[go: up one dir, main page]

WO2019110788A1 - Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide - Google Patents

Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide Download PDF

Info

Publication number
WO2019110788A1
WO2019110788A1 PCT/EP2018/083943 EP2018083943W WO2019110788A1 WO 2019110788 A1 WO2019110788 A1 WO 2019110788A1 EP 2018083943 W EP2018083943 W EP 2018083943W WO 2019110788 A1 WO2019110788 A1 WO 2019110788A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
radical
formula
hydrophobic
amylin
radicals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2018/083943
Other languages
English (en)
Inventor
You-Ping Chan
Alexandre Geissler
Romain Noel
Richard Charvet
Nicolas Laurent
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Adocia SAS
Original Assignee
Adocia SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR1761808A external-priority patent/FR3074682B1/fr
Priority claimed from FR1855943A external-priority patent/FR3083085B1/fr
Priority to BR112020011479-0A priority Critical patent/BR112020011479A2/pt
Priority to CN201880088465.3A priority patent/CN111683674A/zh
Priority to EP18815677.2A priority patent/EP3740227A1/fr
Priority to EA202091201A priority patent/EA202091201A1/ru
Priority to JP2020531134A priority patent/JP7637966B2/ja
Priority to AU2018380901A priority patent/AU2018380901A1/en
Priority to IL275146A priority patent/IL275146B2/en
Priority to CA3084699A priority patent/CA3084699A1/fr
Application filed by Adocia SAS filed Critical Adocia SAS
Priority to SG11202005319PA priority patent/SG11202005319PA/en
Priority to KR1020247039933A priority patent/KR20240171194A/ko
Priority to KR1020207019242A priority patent/KR20200106890A/ko
Priority to MX2020005916A priority patent/MX2020005916A/es
Publication of WO2019110788A1 publication Critical patent/WO2019110788A1/fr
Priority to PH12020550804A priority patent/PH12020550804A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to MX2025008231A priority patent/MX2025008231A/es
Priority to AU2024278135A priority patent/AU2024278135A1/en
Priority to JP2024210838A priority patent/JP2025032188A/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
    • C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/48—Polymers modified by chemical after-treatment

Definitions

  • the invention relates to amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue therapy for the treatment of diabetes.
  • the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least amylin, an amylin receptor agonist or a amylin analogue and a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals according to the invention and compositions further comprising insulin (excluding basal insulins whose isoelectric point pi is between 5.8 and 8 , 5).
  • the invention also relates to pharmaceutical formulations comprising the compositions according to the invention.
  • the invention also relates to a use of the co-polyamino acids bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals according to the invention for stabilizing amylin, agonist or amylin receptor agonist compositions.
  • amylin as well as amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue compositions further comprising insulin.
  • Type 1 diabetes is an autoimmune disease leading to the destruction of beta cells in the pancreas. These cells are known to produce insulin whose main role is to regulate glucose utilization in peripheral tissues (Gerich 1993 Control of glycaemia). As a result, patients with type 1 diabetes have chronic hyperglycemia and must use exogenous insulin to limit this hyperglycaemia. Insulin therapy has drastically changed the life expectancy of these patients. However, the control of blood glucose provided by exogenous insulin is not optimal, especially after taking a meal. This is due to the fact that these patients produce glucagon after taking a meal, which leads to the destocking of some of the glucose stored in the liver, which is not the case in the healthy person. This glucagon-mediated glucagon production aggravates the problem of regulating blood sugar in these patients.
  • amylin another hormone produced by beta cells of the pancreas and therefore also deficient in type 1 diabetic patients, plays a key role in the regulation of postprandial blood glucose.
  • Amylin also known as "amyloid polypeptide islet" or IAPP, is a 37 amino acid peptide that is co-stored and co-secreted with insulin (Schmitz 2004 Amylin Agonists). This Peptide is described to block the production of glucagon by alpha cells of the pancreas.
  • insulin and amylin have complementary and synergistic roles, since insulin reduces blood glucose while amylin reduces endogenous glucose entry into the blood by inhibiting blood glucose levels. production (secretion) of endogenous glucagon.
  • Human amylin has properties that are not compatible with pharmaceutical requirements in terms of solubility and stability (Goldsbury CS, Cooper G3, Goldie KN, Muller SA, Saafi EL, WT Gruijters, Misur P, Engel A , Aebi U, Kistler 3: Polymorphic Fibrillar Assembly of Huan amylin J St ru and Biol 119: 17-27, 1997).
  • Amylin is known to form amyloid fibers which lead to the formation of plaques that are insoluble in water. Although being the natural hormone, it has been necessary to develop an analogue to solve these solubility problems.
  • amylin is stable for about fifteen minutes at acidic pH, and less than one minute at neutral pH.
  • Amylin company has developed an amylin analogue, pramlintide, to overcome the lack of stability of human amylin.
  • This product marketed as Symlin, was approved in 2005 by the FDA for the treatment of type 1 and type 2 diabetics. It must be administered subcutaneously three times a day, in the hour before the meal. to improve postprandial glucose control.
  • This peptide is formulated at acidic pH and is described to fibrillate when the pH of the solution is greater than 5.5. Analog variants are described in US Patent 5,686,411.
  • amylin an amylin analogue, or an amylin receptor agonist
  • a prandial insulin since these two products are to be administered before the meal.
  • the patent application WO2007104786 of NOVO NORDISK discloses a method for stabilizing a solution of pramlintide, which is an analogue of amylin, and insulin by adding a phospholipid, derivative of glycerophosphoglycerol, in particular dimyristoyl glycerophosphoglycerol (DMPG).
  • DMPG dimyristoyl glycerophosphoglycerol
  • this solution requires the use of large quantities of DMPG which can pose a local tolerance problem.
  • the DMPG leads to compositions having physical stabilities at 0-4 ° C quite low as described in the application WO2018122278.
  • the pH of acid formulation and rapid fibrillation are brakes to obtain a pH-neutral pharmaceutical formulation based on amylin and pramlintide, but also a brake to combine amylin or pramlintide with other ingredients.
  • active pharmaceutical agents in particular peptides or proteins.
  • the co-polyamino acids according to the invention stabilize amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue compositions at a pH of between 6 and 6. , 0 and 8.0.
  • compositions comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analogue in combination with a co-polyamino acid according to the invention exhibit increased stability over time, which is great interest in pharmaceutical development.
  • co-polyamino acids according to the invention also make it possible to obtain a composition comprising prandial insulin and amylin, agonist at the receptor of amylin or amylin analogue. said composition being clear and having improved fibrillation stability.
  • a conventional method for measuring the stability of proteins or peptides is to measure the formation of fibrils using Thioflavin T, also called ThT.
  • ThT Thioflavin T
  • This method makes it possible to measure, under temperature and agitation conditions that allow an acceleration of the phenomenon, the latency time before the formation of fibrils by measuring the increase in fluorescence.
  • the compositions according to the invention have a lag time before fibril formation significantly greater than that of amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analogue at the pH of interest.
  • compositions according to the invention have a physical stability, and possibly chemical, satisfactory at the desired pH.
  • the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • GpA is chosen from the radicals of formula VIII
  • GpL is chosen from the radicals of formula XII Form XII,
  • GpC is a radical of formula IX:
  • Form IX * indicates the sites of attachment of the different groups linked by amide functions
  • a ' is an integer of 1, 2 or 3;
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1, and if c is 0 then d is 1 or 2; d is an integer of 0, 1 or 2;
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • g is an integer of 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6;
  • h is an integer of 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6, and at least one of g, h or
  • I is different from 0;
  • r is an integer equal to 0, 1 or 2
  • s' is an integer equal to 0 or 1;
  • A, Ai, A2 and A3 identical or different are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 8 carbon atoms, and optionally substituted by a radical derived from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
  • B is an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms or a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus comprising from 1 to 9 carbon atoms
  • C x is a linear or branched monovalent alkyl radical optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and:
  • hydrophobic radical -Hy When the hydrophobic radical -Hy carries 4 -GpC, then 7 ⁇ x ⁇ 11, When the hydrophobic radical -Hy bears at least 5 -GpC then, 6 ⁇ x ⁇ 11,
  • G is a divalent linear or branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s),
  • - R is a radical selected from the group consisting of a linear or branched divalent alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions -CONH 2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms,
  • the hydrophobic radical (s) -Hy of formula X being bonded to PLG:
  • the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units for the PLG chains is between 5 and 250;
  • the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali metal salt selected from the group consisting of Na + and K + .
  • the composition is characterized in that the composition does not comprise basal insulin whose isoelectric point pi is between 5.8 and 8.5.
  • the composition is characterized in that the composition does not comprise GLP-1, GLP-1 analogue or GLP-1 receptor agonist, commonly called GLP-1 RA. .
  • the composition is characterized in that the composition does not comprise basal insulin whose isoelectric point pi is between 5.8 and 8.5 .mu.l of GLP-1, GLP-1 analogue, 1 or GLP-1 receptor agonist, commonly called GLP-1 RA.
  • the invention relates to a composition, free of basal insulin whose isoelectric point pi is between 5.8 and 8.5, in the form of an injectable aqueous solution, whose pH is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • GpR is chosen from the radicals of formulas VII, VII 'or VII ;
  • GpG and GpH identical or different are chosen from the radicals of formulas XI or XI ': - NH - G - NH - Formula XI Formula CG
  • GpA is chosen from the radicals of formula VIII
  • a ' is selected from radicals of formula VIII', VIII "or VIII" '
  • GpC is a radical of formula IX: Form IX;
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1, and if c is 0 then d is 1 or 2;
  • d is an integer equal to 0, 1 or 2;
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • g is an integer of 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6;
  • h is an integer of 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6, and at least one of g, h or
  • I is different from 0;
  • r is an integer equal to 0, 1 or 2
  • s' is an integer equal to 0 or 1;
  • A, A 1, A 2 and A 3, which may be identical or different, are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 8 carbon atoms, and optionally substituted with a radical resulting from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
  • B is an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms or a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus comprising from 1 to 9 carbon atoms
  • Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and:
  • G is a divalent linear or branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s),
  • R is a radical chosen from the group consisting of a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions; CONHz or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms,
  • the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units for the PLG chains is between 5 and 250;
  • the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali metal salt selected from the group consisting of Na + and K + .
  • alkyl radical means a carbon chain, linear or branched, which does not include a heteroatom.
  • the co-polyamino acid is a random co-polyamino acid in the sequence of glutamic and / or aspartic units.
  • Said co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy is soluble in aqueous solution at a pH of between 6.0 and 8.0, at a temperature of 25 ° C. and at a concentration of less than 100 mg / ml. .
  • compositions in the form of an aqueous solution for injection according to the invention are clear solutions.
  • the term "clear solution” means compositions which satisfy the criteria described in the American pharmacopoeias and European Commission on Injectable Solutions.
  • the solutions are defined in the ⁇ 1151> part referring to the injection ( ⁇ 1>) (referring to ⁇ 788> according to USP 35 and specified in ⁇ 788> according to USP 35 and in ⁇ 787> , ⁇ 788> and ⁇ 790> USP 38 (from 1 August 2014), according to USP 38).
  • injectable solutions must meet the criteria given in sections 2.9.19 and 2.9.20.
  • soluble capable of allowing to prepare a clear solution and free of particles at a concentration of less than 100 mg / ml in distilled water at 25 ° C.
  • basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 insoluble insulin at pH 7 and whose duration of action is between 8 and 24 hours or greater than 24 hours in the models diabetes standards.
  • Hy comprises more than 30 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 15 and 100 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 30 and 70 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 40 and 60 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 20 and 30 carbon atoms.
  • x is between 11 and 25 (11).
  • x is between 9 and 15 (9 ⁇ x ⁇ 15).
  • the composition is characterized in that the pH is between 6.6 and 7.8.
  • the composition is characterized in that the pH is between 7.0 and 7.8.
  • the composition is characterized in that the pH is between 6.8 and 7.4.
  • the group GpR linked to P LG is chosen from GpR of formula VIL
  • the group GpR linked to P LG is chosen from GpR of formula VII and the second GpR is chosen from GpR of formula VII.
  • At least one of the g, h or I is different from 0.
  • At most one of the g, h or I is different from 0.
  • At least one of g and h is equal to 1.
  • I 1, at least one of g or h is equal to 0.
  • GpA is a radical of
  • At least one of g and h is equal to 1.
  • a 0
  • g is greater than or equal to 2 (g> 2).
  • h is greater than or equal to 2 (h> 2).
  • g or h is greater than or equal to 2 (g> 2) and b is equal to 0.
  • GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a ', g, h, I and G have the definitions given above.
  • GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a ', g, h, I and G have the definitions given above.
  • said hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which
  • GpR is chosen from the radicals of formulas VII, VIF or VU ": ;
  • GpG is chosen from the radicals of formula XI or CG:
  • GpC is a radical of formula IX:
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1, and if c is 0 then d is 1 or 2; d is an integer of 0, 1 or 2;
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • g is an integer of 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6;
  • h is an integer of 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6, and at least one of g or h is other than 0;
  • r is an integer equal to 0, 1 or 2
  • s' is an integer equal to 0 or 1;
  • a 1 is a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 8 carbon atoms, and optionally substituted by a radical resulting from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
  • B is an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms or a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus comprising from 1 to 9 carbon atoms;
  • C x is an optionally branched or univalent monovalent alkyl radical comprising a ring moiety, wherein x is the number of carbon atoms and:
  • G is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s),
  • R is a radical chosen from the group consisting of a linear or branched divalent alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more -CONH 2 functions or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms:
  • the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 ⁇ M ⁇ 0.5;
  • the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali metal salt selected from the group consisting of Na + and K + .
  • GpR is chosen from the radicals of formulas VII, VII 'or VU ": ;
  • GpG is chosen from the radicals of formula XI or CG: * - NH - G - NH - *
  • GpA is chosen from the radicals of formulas, Ville or VUId:
  • GpC is a radical of formula IX:
  • GpA is a radical of formula Ville or VUId
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • - c is an integer equal to 0 or 1, and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or 2;
  • d is an integer equal to 0, 1 or 2;
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • g is an integer of 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6;
  • ⁇ h is an integer equal to 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6, and at least one of g or h is different from 0;
  • r is an integer equal to 0, 1 or 2
  • s' is an integer equal to 1;
  • A2 identical or different are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 8 carbon atoms and optionally substituted by a radical derived from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
  • B is an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms or a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus comprising from 1 to 9 carbon atoms; ;
  • C x is a linear or branched monovalent alkyl radical optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and:
  • G is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s),
  • - R is a radical selected from the group consisting of a linear or branched divalent alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions -CONH 2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms:
  • the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 ⁇ M ⁇ 0.5;
  • the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali metal salt selected from the group consisting of Na + and K + .
  • r 0 and the hydrophobic radical of formula X is bonded to PLG via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom carried by the PLG thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function carried by the precursor of PLG and an acid function carried by the precursor Hy 'of the hydrophobic radical.
  • r 1 and the hydrophobic radical of formula X is linked to PLG:
  • r 1 or 2
  • the GpCs are linked, directly or indirectly, to N "i and Npi, and the P LG is linked, directly or indirectly, via GpR to N a ; or the GpCs are linked, directly or indirectly, to N "2 and Npi, and the P LG is linked, directly or indirectly, via GpR to N ai .
  • GpC are directly or indirectly related to N ai and N a : and LG P is directly or indirectly related to Nri; or
  • GpC are directly or indirectly related to N ai and Npi, and LG L is directly or indirectly related to N a 2; or
  • N - GpCs are linked, directly or indirectly, to N "i, and Npi and P LG is linked, directly or indirectly, via GpR to Np; or
  • GpCs are linked, directly or indirectly, to N a i, N "2 and Np2 and the PLG, directly or indirectly, is linked via GpR to Npi; or
  • the GpCs are linked, directly or indirectly, to N "i, Npi and Np2 and the PLG, directly or indirectly, is linked via GpR to" 2; or
  • the GpCs are directly or indirectly linked to N H 2, Npi and p: and the PLG is linked, directly or indirectly, via GpR to N ai.
  • GpC are directly or indirectly related to N a i, N "2 and Npi and the PLG is directly or indirectly linked to Np2; or
  • the GpC are linked, directly or indirectly, to Mai, N H 2 and Np and the PLG is directly or indirectly linked to Npi; or
  • N - GpC are linked, directly or indirectly, to N "i, Npi and Np and the PLG is linked, directly or indirectly, to N K 2;
  • the GpCs are directly or indirectly linked to N U 2, Npi and Np2 and the PLG is directly or indirectly linked to IMai
  • GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Al, r, g, h, I and G have the definitions given above.
  • GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Al, a ', r, g, h, I and G have the definitions given above.
  • GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Al, A2, r, g, h, a ', I and G have the definitions given above.
  • GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Al, A2, A3, a ', r, g, h, I have the definitions given above.
  • GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, g, h, I, a 'and G have the definitions given above.
  • VIF formula And GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, g, h, I, a 'and G have the definitions given above.
  • GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, g, h, I, a 'and G have the definitions given above.
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X as defined below: ,
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which r, g, a, I, h are equal to 0, of formula Xd 'as defined below. :
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which r, g, a, I, h are equal to 0, of formula Xd 'as defined below. :
  • GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g, h, and a have the definitions given above.
  • GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g and h have the definitions given above.
  • GpR, GpG, GpA, GpC, r, a and g have the definitions given above.
  • GpR, GpG, GpA, GpC, r and g have the definitions given above.
  • a 0,
  • GpR is a radical of formula VII '
  • r-0, and GpA is chosen from the radicals of formula Villa and VUIb.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 12 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising 2 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 1 to 11 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 5 carbon atoms and bearing one or more amide functions (-CONH 2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 5 carbon atoms and bearing one or more amide functions (-CONH 2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a radical of formula XI.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a radical of formula X2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula X is a radical in which R is linked to the co-polyamino acid via an amide function carried by the carbon in the delta or epsilon position (or in position 4 or 5) relative to the amide function (-CONH2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is an unsubstituted linear ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is an ether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is an ether radical comprising from 4 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is an ether radical represented by the formula ./ ⁇ / ° ⁇ / ⁇ *.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a polyether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a linear polyether radical comprising from 6 to 10 carbon atoms and from 2 to 3 oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the fo rmols below r
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a radical of formula X3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a radical of formula X4.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by formulas X5 and X6 below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a polyether radical of formula X5.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which R is a polyether radical of formula X6.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical GpG and / or GpH is of CG form wherein G is an alkyl radical comprising 6 carbon atoms represented by the formula Z below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical GpG and / or GpH is of formula XI in which G is an alkyl radical comprising 4 carbon atoms represented by the formula Z below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical GpG and / or GpH is of formula XI wherein G is an alkyl radical having 4 carbon atoms represented by - (CH2) 2-CH (COOH) -.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical GpG and / or GpH is of formula XI wherein G is an alkyl radical having 4 carbon atoms represented by -CH ((CH2) 2COOH) -.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical GpG and / or GpH is of formula XI wherein G is an alkyl radical having 3 carbon atoms represented by -CH2-CH- (COOH).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical GpG and / or GpH is of formula XI wherein G is an alkyl radical having 3 carbon atoms represented by -CH (CH2) COOH) -.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical GpA is of formula VIII and wherein A 1, A 2 or A 3 is selected from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in wherein the GpC radical of formula IX is selected from the group consisting of the radicals of formulas IXe, IXf or IXg hereinafter represented:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in wherein the GpC radical of formula IX is selected from the group consisting of radicals of formulas IXe, IXf or IXg wherein b is 0, respectively corresponding to formulas IXh, IXi, and IXj hereinafter represented:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is selected from the group consisting of linear alkyl radials.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is selected from the group consisting of branched alkyl radicals.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is selected from the group consisting of alkyl radicals comprising between 19 and 14 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is selected from the group consisting of the radicals represented by the formulas below;
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is selected from the group consisting of alkyl radicals comprising between 15 and 16 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is selected from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 25 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is selected from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 18 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is selected from the group consisting of the alkyl radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is selected from the group consisting of alkyl radicals comprising between 18 and 25 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is selected from the group consisting of the alkyl radicals represented by the formulas below
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formulas X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi in wherein the GpC radical of formula IX is selected from the group consisting of radicals in which Cx is selected from the group consisting of alkyl radicals comprising 14 or 15 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xc ', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and in which the radical GpC of formula IX is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the copolyamino acid is a sodium poly-L-glutamate modified at one of its ends of the following formula shown below.
  • the copolyamino acid is a sodium poly-L-glutamate modified at one of its ends of formula shown below, described in Example B18.
  • the radicals Hy are attached to the PLG via amide functions.
  • composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXX below: ## STR2 ##
  • D represents, independently, either a -CH 2 - (aspartic unit) or a -CH 2 -CH 2 - (glutamic unit) group,
  • Hy is a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals of formula X,
  • R2 is a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals of formulas X or a radical -NR'R ", R 'and R", which may be identical or different, are chosen from the group consisting of H, linear or branched or cyclic C2 alkyls to CIO, benzyl and said R 'and R "alkyls capable of forming together one or more saturated, unsaturated and / or aromatic carbon rings and / or which may contain heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S,
  • X represents a H or a cationic entity chosen in the group comprising the metal cations
  • n + m represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 ⁇ n + m ⁇ 250.
  • co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical of formula X may also be called "co-polyamino acid" in the present description.
  • random co-polyamino acid is a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical, a co-polyamino acid of formula XXXa.
  • R 1 is a radical selected from the group consisting of H, linear C 2 -C 10 acyl group, branched C 3 -C 10 acyl group, benzyl, terminal amino acid unit and pyroglutamate,
  • R ' 2 is a radical -NR'R ", R' and R" identical or different being selected from the group consisting of H, linear or branched alkyls or C2-C10 cyclic, benzyl and said R 'and R "alkyl may together form one or more saturated carbon rings, saturated and / or aromatic and / or may contain heteroatoms, selected from the group consisting of O, N and S.
  • defined co-polyamino acid is a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical, a co-polyamino acid of formula XXXb.
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen. among the co-polyamino acids of formulas XXXb in which R2 is a hydrophobic radical of formula X.
  • the composition is characterized in that R 1 is a radical selected from the group consisting of a C 2 to C 10 linear acyl group, a C 3 to C 10 acyl group, a benzyl group and Terminally "amino acid” and a pyroglutamate.
  • the composition is characterized in that R 1 is a radical selected from the group consisting of a C 2 to C 10 linear acyl group or a C 3 to C 10 branched acyl group.
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formulas XXX, XXXa or XXXb in which group D is a group -CH2- (aspartic unit).
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formulas XXX, XXXa or XXXb in which group D is a group -CH2-CH2- (glutamic unit).
  • the composition is characterized in that the ratio
  • Include the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.2. [000191] In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 250.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 200.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 150.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 100. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 80.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 65.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 60.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 50.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 40.
  • the invention also relates to the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy, said co-polyamino acid being constituted by glutamic or aspartic units and said hydrophobic radicals Hy chosen from the radicals of formula X as defined above. below: Formula X in which
  • GpR is chosen from the radicals of formulas VII, VU 'or VU'
  • GpG and GpH identical or different are chosen from the radicals of formulas XI or XI ': - NH - G - NH -
  • GpA is chosen from the radicals of formula VIII
  • a ' is selected from radicals of formula VIII', VIII "or VIII"'
  • GpC is a radical of formula IX:
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • - c is an integer equal to 0 or 1, and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or 2;
  • d is an integer equal to 0, 1 or 2;
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • g is an integer of 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6;
  • h is an integer of 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6, and at least one of g, h or
  • I is different from 0;
  • r is an integer equal to 0, 1 or 2
  • - s' is an integer equal to 0 or 1;
  • A, A 1, A 2 and A 3, which may be identical or different, are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 8 carbon atoms, and optionally substituted with a radical resulting from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
  • B is an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms or a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus comprising from 1 to 9 carbon atoms
  • Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and:
  • G is a divalent linear or branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s),
  • R is a radical selected from the group consisting of a linear or branched divalent alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more -CONH 2 functions or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms,
  • the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 ⁇ M ⁇ 0.5;
  • the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units for the PLG chains is between 5 and 250;
  • the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali metal salt selected from the group consisting of Na + and K + .
  • the invention also relates to the precursor Hy 'of the hydrophobic radical -Hy of formula X' as defined below: Formula X 'in which
  • GpR is chosen from the radicals of formulas VII, VU 'or VU ":
  • GpG and GpH identical or different are chosen from the radicals of formulas
  • GpA is chosen from the radicals of formula VIII
  • a ' is selected from radicals of the formula HIV', VIII 'or HIV' "
  • GpC is a radical of formula IX Form IX;
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1, and if c is 0 then d is 1 or 2; d is an integer of 0, 1 or 2;
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • g is an integer of 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6;
  • h is an integer of 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6, and at least one of g, h or
  • I is different from 0;
  • r is an integer equal to 0, 1 or 2
  • s' is an integer equal to 0 or 1;
  • A, A 1, A 2 and A 3, which may be identical or different, are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 8 carbon atoms, and optionally substituted with a radical resulting from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
  • B is an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms or a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus comprising from 1 to 9 carbon atoms
  • Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and:
  • G is a divalent linear or branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s),
  • - R is a radical selected from the group consisting of a linear or branched divalent alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions -COIMH 2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms,
  • the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali metal salt selected from the group consisting of Na + and K + .
  • amylin or amyloid islet polypeptide (IAPP)
  • IAPP amylin, or amyloid islet polypeptide
  • the IAPP is processed from a coding sequence of 89 residues.
  • the Proislet amyloid polypeptide (proIAPP, proamyline, proislet protein) is produced in pancreatic beta cells (beta cells) in the form of a pro-peptide of SRO 67 amino acids, 7404 Dalton, and undergoes post-translational modifications including cleavage. of protease to produce amylin.
  • amylin refers to the compounds described in US Pat. Nos. 5,124,314 and 5,234,906.
  • the percentage of homology allowed for the present definition of an analogue is 50%.
  • an analogue may for example be derived from the primary amino acid sequence of amylin by substituting one or more natural or unnatural amino acids or peptidomimetics.
  • derivative when used by reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein or a chemically modified analogue with a substituent that is not present in the peptide or protein or the reference analogue, i.e., a peptide or protein that has been modified by creation of covalent bonds, to introduce non-amino acid substituents.
  • amylin receptor agonist refers to a compound that mimics one or more characteristics of amylin activity.
  • Amylin derivatives are described in the article Yan et al., PNAS Vol. 103, No. 7, p 2046-2051, 2006.
  • the substituent is selected from the group consisting of fatty chains.
  • Amyline analogues are described in US Pat. No. 5,686,411, US Pat. No. 6,114,304 or US Pat. No. 6,410,511.
  • the composition is characterized in that the amylin, the amylin receptor agonist or the amylin analogue is amylin.
  • the amylin receptor agonist is amylin.
  • the composition is characterized in that the amylin analogue or the amylin receptor agonist is pramlintide (Symlin ® ) marketed by ASTRAZENECA AB.
  • the amylin analogue or the amylin receptor agonist is pramlintide (Symlin ® ) marketed by ASTRAZENECA AB.
  • the co-polyamino acid / amylin, amylin receptor agonist, or amylin analogue molar ratios are greater than or equal to 1. [000214] In one embodiment, the molar ratios of polyamino acid / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 1.5 and 75.
  • the co-polyamino acid / amyli ne, amylin receptor agonist or amylin analogue molar ratios are between 1.8 and 50.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 2 and 35.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 2.5 and 30. In one embodiment, the co-polyamino acid / amylin molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 3 and 30.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 3.5 and 30.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 4 and 30.
  • the molar ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 5 and 30.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 7 and 30.
  • the co-polyamino acid / amyli ne, amylin receptor agonist or amylin analogue molar ratios are between 9 and 30.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios are between 3 and 75.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios are between 7 and 50.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios are between 10 and 30.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios are between 15 and 30.
  • the polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 1, 5 and 75.
  • the polyamino acid / pramlintide co molar ratios are between 2 and 50.
  • the polyamino acid / pramlintide co molar ratios are between 3 and 30.
  • the polyamino acid / pramlintide co molar ratios are between 4 and 30.
  • the polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 5 and 30.
  • the polyamino acid / pramlintide co molar ratios are between 8 and 30.
  • the co-polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 10 and 30.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between
  • the hydrophilic radical molar ratios Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 1.8 and 100.
  • hydrophilic radical molar ratios Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between
  • hydrophilic radical molar ratios Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between
  • hydrophilic radical molar ratios Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between
  • hydrophilic radical molar ratios Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between
  • hydrophobic radical Hy / amylin, agonist at the amylin receptor or amyline analogue molar ratios are between
  • hydrophilic radical molar ratios Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between
  • the hydrophilic radical molar ratios Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 7 and 60.
  • the hydrophilic radical molar ratios Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 9 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin molar ratios are between 5 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin molar ratios are between 10 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin molar ratios are between 15 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 1.5 and 60. [000250] In one embodiment, the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 2 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 3 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 4 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 5 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 8 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 10 and 60.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 1.0 and 70.
  • the mass ratios co-polyamino acid / amycin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 1.2 and 45.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 1.3 and 30.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 1.7 and 27.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amyli analogue are between 2.0 and 27.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 2.3 and 27.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 2.7 and 27.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 3.3 and 27. In one embodiment, the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 4.7 and 27.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 6.0 and 27.
  • the co-polyamino acid / amylin mass ratios are between 2.0 and 67.
  • the co-polyamino acid / amylin mass ratios are between 4.7 and 27.
  • the co-polyamino acid / amylin mass ratios are between 6.7 and 27.
  • the co-polyamino acid / amylin mass ratios are between 10 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 1.0 and 67.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 1.3 and 45.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 2.7 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 3.3 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 5.3 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 6.7 and 27.
  • the composition is characterized in that it further comprises insulin.
  • the composition is characterized in that the insulin is a mealtime insulin. Prandial insulins are soluble at pH 7.
  • Prandial insulin is a so-called fast or "regular" insulin.
  • the so-called fast prandial insulins are insulins which must respond to the needs caused by the ingestion of proteins and carbohydrates during a meal, they must act in less than 30 minutes.
  • the so-called "regular" meal insulin is human insulin.
  • the prandial insulin is a recombinant human insulin as described in the European Pharmacopoeia and the American Pharmacopoeia.
  • Human insulin is for example marketed under the brands Humulin ® (ELI LILLY) and Novolin ® (NOVO NORDISK).
  • Fast-acting prandial insulins are insulins which are obtained by recombination and whose primary sequence has been modified to reduce their action time.
  • the prandial insulins called fast are selected from the group consisting of insulin lispro (Humalog ®), insulin glulisine (Apidra ®) and insulin aspart (NovoLog ®) .
  • the mealtime insulin is insulin lispro.
  • the mealtime insulin is insulin glulisine.
  • the mealtime insulin is insulin aspart.
  • the insulin concentration is between 240 and 3000 mM (40 to 500 U / mL).
  • it relates to a pharmaceutical formulation characterized in that the insulin concentration is between 600 and 3000 ⁇ M (100 to 500 U / mL). In one embodiment, it relates to a pharmaceutical formulation characterized in that the insulin concentration is between 600 and 2400 m (100 to 400 U / mL).
  • the insulin concentration is between 600 and 1800 mM (100 to 300 U / mL).
  • the insulin concentration is between 600 and 1200 ⁇ M (100 to 200 U / mL).
  • the insulin concentration is 600 ⁇ M (100 U / mL).
  • the insulin concentration is 1200 ⁇ M (200 U / mL).
  • the insulin concentration is 1800 ⁇ M (300 U / mL).
  • the insulin concentration is 2400 ⁇ M (400 U / mL).
  • the insulin concentration is 3000 ⁇ M (500 U / mL).
  • the molar ratio of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue is greater than or equal to 1.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amyli analogue are between 1.5 and 75.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 1.8 and 50.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 2 and 35.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 2.5 and 30.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 3 and 30. In one embodiment comprising prandial insulin, the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 3.5 and 30.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 4 and 30.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 5 and 30.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 7 and 30.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 9 and 30.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios are between 5 and 75.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios are between 10 and 50.
  • the co-polyamino acid / amylin molar ratios are between 15 and 30.
  • the co-polyamino acid / pramlintide molar ratio is greater than or equal to 1.
  • the co-polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 1, 5 and 75.
  • the co-polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 2 and 50.
  • the co-polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 3 and 30.
  • the co-polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 4 and 30.
  • the co-polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 5 and 30.
  • the co-polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 8 and 30.
  • the co-polyamino acid / pramlintide molar ratios are between 10 and 30.
  • the hydrophilic radical molar ratios Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 1.5 and 150.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue molar ratios are between 1.8 and 100.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue molar ratios are between 2 and 70.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue molar ratios are between 2.5 and 60.
  • the hydrophilic radical molar ratios Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 3 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue molar ratios are between 3.5 and 60.
  • the hydrophilic radical molar ratios Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 4 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin molar ratios, amylin receptor agonist or amyline analogue are between 5 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue molar ratios are between 7 and 60.
  • the hydrophilic radical molar ratios Hy / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 9 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin molar ratios are between 5 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin molar ratios are between 10 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin molar ratios are between 15 and 60. In one embodiment comprising prandial insulin, the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 1, 5 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 2 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 3 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 4 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 5 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 8 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 10 and 60.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 1.0 and 70.
  • the mass ratios co-polyamino acid / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between 1.2 and 45.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 1.3 and 30.
  • the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 1.7 and 27.
  • the mass ratios co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 2.0 and 27.
  • the mass ratios co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 2.3 and 27.
  • the mass ratios co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 2.7 and 27. In one embodiment comprising prandial insulin, the mass ratios of co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 3.3 and 27.
  • the mass ratios co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 4.7 and 27.
  • the mass ratios co-polyamino acid / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analogue are between 6.0 and 27.
  • the co-polyamino acid / amylin mass ratios are between 3.3 and 67.
  • the co-polyamino acid / amylin mass ratios are between 6.6 and 27.
  • the co-polyamino acid / amylin mass ratios are between 10 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 1.0 and 67.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 1.2 and 45.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 1.3 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 1.7 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 2.0 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 2.3 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 2.7 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 3.3 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 4.7 and 27.
  • the co-polyamino acid / pramlintide mass ratios are between 6.0 and 27.
  • GLP-1 an amylin receptor agonist or an amylin analogue
  • GLP-1 RA GLP-1 receptor agonists
  • GLP-1, GLP-1 analogs, or GLP-1 RA are said to be “fast”.
  • “Fast” is understood to mean GLP-1, GLP-1 analogs, or GLP-1 RA, whose apparent half-life after subcutaneous injection in humans is less than 8 hours, particularly inferior at 5 hours, preferably less than 4 hours or even less than 3 hours, such as exenatide and lixisenatide.
  • GLP-1, GLP-1 analogs, or GLP-1 RA are selected from the group consisting of exenatide or Byetta ® (AstraZeneca), or the lixisenatide Lyxumia ® (SANOFI), their analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • GLP-1, GLP-1 or GLP-1 RA is exenatide or Byetta ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • GLP-1, GLP-1 or GLP-1 RA is lixisenatide or Lyxumia ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • concentration of exenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 0.01 to 1.0 mg per 100 U of insulin.
  • the concentration of exenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is 0.01 to 0.5 mg per 100 U of insulin.
  • the concentration of exenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is 0.02 to 0.4 mg per 100 U of insulin.
  • the concentration of exenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is 0.03 to 0.3 mg per 100 U of insulin. In one embodiment, the concentration of exenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is 0.04 to 0.2 mg per 100 U of insulin.
  • the concentration of exenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is from 0.04 to 0.15 mg per 100 U of insulin.
  • the concentration of lixisenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 0.01 to 1 mg per 100 U of insulin.
  • the concentration of lixisenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is from 0.01 to 0.5 mg per 100 U of insulin.
  • the concentration of lixisenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is 0.02 to 0.4 mg per 100 U of insulin.
  • the concentration of lixisenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is 0.03 to 0.3 mg per 100 U of insulin.
  • the concentration of lixisenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is 0.04 to 0.2 mg per 100 U of insulin.
  • the concentration of lixisenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is from 0.04 to 0.15 mg per 100 U of insulin.
  • compositions according to the invention are produced by mixing solutions of amylin and commercial solutions of GLP-1, GLP-1 analogue or GLP-1 receptor agonist. 1 RA in volume ratios ranging from 10/90 to 90/10 in the presence of a co-polyamino acid.
  • composition according to the invention is free from mealtime insulin.
  • composition according to the invention is free of GLP-1, GLP-1 analogue or GLP-1 receptor agonist, commonly called GLP-1 RA.
  • the invention also relates to compositions which further comprise ionic species, said ionic species making it possible to improve the stability of the compositions.
  • the invention also relates to the use of ionic species selected from the group of anions, cations and / or zwitterions to improve the physicochemical stability of the compositions.
  • the ionic species comprise less than 10 carbon atoms.
  • Said ionic species are chosen from the group of anions, cations and / or zwitterions.
  • Zwitterion means a species carrying at least one positive charge and at least one negative charge on two non-adjacent atoms.
  • Said ionic species are used alone or as a mixture and preferably in a mixture.
  • the anions are chosen from organic anions.
  • the organic anions comprise less than 10 carbon atoms.
  • the organic anions are chosen from the group consisting of acetate, citrate and succinate.
  • the anions are chosen from anions of mineral origin.
  • the anions of mineral origin are chosen from the group consisting of sulphates, phosphates and halides, especially chlorides.
  • the cations are chosen from organic cations.
  • the organic cations comprise less than 10 carbon atoms.
  • the organic cations are chosen from the group consisting of ammoniums, for example 2-amino-2- (hydroxymethyl) propane-1,3-diol, where the amine is in the form of amines. ammonium.
  • the cations are chosen from cations of mineral origin.
  • the cations of mineral origin are chosen from the group consisting of zinc, in particular Zn 2+ and alkali metals, in particular Na + and K + ,
  • the zwitterions are chosen from zwitterions of organic origin.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from amino acids.
  • the amino acids are chosen from aliphatic amino acids in the group consisting of glycine, alanine, valine, isoleucine and leucine.
  • the amino acids are chosen from cyclic amino acids in the group consisting of proline.
  • the amino acids are chosen from hydroxylated or sulfur-containing amino acids in the group consisting of cysteine, serine, threonine, and methionine.
  • the amino acids are chosen from aromatic amino acids in the group consisting of phenylalanine, tyrosine and tryptophan.
  • the amino acids are chosen from amino acids whose carboxyl function of the side chain is amidated in the group consisting of asparagine and glutamine.
  • the zwitterions of organic origin are selected from the group consisting of amino acids having an uncharged side chain.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of aminodiacides or acidic amino acids.
  • the aminodiacides are selected from the group consisting of glutamic acid and aspartic acid, optionally in the form of salts.
  • the zwitterions of organic origin are selected from the group consisting of basic amino acids or so-called "cationic" amino acids.
  • the so-called "cationic" amino acids are chosen from arginine, histidine and lysine, in particular arginine and lysine.
  • the zwitterions comprise as many negative charges as positive charges and therefore a zero overall charge at the isoelectric point and / or at a pH between 6.0 and 8.0.
  • Said ionic species are introduced into the compositions in the form of salts.
  • the introduction of these can be in solid form before dissolution in the compositions, or in the form of a solution, in particular of concentrated solution.
  • the cations of mineral origin are provided in the form of salts chosen from sodium chloride, zinc chloride, sodium phosphate, sodium sulphate, and the like. '
  • anions of organic origin are provided in the form of salts selected from sodium or potassium citrate, sodium acetate.
  • the amino acids are added in the form of salts selected from arginine hydrochloride, histidine hydrochloride or non-salified form such as histidine, arginine.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 10 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 20 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 30 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 50 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1000 mM. [000435] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 1000 mM. In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 1000 m.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 800 mM
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 800 mM. In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 600 mM. [000491] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 300 m.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 200 m.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 100 mM. [000529] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 50 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 50 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 50 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 400 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 100 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 75 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 50 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 25 mM. [000547] In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 20 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 10 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 400 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 100 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 75 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 50 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 25 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 20 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 100 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 75 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 50 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 25 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 100 mM. In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 75 mM.
  • its molar concentration within the composition may be between 0.25 and 20 mM, in particular between 0.25 and 10 mM or between 0.25 and 5 mM.
  • the composition comprises zinc.
  • the composition comprises from 0.2 to 2 mM of zinc.
  • the composition comprises NaCl.
  • the composition comprises from 10 to 250 mM NaCl.
  • the composition comprises from 15 to 200 mM NaCl.
  • the composition comprises from 20 to 150 mM NaCl.
  • the composition comprises from 25 to 100 mM NaCl.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 500 mM per 100 U of insulin.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 400 mM per 100 U of insulin.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 300 ⁇ M per 100 U of insulin.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 200 ⁇ M per 100 U of insulin.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 100 ⁇ M per 100 U of insulin.
  • compositions according to the invention further comprise buffers.
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations of between 0 and 100 mM. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise buffers at concentrations of between 15 and 50 mM.
  • compositions according to the invention comprise a buffer selected from the group consisting of a phosphate buffer, Tris (trishydroxymethylaminomethane) and sodium citrate.
  • the buffer is sodium phosphate.
  • the buffer is Tris
  • the buffer is sodium citrate.
  • compositions according to the invention further comprise preservatives.
  • the preservatives are chosen from the group consisting of m-cresol and phenol, alone or as a mixture.
  • the concentration of the preservatives is between 10 and 50 mM
  • the concentration of the preservatives is between 10 and 40 mM.
  • compositions according to the invention further comprise a surfactant.
  • the surfactant is selected from the group consisting of propylene glycol and polysorbate.
  • compositions according to the invention may further comprise additives such as tonicity agents.
  • the tonicity agents are selected from the group consisting of glycerine, sodium chloride, mannitol and glycine.
  • compositions according to the invention may also comprise all the excipients compatible with the pharmacopoeia and compatible with the insulins used at the concentrations of use.
  • the invention also relates to a pharmaceutical formulation according to the invention, characterized in that it is obtained by drying and / or lyophilization.
  • the modes of administration envisaged are intravenous, subcutaneous, intradermal or intramuscular.
  • the transdermal, oral, nasal, vaginal, ocular, oral, and pulmonary routes of administration are also contemplated.
  • the invention also relates to a pump, implantable or transportable, comprising a composition according to the invention.
  • the invention also relates to the use of a composition according to the invention intended to be placed in a pump, implantable or transportable.
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between 6.0 and 8.0 comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analogue and a co-polyamino acid according to the invention. invention.
  • the invention also relates to single-dose formulations having a pH of between 6.0 and 8.0, comprising amylin, an amylin receptor agonist or amylin analogue, a co-polyamino acid according to the invention. and a GLP-1, a GLP-1 analogue or a GLP-1 RA, as defined above.
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between
  • 6.6 and 7.8 comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analogue and a co-polyamino acid according to the invention.
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between
  • 6.6 and 7.8 comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analogue, a co-polyamino acid according to the invention and a mealtime insulin, as defined above.
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between
  • 6.6 and 7.6 comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analogue and a co-polyamino acid according to the invention.
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between
  • 6.6 and 7.6 comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analogue, a co-polyamino acid according to the invention and a prandial insulin, as defined above.
  • the single-dose formulations further comprise a co-polyamino acid as defined above.
  • the formulations are in the form of an injectable solution.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being able to be carried out by simple mixing of an aqueous solution of amylin, an agonist with the amylin receptor or a d-type analogue.
  • amylin, and a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in freeze-dried form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6.0 and 8.0.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being able to be carried out by simple mixing of an aqueous solution of amylin, a agonist at the receptor for amylin or an amylin analogue, prandial insulin, and a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in freeze-dried form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6.0 and 8.0.
  • the mixture of prandial insulin and co-polyamino acid is concentrated by ultrafiltration.
  • composition of the mixture is adjusted by excipients such as glycerin, m-cresol, zinc chloride, and polysorbate (Tween ®) by addition of concentrated solutions of these excipients in the mixture.
  • excipients such as glycerin, m-cresol, zinc chloride, and polysorbate (Tween ®)
  • pH of the preparation is adjusted to pH between 6.0 and 8.0.
  • compositions are characterized in that said compositions have a stability measured by ThT greater than that of a reference composition comprising amylin, an amylin receptor agonist or the like. of amylin but not comprising a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy.
  • compositions are characterized in that said compositions have a stability measured by ThT greater than that of a reference composition comprising amylin, an amylin receptor agonist or the like.
  • compositions are characterized in that said compositions have a stability measured by ThT greater than that of a reference composition comprising amylin, an amylin receptor agonist or the like.
  • amylin in combination with GLP-1, GLP-1 analog or GLP-1 receptor agonist, but not comprising a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy.
  • the compositions are characterized in that said compositions have a stability measured by ThT greater than that of a reference composition comprising amylin, an amylin receptor agonist or the like.
  • amylin in combination with insulin and GLP-1, GLP-1 analogue or GLP-1 receptor agonist, but not comprising a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy.
  • the invention also relates to a use of a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy for stabilizing a composition comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analogue.
  • the invention also relates to a use of a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and Hy hydrophobic radicals for stabilizing a composition comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analogue. and a mealtime insulin, and optionally a GLP-1, GLP-1 analogue, or GLP-1 receptor agonist.
  • the present invention relates to a composition stabilizing method comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analogue or a composition stabilizing method comprising amylin, an agonist at the receptor.
  • amylin or an amylin analogue and prandial insulin and optionally a GLP-1, GLP-1 analogue or GLP-1 receptor agonist
  • Molecule 2 Product obtained by the reaction between molecule 1 and a mixture of DMF / piperidine 80: 20.
  • Molecule 3 Product obtained by the reaction between molecule 2 and Fmoc-Glu (OtBu) -OH.
  • Fmoc-Glu (OtBu) -OH 10.55 g, 24.80 mmol
  • Molecule 4 Product obtained by the reaction between molecule 3 and a DMF / morpholine mixture 50:50.
  • the molecule 3 previously washed with DMF, is treated with a DMF / morpholine mixture 50:50 (60 mL). After stirring for 1 h at room temperature, the resin is filtered, washed successively with DM F (3 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) and dichloromethane (3 x 60 mL).
  • Molecule 5 Product obtained by the reaction between molecule 4 and molecule 11.
  • Molecule 6 Product obtained by the reaction between the molecule 5 and a mixture of dichloromethane / 1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80: 20.
  • the molecule 5 is treated with a mixture of dichloromethane / 1, 1, 1,3, 3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80: 20 (60 mL). After stirring for 20 minutes at room temperature, the resin is filtered and washed with dichloromethane (2 ⁇ 60 mL). The solvents are evaporated under reduced pressure. Two coevaporations are then carried out on the residue with dichloromethane (60 ml) and then diisopropyl ether (60 ml). The product is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane, methanol). A white solid of molecule 6 is obtained.
  • HFIP 1, 1, 1,3, 3,3-hexafluoro-2-propanol
  • Molecule 7 Product obtained by the reaction between molecule 6 and N-Boc ethylenediamine.
  • the organic phase is diluted with dichloromethane (30 ml) and washed with a saturated aqueous solution of NH 4 Cl (2 ⁇ 20 ml), a saturated aqueous solution of NaHCO 3 (2 ⁇ 20 ml), and a saturated aqueous solution of NaCl. (2 x 20 mL).
  • the organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure.
  • a white solid of the molecule 7 is obtained after recrystallization in acetonitrile.
  • Example A2 Molecule A2 Molecule 8 Product obtained by the coupling between myristic acid and methyl L-glutamate.
  • the medium is stirred for 48 h while raising the temperature to room temperature, filtered through sinter and then added to a solution of methyl L-glutamate (24.95 g, 154.79 mmol) and N, N- diisopropylethylamine (DIPEA, 99.0 g, 766.28 mmol) in water (30 mL).
  • DIPEA N, N- diisopropylethylamine
  • the reaction mixture is stirred at 20 ° C for 48 h and then concentrated under reduced pressure. Water (200 mL) is added and the resulting mixture is treated by successive addition of ethyl acetate (AcOEt, 100 mL) and then an aqueous solution of 5% CO 2 (5 mL) (50 mL).
  • aqueous phase is then washed once again with AcOEt (100 mL), acidified by adding 10% aqueous HCl solution and the product is extracted with dichloromethane (DCM, 3 x 150 mL).
  • DCM dichloromethane
  • the organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. A white solid of molecule 8 is obtained.
  • Molecule 9 1 Product obtained by the coupling between molecule 8 and methyl L-glutamate.
  • Molecule 10 Product obtained by the coupling between the molecule 9 and N-Boc ethylenediamine.
  • the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of NaHCOa (2 x 300 mL), an aqueous solution of 1N HCl (2 x 300 mL), a saturated aqueous solution of NaCl (500 mL). Methanol (40 mL) is added, the organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. A white solid of the molecule 10 is obtained after recrystallization from acetonitrile.
  • Molecule 1 1 Product obtained by the reaction between myristoyl chloride and L-proline.
  • Molecule 12 Product obtained by the coupling between molecule 11 and methyl L-glutamate.
  • Molecule 13 1 Product obtained by the coupling between molecule 12 and N-Boc ethylenediamine.
  • Molecule 15 Product obtained by the coupling between molecule 14 and methyl L-glutamate.
  • Molecule 16 Product obtained by the coupling between the molecule 15 and N-Boc ethylenediamine.
  • Molecule 17 i Product obtained by the reaction between 1-amino-4,7,10-trioxa-13-tridecane amine and tert-butylphenylcarbonate.
  • the aqueous phase is basified to pH 12.6 by addition of a 2N NaOH solution and extracted with DCM (3 x 250 mL).
  • the organic phase is washed with an aqueous solution of 1N NaOH (1 x 100 mL), a saturated aqueous solution of NaCl (100 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure.
  • a yellow oil of molecule 17 is obtained.
  • Molecule 18 Product obtained by the coupling between the molecule 12 and the molecule 17.
  • Molecule 21 Product obtained by coupling between the molecule 11 and L-lysine.
  • Molecule 22 Product obtained by coupling between the molecule 21 and methyl ⁇ -Boc-L-lysinate. [000646] By a method similar to that used for the preparation of the molecule 10 applied to molecule 21 (43.00 g, 56.50 mmol) in solution in THF and / V-Boc-L-lysinate hydrochloride of methyl (20.12 g, 67.79 mmol), a transparent solid of molecule 22 is obtained and used without further purification. Yield: 55.80 g (98%)
  • Molecule 23 Product obtained by saponification of the molecule 23.
  • a solution of molecule 22 (55.80 g, 55.61 mmol) in a 1: 1 THF / water mixture (370 mL) at 0 ° C. is treated by slow addition of a solution of LiOH (2, 00 g, 83.41 mmol) in water (185 mL). After stirring for 16 h at 0 ° C., the medium is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in water (500 mL). DCM (500 mL) is added, the heterogeneous mixture is cooled to 10 ° C and acidified by adding 10% aqueous HCl solution to pH 1.
  • aqueous phase is extracted with DCM (2 x 300 mL) the combined organic phases are washed with a saturated aqueous solution of NaCl (2 x 300 mL), dried over NaaSC, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • a white solid of molecule 23 is obtained after crystallization in acetone.
  • Molecule 3a Product obtained by the reaction between Fmoc-Lys (Fmoc) -OH and 2-CI-trityl chloride resin.
  • Molecule 4a Product obtained by reaction between the molecule 3a and a mixture of DMF / piperidine 80: 20.
  • the molecule 3a previously washed with DMF, is treated with a mixture of DMF / piperidine 80:20 (60 mL). After 30 minutes stirring at room temperature, the resin is filtered, washed successively with DMF (3 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) and DCM (3 x 60 mL).
  • Molecule 5a Product obtained by reaction between the molecule 4a and 8- (9-fluorenylmethyloxycarbonylamino) -3,6-dioxaoctanoic acid (Fmoc-020c-OH).
  • the molecule 6a is obtained.
  • Molecule 7a Product obtained by reaction between the molecule 6a and lauric acid.
  • Molecule Sa Product obtained by reaction between the molecule 7a and a mixture of dichloromethane / 1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80: 20.
  • the molecule 7a is treated with a mixture of dichloromethane / 1, 1, 1,3, 3, 3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80: 20 (60 mL). After stirring for 20 minutes at room temperature, the resin is filtered and washed with dichloromethane (2 ⁇ 60 mL). The solvents are evaporated under reduced pressure. Two coevaporations are then carried out on the residue with dichloromethane (60 ml) and then diisopropyl ether (60 ml). A white solid of molecule 8a is obtained after recrystallization in acetonitrile.
  • HFIP 1-hexafluoro-2-propanol

