錠、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳霜、軟膏劑、氣溶膠及諸如此類。較佳地，本發明化合物係經口投與。 所用活性成分之有效劑量可端視以下而變化：所採用之具體化合物、投與模式、所治療病況及所治療病況之嚴重性。該劑量可易於由熟習此項技術者確定。 當治療或預防式(I)化合物適於之AhR介導之病況時，在該等化合物以約0.1 mg至約100 mg /公斤哺乳動物體重之日劑量投與、較佳以單一日劑量或一天兩次至六次以分開劑量或以持續釋放形式給予時，一般可獲得令人滿意的結果。對於大多數大型哺乳動物而言，總日劑量為約1 mg至約1000 mg、較佳約1 mg至約50 mg。在70 kg成年人類之情形下，總日劑量通常將為約7 mg至約350 mg。可調節此劑量方案以提供最佳治療反應。縮寫 在本文及整個申請案中，可使用以下縮寫。 Ac 乙醯基 Boc 第三丁氧基羰基 br 寬峰 CDI 1,1'-羰基二咪唑 d 雙重峰 DAST 二乙基胺基三氟化硫 DCM 二氯甲烷 dba 二亞苄基丙酮 DBU 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯 DIBAL-H 二異丁基氫化鋁 DIPEAN,N -二異丙基乙胺 DMAP 4-(二甲基胺基)吡啶 DMFN,N -二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞碸 Dppf 1,1'-雙(二苯基磷烷基)二茂鐵 EDC 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺 Et 乙基 Et2 O 乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 HATUO -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 HPLC 高效液相層析 M 多重峰 Me 甲基 MCPBA 3-氯過氧苯甲酸 Ms 甲烷磺醯基 NCS N-氯琥珀醯亞胺 PE 石油醚 prep 製備型 rt 室溫 s 單峰 t 三重峰 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃一般方案 本發明化合物可藉由業內已知之方法之組合(包括在下文方案1 及2 中所闡述之程序)來製備。以下反應方案僅意欲代表本發明之實例且並非意欲以任何方式來限制本發明。 方案1 闡述自酸開始製備本發明化合物之途徑。藉由與芳基鹵化物發生鈴木(Suzuki)偶合轉化經取代或未經取代之(6-溴-1-(第三丁氧基羰基)-1H -吲哚-2-基)酸A-1 ， 以得到中間體A-2 。布赫瓦爾德醯胺化(Buchwald amidation)得到相應的醯胺A-3 ，利用(例如) TFA將該醯胺轉化為結構A-5 之化合物。或者，將中間體A-2 轉化為Boc保護之芳基胺A-4 ，經由Boc去保護隨後醯胺偶合之序列將該芳基胺轉化為結構A-5 之化合物。方案2 闡述製備本發明化合物之替代途徑。將2-溴-5-硝基苯胺B-1 轉化為N -(2-溴-5-硝基苯基)-N -(甲基磺醯基)甲烷磺醯胺B-2 。用NaOH處理B-2 得到相應的單甲烷磺醯胺B-3 ，利用適當取代之炔烴經由Pd/Cu(I)催化之偶合/環化反應將該單甲烷磺醯胺轉化為吲哚B-3 。對中間體B-5 進行Boc保護，隨後利用Fe/NH4 Cl還原得到胺基中間體B6 。利用適當羧酸進行醯胺偶合隨後進行去保護之序列，得到結構A-5 之化合物。 中間體 1: 6-溴-2-(鄰甲苯基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1 )將(6-溴-1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)酸(850 mg, 2.5 mmol)、1-碘-2-甲基苯(1.6 g, 7.5 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (178 mg, 0.25 mmol)及K2 CO3 (690 mg, 5.0 mmol)於1,4-二噁烷/水(40 mL, 3/1)中之混合物在110℃及N2 氣氛下攪拌2 h。分離各層並將有機層濃縮至乾燥。藉由管柱層析(PE/EtOAc = 97:3)純化殘餘物以得到白色固體狀標題化合物。中間體 1/1 ： 6-溴-2-(2-氟苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1/1 )該標題化合物係類似於針對中間體1 所闡述使用1-氟-2-碘苯代替1-碘-2-甲基苯來製備。中間體 1/2 ： 6-溴-2-(2-氯苯基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1/2 )該標題化合物係類似於針對中間體1 所闡述使用1-氯-2-碘苯代替1-碘-2-甲基苯來製備。中間體 1/3 ： 6-溴-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1/3 )該標題化合物係類似於針對中間體1 所闡述使用1-碘-2-(三氟甲基)苯代替1-碘-2-甲苯來製備。中間體 1/4 ： 6-溴-2-(3-氯苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1/4 )該標題化合物係類似於針對中間體1 所闡述使用1-氯-3-碘苯代替1-碘-2-甲基苯來製備。中間體 1/5 ： 6-溴-2-(2,4-二氯苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1/5 )該標題化合物係類似於針對中間體1 所闡述使用2,4-二氯-1-碘苯代替1-碘-2-甲基苯來製備。中間體 3 ： 2-(鄰甲苯基)-1H -吲哚-6-胺(Int 3 ) 步驟 1 ： 6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(鄰甲苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 3a ) 向6-溴-2-(鄰甲苯基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1 ) (3.85 g, 10.0 mmol)於二噁烷(40 mL)及水(4 mL)中之混合物中添加胺基甲酸第三丁基酯(1.41 g, 12.00 mmol)、Cs2 CO3 (4.88 g, 15.00 mmol)、Xantphos (385 mg, 0.66 mmol)及Pd2 (dba)3 (385 mg, 0.42 mmol)。將混合物在110℃及N2 下攪拌2 h。添加水(80 mL)且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取該混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥並過濾。將濾液濃縮至乾燥並藉由管柱層析(PE/EtOAc = 5:1)純化殘餘物以得到黃色固體狀標題化合物。步驟 2 ： 2-(鄰甲苯基)-1H -吲哚-6-胺(Int 3 ) 將6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(鄰甲苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 3a ) (2.45 g, 5.81 mmol)、TFA (8 mL)及DCM (25 mL)之混合物在rt下攪拌2 h。添加水(30 mL)並藉由添加NaHCO3 將pH調節至pH = 7。用DCM (3 × 30 mL)萃取混合物。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥以得到固體狀標題化合物。