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WO2019110838A1 - Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide - Google Patents

Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide Download PDF

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WO2019110838A1
WO2019110838A1 PCT/EP2018/084066 EP2018084066W WO2019110838A1 WO 2019110838 A1 WO2019110838 A1 WO 2019110838A1 EP 2018084066 W EP2018084066 W EP 2018084066W WO 2019110838 A1 WO2019110838 A1 WO 2019110838A1
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WO
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formula
radical
hydrophobic
composition
chosen
Prior art date
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Application number
PCT/EP2018/084066
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English (en)
Inventor
Alexandre Geissler
Gregory Meiffren
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Adocia SAS
Original Assignee
Adocia SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by Adocia SAS filed Critical Adocia SAS
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    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons

Definitions

  • Human glucagon is a short-acting hyperglycemic hormone which makes it possible to increase blood glucose, thus correcting a hypoglycemic level that may result from an excess of insulin. It allows the release of glucose by stimulation of hepatic glycogenolysis, and possesses antagonistic properties of insulin (hypoglycemic). Human glucagon is normally secreted by alpha cells from Langerhans islets in the pancreas when hypoglycemia is detected.
  • Human glucagon is used for therapeutic purposes, such as the treatment of urgency of severe hypoglycaemia, also called "rescue", but also in a diagnostic context when performing medical examinations, for example to inhibit gastrointestinal motility.
  • Other applications are also envisaged for human glucagon, in particular its use in a bi-hormonal regulation system of glycemia also called artificial pancreas and in congenital hyperinsulinism which is a rare disease characterized by very high levels of insulin.
  • human glucagon has been limited because of some of its properties that are unfavorable for developing a stable pharmaceutical product for therapeutic purposes. Indeed, human glucagon has a very low solubility at physiological pH, a high physical instability, because of its propensity to form fibrils over a wide range of pH. It is for this reason that the only commercial products based on human glucagon (Glucagen ® , NOVO NORDISK and Glucagon for injection, ELI LILLY) are lyophilized forms to be reconstituted extemporaneously.
  • human glucagon In addition to its physical instability, human glucagon undergoes various types of chemical degradation. In aqueous solution, it degrades rapidly to form several degradation products. At least 16 human glucagon degradation products have been identified by Kirs h et al. (International Journal of Pharmaceutics, 2000, 203, 115-125). The chemical degradation of this human glucagon is therefore fast and complex.
  • the formulation to be reconstituted is also not ideal, because it involves a long preparation. and complicated, for example the GlucaGen® leaflet describes a 5-step process for injecting the recommended dose. Moreover, a study by the company LOCEMIA shows that very few people (about 10% of the participants) to perform emergency reconstitution were able to deliver the correct dose. Finally, the acidic pH of human glucagon solutions can cause injection pain in the patient.
  • the company LOCEMIA has developed a freeze-dried human glucagon spray, currently tested in phase 3 clinical study, which is intended to be administered intranasally.
  • This spray is suitable for use called “rescue”, that is to say in the case of severe hypoglycemia, because it is ready for use and therefore easy to use, unlike the solutions to be reconstituted.
  • this product is not suitable for pump use or use requiring precise control of the amount of human glucagon delivered.
  • XERIS has developed a liquid formulation of human glucagon based on a polar aprotic solvent, such as DMSO, currently tested in clinical studies.
  • a polar aprotic solvent such as DMSO
  • aqueous solution of human glucagon for chronic use.
  • Compositions comprising an association with other peptides are envisaged, in particular amylin or GLP-1 RA (glucagon like peptide-1 receptor agonist).
  • analogues of human glucagon are being developed by major pharmaceutical companies, such as NOVO NORDISK, SANOFI or ELI LILLY, to obtain formulations having a stability compatible with pharmaceutical use.
  • major pharmaceutical companies such as NOVO NORDISK, SANOFI or ELI LILLY
  • these peptides whose primary sequence has been modified with respect to the peptide of human origin may present a safety risk for patients.
  • US2015291680 teaches the solubilization of human glucagon at 1 mg / ml by placing at a pH between 8.8 and 9.4 and using ferulic acid or tetrahydroquinone.
  • this solution has the disadvantage of leading to a stability of human glucagon fairly imitated over time.
  • the article by Jackson et al (Curr Diab, Rep., 2012, 12, 705-710) proposes to formulate human glucagon at basic pH (approximately 10) in order to limit the formation of fibrils.
  • this solution does not prevent rapid chemical degradation of human glucagon.
  • hydrophilic surfactants include hydrophilic surfactants:
  • GB1202607 (NOVO NORDISK) describes the use of anionic or cationic detergents.
  • US6384016 (NOVO NORDISK) and US2011097386 (BIODEL) use lysophospholipids (or lysolecithins).
  • WO2015095389 (AEGIS) describes nonionic surfactants, such as dodecyl maltoside, for improving the bioavailability of therapeutic agents, in the case of delivery by application to the mucous membranes or the epidermis, and in particular in the case of delivery. ocular, nasal, oral or nasolacrimal. This document describes that the presence of alkyl glycosides leads to an improvement in the absorption of human glucagon at the ocular level,
  • WO2012059764 describes cationic surfactants, and more specifically aromatic ammonium chlorides.
  • the surfactants indicated in the above documents may be too toxic or irritating for chronic use by the subcutaneous route.
  • lysophospholipids or lysolecithins
  • lysophospholipids or lysolecithins
  • lyse red blood cells because of their hemolytic properties.
  • this can cause local tissue damage and pain at the injection site.
  • this can lead to pain and / or irritation at the insertion site of the needle.
  • pegnivacogin coupled with 40 kDa methoxypolyethylene glycol (mPEG) led to responses. at the first dose of pegnivacogin in 3 out of 640 patients. Of these three patients, two met the criteria for anaphylaxis and one had an isolated dermal reaction, each event was considered serious, and one was even considered to be life-threatening. These adverse events caused the discontinuation of the clinical trial and raised the problem of adverse effects of pegylated compounds.
  • mPEG methoxypolyethylene glycol
  • WO2013101749 (LATITUDE) describes nano-emulsions of human glucagon. However, it claims rather modest performance in terms of chemical stability, i.e. the composition comprises at least 75% of the initial concentration after 3-7 days at 37 ° C. In addition, it should be noted that to date, to the knowledge of the applicant, no pharmaceutical formulation comprising human glucagon in the form of aqueous solution is tested in clinical study.
  • Co-polyamino acids bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy according to the invention have excellent resistance to hydrolysis. This can in particular be viewed under accelerated conditions, for example by hydrolysis tests at basic pH (pH 12).
  • the present invention provides a faster action and / or faster absorption of glucagon.
  • the invention thus relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • GpA is a radical of formulas III or II:
  • GpC is a radical of formula IV:
  • a is an integer equal to 0 or 1;
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • p is an integer equal to 1 or 2 and
  • c is an integer equal to 0 or 1
  • d is an integer of 0, 1 or 2;
  • r is an integer equal to 0, 1 or 2
  • the hydrophobic radical of formula I is bonded to the co-polyamino acid via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom in the N-terminal position of the co-polyamino acid, thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function in the N-terminal position of the precursor of the co-polyamino acid and an acid function carried by the precursor of the hydrophobic radical, and o if r is equal to 1 or 2 then the hydrophobic radical of formula I is bound co-polyamino acid: Via a covalent bond between a nitrogen atom of the hydrophobic radical and a carbonyl of the co-polyamino acid, thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function of the precursor of the hydrophobic radical and an acid function carried by the precursor of the co-polyamino acid or
  • R is a radical chosen from the group consisting of a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions.
  • -CONH 2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms
  • a linear or branched divalent al kyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms bearing one or more rings unsaturated or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • R is a radical chosen from the group consisting of:
  • a linear or branched divalent alkyl radical comprising, if GpR is a radical of formula II of 2 to 12 carbon atoms, if GpR is a radical of formula I of 1 to 11 carbon atoms or if GpR is a radical of formula II "of 1 to 10 carbon atoms;
  • a divalent alkyl radical linear or branched, comprising if GpR is a radical of formula II of 2 to 11 carbon atoms, if GpR is a radical of formula IG of 1 to 11 carbon atoms or if GpR is a radical of formula II "of 1 to 10 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more functions -CONH2, and
  • an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • A is a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 8 carbon atoms and optionally substituted with a radical derived from a saturated, unsaturated or aromatic ring;
  • B is a radical selected from the group consisting of an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 atoms oxygen or a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms;
  • Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and:
  • x is between 11 and 25 (11 ⁇ x ⁇ 25): o if p is equal to 2, x is between 9 and 15 (9 ⁇ x ⁇ 15), the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 ⁇ i ⁇ 0.5;
  • the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units is between 5 and 250;
  • the free acid functions being in the form of an alkaline cation salt chosen from the group consisting of Na + and K + .
  • the invention further relates to a method for preparing stable injectable compositions.
  • soluble capable of allowing to prepare a limpid solution and free of particles at a concentration of less than 100 mg / ml in distilled water at 25 ° C.
  • solution a liquid composition devoid of visible particles, using the procedure according to pharmacopeia EP 8.0, point 2.9.20, and US ⁇ 790>.
  • compositions which after a certain storage period at a certain temperature satisfy the criteria of the visual inspection described in the European, American and international pharmacopoeia, that is to say compositions which are clear and which do not contain visible particles, but also colorless.
  • compositions which, after storage for a certain time and at a certain temperature, exhibit minimal recovery of the active ingredients and are in accordance with the specifications applicable to pharmaceutical products.
  • a conventional method for measuring the stability of proteins or peptides is to measure the formation of fibrils using Thioflavin T, also called ThT.
  • ThT Thioflavin T
  • This method makes it possible to measure, under temperature and agitation conditions that allow an acceleration of the phenomenon, the latency time before the formation of fibrils by measuring the increase in fluorescence.
  • the compositions according to the invention have a lag time before formation of fibrils significantly higher than that of glucagon at the pH of interest.
  • aqueous injectable solution water-based solutions that meet the requirements of EP and US pharmacopoeia, and which are sufficiently liquid to be injected.
  • co-polyamino acid consisting of glutamic or aspartic units non-cyclic linear sequences of glutamic acid or aspartic acid units linked together by peptide bonds, said sequences having a corresponding C-terminal portion, to the carboxylic acid at one end, and an N-terminal portion, corresponding to the amine at the other end of the chain.
  • alkyl radical means a carbon chain, linear or branched, which does not include a heteroatom.
  • the co-polyamino acid is a random co-polyamino acid or block.
  • the co-polyamid acid is a random co-polyamino acid in the sequence of glutamic and / or aspartic units.
  • the * indicate the sites of attachment of the hydrophobic radicals to the co-polyamino acid.
  • the radicals Hy are attached to the co-polyamino acid via amide functions.
  • the radicals Hy, GpR, GpA, GpC, and D are each independently identical or different from one monomeric unit to another.
  • the composition is characterized in that the pH is between 6.6 and 7.8.
  • the composition is characterized in that the pH is between 7.0 and 7.8.
  • the composition is characterized in that the pH is between 6.8 and 7.4.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 15 and 100 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 30 and 70 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 40 and 60 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 20 and 30 carbon atoms.
  • Hy comprises more than 15 carbon atoms.
  • Hy comprises more than 30 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 12 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising 2 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 1 to 11 carbon atoms. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 1 to 10 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 5 carbon atoms and bearing one or more amide functional groups ( -CONH2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 5 carbon atoms and bearing one or more amide functional groups. (-CONH2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a radical of formula XI.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a radical of formula X2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a linear ether radical. or unsubstituted polyether comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is an ether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is an ether radical comprising from 4 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is an ether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a polyether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a linear polyether radical comprising from 6 to 10 carbon atoms and from 2 to 3 oxygen atoms. .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a radical of formula X3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a radical of formula X4.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a polyether radical. chosen from the group consisting of the radicals represented by formulas X5 and X6 below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a polyether radical of formula X5.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I is a radical in which R is a polyether radical of formula X6.
  • GpR has the formula II wherein R is -CH2-CH2-
  • GpR responds to formula II in which R is
  • GpR responds to formula II in which R is responds to the 15 and is
  • GpR responds formula II in which is
  • GpR corresponds to formula II in which R is -CH 2 -CH 2- »
  • the composition is characterized in that the said hydrophobic radicals are chosen from the hydrophobic radicals of formula I in which, if p is equal to 1, then x is between 17 and 25 (17 ⁇ x ⁇ 25 ).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals of formulas IVa, IVb or IVc below. after represented:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical is of formula IVa.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals of formulas IVa, IVb or IVc in which b is equal to 0, respectively corresponding to formulas IVd, IVe and IVf below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by linear alkyl radicals.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by branched alkyl radicals.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by alkyl radicals comprising between 11 and 14 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which C x is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 15 and 16 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which C x is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which C * is chosen from group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 25 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which C * is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 18 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which C x is chosen from the group consisting of the alkyl radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by alkyl radicals comprising between 18 and 25 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group constituted by the alkyl radicals represented by the formulas below:
  • the group GpR linked to P LG is chosen from GpR of formula II.
  • the group GpR linked to P LG is chosen from GpR of formula II and the second GpR is chosen from GpR of formula II ".
  • the group GpR linked to P LG is chosen from GpR of formula II "and the second GpR is chosen from GpR of formula II.
  • GpR is a radical of formula II:
  • GpRi is a radical of formula II ".
  • GpR, GpA, GpC, R, a, and p have the definitions given above.
  • GpR, GpA, GpC, r and a have the definitions given above,
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 12 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising 2 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 1 to 11 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 1 to 10 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 5 carbon atoms and bearing one or more amide functional groups ( -CONH2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 5 carbon atoms and carrying one or more amide functional groups. (-CONH2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a radical of formula XI.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a radical of formula X2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is bonded to the co-polyamino acid via an amide function carried by the carbon in the delta or epsilon position (or position 4 or 5) relative to the amide function (-CONH 2 ).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a linear ether or unsubstituted polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 carbon atoms. oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is an ether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is an ether radical comprising from 4 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is an ether radical represented by the formula
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a polyether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a linear polyether radical comprising from 6 to 10 carbon atoms and from 2 to 3 oxygen atoms. .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a radical of formula X3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a radical of formula X4.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by formulas X5 and X6 below. :
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a polyether radical of formula X5.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V is a radical in which R is a polyether radical of formula X6. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 12 carbon atoms. carbon.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II wherein R is a divalent linear alkyl radical having 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms. .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 4 atoms of carbon.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent alkyl radical comprising 2 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula I.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula I in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 1 to 11 carbon atoms. carbon.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula I in which R is a divalent alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula P "in which R is a divalent alkyl radical comprising from 1 to 10 atoms of carbon.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a divalent alkyl radical, comprising from 2 to 5 carbon atoms and bearing one or more amide functions (-CONH 2 ).
  • the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a divalent alkyl radical, comprising from 2 to 5 carbon atoms and bearing one or more amide functions (-CONH 2 ).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a divalent linear alkyl radical, comprising from 2 to 5 carbon atoms and carrying one or more amide functions (-CONH 2 ).
  • the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is a radical chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a radical of formula X I.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a radical of formula X2.
  • the composition is characterized in that the R radical of GpRi is bonded to the co-polyami noacide via an amide function carried by the carbon in the delta or epsilon position (or in position 4 or 5) by relation to the amide function
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, I or II ", in which R is a linear ether or polyether radical. unsubstituted compound comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is an ether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, II 'or II ", in which R is an ether radical comprising 4 to 6 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent alkyl radical comprising 6 carbon atoms. carbon.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is an ether radical represented by the formula
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a polyether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a linear polyether radical comprising 6 to 10 carbon atoms and 2 to 3 oxygen atoms.
  • composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, I or II ", in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a radical of formula X3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a radical of formula X4.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a radical of formula X5.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V in which GpR is a radical of formula II, I or II ", in which R is a radical of formula X6.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V in which GpR is a radical of formula II in wherein R is a polyether radical selected from the group consisting of the radicals represented by formulas X5 and X6 below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V in which GpR is a radical of formula II in which R is a polyether radical of formula X5.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula V in which GpR is a radical of formula II in which R is a polyether radical of formula X6.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals of formulas IVa, IVb or IVc below. after represented:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical is of formula IVa.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals of formulas IVa, IVb or IVc in which b is equal to 0, respectively corresponding to formulas IVd, IVe and IVf below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by linear alkyl radicals.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which C x is chosen from the group consisting of branched alkyl radicals. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by alkyl radicals comprising between 11 and 14 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by alkyl radicals comprising between 15 and 16 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which C x is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which C x is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by alkyl radicals comprising between 17 and 25 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by alkyl radicals comprising between 17 and 18 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is selected from the group consisting of radicals in which Cx is selected from the group consisting of alkyl radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by alkyl radicals comprising between 18 and 25 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula V in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by the alkyl radicals represented by the formulas below
  • GpR, GpA, GpC, r and a have the definitions given above,
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 12 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising 2 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 1 to 11 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 1 to 10 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 5 carbon atoms and bearing one or more amide functional groups ( -CONH2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a radical of formula XI.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a radical of formula X2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a linear ether or unsubstituted polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 carbon atoms. oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is an ether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is an ether radical comprising from 4 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a divalent alkyl radical comprising 6 carbon atoms. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is an ether radical represented by the formula
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a polyether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a linear polyether radical comprising from 6 to 10 carbon atoms and from 2 to 3 oxygen atoms. .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a radical of formula X3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a radical of formula X4.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by formulas X5 and X6 below. : In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a polyether radical of formula X5. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula VI is a radical in which R is a polyether radical of formula X6. [000270] In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 12 carbon atoms. carbon.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms. carbon.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II in which R is an alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms. carbon.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent linear alkyl radical comprising 2 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula IG.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula I in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 1 to 11 carbon atoms. carbon. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula IG in which R is a divalent alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II ".
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II "in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 1 to 10 atoms of carbon.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a divalent alkyl radical, comprising from 2 to 5 carbon atoms, and carrying one or more amide functions (-CONH 2).
  • the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a divalent alkyl radical, comprising from 2 to 5 carbon atoms, and carrying one or more amide functions (-CONH 2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a divalent linear alkyl radical, comprising from 2 to 5 carbon atoms and carrying one or more amide functions (-CONH 2).
  • the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a divalent linear alkyl radical, comprising from 2 to 5 carbon atoms and carrying one or more amide functions (-CONH 2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is a radical chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the amine function of the GpR radical involved in the formation of the amide function which binds said GpR radical to the co-polyamino acid is carried by a carbon in position delta or epsilon (or in position 4 or 5) with respect to the amide function (-CONH2).
  • the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the amine function of the GpR radical involved in the formation of the amide function which binds said GpR radical to the co-polyamino acid is carried by a carbon in position delta or epsilon (or in position 4 or 5) with respect to the amide function (-CONH2).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", wherein R is an unsubstituted linear ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is an ether radical.
  • the composition is characterized in that the ether radical R is a radical comprising from 4 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the ether radical is
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a polyether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a linear polyether radical comprising 6 to 10 carbon atoms and 2 to 3 oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is a linear polyether radical chosen from
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is a linear polyether radical of formula X3 .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is a linear polyether radical of formula X4 .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is a linear polyether radical of formula X5 .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is a linear polyether radical of formula X6 [000297]
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpA radical of formula III is chosen from the group consisting of the radicals of formulas Ilia, IIIb and IIIc ci -after represented:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpA radical of formula III is a radical of formula IIIb shown below:
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpA radical of formula III is a radical of formula IIIc.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is selected from the group consisting of the radicals of formulas IVa, IVb and IVc hereinafter represented:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical is of formula IVa.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals of formulas IVa, IVb or IVc in which b is equal to 0, respectively corresponding to formulas IVd, IVe and IVf below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which C * is chosen from the group consisting of linear alkyl radicals comprising between 9 and 15 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which C x is chosen from the group consisting of branched alkyl radicals comprising between 9 and 15 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which C x is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising 9 or 10 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by alkyl radicals comprising between 11 and 15 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which C x is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 11 and 13 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is selected from the group consisting of radicals in which C x is selected from the group consisting of alkyl radicals comprising 14 or 15 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula VI in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which C x is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formula below:
  • the values of degree of polymerization DP and ratio i are estimated by NMR * H in D2O by comparing the integration of the signals from the hydrophobic groups with that of the signals coming from the main chain of the co-polyamino acid.
  • the composition is characterized in that the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.03 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI and the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0, 3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI and the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.03. and 0.3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI and the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.05 and 0.2. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI and the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspheric units is between 0.007 and 0. , 15.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI and the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0, 1.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI and the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.08.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI in which the radical C x comprises between 9 and 10 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.05 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI in which the radical Cx comprises between 9 and 10 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.03 and 0.15.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI in which the radical Cx comprises between 11 and 12 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.05 and 0.2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula VI in which the radical C x comprises between 11 and 12 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.03 and 0.2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI in which the radical C x comprises between 11 and 12 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.015 and 0.1.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI in which the radical Cx comprises between 11 and 12 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.08.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI in which the radical C x comprises between 13 and 15 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.03 and 0.15.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI in which the radical C x comprises between 13 and 15 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0, 1.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula VI in which the radical Cx comprises between 13 and 15 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspheric units is between 0.01 and 0.06.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V and the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0. 3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V and the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V and the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.05 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V and the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.1 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V and the ratio between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.015 and 0, 2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V in which the radical Cx comprises between 11 and 14 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.1 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to the formula V in which the radical C x comprises between 11 and 14 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0, 1 and 0.2. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V in which the radical C x comprises between 15 and 16 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.04 and 0.2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V in which the radical C x comprises between 15 and 16 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the the number of glutamic or aspheric units is between 0.06 and 0.2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V in which the radical Cx comprises between 15 and 16 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.04 and 0.15.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V in which the radical C x comprises between 17 and 18 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V in which the radical Cx comprises between 17 and 18 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.15.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V in which the radical Cx comprises between 17 and 18 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.06.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V in which the radical C x comprises between 19 and 25 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.1.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V in which the radical C x comprises between 19 and 25 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.06.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula V in which the radical C x comprises between 19 and 25 carbon atoms and the ratio i between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.05.
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the following co-polyamino acids of formula VII:
  • D represents, independently, either a -CH 2 - (aspartic unit) or a -CH 2 -CH 2 - (glutamic unit) group,
  • Hy is a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals of formula I, V or VI,
  • R 1 is a hydrophobic radical chosen from the hydrophobic radicals of formula I, V or VI, or a radical chosen from the group consisting of H, a C 2 -C 10 linear acyl group and a C 3 to C 10 branched acyl group; benzyl, a terminal "amino acid" unit and a pyroglutamate,
  • R2 is a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals of formula I, V or VI, or a radical -NR'R ", R 'and R", which may be identical or different, chosen from the group consisting of H, linear or branched alkyls; or C 1 -C 10 cyclic, benzyl and said R 'and R "alkyl may together form one or more saturated, unsaturated and / or aromatic carbon rings and / or may contain heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S
  • X represents an H or a cationic entity selected from the group comprising metal cations
  • n + m represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 ⁇ n + m ⁇ 250.
  • composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the following co-polyamino acids of formula VII:
  • D is, independently, either a -CH 2 - group (aspartic unit) or a -CH 2 -CH 2 - group (glutamic unit),
  • Hy is a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals of formula I, V or VI,
  • R 1 is a hydrophobic radical selected from hydrophobic radicals of formulas I, V or VI, or a radical selected from the group consisting of H, a C 2 to C 10 acylaryl acyl group, a C 3 to Cio branched acyl group, a benzyl, a terminal "amino acid” unit and a pyroglutamate
  • R 1 or R 2 is a hydrophobic radical as defined above,
  • X represents an H or a cationic entity selected from the group consisting of metal cations
  • n + m represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 n + m 250.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and Hydrophobic radicals are chosen from the co-polyamino acids of formula VII in which at least one of R 1 or R 2 is a hydrophobic radical of formula I, V or VI.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VII in which at least one of the Ri or R 2 is a hydrophobic radical of formula VI.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VII in which R 1 is a hydrophobic radical of formula VI. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VII in which R 1 is a hydrophobic radical of formula VI and R2 is a radical radical -NR'R ", R 'and R" being as defined above.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VII.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VII.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VII in which R2 is a hydrophobic radical of formula I, V or VI.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VII in which R2 is a hydrophobic radical of formula VI.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VII in which R2 is a hydrophobic radical of formula VI and R1 is a radical radical -NR'R ", R 'and R" being as defined above.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VII in which R 1 and R 2 are radicals. hydrophobic compound of formula I, V or VI.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VII in which R 1 and R 2 are a hydrophobic radical of formula VI.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VII in which R 1 and R 2 are radicals.
  • composition according to the invention is characterized in that when the co-polyamino acid comprises aspartate units, then the co-polyamino acid may further comprise monomeric units of formula
  • co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical of formula I may also be called “co-polyamino acid” in the present description.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VII in which n> 1 and at least one of R 1 or R 2 is a hydrophobic radical of formula I, V or VI.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VII in which n> 1 and Ri is a hydrophobic radical of formula I, V or VI.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VII in which n> 1 and R2 is a hydrophobic radical of formula I, V or VI.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VII in which R2 is a hydrophobic radical of formula VI and R 1 is a radical selected from the group consisting of H, linear C 2 -C 10 acyl group, branched C 3 -C 10 acyl group, benzyl, terminal amino acid unit and pyroglutamate.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VII in which R 1 and R 2 are water-repellent radicals of formula I, V or VI.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and Hydrophobic radicals are chosen from the co-polyamino acids of formula VII in which R 1 and R 2 are hydrophobic radicals of formula VI.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VII in which R 1 and R 2 are radicals.
  • D represents, independently, either a -CH 2 - (aspartic unit) or a -CH 2 -CH 2 - (glutamic unit) group,
  • X represents an H or a cationic entity chosen from the group comprising the metal cations
  • N + m represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 ⁇ n + m ⁇ 250;
  • R 1 is a radical selected from the group consisting of H, linear C 2 -C 10 acyl group, branched C 4 to C 10 acyl group, benzyl, terminal amino acid unit and pyroglutamate,
  • R'2 is a radical -NR'R ", R 'and R" which are identical or different and are chosen from the group consisting of H, linear or branched or cyclic C2-C10 alkyls, benzyl and said R' and Rs; alkyls which can together form one or more saturated, unsaturated and / or aromatic carbon rings and / or which may comprise heteroatoms, selected from the group consisting of O, N and S.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VIIa in which Hy is a radical of formula V or of f ormule VI, with GpR of formula II.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VIIa, in which Hy is a radical of Formula V In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formula VIIa, in which Hy is of formula V and GpC is a radical of formula IVd.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formula VIIa, in which Hy is a radical of formula VI.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VIIa, in which Hy is of formula VI , GpR of formula II and GpC is a radical of formula IVd.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VIIa, in which Hy is of formula VI , GpR of formula II and GpC is a radical of formula IVd wherein x is between 11 and 15
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VIIa in which Hyd is of formula V, GpR is of formula II, GpA is of formula IIG wherein A is Y9 and GpC is IVd.
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VIIa in which Hyd is of formula V, GpR is of formula Wherein R is -CH2-CH2-, GpA is of formula III 'wherein A is Y9 and GpC is IVd.
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VIIa in which Hyd is of formula V.
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VIIa in which Hyd is of formula
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VIIa in which Hyd is of formula
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VIIa in which Hyd is of formula
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VIIa in which Hyd is of formula
  • composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VIIa in which Hyd is of formula VI.
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VIIa in which Hyd is of formula VI in which GpC is from formula IVd.
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VIIa in which the group D is a group -CH 2 - (aspartic unit).
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VIIa in which the group D is a group -CH 2 -CH 2 - (glutamic unit).
  • defined co-polyamino acid means a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical, a co-polyamino acid of formula VIIIb.
  • Formula VIIIb in which m, X, D, R1 and R2 have the definitions given above and at least R1 or R2 is a hydrophobic radical of formula I, V or VI.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formula VIIb in which at least one of the Ri or R2 is a hydrophobic radical of formula VI.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VIIb in which Ri is a hydrophobic radical of formula VI.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VIIb in which Ri is a hydrophobic radical of formula VI and R2 is a radical -NR'R ", R 'and R" being as defined above.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formula VIIb in which R 2 is a hydrophobic radical. of formula I, V or VI.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from co-polyamino acids of formula VIIIb in which R2 is a hydrophobic radical of formula VI.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VIIb in which R2 and Hy are radicals.
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VII in which R2 is a hydrophobic radical, in particular with n>.
  • R 1 is a radical selected from the group consisting of linear C 2 -C 10 acyl group, C 3 -C 10 branched acyl group, benzyl, terminal amino acid unit and pyroglutamate.
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VIIb in which Hyd is of formula V.
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VIIb in which Hyd is of formula
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VIIb in which Hyd is of the formula
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VIIb in which Hyd is of formula
  • composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VIIb in which Hyd is of formula VI.
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas VIIb in which Hyd is of formula VI in which GpC is from formula IVd.
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VII, VIIa or VIIb in which the group D is a group -CH2- (aspartic unit).
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula VII, VIIa or VIIb in which the group D is a group -CH2-CH2- (glutamic unit).
  • the co-polyamino acid comprises one or more aspartic unit (s), that (s) can undergo structural rearrangements.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acids may further comprise monomeric units of formula VIII and / or HIV ':
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 250.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 200.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 100.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 50.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 150.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 100.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 80.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 65.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 60.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 50.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 40.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 40 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 30 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 20 mg / ml. In one embodiment, the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 10 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 5 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 2.5 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 1 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 0.5 mg / ml.
  • the values of degree of polymerization DP and ratio i are estimated by NMR dans in D2O by comparing the integration of the signals from the hydrophobic groups with that of the signals coming from the main chain of the co-polyamino acid.
  • the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is a co-polyamino acid of formula VII or
  • GpC responds to the formula IVd in which x 15 and Cx is
  • GpR is of formula II wherein R is -CH 2 -CH 2 -, GpA corresponds to formula Illb
  • GpR corresponds to formula II in which R is -CH 2 -CH 2 -,
  • GpA corresponds to formula IIIb
  • GpC responds to the formula IVd in which x 14 and is
  • the invention also relates to said co-polyamino acids bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals of formula I and the precursors of said hydrophobic radicals.
  • co-polyamino acids bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals of formula I are soluble in distilled water at a pH of between 6.0 and 8.0, at a temperature of 25 ° C. and at a lower concentration. at 100 mg / ml.
  • the invention also relates to the precursors of said hydrophobic radicals of formula G, V 'and VI':
  • GpR, GpA, GpC, r, a, p have the definitions given above.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by ring opening polymerization of a glutamic acid N-ca rboxyanhydride derivative. or an aspartic acid N-carboxyanhydride derivative.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof of aspartic acid N-carboxyanhydride as described in Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1-18 (Deming, T.J.).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative chosen from the group consisting of by N-carboxyanhydride methyl glutamate (GluOMe-NCA), benzyl N-carboxanhydride glutamate (GluOBzl-NCA) and t-butyl N-carboxyanhydride glutamate (GluOtBu-NCA).
  • GluOMe-NCA N-carboxyanhydride methyl glutamate
  • GluOBzl-NCA benzyl N-carboxanhydride glutamate
  • GluOtBu-NCA t-butyl N-carboxyanhydride glutamate
  • the glutamic acid N-carboxyanhydride derivative is methyl N-carboxyanhydride L-glutamate (L-GluOMe-NCA).
  • the glutamic acid N-carboxyanhydride derivative is benzyl N-carboxyanhydride L-glutamate (L-GluOBzl-NCA).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof of aspartic acid N-carboxyanhydride using as initiator an organometallic complex of a transition metal as described in Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, TJ.).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof of aspartic acid N-carboxyanhydride using as initiator ammonia or a primary amine as described in patent FR 2,801,226 (Touraud, F. et al.) and references cited therein.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof of aspartic acid N-carboxyanhydride using as initiator hexamethyldisilazane as described in J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14114-14115 (Lu H. et al.) Or a silylated amine as described in J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563 (Lu H. et al.).
  • the composition according to the invention is characterized in that the process for the synthesis of the polyamino acid obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or of an N-carboxyanhydride derivative aspartic acid from which the co-polyamino acid is derived comprises a step of hydrolysis of ester functions.
  • this step of hydrolysis of ester functions may consist of hydrolysis in an acidic medium or hydrolysis in a basic medium or may be carried out by hydrogenation.
  • this hydrolysis step of ester groups is a hydrolysis in an acidic medium.
  • this step of hydrolysis of ester groups is carried out by hydrogenation.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic and chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight selected from the group consisting of polyglutamate. of sodium and sodium polyaspartate.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyglutamate of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyaspartate of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on an acidic poly-L-aspartic acid or poly-L-glutamic acid using amide bond forming methods well known to those skilled in the art.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group onto a poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using the amide bond formation processes used for peptide synthesis.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on an acidic poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid as described above. in FR 2,840,614 (Chan, YP et al.).
  • Human glucagon is a highly conserved polypeptide comprising a single chain of 29 amino acid residues having the following sequence H-His-Ser-GIn-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser- Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-GIn-Asp-Phe-Val-GIn-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH.
  • Human glucagon is available via many sources. For example, it may be human glucagon produced by Bachem via peptide synthesis, in particular under the reference 407473. In one embodiment, the weight ratio co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals on glucagon is included. between 1.5 and 25.
  • the weight ratio co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals on glucagon is between 2 and 20.
  • the weight ratio co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals on glucagon is between 2.5 and 15.
  • the weight ratio co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals on glucagon is between 2 and 10.
  • the weight ratio co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals glucagon is between 2 and 7.
  • the recommended dosage is 1 mg intramuscularly or intravenously (0.5 mg if the body mass is less than 25 kg). This administration is carried out with a solution of human glucagon at a concentration of 1 mg / ml.
  • the envisaged daily dose is about 0.5 mg
  • the solutions can thus comprise from 0.25 mg / ml to 5 mg / ml of human glucagon.
  • the solutions may comprise from 0.5 mg / ml to 3 mg / ml of human glucagon.
  • the solutions can thus comprise from 0.25 mg / ml to 5 mg / ml of human glucagon.
  • the concentration of human glucagon is between 0.25 and 5 mg / mL.
  • the concentration of human glucagon is between 0.5 and 4 mg / ml.
  • the concentration of human glucagon is between 0.75 and 3 mg / ml. In one embodiment, the concentration of human glucagon is between 0.75 and 2.5 mg / ml.
  • the concentration of human glucagon is between 0.75 and 2 mg / mL.
  • the concentration of human glucagon is between 1 and 2 mg / ml.
  • the molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 20.
  • molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 15.
  • molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 10.
  • the molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 5.
  • molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 2.5.
  • molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 1.5.
  • the molar ratio [co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy] / [human glucagon] is less than 20.
  • the molar ratio [co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy] / [human glucagon] is less than 15.
  • the molar ratio [co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy] / [human glucagon] is less than 10.
  • the molar ratio [co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy] / [human glucagon] is less than 5.
  • the molar ratio [co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy] / [human glucagon] is less than 2.5.
  • the composition further comprises a nicotinic compound or a derivative thereof.
  • the composition comprises nicotinamide.
  • the concentration of nicotinamide ranges from 10 to
  • the concentration of nicotinamide ranges from 20 to 150 mM.
  • the concentration of nicotinamide ranges from 40 to 120 mM.
  • the concentration of nicotinamide ranges from 60 to 100 mM.
  • the composition further comprises a polyanionic compound.
  • the polyanionic compound is selected from the group consisting of polycarboxylic acids and their Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the polycarboxylic acid is selected from the group consisting of citric acid, tartaric acid, and their salts of Na + , K + , Ca 2+ or
  • the polyanionic compound is chosen from the group consisting of polyphosphoric acids and their Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the polyphosphoric acid is triphosphate and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the polyanionic compound is citric acid and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the polyanionic compound is tartaric acid and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the polyanionic compound is triphosphoric acid and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the concentration of polyanionic compound is between 1 and 20 mM,
  • the concentration of polyanionic compound is between 2 and 15 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 3 and 12 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is 10 mM. In one embodiment, the concentration of polyanionic compound is 5 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is 10 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 3 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is 10 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 2 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is 10 mM for glucagon concentrations of between 1 mg / ml and 2 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is 5 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 3 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is 5 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 2 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is 5 mM for glucagon concentrations of between 1 mg / ml and 2 mg / ml.
  • the concentration of citric acid and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts is between 1 and 20 mM.
  • the concentration of citric acid and its salts of IMa + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is between 2 and 15 mM.
  • the concentration of citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is between 3 and 12 mM.
  • the concentration of citric acid and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts is 10 mM.
  • the concentration of citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is 5 mM.
  • the concentration of citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is 10 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 3 mg / ml. mg / ml.
  • the concentration of citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is 10 m M for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 2 mg / ml. In one embodiment, the concentration of citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is 10 mM for glucagon concentrations of between 1 mg / ml and 2 mg / ml. ml. In one embodiment, the concentration of citric acid and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts is 5 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 3 mg / ml. mg / ml.
  • the concentration of citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is 5 mM for glucagon concentrations of between 0.5 mg / ml and 2 mg / ml. mg / ml.
  • the concentration of citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ is 5 mM for glucagon concentrations of between 1 mg / ml and 2 mg / ml. ml.
  • the pharmaceutical composition further comprises at least one absorption promoter chosen from absorption promoters, diffusion promoters or vasodilator agents, alone or as a mixture.
  • Absorption promoters include, but are not limited to, surfactants, for example, bile salts, fatty acid salts, or phospholipids; nicotinic agents, such as nicotinamides, nicotinic acids, niacin, niacinamide, vitamin B3 and their salts; inhibitors of pancreatic trypsin; magnesium salts; polyunsaturated fatty acids; phosphatidylcholine didecanoyl; aminopolycarboxylates; tolmetin; sodium caprate; salicylic acid; oleic acid; linoleic acid; eicosapentaenoic acid (EPA); docosahexaenoic acid (DHA); benzyl acid; donors of nitric oxide, for example, 3- (2-Hydroxy-1- (1-methylethyl) -2-nitrosohydrazino) -1-propanamine, N-ethyl
  • the pharmaceutical composition further comprises at least one diffusion promoter.
