FR3067247A1 - Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide - Google Patents
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Abstract
[0001] L invention concerne un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy.
Description
Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide [0001] Le glucagon humain est une hormone hyperglycémiante d'action brève qui permet d'augmenter la glycémie, corrigeant ainsi un niveau hypoglycémique pouvant résulter d'un excès d'insuline. Il permet la libération de glucose par stimulation de la giycogénolyse hépatique, et possède des propriétés antagonistes de l’insuline (hypoglycémiante). Le glucagon humain est normalement sécrété par les cellules alpha des ilôts de Langerhans dans le pancréas lorsqu'une hypoglycémie est détectée.
[0002] Le glucagon humain est utilisé à des fins thérapeutiques, comme le traitement d'urgence d'hypoglycémies sévères, encore appelé « rescue », mais également dans un cadre diagnostique lors de la réalisation d'examens médicaux, par exemple pour inhiber la motilité gastro-intestinale. D'autres applications sont également envisagées pour le glucagon humain, en particulier son utilisation dans un système de régulation bi-hormonal de la glycémie aussi appelé pancréas artificiel et dans l'hyperinsulinisme congénital qui est une maladie rare caractérisée par des niveaux très élevés d'insuline.
[0003] L'utilisation clinique du glucagon humain a été limitée à cause de certaines de ses propriétés peu favorables pour développer un produit pharmaceutique stable à visée thérapeutique. En effet, le glucagon humain présente une très faible solubilité à pH physiologique, une forte instabilité physique, à cause de sa propension à former des fibrilles sur une large gamme de pH. C'est pour cette raison que les seuls produits commerciaux à base de glucagon humain (Glucagen®, NOVO NORDISK et Glucagon pour injection, ELI LILLY) sont des formes lyophilisées à reconstituer extemporanément. [0004] Les travaux d'Onoue et al. (Pharm. Res. 2004, 21(7), 1274-83) ont montré le caractère potentiellement dangereux de ces fibrilles : le glucagon humain fibrillé étant cytotoxique dans des cellules de mammifères en culture.
[0005] Outre son instabilité physique, le glucagon humain subit divers types de dégradation chimique. En solution aqueuse, il se dégrade rapidement pour former plusieurs produits de dégradation. Au moins 16 produits de dégradation du glucagon humain ont été identifiés par Kirsh et al. (International Journal of Pharmaceutics, 2000, 203, 115-125). La dégradation chimique de ce glucagon humain est donc rapide et complexe.
[0006] La mauvaise stabilité chimique et physique du glucagon humain en solution a conduit des sociétés pharmaceutiques comme NOVO NORDISK, ELI LILLY et plus récemment FRESENIUS KABI à commercialiser ce glucagon humain sous la forme d'un lyophilisât à reconstituer à pH acide (pH<3) juste avant injection. Le glucagon humain sous forme de lyophilisât est plus stable, et la préparation de la formulation à pH acide juste avant utilisation permet d'obtenir une solution limpide. Cependant, une fois le produit reconstitué celui-ci doit être utiiisé rapidement car il subit une dégradation chimique et physique extrêmement rapide dans le tampon acide de reconstitution, avec apparition de fibrilles de glucagon humain dans Ses 24 heures suivant la reconstitution. Cette présentation du produit est cependant insatisfaisante car eile oblige à une utilisation très rapide de la formulation. Cette instabilité rend non seulement l'utilisation en pompe impossible, mais elle présente également l'inconvénient de conduire à des pertes de produit importantes dans i'utilisation diagnostique. En effet, une composition de ce type n'étant plus utilisable quelques heures après préparation cela cause du gaspillage.
[0007] Enfin, même dans l'application de traitement d'urgence des réactions hypoglycémiques sévères, pouvant survenir lors d'une insulinothérapie chez les patients diabétiques, la formulation à reconstituer n'est pas non plus idéale, car elle implique une préparation longue et compliquée, par exemple la notice de GlucaGen® décrit un procédé en 5 étapes pour procéder à l'injection de la dose préconisée. D'ailleurs, une étude de la société LOCEMIA démontre que très peu de personnes (environ 10 % des participants) devant réaliser la reconstitution dans l'urgence étaient capables de délivrer la dose adéquate. Enfin, le pH acide des solutions de glucagon humain peut générer des douleurs à l'injection chez le patient.
[0008] Il y a donc un besoin d'une solution de glucagon humain prête à l'emploi. Aujourd'hui, les solutions les plus avancées d'un point de vue clinique pour permettre la délivrance de glucagon humain contournent le problème de stabilité du glucagon humain en solution aqueuse de différentes manières.
[0009] La société LOCEMIA a mis au point un spray de glucagon humain lyophilisé, actuellement testé en étude clinique de phase 3, qui est destiné à être administré par voie intranasale. Ce spray est adapté à une utilisation dite « rescue », c'est-à-dire dans le cas d'une hypoglycémie sévère, car il est prêt à i'emploi et donc d'utilisation facile, contrairement aux solutions à reconstituer. Cependant, ce produit n'est pas adapté à une utilisation en pompe ou à une utilisation nécessitant un contrôle précis de la quantité de glucagon humain délivrée.
[00010] Pour sa part, XERIS a mis au point une formulation liquide du glucagon humain basée sur un solvant aprotique polaire, comme le DMSO, actuellement testée en études cliniques. Cependant, si l'injection de solution de solvants organiques pour une utilisation de type « rescue » est envisageable, il est largement préférable d'avoir une solution aqueuse de glucagon humain pour une utilisation chronique. Des compositions comprenant une association avec d'autres peptides sont envisagées notamment l'amyline ou un GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist).
[00011] Enfin, face aux difficultés de formulation du glucagon humain, des analogues du glucagon humain sont en cours de développement par des grandes sociétés pharmaceutiques, comme NOVO NORDISK, SANOFI OU ELI LILLY, afin d'obtenir des formulations ayant une stabilité compatible avec une utilisation pharmaceutique.
Cependant, ces peptides dont la séquence primaire a été modifiée par rapport au peptide d'origine humaine peuvent présenter un risque de sécurité pour les patients.
[00012] Il y a donc un intérêt majeur pour une solution permettant d'améliorer la solubilisation et la stabilité, à la fois chimique et physique, du glucagon humain en solution aqueuse à un pH proche du pH physiologique, c'est-à-dire compris entre 6,0 et
8,0. Ceci pourrait permettre d'obtenir un produit pharmaceutique plus facilement utilisable par le patient en cas d'urgence, mais également d'ouvrir le champ à de nouvelles applications thérapeutiques du glucagon humain, comme par exemple son utilisation dans un pancréas artificiel bihormonal.
[00013] L'art antérieur propose des solutions pour tenter de résoudre ce problème.
[00014] Certains documents proposent de se placer à pH basique. Par exemple
US2015291680 enseigne la solubilisation de glucagon humain à 1 mg/ml en se plaçant à un pH compris entre 8,8 et 9,4 et en utilisant de l'acide férulique ou le tétrahydrocurcumin. Cependant, outre le fait de se placer à pH basique, cette solution présente l'inconvénient de conduire à une stabilité du glucagon humain assez limitée dans Se temps. L'article de Jackson et al (Curr. Diab. Rep., 2012, 12, 705-710) propose de formuler le glucagon humain à pH basique (environ 10) afin de limiter la formation de fibrilles. Cependant cette solution n'empêche pas une dégradation chimique rapide du glucagon humain.
[00015] La demande W02014096440 (NOVOZYME) envisage au contraire de se placer à pH légèrement acide (environ 5,5) en présence d'albumine et de polysorbate, afin d'améliorer la stabilité en réduisant la vitesse de fibrillation. Cependant, cette solution présente une amélioration limitée de la stabilité. La plupart des solutions décrites dans l'art antérieur permettant d'obtenir une solution limpide de glucagon humain et de prévenir l'agrégation, la gélification ou la précipitation du glucagon humain impliquent l'utilisation de tensioactifs, de détergents ou d'agents solubilisant connus. [00015] Par exemple, Matilainen et al (J. Pharm. Sci, 2008, 97, 2720-2729 et Eur.
J. Pharm. Sci., 2009, 36, 412-420) a décrit l'utilisation de la cyclodextrine afin de limiter la vitesse de formation des fibrilles de glucagon humain. Cependant, l'amélioration apportée paraît insuffisante pour envisager une utilisation en pompe.
[00017] Parmi les solutions proposées figurent les tensioactifs hydrophiles :
- GB1202607 (NOVO NORDISK) décrit l'utilisation de détergents anioniques ou cationiques.
- US6384016 (NOVO NORDISK) et US2011097386 (BIODEL) utilisent des lysophospholipides (ou lysolécithines).
- WO2015095389 (AEGIS) décrit des tensioactifs non-ioniques, comme le dodécyl maltoside, pour améliorer la biodisponibiîité d'agents thérapeutiques, dans îe cas de délivrance par application sur les muqueuses ou l'épiderme, et en particulier dans Se cas de délivrance oculaire, nasale, orale ou nasolacrymale. Ce document décrit que la présence d'alkyles glycosides conduit à une amélioration de l'absorption du glucagon humain au niveau oculaire,
- la demande WO2012059764 (ARECOR) décrit des tensioactifs cationiques, et plus précisément des chlorures d'ammonium aromatiques.
[00018] Les tensioactifs indiqués dans les documents ci-dessus peuvent être trop toxiques ou irritants pour une utilisation chronique par voie sous cutanée. Par exemple les lysophospholipides (ou lysolécithines) sont connus pour lyser les globules rouges du fait de leur propriétés hémolytiques. Lors d'une injection sous cutanée, cela peut provoquer des dommages locaux aux tissus et des douleurs au site d'injection. Dans le cas d'une injection en continue par une pompe, cela peut conduire à des douleurs et/ou à de l'irritation au niveau du site d'insertion de l'aiguille. La demande internationale W02011138802 (Sun Pharma) décrit une solution prête à l'emploi de glucagon humain en solution aqueuse micellaire à un pH compris entre 5 et 7,5 en présence d'un lipide pegylé (pegylated distearoyl-phosphotidylethanolamine). Cependant, Garay et al. (Expert Opin Drug Deliv (2012) 9, 1319-1323) enseignent que le Poly Ethylène Glycol est à la fois immunogénique et antigénique. Ceci peut être préjudiciable aux patients présentant des anticorps anti-PEG. D'ailleurs, Ganson et al. (J. Allergy Clin. Immunol.
(2015) doi:10.1016/j.jaci.2015.10.034) décrivent qu'une étude clinique portant sur de la pegnivacogin couplée à du méthoxypolyéthylène glycol (mPEG) de 40 kDa a conduit à des réponses inflammatoires dès la première dose de pegnivacogin sur 3 des 640 patients. Parmi ces trois patients deux remplissaient les critères d'anaphylaxie et un présentait une réaction dermale isolée, chaque évènement a été estimé sérieux, et l'un a même été estimé mettre la vie du patient en danger. Ces événements adverses ont causé l'arrêt de l'essai clinique et posent Se problème des effets indésirables de composés pegylés.
[00019] Le document W02013101749 (LATITUDE) décrit des nano-émulsions de glucagon humain. Cependant il revendique des performances assez modestes en termes de stabilité chimique, c'est-à-dire que la composition comprend au moins 75 % de la concentration initiale après 3-7 jours à 37°C.
[00020] En outre, il est à noter, qu'à ce jour, à la connaissance de la demanderesse, aucune formulation pharmaceutique comprenant du glucagon humain sous forme de solution aqueuse n'est testée en étude clinique.
[00021] lî subsiste donc un besoin pour une formulation aqueuse liquide à un pH 5 proche du pH physiologique compris entre 6,0 et 8,0 permettant de solubiliser et d'obtenir une bonne stabilité du glucagon humain, tant en termes de stabilité physique que de stabilité chimique. Plus particulièrement il existe un besoin pour une telle formulation qui puisse être utilisée dans une pompe bihormonaie (insuline/glucagon humain).
[00022] Ce besoin est d'autant plus clair que Tan et al. (Diabètes, 2013, 62, 1131138) montre que combiner le glucagon humain avec un GLP-1 RA est une proposition attractive de traitement de l'obésité et du diabète. Or, pouvoir formuler le glucagon humain de manière stable en solution aqueuse à un pH proche du pH physiologique compris entre 6,0 et 8,0 permet d'être dans des conditions plus favorables pour pouvoir améliorer la stabilité des GLP-1 RA sensibles aux conditions acides ou basiques.
[00023] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
a) du glucagon humain et
b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxyiates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante :
*-^GpR ^-GpA^ GpC) r a P Formule I dans laquelle
- GpR est un radical de formules II ou ΙΓ :
G
HH il H *_N_R_N_* π Qu *_LLR_N_*n,;
- GpA est un radical de formules III ou ΙΙΓ :
Ο HN-*
HN-* ni ou *—^-A-N-* m';
- GpC est un radical de formule IV :
- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes;
- a est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- b est un entier égal à 0 ou à 1;
p est un entier égal à 1 ou à 2 et o si p est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule III' et, o si p est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule III;
- c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2;
- r est un entier égal à 0 ou à 1, et o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au copolyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du copolyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position N terminale du précurseur du co-polyaminoacide et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe , et o si r est égal à 1 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au copolyaminoacide :
via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyî du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de ia réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide ou via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction
Ί amine en position N terminale portée par le précurseur du copolyaminoacide;
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par :
o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un 5 radical de formule II de 2 à 12 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule ΙΓ de 1 à 11 atomes de carbone ;
o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule ΙΓ de 1 à 11 atomes de carbone, ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -CONH2, et o un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- A est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone;
- B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
o si p est égal à 1, x est compris entre 11 et 25 (11 < x < 25) :
o si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 < x < 15), le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et Se nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre entre 0 < i < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents, le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 5 et 250 ;
les fonctions acides libres étant sous forme de sel de cation alkalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[00024] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que ie pH est compris entre 6,6 et 7,8.
[00025] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,8 et 7,4.
[00026] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 et si x est inférieur ou égal à 14 ( x < 14) alors r = 0 ou r = 1.
[00027] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que 5 lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 et si x est compris entre 15 et 16 (15 < x < 16), alors r = 1.
[00028] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est éga! à 1 et si x est supérieur à 17 ( 17 < x ) alors r = 1 et R est un radical éther ou poiyéther.
[00029] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 alors x est compris entre 17 et 25 (17 < x < 25).
[00030] Dans un mode de réalisation, Sa composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi Ses radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle p - 1, représentée par la formule V suivante :
^GpR ^-GpA^— GpC r a formule V
GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment.
[00031] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radica! de formule V dans laqueile : r est égal à 1 (r=l) et a est égal à 0 (a = 0).
[00032] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radica! hydrophobe est un radical de formule V dans laqueile r est égal à 1 (r=l) et a est égal à 1 (a = l).
[00033] Dans un mode de réaiisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radica! de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II.
[00034] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radica! de formule V dans laqueile GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[00035] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laqueile GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00036] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00037] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00038] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00039] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[00040] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule ΙΓ.
[00041] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II' dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.
[00042] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule ΙΓ dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[00043] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II ou ΙΓ, dans laquelle R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[00044] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que Se radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule ΙΓ ou II, dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[00045] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II ou ΙΓ dans laquelle R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
[00046] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical R est lié au co-polyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (10 CONH2).
[00047] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que Se radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II ou ΙΓ, dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[00048] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II ou ΙΓ, dans laquelle R est un radical éther.
[00049] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II', dans laquelle R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[00050] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II ou ΙΓ dans laquelle R est un radical éther représenté par la formule
[00051] Dans un mode de réalisation, Sa composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II ou ΙΓ, dans laquelle R est un radical polyéther.
[00052] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 30 radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II ou ΙΓ, dans laquelle R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[00053] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II ou ΙΓ, dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux
[00054] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux
[00055] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 0 (a=0) et r est égal à 0 (r=0).
[00055] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 15 radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule ΙΙΓ est choisi dans le groupe constitué des radicaux représentés pg r I es for mu les ci-dessous : ,
| * | * | * * | ★ ie | |
| r J | HjC^J i | |||
| ch3 | gh3 | |||
| * | * | * * | * * | |
| 4n3 ( | ||||
| h3c | CH3 i | |||
| * | * | * | * | |
| η3οχ | H3cr | ch3 |
[00057] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc ci-après représentées :
| Formule IVa | |
| Vz O \ G' V | Formule IVb |
| bo | Formule IVc |
[00058] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que Se radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC est de formule IVa.
[00059] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IVd, IVe, et IVf ci-après 15 représentées : ....................
| O O Y— N | Formule IVd |
| O O >-c‘ ΐ N G | Formule IVe |
| O 0 γ cx | Formule IVf |
[00060] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans îaqueile le radical GpC répond à ia formule IV ou IVa dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVd.
[00061] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radicai GpC de formule IV dans laquelie b ~ 1 est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans ie groupe constitué par ies radicaux représentés par les formules ci-dessous :
| * * | * * Y | |
| f | h3c^J’ | |
| ch3 | CH3 : | |
| * * | * * | * * |
| ,x. | ||
| ch3 | ||
| h3c | ||
| * * v | .. * | * * |
| ) h3cx | ||
[00062] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radicai GpC de formule IV ou IVa dans lesqueîîes b = 1, est choisi dans Se groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans ie groupe constitué par les radicaux représentés par ies formules ci-dessous : .................
| * * ch3 | * * |
[00063] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires.
[00064] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par ies radicaux alkyles ramifiés.
[00065] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que Se radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 14 atomes de carbone. [00066] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule
IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par ies radicaux représentés par les formules ci-dessous
| * À | \h3 | x=ll |
| * | X H 3 | x=13 |
[00067] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule 20 IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone. [00068] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans Se 25 groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
x=15 [00069] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le
| çh3 | x=16 | |
| * À. Λ | ||
[00070] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule
IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone. [00071] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone. [00072] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :
[00073] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone. [00074] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :
x = 21 [00075] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle a = 1 et p = 2, représentée par la formule VI suivante :
©GpR V-GpA—( GpC) r 2 Formule VI dans laquelle
GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment.