中間體 4 ： 1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-甲醯胺(Int 4 )將1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-甲酸(7.0 g, 55.1 mmol)於SOCl2 (20 mL)中之混合物加熱至70℃並保持2 h。將混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於NH3 /MeOH (7M, 40 mL)中並在rt下攪拌過夜。過濾掉經沈澱固體，用Et2 O萃取並在減壓下乾燥以得到該標題化合物。中間體 4/1 ： 1-異丙基-1H -1,2,4-三唑-5-甲醯胺(Int 4/1 )該標題化合物係類似於針對中間體4 所闡述使用1-異丙基-1H -1,2,4-三唑-5-甲酸代替1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-甲酸來製備。中間體 5 ： 4-氯-2-乙炔基-1-(三氟甲基)苯(Int 5 ) 步驟 1 ： ((5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)三甲基矽烷(Int 5b ) 將Pd(PPh3 )4 (2.20 g, 1.94 mmol)、Cul (0.74 g, 3.88 mmol)、2-溴-4-氯-1-(三氟甲基)苯(Int 5a ) (10.00 g, 38.76 mmol)及乙炔基三甲基矽烷(13.30 g, 135.66 mmol)於TEA中之混合物在70℃下攪拌過夜。濃縮該混合物，添加EtOAc (200 mL)並藉助矽藻土過濾該混合物。將該混合物濃縮至乾燥，並藉由管柱層析(己烷)純化殘餘物，以得到黃色油狀標題化合物。步驟 2 ： 4-氯-2-乙炔基-1-(三氟甲基)苯(Int 5 ) 向((5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)三甲基矽烷(Int 5b ) (10.00 g, 36.20 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (10.00 g, 72.40 mmol)並將混合物在rt下攪拌0.5 h。將混合物倒入冰水中並用乙醚(2 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經無水MgSO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥以得到標題化合物。中間體 6 ： 1-(二氟甲基)-2-乙炔基-4-氟苯(Int 6 ) 步驟 1 ： 4-氟-2-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲醛(Int 6b ) 該標題化合物係類似於針對中間體5b 步驟1所闡述使用2-溴-4-氟苯甲醛(Int 6a )代替2-溴-4-氯-1-(三氟甲基)苯(Int 5a )來製備。步驟 2 ： ((2-(二氟甲基)-5-氟苯基)乙炔基)三甲基矽烷(Int 6c ) 在0℃下向4-氟-2-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲醛(Int 6b ) (6.60 g, 30.00 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中添加DAST (9.66 g, 60.00 mmol)。將該混合物在rt下攪拌4 h。將混合物倒入冰水中且用DCM (2 × 50 mL)萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由管柱層析(梯度為於PE中之5-30% EtOAc)純化殘餘物以得到黃色油狀標題化合物。步驟 3 ： 1-(二氟甲基)-2-乙炔基-4-氟苯(Int 6 ) 該標題化合物係類似於針對中間體5 步驟3所闡述使用((2-(二氟甲基)-5-氟苯基)乙炔基)三甲基矽烷(Int 6c )代替((5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)三甲基矽烷(Int 5b )來製備。中間體 6/1 ： 1-(二氟甲基)-2-乙炔基苯(Int 6/1 )該標題化合物係類似於針對中間體6 所闡述在步驟1中使用2-溴苯甲醛代替2-溴-4-氟苯甲醛(Int 6a )來製備。中間體 7 ： 6-胺基-5-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 2 ) 步驟 1 ： N -(2-溴-4-甲基-5-硝基苯基)-N -(甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(Int 7b ) 在0℃下將甲烷磺醯氯(5.25 g, 45.7 mmol)逐滴添加至2-溴-4-甲基-5-硝基苯胺(Int 7a ) (3.00 g, 13.0 mmol)及TEA (4.61 g, 45.7 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中。使混合物升溫至rt並攪拌過夜。將混合物濃縮至乾燥並藉由管柱層析(梯度為於DCM中之5%-100% EtOAc)純化殘餘物以得到黃色固體狀標題化合物。步驟 2 ： N -(2-溴-4-甲基-5-硝基苯基)甲烷磺醯胺(Int 7c ) 將N -(2-溴-4-甲基-5-硝基苯基)-N -(甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(Int 7b ) (4.07 g, 10.6 mmol)溶解於NaOH水溶液(10 w/w %, 30 mL)及四氫呋喃(30 mL)之混合物中。將該混合物在rt下攪拌16 h。濃縮混合物，添加水並使用檸檬酸水溶液將該混合物酸化至pH = 4。過濾經沈澱固體並乾燥以得到黃色固體狀標題化合物。步驟 3 ： 5-甲基-6-硝基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚(Int 7d ) 將N -(2-溴-4-甲基-5-硝基苯基)甲烷磺醯胺(Int 7c ) (3.02 g, 9.82 mmol)、1-乙炔基-2-(三氟甲基)苯(1.67 g, 9.82 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (337 mg, 0.48 mmol)、碘化銅(I) (92 mg, 0.48 mmol)及三乙胺(4.37 g, 43.25 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物在100℃攪拌3 h。添加DBU (3 mL)並將混合物在100℃攪拌過夜。使混合物冷卻至rt。添加NH4 Cl水溶液並用EtOAc萃取混合物。將合併之有機層經無水MgSO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由管柱層析(梯度為於PE中之5-100% EtOAc)純化殘餘物，得到黃色固體狀標題化合物。步驟 4 ： 5-甲基-6-硝基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 7e ) 向5-甲基-6-硝基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚(Int 7d ) (2.54 g, 7.95 mmol)於DCM (40 mL)中之混合物中添加二碳酸二第三丁基 酯(2.10 g, 9.60 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液，然後DMAP (200 mg)。