  • diffusion promoters include, but are not limited to, glycosaminoglycanases, e.g., hyaluronidase.
  • the pharmaceutical composition further comprises at least one vasodilator agent. In one embodiment, the pharmaceutical composition further comprises at least one vasodilator causing a hyperpolarization by blocking the ion channels of calcium.
  • the vasodilator causing hyperpolarization by blocking the ion channels of calcium is adenosine, a hyperpolarizing agent derived from the endothelium, a phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitor, a agent for opening potassium channels or any combination of these agents.
  • the pharmaceutical composition further comprises at least one cAMP-mediated vasodilator agent.
  • the pharmaceutical composition further comprises at least one cGMP-mediated vasodilator agent.
  • the pharmaceutical composition further comprises at least one vasodilating agent selected from the group consisting of vasodilator agents that act by causing hyperpolarization by blocking ion channels of calciu m, cAMP-mediated vasodilator agents. and cGMP-mediated vasodilator agents.
  • the at least one vasodilator is selected from the group consisting of nitrogen monoxide donors, for example, nitroglycerin, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, amyl nitrate, and the like. erythrityl, tetranitrate, and nitroprusside); prostacyclin and its analogues, for example, epoprostenol sodium, iloprost, epoprostenol, treprostinil or selexipag; histamine, 2-methylhistamine, 4-methylhistamine; 2- (2-pyridyl) ethylamine, 2- (2-thiazolyl) ethylamine; papaverine, papaverine hydrochloride; minoxidil; dipyridamole; hydralazine; adenosine, adenosine triphosphate; uridine trisphosphate; the GPLC; L-carnitine; arginine;
  • the vasodilator agent is treprostinil.
  • the composition comprises in combination a polyanionic compound and an absorption promoter.
  • the composition comprises in combination citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ and an absorption promoter.
  • the polyanionic compound is citric acid and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the composition comprises in combination a polyanionic compound, an absorption promoter and optionally NaCl NaCl.
  • the composition comprises in combination with citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , nicotinamide or treprostinil and optionally NaCl. .
  • the composition comprises, in combination, citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , nicotinamide or treprostinil and NaCl, and is intended to be administered intramuscularly.
  • the composition comprises in combination with citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , nicotinamide, optionally NaCl, and is intended to be administered not intra-muscular way.
  • the composition comprises in combination with citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , treprostinil and optionally NaCl, and is intended to be administered intramuscularly.
  • the composition comprises in combination with citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , nicotinamide or treprostinil and optionally NaCl, and is intended to be administered subcutaneously.
  • the composition comprises in combination with citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , nicotinamide and optionally NaCl, and is intended to to be administered not subcutaneously.
  • the composition comprises in combination with citric acid and / or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or g 2+ , treprostinil and optionally NaCl and is intended to be not administered subcutaneously.
  • the compositions according to the invention further comprise a gastrointestinal hormone.
  • gastrointestinal hormones the hormones selected from the group consisting of GLP-1 RA for agonists of human Glucagon receptor-Like Peptide-1 (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) Glucagon like) and GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), oxyntomodulin (a derivative of human proglucagon), peptide YY, amylin, cholecystokinin, pancreatic polypeptide (PP), ghrelin and enterostatin, their analogues or derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.
  • GLP-1 RA for agonists of human Glucagon receptor-Like Peptide-1 (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) Glucagon like) and GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), oxyntomodulin (a derivative of human proglucagon), peptide YY, amylin, cholecystokinin, pancreatic polypeptid
  • gastrointestinal i ntestinales hormones are analogs or derivatives of GLP-1 RA (glucagon like peptide-1 receptor agonist) selected from the group consisting of exenatide or Byetta ® (AstraZeneca ), liraglutide or Victoza ® (NOVO NORDISK), lixisenatide or Lyxumia® (SANOFI), albiglutide or Tanzeum ® (GSK) or dulaglutide or Trulicity® (ELI LILLY & CO), their analogues or derivatives and their salts pharmaceutically acceptable.
  • GLP-1 RA glucagon like peptide-1 receptor agonist
  • gastrointestinal hormone is pramlintide or Symlin ® (AstraZeneca).
  • the gastrointestinal hormone is exenatide or Byetta® its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • gastrointestinal hormone is liraglutide Victoza ® or analogue or derivative thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • gastrointestinal hormone is lixisenatide Lyxumia ® or analogue or derivative thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the gastrointestinal hormone is albiglutide or Tanzeum® its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • gastrointestinal hormone is Dulaglutide Trulicity ® or analogue or derivative thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • gastrointestinal hormone is pramlintide or Symlin ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • analogue when used with reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein, in which one or more constituent amino acid residues have been substituted by other residues of amino acids and / or which one or more constituent amino acid residues have been deleted and / or wherein one or more constituent amino acid residues have been added.
  • the percentage of homology allowed for the present definition of an analogue is 50%.
  • derivative when used with reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein or a chemically modified analogue with a substituent that is not present in the peptide or the protein or the reference analogue, i.e., a peptide or protein that has been modified by creation of covalent bonds, to introduce substituents.
  • the substituent is selected from the group consisting of fatty chains.
  • the concentration of gastrointestinal hormone is in a range of 0.01 to 10 mg / mL.
  • the concentration of exenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 0.04 to 0.5 mg / mL.
  • the concentration of liraglutide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in the range of 1 to 10 mg / ml.
  • the concentration of lixisenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 0.01 to 1 mg / mL.
  • the concentration of pramlintide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is between 0.1 to 5 mg / ml.
  • compositions according to the invention are produced by mixing human glucagon solutions obtained by reconstituting lyophilisate and GLP-1 RA solutions (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) GLP-1 RA. of GLP-1 RA analog or derivative, said GLP-1 RA solutions being commercial or reconstituted from lyophilizate.
  • GLP-1 RA solutions Glucagon like peptide-1 receptor agonist
  • compositions according to the invention further comprise buffers.
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations of between 0 and 100 mM.
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations of between 15 and 50 mM.
  • compositions according to the invention comprise a buffer selected from the group consisting of a phosphate buffer or Tris (trishydroxymethylaminomethane).
  • the buffer is sodium phosphate.
  • the buffer is Tris
  • the invention also relates to compositions which further comprise ionic species, said ionic species making it possible to improve the stability of the compositions.
  • the ionic species comprise less than
  • the invention also relates to the use of ionic species selected from the group of anions, cations and / or zwitterions to improve the physicochemical stability of the compositions.
  • Said ionic species are chosen in the group of anions, cations and / or zwitterions.
  • Zwitterion means a species carrying at least one positive charge and at least one negative charge on two non-adjacent atoms.
  • Said ionic species are used alone or in a mixture and preferably in a mixture.
  • the anions are chosen from organic anions.
  • the organic anions comprise less than 10 carbon atoms.
  • the organic anions are chosen from the group consisting of acetate, citrate and succinate.
  • the anions are chosen from anions of mineral origin.
  • the anions of mineral origin are chosen from the group consisting of sulphates, phosphates and halides, especially chlorides.
  • the cations are chosen from organic cations.
  • the organic cations comprise less than 10 carbon atoms.
  • the organic cations are chosen from the group consisting of ammoniums, for example 2-amino-2- (hydroxymethyl) propane-1,3-diol, where the amine is in the form of amines. ammonium.
  • the cations are chosen from cations of mineral origin.
  • the cations of mineral origin are chosen from the group consisting of zinc, in particular Zn2 + and alkali metals, in particular Na + and K +.
  • the zwitterions are chosen from zwitterions of organic origin.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from amino acids.
  • the amino acids are chosen from aliphatic amino acids in the group consisting of glycine, alanine, valine, isoleucine and leucine.
  • the amino acids are selected from cyclic amino acids in the group consisting of proline.
  • the amino acids are chosen from hydroxylated or sulfur-containing amino acids in the group consisting of cysteine, serine, threonine, and methionine.
  • the amino acids are chosen from aromatic amino acids in the group consisting of phenylalanine, tyrosine and tryptophan.
  • the amino acids are chosen from amino acids whose carboxyl function of the side chain is amidated in the group consisting of asparagine and glutamine.
  • the zwitterions of organic origin are selected from the group consisting of amino acids having an uncharged side chain.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of aminodiacides or acidic amino acids.
  • aminodiacides are chosen from the group consisting of glutamic acid and aspartic acid, optionally in the form of salts.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of basic or so-called "cationic" amino acids.
  • the so-called "cationic" amino acids are chosen from arginine, histidine and lysine, in particular arginine and lysine.
  • the zwitterions comprise as many negative charges as positive charges and therefore a zero overall charge at the isoelectric point and / or at a pH between 6 and 8.
  • Said ionic species are introduced into the compositions in the form of salts.
  • the introduction of these can be in solid form before dissolution in the compositions, or in the form of a solution, in particular of concentrated solution.
  • the cations of mineral origin are provided in the form of salts chosen from sodium chloride, zinc chloride, sodium phosphate, sodium sulphate, and the like.
  • anions of organic origin are provided in the form of salts selected from sodium or potassium citrate, sodium acetate.
  • amino acids are added in the form of salts selected from arginine hydrochloride, histidine hydrochloride or non-salified form such as histidine, arginine.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 10 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 20 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 30 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 50 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 1000 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 900 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 900 mM. [000735] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 800 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 700 mM. [000754] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 600 and 700 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 500 and 600 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 500 mM. [000773] In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 400 and 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 300 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 200 and 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 75 and 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 50 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 50 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 30 and 50 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 400 mM. In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 100 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 75 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 50 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 25 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 20 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 5 to 10 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 400 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 100 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 75 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 50 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 25 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 10 to 20 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 100 mM. [000829] In one embodiment, said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 75 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 50 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 20 to 25 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 300 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 200 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 100 mM.
  • said ionic species are present in a concentration ranging from 50 to 75 mM.
  • its molar concentration within the composition may be between 0.25 and 20 mM, in particular between 0.25 and 10 mM or between 0.25 and 5 mM.
  • the ionic species present is NaCl.
  • the NaCl is present in a concentration ranging from 5 to 250 mM.
  • the NaCl is present in a concentration ranging from 10 to 150 mM.
  • the NaCl is present in a concentration ranging from 20 to 100 mM.
  • the ionic species present is citric acid and / or its salts
  • the citric acid and / or its salts is present in a concentration ranging from 5 to 40 mM.
  • the citric acid and / or its salts is present in a concentration ranging from 7 to 30 mM.
  • the citric acid and / or its salts is present in a concentration ranging from 8 to 20 mM.
  • the citric acid and / or its salts is present in a concentration ranging from 10 to 15 mM.
  • the composition further comprises a zinc salt, in particular zinc chloride.
  • the concentration of zinc salt is between 50 and 5000 mM.
  • the concentration of zinc salt is between 100 and 2000 mM.
  • the concentration of zinc salt is between 200 and 1500 ⁇ M.
  • the concentration of zinc salt is between 200 and 1000 ⁇ M.
  • the zinc concentration is such that the molar ratio [zinc] / [glucagon] is between 0, 1 and 2.5.
  • the zinc concentration is such that the molar ratio [zinc] / [glucagon] is between 0.2 and 2.
  • the zinc concentration is such that the molar ratio [zinc] / [glucagon] is between 0.5 and 1.5.
  • the zinc concentration is such that the molar ratio [zinc] / [glucagon] is 1. [000856] In one embodiment, the compositions according to the invention further comprise preservatives.
  • the preservatives are selected from the group consisting of m-cresol and phenol alone or in admixture.
  • compositions according to the invention further comprise antioxidants.
  • the antioxidants are chosen from methionine.
  • the concentration of the preservatives is between 10 and 50 mM.
  • the concentration of the preservatives is between 10 and 40 mM.
  • compositions according to the invention further comprise a surfactant.
  • the surfactant is selected from the group consisting of propylene glycol or polysorbate.
  • compositions according to the invention may further comprise additives such as tonicity agents.
  • the tonicity agents are chosen from the group consisting of sodium chloride, mannitol, sucrose, sobitol and glycerol.
  • the compositions according to the invention may furthermore comprise all excipients compatible with the pharmacopoeia and compatible with human glucagon and gastrointestinal hormones, in particular GLP-1 RAs, used at the use concentrations.
  • the invention also relates to a pharmaceutical formulation according to the invention, characterized in that it is obtained by drying and / or lyophilization.
  • the modes of administration envisaged are intravenous, subcutaneous, intradermal or intramuscular.
  • the mode of administration is the subcutaneous route.
  • the mode of administration is the intramuscular route.
  • transdermal, oral, nasal, vaginal, ocular, oral, and pulmonary routes of administration are also contemplated.
  • the invention also relates to single-dose formulations with a pH of between 6.6 and 7.8 comprising human glucagon.
  • the invention also relates to single-dose formulations at a pH of between 6.6 and 7.8 comprising human glucagon and a gastrointestinal hormone, as defined above.
  • the single-dose formulations further comprise a substituted co-polyamino acid as defined above.
  • the formulations are in the form of an injectable solution.
  • the GLP-1 RA, analog or GLP-1 derivative of RA is selected from the group comprising exenatide (Byetta ®), liraglutide (Victoza ®), lixisenatide (Lyxumia ®), albiglutide (Tanzeum®) dulaglutide (Trulicity®) or a derivative thereof.
  • the gastrointestinal hormone is exenatide.
  • the gastrointestinal hormone is liraglutide.
  • the gastrointestinal hormone is lixisenatide.
  • the gastrointestinal hormone is albiglutide.
  • the gastrointestinal hormone is dulaglutide. Moreover, and just as importantly, the Applicant has been able to verify that human glucagon in the presence of a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention retains its action. either alone or in combination with a gastrointestinal hormone.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being possible by simple mixing of a solution of human glucagon, a solution of GLP-1 RA, an analogue or a derivative of GLP-1 RA, and a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in freeze-dried form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH 7.
  • the mixture of human glucagon and substituted co-polyamino acid is concentrated by ultrafiltration before mixing with GLP-1 RA, an analogue or a derivative of GLP-1 RA in aqueous solution or under freeze-dried form.
  • composition of the mixture is adjusted by excipients such as glycerin, m-cresol, and polysorbate (Tween ®) by addition of concentrated solutions of these excipients in the mixture. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to 7.
  • the median pharmacodynamic curves of the glycemia expressed by the glucose difference with respect to the basal level are shown in FIG. 4. This figure represents in abscissae the post-injection time and on the ordinate the percentage glucose level.
  • hydrophobic intermediate compounds are represented in the following table by the corresponding hydrophobic molecule before grafting on the co-polyamino acid.
  • AAI example AAI molecule
  • Molecule A1 product obtained by the reaction between palmitoyl chloride and L-proline.
  • the opalescent reaction medium is then cooled to 0 ° C.
  • the precipitate obtained is filtered on sintered and then washed with water (5 x 50 mL) until filtrates of physiological pH between 6.0 and 8.0 are obtained, and then dried in an oven at 50.degree. empty overnight.
  • the product is purified by recrystallization from diisopropyl ether. A white solid is obtained.
  • Molecule A2 product obtained by reaction between the Al molecule and Boc-ethylenediamine.
  • N-diisopropylethylamine DIPEA
  • DIPEA 1-hydroxybenzotriazole
  • EDC N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide
  • Example AA2 molecule AA2
  • Molecule A3 15-methylhexadecan-1-ol.
  • Molecule A4 15-methylhexadecanoic acid.
  • aqueous phase is extracted with dichloromethane and the combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. After purification by chromatography on silica gel (cyclohexane, ethyl acetate, acetic acid), a white solid is obtained.
  • the medium is treated with an aqueous solution of 1N HCl to pH 1.
  • the aqueous phase is extracted with dichloromethane (2 ⁇ 125 ml).
  • the combined organic phases are washed with an aqueous solution of 1N HCl (2 x 100 ml), water (100 ml) and then a saturated aqueous solution of NaCl (100 ml).
  • the organic phase is filtered, concentrated under vacuum and the residue is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane, ethyl acetate, acetic acid)
  • Molecule A6 product obtained by reaction between the molecule A5 and Boc-ethylenediamine.
  • THF / DMF 200/50 mL
  • TAA triethylamine
  • TBTU 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • Boc-ethylenediamine 4.42 g, 27.6 mmol
  • the mixture was diluted with water (300 mL) at 0 ° C and stirred cold for 20 min.
  • the precipitate formed is sintered and the filtrate is extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with a saturated solution of NaHCOa, dried over Na 2 SO 4 , filtered, concentrated in vacuo and the residue is purified by flash chromatography (ethyl acetate, methanol).
  • Example AA3 molecule AA3
  • Molecule A7 product obtained by the reaction between the Al molecule and Boc-tri (ethylene glycol) diamine.

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Abstract

L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) du glucagon humain et b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, [0002] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre une hormone gastrointestinale.

Description

COMPOSITIONS SOUS FORME D'UNE SOLUTION AQUEUSE INJECTABLE COMPRENANT DU GLUCAGON HUMAIN ET UN CO-
POLYAMINOACIDE
[0001] Le glucagon humain est une hormone hyperglycémiante d'action brève qui permet d'augmenter la glycémie, corrigeant ainsi un niveau hypoglycémique pouvant résulter d'u n excès d'insuline. Il permet la libération de glucose par stimulation de la glycogénolyse hépatique, et possède des propriétés antagonistes de l' insuline (hypoglycémiante). Le glucagon humain est normalement sécrété par les cellules alpha des ilôts de Langerhans dans le pancréas lorsqu'une hypoglycémie est détectée.
[0002] Le glucagon humain est utilisé à des fins thérapeutiques, comme le traitement d'u rgence d'hypoglycémies sévères, encore appelé « rescue », mais également dans un cadre diagnostique lors de la réalisation d'examens médicaux, par exemple pour inhiber la motilité gastro-intestinale. D'autres applications sont également envisagées pour le glucagon humain, en particulier son utilisation dans un système de régulation bi-hormonal de la glycémie aussi appelé pancréas artificiel et dans l 'hyperinsulinisme congénital qui est une maladie rare caractérisée par des niveaux très élevés d'insuline.
[0003] L'utilisation clinique du glucagon humain a été limitée à cause de certaines de ses propriétés peu favorables pour développer u n produit pharmaceutique stable à visée thérapeutique. En effet, le glucagon humain présente une très faible solubilité à pH physiologique, une forte instabilité physique, à cause de sa propension à former des fibrilles sur une large gamme de pH. C'est pour cette raison que les seuls produits commerciaux à base de glucagon humain (Glucagen®, NOVO NORDISK et Glucagon pour injection, ELI LILLY) sont des formes lyophilisées à reconstituer extemporanément.
[0004] Les travaux d'Onoue et al . (Pharm . Res. 2004, 21(7), 1274-83) ont montré le caractère potentiellement dangereux de ces fibrilles : le glucagon humain fibrillé étant cytotoxique dans des cellules de mammifères en culture.
[0005] Outre son instabilité physique, le glucagon humain subit divers types de dégradation chimique. En solution aqueuse, il se dégrade rapidement pour former plusieurs produits de dégradation. Au moins 16 produits de dégradation du glucagon humain ont été identifiés par Kirs h et al . (International Journal of Pharmaceutics, 2000, 203, 115- 125). La dégradation chimique de ce glucagon humain est donc rapide et complexe.
[0006] La mauvaise stabilité chimique et physique du glucagon humain en solution a conduit des sociétés pharmaceutiques comme NOVO NORDISK, ELI LILLY et plus récemment FRESENIUS KABI à commercialiser ce glucagon humain sous la forme d'un lyophilisât à reconstituer à pH acide (pH< 3) juste avant injection. Le glucagon humain sous forme de lyophilisât est plus stable, et la préparation de la formulation à pH acide juste avant utilisation permet d'obtenir une solution limpide. Cependant, une fois le produit reconstitué celui-ci doit être utilisé rapidement car il subit une dégradation chimique et physique extrêmement rapide dans le tampon acide de reconstitution, avec apparition de fibrilles de glucagon humain dans les 24 heures suivant la reconstitution , et/ou une gélification de la composition . Cette présentation du produit est cependant insatisfaisante car elle oblige à une utilisation très rapide de la formulation . Cette instabilité rend non seulement l'utilisation en pompe impossible, mais elle présente également l'inconvénient de conduire à des pertes de produit importantes dans l'utilisation diagnostique. En effet, une composition de ce type n'étant plus utilisable quelques heures après préparation cela cause du gaspillage.
[0007] Enfin, même dans l 'application de traitement d'urgence des réactions hypoglycémiques sévères, pouvant survenir lors d'une insulinothérapie chez les patients diabétiques, la formulation à reconstituer n'est pas non plus idéale, car elle implique une préparation longue et compliquée, par exemple la notice de GlucaGen® décrit un procédé en 5 étapes pour procéder à l'injection de la dose préconisée. D'ailleurs, une étude de la société LOCEMIA démontre que très peu de personnes (environ 10% des participants) devant réaliser la reconstitution dans l'urgence étaient capables de délivrer la dose adéquate. Enfin, le pH acide des solutions de glucagon humain peut générer des douleurs à l'injection chez le patient.
[0008] Il y a donc un besoin d'une solution de glucagon humain prête à l'emploi . Aujourd'hui, les solutions les plus avancées d'un point de vue clinique pour permettre la délivrance de glucagon humain contournent le problème de stabilité du glucagon humain en solution aqueuse de différentes manières.
[0009] La société LOCEMIA a mis au point un spray de glucagon humain lyophilisé, actuellement testé en étude clinique de phase 3, qui est destiné à être administré par voie intranasale. Ce spray est adapté à une utilisation dite « rescue », c'est-à-dire dans le cas d'une hypoglycémie sévère, car il est prêt à l'emploi et donc d'utilisation facile, contrairement aux solutions à reconstituer. Cependant, ce produit n'est pas adapté à une utilisation en pompe ou à une utilisation nécessitant un contrôle précis de la quantité de glucagon humain délivrée.
[00010] Pour sa part, XERIS a mis au point une formulation liquide du glucagon humain basée sur un solvant aprotique polaire, comme le DMSO, actuellement testée en études cliniques. Cependant, si l'i njection de solution de solvants organiques pour une utilisation de type « rescue » est envisageable, il est largement préférable d'avoir une solution aqueuse de glucagon humain pour une utilisation chronique. Des compositions comprenant une association avec d'autres peptides sont envisagées notamment l'amyline ou un GLP- 1 RA (Glucagon like peptide- 1 receptor agonist) . [00011] Enfin, face aux difficultés de formulation d u glucagon humain, des analogues du glucagon humain sont en cours de développement par des grandes sociétés pharmaceutiques, comme NOVO NORDISK, SANOFI OU ELI LILLY, afin d'obtenir des formulations ayant une stabilité compatible avec une utilisation pharmaceutique. Cependant, ces peptides dont la séquence primaire a été modifiée par rapport au peptide d'origine humaine peuvent présenter un risque de sécurité pour les patients.
[00012] Il y a donc un intérêt majeur pour une solution permettant d'améliorer la solubil isation et la stabilité, à la fois chimique et physique, du glucagon humain en solution aqueuse à un pH proche du pH physiologique, c'est-à-dire compris entre 6,0 et 8,0. Ceci pourrait permettre d'obtenir un produit pharmaceutique plus facilement utilisable par le patient en cas d'urgence, mais également d'ouvrir le champ à de nouvelles applications thérapeutiques du glucagon humain, comme par exemple son utilisation dans un pancréas artificiel bihormonal.
[00013] L'art antérieur propose des solutions pour tenter de résoudre ce problème.
[00014] Certains documents proposent de se placer à pH basique. Par exemple
US2015291680 enseigne la solubilisation de glucagon humain à 1 mg/rml en se plaçant à un pH compris entre 8,8 et 9,4 et en utilisant de l'acide férulique ou le tétra hyd rocu rcu m i n . Cependant, outre le fait de se placer à pH basique, cette solution présente l'inconvénient de conduire à une stabilité du glucagon humain assez l imitée dans le temps. L'article de Jackson et al (Curr. Diab. Rep. , 2012, 12, 705-710) propose de formuler le glucagon humain à pH basique (environ 10) afin de limiter la formation de fibrilles. Cependant cette solution n'empêche pas une dégradation chimique rapide du glucagon humain.
[00015] La demande W02014096440 (NOVOZYM E) envisage au contraire de se placer à pH légèrement acide (environ 5,5) en présence d'albumine et de polysorbate, afin d'améliorer la stabilité en réduisant la vitesse de fibrillation . Cependant, cette solution présente une amélioration limitée de la stabilité. La plupart des solutions décrites dans l'art antérieur permettant d'obtenir une solution limpide de glucagon humain et de prévenir l'agrégation, la gélification ou la précipitation du glucagon humain impliquent l'utilisation de tensioactifs, de détergents ou d'agents solubilisant connus.
[00016] Par exemple, Matilainen et al (J. Pharm . Sci, 2008, 97, 2720-2729 et Eur. J. Pharm. Sci ., 2009, 36, 412-420) a décrit l'utilisation de la cyclodextrine afin de limiter la vitesse de formation des fibrilles de glucagon humain . Cependant, l'amélioration apportée paraît insuffisante pour envisager une utilisation en pompe.
[00017] Parmi les solutions proposées figurent les tensioactifs hydrophiles :
- GB1202607 (NOVO NORDISK) décrit l'utilisation de détergents anioniques ou cationiques. - US6384016 (NOVO NORDISK) et US2011097386 (BIODEL) utilisent des lysophospholipides (ou lysolécithines).
- WO2015095389 (AEGIS) décrit des tensioactifs non-ioniques, comme le dodécyl maltoside, pour améliorer la biodisponibilité d'agents thérapeutiques, dans le cas de dél ivrance par application sur les muqueuses ou l'épiderme, et en particulier dans le cas de délivrance oculaire, nasale, orale ou nasolacrymale. Ce document décrit que la présence d'alkyles glycosides conduit à une amélioration de l'absorption du glucagon humain au niveau oculaire,
- la demande WO2012059764 (ARECOR) décrit des tensioactifs cationiques, et plus précisément des chlorures d'ammonium aromatiques.
[00018] Les tensioactifs indiqués dans les documents ci-dessus peuvent être trop toxiques ou irritants pour une utilisation chronique par voie sous cutanée. Par exemple les lysophospholipides (ou lysolécithines) sont connus pour lyser les globules rouges du fait de leur propriétés hémolytiq ues. Lors d'une injection sous cutanée, cela peut provoquer des dommages locaux aux tissus et des douleurs au site d'injection . Dans le cas d'une injection en continue par une pompe, cela peut conduire à des douleurs et/ou à de l'irritation au niveau du site d'insertion de l'aiguille. La demande internationale W02011138802 (Sun Pharma) décrit une solution prête à l 'emploi de glucagon humain en solution aqueuse micellaire à un pH compris entre 5 et 7,5 en présence d'un li pide pegylé (pegylated distearoyl-phosphotidylethanolamine). Cependant, Garay et al. (Expert Opin Drug Deliv (2012) 9, 1319-1323) enseignent que le Poly Ethylène Glycol est à la fois immunogénique et antigénique. Ceci peut être préjudiciable aux patients présentant des anticorps anti-PEG. D'ailleurs, Ganson et al . (J. Allergy Clin. Immunol . (2015) doi : 10.1016/j. jaci .2015.10.034) décrivent qu 'une étude clinique portant sur de la pegnivacogin couplée à du méthoxypolyéthylène glycol (mPEG) de 40 kDa a conduit à des réponses inflammatoires dès la première dose de pegnivacogin sur 3 des 640 patients. Parmi ces trois patients deux remplissaient les critères d'anaphylaxie et un présentait une réaction dermale isolée, chaque évènement a été estimé sérieux, et l'un a même été estimé mettre la vie du patient en danger. Ces événements adverses ont causé l 'arrêt de l'essai clinique et posent le problème des effets indésirables de composés pegylés.
[00019] Le document W02013101749 ( LATITUDE) décrit des nano-émulsions de glucagon humain . Cependant il revendique des performances assez modestes en termes de stabilité chimique, c'est-à-dire que la composition comprend au moins 75% de la concentration initiale après 3-7 jou rs à 37°C. [00020] En outre, il est à noter, qu'à ce jour, à la connaissance de la demanderesse, aucune formulation pharmaceutique comprenant du glucagon humain sous forme de solution aqueuse n'est testée en étude clinique.
[00021] Il subsiste donc un besoin pour une formulation aqueuse liquide à un pH proche du pH physiologique compris entre 6,0 et 8,0 permettant de solubiliser et d'obtenir une bonne stabilité du glucagon humain, tant en termes de stabilité physique que de stabilité chimique. Plus particulièrement il existe un besoin pour une telle formulation qui puisse être utilisée dans une pompe bihormonale (insuline/glucagon humain).
[00022] Ce besoin est d'autant plus clair que Tan et al. (Diabètes, 2013, 62, 1131 -
138) montre que combiner le glucagon humain avec un GLP-1 RA est une proposition attractive de traitement de l'obésité et du diabète. Or, pouvoir formuler le glucagon humain de manière stable en solution aqueuse à un pH proche du pH physiologique compris entre 6,0 et 8,0 permet d'être dans des conditions plus favorables pour pouvoir améliorer la stabilité des GLP- 1 RA sensibles aux conditions acides ou basiques.
[00023] Les co-polyaminoacides porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy selon l'invention présentent une excellente résistance à l 'hydrolyse. Ceci peut notamment être regardé en conditions accélérées, pa r exemple par des tests d'hydrolyse à pH basique (pH 12).
[00024] En outre des tests d'oxydation forcée, par exemple du type oxydation de fenton, montrent que les co-polyaminoacides porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy présentent une bonne résistance à l'oxydation .
[00025] Par ailleurs, la présente invention permet d'obtenir une action plus rapide et/ou une absorption plus rapide du glucagon.
[00026] Elle à également pour but d'amél iorer l'efficacité des co-polyaminoacides porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy vis-à-vis du glucagon.
[00027] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
a) du glucagon humain et
b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante : Gpcj
Figure imgf000006_0001
P Formule I
dans laquelle - GpR est un radical de formules
H H
*— N— R— N— *„
Figure imgf000007_0001
- GpA est un radical de formules III ou II :
Figure imgf000007_0002
GpC est un radical de formule IV :
Figure imgf000007_0003
les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes;
a est un entier égal à 0 ou à 1 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
p est un entier égal à 1 ou à 2 et
o si p est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule III' et,
o si p est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule III; c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2;
r est un entier égal à 0, à 1 ou à 2, et
o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du co- polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position N terminale du précurseur du co-polyaminoacide et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe , et o si r est égal à 1 ou 2 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide : • via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide ou
« via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co-polyaminoacide, formant ai nsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine en position N terminale portée par le précurseur du co- polyaminoacide;
- R est un radical choisi dans le grou pe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, un radical al kyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant un ou plusieurs cycles insaturés ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- plus précisément, R est un radical choisi dans le groupe constitué par :
o un radical al kyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 12 atomes de carbone, si GpR est un radical de formule I de 1 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II" de 1 à 10 atomes de carbone ;
o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 11 atomes de carbone, si GpR est un radical de formule IG de 1 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II" de 1 à 10 atomes de carbone, ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -CONH2, et
o un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- A est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué par u n radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique ;
- B est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
o si p est égal à 1, x est compris entre 11 et 25 ( 11 < x < 25) : o si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 < x < 15), le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre entre 0 < i < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 5 et 250 ;
- les fonctions acides libres étant sous forme de sel de cation alkalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[00028] L'invention concerne en outre en une méthode de préparation de compositions injectables stables.
[00029] On entend par « soluble », susceptible de permettre de préparer u ne solution limpide et dépourvue de particules à une concentration inférieure à 100 mg/ml dans de l'eau distillée à 25 °C.
[00030] On entend par « solution » une composition liquide dépourvue de particules visibles, en utilisant la procédure conforme aux pharmacopées EP 8.0, au point 2.9.20, et US <790> .
[00031] On entend par « composition stable physiquement » des compositions qui après une certaine durée de stockage à une certaine température satisfont aux critères de l'inspection visuelle décrite dans la pharmacopée européenne, américaine et internationale, c'est-à-dire des compositions qui sont limpides et qui ne contiennent pas de particules visibles, mais également incolores.
[00032] On entend par « composition stable chimiquement » des compositions qui, après stockage un certain temps et à une certaine température, présentent une recouvrance minimu m des principes actifs et sont conformes aux cahiers des charges applicables aux produits pharmaceutiques.
[00033] Une méthode classique pour mesurer les stabilités des protéines ou peptides consiste à mesurer la formation de fibrilles à l'aide de Thioflavine T, encore appelée ThT. Cette méthode permet de mesurer dans des conditions de température et d'agitation qui permettent une accélération du phénomène, le temps de latence avant la formation de fibrilles par mesure de l'augmentation de la fluorescence. Les compositions selon l'invention ont un temps de latence avant la formation de fibrilles nettement supérieur à celui du glucagon au pH d'intérêt.
[00034] On entend par « solution aqueuse injectable » des solutions à base d'eau qui répondent aux conditions des pharmacopées EP et US, et qui sont suffisamment liquides pour être injectées.
[00035] On entend par « co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques » des enchaînements linéaires non cycliques d'unités acide glutamique ou acide aspartique liées entre elles par des liaisons peptidiques, lesdits enchaînements présentant une partie C-terminale, correspondant à l'acide carboxylique d'une extrémité, et une partie N-terminale, correspondant à l'amine de l'autre extrémité de l'enchainement.
[00036] On entend par « radical alkyl » une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome.
[00037] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique ou bloc.
[00038] Le co-polyami noacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités glutamiques et/ou aspartiques.
[00039] Dans les formules les * indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés.
[00040] Dans les formules I, V et VI, les * indiquent les sites de rattachement des radicaux hydrophobes au co-polyaminoacide. Les radicaux Hy sont rattachés au co- polyaminoacide via des fonctions amides.
[00041] Dans les formules II et IG, les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpR :
au co-polyaminoacide et
à GpR si r = 2 ou à GpA si a = 1 ou à GPC si a = 0.
[00042] Dans les formules III et IIG, les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpA :
à GpR si r = 1 ou 2 ou au co-polyaminoacide si r = 0 et
- à GpC.
[00043] Dans la formule IV, le * indique le site de rattachement de GpC :
- à GpA si a = 1, GpR si r = 1 ou 2 et a = 0 ou au co-polyaminoacide si r = 0 et a = 0.
[00044] Tous les rattachements entre les différents groupes GpR, GpA et GpC sont des fonctions amides.
[00045] Les radicaux Hy, GpR, GpA, GpC, et D sont chacun indépendamment identiques ou différents d'une unité monomérique à l 'autre. [00046] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,6 et 7,8.
[00047] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 7,0 et 7,8.
[00048] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,8 et 7,4.
[00049] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 15 et 100 atomes de carbone.
[00050] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 70 atomes de carbone.
[00051] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 60 atomes de carbone.
[00052] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 20 et 30 atomes de carbone
[00053] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 15 atomes de carbone.
[00054] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 30 atomes de carbone.
[00055] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[00056] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00057] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00058] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00059] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00060] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[00061] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone. [00062] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[00063] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
[00064] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[00065] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2) .
[00066] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000012_0001
[00067] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical de formule XI .
[00068] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical de formule X2.
[00069] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R de GpR si r = 1 ou de GpRl si r = 2 est lié au co-polyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (- CONH2).
[00070] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[00071] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical éther.
[00072] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[00073] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 6 atomes de carbone.
[00074] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical éther
Figure imgf000013_0001
représenté par la formule
[00075] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical polyéther.
[00076] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[00077] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés pa r les formules ci- dessous :
Figure imgf000013_0002
[00078] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical de formule X3.
[00079] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical de formule X4.
[00080] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules X5 et X6 ci-dessous :
Figure imgf000014_0007
[00081] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X5.
[00082] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X6.
[00083] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est
Figure imgf000014_0001
[00084] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1,
GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 16 et Cx est
Figure imgf000014_0002
[00085] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1,
GpR répond à la formule II dans laquelle R est
Figure imgf000014_0003
répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est
Figure imgf000014_0004
[00086] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a - 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est dans
Figure imgf000014_0005
[00087] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1,
GpR répond à la formule II dans laquelle R est
Figure imgf000014_0006
répond à la 15 et
Figure imgf000015_0001
est
Figure imgf000015_0002
[00088] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1,
GpR répond à la formule II dans laquelle R est
Figure imgf000015_0003
GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 17 et Cx est
Figure imgf000015_0004
[00089] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1 , a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est
Figure imgf000015_0005
Gp£ réponcj à la formule IVd dans laquelle x = 19 et Cx est
Figure imgf000015_0006
[00090] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVa
Figure imgf000015_0009
[00091] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVa
Figure imgf000015_0010
[00092] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi par i les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1,
GpR répond
Figure imgf000015_0007
la formule II dans laquelle
Figure imgf000015_0008
est
Figure imgf000015_0011
[00093] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-» GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure imgf000016_0001
[00094] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 9 et Cx est
Figure imgf000016_0002
[00095] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 11 et Cx est
Figure imgf000016_0003
[00096] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure imgf000016_0004
[00097] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est
Figure imgf000016_0005
répond à la formule Illb, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure imgf000016_0006
[00098] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2- » GpA répond à la formule Illb, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et C* est
Figure imgf000017_0001
[00099] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Ilia, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure imgf000017_0002
[000100] Dans un mode de réalisation, le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1 , a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -(CH2)6-, GpA répond à la formule Illb, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est
Figure imgf000017_0003
[000101] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 et si x est inférieur ou égal à 14 ( x < 14) alors r = 0 ou r = 1.
[000102] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 et si x est compris entre 15 et 16 ( 15 £ x < 16), alors r = 1.
[000103] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 et si x est supérieur à 17 ( 17 < x ) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther.
[000104] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle si p est égal à 1 alors x est compris entre 17 et 25 (17 < x < 25) .