[00076] Dans un mode de réalisation, Sa composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule IL [00077] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[00078] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00079] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00080] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. [00081] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00082] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[00083] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule ΙΓ.
[00084] Dans un mode de réalisation, Sa composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule ΙΓ dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.
[00085] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule ΙΓ dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[00086] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II', dans laquelle R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone, et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[00087] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II ou ΙΓ, dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2). [00088] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II ou ΙΓ dans laquelle R est un radical choisi dans le groupe constitué par Ses radicaux représentés par les formules ci-dessous ;
[00089] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle la fonction amine du radical GpR engagée dans la formation de la fonction amide qui lie ledit radical GpR au co-polyaminoacide est portée par un carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (-CONH2), [00090] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II', dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[00091] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II ou ΙΓ dans laquelle R est un radical éther.
[00092] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical éther R est un radical comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[00093] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical éther est * *.
[00094] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 25 radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II', dans laquelle R est un radical polyéther.
[00095] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II ou II', dans laquelle R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[00096] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II ou IT dans laquelle R est un radical linéaire polyéther choisi dans le groupe
[00097] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule III est choisi dans Se groupe constitué des radicaux de formules Ilia et Illb ci-après représentées^_____
| HN | Formule Ilia | |
| o | .NH | Formule Illb |
| HN |
[00098] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule
[00099] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule
IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb et IVc ci-après
[000100] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 5 radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC est de formule IVa.
[000101] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IVd, IVe, et IVf ci-après représentées : _________
| O 0 o | Formule IVd |
| O 0 ·—{ Xcx J—N | Formule IVe |
| .VA | Formule IVf |
[000102] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radicai GpC répond à la formule IV ou IVa dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVd.
[000103] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 5 radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule
IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans Se groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone.
[000104] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 10 radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule
IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone.
[000105] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 15 radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule
IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 9 ou 10 atomes de carbone. [000106] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule 20 IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 15 atomes de carbone. [000107] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le 25 groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 13 atomes de carbone. [000108] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
| * Λ | ^^ch3 | x = 9 |
| * | x = 11 | |
| ★ A; | c H 3 | x = 13 |
[000109] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule
IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 14 ou 15 atomes de carbone, [000110] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule 5 IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous ;
[000111] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII suivante :
L
O D.
X
Hy formule VII dans laquelle, • D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), ® Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule II, • Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI dans lesquelles r=0 ou r=l et GpR est un radical de
Formule II', ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, • R2 est un radical hydrophobe choisi parmi Ses radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule
II, ou un radical -NR'R, R' et R identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S, * X représente un H ou une entité cationique choisie dans Se groupe comprenant les cations métalliques ;
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de copolyaminoacide et 5 < n + m < 250 ;
[000112] Le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule I peut également être appelé « co-polyaminoacide » dans Sa présente description.
[000113] On appelle « co-polyaminoacide statistique » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co-polyaminoacide de formule Vlla.
[000114] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, dans laquelle Ri = R'i et R2 = R'2, de formule Vlla suivante :
R'1 Hy Formule Vlla dans laquelle,
- m, η, X, D et Hy ont les définitions données précédemment,
- R'i est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- R'2 est un radical -NR'R, R' et R identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S.
[000115] On appelle « co-poiyaminoacide défini » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co-polyaminoacide de formule Vllb.
[000116] Dans un mode de réalisation, ia composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vil dans laquelle n = 0 de formule Vllb suivante :
O
θ Formule Vllb dans laquelle m, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
[000117] Dans un mode de réalisation, Sa composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule Vllb et Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
[000118] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI dans lesquelles r = 0 ou r = 1 et GpR est de Formule II'.
[000119] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vllb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI dans lesquelles r = 1 et GpR est de Formule IL [000120] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyie ramifié en C3 à Cio, un benzyie, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate.
[000121] Dans un mode de réalisation, ia composition est caractérisée en ce que Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C2 à Cio ou un groupe acyle ramifié en C3 à Cio.
[000122] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 10 co-polyaminoacide porteur de charges carboxyiates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-poiyaminoacides de formules VII, Vlla ou Vllb dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique).
[000123] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 15 co-polyaminoacide porteur de charges carboxyiates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, Vlla ou Vllb dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique).
[000124] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 20 ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et ie nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.
[000125] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3.
[000126] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,2.
[000127] Dans un mode de réalisation, ia composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,15.
[000128] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,1.
[000129] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à ia formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08.
[000130] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 9 et 10 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,03 et 0,15.
[000131] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,0,15 et 0,1.
[000132] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08.
[000133] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,1.
[000134] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06.
[000135] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à Sa formule V et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.
[000136] Dans un mode de réalisation, Sa composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3.
[000137] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0,2.
[000138] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 14 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,1 et 0,2.
[000139] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 et 16 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,04 et 0,15.
[000140] Dans un mode de réalisation, ia composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 18 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,06.
[000141] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06, [000142] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,05.
[000143] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 250.
[000144] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 200.
[000145] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 150.
[000146] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 100.
[000147] Dans un mode de réalisation, ia composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 80.
[000148] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 65.
[000149] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 60, [000150] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 50.
[000151] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 40.
[000152] L'invention concerne également lesdits co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes de formule I et les précurseurs desdits radicaux hydrophobes.
[000153] Les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux 5 hydrophobes de formule I sont solubles dans l'eau distillée à un pH compris entre 6 et
8, à une température de 25°C et à une concentration inférieure à 100 mg/ml.
[000154] L'invention concerne en outre en une méthode de préparation de compositions injectables stables.
[000155] On entend par « soluble », susceptible de permettre de préparer une solution limpide et dépourvue de particules à une concentration inférieure à 100 mg/ml dans de l'eau distillée à 25°C.
[000156] On entend par « solution » une composition liquide dépourvue de particules visibles, en utilisant la procédure conforme aux pharmacopées EP 8.0, au point 2.9.20, et US <790>.
[000157] On entend par « composition stable physiquement » des compositions qui après une certaine durée de stockage à une certaine température satisfont aux critères de l'inspection visuelle décrite dans la pharmacopée européenne, américaine et internationale, c'est-à-dire des compositions qui sont limpides et qui ne contiennent pas de particules visibles, mais également incolores.
[000158] On entend par « composition stable chimiquement » des compositions qui, après stockage un certain temps et à une certaine température, présentent une recouvrance minimum des principes actifs et sont conformes aux cahiers des charges applicables aux produits pharmaceutiques.
[000159] On entend par « solution aqueuse injectable » des solutions à base d'eau qui répondent aux conditions des pharmacopées EP et US, et qui sont suffisamment liquides pour être injectées.
[000160] On entend par « co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques » des enchaînements linéaires non cycliques d'unités acide glutamique ou acide aspartique liées entre elles par des liaisons peptidiques, lesdits enchaînements présentant une partie C terminale, correspondant à l'acide carboxylique d'une extrémité, et une partie N-terminale, correspondant à l'amine de l'autre extrémité de l'enchaînement.
[000161] On entend par « radical alkyl » une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome.
[000162] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique ou bloc. [000163] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités glutamiques et/ou aspartiques.
[000164] Dans les formules les * indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés.
[000165] Dans les formules I, V et VI, les * indiquent les sites de rattachement des radicaux hydrophobes au co-polyaminoacide. Les radicaux Hy sont rattachés au copolyaminoacide via des fonctions amides, [000166] Dans Ses formules II et II', les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpR :
au co-polyaminoacide et à GpA si a - 1 ou à GPC si a = 0.
[000167] Dans les formules III et HT, les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpA :
à GpR si r = 1 ou au co-polyaminoacide si r = 0 et à GpC.
[000168] Dans la formule IV, le * indique le site de rattachement de GpC :
à GpA si a = 1, GpR si r = 1 et a = 0 ou au co-polyaminoacide si r = 0 et a = 0.
[000169] Tous les rattachements entre les différents groupes GpR, GpA et GpC sont des fonctions amides.
[000170] Les radicaux Hy, GpR, GpA, GpC, et D sont chacun indépendamment identiques ou différents d'une unité monomérique à l'autre.
[000171] Lorsque le co-polyaminoacide comprend une ou plusieurs d'unité(s) aspartique(s), celle(s)-ci peu(ven)t subir des réarrangements structuraux.
[000172] Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les co-polyaminoacides peuvent en outre comprendre des unités monomériques de formule VIII et/ou VIII' :
Formule VIII Formule VIII' [000173] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est [000174] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1,
GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd CH3
dans laquelle x = 16 et Cx est [000175] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est , GpC répond à la formule IVd dans laquelle 'CH, et Cx est [000176] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est * Λ , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est ch3 [000177] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r - 1, a = 0, p - 1,
GpR répond à la formule II dans laquelle R est la formule IVd dans laquelle x
2, GpC répond à et Cx est [000178] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à Sa formule II dans laquelle R est G^c et Cx est répond à Sa formule IVd dans laquelle x [000179] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est
O t GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 19 et Cx est [000180] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1,
GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVa
[000181] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r - 1, a - 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVa * *
[000182] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 9 et Cx est
[000183] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi Ses radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a - 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 11 et Cx est
[000184] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r - 1, a - 1, p - 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb, GpC répond à Sa formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est [000185] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2,
GpR répond la formule
A
R est
Illb, GpC Cx est répond à Sa formule IVd dans il dans laquelle le , GpA répond à la formule laquelle x = 13 et
[000186] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxyiates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VIT ou Vlla, dans laquelle DP = 23 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est [000187] Les valeurs de degré de polymérisation DP et de ratio i sont estimés par
RMN dans D2O en comparant l'intégration des signaux provenant des groupes hydrophobes à celle des signaux provenant de la chaîne principale du copolyaminoacide.
[000188] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxyiates et de radicaux hydrophobes est un co-poîyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 35 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est
[000189] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxyiates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 35 +/- 5, i = 0,10 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est [000190] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 35 +/- 5, i - 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 16 et Cx est
8.
[000191] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 23 +/- 5, i - 0,05 +/- 0,02 et Se au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est
Cx est , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 17 et a = 0, p = 1, GpR répond a la formule II dans , GpC répond à Sa laquelle x = 19 et [000192] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laqueile DP = 22 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical 20 hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelie, r - 1, laquelle R est formule IVd dans Cx est [000193] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 30 +/- 5, i - 0,10 +/- 0,03 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi ies radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est
Cx est , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et
[000194] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VIÏ ou Vlla, dans laquelle DP = 23 +/- 5, i = 0,07 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est
laquelle x = 15 et Cx est , GpC répond à la formule IVd dans [000195] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 23 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1,
= 15 et Cx est a = 0, p = 1, GpR répond à Sa formule II dans laquelle R est GpC répond à Sa formule IVd dans laquelle x
[000196] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 26 +/- 5, i = 0,04 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r - 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à
[000197] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 35 +/- 5, i = 0,13 +/- 0,04 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p - 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à
[000198] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 23 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et Se au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi Ses radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p - 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est
formule IVd dans Cx est laquelle x , GpC répond à Sa et
[000199] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou
Vllb, dans laquelle DP = 25 +/- 5, 0,033 < i < 0,05 et le radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est [000200] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP - 30 +/- 5, 0,028 < i < 0,04et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi Ses radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p =
1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est 0 *, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 17 et Cx est [000201] Dans un mode de réalisation, Se co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou
Vllb, dans laquelle DP = 45 +/- 10, 0,018 < i < 0,028 et le au moins un radical hydrophobe de formule i est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 17 et
Cx est [000202] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 60 +/- 10, 0,014 < i < 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 17 et
Cx est [000203] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP - 25 +!- 5, 0,033 < i < 0,05 et le radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est répond à Sa formule IVd dans laquelle x = 19 et Cx est
GpC [000204] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 22 +/- 5, i ~ 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p - 2, GpR répond à Sa formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 11 et Cx est [000205] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou
Vlla, dans laquelle DP - 35 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II et dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 11 et Cx est [000206] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 65 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 11 et Cx est [000207] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 22 +/- 5, i = 0,04 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a - 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x - 13 et Cx est [000208] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP - 22 +/- 5, 0,03 +/- 0,01 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est
U , GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est /GH3 [000209] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 22 +/- 5, i = 0,07 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r - 1, a = 1, p = 2, GpR répond à ia formule II dans laquelle R est θ , GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 9 et Cx est ,CH3 [000210] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP - 27 +/- 5, 0,031 < i < 0,045 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 11 et Cx est
[000211] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges 15 carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou
Vllb, dans laquelle DP = 22 +/- 5, 0,037 < i < 0,055 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est [000212] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 22 +/- 5, 0,037 < i < 0,055 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est
formule , GpA répond à la formule Illb , GpC laquelle x - 13 et Cx est répond
[000213] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou
Vllb, dans laquelle DP - 60 +/- 10, 0,014 < i < 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
[000214] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 40 +/- 5, 0,022 < i < 0,029 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
[000215] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation.
[000216] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation par ouverture de cycle d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique.
[000217] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Se co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de Ν-carboxyanhydride d'acide aspartique comme décrit dans l'article de revue Adv. Polym.
Sci. 2006, 202, 1-18 (Deming, T.J.).
[000218] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique.
[000219] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhydride glutamate de méthyle (GluOMe-NCA), le Ncarboxyanhydride glutamate de benzyle (GluOBzl-NCA) et Se N-carboxyanhydride glutamate de t-butyle (GluOtBu-NCA).
[000220] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride L-glutamate de méthyle (L-GluOMe-NCA).
[000221] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride L-glutamate de benzyle (L-GluOBzl-NCA). [000222] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur un complexe organométallique d'un métal de transition comme décrit dans la publication Nature 1997, 390, 385-389 (Deming, T.J.).
[000223] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est 10 caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de
N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'ammoniaque ou une amine primaire comme décrit dans le brevet FR 2,801,226 (Touraud, F. ; et al.) et les références citées par ce brevet.
[000224] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'hexaméthyldisilazane comme décrit dands la publication J. Am. Chem. Soc. 2007, 129,
14114-14115 (Lu H. ; et al.) ou une amine silylée comme décrit dans la publication J.
Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563 (Lu H. ; et al.).
[000225] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le procède de synthèse du polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique dont est issu le co-polyaminoacide comprend une étape d'hydrolyse de fonctions ester.
[000226] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de fonctions ester peut consister en une hydrolyse en milieu acide ou une hydrolyse en milieu basique ou être effectuée par hydrogénation.
[000227] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est une hydrolyse en milieu acide.
[000228] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est effectuée par hydrogénation.
[000229] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000230] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un poiyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique d'un poiyaminoacide de plus haut poids moléculaire. [000231] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un poiyaminoacide obtenu par dépolymérisation chimique d'un poiyaminoacide de plus haut poids moléculaire. [000232] Dans un mode de réalisation, ia composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un poiyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique et chimique d'un poiyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000233] Dans un mode de réalisation, la composition selon i'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un poiyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un poiyaminoacide de plus haut poids moléculaire choisi dans Se groupe constitué par le polyglutamate de sodium et le polyaspartate de sodium.
[000234] Dans un mode de réalisation, ia composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un poiyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyglutamate de sodium de plus haut poids moléculaire. [000235] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que ie co-polyaminoacide est issu d'un poiyaminoacide obtenu par dépoiymérisation d'un polyaspartate de sodium de plus haut poids moléculaire.
[000236] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide bien connus de l'homme de l'art.
[000237] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide utilisés pour la synthèse peptidique.
[000238] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide comme décrit dans le brevet FR 2,840,614 (Chan, Y.P. ; et al.).
[000239] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxyiates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/mL. [000240] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxyiates et de radicaux hydrophobes est au plus de 30 mg/mL.
[000241] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 20 mg/mL. [000242] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 10 mg/mL.
[000243] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 5 mg/mL. [000244] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 2,5 mg/mL. [000245] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 1 mg/mL. [000246] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 0,5 mg/mL.
[000247] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 1,5 et 25.
[000248] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 2 et 20.
[000249] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 2,5 et 15.
[000250] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 2 et 10.
[000251] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 2 et 7.
[000252] Le glucagon humain est utilisé à des posologies qui varient en fonction des applications.
[000253] En traitement d'urgence des hypoglycémies Sa posologie recommandée est de 1 mg par voie intramusculaire ou intraveineuse (0,5 g si la masse corporelle est inférieur à 25 kg). Cette administration est effectuée avec une solution de glucagon humain à la concentration de 1 mg/ml.
[000254] Dans les pompes, la dose journalière envisagée est d'environ 0,5 mg, les solutions peuvent ainsi comprendre de 0,25 mg/ml à 5 mg/ml de glucagon humain.
[000255] Selon un mode de réalisation les solutions peuvent comprendre de 0,5 mg/ml à 3 mg/ml de glucagon humain.
[000256] Dans le traitement de l'obésité la dose journalière envisagée est d'environ 0,5 mg, les solutions peuvent ainsi comprendre de 0,25 mg/ml à 5 mg/ml de glucagon humain.
[000257] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,25 et 5 mg/mL.
[000258] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,5 et 4 mg/mL.
[000259] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,75 et 3 mg/mL.
[000260] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,75 et 2,5 mg/mL.
[000261] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est 15 comprise entre 0,75 et 2 mg/mL.
