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WO2019087993A1 - 癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳および多糖類 - Google Patents

癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳および多糖類 Download PDF

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WO2019087993A1
WO2019087993A1 PCT/JP2018/040016 JP2018040016W WO2019087993A1 WO 2019087993 A1 WO2019087993 A1 WO 2019087993A1 JP 2018040016 W JP2018040016 W JP 2018040016W WO 2019087993 A1 WO2019087993 A1 WO 2019087993A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cachexia
fermented milk
cancer
bulgaricus
lactobacillus
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2018/040016
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
啓誠 川鍋
真梨枝 中村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Co Ltd
Original Assignee
Meiji Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Co Ltd filed Critical Meiji Co Ltd
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Priority to US16/650,184 priority patent/US11638431B2/en
Publication of WO2019087993A1 publication Critical patent/WO2019087993A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
    • A23C9/12—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes
    • A23C9/123—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using only microorganisms of the genus lactobacteriaceae; Yoghurt
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING OR TREATMENT THEREOF
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    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
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    • A61K35/20—Milk; Whey; Colostrum
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
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    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to fermented milk (yoghurt) having a cancerous cachexia inhibitory action.
  • the present invention also relates to polysaccharides having cancer cachexia inhibitory activity.
  • cancerous cachexia is characterized by the decrease in skeletal muscle found in patients with advanced cancer. Patients with cancer cachexia suffer from weight loss, loss of appetite, and are debilitated, sometimes leading to immediate death.
  • An object of the present invention is to provide fermented milk and polysaccharides capable of suppressing cancerous cachexia.
  • a fermented milk having a cancerous cachexia inhibitory action comprises Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus as an active ingredient.
  • Lactobacillus delbrooki subspecies bulgaricus is Lactobacillus delbrooki subspecies bulgaricus OLL 1073 R-1 (Accession No .: FERM BP-10741).
  • the above-mentioned "fermented milk having a cancerous cachexia suppressing action” is “fermented milk having a survival improving action for cancerous cachexia patients", and “fermented milk having a weight loss suppressing action for cancerous cachexia patients” "Fermented milk with serum concentration lowering effect of inflammatory cytokines", “Fermented milk with serum concentration lowering effect of inflammation related chemokine”, “Hydraulicity with excessive elevation of serum concentration of IL-1 ⁇ accompanied by cancer” Also described as “fermented milk”, “fermented milk having an inhibitory effect on excessive serum concentration elevation of TNF- ⁇ associated with cancer”, “fermented milk having an inhibitory effect on excessive serum concentration elevation of CXCL1 associated with cancer” it can.
  • the polysaccharide having a cancer cachexia-suppressing action according to another aspect of the present invention is produced from Lactobacillus delbrueckii subspecies bulgaricus as described above.
  • polysaccharide having a cancer cachexia suppressing action is a “polysaccharide having a cancer cachexia patient survival improving action”
  • a polysaccharide having a weight loss suppression action of a cancer cachexia patient is a “polysaccharide having a cancer cachexia patient survival improving action”
  • Polysaccharides that lower the serum concentration of inflammatory cytokines “polysaccharides that lower the serum concentration of inflammation-related chemokines”, and “multiples that suppress excessive serum concentrations of IL-1 ⁇ associated with cancer It can also be expressed as a saccharide, "a polysaccharide having an inhibitory effect on excessive serum concentration elevation of TNF- ⁇ associated with cancer", or "a polysaccharide having an inhibitory effect on excessive serum concentration elevation of CXCL1 associated with cancer” .
  • the cancerous cachexia-suppressing composition comprises, as an active ingredient, the above-mentioned Lactobacillus delbruchii subspecies bulgaricus or polysaccharide. That is, the above-mentioned Lactobacillus delbruchii subspecies bulgaricus or polysaccharide is used as a cancerous cachexia inhibitory action composition or as one component thereof.
  • composition refers to preparations such as pharmaceuticals, supplements and food additives, food and drink (excluding animals and plants themselves) and food and drink compositions (including processed food and drink). It includes things that can be ingested (including humans).