將混合物在rt攪拌2 h。將混合物吸附至二氧化矽上並藉由管柱層析(DCM/EtOAc = 9:1)純化，得到白色固體狀標題化合物。步驟 5 ： 6-胺基-5-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 7 ) 向5-甲基-6-硝基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 7e ) (2.94 g, 7.00 mmol)於EtOH (30 mL)及H2 O (15 mL)中之混合物中添加NH4 Cl (3.78 g, 70 mmol)及Fe粉(3.92 g, 70 mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物吸附至二氧化矽上且藉由管柱層析(DCM/EtOAc = 9:1)純化，得到黃色固體狀標題化合物。中間體 8 ： 6-胺基-2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 8 ) 步驟 1-4 ： 2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-硝基-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 8b ) 該標題化合物係類似於針對中間體7e 步驟1至4所闡述在步驟1中使用2-溴-5-硝基苯胺(Int 8a )代替溴-4-甲基-5-硝基苯胺(Int 7a )且在步驟3中使用1-(二氟甲基)-2-乙炔基苯(Int 6/1 )代替1-乙炔基-2-(三氟甲基)苯來製備。步驟 5 ： 6-胺基-2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 8 ) 將2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-硝基-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 8b ) (776 mg, 2.00 mmol)、Zn粉(1.30 g, 20.0 mmol)及NH4 Cl (1.06 g, 20.0 mmol)於THF/MeOH/H2 O (5/5/10 mL)中之混合物在50℃下攪拌2 h。使混合物冷卻至rt並藉助矽藻土過濾。將混合物濃縮至乾燥並藉由管柱層析(梯度為於PE中之0-50% EtOAc)純化殘餘物以得到黃色油狀標題化合物。中間體 8/1 至 8/2 類似於針對中間體8 所闡述使用適當的構建組元來製備以下中間體。 中間體 9 ： 6-胺基-3-氯-2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 9 ) 步驟 1 ： 3-氯-2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-硝基-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 9a )將2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-硝基-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基 酯(Int 8b ) (388 mg, 1.00 mmol)及NCS (160 mg,1.20 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物在rt下攪拌過夜。將混合物倒入冰水中並用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(梯度為於PE中之0-50 % EtOAc)純化殘餘物以得到黃色固體狀標題化合物。步驟 2 ： 6-胺基-3-氯-2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 9 ) 將3-氯-2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-硝基-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 9a ) (300 mg, 0.71 mmol)、Zn粉(462 mg, 7.10 mmol)及NH4 Cl (376 mg, 7.10 mmol)於THF/MeOH/H2 O (5/5/10 mL)中之混合物在50℃下攪拌2 h。使反應物冷卻至rt。藉助矽藻土過濾混合物。將混合物濃縮至乾燥並藉由管柱層析(梯度為於PE中之0-50% EtOAc)純化殘餘物以得到黃色油狀標題化合物。實例 1 ： 1-甲基-N -(2-(鄰甲苯基)-1H -吲哚-6-基)-1H -吡唑-5-甲醯胺(1 )將6-溴-2-(鄰甲苯基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1 ) (250 mg, 0.64 mmol)、1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺(240 mg, 1.93 mmol)、Pd2 (dba)3 (117 mg, 0.13 mmol)、Xantphos (115 mg, 0.26 mmol)及t -BuONa (241 mg, 1.93 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之混合物在110℃及N2 氣氛下攪拌5 h。將混合物濃縮至乾燥。藉由管柱層析(PE/EtOAc = 7:3)純化殘餘物以得到粗產物，藉由製備型HPLC對該粗產物進行純化以得到白色固體狀標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)：δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。MS (ESI)：331.0 m/z [M+H]+ 。實例 1/1 ： N -(2-(2-氟苯基)-1H -吲哚-6-基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺(1/1 )該標題化合物係類似於針對實例1 所闡述使用6-溴-2-(2-氟苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1/1 )代替6-溴-2-(鄰甲苯基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1 )來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：δ ppm 11.51 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.12 (s, 3H)。MS (ESI)：335.1 m/z [M+H]+ 。實例 1/2 ： N -(2-(3-氯苯基)-1H -吲哚-6-基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺(1/2 )該標題化合物類似於針對實例1 所闡述使用6-溴-2-(3-氯苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1/4 )代替6-溴-2-(鄰甲苯基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1 )來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：δ ppm 8.42 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64-6-32 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.38 (dd, J1 = J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.96 (dd, J1 = 8.0, J2 = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.25 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z 351.1 [M+H]+ 。