[000262] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 1 et 2 mg/mL.
| 20 | [000263] Dans un mode de réalisation, hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 20. | le | ratio | molaire | [radical |
| [000264] Dans un mode de réalisation, hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 15. | le | ratio | molaire | [radical | |
| [000265] Dans un mode de réalisation, hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 10. | le | ratio | molaire | [radical | |
| 25 | [000266] Dans un mode de réalisation, hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 5. | le | ratio | molaire | [radical |
| [000267] Dans un mode de réalisation, hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 2,5. | le | ratio | molaire | [radical | |
| 30 | [000268] Dans un mode de réalisation, hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 1,5 | le | ratio | molaire | [radical |
[000269] Le glucagon humain est un polypeptide hautement conservé comprenant une chaîne simple de 29 résidus d'acides aminés présentant la séquence suivante H35 His-Ser-GIn-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-GInAsp-Phe-Val-GIn-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH.
[000270] Il peut être obtenu de différentes manières, par synthèse peptidique par recombinaison.
[000271] Le glucagon humain est disponible via de nombreuses sources. Par exemple il peut s'agir du glucagon humain produit par Bachem via synthèse peptidique, notamment sous la référence 407473.
[000272] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre une hormone gastrointestinale.
[000273] On entend par « hormones gastrointestinales », les hormones choisies dans le groupe constitué par les GLP-1 RA pour agonistes du récepteur Glucagon humain-Like Peptide-1 (Glucagon like peptide-1 receptor agonist)Glucagon like) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon humain), le peptide YY, S'amyline, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine, leurs analogues ou dérivés et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000274] Dans un mode de réalisation, Ses hormones gastro-intestinales sont des analogues ou dérivés de GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta® (ASTRA-ZENECA) , le liraglutide ou Victoza® (NOVO NORDISK), le lixisenatide ou Lyxumia® (SANOFI), l'albiglutide ou
Tanzeum® (GSK) ou le dulaglutide ou Trulicity® (ELI LILLY & CO), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000275] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le pramlintide ou Symlin®(ASTRA-ZENECA).
[000276] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide ou
Byetta® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000277] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide ou Victoza® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000278] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide ou Lyxumia® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000279] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide ou Tanzeum® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000280] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide ou Trulicity® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000281] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le pramlintide ou Symlin®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000282] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50 %. [000283] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants.
[000284] Dans un mode de réalisation, ie substituant est choisi dans le groupe constitué des chaînes grasses.
[000285] Dans un mode de réalisation, la concentration en hormone gastrointestinale 15 est comprise dans un intervalle de 0,01 à 10 mg/mL.
[000286] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,04 à 0,5 mg/mL.
[000287] Dans un mode de réalisation, la concentration en liraglutide, ses analogues 20 ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 1 à 10 mg/mL.
[000288] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg/mL.
[000289] Dans un mode de réalisation, la concentration en pramlintide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre
0,1 à 5 mg/mL.
[000290] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont 30 réalisées par mélange de solutions de glucagon humain obtenues par reconstitution de lyophilisât et de solutions de GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) GLP1 RA , d'analogue ou de dérivé de GLP-1 RA lesdites solutions de GLP-1 RA étant commerciales ou reconstituées à partir de lyophilisât.
[000291] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons.
[000292] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM.
[000293] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 et 50 mM. [000294] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate, le Tris (trishydroxyméthylaminométhane) ou le citrate de sodium.
[000295] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium.
[000296] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris (trishydroxyméthylaminométhane).
[000297] Dans un mode de réalisation, le tampon est le citrate de sodium.
[000298] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs.
[000299] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol seuls ou en mélange.
[000300] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des antioxydants.
[000301] Dans un mode de réalisation, les antioxydants sont choisis parmi la méthionine.
[000302] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM.
[000303] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM.
[000304] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif.
[000305] Dans un mode de réalisation, Se tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol ou le polysorbate.
[000306] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité.
[000307] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par le chlorure de sodium, le mannitol, du sucrose, du sobitol et le glycérol.
[000308] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous Ses excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec le glucagon humain et les GLP-1 RA utilisés aux concentrations d'usage.
[000309] [000310] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation. [000311] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire.
[000312] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées.
[000313] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant du glucagon humain.
[000314] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant du glucagon humain et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000315] Dans un mode de réalisation les formulations unidoses comprennent en outre un co-polyaminoacide substitué tel que défini précédemment.
[000316] Dans un mode de réalisation, les formulations sont sous forme d'une solution injectable.Dans un mode de réalisation, le GLP-1 RA, analogue ou dérivé de GLP-1 RA est choisi dans le groupe comprenant exenatide (Byetta®), liragîutide (Victoza®), lixisenatide (Lyxumia®), albiglutide (Tanzeum®), dulagîutide (Trulicity®) ou l'un de leurs dérivés.
[000317] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide.
[000318] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est Se liragîutide.
[000319] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide. [000320] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide, [000321] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulagîutide.
[000322] Par ailleurs et de façon toute aussi importante, Sa demanderesse a pu vérifier que le glucagon humain en présence d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention conserve son action que ce soit seul ou en combinaison avec une hormone gastrointestinale.
[000323] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution de glucagon humain, d'une solution de GLP-1 RA, d'un analogue ou un dérivé de GLP-1 RA, et d'un copolyaminoacide porteurs de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH 7.
[000324] Dans un mode de réalisation le mélange de glucagon humain et de copolyaminoacide substitué est concentré par ultrafiltration avant le mélange avec de GLP1 RA, d'un analogue ou un dérivé de GLP-1 RA en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée.
[000325] Si nécessaire, la composition du mélange est ajustée en excipients tels que giycéroi, m-crésol, et polysorbate (Tween®) par ajout de solutions concentrées de ces excipients au sein du mélange. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à 7.
Description de la Figure 1 :
[000326] Les courbes de pharmacodynamie médianes de la glycémie exprimées par la différence de glucose par rapport au niveau basal sont représentées à la figure 1.
[000327] La courbe représentant les résultats obtenus avec la composition de l'exemple CBle est représentée par des carrés vides et la courbe représentant les résultats de Sa composition de glucagen® est représentée par des ronds pleins.
Partie A
AA.: Synthèse des molécules hydrophobes dans lesqueljes p = .1 [000328] Les radicaux hydrophobes sont représentés dans le tableau suivant par la molécule hydrophobe correspondante avant greffage sur le co-polyaminoacide.
| N° | Structure de la molécule hydrophobe avant greffage sur le copolyaminoacide | ||
| AAI | H2n/ | \ NH | q'^^'C15H31 |
| AA2 | η2ι\γ | . J4H 1 | 0-^^'^,3Η26 h3XCH’ |
| AA3 | H2N x | / | |
| AA4 | / ° N X/0 \ y^c15H31 | ||
| AA5 | h2n^ | % T | nh2 '•nh .N X \ |
Tableau ΙΑ : liste et structures des molécules hydrophobes synthétisées selon l'invention.
Exemple AAI : molécule AAI
Molécule Al : produit obtenu par la réaction entre le chlorure de palmitoyle et la Lproline.
[000329] A une solution de L-proline (10,6 g, 92,1 mmol) dans de la soude aqueuse 1 N (230 mL ; 230 mmol) est ajoutée goutte à goutte pendant 90 minutes une solution de chlorure de palmitoyle (23,0 g, 83,7 mmol) dans l'acétone (167 mL). Après 14 h d'agitation à température ambiante, Se mélange hétérogène est refroidi à 0 °C, puis filtré sur fritté pour donner un solide blanc qui est lavé avec de l'eau (2 x 100 mL) puis du diisopropyléther (100 mL). Le solide est séché sous pression réduite. Le solide est alors dissous à reflux dans 200 mL d'eau puis 8 mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 37% sont ajoutés pour obtenir un pH = 1. Le milieu réactionnel opalescent est alors refroidi à 0 °C. Le précipité obtenu est filtré sur fritté puis lavé avec de l'eau (5 x 50 mL) jusqu'à obtenir des filtrats de pH physiologique compris entre 6,0 et 8,0 pour être ensuite séché dans une étuve à 50 °C sous vide pendant une nuit. Le produit est purifié par recristallisation dans ie diisopropyléther. Un solide blanc est obtenu.
Rendement : 22,7 g (77%).
RMN Ψ (CDCÎa, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19-1,45 (24H) ; 1,58-1,74 (2H) ; 1,88-2,14 (3H) ; 2,15-2,54 (3H) ; 3,47 (1H) ; 3,58 (1H) ; 4,41 (0,lH) ; 4,61 (0,9H) 6,60-8,60 (1H).
Molécule A2 : produit obtenu par réaction entre la molécule Al et la Bocethylènediamine.
[000330] A une solution de molécule Al (75,1 g, 212,4 mmol) dans 1500 mL de chloroforme sont ajoutés successivement et à température ambiante de la N,Ndiisopropyléthylamine (DIPEA) (68,8 g, 532,3 mmol), du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (37,1 g, 274,6 mmol) puis du N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide (EDC) (53,1 g, 277,0 mmol). Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, une solution de Boc-ethylènediamine (Boc-éthylènediamine) (37,6 g, 234,7 mmol) dans 35 mL de chloroforme est additionnée. Après 18 h d'agitation à température ambiante, une soiution de HCl 0,1 N (2,1 L), puis une solution saturée de NaCi (1 L) sont ajoutées. Les phases sont séparées puis la phase organique est lavée successivement avec une solution de HCl 0,1 N / NaCi saturée (2,1 L/l L), une solution de NaCi saturée (2 L), une solution de NaHCO3 saturée (2 L), puis une solution de NaCi saturée (2 L). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par triturations dans le diisopropyléther (3 x 400 mL), pour donner un solide après séchage sous vide à 40 °C.
Rendement : 90,4 g (86%).
RMN TH (CDCIa, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,20-1,37 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,54-1,70 (2H) ; 1,79-1,92 (1H) ; 1,92-2,04 (1H) ; 2,03-2,17 (1H) ; 2,17-2,44 (3H) ; 3,14-3,36 (4H) ; 3,43 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,29 (0,1 H) ; 4,51 (0,9 H) ; 4.82 (0,lH) ; 5,02 (0,9H) ; 6,84 (0,lH) ; 7,22 (0,9H).
Molécule AAI [000331] A une solution de molécule A2 (20,1 g, 40,5 mmol) dans 330 mL de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte et à 0 °C une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans le dioxane (100 mL, 400 mmol). Après 3h30 d'agitation à température ambiante, îa solution est concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash (méthanoî, dichlorométhane) pour donner un solide blanc de molécule AAI sous forme de sel de chlorhydrate.
Rendement : 16,3 g (93%).
RMN XH (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,07-1,40 (24H) ; 1,49-1,63 (2H) ; 1,77-2,18 (4H) ; 2,18-2,45 (2H) ; 3,14-3,32 (2H) ; 3,42-3,63 (2H) ; 3,63-3,84 (2H) ; 4,37 (O,1H) ; 4,48 (0,9H) ; 6,81-8,81 (4H).
LC/MS (ESI) : 396,5 ; (calculé ([M+H]+) : 396,4).
Exemple AA2 : molécule AA2
Molécule A3 : 15-méthvlhexadécan-l-ol.
[000332] Dans un tricol sous argon est introduit du magnésium (9,46 g, 389 mmol) en copeaux. Le magnésium est recouvert de THF (40 mL) anhydre et quelques gouttes de l-bromo-3-méthylbutane sont ajoutées à température ambiante pour initier la réaction. Après l'observation d'un exotherme et un léger trouble du milieu, Se reste du l-bromo-3-méthylbutane (53,87 g, 357 mmol) est ajouté au goutte à goutte en 90 min alors que la température du milieu reste stable entre 50 et 60°C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 70°C pendant 2 h.
[000333] Dans un tricol sous argon, à une solution de CuCI (482 mg, 4,86 mmol) dissous dans la NMP (62 mL) à 0°C est ajoutée au goutte à goutte une solution de 12bromo-l-dodécanol (43 g, 162.1 mmol) dans le THF (60 mL). A cette solution est ensuite ajoutée au goutte à goutte la solution de S'organomagnésien chaude fraîchement préparée de façon à maintenir la température du milieu en dessous de 20°C. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 16 h. Le milieu est refroidi à 0°C et la réaction est stoppée par addition d'une solution aqueuse d'HC! IN jusqu'à pH 1 et le milieu est extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage de la phase organique avec une solution saturée en NaCI et séchage sur NazSCU, la solution est filtrée et concentrée sous vide pour donner une huile. Après purification par DCVC sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle), une huile qui cristallise à température ambiante est obtenue.
Rendement : 32,8 g (74%)
RMN XH (CDCb, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,20-1,35 (22H) ; 1,50-1,55 (3H) ; 3,64 (2H).
Molécule A4 ; acide 15-méthylhexadécanoïque.
[000334] A une solution de molécule A3 (20,65 g, 80,5 mmol) et bromure de tétrabutylammonium (14,02 g, 42,5 mmol) dans un mélange d'acide acétique/dichloréthane/eau (124/400/320 mL) à température ambiante est ajouté par petites portions du permanganate de potassium (38,2 g, 241,5 mmol). Après agitation à reflux pendant 5 h et retour à température ambiante, le milieu est acidifié à pH 1 par ajout progressif de HCI 5N. NaïSCb (44,6 g, 354,3 mmol) est ensuite ajouté progressivement jusqu'à décoloration du milieu. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane et les phases organiques combinées sont séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous vide. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique), un solide blanc est obtenu.
Rendement : 19,1 g (quantitatif)
RMN Ψ (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,51 (1H) ; 1,63 (2H) ; 2,35 (2H).
Molécule_A5 j produit obtenu par réaction entre la molécule A4 et la L-proline.
[000335] A une solution de molécule A4 (10 g, 37 mmol) dans le THF (360 mL) à
0°C sont ajoutés successivement du dicyclohexyle carbodiimide (DCC) (8,01 g, 38,8 mmol) et du N-hydroxysuccinimide (NHS) (4,47 g, 38,8 mmol). Après 17 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0°C pendant 20 min, filtré sur fritté. De la L-proline (4 g, 37,7 mmol), de la triéthylamine (34 mL) et de l'eau (30 mL) sont ajoutées au filtrat. Après 20 h d'agitation à température ambiante, le milieu est traité avec une solution aqueuse d'HCI IN jusqu'à pH 1. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (2 x 125 mL). Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse de HCl IN (2 x 100 mL), de l'eau (100 mL), puis une solution aqueuse saturée en NaCI (100 mL). Après séchage sur NazSCL, la phase organique est filtrée, concentrée sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique)
Rendement : 9,2 g (72%)
RMN Ψ (CDCL, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,50 (1H) ; 1,67 (2H) ; 1,95-2,10 (3H) ; 2,34 (2H) ; 2,49 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 (1H). LC/MS (ESI): 368,3 ; (calculé ([M + H] + ): 368,6).
Moléçuje _A6.j produit obtenu par réaction entre Sa molécule A5 et la Bocéthylènediamine.
[000336] A une solution de molécule A5 (9,22 g, 25,08 mmol) dans un mélange THF/DMF (200/50 mL) sont ajoutés de la triéthylamine (TEA) (5,23 mL) et du 2-(lH30 benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU) à température ambiante. Après 10 min d'agitation, de la Boc-éthylènediamine (4,42 g, 27,6 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 17 h, le mélange est dilué avec de l'eau (300 mL) à 0°C et agité à froid pendant 20 min. Le précipité formé est filtré sur fritté et le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyie. Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution saturée de NaHCO3, séchées sur NazSCU, filtrées, concentrées sous vide et le résidu est purifié par chromatographie flash (acétate d'éthyle, méthanol).
Rendement : 6,9 g (54%)
RMN Ή (CDCb, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,15 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,43 (9H) ; 1,50 (1H) ; 1,64 (4H) ; 1,85 (1H) ; 1,95 (1H) ; 2,10 (1H) ; 2,31 (2H) ; 3,20-3,35 (3H) ; 3,45 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,51 (1H) ; 5,05 (1H) ; 7,24 (1H).
LC/MS (ESI): 510,6 ; (calculé ([M + H]+): 510,8).
Molécule AA2 [000337] A une solution de ia molécule A6 (5,3 g, 10,40 mmol) dans le dichlorométhane (50 mL) à 0°C est ajoutée une solution de HCI 4N dans le dioxane (13 mL). Après 5 h d'agitation à 0°C, ie milieu est concentré sous vide, repris dans de l'eau et lyophilisé pour donner un solide blanc de molécule AA2 sous forme de sel de chlorhydrate.
Rendement : 4,6 g (99%)
RMN Ψ (DzO, ppm) : 0,91 (6H) ; 1,22 (2H) ; 1,22-1,50 (20H) ; 1,63 (3H) ; 1,98 (1H) ; 2,10 (2H) ; 2,26 (1H) ; 2,39 (1H) ; 2,43 (1H) ; 3,22 (2H) ; 3,45-3,60 (3H) ; 3,78 (1H) ; 4,42 (1H).
LC/MS (ESI): 410,4 ; (calculé ([M-CI]+): 410,7).
Exemple AA3 : molécule AA3
M_Q!écule_A.7 produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et ia Boctri(éthylèneglycol)diamine.
[000338] Par un procédé similaire à celui utilisé pour ia préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule Al (4,0 g, 11,3 mmol) et à la Boc-tri(éthylèneglycol)diamine (3,1 g, 12,4 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, toluène).
Rendement : 5,5 g (84%).
RMN !H (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,09-1,39 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,64 (2H) ; 1,79-2,01 (2H) ; 2,06-2,43 (4H) ; 3,23-3,68 (14H) ; 4,33 (0,2H) ; 4,56 (0,8H) ; 5,25 (1H) ; 6,49 (0,2H) ; 7,13-7,50 (0,8H).
Molécule AA3 [000339] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à Sa molécule A7 (5,5 g, 9,4 mmol), un solide blanc de molécule AA3 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 4,3 g (92%).
RMN Ψ (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08-1,40 (24H) ; 1,40-1,52 (2H) ; 1,71-2,02 (4H) ; 2,02-2,31 (2H) ; 2,90-2,98 (2H) ; 3,15-3,47 (5H) ; 3,50-3,66 (7H) ; 4,24 (0,6H) ; 4,32 (0,4H) ; 7,83 (0,6H) ; 7,95 (3H) ; 8,17 (0,4H).