  • the above-mentioned invention is a method of using "Lactobacillus del Brucky subspecies vulgaricus or polysaccharide as a cancerous cachexia suppressing agent", for use as a cancerous cachexia suppressing agent
  • Bacterial cachexia is orally administered to patients with cancerous cachexia by orally administering Lactobacillus delbulcian subspecies bulgaricus or polysaccharides, Lactobacillus delbricchi subspecies bulgaricus or polysaccharides to patients with cancerous cachexia It can also be expressed as “a method of suppressing”. In addition, it can also be expressed as "the use of Lactobacillus delbrueckii subspecies bulgaricus or polysaccharide for the production of a composition for suppressing cancerous cachexia" from another viewpoint.
  • the composition for suppressing cancerous cachexia can be a composition for improving the survival rate of cancerous cachexia patients, the composition for suppressing weight loss for cancerous cachexia patients, and serum concentrations of inflammatory cytokines for patients with cancerous cachexia. It can also be expressed as a hypotensive composition, a serum concentration acting composition of inflammation-related chemokine in cancer cachexia patients.
  • FIG. 7 is a graph showing the time course of the survival rates of mice belonging to the control group and mice belonging to the yogurt administration group in Example 1.
  • FIG. 6 is a graph showing the time-dependent changes in body weight of mice belonging to the control group and mice belonging to the yogurt administration group in Example 2.
  • the fermented milk having a cancer cachexia suppressing effect according to the embodiment of the present invention contains Lactobacillus delbrueckii subspecies bulgaricus as an active ingredient.
  • Bulgaricus examples include, for example, Lactobacillus delbrucco subsp.
  • Bulgaricus OLL 1073R-1 (Accession No .: FERM BP-10741).
  • Lactobacillus del brucca subspecies bulgaricus OLL 1073R-1 is an independent administrative corporation National Institute of Advanced Industrial Science and Technology Patent Organism Depositary (Tsukuba City East Ibaraki 1) -1-1 This is a lactic acid bacterium that has been internationally deposited under the Budapest Treaty under the accession number of FERM BP-10741 at Central Center No. 6).
  • the exopolysaccharide having a cancer cachexia suppressing action is a raw material containing milk (hereinafter sometimes referred to as "milk-containing raw material") as Lactobacillus delbruchii subspecies ⁇ ⁇ It is produced in the process of fermenting B. vulgaricus. That is, the fermented milk having the above-mentioned cancerous cachexia inhibitory action contains this exopolysaccharide.
  • exopolysaccharides can be contained in a culture product, a metabolite, etc.
  • Lactobacillus delbrueckii subspecies bulgaricus is cultured in a milk-containing medium.
  • Milk is obtained from mammals.
  • the type of mammal is not particularly limited.
  • primates such as humans, monkeys, gorillas, baboons, chimpanzees, etc.
  • domestic animals such as horses, cattle, buffalo, sheep, goats, pigs, camels, deer, etc. Examples include dogs, cats and other companion animals.
  • the milk is preferably raw milk, but its processed product pasteurized milk, skimmed milk, whole fat milk powder, partially skimmed milk, skimmed milk powder, whole fat concentrated milk, skimmed concentrated milk, cream, butter, butter milk Whey, whey protein concentrate (WPC), whey protein isolate (WPI), etc.
  • WPC whey protein concentrate
  • WPI whey protein isolate
  • the fermented milk or exopolysaccharide having a cancer cachexia suppressing action exerts its function by being consumed by an animal having a cancer cachexia symptom, in particular, a human.
  • the "human” mentioned here may be a human of a wide age group from infants to elderly people regardless of age and sex.
  • the fermented milk or exopolysaccharide having the cancer cachexia suppressing function exerts its function effectively by being taken in particular by cancer patients who are losing weight or cancer patients who are expected to lose weight in the future. Do.
  • ingestion is not limited as long as it enters the human body, and can be achieved by any of the known intake methods such as oral ingestion, tube feeding and enteral ingestion. At this time, typically, oral intake via the gastrointestinal tract and enteral intake may be mentioned, but oral intake is preferable, and oral intake by eating and drinking is more preferable.