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

L'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline; b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule X suivante caractérisée en ce que la composition ne comprend pas d'insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5. Elle concerne également une composition caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une insuline prandiale.

Description

COMPOSITIONS SOUS FORME D'UNE SOLUTION AQUEUSE INJECTABLE COMPRENANT DE L'AMYLINE, UN AGONISTE AU RECEPTEUR DE L'AMYLINE OU UN ANALOGUE D'AMYLINE ET UN
CO-POLYAMINOACIDE
[0001] L'invention concerne les thérapies pa r injection d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline pour traiter le diabète.
[0002] L'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon l'invention et des compositions comprenant en outre une insuline (à l'exclusion des insulines basales dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5) . L'invention concerne également des formulations pharmaceutiques comprenant les compositions selon l'invention . Enfin, l'invention se rapporte également à une utilisation des co- polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon l'invention pour stabiliser des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline ainsi que des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline comprenant en outre une insuline.
[0003] Le diabète de type 1 est une maladie autoimmune conduisant à la destruction des cellules béta du pancréas. Ces cellules sont connues pour produire l 'insuline dont le rôle principal est de réguler l'utilisation du glucose dans les tissus périphériques (Gerich 1993 Control of glycaemia) . Par conséquent, les patients atteints de diabète de type 1 souffrent d 'hyperglycémie chronique et doivent s'administrer de l'i nsuline exogène afin de limiter cette hyperglycémie. L'insulino-thérapie a permis de changer drastiquement l'espérance de vie de ces patients. Cependant, le contrôle de la glycémie assuré par l'insuline exogène n'est pas optimal, en particulier après la prise d'un repas. Ceci est lié au fait que ces patients produisent du glucagon après la prise d'un repas, ce qui conduit au déstockage d'une partie du glucose stocké dans le foie, ce qui n'est pas le cas chez la personne saine. Cette production de glucose médiée par le glucagon aggrave le problème de régulation de la glycémie de ces patients.
[0004] Il a été démontré que l 'amyline, une autre hormone produite par les cellules béta du pancréas et donc également déficiente chez les patients diabétiques de type 1, joue un rôle clé dans la régulation de la glycémie post-prandiale. L'amyline, aussi connu sous le nom de « islet amyloid polypeptide » ou IAPP, est un peptide de 37 amino acides qui est co-stocké et co-sécrété avec l'insuline (Schmitz 2004 Amylin Agonists). Ce peptide est décrit pour bloquer la production du glucagon par les cellules alpha du pancréas. Ainsi, l'insuline et l'amyline ont des rôles complémentaires et synergétiques, puisque l'insuline permet de réduire la concentration de glucose dans le sang alors que l'amyline permet de réduire l 'entrée de glucose endogène dans le sang en inhibant la production (sécrétion) du glucagon endogène.
[0005] Cette problématique de régulation de la glycémie post-prandiale est assez similaire pour les patients atteints de diabète de type 2 traités par l'insuline dans la mesure où leur maladie a conduit à une perte très significative de leur masse de cellules béta et par conséquent, de leur capacité de production d'insuline et d'amyline.
[0006] L'amyline humaine a des propriétés qui ne sont pas compatibles avec les exigences pharmaceutiques en termes de solubilité et de stabilité (Goldsbury CS, Cooper G3, Goldie KN, Muller SA, Saafi EL, Gruijters WT, Misur P, Engel A, Aebi U, Kistler 3 : Polymorphie fibrillar assembly of hu an amylin . J St ru et Biol 119 : 17-27, 1997). L'amyline est connue pour former des fibres amyloides qui conduisent à la formation de plaques qui sont insolubles dans l'eau. Bien qu'étant l'hormone naturelle, il a été nécessaire de développer un analogue afin de résoudre ces problèmes de solubilité.
[0007] Les propriétés physico-chimiques de l'amyli ne rendent ainsi son utilisation impossible : l'amyline n'est stable qu'une quinzaine de minutes à pH acide, et moins d'une minute à pH neutre.
[0008] La société Amylin a développé un analogue de l 'amyline, le pramlintide, pour pallier le manque de stabilité de l'amyline humaine. Ce produit commercialisé sous le nom de Symlin a été approuvé en 2005 par la FDA pour le traitement des diabétiques de type 1 et de type 2. Il doit être administré par voie sous cutanée trois fois par jour, dans l'heure précédant le repas afin d'améliorer le contrôle de la glycémie post prandiale. Ce peptide est formulé à pH acide et est décrit pour fibriller lorsque le pH de la solution est supérieur à 5,5. Des variantes d'analogues sont décrites dans le brevet US 5,686,411.
[0009] Cet analogue n'est ainsi pas satisfaisant sur le plan de la stabilité lorsqu'une formulation à pH neutre est envisagée.
[00010] A ce jour, il n'existe aucun moyen permettant de stabiliser l'amyline humaine afin d'en faire un produit pharmaceutique. Or, il serait avantageux pour les patients d'avoir accès à la forme humaine de cette hormone physiologique. Il serait également avantageux de pouvoir formuler un analogue ou un agoniste de récepteur d'amyline à pH neutre.
[00011] De plus, il y aurait un intérêt à pouvoir mélanger en solution aqueuse l'amyline, un analogue de l'amyline, ou un agoniste de récepteur à l'amyline, avec une insuline prandiale puisque ces deux produits sont à administrer avant le repas. Cela permettrait d'ailleurs de mimer la physiologie puisque ces deux hormones sont co- sécrétées par les cellules béta en réponse à un repas afin d'améliorer le contrôle de la glycémie post-prandiale.
[00012] Or, compte tenu du fait que les solutions d'insulines prandiales ont un pH proche de la neutralité pour des raisons de stabilité chimique, il n'est pas possible d'obtenir une solution aqueuse répondant aux exigences pharmaceutiques en termes de solubilité et de stabilité.
[00013] Pour cette raison, la demande de brevet US2016/001002 de la société ROCHE décrit une pompe contenant deux réservoirs séparés afin de rendre possible la co administration de ces deux hormones avec un seul dispositif médical . Cependant, ce brevet ne résout pas le problème du mélange de ces deux hormones en solution qui permettrait de les admi nistrer avec les pompes conventionnelles déjà sur le marché qui ne contiennent qu'un réservoir.
[00014] La demande de brevet W02013067022 de la société XERIS apporte une solution au problème de stabilité de l'amyline et de sa compatibilité avec l'insuline en employant un solvant organique à la place de l'eau . L'absence d'eau semble résoudre les problèmes de stabilité mais l'utilisation d'un solvant organique pose des problèmes de sécurité d'utilisation chronique pour les patients diabétiques et également des problèmes de compatibilité avec les dispositifs médicaux usuels, au niveau des tubulures, des joints et des plastifiants employés.
[00015] La demande de brevet W02007104786 de la société NOVO NORDISK décrit une méthode permettant de stabiliser une solution de pramlintide, qui est un analogue de l'amyline, et d'insuline par l'ajout d'un phospholipide, dérivé de glycérophosphoglycérol, en particulier le dimyristoyl glycérophosphoglycérol (DMPG) . Or, cette solution requiert l'emploi de quantités importantes de DMPG qui peuvent poser un problème de tolérance locale. Par ailleurs, le DMPG conduit à des compositions présentant des stabilités physiques à 0-4°C assez faibles comme il a été décrit dans la demande WO2018122278.
[00016] A la connaissance de la demanderesse, il n'existe pas de moyen satisfaisant qui permette de combiner en solution aqueuse une insuline prandiale et l'amyline humaine, un agoniste de récepteur d'amyline ou un analogue de l'amyline afin de pouvoir être administrée avec des dispositifs conventionnels.
[00017] Le pH de formulation acide et la fibrillation rapide sont des freins pour obtenir une formulation pharmaceutique à pH neutre à base d'amyli ne et de pramlintide, mais aussi un frein pour combiner l'amyline ou le pramlintide à d'autres ingrédients pharmaceutiques actifs, en particulier des peptides ou des protéines. [00018] La demanderesse a remarqué que, de manière surprenante, les co- polyaminoacides selon l 'invention stabilisent des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline à un pH compris entre 6,0 et 8,0. En effet, des compositions comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec un co-polyaminoacide selon l'invention présentent une stabilité accrue dans le temps, ce qui est d'un grand intérêt pour le développement pharmaceutique.
[00019] La demanderesse a également constaté que les co-polyaminoacides selon l'invention permettent en outre d'obtenir une composition comprenant de l'insuline prandiale et de l'amyline, agoniste au récepteu r de l'amyline ou analogue d'amyline, ladite composition étant limpide et ayant une stabilité à la fibrillation améliorée.
[00020] Une méthode classique pour mesurer les stabilités des protéines ou peptides consiste à mesurer la formation de fibrilles à l'aide de Thioflavine T, encore appelée ThT. Cette méthode permet de mesurer dans des conditions de température et d'agitation qui permettent une accélération du phénomène, le temps de latence avant la formation de fibrilles par mesure de l'augmentation de la fluorescence. Les compositions selon l'invention ont un temps de latence avant la formation de fibrilles nettement supérieur à celui de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'amyline au pH d'intérêt.
[00021] Les compositions selon l'invention présentent une stabilité physique, et éventuellement chimique, satisfaisante au pH désiré.
[00022] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
a) de l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline ; b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes -Hy choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000005_0001
Formule X dans laquelle GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VII" :
O
Figure imgf000006_0006
; GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules
XI ou XI':
Figure imgf000006_0001
* - NH - G - NH- Formule XI Formule CG
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII
Figure imgf000006_0002
Formule VIII
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIII
Figure imgf000006_0003
Formule VIII' Formule VIII" Formule VIII”'
GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII
Figure imgf000006_0004
Formule XII,
GpC est un radical de formule IX :
Figure imgf000006_0005
Formule IX; - les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
- a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ;
a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6;
h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6, et au moins un des g, h ou
I est différent de 0;
I est un entier égal à 0 ou 1 et G = 1 si I = 0 et = 2 si I = 1 ;
r est un entier égal à 0, 1 ou à 2, et
s' est un entier égal à 0 ou 1 ;
et si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou I est différent de 0 ; et si a = 0 alors 1 = 0 ;
- A, Ai, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;
B est un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,
• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11, Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11,
G est un radical alkyle linéaire ou ramifié divalent de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre,
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical al kyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, - Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG :
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy, et o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG, le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;
les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[00023] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la composition ne comprend pas d'insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5.
[00024] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la composition ne comprend pas de GLP-1, d'analogue de GLP-1 ou d'agoniste de récepteurs au GLP-1, couramment appelé GLP- 1 RA.
[00025] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la composition ne comprend ni insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5 ni de GLP- 1, d'analogue de GLP- 1 ou d'agoniste de récepteurs au GLP- 1, couramment appelé GLP- 1 RA.
[00026] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition , exempte d'insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5 , sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
a) de l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline ; b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes -Hy choisi parmi les radicaux de formu le X telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000009_0001
Formule X dans laquelle
GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VII' ou VII
Figure imgf000009_0006
;
GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI':
Figure imgf000009_0002
- NH - G - NH - Formule XI Formule CG
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII
Figure imgf000009_0003
Formule VIII
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIII"'
Figure imgf000009_0004
Formule VIII Formule VIII' Formule VIII
-GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII
Figure imgf000009_0005
Formule XII,
GpC est un radical de formule IX :
Figure imgf000010_0001
Formule IX;
- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
- a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ; a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ;
- e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6;
h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6, et au moins un des g, h ou
I est différent de 0;
I est un entier égal à 0 ou 1 et = 1 si I = 0 et = 2 si I = 1 ;
r est un entier égal à 0, 1 ou à 2, et
s' est un entier égal à 0 ou 1 ;
et si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou I est différent de 0 ; et si a = 0 alors 1 = 0 ;
A, Ai, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;
- B est un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,
• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11, • Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11,
- G est un radical alkyle linéaire ou ramifié divalent de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre,
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONHz ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène,
- Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG :
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy, et o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG, le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;
les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[00027] On entend par « radical alkyle » une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome.
[00028] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités glutamiques et/ou aspartiques.
[00029] Ledit co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy est soluble en solution aqueuse à pH compris entre 6,0 et 8,0, à une température de 25 °C et à une concentration inférieure à 100 mg/ml .
[00030] Les compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable selon l'invention sont des solutions limpides. On entend par « solution limpide », des compositions qui satisfont aux critères décrits dans les pharmacopées américaine et européenne concernant les solutions injectables. Dans la pharmacopée US, les solutions sont définies dans la partie < 1151 > faisant référence à l'injection ( < 1 > ) (faisant référence à <788> selon USP 35 et précisé dans < 788> selon USP 35 et dans <787>, <788> et <790> USP 38 (à partir du 1er août 2014), selon USP 38). Dans la pharmacopée européenne, les solutions injectables doivent remplir les critères donnés dans les sections 2.9.19 et 2.9.20.
[00031] On entend par « soluble », susceptible de permettre de préparer une solution limpide et dépourvue de particules à une concentration inférieure à 100 mg/ml dans de l'eau distillée à 25 °C.
[00032] On entend par insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 une insuline insoluble à pH 7 et dont la durée d'action est comprise entre 8 et 24 heures ou supérieure à 24 heures dans les modèles standards de diabète.
[00033] Dans les formules les * indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés.
[00034] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 30 atomes de carbone.
[00035] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 15 et 100 atomes de carbone.
[00036] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 70 atomes de carbone.
[00037] Dans un mode de réalisation, la composition selon ['invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 60 atomes de carbone.
[00038] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 20 et 30 atomes de carbone
[00039] Dans un mode de réalisation, lorsque a' = 1, x est compris entre 11 et 25 ( 11
< x < 25) . En particulier, lorsque x est compris entre 15 et 16 (x = 15 ou 16) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther et lorsque x est supérieur à 17 (x > 17) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther.
[00040] Dans un mode de réalisation, lorsque a' = 2, x est compris entre 9 et 15 (9 < x < 15).
[00041] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,6 et 7,8.
[00042] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 7,0 et 7,8.
[00043] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,8 et 7,4. [00044] Dans un mode de réalisation, lorsque r = 2 alors le groupe GpR lié au P LG est choisi parmi les GpR de formule VIL
[00045] Dans un mode de réalisation, lorsque r = 2 alors le groupe GpR lié au P LG est choisi parmi les GpR de formule VII et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule VU".
[00046] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r = 2 alors le groupe GpR lié au P LG est choisi parmi les GpR de formule VU".
[00047] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r = 2 alors le groupe GpR lié au P LG est choisi parmi les GpR de formule VII" et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule VII.
[00048] Dans un mode de réalisation, au moins un des g, h ou I est différent de 0.
[00049] Dans un mode de réalisation, au plus un des g, h ou I est différent de 0.
[00050] Dans un mode de réalisation au moins un de g et h est égal à 1.
[00051] Dans un mode de réalisation a = 1 et I = 1.
[00052] Dans un mode de réalisation, si I = 0, au moins un des g ou h est égal à 0.
[00053] Dans un mode de réalisation, si I = 1, au moins un des g ou h est égal à 0.
[00054] Dans un mode de réalisation g = h = 0, a = 1, GpA est un radical de
Formule VIII avec s' = 1 et A' de Formule VIH' ou VIII", et I = 1.
[00055] Dans un mode de réalisation au moins un de g et de h est égal à 1.
[00056] Dans un mode de réalisation, a =0
[00057] Dans un mode de réalisation g+h >2.
[00058] Dans un mode de réalisation g est supérieur ou égal à 2 (g >2).
[00059] Dans un mode de réalisation h est supérieur ou égal à 2 (h >2) .
[00060] Dans un mode de réalisation, g+h >2 et a et I sont égaux à 0 (a = l = 0)
[00061] Dans un mode de réalisation, g+h >2 et b est égal à 0 (b=0).
[00062] Dans un mode de réalisation g ou h est supérieur ou égal à 2 (g >2) et b est égal à 0.
[00063] Dans un mode de réalisation, g+ h>2, b est égal à 0 (b=0) et e est égal à 1
(e= l).
[00064] Dans un mode de réalisation g ou h est supérieur ou égal à 2 (g >2) b est égal à 0 (b=0) et e est égal à 1 (e= l).
[00065] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 2 de formule Xc', telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000014_0001
Formule Xc' dans laquelle GpRi est un radical de formule VII.
Figure imgf000014_0002
Formule VII
dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et G ont les définitions données précédemment.
[00066] Dans un mode de réalisation, ledit radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 2 de formule Xc', telle que définie ci- dessous :
Figure imgf000014_0003
Formule Xc' dans laquelle GpRi est un radical de formule VU".
Figure imgf000014_0004
Formule VU'
[00068] dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et G ont les définitions données précédemment.
[00069] Dans un mode de réalisation, ledit radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle
- i = o,
de formule Xd telle que définie ci-dessous
Figure imgf000014_0005
Formule Xd dans laquelle
- GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VIF ou VU" :
Figure imgf000014_0006
;
- GpG est choisi parmi les radicaux de formule XI ou CG :
O
* I l H * * - NH - G - NH - *
G N Formule XI Formule CG GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 représentée par la formule Villa ou de formule VIII dans laquelle et s' = 0 représentée par la formule VlIIb :
Figure imgf000015_0001
— * Formule VlIIb
GpC est un radical de formule IX :
Figure imgf000015_0002
Formule IX;
les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1 ou a' = 2 si a = 1 ; a' est un entier égal à 1 ou 2 et
o si a' est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule VlIIb et,
o si a' est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule Villa ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6 ;
h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6, et au moins un des g ou h est différent de 0 ;
r est un entier égal à 0, 1 ou à 2, et
s' est un entier égal à 0 ou 1 ;
et si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou I est différent de 0 ; et si a = 0 alors 1 = 0 ;
Ai est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, i nsaturé ou aromatique ; B est un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d 'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;
Cx est un radical alkyl monovalent l inéaire ou ramifié éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,
• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,
« Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors,
6 < x < 11,
G est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit rad ical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre,
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène :
Le ou les radicaux hydrophobes Hy de formule X étant liés au PLG :
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe , et
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyle porté par le PLG, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le PLG .
le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[00070] Dans un mode de réalisation ledit hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous dans laquelle I = 0, GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 et A' choisi parmi les radicaux de formule VIII" ou VIH'", :
Figure imgf000017_0001
Formule Xd dans laquelle
GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VII' ou VU" :
Figure imgf000017_0005
;
GpG est choisi parmi les radicaux de formule XI ou CG:
Figure imgf000017_0002
* - NH - G - NH - *
Formule XI Formule CG
GpA est choisi parmi les radicaux de formules, Ville ou VUId :
Figure imgf000017_0003
or u e Formule VlIId ;
GpC est un radical de formule IX :
Figure imgf000017_0004
Formule IX ; les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 2 ou 3 si a = 1 ; a' est un entier égal à 2 ou à 3 et
o si a' est égal à 1 alors a est égal à 0 et,
o si a' est égal à 2 ou 3 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule Ville ou VUId ;
- b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ;
- e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6;
~ h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6, et au moins un des g ou h est différent de 0 ;
r est un entier égal à 0, 1 ou à 2, et
s' est un entier égal à 1 ;
et si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou I est différent de 0 ; et si a = 0 alors 1 = 0 ;
- Ai, A2, A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement subsitué par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;
- B est un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de ca rbone ;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de ca rbone et :
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,
« Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,
« Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11,
Le ou les radicaux hydrophobes Hy de formule X étant liés au PLG :
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe , et
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyle porté par le PLG, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur Hy' du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le PLG.
- G est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre,
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical al kyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène :
le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M £ 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors Ils sont identiques ou différents,
les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[00071] Dans un mode de réalisation, r = 0 et le radical hydrophobe de formule X est lié au PLG via une liaison covalente entre u n carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le précurseur du PLG et une fonction acide portée par le précurseur Hy' du radical hydrophobe.
[00072] Dans un mode de réalisation, r = 1 et le radical hydrophobe de formule X est lié à au PLG :
via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyle porté par le PLG, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le PLG ou,
via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par le PLG, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction amine du PLG.
[00073] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule Ville et r = 1 ou 2, alors :
~ les GpC sont liés, directement ou indirectement, à N«i et N„: et le P LG est lié, directement ou indirectement, via GpR à Nri , ou
les GpC sont liés, directement ou indirectement, à N«i et Npi, et le P LG est lié, directement ou indirectement, via GpR à Na ; ou les GpC sont liés, directement ou indirectement, à N «2 et Npi, et le P LG est lié, directement ou indirectement, via GpR à Nai.
[00074] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule Ville et r=0, alors :
les GpC sont liés, directement ou indirectement, à Nai et Na: et le P LG est lié, directement ou indirectement, à Nri ; ou
les GpC sont liés, directement ou indirectement, à Nai et Npi, et le P LG est lié, directement ou indirectement, à Na2 ; ou
- les GpC sont liés, directement ou indirectement, à N„2 et Npi, et le P LG est lié, directement ou indirectement, à Nai.
[00075] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule VUId et r = 1 ou 2, alors
- les GpC sont liés, directement ou indirectement, à N«i,
Figure imgf000020_0001
et Npi et le P LG est lié, directement ou indirectement, via GpR à Np ; ou
les GpC sont liés, directement ou indirectement, à Nai, N «2 et Np2 et le PLG, directement ou indirectement, est lié via GpR à Npi ; ou
les GpC sont liés, directement ou indirectement, à N«i, Npi et Np2 et le PLG, directement ou indirectement, est lié via GpR à «2 ; ou
les GpC sont liés, directement ou indirectement, à NH2, Npi et p: et le PLG est lié, directement ou indirectement, via GpR à N ai.
[00076] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule VlIId et r=0, alors
les GpC sont liés, directement ou indirectement, à Nai, N «2 et Npi et le PLG est lié, directement ou indirectement, à Np2 ; ou
les GpC sont liés, directement ou indirectement, à Mai, NH2 et Np et le PLG est lié, directement ou indirectement, à Npi ; ou
- les GpC sont liés, directement ou indirectement, à N«i, Npi et Np et le PLG est lié, directement ou indirectement, à NK2 ; ou
les GpC sont liés, directement ou indirectement, à NU2, Npi et Np2 et le PLG est lié, directement ou indirectement, à IMai
[00077] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 1 de formule Xa telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000021_0001
Formule Xa dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A' est choisi parmi les radicaux de formule VIH' avec s'=0 et GpA est un radical de Formule VUIb
Figure imgf000021_0002
, Formule VUIb
Et GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Ai, r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment.
[00078] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a =1 de formule Xb telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000021_0003
Formule Xb dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A' est choisi parmi les radicaux de formule VIH' avec s' = 1 et GpA est un radical de Formule Villa
O HN— *
•-LA,
HN * Formule Villa
Et GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Ai, a', r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment.
[00079] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000021_0004
Formule Xb dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A est choisi parmi les radicaux de formule VIII" avec s'=l et GpA est un radical de Formule Ville
Figure imgf000021_0005
Formule Ville
Et GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Ai, A2, r, g, h, a', I et G ont les définitions données précédemment.
[00080] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 telle que définie ci- dessous :
Figure imgf000022_0001
Formule Xb dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A est choisi parmi les radicaux de formule VIII'" avec s'= l, et GpA est un radical de formule VlIId
Figure imgf000022_0002
Formule VlIId;
Et GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, Ai, A2, A3, a', r, g, h, I et ont les définitions données précédemment.
[00081] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 1 de formule Xc, telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000022_0003
a' Formule Xc dans laquelle GpR est un radical de formule VII.
H H
— N— R— N— Formule VII
Et GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, g, h, I, a' et G ont les définitions données précédemment.
[00082] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 1 de formule Xc, telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000022_0004
Formule Xc dans laquelle GpR est un radical de formule VU'.
Figure imgf000022_0005
Formule VIF Et GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, g, h, I, a' et G ont les définitions données précédemment.
[00083] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 1 de formule Xc, telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000023_0001
Formule Xc dans laquelle GpR est un radical de formule VU".
Figure imgf000023_0002
Formule VU"
Et GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, g, h, I, a' et G ont les définitions données précédemment.
[00084] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000023_0003
Formule X dans laquelle GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 0 et GpC est un radical de formule IXa'
Figure imgf000023_0004
Formule IXa'
[00085] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000023_0005
Formule X dans laquelle GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 1, b = 0 et GpC est un radical de formule IXd'
Figure imgf000024_0001
Formule IXb'
[00086] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000024_0002
,
Formule X dans laquelle GpC est un radical de formule IX dansl laquelle e = 1 et GpC est un radical de formule IXd'
Figure imgf000024_0003
Formule IXd'
[00087] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r, g, a, I, h sont égaux à 0, de formule Xd' telle que définie ci-dessous :
* GpC Formule Xd'. [00088] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r, g, a, I, h sont égaux à 0, de formule Xd' telle que définie ci-dessous :
GpC Formule Xd'
dans laquelle GpC est un radical de formule IX dans laquelle e=0, b= 0 et GpC est un radical de formule IXe'
Figure imgf000024_0004
[00089] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle GpA est un radical de formule VUIb, a' = 1 et I = 0 représentée par la formule Xe suivante :
Figure imgf000025_0001
Formule Xe
GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g, h, et a ont les définitions données précédemment.
[00090] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle, a' = 2 et a = 1 et I = 0 représentée par la formule Xf suivante :
Figure imgf000025_0002
Formule Xf
GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g et h ont les définitions données précédemment.
[00091] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, I = 0 et G = 1 représentée par la formule Xg suivante :
Figure imgf000025_0003
GpR, GpG, GpA, GpC, r, g, a et a' ont les définitions données précédemment.
[00092] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, a'= 1 représentée par la formule Xh suivante :
Figure imgf000025_0004
Formule Xh
GpR, GpG, GpA, GpC, r, a et g ont les définitions données précédemment.
[00093] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, a' = 2 et a = 1 représentée par la formule Xi suivante :
‘-(GpR)— ( GpG)— GpA - (GpC)2
r 9 Formule Xi
GpR, GpG, GpA, GpC, r et g ont les définitions données précédemment.
[00094] Dans un mode de réalisation, a =0,
[00095] Dans un mode de réalisation h= 1 et g=0, [00096] Dans un mode de réalisation h= 0 et g= l,
[00097] Dans un mode de réalisation, r - 0, g = l et h=0.
[00098] Dans un mode de réalisation, r= l et GpR est choisi parmi les radicaux de formule VU' ou VII" et h = 0.
[00099] Dans un mode de réalisation, r= l, g=0 et GpR est un radical de formule VU' et h = 0.
[000100] Dans un mode de réalisation, r= l, g=0 et GpR est un radical de formule VII' et h = 1.
[000101] Dans un mode de réalisation, r= l, g=0, GpR est un radical de formule VII', GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa ou VUIb et h = 0.
[000102] Dans un mode de réalisation, r= l, g=0, GpR est un radical de formule VU', GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa ou VUIb et h = 1.
[000103] Dans un mode de réalisation, r- 1, g =0, GpR est un radical de formule VII', GpA est un radical de formule Villa et h = 0
[000104] Dans un mode de réalisation, r= l, g = 0, GpR est un radical de formule VII', GpA est un radical de formule Villa et h = 1.
[000105] Dans un mode de réalisation, r= l, g=0, GpR est un radical de formule VII', GpA est un radical de formule VlIIb et h = 0,
[000106] Dans un mode de réalisation, r= l, g=0, GpR est un radical de formule VU', GpA est un radical de formule VUIb et h = 1.
[000107] Dans un mode de réalisation, r-0, et GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VUIb.
[000108] Dans un mode de réalisation, r=0, g=0 et GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VUIb.
[000109] Dans un mode de réalisation, r=0, GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VUIb et h=0
[000110] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[000111] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [000112] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000113] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000114] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000115] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de ca rbone.
[000116] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.
[000117] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd , Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[000118] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2) .