[000105] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 0 (a=0) et r est égal à 0 (r=0) .
[000106] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule IIG est choisi dans le groupe constitué des radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000018_0001
[000107] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et radical GpA de formule IIG est un radical de formule Yl .
[000108] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et radical GpA de formule IIG est un radical de formule Y2.
[000109] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et radical GpA de formule IIG est un radical de formule Y3.
[000110] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et radical GpA de formule IIG est un radical de formule Y4.
[000111] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et radical GpA de formule IIG est un radical de formule Y5.
[000112] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et radical GpA de formule III' est un radical de formule Y6.
[000113] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et radical GpA de formule II est un radical de formule Y7. [000114] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule III' est un radical de formule Y8.
[000115] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule IIG est un radical de formule Y9.
[000116] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc ci-après représentées :
Figure imgf000019_0001
[000117] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC est de formule IVa.
[000118] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IVd, IVe, et IVf ci -a près représentées :
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
[000119] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou IVa dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVd .
[000120] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV dans laquelle b = 1 est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000020_0002
[000121 ] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV ou IVa dans lesquelles b = 1, est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000021_0002
[000122] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires.
[000123] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés.
[000124] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 14 atomes de carbone.
[000125] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le
Figure imgf000021_0001
[000126] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone.
[000127] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000021_0003
[000128] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000022_0001
[000129] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesq uels C* est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone.
[000130] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels C* est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone.
[000131] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000022_0002
[000132] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone.
[000133] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est u n radical de formule I dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le q roupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci -dessous :
Figure imgf000022_0003
[000134] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle r = 1, a = 1, p = 1, GpR répond à la formule II, GpA répond à la formule IIG dans laquelle A est de formule Y9, GpC répond à la formule IVd.
[000135] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle r = 1, a = 1, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est un al kyle linéaire divalent, GpA répond à la formule III' dans laquelle A est de formule Y9, GpC répond à la formule IVd . [000136] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle r = 1, a = 1, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule IIG dans laquelle A est de formule Y9, GpC répond à la formule IVd
[000137] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I dans laquelle r = 1, a = 1, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule III' dans laquelle A est de formule Y9, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx
Figure imgf000023_0001
[000138] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au P LG est choisi parmi les GpR de formule II.
[000139] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au P LG est choisi parmi les GpR de formule II et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule II".
[000140] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au P LG est choisi parmi les GpR de formule II".
[000141] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au P LG est choisi parmi les GpR de formule II" et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule II.
[000142] Dans un mode de réalisation, GpR est un radical de formule II:
Figure imgf000023_0002
[000143] Dans un mode de réalisation, au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 2 de formule Xc', telle que définie ci-dessous :
* GpR— GpR - (GpA) - (GpC)
a p Formule Xc'
dans laquelle GpRi est un radical de formule II.
Figure imgf000023_0003
Formule II
dans laquelle GpR, GpA, GpC, R, a, et p ont les définitions données précédemment. [000144] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 2 de formule Xc', telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000024_0001
Formule Xc'
dans laquelle GpRi est un radical de formule II".
Figure imgf000024_0002
dans laquelle GpR, GpA, GpC, R, a, et p ont les définitions données précédemment.
[000145] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle p = 1, représentée par la formule V suivante :
Figure imgf000024_0003
formule V
GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment,
[000146] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle : r est égal à 1 ( r= l) et a est égal à 0 (a = 0).
[000147] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle r est égal à 1 (r= l) et a est égal à 1 (a = l).
[000148] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[000149] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000150] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [000151] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000152] Dans un mode de réalisation, la composition est ca ractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000153] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[000154] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.
[000155] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[000156] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
[000157] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[000158] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[000159] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000025_0001
[000160] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical de formule XI .
[000161] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical de formule X2.
[000162] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est lié au co- polyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (-CONH2) .
[000163] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[000164] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical éther.
[000165] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[000166] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 6 atomes de carbone.
[000167] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical éther représenté par la formule
Figure imgf000026_0001
[000168] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical polyéther.
[000169] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[000170] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci- dessous :
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0002
[000171] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical de formule X3.
[000172] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical de formule X4.
[000173] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules X5 et X6 ci-dessous :
Figure imgf000027_0001
[000174] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X5.
[000175] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X6. [000176] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II.
[000177] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[000178] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000179] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000180] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000181] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical al kyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000182] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[000183] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule I .
[000184] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule I dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.
[000185] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule I dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[000186] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule P" dans laquelle R est un radical al kyle divalent comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
[000187] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou pl usieurs fonctions amide (-CONH2) .
[000188] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2). [000189] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000029_0001
[000190] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical de formule X I .
[000191] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical de formule X2.
[000192] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical R de GpRi est lié au co-polyami noacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide
(-CONH2) .
[000193] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est u n radical de formule II, I ou II", dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[000194] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est u n radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical éther.
[000195] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, II' ou II", dans laquelle R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[000196] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 6 atomes de carbone. [000197] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical éther représenté par la formule
Figure imgf000030_0001
[000198] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical polyéther.
[000199] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[000200] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, I ou II", dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000030_0002
[000201] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical de formule X3.
[000202] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical de formule X4.
[000203] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical de formule X5.
[000204] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II, I ou II", dans laquelle R est un radical de formule X6. [000205] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules X5 et X6 ci-dessous :
Figure imgf000031_0001
[000206] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical polyéther de formule X5.
[000207] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule V dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical polyéther de formule X6.
[000208] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 0 (a=0) et r est égal à 0 (r=0) .
[000209] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule IIG est choisi dans le groupe constitué des radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000031_0002
[000210] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule III' est un radical de formule Yl .
[000211] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule III' est un radica l de formule Y2.
[000212] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule III' est un radical de formule Y3.
[000213] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule III' est un radical de formule Y4.
[000214] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule III' est un radical de formule Y5.
[000215] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule III' est un radical de formule Y6.
[000216] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule III' est un radical de formule Y7.
[000217] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formu le V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule III' est un radical de formule Y8.
[000218] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle a est égal à 1 (a = 1) et le radical GpA de formule IIG est un radical de formule Y9.
[000219] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc ci-après représentées :
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
[000220] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC est de formule IVa.
[000221] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IVd, IVe, et IVf ci -a près représentées :
Figure imgf000033_0002
[000222] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou IVa dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVd.
[000223] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV dans laquelle b = 1 est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000034_0001
[000224] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV ou IVa dans lesquelles b = 1, est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000034_0002
[000225] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires.
[000226] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés. [000227] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 14 atomes de carbone.
[000228] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000035_0001
[000229] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone.
[000230] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000035_0002
[000231] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous
Figure imgf000035_0003
[000232] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone.
[000233] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone.
[000234] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000036_0002
[000235] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone.
[000236] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous
Figure imgf000036_0003
[000237] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle r = 1, a = 1, GpR répond à la formule II, GpA répond à la formule II dans laquelle A est de formule Y9, GpC répond à la formule IVd .
[000238] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle r = 1, a = 1, GpR répond à la formu le II dans laquelle R est u n alkyle linéaire divalent, GpA répond à la formule IIG dans laquelle A est de formule Y9, GpC répond à la formule IVd .
[000239] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule V dans laquelle r = 1, a = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule II dans laquelle A est de formule Y9, GpC répond à la formule IVd
[000240] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est u n radical de formule V dans laquelle r = 1, a = 1 , GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule III' dans laquelle A est de formule Y9, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure imgf000036_0001
[000241] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle a = 1 et p = 2, représentée par la formule VI suivante : *- -GpR )— GpA— ( GpC)
r 2 Formule VI
dans laquelle
GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment,
[000242] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[000243] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000244] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000245] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000246] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000247] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[000248] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.
[000249] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[000250] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
[000251] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2). [000252] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R de GpR si r = 1 ou GpRl si r = 2 est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[000253] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000038_0001
[000254] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical de formule XI .
[000255] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical de formule X2.
[000256] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R de GpR si r = 1 ou de GpRl si r = 2 est lié au co-polyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (- CONH2).
[000257] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[000258] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical éther.
[000259] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[000260] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 6 atomes de carbone. [000261] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est u n radical éther représenté par la formule
Figure imgf000039_0001
[000262] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical polyéther.
[000263] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[000264] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci- dessous :
Figure imgf000039_0004
Figure imgf000039_0002
[000265] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical de formule X3.
[000266] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical de formule X4.
[000267] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules X5 et X6 ci-dessous :
Figure imgf000039_0003
[000268] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X5. [000269] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule VI est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X6. [000270] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II.
[000271] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[000272] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000273] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000274] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000275] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000276] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[000277] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule IG.
[000278] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule I dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone. [000279] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[000280] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II".
[000281] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
[000282] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone, et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[000283] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2) .
[000284] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000041_0001
[000285] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle la fonction amine du radical GpR engagée dans la formation de la fonction amide qui lie ledit radical GpR au co-polyaminoacide est portée par un carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (-CONH2) .
[000286] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[000287] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical éther.
[000288] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical éther R est un radical comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[000289] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical éther est
Figure imgf000042_0001
[000290] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical polyéther.
[000291] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[000292] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical linéaire polyéther choisi dans le
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0003
[000293] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical linéaire polyéther de formule X3.
[000294] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical linéaire polyéther de formule X4.
[000295] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical linéaire polyéther de formule X5. [000296] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical linéaire polyéther de formule X6. [000297] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule III est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules Ilia, Illb et IIIc ci-après représentées :
Figure imgf000043_0001
[000298] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule III est un radical de formule Illb ci-après représentée :
Figure imgf000043_0002
[000299] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpA de formule III est un radical de formule IIIc.
[000300] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb et IVc ci-après représentées :
Figure imgf000044_0001
[000301] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC est de formule IVa.
[000302] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVa, IVb ou IVc dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IVd, IVe, et IVf ci -après représentées :
Figure imgf000044_0002
[000303] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou IVa dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVd .
[000304] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels C* est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone.
[000305] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone.
[000306] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 9 ou 10 atomes de ca rbone.
[000307] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 15 atomes de carbone.
[000308] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 13 atomes de carbone.
[000309] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000045_0001
[000310] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 14 ou 15 atomes de carbone.
[000311] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule VI dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par la formule ci-dessous : _ _
Figure imgf000046_0001
[000312] Les valeurs de degré de polymérisation DP et de ratio i sont estimées par RMN *H dans D2O en comparant l'intégration des signaux provenant des groupes hydrophobes à celle des signaux provenant de la chaîne principale du co- polyaminoacide.
[000313] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d 'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.
[000314] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3.
[000315] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,03 et 0,3.
[000316] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,2.
[000317] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.
[000318] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiq ues ou aspartiques est compris entre 0,03 et 0,3.
[000319] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,05 et 0,2. [000320] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspa rtiques est compris entre 0,007 et 0, 15.
[000321] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0, 1.
[000322] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08.
[000323] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 9 et 10 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,05 et 0,3.
[000324] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 9 et 10 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,03 et 0,15.
[000325] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,05 et 0,2.
[000326] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI da ns laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,03 et 0,2.
[000327] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0,1.
[000328] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08.
[000329] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,03 et 0, 15.
[000330] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0, 1.
[000331] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule VI dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspa rtiques est compris entre 0,01 et 0,06.
[000332] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités gl utamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.
[000333] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3.
[000334] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,05 et 0,3.
[000335] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0, 1 et 0,3.
[000336] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0,2.
[000337] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 14 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0, 1 et 0,3.
[000338] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 14 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0, 1 et 0,2. [000339] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 et 16 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,04 et 0,2.
[000340] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 et 16 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspa rtiques est compris entre 0,06 et 0,2.
[000341] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 et 16 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,04 et 0,15.
[000342] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 18 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,2.
[000343] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 18 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0, 15.
[000344] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 18 atomes de ca rbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,06.
[000345] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,1.
[000346] Dans un mode de réalisation, la composition est ca ractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06.
[000347] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule V dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,05. [000348] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII suivante :
Figure imgf000050_0001
formule VII dans laquelle,
• D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
• Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI,
• Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
• R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, ou un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en Cz à Cio, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S,
• X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques ;
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250.
[000349] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII suivante :
Figure imgf000051_0001
formule VII dans laquelle,
D représente, indépendamment, soit un g roupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI,
Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle l inéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI dans lesquelles r = 1 ou 2 et GpR est un radical de Formule II, ou un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à Cio, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S,
au moins un des Ri ou R2 est un radical hydrophobe tel que ci-dessus défini,
X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques ;
n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m £ 250.
[000350] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle au moins un des Ri ou R2 est un radical hyd rophobe de formule I, V ou VI.
[000351] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle au moins un des Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule VI.
[000352] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle au moins un des Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule VI, et Hy est un radical de formule VI, dans laquelle r=0.
[000353] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteu r de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle au moins un des Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule VI, et Hy est un radical de formule VI, dans laquelle r= l ,
[000354] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle au moins un des Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule VI, et Hy est un radical de formule VI, dans laquelle r= 2.
[000355] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, dans laquelle au moins un des Ri ou Rå est un radical hydrophobe de formule VI, dans laquelle r= l, et pour GpC, b=0.
[000356] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est ca ractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, dans laquelle au moins un des Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule VI, dans laquelle r=2, et pour GpC, b=0.
[000357] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI. [000358] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI et R2 est un radical radical -NR'R", R' et R" étant tels que définis ci-dessus.
[000359] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI et R2 est un radical radical -NR'R", R' et R" étant tels que définis ci-dessus, et Hy est un radical de formule VI, dans laquelle r= l .
[000360] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrop hobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri est u n radical hydrophobe de formule VI et R2 est un radical radical -NR'R", R' et R" étant tels que définis ci-dessus, et Hy est un radical de formule VI, dans laquelle r= l, et pour GpC, b=O.
[000361] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI et R2 est un radical radical -NR'R", R' et R" étant tels que définis ci-dessus, et Hy est un radical de formule VI, dans laquelle r= 2.
[000362] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI et R2 est un radical radical -NR'R", R' et R" étant tels que définis ci-dessus, et Hy est un radical de formule VI, dans laquelle r= 2, et pour GpC, b=0. [000363] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
[000364] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule VI.
[000365] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule VI et Ri est un radical radical -NR'R", R' et R" étant tels que définis ci-dessus.
[000366] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule VI et Ri est un radical radical -NR'R", R' et R" étant tels que définis ci-dessus, et Hy est un radical de formule VI, dans laquelle r= l . [000367] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyami noacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule VI et Ri est un radical radical -NR'R", R' et R" étant tels que définis ci-dessus, et Hy est un radical de formule VI, dans laquelle r= l , et pour GpC, b=0.
[000368] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri et R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
[000369] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri et R2 est un radical hydrophobe de formule VI.
[000370] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri et f¾2 est un radical hydrophobe de formule VI, et Hy est un radical de formule VI, dans laquelle r= l .
[000371] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri et R2 est un radical hydrophobe de formule VI, et Hy est un radical de formule VI, dans laquelle r= l, et pour GpC, b=0.
[000372] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI dans lesquelles r = 1 et GpR est de Formule II.
[000373] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r = 1 et GpR est de Formule II.
[000374] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r = 1, GpR est de Formule II et GpC est de formule IV dans laquelle b=0, c=0 et d = l .
[000375] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r = 1, GpR est de Formule II et GpC est de formule IV dans laquelle b=0, c=0, d= l et x= 13.
[000376] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lorsque le co-polyaminoacides comprend des unités aspartate, alors le co-polyaminoacides peut en outre comprendre des unités monomériques de formule
Figure imgf000056_0001
Formule VIII Formule VIII'
[000377] Le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule I peut également être appelé « co-polyaminoacide » dans la présente description.
[000378] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n > 1 et au moins un des Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
[000379] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n > 1 et Ri est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
[000380] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n > 1 et R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
[000381] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n > 1, Ri est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI dans lesquelles r = 0.
[000142] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule formule VII dans laquelle n > 1, R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI dans lesquelles r = 1 ou 2 et GpR est de Formule II. [000382] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n > 1, R2 est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r = 1 ou 2 et GpR est de Formule II.
[000383] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n ³ 1, R2 est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r = 1 ou 2, GpR est de Formule II et GpC est de formule IV.
[000384] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n > 1, R2 est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r = 1 ou 2, GpR est de Formule II et GpC est de formule IV dans laquelle b=0, c=0 et d = l .
[000385] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n > 1, R2 est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r = 1 ou 2, GpR est de Formule II et GpA est de formule IV dans laquelle b=0, c=0, d = l et x= 13.
[000386] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule VI et Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate.
[000387] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r= l ou 2, et pour GpC, b=0 et R2 est un radical -NR'R", R' et R" étant tels que définis ci-dessus.
[000388] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri et R2 sont des radicaux hyd rophobes de formule I, V ou VI.
[000389] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri et R2 sont des radicaux hydrophobes de formule VI.
[000390] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri et R2 sont des radicaux hydrophobes de formule VI, dans laquelle r = 1 ou 2 et GpR de formule II pour R2 et r = 0 pour Ri.
[000391] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri et R2 sont des radicaux hydrophobes de formule VI, GpA = 0 et b=0, et dans laquelle r= l ou 2 et GpR de formule II pour R2 et r = 0 pour Ri.
[000392] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri = R'i et R2 = R'2, de formule Vlla suivante :
Figure imgf000058_0001
Formule Vlla
dans laquelle,
• D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
• Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, dans lesquelles r = 1 et GpR est un radical de Formule II,
• X représente un H ou une entité cationique choisie dans le g roupe comprenant les cations métalliques ;
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250 ; » R'i est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C4 à CI O, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
• R'2 est un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S. [000393] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vlla dans laquelle Hy est un radical de formule V ou de formule VI, avec r= l . [000394] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vlla dans laquelle Hy est un radical de formule V ou de formule VI, avec GpR de formule II. [000395] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vlla, dans laquelle Hy est un radical de formule V. [000396] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vlla, dans laquelle Hy est de formule V et GpC est un radical de formule IVd . [000397] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vlla, dans laquelle Hy est de formu le V et GpC est un radical de formule IVd dans lequel x = 13. [000398] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vlla, dans laquelle Hy est de formule V et GpC est un radical de formule IVd dans lequel x = 15. [000399] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vlla, dans laquelle Hy est de formule V et GpC est un radical de formule IVd dans lequel x = 17.
[000400] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vlla, dans laquelle Hy est de formule V et GpC est un radical de formule IVd dans lequel x = 19.
[000401] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vlla, dans laquelle Hy est un radical de formule VI.
[000402] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vlla, dans laquelle Hy est un radical de formule VI dans laquelle r= l et GpR de formule II.
[000403] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vlla, dans laquelle Hy est un radical de formule VI dans laquelle r= l, GpR de formule II et pour GpC, b=0.
[000404] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vlla, dans laquelle Hy est de formule VI, GpR de formule II et GpC est un radical de formule IVd .
[000405] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vlla, dans laquelle Hy est de formule VI, GpR de formule II et GpC est un radical de formule IVd et r= l . [000406] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vlla, dans laquelle Hy est de formule VI, GpR de formule II et GpC est un radical de formule IVd dans lequel x est compris entre 11 et 15
[000407] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vlla dans laquelle Hyd est de formule V, GpR est de formule II, GpA est de formule IIG dans laquelle A est le radical Y9 et GpC répond à la formule IVd.
[000408] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vlla dans laquelle Hyd est de formule V, GpR est de formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA est de formule III' dans laquelle A est le radical Y9 et GpC répond à la formule IVd .
[000409] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vlla dans laquelle Hyd est de formule V.
[000410] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vlla dans laquelle Hyd est de formule
V dans laquelle r= l et a=0.
[000411] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vlla dans laquelle Hyd est de formule
V dans laquelle r= l et a = l.
[000412] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vlla dans laquelle Hyd est de formule
V dans laquelle r= l et GpR répond à la formule II.
[000413] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vlla dans laquelle Hyd est de formule
V dans laquelle r= l et GpC est de formule IVd . [000414] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vlla dans laquelle Hyd est de formule VI.
[000415] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vlla dans laquelle Hyd est de formule VI dans laquelle r= l GpR répond à la formule II.
[000416] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vlla dans laquelle Hyd est de formule VI dans laquelle GpC est de formule IVd .
[000417] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vlla dans laquelle Hyd est de formule VI dans laquelle r= l et GpC est de formule IVd.
[000418]
[000419] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vlla dans laquelle le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique).
[000420] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vlla dans laquelle le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique) .
[000421] On appelle « co-polyaminoacide défini » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co-polyaminoacide de formule Vllb.
[000422] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule Vllb suivante :
Figure imgf000063_0001
Formule Vllb dans laquelle m, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI. [000423] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule Vllb et Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI. [000424] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle au moins un des Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule VI.
[000425] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI.
[000426] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI et R2 est un radical -NR'R", R' et R" étant tels que définis ci-dessus.
[000427] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
[000428] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule VI.
[000429] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r=0 et Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéai re en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate.
[000430] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r = 0.
[000431] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r = 0, et GpC est de formule IV.
[000432] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r = 0, et GpC est de formule IV avec b=0, c=0 et d = 1.
[000433] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule VI dans laquelle r = 0, et GpC est de formule IV avec b=0, c=Q, d = l et x= 13.
[000434] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle R2 et Hy sont des radicaux hydrophobes de formule VI dans laquelle r=0, et pour GpC, b=0 et Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate. [000435] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hyd rophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI dans lesquel les r = 0 ou r = 1 ou r=2 et GpR est de Formule IG ou II".
[000436] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vllb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI dans lesquelles r = 1 ou II et GpR est de Formule II.
[000437] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle R2 est un radical hydrophobe, notamment avec n > 1, ou Vllb dans lesquelles Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate.
[000438] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vllb dans laquelle Hyd est de formule V.
[000439] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vllb dans laquelle Hyd est de formule V dans laquelle r= l et a = 0.
[000440] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vllb dans laquelle Hyd est de formule
V dans laquelle r= l et a = l .
[000441] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vllb dans laquelle Hyd est de formu le
V dans laquelle r= l et GpR répond à la formule II.
[000442] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vllb dans laquelle Hyd est de formule
V dans laquelle r= l et GpC est de formule IVd . [000443] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hyd rophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vllb dans laquelle Hyd est de formule VI.
[000444] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de cha rges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vllb dans laquelle Hyd est de formule VI dans laquelle r=0.
[000445] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de cha rges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vllb dans laquelle Hyd est de formule VI dans laquelle r= l et GpR répond à la formule II.
[000446] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vllb dans laquelle Hyd est de formule VI dans laquelle GpC est de formule IVd.
[000447] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hyd rophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules Vllb dans laquelle Hyd est de formule VI dans laquelle r= l et GpC est de formule IVd .
[000448]
Groupe D
[000449] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII, Vlla ou Vllb dans lesquelles le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique) .
[000450] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII, Vlla ou Vllb dans lesquelles le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique) .
[000451] Lorsque le co-polyaminoacide comprend une ou plusieurs d'unité(s) aspartique(s), celle(s)-ci peu(ven)t subir des réarrangements structuraux. [000452] Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les co-polyaminoacides peuvent en outre comprendre des unités monomériques de formule VIII et/ou VIH' :
Figure imgf000067_0001
Formule VIII Formule VIII'
[000453] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 250.
[000454] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 200.
[000455] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 100.
[000456] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 50.
[000457] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 150.
[000458] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 100.
[000459] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 80.
[000460] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 65.
[000461] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 60.
[000462] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 50.
[000463] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 40.
[000464] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/mL.
[000465] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 30 mg/mL.
[000466] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 20 mg/mL. [000467] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 10 mg/mL.
[000468] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 5 mg/mL.
[000469] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 2,5 mg/mL.
[000470] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 1 mg/mL.
[000471] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 0,5 mg/mL.
[000472] Les valeurs de degré de polymérisation DP et de ratio i sont estimés par RMN ^ dans D2O en comparant l'intégration des signaux provenant des groupes hydrophobes à celle des signaux provenant de la chaîne principale du co- polyaminoacide.
[000473] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 23 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est
Figure imgf000068_0001
[000474] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 35 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est
Figure imgf000068_0002
[000475] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 35 +/- 5, i - 0,10 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle
Figure imgf000069_0001
15 et Cx est
Figure imgf000069_0002
[000476] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou
VUa, dans laquelle DP = 35 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 16 et Cx est
Figure imgf000069_0003
[000477] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VUa, dans laquelle DP = 23 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est
Figure imgf000069_0004
, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 17 et Cx
Figure imgf000069_0005
[000478] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VUa, dans laquelle DP = 22 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquel le R est
Figure imgf000069_0006
, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 19 et Cx est
Figure imgf000069_0007
[000479] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou VUa, dans laquelle DP = 30 +/- 5, i = 0,10 +/- 0,03 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est
Figure imgf000070_0005
[000480] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 23 +/- 5, i = 0,07 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est
Figure imgf000070_0001
, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est
Figure imgf000070_0002
[000481] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 23 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1,
a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est
Figure imgf000070_0003
GpC répond à la formule IVd dans laquelle x 15 et Cx est
Figure imgf000070_0004
[000482] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 26 +/- 5, i = 0,04 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à
Figure imgf000070_0006
[000483] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 35 +/- 5, i = 0,13 +/- 0,04 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à
Figure imgf000071_0001
[000484] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 23 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est ns
Figure imgf000071_0002
~CH3
[000485] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 22 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1 , p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 11 et Cx est
Figure imgf000071_0003
[000486] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 35 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II et dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 11 et Cx est
Figure imgf000071_0004
[000487] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 65 +/- 5, i = 0,05 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1 , p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 11 et Cx est
Figure imgf000072_0001
[000488] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 22 +/- 5, i = 0,04 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1 , p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure imgf000072_0002
[000489] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 22 +/- 5, 0,03 +/- 0,01 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est
Figure imgf000072_0003
répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure imgf000072_0004
[000490] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vlla, dans laquelle DP = 22 +/- 5, i = 0,07 +/- 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est
Figure imgf000072_0005
, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle
Figure imgf000073_0001
9 et Cx est
Figure imgf000073_0002
[000491] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 25 +/- 5, 0,033 < i < 0,05 et le radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1 , a - 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est
Figure imgf000073_0003
[000492] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 30 +/- 5, 0,028 £ i < 0,04 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est
Figure imgf000073_0004
GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 17 et Cx est
Figure imgf000073_0005
[000493] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 45 +/- 10, 0,018 < i £ 0,028 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est
Figure imgf000073_0006
, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 17 et Cx est
Figure imgf000073_0007
[000494] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 60 +/- 10, 0,014 < i < 0,02 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est
Figure imgf000073_0008
, GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 17 et Cx est
Figure imgf000073_0009
[000495] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 25 +/- 5, 0,033 < i < 0,05 et le radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond
Figure imgf000074_0001
[000496] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 25 +/- 5, 0,025 < i < 0,07 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 0, p = 1, GpR répond à la formule II dans laquelle R est
Figure imgf000074_0002
GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 19 et Cx est
Figure imgf000074_0003
[000497] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 27 +/- 5, 0,031 < i < 0,045 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 11 et Cx est
Figure imgf000074_0004
[000498] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 22 +/- 5, 0,037 < i £ 0,055 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1 , p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure imgf000074_0005
[000499] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 22 +/- 5, 0,037 < i < 0,055 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est
Figure imgf000075_0001
répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure imgf000075_0002
[000500] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 60 +/- 10, 0,014 < i < 0,02 et le au moins u n radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1 , p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure imgf000075_0003
[000501] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 40 +/- 5, 0,022 < i < 0,029 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure imgf000075_0004
[000502] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 25 +/- 5, 0,02 < i £ 0,06 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule
Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure imgf000075_0005
[000503] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 17 +/- 4, 0,04 < i < 0, 1 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure imgf000075_0006
[000504] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 9 +/- 2, 0,09 < i < 0,2 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule
Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure imgf000076_0001
[000505] Dans un mode de réalisation , le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 20 +/- 5, 0,04 < i < 0,08 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1 , p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure imgf000076_0002
[000506] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 23 +/- 5, 0,035 £ i < 0,08 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 15 et Cx est
Figure imgf000076_0003
[000507] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 20 +/- 5, 0,04 < i < 0,08 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule IIIc , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure imgf000076_0004
[000508] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges ca rboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 20 +/- 5, 0,04 < i < 0,08 et Hy, ainsi que Ri et/ou R2 est un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure imgf000076_0005
[000509] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 20 +/- 5, 0,04 < i < 0,08 et le au moins un rad ical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 0, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure imgf000077_0001
[000510] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 20 +/- 5, 0,08 < i < 0,20 et Ri est un radical hydrophobe de formule I choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 0, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure imgf000077_0002
radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -CH2-CH2-, GpA répond à la formule Illb , GpC répond à la formule IVd dans laquelle x = 13 et Cx est
Figure imgf000077_0003
[000511] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est un co-polyaminoacide de formule VII ou Vllb, dans laquelle DP = 25 +/- 5, 0,035 < i < 0,08 et le au moins un radical hydrophobe de formule I est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, r = 1, a = 1, p = 2, GpR répond à la formule II dans laquelle R est -(CH2)6-, GpA répond à la formule Illb
GpC répond à la formule IVd dans laquelle x 14 et
Figure imgf000077_0004
est
Figure imgf000077_0005
[000512] L'invention concerne également lesdits co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes de formule I et les précurseurs desdits radicaux hydrophobes.
[000513] Les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes de formule I sont solubles dans l'eau distillée à un pH compris entre 6,0 et 8,0, à une température de 25 °C et à une concentration inférieure à 100 mg/ml .
[000514] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne aussi les précurseurs desdits radicaux hydrophobes de formule G, V' et VI' :
Figure imgf000078_0001
GpR, GpA, GpC, r, a, p ont les définitions données précédemment.
[000515] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation.
[000516] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation par ouverture de cycle d'un dérivé de N-ca rboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique.
[000517] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique comme décrit dans l'article de revue Adv. Polym . Sci . 2006, 202, 1-18 (Deming, T.J.) .
[000518] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique.
[000519] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhydride glutamate de méthyle (GluOMe-NCA), le N- ca rboxyanhydride glutamate de benzyle (GluOBzl-NCA) et le N-carboxyanhydride glutamate de t-butyle (GluOtBu-NCA) .
[000520] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride L-glutamate de méthyle (L-GluOMe-NCA) .
[000521 ] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride L-glutamate de benzyle (L-GluOBzl-NCA). [000522] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur un complexe organométallique d'un métal de transition comme décrit dans la publication Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, T.J .) .
[000523] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'ammoniaque ou une amine primaire comme décrit dans le brevet FR 2,801,226 (Touraud, F. ; et al .) et les références citées par ce brevet.
[000524] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'hexaméthyldisilazane comme décrit dands la publication J. Am . Chem. Soc. 2007, 129, 14114- 14115 (Lu H . ; et al .) ou une amine silylée comme décrit dans la publication J. Am. Chem . Soc. 2008, 130, 12562- 12563 (Lu H . ; et al. ).
[000525] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le procède de synthèse du polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique dont est issu le co-polyaminoacide comprend une étape d'hydrolyse de fonctions ester.
[000526] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de fonctions ester peut consister en une hydrolyse en milieu acide ou une hydrolyse en milieu basique ou être effectuée par hydrogénation.
[000527] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de g roupements ester est une hydrolyse en milieu acide.
[000528] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est effectuée par hydrogénation.
[000529] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000530] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire. [000531] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000532] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique et chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000533] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire choisi dans le groupe constitué par le polyglutamate de sodium et le polyaspartate de sodium .
[000534] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyglutamate de sodium de plus haut poids moléculaire.
[000535] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaspartate de sodium de plus haut poids moléculaire.
[000536] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poiy-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide bien connus de l 'homme de l'art.
[000537] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide utilisés pour la synthèse peptidique.
[000538] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide comme décrit dans le brevet FR 2,840,614 (Chan, Y. P. ; et al .).
[000539] Le glucagon humain est un polypeptide hautement conservé comprenant une chaîne simple de 29 résidus d'acides aminés présentant la séquence suivante H- His-Ser-GIn-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-GIn- Asp-Phe-Val-GIn-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH.
[000540] Il peut être obtenu de différentes manières, par synthèse peptidique par recombinaison. [000541] Le glucagon humain est disponible via de nombreuses sources. Par exemple il peut s'agir du glucagon humain produit par Bachem via synthèse peptidique, notamment sous la référence 407473. [000542] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 1,5 et 25.
[000543] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 2 et 20.
[000544] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 2,5 et 15.
[000545] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 2 et 10.
[000546] Dans un mode de réalisation, le ratio massique co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes sur glucagon est compris entre 2 et 7.
[000547] Le glucagon humain est utilisé à des posologies qui varient en fonction des applications.
[000548] En traitement d'urgence des hypoglycémies la posologie recommandée est de 1 mg par voie intramusculaire ou intraveineuse (0,5 mg si la masse corporelle est inférieur à 25 kg). Cette administration est effectuée avec une solution de glucagon humain à la concentration de 1 mg/ml .
[000549] Dans les pompes, la dose journalière envisagée est d'environ 0,5 mg, les solutions peuvent ainsi comprendre de 0,25 mg/ml à 5 mg/ml de glucagon humain.
[000550] Selon un mode de réalisation les solutions peuvent comprendre de 0,5 mg/ml à 3 mg/ml de glucagon humain.
[000551] Dans le traitement de l'obésité la dose journalière envisagée est d'environ
0,5 mg, les solutions peuvent ainsi comprendre de 0,25 mg/ml à 5 mg/ml de glucagon humain.
[000552] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,25 et 5 mg/mL.
[000553] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,5 et 4 mg/mL.
[000554] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,75 et 3 mg/mL. [000555] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,75 et 2,5 mg/mL.
[000556] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,75 et 2 mg/mL.
[000557] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 1 et 2 mg/mL.
[000558] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [ radical hydrophobe]/ [glucagon humain] est inférieur à 20.
[000559] Dans un mode de réalisation,
Figure imgf000082_0001
ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 15.
[000560] Dans un mode de réalisation,
Figure imgf000082_0002
ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 10.
[000561] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [ radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 5.
[000562] Dans un mode de réalisation,
Figure imgf000082_0003
ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 2,5.
[000563] Dans un mode de réalisation,
Figure imgf000082_0004
ratio molaire [radical hydrophobe]/ [glucagon humain] est inférieur à 1,5.
[000564] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 20.
[000565] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 15.
[000566] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 10.
[000567] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 5
[000568] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 2,5.
[000569] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy]/[glucagon humain] est inférieur à 1,5. [000570] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre un composé nicotinique ou un de ses dérivés.
[000571] Dans un mode de réalisation, la composition comprend du nicotinamide.
[000572] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide va de 10 à
160 mM .
[000573] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide va de 20 à 150 mM .
[000574] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide va de 40 à 120 mM .
[000575] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide va de 60 à 100 mM .
[000576] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre un composé polyanionique.
[000577] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est choisi dans le groupe constitué des polyacides carboxyliques et leurs sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000578] Dans un mode de réalisation, le polyacide carboxylique est choisi dans le groupe constitué par l'acide citrique, l'acide tartrique, et leurs sels de Na+, K+, Ca2+ ou
Mg2+.
[000579] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est choisi dans le groupe constitué des polyacides phosphoriques et leurs sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000580] Dans un mode de réalisation, le polyacide phosphorique est le triphosphate et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000581 ] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est l'acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000582] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est l'acide tartrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000583] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est l'acide triphosphorique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+. [000584] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 1 et 20 mM,
[000585] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 15 mM.
[000586] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 3 et 12 mM.
[000587] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 10 mM . [000588] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 5 mM .
[000589] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 10 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 3 mg/ml .
[000590] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 10 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 2 mg/ml .
[000591] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 10 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 1 mg/ml et 2 mg/ml .
[000592] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 3 mg/ml .
[000593] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 5 mM pou r des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 2 mg/ml .
[000594] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 1 mg/ml et 2 mg/ml .
[000595] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est comprise entre 1 et 20 mM.
[000596] Dans un mode de réa lisation, la concentration en acide citrique et ses sels de IMa+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est comprise entre 2 et 15 mM.
[000597] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est comprise entre 3 et 12 mM.
[000598] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 10 mM .
[000599] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 5 mM .
[000600] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 10 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 3 mg/ml.
[000601] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 10 m M pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 2 mg/ml . [000602] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 10 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 1 mg/ml et 2 mg/ml. [000603] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 3 mg/ml.
[000604] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 0,5 mg/ml et 2 mg/ml.
[000605] Dans un mode de réalisation, la concentration en acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ est de 5 mM pour des concentrations en glucagon comprises entre 1 mg/ml et 2 mg/ml.
[000606] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un promoteur d'absorption choisi parmi les promoteurs d'absorption, les promoteu rs de diffusion ou les agents vasodilatateurs, seuls ou en mélange.
[000607] Les promoteurs d'absorption incluent, sans se limiter, les surfactants, par exemple, les sels biliaires, les sels d'acides gras ou les phospholipides ; les agents nicotiniques, comme les nicotinamides, les acides nicotiniques, la niacine, la niacinamide, la vitamine B3 et leurs sels ; les inhibiteurs de la trypsine pancréatique ; les sels de magnésium ; les acides gras polyinsaturés ; le phosphatidylcholine didécanoyl ; les aminopolycarboxylates ; la tolmétine ; le caprate de sodium ; l'acide salicylique ; l'acide oléique ; l'acide linoléique ; l'acide eicosapentaénoïque (EPA) ; l'acide docosahexaénoïque (DHA) ; l'acide benzylique ; les donneurs de monoxyde d'azote, par exemple, la 3-(2-Hydroxy-l-( l-méthyléthyl)-2-nitrosohydrazîno)- l- propanamine, la N-éthyl-2-( l-éthyl-hydroxy-2-l-nitrosohydrazino)-éthanamine, ou la S-nitroso-N-acétylpenicillamine ; les acides biliaires, la glycine sous sa forme conjuguée à un acide biliaire ; l'ascorbate de sodium, l'ascorbate de potassium ; le salicylate de sodium, le salicylate de potassium, l'acide acétyl-salicylique, l'acide salicylosalicylique, l'acétylsalicylate d'aluminum, le salicylate de choline, le salicylamide, l'acétylsalicylate de lysine ; l'exalamide ; le diflunisal ; l'éthenzamide ; l’EDTA ; seu l ou en mélange.