  • the concentration of extracellular polysaccharides in fermented milk having a cancer cachexia suppressing effect according to the embodiment of the present invention is preferably 1 ⁇ g / mL or more, more preferably 5 ⁇ g / mL or more, It is more preferably 10 ⁇ g / mL or more, further preferably 20 ⁇ g / mL or more, and particularly preferably 30 ⁇ g / mL or more.
  • an upper limit is 0.5 mg / mL, for example.
  • the mass per unit package of the fermented milk according to the embodiment of the present invention is not particularly limited, but in the range of 50 g or more and 500 g or less from the viewpoint that the effect can be sufficiently obtained and easily consumed once. It is preferably in the range of 60 g to 200 g, more preferably in the range of 70 g to 150 g, and most preferably in the range of 80 g to 120 g.
  • the above-mentioned unit packaging may be not only unit packaging per bag, a box, and a container, but may be unit packaging per unit contained in them, and may be unit packaging per day. A plurality of days, for example, an amount obtained by packaging a suitable quantity for intake for one week may be packaged, or a plurality of individual packages may be included.
  • the mass per unit package of the exopolysaccharide according to the embodiment of the present invention is not particularly limited, but it is 50 g or more and 500 g or less from the viewpoint that an effect can be sufficiently obtained and it is easy to ingest once and cut off. Is preferably in the range of 60 g to 200 g, more preferably in the range of 70 g to 150 g, and most preferably in the range of 80 g to 120 g. .
  • the above-mentioned unit packaging may be not only unit packaging per bag, a box, and a container, but may be unit packaging per unit contained in them, and may be unit packaging per day. A plurality of days, for example, an amount obtained by packaging a suitable quantity for intake for one week may be packaged, or a plurality of individual packages may be included.
  • the fermented milk or exopolysaccharide having a cancer cachexia suppressing action according to the embodiment of the present invention may be continuously consumed for one week or more, preferably two weeks or more, more preferably four weeks or more. desirable.
  • an ingestion period is not specifically limited, It can be continued permanently.
  • the fermented milk or exopolysaccharide having a cancer cachexia inhibitory action may be continuously taken only for a part of the period, or may be taken intermittently for an arbitrary period.
  • composition Containing the Fermented Milk and Extracellular Polysaccharide ⁇ Composition Containing the Fermented Milk and Extracellular Polysaccharide>
  • a fermented milk or exopolysaccharide having a cancerous cachexia suppressing action according to an embodiment of the present invention is included in the composition (hereinafter, such a composition is referred to as “cancerous cachexia suppressing action composition
  • the fermented milk and the content of extracellular polysaccharides are not particularly limited, but when the cancerous cachexia inhibitory action composition is a liquid, 1 ⁇ g of extracellular polysaccharides is used.
  • fermented milk and extracellular polysaccharides are contained so as to be contained at / mL or more, and fermented milk and extracellular polysaccharides are contained so that extracellular polysaccharides are contained at 5 ⁇ g / mL or more. It is more preferable that the fermented milk and the exopolysaccharides are contained so that the exopolysaccharides are contained at 10 ⁇ g / mL or more, and the exopolysaccharides are contained at 20 ⁇ g / mL or more.
  • fermented milk or extracellular polysaccharides are included, Particularly preferably fermented milk and extracellular polysaccharides are included, as are contained more than 30 [mu] g / mL.
  • an upper limit is 0.5 mg / mL, for example.
  • the mass per unit package of the cancerous cachexia suppressing action composition according to the embodiment of the present invention is not particularly limited, but it is 50 g from the viewpoint that the effect can be sufficiently obtained and it is easy to take it once. It is preferably in the range of not less than 500 g, more preferably in the range of not less than 60 g and not more than 200 g, still more preferably in the range of not less than 70 g and not more than 150 g, and in the range of not less than 80 g and not more than 120 g. Is most preferred.
  • the above-mentioned unit packaging may be not only unit packaging per bag, a box, and a container, but may be unit packaging per unit contained in them, and may be unit packaging per day. A plurality of days, for example, an amount obtained by packaging a suitable quantity for intake for one week may be packaged, or a plurality of individual packages may be included.