[000119] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[000120] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est u n radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000028_0001
[000121] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical de formule XI.
[000122] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical de formule X2.
[000123] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est l ié au co- polyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (-CONH2).
[000124] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[000125] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical éther.
[000126] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[000127] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 6 atomes de carbone.
[000128] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical éther représenté par la formule ./\/°\/\ *.
[000129] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical polyéther. [000130] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d 'oxygène.
[000131 ] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par I es fo r m ules ci-dessous r
Figure imgf000029_0001
[000132] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical de formule X3.
[000133] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical de formule X4.
[000134] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules X5 et X6 ci-dessous :
[000135] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X5.
[000136] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X6.
Figure imgf000029_0002
[000137] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de form ule CG dans lequel G est un radical alkyle comprenant 6 atomes de carbone représenté par la formule Z ci-dessous :
Figure imgf000030_0001
Formule Z
[000138] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par la formule Z ci-dessous :
Figure imgf000030_0002
Formule Z'
[000139] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par -(CH2)2-CH(COOH)-.
[000140] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par -CH((CH2)2COOH)-.
[000141] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -CH2-CH-(COOH) .
[000142] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -CH(CH2)COOH)-. [000143] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpA est de formule VIII et dans laquelle Ai, A2 ou A3 est, choisi dans le groupe constitué des radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000031_0001
[000144] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd,Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IXe, IXf ou IXg ci-après représentées :
Figure imgf000032_0001
[000145] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IXe, IXf ou IXg dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IXh, IXi, et IXj ci-après représentées :
Figure imgf000032_0002
[000146] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpC répond à la formule IX ou IXe dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IXh . [000147] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radi caux alkyles linéaires.
[000148] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés.
[000149] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les rad icaux alkyles comprenant entre 19 et 14 atomes de carbone.
[000150] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous ;
Figure imgf000033_0001
[000151] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone.
[000152] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés
Figure imgf000033_0002
[000153] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés
Figure imgf000033_0003
[000154] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone.
[000155] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone.
[000156] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000034_0001
[000157] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone.
[000158] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci -dessous
Figure imgf000034_0002
[000159] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 14 ou 15 atomes de carbone.
[000160] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés pa r les formules ci-dessous :
Figure imgf000034_0003
[000161] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXb dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, Xc', Xd Xa, Xb, Xc, Xe, Xg et Xh dans laquelle a' = 1 et = 1 et GpC est un radical de formule IXe.
[000162] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXb dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg et Xh dans laquelle a' = 1 et = 1 et GpC est un radical de formule IX dans lequel e = 0.
[000163] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXb dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xc, Xf, Xg et Xi dans laquelle a' = 2 ou l'= 2 et GpC est un radical de formule IXe.
[000164] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXb dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xc, Xf, Xg et Xi dans laquelle a' = 2 et l'= 2 et GpC est un radical de formule IX dans lequel e=0.
[000165] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXa dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg et Xh dans laquelle a' = 1 et G= 1 et GpC est un radical de formule IXe.
[000166] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXa dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xc, Xf, Xg et Xi dans laquelle a' = 2 ou l'= 2 et GpC est un radical de formule IXe.
[000167] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est choisi dans le groupe des copolyaminoacide de formule X, dans laquelle GpR est un radical de formule VII, GpH est un radical de formule XI et GpC est un radical de formule IX dans lequel e= l, et b=0.
[000168] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est choisi dans le groupe des copolyaminoacide de formule X, dans laquelle GpR est un radical de formule VII, GpH est un radical de formule XI et GpC est un radical de formule IX dans lequel e- 1, b=0 et x= 13. [000169] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités de formule ci-après représentée décrit à
'exemple Bl.
Figure imgf000036_0001
[000170] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités de formule ci-après représentée décrit à l'exemple B18.
Figure imgf000036_0002
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) [000171] Dans les formules, les * indiquent les sites de rattachement des radicaux hydrophobes au P LG ou entre les différents groupes GpR, GpG, GpA, GpL et GpC pour former des fonctions amides.
[000172] Les radicaux Hy sont rattachés au PLG via des fonctions amides.
[000173] Les radicaux Hy, GpR, GpG, GpA, GpL et GpC sont chacun indépendamment identiques ou différents d'un résidu à l'autre. [000174] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hyd rophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX suivante :
Figure imgf000037_0001
formule XXX dans laquelle,
• D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X,
• Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X dans lesquelles r=0 ou r= l et GpR est un radical de Formule VU' ou VU", ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
• R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X ou un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S,
• X représente un H ou une entité cationique choisie dans le grou pe comprenant les cations métalliques ;
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250.
[000175] Le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule X peut également être appelé « co-polyaminoacide » dans la présente description.
[000176] On appelle « co-polyaminoacide statistique » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co-polyaminoacide de formule XXXa.
[000177] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXX, dans laquelle Ri = R'i et R2 = R'z, de formule XXXa suivante :
Figure imgf000038_0001
Formu le XXXa
dans laquelle,
m, n, X, D et Hy ont les définitions données précédemment,
R'i est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
R'2 est un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, in saturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S.
[000178] On appelle « co-polyaminoacide défini » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co-polyaminoacide de formule XXXb.
[000179] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n = 0 de formule XXXb suivante :
Figure imgf000039_0001
Formule XXXb
dans laquelle m, X, D, Ri et Rz ont les définitions données précédemment et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule X.
[000180] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n = 0 de formule XXXb et Ri ou Rz est un radical hydrophobe de formule X.
[000181] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule X dans lesquelles r = 0 ou r = 1 et GpR est de Formule VU'.
[000182] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule X dans lesquelles r = 0 ou r = 1 et GpR est de Formule VU".
[000183] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule X.
[000184] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ra ifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate.
[000185] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce q ue Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C2 à Cio ou un groupe acyle ramifié en C3 à Cio.
[000186] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXX, XXXa ou XXXb dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique) .
[000187] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXX, XXXa ou XXXb dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique) .
[000188] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio
Mentre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.
[000189] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3.
[000190] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratioM entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,2. [000191] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 250.
[000192] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 200.
[000193] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 150.
[000194] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 100. [000195] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 80.
[000196] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 65.
[000197] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 60.
[000198] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 50.
[000199] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 40.
[000200] L invention concerne egalement le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000041_0001
Formule X dans laquelle
GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VU'
Figure imgf000041_0004
GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI':
Figure imgf000041_0002
- NH - G - NH -
Formule XI Formule XI '
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII
Figure imgf000041_0003
Formule VIII
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIII"'
Figure imgf000042_0001
Formule VIII Formule VIII" Formule VIII
-GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII
Figure imgf000042_0002
Formule XII,
GpC est un radical de formule IX :
Figure imgf000042_0003
Formule IX;
- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
- a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ;
- a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3 ;
- b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ;
- e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6;
- h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6, et au moins un des g, h ou
I est différent de 0;
- 1 est un entier égai à 0 ou 1 et I' = 1 si I = 0 et G = 2 si I = 1 ;
- r est un entier égal à 0, 1 ou à 2, et
- s' est un entier égal à 0 ou 1 ;
- et si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou I est différent de 0 ;
- et si a = 0 alors 1 = 0 ;
A, Ai, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique; - B est un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,
• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11,
G est un radical alkyle linéaire ou ramifié divalent de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre,
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène,
Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG:
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy, et
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG,
le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;
les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+. [000201] L'invention concerne également le précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy de formule X' telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000044_0001
Formule X' dans laquelle
GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VU" :
Figure imgf000044_0006
GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules
XI ou XI':
Figure imgf000044_0002
* - NH - G - NH - *
Formule XI Formule CG
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII
Figure imgf000044_0003
Formule VIII
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIH', VIII" ou VIH'"
Figure imgf000044_0004
Formule VIII' Formule VIII" Formule VIII"'
-GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII
Figure imgf000044_0005
Formule XII,
GpC est un radical de formule IX
Figure imgf000045_0001
Formule IX;
les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ; a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6;
h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6, et au moins un des g, h ou
I est différent de 0;
I est un entier égal à 0 ou 1 et = 1 si I = 0 et G = 2 si I = 1 ;
r est un entier égal à 0, 1 ou à 2, et
s' est un entier égal à 0 ou 1 ;
et si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou I est différent de 0 ; et si a = 0 alors 1 = 0 ;
A, Ai, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;
B est un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical al kyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,
« Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,
« Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11, ■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11,
- G est un radical alkyle linéaire ou ramifié divalent de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre,
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, u n radical al kyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -COIMH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène,
- Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG :
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy, et o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG, le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[000202] L'amyl ine, ou polypeptide amyloïde d'îlot (IAPP), est une hormone peptidique à 37 résidus. Elle est co-sécrétée avec de l'insuline à partir des cellules béta pancréatiques dans le rapport d'environ 100 : 1. L'amyline joue un rôle dans la régulation glycémique en stoppant la sécrétion du glucagon endogène et en ralentissant la vidange gastrique et en favorisant la satiété, réduisant ainsi les excursions glycémiques postprandiales dans les niveaux de glucose sanguin.
[000203] L'IAPP est traité à partir d'une séquence codante de 89 résidus. Le polypeptide amyloïde Proislet (proIAPP, proamyline, protéine proislet) est produit dans les cellules bêta pancréatiques (cellules béta) sous la forme d'un pro-peptide deRSO 67 acides aminés, 7404 Dalton , et subit des modifications post-traductionnelles comprenant le clivage de protéase pour produire de l'amyline.
[000204] Dans la présente demande, l'amyline telle que mentionnée fait référence aux composés décrits dans les brevets US 5, 124,314 et US 5,234,906. [000205] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs de la séquence primaire ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50 % . Dans le cas de l'amyline, un analogue peut être par exemple dérivé de la séquence d'acide aminé primaire de l'amyline en substituant un ou plusieurs acides aminés natu rels ou non naturels ou peptidomimétiques.
[000206] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants de type non amino-acide.
[000207] Un agoniste au récepteur de l'amyline fait référence à un composé qui imite une ou plusieurs caractéristiques de l'activité de l'amyline.
[000208] Des dérivés d'amyline sont décrits dans l'article Yan et al ., PNAS, vol. 103, no 7, p 2046-2051, 2006.
[000209] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaînes grasses.
[000210] Des analogues d'amyline sont décrits dans les brevets US 5,686,411, US 6,114,304 ou bien encore US 6,410,511.
[000211] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l 'analogue d'amyline est l'amyline.
[000212] Dans un mode de réalisation agoniste au récepteur de l'amyline est l'amyline.
[000213] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'analogue d'amyline ou l'agoniste au récepteur de l'amyline est le pramlintide (Symlin®) commercialisé par la société ASTRAZENECA AB.
[000214] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont supérieurs ou égal à 1 [000215] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 75.
[000216] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyli ne, agoniste au récepteur de l 'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 50.
[000217] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 35.
[000218] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 30. [000219] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3 et 30.
[000220] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 30.
[000221] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 30.
[000222] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyli ne, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 30.
[000223] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 30.
[000224] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyli ne, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 30.
[000225] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 3 et 75.
[000226] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 7 et 50.
[000227] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 10 et 30.
[000228] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 15 et 30
[000229] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 1 ,5 et 75.
[000230] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 2 et 50.
[000231] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 3 et 30.
[000232] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 4 et 30.
[000233] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 5 et 30.
[000234] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 8 et 30.
[000235] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co- polyaminoacide/pramlintide sont compris entre 10 et 30. [000236] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteu r de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
1.5 et 150.
[000237] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 100.
[000238] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
2 et 70.
[000239] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l 'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
2.5 et 60.
[000240] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
3 et 60.
[000241 ] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
3.5 et 60.
[000242] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteu r de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
4 et 60.
[000243] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
5 et 60.
[000244] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 60.
[000245] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d’amyline sont compris entre 9 et 60.
[000246] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline sont compris entre 5 et 60.
[000247] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline sont compris entre 10 et 60.
[000248] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline sont compris entre 15 et 60.
[000249] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 1,5 et 60. [000250] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 2 et 60.
[000251] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 3 et 60.
[000252] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 4 et 60.
[000253] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 5 et 60.
[000254] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 8 et 60.
[000255] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 10 et 60.
[000256] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,0 et 70.
[000257] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyiine, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,2 et 45.
[000258] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,3 et 30.
[000259] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l 'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,7 et 27.
[000260] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyli ne sont compris entre 2,0 et 27.
[000261] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,3 et 27.
[000262] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,7 et 27.
[000263] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,3 et 27. [000264] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4,7 et 27.
[000265] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co- polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l 'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 6,0 et 27.
[000266] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 2,0 et 67.
[000267] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 4,7 et 27.
[000268] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 6,7 et 27.
[000269] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 10 et 27.
[000270] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,0 et 67.
[000271] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1.3 et 45.
[000272] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2.7 et 27.
[000273] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 3.3 et 27.
[000274] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 5.3 et 27.
[000275] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 6.7 et 27. [000276] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de l'insuline.
[000277] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'insuline est une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7.
[000278] On entend par insuline prandiale une insuline dite rapide ou « regular ».
[000279] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoi ns provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes. [000280] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale dite « regular » est de l'insuline humaine.
[000281] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine.
[000282] L'insuline humaine est par exemple commercialisée sous les marques Humulin® (ELI LILLY) et Novolin® (NOVO NORDISK).
[000283] Les insulines prandiales dites rapides (fast acting ) sont des insulines qui sont obtenues par recombinaison et dont la séquence primaire a été modifiée pour diminuer leur temps d'action.
[000284] Dans un mode de réalisation, les insulines prandiales dites rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog®), l'insuline glulisine (Apidra®) et l'insuline aspart (NovoLog®) .
[000285] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro.
[000286] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline glulisine.
[000287] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart.
[000288] Les unités recommandées par les pharmacopées pour les insulines sont présentées dans le tableau ci-après avec leurs correspondances en mg :
Figure imgf000052_0001
[000289] Dans le cas de l'insuline glulisine, 100U = 3,49 mg d'insuline glulisine (d'après "Annex 1 - Summary of product characteristics" relative à ADIPRA®) .
[000290] Néanmoins dans la suite du texte U est systématiquement utilisé indifféremment pour les quantités et les concentrations en toutes les insulines. Les valeurs respectives correspondant en mg sont celles données ci-dessus pour des valeurs exprimées en U, UI ou USP.
[000291] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 240 et 3000 mM (40 à 500 U/mL) .
[000292] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 3000 pM (100 à 500 U/mL). [000293] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 2400 m ( 100 à 400 U/mL).
[000294] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 1800 mM (100 à 300 U/mL).
[000295] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 1200 pM (100 à 200 U/mL).
[000296] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 600 pM ( 100 U/mL).
[000297] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 1200 pM (200 U/mL).
[000298] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 1800 pM (300 U/mL).
[000299] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 2400 pM (400 U/mL).
[000300] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pha rmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 3000 pM (500 U/mL).
[000301] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline est supérieur ou égal à 1.
[000302] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyli ne sont compris entre 1,5 et 75.
[000303] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 50.
[000304] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 35.
[000305] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 30.
[000306] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3 et 30. [000307] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 30.
[000308] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 30.
[000309] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 30.
[000310] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 30.
[000311] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 30.
[000312] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline sont compris entre 5 et 75.
[000313] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline sont compris entre 10 et 50.
[000314] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline sont compris entre 15 et 30.
[000315] Dans un mode de réalisation, les ratio molaires co-polyaminoacide/ pramlintide est supérieur ou égal à 1.
[000316] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1 ,5 et 75.
[000317] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2 et 50.
[000318] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 3 et 30.
[000319] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 4 et 30.
[000320] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 5 et 30.
[000321] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 8 et 30.
[000322] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 10 et 30. [000323] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 150.
[000324] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 100.
[000325] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 70.
[000326] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2, 5 et 60.
[000327] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3 et 60.
[000328] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 60.
[000329] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 60.
[000330] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteu r de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 60.
[000331] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 60.
[000332] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 60.
[000333] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline sont compris entre 5 et 60.
[000334] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline sont compris entre 10 et 60.
[000335] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline sont compris entre 15 et 60. [000336] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 1 ,5 et 60.
[000337] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 2 et 60.
[000338] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 3 et 60.
[000339] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 4 et 60.
[000340] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 5 et 60.
[000341] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 8 et 60.
[000342] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 10 et 60.
[000343] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,0 et 70.
[000344] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,2 et 45.
[000345] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,3 et 30.
[000346] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,7 et 27.
[000347] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,0 et 27.
[000348] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyami noacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,3 et 27.
[000349] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,7 et 27. [000350] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l 'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,3 et 27.
[000351] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4,7 et 27.
[000352] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 6,0 et 27.
[000353] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 3,3 et 67.
[000354] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 6,6 et 27.
[000355] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 10 et 27.
[000356] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,0 et 67.
[000357] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,2 et 45.
[000358] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,3 et 27.
[000359] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,7 et 27.
[000360] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2,0 et 27.
[000361] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2,3 et 27.
[000362] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2,7 et 27.
[000363] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 3,3 et 27.
[000364] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 4,7 et 27.
[000365] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 6,0 et 27. [000366] Par ailleurs, il est particulièrement intéressant de combiner l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, en combinaison ou non avec une insuline prandiale, avec des GLP-1, des analogues de GLP-1, des agonistes de récepteurs au GLP-1, ceux-ci sont couramment appelés GLP-1 RA. Cela permet notamment de potentialiser l 'effet de l'insuline et est recommandé dans certains types de traitement du diabète.
[000367] Dans un mode de réalisation, les GLP-1, analogues de GLP-1, ou GLP-1 RA sont dits « rapides ». On entend par « rapide », des GLP-1, analogues de GLP-1, ou GLP-1 RA, dont la demi-vie apparente d'élimination après injection sous-cutanée chez l'homme est inférieure 8 heures, en particulier inférieure à 5 heures, de préférence inférieure à 4 heures ou bien encore inférieure à 3 heures, comme par exemple l'exenatide et le lixisenatide.
[000368] Dans un mode de réalisation, les GLP-1, les analogues de GLP-1, ou les GLP- 1 RA sont choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta®(ASTRA-ZENECA), le lixisenatide ou Lyxumia® (SANOFI), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000369] Dans un mode de réalisation, le GLP-1, analogue de GLP-1, ou GLP-1 RA est l'exenatide ou Byetta®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000370] Dans un mode de réalisation, GLP-1, analogue de GLP-1, ou GLP-1 RA est le lixisenatide ou Lyxumia®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000371] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1,0 mg pour 100 U d'insuline.
[000372] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,01 à 0,5 mg pour 100 U d'insuline.
[000373] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,02 à 0,4 mg pour 100 U d'insuline.
[000374] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,03 à 0,3 mg pour 100 U d'insuline. [000375] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0,2 mg pour 100 U d'insuline.
[000376] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0, 15 mg pour 100 U d'insuline.
[000377] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg pour 100 U d'insuline.
[000378] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,01 à 0, 5 mg pour 100 U d'insuline.
[000379] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,02 à 0,4 mg pour 100 U d'insuline.
[000380] Dans u n mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,03 à 0,3 mg pour 100 U d'insuline.
[000381] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0,2 mg pour 100 U d'insuline.
[000382] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de de 0,04 à 0, 15 mg pour 100 U d'insuline.
[000383] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées par mélange de solutions d'amyline et de solutions commerciales de GLP-1, d'analogue de GLP-1 ou de d'agoniste de récepteurs de GLP- 1 RA en ratios volumiques compris dans un intervalle de 10/90 à 90/10 en présence d'un co-polyaminoacide.
[000384] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est exempte d'insuline prandiale.
[000385] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est exempte de GLP-1, d'analogue de GLP-1 ou d'agoniste de récepteurs au GLP- 1, couramment appelé GLP-1 RA.
[000386] L'invention concerne également des compositions qui comprennent en outre des espèces ioniques, lesdites espèces ioniques permettant d'améliorer la stabilité des compositions. [000387] L'invention concerne également l'utilisation d'espèces ioniques choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions pour améliorer la stabilité physico- chimique des compositions.
[000388] Dans un mode de réalisation les espèces ioniques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000389] Lesdites espèces ioniques sont choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions. Par zwitterion, on entend une espèce portant au moins une charge positive et au moins une charge négative sur deux atomes non adjacents.
[000390] Lesdites espèces ioniques sont utilisées seules ou en mélange et de préférence en mélange.
[000391] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions organiques.
[000392] Dans un mode de réalisation les anions organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000393] Dans un mode de réalisation, les anions organiques sont choisis dans le groupe constitué par l'acétate, le citrate et le succinate
[000394] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions d'origine minérale.
[000395] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les sulfates, les phosphates et les halogénures, notamment les chlorures.
[000396] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations organiques.
[000397] Dans un mode de réalisation les cations organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000398] Dans un mode de réalisation, les cations organiques sont choisis dans le groupe constitué par les ammoniums, par exemple le 2-Amino-2- (hydroxyméthyl)propane-l,3-diol où l'amine est sous forme d'ammonium.
[000399] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations d'origine minérale.
[000400] Dans un mode de réalisation, les cations d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par le zinc, en particulier Zn2+ et les métaux alcalins, en particulier Na+ et K+,
[000401] Dans un mode de réalisation, les zwitterions sont choisis parmi les zwitterions d'origine organique.
[000402] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis parmi les aminoacides. [000403] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aliphatiques dans le groupe constitué par la glycine, l'alanine, la valine, l'isoleucine et la leucine.
[000404] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides cycliques dans le groupe constitué par la proline.