[000608] Dans un mode de réalisation , la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un promoteur de diffusion. Des exemples de promoteur de diffusion incluent, sans se limiter, les glycosaminoglycanases, par exemple la hyaluronidase.
[000609] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur. [000610] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur provoquant une hyperpolarisation en bloquant les canaux ioniques de calcium .
[000611] Dans un mode de réalisation, l'agent vasodilatateur provoquant une hyperpolarisation en bloquant les canaux ioniques de calcium est l'adénosine, un agent hyperpolarisant dérivé de l'endothélium, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), un agent d'ouverture des canaux potassiques ou toute combinaison de ces agents.
[000612] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur à médiation par AMPc.
[000613] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur à médiation par GMPc.
[000614] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur choisi dans le groupe comprenant les agents vasodilatateurs qui agissent en provoquant une hyperpolarisation en bloquant les canaux ioniques de calciu m, les agents vasodilatateurs à médiation par AMPc, et les agents vasodilatateurs à médiation par GMPc.
[000615] Le au moins un agent vasodilatateur est chosi dans le groupe comprenant, les donneurs de monoxyde d'azote, par exemple, la nitroglycérine, le dinitrate d'isosorbide, le mononitrate d'isosorbide, le nitrate d 'amyl, l'érythrityle, le tétranitrate, et le nitroprussiate) ; la prostacycline et ses analogues, par exemple l'époprosténol sodique, l'iloprost, l'époprosténol, le tréprostinil ou le selexipag ; l'histamine, la 2- méthylhistamine, la 4-méthylhistamine; la 2-(2-pyridyl)éthy lamine, la 2-(2- thiazolyl)éthylamine ; la papavérine, le chlorhydrate de papavérine ; le minoxidil ; la dipyridamole ; l'hydralazine ; l'adénosine, l'adénosine triphosphate; l'uridine trisphosphate ; le GPLC ; la L-carnitine ; l'arginine ; la prostaglandine D2 ; les sels de potassium ; et dans certains cas, les antagonistes des récepteurs a l et a2 ,par exemple, le prazosine, la phénoxybenzamine, la phentolamine, la dibénamine, le chlorhydrate de moxisylyte et la tolazoline), le bétazole, le dimaprit ; les agonistes des récepteurs b2, par exemple, l'isoprotérénol, la dobutamine, l 'albutérol, la terbutaline, l'aminophylline, la théophylline, la caféine ; l'alprostadil, l'ambrisentan ; la cabergoline ; la diazoxide ; le mesilate de dihydralazine ; le chlorhydrate de diltiazem ; l'énoximone ; le chlorhydrate de flu narizine ; l'extrait de Ginkgo biloba ; le lévosimendan ; la molsidomine ; l'oxalate acide de naftidrofuryl ; le nicorandil ; la pentoxifylline ; le chlorure de phenoxybenzamine ; le piribédil base ; le mesilate de pirîbédil ; le regadenoson monohydrate ; le riociguat ; le sildenafil citrate, le tadalafil, le chlorhydrate trihydraté de vardenafil ; le chlorhydrate de trimetazidine ; la trinitrine ; le chlorhydrate de vérapamil ; les antagonistes des récepteur à l'endothéline, par exemple l'avanafil et le bosentran monohydrate ; et les inhibiteurs des canaux calciques, par exemple, l'amlodipine, l'aranidipine, l'azelnidipine, la barnidipine, la benidipine, la cilnidipine, la clévidipine, l'isradipine, l'efonidipine, la felodipine, la lacidipine, la lercanidipine, la manidipine, la nicardipine, la nifedipine, la nilvadipine, la nimodipine, la nisoldipine, la nitrendipine, la prandipine ; seul ou en mélange.
[000616] Selon un mode de réalisation l'agent vasodilatateur est le tréprostinil.
[000617] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison un composé polyanionique et un promoteur d'absorption.
[000618] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ et un promoteur d'absorption.
[000619] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est l 'acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000620] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison un composé polyanionique, un promoteur d'absorption et optionnellement du NaCI du NaCI .
[000621] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison du de l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, de la nicotinamide ou du tréprostinil et optionnellement du NaCI .
[000622] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison de l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, de la nicotinamide ou du tréprostinil et du NaCI, et est destinée à être administrée pas voie intra-musculaire.
[000623] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison de l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, de la nicotinamide, optionnellement du NaCI, et est destinée à être administrée pas voie intra-musculaire.
[000624] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison de l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, du tréprostinil et optionnellement du NaCI, et est destinée à être administrée pas voie intra-musculaire.
[000625] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison de l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, de la nicotinamide ou du tréprostinil et optionnellement du NaCI, et est destinée à être administrée pas voie sous- cutanée.
[000626] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison de l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, de la nicotinamide et optionnellement du NaCI, et est destinée à être administrée pas voie sous-cutanée. [000627] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en combinaison de l'acide citrique et/ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou g2+, du treprostinil et optionnellement du NaCi et est destinée à être administrée pas voie sous-cutanée. [000628] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre une hormone gastrointestinale.
[000629] On entend par « hormones gastrointestinales », les hormones choisies dans le groupe constitué par les GLP-1 RA pour agonistes du récepteur Glucagon humain-Like Peptide-1 (Glucagon like peptide-1 receptor agonist)Glucagon like) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon humain), le peptide YY, l 'amyline, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine, leurs analogues ou dérivés et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000630] Dans un mode de réalisation, les hormones gastro-i ntestinales sont des analogues ou dérivés de GLP-1 RA (Glucagon like peptide- 1 receptor agonist) choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta® (ASTRA-ZENECA) , le liraglutide ou Victoza® (NOVO NORDISK), le lixisenatide ou Lyxumia® (SANOFI), l'albiglutide ou Tanzeum® (GSK) ou le dulaglutide ou Trulicity® (ELI LILLY & CO), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000631] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le pramlintide ou Symlin® (ASTRA-ZENECA).
[000632] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide ou Byetta® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000633] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide ou Victoza® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000634] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide ou Lyxumia® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000635] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointesti nale est l'albiglutide ou Tanzeum® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000636] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide ou Trulicity® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000637] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le pramlintide ou Symlin®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000638] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50% .
[000639] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants.
[000640] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaînes grasses.
[000641] Dans un mode de réalisation, la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 10 mg/mL.
[000642] Dans un mode de réalisation , la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,04 à 0,5 mg/mL.
[000643] Dans un mode de réalisation, la concentration en liraglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans u n intervalle de 1 à 10 mg/mL.
[000644] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg/mL.
[000645] Dans un mode de réalisation, la concentration en pramlintide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 0, 1 à 5 mg/mL.
[000646] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées par mélange de solutions de glucagon humain obtenues par reconstitution de lyophilisât et de solutions de GLP- 1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) GLP- 1 RA, d'analogue ou de dérivé de GLP-1 RA lesdites solutions de GLP-1 RA étant commerciales ou reconstituées à partir de lyophilisât.
[000647] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons.
[000648] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM .
[000649] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'i nvention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 et 50 mM . [000650] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate ou le Tris (trishydroxyméthylaminométhane) ..
[000651] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium.
[000652] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris
(trishydroxyméthylaminométhane).
[000653] L'invention concerne également des compositions qui comprennent en outre des espèces ioniques, lesdites espèces ioniques permettant d'améliorer la stabilité des compositions.
[000654] Dans un mode de réalisation les espèces ioniques comprennent moins de
10 atomes de carbone.
[000655] L'invention concerne également l'utilisation d'espèces ioniques choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions pour améliorer la stabilité physico-chimique des compositions.
[000656] Lesdites espèces ioniques sont choisies dans le g roupe des anions, des cations et/ou zwitterions. Par zwitterion, on entend une espèce portant au moins une charge positive et au moins une charge négative sur deux atomes non adjacents.
[000657] Lesdites espèces ioniques sont utilisées seules ou en mélange et de préférence en mélange.
[000658] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions organiques.
[000659] Dans un mode de réalisation les anions organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000660] Dans un mode de réalisation, les anions organiques sont choisis dans le groupe constitué par l'acétate, le citrate et le succinate
[000661] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions d'origine minérale.
[000662] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les sulfates, les phosphates et les halogénures, notamment les chlorures.
[000663] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations organiques.
[000664] Dans un mode de réalisation les cations organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000665] Dans un mode de réalisation, les cations organiques sont choisis dans le groupe constitué par les ammoniums, par exemple le 2-Amino-2-(hydroxyméthyl) propane-l,3-diol où l'amine est sous forme d'ammonium. [000666] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations d'origine minérale.
[000667] Dans un mode de réalisation, les cations d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par le zinc, en particulier Zn2+ et les métaux alcalins, en particulier Na+ et K+ .
[000668] Dans un mode de réalisation, les zwitterions sont choisis parmi les zwitterions d'origine organique.
[000669] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis parmi les aminoacides.
[000670] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aliphatiques dans le groupe constitué par la glycine, l'alanine, la valine, l'isoleucine et la leucine.
[000671] Dans u n mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides cycliques dans le groupe constitué par la proline.
[000672] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides hydroxylés ou soufrés dans le groupe constitué par la cystéine, la sérine, la thréonine, et la méthionine.
[000673] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aromatiques dans le groupe constitué par la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane.
[000674] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides dont la fonction carboxyle de la chaîne latérale est amidifiée dans le groupe constitué par l'asparagine et la glutamine.
[000675] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminoacides ayant une chaîne latérale non chargée.
[000676] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminodiacides ou acides aminés acides.
[000677] Dans un mode de réalisation, les aminodiacides sont choisis dans le groupe constitué par l'acide glutamique et l'acide aspartique, éventuellement sous forme de sels.
[000678] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les acides aminés basiques ou dits « cationiques ».
[000679] Dans un mode de réalisation les aminoacides dits « cationiques » sont choisis parmi l'arginine, l'histidine et la lysine, en particulier arginine et lysine. [000680] Tout particulièrement les zwitterions comprennent autant de charges négatives que de charges positives et donc une charge globale nulle au point isoélectrique et/ou à un pH compris entre 6 et 8.
[000681] Lesdites espèces ioniques sont introduites dans les compositions sous forme de sels. L'introduction de ceux-ci peut se faire sous forme solide avant mise en solution dans les compositions, ou sous forme de solution, en particulier de solution concentrée.
[000682] Par exemple, les cations d'origine minérale sont apportés sous forme de sels choisis parmi le chlorure de sodium, le chlorure de zinc, le phosphate de sodium, le sulfate de sodium, etc.
[000683] Par exemples, les anions d'origine organique sont apportés sous forme des sels choisis parmi le citrate de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium.
[000684] Par exemple, les acides aminés sont ajoutés sous forme de sels choisis parmi le chlorhydrate d 'arginine, le chlorhydrate d'histidine ou sous forme non salifiée comme par exemple l'histidine, l'arginine.
[000685] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 10 mM .
[000686] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 20 mM.
[000687] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 30 mM .
[000688] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 50 mM .
[000689] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 75 mM .
[000690] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 100 mM .
[000691] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 200 mM .
[000692] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 300 mM .
[000693] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 500 mM .
[000694] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 600 mM .
[000695] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 700 mM. [000696] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 800 mM .
[000697] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 900 mM .
[000698] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieur ou égale à 1000 mM .
[000699]
[000700] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1500 mM .
[000701] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1200 mM.
[000702] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1000 mM.
[000703] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 900 mM .
[000704] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 800 mM.
[000705] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 700 mM.
[000706] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 600 mM.
[000707] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 500 mM.
[000708] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 400 mM .
[000709] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 300 mM .
[000710] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 200 mM.
[000711] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 100 mM.
[000712]
[000713] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 1000 mM .
[000714] Dans u n mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 1000 mM .
[000715] Dans u n mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 1000 mM. [000716] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 1000 mM .
[000717] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 1000 mM.
[000718] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 1000 mM.
[000719] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 1000 mM .
[000720] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 1000 mM .
[000721] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 1000 mM.
[000722] Dans un mode de réal isation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 1000 mM.
[000723] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 1000 mM.
[000724] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 900 mM .
[000725] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 900 mM.
[000726] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 900 mM.
[000727] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 900 mM.
[000728] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 900 mM .
[000729] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 900 mM .
[000730] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 900 mM.
[000731] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 900 mM .
[000732] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 900 mM.
[000733] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 900 mM .
[000734] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 900 mM. [000735] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 800 mM .
[000736] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 800 mM .
[000737] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 800 mM .
[000738] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 800 mM.
[000739] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 800 mM .
[000740] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 800 mM .
[000741] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 800 mM .
[000742] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 800 mM .
[000743] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 800 mM.
[000744] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 800 mM .
[000745] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 800 mM .
[000746] Dans u n mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 700 mM.
[000747] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 700 mM.
[000748] Dans u n mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 700 mM.
[000749] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 700 mM .
[000750] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 700 mM .
[000751] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 700 mM.
[000752] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 700 mM .
[000753] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 700 mM . [000754] Dans u n mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 700 mM .
[000755] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 700 mM .
[000756] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 700 mM .
[000757] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 600 mM.
[000758] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 600 mM.
[000759] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 600 mM.
[000760] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 600 mM .
[000761] Dans u n mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 600 mM.
[000762] Dans u n mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 600 mM.
[000763] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 600 mM .
[000764] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 600 mM .
[000765] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 600 mM .
[000766] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 600 mM.
[000767] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 500 mM.
[000768] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 500 mM .
[000769] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 500 mM .
[000770] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 500 mM .
[000771] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 500 mM.
[000772] Dans u n mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 500 mM . [000773] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 500 mM .
[000774] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 500 mM .
[000775] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 500 mM .
[000776] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 400 mM.
[000777] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 400 mM.
[000778] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 400 m M .
[000779] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 400 mM .
[000780] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 400 mM.
[000781] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 400 mM.
[000782] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 400 mM .
[000783] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 400 mM .
[000784] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 300 mM .
[000785] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 300 mM .
[000786] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 300 mM.
[000787] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 300 mM.
[000788] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 300 mM.
[000789] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 300 mM .
[000790] Dans un mode de réal isation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 300 mM .
[000791] Dans un mode de réal isation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 200 mM. [000792] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 200 mM.
[000793] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 200 mM.
[000794] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 200 mM.
[000795] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 200 mM.
[000796] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 200 mM .
[000797] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 100 mM.
[000798] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 100 mM.
[000799] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 100 mM .
[000800] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 100 mM .
[000801] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 100 mM.
[000802] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 75 mM .
[000803] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 75 mM.
[000804] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 75 mM .
[000805] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 75 mM.
[000806] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 50 mM.
[000807] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 50 mM.
[000808] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 50 mM .
[000809] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 400 mM . [000810] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 300 mM .
[000811 ] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 200 mM .
[000812] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 100 mM .
[000813] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 75 mM .
[000814] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 50 mM .
[000815] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 25 mM .
[000816] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 20 mM .
[000817] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 10 mM .
[000818] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 400 mM .
[000819] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 300 mM .
[000820] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 200 mM.
[000821] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 100 mM .
[000822] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 75 mM .
[000823] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 50 mM .
[000824] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 25 mM .
[000825] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 20 mM .
[000826] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 300 mM .
[000827] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 200 mM .
[000828] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 100 mM . [000829] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 75 mM .
[000830] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 50 mM .
[000831] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 25 mM .
[000832] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 300 mM.
[000833] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 200 mM .
[000834] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 100 mM.
[000835] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 75 mM.
[000836] S'agissant des cations d'origine minérale et en particulier de Zn2+, sa concentration molaire au sein de la composition peut être comprise entre 0,25 et 20 mM, en particulier entre 0,25 et 10 mM ou entre 0,25 et 5 mM .
[000837] Dans un mode de réalisation l'espèce ionique présente est le NaCI .
[000838] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 5 à 250 mM .
[000839] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 10 à 150 mM .
[000840] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 20 à 100 mM .
[000841] Dans un mode de réalisation l'espèce ionique présente est l'acide citrique et/ou ses sels
[000842] Dans un mode de réalisation l'acide citrique et/ou ses sels est présent en une concentration allant de 5 à 40 mM .
[000843] Dans un mode de réalisation l'acide citrique et/ou ses sels est présent en une concentration allant de 7 à 30 mM .
[000844] Dans un mode de réalisation l'acide citrique et/ou ses sels est présent en une concentration allant de 8 à 20 mM .
[000845] Dans un mode de réalisation l'acide citrique et/ou ses sels est présent en une concentration allant de 10 à 15 mM .
[000846] [000847] Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre un sel de zinc, en particulier du chlorure de zinc.
[000848] Dans un mode de réalisation, la concentration en sel de zinc est comprise entre 50 et 5000 mM.
[000849] Dans un mode de réalisation, la concentration en sel de zinc est comprise entre 100 et 2000 mM.
[000850] Dans un mode de réalisation, la concentration en sel de zinc est comprise entre 200 et 1500 pM.
[000851] Dans un mode de réalisation, la concentration en sel de zinc est comprise entre 200 et 1000 p M.
[000852] Dans un mode de réalisation, la concentration en zinc est telle que le ratio molaire [zinc]/[glucagon] est compris entre 0, 1 et 2,5.
[000853] Dans un mode de réalisation, la concentration en zinc est telle que le ratio molaire [zinc]/[glucagon] est compris entre 0,2 et 2.
[000854] Dans un mode de réalisation, la concentration en zinc est telle que le ratio molaire [zinc]/[glucagon] est compris entre 0,5 et 1,5.
[000855] Dans un mode de réalisation, la concentration en zinc est telle que le ratio molaire [zinc]/[glucagon] est 1. [000856] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs.
[000857] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol seuls ou en mélange.
[000858] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des antioxydants.
[000859] Dans un mode de réalisation, les antioxydants sont choisis parmi la méthionine.
[000860] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM.
[000861] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM.
[000862] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif.
[000863] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol ou le polysorbate.
[000864] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité. [000865] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par le chlorure de sodium, le mannitol , du sucrose, du sobitol et le glycérol . [000866] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec le glucagon humain et les hormones gastro-intestinales, notamment les GLP-1 RA, utilisés aux concentrations d'usage.
[000867] L'invention concerne également une form ulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation.
[000868] Dans le cas des l ibérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire.
[000869] Dans un mode de réalisation, le mode d'administration est la voie sous- cutanée.
[000870] Dans un mode de réalisation, le mode d'administration est la voie intra musculaire.
[000871] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées. [000872] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant du glucagon humain .
[000873] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant du glucagon humain et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000874] Dans un mode de réalisation les formulations unidoses comprennent en outre un co-polyaminoacide substitué tel que défini précédemment.
[000875] Dans un mode de réalisation, les formulations sont sous forme d'une solution injectable. Dans un mode de réalisation, le GLP- 1 RA, analogue ou dérivé de GLP-1 RA est choisi dans le groupe comprenant exenatide (Byetta®), liraglutide (Victoza®), lixisenatide ( Lyxumia®), albiglutide (Tanzeum®), dulaglutide (Trulicity®) ou l'un de leurs dérivés.
[000876] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide.
[000877] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide.
[000878] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide.
[000879] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide.
[000880] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide. [000881] Par ailleurs et de façon toute aussi importante, la demanderesse a pu vérifier que le glucagon humain en présence d'un co-polyaminoacide porteur de charges ca rboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention conserve son action que ce soit seul ou en combinaison avec une hormone gastrointestinale.
[000882] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution de glucagon humain, d'une solution de GLP- 1 RA, d'un analogue ou un dérivé de GLP-1 RA, et d'un co- polyaminoacide porteurs de charges ca rboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l 'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH 7.
[000883] Dans un mode de réalisation le mélange de glucagon humain et de co- polyaminoacide substitué est concentré par ultrafiltration avant le mélange avec de GLP- 1 RA, d'un analogue ou un dérivé de GLP-1 RA en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée.
[000884] Si nécessaire, la composition du mélange est ajustée en excipients tels que glycérol, m-crésol, et polysorbate (Tween®) par ajout de solutions concentrées de ces excipients au sein du mélange. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à 7.
Description des figures
Figure 1 :
[000885] Sur cette figure est représentée de façon graphique la détermination du temps de latence (LT) par suivi de la fluorescence de la Thioflavine T, sur une courbe ayant en ordonnées la valeur de la fluorescence (en u .a . unités arbitraires) et en abscisses le temps en minutes.
Figure 2 :
[000886] Les courbes de pharmacodynamie médianes de la glycémie exprimées par la différence de glucose par rapport au niveau basal sont représentées à la figure 2. Cette figure représente en abscisses le temps post-injection et en ordonnées le taux de glucose en pourcentage.
[000887] Sur cette figure sont représentés les résultats de pharmadynamie du glucagon obtenus avec les compositions décrites dans les exemples CR0-1-I (triangles pleins) et CR0-5- (carrés pleins) .
Figure 3 :
[000888] Les courbes de phamacocinétique sont représentées à la figure 3. Cette figure représente en abscisses le temps post-injection et en ordonnées le taux de glucose en différence (pmol/L) par rapport au niveau basal. [000889] Sur cette figure sont représentés les résultats de pharmacocinétique du glucagon obtenus avec les compositions décrites dans les exemples CR0- 1-I (triangles pleins) et CR0-5-1 (carrés pleins).
Figure 4 :
[000890] Les courbes de pharmacodynamie médianes de la glycémie exprimées par la différence de glucose par rapport au niveau basal sont représentées à la figure 4. Cette figure représente en abscisses le temps post-injection et en ordonnées le taux de glucose en pourcentage.
[000891] Sur cette figure sont représentés les résultats de pharmacodynamie du glucagon obtenus avec les compositions décrites dans les exemples CR0-1-I (triangles pleins) et CV0- 14-1 (carrés pleins).
Figure 5 :
[000892] Les courbes de phamacocinétique sont représentées à la figure 5. Cette figure représente en abscisses le temps post-injection et en ordonnées le taux de glucose en différence (pmol/L) par rapport au niveau basal .
[000893] Sur cette figure sont représentés les résultats de pharmacocinétique du glucagon obtenus avec les compositions décrites dans les exemples CR0- 1-I (triangles pleins) et CV0-14-I (carrés pleins).
Figure 6 :
[000894] Les courbes de pharmacodynamie médianes de la glycémie exprimées par la différence de glucose par rapport au niveau basal sont représentées à la figure 6. Cette figure représente en abscisses le temps post-injection et en ordonnées le taux de glucose en pourcentage.
[000895] Sur cette figure sont représentés les résultats de pharmacodynamie du glucagon obtenus avec les compositions décrites dans les exemples CV0-14-I (triangles pleins) et CVQ-15-I (carrés pleins) .
[000896] Les exemples suivants illustrent la présente demande.
[000896] Les exemples suivants illustrent la présente demande,
AA : Synthèse des composés intermédiaires hydrophobes Hv permettant d'obtenir les radicaux -Hv dans lesquelles p = 1
[000897] Les composés intermédiaires hydrophobes sont représentés dans le tableau suivant par la molécule hydrophobe correspondante avant greffage sur le co- polyaminoacide.
Figure imgf000105_0001
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Tableau IA : liste et structures des composés intermédiaires hydrophobes
synthétisées selon l'invention.
Exemple AAI : molécule AAI
Molécule Al : produit obtenu par la réaction entre le chlorure de palmitoyle et la L- proline.
[000898] A une solution de L-proline (10,6 g, 92, 1 mmol) dans de la soude aqueuse 1 N (230 mL ; 230 mmol) est ajoutée goutte-à-goutte pendant 90 min u ne solution de chlorure de palmitoyle (23,0 g, 83,7 mmol) dans l'acétone ( 167 mL). Après 14 h d'agitation à température ambiante, le mélange hétérogène est refroidi à 0°C, puis filtré sur fritté pour donner un solide blanc qui est lavé avec de l'eau (2 x 100 mL) puis du diisopropyléther (100 mL). Le solide est séché sous pression réduite. Le solide est alors dissous à reflux dans 200 mL d'eau puis 8 mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 37% sont ajoutés pour obtenir un pH = 1. Le milieu réactionnel opalescent est alors refroidi à 0°C. Le précipité obtenu est filtré sur fritté puis lavé avec de l'eau (5 x 50 mL) jusqu'à obtenir des filtrats de pH physiologique compris entre 6,0 et 8,0 pour être ensuite séché dans une étuve à 50°C sous vide pendant une nuit. Le produit est purifié par recristallisation dans le diisopropyléther. Un solide blanc est obtenu .
Rendement : 22,7 g (77 %).
(CDCta, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19- 1,45 (24H) ; 1,58-1,74 (2H) ; 1,88-2, 14 (3H) ; 2,15-2,54 (3H) ; 3,47 ( 1H) ; 3,58 (1H) ; 4,41 (0, 1H) ; 4,61 (0,9H) ; 6,60-8,60 ( 1 H) .
Molécule A2 : produit obtenu par réaction entre la molécule Al et la Boc- éthylènediamine.
[000899] A une solution de molécule Al (75,1 g, 212,4 mmol) dans 1500 mL de chloroforme sont ajoutés successivement et à température ambiante de la N,N- diisopropyléthylamine (DIPEA) (68,8 g, 532, 3 mmol), du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (37,1 g, 274,6 mmol) puis du /V-(3-dimethylaminopropyl)-A/'-ethylcarbodiimide (EDC) (53, 1 g, 277,0 mmol). Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, une solution de Boc-ethylènediamine (Boc-éthylènediamine) (37,6 g, 234,7 mmol) dans 35 mL de chloroforme est additionnée. Après 18 h d'agitation à température ambiante, une solution de HCl 0, 1 N (2, 1 L), puis une solution saturée de NaCI (1 L) sont ajoutées. Les phases sont séparées puis la phase organique est lavée successivement avec une solution de HCl 0, 1 N / NaCI saturée (2,1 L/l L), une solution de NaCI saturée (2 L), une solution de NaHCCh saturée (2 L), puis une solution de NaCI saturée (2 L) . La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par triturations dans le diisopropyléther (3 x 400 mL), pour donner un solide après séchage sous vide à 40 °C.
Rendement : 90,4 g (86 %).
RMN *H (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,20-1,37 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,54-1,70 (2H) ; 1,79-1,92 ( 1 H) ; 1,92-2,04 (1H) ; 2,03-2, 17 (1H) ; 2,17-2,44 (3H) ; 3,14-3,36 (4H) ; 3,43 ( 1H) ; 3,56 ( 1H) ; 4,29 (0,1 H) ; 4,51 (0,9 H) ; 4,82 (0, 1H) ; 5,02 (0,9H) ; 6,84 (0, 1H) ; 7,22 (0,9H) .
Molécule AAI
[000900] A une solution de molécule A2 (20, 1 g, 40,5 mmol) dans 330 mL de dichlorométhane est ajoutée goutte-à-goutte et à 0 °C une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans le dioxane ( 100 mL, 400 mmol). Après 3 h 30 d'agitation à température ambiante, la solution est concentrée sous pression réduite. Le résid u est purifié par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane) pour donner un solide blanc de molécule AAI sous forme de sel de chlorhydrate. Rendement : 16,3 g (93 %) .
(CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,07-1,40 (24H) ; 1,49-1,63 (2H) ; 1,77-2, 18 (4H) ; 2,18-2,45 (2H) ; 3, 14-3,32 (2H) ; 3,42-3,63 (2H) ; 3,63-3,84 (2H) ; 4,37 (0, 1H) ; 4,48 (0,9H) ; 6,81-8,81 (4H) .
LC/MS (ESI) : 396,5 ; (calculé ([M+H]+) : 396,4) .
Exemple AA2 : molécule AA2
Molécule A3 : 15-méthylhexadécan-l-ol .
[000901] Dans un tricol sous argon est introduit du magnésium (9,46 g, 389 mmol) en copeaux. Le magnésium est recouvert de THF (40 mL) anhydre et quelques gouttes de l-bromo-3-méthyl butane sont ajoutées à température ambiante pour initier la réaction. Après l'observation d'un exotherme et un léger trouble du milieu, le reste du l-bromo-3-méthyl butane (53,87 g, 357 mmol) est ajouté au goutte à goutte en 90 min alors que la température du milieu reste stable entre 50 et 60°C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 70°C pendant 2 h .
[000902] Dans un tricol sous argon, à une solution de CuCI (482 mg, 4,86 mmol) dissous dans la NMP (62 mL) à 0 °C est ajoutée au goutte-à-goutte une solution de 12- bromo- l-dodécanol (43 g, 162,1 mmol) dans le THF (60 mL) . A cette solution est ensuite ajoutée au goutte à goutte la solution de l'organomagnésien chaude fraîchement préparée de façon à maintenir la température du milieu en dessous de 20°C. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 16 h . Le milieu est refroidi à 0°C et la réaction est stoppée par addition d'une solution aqueuse d 'HCI IN jusqu'à pH 1 et le milieu est extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage de la phase organique avec une solution saturée en NaCI et séchage sur NaîSCU, la solution est filtrée et concentrée sous vide pour donner une huile. Après purification par DCVC sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle), une huile qui cristallise à température ambiante est obtenue.
Rendement : 32,8 g (74 %)
RMN ^ (CDCb, ppm) : 0,87 (6H) ; 1, 14 (2H) ; 1,20-1,35 (22H) ; 1,50-1,55 (3H) ; 3,64 (2H) .
Molécule A4 : acide 15-méthylhexadécanoïque.
[000903] A une solution de molécule A3 (20,65 g, 80,5 mmol) et bromure de tétrabutylammonium (14,02 g, 42,5 mmol) dans un mélange d'acide acétique/dichloréthane/eau ( 124/400/320 mL) à température ambiante est ajouté par petites portions du permanganate de potassium (38,2 g, 241,5 mmol) . Après agitation à reflux pendant 5 h et retour à température ambiante, le milieu est acidifié à pH 1 par ajout progressif de HCl 5N . Na2SCb (44,6 g, 354,3 mmol) est ensu ite ajouté progressivement jusqu'à décoloration du milieu . La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane et les phases organiques combinées sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide. Après purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique), un solide blanc est obtenu .
Rendement : 19,1 g (quantitatif)
RMN (CDC , ppm) : 0,87 (6H) ; 1 ,14 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,51 (1H) ; 1,63 (2H) ; 2,35 (2H). Molécule A5 i produit obtenu par réaction entre la molécule A4 et la L-proline.
[000904] A une solution de molécule A4 ( 10 g, 37 mmol) dans le THF (360 mL) à 0°C sont ajoutés successivement du dicyclohexyle carbodiimide (DCC) (8,01 g, 38,8 mmol) et du /V-hydroxysuccinimide (NHS) (4,47 g, 38,8 mmol). Après 17 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0°C pendant 20 min, filtré sur fritté. De la L-proline (4 g, 37,7 mmol), de la triéthylamine (34 mL) et de l'eau (30 mL) sont ajoutées au filtrat. Après 20 h d'ag itation à température ambiante, le milieu est traité avec une solution aqueuse d'HCI 1 N jusqu'à pH 1. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (2 x 125 mL). Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse de HCl IN (2 x 100 mL), de l'eau ( 100 mL), puis une solution aqueuse saturée en NaCI ( 100 mL). Après séchage sur Na2S04, la phase organique est filtrée, concentrée sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique)
Rendement : 9,2 g (72 %)
RMN JH (CDCh, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,14 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1, 50 (1H) ; 1 ,67 (2H) ; 1,95-2,10 (3H) ; 2,34 (2H) ; 2,49 (1H) ; 3,47 (1H ) ; 3,56 (1H) ; 4,61 ( 1H).
LC/MS (ESI) : 368,3 ; (calculé ([M + H]+) : 368,6).
Molécule A6 : produit obtenu par réaction entre la molécule A5 et la Boc- éthylènediamine.
[000905] A une solution de molécule A5 (9,22 g, 25,08 mmol) dans un mélange
THF/DMF (200/50 mL) sont ajoutés de la triéthylamine (TEA) (5,23 mL) et du 2-( lH- benzotriazol-l-yl)-l,l ,3,3-tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU) à température ambiante. Après 10 min d'agitation, de la Boc-éthylènediamine (4,42 g, 27,6 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 17 h, le mélange est di lué avec de l'eau (300 mL) à 0°C et agité à froid pendant 20 min . Le précipité formé est filtré sur fritté et le filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution saturée de NaHCOa, séchées sur Na2S04, filtrées, concentrées sous vide et le résidu est purifié par chromatographie flash (acétate d'éthyle, méthanol).
Rendement : 6,9 g (54 %)
RMN XH (CDCIa, ppm) : 0,86 (6H) ; 1 ,15 (2H) ; 1,22-1,38 (20H) ; 1,43 (9H) ; 1,50 (1H) ; 1,64 (4H) ; 1,85 (1H) ; 1,95 (1H) ; 2,10 ( 1 H) ; 2,31 (2H) ; 3,20-3,35 (3H) ;
3,45 (1H) ; 3,56 ( 1H) ; 4,51 ( 1H) ; 5,05 ( 1H) ; 7,24 ( 1H).
LC/MS (ESI) : 510,6 ; (calculé ([M+H]+) : 510,8) .
Molécule AA2
[000906] A une solution de la molécule A6 (5,3 g, 10,40 mmol) dans le dichlorométhane (50 ml_) à 0 °C est ajoutée une solution de HCl 4 N dans le dioxane (13 mL). Après 5 h d'agitation à 0 °C, le milieu est concentré sous vide, repris dans de l'eau et lyophilisé pour donner un solide blanc de molécule AA2 sous forme de sel de chlorhydrate.
Rendement : 4,6 g (99 %)
RMN *H (D2O, ppm) : 0,91 (6H) ; 1,22 (2H) ; 1,22-1,50 (20H) ; 1,63 (3H) ; 1,98 ( 1H) ; 2, 10 (2H) ; 2,26 (1H) ; 2,39 ( 1H) ; 2,43 (1H) ; 3,22 (2H) ; 3,45-3,60 (3H) ; 3,78 ( 1H) ; 4,42 (1H).
LC/MS (ESI) : 410,4 ; (calculé ([M + H]+) : 410,7).
Exemple AA3 : molécule AA3
Molécule A7 : produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et la Boc- tri(éthylèneglycoi)diamine.
[000907] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule Al (4,0 g, 11,3 mmol) et à la Boc-tri(éthylèneglycol)diamine (3, 1 g, 12,4 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, toluène).
Rendement : 5,5 g (84 %).
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,09-1,39 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,64 (2H) ; 1,79-2,01 (2H) ; 2,06-2,43 (4H) ; 3,23-3,68 ( 14H) ; 4,33 (0,2H) ; 4,56 (0,8H) ; 5,25 (1H) ; 6,49
(0,2H) ; 7, 13-7,50 (0,8H).
Molécule AA3
[000908] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A7 (5,5 g, 9,4 mmol), un solide blanc de molécule AA 3 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Rendement : 4,3 g (92 %).
RMN XH (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08-1,40 (24H) ; 1,40-1,52 (2H) ; 1 ,71-2,02 (4H) ; 2,02-2,31 (2H) ; 2,90-2,98 (2H) ; 3, 15-3,47 (5H) ; 3,50-3,66 (7H) ; 4,24 (0,6H) ; 4,32 (0,4H) ; 7 ,83 (0,6H ) ; 7,95 (3H ) ; 8, 17 (0,4H) .
LC/MS (ESI) : 484,6 ; (calculé ([M+H]+ ) : 484,4).
Exemple AA4 : molécule AA4
Molécule A8 : produit obtenu par la réaction entre la molécule Al et la Boc-l-amino- 4,7, 10-trioxa-13-tridécane amine.
[000909] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la prépa ration de la molécule
A2 appliqué à la molécule Al (4,5 g, 12,7 mmol) et à la Boc-l-amino-4,7, 10-trioxa-13- tridécane amine (4,5 g, 14,0 mmol), une huile jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 7,7 g (92 %) .
RMN ^ (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,22-1,37 (24H) ; 1,44 (9H) ; 1,59-1,67 (2H) ; 1,67-2,00 (6H) ; 2,06-2,45 (4H) ; 3, 18-3,76 ( 18H) ; 4,28 (0,2H) ; 4,52 (0,8H) ; 4,69- 5,04 ( 1H) ; 6,77 (0,2H) ; 7,20 (0,8H).
Molécule AA4
[000910] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la prépa ration de la molécule
AAI appliqué à la molécule A8 (7,7 g, 11,8 mmol), une huile jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane). Une coévaporation avec du diisopropyléther permet d'obtenir la molécule AA4 sous forme de sel de chlorhydrate sous forme d'un solide blanc qui est séché sous vide à 50 °C.
Rendement : 5,4 g (76 %).
RMN XH (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,08-1,40 (24H) ; 1,49-1,65 (2H) ; 1,76-2,39 (10H) ; 3,07-3,28 (3H) ; 3,34-3,80 ( 15H) ; 4,34 (0,05H) ; 4,64 (0,95H) ; 7,35 (0,05H) ; 7,66-8,58 (3,95H).
LC/ MS (ESI) : 556,7 ; (calculé ([M+H]+) : 556,5).
Exemple AA5 : molécule AA5
[000911 ] Molécule A9 1 produit obtenu par réaction entre la molécule Al et l'ester méthylique de la /V-Boc-L-lysine.
[000912] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule Al (4 g, 11,3 mmol) et à l'ester méthylique de la /V-Boc-L- lysine (3,2 g, 12,4 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane) . Rendement : 4,9 g (73 %).
RMN CH (CDCta, ppm) : 0,88 (3H) ; 0,99-1,54 (37H) ; 1,54-1,75 (3H) ; 1,75-2,04 (3H) ; 2,04-2,41 (4H) ; 2,94-3,19 (2H) ; 3, 19-3,81 (5H) ; 4,28-4,64 (2H) ; 4,94 (1H) ; 6,45 (0, 1H) ; 7,36 (0,9H).