  • the cancerous cachexia suppressing action composition according to the embodiment of the present invention be continuously taken for 1 week or more, preferably 2 weeks or more, more preferably 4 weeks or more.
  • an ingestion period is not specifically limited, It can be continued permanently.
  • the cancerous cachexia suppressive action composition may be taken continuously only for a part of the time, or may be taken intermittently for any time.
  • the fermented milk or exopolysaccharide having a cancerous cachexia suppressing action according to the embodiment of the present invention or the cancerous cachexia suppressing action composition can be used as a medicine or a food and drink.
  • the pharmaceuticals or food and drink are useful in that they have a cancer cachexia suppressing effect.
  • the fermented milk or exopolysaccharide having cancerous cachexia suppressing action according to the embodiment of the present invention or the cancerous cachexia suppressing action composition is used as a medicine or a food and drink, a single lactobacilli.
  • Extracellular polysaccharides obtained from Drubricchi subsp. Vulgaricus may also be used, or extrafungal polyhedra from two or more types of Lactobacillus delbulcchi subsp. You may use combining saccharides.
  • the fermented milk or exopolysaccharide having cancerous cachexia suppressing action according to the embodiment of the present invention or the cancerous cachexia suppressing action composition is used as a medicine or a food and drink
  • those conditions are particularly limited. State such as paste, spray-dried, lyophilizate, vacuum-dried, drum-dried, liquid dispersed in medium, diluted diluted with diluent, crushed material obtained by crushing dried material in a mill etc. It can be
  • the fermented milk or extracellular polysaccharide or cancerous cachexia suppressing composition according to the embodiment of the present invention has a cancerous cachexia suppressing action, a food for health functional food and a food for patients (cancerous cachexia) It can also be used as a food with suppressed action).
  • the Health Function Food System was established not only for ordinary foods but also for foods in the form of tablets, capsules, etc., in consideration of internal and external trends and consistency with the conventional food system for specific health use. . And in the same system, three types of food for specific health (individual permission type), nutrition functional food (standard standard type), and functional indication food are defined.
  • the fermented milk or exopolysaccharide having cancerous cachexia suppressing action according to the embodiment of the present invention or the cancerous cachexia suppressing action composition is used as a food for special use such as a food for specified health use or a nutritive function food, By administering to animals such as humans, cancerous cachexia can be suppressed.
  • the present invention relates to a fermented milk or exopolysaccharide having cancerous cachexia inhibitory activity or a cancerous cachexia inhibitory composition according to an embodiment of the present invention, its use, efficacy, function, type of active ingredient, functional component It is preferable to display a description of the type of food, intake method, and the like. "Indication” in this context should be appropriate for medicines, quasi-drugs, health food, food for specified health use, food for functional indication, general food, health supplements, health food and supplements. . Also, the term “indication” as used herein includes all indications for informing the consumer of the above description.
  • This display may be any display that recalls or infers the above-mentioned display contents, and may include all display regardless of the purpose of display, the contents of display, the object / medium to be displayed, and the like. For example, displaying the above description on a product packaging / container, displaying or distributing the above description on an advertisement / price list or transaction document relating to the product, or electromagnetically (for example, the Internet) Provided by the method).
  • the product formed by packaging the fermented milk or exopolysaccharide having cancerous cachexia suppressing action according to the embodiment of the present invention or the cancerous cachexia suppressing working composition is, for example, a food or drink
  • a display of “cancerous cachexia suppression” or a display of “cancerous cachectic symptom progression suppression” be attached.
  • the wording used in order to perform the above display is not limited to the above-mentioned example, You may be a wording synonymous with such a meaning. Such terms include, for example, for consumers, such as “suppressing cancerous cachexia”, “helping to suppress the onset of cancerous cachexia” or “helping to suppress the progression of cancerous cachexia”, etc. Various wordings are acceptable.
  • the type of the food or drink is not particularly limited.
  • Food and drink include, for example, milk, processed milk, soft drinks, cheese, other dairy products, bread, biscuits, crackers, pizza crust, prepared milk powder, liquid food, food for the sick, infant milk, infant food, pregnant women, nursing Milk powder for women, nutritional foods, etc.