[000405] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides hydroxylés ou soufrés dans le groupe constitué par la cystéine, la sérine, la thréonine, et la méthionine.
[000406] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aromatiques dans le groupe constitué par la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane.
[000407] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides dont la fonction carboxyle de la chaîne latérale est amidifiée dans le groupe constitué par l'asparagine et la glutamine.
[000408] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminoacides ayant une chaîne latérale non chargée.
[000409] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminodiacides ou acides aminés acides.
[000410] Dans un mode de réalisation, les aminodiacides sont choisis dans le groupe constitué par l'acide glutamique et l'acide aspartique, éventuellement sous forme de sels.
[000411] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les acides aminés basiques ou dits « cationiques ».
[000412] Dans un mode de réalisation les aminoacides dits « cationiques » sont choisis parmi l'arginine, l'histidine et la lysine, en particulier arginine et lysine.
[000413] Tout particulièrement les zwitterions comprennent autant de charges négatives que de charges positives et donc une charge globale nulle au point isoélectrique et/ou à un pH compris entre 6,0 et 8,0.
[000414] Lesdites espèces ioniques sont introduites dans les compositions sous forme de sels. L'introduction de ceux-ci peut se faire sous forme solide avant mise en solution dans les compositions, ou sous forme de solution, en particulier de solution concentrée.
[000415] Par exemple, les cations d'origine minérale sont apportés sous forme de sels choisis parmi le chlorure de sodium, le chlorure de zinc, le phosphate de sodium, le sulfate de sodium, etc. ‘
[000416] Par exemples, les anions d'origine organique sont apportés sous forme des sels choisis parmi le citrate de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium. [000417] Par exemple, les acides aminés sont ajoutés sous forme de sels choisis parmi le chlorhydrate d'arginine, le chlorhydrate d'histidine ou sous forme non salifiée comme par exemple l'histidine, l 'arginine.
[000418] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 10 mM .
[000419] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 20 mM .
[000420] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 30 mM .
[000421] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 50 mM .
[000422] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 75 mM .
[000423] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 100 mM .
[000424] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 200 mM .
[000425] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 300 mM .
[000426] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 500 mM .
[000427] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 600 mM .
[000428] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 700 mM .
[000429] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 800 mM .
[000430] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 900 mM .
[000431] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1000 mM .
[000432] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1500 mM.
[000433] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1200 mM.
[000434] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1000 mM . [000435] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 900 mM.
[000436] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 800 mM .
[000437] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 700 mM .
[000438] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 600 mM .
[000439] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 500 mM .
[000440] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égaie à 400 mM .
[000441] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 300 mM .
[000442] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 200 mM .
[000443] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 100 mM .
[000444] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 1000 mM .
[000445] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 1000 mM .
[000446] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 1000 mM .
[000447] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 1000 mM .
[000448] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 1000 mM.
[000449] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 1000 mM .
[000450] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 1000 mM.
[000451] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 1000 mM .
[000452] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 1000 mM . [000453] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 1000 mM.
[000454] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 1000 m M.
[000455] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 900 mM .
[000456] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 900 mM .
[000457] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 900 mM .
[000458] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 900 mM .
[000459] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 900 mM .
[000460] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 900 mM.
[000461] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 900 mM .
[000462] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 900 mM.
[000463] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 900 mM .
[000464] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 900 mM .
[000465] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 900 mM .
[000466] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 800 mM .
[000467] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 800 mM ,
[000468] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 800 mM.
[000469] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 800 mM.
[000470] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 800 mM .
[000471] Dans un mode de réal isation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 800 mM . [000472] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 800 mM .
[000473] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 800 mM .
[000474] Dans un mode de réal isation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 800 mM .
[000475] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 800 mM .
[000476] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 800 mM .
[000477] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 700 mM.
[000478] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 700 mM .
[000479] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 700 mM.
[000480] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 700 mM .
[000481] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 700 mM.
[000482] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 700 mM .
[000483] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 700 mM .
[000484] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 700 mM .
[000485] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 700 mM .
[000486] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 700 mM .
[000487] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 700 mM .
[000488] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 600 mM.
[000489] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 600 mM.
[000490] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 600 mM . [000491] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 600 mM .
[000492] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 600 mM.
[000493] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 600 mM .
[000494] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 600 mM .
[000495] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 600 mM .
[000496] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 600 mM.
[000497] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 600 mM .
[000498] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 500 mM.
[000499] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 500 mM.
[000500] Dans un mode de réalisation, la concentration molai re totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 500 mM.
[000501] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 500 mM.
[000502] Dans un mode de réalisation, la concentration molai re totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 500 mM .
[000503] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 500 mM .
[000504] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 500 mM .
[000505] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 500 mM .
[000506] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 500 mM .
[000507] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 400 mM.
[000508] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 400 mM.
[000509] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 400 mM. [000510] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 400 mM.
[000511 ] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 400 mM.
[000512] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 400 mM .
[000513] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 400 mM.
[000514] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 400 mM .
[000515] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 300 mM .
[000516] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 300 mM.
[000517] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 300 mM .
[000518] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 300 mM .
[000519] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 300 m M.
[000520] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 300 mM .
[000521] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 300 mM .
[000522] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 200 m M.
[000523] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 200 mM.
[000524] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 200 mM .
[000525] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 200 mM.
[000526] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 200 mM.
[000527] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 200 mM .
[000528] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 100 mM. [000529] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 100 mM.
[000530] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 100 m M .
[000531] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 100 mM.
[000532] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 100 mM.
[000533] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 75 mM.
[000534] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 75 m M .
[000535] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 75 mM .
[000536] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 75 mM .
[000537] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 50 mM.
[000538] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 50 mM .
[000539] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 50 mM .
[000540] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 400 mM.
[000541] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 300 mM.
[000542] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 200 mM.
[000543] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 100 mM.
[000544] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 75 mM .
[000545] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 50 mM .
[000546] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 25 mM . [000547] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 20 mM .
[000548] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 10 mM .
[000549] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 400 mM .
[000550] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 300 mM .
[000551] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 200 mM .
[000552] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 100 mM .
[000553] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 75 mM .
[000554] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 50 mM .
[000555] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 25 mM.
[000556] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 20 mM .
[000557] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 300 mM .
[000558] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 200 mM .
[000559] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 100 mM .
[000560] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 75 mM.
[000561] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 50 mM.
[000562] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 25 mM.
[000563] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 300 mM .
[000564] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 200 mM .
[000565] Dans un mode de réalisation, esdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 100 mM . [000566] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 75 mM.
[000567] S'agissant des cations d'origine minérale et en particulier de Zn2+, sa concentration molaire au sein de la composition peut être comprise entre 0,25 et 20 mM, en particulier entre 0,25 et 10 mM ou entre 0,25 et 5 mM .
[000568] Dans un mode de réalisation, la composition comprend du zinc.
[000569] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 0,2 à 2 mM de zinc.
[000570] Dans un mode de réalisation, la composition comprend du NaCI.
[000571] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 10 à 250 mM de NaCI .
[000572] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 15 à 200 mM de NaCI .
[000573] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 20 à 150 mM de NaCI .
[000574] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 25 à 100 mM de NaCI .
[000575] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 500 mM pour 100 U d'insuline.
[000576] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 400 mM pour 100 U d'insuline.
[000577] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 300 pM pour 100 U d'insuline.
[000578] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 200 pM pour 100 U d'insuline.
[000579] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 100 pM pour 100 U d'insuline.
[000580] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons.
[000581] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM. [000582] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 et 50 mM .
[000583] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate, le Tris (trishydroxyméthylaminométhane) et le citrate de sodium .
[000584] Dans un mode de réal isation, le tampon est le phosphate de sodium .
[000585] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris
(trishydroxyméthylaminométhane).
[000586] Dans un mode de réalisation, le tampon est le citrate de sodium.
[000587] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs.
[000588] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol, seuls ou en mélange.
[000589] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM ,
[000590] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM .
[000591] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif.
[000592] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol et le polysorbate.
[000593] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité.
[000594] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par la glycérine, le chlorure de sodium, le mannitol et la glycine.
[000595] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage.
[000596] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation .
[000597] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire.
[000598] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées. [000599] L'invention concerne également une pompe, implantable ou transportable, comprenant une composition selon l'invention .
[000600] L'invention concerne encore l'utilisation d'une composition selon l'invention destinée à être placée dans une pompe, implantable ou transportable.
[000601] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide selon l'invention.
[000602] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l 'amyline ou analogue d'amyline, un co-polyaminoacide selon l'invention et un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un GLP- 1 RA, tel que définie précédemment.
[000603] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre
6,6 et 7,8 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et u n co-polyaminoacide selon l'invention.
[000604] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre
6,6 et 7,8 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, un co-polyaminoacide selon l'invention et une insuline prandiale, telle que définie précédemment.
[000605] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre
6,6 et 7,6 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide selon l'invention.
[000606] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre
6,6 et 7,6 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, un co-polyaminoacide selon l'invention et une insuline prandiale, telle que définie précédemment.
[000607] Dans un mode de réalisation, les formulations unidoses comprennent en outre un co-polyaminoacide tel que défini précédemment.
[000608] Dans un mode de réalisation, les formulations sont sous forme d 'une solution injectable.
[000609] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'amyline, et d'un co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moi ns un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6,0 et 8,0.
[000610] La préparation d'une composition selon l'invention présente l 'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'amyline, d'insuline prandiale, et d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6,0 et 8,0.
[000611] Dans un mode de réalisation, le mélange d'insuline prandiale et de co- polyaminoacide est concentré par ultrafiltration .
[000612] Si nécessaire, la composition du mélange est ajustée en excipients tels que glycérine, m-crésol, chlorure de zinc, et polysorbate (Tween®) par ajout de solutions concentrées de ces excipients au sein du mélange. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6,0 et 8,0.
[000613] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy.
[000614] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec une insuline mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy.
[000615] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec un GLP-1, un analogue de GLP- 1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1, mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy.
[000616] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou u n analogue d'amyline en combinaison avec une insuline et un GLP-1, un analogue de GLP- 1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1, mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy. [000617] L'invention concerne également une utilisation d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy pour stabiliser une composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.
[000618] L'invention concerne également une utilisation d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hyd rophobes Hy pour stabiliser une composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et une insuline prandiale, et éventuellement un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1.
[000619] L'invention concerne une méthode de stabilisation de composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline ou une méthode de stabilisation de composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et une insuline prandiale, et éventuellement un GLP-1, un analogue de GLP- 1 ou un agoniste de récepteur de GLP- 1
[000620] Les exemples suivants exemplifient la présente demande sans toutefois présenter un caractère limitatif.
Description des Figures :
Figure 1 :
[000621] Sur cette figure est représentée de façon graphique la détermination du temps de latence (LT) par suivi de la fluorescence de la Thioflavine T, sur une courbe ayant en ordonnées la valeur de la fluorescence (en u .a. unités arbitraires) et en abscisses le temps en minutes.
Partie A - Synthèse des composés intermédiaires hydrophobes Hv permettant d'obtenir les radicaux -Hv.
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Exemple AI : molécule Al
Molécule 1 ; Produit obtenu par la réaction entre le Fmoc-Lys(Fmoc)-OH et la résine 2-
Cl-trityl chloride.
[000622] À une suspension de Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (7,32 g, 12,40 mmol) dans du dichlorométhane (60 mL) à température ambiante est ajoutée de la DIPEA (4,32 mL, 24,80 mmol). Après solubilisation complète ( 10 min), la solution obtenue est versée sur de la résine 2-CI-trityl chloride préalablement lavée au dichlorométhane ( 100-200 mesh, 1 % DVB, 1,24 mmol/g) (4,00 g, 4,96 mmol), dans un réacteur adapté à la synthèse peptidique sur support solide. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du méthanol grade HPLC (0,8 mL/g résine, 3,2 mL) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du dichlorométhane (3 x 60 mL), du DMF (2 x 60 mL), du dichlorométhane (2 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL) .
Molécule 2 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 1 et un mélange DMF/pipéridine 80 : 20.
[000623] La molécule 1, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange DMF/pipéridine 80 : 20 (60 mL). Après 30 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL) .
Molécule 3 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 2 et le Fmoc-Glu(OtBu)- OH. [000624] À une suspension de Fmoc-Glu(OtBu)-OH ( 10, 55 g, 24,80 mmol) et de 1- [bis(dimethylamino)methyèlene]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 9,43 g, 24,80 mmol) dans un mélange DMF/dichlorométhane 1 : 1 (60 ml_) est ajoutée de la DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol) . Après solubilisation complète, la solution obtenue est versée sur la molécule 2. Après 2 h d’agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL) .
Molécule 4 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 3 et un mélange DMF/morpholine 50 : 50.
[000625] La molécule 3, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange DMF/morpholine 50 : 50 (60 mL) . Après 1 h 15 d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DM F (3 x 60 mL), de l'isopropanol ( 1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL) .
Molécule 5 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 4 et la molécule 11.
[000626] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 3 appliqué à la molécule 4 et à la molécule 11 (8,07 g, 24,80 mmol) dans du DM F (60 mL), la molécule 5 est obtenue.
Molécule 6 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 5 et un mélange dichlorométhane/l, l,l,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80 : 20.
[000627] La molécule 5 est traitée avec un mélange dichlorométhane/ 1, 1, 1,3, 3,3- hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80 : 20 (60 mL) . Après 20 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée avec du dichlorométhane (2 x 60 mL). Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Deux co-évaporations sont ensuite effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane (60 mL) puis du diisopropyléther (60 mL). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (d ichlorométhane, méthanol). Un solide blanc de molécule 6 est obtenu.
Rendement : 2,92 g (52 % sur 6 étapes)
RMN !H (CDaOD, ppm) : 0,90 (6H) ; 1,22-2,47 (88H) ; 3, 13-3,25 (2H) ; 3,45-3,76 (4H) ; 4,24-4, 55 (5H).
LC/MS (ESI+) : 1131,9 (calculé ([M + H]+) : 1131,8).
Molécule 7 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 6 et la N- Boc éthylènediamine.
[000628] À une solution de la molécule 6 (2,82 g, 2,49 mmol) dans le Me-THF (20 mL) à température ambiante sont ajoutés successivement du /V-hydroxybenzotriazole (HOBt, 496 mg, 3,24 mmol) et de la N- Boc éthylènediamine (BocEDA, 440 mg, 2,74 mmol). Le mélange est refroidi à 0 °C puis du chlorhydrate de (3-diméthylaminopropyl)- L/'-éthylcarbodiimide (EDC, 621 mg, 3,24 mmol) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 min à 0 °C puis 18 h à température ambiante. La phase organique est diluée avec du dichlorométhane (30 mL) et lavée par une solution aqueuse saturée en NH4CI (2 x 20 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCCh (2 x 20 mL), et une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 20 mL) . La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 7 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 2,47 g (78 %)
RMN *H (CDCIa, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,09-1,77 (77H) ; 1,84-2,49 (20H) ; 2,99-3,83 ( 10H) ; 4,16-4,25 (1H) ; 4,27-4,47 (4H) ; 5,68 (0, 1H) ; 5,95-6,08 (0,9H) ; 6,91-7,14 (2H) ; 7,43-7,57 (1H) ; 7,68-7,78 ( 1H) ; 8,22-8,35 (1H).
LC/MS (ESI+ ) : 1273,9 (calculé ([M + H]+) : 1273,9).
Molécule Al
[000629] À une solution de la molécule 7 (2,47 g, 1,94 mmol) dans le dichlorométhane (20 mL) à température ambiante est ajoutée une solution de HCl 4 N dans le dioxane (7,27 mL) puis le milieu est agité pendant 16 h à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, co-évaporation et lavage au diisopropyléther, un solide blanc de la molécule Al sous forme sel de HCl est obtenu. Ce solide est solubilisé dans de l'eau ( 100 mL) puis le pH est ajusté à 7 par ajout d'une solution aqueuse de NaOH 1 N . La solution est lyophilisée puis le lyophilisât est séché par co-évaporation au toluène. Un solide blanc de molécule Al est obtenu.
Rendement : 1 ,64 g (80 %)
RMN *H (D2O, ppm) : 0,90 (6H) ; 1, 15-2,59 (70H) ; 3,06-3,86 ( 10H) ; 4, 19-4,43 (5H). LC/ MS (ESI+ ) : 1061,8 (calculé ([M+H]+) : 1061,8).
Exemple A2 : molécule A2 Molécule 8 : Produit obtenu par le couplage entre l'acide myristique et le L-glutamate de méthyle.
[000630] À une solution d'acide myristique (35,0 g, 153,26 mmol) dans le tétrahydrofurane (THF, 315 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement du N- hydroxysuccinimide (NHS, 17,81 g, 154,79 mmol) et du N,N- dicyclohexylcarboxydiimide (DCC, 31,94 g, 154,79 mmol). Le m ilieu est agité pendant 48 h tout en remontant la température à l'ambiante, filtré sur fritté puis ajouté à une solution de L-glutamate de méthyle (24,95 g, 154,79 mmol) et de N,N- diisopropyléthylamine ( DIPEA, 99,0 g, 766,28 mmol) dans l'eau (30 mL). Le mélange réactionnel est agité à 20 °C pendant 48 h puis concentré sous pression réduite. De l'eau (200 mL) est ajoutée et le mélange obtenu est traitée par addition successive d'acétate d'éthyle (AcOEt, 100 mL) puis d'une solution aqueuse de [\la2CO3 à 5 % (50 mL). La phase aqueuse est ensuite lavée une nouvelle fois à l'AcOEt (100 mL), acidifiée par ajout d'une solution aqueuse de HCl 10 % et le produit est extrait au dichlorométhane (DCM, 3 x 150 mL). La phase organique est séchée sur Na2SÛ4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de molécule 8 est obtenu.
Rendement : 47,11 g (84 %)
RMN *H (CDCb, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,07-1,66 (22H) ; 2,02-2,11 ( 1 H) ; 2, 18-2,36 (3H) ; 2,39-2,47 (1H) ; 2,50-2,58 ( 1H) ; 3,69 (3H) ; 4,54-4,59 (1H) ; 6,62 (1H) ; 8,26 ( 1H). LC/MS (ESI+) : 372,2 (calculé ([M + H]+) : 372,3) .
Molécule 9 1 Produit obtenu par le couplage entre la molécule 8 et le L-glutamate de méthyle.
[000631] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 8 (35,0 g, 94,21 mmol) et au L-glutamate de méthyle (15,33 g, 95, 15 mmol), un solide blanc de la molécule 9 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 24,0 g (49 %)
RMN H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,06-1,51 (22H) ; 1,70-1,94 (3H) ; 1,96-2,15 (3H) ; 2,29-2,40 (4H) ; 3,58 (3H) ; 3,58 (3H) ; 4, 16-4,22 ( 1 H) ; 4,25-4,32 (1 H) ; 7,93 ( 1H) ; 8, 16 (1H) ; 12,66 ( 1H).
LC/ MS (ESI+) : 515,3 (calculé ([M+H]+) : 515,3).
Molécule 10 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule 9 et la N- Boc éthylènediamine.
[000632] À une suspension de la molécule 9 (24,0 g, 46,63 mmol) dans le DCM (285 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement du HOBt (714 mg , 46,66 mmol), de la BocEDA (8,97 g, 55,96 mmol) en solution dans le DCM (25 mL) puis du EDC (9,83 g, 51,30 mmol ). Le milieu réactionnel est agité pendant 1 h à 0 °C puis 18 h à température ambiante. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NaHCOa (2 x 300 mL), une solution aqueuse de HCl 1 N (2 x 300 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (500 mL). Du méthanol (40 mL) est ajouté, la phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 10 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 27,15 g (89 %) RMN *H (CDCb, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,07-1,68 (22H) ; 1,42 (9H) ; 1,97-2, 18 (4H) ; 2,22-2,31 (2H) ; 2,35-2,55 (4H) ; 3, 19-3,29 (2H) ; 3,30-3,38 (2H) ; 3,66 (3H) ; 3,68 (3H) ; 4,34-4,41 ( 1H) ; 4,42-4,48 (1H) ; 5,54 ( 1H) ; 6,99-7,18 (2H) ; 7,56 (1H). LC/MS (ESI+) : 657,4 (calculé ([M + H]+) : 657,4).
Molécule A2
[000633] À une solution de la molécule 10 (27, 15 g, 41,33 mmol) dans un mélange DCM/méthanol (410 mL) à 0 °C est ajoutée une solution de HCl 4 N dans le dioxane (51,7 mL) et le milieu est agité pendant 2 h à 0 °C puis 16 h à température ambiante. Après concentration sous pression réduite et co-évaporation au méthanol (2 x 150 mL), un solide blanc de la molécule A2 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 23,2 g (95 %)
MSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,05-1 ,52 (22H) ; 1 ,71-1,85 (2H) ; 1,87-2,03 -2,18 (2H) ; 2,24-2,37 (4H) ; 2,84 (2H) ; 3,24-3,38 (2H) ; 3,58 (3H) ; 3,58 7-4,24 (2H) ; 7,95-8,08 (5H) ; 8, 14 ( 1H) .
Figure imgf000084_0001
I+) : 557,3 (calculé ([M + H]+) : 557,4) .
Exemple A3 : molécule A3
Molécule 1 1 : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de myristoyle et la L- proline.
[000634] A une solution de L-proline (300,40 g, 2,61 mol) dans de la soude aqueuse 2 N ( 1,63 L) à 0 °C est ajouté lentement sur 1 h du chlorure de myristoyle (322 g, 1,30 mol) en solution dans du dichlorométhane (DCM, 1,63 L). A la fin de l'ajout, le milieu réactionnel est remonté à 20 °C en 3 h, puis agité 2 h supplémentaires. Le mélange est refroidi à 0 °C puis une solution aqueuse de HCl à 37 % (215 mL) est ajoutée en 15 min . Le milieu réactionnel est agité pendant 1 h entre 0 °C et 20 °C. La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse de HCl 10 % (3 x 430 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (430 mL), séchée sur a2SÛ4, filtrée sur coton puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'heptane ( 1,31 L) à 50 °C, puis la solution est ramenée progressivement à température ambiante. Après amorçage de la cristallisation à l'aide d'une tige en verre, le milieu est à nouveau chauffé à 40 °C pendant 30 min puis ramené à température ambiante pendant 4 h. Un solide blanc est obtenu après filtration sur fritté, lavage à l'heptane (2 x 350 mL) et séchage sous pression réduite.
Rendement : 410 g (97 %) RMN ^ (CDC , ppm) : 0,88 (3H) ; 1 ,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2, 10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,51 ( 1H) ; 3,47 (1 H) ; 3, 56 ( 1H) ; 4,61 (1 H).
LC/MS (ESI) : 326,4 ; 651,7 ; (calculé ([M + H]+) : 326,3 ; ([2M+H]+) : 651,6). Molécule 12 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule 11 et le L-glutamate de méthyle.
[000635] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 11 (30,0 g, 92, 17 mmol) et au L-glutamate de méthyle (15,60 g, 96,78 mmol), un solide blanc de la molécule 12 est obtenu après solubilisation dans l'acétone au reflux, refroidissement à température ambiante et filtration sur fritté. Le filtrat est évaporé et le résidu est précipité dans l'acétone comme précédemment, cette opération étant répétée 3 fois.
Rendement : 15,5 g (36 %)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1 ,37 (20H) ; 1,40-1, 50 (2H) ; 1,71-2,27 (8H) ; 2,30-2,40 (2H) ; 3,28-3,54 (2H) ; 3,58 ( 1,3H) ; 3,59 ( 1,7H) ; 4, 14-4,28 ( 1 H);
4,28-4,37 (1H) ; 8,06 (0,55H) ; 8,33 (0,45H) ; 12,64 ( 1H).
LC/ MS (ESI+) : 469,2 (calculé ([M + H]+) : 469,3) .
Molécule 13 1 Produit obtenu par le couplage entre la molécule 12 et la N- Boc éthylènediamine.
[000636] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 et appliqué à la molécule 12 ( 15,5 g, 33,05 mmol) et à la BocEDA (5,83 g, 36,36 mmol), un solide blanc de la molécule 13 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 19,8 g (83 %)
RMN !H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,55 (22H) ; 1,37 (9H) ; 1,69-2, 19 (7H) ; 2,22-2,36 (3H) ; 2,91-3, 17 (4H) ; 3,28-3,60 (5H) ; 4, 11-4, 18 (0,7H) ; 4,20-4,28 ( 1 H) ; 4,38-4,42 (0,3H) ; 6,74 ( 1H) ; 7,64 (0,7H) ; 7,87 (0,7H) ; 7,98 (0,3H) ; 8,22 (0,3H). LC/ MS (ESI+) : 611,4 (calculé ([M+H]+) : 611 ,4). Molécule A3
[000637] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 et appliqué à la molécule 13 ( 16,8 g, 27,50 mmol), un solide blanc de la molécule A3 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 13,5 g (90 %) RMN XH (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08-1 ,52 (22H) ; 1,70-2,37 ( 10H) ; 2,80-2,90 (2H) ; 3,22-3,62 (4H) ; 3,57 (3H) ; 4, 15-4,28 ( 1,75H) ; 4,41-4,44 (0,25H) ; 7,81-8, 13 (4,5H) ; 8,24-8,29 (0,25H) ; 8,33-8,39 (0,25H) .
LC/MS (ESI+ ) : 511,3 (calculé ([M + H]+) : 511,4).
Exemple A4 : Molécule A4
Molécule 14 i Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de lauroyle et la L-proline
[000638] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 11 et appliqué à au chlorure de lauroyle (27,42 g, 685,67 mmol) et à la L-proline (60,0 g, 247,27 mmol ), un solide blanc de la molécule 14 est obtenu.
Rendement : 78,35 g (96 %)
R N (CDCta, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2, 10 (3H) ; 2,35
(2H) ; 2,49 ( 1H) ; 3,48 (1 H) ; 3,56 ( 1H) ; 4,60 ( 1 H).
LC/MS (ESI+ ) : 298,1 (calculé ([M+H]+) : 298,2).
Molécule 15 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule 14 et le L-glutamate de méthyle.
[000639] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 14 (34,64 g, 116,46 mmol) et au L-glutamate de méthyle ( 19, 14 g, 118,79 mmol), un solide blanc de la molécule 15 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 37,28 g (73 %)
(CDCta, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08-1,42 (16H) ; 1,54-1,06 (2H) ; 1,80-2,47 (10H) ; 3,42-3,80 (2H ) ; 3,65 (2,55H) ; 3,67 (0,45H) ; 4,37-4,40 (0, 15H) ; 4,51-4,58 (0,851-1) ; 4,58-4,67 (1H) ; 7,26 (0,15H) ; 7,65 (0,85H) ; 8,06 ( 1H) .
LC/MS (ESI+ ) : 441,1 (calculé ([M + H]+) : 441 ,3) .
Molécule 16 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule 15 et la N- Boc éthylènediamine.
[000640] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 et appliqué à la molécule 15 (37,30 g, 84,66 mmol) et à la BocEDA ( 14,92 g, 93, 13 mmol), un solide blanc de la molécule 16 est obtenu après recristallisation dans racétonitrile.
Rendement : 43,10 g (87 %)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08- 1,53 ( 18H) ; 1,37 (9H) ; 1,70-2,36 ( 10H) ; 2,91-3,60 (9H) ; 4, 11-4, 18 (0,7H) ; 4,21-4,28 ( 1H ) ; 4,38-4,42 (0,3H) ; 6,38 (0,1H) ; 6,74 (0,9H) ; 7,65 (0,7H) ; 7,87 (0,7H) ; 7,99 (0,3H) ; 8,22 (0,3H). LC/MS (ESI+ ) : 583,4 (calculé ([M + H] + ) : 583,4).
Molécule A4
[000641 ] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 et appliqué à la molécule 16 (43, 10 g, 73,96 mmol), un solide blanc de la molécule A4 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 31,90 g (83 %)
RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,05-1,37 ( 16H) ; 1,39-1,52 (2H) ; 1,70-2,37 (10H) ; 2,29-2,91 (2H) ; 3,20-3,62 (7H) ; 4,16-4,29 (1,7H) ; 4,42-4,46 (0,3H) ; 7,86- 8,18 (4,6H) ; 8,32 (0,3H) ; 8,40 (0,3H).
LC/MS (ESI+ ) : 483,2 (calculé ([M + H]+) : 483,3) .
Exemple A5 : molécule A5