LC/MS (ESI) : 596,7 ; (calculé ([M + H]+) : 596,5).
Molécule A10 : produit obtenu par traitement de la molécule A9 avec de l'ammoniaque.
[000913] A une suspension de molécule A9 (4,9 g, 8,2 mmol) dans 10 mL de méthanol sont ajoutés 320 mL d'une solution d'ammoniaque 7 N dans le méthanol . Après 19 h d'agitation à température ambiante en atmosphère fermée, 100 mL supplémentaires de solution d'ammoniaque sont ajoutés. Après 24 h d'agitation à température ambiante en atmosphère fermée, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par trituration dans le diisopropyléther à reflux (100 mL), pour donner un solide blanc qui est séché sous vide à 50°C.
Rendement : 4, 1 g (85 %).
RMN (CDCta, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,06-1,57 (37H) ; 1,57-1,79 (3H) ; 1,88-2,41 (7H) ; 3,09 (2H ) ; 3,49 ( 1H) ; 3,62 (1H) ; 4,34 ( 1H) ; 4,51 (1 H ) ; 4,69-4,81 (1H) ; 5,43 (0,95H) ; 5,57 (0,05H) ; 6,25 (0,05H) ; 6,52 (0,95H) ; 6,83 (0,05H) ; 7,11 (0,95H). Molécule AA5
[000914] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A10 (388 mg, 0,67 mmol), un solide blanc de molécule AA5 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par trituration dans le diisopropyléther.
Rendement : 292 mg (85 %).
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,06-2,34 (38H) ; 2,61-2,81 (2H) ; 3,29-3,68 (2H) ; 4,05-4, 17 ( 1 ,7H) ; 4,42 (0,3H) ; 7,00 (1H) ; 7, 16 (0,7H) ; 7,43 (0,3H) ; 7,73- 8,04 (3,71-1) ; 8, 16 (0,3H).
LC/ MS (ESI) : 481,6 ; (calculé ([M+H]+) : 481,4) .
Exemple AA6 : molécule AA6
Molécule Ai l : produit obtenu par la réaction entre le chlorure de stéaroyle et la L- proline.
[000915] Par u n procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al appliqué à la L-proline (5,0 g, 43,4 mmol) et au chlorure de stéaroyle (12,0 g, 39,6 mmol), un solide blanc est obtenu après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane) . Rendement : 5,37 g (36 %)
RMN JH (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,26-1,37 (28H) ; 1,64-1,70 (2H) ; 1,88-2, 10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,54-2,58 (1H) ; 3,46 ( 1H) ; 3,56 ( 1H) ; 4,62 (1H).
LC/ S (ESI) : 382,6 ; (calculé ([M+H]+) : 382,3).
Molécule A12 : produit obtenu par réaction entre la molécule Ai l et la Boc- tri(éthylèneglycol)diamine.
[000916] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule Ai l (33,81 g, 88,6 mmol) et à la Boc- tri(éthylèneglycol)diamine (26,4 g, 106,3 mmol) dans le THF en utilisant la DIPEA au lieu de la TEA, un solide blanc est obtenu après purification par chromatographie flash (acétate d'éthyle, méthanol).
Rendement : 43,3 g (80 %)
RMN (CDCIa, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,24 (30H) ; 1,43 (9H) ; 1,61 (2H) ; 1,82 ( 1H) ; 1,96 ( 1H) ; 2,25-2,45 (2H) ; 3,25-3,65 (14H) ; 4,30 (0, 15H) ; 4,53 (0,85H) ; 5,25
( 1H) ; 6,43 (0, 15H) ; 7,25 (0,85H).
LC/MS (ESI) : 612,6 ; (calculé ([M+H]+) : 612,9).
Molécule AA6
[000917] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule
AA2 appliqué à la molécule A12 (43 g, 70,3 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est trituré dans l'acétonitrile. La suspension est filtrée et le solide lavé avec de l'acétonitrile puis de l'acétone. Après séchage sous vide, un solide blanc de molécule AA6 sous forme de sel de chlorhyd rate est obtenu.
Rendement : 31,2 g (81 %)
RMN XH (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,23 (28H) ; 1,45 (2H) ; 1,70-2,05 (4H) ; 2, 13 ( 1H) ; 2,24 ( 1H) ; 2,95 (2H) ; 3, 10-3,25 (2H) ; 3,30-3,65 ( 10H) ; 4,20-4,45 ( 1H) ; 7,85-8,25 (4H).
LC/ MS (ESI) : 512,4 ; (calculé ([M + H]+) : 512,8).
Exemple AA7 : molécule AA7
Molécule A13 : produit obtenu par réaction entre l'acide arachidique et la L-proline.
[000918] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à l'acide arachidique (15,51 g, 49,63 mmol) et à la L-proline (6 g, 52,11 mmol) en utilisant la DIPEA à la place de la TEA, un solide blanc est obtenu après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, acide acétique). Rendement : 12,9 g (63 %)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (34H) ; 1,66 (2H) ; 1,95-2, 15 (2H) ; 2,34 (2H) ; 2,45 ( 1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,60 (1H).
LC/MS (ESI) : 410,4 ; (calculé ([M + H]+) : 410,6).
Molécule A14 : produit obtenu pa r la réaction entre la molécule A13 et la Boc-l-amino- 4,7, 10-trioxa-13-tridécane.
[000919] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A12 appliqué à la molécule A13 ( 10,96 g, 26,75 mmol) et à la Boc-l-amino-4,7, 10- trioxa-13-tridécane (10,29 g, 32, 11 mmol), un solide est obtenu après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle, méthanol).
Rendement : 14,2 g (75 %)
CIs, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,24 (32H) ; 1 ,43 (9H) ; 1,57-2,00 (8H) ; 2, 10-2,45 3,75 (18H) ; 4,30 (0,20H) ; 4,55 (0,80H) ; 5,03 (1 H) ; 6,75 (0,20H) ; 7,20
Figure imgf000115_0001
) : 712,8 ; (calculé ([M+H]+) : 713, 1) .
Molécule AA7
[000920] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA2 appliqué à la molécule A14 (14,25 g, 20,01 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide du milieu réactionnel est dissous dans le méthanol et évaporé sous pression réduite, l'opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule AA7 sous forme de sel de chlorhydrate.
Rendement : 12,7 g (98 %)
RMN XH (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,23 (32H) ; 1,45 (2H) ; 1,64 (2H) ; 1,70-2,05 (6H) ; 2, 10-2,30 (2H) ; 2,82 (2H) ; 3,08 (2H) ; 3,30-3,60 ( 14H) ; 4, 15-4,30 (1H) ; 7,73-8, 13 (4H) .
LC/MS (ESI) : 612,7 ; (calculé ([M + H]+) : 612,9).
Exemple AA8 : molécule AA8
Molécule A15 : produit obtenu par la réaction entre la L-leucine et le chloru re de palmitoyle.
[000921] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule
Al appliqué à de la L-leucine (15,0 g, 114,4 mmol) et au chlorure de palmitoyle (34,5 g, 125 mmol), un solide blanc est obtenu par trituration dans le diisopropyléther.
Rendement : 13,0 g (31 %)
RMN *H (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 0,96 (6H) ; 1, 16-1,35 (24H) ; 1,55- 1,77 (5H) ; 2,23 (2H) ; 4,55-4,60 (1H) ; 5,88 (1H).
Molécule A16 : produit obtenu par la réaction entre la molécule A15 et l'ester méthylique de la L-proline
[000922] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule A15 (6,00 g, 16,2 mmol) et à l'ester méthylique de la L- proline (3,23 g, 19,5 mmol), une huile légèrement jaune est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane) .
Rendement : 5,8 g (74 %)
RMN (CDCb, ppm) : 0,83-1,00 (9H) ; 1, 18-1,32 (24H) ; 1,40-1,73 ( 5H) ; 1,84-2,33 (6H) ; 3,47-3,89 (2H) ; 3,70 (1,14H) ; 3,71 (1 ,21H) ; 3,74 (0,53H) ; 3,76 (0, 12H) ;
4,40-4,56 (1H) ; 4,63-4,67 (0,04H) ; 4,84 (0,38) ; 4,90 (0,40) ; 5,06 (0, 18) ; 5,99 (0, 18H) ; 6,08-6,21 (0,82).
LC/MS (ESI) : 481,6 ; (calculé ([M+H]+) : 481,4) . Molécule Al 7 : produit obtenu par la saponification de l'ester méthylique de la molécule A16.
[000923] A une solution de molécule A16 (5,8 g, 12,06 mmol) dans 30 mL de méthanol est ajoutée de la soude 1 N ( 13,5 mL, 13,5 mmol). Après 20 h d'agitation à température ambiante, la solution est diluée avec de l'eau puis acidifiée par 20 mL d'acide chlorhydrique 1 N à 0 °C. Le précipité est filtré puis rincé avec de l'eau (50 mL) avant d'être solubilisé dans 50 mL de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SC>4, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner une huile incolore.
[000924] Rendement : 4,5 g (80 %)
RMN (CDCb, ppm) : 0,85-0,99 (9H) ; 1,14-1,41 (24H) ; 1,43-1,72 (5H) ; 1,87-2,47 (7H) ; 3,48-3,55 (0,6H) ; 3,56-3,62 (0,4H) ; 3,83-3,90 (0,4H) ; 3,90-3,96 (0,6H) ;
4,52-4,56 (0,613) ; 4,56-4,59 (0,4H) ; 4,80-4,86 (0,4H) ; 4,86-4,91 (0,6H) ; 6,05 (0,4H) ; 6,11 (0,6H). LC/MS (ESI) : 467,6 ; (calculé ([M + H]+) : 467,4),
Molécule A18 : produit obtenu par la réaction entre la Boc-éthylènediamine et la molécule A17.
[000925] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule A17 (4,5 g, 9,64 mmol) et à la /V-Boc-éthylènediamine (1,70 g, 10,61 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie flash (méthanol, dichlorométhane) .
Rendement : 2,0 g (34 %)
RMN ^ (CDCta, ppm) : 0,83-0,99 (9H) ; 1, 19- 1 ,32 (24H) ; 1 ,44 (9H) ; 1,48-2,37 (14H) ; 3,09-3,99 (4H) ; 4,28-5,01 (2H) ; 5,64-6,04 (1 H) ; 6,87-7,06 (1H).
LC/ S (ESI) : 609,7 ; (calculé ( [M + H]+) : 609,5) .
Molécule AA8
[000926] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la prépa ration de la molécule AAI appliqué à la molécule A18 (2 g, 3,28 mmol), un solide de molécule AA8 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après purification par ch romatographie flash (méthanol, dichlorométhane).
Rendement : 1,5 g (90 %)
(CDCh, ppm) : 0,83-1,00 (9H) ; 1 , 18- 1,32 (24H) ; 1,37-1,77 (5H) ; 1,93-2,41 (6H) ; 3,07-3,97 (6H) ; 4,44-4,77 (2H) ; 7,66-8,21 (2H) .
LC/ S (ESI) : 509,6 ; (calculé ([M+H]+) : 509,4).
Exemple AA9 : molécule AA9
Molécule A19 : produit obtenu par la réaction entre l'acide laurique et la L-phénylalanine.
[000927] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à l'acide laurique (8, 10 g, 40,45 mmol) et à la L-phénylalanine (7 g, 42,38 mmol), un solide blanc est obtenu .
Rendement : 12,7 g (98 %)
RMN 1H (DMSO-de, ppm) : 0,86 (3H) ; 1, 10- 1, 30 ( 16H) ; 1,36 (2H) ; 2,02 (2H) ; 2,82 (1H) ; 3,05 ( 1H) ; 4,42 ( 1H) ; 7, 15-7,30 (5H) ; 8,05 (1H) ; 12,61 (1H).
LC/MS (ESI) : 348,2 ; (calculé ([M + H]+) : 348,5).
Molécule A20 : produit obtenu par la réaction entre la molécule A19 et le sel chlorhydrate de l 'ester méthylique de la L-proline.
[000928] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule A19 (9,98 g, 28,72 mmol) et au sel chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-proline (5,23 g, 31,59 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle).
Rendement : 5,75 g (44 %)
RMN !H (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1, 10- 1 ,30 (16H) ; 1,50-1,75 (3H) ; 1,80-2,02 (3H) ; 2, 17 (2H) ; 2,65 (0,5H) ; 2,95 ( 1 H ) ; 3,05-3,20 ( 1, 5H) ; 3,50-3,65 ( 1 H ) ; 3,75 (3H) ; 4,29 (0,5H) ; 4,46 (0, 5H ) ; 4,70 (0, 1 H ) ; 4,95 (0,9H) ; 6,20-6,30 ( 1 H ) ; 7, 15-7,30
(5H) .
LC/MS (ESI) : 459,2 ; (calculé ([M+H]+) : 459,6).
Molécule A21 : produit obtenu par saponification de la molécule A20.
[000929] A une solution de molécule A20 (5,75 g, 12,54 mmol) dans un mélange THF/méthanol/eau (40/40/40 mL) à 0 °C est ajoutée de l'hydroxyde de lithium (LiOH) (600,49 mg, 25,07 mmol) puis le mélange est agité à température ambiante pendant 20 h. Après évaporation des solvants organiques sous vide, la phase aqueuse est diluée dans l'eau, acidifiée avec une solution aqueuse de HCl 1 N jusqu'à pH 1. Le produit est alors extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de NaCI, séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner une huile incolore.
Rendement : 5,7 g (quantitatif)
RMN :H (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,10-1,30 ( 16H) ; 1,50-1,80 (3H) ; 1,67-2,02 (2H) ; 2,20 (2H) ; 2,25 (0,4H) ; 2,60 (0,6H) ; 2,85-3, 10 (2,6H) ; 3,55-3,65 ( 1,4H) ; 4,35 (0,6H) ; 4,55 (0,4H) ; 4,94 ( 1H) ; 6,28 (0,4H) ; 6,38 (0,6H) ; 7,20-7,30 (5H).
LC/ MS (ESI) : 445,2 ; (calculé ([M + H]+) : 445,6) .
Molécule A22 : produit obtenu par réaction entre la /V-Boc-éthylènediamine et la molécule A21.
[000930] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A6 appliqué à la molécule A21 (5,67 g, 12,75 mmol) et à la /V-Boc-éthylènediamine (2,25 g, 14,03 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol).
Rendement : 5,7 g (76 %)
RMN ^ (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,25 (16H) ; 1,43 (9H) ; 1,58 (2,6H) ; 1,75-1,95 ( 1,4H ) ; 2, 15-2,30 (3H) ; 2,64 (0,5H) ; 2,95-3, 10 (2,5H) ; 3,20-3,40 (4H) ; 3,45 (0,5H) ; 3,55 (0,2H) ; 3,66 ( 1H) ; 4,44 ( 1H) ; 4,50 (0,2H) ; 4,60 (0,6H) ; 4,99 (0,7H)
; 5,54 (0,5H) ; 5,95 (0,2H) ; 6,17 ( 1H) ; 6,60 (0,5H) ; 7,07 (0,5H) ; 7,20-7,40 (5H). LC/MS (ESI) : 587,4 ; (calculé ([M+H]+) : 587,8). Molécule AA9
[000931] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA2 appliqué à la molécule A22 (5,66 g, 9,65 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide du milieu réactionnel est dissous dans le méthanol et évaporé sous pression réduite, l'opération étant répétée 4 fois pou r donner une mousse blanche de molécule AA9 sous forme de sel de chlorhydrate.
Rendement : 4,9 g (97 %)
RMN XH (DMSO-de, 120°C, ppm) : 0,89 (3H) ; 1,26 ( 16H) ; 1,43 (2H) ; 1,68 (0,6H) ; 1,75-2,00 (3H) ; 2,05-2,25 (2,4H) ; 2,82-3,05 (5H) ; 3,38 (2H) ; 3,50-3,70 ( 1,4H) ;
4,25 (0,6H) ; 4,63 (0,4H) ; 4,77 (0,6H) ; 7,25-7,50 (5H) ; 7,55-8,20 (4H ) .
LC/ MS (ESI) : 487,4 ; (calculé ( [M+ H]+) : 487,7) .
Exemple AA10 : molécule AA10
Molécule A23 : produit obtenu par la réaction entre l'acide nipécotique et l'acide arachidique.
[000932] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 appliqué à l'acide arachidique (2,30 g, 7,37 mmol) et à l'acide nipécotique (1,00 g, 7,74 mmol), un solide blanc est obtenu après filtration de la phase aqueuse acidifiée jusqu'à pH 1 et lavage du solide à l'eau puis au dichlorométhane.
Rendement : 1,65 g (53 %)
RMN 1 H (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,07-1,88 (37H) ; 2, 10 ( 1H) ; 2,28-2,45 (2H) ; 2,52 ( 1H) ; 2,91-3, 17 ( 1,5H) ; 3,42 (0,5H) ; 3,72 (0,5H) ; 3,84 (0,5H) ; 4,08 (0,5H) ; 4,56 (0,5H).
LC/MS (ESI) : 424,4 ; 848,0 ; (calculé ([M + H]+) : 424,4 ; ([2M + H]+) : 847,8).
Molécule A24 : produit obtenu par la réaction entre la molécule A23 et la Boc-l-amino- 4,7,10-trioxa-13-tridécane amine.
[000933] A une suspension de molécule A23 ( 1,65 g, 3,89 mmol) dans 20 mL de THF sont ajoutés successivement et à température ambiante de la DIPEA ( 1,01 g, 7,79 mmol) et du TBTU (1,31 g, 4,09 mmol) . Après 30 minutes d'agitation, de la Boc-1- amino-4,7,10-trioxa-13-tridécane amine (1,37 g, 4,28 mmol) est ajoutée et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle (100 mL), la phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse saturée en NaHC03, une solution aqueuse de HCl 1 N, une solution aqueuse saturée en NaCI, séchée sur Na2SÜ4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc est obtenu après purification par chromatographie flash (cyclohexane, acétate d'éthyle, méthanol). Rendement : 1,97 g (70 %)
RMN *H (CDCta, ppm) : 0,88 (3H) ; 1, 15-2,70 (54H) ; 3,10-3,46 (6H) ; 3,46-3,71 ( 12, 6H) ; 3,92 (0,4H) ; 4,17 (0,6H) ; 4,49 (0,4H) ; 4,80-5,16 (1H) ; 6,35-6,76 ( 1H).
LC/MS (ESI) : 726,8 ; (calculé ([M+H]+) : 726,6).
Molécule AAIO
[000934] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A24 ( 1,97 g, 2,71 mmol), un solide blanc de molécule AA10 est obtenu après évaporation du solvant, trituration dans l'acétone, filtration et lavage à l'acétone puis séchage sous pression réduite à 50 °C.
Rendement : 1,66 g (92 %)
RMN (DMSO-de, ppm) : 0,86 (3H) ; 1,09- 1,90 (42H) ; 2,05-2,68 (5H) ; 2,45-2,68 (1H) ; 2,78-3, 19 (6H) ; 3,36-3,44 (2H) ; 3,44-3,60 (10H) ; 3,69-3,87 ( 1H) ; 4,20 (0,4H)
; 4,35 (0,6H) .
LC/ MS (ESI) : 626,7 ; (calculé ([M + H]+) : 626,5) .
Exemple AA11-1 : molécule AAlî-î
Molécule A24- 1 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule A26 et le Boc-1- amino-4,7, 10-trioxa-13-tridécane amine.
Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A27 appliqu é à la molécule A26 (24,00 g, 73,73 mmol) et au Boc-l-amino-4,7, 10-trioxa-13-tridécane amine (28,35 g, 88,48 mmol), une huile orange de molécule A24- 1 est obtenue.
Rendement : 44,50 g (96 %)
RMN 1H (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,08-1,56 (20H) ; 1,43 (9H) ; 1,58-1,67 (2H) ;
1,70-2,00 (6H) ; 2,04-2,41 (4H) ; 3,16-3,77 (18H) ; 4,26-4,29 (0,2H) ; 4,50-4,54
(0,8H ) ; 4,68-5, 10 ( 1 H) ; 6,74 (0,2H ) ; 7, 19 (0, 8H) .
LC/MS (ESI) : 628,4 ; (calculé ([M + H]+) : 628,5).
Molécule AA11-1
Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A24-1 (43,40 g, 69, 12 mmol), un solide blanc de molécule AA11-1 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après trituration 3 fois dans le diéthyléther, solubilisation du résidu dans l'eau et lyophilisation .
Rendement : 38,70 g (98 %) RMN 1H (DMSO, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,38 (20H) ; 1,41-1,52 (2H) ; 1,55-1,66 (2H) ; 1,70-2,02 (6H) ; 2,08-2,30 (2H) ; 2,78-2,87 (2H) ; 3,00-3, 16 (2H) ; 3,29-3,66 (14H) ; 4, 16-4,22 (0,65 H) ; 4,25-4,30 (0,35H) ; 7,74 (0,65H) ; 7,86 (3H) ; 8, 10 (0,35H) .
Exemple AA12 : molécule AAI 2
Molécule A26 : produit obtenu par la réaction entre le chlorure de myristoyle et la L- proline
[000935] A une solution de L-proline (300,40 g, 2,61 mol) dans de la soude aqueuse 2 N ( 1,63 L) à 0 °C est ajouté lentement sur 1 h du chlorure de myristoyle (322 g, 1,30 mol) en solution dans du dichlorométhane ( 1,63 L). A la fin de l'ajout, le milieu réactionnel est remonté à 20°C en 2 h, puis agité 2 h supplémentaires. Le mélange est refroidi à 0 °C puis une solution de HCl à 37% (215 mL) est ajoutée en 15 minutes. Le milieu réactionnel est agité 10 min à 0°C puis 1 h entre 0°C et 20°C. La phase organique est séparée, lavée avec une solution de HCl 10% (3 x 430 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (430 mL), séchée sur a2S04, filtrée sur coton puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'heptane (315 m L), puis du pentane (1,6 L) est ajouté sous agitation mécanique. Un solide blanc est obtenu après filtration sur fritté et séchage sous pression réduite.
Rendement : 410,6 g (97 %)
RMN XH (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1 ,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2, 10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,51 (1H) ; 3,47 ( 1H) ; 3,56 ( 1H) ; 4,61 (1H).
LC/MS (ESI) : 326,4 ; 651,7 ; (calculé ( [M + H]+) : 326,3 ; ([2M + H]+) : 651,6).
Molécule A27 : produit obtenu par la réaction entre la molécule A26 et la Boc- éthylènediamine
[000936] A une solution de molécule A26 (3,00 g, 9,21 mmol) à température ambiante dans le méthyl-THF (50 mL) sont ajoutés successivement du HOBt (1,83 g, 11,98 mmol) puis de la Boc-éthylènediamine ( 1,62 g, 10, 14 mmol) et le milieu est refroidi à 0°C. De l'EDC (2,29 g, 11,98 mmol) est ajouté puis le mélange est agité 17 h entre 0°C et température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite lavé avec une solution aqueuse satu rée en NH4CI (50 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCCh (50 mL) puis une solution aqueuse saturée en NaCI (50 mL), séché sur NazSC , filtré et concentré sous pression réduite. Un solide blanc est obtenu après recristallisation dans le méthanol .
Rendement : 2,34 g (49 %). RMN ^ (CDC , ppm) : 0,88 (3H) ; 1,16-1,38 (20H) ; 1,44 (9H) ; 1,56-1,71 (2H) ; 1,78-2,45 (6H) ; 3, 11-3,72 (6H) ; 4,30 (0, 1H) ; 4,51 (0,9H) ; 4,87 (0,1H) ; 5,04 (0,9H) ; 6,87 (0, 1H) ; 7,23 (0,9H).
LC/MS (ESI) : 468,0 ; (calculé ([M+H]+) : 468,4).
Molécule AAI 2
[000937] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A27 (2,34 g, 5,00 mmol), un solide blanc de molécule AA12 est obtenu après évaporation du solvant et triturations dans le diisopropyléther.
Rendement : 1,5 g (74 %)
RMN lH (MeOD-d4, ppm) : 0,90 (3H) ; 1,21-1,43 (20H) ; 1,54-1 ,66 (2H) ; 1,85-2,28 (4H) ; 2,39 (2H) ; 3,00-3, 17 (2H) ; 3,30-3,40 (1H) ; 3,43-3,71 (3H) ; 4,29 (0,94H) ; 4,48 (0,0614).
LC/MS (ESI) : 368,2 ; (calculé ([M+H]+) : 368,3) .
Exemple AA12-1 : molécule AA12-1
Molécule A25- 1 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule B4 et la /V-Boc- éthylènediamine.
Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A27 appliqué à la molécule B4 ( 12,00 g, 40,35 mmol) et à la BocEDA (7,76 g, 48,42 mmol), une huile incolore est obtenue et utilisée sans autre purification .
Rendement : 17,40 g (94 %)
RMN 1H (CDCb, ppm) : 0,86 (3H) ; 1,11-1,68 (18H) ; 1,41 (9H) ; 1,80-2,38 (6H) ; 3,06-3,35 (4H) ; 3,37-3,49 ( 1H) ; 3, 51-3,73 ( 1H) ; 4,26-4,31 (0, 1H) ; 4,45-4, 52 (0,9H) ; 4,91-5, 19 ( 1H) ; 6,97 (0, 1H) ; 7,23 (0,9H). LC/MS (ESI) : 440,4 (calculé ([M + H]+) :
440,3) .
Molécule AA12-1
Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A25-1 (8,85 g, 20, 13 mmol), un solide blanc de molécule AA12-1 est obtenu après lavage basique, concentration sous pression réduite puis recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 6,53 g (96 %)
RMN 1H (DMSO, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,56 (20H) ; 1,68-2,03 (4H) ; 2,09-2,29 (2H) ; 2,50-2,58 (2H) ; 2,96-3, 11 (2H) ; 3,21-3,59 (2H) ; 4, 17-4,21 (0,65H) ; 4,25-4,29 (0,35H) ; 7,68 (0,65H) ; 8,00 (0,35H)
LC/MS (ESI) : 340,3 ; (calculé ([M + H]+) : 340,3) . Exemple AA13-1 : molécule AA13-1
Molécule A26- 1 : Produit obtenu par couplage entre la molécule B1 et la N- Boc- éthylènediamine.
Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A27 appliqué à la molécule B1 (30,00 g, 111,36 mmol) et à la BocEDA(21,41 g, 133,64 mmol), un solide blanc est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 34,90 g (76 %)
RMN 1H (CDCta, ppm) : 0,88 (3H) ; 1, 10-1,70 ( 14H) ; 1,43 (9H) ; 1,80-1,91 ( 1 H) ; 1,92-2,01 (1H) ; 2,04-2,42 (4H) ; 3,13-3,70 (6H) ; 4,27-4,31 (0, 15H ) ; 4,47-4,53
(0,8514) ; 4,83 (0,15H) ; 5,02 (0,85H) ; 6,85 (0,15H) ; 7,21 (0,85H) .
LC/MS (ESI) : 412,2 ; (calculé ([M + H]+) : 412,3) .
Molécule AA13-1
Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AAI appliqué à la molécule A26-1 (34,90 g, 84,79 mmol), un solide blanc de molécule AA13-1 sous forme de sel de chlorhydrate est obtenu après solubilisation dans un mélange DCM/acétonitrile et concentration sous pression réduite.
Rendement : 29,50 g (99 %)
RMN 1 H (DMSO, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,61 ( 14H) ; 1,70-2,06 (4H) ; 2, 10-2,35 (2H) ; 2,76-2,87 (2H) ; 3,24-3,47 (3,25H) ; 3,56-3,64 (0,75H) ; 4, 13-4,19 (0,75H) ; 4,31- 4,36 (0,25H) ; 8,05-8,36 (3,75H) ; 8,50 (0,25H) .
LC/MS (ESI) : 312,2 ; (calculé ([M+H]+) : 312,3). Exemple AA14 : molécule AA14
Résine AA14-1 : Produit obtenu par la réaction entre le 4,7,10-trioxa-l,13- tridecanediamine et la résine 2-CI-trityl chloride.
[000938] A une solution de 4,7, 10-trioxa-l, 13-tridecanediamine ( 10,87 mL, 49,60 mmol) dans du dichlorométhane (50 mL) à température ambiante est ajoutée de la DI PEA (8,64 mL, 49,60 mmol) . Cette solution est versée sur de la résine 2-CI-trityl chloride préalablement lavée au dichlorométhane (100-200 mesh, 1% DVB, 1,24 mmol/g) (4,00 g, 4,96 mmol) dans un réacteur adapté à la synthèse peptidique sur support solide. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du méthanol grade HPLC (0,8 mL/g résine, 3,2 mL) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 minutes. La résine est filtrée, lavée successivement avec du dichlorométhane (3 x 50 mL), du DMF (2 x 50 mL), du dichlorométhane (2 x 50 m L), de l'isopropanol ( 1 x 50 mL) et du dichlorométhane (3 x 50 mL). Résine AA14-2 : Produit obtenu par réaction entre la résine AA14-1 et la Fmoc-glycine.
[000939] A une suspension de Fmoc-glycine (4,42 g, 14,88 mmol) et de 1- [bis(dimethylamino)methylene]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 5,66 g, 14,88 mmol) dans un mélange
DMF/dichlorométhane 1 : 1 (60 mL) est ajoutée de la DIPEA (5,18 mL, 29,76 mmol) . Après solubilisation complète, la solution obtenue est versée sur la résine AA14-1. Après 2 h d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol ( 1 x 60 m L) et du dichlorométhane (3 x 60 mL).
[000940] Résine AA 14-3 : Produit obtenu par réaction entre la résine AA14-2 et un mélange DMF/pipéridine 80 : 20. La résine AA14-2 est traitée avec un mélange DMF/pipéridine 80 : 20 (50 mL). Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 50 mL), de l'isopropanol (1 x 50 mL) et du dichlorométhane (3 x 50 mL).
Résine AA14-4 : Produit obtenu par réaction entre la résine AA14-3 et la Fmoc-proline.
[000941] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la résine AA14-2 appliqué à la résine AA14-3 et à la Fmoc-proline (5,02 g, 14,88 mmol) dans du DMF (50 mL), la résine AA14-4 est obtenue.
Figure imgf000124_0001
Produit obtenu par réaction entre la résine AA14-4 et un mélange DMF/pipéridine 80: 20.
[000942] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la résine AA14-3 appliqué à la résine AA14-4 et un mélange DMF/pipéridine 80 : 20 (50 mL), la résine AA14-5 est obtenue.
Résine AA14-6 : Produit obtenu par réaction entre la résine AA14-5 et l'acide palmitique.
[000943] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la résine AA14-4 appliqué à la résine AA14-5 et à l'acide palmitique (3,82 g, 14,88 mmol), la résine AA14-6 est obtenue.
Molécule AA14
[000944] La résine AA14-6 est traitée avec un mélange TFA/dichlorométhane 1 : 1 (50 mL). Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée avec du dichlorométhane (3 x 50 mL) . Les solvants sont évaporés sous vide. Deux co- évaporations sont ensuite effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane (50 mL) puis de l'éther diisopropylique (50 mL). Le résidu est solubilisé dans du dichlorométhane (50 mL) et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaOH 1 N (1 x 50 mL) puis une solution saturée de NaCI (2 x 50 mL). Après séchage sur Na2SC>4, la phase organique est filtrée, concentrée sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol, NH4OH)
Rendement : 1,65 g (54 % global sur 7 étapes) RMN *H (CDC , ppm) : 0,88 (3H) ; 1, 18-2,39 (38H) ; 2,79 (2H) ; 3,23-3,44 (2H) ; 3,47-3,69 ( 14H) ; 3,76 (0,92H) ; 3,82 (0,08H) ; 3,98 (0,08H) ; 4,03 (0,92H) ; 4,34 (0,08H) ; 4,39 (0,92H) ; 7,00-7,40 (2H).
LC/MS (ESI) : 613,7 ; (calculé ([M + H]+) : 613,5) .
Exemple AA14-1 : molécule AA14-1
Molécule A27- 1 : Produit obtenu par hydrogénation du phytol.
[000945] À une solution de phytol (30,00 g, 101,20 mmol) dans le THF (450 mL) sous argon est ajouté de l'oxyde de platine (PtC , 1, 15 g, 6,61 mmol) et le milieu est placé sous 1 bar de dihydrogène puis agité pendant 4 h à température ambiante. Après filtration sur célite en rinçant au THF, une huile noire de molécule A27-1 est obtenue après concentration sous pression réduite.
Rendement : 29,00 g (96 %)
RMN XH (CDCb, ppm) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,89 (3H) ; 1,00-1,46 (22H) ; 1,46-1 ,68 (3H) ; 3,61-3,73 (2H).
Molécule A28 : Produit obtenu par oxydation de la molécule A27-1
[000946] À une solution de molécule A27-1 (29,0 g, 97, 13 mmol) dans un mélange dichloroéthane/eau (485 m L/388 mL) sont ajoutés successivement du bromure de tétrabutylammonium ( 16,90 g, 52,45 mmol), de l'acétide acétique ( 150 mL, 2,62 mol) puis du KMn04 (46,05 g, 291,40 mmol) par petites fractions en maintenant la température entre 16 et 19 °C. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 4 h 30 au reflux, refroidi à 10 °C puis acidifié jusqu'à pH 1 avec une soluition de HCl 6 N (20 mL). Du Na2SÜ3 (53,90 g) est ajouté progressivement en maintenant la température à 10 °C et le milieu est agité jusqu'à décoloration complète. De l'eau (200 mL) est ajoutée, les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite au DCM (2 x 400 mL). Les phases organiques combi nées sont lavées par une solution aqueuse de HCl à 10 % (20 mmL), de l'eau (2 x 200 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (200 mL), séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une huile jaune de molécule A28 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : cyclohexane, AcOEt).
Rendement : 28,70 g (94 %)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,84 (6H) ; 0,86 (6H) ; 0,97 (3H) ; 1,00-1,41 (20H) ; 1,52 (1H) ; 1,96 (1H) ; 2, 14 (1H) ; 2,35 (1H) ; 11,31 (1H).
LC/ MS (ESI) : 311, 1 (calculé ([M-H] ) : 311,3). Molécule A29 : Produit obtenu par couplage entre la molécule A28 et la L-prolinate de méthyle.
[000947] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 appliqué à la molécule A28 ( 18,00 g, 57,59 mmol) et au chlorhydrate de L-prolinate de méthyle (14,31 g, 86,39 mmol), une huile jaune de molécule A29 est obtenue après lavage de la phase organique par une solution aqueuse saturée en NaHCC (2 x 150 mL), une solution aqueuse de HCl à 10 % (2 x 150 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 150 mL), puis séchage sur Na2S04, filtration et concentration sous pression réduite.
Rendement : 23,20 g (95 %)
RMN JH (DMSO-de, ppm) : 0,78-0,89 ( 15H) ; 0,97- 1,43 (20H) ; 1,43- 1,56 ( 1H) ; 1,70- 1,96 (4H) ; 1 ,96-2,32 (3H) ; 3,33-3,56 (2H) ; 3,59 (0,6H) ; 3,67 (2,4H) ; 4,27 (0,8H) ; 4,57 (0,2H) .
LC/ MS (ESI) : 424,4 (calculé ([M+H]+) : 424,4). Molécule A30 : Produit obtenu par la saponification de la molécule A29.
[000948] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A21 appliqué à la molécule A29 (21,05 g, 49,68 mmol), une huile jaune de molécule A30 est obtenue.
Rendement : 20,40 g (99 %)
RMN !H (DMSO-de, ppm) : 0,77-0,91 (15H) ; 0,97- 1,43 (20H) ; 1 ,43- 1,56 (1H) ; 1,67- 1,96 (4H) ; 1,96-2,29 (3H) ; 3,26-3,56 (2H) ; 4,20 (0,8H) ; 4,41 (0,2H).
LC/MS (ESI) : 410,3 (calculé ([M + H]+) : 410,4).
Molécule A31 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule A30 et le Boc-l-amino- 4,7, 10-trioxa-13-tridécane amine.
[000949] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A27 appliqué à la molécule A30 (8,95 g, 21,85 mmol) et au Boc-l-amino-4,7, 10-trioxa- 13-tridécane amine (8,40 g, 26,21 mmol), une huile incolore de molécule A31 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, AcOEt, méthanol). Rendement : 10,08 g (65 %)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,78-0,89 (15H) ; 0,97- 1,43 (29H) ; 1 ,43- 1,55 ( 1H) ; 1,55- 1,66 (4H) ; 1,71-2,30 (7H) ; 2,95 (2H) ; 3,00-3, 19 (2H) ; 3,34-3,58 ( 14H) ; 4, 17-4,29
( 1H) ; 6,30-6,79 (1H) ; 7,67 (0,65H) ; 8,00 (0,35H).
LC/MS (ESI) : 712,6 (calculé ([M + H] +) : 712,6) .
Molécule AA14-1
[000950] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule
AAI appliqué à la molécule A31 ( 10,08 g, 14, 16 mmol), le résidu obtenu après concentration sous pression réduite est solubilisé dans le DCM (200 mL), la phase organique est lavée par une solution aqueuse de NaOH 2 N (2 x 100 mL), séchée sur a2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une huile incolore de molécule AA14-1 sous forme d'amine neutre est obtenue.
Rendement : 8,23 g (95 %)
Figure imgf000127_0001
-de, ppm) : 0,78-0,89 ( 15H) ; 0,97- 1,43 (20H) ; 1 ,43- 1,69 (6H) ; 1,69- 2,30 (8H) ; 2,56 (2H) ; 2,99-3, 19 (2H) ; 3,31-3,58 (14H) ; 4, 15-4,29 ( 1H) ; 7,70 (0,65H) ; 8,04 (0,35H).
LC/MS (ESI) : 612,5 (calculé ([M + H] +) : 612,5).
Exemple AAI 5 : molécule AAI 5
[000951] La molécule AA15 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle.