  • the extracellular polysaccharide or cancerous cachexia suppressing action composition having a cancer cachexia suppressing action according to the embodiment of the present invention is used as it is, or other food and drink
  • the preparation method in a usual food composition, such as mixing with food ingredients.
  • the shape of the food or drink is not particularly limited, as long as it is the shape of a commonly used food or drink.
  • it may be in any form such as solid (including powder and granular), paste, liquid, suspension and the like, and is not limited thereto.
  • milk drinks, soft drinks, jelly drinks, tablets and powdered foods are more preferable.
  • the fermented milk or exopolysaccharide having cancerous cachexia suppressing action according to the embodiment of the present invention or the cancerous cachexia suppressing action composition water, protein, carbohydrate, lipid, vitamins, minerals If it is an ingredient contained in usual foodstuffs, such as organic acid, an organic base, fruit juice, a flavor, a functional ingredient, a food additive, it can be added without problem.
  • a protein source for example, protein or protein-containing raw material usually used for food production, such as soy protein, milk protein, chicken egg protein, animal and vegetable proteins such as meat protein, and hydrolysates thereof are used can do.
  • sugar sources include processed starch (in addition to texturin, soluble starch, British starch, oxidized starch, starch ester, starch ether, etc.), dietary fiber and the like.
  • lipid sources include animal fats and oils such as lard, fish oil and the like, fractionated oils thereof, hydrogenated oils, transesterified oils and the like; palm oil, safflower oil, corn oil, rapeseed oil, coconut oil, fractionated oils thereof And vegetable fats and oils such as hydrogenated oils and transesterified oils.
  • vitamins for example, vitamin A, carotenes, vitamin B group, vitamin C, vitamin D group, vitamin E, vitamin K group, vitamin P, vitamin Q, niacin, nicotinic acid, pantothenic acid, biotin, inositol, choline And folic acid and the like
  • minerals for example, calcium, potassium, magnesium, sodium, copper, iron, manganese, zinc, selenium and the like
  • examples of the organic acid include malic acid, citric acid, lactic acid and tartaric acid.
  • functional components include oligosaccharides, glucosamine, collagen, ceramide, royal jelly, polyphenol and the like.
  • Examples of food additives include emulsifiers, stabilizers, thickeners, gelling agents, sweeteners, acidulants, preservatives, antioxidants, pH adjusters, colorants, flavors and the like.
  • Various milk-derived components such as butter, milk mineral, cream, whey, non-protein nitrogen, sialic acid, phospholipids, lactose and the like can be suitably used for producing the food and drink according to the embodiment of the present invention
  • any component having a cancerous cachexia suppression effect is included in the fermented milk or extracellular polysaccharide or cancerous cachexia suppressing composition according to the embodiment of the present invention. It may be added.
  • the raw material may be any of natural products, processed natural products, synthetic products and / or foods rich in these.
  • the inventors of the present invention can improve the survival rate of cancer patients or the weight of cancer patients by using the above-mentioned fermented milk or extracellular polysaccharides or cancerous cachexia suppressing compositions having the cancer cachexia suppressing action. It has been confirmed to suppress the decrease and to lower the serum levels of inflammatory cytokines and inflammation-related chemokines in cancer patients. Therefore, the fermented milk or exopolysaccharide having cancerous cachexia suppressing action or the cancerous cachexia suppressing action composition according to the embodiment of the present invention is a fermented milk having a weight loss suppressing action of a cancer patient.
  • Extracellular polysaccharides or composition for suppressing weight loss of cancer patients Fermented milk or extracellular polysaccharides having a therapeutic activity for reducing serum levels of inflammatory cytokines in cancer patients, or compositions for reducing serum concentrations of inflammatory cytokines in cancer patients Also, it can be referred to as a fermented milk or exopolysaccharide having an action of reducing inflammation-related chemokine serum concentration in cancer patients or a composition for reducing inflammation-related chemokine serum concentration in cancer patients.
  • the product formed by packaging the fermented milk or extracellular polysaccharide having cancerous cachexia suppressing action according to the embodiment of the present invention or the cancerous cachexia suppressing composition is, for example, a food or drink
  • a display similar to these displays may be attached.