LC/MS (ESI) : 484,6 ; (calculé ([M + H]+ ) : 484,4).
Exemple AA4 : molécule AA4
Molécule A8: produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et la Boc-l-amino4,7,10-trioxa-13-tridécane amine.
[000340] Par un procédé similaire à celui utilisé pour Sa préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule Al (4,5 g, 12,7 mmol) et à la Boc-l-amino-4,7,10-trioxa-13tridécane amine (4,5 g, 14,0 mmol), une huile jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 7,7 g (92%).
RMN XH (CDCIs, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,22-1,37 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,59-1,67 (2H) ; 1,67-2,00 (6H) ; 2,06-2,45 (4H) ; 3,18-3,76 (18H) ; 4,28 (0,2H) ; 4,52 (0,8H) ; 4,695,04 (1H) ; 6,77 (0,2H) ; 7,20 (0,8H).
Molécule AA4 [000341] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A8 (7,7 g, 11,8 mmol), une huile jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Une coévaporation avec du diisopropyléther permet d'obtenir la molécule AA4 sous forme de sel de chlorhydrate sous forme d'un solide blanc qui est séché sous vide à 50 °C.
Rendement : 5,4 g (76%).
RMN Ψ (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,08-1,40 (24H) ; 1,49-1,65 (2H) ; 1,76-2,39 (10H) ; 3,07-3,28 (3H) ; 3,34-3,80 (15H) ; 4,34 (0,05H) ; 4,64 (0,95H) ; 7,35 (0,05H) ; 7,66-8,58 (3,95H).
LC/MS (ESI) : 556,7 ; (calculé ([M + H]+) : 556,5).
Exemple AA5 : molécule AA5 [000342] Molécule A9 : produit obtenu par réaction entre la molécule Al et l'ester méthylique de la N-Boc-L-lysine.
[000343] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule Al (4 g, 11,3 mmol) et à l'ester méthylique de la N-Boc-Lîysine (3,2 g, 12,4 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 4,9 g (73%).
RMN Ψ (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 0,99-1,54 (37H) ; 1,54-1,75 (3H) ; 1,75-2,04 (3H) ; 2,04-2,41 (4H) ; 2,94-3,19 (2H) ; 3,19-3,81 (5H) ; 4,28-4,64 (2H) ; 4,94 (1H) ; 6,45 (0,lH) ; 7,36 (0,9H).
LC/MS (ESI) : 596,7 ; (calculé ([M+H]+) : 596,5).
Molécule A10 : produit obtenu par traitement de la molécule A9 avec de l'ammoniaque. [000344] A une suspension de molécule A9 (4,9 g, 8,2 mmol) dans 10 mL de méthanol sont ajoutés 320 mL d'une solution d'ammoniaque 7 N dans le méthanol. Après 19 h d'agitation à température ambiante en atmosphère fermée, 100 mL supplémentaires de solution d'ammoniaque sont ajoutés. Après 24 h d'agitation à température ambiante en atmosphère fermée, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par trituration dans le diisopropyléther à reflux (100 mL), pour donner un solide blanc qui est séché sous vide à 50 °C.
Rendement : 4,1 g (85%).
RMN Ψ (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,06-1,57 (37H) ; 1,57-1,79 (3H) ; 1,88-2,41 (7H) ; 3,09 (2H) ; 3,49 (1H) ; 3,62 (1H) ; 4,34 (1H) ; 4,51 (1H) ; 4,69-4,81 (1H) ; 5,43 (0,95H) ; 5,57 (0,05H) ; 6,25 (0,05H) ; 6,52 (0,95H) ; 6,83 (0,05H) ; 7,11 (0,95H).
Molécule AA5 [000345] Par un procédé similaire à celui utilisé pour ia préparation de la molécule
AAI appliqué à la molécule A10 (388 mg, 0,67 mmol), un solide blanc de molécule AA5 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par trituration dans le diisopropyléther.
Rendement : 292 mg (85%).
RMN Ψ (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,06-2,34 (38H) ; 2,61-2,81 (2H) ; 3,29-3,68 (2H) ; 4,05-4,17 (1,7H) ; 4,42 (0,3H) ; 7,00 (1H) ; 7,16 (0,71-1) ; 7,43 (0,3H) ; 7,738,04(3,7H) ; 8,16 (0,3H).
LC/MS (ESI): 481,6 ; (calculé ([M + H]+) : 481,4).
Exemple AA6 : molécule AA6
Molécule Ail ; produit obtenu par la réaction entre le chlorure de stéaroyle et la Lproline.
[000346] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al appliqué à la L-proline (5,0 g, 43,4 mmol) et au chlorure de stéaroyle (12,0 g, 39,6 mmol), un solide blanc est obtenu après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 5,37 g (36%)
RMN !H (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,26-1,37 (28H) ; 1,64-1,70 (2H) ; 1,88-2,10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,54-2,58 (1H) ; 3,46 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,62 (1H).
LC/MS (ESI) : 382,6 ; (calculé ([M + H]+) : 382,3).
Molécule Al2 produit obtenu par réaction entre la molécule Ail et la Boctri(éthylèneglycol)diamine.
[000347] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule Ail (33,81 g, 88,6 mmol) et à la Boctri(éthylèneglycol)diamine (26,4 g, 106,3 mmol) dans le THF en utilisant Sa DIPEA au lieu de Sa TEA, un solide blanc est obtenu après purification par chromatographie flash (acétate d'éthyle, méthanol).
Rendement : 43,3 g (80%)
RMN XH (CDCH, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,24 (30H) ; 1,43 (9H) ; 1,61 (2H) ; 1,82 (1H) ; 1,96 (1H) ; 2,25-2,45 (2H) ; 3,25-3,65 (14H) ; 4,30 (0,15H) ; 4,53 (0,85H) ; 5,25 (1H) ; 6,43 (0,15H) ; 7,25 (0,85H).
LC/MS (ESI): 612,6 ; (calculé ([M+H]+): 612,9).
Molécule AA6 [000348] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA2 appliqué à la molécule A12 (43 g, 70,3 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est trituré dans l'acétonitrile. La suspension est filtrée et le solide lavé avec de l'acétonitrile puis de l'acétone. Après séchage sous vide, un solide blanc de molécule AA6 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu.
Rendement : 31,2 g (81%)
RMN Ψ (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,23 (28H) ; 1,45 (2H) ; 1,70-2,05 (4H) ; 2,13 (1H) ; 2,24 (1H) ; 2,95 (2H) ; 3,10-3,25 (2H) ; 3,30-3,65 (10H) ; 4,20-4,45 (1H) ; 7,85-8,25 (4H).
LC/MS (ESI): 512,4 ; (calculé ([M-CI]+): 512,8).
Exemple AA7 : molécule AA7
Molécule Al3 : produit obtenu par réaction entre l'acide arachidique et la L-proline. [000349] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à l'acide arachidique (15,51 g, 49,63 mmol) et à la L-proline (6 g, 52,11 mmol) en utilisant la DIPEA à la place de la TEA, un solide blanc est obtenu après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique).
Rendement : 12,9 g (63%)
RMN Ψ (CDCH, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (34H) ; 1,66 (2H) ; 1,95-2,15 (2H) ; 2,34 (2H) ; 2,45 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,60 (1H).
LC/MS (ESI): 410,4 ; (calculé ([M + H]+): 410,6).
Molécule A14 i produit obtenu par la réaction entre la molécule A13 et la Boc-l-amino4,7,10-trioxa-13-tridécane.
[000350] Par un procédé similaire à celui utilisé pour Sa préparation de la molécule A12 appliqué à la molécule A13 (10,96 g, 26,75 mmol) et à la Boc-l-amino-4,7,1056 trioxa-13-tridécane (10,29 g, 32,11 mmol), un solide est obtenu après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, méthanol). Rendement : 14,2 g (75%)
RMN XH (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,24 (32H) ; 1,43 (9H) ; 1,61 (2H) ; 1,80 (1H) ; 1,96 (1H) ; 2,10-2,45 (4H) ; 3,20-3,75 (18H) ; 4,30 (0,20H) ; 4,55 (0,80H) ; 5,03 (1H) ; 6,75 (0,20H) ; 7,20 (0,80H).
LC/MS (ESI): 712,8 ; (calculé ([M + H]+): 713,1).
Molécule AA7 [000351] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA2 appliqué à la molécule A14 (14,25 g, 20,01 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide du milieu réactionnel est dissous dans le méthanol et évaporé sous pression réduite, l'opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule AA7 sous forme de sel de chlorhydrate.
Rendement : 12,7 g (98%)
RMN 1H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,23 (32H) ; 1,45 (2H) ; 1,64 (2H) ; 1,70-2,05 (6H) ; 2,10-2,30 (2H) ; 2,82 (2H) ; 3,08 (2H) ; 3,30-3,60 (15H) ; 4,15-4,30 (1H) ; 7,73-8,13 (4H).
LC/MS (ESI): 612,7 ; (calculé ([M-CI]+): 612,9).
Exemple AA8 : molécule AA8
Molécule A15 : produit obtenu par la réaction entre la L-leucine et le chlorure de palmitoyle.
[000352] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de Sa molécule Al appliqué à de Sa L-leucine (15,0 g, 114,4 mmol) et au chlorure de palmitoyle (34,5 g, 125 mmol), un solide blanc est obtenu par trituration dans le diisopropyléther. Rendement : 13,0 g (31%)
RMN Ψ (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 0,96 (6H) ; 1,16-1,35 (24H) ; 1,55-1,77 (5H) ; 2,23 (2H) ; 4,55-4,60 (1H) ; 5,88 (1H).
Molécule A16 : produit obtenu par la réaction entre la molécule A15 et l'ester méthyîique de la L-proline [000353] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule A15 (6,00 g, 16,2 mmol) et à l'ester méthyîique de la Lproline (3,23 g, 19,5 mmol), une huile légèrement jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 5,8 g (74%)
RMN Ψ (CDCI3, ppm) : 0,83-1,00 (9H) ; 1,18-1,32 (24H) ; 1,40-1,73 (5H) ; 1,84-2,33 (6H) ; 3,47-3,89 (2H) ; 3,70 (1,14H) ; 3,71 (1,21H) ; 3,74 (0,53H) ; 3,76 (0,12H) ; 4,40-4,56 (1H) ; 4,63-4,67 (0,04H) ; 4,84 (0,38) ; 4,90 (0,40) ; 5,06 (0,18) ; 5,99 (0,18H) ; 6,08-6,21 (0,82).
LC/MS (ESI) : 481,6 ; (calculé ([M+H]+) : 481,4).
Molécule Al7 : produit obtenu par la saponification de l'ester méthylique de la molécule A16.
[000354] A une solution de molécule A16 (5,8 g, 12,06 mmol) dans 30 mL de méthanol est ajoutée de la soude 1 N (13,5 mL, 13,5 mmol). Après 20 h d'agitation à température ambiante, la solution est diluée avec de l'eau puis acidifiée par 20 mL d'acide chlorhydrique 1 N à 0 °C. Le précipité est filtré puis rincé avec de l'eau (50 mL) avant d'être solubilisé dans 50 mL de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SÛ4, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner une huile incolore. [000355] Rendement : 4,5 g (80%)
RMN ’-H (CDCI3, ppm) : 0,85-0,99 (9H) ; 1,14-1,41 (24H) ; 1,43-1,72 (5H) ; 1,87-2,47 (7H) ; 3,48-3,55 (0,6H) ; 3,56-3,62 (0,4H) ; 3,83-3,90 (0,4H) ; 3,90-3,96 (0,6H) ; 4,52-4,56 (0,6H) ; 4,56-4,59 (0,4H) ; 4,80-4,86 (0,4H) ; 4,86-4,91 (0,6H) ; 6,05 (0,4H) ; 6,11 (0,6H).
LC/MS (ESI) : 467,6 ; (calculé ([M + H]+) : 467,4).
Molécule AÏS : produit obtenu par la réaction entre la Boc-éthylènediamine et la molécule A17.
[000356] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule A17 (4,5 g, 9,64 mmol) et à la Boc-éthylènediamine (1,70 g, 10,61 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 2,0 g (34%)
RMN Ψ (CDCI3, ppm) : 0,83-0.99 (9H) ; 1,19-1,32 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,48-2,37 (14H) ; 3,09-3,99 (4H) ; 4,28-5,01 (2H) ; 5,64-6,04 (1H) ; 6,87-7,06 (1H).
LC/MS (ESI) : 609,7 ; (calculé ([M + H]+) : 609,5).
Molécule AA8 [000357] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A18 (2 g, 3,28 mmol), un solide de molécule AA8 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 1,5 g (90%)
RMN Ψ (CDCI3, ppm) : 0,83-1,00 (9H) ; 1,18-1,32 (24H) ; 1,37-1,77 (5H) ; 1,93-2,41 (6H) ; 3,07-3,97 (6H) ; 4,44-4,77 (2H) ; 7,66-8,21 (2H).
LC/MS (ESI) : 509,6 ; (calculé ([M + H]+) : 509,4).
Exemple AA9 : molécule AA9
Molécule A19 : produit obtenu par la réaction entre l'acide laurique et la L-phénylalanine. [000358] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à l'acide laurique (8,10 g, 40,45 mmol) et à Sa L-phénylalanine (7 g, 42,38 mmol), un solide bianc est obtenu.
Rendement : 12,7 g (98%)
RMN Ψ (DMSO-de, ppm) : 0,86 (3H) ; 1,10-1,30 (16H) ; 1,36 (2H) ; 2,02 (2H) ; 2,82 (1H) ; 3,05 (1H) ; 4,42 (1H) ; 7,15-7,30 (5H) ; 8,05 (1H) ; 12,61 (1H).
LC/MS (ESI): 348,2 ; (caiculé ([M+H]+): 348,5).
Molécule A20 : produit obtenu par la réaction entre la molécule A19 et le sel chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-proline.
[000359] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule A19 (9,98 g, 28,72 mmol) et au sel chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-proline (5,23 g, 31,59 mmoi), une huile incolore est obtenue après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle).
Rendement : 5,75 g (44%)
RMN !H (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,10-1,30 (16H) ; 1,50-1,75 (3H) ; 1,80-2,02 (3H) ; 2,17 (2H) ; 2,65 (0,5H) ; 2,95 (1H) ; 3,05-3,20 (1,5H) ; 3,50-3,65 (1H) ; 3,75 (3H) ;
4,29 (0,5H) ; 4,46 (0,5H) ; 4,70 (0,lH) ; 4,95 (0,9H) ; 6,20-6,30 (1H) ; 7,15-7,30 (5H).
LC/MS (ESI): 459,2 ; (calculé ([M + H]+): 459,6).
Molécule A2.1 produit obtenu par saponification de la molécule A20.
[000360] A une solution de molécule A20 (5,75 g, 12,54 mmol) dans un mélange
THF/méthanol/eau (40/40/40 mL) à 0°C est ajoutée de l'hydroxyde de lithium (LiOH) (600,49 mg, 25,07 mmol) puis le mélange est agité à température ambiante pendant 20 h. Après évaporation des solvants organiques sous vide, la phase aqueuse est diluée dans l'eau, acidifiée avec une solution aqueuse de HCl IN jusqu'à pH 1. Le produit est alors extrait à î'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchées sur Na2SC>4, fiitrées et concentrées sous pression réduite pour donner une huile incolore.
Rendement : 5,7 g (quantitatif)
RMN (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,10-1,30 (16H) ; 1,50-1,80 (3H) ; 1,67-2,02 (2H) ; 2,20 (2H) ; 2,25 (0,4H) ; 2,60 (0,6H) ; 2,85-3,10 (2,6H) ; 3,55-3,65 (1,4H) ; ; 4,35 (0,6H) ; 4,55 (0,4H) ; 4,94 (1H) ; 6,28 (0,4H) ; 6,38 (0,6H) ; 7,20-7,30 (5H).
LC/MS (ESI): 445,2 ; (calculé ([M + H]+): 445,6).
Molécule A22 : produit obtenu par réaction entre ia Boc-éthylènediamine et la molécule A21.
[000361] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule A21 (5,67 g, 12,75 mmol) et à la Boc-éthylènediamine (2,25 g, 14,03 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol).
Rendement : 5,7 g (76%)
RMN ΤΗ (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,25 (16H) ; 1,43 (9H) ; 1,58 (2,6H) ; 1,75-1,95 (1,4H) ; 2,15-2,30 (3H) ; 2,64 (0,5H) ; 2,95-3,10 (2,5H) ; 3,20-3,40 (4H) ; 3,45 (0,5H) ; 3,55 (0,2H) ; 3,66 (1H) ; 4,44 (1H) ; 4,50 (0,2H) ; 4,60 (0,6H) ; 4,99 (0,7H) ; 5,54 (0,5H) ; 5,95 (0,2H) ; 6,17 (1H) ; 6,60 (0,5H) ; 7,07 (0,5H) ; 7,20-7,40 (5H). LC/MS (ESI): 587,4 ; (calculé ([M + H]+): 587,8).
Molécule AA9 [000362] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA2 appliqué à Sa molécule A22 (5,66 g, 9,65 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide du milieu réactionnel est dissous dans Se méthanol et évaporé sous pression réduite, l'opération étant répétée 4 fois pour donner une mousse blanche de molécule AA9 sous forme de sel de chlorhydrate.
Rendement : 4,9 g (97%)
RMN XH (DMSO-de, 120°C, ppm) : 0,89 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,43 (2H) ; 1,68 (0,6H) ; 1,75-2,00 (3H) ; 2,05-2,25 (2,4H) ; 2,82-3,05 (5H) ; 3,38 (2H) ; 3,50-3,70 (1,4H) ; 4,25 (0,6H) ; 4,63 (0,41-1) ; 4,77 (0,6H) ; 7,25-7,50 (5H) ;7,55-8,20 (4H).