Molécule 17 i Produit obtenu par la réaction entre la l -amino-4,7,10-trioxa-13- tridécane amine et le fert-butyl phénylcarbonate.
[000642] À une solution de l-amino-4,7, 10-trioxa-13-tridécane amine (112,29 g, 509,71 mmol) dans l'éthanol (510 mL) à 80 °C est ajouté au goutte à goutte du tert- butyl phénylcarbonate (49,50 g, 254,86 mmol) . Le milieu réactionnel est agité à 80 °C pendant 3 h 30 puis concentré sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'eau (250 mL), le pH est ajusté à 2,3 avec une solution de HCl 37 % et le mélange est extrait au méthyl tert-butyléther ( TBE, 2 x 150 mL). La phase aqueuse est basifiée à pH 12,6 par addition d'une solution de NaOH 2 N et extraite au DCM (3 x 250 mL). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaOH 1 N ( 1 x 100 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI ( 100 mL), séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une huile jaune de molécule 17 est obtenue.
Rendement : 54,4 g (67 %)
RMN XH (CDC , ppm) : 1,40- 1,58 ( 11H) ; 1,73- 1,81 (4H) ; 2,80-2,84 (2H) ; 3,20-3,70 ( 14H) ; 5, 11 ( 1H).
LC/MS (ESI+) : 321,2 (calculé ([M + H]+) : 321,2).
Molécule 18 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule 12 et la molécule 17.
[000643] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 et appliqué à la molécule 12 (20,46 g, 43,66 mmol) et à la molécule 17 (16,79 g, 52,39 mmol), une cire blanche de la molécule 18 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanol), solubilisation du résidu dans le DCM (300 mL), lavages de la phase organique avec une solution aqueuse de NaHCCb (2 x 150 mL), une solution aqueuse de HCl 10 % (2 x 150 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 150 mL), séchage sur a2S04 et concentration sous pression réduite. Rendement : 30,15 g (90 %)
RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,09- 1 ,52 (31H) ; 1,55-1,67 (4H) ; 1,69-2,36 ( 10H) ; 2,91-2,98 (2H) ; 3,02-3,17 (2H) ; 3,28-3,61 (17H) ; 4, 12-4, 17 (0,7H) ; 4,20-
4,28 (1H) ; 4,39-4,42 (0,3H) ; 6,37 (0, 1H) ; 6,71 (0,9H) ; 7, 59 (0,7H) ; 7,85 (0,7H) ; 7,94 (0,3H) ; 8,21 (0,3H) .
LC/MS (ESI+) : 771,4 (calculé ([M + H]+) : 771,5). Molécule A5
[000644] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 et appliqué à la molécule 18 (30,0 g, 38,91 mmol), un solide blanc de la molécule A5 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après solubilisation du résidu dans l'eau (500 mL) et lyophilisation.
Rendement : 25,2 g (91 %)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,06-1,37 (20H) ; 1,39-1, 52 (2H ) ; 1,58-1,66 (2H) ; 1,70-2,37 ( 12H) ; 2,78-2,85 (2H) ; 3,01-3,15 (2H) ; 3,31-3,62 ( 17H) ; 4, 11- 4,17 (0,7H) ; 4, 19-4,27 ( 1H) ; 4,41-4,44 (0,3H) ; 7,63-7,71 (0,7H) ; 7,90-8,24 (4H) ; 8,28-8,35 (0,3H) .
LC/ MS (ESI+) : 671,4 (calculé ([M+H]+) : 671,5) .
Exemple A7 : molécule A7
Molécule 21 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 11 et la L-lysine.
[000645] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 appliqué à la molécule 11 ( 133,00 g, 408,61 mmol) et à la L-lysine (31,36 g, 214,52 mmol), un solide blanc de molécule 21 est obtenu après cristallisation 2 fois dans l'acétone.
Rendement : 106,50 g (68 %)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,26 (40H) ; 1 ,35- 1,50 (6H) ; 1,50-2, 10 ( 10H) ; 2, 10-2,25 (4H) ; 3,01 (2H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4, 10-4,40 (3H) ; 7,68 (0,6H) ; 7,97
(1H) ; 8,27 (0,4H) ; 12,50 ( 1H).
LC/MS (ESI) : 761 ,8 ; (calculé ([M + H]+) : 762,1) .
Molécule 22 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 21 et la /V-Boc-L-lysinate de méthyle. [000646] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 appliqué à la molécule 21 (43,00 g, 56,50 mmol) en solution dans le THF et au chlorhydrate de /V-Boc-L-lysinate de méthyle (20, 12 g, 67,79 mmol), un solide transparent de molécule 22 est obtenu et utilisé sans purification complémentaire. Rendement : 55,80 g (98 %)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,08-2,03 (64H) ; 1,37 (9H) ; 2,07-2,30 (4H) ; 2,84-3,09 (4H) ; 3,29-3,57 (4H) ; 3, 58-3,65 (3H) ; 4, 14-4,43 (4H) ; 6,40 (0, 1H) ; 6,74 (0,9H) ; 7,69 (0,6H) ; 7,82 (0,6H) ; 7,95-8,06 ( 1H) ; 8, 11-8,20 (0,4H) ; 8,26 (0,4H) . LC/ MS (ESI) : 1003,8 (calculé ([M + H]+) : 1003,8) .
Molécule 23 : Produit obtenu par saponification de la molécule 23.
[000647] Une solution de molécule 22 (55,80 g, 55,61 mmol) dans un mélange THF/eau 1 : 1 (370 mL) à 0 °C est traitée par addition lente d'une solution de LiOH (2,00 g, 83,41 mmol) dans l'eau (185 mL). Après 16 h d'agitation à 0 °C, le milieu est concentré sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau (500 mL) . Du DCM (500 mL) est ajouté, le mélange hétérogène est refroidi à 10 °C et acidifié par ajout d'une solution aqueuse de HCl 10 % jusqu'à pH 1. La phase aqueuse est extraite au DCM (2 x 300 mL), les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 300 mL), séchées sur NaaSC , filtrées et concentrées sous pression réduite. Un solide blanc de molécule 23 est obtenu après cristallisation dans l'acétone.
Rendement : 46, 10 g (84 %)
RMN JH (pyridine-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,05-2,03 (67H) ; 2,07-2,61 ( 10H) ; 3, 12- 3,93 (8H) ; 4,54-4,93 (2H) ; 4,98-5, 16 (2H) ; 7,35-7,45 ( 1H) ; 8,34-8,63 (1H) ; 8,94- 9,41 (2H).
LC/MS (ESI) : 989,8 (calculé ([M+H]+) : 989,8) .
Molécule A7
[000648] À une solution de la molécule 23 ( 12,00 g, 12,13 mmol) dans le dichlorométhane (40 mL) à 0 °C est ajoutée une solution de HCl 4 N dans le dioxane (15,20 mL) puis le milieu est agité pendant 15 h à 0 °C et 5 h température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, le résidu est solubilisé dans un mélange de DCM (120 mL) et de NaOH 2 N (60 mL) . Après séparation des phases, la phase organique est lavée par une solution de NaOH 2 N (60 mL), séchée sur Na2S04 et concentrée sous pression réduite.
Rendement : 10,90 g (98 %)
RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,05-2,27 (70H) ; 2,45-2,52 (2H) ; 2,90-3,58 (6H) ; 3,67-3,76 (1H) ; 4,02-4, 10 (0,6H) ; 4, 11-4, 17 (0,4H) ; 4,20-4,26 (0,6H) ; 4,30- 4,39 (1H) ; 4,42-4,46 (0,4H) ; 7,29-7,42 (1H) ; 7,71-7,80 (0,6H) ; 7,97-8,05 (0,6H) ; 8, 10-8,24 (0,414) ; 8,33-8,45 (0,4H).
LC/MS (ESI) : 887,7 (calculé ( [M-H] ) : 887,7) . Exemple A5a : molécule A5a
Molécule 3a : Produit obtenu par la réaction entre le Fmoc-Lys( Fmoc)-OH et la résine 2-CI-trityl chloride.
[000649] À une suspension de Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (7,32 g, 12,40 mmol) dans du DCM (60 mL) à température ambiante est ajoutée de la DIPEA (4,32 mL, 24,80 mmol) . Après solubilisation complète ( 10 min), la solution obtenue est versée sur de la résine 2-CI- trityl chloride ( 100-200 mesh, 1% DVB, 1,24 mmol/g) (4,00 g, 4,96 mmol) préalablement lavée au DCM, dans un réacteur adapté à la synthèse peptidique sur support solide. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du m éthanol grade HPLC (0,8 ml_/g résine, 3,2 ml_) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 60 mL), du DMF (2 x 60 mL), du DCM (2 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du DCM (3 x 60 mL).
Molécule 4a : Produit obtenu par réaction entre la molécule 3a et un mélange DMF/pipéridine 80 : 20.
[000650] La molécule 3a, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange DMF/pipéridine 80 : 20 (60 mL). Après 30 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol ( 1 x 60 mL) et du DCM (3 x 60 mL).
Molécule 5a : Produit obtenu par réaction entre la molécule 4a et l'acide 8-(9- Fluorénylméthyloxycarbonyl-amino)-3,6-dioxaoctanoique (Fmoc-020c-OH).
[000651] À une suspension de Fmoc-020c-OH (9,56 g, 24,80 mmol) et de 1- [bis(diméthylamino)methylene]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 9,43 g, 24,80 mmol ) dans un mélange DMF/DCM 1 : 1 (60 mL) est ajoutée de la DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol). Après solubilisation complète, la solution obtenue est versée sur la molécule 4a. Après 2 h d 'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL). Molécule 6a : Produit obtenu par réaction entre la molécule 5a et un mélange
DMF/pipéridine 80 : 20.
[000652] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 4a appliqué à la molécule 5a, la molécule 6a est obtenue.
Molécule 7a : Produit obtenu par réaction entre la molécule 6a et l'acide laurique.
[000653] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 5a appliqué à la molécule 6a et à l'acide laurique (4,97 g, 24,80 mmol) dans du DMF (60 mL), la molécule 7a est obtenue.
Molécule Sa : Produit obtenu par réaction entre la molécule 7a et un mélange dichlorométhane/l, l , l,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80 : 20.
[000654] La molécule 7a est traitée avec un mélange dichlorométhane/ 1 , 1 , 1,3, 3, 3- hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80 : 20 (60 mL) . Après 20 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée avec du dichlorométhane (2 x 60 mL). Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Deux co-évaporations sont ensuite effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane (60 mL) puis du diisopropyléther (60 mL) . Un solide blanc de molécule 8a est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 2,63 g (66 % sur 6 étapes)
RMN lH (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,09-1,66 (40H) ; 1 ,77- 1,98 (2H) ; 2, 13-2,29 (4H) ; 3,24-3,75 ( 18H) ; 3,95-4,07 (4H) ; 4,65-4,70 (1H) ; 6,23-6,37 ( 1 H) ; 6,39-6,62 ( 1H) ; 6,74-6,91 ( 1H) ; 7,38-7,54 ( 1H).
LC/MS (ESI) : 801 ,6 (calculé ([M + H]+) : 801,6).
Molécule 9a : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 8a et la N- Boc éthylènediamine.
[000655] À une solution de la molécule 8a (2,63 g, 3,29 mmol) dans le chloroforme (20 mL) à température ambiante sont ajoutés successivement du HOBt (654 mg, 4,27 mmol) et de la BocEDA (580 mg, 3,62 mmol). Le mélange est refroidi à 0 °C puis du EDC (819 mg, 4,27 mmol) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 min à 0 °C puis 18 h à température ambiante. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NH4CI (2 x 10 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCC (2 x 10 mL), et une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 10 mL). La phase organique est séchée sur a2SC>4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 9a est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane, méthanol). Rendement : 2,37 g (76 %)
RMN XH (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,08-1,47 (34H) ; 1,43 (9H) ; 1,48- 1,70 (7H) ; 1,78-1 ,87 ( 1H) ; 2, 14-2,25 (4H) ; 3,16-3,71 (22H) ; 3,92-4,04 (4H) ; 4,47-4,52 ( 1H) ; 5,33 (1H) ; 6, 10 ( 1H) ; 6,65-7,01 (1H) ; 7, 11-7,30 (2H) ; 7,47-7,63 ( 1H).
Molécule A5a
[000656] À une solution de la molécule 9a (2,37 g, 2,51 mmol) dans le dichlorométhane (50 mL) à température ambiante est ajoutée une solution de HCl 4 M dans le dioxane (6,3 mL) puis le milieu est agité pendant 2 h à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le résidu est solubilisé dans du dichl orométhane (50 mL) puis lavé avec une solution aqueuse de NaOH 1 N (2 x 12,5 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (25 mL) . La phase organique est séchée sur a2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule A5a est obtenu après recristallisation dans racétonitrile.
Rendement : 1,57 g (74 %)
RMN ^ (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,08-1,43 ( 34H) ; 1,48- 1,71 (7H) ; 1,74-1,93 (3H) ; 2, 14-2,25 (4H) ; 2,79-2,86 (2H) ; 3,17-3,71 (20H) ; 3,93-4,05 (4H) ; 4,47-4,54 (1H) ; 6,08-6,29 (1H) ; 6,84-7,01 ( 1H) ; 7, 15-7,32 (2H) ; 7,50-7,64 (1 H) .
LC/MS (ESI) : 843,6 (calculé ([M + H] +) : 843,7).
Exemple A6a : molécule A6a
Molécule 10a i Produit obtenu par hydrogénation de l'acide rétinoïque.
[000657] Une solution d'acide rétinoïque ( 19,0 g, 63,24 mmol) dans du m éthanol (450 mL) en présence de palladium sur charbon 10 % (1,9 g) est placée sous atmosphère d'hydrogène ( 1 atm) à température ambiante. Après une nuit, le milieu réactionnel est filtré sur fritté puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Une huile incolore de molécule 10a est obtenue. Rendement : 19,50 g (99 %)
RMN !H (CDCh, ppm) : 0,45-2,01 (35 H) ; 2, 10-2, 17 ( 1H) ; 2,33-2,38 ( 1H) ; 11, 14
(1H).
LC/MS (ESI) : 309,3 ; (calculé ( [M-H] ) : 309,3). Molécule l ia i Produit obtenu par couplage entre la Boc- l-amino-4,7, 10-trioxa-13- tridécane amine (BocTOTA) et la molécule 10a.
[000658] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9a appliqué à la molécule 10a (19,3 g, 62, 15 mmol) et à la BocTOTA (23,9 g, 74,58 mmol), une huile orange de la molécule l ia est obtenue.
Rendement : 37,05 g (97 %)
RMN JH (CDCIa, ppm) : 0,43-1,71 (49 H) ; 2, 13-2, 17 (1H) ; 3, 17-3,24 (2H); 3,32-3,39 (2H) ; 3,51-3,66 ( 12H) ; 4,77 (0, 1 H) ; 4,94 (0,9H) ; 6, 13 (0,9H) ; 6,29 (0,1 H).
LC/MS (ESI) : 613,5 ; (calculé ([M+H]+) : 613,5).
Molécule A6a
[000659] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5a appliqué à la molécule l ia (34,9 g, 56,94 mmol), une huile orange de la molécule A6a est obtenue.
Rendement : 28,5 g (97 %)
RMN lH (CDCta, ppm) : 0,41- 1,96 (42 H) ; 2, 13 ( 1H) ; 2,78 (2H) ; 3,31-3,36 (2H) ; 3,53 (4H) ; 3,55-3,58 (4H) ; 3,60-3,63 (4H) 6,43 (1H) .
LC/ MS (ESI) : 513,5 ; (calculé ( [M+H]+) : 513,5).
Exemple A8 : Molécule A8
Molécule 15a : Produit obtenu par la réaction entre l'acide décanoïque et la L-leucine.
[000660] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 appliqué à l 'acide décanoïque (8,77 g, 50,94 mmol) et à la L-leucine (7,00 g, 53,36 mmol), un solide blanc de la molécule 15a est obtenu .
Rendement : 9,17 g (66 %)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,82-0,89 (9H) ; 1, 18-1,65 ( 17H) ; 2,04-2,14 (2H) ; 4, 19- 4,23 ( 1H) ; 7,98 (1H) ; 12,40 ( 1H).
LC/MS (ESI) : 286,2 (calculé ([M +H]+) : 286,2) .
Molécule 16a : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 15a et l'ester méthylique de la L-lysine.
[000661] À une solution de molécule 15a (9,16 g, 32,11 mmol) dans le THF ( 160 mL) sont ajoutés successivement de la triéthylamine (8, 12 g, 80,27 mmol) et du 2-( lH- benzotriazol-l-yl)-l, l,3,3-tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU) et le milieu est agité pendant 30 min à température ambiante. Le dichlorhydrate d'ester méthylique de la L-lysine (3,93 g, 16,86 mmol) est ajouté et le milieu réactionnel est agité pendant 3 h puis concentré sous pression réduite. Le résidu est dilué à l'AcOEt (200 mL), la phase organique est filtrée et lavée par une solution aqueuse de HCI 1 N puis à l'eau, séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 16a est obtenu après trituration du résidu dans l'acétonitrile.
Rendement : 7,33 g (66 %)
RMN l (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 ( 18H) ; 1,06-1,72 (38H) ; 2,03-2, 16 (4H) ; 2,91- 3,07 (2H) ; 3,60 (1,15H) ; 3,61 ( 1,85H ) ; 4, 13-4,28 (2H) ; 4,33-4,44 (1 H) ; 7,79-7,92 (3H) ; 8, 13-8,26 (1H).
LC/ MS (ESI) 695,7 (calculé ([M +H]+) : 695,6) .
Molécule 17a : Produit obtenu par la saponification de la molécule 16a .
[000662] À une solution de molécule 16a (7,33 g, 10,55 mmol) dans un mélange THF/méthanol/eau (105 mL) est ajouté du LiOH (505,13 mg, 21,09 mmol) à 0 °C puis le milieu est agité pendant 20 h à température ambiante et concentré sous pression réduite. La phase aqueuse est acidifiée avec une solution de HCl 1 N jusqu'à pH 1 et le solide formé est filtré, lavé à l'eau et séché sous pression réduite pour conduire à un solide blanc de la molécule 17a.
Rendement : 7,09 g (99 %)
RMN ^ (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,89 ( 18H) ; 1, 18-1,73 (40H) ; 2,03-2, 16 (4H) ; 2,91- 3,05 (2H) ; 4,03-4, 13 (1 H) ; 4,21-4,27 ( 1H) ; 4,31-4,40 ( 1H) ; 7,79-8,02 (4H).
LC/MS (ESI) : 681,7 (calculé ([M +H]+) : 681,6) .
Molécule 18a : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 17a et la N- Boc éthylènediamine.
[000663] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 16a appliqué à la molécule 17a (7,09 g, 10,41 mmol) et à la N- Boc éthylènediamine ( 1,83 g, 11,45 mmol), un solide blanc de molécule 18a est obtenu après trituration dans l'acétonitrile.
Rendement : 6,64 g (77 %)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 ( 18H) ; 1,15-1,73 (49H) ; 2,03-2, 18 (4H) ; 2,92- 3,13 (6H) ; 4,05-4,30 (3H) ; 6,71-6,83 (1H) ; 7,69-8,23 (5H).
LC/ MS (ESI) : 824,0 (calculé ([M + H] +) : 823,7). Molécule AS
[000664] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule A5a appliqué à la molécule 18a (3,00 g, 3,64 mmol) sans lavage basique, un solide beige de molécule A8 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après co-évaporation 4 fois du résidu dans le méthanol .
Rendement : 2,66 g (96 %)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 ( 18H) ; 1, 15-1,76 (40H) ; 2,03-2, 19 (4H) ; 1,78- 2,89 (2H) ; 2,91-3,07 (2H) ; 3,22-3,37 (2H) ; 4,08-4, 14 ( 1H) ; 4, 17-4,28 (2H) ; 7,81- 8,36 (8H).
LC/MS (ESI) : 723,7 (calculé ([M + H]+) : 723,6) .
Exemple A9 : Molécule A9
Molécule 19a : Acide 13-méthyltétradécanoïque.
[000665] Dans un tricol sec sous argon est introduit du magnésium (5,50 g, 226,3 mmol) en copeaux. Le magnésium est recouvert de THF (25 mL) anhydre et quelques gouttes de l-bromo-2-méthylpropane sont ajoutées à température ambiante pour initier la réaction . Après l'observation d'un exotherme et un léger trouble du milieu , le reste du l-bromo-2-méthylpropane (28,42 g, 207 mmol) dilué dans du THF (60 mL) est ajouté au goutte-à-goutte en 1 h alors que la température du milieu reste stable entre 65 et 70 °C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 2 h.
[000666] Dans un tricol sous argon, à une solution de CuCI (280 mg, 2,83 mmol) dissout dans la /V-méthylpyrrolidone (NMP) préalablement distillée à 0 °C est ajoutée au goutte- à-goutte une solution d'acide 11-bromoundécanoïque (25 g, 94,27 mmol) dissout dans le THF (60 mL) . À cette solution est ensuite ajoutée au goutte-à-goutte la solution de l'organomagnésien légèrement chaude diluée dans le THF (50 mL) de façon à maintenir la température du milieu en dessous de 25 °C. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 16 h. Le milieu est refroidi à 0 °C et la réaction est stoppée par addition lente d'une solution aqueuse d'HCI 1 N jusqu'à pH 1 (300 mL) et le milieu est extrait à l'hexane (100 mL) et à l'acétate d'éthyle (2 x 75 mL). Après lavage de la phase organique avec une solution aqueuse d'HCI 1 N ( 100 m L), de l'eau (100 mL) et séchage sur NazSO^ la solution est filtrée et concentrée sous vide pour donner un solide brun. Après purification par chromatographie flash (cyclohexane, acétate d'éthyle), un solide blanc est obtenu.
Rendement : 18, 1 g (79 %)
RMN XH (CDCb, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,11- 1,18 (2H) ; 1 ,20-1,38 ( 16H) ; 1,51 (1H) ; 1,63 (2H) ; 2,35 (2H). Molécule 20 : Produit obtenu par Sa réaction entre la molécule 19a et la L-leucine.
[000667] À une solution de molécule 19a (18,05 g, 74,46 mmol) dans le THF (745 mL) à température ambiante sont ajoutés successivement du DCC ( 14,63 g, 70,92 mmol) et du NHS (8, 16 g, 70,92 mmol) . Après 40 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0 °C pendant 20 min, filtré su r fritté. De la L-ieucine (9,77 g , 74,46 mmol ), de la DIPEA (86 mL) et de l'eau (150 mL) sont ajoutés au filtrat. Après 20 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué avec une solution aqueuse saturée de NaHCCh (200 mL). La phase aqueuse est lavée à l'acétate d'éthyle (2 x 200 mL) et acidifiée avec une solution aqueuse d'HCI 2 N jusqu'à pH 1. Le précipité est filtré, rincé abondamment à l'eau et séché sous vide à 50 °C. Par 3 fois, le solide est trituré dans le pentane, soniqué puis filtré pour donner un solide blanc.
Rendement : 18,8 g (75 %)
RMN *H (CDCb, ppm) : 0,86 (6H) ; 0,96 (6H) ; 1,12-1,18 (2H) ; 1,20- 1,78 (22H) ; 2,24 (2H) ; 4,58-4,63 ( 1H) ; 5,89 ( 1H).
LC/ MS (ESI) : 356,2 ; (calculé ([M+H]+) : 356,6) .
Molécule 21a : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 20 et la Boc- tri(éthylèneglycol)diamine.
[000668] À une solution de molécule 20 ( 16,7 g, 46,97 mmol) dans le THF (235 mL) sont ajoutés de la DIPEA (20,3 mL) et du TBTU à température ambiante. Après 20 min d'agitation, de la Boc-tri(éthylèneglycol)diamine (14 g, 56,36 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 5 h, le mélange est concentré sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle (500 mL), lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHCCb (3 x 200 mL), une solution aqueuse de HCl 1 N (3 x 200 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (3 x 200 mL). Après séchage sur a2S04, filtration et concentration sous vide, le résidu est purifié par chromatographie flash (cyclohexane, acétate d'éthyle, méthanol) pour donner une huile incolore.
Rendement : 23,5 g (85 %)
RMN *H (CDCb, ppm) : 0,86 (6H) ; 0,93 (6H) ; 1,10-1, 17 (2H) ; 1 , 19-1,08 (31 H) ; 2,18 (2H) ; 3,23-3,65 ( 12H) ; 4,41-4,56 (1H) ; 5,12-5,47 (1H) ; 5,99-6, 11 (0,75H) ; 6,48- 6,65 ( 1H) ; 7,30-7,40 (0,25H) . Molécule A9
[000669] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5a appliqué à la molécule 21a (23,46 g, 40,04 mmol ) sans lavage basique, le résidu obtenu après concentration sous vide est trituré dans un mélange acétonitrile/acétone. Le surnageant est retiré et le résidu pâteux est séché sous vide. Le résidu est ensuite trituré dans de l'acétone (150 mL) et le solide blanc de molécule A9 sous forme de sel de chlorhydrate est filtré, rincé à l'acétone puis séché sous vide.
Rendement : 13,0 g (64 %)
Figure imgf000097_0001
ppm) : 0,79-0,90 ( 12H) ; 1,09-1,61 (24H) ; 2,03-2, 17 (2H) ; 2,92- 2,98 (2H) ; 3, 15-3,23 (2H) ; 3,40 (2H) ; 3, 50-3,58 (4H) ; 3,61 (2H) ; 4,30-4,23 (1H) ; 7,88-8, 14 (5H) .
LC/ MS (ESI) : 486,4 ; (calculé ([M-CI]+) : 486,8).
Exemple AlO : Molécule AlO
Molécule 22a : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure d'octanoyle et la L- proline.
[000670] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 11 et appliqué au chlorure d'octanoyle (150,0 g, 0,922 mol) et à la L-proline (212,3 g, 1,844 mol), une huile incolore de molécule 22a est obtenue après lavages de la phase organique avec une solution aqueuse de HCI 10 % (3 x 300 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (300 mL), séchage sur NaîSC , filtration sur coton, concentration sous pression réduite, puis le résidu est purifié par chromatographie flash (éluant : DCM, MeOH).
Rendement : 134 g (60 %)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1, 10- 1,52 (8H) ; 1, 57-1,74 (2H) ; 1,79-2,52 (6H)
; 3,37-3,67 (2H) ; 4,37-4,42 (0,07H) ; 4,53-5,63 (0,93H) ; 9,83 ( 1H) .
LC/MS (ESI) : 242, 1 ; (calculé ([M + H]+) : 242,2).
Molécule 23a : Produit obtenu par couplage entre la molécule 22a et la L-lysine.
[000671] À une solution de la molécule 22a ( 132 g, 0,547 mol) dans le THF (924 mL) refroidie à une température inférieure à 5 °C sont ajoutés successivement du NHS (66, 1 g, 0,574 mol) et du DCC (118,5 g, 0,574 mol). Après 21 h d'agitation, le précipité est éliminé par précipitation et le filtrat est additionné en 30 min sur une solution de L- lysine (41,98 g, 0,287 mol) dans un mélange d'eau déionisé (82 mL) et de DIPEA (476 mL, 2,735 mol) à 15 °C. Après 23 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu huileux qui est dilué dans de l'eau ( 1,3 L). La phase aqueuse est lavée deux fois avec de l'AcOEt (2 x 0,5 L), refroidie à une température inférieure à 10 °C, acidifiée par ajout d'une solution de HCl 6 N ( 120 mL) pour atteindre un pH de 1 puis extraite trois fois avec du DCM (3 x 0,6 L) . Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de NaCI (0,6 L), séchées sur IMa2S04 puis concentrées sous pression réduite. La mousse obtenue est reprise dans de l'acétone (240 mL) au reflux pendant 2 h. Après une nuit à 10 °C, du pentane (240 mL) est ajouté goutte-à-goutte. Après 1 h d'agitation, le précipité est récupéré par filtration sous vide, lavé avec un mélange 1 : 1 de pentane et d'acétone (150mL) puis séché sous vide.
Rendement : 83,9 g (52 %)
RMN *H (CDCI3, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,06- 1,78 (25H) ; 1,80-2,41 ( 13H ) ; 2,80-3,72 (6H) ; 4,30-4,39 (0, 15H) ; 4,46-4,70 (2,85H) ; 7,84 (1H) ; 7,93 (1H ).
LC/MS (ESI) : 593,5 ; (calculé ([M+H]+) : 593,4).
Molécule 24 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 23a et l'ester m éthylique de la L-lysine.
[000672] Sur la molécule 23a (76,26 g, 0,129 mol) sont successivement ajoutés du HOPO (3,57 g, 32, 1 mmol), de la LysOMe dihydrochloride ( 15,0 g, 64,3 mmol) et du EDC (34,53 g, 0, 18 mol) puis du DMF (600 mL) préalablement refroidie à 5 °C est ajouté. Après dissolution, de la triéthylamine (43,9 mL, 0,315 mol) est ajouté goutte- à-goutte en maintenant la température inférieure à 5 °C pendant encore 2 h après la fin de l'addition. Après une nuit à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau/glace (2 kg) et DCM (0,5 L). Après 15 min d'agitation, les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite deux fois avec du DCM (2 x 0,4 L). Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution de HCl 1 N (0,5 L) puis avec une solution saturée de NaCI (0,5 L), séchées sur Na2S04, concentrées sous pression réduite, puis le résidu est purifié par chromatographie flash (éluant : DCM, MeOH) .
Rendement : 56,7 g (67 %)
RMN XH (CDCb, ppm) : 0,87 (12H) ; 1 ,10-2,40 (82H) ; 2,86-3,72 ( 17H) ; 4, 16-4,60 (7H) ; 6,83-8,01 (6H). Molécule A10
[000673] Une solution de molécule 24 (4,0 g, 3,05 mmol) dans de l'éthylènediamine (30 mL) est chauffée à 50 °C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est alors dilué avec du méthyl-tétrahydrofuranne puis la phase organique est lavée 4 fois avec une solution saturée de NaCI (4 x 30 mL) puis 2 fois avec de l'eau (2 x 50 mL) avant d'être séchée sur azS04 puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'acétonitrile au reflux pendant 30 min puis la solution est refroidie à température ambiante sous agitation pendant une nuit. Le précipité blanc est alors récupéré par filtration sous vide, lavé avec de l'acétonitrile froid (2 x 20 mL) puis séché sous vide.
Rendement : 3,0 g (74 %)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,87 ( 12H) ; 1,09-2,37 (84H) ; 2,74-4,56 (25H) ; 6,85-8,00
(7H).
LC/ MS (ESI) : 1338,0 (calculé ([M+H]+) : 1338,0).
Exemple Ail : Molécule Ail
[000674] La molécule Ai l est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (40,0 g, 1, 16 mmol/g).
[000675] Le greffage du premier acide aminé Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (1,5 équivalents) est effectué dans le DCM ( 10V), en présence de DIPEA (3,0 équivalents) . Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au méthanol (0,8 mL/g résine) en fin de réaction.
Les couplages des acides aminés protégés Fmoc-Glu(OtBu)-OH (2, 5 équivalents), Fmoc- Pro-OH (2, 5 équivalents) et de l'acide myristique (2,5 équivalents) sont effectués dans le DMF ( 10V), en présence de HATU (2,5 équivalents) et de DIPEA (3,7 équivalents). Les groupements protecteurs Fmoc sont retirés à l'aide d'une solution de DMF/pipéridine 80 : 20 ( 10 V) .
Le produit est clivé de la résine à l'aide d'une solution de DCM/HFIP 80 : 20 (10 V). Après concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol) .
Rendement : 56,5 g (65 %)
RMN (CD3OD, ppm) : 0,90 (6H) ; 1,22-2,53 (140H) ; 3, 12-3,25 (2H) ; 3,43-3,80 (4H) ; 4, 17-4,54 (9H) .
LC/MS (ESI+) : 1894,5 (calculé ( [M+Na]+) : 1894,2) .
Exemple A12 : Molécule A12
Molécule 25 : Produit obtenu par hyd rogénation du farnésol.
[000676] À une solution de farnésol (60,00 g, 269,82 mmol) dans le THF ( 1200 mL) sous argon est ajouté de l'oxyde de platine (PtC , 613 mg, 2,70 mmol) et le milieu est placé sous 1 atm de dihydrogène puis agité pendant 6 jours à température ambiante. Après filtration sur célite en rinçant au THF, une huile noire de molécule 25 est obtenue après concentration sous pression réduite. Ce composé est utilisé sans purification supplémentaire.
Rendement : 61,60 g ( 100%)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,85 (3H) ; 0,87 (6H) ; 0,90 (3H) ; 1,01-1,43 ( 15H) ; 1,47-1,66 (3H) ; 3,62-3,76 (2H).
Molécule 26 : Produit obtenu par oxydation de la molécule 25
[000677] À une solution de molécule 25 (61,60 g, 269,68 mmol) dans un mélange dichloroéthane/eau ( 1350 m L/1080 m L) sont ajoutés successivement du bromure de tétrabutyla monium (46,95 g, 145,63 mmol), de l'acide acétique (416 mL, 7,28 mol) puis du KMnCh ( 127,85 g, 809,04 mmol) par petites fractions en maintenant la température entre 11 et 13 °C. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 4 h 30 au reflux, refroidi à 0 °C puis acidifié jusqu'à pH 1 avec une solution de HCl 37 % (50 mL). Du Na2SC (186,94 g) est ajouté progressivement en maintenant la température entre 0 et 10 °C et le milieu est agité jusqu'à décoloration complète. Le milieu est acidifié jusqu'à pH 1 avec une solution de HCl 37 % puis de l'eau (500 mL) et du DCM (500 mL) sont ajoutés. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite au DCM (2 x 500 mL). Les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de HCl à 10 % (400 mL), de l'eau (2 x 400 mL), u ne solution aqueuse saturée en NaCI (400 mL), séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une huile jaune de molécule 26 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : cyclohexane, AcOEt).
Rendement : 54,79 g (84 %)
RMN JH (CDCh, ppm) : 0,85 (3H) ; 0,87 (6H) ; 0,97 (3H) ; 1,03-1,43 ( 13H) ; 1,52 (1H) ; 1,91-2,01 (1H) ; 2, 11-2, 18 (1 H) ; 2,32-2,39 ( 1H) .
LC/MS (ESI-) : 241 ,3 (calculé ([M-H] ) : 241,2).
Molécule 27 ; Produit obtenu par couplage entre la molécule 26 et la L-prolinate de méthyle.
[000678] À une solution de molécule 26 (54,70 g, 225,66 mmol) dans du DCM ( 1500 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement du HOBt (3,46 g, 22,57 mmol), de la DIPEA ( 117,92 mL, 676,97 mmol), le chlorhydrate de L-prolinate de méthyle (56,06 g, 338,49 mmol) puis du EDC (64,89 g, 338,49 mmol). Le mélange réactionnel est agité à 0 °C pendant 1 h puis à température ambiante pendant 18 h. Le milieu est ensuite dilué avec du DCM ( 1000 mL) puis lavé par une solution aqueuse saturée en NaHCC (2 x 1 L), une solution aqueuse de HCl 1 N (2 x 1000 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 1000 mL). La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner une huile jaune de molécule 27 qui est utilisée sans purification supplémentaire.
Rendement : 77,15 g (97 %)
RMN Ή (DMSO-de, ppm) : 0,79-0,89 ( 12H) ; 0,98-1,43 (13H) ; 1,51 ( 1H) ; 1,70-2,32 (7H) ; 3,33-3,42 (0,4H) ; 3,46-3,57 ( 1,6H) ; 3,59 (2,4H) ; 3,67 (0,6H) ; 4,23-4,32 (0,8H) ; 4,53-4,62 (0,2H).
LC/ MS (ESI+) : 354,2 (calculé ([M+H]+) : 354,3).
Molécule 28 : Produit obtenu par la saponification de la molécule 27.
[000679] À une solution de molécule 27 (77, 15 g, 218,22 mmol) dans un mélange THF/MeOH 1 : 1 ( 1454 mL) à 0 °C est ajoutée goutte-à-goutte une solution de LiOH (7,84 g, 327,33 mmol) dans de l'eau (727 mL). Le mélange réactionnel est agité à 0 °C pendant 18 h puis à température ambiante pendant 5 h. Les solvants organiques sont évaporés sous pression rédu ite. De l'eau (500 mL), une solution aqueuse de HCl à 10 % (200 mL) et du DCM (800 mL) sont ajoutés et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite par du DCM (2 x 1 L). Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau (500 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (500 mL), séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner une huile jaune de molécule 28 qui est utilisée sans purification supplémentaire.
Rendement : 71,72 g (97 %)
RMN ^ (DMSO-de, ppm ) : 0,73-0,95 (12H) ; 0,95-1,42 ( 13H) ; 1,51 ( 1H) ; 1,65-2,32 (7H) ; 3,24-3,64 (2H) ; 4, 13-4,28 (0,8H) ; 4,37-4,50 (0,2H) ; 12,44 (1 H).
LC/ MS (ESI+) : 340,2 (calculé ([M + H]+) : 340,3).
Molécule A12
[000680] La molécule A12 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (34,5 g, 1,16 mmol/g).
[000681] Le greffage de l'éthylène diamine ( 10,0 équivalents) est effectué dans le DCM ( 10V), en présence de DIPEA ( 10,0 équivalents). Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au méthanol (0,8 mL/g résine) en fin de réaction.
[000682] Les couplages des acides aminés protégés Fmoc-Lys(Fmoc)-OH ( 1,5 équivalents), Fmoc-Glu(OMe)-OH (3,0 équivalents) et de la molécule 28 (3,0 équivalents) sont effectués dans un mélange DCM/DMF 1 : 1 (10V), en présence de HATU ( 1,0 équivalent par rapport à l'acide) et de DIPEA (2,0 équivalents par rapport à l'acide).
[000683] Les groupements protecteurs Fmoc sont retirés à l'aide d'une solution de DMF/pipéridine 80 : 20 ( 10 V) (après couplage de la lysine) ou une solution de morpholine à 50 % dans le DMF (après couplage des acides glutamiques) . [000684] Le produit est clivé de la résine à l'aide d'une solution de DCM/TFA 50 : 50 (10 V) . Après évaporation, le résidu est solubilisé dans du MeTHF (450 mL) et la phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NaHC03 (3 x 450 mL) puis une solution aqueuse saturée en NaCI (200 mL). Après séchage sur Na2S04, la phase organique est filtrée, concentrée sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol, NH40H).
Rendement : 13,95 g (31 % global sur 7 étapes).
RMN XH (DMSO-de, ppm) : 0,73-0,91 (24H) ; 0,96-2,41 (56H) ; 2,72 (2H) ; 2,89-3, 10 (2H) ; 3, 15-3,26 (2H) ; 3,26-3,51 (4H) ; 3,57 (3H) ; 3,58 (3H) ; 3,99-4,50 (5H) ; 6,07 (2H) ; 7,59-8,39 (5H).
LC/MS (ESI+) : 1118,2 (calculé ([M+H]+) : 1117,8).
Exemple A13 : Molécule A13
Molécule 29 : Produit obtenu par polymérisation du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par la /V-Boc-ethylènediamine.
[000685] Dans un réacteur, du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (39,44 g, 149,82 mmol) est solubilisé dans du DMF (81 mL) à 25 °C. Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à - 10 °C, puis une solution de BocEDA (6,00 g, 37,45 mmol) dans le DMF (7 mL) est introduite rapidement. Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 3 h puis une solution de HCl dans le 1,4-dioxane (3,33 M, 11,8 mL, 39,29 mmol) est ajoutée. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante puis coulé sur une solution MeOH/IPE ( 125 m L/495 mL) refroidie par un bain de glace. Après 65 h d'agitation à température ambiante, le précipité est filtré sur fritté, lavé par de GIRE (2 x 90 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite.
Rendement : 21,71 g (54 %)
DP (estimé d'après la RMN H) : 4,9
La masse molaire moyenne calculée de la molécule 29 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1270,9 g/mol.
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 1,35 (9H) ; 1,72-2,09 (9,8H) ; 2,23-2,60 (9,8H) ; 2,86-3, 19 (4H) ; 3,85 (1 H) ; 4, 14-4,52 (3,9H) ; 4,86-5,23 (9,8H) ; 6,33-6,85 (1H) ; 7,09-7,55 (24, 5H) ; 7,88-8,42 (6,9H) ; 8,67 (1 H).
Molécule 30 : Produit obtenu entre le couplage du chlorure de myristoyle et la molécule 29.
[000686] Après solubilisation de la molécule 29 sous forme de sel de chlorhydrate ( 12,46 g, 9,80 mmol) dans du DCM ( 115 mL), la solution est refroidie à 0 °C. Puis sont ajoutés successivement de la triéthylamine (2,35 g, 23,24 mmol ) et une solution de chlorure de myristoyle (3,16 g, 12,79 mmol) dans le DCM ( 16 mL) . Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 4 h puis à température pendant 2 h avant d'être coulé sur de IΊRE (920 mL). Après 14 h d'agitation à température ambiante, le précipité est filtré, lavé par de l'EtOH (2 x 145 mL puis 100 mL) et séché à 30 °C sous pression réduite. Rendement : 9,77 g (69 %)
DP (estimé d’après la RMN *H) : 5,1
La masse molaire moyenne calculée de la molécule 30 est de 1488,7 g/mol .