實例 2 ： N -(2-(2-氯苯基)-1H -吲哚-6-基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺(2 ) 步驟 1 ： 2-(2-氯苯基)-6-(1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(2a ) 將6-溴-2-(2-氯苯基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1/2 ) (400 mg, 0.98 mmol)、1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺(184 mg, 1.47 mmol)、Pd2 (dba)3 (183 mg, 0.20 mmol)、Xantphos (168 mg, 0.29 mmol)及Cs2 CO3 (796 mg, 2.45 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之混合物在110℃下攪拌2 h。將混合物濃縮至乾燥並藉由管柱層析(PE/EtOAc = 5:1)純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物。步驟 2 ： N -(2-(2-氯苯基)-1H -吲哚-6-基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺(2 ) 向2-(2-氯苯基)-6-(1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(2a ) (300 mg, 0.67 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物中逐滴添加TFA (2 mL)。將混合物在rt下攪拌2 h。添加NaHCO3 水溶液(10 mL)並用EtOAc萃取混合物。將有機層濃縮至乾燥且藉由製備型HPLC來純化殘餘物以得到白色固體狀標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：δ ppm 11.45 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), ), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.48 (dd, J1 = J2 = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J1 = J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.12 (s, 3H)。MS (ESI)：351.0 m/z [M+H]+ 。實例 2/1 ： 1-甲基-N -(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-6-基)-1H -吡唑-5-甲醯胺(2/1 )該標題化合物係類似於針對實例2 所闡述在步驟1中使用6-溴-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1/3 )代替6-溴-2-(2-氯苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1/2 )來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：δ ppm 11.42 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J1 = J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (dd J1 = J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.11 (s, 3H)。MS (ESI)：385.1 m/z [M+H]+ 。實例 2/2 ： N -(2-(2,4-二氯苯基)-1H -吲哚-6-基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺(2/2 )該標題化合物係類似於針對實例2 所闡述在步驟1中使用6-溴-2-(2,4-二氯苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1/5 )代替6-溴-2-(2-氯苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1/2 )來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：δ ppm 11.49 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.11 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z 385.1 [M+H]+ 。實例 2/3 ： 1-異丙基-N -(2-(鄰甲苯基)-1H -吲哚-6-基)-1H -吡唑-5-甲醯胺(2/3 )該標題化合物係類似於針對實例2 所闡述在步驟1中使用6-溴-2-(鄰甲苯基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1 )代替6-溴-2-(2-氯苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1/2 )且使用1-異丙基-1H -吡唑-5-甲醯胺(Int 4/1 )代替1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：δ ppm 11.25 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.43 (d, J = 5.2 Hz, 6H)。(ESI)：m/z 359.0 [M+H]+ 。實例 2/4 ： 1-甲基-N -(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-6-基)-1H -1,2,4-三唑-5-甲醯胺(2/4 )該標題化合物係類似於針對實例2 所闡述在步驟1中使用6-溴-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1/3 )代替6-溴-2-(2-氯苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1/2 )及1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺(Int 4 )代替1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺來製備。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )：δ ppm 11.47 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz), 7.42-7.40 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.21 (m, 3H)。