LC/MS (ESI): 487,4 ; (calculé ([M-CI]+): 487,7).
AB : Synthèse des co-polyaminoacides
AB9
AB10
i = 0,08, DP (m + n) = 25
Hy =
ABU
Ο
AB12 i = 0,05, DP (m + n) = 23
Tableau lb
| AB18 | i = 0,045, DP (m) = 22 |
| AB19 | i = 0,015, DP (m) = 65 |
| AB20 | i = 0,017, DP (m) = 60 R1=CH3-CO- |
Tableau le : liste des co-polyaminoacides synthétisés selon l'invention.
Partie AB : synthèse des co-polyaminoacides
Exemple AB1 : Co-polyaminoacide AB1 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AAI et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2900 g/mol
Co-polyaminoacide ASl-1 : acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) relative 3861 g/mol issu de Sa polymérisation du γ-benzyl-L-glutamate N10 carboxyanhydride initiée par l'hexylamine [000363] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du ybenzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (89,9 g, 341 mmol) pendant 30 min, puis du DMF anhydre (200 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 4 °C, puis de l'hexylamine (2,05 mL 15,5 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 65 °C pendant 2 h, refroidi à température ambiante puis coulé goutte à goutte dans du diisopropyléther (3 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (2 x 200 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly(gamma-benzyl-Lglutamique) (PBLG).
[000364] A une solution de PBLG (74,8 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 340 mL) à 4 °C est ajoutée goutte à goutte une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans l'acide acétique (240 mL, 1,37 mol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (4 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (340 mL) puis avec de l'eau (340 mL). [000365] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1,5 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 2,1 L.
[000366] La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée jusqu'à obtenir un volume final de 1,8 L.
[000367] La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide chlorhydrique 37% jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (2 x 340 mL) puis séché sous vide à 30°C pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3861 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG).
Co-polyaminoacide AB1 [000368] Le co-polyaminoacide AB1-1 (10,0 g) est solubilisé dans le DMF (700 mL) à 30°C-40°C puis refroidi à 0 °C. La molécule AAI sous forme de sel de chlorhydrate (1,64 g, 3,8 mmol) est mise en suspension dans du DMF (23 mL) et de la triéthylamine (0,39 g, 3,8 mmol) est ensuite ajoutée et le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution. A la solution de co-polyaminoacide à 0 °C, de la N-méthylmorpholine (NMM, 7.6 g, 75 mmol) dans le DMF (14 mL) et du chloroformate d'éthyle (ECF, 8,2 g, 75 mmol) sont ajoutés. Après 10 min à 0°C, la solution contenant la molécule AAI est ajoutée et le milieu maintenu à 30°C durant 2 h. Le milieu réactionnel est coulé goutte-à-goutte sur 5,5 L d'eau contenant du chlorure de sodium à 15% massique et du HCl (pH 2), puis laissé reposer une nuit. Le précipité est coilecté par filtration et séché sous vide pendant environ 30 min. Le solide blanc obtenu est repris dans de l'eau (500 mL) et le pH est ajusté à 7 par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH IN. Après filtration sur filtre 0,45 pm, la solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. Après déchargement, la solution est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8°C.
Extrait sec : 24,9 mg/g
Un degré de polymérisation moyen (DP) de 23 est estimé par RMN Ψ dans D2O en comparant l'intégration des signaux provenant de l'hydrophobe greffé à celle des signaux provenant de la chaîne principale.
D'après la RMN = 0,05
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB1 est calculée sur la base 10 des masses molaires des radicaux Ri et R2, des résidus aspartate et/ou glutamate (y compris une liaison amide), du radical hydrophobe, du DS et du DP.
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB1 est de 3945 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2900 g/mol.
Exemple AB2 : Co-polyaminoacide AB2 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AAI et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3700 g/mol [000369] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacideABl appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AAI (1,64 g, 3,8 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de Mn relative 5200 g/mol (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacideABl-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AAI est obtenu.
Extrait sec : 14,1 mg/g DP (estimé d'après Sa RMN Ψ) : 35
D'après Sa RMN ^:1 = 0,05
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB2 est de 5972 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3700 g/mol.
Exemple AB3 : Co-polyaminoacide AB3 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AAI et ayant une masse molaire moyenne ers nombre (Mn) de 4900 g/mol [000370] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AAI (3,30 g, 7,6 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse moyenne en nombre (Mn) relative
5200 g/mol (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par Sa molécule AAI est obtenu.
Extrait sec : 23,4 mg/g
DP (estimé d'après la RMN Ψ) : 35
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB3 est de 6594 g/mol. D'après la RMN ^:1 = 0,10
HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4900 g/mol.
Exemple AB4 : Co-polyaminoacide AB4 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1800 g/mol [000371] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co10 polyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA2 (1,09 g, 2,4 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse moyenne Mn = 5600 g/mol (6,3 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1 mais avec une étape de déprotection des esters benzyliques utilisant l'iodure de triméthylsilane selon le protocole décrit dans la publication J. Am. Chem. Soc. 2000,
122, 26-34 (Subramanian G., et al.), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA2 est obtenu.
Extrait sec : 21,5 mg/g DP (estimé d'après la RMN TH) : 35 D'après la RMN ^:1 = 0,052
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB4 est de 6022 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 1800 g/mol.
Exemple AB5 : Co-polyaminoacide AB5 - poly-L-glutamate de sodium modifié par ia molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de
2600 g/mol [000372] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (2,06 g, 3,8 mmol) et à un acide poly-L-glutamique (9,8 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA6 est obtenu.
Extrait sec : 20,9 mg/g DP (estimé d'après la RMN XH) : 23 D'après la RMN ^:1 = 0,05
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide ABS est de 4079 g/mol.
HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2600 g/mol.
Exemple AB6 : Co-polyaminoacide AB6 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4000 g/mol [000373] Un acide poly-L-glutamique de masse moyenne Mn = 3500 g/mol et de 5 degré de polymérisation 22 (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1 est solubilisé dans le DMF (420 mL) à 30°C40°C puis maintenu à cette température. En parallèle, le sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (1,47 g, 2,3 mmol) est mis en suspension dans du DMF (12 mL) et de la triéthylamine (0,23 g, 2,3 mmol) est ajoutée, puis le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution. A la solution de co-polyaminoacide dans le DMF, de la NMM (7,6 g, 75 mmol), la solution de AA7 puis de la /V-oxyde de 2hydroxypyridine (HOPO, 0,84 g, 7,5 mmol) sont ajoutées successivement. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0°C, puis du EDC (1,44 g, 7,5 mmol) est ajouté et le milieu est remonté à température ambiante durant 2 h. Le milieu réactionnel est filtré sur filtre tissé 0,2 mm et coulé au goutte-à-goutte sur 3,5 L d'eau contenant du NaCI à 15% massique et du HCl (pH 2) sous agitation. A la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HCl 37%, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis rincé par 100 mL d'eau. Le solide blanc obtenu est solubilisé dans 500 mL d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation, puis la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm. La solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.
Extrait sec : 21,6 mg/g
DP (estimé d'après la RMN ’-H) : 20 D'après la RMN ’H : i = 0,025
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB6 est de 3369 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn - 4000 g/mol.
Exemple AB7 : Co-polyaminoacide AB7 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3300 g/mol [000374] Çq-polyaminpacid.e_AB7_sr_:_ acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) relative 3600 g/mol et de DP 21 issu de Sa polymérisation du γ-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine et cappé à l'une de ses extrémités par un groupement acétyle [000375] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du ybenzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (Glu(OBn)-NCA, 100,0 g, 380 mmol) pendant minutes puis du DMF anhydre (225 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 4°C, puis de l'hexylamine (1,78 g, 17 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4°C et température ambiante pendant 2 jours puis précipité dans du diisopropyléther (3,4 L). Le précipité est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (225 mL) puis séché pour donner un solide blanc qui est dissous dans 450 mL de THF. A cette solution sont ajoutés successivement de la DIPEA, (31 mL, 176 mmol) puis de l'anhydride acétique (17 mL, 176 mmol). Après une nuit d'agitation à température ambiante, la solution est versée lentement dans du diisopropyléther (3 L) sous agitation. Après 1 h d'agitation,
Se précipité est filtré, lavé deux fois avec du diisopropyléther (250 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly(gamma-benzyl-L-glutamique) cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle.
[000376] A une solution du co-polyaminoacide ci-dessus (72 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 335 mL) à 4°C est ajoutée goutte à goutte une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans l'acide acétique (235 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h 30, puis coulé goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (4 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (340 mL) puis avec de l'eau (340 mL).
[000377] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1,5 L) en ajustant Se pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10N puis une solution aqueuse de soude IN. Après solubilisation, la solution est diluée par addition d'eau pour obtenir un voiume finai de 2,1 L. La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée jusqu'à obtenir un voiume final de 1,8 L.
[000378] La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide chlorhydrique 37% jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (330 mL) puis séché sous vide à 30°C pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3600 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG), et de degré moyen de polymérisation 21.
[000379] Co-polyaminoacide AB7 : Par un procédé similaire à ceiui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (1,43 g, 2,2 mmol) et au co-polyaminoacide AB7-1 (10,0 g), un acide poly-Lgiutamate de sodium modifié par la molécule AA7 est obtenu.
Extrait sec : 24,3 mg/g
DP (estimé d'après la RMN : 21 D'après la RMN ^:1 = 0,03
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB7 est de 3677 g/mol.
HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol.
Exemple AB8 : Co-polyaminoacide AB8 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3600 g/mol [000380] Co-polyaminoacide AB8-1 : acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3800 g / mol et de degré de polymérisation 24 issu de la polymérisation du γ-méthyl-L-glutamate N-carboxyanhydride initiée par l'ammoniac [000381] Par un procédé similaire à celui décrit dans la demande de brevet FR-A-2 801 226 appliqué au γ-méthyl-L-acide glutamique N-carboxyanhydride (25,0 g, 133,6 mmol) et à une solution d'ammoniaque 0,5N dans ie dioxanne (12,1 mL, 6,05 mmol), un acide poly-L-glutamique est obtenu.
Co-polyaminoacide AB8 :
[000382] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (2,1 g, 3,24 mmol) et au co-poîyaminoacide AB8-1 (14,3 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 est obtenu.
Extrait sec : 25,2 mg/g DP (estimé d'après la RMN ΤΗ) : 24 D'après ia RMN ^:1 = 0,03
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB8 est de 4099 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3600 g/mol.
Exemple AB9 : Co-polyaminoacideAB9 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de
3200 g/mol [000383] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacideABl appliqué au sel de chiorhydrate de la molécule AA3 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA3 est obtenu.
Extrait sec : 14,7 mg/g DP (estimé d'après la RMN Ψ) : 30 D'après îa RMN = 0,12
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB9 est de 6192 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol.
Exemple AB10 : Co-polyaminoacideABlO - poly-L-glutamate de sodium modifié 5 par la molécule AA4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de
2630 g/mol [000384] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide AB7 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA4 et à unacide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA4 est obtenu.
Extrait sec : 18,3 mg/g DP (estimé d'après la RMN 1H) : 25 D'après la RMN XH : i = 0,08
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB10 est de 4870 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2600 g/mol.
Exemple ABU : Co-polyaminoacide ABU - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA5 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2700 g/mol [000385] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA5 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA5 est obtenu.
Extrait sec : 20,2 mg/g DP (estimé d'après la RMN XH) : 23 D'après la RMN XH : i = 0,05
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide ABU est de 4072 g/mol.
HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2700 g/mol.
Exemple AB12 : Co-polyaminoacide AB12 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA8 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3000 g/mol [000386] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA8 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA8 est obtenu.
Extrait sec : 19,5 mg/g
DP (estimé d'après la RMN Ψ) : 26
D'après la RMN ^:1 = 0,04
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB12 est de 4477 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3000 g/mol.
Exemple AB13 : Co-polyaminoacide AB13 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA9 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3300 g/mol [000387] Par un procédé similaire à celui utiiisé pour la préparation du copolyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA9 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1 en utilisant l'isoamylamine comme initiateur en place de l'hexylamine, un poly-L-glutamate de sodium modifié par Sa molécule AA9 est obtenu. Extrait sec : 22,3 mg/g
DP (estimé d'après la RMN Ψ) : 35
D'après la RMN = 0,12
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB13 est de 7226 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol.
Exemple AB21 : Co-polyaminoacide AB21 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol [000388] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (2,44 g, 2,4 mmol) et à un acide poly-L-glutamique (10 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 est obtenu.
Extrait sec : 22,7 mg/g
DP (estimé d'après la RMN : 22
D'après la RMN ^:1 = 0,056
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB21 est de 4090 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol.
Exemple AB14 : Co-polyaminoacide AB14 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AAI et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol [000389] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de 5 chlorhydrate de la molécule AAI (2,03 g, 4,70 mmol), du chloroforme (5 mL), du tamis moléculaire 4Â (1,3 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (1,3 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (30 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation.
[000390] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du γ-benzyl-L-glutamate Ncarboxyanhydride (25,59 g, 97,2 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (140 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4 °C, puis la solution de molécule AAI préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte à goutte dans du diisopropyléther (1,7 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (140 mL) puis séché sous vide à
30 °C pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (160 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans de l'acide acétique (62 mL, 354 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte et à 0 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation (1,9 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (280 mL) puis avec de l'eau (140 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (530 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 800 mL. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7,0. La solution aqueuse est filtrée sur
0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 24,1 mg/g
DP (estimé par RMN ^) = 25 donc i = 0,04
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB14 est de 3378 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol.
Exemple AB15 : Co-polyaminoacide AB15 - poly-L-glutamate de sodium 5 modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) 4100 g/mol [000391] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (2,16 g, 3,94 mmol) et a 25,58 g (97,2 mmol) de γ-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, un poly10 L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu. Extrait sec : 45,5 mg/g DP (estimé par RMN Ψ) = 30 donc i = 0,033
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB15 est de 5005 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4100 g/mol.
Exemple AB16 : Co-polyaminoacide AB16 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 6500 g/mol [000392] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co20 polyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (2,39 g, 4,36 mmol) et à 50,0 g (189,9 mmol) de γ-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, un polyL-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu. Extrait sec : 28,5 mg/g
DP (estimé par RMN ^) = 48 donc i = 0,021
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB16 est de 7725 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 6500 g/mol.
Exemple AB17 : Co-polyaminoacide AB17 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3500 g/moi [000393] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (2,80 g, 4,32 mmol) et à 25,0 g (94,9 mmol) de y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, un polyL-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 est obtenu.
Extrait sec : 25,2 mg/g
DP (estimé par RMN ^) = 26 donc i = 0,038
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB17 est de 4500 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn - 3500 g/mol.
Exemple AB18 : Co-polyaminoacide AB18 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3700 g/mol [000394] Un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 est obtenu par polymérisation du γ-méthyl N-carboxyanhydride d'acide glutamique (25,0 g, 133,6 mmol) en utilisant le sel chlorhydrate de la molécule AA7 (2,80 g, 4,32 mmol) comme initiateur et en effectuant une déprotection des esters méthyliques par utilisation d'une solution d'acide chlorhydrique à 37% selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR-A-2 801 226.
Extrait sec : 44,3 mg/g
DP (estimé par RMN Ψ) - 22 donc i = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB18 est de 3896 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn - 3700 g/mol.
Exemple AB19 : Co-polyaminoacide AB19 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par ia molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 10500 g/mol [000395] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (1,64 g, 2,99 mmol) et au y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (49,3 g, 187 mmol), un polyL-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu. Extrait sec : 23,4 mg/g
DP (estimé par RMN Ψ) = 65 donc i = 0,015
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB19 est de 10293 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn - 10500 g/mol.
Exemple AB20 : Co-polyaminoacide AB20 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 10400 g/mol [000396] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (0,545 g, 1,00 mmol), du chloroforme (10 mL), du tamis moléculaire 4Â (3 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (3 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (10 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation.
[000397] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du γ-benzyl-L-glutamate /Vcarboxyanhydride (17,0 g, 64,6 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (30 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4 °C, puis la solution de molécule AA6 préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis précipité dans du diisopropyléther (0,6 L). Le précipité est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (40 mL) puis séché pour donner un solide blanc qui est dissous dans 80 mL de THF. A cette solution sont ajoutés successivement de la DIPEA, (1,7 mL, 9,8 mmol) puis de l'anhydride acétique (0,9 mL, 9,5 mmol). Après une nuit d'agitation à température ambiante, la solution est versée lentement dans du diisopropyléther (480 mL) sur une durée de 30 min et sous agitation. Après 1 h d'agitation, le précipité est filtré, lavé deux fois avec du diisopropyléther (80 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly(gamma-benzyl-L-glutamique) cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié à l'autre de ses extrémités par la molécule AA6 sous la forme d'un solide blanc.
[000398] Le solide est dilué dans du TFA (65 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans de l'acide acétique (45 mL, 257,0 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte et à 4 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation (780 mL). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (70 mL) puis avec de l'eau (70 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (300 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 440 mL. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7,0. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C. Extrait sec : 21,5 mg/g
DP (estimé par RMN ΧΗ) = 60 donc i = 0,017
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB20 est de 9619 g/mol.
HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10400 g/mol.
Partie B:
BB : synthèse des molécules hydrophobes dans lesquelles p ~ 2 [000399] Les radicaux sont représentés dans le tableau suivant par la molécule hydrophobe correspondante avant greffage sur Se co-polyaminoacide.
N°
BAI
BA2
BA3
Structure de la molécule hydrophobe avant greffage sur le copolyaminoacide
7~T c9h19
H,N
H,N
,0 Z zz •i i.....,»
CgH 19
CV1H n23
C13h
Tableau ld : liste des molécules hydrophobes synthétisées selon l'invention.