RMN *H (CDCb, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,07- 1,51 (29H) ; 1,51- 1,64 (2H) ; 1,80-2,75 (22, 4H ) ; 2,98-3,73 (4H) ; 3,84-4,50 (5, 1 H) ; 4,86-5,32 ( 10, 2H) ; 5,71-6,47 ( 1H) ; 6,72-8,38 (31 , 6H).
Molécule A13
[000687] À une solution de la molécule 30 (4,70 g, 3, 16 mmol) dans du DCM (31 mL) à 0 °C est ajouté du TFA (31 mL). Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 2 h puis concentré sous pression réduite et à température ambiante. Le résidu est repris dans du DCM ( 100 mL) puis concentré à sec sous pression réduite et à température ambiante. Le résidu est solubilisé dans du DCM ( 100 mL) et lavé par une solution aqueuse de tampon carbonate à pH = 10,4 (326 mL puis 2 x 200 mL) puis par une solution aqueuse de HCl (0, 1 N, 2 x 200 mL) . La solution organique est séchée sur Na2S04, filtrée puis concentrée à sec à 40 °C sous pression réduite.
Rendement : 3,96 g (88 %)
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 5,2
La masse molaire moyenne calculée de la molécule A13 sous forme de sel de chlorhydrate est de 1446,9 g/mol .
RMN ^ (TFA-d, ppm) : 0,91 (3H) ; 1, 17-1,47 (20H) ; 1,60-1,74 (2H) ; 1,99-2,78 (22, 8H) ; 3,41-4,05 (4H) ; 4,62-4,83 (5,2H) ; 5,05-5,35 ( 10, 4H) ; 6,99-8,02 (26H).
Exemple A14 : Molécule A14
Molécule 31 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 14 et la Boc- éthylènediamine.
[000688] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 appliqué à la molécule 14 (12,00 g, 40,35 mmol) et à la BocEDA (7,76 g, 48,42 mmol), une huile incolore de la molécule 31 est obtenue et utilisée sans autre purification.
Rendement : 17,40 g (94 %)
RMN ’H (CDCb, ppm) : 0,86 (3H) ; 1, 11-1,68 ( 18H) ; 1,41 (9H) ; 1 ,80-2,38 (6H) ; 3,06-3,35 (4H) ; 3,37-3,49 (1H) ; 3,51-3,73 ( 1H) ; 4,26-4,31 (0, 1H) ; 4,45-4,52 (0,9H) ; 4,91-5, 19 ( 1H) ; 6,97 (0, 1H) ; 7,23 (0,9H) .
LC/MS (ESI+) : 440,4 (calculé ([M + H]+) : 440,3) . Molécule A14
[000689] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule 31 (8,85 g, 20, 13 mmol) en solution dans le DCM, un solide blanc de molécule A14 est obtenu après lavage basique, concentration sous pression réduite puis recristallisation dans l 'acétonitrile.
Rendement : 6,53 g (96 %)
RMN *H (DMSO, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,56 (20H) ; 1,68-2,03 (4H) ; 2,09-2,29 (2H) ; 2, 50-2,58 (2H) ; 2,96-3, 11 (2H) ; 3,21-3,59 (2H) ; 4, 17-4,21 (0,65H) ; 4,25-4,29
(0,35H) ; 7,68 (0,65H) ; 8,00 (0,35H)
LC/MS (ESI) : 340,3 ; (calculé ( [M+H]+) : 340,3) .
,3). Exemples A15 : Molécule A15
[000690] La molécule A15 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (16,0 g, 1 , 16 mmol/g) .
[000691] Le g reffage de l'éthylène diamine (20,0 équivalents) est effectué dans le DCM ( 10V). Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au méthanol (0,8 mL/g résine) en fi n de réaction.
[000692] Les couplages des acides aminés protégés Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (3,0 équivalents), Fmoc-Glu(OBn)-OH (4,0 équivalents) et de la molécule 11 (3,0 équivalents) sont effectués dans le DMF ( 10V) (couplages Lys et molécule 11) ou un mélange DCM/DM F 1 : 1 (10V) (couplage Glu), en présence de HATU ( 1,0 équivalent par rapport à l'acide) et de DIPEA (1,5 équivalents par rapport à l'acide).
[000693] Les groupements protecteurs Fmoc sont retirés à l 'aide d'une solution de DMF/pipéridine 80 : 20 (10 V) (après couplage de la lysine) ou une solution de DBU à 1 % dans le DMF (après couplage des acides glutamiques)
[000694] Le produit est clivé de la résine à l'aide d'une solution de DCM/TFA 50 : 50 (10
V) . Après évaporation, le résidu est solubilisé dans de l'acétate d'éthyle (400 mL) et la phase organique est lavée par une solution aqueuse de tampon carbonate à pH 10 (1 M) (2 x 400 mL) puis une solution aqueuse saturée en NaCI (400 mL) . Après séchage sur Na2S04, la phase organique est filtrée, concentrée sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol, NH40H), puis par une recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 16,20 g (70 % global sur 7 étapes) . RMN 1H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1, 11-2,57 (72H) ; 2,50-5,57 (2H) ; 2,90-3,08 (4H) ; 3,36-3,61 (4H) ; 4,06-4,43 (5H) ; 5,08 (4H) ; 7,27-7,40 (10H) ; 7,51-8,31 (5H). LC/MS (ESI+) : 1242,0 (calculé ([M+H]+) : 1241,9). Exemple A16 : Molécule A16
Molécule 32 : Produit obtenu par SPPS
[000695] La molécule 32 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (50,0 g, 1,14 mmol/g) .
[000696] Le greffage du premier acide aminé Fmoc-Glu(OtBu)-OH (1,3 équivalents) est effectué dans le DCM ( 10V), en présence de DIPEA (2,6 équivalents). Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au méthanol (0,8 mL/g résine) en fin de réaction .
[000697] Les couplages de l'acide aminé protégé Fmoc-Glu(OtBu)-OH (1,3 équivalents) et de la molécule 11 (3,0 équivalents) sont effectués dans le DMF (10V), en présence de HATU (1,0 équivalent par rapport à l'acide) et de DIPEA (1,5 équivalents par rapport à l'acide).
[000698] Les groupements protecteurs Fmoc sont retirés à l'aide d'une solution de DMF/pipéridine 80: 20 (10 V).
[000699] Le produit est clivé de la résine à l'aide d'une solution de DCM/HFIP 80 : 20 ( 10 V).
[000700] Après concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par trituration dans le diisopropyléther.
Rendement : 35,78 g (90 %)
RMN (CDCta, ppm) : 0,88 (3H) ; 1, 19-1,35 (20H) ; 1,43 (9H) ; 1,44 (9H) ; 1,55-1,67 (2H) ; 1,90-2,46 (14H) ; 3,46-3,54 ( 1 H) ; 3,63-3,71 (1H) ; 4,33-4,40 (1H) ; 4,43-4,52
(2H) ; 7,35 (0,05H) ; 7,40 (0,05H) ; 7,63 (0,95H) ; 7,94 (0,95H).
LC/MS (ESI+) : 696,4 (calculé ( [M + H]+) : 696,5).
Molécule 33 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 32 et la N- CBz éthylènediamine.
[000701] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 7 et appliqué à la molécule 32 (30,0 g, 43, 11 mmol) et au chlorhydrate de N-CBz éthylènediamine (CBzEDA*HCI, 11,93 g, 51,73 mmol), et en présence de DIPEA (15,0 mL, 86,22 mmol), un solide beige de la molécule 33 est obtenu . Il est utilisé sa ns purification supplémentaire.
Rendement : 37,6 g (100 %) RMN JH (CDC , ppm) : 0,88 (3H) ; 1, 19-1,34 (20H) ; 1,42 (9H) ; 1,44 (9H) ; 1,52-2,54 ( 16H) ; 3,16-3,70 (6H) ; 4,08-4, 15 (1H) ; 4, 19-4,25 (1H) ; 4,43-4,53 (1H) ; 5,00 (1H) ; 5,08 (1H) ; 6,56 ( 1H) ; 7,00 (1H) ; 7,24-7,37 (5H) ; 7,59 (1H) ; 8,41 ( 1 H) .
LC/MS (ESI+ ) : 872,5 (calculé ([M+ H]+) : 872,6).
Molécule A16
[000702] À une sol ution de molécule 33 (37,6 g, 43, 11 mmol) dans du méthanol (376 mL) est ajouté du Pd/AI203 (3,76 g) sous atmosphère d'argon . Le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène (7 bar) et agité à température ambiante pendant 72 h. Après filtration du catalyseur su r fritté P4 puis sur une membrane Omnipore 0,2 pm PTFE hydrophile, le filtrat est évaporé sous pression réduite pour donner la molécule A16 sous forme d'une huile collante.
Rendement : 31,06 g (98 %)
RMN ^ (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19-1,35 (20H) ; 1,43 (9H) ; 1,46 (9H) ; 1,56-1 ,67 (2H) ; 1,92-2, 12 (6H) ; 2,24-2,54 (8H) ; 2,71 (2H) ; 2,90 (2H) ; 3,22-3,32 ( 1H) ; 3,42-
3,51 ( 1H) ; 3 ,55-3,64 (1H) ; 3 ,73-3,81 ( 1H) ; 4,13-4,21 (1H) ; 4,26-4,33 (1H) ; 4,39- 4,48 (1H) ; 7, 10 ( 1H) ; 7,71 (1H) ; 8,45 ( 1H) .
LC/MS (ESI+ ) : 738,5 (calculé ([M + H] +) : 738,5). Molécule A17
[000703] La molécule A17 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (64,66 g, 1,16 mmol/g).
[000704] Le g reffage de l'éthylène diamine ( 10,0 équivalents) est effectué dans le DCM (10V), en présence de DIPEA ( 10,0 équivalents). Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au méthanol (0,8 mL/g résine) en fin de réaction .
[000705] Les couplages de l'acide aminé protégé Fmoc-Glu(OMe)-OH (1,5 équivalents) et de la molécule 28 (1,5 équivalents) sont effectués dans un mélange DCM/DMF 1 : 1 (10V) pour le couplage de l'acide glutamique ou dans du DMF ( 10V) pour le couplage de la molécule 28, en présence de HATU ( 1,0 équivalent par rapport à l'acide) et de DIPEA (2,0 équivalents par rapport à l'acide).
[000706] Les groupements protecteurs Fmoc sont retirés à l'aide d'une solution de DMF/morpholine 50 : 50 ( 10 V).
[000707] Le produit est clivé de la résine à l'aide d'une solution de DCM/TFA 50 : 50 ( 10 V). Après évaporation, le résidu est solubilisé dans du MeTHF (500 mL) et la phase organique est lavée par une solution aqueuse de Na2C03 à 5 % (3 x 250 mL) puis les phases aqueuses sont extraites au MeTHF ( 1 x 150 mL). Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04 et filtrées. Une solution de HCl dans MeOH (1,25 M) est ajoutée puis le milieu est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol) pour donner le sel de chlorhydrate de la molécule A17 sous la forme d'un solide brun clair.
Rendement : 12,48 g (30 % global sur 5 étapes).
RMN H ( DMSO-de, ppm) : 0,76-0,90 ( 12H) ; 0,97-1,41 ( 13H) ; 1,45- 1, 55 ( 1H) ; 1,68- 2,40 (11H) ; 2,77-2,92 (2H) ; 3,20-3,64 (4H) ; 3,57 (3H) ; 4,15-4,49 (2H) ; 7,90-8,48
(5H).
LC/MS (ESI+ ) : 525,5 (calculé ([M+ H]+) : 525,4).
Exemple AÏS : Molécule AÏS
Molécule 34 : Produit obtenu par hydrogénation du phytol.
[000708] À une solution de phytol (260,00 g., 878,78 mmol) dans l'éthanol ( 1,25 L) sous argon est ajouté du Nickel de Raney à 50 % dans l'eau (30,75 g, 175,36 mmol). Le milieu est placé sous 1 bar de dihydrogène puis agité pendant 8 jours à température ambiante. Après filtration sur un pad de célite/silice/célite en rinçant à l'éthanol, une huile incolore de molécule 34 est obtenue après concentration sous pression réduite.
Rendement : 261,40 g (quant.)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,89 (3H) ; 1,00-1,46 (22H) ; 1,46-1,68 (3H) ; 3,61-3,73 (2H ).
Molécule 35 : Produit obtenu par oxydation de la molécule 34.
[000709] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 26 appliqué à la molécule 34 (29,00 g, 97, 13 mmol), une huile jaune de la molécule 35 est obtenue.
Rendement : 28,70 g (94 %)
RMN XH (CDCh, ppm) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,97 (3H) ; 1,00-1,41 (20H) ; 1,52 ( 1H) ; 1,96 (1H) ; 2, 14 ( 1 H) ; 2,35 ( 1H) ; 11,31 ( 1H) .
LC/MS (ESI) : 311, 1 (calculé ([M-H]-) : 311,3) .
Molécule 36 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 35 et la L-prolinate de méthyle.
[000710] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 27 appliqué à la molécule 35 ( 18,00 g, 57,59 mmol) et au chlorhydrate de L-prolinate de méthyle (14,31 g, 86,39 mmol), une huile jaune de la molécule 36 est obtenue. Rendement : 23,20 g (95 %)
RMN XH (DMSO-de, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97- 1,43 (20H) ; 1 ,43-1 ,56 (1H) ; 1 ,70- 1,96 (4H) ; 1,96-2,32 (3H) ; 3,33-3,56 (2H) ; 3,59 (0,6H) ; 3,67 (2,4H) ; 4,27 (0,8H) ; 4,57 (0,2H) .
LC/ MS (ESI) : 424,4 (calculé ([M + H]+) : 424,4) .
Molécule 37 ; Produit obtenu par la saponification de la molécule 36.
[000711] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 28 appliqué à la molécule 36 (21,05 g, 49,68 mmol), une huile jaune de la molécule 37 est obtenue.
Rendement : 20,40 g (99 %)
RMN ^ (DMSO-de, ppm) : 0,77-0,91 (15H) ; 0,97- 1,43 (20H) ; 1,43-1,56 ( 1H) ; 1,67- 1,96 (4H) ; 1,96-2,29 (3H) ; 3,26-3,56 (2H) ; 4,20 (0,8H) ; 4,41 (0,2H).
LC/MS (ESI) : 410,3 (calculé ([M + H]+) : 410,4).
Molécule AÏS
[000712] La molécule A18 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (26,72 g, 1,16 mmol/g).
[000713] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A17 appliqué au 4,7, 10-trioxa-l,13-tridecanediamine (TOTA, 68,30 g, 310,0 mmol), au
Fmoc-Glu(OMe)-OH (23,77 mmol, 62,00 mmol) et à la molécule 37 (19,04 g, 46,50 mmol), une huile jaune de molécule A18 sous forme de chlorhydrate est obtenue. Rendement : 5,53 g (23 % global sur 5 étapes).
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,76-0,89 (15H) ; 0,97-2,38 (36H) ; 2,77-2,87 (2H) ; 3,00-
3,17 (3H) ; 3,32-3,54 ( 13H) ; 3,57 (3H) ; 4,09-4, 18 (0,75H) ; 4,20-4,29 (1H) ; 4,39-
4,47 (0,251-1) ; 7,63-8,36 (5H).
LC/MS (ESI+) : 755,7 (calculé ([M + H]+) : 755,6).
Exemples A19 : Molécule A19
[000714] La molécule A19 est synthétisée de la même manière que la molécule A16 en utilisant la molécule 14 à la place de la molécule 11 lors de l 'étape de SPPS. Rendement global (3 étapes) : 32,6 g (81 %)
RMN lH (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,20- 1,35 ( 16H) ; 1,43 (9H) ; 1,46 (9H) ; 1,56- 1,68 (2H) ; 1,93-2, 11 (6H) ; 2,24-2,55 ( 10H) ; 2,85 (2H) ; 3,19-3,29 ( 1H) ; 3,38-3,48 ( 1H) ; 3,55-3,64 ( 1 H) ; 3,74-3,82 ( 1H) ; 4, 14-4,21 (1 H) ; 4,25-4,32 ( 1 H) ; 4,41-4,50 (1H) ; 7,03 ( 1H) ; 7,69 (1H) ; 8,42 ( 1H).
LC/MS (ESI) : 710,4 (calculé ([M + H]+) : 710,5) .
Exemple A20 : Molécule A20
[000715] La molécule A20 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (40,00 g, 1,16 mmol/g).
[000716] Le g reffage de l'éthylène diamine (20,0 équivalents) est effectué dans le DCM ( 10V). Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au méthanol (0,8 mL/g résine) en fin de réaction.
[000717] Les couplages des acides aminés protégés Fmoc-Lys(Fmoc)-OH ( 1,5 équivalents), Fmoc-Glu(OtBu)-OH (2,5 équivalents) et de la molécule 11 (2,5 équivalents) sont effectués dans le DMF (10 V) , en présence de HATU ( 1,0 équivalent par rapport à l'acide) et de DIPEA (1,5 équivalents par rapport à l'acide).
[000718] Les groupements protecteurs Fmoc sont retirés à l'aide d'une solution de DMF/piperidine 80 : 20 (10 V).
[000719] Le produit est clivé de la résine à l'aide d'une solution de DCM/TFA 50 : 50 ( 10 V). Après évaporation, le résidu est solubilisé dans de l'eau (600 mL), le pH de la solution est ajusté à 7 par ajout d'une solution de NaOH 5 N, puis le produit est lyophilisé. Le lyophilisât est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol, H40H) pour donner la molécule A20 sous la forme d'un solide blanc.
[000720] Rendement : 24,6 g (50 % global sur 7 étapes).
RMN 1H (MeOD-d4, ppm) : 0,90 (6H) ; 1,18-2,45 (68H) ; 2,45-2,60 (2H) ; 3,05-3,11 (2H) ; 3, 11-3, 19 ( 1 H) ; 3,23-3,33 (1H) ; 3,43-3,66 (4H) ; 3,82-3,94 (2H) ; 4,10-4,51
(5H).
LC/MS (ESI+ ) : 1061,9 (calculé ([M + H]+) : 1061,8).
Partie B - Synthèse des co-polvaminoacides hydrophobes i) Co-polyaminoacides de formule XXX, XXXa, XXXb
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Co-poSyaminoacide B1 : poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule Al et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol
[000721] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (8,95 g, 34 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (34 mL). Le mélange est refroidi à 4 °C, puis une solution de molécule Al ( 1,64 g, 1,55 mmol) dans le chloroforme (6,6 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 68 h, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. La moitié du solvant est distillé sous pression réduite puis le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et versé goutte à goutte dans du diisopropyléther (300 mL) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (5 x 50 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Le solide (7,9 g) est dilué dans du TFA (30 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33 % dans de l'acide acétique (21 mL, 120 mmol) est alors ajoutée au goutte à goutte à 0 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther/eau sous agitation (360 mL) . Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec de TIRE (2 x 30 mL) puis avec de l'eau (2 x 30 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (200 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. De l'eau (65 mL) est ajoutée. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 25 g/L théorique, le pH est ajusté à 7 et la solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm . Cette solution est diluée avec de l'eau et de l'acétone afin d'obtenir une solution à 12 g/L contenant 30 % massique d'acétone, puis elle est filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP) . L'acétone est distillée (40 °C, 100 mbar) et la solution est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 17,8 mg/g
DP (estimé MN
Figure imgf000119_0001
: 26
D'après la
Figure imgf000119_0002
0,038
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B1 est de 4994 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2800 g/mol
Co-polyaminoacide B2 : poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A2 dont les esters sont saponifiés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 5200 g/mol
Co-polvaminoacide B2- 1 : acide poly-L-glutamique issu de la polymérisation du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine
[000722] Dans un réacteur à double enveloppe, du g-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (500 g, 1,90 mol) est solubilisé dans du DMF anhydre ( 1100 mL) . Le mélange est alors agité jusqu 'à complète d issolution, refroidi à 0 °C, puis de l'hexylamine (6,27 m L, 47,5 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité à 0 °C pendant 5 h, entre 0 °C et 20 °C pendant 7 h, puis à 20 °C pendant 7 h. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 65 °C pendant 2 h, refroidi à 55 °C et du méthanol (3300 mL) est introduit en 1 h 30. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 0 °C et laissé sous agitation pendant 18 h. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé au diisopropyléther (2 x 800 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C pour donner un acide poly(gamma-benzyl-L-glutamique) (PBLG).
[000723] A une solution de PBLG ( 180 g) dans du /V,A/-diméthylacétamide (DMAc, 450 mL) est ajouté du Pd/A C (36 g) sous atmosphère d'argon. Le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène ( 10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h . Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur fritté P4 puis sur membrane Omnipore 0,2 pm PTFE hydrophile, une solution d'eau à pH 2 (2700 mL) est coulée goutte à goutte sur la solution de DMAc, sur une période de 45 min et sous agitation . Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau (4 x 225 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C Co-polyaminoacide B2
[000724] Le co-polyaminoacide B2-1 ( 15,0 g) est solubilisé dans du DMF (230 mL) à 40 °C puis de la /V-méthyl morpholine (NMM, 11,57 g, 114,4 mmol) est ajoutée. En parallèle, la molécule A2 sous forme de sel de chlorhydrate ( 10, 17 g, 17,2 mmol) est mise en suspension dans du DMF (250 mL) et de la triéthylamine (2,39 mL, 17,2 mmol) est ajoutée, puis le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution. À la solution de co-polyaminoacide, refroidie à 25 °C, sont successivement ajoutés la solution de molécule A2, de la N- oxyde de 2-hydroxypyridine (HOPO, 3,81 g, 34,3 mmol) puis du EDC (6,58 g, 34,3 mmol). Le milieu réactionnel est agité à 25 °C pendant 2 h, filtré sur filtre tissé 0,2 mm et coulé au goutte-à-goutte sur 2,6 L d'eau contenant du NaCI à 15 % massique et du HCl (pH 2) sous agitation. A la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HCl 1 N, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis rincé par 2 x 100 mL d'eau. Le solide blanc obtenu est solubilisé dans 1,2 L d'eau par ajout lent d'une solution aqueu se de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation, puis la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm. De l'éthanol (30 % massique) est ajouté puis la solution est filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP). Une solution de NaOH 10 N est lentement ajoutée sous agitation jusqu'à pH 13 puis le mélange est laissé sous agitation pendant 2 h . Après neutralisation à pH 7 par ajout d'une solution de HCl 37 %, la solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 22,6 mg/g
DP (estimé MN 1H) : 40
D'après la
Figure imgf000120_0001
0,15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B2 est de 9301 g/mol , HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 5200 g/mol .
Co-polyaminoacide B3 : poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A3 dont l'ester est saponifié et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4900 g/mol
[000725] Le co-polyaminoacide B2-1 (12,0 g) est solubilisé dans du DMF (92 mL) à 40 °C puis de la /V-méthyl morpholine (NMM, 9,25 g, 91,5 mmol) est ajoutée. En parallèle, une solution de la molécule A3 sous forme de sel de chlorhydrate (7,51 g, 13,7 mmol) et de L/,/V-diisopropylethylamine (DIPEA, 2,39 mL, 13,7 mmol) dans du DMF (27 mL) est préparée. À la solution de co-polyaminoacide refroidie à 25 °C, sont successivement ajoutés la solution de molécule A3 et de la L/- oxyde de 2-hydroxypyridine (HOPO, 3,05 g, 27,4 mmol). Le mélange est refroidi à 0 °C puis du EDC (5,26 g, 27,4 mmol) est ajouté. Après 5 min à 0 °C, le milieu réaction nel est agité à 25 °C pendant 2 h, filtré sur filtre tissé 0,2 mm et coulé au goutte-à-goutte sur 950 mL d'eau contenant du NaCI à 15 % massique et du HCl (pH 2) sous agitation. A la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HCl 1 N, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis rincé par 3 x 100 mL d'eau. Le solide obtenu est solubilisé dans 1 L d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation . Une fois la solubilisation complète, le pH est ajusté à pH 12 pendant 2 h puis à pH 13 pendant 1 h par ajout d'une solution de NaOH 10 N . Après neutralisation à pH 7 par ajout d'une solution de HCl 37 %, cette solution est diluée avec de l'eau et de l'éthanol afi n d'obtenir une solution à 12 g/L contenant 30 % massique d'éthanol, puis elle est filtrée sur filtre de cha rbon actif (3M R53SLP) . La solution obtenue est filtrée sur 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 20,6 mg/g
DP (estimé d'après la RMN H) : 40
D'après la RMN 1H : i = 0, 15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B3 est de 8977 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4900 g/mol.
Co-polyaminoacide B4 : poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A4 dont l'ester est saponifié et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4700 g/mol
[000726] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule A4 (7, 12 g, 13,7 mmol) et au co-polyaminoacide B2-1 ( 12,0 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A4 dont l 'ester est saponifié est obtenu.
Extrait sec : 19,4 mg/g
DP (estimé MN 1H) : 40
D'après la
Figure imgf000121_0001
0,15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B4 est de 8809 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4700 g/mol. Co-polyaminoacide B5 : poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A5 dont l'ester est saponifié et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 5400 g/mol
[000727] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule A5 (9,71 g, 13,7 mmol) et au co-polyaminoacide B2-1 ( 12,0 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A5 dont l'ester est saponifié est obtenu.
Extrait sec : 20,8 mg/g
DP (estimé d'après la RMN
Figure imgf000122_0001
: 40
D'après la RMN JH : i = 0, 15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B5 est de 9939 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : n = 5400 g/mol.
Co-polyaminoacide B7 : poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2500 g/mol
[000728] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide 81 appliqué à la molécule A7 (2,50 g, 2,74 mmol ) et à du y-benzyl-L- glutamate /V-carboxyanhydride ( 15,89 g, 60,4 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A7 est obtenu.
Extrait sec : 20,3 mg/g
DP (estimé d'après la RMN *H) : 26
D'après la RMN 1H : i = 0,038
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B7 est de 3893 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2500 g/mol
Co-polyaminoacide B13 : poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule Ai l dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire en nombre (Mn) de 3000 g/mol
[000729] Dans un réacteur à double enveloppe, du g-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (24,50 g, 93,05 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (55 mL) . Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis de l'hexylamine (0,56 mL, 4,23 mmol) est introdu ite rapidement. Le mélange est agité à 0 °C pendant 48 h puis sont successivement ajoutés une solution de molécule Ai l (9,51 g, 5,08 mmol) dans le DMF (50 mL), HOPO (564 mg, 5,08 mmol) et EDC (973 mg, 5,08 mmol) . Le milieu réactionnel est agité à 0 °C pendant 1 h, entre 0 °C et 20 °C pendant 2 h, puis à 20 °C pendant 16 h. Cette solution est ensuite coulée dans un mélange H20/MeOH 1 : 1 (10 V) à température ambiante et sous agitation. Après 4 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyl éther (2 x 100 mL), de l'eau (2 x 100 mL) et un mélange FhO/MeOH 1 : 1 (2 x 100 mL) puis séché sous pression réduite.
[000730] Le solide obtenu est solubilisé dans du TFA (220 mL) et agité à température ambiante pendant 2 h 30. Cette solution est ensuite coulée dans de l'eau ( 10 V) à température ambiante et sous agitation . Après 2 h 30 sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau (2 x 200 mL) puis séché sous pression réduite.
[000731] Le solide obtenu est solubilisé dans du L/,/V-diméthylacétamide (DMAc, 210 mL) puis du Pd/AhCb (2,1 g) est ajouté sous atmosphère d'argon. Le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène (6 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h . Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur fritté P4 puis sur membrane Omnipore 0,2 pm PTFE hydrophile, une solution d'eau à pH 2 contenant 15 % de NaCI (6 V) est coulée goutte-à-goutte sur la solution de DMAc, sur une période de 45 min et sous agitation. Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré pa r filtration, lavé avec de l'eau puis séché sous pression réduite. Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (600 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Le pH est ensuite ajusté à pH 12 et la sol ution est maintenue sous agitation pendant 1 h. Après neutralisation à pH 7, la solution est filtrée sur 0,2 pm, diluée avec de l'éthanol afin d'obtenir une solution contenant 30 % massique d'éthanol, puis filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP). La solution obtenue est filtrée sur 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conducti métrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 23,5 mg/g
DP (estimé par R 1H) = 24 donc i = 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B13 est de 5377 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3000 g/mol .
Co-polyaminoacide B14 : poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule AI2 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire en nombre (Mn) de 3300 g/mol
Co-oolvaminoacide B14-1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A12.
[000732] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (50,00 g, 189,39 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (65 mL) . Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis une solution de la molécule A12 (9,65 g, 8,63 mmol) dans le DMF (50 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h . Le mélange réactionnel est alors refroidi à températu re ambiante puis versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (1,8 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc.
Co-polyaminoacide B14
[000733] Le co-polyaminoacide B14-1 est solubilisé dans du DMAc (250 mL) puis du Pd/AhOa (5,0 g) est ajouté sous atmosphère d'argon. Le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène ( 10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h . Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur fritté P4 puis sur membrane Omnipore 0,2 pm PTFE hydrophile, une solution d'eau à pH 2 (6 V) est coulée goutte- à-goutte sur la solution de DMAc, sur une période de 45 min et sous agitation . Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau puis séché sous pression réduite. Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau ( 1,25 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N . Le pH est ensuite ajusté à pH 13 et la solution est maintenue sous agitation pendant 3 h. Après neutralisation à pH 7, la solution est filtrée sur 0,2 pm, diluée avec de l'éthanol afin d'obteni r une solution contenant 30 % massique d'éthanol, puis filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP) . La solution obtenue est filtrée sur 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 25,7 mg/g
DP (estimé par RMN ^) = 24 donc i = 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B14 est de 4720 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol .
Co-polyaminoacide B15 : poly-L-g luta mate de sodium modifié par la molécule A13 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire en nombre (Mn) de 4400 g/mol
[000734] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule A13 (3,39 g, 2,34 mmol) et au co-polyaminoacide B2- 1 (2,04 g), avec une étape de saponification à pH 13 pendant 5 h dans un mélange d'eau contenant 30 % massique d'éthanol, un poly-L- glutamate de sodium modifié par la molécule A13 dont les esters sont déprotégés est obtenu .
Extrait sec : 15,7 mg/g
DP (estimé d' MN *Ή) : 40
D'après la RM
Figure imgf000125_0001
0, 15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B15 est de 12207 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn - 4400 g/mol.
Co-polyaminoacide B17 : poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A15 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1000 g/mol
[000735] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B14 appliqué à la molécule A15 ( 10,85 g, 8,74 mmol) et au y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride (23,00 g, 87,37 mmol), avec une étape de saponification à pH 12 pendant 2 h, un poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A15 dont les esters sont déprotégés est obtenu.
Extrait sec : 23,9 mg/g
DP (estimé MN *H) : 10
D'après la
Figure imgf000125_0002
0,1
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B17 est de 2576 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 1000 g/mol.
Co-polyaminoacide B18 : poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A16 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire en nombre (Mn) de 5000 g/mol
[000736] Par un procédé de couplage similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué à la molécule A16 (31,06 g, 42,08 mmol) et au co- polyaminoacide B2-1 (36,80 g), un solide beige est obtenu après l'étape de précipitation acide. Ce solide est dilué dans du TFA ( 100 g/L) et le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h. La solution est ensuite coulée goutte à goutte sur de l'eau (3 V) sous agitation . Après 16 h d'agitation, le précipité est récupéré par filtration puis lavé avec de l'eau. Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N . Une fois la solubilisation complète, le pH est ajusté à pH 12 pendant 1 h par ajout d'une solution de NaOH 1 N. Après neutralisation à pH 7 par ajout d'une solution de HCl 1 N, le produit est purifié par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide B3 (carbofiltration et ultrafiltration). Un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A16 dont les esters sont déprotégés est obtenu . Extrait sec : 28,2 mg/g
DP (estimé d'après la RMN ^) : 40
D'après la RM 1H : i = 0,15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B18 est de 9884 g/mol, HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 5000 g/mol.
Co-polyaminoacide B19 : poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A17 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire en nombre (Mn) de 4900 g/mol
[000737] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule A17 (7,35 g, 13,09 mmol) et au co-polyaminoacide B2- 1 ( 11,45 g), avec une étape de saponification à pH 13 pendant 3 h dans un mélange d'eau contenant 30 % massique d'éthanol, un poly-L- glutamate de sodium modifié par la molécule A17 dont les esters sont déprotégés est obtenu.
Extrait sec : 25,7 mg/g
DP (estimé d'après la RMN H) : 40
D'après la RMN 1H : i = 0, 15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B19 est de 9062 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4900 g/mol.
Co-polyaminoacide B20 : poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A18 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire en nombre (Mn) de 5800 g/mol
[000738] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au sel de chlorhyd rate de la molécule A18 (5,43 g, 6,86 mmol) et au co-polyaminoacide B2- 1 (6,00 g), avec une étape de saponification à pH 13 pendant 3 h dans un mélange d'eau contenant 30 % massique d'éthanol, un poly-L- glutamate de sodium modifié par la molécule A18 dont les esters sont déprotégés est obtenu.
Extrait sec : 22,0 mg/g
DP (estimé d'après la RMN XH) : 40
D'après la RMN 1H : i = 0, 15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B20 est de 10444 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 5800 g/mol. Co-polyaminoacide B21 : poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A19 dont les esters sont déprotégés et ayant une masse molaire en nombre (Mn) de 5000 g/mol
[000739] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B18 appliqué à la molécule A19 (32,64 g, 45,97 mmol) et au co- polyaminoacide B2-1 (40,20 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A19 dont les esters sont déprotégés est obtenu.
Extrait sec : 26,2 mg/g
DP (estimé MN H) : 40
D'après la
Figure imgf000127_0001
0, 15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B21 est de 9716 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 5000 g/mol.
Co-polyaminoacide B22 : poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A20 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1900 g/mol
[000740] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B14 appliqué à la molécule A20 ( 13,28 g, 12,51 mmol) dans du CHCh (53 mL) et au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (72,46 g, 275,2 mmol) dans du DMF (270 mL), avec une étape de saponification à pH 12 pendant 1 h 30, un poly- L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A20 est obtenu . Extrait sec : 27,3 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 20
D'après la RMN 1H : i = 0,05
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B22 est de 4087 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 1900 g/mol.
ii) Co-polyaminoacides de formules XXXet XXXb
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Co-polyaminoacide B7' : poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A5a et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 g/mol
Co-polyaminoacide B7'-l : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A5a.
[000741] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (10, 1 g, 38,4 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (19 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis une solution de la molécule A5a ( 1,47 g, 1,74 mmol) dans le chloroforme (3,7 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h . Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (0,29 L) sous agitation . Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (5 x 50 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc.
Co-polyaminoacide B7'
[000742] Le co-polyaminoacide B7'-l (8,33 g, 33,0 mmol) est dilué dans de l 'acide trifuloroacétique (TFA, 132 mL), puis la solution est refroidie à 4 °C. Une solution de HBr à 33 % dans l'acide acétique (92,5 mL, 0,528 mol) est alors ajoutée goutte-à- goutte. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte- à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (0,8 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de GIRE (2 x 66 mL) puis avec de l'eau (2 x 66 mL). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (690 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau (310 mL), la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.
Extrait sec : 17,3 mg/g