(ESI)：m/z 385.9 [M+H]+ 。實例 2/5 ： N -(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-6-基)吡啶醯胺(2/5 )該標題化合物係類似於針對實例2 所闡述在步驟1中使用6-溴-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1/3 )代替6-溴-2-(2-氯苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1/2 )及吡啶醯胺代替1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺來製備。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )：δ ppm 11.46 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.77-8.75 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.80-7.64 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 6.55 (s, 1H)。(ESI)：m/z 381.9 [M+H]+ 。實例 3 ： N -(2-(鄰甲苯基)-1H -吲哚-6-基)-1H -吡唑-5-甲醯胺(3 )將1H -吡唑-5-甲酸(227 mg, 2.00 mmol)、2-(鄰甲苯基)-1H -吲哚-6-胺(Int 3 ) (300 mg, 1.35 mmol)、HATU (770 mg, 2.00 mmol)、DIEA (0.7 mL, 4.05 mmol)及DMF (20 mL)之混合物在rt下攪拌過夜。將混合物濃縮至乾燥並藉由製備型HPLC來純化殘餘物以得到白色固體狀標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：δ ppm 13.38 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.56–7.54 (m, 1H), 7.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 2.48 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z 317.2 [M+H]+ 。實例 3/1 ：1-甲基-N -(2-(鄰甲苯基)-1H -吲哚-6-基)-1H -1,2,4-三唑-5-甲醯胺(3/1 )該標題化合物係類似於針對實例3 所闡述使用1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-甲酸代替1H -吡唑-5-甲酸來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：δ ppm 11.31 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.56–7.50 (m, 2H), 7.39–7.29 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z 332.1 [M+H]+ 。實例 3/2 ： 1-甲基-N -(2-(鄰甲苯基)-1H -吲哚-6-基)-1H -吡咯-2-甲醯胺(3/2 )該標題化合物係類似於針對實例3 所闡述使用1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸代替1H -吡唑-5-甲酸來製備。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )：δ ppm 11.17 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.34-7.23 (m, 4H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z 330.0 [M+H]+ 。實例 3/3 ： N -(2-(鄰甲苯基)-1H -吲哚-6-基)呋喃-2-甲醯胺(3/3 )該標題化合物係類似於針對實例3 所闡述使用呋喃-2-甲酸代替1H -吡唑-5-甲酸來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：δ ppm 11.27 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 5H), 6.71 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z 317.1 [M+H]+ 。實例 3/4 ： 4-羥基-N 1 -(2-(鄰甲苯基)-1H -吲哚-6-基)異鄰苯二甲醯胺(3/4 )該標題化合物係類似於針對實例3 所闡述使用3-胺甲醯基-4-羥基苯甲酸代替1H -吡唑-5-甲酸來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：δ ppm 13.40 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.55–8.51 (m, 2H), 8.10–8.02 (m, 3H), 7.57–7.49 (m, 2H), 7.35–7.26 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z 386.1 [M+H]+ 。實例 3/5 ： N -(2-(鄰甲苯基)-1H -吲哚-6-基)吡啶醯胺(3/5 )該標題化合物係類似於針對實例3 所闡述使用吡啶甲酸代替1H -吡唑-5-甲酸來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：δ ppm 11.31 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20-8.08 (m, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 4H), 6.56 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z 328.2 [M+H]+ 。實例 4 ： 1-甲基-N -(5-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-6-基)-1H -1,2,4-三唑-5-甲醯胺(4 )向6-胺基-5-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 7 ) (500 mg, 1.28 mmol)及Et3 N (194 mg, 1.92 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-羰基氯(186 mg, 1.28 mmol)。將混合物在rt下攪拌5 h。用DCM稀釋混合物，過濾並濃縮至乾燥。藉由管柱層析(梯度為於PE中之5-25% EtOAc)純化殘餘物以得到黃色固體。將該固體溶解於DCM (5 mL)中，添加TFA (5 mL)並將該混合物在rt下攪拌過夜。將混合物濃縮至乾燥並藉由反相層析(c18, 梯度25-55%乙腈/ 10 mM NH4 HCO3 水溶液)來純化殘餘物以得到白色固體狀標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )：δ ppm 11.37 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.77-7.63 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.21 (m, 3H), 2.34 (m, 3H)。