Part BA : synthèse des molécules hydrophobes dans lesquelles p = 2 Exemple BAI : molécule BAI
Molécule Bl. : produit obtenu par la réaction entre l'acide décanoïque et la L-proline. [000400] A une solution d'acide décanoïque (14,28 g, 82,91 mmol) dans le THF (520 mL) à 0°C sont ajoutés successivement du dicycîohexyle carbodiimide (DCC) (16,29 g, 78,96 mmol) et du N-hydroxysuccinimide (NHS) (9,09 g, 78,96 mmol). Après 60 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0°C pendant 20 min, filtré sur fritté. De la L-proline (10 g, 86,86 mmol), de la diisopropyléthylamine (DIPEA) (68,8 mL) et de l'eau (60 mL) sont ajoutés au filtrat. Après 24 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué avec de l'eau (300 mL). La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle (2 x 250 mL), acidifiée jusqu'à pH ~1 avec une solution aqueuse d'HCi IN puis extraite avec du dichlorométhane (3 x 150 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur Na2SO4, filtrées, concentrées sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle). Rendement : 14,6 g (69%)
RMN Ψ (CDCb, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (12H) ; 1,65 (2H) ; 2,02 (3H) ; 2,34 (2H) ; 2,41 (1H) ; 3,48 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,58 (1H).
LC/MS (ESI): 270,2; (calculé ([M + H]+): 270,4).
MolécuJe_B2j. produit obtenu par la réaction entre la molécule Bl et la L-lysine. [000401] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Bl appliqué à la molécule Bl (14,57 g, 54,07 mmol) et à la L-lysine (4,15 g, 28,39 mmol), une huile jaune est obtenue.
Rendement : 16,4 g (93%)
RMN Ψ (CDCb, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,26 (24H) ; 1,35-1,65 (8H) ; 1,85-2,35 (12H) ; 2,53 (0,2H) ; 2,90 (0,8H) ; 3,45-3,75 (5H) ; 4,50-4,70 (3H) ; 7,82 (1H).
LC/MS (ESI): 649,6; (calculé ([M+H]+): 649,9).
Molécule............B3.............: produit obtenu par réaction entre la molécule B2 et la Bocéthylènediamine.
[000402] A une solution de molécule B2 (16,4 g, 25,27 mmol) dans le THF (170 mL) sont ajoutés de la DIPEA (8,80 mL) et du 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU, 8,52 g, 26,54 mmol) à température ambiante. Après 30 min d'agitation, de la Boc-éthylènediamine (4,45 g, 27,8 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 2 h, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle (400 mL). La phase organique est lavée avec de l'eau (250 mL), une solution aqueuse saturée de NaHCCb (250 ml), une solution aqueuse de 1 N HCl (250 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (250 mL) et est séchée sur NazSCU. Après filtration et concentration sous vide, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle, méthanol) pour donner une huile incolore.
Rendement : 12,8 g (64%)
RMN Ψ (CDCb, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,25-1,60 (42H) ; 1,80-2,05 (4H) ; 2,15-2,45 (9H) ; 3,10-3,75 (10H) ; 4,30 (1H) ; 4,50 (2H) ; 5,50 (0,6H) ; 5,89 (0,2H) ; 6,15 (0,2H) ; 7,03 (1H) ; 7,47 (1H).
LC/MS (ESI): 791,8; (calculé ([M+H]+): 792,1).
Molécule BAI [000403] A une solution de la molécule B3 (12,78 g, 16,15 mmol) dans le dichlorométhane (110 mL) à 5°C est ajoutée une solution de HCl 4N dans le dioxane (20,2 mL). Après 20 h d'agitation à 5°C, le milieu est concentré sous vide. Le résidu obtenu est dissous dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BAI sous forme de sel de chlorhydrate. Rendement : 11,4 g (97%)
RMN Ψ (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,25-1,50 (33H) ; 1,57 (1H) ; 1,70-2,40 (12H) ; 2,82 (2H) ; 3,00 (2H) ; 3,25-3,70 (6H) ; 4,05-4,50 (3H) ; 7,75-8,45 (6H).
LC/MS (ESI): 691,6 ; (calculé ([M-CI]+): 692,0).
Exemple BA2 : molécule BA2
Molécule B4 : produit obtenu par la réaction entre l'acide îaurique et la L-proline. [000404] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à l'acide Iaurique (31,83 g, 157,9 mmol) et à la L-proline (20 g, 173,7 mmol), une huile jaune est obtenue.
Rendement : 34,3 g (73%)
RMN Ψ (CDCb, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,35 (2H) ; 2,49 (1H) ; 3,48 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,60 (1H).
LC/MS (ESI): 298,2 ; (calculé ([M + H]+): 298,4).
Molécule B5 : produit obtenu par la réaction entre la molécule B4 et la L-lysine. [000405] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à la molécule B4 (33,72 g, 113,36 mmol) et à la L-lysine (8,70 g, 59,51 mmol), un solide blanc est obtenu.
Rendement : 26,2 g (66%)
RMN (CDCb, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,26 (32H) ; 1,35-1,65 (8H) ; 1,85-2,35 (15H) ; 2,87 (1H) ; 3,40-3,75 (5H) ; 4,50-4,75 (3H) ; 7,87 (1H).
LC/MS (ESI): 705,6 ; (calculé ([M + H]+): 706,0).
Molécule B6 : produit obtenu par réaction entre la Boc-éthylènediamine et la molécule B5.
[000406] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B5 (25,74 g, 36,51 mmol) et à la Boc-éthylènediamine (6,43 g, 40,16 mmol), une huile incolore est obtenue.
Rendement : 30,9 g (quantitatif)
RMN Ψ (CDCb, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,35-1,65 (50H) ; 1,85-2,35 (13H) ; 3,05-3,75 (10H) ; 4,25-4,65 (3H) ; 5,50 (0,4H) ; 5,88 (0,2H) ; 6,16 (0,2H) ; 7,08 (1H) ; 7,26 (1H) ; 7,49 (0,2H)
LC/MS (ESI): 847,8 ; (calculé ([M + H]+): 848,2).
Molécule BA2 [000407] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BAI appliqué à la molécule B6 (30,9 g, 36,47 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est dissous dans le méthanoi et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BA2 sous forme de sel de chlorhydrate après séchage sous pression réduite.
Rendement : 27,65 g (97%)
RMN 1H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,10-2,40 (54H) ; 2,75-3,15 (4H) ; 3,25-3,60 (6H) ; 4,05-4,50 (3H) ; 7,50-8,50 (6H).
LC/MS (ESI): 747,6 ; (calculé ([M-CI]+): 748,1).
Exemple BA3 : molécule BA3
Molécule B7 . produit obtenu par la réaction entre l'acide myristique et la L-proline. [000408] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à l'acide myristique (18,93 g, 82,91 mmol) et à la L-proline (10 g, 86,86 mmol), une huile jaunâtre est obtenue.
Rendement : 20 g (78%)
RMN !H (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,51 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 (1H).
LC/MS (ESI): 326,2; (calculé ([M+H]+): 326,6).
Molécule B8 : produit obtenu par la réaction entre la molécule B7 et la L-lysine [000409] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à la molécule B7 (20,02 g, 61,5 mmol) et à la L-Sysine (4,72 g, 32,29 mmol), un solide blanc est obtenu.
Rendement : 12,3 g (53%)
RMN Ψ (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,26 (40H) ; 1,35-1,50 (6H) ; 1,50-2,10 (10H) ; 2,10-2,25 (4H) ; 3,01 (2H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,40 (3H) ; 7,68 (0,6H) ; 7,97 (1H) ; 8,27 (0,4H) ; 12,50 (1H).
LC/MS (ESI): 761,8 ; (calculé ([M + H]+): 762,1).
Molécule B9 : produit obtenu par la réaction entre Sa Boc-éthylènediamine et la molécule B8.
[000410] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à ia molécule B8 (12 g, 15,77 mmol) et à Sa Boc-éthylènediamine (3,03 g, 18,92 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (acétate d'éthyle, méthanol).
Rendement : 12,5 g (88%)
RMN (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,20-1,55 (55H) ; 1,50-2,25 (14H) ; 2,95-3,10 (6H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,40 (3H) ; 6,74 (1H) ; 7,60-8,25 (3H).
LC/MS (ESI): 904,1 ; (calculé ([M + H]+): 904,3).
Molécule BA3 [000411] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BAI appliqué à ia molécule B9 (12,5 g, 13,84 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est dissous dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BA3 sous forme de sel de chlorhydrate après séchage sous pression réduite.
Rendement : 9,2 g (79%)
RMN ’-H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,10-1,65 (48H) ; 1,70-2,35 (12H) ; 2,85 (2H) ; 3,01 (2H) ; 3,25-3,65 (6H) ; 4,10-4,50 (3H) ; 7,70-8,40 (6H).
LC/MS (ESI): 803,9 ; (calculé ([M-CI]+): 804,2).
Exemple BA4 : molécule BA4
Molécule BIP produit obtenu par la réaction entre la molécule B8 et le Boc-l-amino4,7,10-trioxa-13-tridécane.
[000412] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B8 (29,80 g, 39,15 mmol) et au Boc-l-amino-4,7,10-trioxa13-tridécane (15,05 g, 46,96 mmol), une huile épaisse incolore est obtenue. Rendement : 25,3 g (61%)
RMN ’-H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,25-2,35 (75H) ; 2,85-3,20 (6H) ; 3,25-3,65 (16H) ; 4,10-4,45 (3H) ; 6,38 (0,lH) ; 6,72 (0,9H) ; 7,50-8,25 (3H).
LC/MS (ESI): 1064,2 ; (calculé ([M + H]+): 1064,5).
Molécule BA4 [000413] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BAI appliqué à la molécule B10 (25,3 g, 23,8 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est dissous dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BA4 sous forme de sel de chlorhydrate après séchage sous pression réduite.
Rendement : 20,02 g (84%)
RMN Ψ (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,15-2,35 (66H) ; 2,80-3,20 (6H) ; 3,30-3,65 (16H) ; 4,10-4,45 (3H) ; 7,55-8,60 (6H).
LC/MS (ESI): 964,9 ; (calculé ([M-CI]+): 964,6).
BD Synthèse.des copolyaminoaddes
O
BB2
Hy i = 0,047, DP (m_+ n) = 21
jy >θ11Η23
Ck ^nh
O
NH
N H
O
C-i-iH
O
N
n23
Hy =
O
ONa
R<
u
Hy i - 0,049, DP (m + n) - 34
Hy = θ
Hy i = 0,042, DP (m + n) = 23
O
BB7
Hy =
Ο
BB1
Ο
Hy =
Ο
BB1
BB1
i = Q>Q3, DP (m + n) =23,
BB1
f\J / C13H27
Cr NH
HyRI- CH3-COnh\-^niÎ
,ONa
i = 0,08, DP = 25
N xC9H19
Ύ
CK NH
Hy
Hy:
CgH19
Tableau le
Co-polyaminoacides définis de formules VII ou Vllb
BB15
X
i = 0,042, DP (m) = 24
Part BB : synthèse des co-polyaminoacides
Exemple BB1 : Co-polyaminoacide BB1 - poly-L-glutamate de sodium modifié 5 par ia molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de
2400 g/mol
Co-polyarnmoacide BB] -1 „ acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) relative 3860 g/mol issu de la polymérisation du γ-benzyl-L-glutamate Ncarboxyanhydride initiée par l'hexylamine [000414] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du ybenzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (90,0 g, 342 mmol) pendant 30 min, puis du DMF anhydre (465 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 4 °C, puis de l'hexylamine (1,8 mL 14 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 65 °C pendant 4 h, refroidi à température ambiante puis coulé goutte à goutte dans du diisopropyléther froid (6 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (500 mL puis 250 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly(y-benzyl-L-glutamique) (PBLG).
[000415] A une solution de PBLG (42,1 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 325 mL) à 4 °C est ajoutée goutte à goutte une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans l'acide acétique (135 mL, 0,77 mol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (1,6 L). Après 1 h 30 d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (200 mL).
[000416] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 25 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 1,5 L.
[000417] La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm.
[000418] La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide chlorhydrique 37% jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3860 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG).
Co-polyaminoacide BB1 [000419] Le co-polyaminoacide BB1-1 (10,0 g) est solubilisé dans le DMF (700 mL) à 30-40 °C puis refroidi à 0 °C. Le sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (2,95 g, 3,8 mmol) est mis en suspension dans du DMF (45 mL) et de la triéthylamine (0,39 g, 3,8 mmol) est ensuite ajoutée à cette suspension puis le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution. A la solution de co-polyaminoacide à 0 °C, de la N-méthyîmorphoîine (NMM, 7,6 g, 75 mmol) dans le DMF (14 mL) et du chloroformate d'éthyle (ECF, 8,1 g, 75 mmol) sont ajoutés. Après 10 min à 0 °C, la solution de molécule BA2 est ajoutée et ie milieu maintenu à 30 °C durant 1 h. Le milieu réactionnel est coulé goutte-à-goutte sur 6 L d'eau contenant du chlorure de sodium à 15% massique et du HCl (pH 2), puis laissé reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, lavé par la solution de chlorure de sodium à pH 2 (IL) et séché sous vide pendant environ 1 h. Le solide blanc obtenu est repris dans de l'eau (600 mL) et le pH est ajusté à 7 par ajout Sent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N. Le volume est ajusté à 700 mL par ajout d'eau. Après filtration sur filtre 0,45 pm, la solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. Après déchargement, Sa solution est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.
Extrait sec : 19,7 mg/g
DP (estimé d'après la RMN TH) : 23 D'après Sa RMN = 0,05
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB1 est de 4350 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2400 g/mol.
Exemple BB2 : co-polyaminoacide BB2 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une mase molaire moyenne en nombre (Mn) de 4900 g/mol [000420] Un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn)
4100 g/mol (5,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide BB1-1 est solubilisé dans le DMF (205 mL) à 30-40 °C puis maintenu à cette température. En parallèle, le sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (1,44 g, 1,84 mmol) est mis en suspension dans du DMF (10 mL) et de la triéthylamine (0,19 g, 1,84 mmol) est ajoutée, puis le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution. A la solution de co-polyaminoacide dans ie DMF, de la NMM (3,7 g, 36,7 mmol), la solution de moiécuie BA2 puis de la N-oxyde de 2hydroxypyridine (HOPO, 0,31 g, 2,76 mmol) sont ajoutées successivement. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 °C, puis du EDC (0,53 g, 2,76 mmol) est ajouté et ie
100 milieu est remonté à température ambiante durant 3 h. Le milieu réactionnel est coulé au goutte-à-goutte sur 1,55 L d'eau contenant du NaCI à 15% massique et du HCl (pH 2) sous agitation. A la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HCI 1 N, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis rincé par 100 mL d'eau. Le solide blanc obtenu est solubilisé dans 200 mL d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation, puis la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm. La solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.
Extrait sec : 16,3 mg/g DP (estimé d'après la RMN XH) : 21 D'après la RMN XH : i = 0,047
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB2 est de 3932 g/mol.
HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4900 g/mol.
Exemple BB3 Co-polyaminoacide BB3 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de @400 g/mol
Co-poiyaminoacide BB3-X : acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 17500 g/mol issu de la polymérisation du y-méthyl-L-glutamate Ncarboxyanhydride initiée par la L-leucinamide [000421] Un acide poly-L-glutamique de masse moyenne en nombre (Mn) 17500 g/mol relative à un standard polymétacrylate de méthyle (PMMA) est obtenu par polymérisation du y-méthyl N-carboxyanhydride d'acide glutamique en utilisant la Lleucinamide comme initiateur et en effectuant une déprotection des esters méthyliques par utilisation d'une solution d'acide chlorhydrique à 37% selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR-A-2 801 226.
[000422] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co30 polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (3,23 g, 4,1 mmol) et au co-polyaminoacie BB3-1 (11 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié par Sa molécule BA2 est obtenu.
Extrait sec : 27,5 mg/g DP (estimé d'après la RMN XH) : 34
D'après la RMN XH : li = 0,049
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB3 est de 6405 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 6400 g/mol.
101
Exemple BB4 : co-polyaminoacide BB4 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 10500 g/mol [000423] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co5 polyaminoacide BB2 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (5 g, 6,35 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn =
10800 g / moi (21,7 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 est obtenu.
Extrait sec : 28,2 mg/g
DP (estimé d'après ia RMN TH) : 65 D'après la RMN ^:1 = 0,04
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB4 est de 11721 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10500 g/mol.
Exemple BB5 : Co-polyaminoacide BB5 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par ia molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3600 g/mol Ço.-.poly.aminoacide BB5-1 : acide poly-L-glutamique de Mn 3700 g/mol issu de ia polymérisation du γ-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine et cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle [000424] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du ybenzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (100,0 g, 380 mmol) pendant 30 minutes puis du DMF anhydre (250 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 4 °C, puis de l'hexylamine (2,3 mL, 17 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours puis précipité dans du diisopropyléther (3,4 L). Le précipité est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (225 mL) puis séché pour donner un solide blanc qui est dissout dans 450 mL de THF. A cette solution sont ajoutés successivement de la Ν,Ν-diisopropyléthylamine (DIPEA, 31 mL, 176 mmol) puis de l'anhydride acétique (17 mL, 176 mmol). Après une nuit d'agitation à température ambiante, la solution est versée lentement dans du diisopropyléther (3 L) sur une durée de 30 min et sous agitation. Après 1 h d'agitation, le précipité est filtré, lavé deux fois avec du diisopropyléther (200 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly(y-benzyl-L-glutamique) cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle. [000425] A une solution du co-polyaminoacide cappé (72 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 335 mL) à 4°C est ajoutée goutte à goutte une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans l'acide acétique (235 mL, 1,34 mol). Le mélange est
102 agité à température ambiante pendant 3 h 30, puis coulé goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (4 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (340 mL) puis avec de l'eau (340 mL). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1,5 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 2,1 L. La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCi 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm.
La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée jusqu'à obtenir un volume final de 1,8 L. La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide chlorhydrique 37% jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (330 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3700 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG).