DP (estimé d'après la RMN ^) : 24
D'après la RM CH : i = 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B7' est de 4430 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2600 g/mol.
Exemple B8 : co-polyaminoacide B8 - poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A6a et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2400 g/mol
Co-polvaminoacide B8-1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A6.
[000743] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride ( 19,0 g, 72,2 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (19 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis une solution de la molécule A6a ( 1,68 g, 3,28 mmol) dans le chloroforme (3,7 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (0,29 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (5 x 50 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc.
Co-polyaminoacide B8
[000744] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B7' appliqué au co-polyaminoacide B8-1 (14,6 g, 61,5 mmol), un poly- L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A6a est obtenu . Extrait sec : 21 ,3 mg/g
DP (estimé d'après la RMN
Figure imgf000131_0001
: 23
D'après la R 1H : i = 0,043
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B8 est de 3948 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2400 g/mol.
Co-polyaminoacide BIO : poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule AS et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3100 g/mol
Co-polyaminoacide B 10- 1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A8.
[000745] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule A8 (2,308 g, 3,04 mmol), du chloroforme (120 mL), du tamis moléculaire 4 Â ( 1, 5 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 ( 1,5 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (40 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation.
[000746] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (20,0 g, 76,0 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (19 mL) . Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis une solution de la molécule A8, préalablement préparée, dans le chloroforme (3,7 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (0,29 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (5 x 50 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Co-polyaminoacide B10
[000747] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B7' appliqué au co-polyaminoacide B10-1 ( 15,2 g, 60,8 mmol), un poly- L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A8 est obtenu. Extrait sec : 34,1 mg/g
DP (estimé d' MN 1H) : 31
D'après la RM
Figure imgf000132_0001
0,032
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B10 est de 5367 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : n = 3100 g/mol.
Exemple Bll : co-polyaminoacide Bl l - poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A9 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3000 g/mol
Co-polvaminoacide Bl l- 1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A9.
[000748] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule A9 (2,023 g, 3,87 mmol), du chloroforme (120 mL), du tamis moléculaire 4 Â (1 ,5 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (1,5 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (40 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation.
[000749] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B8- 1 appliqué à la solution de la molécule A9 préalablement préparée et au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (25,5 g, 96,8 mmol), le co- polyaminoacide Bl l-1 est obtenu .
Co-polyaminoacide Bl l
[000750] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B7' appliqué au co-polyaminoacide Bl l-1 (18,4 g, 77,3 mmol), un poly- L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A9 est obtenu. Extrait sec : 28,0 mg/g
DP (estimé d' MN 1H) : 29
D'après la RM
Figure imgf000132_0002
0,034
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide Bl l est de 4828 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3000 g/mol. Co-polyaminoacïde B12 : poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par Sa molécule A10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2700 g/mol
Co-polvaminoacide B12- 1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A10.
[000751] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B10- 1 appliqué à la molécule A10 (3,0 g, 2,24 mmol) et au y-benzyl- L-glutamate /V-carboxyanhydride (12,99 g, 49,3 mmol), le co-polyaminoacide B 12-1 est obtenu.
Co-polyaminoacide B12
[000752] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B7' appliqué au co-polyaminoacide B12- 1 ( 13,2 g, 48,0 mmol), un poly- L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A10 est obtenu . Extrait sec : 13,2 mg/g
DP (estimé d'après la RMN ^) : 24
D'après la RMN XH : i = 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B12 est de 4924 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : n = 2700 g/mol.
Partie C : Compositions
Exemnle Cl : Préparation jüine solution de pramlinticLe à mq/m L contenant du m-
Figure imgf000133_0001
(19jnMl. et . de ja giycérinej.174 mM). à pH 6,6
[000753] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL est préparée par dissolution de pramlintide sous forme de poudre achetée chez Ambiopharm . Cette solution est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine) de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI .
Exemple Cl- 1 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,9 mg/mL contenant du m-crésol (29 mM) et de la glycérine ( 174 mM) à pH 6,6.
[000754] Par un procédé similaire à celui utilisé à l'exemple Cl une solution de pramlintide à 0,9 mg/mL contenant du m-crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 6,6 est obtenue. La solution est limpide. Exemple C? : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mq/ml contenant du co- polvaminoacide B3 , du m-crésol (29 mM) et de la glycérine ( 174 m I à oH 6 ,6
[000755] Une solution concentrée de co-polyaminoacide B3 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m -crésol, glycérine) à une solution concentrée de co-polyaminoacide B3.
[000756] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL à pH 4 est ajoutée à cette solution concentrée de co-polyaminoacide B3 et d'excipients de manière à obtenir les compositions finales C2-1 à C2-5 (tableau 1 ). Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI.
Figure imgf000134_0001
Tableau 1 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à pH 6,6 à différentes concentrations en co-polyaminoacide B3.
Exemple C3 ; Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 ma/mL contenant différents co-polvaminoacides de l'invention du m-crésol (29 mMI et de la glycérine f 174 mMI à PH 6.6
[000757] Par un protocole similaire à celui décrit à l'exemple C2, des solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant différents co-polyaminoacides de l'invention, du m- crésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 7,4 sont obtenues (tableaux 2 et 2a).
Figure imgf000135_0001
Tableau 2 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides.
Figure imgf000135_0002
Tableau 2a : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml_ à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides Exemple C8 : Préparation de solutions de pramlintide à 0.6 mci/mL contenant différents cQr-POlva jn¥ddesJ_eJ iivmtLQ0^dy_jiva:éMjl29 mM), de la . qlycéripei l74 JTIM), du
IMaCI et optlonnellement du chlorure de zinc à PH 6,6.
[000758] Une solution concentrée de co-polyaminoacide de l'invention et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d 'excipients (m-crésol, glycérine, NaCI, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide de l'invention.
[000759] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL à pH 4 est ajoutée à cette solution concentrée de co-polyaminoacide de l'invention et d'excipients de manière à obtenir les compositions finales C8-5 à C8-15 (tableaux 2b et 2c) . Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI.
Figure imgf000136_0001
Tableau 2b : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides de l'invention, de chlorure de sodium et optionnellement de chlorure de zinc.
Figure imgf000137_0003
Tableau 2c : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides de l'invention, de chloru re de sodium et optionnellement de chloru re de zinc.
Exemple C4 i Préparation d'une solution de pramlintide à 0.6 ma/mL et d'insuline humaine à 100 lU/ml contenant du m-crésol f 29 mM), de la glycérine mM ) et du
Figure imgf000137_0001
chlorure de zinc (229 uM) à pH 6,6
[000760] La solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL Cl est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine, chlorure de zinc). Une solution d'insuline humaine à 500 IU/mL est préparée par dissolution d'insuline humaine sous forme de poudre achetée chez Amphastar. Cette solution est ajoutée à la solution concentrée de pramlintide et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI. Exemple C5 ; Préparation d'une solution de pramlintide à 0.6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL c tenanLdu.co-polyaminoacide B3, du mi£résoL(29_rnM.), de !a glycérine ( 174 mM) et du chlorure de zinc uM) à pH 6.6
Figure imgf000137_0002
[000761] Une solution concentrée de co-polyaminoacide B3 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide B3.
[000762] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL à pH 4 puis une solution d'insuline humaine à 500 IU/mL sont ajoutées à la solution concentrée de co- polyaminoacide B3 et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée (tableau 3). Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI .
Les solutions C4 et C5- 1 à C5-5 sont préparées selon le protocole ci-dessus.
Figure imgf000138_0002
Tableau 3 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à pH 6,6 à différentes concentrations en co-polyaminoacide B3. Exemple C6 : Préparation d'une solution -de . pramlintide à 0,6 et d'insuline
Figure imgf000138_0001
humaine à 100 TU/mL contenant différents co-polvaminoacides de l'invention, du m- Cféssl (29. mW de la_jjy^tLe (174_fii|v|IeLdu chlorure de zinc (2a9j M)JLPii6,fe
[000763] Par un procédé similaire à l'exemple C5, une solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d 'insuline humaine à 100 IU/mL contenant un co-polyaminoacide de l'invention, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 mM) à pH 6,6 est obtenue.
[000764] Les solutions C6-1 à C6-11 (Tableau 4 et 4a) sont préparées selon le protocole décrit ci-dessus.
Figure imgf000138_0003
Figure imgf000139_0001
Tableau 4 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides.
Figure imgf000139_0002
Tableau 4a : Composition et aspect visuel de la solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides.
Exemple CIO : Préparation dJme_.splution de . pramlintide à 0.6 mg/mL et d'insuline
Jmmaloe_à .100 iU/fflL cQiitenant du co-polvaminoagide B8._ciu m-crésol (29 mM), de la yœrineJl74 niML et différentes teneurs en chlQmre_de sodium et en chlorure de zinc
[000765] Une solution concentrée de co-polyaminoacide B8 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, chlorure de sodium, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide B8.
[000766] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL à pH 4 puis une solution d'insuline humaine à 500 IU/mL sont ajoutées à cette solution concentrée de co- polyaminoacide B8 et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI. [0007671 Les solutions C1Q-6 et C10-7 sont préparées selon le protocole ci-dessus.
Figure imgf000140_0001
Tableau 4b : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline à 100 IU/mL à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides et différentes teneurs en chlorure de sodium et chlorure de zinc.
* composition comprenant 0,23 mM de ZnC provenant de la solution d'insuline humaine
Résultats des observations visuelles au mélange et des mesures de fibrillation par ThT
Principe
[000768] La mauvaise stabilité d'un peptide peut conduire à la formation de fibrilles amyloïdes, définies comme des structures macromoléculaires ordonnées. Celles-ci peuvent éventuellement résulter à la formation de gel au sein de l'échantillon .
[000769] L'essai de suivi de la fluorescence de la thioflavine T (ThT) est utilisé pour analyser la stabilité physique des solutions. La Thioflavine est une petite molécule sonde ayant une signature de fluorescence caractéristique lorsque se lie à des fibrilles de type amyloïdes (Naiki et al. ( 1989) Anal . BioChem. 177, 244-249 ; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309, 274-284).
[000770] Cette méthode permet de suivre la formation de fibrilles pour de faibles concentrations de ThT au sein de solutions non diluées. Ce suivi est réalisé dans des conditions de stabilité accélérées : sous agitation et à 37 °C. Conditions expérimentales
[000771] Les échantillons ont été préparés juste avant le début de la mesure. La préparation de chaque composition est décrite dans l 'exemple associé. La Thioflavine T a été ajoutée dans la composition à partir d'une solution mère concentrée de manière à induire une dilution négligeable de la composition. La concentration de Thioflavine T dans la composition est de 2 mM .
[000772] Un volu me de 150 pL de la composition a été introduit au sein d'un puits d'une plaque 96 puits. Chaque composition a été analysée en en trois essais (triplicat) au sein d'une même plaque. La plaque a été scellée par du film transparent afin d'éviter l'évaporation de la composition.
[000773] Cette plaque a ensuite été placée dans l'enceinte d’un lecteur de plaques (EnVision 2104 Multilabel, Perkin Elmer). La température est réglée à 37 °C, et une agitation latérale de 960 rpm avec 1 mm d’amplitude est imposée.
[000774] Une lectu re de l’intensité de fluorescence dans chaque puit est réalisée avec une longueur d’onde d’excitation de 442 nm, et une longueur d’onde d’émission de 482 nm au cours du temps.
[000775] Le processus de fibrillation se manifeste par une forte augmentation de la fluorescence après un délai appelé temps de latence.
[000776] Pour chaque puit, ce délai a été déterminé graphiquement comme l'intersection entre la ligne de base du signal de fluorescence et la pente de la courbe de fluorescence en fonction du temps déterminée pendant la forte augmentation initiale de fluorescence. La valeur de temps de latence reportée correspond à la moyenne des mesures de temps de latence faites sur trois puits. [000777] Un exemple de détermination graphique est représenté à la figure 1.
[000778] Sur cette figure est représentée de façon graphique la détermination du temps de latence (LT) par suivi de la fluorescence de la Thioflavine T, sur une courbe ayant en ordonnées la valeur de la fluorescence (en u.a. unités arbitraires) et en abscisses le temps en minutes. Exemple CAI : Stabilité de solutions à 0.6 ma/mL en pramlintide à PH 6,6 en présence de co-polvaminoacide B3 à différentes concentrations
Figure imgf000142_0001
Tableau 5 : Mesure du temps de latence par ThT des solutions Cl et C2-1 à C2-5,
[000779] La solution de pramlintide à pH 6,6 (Cl) dépourvue de co-polyaminoacide présente un temps de latence court ; les temps de latence des solutions contenant le co-polyaminoacide B3 sont supérieurs.
Exemple CA 2 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0,6 ma/ml à oH 6.6 en présence de différents co-polvaminoacides
Figure imgf000142_0002
Tableau 6 : Mesure du temps de latence par ThT des compositions C3-1 à C3-33. [000780] La solution de pramlintide à pH 6,6 (Cl) dépourvue de co-polyaminoacide présente un temps de latence court. Les co-polyaminoacides de l'invention permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à 3 h dans les conditions testées. Exemple CA2a ; Stabilité de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL en présence de différents co-polvaminoacides, de m-crésol (29 mH). de l glycérine ( 174 mM) et différeotes teneurs en NaCLeL llorure_de_Zi.nc.. à pH 6.6.
Figure imgf000143_0001
Tableau 6a : Mesure du temps de latence par ThT des compositions C3-7, C3-5, C3-18 et C8-5 à C8-10 .
[000781] La solution de pramlintide à pH 6,6 (Cl) dépourvue de co-polyaminoacide présente un temps de latence court ; les temps de latence des solutions contenant les co-polyaminoacides selon l'invention en présence de chlorure de sodium ou de chlorure de sodium et de zinc sont supérieurs. Exemple CA2b i Stabilité de solutions de oramlintide à 0 ,6 ha/mL en présence de différents c_o: oJya_mlpo_acides de m-crésol 129 mM ), de la glycérine ( 174 mM ) et différentes teneurs en NaCI et chlorurejje zinc à rH b,b.
Figure imgf000144_0001
Tableau 6b : Mesure du temps de latence par ThT des compositions C3-19 à C3-27 et C8-11 à C8-16.
[000782] La solution de pramlintide à pH 6,6 (Cl) dépourvue de co-polyaminoacide présente un temps de latence court ; les temps de latence des solutions contenant les co-polyaminoacides selon l'invention en présence de chlorure de sodium ou de chlorure de sodium et de zinc sont supérieurs.
Exemple CA3 : Stabilité de solutions de pramlintide à 0.6 mo/ml et d'insuline humaine
1Q à oH 6,6 en présence de co-oolvaminoacide B3 à différentes concentrations
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000145_0002
Tableau 7 : Mesure du temps de latence par ThT des compositions C5-1 à C5-5.
« * » signifie que la solution est turbide
[000783] Une solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine 100 IU/ml à pH 6,6 dépourvue de co-polyaminoacide (C4) est turbide. Les solutions limpides de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine 100 IU/ml à pH 6,6 en présence de co- polyaminoacide B3 présentent des temps de latence supérieurs à 0,5 h à ratio molaire B3/pramlintide de 1 et pouvant être supérieurs à 4 h pour des ratios molaires B3/pramlintide supérieurs à 2. Exemple CA4 ; Stabilité de solutions de pramlintide à 0,6 ma/ml et d'insuline humaine
1PQ . lUZm-Là· pH._6 6_en .présence de-dlfférents_co-pPlvaminoacides
Figure imgf000145_0003
Tableau 8 : Mesure du temps de latence par ThT des compositions C6- 1 à C6-4 et C6- 5.
Figure imgf000146_0003
Tableau 8a : Mesure du temps de latence par ThT des compositions C6-5 et C6-4
[000784] La solution de pramlintide et d'insuline humaine à pH 6,6 (C4) est turbide. Les co-polyaminoacides permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à 1 h dans les conditions testées.
Exemple CA7 : Stabilité physique de solutions de oramlinti
Figure imgf000146_0001
o/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL contenant du co-polvaminoacide B8, du m-crésol (29 de la
Figure imgf000146_0002
glycérine f 174 mM), et différentes teneurs en chlorure de sodium et en chlorure de zinc
Figure imgf000146_0004
Tableau 14b : Mesure du temps de latence par ThT des compositions C6-4 et C10-6 à C10-7
* composition comprenant 0,23 mM de ZnC provenant de la solution d'insuline humaine
[000785] La solution de pramlintide et d'insuline humaine à pH 6,6 (C4) est turbide. L'ajout de sel et de chlorure de zinc dans les solutions contenant B8 permet d'augmenter de façon importante les temps de latence par rapport à celui obtenu avec la solution C6-4' sans sel ni zinc. CB : Etude de la stabilité des compositions selon l'invention Procédure d'inspection visuelle :
[000786] Les vials ou cartouches de 3 mL remplis avec 1 mL de formulation sont inspectés visuellement afin de détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les vials sont soumises à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observées face à un fond blanc et un fond noir. Le nombre de semaine ou de mois de stabilité correspond à la durée à partir de laquelle les solutions contiennent des particules visibles ou sont turbides.
[000787] Ces résultats sont en accord avec la pharmacopée US (USP <790> ) .
Exemple . CB1. Stabilité BhYSiaMe_ën_viaL_ët . cartouche . à 30 °C de solutions de pramlintide à 0.9 mg/mL et à 0,6 mq/mL en présence de co-po!vamin¥cjfe_de_0i= crésol (29 mM) et de glycérine ( 174 mH¾ à oH 6,6.
[000788] Les solutions Cl, Cl-1, C8-14 et C3-21 sont filtrées (0,22 pm). 1 mL de solution est introduit dans des cartouches en verre de 3 mL pour stylo auto-injecteur et dans des vials en verre de 3 mL. Les cartouches et les vials sont placées dans une étuve à 30 °C en statique puis sont observées toutes les 2 semaines.
Figure imgf000147_0001
Tableau 15 : Résultats des stabilités physiques en cartouche à 30 °C de composition en pramlintide à 0,6 mg/mL en présence de co-polyaminoacide B1 et B13. [000789] Les solutions de pramlintide à 0,9 mg/mL et 0,6 mg/mL à pH 6,6 présentent une stabilité physique en vial inférieure à 7 semaines à 30 °C. La stabilité physique en cartouche de la solution de pramlintide à 0,9 mg/mL pH 6,6 est inférieure à 2 semaines.
[000790] La solution de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence de co- polyaminoacide B1 présente une stabilité physique à 30 °C supérieure à 12 semaines en cartouche.
[000791] La solution de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence de co- polyaminoacide B13 présente une stabilité physique à 30 °C supérieure à 9 semaines en cartouche et en vial .
Exemple CB2 : StaMité^hyslgue . en via] . et . cartouches à 30 °C de solutions de pramlintide à 0 ,6 mg/mL et d'insuline 100 UI/m L à pH 6.6 en présence des co- pAaimo ^ (29 mM). de glycérine f l74 mM¾ et de zinc i229j.jNi_à j3H 6,6,
[000792] Les solutions C6-6 et C6-7 sont filtrées (0,22 pm). 1 mL de solution est introduit dans des cartouches en verre de 3 mL pour stylo auto-injecteur et dans des vials en verre de 3 mL. Les cartouches et les vials sont placées dans une étuve à 30 °C en statique puis sont observées toutes les 2 semaines.
Figure imgf000148_0001
^solution turbide dès sa préparation.
Tableau 16 : Résultats des stabilités physiques en vial et en cartouche à 30 °C des compositions de pramlintide à 0,6 mg/mL, d'insuline 100 UI/mL en présence de co- polyaminoacide à pH 6,6. [000793] La solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline à 100 UI/mL à pH 6,6 est turbide. [000794] La solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 UI/mL à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide B1 présente une stabilité physique à 30 °C supérieure à 12 semaines en vial et supérieure à 12 semaines en cartouche.
[000795] La solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 UI/mL à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide B20 présente une stabilité physique à 30 °C supérieure à 9 semaines en cartouche.
Exemple CB3 : Stabilité physique en cartouche à 37 °C de solutions de pramlintide à
0.6 mci/mL en présence du co-poivaminoacide. de m-crésol (29 mM I et de glycérine f 174 mM I à DH 6.6.
[000796] La solutions C3-21 est filtrée (0,22 pm) . 1 mL de solution est introduit dans des cartouches en verre de 3 mL pour stylo auto-injecteur. Les cartouches sont placées dans une étuve à 37 °C en statique puis sont observées toutes les 2 semaines.
Figure imgf000149_0001
Tableau 17 : Résultats des stabilités physiques en cartouche à 37 °C de composition en pramlintide à 0,6 mg/mL en présence de co-polyaminoacide.
[000797] La solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence de co- polyaminoacide B1 présente une stabilité physique à 37 °C supérieure à 9 semaines en cartouche.
Exemple CB4 : Stabilité physique en cartouche à 37 °C de solutions de pramlintide à I 6 -03gZm L et d 'insuline lQO UI/mL en pré^mog^e o^ {29 mMI et de glycérine ( 174 mMi et de zinc (229 uMI à oH 6.6.
[000798] Les solutions C6-6 et C6-7 sont filtrées (0,22 pm). 1 mL de solution est introduit dans des cartouches en verre de 3 mL pour stylo auto-injecteur. Les cartouches sont placées dans une étuve à 37 °C en statique puis sont observées toutes les 2 semaines.
Figure imgf000150_0001
^solution turbide dès sa préparation.
Tableau 18 : Résultats des stabilités physiques en cartouche à 37 °C de composition en pramlintide à 0,6 mg/mL en présence de co-polyaminoacide. [000799] La solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline à 100 UI/mL à pH 6,6 est turbide.
Les solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide présentent une stabilité physique à 37 °C supérieure à 3 semaines en cartouche.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
a) de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyli ne ; b) un co-polyaminoacide porteur de charges ca rboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000151_0001
Formule X dans laquelle
GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VII" :
Figure imgf000151_0005
;
GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI':
Figure imgf000151_0002
* - NH - G - NH - *
Formule XI Formule CG
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII
Figure imgf000151_0003
Formule VIII
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIII'"
Figure imgf000151_0004
Formule VIII' Formule VIII" Formule VIII'" -GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII
Figure imgf000152_0001
Formule XII,
GpC est un radical de formule IX :
Figure imgf000152_0002
Formule IX;
- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
- a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1 , 2 ou 3 si a = 1 ; - a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ;
- e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6;
h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6, et au moins un des g» h ou
I est différent de 0;
I est un entier égal à 0 ou 1 et G = 1 si I = 0 et = 2 si I = 1 ;
r est un entier égal à 0, 1 ou à 2, et
- s' est un entier égal à 0 ou 1 ;
- et si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou I est différent de 0 ; et si a = 0 alors 1 = 0 ;
A, Ai, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;
B est un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 £ x < 25, ■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,
» Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,
• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11,
G est un radical alkyle linéaire ou ramifié divalent de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre,
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène,
Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG :
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy, et o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG, - le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;
les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co- polyaminoacides de formule XXX suivante :
Figure imgf000154_0001
formule XXX dans laquelle,
• D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
• Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X,
• Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X dans lesquelles r=0 ou r=l et GpR est un radical de Formule VU' ou VU", ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
• R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X ou un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S,
* X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques ;
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250.
3. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXX, dans laquelle Ri = R'i et R2 = R'2, de formule XXXa suivante :
Figure imgf000155_0001
Formule XXXa
dans laquelle,
- m, n, X, D et Hy tels que définis dans la revendication 2,
R'i est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
R'2 est un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, IM et S.
4. Composition selon selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n = 0 de formule XXXb suivante
Figure imgf000155_0002
Formule XXXb
dans laquelle m, X, D, Ri et R2 tels que définis dans la revendication 2 et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule X.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ratio molaire co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline est supérieur ou égal à 1.
6. Composition selon i'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline est l'amyline.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline est le pramlintide.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une insuline prandiale.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ratio molaire co-polyaminoacide/insuline est supérieur ou égal à 1.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que ladite composition présente une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy.
11. Co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci- dessous :
Figure imgf000156_0001
Formule X dans laquelle
GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VU" :
Figure imgf000157_0006
;
GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI':
* - N H - G - MH - *
Figure imgf000157_0001
Formule XI Formule C
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII
Figure imgf000157_0002
Formule VIII
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIH', VIH" ou VIH'
Figure imgf000157_0003
Formule VIII' Formule VIII" Formule VIII'
-GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII
Figure imgf000157_0004
Formule XII,
GpC est un radical de formule IX :
Figure imgf000157_0005
Formule IX; les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ; a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ; a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6;
h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6, et au moins un des g, h ou
I est différent de 0;
I est un entier égal à 0 ou 1 et G = 1 si I = 0 et = 2 si I = 1 ;
r est un entier égal à 0, 1 ou à 2, et
s' est un entier égal à 0 ou 1 ;
et si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou I est différent de 0 ; et si a = 0 alors 1 = 0 ;
A, Ai, Az et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;
B est un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,
« Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors,
6 < x < 11,
G est un radical alkyle linéaire ou ramifié divalent de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre,
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène,
Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG : o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le P LG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le P LG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy, et o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe
-Hy et un carbonyle porté par le P LG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG, le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;
- les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
12. Précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy de formule X' telle que définie ci-dessous
Figure imgf000159_0001
Formule X' dans laquelle
GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VU" :
Figure imgf000159_0003
GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou CG:
Figure imgf000159_0002
Formule XI
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII
Figure imgf000160_0001
Formule VIII
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIH', VIII" ou VIH'"
Figure imgf000160_0002
Formule VIII' Formule VIII" Formule VIII"
-GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII
Figure imgf000160_0003
Formule XII,
GpC est un radical de formule IX :
Figure imgf000160_0004
Formule IX; les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1 , 2 ou 3 si a = 1 ; a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6;
h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6, et au moins un des g, h ou
I est différent de 0;
I est un entier égal à 0 ou 1 et G = 1 si I = 0 et G = 2 si I = 1 ;
r est un entier égal à 0, 1 ou à 2, et
s' est un entier égal à 0 ou 1 ;
et si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou I est différent de 0 ; et si a = 0 alors 1 = 0 ;
A, Ai, Ai et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;
B est un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nom bre d'atomes de carbone et :
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,
• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,
• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,
• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11, Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11,
G est un radical alkyle linéaire ou ramifié divalent de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre,
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de ca rbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène,
Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG :
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy, et o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG,
le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
13. Utilisation d'espèces ioniques choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions pour améliorer la stabilité physico-chimique des compositions.
PCT/EP2018/083943 2017-12-07 2018-12-07 Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide Ceased WO2019110788A1 (fr)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020207019242A KR20200106890A (ko) 2017-12-07 2018-12-07 아밀린, 아밀린 작용제 수용체 또는 아밀린 유사체 및 코-폴리아미노산을 포함하는 주사용 수용액 형태의 조성물
MX2020005916A MX2020005916A (es) 2017-12-07 2018-12-07 Composiciones en forma de una solución acuosa inyectable que comprende amilina, un receptor agonista de amilina o un análogo de amilina y un copoliaminoácido.
SG11202005319PA SG11202005319PA (en) 2017-12-07 2018-12-07 Compositions in the form of an injectable aqueous solution comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analog and a copolyamino acid
EP18815677.2A EP3740227A1 (fr) 2017-12-07 2018-12-07 Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide
EA202091201A EA202091201A1 (ru) 2018-06-29 2018-12-07 Композиции в форме инъецируемого водного раствора, содержащие амилин, агонист рецептора амилина или аналог амилина и сополиаминокислоту
JP2020531134A JP7637966B2 (ja) 2017-12-07 2018-12-07 アミリン、アミリンアゴニスト受容体またはアミリン類似体およびコポリアミノ酸を含む注射水溶液の形態の組成物
AU2018380901A AU2018380901A1 (en) 2017-12-07 2018-12-07 Compositions in the form of an injectable aqueous solution comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analog and a copolyamino acid
IL275146A IL275146B2 (en) 2017-12-07 2018-12-07 Preparations in the form of an aqueous solution for injection comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analog and a copolyamino acid
CA3084699A CA3084699A1 (fr) 2017-12-07 2018-12-07 Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide
BR112020011479-0A BR112020011479A2 (pt) 2017-12-07 2018-12-07 composições na forma de uma solução aquosa injetável caracterizada pelo fato de que compreende amilina, um agonista do receptor de amilina ou um análogo de amilina e um co-poliaminoácido
CN201880088465.3A CN111683674A (zh) 2017-12-07 2018-12-07 包含胰淀素、胰淀素激动剂受体或胰淀素类似物和共聚氨基酸的可注射水溶液形式的组合物
KR1020247039933A KR20240171194A (ko) 2017-12-07 2018-12-07 아밀린, 아밀린 작용제 수용체 또는 아밀린 유사체 및 코-폴리아미노산을 포함하는 주사용 수용액 형태의 조성물
PH12020550804A PH12020550804A1 (en) 2017-12-07 2020-06-04 Compositions in the form of an injectable aqueous solution comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analog and a copolyamino acid
MX2025008231A MX2025008231A (es) 2017-12-07 2020-07-13 Composiciones en forma de una solucion acuosa inyectable que comprende amilina, un receptor agonista de amilina o un analogo de amilina y un copoliaminoacido
AU2024278135A AU2024278135A1 (en) 2017-12-07 2024-12-04 Compositions In The Form Of An Injectable Aqueous Solution Comprising Amylin, An Amylin Receptor Agonist Or An Amylin Analog And A Copolyamino Acid
JP2024210838A JP2025032188A (ja) 2017-12-07 2024-12-04 アミリン、アミリンアゴニスト受容体またはアミリン類似体およびコポリアミノ酸を含む注射水溶液の形態の組成物