MS (ESI)：m/z 400.1 [M+H]+ 。實例 4/1 ： N -(5-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-6-基)吡啶醯胺(4/1 )該標題化合物係類似於針對實例5 所闡述使用皮考林氯代替1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-羰基氯來製備。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )：δ ppm 11.36 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.77-8.75 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.71-7.62 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 2.42 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z 396.1 [M+H]+ 。實例 5 ：N -(3-(第三丁基)-2-(鄰甲苯基)-1H -吲哚-6-基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺(5 ) 來自1-甲基-N -(2-(鄰甲苯基)-1H -吲哚-6-基)-1H -吡唑-5-甲醯胺(1 )之替代合成之副產物 步驟 1 ： 6-(1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺基)-2-(鄰甲苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(5a ) 向6-溴-2-(鄰甲苯基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 1 ) (60.0 g, 156.0 mmol)於二噁烷(800 mL)及水(80 mL)中之溶液添加1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺(27.2 g, 216.0 mmol)、Cs2 CO3 (152.0 g, 46.8 mmol)、Xantphos (18.0 g, 32.0 mmol)及Pd2 (dba)3 (14.4 g, 16.00 mmol)。將混合物在110℃及N2 下攪拌2 h。添加水(800 mL)且用EtOAc (3 × 400 mL)萃取該混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 6:1)純化殘餘物以得到黃色固體狀標題化合物。步驟 2 ： 1-甲基-N -(2-(鄰甲苯基)-1H -吲哚-6-基)-1H -吡唑-5-甲醯胺(1 )及N -(3-(第三丁基)-2-(鄰甲苯基)-1H -吲哚-6-基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺(5 ) 向6-(1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺基)-2-(鄰甲苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(5a ) (34.0 g, 76.0 mmol)於DCM (300 mL)中之混合物中添加TFA (86.4 g, 760.0 mmol)並將混合物在40℃下攪拌過夜。添加飽和NaHCO3 水溶液直至pH = 8，且用EtOAc (3 × 400 mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 3:1)純化殘餘物以得到固體狀標題化合物。N -(3-(第三丁基)-2-(鄰甲苯基)-1H -吲哚-6-基)-1-甲基-1H -吡唑-5-甲醯胺(5 )之1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )：δ ppm 10.73 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34-7-23 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.25 (s, 9H)。MS (ESI)：m/z 387.1 [M+H]+ 。實例 6 ：N -(2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H -吲哚-6-基)-1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-甲醯胺(6 ) 步驟 1 ： 2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-甲醯胺基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(6a ) 將6-胺基-2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(Int 8 ) (358 mg, 1.00 mmol)、1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-甲酸(454 mg, 2.00 mmol)、HATU (570 mg, 1.50 mmol)及TEA (202 mg, 2.00 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物在rt下攪拌過夜。添加水(10 mL)且用EtOAc (2 × 15 mL)萃取該混合物。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(梯度為於PE中之30-100% EtOAc)純化殘餘物以得到黃色油狀標題化合物。步驟 2 ： N -(2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H -吲哚-6-基)-1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-甲醯胺(6 ) 向2-(2-(二氟甲基)苯基)-6-(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-甲醯胺基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁基酯(6a ) (330 mg, 0.71 mmol)於DCM (1.5 mL)中之混合物中添加TFA (0.5 mL)且將混合物在rt下攪拌過夜。將該混合物濃縮至乾燥並藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到黃色固體狀標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：δ ppm 11.58 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.82-7.67 (m, 3H), 7.66-7.53 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.21 (s, 3H)。MS (ESI)：m/z 368.1 [M+H]+ 。實例 6/1 至 6/6 以下實例係類似於針對實例6 所闡述使用適當的甲醯胺構建組元及中間體來製備。 