Co-polyaminoacide BBS [000426] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co20 polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (6,92 g, 8,8 mmol) et au co-polyaminoacide BB5-1 (30,0 g), un poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA2 est obtenu. Extrait sec : 29,4 mg/g
DP (estimé d'après la RMN Ψ) : 23
D'après la RMN ^:1 = 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB5 est de 4302 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3600 g/mol.
Exemple BB6 : Co-polyaminoacide BB6 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4100 g/mol [000427] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (5,8 g, 7,4 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 3800 g / mol (25 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB5-1 en utilisant l'ammoniac à la place de l'hexylamine, un poly-Lglutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA2 est obtenu.
103
Extrait sec : 27,6 mg/g DP (estimé d'après la RMN XH) : 24 D'après la RMN XH : i = 0,04
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB6 est de 4387 g/mol.
HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4100 g/mol.
Exemple BB7 : Co-polyaminoacide BB7 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4200 g/mol [000428] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (7,07 g, 9,0 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn ~ 3600 g / mol (30,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 est obtenu.
Extrait sec : 28,3 mg/g DP (estimé d'après la RMN XH) : 22 D'après la RMN XH : i == 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB7 est de 4039 g/mol.
HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4200 g/mol.
Exemple BBS ; co-polyaminoacide BBS - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule 8A2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 5200 g/mol [000429] Par un procédé similaire à celui utilisé pour Sa préparation du copolyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (0,85 g, 1,1 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 4100 g / mol (5,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par Sa molécule BA2 est obtenu.
Extrait sec : 28,6 mg/g DP (estimé d'après la RMN XH) : 21 D'après la RMN XH : i = 0,026
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB8 est de 3620 g/mol.
HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn - 5200 g/mol.
104 f
/
I ί
ï
Exemple BB9 : co-polyaminoacide BB9 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de
4700 g/mol [000430] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co5 polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (3,05 g, 3,6 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 4100 g / mol (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA3 est obtenu.
Extrait sec : 28,6 mg/g
DP (estimé d'après la RMN : 26 D'après la RMN ^:1 = 0,05
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB9 est de 4982 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4700 g/mol.
Exemple BB1O : co-polyaminoacide BB10 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4200 g/mol [000431] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co20 polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (1,90 g, 2,3 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 3500 g / mol (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA3 est obtenu.
Extrait sec : 25,9 mg/g
DP (estimé d'après la RMN XH) : 22 D'après la RMN ^:1 = 0,029
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB10 est de 3872 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4200 g/mol.
Exemple BBlî : co-polyaminoacide BB11 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3900 g/mol [000432] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co35 polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA4 (2,21 g, 2,2 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse moyenne en nombre Mn = 3700 g / mol (10 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co1
105 polyaminoacide BB5-1, un poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA4 est obtenu.
Extrait sec : 28,1 mg/g
DP (estimé d'après la RMN XH) : 22 5 D'après la RMN XH : i = 0,032
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB11 est de 4118 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3900 g/mol.
Exemple BB12 : co-polyaminoacide BB12 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par Sa molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3900 g/mol [000433] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (1,9 g, 2,3 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse moyenne en nombre Mn = 3600 g / mol (10
g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB5-1, un poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA3 est obtenu.
Extrait sec : 26,7 mg/g DP (estimé d'après la RMN XH) : 23
D'après la RMN XH : i = 0,03
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB12 est de 4145 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3900 g/mol.
Exemple BB13 : co-polyaminoacide BB13 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BAI et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol [000434] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule BAI (3,65 g, 5 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn =
3600 g / mol (10 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BAI est obtenu.
Extrait sec : 25,6 mg/g
DP (estimé d'après la RMN XH) : 25
D'après la RMN XH : i = 0,08
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB13 est de 5253 g/mol.
HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2800 g/mol.
106
Exemple BB14 : co-polyaminoacide BB14 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4020 g/mol [000435] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (2,12 g, 2,70 mmol), du chloroforme (40 mL), du tamis moléculaire 4Â (1,5 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (1,5 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (20 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation.
[000436] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du γ-benzyl-L-glutamate Ncarboxyanhydride (18 g, 68,42 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (100 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4 °C, puis Sa solution de molécule BA2 préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte à goutte dans du diisopropyléther (1,2 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (100 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (105 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans de l'acide acétique (38 mL, 220 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte et à 0 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation (600 mL). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (200 mL) puis avec de l'eau (100 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (450 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0.9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7,0. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 22,3 mg/g
DP (estimé par RMN = 29 donc i = 0,034
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB14 est de 5089 g/mol.
HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4020 g/mol.
107
Exemple BB15 : co-polyaminoacide BB1S - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3610 g/mol [000437] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (3,62 g, 4,32 mmol) et à 25,0 g (94,97 mmol) de γ-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, un polyL-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 26,5 mg/g
DP (estimé par RMN Ψ) = 24 donc i = 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB15 est de 4390 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3610 g/mol.
Exemple BBÎ6 : co-polyaminoacide BB16 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3300 g/mol [000438] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA4 (5,70 g, 5,70 mmol) et à 29,99 g (113,9 mmol) de γ-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par Sa molécule BA4 est obtenu.
Extrait sec : 32,3 mg/g
DP (estimé par RMN Ψ) = 23 donc i = 0,043
La masse molaire moyenne calculée du co-poSyaminoacide BB16 est de 4399 g/mol.
HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol.
Exemple BB17 : co-polyaminoacide BB17 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre de 10730 g/mol [000439] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (2,51 g, 3 mmol) et à 52,7 g (200 mmol) de γ-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, un poly-Lglutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu. Extrait sec : 24,5 mg/g
DP (estimé par RMN ’H) - 65 donc i = 0,015
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB17 est de 10585 g/mol.
HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn - 10700 g/mol.
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Exemple BB18 : co-polyaminoacide BB18 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par ia molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre de 6600 g/mol [000440] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co5 polyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BAS (2,51 g, 3 mmol) et à 31,6 g (120 mmol) de γ-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride, un poly-Lglutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu.
Extrait sec : 27,3 mg/g
DP (estimé par RMN Ψ) = 40 donc i = 0,025
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB18 est de 6889 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 6600 g/mol.
Partie C :
Le glucagon utilisé est du glucagon humain issu d'un processus de synthèse peptidique. Il provient de la société Bachem (référence 407473).
Exemple Cl : Solution de Glucagon à 2 mg/ml [000441] Du glucagon (80 mg) en poudre est introduit dans un tube faîcon de 45 ml.
Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0,01 N (40 ml) est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 2 mg/ml est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).
Exemple C2 : Solution de Glucagon à 4 mg/ml [000442] Du glucagon (160 mg) en poudre est introduit dans un tube falcon de 45 ml. Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0.003 N (40 ml) est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 4 mg/ml est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).
Exemple C3 : Solution de Glucagon à 6 mg/ml [000443] Du glucagon (240 mg) en poudre est introduit dans un tube falcon de 45 ml. Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0.003 N (40 ml) est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 6 mg/ml est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).
109
Exemple C4 : Solution de Glucagon à 10 mg/ml [000444] Du glucagon (400 mg) en poudre est introduit dans un tube falcon de 45 ml. Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0.003 N (40 ml) est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 10 mg/ml est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).
[000445] Des essais ont été d'abord effectués afin de vérifier si les copolyaminoacides permettent de solubiliser le glucagon, et Sa concentration minimum de co-polyaminoacide nécessaire pour solubiliser le glucagon a été déterminée.
Exemple CAI : Compositions de co-polyaminoacide AB16 à concentrations variables et de glucagon à 1 mg/ml.
[000446] X mg de co-polyaminoacide AB16 sont pesés précisément, et ajouté à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du glycérol (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm), [000447] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée ci-dessus afin de conduire à une composition comprenant X mg/ml de co-polyaminoacide et 1 mg/ml de glucagon.
[000448] Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non une solution limpide. Le résultat de la concentration minimum est présenté en Tableau 5.
Exemple CA2 : Compositions de co-polyaminoacide AB21 à concentrations variables et de glucagon à 1 mg/ml.
[000449] De la même manière que décrite dans l'exemple CAI, des compositions comprenant X mg/ml de co-polyaminoacide AB21 et 1 mg/ml de glucagon sont préparées.
[0001] Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non une solution limpide. Le résultat de la concentration minimum est présenté en Tableau 5.
Exemple CA3 : Compositions de co-polyaminoacide BB14 à concentrations variables et de glucagon à 1 mg/ml.
110 [0002] De la même manière que décrite dans l'exemple CAI, des compositions comprenant X mg/ml de co-polyaminoacide BB14 et 1 mg/ml de glucagon sont préparées.
[0003] Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non 5 une solution limpide. Le résultat de la concentration minimum est présenté en Tableau
5.
Exemple CA4 : Compositions de co-polyaminoacide BB2 à concentrations variables et de glucagon à 1 mg/ml.
[0004] De la même manière que décrite dans l'exemple CAI, des compositions comprenant X mg/ml de co-polyaminoacide BB2 et 1 mg/ml de glucagon sont préparées.
[0005] Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non une solution limpide. Le résultat de la concentration minimum est présenté en Tableau
5.
Exemple CA5 : Compositions de co-polyaminoacide BB15 à concentrations variables et de glucagon à 1 mg/ml.
[0006] De la même manière que décrite dans l'exemple CAI, des compositions comprenant X mg/ml de co-polyaminoacide BB15 et 1 mg/ml de glucagon sont préparées.
[0007] Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non une solution limpide. Le résultat de la concentration minimum est présenté en Tableau 5.
Exemple CA6 : Compositions de co-polyaminoacide BB9 à concentrations variables et de glucagon à 1 mg/ml.
[0008] De la même manière que décrite dans l'exemple CAI, des compositions comprenant X mg/ml de co-polyaminoacides BB9 et 1 mg/ml de glucagon sont préparées.
[0009] Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non une solution limpide. Le résultat de la concentration minimum est présenté en Tableau 5.
111
| Exemple | Co- polyaminoacide | Concentration minimale en copolyaminoacide (en mg/ml) pour la solubilisation du glucagon humain (1 mg/ml) |
| CAI | AB16 | <0,82 |
| CA2 | AB21 | < 1,25 |
| CA3 | BB14 | <0,82 |
| CA4 | BB2 | < 0,82 |
| CAS | BB15 | < 1,25 |
| CA6 | BB9 | < 1,25 |
Tableau 5 : Concentration minimale en co-polyaminoacide (en mg/ml) pour la solubilisation du glucagon humain (1 mg/mL).
Exemple CA7: Solution de co-polyaminoacide BB15 à 4,4 mg/ml et de glucagon à 2 mg/ml [00010] 17,2 mg de co-polyaminoacide BB15 sont pesés précisément, et ajouté à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du giycérol (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00011] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple C2 sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide BB15 telle que préparée ci-dessus. [00012] On obtient une solution limpide.
Exemple CA8 : Solution de co-polyaminoacide BB15 à 4,4 mg/ml et de glucagon à 3 mg/ml [00013] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple C3 sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide BB15 telle que préparée à l'exemple CA7.
[00014] On obtient bien une solution limpide.
Exemple CA9 : Solution de co-polyaminoacide BB15 à 4,4 mg/ml et de glucagon à 5 mg/ml [00015] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple C4 sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide BB15 telle que préparée à l'exemple CA7.
[00016] On obtient bien une solution limpide.
112 [00017] Des essais ont été effectués afin de vérifier si les co-polyaminoacides permettaient de stabiliser le glucagon, puis de déterminer une concentration minimum de co-polyaminoacide nécessaire pour stabiliser le glucagon.
Exemple CB1 : Solution de co-polyaminoacide BB15 à concentrations variables et de glucagon à 1 mg/ml [00018] 4X mg de co-polyaminoacide BB15 sont pesés précisément, et ajouté à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du glycéroî (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00019] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée ci-dessus afin de conduire à une composition comprenant X mg/ml de co-polyaminoacide et 1 mg/ml de glucagon.
[00020] Puis trois échantillons d'1 ml chacun de ces solutions sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
[00021] Une inspection visuelle est effectuée à 7 j, 14j, et 2lj, voir Tableau 6
| Exemple | Concentration de co- polyaminoacide BB15 (mg/ml) | Stable à 7 j | Stable à 14 j | Stable à 21 j |
| CBla | 0,4 | non | non | non |
| CBlb | 0,8 | non | non | non |
| CBlc | 1,2 | non | non | non |
| CBld | 2,5 | non | non | non |
| CBle | 3,8 | oui | oui | oui |
| CBlf | 5,1 | oui | oui | OU! |
| CBlg | 1........................................Λ4 | oui | oui | oui |
Tableau 6
Gamme de concentrations pour déterminer le ratio molaire minimum radical hydrophobe/glucagon
Des gammes de concentration ont été effectuées avec d'autres co-polyaminoacides et ont conduits à l'obtention des solutions stables suivantes.
113
Exemple CB2 : Solution de co-polyaminoacide AB1 à 15 mg/ml et de glucagon à 1 mg/ml [00022] 60 mg de co-polyaminoacide AB1 sont pesés précisément, et ajouté à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du glycérol (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00023] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide AB1 telle que préparée ci-dessus. Puis trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
Exemple CB3 : Solution de co-polyaminoacide ABS à 10 mg/ml et de glucagon à 1 mg/ml [00024] 40 mg de co-polyaminoacide AB5 sont pesés précisément, et ajouté‘à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du glycérol (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00025] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée ci-dessus. Puis trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
Exemple CB4 : Solution de co-polyaminoacide AB7 à 8,6 mg/ml et de glucagon à 1 mg/ml [00026] 34,4 mg de co-polyaminoacide AB7 sont pesés précisément, et ajouté à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du glycérol (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00027] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée ci-dessus. Puis trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
Exemple CB5 : Solution de co-polyaminoacide AB15 à 14 mg/ml et de glucagon à 1 mg/ml [00028] 56 mg de co-polyaminoacide AB15 sont pesés précisément, et ajouté à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du
114 gîycérol (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00029] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl sont mélangés à 2 ml de Sa solution de co-polyaminoacide telle que préparée ci-dessus. Puis trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
Exemple CB6 : Solution de co-polyaminoacide AB16 à 16,2 mg/ml et de glucagon à 1 mg/ml [00030] 64,8 mg de co-polyaminoacide AB16 sont pesés précisément, et ajouté à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du gîycérol (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00031] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée ci-dessus. Puis trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
Exemple CB7 : Solution de co-polyaminoacide AB17 à 6,4 mg/ml et de glucagon à 1 mg/ml [00032] 25,6 mg de co-poîyaminoacide AB17 sont pesés précisément, et ajouté à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du gîycérol (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00033] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée ci-dessus. Puis trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
Exemple CB8 : Solution de co-polyaminoacide BB2 à 8 mg/ml et de glucagon à 1 mg/ml [00034] 32 mg de co-polyaminoacide BB2 sont pesés précisément, et ajouté à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du gîycérol (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00035] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée ci-dessus. Puis
115 trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
Exemple CB9 : Solution de co-polyaminoacide BBS à 9 mg/ml et de glucagon à 1 5 mg/ml [00036] 36 mg de co-polyaminoacide BBS sont pesés précisément, et ajouté à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du glycéroî (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00037] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée ci-dessus. Puis trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
Exemple CB10 : Solution de co-polyaminoacide BB7 à 15,4 mg/ml et de glucagon à 1 mg/ml [00038] 61,6 mg de co-polyaminoacide BB7 sont pesés précisément, et ajouté à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du glycéroî (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00039] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée dessus. Puis trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
Exemple CB11 : Solution de co-polyaminoacide BB8 à 7,6 mg/ml et de glucagon à 1 mg/ml [00040] 30,4 mg de co-polyaminoacide BB8 sont pesés précisément, et ajouté à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du glycéroî (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00041] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée dessus. Puis trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
116
Exemple CB12 : Solution de co-polyaminoacide BB9 à 4,3 mg/ml et de glucagon à 1 mg/ml [00042] 17,2 mg de co-polyaminoacide BB9 sont pesés précisément, et ajouté à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du glycérol (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00043] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée ci-dessus. Puis trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
Exemple CB13 : Solution de co-polyaminoacide BB11 à 5,9 mg/ml et de glucagon à 1 mg/ml [00044] 23,6 mg de co-polyaminoacide BB11 sont pesés précisément, et ajouté à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du glycérol (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00045] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée dessus. Puis trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
Exemple CB14 : Solution de co-polyaminoacide BB11 à 8,6 mg/ml et de glucagon à 1 mg/ml [00046] 34,4 mg de co-polyaminoacide BB11 sont pesés précisément, et ajouté à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du glycérol (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis Sa solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00047] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée dessus. Puis trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
Exemple CB15 : Solution de co-polyaminoacide BB14 à 9,1 mg/ml et de glucagon à 1 mg/ml [00048] 36,4 mg de co-polyaminoacide BB14 sont pesés précisément, et ajouté à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du
117 glycérol (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00049] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée ci-dessus. Puis trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
Exemple CB16 : Solution de co-polyaminoacide BB16 à 3,8 mg/ml et de glucagon à 1 mg/ml [00050] 15,2 mg de co-polyaminoacide BB16 sont pesés précisément, et ajouté à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du glycérol (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00051] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée dessus. Puis trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
Exemple CB17 : Solution de co-polyaminoacide BB16 à 6,3 mg/ml et de glucagon à 1 mg/ml [00052] 25,2 mg de co-polyaminoacide BB16 sont pesés précisément, et ajouté à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du glycérol (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00053] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée dessus. Puis trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
Exemple CB18 : Solution de co-polyaminoacide BB15 à 4,4 mg/ml et de glucagon à 2 mg/ml [00054] 17,6 mg de co-polyaminoacide BB15 sont pesés précisément, et ajouté à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du glycérol (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00055] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple C2 sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée ci-dessus. Puis
118 trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
Exemple CB19 : Solution de co-polyaminoacide BB15 à 8,8 mg/ml et de glucagon à 2 5 mg/ml [00056] 35,4 mg de co-polyaminoacide BB15 sont pesés précisément, et ajouté à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du glycérol (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00057] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple C2 sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée ci-dessus. Puis trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
Exemple CB20 : Solution de co-polyaminoacide BB15 à 6,3 mg/ml, de glucagon à 1 mg/ml et de L-méthionine à 0,1 mg/ml [00058] Une solution de co-polyaminoacide BB15 à 12,6 mg/ml est préparée en dissolvant 46,5 mg de lyophilisât de co-polyaminoacide BB15 avec 1,6 ml d'eau, 1,3 mL de m-crésol à 126,7 mM, 358 pL de glycérol à 4,9 M, 360 pL d'une solution de tampon phosphate à 100 mM and 75 pL de L-méthionine à 9,8 mg/mL. La solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00059] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple C2 sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée ci-dessus. Puis trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
Exemple CB21 : Solution de co-polyaminoacide BB15 à 6,3 mg/ml, de glucagon à 1 mg/ml et de L-méthionine à 1 mg/ml [00060] Une solution de co-polyaminoacide BB15 à 12,6 mg/ml est préparée en dissolvant 46,5 mg de lyophilisât de co-polyaminoacide BB15 avec 937 pL d'eau, 1,3 mL de m-crésol à 126,7 mM, 358 pL de glycérol à 4,9 M, 360 pL d'une solution de tampon phosphate à 100 mM and 733 pL de L-méthionine à 9,8 mg/mL. La solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00061] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple C2 sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée ci-dessus. Puis trois échantillons d'I mi chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
119
Exemple CB22 : Solution de co-polyaminoacide BB15 à 6,3 mg/ml, de glucagon à 1 mg/ml et d'exenatide à 0,1 mg/ml [00062] 14 mg d'exenatide (Bachem ; Pdt N°-4044219) sont introduits dans un tube Eppendorf puis 1,4 ml d'eau est ajouté. La poudre est mélangée par des inversions répétées et la solution d'exenatide à 10 mg/ml est filtrée sur membrane (0,22 pm). [00063] Une solution de co-polyaminoacide BB15 à 12,6 mg/ml est préparée en dissolvant 28,3 mg de lyophilisât de co-polyaminoacide BB15 avec 937 pL d'eau, 817 pL de m-crésoi à 126,7 mM, 224 pL de glycerol à 4,9 M, 225 pL d'une solution de tampon phosphate à 100 mM and 45 pL d'exenatide à 10 mg/mL. La solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00064] La solution finale est préparée en mélangeant 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl et 2 ml de la solution de BB15 à 12,6 mg/ml telle que préparée ci-dessus. Le mélange est homogénéisé manuellement et contient 1 mg/mL of glucagon, 0,1 mg/mL of exenatide, 6,3 mg/mL de BB15, 5 mM de tampon phosphate, 23 mM m-crésol et 249 mM de glycerol.