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762606139P 2017-12-07 2017-12-07
FR1761808 2017-12-07
US62/606,139 2017-12-07
FR1761808A FR3074682B1 (fr) 2017-12-07 2017-12-07 Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide
FR1855943A FR3083085B1 (fr) 2018-06-29 2018-06-29 Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide
FR1855943 2018-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019110788A1 true WO2019110788A1 (fr) 2019-06-13

Family

ID=66751321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2018/083943 Ceased WO2019110788A1 (fr) 2017-12-07 2018-12-07 Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide

Country Status (9)

Country Link
US (2) US12186373B2 (fr)
JP (1) JP2025032188A (fr)
KR (1) KR20240171194A (fr)
AU (1) AU2024278135A1 (fr)
IL (1) IL275146B2 (fr)
MX (2) MX2020005916A (fr)
PH (1) PH12020550804A1 (fr)
SA (1) SA520412138B1 (fr)
WO (1) WO2019110788A1 (fr)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4091625A1 (fr) 2021-05-22 2022-11-23 Adocia Compositions comprenant des hormones à brève durée d'action pour traiter ou prévenir l'obésité et pompes comprenant ladite composition
WO2022248419A2 (fr) 2021-05-22 2022-12-01 Adocia Compositions comprenant des hormones à action courte pour le traitement ou la prévention de l'obésité et pompes comprenant ladite composition
EP4144362A1 (fr) 2021-09-06 2023-03-08 Adocia Compositions comprenant des hormones à brève durée d'action pour traiter ou prévenir l'obésité et pompes comprenant ladite composition
EP4342486A1 (fr) 2022-09-20 2024-03-27 Adocia Compositions comprenant au moins une insuline et un agoniste du récepteur de l'amyline pour le traitement du diabète

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5124314A (en) 1987-08-26 1992-06-23 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions containing amylin
US5686411A (en) 1991-03-08 1997-11-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Amylin agonist peptides and uses therefor
US6114304A (en) 1993-09-07 2000-09-05 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for regulating gastrointestinal motility
US6410511B2 (en) 1997-01-08 2002-06-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
FR2855521A1 (fr) * 2003-05-28 2004-12-03 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement h ydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques.
WO2007104786A1 (fr) 2006-03-15 2007-09-20 Novo Nordisk A/S Melanges d'amyline et d'insuline
FR2910318A1 (fr) * 2006-12-20 2008-06-27 Flamel Technologies Sa Dispersion de polyaminoacides dans une phase lipidique continue.
WO2013067022A1 (fr) 2011-10-31 2013-05-10 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Préparations pour le traitement du diabète
FR2985428A1 (fr) * 2012-01-09 2013-07-12 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un polyaminoacide substitue
WO2013104861A1 (fr) * 2012-01-09 2013-07-18 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide substitue
US20160001002A1 (en) 2007-07-02 2016-01-07 Roche Diabetes Care, Inc. Device for drug delivery
WO2018122278A1 (fr) 2016-12-27 2018-07-05 Adocia Compositions sous forme de solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1219712B (it) 1988-06-14 1990-05-24 Ausimont Spa Perossiacidi eterociclici con eteroatomo "n" ammidico
US5234906A (en) 1991-01-10 1993-08-10 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hyperglycemic compositions
FR2672598A1 (fr) 1991-02-11 1992-08-14 Adir Nouveaux inhibiteurs de n-myristoyltransferase, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
FR2801226B1 (fr) 1999-11-23 2002-01-25 Flamel Tech Sa Suspension colloidale de particules submicroniques de vectorisation de principes actifs et son mode de preparation
FR2840614B1 (fr) 2002-06-07 2004-08-27 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par de l'alpha-tocopherol et leurs applications notamment therapeutiques
FR2843117B1 (fr) 2002-07-30 2004-10-15 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques
FR2860516B1 (fr) 2003-10-03 2006-01-13 Flamel Tech Sa Homopolyaminoacides telecheliques fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques
FR2873704B1 (fr) 2004-07-30 2006-12-08 Flamel Technologies Sa Polyaminoacides fonctionnalises par des greffons hydrophobes portant une charge anionique et leurs applications notamment therapeutiques
US8084493B1 (en) 2005-01-04 2011-12-27 Gp Medical, Inc. Pharmaceutical composition of peptide drug and enzyme-inhibition compounds
US20110082080A1 (en) 2007-10-12 2011-04-07 Curedm Group Holdings, Llc Compositions and methods of using the human proislet peptide receptor
EP2078713A1 (fr) 2007-12-28 2009-07-15 QuoNova GmbH Inhibiteurs de formation de biofilm de bactérie gram-positive et gram-négative
US20090176892A1 (en) 2008-01-09 2009-07-09 Pharmain Corporation Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same
WO2011141407A1 (fr) 2010-05-10 2011-11-17 Novo Nordisk A/S Procédé d'élaboration de complexes d'insuline et de zinc
TWI480070B (zh) 2011-04-21 2015-04-11 Univ Kaohsiung Medical 具礦質親和能力之多歧狀胜肽構型
FR2985429B1 (fr) 2012-01-09 2016-07-29 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un polyaminoacide substitue obtenu par un procede de polymerisation controle
US9347238B2 (en) 2013-07-16 2016-05-24 Eripio, Llc Shelter lift attachment for a portable human transport system
ES2735348T3 (es) 2014-02-03 2019-12-18 Eidgenoessiche Technische Hochschule Zuerich Conjugados de fármaco de molécula pequeña
FR3052072A1 (fr) 2016-06-07 2017-12-08 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
US10383918B2 (en) 2016-06-07 2019-08-20 Adocia Compositions in the form of an injectable aqueous solution comprising human glucagon and a statistical co-polyamino acid
EP3740229B1 (fr) 2017-12-07 2025-04-09 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
MA51017A (fr) 2017-12-07 2021-03-17 Adocia Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5124314A (en) 1987-08-26 1992-06-23 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions containing amylin
US5686411A (en) 1991-03-08 1997-11-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Amylin agonist peptides and uses therefor
US6114304A (en) 1993-09-07 2000-09-05 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for regulating gastrointestinal motility
US6410511B2 (en) 1997-01-08 2002-06-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
FR2855521A1 (fr) * 2003-05-28 2004-12-03 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement h ydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques.
WO2007104786A1 (fr) 2006-03-15 2007-09-20 Novo Nordisk A/S Melanges d'amyline et d'insuline
FR2910318A1 (fr) * 2006-12-20 2008-06-27 Flamel Technologies Sa Dispersion de polyaminoacides dans une phase lipidique continue.
US20160001002A1 (en) 2007-07-02 2016-01-07 Roche Diabetes Care, Inc. Device for drug delivery
WO2013067022A1 (fr) 2011-10-31 2013-05-10 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Préparations pour le traitement du diabète
FR2985428A1 (fr) * 2012-01-09 2013-07-12 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un polyaminoacide substitue
WO2013104861A1 (fr) * 2012-01-09 2013-07-18 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide substitue
WO2018122278A1 (fr) 2016-12-27 2018-07-05 Adocia Compositions sous forme de solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOLDSBURY CS; COOPER GJ; GOLDIE KN; MULLER SA; SAAFI EL; GRUIJTERS WT; MISUR MP; ENGEL A; AEBI U; KISTLER J: "Polymorphic fibrillar assembly of human amylin", J STRUCT BIOT, vol. 119, 1997, pages 17 - 27, XP055517745, DOI: doi:10.1006/jsbi.1997.3858
LEVINE, METHODS. ENZYMOL., vol. 309, 1999, pages 274 - 284
NAIKI ET AL., ANAL. BIOCHEM., vol. 177, 1989, pages 244 - 249
YAN ET AL., PNAS, vol. 103, no. 7, 2006, pages 2046 - 2051

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4091625A1 (fr) 2021-05-22 2022-11-23 Adocia Compositions comprenant des hormones à brève durée d'action pour traiter ou prévenir l'obésité et pompes comprenant ladite composition
WO2022248419A2 (fr) 2021-05-22 2022-12-01 Adocia Compositions comprenant des hormones à action courte pour le traitement ou la prévention de l'obésité et pompes comprenant ladite composition
EP4144362A1 (fr) 2021-09-06 2023-03-08 Adocia Compositions comprenant des hormones à brève durée d'action pour traiter ou prévenir l'obésité et pompes comprenant ladite composition
EP4342486A1 (fr) 2022-09-20 2024-03-27 Adocia Compositions comprenant au moins une insuline et un agoniste du récepteur de l'amyline pour le traitement du diabète

Also Published As

Publication number Publication date
IL275146B1 (en) 2024-09-01
PH12020550804A1 (en) 2021-05-31
IL275146A (en) 2020-07-30
US12186373B2 (en) 2025-01-07
MX2025008231A (es) 2025-08-01
JP2025032188A (ja) 2025-03-11
US20210401943A1 (en) 2021-12-30
KR20240171194A (ko) 2024-12-06
SA520412138B1 (ar) 2023-03-16
IL275146B2 (en) 2025-01-01
MX2020005916A (es) 2020-10-19
US20250090638A1 (en) 2025-03-20
AU2024278135A1 (en) 2025-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3740229B1 (fr) Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
EP3463294B1 (fr) Compositions sous forme d&#39;une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide statistique
WO2019110773A1 (fr) Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
EP3740195A1 (fr) Compositions sous forme d&#39;une solution aqueuse injectable comprenant de l&#39;amyline, un agoniste au recepteur de l&#39;amyline ou un analogue d&#39;amyline et un co-polyaminoacide
EP3723728A1 (fr) Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
US12186373B2 (en) Compositions in the form of an injectable aqueous solution comprising amylin, an amylin agonist receptor or an amylin analogue and a co-polyamino acid
EP3740227A1 (fr) Compositions sous forme d&#39;une solution aqueuse injectable comprenant de l&#39;amyline, un agoniste au recepteur de l&#39;amyline ou un analogue d&#39;amyline et un co-polyaminoacide
FR3052071A1 (fr) Compositions sous forme d&#39;une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon et un co-polyaminoacide
WO2019110837A1 (fr) Compositions sous forme d&#39;une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide
EP3731858A1 (fr) Compositions sous forme d&#39;une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide
EP3720471B1 (fr) Compositions sous forme d&#39;une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide
WO2020025826A1 (fr) Compositions sous forme d&#39;une solution aqueuse injectable comprenant de l&#39;amyline, un agoniste au recepteur de l&#39;amyline ou un analogue d&#39;amyline, au moins une espece ionique et un compose amphiphile porteur de radicaux hydrophobes
FR3083085A1 (fr) Compositions sous forme d&#39;une solution aqueuse injectable comprenant de l&#39;amyline, un agoniste au recepteur de l&#39;amyline ou un analogue d&#39;amyline et un co-polyaminoacide
FR3061023A1 (fr) Compositions sous forme d&#39;une solution aqueuse injectable comprenant de l&#39;amyline, un agoniste au recepteur de l&#39;amyline ou un analogue d&#39;amyline et un co-polyaminoacide
FR3083088A1 (fr) Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
FR3074682A1 (fr) Compositions sous forme d&#39;une solution aqueuse injectable comprenant de l&#39;amyline, un agoniste au recepteur de l&#39;amyline ou un analogue d&#39;amyline et un co-polyaminoacide
FR3074683A1 (fr) Compositions sous forme d&#39;une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide
FR3074680A1 (fr) Compositions sous forme d&#39;une solution aqueuse injectable comprenant de l&#39;amyline, un agoniste au recepteur de l&#39;amyline ou un analogue d&#39;amyline et un co-polyaminoacide
FR3074681A1 (fr) Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
FR3067247A1 (fr) Compositions sous forme d&#39;une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide
FR3074422A1 (fr) Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18815677

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3084699

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020531134

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: DZP2020000303

Country of ref document: DZ

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018380901

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20181207

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018815677

Country of ref document: EP

Effective date: 20200707

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112020011479

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112020011479

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20200608

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1020207019242

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: MX/A/2020/005916

Country of ref document: MX