生物分析 在HepG2細胞中之AhR直接螢光素酶報導基因分析。 使用穩定的細胞系(HepG2 CYP1A1-LUC)，其中人類CYP1A1基因之啟動子區之一部分係在北美螢火蟲(Photinus pyralis)螢火蟲螢光素酶基因之前部穩定地整合至人類HepG2肝細胞(DSMZ編號ACC 180)之基因體中。經由自Lightswitch Clone S714555 (SwitchGearGenomics)進行SacI及BglII限制消化來分離包含人類CYP1A1啟動子之一部分之1210 bp片段，並將其在螢火蟲螢光素酶基因之前部插入在pGL4.30 (Promega編號E8481)中之SacI位點與BglII位點之間。用NotI將所得載體線性化，將其轉染至HepG2細胞(DSMZ編號ACC 180)中，且利用250µg/ml潮黴素B (Hygromycin B)選擇穩定轉染之純系。在重複輪次之次選殖及在AhR激動劑刺激後針對穩健調控之螢光素酶活性進行測試之後，選擇穩定的純系HepG2 CYP1A1-Luc細胞系。 HepG2 CYP1A1-Luc細胞表現基底螢光素酶活性，該活性可經由添加至細胞生長培養基中之強效AhR激動劑來增加或經由所添加強效AhR拮抗劑來降低。 在利用此細胞系實施之典型報導基因分析中，使細胞在96孔板中生長並將AhR調節劑以於RPMI-1640培養基(Sigma編號R7509)中之連續稀釋液形式滴加至生長培養基中，該RPMI-1640培養基補充有8.6%胎牛血清(Sigma編號F7524)且不含外源AhR激動劑或含有10nM強效AhR激動劑VAF347 (Calbiochem編號182690)。將細胞進一步培養18小時，且使用來自BMG Labtech之LUMIstar Optima微板光度計自於緩衝液(含有D螢光素及ATP)中之細胞提取物測定螢光素酶活性。 實例化合物之AhR拮抗功效顯示於下表1中(A = IC50 ＜ 100 nM, B = IC50 100 nM - 1 µM, C = IC50 ＞ 1 µM)

Claims (22)

  1. 一種化合物，其由式(I)表示其中 A係選自6至10員單環或二環芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基， 其中芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-6 -烷基、O-C1-6 -烷基、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、S(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 -C1-6 -烷基、N(Ra )2 、C(O)N(Ra )2 、NRa C(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 N(Ra )2 、NRa S(O)2 -C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基， 其中該烷基及該環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、CN及側氧基(oxo)，或 其中該芳基或該雜芳基上之兩個取代基連同其所連接之原子一起可形成5至7員飽和或部分不飽和的碳環或含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子之雜環， 其中該碳環或該雜環未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基及鹵基-C1-6 -烷基； B係選自6至10員單環或二環芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基， 其中芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-6 -烷基、O-C1-6 -烷基、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、S(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 -C1-6 -烷基、N(Ra )2 、C(O)N(Ra )2 、NRa C(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 N(Ra )2 、NRa S(O)2 -C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基， 其中該烷基及該環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、CN及側氧基，或 其中該芳基或該雜芳基上之兩個取代基連同其所連接之原子一起可形成5至7員飽和或部分不飽和的碳環或含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子之雜環， 其中該碳環或該雜環未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基及鹵基-C1-6 -烷基； R1 、R2 、R3 及R4 各自獨立地選自氫、鹵素、C1-4 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基及CN； Ra 獨立地係氫或C1-6 -烷基，及 Rb 獨立地係氫或C1-6 -烷基。
  2. 一種化合物，其由式(I)表示其中 A係選自6至10員單環或二環芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基， 其中芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-6 -烷基、O-C1-6 -烷基、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、S(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 -C1-6 -烷基、N(Ra )2 、C(O)N(Ra )2 、NRa C(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 N(Ra )2 、NRa S(O)2 -C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基， 其中該烷基及該環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、CN及側氧基，或 其中該芳基或該雜芳基上之兩個取代基連同其所連接之原子一起可形成5至7員飽和或部分不飽和的碳環或含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子之雜環， 其中該碳環或該雜環未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基及鹵基-C1-6 -烷基； B係選自6至10員單環或二環芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基， 其中芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-6 -烷基、O-C1-6 -烷基、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、S(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 -C1-6 -烷基、N(Ra )2 、C(O)N(Ra )2 、NRa C(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 