[00065] Trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
Exemple CB23 : Solution de co-polyaminoacide BB15 à 6,3 mg/ml, de glucagon à 1 mg/ml et d'exenatide à 0,25 mg/ml [00066] Une solution d'exenatide à 10 mg/ml est obtenue de la même manière que décrit en exemple CB22.
[00067] Une solution de co-polyaminoacide BB15 à 12,6 mg/ml est préparée en 25 dissolvant 28,4 mg de lyophilisât de co-polyaminoacide BB15 avec 872 pL d'eau, 817 pL de m-crésol à 126,7 mM, 224 pL de glycerol à 4,9 M, 225 pL d'une solution de tampon phosphate à 100 mM and 113 pL d'exenatide à 10 mg/mL. La solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00068] La solution finale est préparée en mélangeant 2 ml d'une solution de 30 glucagon telle que préparée à l'exemple Cl et 2 ml de la solution de BB15 à 12,6 mg/ml telle que préparée ci-dessus. Le mélange est homogénéisé manuellement et contient 1 mg/mL of glucagon, 0,25 mg/mL of exenatide, 6,3 mg/mL de BB15, 5 mM de tampon phosphate, 23 mM m-crésol et 249 mM de glycerol.
[00069] Trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés 35 en conditions statiques à 37°C.
120
Exemple CB24 : Solution de co-polyaminoacide BB15 à 6,3 mg/ml, de glucagon à 1 mg/ml et d'exenatide à 0,5 mg/ml [00070] Une solution de co-polyaminoacide BB15 à 12,6 mg/ml est préparée en dissolvant 28,2 mg de lyophilisât de co-polyaminoacide BB15 avec 750 pL d'eau, 817 pL de m-crésol à 126,7 mM, 224 pL de Glycerol à 4,9 M, 225 pL d'une solution de tampon phosphate à 100 mM and 226 pL d'exenatide à 10 mg/mL, telle que préparée dans l'exemple ci-dessus. La solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00071] La solution finale est préparée en mélangeant 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl et 2 ml de la solution de co-polyaminoacide BB15 à 12,6 mg/ml telle que préparée ci-dessus. Le mélange est homogénéisé manuellement et contient 1 mg/mL of glucagon, 0,5 mg/mL d'exenatide, 6,3 mg/mL de co-polyaminoacide BB15, 5 mM de tampon phosphate, 23 mM m-crésol et 249 mM de glycéroi.
[00072] Trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
Exemple CB25 : Solution de co-polyaminoacide AB21 à 8,6 mg/ml et de glucagon à 1 mg/ml [00073] 34,4 mg de co-polyaminoacide AB21 sont pesés précisément, et ajouté à 2 ml d'une solution de tampon phosphate à 10 mM comprenant du m-crésol (46 mM), du glycéroi (548 mM). La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[00074] 2 ml d'une solution de glucagon telle que préparée à l'exemple Cl sont mélangés à 2 ml de la solution de co-polyaminoacide telle que préparée dessus. Puis trois échantillons d'I ml chacun de cette solution sont préparés et placés en conditions statiques à 37°C.
Partie D : STABILITE
Exemple DI : Stabilité physique de compositions co-polyaminoacide/glucagon [00075] L'inspection visuelle des échantillons placés en conditions statiques à 37°C est effectuée à 0, 7, 14 et 21 jours à 37°C afin de détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les vials sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Quand des particules sont visibles dans au moins 2 des 3 échantillons îa composition est estimée non stable. Stable signifie donc qu'au jour de l'inspection au moins 2 échantillons étaient dépourvus de particules.
121 [00076] Les résultats des inspections visuelles sont reportés dans le tableau 7 suivant.
| Exemple | Co- Polyaminoacide fmg/ml) | Glucagon (mg/ml) | Exenatide (mg/ml) | L-méthionine (mg/ml) | Stable à 7 j | Stable à 14 j | Stable à 21 j |
| CBle | BB15 (3,8) | 1 | 0 | 0 | oui | ouï | oui |
| CB2 | AB1 (15) | 1 | 0 | 0 | oui | non | non |
| CB3 | ABS (10) | 1 | 0 | 0 | oui | OU! | oui |
| CB4 | AB7 (8.6) | 1 | 0 | 0 | oui | oui | oui |
| CBS | AB15 (14) | 1 | 0 | 0 | oui | oui | ouï |
| CB6 | AB16 (16,2) | 1 | 0 | 0 | oui | ouï | oui |
| CB7 | AB17 (6.4) | 1 | 0 | 0 | oui | ouï | oui |
| CB8 | BB2 (8) | 1 | 0 | 0 | oui | OU! | oui |
| CB9 | BB5 (9) | 1 | 0 | 0 | oui | oui | non |
| CB10 | BB7 (15,4) | 1 | 0 | 0 | oui | oui | |
| CB11 | BB8 (7,6) | 1 | 0 | 0 | ouï | non | non |
| CB12 | BB9 (4,3) | 1 | 0 | 0 | ouï | oui | oui |
| CB13 | BB11 (5,9) | 1 | 0 | 0 | oui | oui | non |
| CB14 | BB11 (8,6) | 1 | 0 | 0 | oui | oui | oui |
| CB15 | BB14 (9.1) | 1 | 0 | 0 | oui | oui | non |
| CB16 | BB16 (3,8) | 1 | 0 | 0 | oui | oui | non |
| CB17 | BB16 (6,3) | 1 | 0 | 0 | oui | oui | oui |
| CB18 | BB15 (4,4) | 2 | 0 | 0 | oui | oui | non |
| CB19 | BB15 (8,6) | 2 | 0 | 0 | ouï | oui | oui |
| CB20 | BB15 (6,3) | 1 | 0 | 0,1 | OU! | oui | * |
| CB21 | BB15 (6,3) | 1 | 0 | 1 | oui | oui | |
| CB22 | BB15 (6,3) | 1 | 0,1 | 0 | ouï | oui | |
| CB23 | BB15 (6,3) | 1 | 0,25 | 0 | oui | oui | |
| CB24 | BB15 (6,3) | 1 | 0,5 | 0 | oui | oui | |
| CB25 | AB21 (8,6) | 0 | 0 | 0 | oui | oui | ouï |
« - » signifie non observé
Tableau 7 : Résultats des inspection visuelles de compositions comprenant un copolyaminoacide et du glucagon
122
Exemple D2 : Stabilité chimique de compositions co-polyaminoacide/glucagon [00077] Une méthode RP-HPLC adaptée à partir des directives USP a été utilisée pour déterminer la concentration de glucagon et de ses produits de dégradation. Cette méthode a été utilisée pour évaluer la stabilité chimique du glucagon des compositions.
Les conditions HPLC sont les suivantes, et le gradient HPLC est résumé ci-après : Colonne : 4.6 x 150 mm, C-18
Phase mobile A : Solution S/Acétonitrile 80/20 (v/v), la solution S étant une solution de dihydrogénophosphate de potassium 150 mm dans l'eau, ajustée à pH 2,7 avec une solution d'acide phosphorique à 85%
- Phase mobile B : eau/acétonitrile 60/40 (v/v)
Phase mobile C : eau/acétonitrile 10/90 (v/v)
Température de colonne : 45°C
Détection : UV 210 nm
Température de l'autoéchantillonneur : 4°C [00078] La recouvrance a été mesurée sur des échantillons à 7, 14 et 21 jours à 37°C en conditions statiques. Les données de stabilités chimiques, c'est-à-dire de recouvrance en glucagon obtenues par RP-HPLC sont présentées dans le tableau 8 suivant.
| Exemple | Co- Polyaminoacide (mg/ml) | Glucagon (mg/ml) | Exenatide (mg/ml) | L- méthionine (mg/ml | Recouv rance à 7j | Recouv rance à 14 j | Recouv rance à 21 j |
| CBle | BB15 (3,8) | 1 | 0 | 0 | >95 | >85 | |
| CB4 | AB7 (8.6) | 1 | 0 | 0 | >95 | >90 | >85 |
| CB5 | AB15 (14) | 1 | 0 | 0 | >90 | >90 | |
| CB7 | AB17 (6.4) | 1 | 0 | 0 | >95 | >90 | >90 |
| CB8 | BB2 (8) | 1 | 0 | 0 | >90 | >90 | |
| CB10 | BB7 (15,4) | 1 | 0 | 0 | >95 | >90 | |
| CB14 | BB11 (8,6) | 1 | 0 | 0 | >95 | >90 | >90 |
| CB15 | BB14 (9,1) | 1 | 0 | 0 | >90 | ||
| CB17 | BB16 (6,3) | 1 | 0 | 0 | >95 | >90 | >90 |
| CB18 | BB15 (4,4) | 2 i | 0 | 0 | >95 | >90 | >85 |
| CB19 | BB15 (8,6) | 2 | 0 | 0 | >95 | >90 | >90 |
| CB20 | BB15 (6,3) | 1 | 0 | 0,1 | >95 | >90 | . J |
123
| CB21 | BB15 (6,3) | 1 | 0 | 1 | >95 | >90 | |
| CB23 | BB15 (6,3) | 1 | 0,25 | 0 | >95 | >90 | |
| CB24 | BB15 (6,3) | 1 | 0,5 | 0 | >95 | >90 | » |
| CB25 | AB21 (8,6) | 0 | 0 | 0 | ; | >90 | >85 |
« - » signifie non mesuré
Tableau 8 : Mesures de recouvrance de compositions comprenant un co-polyaminoacide et du glucagon
Partie F : Etudes de pharmacodynamie chez le porc [00079] Des études ont été conduites dans l'objectif d'évaluer la pharmacodynamie d'une composition de co-polyaminoacide BB15 et de glucagon (exemple CBle) à une dose de 2pg/kg chez le cochon.
[00080] Les effets hyperglycémiants de cette composition de l'exemple CBle ont été comparés par rapport à une injection d'une solution de glucagon (Glucagen®, NOVO NORDISK) à 2pg/kg.
[00081] Douze animaux qui ont été mis à jeun depuis 5,5 heures environ ont été injectés dans le flanc à la dose de 2pg/kg à l'aide d'un stylo Junior Star®. Afin de d'affranchir des effets régulateurs de Sa glycémie par la sécrétion d'insuline, en réponse à l'effet hyperglycémiant induit par l'injection de glucagon, 30 minutes avant l'injection, 44 pg/kg d'octréotide est administré aux cochons par voie sous cutanée. Trois prélèvements sanguins sont réalisés dans l'heure précédant l'injection (T-40min, T20min et T-10min), afin de déterminer le niveau basal de glucose et de glucagon. Des prélèvements sanguins sont ensuite réalisés pendant les 3h suivant l'administration. La glycémie est déterminée au moyen d'un glucomètre.
[00082] Les courbes de pharmacodynamie médianes de la glycémie exprimées par la différence de glucose par rapport au niveau basal sont représentées à la figure 1. [00083] La courbe représentant les résultats obtenus avec la composition de l'exemple CBle est représentée par des carrés vides et ia courbe représentant les résultats de la composition de glucagen® est représentée par des ronds pleins.
[00084] Les résultats de pharmacodynamie obtenus à partir de l'administration de la formuiation de l'exemple CBle et de Glucagen® montrent une activité hyperglycémiante rapidement après injection avec une glycémie maximale atteinte 30 minutes après injection. Ces profils pharmacodynamiques montrent que la formulation de l'exemple CBle et le glucagon humain commercial (Glucagen®) ont des propriétés pharmacodynamiques similaires.
Claims (9)
- REVENDICATIONS1. Co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy constitué d'unités glutamiques ou aspartiques caractérisé en ce que lesdits radicaux hydrophobes Hy sont choisis parmi Ses radicaux de formule I suivante :*-^GpR GpC)P Formule I dans laquelleGpR est un radicai de formules II ou II' :HR—N—*n';GpA est un radical de formules III ou III' :ilA O ' Il HHN—* m ou *—lA-N-‘ mGpC est un radical de formule IV :O- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;- a est un entier égal à 0 ou à 1 ;- b est un entier égal à 0 ou à 1;p est un entier égal à 1 ou à 2 et o si p est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formuleIII' et, o si p est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule III;125 c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à O alors d est égal à 1 ou à 2;d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2;r est un entier égal à 0 ou à 1, et o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule i est lié au copolyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du copolyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position N terminaie du précurseur du co-polyaminoacide et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe , et o si r est égal à 1 alors Se radical hydrophobe de formule I est lié au copolyaminoacide :• via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide ou • via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminai du co-poiyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine en position N terminale portée par le précurseur du copolyaminoacide;R est un radical choisi dans le groupe constitué par :o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 12 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule IT de 1 à 11 atomes de carbone ;o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule IT de 1 à 11 atomes de carbone, ledit radicai alkyle portant une ou plusieurs fonctions -CONH2, et o un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;A est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone;B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone;Cx est un radical aîkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :126 o si p est égal à 1, x est compris entre 11 et 25 (11 < x < 25) : o si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 < x < 15), le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre entre 0 < i < 0,5 ; lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents, le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 10 et 250 ;les fonctions acides libres étant sous forme de sel de cation alkalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
- 2. Co-polyaminoacide selon la revendication 1, caractérisé en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle p = 1, représentée par la formule V suivante :^GpR^GpA)—GpC formule VGpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment.
- 3. Co-polyaminoacide selon la revendication 1, caractérisé en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle a ~ 1 et p - 2, représentée par la formule VI suivante :GpR —GpA—GpC) 2 Formule VI dans laquelleGpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment.
- 4. Co-polyaminoacide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII suivante :127QΟΧ mO nHy formule VII dans laquelle, • D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), • Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule II, • Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI dans lesquelles r=0 ou r = 1 et GpR est un radical de Formule II', ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, • R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule II, ou un radical -NR'R, R' et R identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, Se benzyle et lesdits R' et R alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S, • X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques ;• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de copolyaminoacide et 5 < n + m < 250 ;128
- 5. Co-polyaminoacide selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, dans laquelle Ri - R'i et R2 = R'2, de formule Vlla suivante :dans laquelle,- m, η, X, D et Hy ont les définitions données précédemment,- R'i est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,- R'2 est un radical -NR'R, R' et R identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S.
- 6. Co-polyaminoacide selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi Ses co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule Vllb suivante :R1 dans laquelle m, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.129
- 7. Co-polyaminoacide selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle R.2 est un radical5 hydrophobe de formule I, V ou VI dans lesquelles r = 1 et GpR est de Formule ΙΓ.
- 8. Co-polyaminoacide selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisé en qu'il est choisi parmi Ses co-polyaminoacides de formules VII, Vlla ou Vllb dans lesquels le au moins un co-polyaminoacide est choisi parmi les co-polyaminoacides dans10 lesquels le groupe D est un groupe -CFk- (unité aspartique).
- 9. Co-polyaminoacide selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, Vlla ou Vllb dans lesquels le au moins un co-polyaminoacide est choisi parmi les co-polyaminoacides dans15 lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique).
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