À une solution de 4,7,10-trioxa-l,13-tridécanediamine (TOTA, 10,87 mL, 49,60 mmol) dans du DCM (50 mL) est ajoutée de la DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol) . Cette solution est ensuite versée sur de la résine 2-chlorotrityle (4,00 g, 1,24 mmol/g) préalablement lavée au DCM dans un réacteur adapté à la SPPS . Après 2 h d'agitation à température ambiante, du méthanol (0,8 mL/g, 3,2 mL) est ajouté et le milieu est agité pendant 15 min . La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 50 mL), du DMF (2 x 50 mL), du DCM (2 x 50 mL), de l'isopropanol ( 1 x 50 mL) et du DCM (3 x 50 mL). Les acides aminés protégés /V-Fmoc-L-glycine et N-Fmoc-L-proline puis l'acide palmitique (3 équivalents) sont couplés successivement en utilisant le 1- [bis(diméthylamino)methylène]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 3 équivalents) comme agent de couplage en présence de DIPEA (6 équivalents) dans un mélange DCM/DMF 1 : 1. Une solution de pipéridine à 20 % dans le DMF est utilisée pour les étapes de clivage du groupe protecteur Fmoc. La résine est lavée par du DCM, du DMF et de l'isopropanol après chaque étape de couplage et de déprotection. Le clivage du produit de la résine est effectué en utilisant un mélange TFA/DCM 1 : 1. Les solvants sont évaporés sous pression réduite, le résidu est solubilisé dans du DCM (50 mL) et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de
NaOH 1 N (1 x 50 mL) puis une solution saturée de NaCI (2 x 50 mL). Après séchage sur Na2SC>4, la phase organique est filtrée, concentrée sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol, NF OH). Rendement : 1,65 g (54 % global sur 7 étapes).
RMN *H (CDCta, ppm) : 0,88 (3H) ; 1, 18-2,39 (38H) ; 2,79 (2H) ; 3,23-3,44 (2H) ;
3,47-3,69 ( 14H) ; 3,76 (0,92H) ; 3,82 (0,08H) ; 3,98 (0,08H) ; 4,03 (0,92H) ; 4,34 (0,08H) ; 4,39 (0,92H) ; 7,00-7,40 (2H).
LC/MS (ESI) : 613,7 ; (calculé ([M + H]+) : 613,5) . Exemple AA16 : molécule AA16
[000952] Par un procédé de SPPS similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA15 et en utilisant de la /V-Fmoc-L-phénylalanine (3 équivalents) à la place de la GΊ-Fmoc-L-glycine, la molécule AA16 est obtenue sous forme d'une huile jaune. Rendement : 14,07 g (69 %)
RMN 1H (CDCI3, ppm) : 0,88 (3H) ; 1, 19-1,34 (24H) ; 1,41-1,61 (2H) ; 1,68-2,28 ( 12H) ; 2,84 (2H) ; 3,14 (2H) ; 3,23-3,67 (16H) ; 4, 19-4,25 (0, 1H) ; 4,38-4,45 (0,9H) ; 4,59-4,69 (1H) ; 6,86 ( 1H) ; 7,03 ( 1 H) ; 7, 12-7,30 (5H).
LC/ MS (ESI) : 703,5 ; (calculé ([M + H]÷) : 703,5). Exemple AA17 : molécule AA17
[000953] Par un procédé de SPPS similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule AA15 et en utilisant du EDA (30.48 mL, 0.456 mol) à la place du TOTA, la molécule AA17 est obtenue sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 9,19 g (89 %)
RMN *H (MeOD-d4, ppm) : 0,90 (3H) ; 1,22-1,43 (24H) ; 1 ,55-1,67 (2H) ; 1,91-2,04 (2H) ; 2,04-2, 15 (1H) ; 2, 17-2,29 ( 1H) ; 2,39 (2H) ; 2,69-2,82 (2H) ; 3,25-3,36 (2H) ; 3,58-3,70 (2H) ; 3,70-3,97 (2H) ; 4,25-4,34 (0,9H) ; 4,44-4,50 (0, 1H).
LC/ MS (ESI) : 453,3 ; (calculé ([M + H]+) : 453,4). AB : C -polvaminoacides définis de formule VII, ou Vllb
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
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Tableau le : liste des co-polyaminoacides synthétisés selon l'invention.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Partie AB : synthèse des co-polyaminoacides
Exemple AB1 : Co-polyaminoacide AB1 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AAI et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn ) de 2900 g/mol
[000954] Co-polvaminoacide AB1-1 : acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) relative 3861 g/mol issu de la polymérisation du y-benzyl-L- glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine
[000955] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du y- benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (89,9 g, 341 mmol) pendant 30 min, puis du DMF anhydre (200 ml_) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 4 °C, puis de l'hexylamine (2,05 mL ; 15,5 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4°C et température ambiante pendant 2 jours. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 65 °C pendant 2 h, refroidi à température ambiante puis coulé goutte à goutte dans du diisopropyléther (3 L) sous agitation . Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (2 x 200 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly (gamma -benzyl-L- glutamique) (PBLG).
[000956] A une solution de PBLG (74,8 g) dans l 'acide trifluoroacétique (TFA, 340 mL) à 4°C est ajoutée goutte à goutte une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans l'acide acétique (240 mL, 1,37 mol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 2h , puis coulé goutte à goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (4 L). Après 2h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré pa r filtration, lavé avec un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (340 mL) puis avec de l'eau (340 mL).
[000957] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1,5 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N . Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 2,1 L.
[000958] La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée jusqu'à obtenir un volume final de 1,8 L.
[000959] La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide chlorhydrique 37% jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (2 x 340 mL) puis séché sous vide à 30 °C pou r donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3861 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG).
Co-polyaminoacide AB1
[000960] Le co-polyaminoacide AB1-1 (10,0 g) est solubilisé dans le DMF (700 mL) à 30°C-40 °C puis refroidi à 0 °C. La molécule AAI sous forme de sel de chlorhydrate ( 1,64 g, 3,8 mmol) est mise en suspension dans du DMF (23 mL) et de la triéthylamine (0,39 g, 3,8 mmol) est ensuite ajoutée et le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution. A la solution de co-polyaminoacide à 0 °C, de la /V-méthyl morpholine (NMM, 7,6 g, 75 mmol) dans le DMF ( 14 mL) et du chloroformate d'éthyle (ECF, 8,2 g, 75 mmol) sont ajoutés. Après 10 min à 0 °C, la solution contenant la molécule AAI est ajoutée et le milieu maintenu à 30 °C durant 2 h. Le milieu réactionnel est coulé goutte-à-goutte sur 5,5 L d'eau contenant du chlorure de sodium à 15 % massique et du HCl (pH 2), puis laissé reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration et séché sous vide pendant environ 30 min. Le solide blanc obtenu est repris dans de l'eau (500 mL) et le pH est ajusté à 7 pa r ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N . Après filtration sur filtre 0,45 pm, la solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. Après déchargement, la solution est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.
Extrait sec : 24,9 mg/g
Un degré de polymérisation moyen (DP) de 23 est estimé par RMN XH dans DzO en comparant l'intégration des signaux provenant de l'hydrophobe greffé à celle des signaux provenant de la chaîne principale.
D'après la RMN ^ 1 1 = 0,05
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB1 est calculée sur la base des masses molaires des radicaux Ri et R2, des résidus aspartate et/ou glutamate (y compris une liaison amide), du radical hydrophobe, du DS et du DP.
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB1 est de 3945 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2900 g/mol.
Exemple AB2 : Co-polyaminoacide AB2 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AAI et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3700 g/mol
[000961] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AAI ( 1,64 g, 3,8 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de Mn relative 5200 g/mol (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AAI est obtenu .
Extrait sec : 14,1 mg/g
DP (estimé d'après la RMN H) : 35
D'après la RMN 1H : i = 0,05
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB2 est de 5972 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3700 g/mol . Exemple AB3 : Co-polyaminoacide AB3 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AAI et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4900 g/mol
[000962] Par un procédé si milaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AAI (3,30 g, 7,6 mmol ) et à un acide poly-L-glutamique de masse moyenne en nombre (Mn) relative 5200 g/mol ( 10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AAI est obtenu .
Extrait sec : 23,4 mg/g
DP (estimé d'après la RMN *H) : 35
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB3 est de 6594 g/mol .
Figure imgf000149_0001
0, 10
HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4900 g/mol . Exemple AB4 : Co-polyaminoacide AB4 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1800 g/mol
[000963] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA 2 ( 1,09 g, 2,4 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse moyenne Mn = 5600 g/mol (6,3 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1 mais avec une étape de déprotection des esters benzyliques utilisant l'iodure de triméthylsilane selon le protocole décrit dans la publication J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 26-34 (Subramanian G. , et al .), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA2 est obtenu. Extrait sec : 21,5 mg/g
DP (estimé
Figure imgf000150_0001
D'après la RMN 1H : i = 0,052
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB4 est de 6022 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 1800 g/mol.
Exemple AB5 : Co-polyaminoacide AB5 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 g/mol
[000964] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (2,06 g, 3,8 mmol) et à un acide poly-L-glutamique (9,8 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA6 est obtenu.
Extrait sec : 20,9 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 23
D'après la RMN 1H : i = 0,05
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB5 est de 4079 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2600 g/mol.
Exemple AB6 : Co-polyaminoacide AB6 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4000 g/mol
[000965] Un acide poly-L-glutamique de masse moyenne Mn = 3500 g/mol et de degré de polymérisation 22 ( 10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1- 1 est solubilisé dans le DMF (420 mL) à 30°C- 40°C puis maintenu à cette température. En parallèle, le sel de chlorhydrate de la molécule AA7 ( 1,47 g, 2,3 mmol) est mis en suspension dans du DMF ( 12 mL) et de la triéthylamine (0,23 g, 2,3 mmol ) est ajoutée, puis le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution. A la solution de co-polyaminoacide dans le DMF, de la NMM (7,6 g, 75 mmol), la solution de AA7 puis de la /V-oxyde de 2- hydroxypyridine (HOPO, 0,84 g, 7,5 mmol) sont ajoutées successivement. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0°C, puis du EDC (1,44 g, 7,5 mmol) est ajouté et le milieu est remonté à température ambiante durant 2 h . Le milieu réactionnel est filtré sur filtre tissé 0,2 mm et coulé au goutte-à-goutte sur 3,5 L d'eau contenant du NaCI à 15% massique et du HCl ( pH 2) sous agitation. A la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HCl 37%, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis rincé par 100 mL d'eau . Le solide blanc obtenu est solubilisé dans 500 mL d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation, puis la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm . La solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8°C.
Extrait sec : 21,6 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 20
D'après la RMN XH : i - 0,025
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB6 est de 3369 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4000 g/mol . Exemple AB7 : Co-polyaminoacide AB7 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3300 g/mol
[000966] Co-polyaminoacide AB7-1 : acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) relative 3600 g/mol et de DP 21 issu de la polymérisation du g-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine et cappé à l'une de ses extrémités par un groupement acétyle
[000967] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du y- benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (Glu(OBn)-NCA, 100,0 g, 380 mmol) pendant 30 minutes puis du DMF anhydre (225 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 4°C, puis de l'hexylamine (1,78 g, 17 mmol ) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4°C et température ambiante pendant 2 jours puis précipité dans du diisopropyléther (3,4 L) . Le précipité est récupéré par filtration, lavé deux fois avec d u diisopropyléther (225 mL) puis séché pour donner un solide blanc qui est dissous dans 450 mL de THF. A cette solution sont ajoutés successivement de la DIPEA, (31 mL, 176 mmol) puis de l'anhydride acétique ( 17 mL, 176 mmol) . Après une nuit d'agitation à température ambiante, la solution est versée lentement dans du diisopropyléther (3 L) sous agitation. Après 1 h d'agitation, le précipité est filtré, lavé deux fois avec du diisopropyléther (250 mL) puis séché sous vide à 30°C pour donner un acide poly(gamma-benzyl-L-glutamique) cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle. [000968] A une solution du co-polyaminoacide ci-dessus (72 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 335 mL) à 4°C est ajoutée goutte à goutte une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans l'acide acétique (235 mL) Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h 30, puis coulé goutte à goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (4 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d 'eau (340 mL) puis avec de l'eau (340 mL).
[000969] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1,5 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la solution est diluée par addition d'eau pour obtenir un volume final de 2,1 L. La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9%, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée jusqu'à obtenir un volume final de 1,8 L.
[000970] La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide chlorhydrique 37% jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (330 mL) puis séché sous vide à 30°C pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3600 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG), et de degré moyen de polymérisation 21.
Co-polyaminoacide AB7
[000971] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (1,43 g, 2,2 mmol) et au co-polyaminoacide AB7-1 ( 10,0 g), un acide poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 est obtenu.
Extrait sec : 24,3 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 21
D'après la RMN XH : i = 0,03
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB7 est de 3677 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol. Exemple ABS : Co-polyaminoacide ABS - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3600 g/mol
[000972] Co-polyatninoadde AB8-1 : acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3800 g / mol et de degré de polymérisation 24 issu de la polymérisation du g-méthyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'ammoniac
[000973] Par un procédé similaire à celui décrit dans la demande de brevet FR-A-2 801 226 appliqué au g-méthyl-L-acide glutamique /V-carboxyanhydride (25,0 g, 133,6 mmol) et à une solution d'ammoniaque 0,5 N dans le dioxanne ( 12, 1 mL, 6,05 mmol), un acide poly-L-glutamique est obtenu .
Co-polyaminoacide ABS
[000974] Par un procédé similaire à celui utilisé pou r la préparation du co- polyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (2, 1 g, 3,24 mmol) et au co-polyaminoacide AB8-1 (14,3 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 est obtenu.
Extrait sec : 25,2 mg/g
DP (estimé d' MN 1H) : 24
D'après la RM
Figure imgf000153_0001
0,03
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB8 est de 4099 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3600 g/mol.
Exemple AB9 : Co-polyaminoacide AB9 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol
[000975] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA 3 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA3 est obtenu .
Extrait sec : 14,7 mg/g
DP (estimé d' MN *H) : 30
D'après la RM
Figure imgf000153_0002
0, 12
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB9 est de 6192 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol . Exemple ABIO : Co-polyaminoacide AB10 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 g/mol
[000976] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB7 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA4 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1 , un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA4 est obtenu.
Extrait sec : 18,3 mg/g
DP (estimé d'après la RMN
Figure imgf000154_0001
: 25
D'après la RM N 1H : i = 0,08
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB10 est de 4870 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2600 g/mol. Exemple ABU : Co-polyaminoacide ABU - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA5 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2700 g/mol
[000977] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA5 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1 , un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA5 est obtenu.
Extrait sec : 20,2 mg/g
DP (estimé d'après la RMN
Figure imgf000154_0002
: 23
D'après la RMN !H : i = 0,05
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide ABU est de 4072 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2700 g/mol.
Exemple AB12 : Co-polyaminoacide AB12 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA8 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3000 g/mol
[000978] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA8 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA8 est obtenu.
Extrait sec : 19,5 mg/g DP (estimé
Figure imgf000155_0001
D'après la RM XH : i = 0,04
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB12 est de 4477 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3000 g/mol.
Exemple AB13 : Co-polyaminoacide AB13 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA9 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3300 g/mol
[000979] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA9 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1 en utilisant l'isoamylamine comme initiateur en place de l'hexylamine, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA9 est obtenu .
Extrait sec : 22,3 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 35
D'après la RM 1H : i = 0, 12
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB13 est de 7226 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol. Exemple AB14 : Co-polyaminoacide AB14 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AAI et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol
[000980] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule AAI (2,03 g, 4,70 mmol), du chloroforme (5 mL), du tamis moléculaire 4 Â ( 1,3 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 ( 1,3 g) . Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (30 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation.
[000981] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du g-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (25,59 g, 97,2 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre ( 140 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4°C, puis la solution de molécule AAI préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4°C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h . Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte à goutte dans du diisopropyléther (1,7 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther ( 140 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA ( 160 mL), et une solution d'acide bromhydrique (H Br) à 33 % dans de l'acide acétique (62 mL, 354 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte et à 0°C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation ( 1,9 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (280 mL) puis avec de l'eau ( 140 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (530 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N . Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 800 mL. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7,0. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 24,1 mg/g
DP (estimé par RMN *H) = 25 donc i = 0,04
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB14 est de 3378 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : n = 3400 g/mol.
Exemple AB15 : Co-polyaminoacide AB15 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) 4100 g/mol
[000982] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (2,16 g, 3,94 mmol) et à 25,58 g (97,2 mmol) de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un poly- L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu . Extrait sec : 45,5 mg/g
DP (estimé par RMN ^) = 30 donc i = 0,033
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB15 est de 5005 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4100 g/mol . Exemple AB16 : Co-polyaminoacide AB16 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 6500 g/mol
[000983] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (2,39 g, 4,36 mmol) et à 50,0 g ( 189,9 mmol) de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un poly- L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu.
Extrait sec : 28,5 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 48 donc i = 0,021
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB16 est de 7725 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : n = 6500 g/mol .
Exemple AB17 : Co-polyaminoacide AB17 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3500 g/mol
[000984] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (2,80 g, 4,32 mmol) et à 25,0 g (94,9 mmol ) de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un poly- L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 est obtenu. Extrait sec : 25,2 mg/g
DP (estimé par RM XH) - 26 donc i = 0,038
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB17 est de 4500 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3500 g/mol . Exemple AB1S : Co-polyaminoacide AB18 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3700 g/mol
[000985] Un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA 7 est obtenu par polymérisation du g-méthyl /V-carboxyanhydride d'acide glutamique (25,0 g, 133,6 mmol) en utilisant le sel chlorhydrate de la molécule AA 7 (2,80 g, 4,32 mmol) comme initiateur et en effectuant une déprotection des esters méthyliques par utilisation d'une solution d'acide chlorhydrique à 37% selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR-A-2 801 226.
Extrait sec : 44,3 mg/g
DP (estimé par RM N ^) = 22 donc i = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB18 est de 3896 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3700 g/mol. Exemple AB19 : Co-polyaminoacide AB19 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 10500 g/mol
[000986] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (1,64 g, 2,99 mmol) et au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (49,3 g, 187 mmol), un poly- L-gl utamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 est obtenu.
Extrait sec : 23,4 mg/g
DP (estimé par RM N *H) = 65 donc i = 0,015
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB19 est de 10293 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10500 g/mol .
Exemple AB20 : Co-polyaminoacide AB20 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié à une de ses extrémités par la molécule AA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 10400 g/mol
[000987] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule AA6 (0,545 g, 1,00 mmol), du chloroforme (10 mL), du tamis moléculaire 4 Â (3 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150
(3 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (10 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation .
[000988] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du g-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride ( 17,0 g, 64,6 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (30 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4 °C, puis la solution de molécule AA6 préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis précipité dans du diisopropyléther (0,6 L) .
Le précipité est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (40 mL) puis séché pour donner un solide blanc qui est dissous dans 80 mL de THF. A cette solution sont ajoutés successivement de la DIPEA, (1,7 mL, 9,8 mmol) puis de l'anhydride acétique (0,9 mL, 9,5 mmol) . Après une nuit d'agitation à température ambiante, la sol ution est versée lentement dans du diisopropyléther (480 mL) sur une durée de 30 min et sous agitation. Après 1 h d'agitation, le précipité est filtré, lavé deux fois avec du diisopropyléther (80 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un acide poly(gamma-benzyl-L-glutamique) cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié à l'autre de ses extrémités par la molécule AA6 sous la forme d'un solide blanc.
[000989] Le solide est dilué dans du TFA (65 mL), et une solution d'acide bromhydrique (H Br) à 33 % dans de l'acide acétique (45 mL, 257,0 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte et à 4°C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation (780 mL) . Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récu péré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (70 mL) puis avec de l'eau (70 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (300 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 440 mL. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 21,5 mg/g
DP (estimé par RM N 1H) = 60 donc i = 0,017
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB20 est de 9619 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10400 g/mol .
Exemple AB21 : Co-polyaminoacide AB21 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol
[000990] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB6 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA7 (2,44 g, 2,4 mmol) et à un acide poly-L-glutamique ( 10 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA7 est obtenu.
Extrait sec : 22,7 mg/g
DP (estimé d' MN ^) : 22
D'après la RM
Figure imgf000159_0001
0,056
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB21 est de 4090 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol. Exemple AB21' :
Co-polyaminoacide AB21' - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3478 g/mol
[000991] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB14 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA10 (0,916 g, 1,38 mmol) et au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (7, 19 g, 27,3 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA10 est obtenu.
Extrait sec : 14,8 mg/g
DP (estimé par RMN 'Ή) = 25 donc i = 0,04
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB21' est de 4364 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3478 g/mol.
Exemple AB22' : Co-polyaminoacide AB22' - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule AA12 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4000 g/mol
[000992] Le sel de chlorhydrate de la molécule AA12 (4,56 g, 11 ,29 mmol) est mis en solution dans du chloroforme (60 mL) et de la triéthylamine (1, 14 g, 11,29 mmol ) est ajoutée. À une solution de co-polyaminoacide (10,0 g, 75,3 mmol) obtenu selon un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide B7-1 dans le DMF (420 mL), de la NMM (7,6 g, 75,26 mmol), puis de la HOPO (2,51 g, 22,58 mmol) sont ajoutées successivement. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 °C, puis du EDC (4,33 g, 22,58 mmol) est ajouté, le milieu est agité 1 h à 0 °C puis la solution de molécule AA10 est ajoutée. Le mélange réactionnel est agité durant 2 h entre 0 °C et température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré sur filtre tissé 0,2 mm et coulé au goutte-à-goutte sur 3,95 L d'eau contenant du NaCI à 15 % massique et du HCl (pH 2) sous agitation. À la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HCl 37 %, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis solubilisé dans 780 mL d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation . Après filtration sur filtre 0,45 pm, la solution est diluée par addition d'eau puis de l'acétone est ajoutée pou r obtenir une solution contenant 30 % massique d'acétone. Cette solution est filtrée sur filtre de charbon actif puis l'acétone est distillée (40 °C, 100 mbar) . Après filtration sur filtre 0,45 pm, le produit est purifié par ultrafiltration contre une solution aqueuse de NaCI à 0,9 %, une solution de tampon carbonate ( 150 mM), une solution aqueuse de NaCI à 0,9 %, une solution de tampon phosphate ( 150 mM), une solution aqueuse de NaCI à 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution est ensuite concentrée, filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.
Extrait sec : 19,7 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 38
D'après la RM 1H : i = 0, 16
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB22' est de 7877 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4000 g/mol .
Exemple AB23 :
Co-polyaminoacide AB23 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA14 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3600 g/mol
[000993] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB14 appliqué à la molécule AA14 sous forme d'amine libre (0,820 g, 1,34 mmol) et au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (7,75 g, 29,4 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA14 est obtenu.
Extrait sec : 16,8 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 22 donc i = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB23 est de 3897 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3600 g/mol .
Exemple AB23' : Co-polyaminoacide AB23' - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA12 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 7600 g/mol
[000994] Co-polvaminoacide AB23'~1 : acide poly-L-glutamique issu de la polymérisation du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine et cappé à l'une de ses extrémités par un groupement pyroglutamate
[000995] Un acide poly-L-glutamique (20,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1- 1 est solubilisé dans le DMF à 80 °C puis maintenu à cette température. Après 24 h, le milieu réactionnel est coulé dans une solution de NaCI à 15 % et à pH 2. Après 4 h, le solide blanc est collecté par filtration, rincé à l'eau, puis séché sous vide à 30 °C. Co-polyaminoamide AB23'
[000996] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB22' appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA12 (2,742 g, 6,79 mmol) et au co-polyaminoacide AB23'- 1 (9,0 g), un acide poly-L-giutamate de sodi um modifié par la molécule AA12 est obtenu .
Extrait sec : 21,9 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 60
D'après la RM N : i = 0,1
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB23' est de 11034 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 7600 g/mol.
Exemple AB24 : Co-polyaminoacide AB24 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule AAI et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3900 g/mol
[000997] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB6 appliqué au sel de ch lorhydrate de la molécule AAI ( 1 ,330 g, 3,08 mmol ) et à un acide poly-L-glutamique de Mn relative 5400 g/mol (4,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB7-1, un poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule AAI est obtenu .
Extrait sec : 18,7 mg/g
DP (estimé d'après la RMN H) : 38
D'après la RMN 1H : i = 0,089
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB24 est de 7088 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3900 g/mol.
Exemple AB25 : Co-polyaminoacide AB25 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule AAI 2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3700 g/mol
[000998] Un acide poly-L-glutamique de masse moyenne relative Mn 5400 g/mol et de degré de polymérisation 38 ( 10,0 g), obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB7-1 est solubilisé dans le DMF (420 mL) à 30°C puis maintenu à cette température. En parallèle, le sel de chlorhydrate de la molécule AA12 (4,56 g, 11,29 mmol) est mis en solution dans du chloroforme (60 mL) et de la triéthylamine ( 1, 14 g, 11,29 mmol) est ajoutée. A la solution de co- polyaminoacide dans le DMF, de la NMM (7,6 g, 75,26 mmol), puis de la HOPO (2,51 g, 22,58 mmol) sont ajoutées successivement. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0°C, puis du EDC (4,33 g, 22,58 mmol) est ajouté, le milieu est agité 1 h à 0 °C puis la solution de molécule AA12 est ajoutée. Le mélange réactionnel est agité durant 2 h entre 0°C et température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré sur filtre tissé 0,2 mm et coulé au goutte-à-goutte sur 3,95 L d'eau contenant du NaCI à 15% massique et du HCl (pH 2) sous agitation. A la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HCl 37 %, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis solubilisé dans 780 mL d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation. Après filtration sur filtre 0,45 pm, la solution est diluée par addition d'eau pour obtenir un volume de 900 mL puis de l'acétone (485 mL) est ajoutée pour obtenir une solution contenant 30% massique d'acétone. Cette solution est filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP) puis l'acétone est distillée (40°C, 100 mbar). Après filtration sur filtre 0,45 pm, le produit est purifié par ultrafiltration contre une solution aqueuse de NaCI à 0,9%, une solution de tampon carbonate (150 mM), une solution aqueuse de NaCI à 0,9%, une solution de tampon phosphate ( 150 m M), une solution aqueuse de NaCI à 0,9%, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution est ensuite concentrée jusqu'à obtenir un volume final de 600 mL. La solution est filtrée su r filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.
Extrait sec : 19,7 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 38
D'après la RM N !H : i = 0,16
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB25 est de 7877 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3700 g/mol.
Exemple AB26' : Co-polyaminoacide AB26' - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA12 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2700 g/mol
[000999] Par un procédé similaire à celui utilisé pou r la préparation du co- polyaminoacide AB23' appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA12 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB23'-1, un poly-L-glutamate de sodiu m modifié par la molécule AA12 est obtenu .
Extrait sec : 23,9 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 22
D'après la RM *H : i = 0,21
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB26' est de 4899 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : n = 2700 g/mol. Exemple AB27' : Co-polyaminoacide AB27' - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AAll-l et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4500 g/mol
[0001000] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB23' appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AAl l- l et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB23'-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AAl l-l est obtenu.
Extrait sec : 26,8 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 39
D'après la RMN XH : i = 0,15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB27' est de 8808 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4500 g/mol.
Exemple AB2S : Co-polyaminoacide AB28 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule AA14 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4700 g/mol
[0001001] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB6 appliqué à la molécule AA14 ( 1,51 g, 2,46 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de Mn relative 5400 g/mol (3,27 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB7-1, un poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule AA14 est obtenu après purification par ultrafiltration contre une solution aqueuse de NaCI à 0,9%, une solution de tampon carbonate (150 mM), une solution aqueuse de NaCI à 0,9%, une solution de tampon phosphate (150 mM), une solution aqueuse de NaCI à 0,9%, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 20 g/L théorique et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4°C.
Extrait sec : 6,1 mg/g
DP (estimé d' MN 1H) : 38
D'après la RM
Figure imgf000164_0001
0,1
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB28 est de 8062 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4700 g/mol. Exemple AB28' : Co-polyaminoacide AB28' - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA12-1 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4000 g/mol
[0001002] Par un procédé similaire à celui utilisé pour ia préparation du co- polyaminoacide AB23' appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA12- 1 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB23'-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA12-1 est obtenu.
Extrait sec : 22,9 mg/g
DP (estimé d' MN
Figure imgf000165_0001
: 39
D'après la RM
Figure imgf000165_0002
0,15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB28' est de 7706 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4000 g/mol. Exemple AB29 : Co-polyaminoacide AB29 - poly-L-glutamate de sodium modifié par ia molécule AA12 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4300 g/mol
[0001003] Co-polvaminoacide AB29- 1 ; acide poly-L-glutamique issu de la polymérisation du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine et cappé à l'une de ses extrémités par un groupement pyroglutamate.
Un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB1-1 est solubilisé dans le DMF à 80 °C puis maintenu à cette température. Après 24 h, le milieu réactionnel est coulé dans une solution de NaCI à 15 % et à pH 2. Après 4 h, le solide blanc est collecté par filtration, rincé à l'eau, puis séché sous vide à 30 °C.
Co-polyaminoamide AB29
[0001004] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB25 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA12 et au co- polyaminoacide AB29-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA12 est obtenu.
Extrait sec : 22,9 mg/g
DP (estimé d'après la RMN
Figure imgf000165_0003
: 39
D'après la RM aH : i = 0, 15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB29 est de 7870 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : n = 4300 g/mol. Exemple AB29' : Co-polyaminoacide AB29' - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA13-Î et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4000 g/mol
[0001005] Co-oolvaminoacide AB29'- 1 : acide poly-L-gl utamique issu de la polymérisation du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine
[0001006] Dans un réacteur à double enveloppe, du g-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (500 g, 1,90 mol) est solubilisé dans du DMF anhydre (1100 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète d issolution, refroidi à 0 °C, puis de l'hexylamine (6,27 mL, 47,5 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité à 0 °C pendant 5 h, entre 0 °C et 20 °C pendant 7 h, puis à 20 °C pendant 7 h. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 65 °C pendant 2 h, refroidi à 55 °C et du méthanol (3300 mL) est introduit en 1 h 30. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 0 °C et laissé sous agitation pendant 18 h. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé au diisopropyléther (2 x 800 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C pour donner un acide poly(gamma-benzyl-L-glutamique) (PBLG).
[0001007] À une solution de PBLG (180 g) dans du L/,/V-diméthylacétamide (DMAc, 450 m L) est ajouté du Pd/AIiCh (36 g) sous atmosphère d'argon. Le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène (10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur fritté P4 puis sur membrane Omnipore 0,2 mhp PTFE hyd rophile, une solution d'eau à pH 2 (2700 mL) est coulée goutte-à-goutte sur la solution de DMAc, sur une période de 45 min et sous agitation. Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau pu is séché sous pression réduite à 30 °C
Co-polyaminoacide AB29'
[0001008] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB23' appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA13- 1 et au co- polyaminoacide AB29'-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA13- 1 est obtenu.
Extrait sec : 16, 1 mg/g
DP (estimé MN ^) : 40
D'après la
Figure imgf000166_0001
0,15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB29' est de 7734 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4000 g/mol . Exemple AB30 : Co-polyaminoacide AB30 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA12 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4200 g/mol
[0001009] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB29 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule AA12 et à un acide poly-L-glutamique obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide AB29-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA12 est obtenu .
Extrait sec : 25,9 mg/g
DP (estimé d'après la RMN JH) : 39
D'après la RMN XH : i = 0,2
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB30 est de 8509 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4200 g/mol. Exemple AB32' : Co-polyaminoacide AB32' - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule AA14-1 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4700 g/mol
[0001010] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB29' appliqué à la molécule AA14-1 et à l'acide poly-L-glutamique AB29'-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AA14- 1 est obtenu .
Extrait sec : 13,5 mg/g
DP (estimé d'après la RMN
Figure imgf000167_0001
: 40
D'après la RMN 1H : i = 0,109
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB32' est de 8599 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4700 g/mol.
Exemple AB33 : Co-polyaminoacide AB33 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA15 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1800 g/mol
[0001011] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB14 appliqué à la molécule AA15 (0,82 g, 1,34 mmoi) et à 7,75 g (29,4 mmol) de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, une solution de poly-L- glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA15 est obtenu .
Extrait sec : 16,8 mg/g
DP (estimé par RM XH) = 22 donc i = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB33 est de 3897 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 1800 g/mol. Exemple AB34 : Co-polyaminoacide AB34 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 g/mol
[0001012] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du g-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (70,9 g, 269,3 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre ( 125 mL), Le mélange est refroidi à 4 °C, puis une solution de molécule AA4 sous forme d'amine neutre (6,80 g, 12,23 mmol) dans le DMF (35 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 18 h, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h . Le milieu réactionnel est alors refroidi à température ambiante et versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (2,4 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (2 x 125 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C pour donner un solide blanc. Le solide est solubilisé dans du L/,/V-diméthylacétamide (DMAc, 150 mL) puis du Pd/A 03 (6 g) est ajouté sous atmosphère d'argon . Le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène ( 10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur fritté P4 puis sur membrane Omnipore 0,2 pm PTFE hydrophile, une solution d'eau à pH 2 (900 mL) est coulée goutte-à-goutte sur la solution de DMAc, sur une période de 45 min et sous agitation. Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau puis séché sous pression réduite à 30 °C. Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (1,25 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 SM . Le pH est ensuite ajusté à pH 12 et la solution est maintenue sous agitation pendant 1 h . Après neutralisation à pH 7, la solution est filtrée sur 0,2 pm, diluée avec de l'éthanol afin d'obtenir une solution contenant 30 % massique d'éthanol, puis filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP) . La solution obtenue est filtrée sur 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 38,1 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 23 donc i = 0,043
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB34 est de 3991 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2600 g/mol. Exemple AB35 : Co-polyaminoacide AB35 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA14-1 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 g/mol
[0001013] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB34 appliqué à la molécule AA14- 1 (0,4 g, 0,65 mmol) en solution dans le chloroforme (6,5 ml_) et à 3,79 g (14,4 mmol) de g-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride en solution dans le DMF (6,5 mL), et en omettant l'étape de filtration sur charbon actif, une solution de poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA14-1 est obtenu.
Extrait sec : 21 ,0 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 22 donc i = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB35 est de 3896 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2600 g/mol.
Exemple AB36 : Co-polyaminoacide AB36 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA16 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol
[0001014] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB34 appliqué à la molécule AA16 (3,28 g, 4,67 mmol) et à 27,02 g ( 102,6 mmol) de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, une solution de poly-L- glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA16 est obtenu.
Extrait sec : 23,9 mg/g
DP (esti mé par RM N ) = 22 donc i = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB36 est de 3987 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2800 g/mol.
Exemple AB37 : Co-polyaminoacide AB37 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA17 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol
[0001015] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide AB34 appliqué à la molécule AA17 (4,50 g, 9,73 mmol) et à 56,33 g (214,0 mmol) de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, une solution de poly-L- glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule AA17 est obtenu. Extrait sec : 26,8 mg/g
DP (estimé par RMN *H) = 24 donc i = 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide AB37 est de 4049 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2800 g/mol.
Partie B:
BB : synthèse des des composés intermédiaires hydrophobes Hy permettant d'obtenir les radicaux -Hy dans lesquelles p = 2
[0001016] Les composés intermédiaires hydrophobes sont représentés dans le tableau suivant par la molécule hydrophobe correspondante avant greffage sur le co- polyaminoacide.
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Tableau ld : Liste des composés intermédiaires hydrophobes synthétisées selon l'invention. Partie SA : Synthèse des composés intermédiaires hydrophobes dans lesquelles p = 2
Exemple BAI : molécule BAI
Molécule B1 : produit obtenu par la réaction entre l'acide décanoïque et la L-proline.
[000898] A une solution d'acide décanoïque ( 14,28 g, 82,91 mmol) dans le THF (520 mL) à 0°C sont ajoutés successivement du dicyclohexyle carbodiimide (DCC) (16,29 g, 78,96 mmol) et du W-hydroxysuccinïmide (NHS) (9,09 g, 78,96 mmol). Après 60 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0°C pendant 20 min, filtré sur fritté. De la L-proline ( 10 g, 86,86 mmol), de la diisopropyléthylamine (DIPEA) (68,8 mL) et de l'eau (60 mL) sont ajoutés au filtrat. Après 24 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué avec de l'eau (300 mL) . La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle (2 x 250 mL), acidifiée jusqu'à pH ~1 avec une solution aqueuse d'HCI 1 N puis extraite avec du dichlorométhane (3 x 150 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur Na2S04, filtrées, concentrées sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle) .
Rendement : 14,6 g (69%)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (12H) ; 1 ,65 (2H) ; 2,02 (3H) ; 2,34 (2H) ; 2,41 ( 1H) ; 3,48 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,58 ( 1H).
LC/ MS (ESI) : 270,2 ; (calculé ([M+H]+) : 270,4) . Molécule B2 : produit obtenu par la réaction entre la molécule ESI et la L-lysine.
[000899] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à la molécule B1 (14,57 g, 54,07 mmol) et à la L-lysine (4, 15 g, 28,39 mmol), une huile jaune est obtenue.
Rendement : 16,4 g (93%)
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) RMN *H (CDCh, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,26 (24H) ; 1,35-1,65 (8H) ; 1,85-2,35 ( 12H) ; 2,53 (0,2H) ; 2,90 (0,8H) ; 3,45-3,75 (5H) ; 4,50-4,70 (3H) ; 7,82 ( 1H).
LC/MS (ESI) : 649,6 ; (calculé ( [M+H]+) : 649,9).
Molécule B3 : produit obtenu par réaction entre la molécule B2 et la Boc- éthylènediamine.