N(Ra )2 、NRa S(O)2 -C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基， 其中該烷基及該環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、CN及側氧基，或 其中該芳基或該雜芳基上之兩個取代基連同其所連接之原子一起可形成5至7員飽和或部分不飽和的碳環或含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子之雜環， 其中該碳環或該雜環未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基及鹵基-C1-6 -烷基； R1 、R2 、R3 及R4 各自獨立地選自氫、鹵素、C1-4 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、O-C1-3 -烷基及CN； Ra 獨立地係氫或C1-6 -烷基，及 Rb 獨立地係氫或C1-6 -烷基； 條件係該化合物不為4-(6-(4-(二甲基胺基)苯甲醯胺基)-1H-吲哚-2-基)苯甲酸甲酯。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中Rb 係氫。
  4. 如請求項1至3中至少一項之化合物，其中A係選自6至10員單環或二環芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員單環或二環雜芳基， 其中芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-6 -烷基、O-C1-6 -烷基、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、S(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 -C1-6 -烷基、N(Ra )2 、C(O)N(Ra )2 、NRa C(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 N(Ra )2 、NRa S(O)2 -C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基， 其中該烷基及該環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、CN及側氧基，或 其中該芳基或該雜芳基上之兩個取代基連同其所連接之原子一起可形成5至7員飽和或部分不飽和的碳環或含有1至3個獨立地選自O、N及S之雜原子之雜環， 其中該碳環或該雜環未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基及鹵基-C1-6 -烷基； 條件係A不為未經取代或經取代之吡唑環。
  5. 如請求項1至4中至少一項之化合物，其中A未經取代或經1至7個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-6 -烷基、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、S(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 -C1-6 -烷基、S(O)2 N(Ra )2 、NRa S(O)2 -C1-6 -烷基及C3-6 -環烷基， 其中該烷基及該環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、CN及側氧基；及 Ra 獨立地係氫或C1-6 -烷基。
  6. 如請求項1至5中至少一項之化合物，其中A經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及C3-6 -環烷基， 其中環烷基未經取代或經C1-3 -烷基取代。
  7. 如請求項1至5中至少一項之化合物，其中A係， 其中 R5 獨立地選自鹵素、OH、CN、C1-6 -烷基、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、S(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 -C1-6 -烷基、S(O)2 N(Ra )2 、NRa S(O)2 -C1-6 -烷基或C3-6 -環烷基， 其中該烷基及該環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、CN及側氧基； Ra 獨立地係氫或C1-6 -烷基，及 n係0至5。
  8. 如請求項7之化合物，其中n係1至5且R5 獨立地選自鹵素、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及C3-6 -環烷基，該C3-6 -環烷基未經取代或經C1-3 -烷基取代。
  9. 如請求項1至8中至少一項之化合物，其中 A係其中 X係鹵素、C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基或C3-6 -環烷基； R6 係鹵素；及 m係0至4。
  10. 如請求項1至9中至少一項之化合物，其中 A係X係鹵素、CH3 、CHF2 或CF3 ； R6 係鹵素；及 m係0至4。
  11. 如請求項1至10中至少一項之化合物，其中B係含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5員或6員雜芳基，其未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-6 -烷基、O-C1-6 -烷基、C(O)ORa 、OC(O)Ra 、S(O)-C1-6 -烷基、S(O)2 -C1-6 -烷基、N(Ra )2 、C(O)N(Ra )2 、S(O)2 N(Ra )2 及C3-6 -環烷基， 其中該烷基及該環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-3 -烷基、鹵基-C1-3 -烷基、OH、CN及側氧基；及 Ra 獨立地係氫或C1-6 -烷基。
  12. 如請求項1至11中至少一項之化合物，其中B未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-6 -烷基、C1-6 -鹵烷基及C3-6 -環烷基。
  13. 如請求項1至12中至少一項之化合物，其中B係或。
  14. 如請求項1至13中至少一項之化合物，其中B係或。
  15. 如請求項1至10中至少一項之化合物，其中B係。
  16. 如請求項1至15中至少一項之化合物，其中R1 、R2 、R3 及R4 中之每一者係氫。
  17. 如請求項1或2之化合物，其係選自以下由以下組成之群：
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中至少一項之化合物及生理學上可接受之賦形劑。
  19. 如請求項1至17中至少一項之化合物，其用作藥劑。
  20. 如請求項1至17中至少一項之化合物或如請求項18之醫藥組合物，其用於預防及/或治療由芳香烴受體(AhR)介導之疾病或病況。
  21. 如請求項20之化合物或醫藥組合物，其中由芳香烴受體(AhR)介導之疾病或病況係癌症。
  22. 如請求項19之化合物，其中該化合物係與一或多種選自由以下組成之群之癌症治療劑一起投與：PD-1藥劑、PD-L1藥劑、CTLA-4藥劑、IDO1抑制劑、化學治療劑、抗癌疫苗及細胞介素療法，或其中該化合物係在輻射療法下投與。
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