[0001019] A une solution de molécule B2 ( 16,4 g, 25,27 mmol) dans le THF ( 170 mL) sont ajoutés de la DIPEA (8,80 mL) et du 2-( lH-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3- tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU, 8,52 g, 26, 54 mmol) à température ambiante. Après 30 min d'agitation, de la Boc-éthylènediamine (4,45 g, 27,8 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 2 h, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle (400 mL). La phase organique est lavée avec de l'eau (250 mL), une solution aqueuse saturée de NaHCC (250 ml), une solution aqueuse de 1 N HCl (250 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (250 mL) et est séchée sur Na2SC>4. Après filtration et concentration sous vide, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle, méthanol) pour donner une huile incolore.
Rendement : 12,8 g (64%)
RMN *H (CDCb, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,25-1,60 (42H) ; 1,80-2,05 (4H) ; 2, 15-2,45 (9H) ; 3,10-3,75 ( 10H) ; 4,30 (1H) ; 4,50 (2H) ; 5,50 (0,6H) ; 5,89 (0,2H) ; 6, 15 (0,2H) ; 7,03 (1H) ; 7,47 ( 1H).
LC/ MS (ESI) : 791,8 ; (calculé ([M+H]+) : 792, 1) .
Molécule BAI
[0001020] A une solution de la molécule B3 ( 12,78 g, 16, 15 mmol ) dans le dichlorométhane ( 110 mL) à 5°C est ajoutée une solution de HCl 4 N dans le dioxane (20,2 mL) . Après 20 h d'agitation à 5°C, le milieu est concentré sous vide. Le résidu obtenu est dissous dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BAI sous forme de sel de chlorhyd rate.
Rendement : 11,4 g (97%)
RMN lH (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,25-1,50 (33H) ; 1,57 (1H) ; 1,70-2,40 (12H) ; 2,82 (2H) ; 3,00 (2H) ; 3,25-3,70 (6H) ; 4,05-4,50 (3H) ; 7,75-8,45 (6H) .
LC/MS (ESI) : 691,6 ; (calculé ([M + H]+) : 692,0).
Exemple BA2 : molécule BA2
Molécule B4 : Produit obtenu par la réaction entre l'acide laurique et la L-proline. [0001021] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à l'acide laurique (31,83 g, 157,9 mmol) et à la L-proline (20 g, 173,7 mmol), une huile jaune est obtenue.
Rendement : 34,3 g (73%)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,35 (2H) ; 2,49 (1H) ; 3,48 ( 1H) ; 3,56 ( 1H) ; 4,60 (1H) .
LC/ MS (ESI) : 298,2 ; (calculé ([M+H]+) : 298,4) .
Molécule B5 ; Produit obtenu par la réaction entre la molécule B4 et la L-lysine.
[0001022] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à la molécule B4 (33,72 g, 113,36 mmol) et à la L-lysine (8,70 g, 59,51 mmol), un solide blanc est obtenu.
Rendement : 26,2 g (66%)
RMN !H (CDCh, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,26 (32H) ; 1,35-1,65 (8H) ; 1,85-2,35 ( 15H) ; 2,87 (1H) ; 3,40-3,75 (5H) ; 4,50-4,75 (3H) ; 7,87 (1H).
LC/MS (ESI) : 705,6 ; (calculé ([M + H]+) : 706,0) .
.MolécujeJS . Produit obtenu par réaction entre la Boc-éthylènediamine et la molécule
B5.
[0001023] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B5 (25,74 g, 36,51 mmol) et à la Boc-éthylènediamine (6,43 g, 40,16 mmol), une huile incolore est obtenue.
Rendement : 30,9 g (quantitatif)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,35-1,65 (50H) ; 1,85-2,35 ( 13H) ; 3,05-3,75 ( 10H) ; 4,25-4,65 (3H) ; 5,50 (0,4H) ; 5,88 (0,2H) ; 6, 16 (0,2H) ; 7,08 ( 1H) ; 7,26 (1H) ; 7,49 (0,2H)
LC/ MS (ESI) : 847,8 ; (calculé ([M+H]+) : 848,2).
Molécule BA2
[0001024] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BAI appliqué à la molécule B6 (30,9 g, 36,47 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est dissous dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BA2 sous forme de sel de chlorhydrate après séchage sous pression réduite.
Rendement : 27,65 g (97%)
RMN XH (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1, 10-2,40 (54H) ; 2,75-3, 15 (4H) ; 3,25-3,60 (6H) ; 4,05-4,50 (3H) ; 7,50-8,50 (6H). LC/MS (ESI) : 747,6 ; (calculé ([M + H]+) : 748, 1).
Exemple BA3 : molécule BA3
Molécule B7 : Produit obtenu par la réaction entre l'acide myristique et la L-proline.
[0001025] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à l'acide myristique ( 18,93 g, 82,91 mmol) et à la L-proline ( 10 g, 86,86 mmol), une huile jaunâtre est obtenue.
Rendement : 20 g (78%)
RMN (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2, 10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,51 ( 1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 ( 1H) ; 4,61 ( 1H).
LC/MS (ESI) : 326,2 ; (calculé ([M+H]+) : 326,6).
Molécule B8 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule B7 et la L-lysine
[0001026] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à la molécule B7 (20,02 g, 61,5 mmol) et à la L-lysine (4,72 g, 32,29 mmol), un solide blanc est obtenu.
Rendement : 12,3 g (53%)
RMN ^ (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,26 (40H) ; 1,35- 1,50 (6H) ; 1,50-2, 10 (10H) ; 2, 10-2,25 (4H) ; 3,01 (2H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4, 10-4,40 (3H) ; 7,68 (0,6H) ; 7,97 (1H) ; 8,27 (0,4H) ; 12,50 ( 1H).
LC/ S (ESI) : 761,8 ; (calculé ([M+H]+) : 762, 1).
Molécule B9 : Produit obtenu par la réaction entre la Boc-éthylènediamine et la molécule B8.
[0001027] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B8 ( 12 g, 15,77 mmol) et à la Boc-éthylènediamine (3,03 g, 18,92 mmol), une huile incolore est obtenue après purification par colonne chromatographique sur gel de silice (acétate d'éthyle, méthanol).
Rendement : 12,5 g (88%)
RMN (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,20-1,55 (55H) ; 1,50-2,25 (14H) ; 2,95-3,10 (6H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,40 (3H) ; 6,74 ( 1H) ; 7,60-8,25 (3H).
LC/ S (ESI) : 904, 1 ; (calculé ([M+H]+) : 904,3).
Molécule BA3
[0001028] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BAI appliqué à la molécule B9 (12,5 g, 13,84 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est dissous dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BA3 sous forme de sel de chlorhydrate après séchage sous pression réduite.
Rendement : 9,2 g (79%)
RMN XH (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1, 10-1,65 (48H) ; 1,70-2,35 (12H) ; 2,85 (2H) ; 3,01 (2H) ; 3,25-3,65 (6H) ; 4, 10-4,50 (3H) ; 7,70-8,40 (6H).
LC/ MS (ESI) : 803,9 ; (calculé ( [M + H]+) : 804,2) .
Exemple BA4 : molécule BA4
Molécule BI P : Produit obtenu par la réaction entre la molécule B8 et le Boc-l-ami no- 4,7, 10-trioxa-13-tridécane.
[0001029] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B3 appliqué à la molécule B8 (29,80 g, 39,15 mmol) et au Boc-l-amino-4,7, 10-trioxa- 13-tridécane ( 15,05 g, 46,96 mmol), une huile épaisse incolore est obtenue.
Rendement : 25,3 g (61%)
RMN ^ (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,25-2,35 (75H) ; 2,85-3,20 (6H) ; 3,25-3,65 ( 16H) ; 4, 10-4,45 (3H) ; 6,38 (0, 1H) ; 6,72 (0,9H) ; 7,50-8,25 (3H).
LC/MS (ESI) : 1064,2 ; (calculé ([M+ H]+) : 1064,5).
Molécule BA4
[0001030] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BAI appliqué à la molécule B10 (25,3 g, 23,8 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est dissous dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule BA4 sous forme de sel de chlorhydrate après séchage sous pression réduite.
Rendement : 20,02 g (84%)
RMN XH (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1, 15-2,35 (66H) ; 2,80-3,20 (6H) ; 3,30-3,65 ( 16H) ; 4, 10-4,45 (3H) ; 7,55-8,60 (6H).
LC/ MS (ESI) : 964,9 ; (calculé ([M + H]+) : 964,6).
Exemple BAS : molécule BAS
Molécule Bl l 1 Produit obtenu par réaction entre le chlorure de palmitoyle et la L-proline
[0001031] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A26 appliqué au chlorure de palmitoyle ( 15,39 g, 55,99 mmol) et à la L-proline ( 12,89 g, 111,98 mmol), un solide blanc de molécule Bl l est obtenu.
Rendement : 19,10 g (96%) RMN *H (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1, 19-1,45 (24H) ; 1,58-1,74 (2H) ; 1,88-2, 14 (3H) ; 2,15-2,54 (3H) ; 3,47 ( 1H) ; 3,58 (1H) ; 4,41 (0, 1H) ; 4,61 (0,9H) 6,60-8,60 ( 1H).
LC/ MS (ESI) : 354,4 ; 707,8 ; (calculé ([M + H]+) : 354,3 ; ([2M + H]÷) : 707,6). Molécule B12 : Produit obtenu par réaction entre la molécule Bl l et la L-Lysine
[0001032] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule B1 appliqué à la molécule Bl l ( 19, 10 g, 54,02 mmol) et à la L-lysine (4, 15 g, 28,36 mmol), un résidu huileux est obtenu après concentration du milieu réactionnel sous pression réduite. Ce résidu est dilué dans de l'eau (150 mL), lavé à l'acétate d'éthyle (2 x 75 mL) puis la phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH 1 par addition lente de HCl 6 N . Le produit est extrait 3 fois au dichlorométhane, la phase organique est séchée sur a2SÛ4 puis filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner 11,2 g de résidu huileux jaune. Parallèlement, la phase organique d'acétate d'éthyle précédente est lavée avec une solution aqueuse de HCl 2 N (2 x 75 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (75 mL), séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée pour donner 10,2 g de résidu huileux jaune. Un solide blanc est obtenu après recristallisation de chacun de ces résidus dans l'acétone.
Rendement : 11,83 g (54%)
RMN XH (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,06-2,44 (70H) ; 2,78-2,96 (1 H) ; 3,35-3,75 (5H) ; 4,28-4,43 (0, 1H) ; 4,43-4,52 (0,2H) ; 4,52-4,61 (1,8H) ; 4,61-4,75 (0,9H) ; 7,74-
8,02 (2H) .
LC/ MS (ESI) : 818,0 ; (calculé ([M+H]+) : 818,7).
Molécule B13 : Produit obtenu par couplage entre la molécule B12 et la Boc- éthylènediamine
[0001033] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule
A27 appliqué à la molécule B12 ( 18,00 g, 22,02 mmol) en solution dans le THF et à la Boc-éthylènediamine (4,23 g, 26,43 mmol), un solide blanc est obtenu après recristallisation deux fois dans l'acétonitrile
Rendement : 17,5 g (83%)
RMN !H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1, 15-2,29 (79H) ; 2,92-3,12 (6H) ; 3,30-3,59 (4H) ; 4,06-4, 13 (0,65H) ; 4, 16-4,29 (2H) ; 4,38-4,42 (0,35H) ; 6,71-6,76 (1H) ; 7,60- 7,69 ( 1,3H) ; 7,76-7,81 (0,65H) ; 7,93-7,97 (0,35H) ; 8,00-8,04 (0,35H) ; 8,10-8, 17 (0,35H) .
LC/ MS (ESI) : 960,4 ; (calculé ([M + H]+) : 960,8) . Molécule BA5
[0001034] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BAI appliqué à la molécule B13 (24,4 g, 25,43 mmol), le résidu obtenu après concentration sous vide est solubilisé dans du dichlorométhane ( 150 mL), la phase organique est lavée 2 fois avec une solution aqueuse de soude 2 M (90 mL) . De l'acétonitrile ( 120 mL) est ajouté et le dichlorométhane est éliminé par concentration sous pression réduite. Le milieu est ensuite laissé au repos pendant 72 h et un solide blanc est obtenu après filtration et rinçage à l'acétonitrile puis séchage sous pression réduite. Cette opération est répétée 4 fois.
Rendement : 14,28 g (65%)
RMN XH (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,06-2,32 (70H) ; 2,53-2,63 (2H) ; 2,89-3,61 ( 10H) ; 4,04-4,43 (3H) ; 7, 55-7,62 (0,65 H) ; 7,65-7,72 (0,65 H) ; 7,80 (0,65 H) ; 7,91 (0,35H) ; 8,03 (0,35H) ; 8, 14-8,23 (0,35H).
LC/ MS (ESI) : 860,0 ; (calculé ([M+H]+) : 860,8) .
Exemple BA6 : molécule BA6
Molécule B14 i produit obtenu par couplage entre la molécule A26 et l'acide 2,3- diaminopropionique
[0001035] Par u n procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule
B1 appliqué à la molécule A26 (80,00 g, 245,78 mmol) et au dichlorhydrate de l'acide 2,3-diaminopropionique (22,84 g, 129,04 mmol), un solide blanc est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 69 g (78%)
RM *H (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,08-1 ,38 (40H) ; 1,40-1,55 (4H) ; 1,68-2,30 ( 12H) ; 3, 16-3,66 (6H) ; 4,20-4,39 (3H) ; 7,67-8,31 (2H) ; 12,70 ( 1 H) .
LC/MS (ESI) : 719,4 ; 741,5 ; (calculé ([M + H]+) : 719,6 ; ([M + Na]+) : 741,6).
Molécule B15 : produit obtenu par couplage entre la molécule B14 et la Boc- éthylènediamine
[0001036] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A27 appliqué à la molécule B14 (32,00 g, 44,50 mmol) en solution dans le dichlorométhane et à la Boc-éthylènediamine (8,56 g, 53,40 mmol ), une huile incolore est obtenue après purification par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle, méthanol).
Rendement : 24,5 g (64%) RMN !H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,16-2,42 (65H) ; 2,89-3, 14 (4H) ; 3, 17-3,66 (6H) ; 4, 11-4,43 (3H) ; 6,77 (1H) ; 7,38-8,23 (3H).
LC/MS (ESI) : 861,7 ; (calculé ([M + H]+) : 861,7).
Molécule BA6
[0001037] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BA5 appliqué à la molécule B15 (24,50 g, 28,45 mmol), un solide blanc est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 19,7 g (91%)
RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1, 10-2,40 (58H) ; 2,51-2,62 (2H) ; 2,90-3, 16 (2H) ; 3, 16-3,67 (6H) ; 4,04-4,47 (3H) ; 7,33-8,27 (3H) .
LC/ MS (ESI) : 761,5 ; (calculé ( [M+H]+) : 761,6) .
Exemple BA7 : molécule BA7
Molécule B16 : produit obtenu par la réaction entre le N-(tert- butoxycarbony!)-l,6- diaminohexane et la molécule B8
[0001038] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A27 appliqué à la molécule B8 ( 10 g, 13, 14 mmol) et au A/-(tert-butoxycarbonyl)-l,6- diaminohexane (3,41 g, 15,77 mmol) dans le dichlorométhane, un solide blanc est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 10,7 g (85%)
RMN lH (CDCh, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,17-2,40 (79H) ; 3,00-3,71 (10H) ; 4,26-4,58 (3H) ; 4,67 ( 1H) ; 6,74 ( 1H) ; 7,34-7,49 (2H).
LC/ MS (ESI) : 959,9 ; (calculé ([M+H]+) : 959,8).
Molécule BA7
[0001039] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule BAI appliqué à la molécule B16 (10,5 g, 10,94 mmol), une solution aqueuse de NaOH 2 N est ajoutée goutte à goutte au milieu réactionnel refroidi à 0°C. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane puis la phase organique est lavée 3 fois avec une solution aqueuse de NaCI 5% . Après séchage sur Na2S04, la phase organique est filtrée, concentrée sous vide et le résidu est recristallisé dans l'acétonitrile.
Rendement : 5,4 g (58%)
RMN XH (CDCh, ppm) : 0,88 (6H) ; 1, 19-2,40 (72H) ; 2,67 (2H) ; 3,03-3,70 (8H) ; 4,26-4,57 (3H) ; 6,71 ( 1H) ; 7,39-7,49 (2H) .
LC/ MS (ESI) : 859,8 ; (calculé ([M+H]+) : 859,7). BB : Synthèse des copolvaminoacides
Co-polyaminoacides statistiques de formules VII ou Vlla
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Tableau le Liste des co-polyaminoacides de formule VII à VOa
Co-polyaminoacides définis de formules VII ou Vllb
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
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Tableau le : liste des co-polyaminoacides synthétisés selon l'invention.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Part BB : synthèse des co-polyaminoacides
Exemple BB1 : Co-polyaminoacide BB1 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2400 g/mol
Co-polvaminoacide BB1 - 1 i acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) relative 3860 g/mol issu de la polymérisation du g-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride initiée par l'hexylamine
(0001040] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du y- benzyl-L-glutamate W-carboxyanhydride (90,0 g, 342 mmol) pendant 30 min, puis du DMF anhydre (465 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 4°C, puis de l'hexylamine (1,8 mL 14 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4°C et température ambiante pendant 2 jours. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 65°C pendant 4 h, refroidi à température ambiante puis coulé goutte à goutte dans du diisopropyléther froid ( 6 L) sous agitation . Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (500 mL puis 250 mL) puis séché sous vide à 30°C pour donner un acide poly(y-benzyl-L-glutamique) (PBLG).
[0001041] A une solution de PBLG (42, 1 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 325 mL) à 4°C est ajoutée goutte à goutte une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans l'acide acétique ( 135 mL, 0,77 mol) . Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte à goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (1,6 L). Après 1 h 30 d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (200 mL) .
[0001042] Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau ( 1 L) en ajustant le pH à
7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N . Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 25 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 1,5 L.
[0001043] La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9%, puis de l 'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm .
[0001044] La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide chlorhydrique 37% jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré puis séché sous vide à 30°C pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3860 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG) . Co-polyaminoacide BB1
[0001045] Le co-polyaminoacide BB1-1 (10,0 g) est solubilisé dans le DMF (700 mL) à 30-40°C puis refroidi à 0°C. Le sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (2,95 g , 3,8 mmol) est mis en suspension dans du DMF (45 mL) et de la triéthylamine (0,39 g, 3,8 mmol ) est ensuite ajoutée à cette suspension puis le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution. A la solution de co-polyaminoacide à 0°C, de la /V-méthylmorpholine (NMM, 7,6 g, 75 mmol) dans le DMF ( 14 mL) et du chloroformate d'éthyle (ECF, 8, 1 g, 75 mmol ) sont ajoutés. Après 10 min à 0°C, la solution de molécule BA2 est ajoutée et le milieu maintenu à 30°C durant 1 h. Le milieu réactionnel est coulé goutte-à-goutte sur 6 L d'eau contenant du chlorure de sodium à 15% massique et du HCl (pH 2), puis laissé reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, lavé par la solution de chlorure de sodium à pH 2 ( 1 L) et séché sous vide pendant environ 1 h. Le solide blanc obtenu est repris dans de l'eau (600 mL) et le pH est ajusté à 7 par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N. Le volume est ajusté à 700 mL par ajout d'eau . Après filtration sur filtre 0,45 pm, la solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. Après déchargement, la solution est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8°C.
Extrait sec : 19,7 mg/g
DP (estimé MN XH) : 23
D'après la
Figure imgf000205_0001
0,05
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB1 est de 4350 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2400 g/mol .
Exemple BB2 : co-polyaminoacide BB2 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une mase molaire moyenne en nombre (Mn) de 4900 g/mol
[0001046] Un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 4100 g/mol (5,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide BB1- 1 est solubilisé dans le DMF (205 mL) à 30-40°C puis maintenu à cette température. En parallèle, le sel de chlorhydrate de la molécule BA2 ( 1,44 g, 1,84 mmol) est mis en suspension dans du DMF ( 10 mL) et de la triéthylamine (0,19 g, 1,84 mmol) est ajoutée, puis le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution . A la solution de co-polyaminoacide dans le DM F, de la NMM (3,7 g, 36,7 mmol), la solution de molécule BA2 puis de la N- oxyde de 2- hydroxypyridine (HOPO, 0,31 g, 2,76 mmol) sont ajoutées successivement. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0°C, puis du EDC (0,53 g, 2,76 mmol) est ajouté et le milieu est remonté à température ambiante durant 3 h. Le milieu réactionnel est coulé au goutte-à-goutte sur 1,55 L d'eau contenant du NaCI à 15% massique et du HCl (pH 2) sous agitation. A la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HCl 1 N, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis rincé par 100 mL d'eau . Le solide blanc obtenu est solubilisé dans 200 mL d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation, puis la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm . La solution limpide obtenue est pu rifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau, jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8°C.
Extrait sec : 16,3 mg/g
DP (estimé d' MN *H) : 21
D'après la RM
Figure imgf000206_0001
0,047
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB2 est de 3932 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4900 g/mol.
Exemple BB3 : Co-polyaminoacide BB3 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 6400 g/mol
Co-polvaminoacide BB3- 1 i acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 17500 g/mol issu de la polymérisation du g-méthyl-L-glutamate N- carboxyanhydride initiée par la L-leucinamide
[0001047] Un acide poly-L-glutamique de masse moyenne en nombre (Mn) 17500 g/mol relative à un standard polymétacrylate de méthyle (PMMA) est obtenu par polymérisation du g-méthyl N-carboxyanhydride d'acide glutamique en utilisant la L- leucinamide comme initiateur et en effectuant une déprotection des esters méthyliques par utilisation d'une solution d'acide chlorhydrique à 37% selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR-A-2 801 226.
[0001048] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (3,23 g, 4, 1 mmol) et au co-polyaminoacie BB3- 1 (11 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 est obtenu .
Extrait sec : 27,5 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 34
D'après la RM N 1H : li = 0,049
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB3 est de 6405 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 6400 g/mol .
Exemple BB4 : co-polyaminoacide BB4 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 10500 g/mol
[0001049] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (5 g, 6,35 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 10800 g / mol (21,7 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié pa r la molécule BA2 est obtenu .
Extrait sec : 28,2 mg/g
DP (estimé d'après la RMN *H) : 65
D'après la RMN 1H : i = 0,04
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB4 est de 11721 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10500 g/mol .
Exemple BB5 : Co-polyaminoacide BB5 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3600 g/mol
Co-polvaminoacide BB5- 1 : acide poly-L-glutamique de Mn 3700 g/mol issu de la polymérisation du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine et cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle
[0001050] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve est placé sous vide du y- benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (100,0 g, 380 mmol) pendant 30 minutes puis du DMF anhydre (250 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 4°C, puis de l'hexylamine (2,3 mL, 17 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4°C et température ambiante pendant 2 jours puis précipité dans du diisopropyléther (3,4 L). Le précipité est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (225 mL) puis séché pour donner un solide blanc qui est dissout dans 450 mL de THF. A cette solution sont ajoutés successivement de la /V,/V-diisopropyléthy lamine (DIPEA, 31 mL, 176 mmol) puis de l'anhydride acétique ( 17 mL, 176 mmol). Après une nuit d'agitation à température ambiante, la solution est versée lentement dans du diisopropyléther (3 L) sur une durée de 30 min et sous agitation. Après 1 h d'agitation, le précipité est filtré, lavé deux fois avec du diisopropyléther (200 mL) puis séché sous vide à 30°C pour donner un acide poly(y-benzyl-L-glutamique) cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle. [0001051] A une solution du co-polyaminoacide cappé (72 g) dans l'acide trifluoroacétique (TFA, 335 mL) à 4°C est ajoutée goutte à goutte une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans l'acide acétique (235 mL, 1,34 mol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h 30, puis cou lé goutte à goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (4 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (340 mL) puis avec de l'eau (340 mL) . Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (1,5 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N . Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 2, 1 L. La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9%, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée jusqu'à obtenir un volume final de 1,8 L. La solution aqueuse est alors acidifiée par ajout de solution d'acide chlorhydrique 37% jusqu'à atteindre un pH de 2. Après 4 h d'agitation, le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (330 mL) puis séché sous vide à 30°C pour donner un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3700 g/mol par rapport à un standard de polyoxyéthylène (PEG) .
Co-polyaminoacide BB5
[0001052] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (6,92 g, 8,8 mmol) et au co-polyaminoacide BB5-1 (30,0 g), un poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA2 est obtenu.
Extrait sec : 29,4 mg/g
DP (estimé d' MN 1H) : 23
D'après la RM
Figure imgf000208_0001
0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB5 est de 4302 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3600 g/mol.
Exemple BB6 : Co-polyaminoacide BB6 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4100 g/mol
[0001053] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (5,8 g, 7,4 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 3800 g/mol (25 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB5-1 en utilisant l'ammoniac à la place de l'hexylamine, un poly-L- glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un g roupement acétyle et modifié par la molécule BA2 est obtenu .
Extrait sec : 27,6 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24
D'a rès la RM N 1H : i = 0,04
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB6 est de 4387 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4100 g/mol.
Exemple BB7 : Co-polyaminoacide BB7 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4200 g/mol
[0001054] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (7,07 g, 9,0 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 3600 g/mol (30,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 est obtenu.
Extrait sec : 28,3 mg/g
DP (estimé d'après la RMN
Figure imgf000209_0001
: 22
D'après la RMN !H : i = 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB7 est de 4039 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4200 g/mol.
Exemple BBS : co-polyaminoacide BBS - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 5200 g/mol
[0001055] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA2 (0,85 g, 1,1 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 4100 g/mol (5,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA2 est obtenu .
Extrait sec : 28,6 mg/g
DP (estimé d' MN aH) : 21
D'après la RM
Figure imgf000209_0002
0,026 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB8 est de 3620 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn - 5200 g/mol .
Exemple BB9 : co-polyaminoacide BB9 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4700 g/mol
[0001056] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (3,05 g, 3,6 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 4100 g/mol ( 10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodiu m modifié par la molécule BA3 est obtenu .
Extrait sec : 28,6 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 26
D'après la RM N 1H : i = 0,05
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB9 est de 4982 g/mol , HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4700 g/mol.
Exemple BBIO : co-polyaminoacide BB10 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule B A3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4200 g/mol
[0001057] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (1,90 g, 2,3 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 3500 g/mol (10,0 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB1-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA3 est obtenu.
Extrait sec : 25,9 mg/g
DP (estimé d'après la RMN XH) : 22
D'après la RM N XH : i = 0,029
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB10 est de 3872 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4200 g/mol. Exemple BB11 : co-polyamïnoacide BB11 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3900 g/mol
[0001058] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA4 (2,21 g, 2,2 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse moyenne en nombre Mn = 3700 g/mol ( 10 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB5- 1, un poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA4 est obtenu.
Extrait sec : 28, 1 mg/g
DP (estimé d' MN
Figure imgf000211_0001
: 22
D'après la RM
Figure imgf000211_0002
0,032
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB11 est de 4118 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3900 g/mol.
Exemple BB12 : co-polyaminoacide BB12 - poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3900 g/mol
[0001059] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (1 ,9 g, 2,3 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse moyenne en nombre Mn = 3600 g/mol (10 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB5-1, un poly-L-glutamate de sodium cappé à une de ses extrémités par un groupement acétyle et modifié par la molécule BA3 est obtenu.
Extrait sec : 26,7 mg/g
DP (estimé d'après la RMN *H) : 23
D'après la RM N 1H : i = 0,03
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB12 est de 4145 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3900 g/mol .
Exemple BB13 : co-polyaminoacide BB13 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BAI et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol
[0001060] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule BAI (3,65 g, 5 mmol) et à un acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre Mn = 3600 g/mol (10 g) obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide BB1- 1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BAI est obtenu.
Extrait sec : 25,6 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 25
D'après la RM !H : i = 0,08
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB13 est de 5253 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2800 g/mol.
Exemple BB19' : Co-polyaminoacide BB19' - poly-L-glutamate de sodium et modifié par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 7700 g/mol
[0001061] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation d u co- polyaminoacide AB23' appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule BA3 et au co- polyaminoacide AB23'-1, un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule BA3 est obtenu.
Extrait sec : 25,3 mg/g
DP (estimé d'après la RMN
Figure imgf000212_0001
: 60
D'après la RMN 1H : i = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB19' est de 11188 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 7700 g/mol .
Exemple BB14 : co-polyaminoacide BB14 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4020 g/mol
[0001062] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule BA2 (2, 12 g, 2,70 mmol), du chloroforme (40 mL), du tamis moléculaire 4 Â (1 ,5 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 ( 1,5 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (20 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation.
[0001063] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, d u g-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride ( 18 g, 68,42 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (100 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4°C, puis la solution de molécule BA2 préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4°C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65°C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte à goutte dans du diisopropyléther (1,2 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther ( 100 mL) puis séché sous vide à 30°C pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA ( 105 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans de l'acide acétique (38 mL, 220 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte et à 0°C. La solution est agitée pendant 2 h à température am biante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation (600 mL) . Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (200 mL) puis avec de l'eau ( 100 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (450 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 IM puis une solution aqueuse de soude 1 N . Le mélange est fi Itré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4°C.
Extrait sec : 22,3 mg/g
DP (esti mé par RMN H) = 29 donc i = 0,034
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB14 est de 5089 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4020 g/mol.
Exemple BB15 : co-polyaminoacide BB15 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3610 g/mol
[0001064] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (3,62 g, 4,32 mmol) et à 25,0 g (94,97 mmol) de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un poly- L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu . Extrait sec : 26,5 mg/g
DP (estimé par RM ^) = 24 donc i = 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB15 est de 4390 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3610 g/mol . Exemple BB16 : co-polyaminoacide BB16 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3300 g/mol
[0001065] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA4 (5,70 g, 5,70 mmol) et à 29,99 g (113,9 mmol) de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA4 est obtenu.
Extrait sec : 32,3 mg/g
DP (estimé par RM
Figure imgf000214_0001
= 23 donc i = 0,043
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB16 est de 4399 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol .
Exemple BB17 : co-polyaminoacide BB17 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre de 10700 g/mol
[0001066] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (2,51 g, 3 mmol) et à 52,7 g (200 mmol) de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un poly-L- glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu.
Extrait sec : 24,5 mg/g
DP (estimé par RM N ^) = 65 donc i = 0,015
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB17 est de 10585 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10700 g/mol.
Exemple BB18 : co-polyaminoacide BB18 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre de 6600 g/ mol
[0001067] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué au sel chlorhydrate de la molécule BA3 (2,51 g, 3 mmol) et à 31,6 g (120 mmol) de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un poly-L- glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu .
Extrait sec : 27,3 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 40 donc i = 0,025
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB18 est de 6889 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 6600 g/mol. Exemple BB19 : co-polyaminoacide BB19 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3400 g/mol
[0001068] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué a u sel chlorhydrate de la molécule BA3 (36,26 g, 43,2 mmol ) et de g-benzyl-L-glutamate N-ca rboxya n h yd ri de (250,0 g, 949,7 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu.
Extrait sec : 22,4 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 25 donc i = 0,04
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB19 est de 4540 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3400 g/mol.
Exemple BB20 : co-polyaminoacide BB20 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2500 g/mol
[0001069] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué à la molécule BA3 sous forme d'amine li bre ( 1,017 g, 12,7 mmol) et de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (5,0 g, 19,0 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu.
Extrait sec : 11,2 mg/g
DP (estimé par RMN XH) = 17 donc i = 0,059
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB20 est de 3332 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2500 g/mol.
Exemple BB21 :
co-polyaminoacide BB21 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1100 g/mol
[0001070] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué à la molécule BA3 sous forme d'amine libre (3,814 g , 4,75 mmol) et de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (10,0 g, 38,0 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu .
Extrait sec : 16, 1 mg/g
DP (estimé par RM 1H) = 9 donc i - 0, 11 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB21 est de 2123 g/mol, HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 1100 g/mol.
Exemple BB22 :
co-polyaminoacide BB22 - poly-D-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2900 g/mol
[0001071] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué à la molécule BA3 sous forme d'amine libre (2,77 g, 3,45 mmol) et de g-benzyl-D-glutamate /V-carboxyanhydride (20,0 g, 76,0 mmol), un poly- D-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 est obtenu.
Extrait sec : 15,2 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 21 donc i = 0,048
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB22 est de 3936 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2900 g/mol.
Exemple BB23 :
co-polyaminoacide BB23 - copolymère aléatoire d'unité D- ou L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol
[0001072] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du g-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (20,0 g, 76,00 mmol ) et du g-benzyl-D-glutamate N- carboxyanhydride (20,0 g, 76,00 mmol) sont placés sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (75 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4°C, puis une solution de molécule BA3 sous forme d'amine libre (5,55 g, 6,91 mmol) dans le chloroforme (14,5 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4°C et température ambiante pendant 18 h, puis chauffé à 65°C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à températu re ambiante puis versé goutte à goutte dans du diisopropyléther (1,2 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé trois fois avec du diisopropyléther (80 mL) puis séché sous vide à 30°C pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA ( 152 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans de l'acide acétique ( 106 mL, 220 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte et à 0°C. La solution est agitée pendant 3 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation (1,84 L). La phase aqueuse est séparée dans une ampoule de coulée et le pH est ajusté à 7,2 par ajout d'une solution aqueuse de NaOH 10 N. Après ajout d'eau (250 mL), le mélange est filtré sur filtre 0,45 mih puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 25 g/L, filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4°C.
[0001073]
Extrait sec : 28,2 mg/g
DP (estimé par RM XH) = 21 donc i = 0,048
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB23 est de 3936 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : n = 2800 g/mol.
Exemple BB24 : co-polyaminoacide BB24 - copolymère à bloc de poly-D- glutamate et poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn ) de 2800 g/mol
[0001074] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, d u g-benzyl-D-glutamate N- carboxyanhydride ( 13, 5 g, 51,3 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (52 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 0°C, puis une solution de molécule BA3 sous forme d'amine libre (3,43 g, 4,27 mmol) dans du chloroforme (8,6 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité à 0°C pendant 24 h, puis une solution de g-tert-butyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride ( 13,5 g, 58,9 mmol) dans le DMF ( 15 mL) est ajoutée. Le mélange est alors agité entre 0°C et température ambiante pendant 21 h, puis chauffé à 65°C pendant 2 h . Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte à goutte dans du diisopropyléther (0,8 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé trois fois avec du diisopropyléther (52 mL) puis séché sous vide à 30°C pou r obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (96 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans de l'acide acétique (68 mL, 388 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte et à 0°C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation (1,2 L) . Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec u n mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau ( 100 mL) puis avec de l'eau ( 100 mL) . Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (900 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N . Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 20 g/L théorique et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4°C.
Extrait sec : 23,9 mg/g
DP (esti mé par RM N 1H) = 25 donc i = 0,04
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB24 est de 4541 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : n = 2800 g/mol.
Exemple BB25 :
co-polyaminoacide BB25 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BAS et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol
[0001075] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué à la molécule BAS sous forme d'amine libre ( 1,70 g, 1,98 mmol) et de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride ( 11 ,46 g, 43,5 mmol), un poly- L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA5 est obtenu.
Extrait sec : 19,8 mg/g
DP (estimé par RM 1H) = 23 donc i = 0,043
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB25 est de 4295 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2800 g/moi.
Exemple BB26 :
co-polyaminoacide BB26 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2900 g/mol
[0001076] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué à la molécule BA6 sous forme d'amine libre (3,05 g, 4,01 mmol) et de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (22,78 g, 86,5 mmol), un poly- L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA6 est obtenu.
Extrait sec : 16,9 mg/g
DP (estimé par RM N 1H) = 21 donc i = 0,048
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB26 est de 3894 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2900 g/mol. Exemple BB27 :
co-polyaminoacide BB27 - poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule BA3 et modifié par la molécule BA3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2300 g/mol
[0001077] Co-polyaminoacide BB27-1 : acide poly-L-glutamique de masse molaire moyenne en nombre (Mn) 3600g/mol modifié à une de ses extrémités par la molécule BA3 et cappé à l'autre extrémité par l'acide pidolique.
[0001078] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du g-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride ( 122,58 g, 466 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (220 ml_) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à -10°C, puis une solution de molécule BA3 sous forme d'amine libre (17,08 g, 21,3 mmol) dans le chloroforme (40 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0°C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65°C pendant 4 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 25°C puis est ajouté de l'acide pidolique ( 13,66 g, 105,8 mmol), du HOBt (2,35 g, 15,3 mmol) et de l'EDC (20,28 g, 105,8 mmol) . Après 24 h d'agitation à 25°C, la solution est concentrée sous vide pour éliminer le chloroforme et 50% du DMF. Le mélange réactionnel est alors chauffé à 55°C et 1150 mL de méthanol sont introduit en 1 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 0°C. Après 18 h, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé trois fois avec 270 mL de diisopropyl éther puis séché sous vide à 30°C pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (390 mL) , et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans de l'acide acétique (271 mL, 1547 mmol) est alors ajoutée goutte à goutte et à 0°C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte à goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation (970 mL) . Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec du diisopropyl éther (380 mL) puis deux fois avec de l'eau (380 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (3,6 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9%, une solution de NaOH 0, 1 N, une solution de NaCI 0,9%, une solution de tampon phosphate ( 150 mM), une solution de NaCI 0,9% puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique, filtrée sur 0,2 pm puis acidifié à pH 2 sous agitation par addition d'une solution de HCl à 37%. Le précipité est alors récupéré par filtration, lavé deux fois avec de l'eau puis séché sous vide à 30°C pour obtenir un solide blanc. Co-polyaminoacide BB27
[0001079] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB2 appliqué à la molécule BA3 sous forme d'amine libre ( 1,206 g, 1,50 mmol) et au co-polyaminoacide BB27-1 (5,5 g, 33,4 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule BA3 et modifié par la molécule BA3 est obtenu.
Extrait sec : 19,0 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 22
D'après la RMN XH : i = 0,089
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB27 est de 4826 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : n = 2300 g/mol .
Exemple BB42 :
co-polyaminoacide BB42 - poly-L-glutamate de sodium modifié à un de ses extrémités par la molécule BS et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3200 g/mol
[0001080] A une solution de molécule B8 (2,366 g, 3, 11 mmol) dans le DMF ( 19,5 mL) sont introduits du DCC (0,659 g, 3, 19 mmol) et du NHS (0,365 g, 3, 17 mmol). Après 16 h d'agitation à température ambiante, la solution est filtrée pour être utilisée directement dans la réaction suivante.
[0001081] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du g-benzyl-L-glutamate N- ca rboxyanhydride ( 18,0 g, 68,4 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (40 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0°C, puis de l'hexylamine (0,411 mL, 3,11 mmol) est introduit rapidement. Après 30 h d'agitation à 0°C, la solution de molécule B8 préparée précédemment est additionnée. La solution est agitée entre 0°C et température ambiante pendant 72 h puis coulée goutte à goutte dans du diisopropyléther (0,9 L) sous agitation. Le précipité est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (5 fois 100 mL) puis séché sous vide à 30°C pour donner un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (69 mL), puis la solution est refroidie à 4°C. Une solution de HBr à 33% dans l'acide acétique (48 mL, 0,274 mol) est alors ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis coulé goutte à goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (0,8 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (70 mL) puis avec de l 'eau (70 mL). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (0,42 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau pour obtenir un volume final de 0,63 L. La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9%, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2- 8°C.
Extrait sec : 22,2 mg/g
DP (estimé MN 1H) : 22
D'après la
Figure imgf000221_0001
0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB42 est de 4160 g/mol, HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3200 g/mol .
Exemple BB25' : co-polyaminoacide BB25' - poly-L-glutamate de sodium modifié à un de ses extrémités par la molécule BA3 et à l'autre extrémité par la molécule BS et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2000 g/mol
[0001082] À une solution de molécule B8 (0,946 g, 1,24 mmol) dans le DMF (8 mL) sont introduits du DCC (0,257 g, 1,24 mmol) et du NHS (0,143 g, 1,24 mmol) . Après 16 h d'agitation à température ambiante, la solution est filtrée pour être utilisée directement dans la réaction suivante.
[0001083] Dans u n ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (6,0 g, 22,8 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre ( 14 mL) est introduit. Le mélange est alors agité sous argon jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis une solution de molécule BA3 sous forme d'amine libre (0,832 g, 1,04 mmol) dans le chloroforme (2,0 mL) est introduit rapidement. Après 18 h d'agitation à 0 °C, la solution de molécule B8 préparée précédemment est additionnée. La solution est agitée entre 0 °C et température ambiante pendant 22 h puis coulée goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (0,34 L) sous agitation. Le préci pité est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (7 fois 15 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour donner un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (23 mL), puis la solution est refroidie à 4 °C. Une solution de HBr à 33 % dans l'acide acétique (15 mL, 85,7 mmol) est alors ajoutée goutte-à-goutte. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis cou lé goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (0,28 L) . Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (24 mL) puis deux fois avec de l'eau (24 ml_). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (0, 16 L) en ajustant le pH à 12 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N . Après 30 min le pH est ajusté à 7 par ajout lent d'une solution aqueuse de HCl 1 N. La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8°C.
Extrait sec : 18,9 mg/g
DP (estimé d' N CH) : 22
D'après la RM
Figure imgf000222_0001
0,09
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB25' est de 4871 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2000 g/mol .
Exemple BB44 : co-polyaminoacide BB44 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3300 g/mol
[0001084] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide BB14 appliqué à la molécule BA7 sous forme d'amine libre (4,45 g, 5, 18 mmol) et à 30,0 g ( 113,96 mmol) de g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride, un poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule BA7 est obtenu .
Extrait sec : 29,0 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 25 donc i = 0,04
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide BB44 est de 4597 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3300 g/mol.
Partie C : Compositions
[0001085] Le glucagon utilisé est du glucagon humain issu d'un processus de synthèse peptidique. Il provient de la société Bachem (référence 4074733).
Le nicotinamide utilisé, testé selon les recommandations de la pharmacopée européenne, provient de Sigma-Aldrich (référence 72347) .
Le Treprostinil utilisé provient de Ferrer Internacional (référence 1100269) .
Exemple Cl-1 : Solution de glucagon à 2 mq/mL dans l'acide chlorhydrique contenant 2 mq/ml de L-méthionine [0001086] Dans un tube Falcon de 50 mL est introduit 94,7 mg de glucagon DS en poudre suivi de 45 mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 0,003 N contenant 2 mg/mL de L-méthionine. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon . La solution de glucagon à 2 mg/mL est alors filtrée sur membrane (0,22 pm) .
Exemple C2- : Solution de glucagon à 4 ma/ml dans l'acide chlorhydrique contenant
Figure imgf000223_0001
2 mg/mL de L-méthionine
[0001087] Du glucagon (160 mg) en poudre est introduit dans un tube Falcon de 45 ml puis 40 mL de la solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0,006 N contenant 2 mg/mL de L-méthionine est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 4 mg/ml est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).
Exemple C3-I : Solution de ücmoD-i^ mq/ÆLJansJ/agd_e qhlflrhyJrlQye
[0001088] Dans un tube Falcon de 20 mL est introduit 23,4 mg de glucagon DS en poudre suivi de 11 ,3 mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 0,003 N . La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 2 mg/mL est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).
Exemple C4-I : Solution de glucagon à 4 mg/ml dans l'acide chlorhydrique
[0001089] Du glucagon ( 160 mg) en poudre est introduit dans un tube Falcon de 45 ml. Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0,003 N (40 ml) est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 4 mg/ml est alors filtrée sur membrane (0,22 pm). Exempte CRO-I : Préparation de solutions de co-poivaminoacide BB15 à 7,6 ma/ml et de glümaoo i fflgZmLa^ l-d.e L- M éth ionine
[0001090] À des solutions concentrées en glycérol (pour obtenir 300 mOsmole/kg dans la formulation finale), en tampon phosphate (4 mM) et en m-crésol (54 mM ), est ajoutée une solution de co-polyaminoacide BB15 à 15,22 mg/mL. À ce stade des additifs, comme citrate, nicotinamide, Treprostinil et magnésium, peuvent être ajoutés. La composition est brièvement agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm) .
6,5 ml d'une solution de glucagon fraîchement préparée, selon le protocole décrit à l'exemple C2-I, sont mélangés à 6,5 ml de la solution de co-polyaminoacide BB15, telle que préparée ci-dessus, de manière à obtenir les compositions finales CR0-1-I à CR0- 11-1 (Tableau 2) . Le pH de la solution est ajusté à pH 7,2 ± 0, 1 par ajout de NaOH/HCI 1 N puis filtrée sur membrane (0,22 pm).
Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non une solution limpide. L'inspection visuelle des échantillons est effectuée afin de détecter les particules visibles, ou une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne ( EP 2.9.20) : les échantillons sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Quand des particules sont visibles dans la moitié des échantillons la composition est estimée non limpide.
Exemple CSO-I : Préparation de solutions de co-jQo aniinoacide . BB15 _à .6,3. mg/ml et de glucagon à 2 mq/ml contenant 1 mq/mL de L- Mét ionine
[0001091] À des solutions concentrées en glycérol (pour obtenir 300 mOsmole/kg dans la formulation finale), en tampon phosphate (4 mM) et en m-crésol (54 mM ), est ajoutée une solution de co-polyaminoacide BB15 à 12,6 mg/mL. À ce stade des additifs, comme citrate, nicotinamide, Treprostinil et magnésium, peuvent être ajoutés. La composition est brièvement agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm) .
6,5 ml d'une solution de glucagon fraîchement préparée, selon le protocole décrit à l'exemple C2-I, sont mélangés à 6,5 ml de la solution de co-polyaminoacide, telle que préparée ci-dessus, de manière à obtenir les compositions finales CS0-1 à CS0-4 (Tableau 2). Le pH de la solution est ajusté à pH 7,2 ± 0, 1 par ajout de NaOH/HCI IN puis filtrée sur membrane (0,22 pm). Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non une solution limpide. Par comparaison, la solution de glucagon à pH neutre n'est pas soluble au-delà de 0,2 mg/mL. Exemple CTQ-I : Préparation de solutions de co-polvaminoacide BB15 à 7.6 mo/ml et de glucagon à 2 mo/ml
[0001092] À des solutions concentrées en glycérol (pour obtenir 300 mOsmole/kg dans la formulation finale), en tampon phosphate (4 mM) et en m-crésol (54 mM), est ajoutée une solution de co-polyaminoacide BB15 à 15,22 mg/mL. À ce stade des additifs, comme citrate, nicotinamide, Treprostinil et magnésium, peuvent être ajoutés. La composition est brièvement agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
6,5 ml d'une solution de glucagon fraîchement préparée, selon le protocole décrit à l'exemple C4-I, sont mélangés à 6,5 ml de la solution de co-polyaminoacide BB15, telle que préparée ci-dessus, de manière à obtenir les compositions finales CT0- 1-I à CT0-3- I (Tableau 3). Le pH de la solution est ajusté à pH 7,2 ± 0, 1 par ajout de NaOH/HCI 1 N puis filtrée sur membrane (0,22 pm).
Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non une solution limpide.
Figure imgf000226_0001
Tableau 2 : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 2 mg/mL à pH
7,2 à différentes concentrations en co-polyaminoacide BB15 contenant du m-crésol (27 mM), 1 mg/mL de L-méthionine et du tampon phosphate (2 mM).
WO 2019/110838 PCT/EP2018/084066
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Figure imgf000227_0001
Tableau 3 : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 2 mg/mL à pH 7,2 à 7,6 mg/mL en co-polyaminoacide BB15 contenant du m-crésol (27 mM) et du tampon phosphate (2 mM).
5
Exemple CVO-I : Préparation d'une solution de glucagon à 1 mg/mL et contenant du co- BQlyamlnoaçide . BB15 à d ifféren tes cpnçentrati on s_, u n tamoofLOhj a spha tel 2JQIM LeL de
BeaSiliS
[0001093] Dans un flacon contenant des solutions concentrées d'excipients0 (phosphate, glycérol) et potentiellement des additifs (m-crésol, citrate, nicotinamide), est ajoutée une solution de co-polyaminoacide BB15. La composition est brièvement agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[0001094] Le mélange équivolumique de cette solution avec la solution de glucagon5 fraîchement préparée, telle que décrite à l'exemple C1J,, conduit aux compositions finales CV0-1J. à CV0-15J contenant 1 mg/mL de glucagon. Le pH de la solution est ajusté à pH 7,2 ± 0, 1 par ajout de NaOH/HCI 1 N puis filtrée sur membrane (0,22pm). Le détail des compositions est récapitulé dans le tableau ci-dessous.
Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non une solution0 limpide. Par comparaison, la solution de glucagon à pH neutre n'est pas soluble au -delà de 0,2 mg/mL.
Figure imgf000228_0001
Tableau 3b : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 1 mg/ml_ à pH 7,2 à différentes concentrations en co-polyaminoacide BB15 contenant 1 mg/mL de L- méthionine et du tampon phosphate (2 mM). Suivi de la stabilité physique des compositions
[0001095] Les compositions précédemment préparées ont été transférées dans des cartouches (easy-to-fill de OMPI de 3 ml - Ref P40B4100.3250) à raison de 1 mL par cartouche et placées en conditions statiques à 37 °C et à 4 °C.
L'inspection visuelle des échantillons placés en conditions statiques est effectuée à 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 semaines à 37 °C et une fois par mois pour les conditions à 4 °C, afin de détecter l'apparition de particules visibles, de fibrilles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les échantillons sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir pour respecter les recommandations de la pharmacopée Européenne. Quand des particules sont visibles dans la moitié des échantillons la composition est estimée non stable. Stable signifie donc qu'au jou r de l'inspection au moins la moitié des échantillons étaient dépourvus de particules, de fibrilles ou d'une turbidité.
[0001096] L'étude des stabilités physiques des compositions précédemment préparées et décrites dans le tableau ci-dessous a été menée sur des volumes de 1 ml de composition dans des cartouches de contenance de 3 ml (OMPI - ref : P40B4100.3250). Par comparaison, la solution de glucagon à pH acide à 2 mg/mL n'est stable que 2 jours à 37 °C.
Figure imgf000229_0001
[0001097] Les compositions selon l'invention, contenant du nicotinamide et du Treprostinil présentent une stabilité physique à 37 °C en conditions statiques en cartouche supérieures à trois semaines à 37 °C et à huit mois à 4 °C. L'addition de co- polyaminoacides permet donc de solubiliser et de stabiliser le glucagon à pH neutre.
Figure imgf000230_0001
[0001098] Les compositions selon l'invention, contenant du citrate, du nicotinamide ou une combinaison des deux présentent une stabilité physique à 37 °C en conditions statiques en cartouche d'au moins deux semaines à 37 °C. L'addition de co- polyaminoacides permet de solubiliser et de stabiliser le glucagon à pH neutre.
Résultats des observations visuelles au mélange et des mesures de fibrillation par ThT
[0001099] Les compositions précédemment préparées ont été aliquotées dans une plaque 96 puits en triplicat (3* 150pL) et placées en conditions statiques à 37 °C et à 4
°C.
Principe
[0001100] La mauvaise stabilité d'un peptide peut conduire à la formation de fibrilles amyloïdes, définies comme des structures macromoléculaires ordonnées. Celles-ci peuvent éventuellement résulter à la formation de gel au sein de l'échantillon.
[0001101] L'essai de suivi de la fluorescence de la thioflavine T (ThT) est utilisé pour analyser la stabilité physique des solutions. La Thioflavine est une petite molécu le sonde ayant une signature de fluorescence caractéristique lorsqu'elle se lie à des fibrilles de type amyloïdes (Naiki et al . (1989) Anal. BioChem. 177, 244-249 ; LeVine (1999) Methods. Enzymol . 309, 274-284) . [0001102] Cette méthode permet de suivre la formation de fibrilles pour de faibles concentrations de ThT au sein de solutions non diluées. Ce suivi est réalisé dans des conditions de stabilité accélérées : sous agitation et à 37 °C. Conditions expérimentales
[0001103] Les échantillons ont été préparés juste avant le début de la mesure. La préparation de chaque composition est décrite dans l'exemple associé. La Thioflavine T a été ajoutée dans la composition à partir d'une solution mère concentrée de manière à induire une dilution négligeable de la composition . La concentration de Thioflavine T dans la composition est de 40 mM.
[0001104] Un volume de 150 pL de la composition a été introduit au sei n d'un puit d'une plaque 96 puits puis 2,7 pL de solution concentrée de ThT a été introduite. Chaque composition a été analysée en trois essais (triplicat) au sein d'une même plaque. La plaque a été scellée par du film transparent afin d'éviter l'évaporation de la composition.
[0001105] Cette plaque a ensuite été placée dans l’enceinte d'un lecteur de plaques (Xenius XC, SAFAS) . La température est réglée à 37 °C, et une agitation latérale de 960 rpm avec 1 mm d'amplitude est imposée.
[0001106] Une lecture de l'intensité de fluorescence dans chaque puit est réalisée avec une longueur d'onde d'excitation de 442 nm, et une longueur d'onde d'émission de 482 nm au cours du temps.
[0001107] Le processus de fibrillation se manifeste par une forte augmentation de la fluorescence après un délai appelé temps de latence.
[0001108] Le temps de latence est déterminé graphiquement, en prenant le temps où la tangente à la phase linéaire de croissance coupe l'axe des abscisses.
[0001109] La valeur de temps de latence reportée correspond à la moyenne des mesures de temps de latence faites sur trois puits.
[0001110] Un exemple de détermination graphique est représenté à la figure 1.
[0001111] Sur cette figure est représentée de façon graphique la détermination du temps de latence (LT) par suivi de la fluorescence de la Thioflavine T, sur une courbe ayant en ordonnées la valeur de la fluorescence (en u.a. unités arbitraires) et en abscisse le temps en minutes.
[0001112] Les résultats de temps de latence obtenus sont présentés dans le tableau ci-dessous. Par comparaison, la solution de glucagon à pH acide à 2 mg/mL montre un temps de fibrillation de 0,6 h environ.
Figure imgf000232_0001
[0001113] La composition CS0-4 contenant du nicotinamide permet d'obtenir des temps de latence supérieurs à 15 heures à partir d'un ratio molaire BB15/glucagon de 2,5 contre quelques minutes pour la solution de glucagon seule à pH acide.
Partie D : Pharmacodynamie et pharmacocinétique
Dl: Protocole de mesure de la pharmacodynamie et la pharmacocinétique des solutions de glucagon
[0001114] Des porcs domestiques de 50 à 100 kg, préalablement cathétérisés au niveau de la veine jugulaire, sont mis à jeun 5,5 heures avant le début de l'expérience. La dose de 44 pg/kg d'octréotide est administrée en sous cutanée au niveau du flanc, à l'extérieur de la zone identifiée pour l'injection de l'élément d'essai, 40 minutes avant l'administration des formulations de glucagon. Dans l 'heure précédant l'injection de glucagon, 3 prélèvements sanguins sont réalisés afin de déterminer le niveau basal de glucose et de glucagon .
[0001115] L'injection des formulations de glucagon à la dose de 1 pg/kg est réalisée en sous-cutané au niveau du flanc de l'animal, dans une zone identifiée, à l'aide d'un stylo à insuline (Sanofi, JuniorStar®) équipé d'une aiguille 31 G.
[0001116] Des prélèvements sanguins sont ensuite réalisés toutes les 5 min pendant 20 min, puis deux prélèvements à 30 et 45 minutes, et enfin toutes les 30 minutes jusqu'à 2,5 h . Après chaque prélèvement, le cathéter est rincé avec une solution diluée d'héparine. Une goutte de sang est prélevée pour déterminer la glycémie au moyen d'un glucomètre.
[0001117] Les courbes de pharmacodynamie du glucose exprimées en concentration de glucose dans le sang ajusté du niveau basal sont ensuite tracées. Les paramètres pharmacodynamiques suivants ont ensuite été déterminés par analyse non- compartimentale avec le logiciel Phoenix WinIMonlin :
AUC-BG0-30min correspondant à la surface sous la courbe de glycémie en fonction du temps et la valeur basale de glycémie entre 0 et 30 minutes post- administration
- Tonset__20mg/dL correspondant au temps pour augmenter la glycémie de 20 mg/dL par rapport à la valeur basale
[0001118] Tonset__20mg/dL est couramment utilisé pour évaluer le démarrage de l'effet hyperglycémiant des formulations de glucagon. AUC-BG0-30min est couramment utilisé pour évaluer l'effet hyperglycémiant précoce des formulations de glucagon.
[0001119] Le sang restant est collecté dans un tube P800 et centrifugé pour isoler le plasma. Les taux de glucagon dans les échantillons de plasma sont mesurés par la méthode immuno-enzymatique ELISA pour chaque porc.
[0001120] Les courbes de pharmacocinétique exprimées en delta du niveau basal sont ensuite tracées.
[0001121] Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont ensuite été déterminés par analyse non-compartimentale avec le logiciel Phoenix WinIMonlin :
- Tmax glucagon correspondant au temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale de glucagon dans le plasma
- Early T50%Cmax glucagon correspondant au temps nécessaire pour atteindre
50% de la concentration maximale de glucagon dans le plasma avant le Tmax
AUC-glucO-15min correspondant à la surface sous la courbe des concentrations de glucagon en fonction du temps entre 0 et 15 minutes post-administration
AUC-gluc0-30min correspondant à la surface sous la courbe des concentrations de glucagon en fonction du temps entre 0 et 30 minutes post-administration
Early T50%Cmax insuline et Tmax glucose sont couramment utilisés pour évaluer le démarrage de l'absorption de l'insuline. AUC-gluc0-15min et AUC-giuc0-30min sont couramment utilisées pour évaluer l'exposition précoce à l'insuline dans le plasma. Le paramètre Early T50%Cmax insuline est estimé par interpolation linéaire. D2: Résultats de pharmacodynamie et de pharmacocinétique des solutions d'insulines des exemples CR0-1-I et CR0-5-I
Figure imgf000234_0001
[0001122] Les résultats de pharmacodynamie obtenus avec les compositions décrites dans les Exemples CR0-1-I et CR0-5-I sont illustrés dans la FIG. 2. L'analyse de ces profils indique que la composition de l'exemple CR0-5-I comprenant le co- polyaminoacide BB15 et 80 mM de nicotinamide (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple CR0-5) permet d'obtenir une action plus rapide que celle de la composition de l'exemple CR0-1-I comprenant uniquement le co-polyaminoacide BB15 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple CR0-1-I). Les paramètres de pharmacodynamie sont reportés dans le tableau suivant :
Figure imgf000234_0002
[0001123] Les résultats de pharmacocinétique obtenus avec les compositions décrites dans les exemples CR0-1-I et CR0-5-I sont présentés sur la FIG. 3. L'analyse de ces profils indique que la composition de l'exemple CR0-5-I comprenant le co- polyaminoacide BB15 et 80 mM de nicotinamide (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple CR0-5-I) permet d'obtenir une absorption du glucagon plus rapide que celle de la composition de l'exemple CR0-1-I comprenant uniquement le co- polyaminoacide BB15 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple CR0- 1-1). Les paramètres de pharmacocinétique sont reportés dans le tableau suivant :
Figure imgf000235_0001
[0001124] L'ajout de nicotinamide permet donc d'accélérer l'absorption et l'effet du glucagon en présence de co-polyaminoacide BB15.
D3: Résultats de pharmacodynamie et de pharmacocinétique des solutions de glucagon des exemples CR0-1-I et CV0-14-I
Figure imgf000235_0002
[0001125] Les résultats de pharmacodynamie obtenus avec les compositions décrites dans les Exemples CR0-1J et CVO- 14-1 sont illustrés dans la FIG. 5. L'analyse de ces profils indique que la composition de l'exemple CV0-14-I comprenant le co- polyaminoacide BB15 et 10 mM de citrate (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple CV0-14-I) permet d'obtenir une action plus rapide que celle de la composition de l'exemple CRO-l-I comprenant uniquement le co-polyaminoacide BB15 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple CRO-lJ). Les paramètres de pharmacodynamie sont reportés dans le tableau suivant :
Figure imgf000236_0001
[0001126] Les résultats de pharmacocinétique obtenus avec les compositions décrites dans les exemples CR0-1J. et CV0-14-I sont présentés sur la FIG. 6. L'analyse de ces profils indique que la composition de l'exemple CV0-14-I comprenant le co- polyaminoacide BB15 et 10 mM de citrate (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple CV0-14-I) permet d'obtenir une absorption du glucagon plus rapide que celle de la composition de l'exemple CRO-l^I comprenant uniquement le co-polyaminoacide BB15 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple CRO-IJ) . Les paramètres de pharmacocinétique sont reportés dans le tableau suivant :
Figure imgf000236_0002
L'ajout de citrate permet donc d'accélérer l'absorption et l 'effet du glucagon en présence de co-polyaminoacide BB15.
D4: Résultats de pharmacocinétique des solutions de glucagon des exemples CVO- 14- I_ et CV0- 15J_
Figure imgf000236_0003
[0001127] Les résultats de pharmacocinétique obtenus avec les compositions décrites dans les exemples CV0-14-I et CV0-15-I sont présentés sur la FIG. 6. L'analyse de ces profils indique que la composition de l'exemple CV0-15-I comprenant le co- polyaminoacide BB15, 10 mM de citrate et 20 mM de nicotinamide, et injectée par vois intra-musculaire (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple CV0-15-I ) permet d'obtenir une absorption du glucagon plus rapide que celle de la composition de l'exemple CVQ-14-I comprenant le co-polyaminoacide BB15 et 10 mM de citrate, et injectée par voie sous-cutanée (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple CV0-14-I ). Les paramètres de pharmacocinétique sont reportés dans le tableau suivant :
Figure imgf000237_0001
[0001128] En présence de co-polyaminoacide BB15 et de citrate, l'ajout de nicotinamide et l'injection par voie intra-musculaire permettent donc d'accélérer l'absorption du glucagon par rapport à une administration par voie sous-cutanée.
Description des figures
Figure 1 :
[0001129] Sur cette figure est représentée de façon graphique la détermination du temps de latence (LT) par suivi de la fluorescence de la Thioflavine T, sur une courbe ayant en ordonnées la valeur de la fluorescence (en u.a. unités arbitraires) et en abscisses le temps en minutes.
Figure 2 :
[0001130] Les courbes de pharmacodynamie médianes de la glycémie exprimées par la différence de glucose par rapport au niveau basal sont représentées à la figure 2. Cette figure représente en abscisses le temps post-injection et en ordonnées le taux de glucose en pourcentage.
Sur cette figure sont représentés les résultats de pharmadynamie du glucagon obtenus avec les compositions décrites dans les exemples CR0-1-I (triangles pleins) et CR0-5- (carrés pleins) .
Figure 3 :
[0001131] Les courbes de pharmacocinétique sont représentées à la figure 3. Cette figure représente en abscisses le temps post-injection et en ordonnées le taux de glucose en différence (pmol/L) par rapport au niveau basal .
[0001 132] Sur cette figure sont représentés les résultats de pharmacocinétique du glucagon obtenus avec les compositions décrites dans les exemples CR0-1-I (triangles pleins) et CRO-5-1 (carrés pleins) .
Figure 4 :
[0001133] Les courbes de pharmacodynamie médianes de la glycémie exprimées par la différence de glucose par rapport au niveau basal sont représentées à la figure 4. Cette figure représente en abscisses le temps post-injection et en ordonnées le taux de glucose en pourcentage.
Sur cette figure sont représentés les résultats de pharmacodynamie du glucagon obtenus avec les compositions décrites dans les exemples CR0-1-I (triangles plei ns) et CV0-14-1 (carrés pleins).
Figure 5 :
[0001134] Les courbes de phamacocinétique sont représentées à la figure 5. Cette figure représente en abscisses le temps post-injection et en ordonnées le taux de glucose en différence (pmol/L) par rapport au niveau basal .
[0001 135] Sur cette figure sont représentés les résultats de pharmacocinétique du glucagon obtenus avec les compositions décrites dans les exemples CR0-1-I (triangles pleins) et CV0-14-I (carrés pleins) .
Figure 6 :
[0001136] Les courbes de pharmacodynamie médianes de la glycémie exprimées par la différence de glucose par rapport au niveau basal sont représentées à la figure 6. Cette figure représente en abscisses le temps post-injection et en ordonnées le taux de glucose en pourcentage.
[0001 137] Sur cette figure sont représentés les résultats de pharmacodynamie du glucagon obtenus avec les compositions décrites dans les exemples CVO- 14-1 (triangles pleins) et CV0-15-I (carrés pleins). Exemple CR0-1I : Préparation d'une solution de glucaqon à 2 mg/ml et contenant différents co-polvaminoacides de l'invention, un tampon phosphate ( 2 mM j et de la glycérine à RH„„7„,„2
[0001138] À des solutions concentrées en glycérol (pour obtenir 300 mOsmole/kg dans la formulation finale), en tampon phosphate (4 mM) et en m-crésol (54 mM), est ajoutée une solution de co-polyaminoacide. À ce stade des additifs (citrate, nicotinamide, Treprostinil) peuvent être ajoutés. La composition est brièvement agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[0001139] Le mélange équivolumique de cette solution avec une solution de glucagon fraîchement préparée, selon le protocole décrit à l 'exemple C2-I, conduit aux compositions finales CR0-1-II à CR0-4-II (Tableau 2a). Le pH de la solution est ajusté à pH 7,2 ± 0, 1 par ajout de NaOH/HCI 1 N puis filtrée sur membrane (0,22 pm) .
[0001140] Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non une solution limpide. L'inspection visuelle des échantillons est effectuée afin de détecter les particules visibles, ou une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les échantillons sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Quand des particules sont visibles dans la moitié des échantillons la composition est estimée non limpide.
Figure imgf000239_0001
Tableau 2a : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 2 mg/mL à pH 7,2 à différentes concentrations en co-polyaminoacide contenant du m-crésol (27 mM), 1 mg/mL de L-méthionine et du tampon phosphate (2 mM). Exemple CSO- Préparation d'une solution de qlucaqon à 1 mq/mL et contenant
Figure imgf000240_0001
différents co-polvaminoacides de l'invention , un tampon phosphate (2 mWl et de la
[0001141] Dans un flacon contenant des solutions concentrées d'excipients (phosphate, glycérol) et potentiellement des additifs (m-crésol, citrate), est ajoutée une solution de co-polyaminoacide. La composition est brièvement agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide, puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm) .
[0001142] Le mélange équivolumique de cette solution avec la solution de glucagon fraîchement préparée, telle que décrite à l'exemple Cl-I, conduit aux compositions finales CS0-1-II à CS0-4-II contenant 1 mg/ mL de glucagon. Le pH de la solution est ajusté à pH 7,2 ± 0, 1 par ajout de NaOH/HCI 1 N puis filtrée sur membrane (0,22pm). Le détail des compositions est récapitulé dans le tableau ci-dessous.
[0001143] Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non une solution limpide. Par comparaison, la solution de glucagon à pH neutre n'est pas soluble au-delà de 0,2 mg/mL.
Figure imgf000240_0002
Tableau 3a : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 1 mg/mL à pH 7,2 à différentes concentrations en co-polyaminoacide contenant 1 mg/mL de L- méthionine et du tampon phosphate (2 mM). Exemple C5-III : Solution tampon de Tris à 500 mM pH 8.3
[0001144] Dans une fiole de 50 ml, 3,0 g de Trizma® base (Sigma-Aldrich 04577) sont pesés. De l'eau est ajoutée sans compléter au trait de jauge. Une fois la poudre solubilisée, Le pH de la solution est ajusté à pH 7,2 ± 0,1 par ajout de NaOH/HCI 1 N puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm). Le volume d'eau est ajusté pour obtenir la solution concentrée de Tris.
Exemples CA : Préparation de solutions de qlucaqon à 1 ma/mL contenant différents OQl¾an3inpacides^jJiilajiiDmIxIsi2mML de la glycérine et
Figure imgf000241_0001
de chlorure de sodium et chlorure de zinc à oH 7.2.
[0001145] Dans un flacon sont ajoutées successivement une solution concentrée de glycérol (afin d'obtenir 300 mOsmole/kg dans la formulation finale), une solution concentrée de tampon Tris (exemple C5), des additifs (NaCI, chlorure de zinc) et le co- polyaminoacide en solution ou sous forme de lyophilisât. La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide. Le pH de la solution est ajusté à pH 7,2 ± 0, 1 par ajout de NaOH/HCI 1 N puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).
[0001146] Le mélange équivolumique de cette solution est ajoutée à la solution de glucagon fraîchement préparée, telle que décrite à l'exemple Cl -I, et conduit aux compositions finales CA1-III à CA6-III et CA7-III à CA32-III contenant 1 mg/mL de glucagon. Le pH de la solution est ajusté à pH 7,2 ± 0, 1 par ajout de NaOH/HCI 1 N puis filtrée sur membrane (0,22pm). Le détail des compositions est récapitulé dans les tableaux 1 et 2.
[0001147] Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l 'on obtient ou non une solution limpide (Par comparaison, la solution de glucagon à pH neutre n'est pas soluble au-delà de 0.2 mg/mL). L'inspection visuelle des échantillons est effectuée afin de détecter les particules visibles, ou une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les échantillons sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Quand des particules sont visibles dans la moitié des échantillons la composition est estimée non limpide.
Figure imgf000242_0001
Tableau 4 : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 1 mg/mL contenant du tampon Tris (2 mM), 1 mg/mL de L-méthionine en présence de différentes concentrations en co-polyaminoacide, de chlorure de sodium et de chlorure de zinc à pH 7,2.
Figure imgf000243_0001
Tableau 5 : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 1 mg/ml_ à pH 7,2 contenant du tampon Tris (2 mM), 1 mg/mL de L-méthionine et des concentrations variables en co-polyaminoacide, chlorure de sodium et de zinc. Exemple PAl -PI i Stabilité physique en cartouche à 37 °C de solutions de qiucagon à
IXOfl/JllLea présence du ço-poivaminoacide B3, de tampon Tfisl2 rnM), de chlorure de sodium et de chlorure de 2inc à DH 7.2.
[0001148] L'étude des stabilités physiques des compositions des exemples CA1 -III et CA6-III décrites dans le tableau ci-dessus a été menée sur des volumes de 1 ml de composition dans des cartouches de contenance de 3 ml (OMPI - ref : P40B4100.3250) . Par comparaison, la solution de glucagon à pH acide à 1 mg/mL n'est stable que 2 jours à 37 °C.
[0001149] Les résultats des inspections visuelles sont reportés dans le tableau suivant.
Figure imgf000244_0001
Tableau 8 : Résultats des stabilités physiques des solutions de glucagon à 1 mg/mL à pH 7,2 contenant du tampon Tris (2 mM), 1 mg/mL de L-méthionine et des concentrations variables en co-polyaminoacide , chlorure de sodium et chlorure de zinc.
[0001150] L'addition de BioChaperone permet de solubiliser et de stabiliser le glucagon à pH neutre alors que le glucagon en solution à pH acide n'est stable que quelques jours à 37 °C (2 jours). La combinaison de sel et chlorure de zinc permet d'améliorer les temps de latence des compositions du co-polyaminoacide
AB14/glucagon.
Exemple DB1-III : Stabilité de solutions à 1 mg/mL de glucagon contenant du co-polyaminoacide, du tampon Tris (2 mM), de la glycérine et des concentrations variables en chlorure de sodium et chlorure de zinc à pH 7,2.
[0001151] Les résultats de temps de latence obtenus sont présentés dans le tableau ci-dessous. Par comparaison, dans ces conditions, le glucagon seul est insoluble en solution à pH physiologique et la solution de glucagon à pH acide à 1 mg/mL montre un temps de fibrillation de 0.5 h environ .
Figure imgf000245_0001
Tableau 10 : Mesure du temps de latence des solutions CA7-III, CA13-III, CA14-III, CA16-III et CA30-III à CA32-III.
[0001152] L'ajout de sel ou de zinc seuls ou en mélange dans les compositions co- polyaminoacide/glucagon permet d'obtenir des temps de latence plus importants.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
a) du glucagon humain ;
b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule I suivante :
*-(-GpR -(-GpA GpCj
r a
Formule I
dans laquelle
- GpR e
Figure imgf000246_0001
- GpA est un radical de formules III ou IIG :
Figure imgf000246_0002
GpC est un radical de formule IV
Figure imgf000246_0003
- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes;
- a est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
p est un entier égal à 1 ou à 2 et o si p est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule III' et,
o si p est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule III; - c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2;
- r est un entier égal à 0, à 1 ou à 2, et
o si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide via une liaison covalente entre un ca rbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminale du co- polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine en position IM terminale du précurseur du co-polyaminoacide et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe , et o si r est égal à 1 ou 2 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au co- polyaminoacide :
• via une liaison covalente entre un atome d 'azote du radical hydrophobe et un ca rbonyl du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du co-polyaminoacide ou
* via une liaison covalente entre un ca rbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote en position N terminal du co-polyaminoacide, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine en position N terminale portée par le précurseur du co- polyaminoacide;
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant un ou plusieurs cycles in saturés ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
plus précisément, R est un radical choisi dans le groupe constitué par :
o un radical al kyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 12 atomes de carbone, si GpR est un radical de formule II' de 1 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule II" de 1 à 10 atomes de carbone ;
o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule II de 2 à 11 atomes de carbone, si GpR est un radical de formule IG de 1 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule
II" de 1 à 10 atomes de carbone, ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -CONH2, et
- A est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique ;
- B est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
o si p est égal à 1, x est compris entre 11 et 25 ( 11 < x < 25) : o si p est égal à 2, x est compris entre 9 et 15 (9 < x < 15), le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < i < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
- le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 5 et 250 ;
les fonctions acides libres étant sous forme de sel de cation alkalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle p = 1, représentée par la formule V suivante :
Figure imgf000248_0001
formule V
GpR, GpA, GpC, r et atels que définis dans la revendication 1.
3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule I dans laquelle a = 1 et p = 2, représentée par la formule VI suivante :
Figure imgf000249_0001
dans laquelle
GpR, GpA, GpC, r et a tels que définis dans la revendication 1 ,
4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII suivante :
Figure imgf000249_0002
f MorimlWullKe VII dans laquelle,
• D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
• Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI,
• Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
• R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules I, V ou VI, ou un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à Cio, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S,
» X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques ;
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250
5. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle Ri = R'i et R2 = R'2, de formule Vlla suivante :
Figure imgf000250_0001
Formule VI la
dans laquelle
• m, n, X, D et Hy ont les définitions données précédemment,
• R'1 est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C4 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
• R'2 est un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S.
6. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule VII dans laquelle n = 0 de formule Vllb suivante :
Figure imgf000251_0001
Formule Vllb
dans laquelle m, X, D, Ri et R2 tels que définis dans la revendication 1 et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI.
7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule Vllb dans laquelle R2 est un radical hydrophobe de formule I, V ou VI dans lesquelles r = 1 ou 2 et GpR est de Formule IG.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, Vlla et Vllb dans lesquels le au moins un co-polyaminoacide est choisi parmi les co-polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique).
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules VII, Vlla et Vllb dans lesquels le au moins un co-polyaminoacide est choisi parmi les co-polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique).
10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges ca rboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/mL.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,25 et 5 mg/mL.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 15.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un composé polyanionique.
14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que le composé polyanionique est choisi dans le groupe constitué des polyacides carboxyliques et leurs sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
15. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que le polyacide carboxylique est choisi dans le groupe constitué par l'acide citrique, l'acide tartrique, et leurs sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que le polyacide carboxylique est l'acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
17. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un promoteur d'absorption choisi parmi les promoteurs d'absorption, les promoteurs de diffusion ou les agents vasodilatateurs, seuls ou en mélange.
18. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un sel de zinc.
19. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une hormone gastrointestinale.
20. Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que l'hormone gastrointestinale est choisie dans le groupe constitué par l'exenatide, le liraglutide, le lixisenatide, l'albiglutide et le dulaglutide, leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
21. Composition selon l'une quelconque des revendications 19 et 20, caractérisée en ce que la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 10 mg/mL.
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