  • the inventors of the present invention as a specific action and effect of the above-mentioned fermented milk or exopolysaccharide having the effect of reducing serum levels of inflammatory cytokines in cancer patients or the composition for reducing serum levels of inflammatory cytokines in cancer patients. It has been confirmed to lower serum concentrations of IL-1 ⁇ and TNF- ⁇ .
  • the fermented milk or exopolysaccharide having cancerous cachexia suppressing action according to the embodiment of the present invention or the cancerous cachexia suppressing action composition is a fermented milk having IL-1 ⁇ serum concentration lowering action or Extracellular polysaccharides or IL-1 ⁇ serum concentration lowering action composition for cancer patients, fermented milk or exopolysaccharide having TNF- ⁇ serum concentration lowering action activity, or TNF- ⁇ serum concentration lowering action compositions for cancer patients I can say that.
  • the inventors of the present invention as a specific action and effect of the above-mentioned fermented milk or exopolysaccharide having the effect of reducing serum concentration of chemokines in cancer patients or inflammation-related chemokine serum concentration acting composition of cancer patients , Has been confirmed to lower the serum concentration of CXCL1.
  • the fermented milk or extracellular polysaccharide having cancerous cachexia suppressing action according to the embodiment of the present invention or the cancerous cachexia suppressing action composition is a fermented milk or bacterial cell having the CXCL1 serum concentration lowering action. It can also be referred to as exopolysaccharide or CXCL1 serum concentration-lowering composition for cancer patients.
  • the extracellular polysaccharide or Lactobacillus delbrueckii subspecies Bulgaricus bacillus is used as a cancer cachexia suppressant drug, a weight loss suppressant drug for cancer patients, inflammatory cytokine serum of cancer patients
  • the drug may be used as a drug for lowering concentration, a drug for lowering serum concentration of IL-1 ⁇ in cancer patients, a drug for lowering TNF- ⁇ serum concentration in cancer patients, or a drug for lowering CXCL1 serum concentration in cancer patients.
  • Bulgaricus can be used as crushed or uncrushed processed products.
  • the exopolysaccharide used in this case may be an exopolysaccharide obtained from Lactobacillus delbrueckii subspecies bulgaricus alone, or two or more types of lactobacilli. -It may be a combination of exopolysaccharides obtained from Delbrukchi subspecies vulgaricus.
  • the Lactobacillus delbruchii subspecies bulgaricus used in this case may be a single Lactobacillus delbulchysubsp. Bulgaricus bacteria, or two or more types of Lactobacillus delphircius may be used. It may be a combination of bulky subspecies bulgaricus.
  • the content of exopolysaccharide in the above-mentioned medicine can be arbitrarily determined according to the purpose and use.
  • One example of the content is to occupy 1 ⁇ g / mL, but the embodiment of the present invention is not limited thereto.
  • the dose of the pharmaceutical preparation containing the above-mentioned extracellular polysaccharide as an active ingredient can be appropriately set in consideration of various factors such as the administration route, the age, body weight, and symptoms of the subject of administration including humans.
  • a suitable dose 0.01 mg to 1000 mg / kg / day can be mentioned as an active ingredient, but the embodiment of the present invention is not limited thereto.
  • the exopolysaccharide which is the present active ingredient may be used in a larger amount than the above range.
  • the dosage form of the above-mentioned medicine is preferably a dosage form which can be orally administered in order to allow extracellular polysaccharides or Lactobacillus delbrucchi subsp. Bulgaricus to reach the intestine.
  • Examples of preferable dosage forms of the pharmaceutical product according to the embodiment of the present invention include, for example, tablets, pills, coated tablets, capsules, granules, powders, solutions, suspensions, emulsions, syrups, troches and the like. be able to.
  • compositions can be added to the main component extracellular polysaccharides or Lactobacillus delbrueckii subspecies bulgaricus in accordance with the conventional method as excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, coloring It can be formulated by mixing adjuvants which can be generally used in the pharmaceutical formulation art such as pharmaceutical agents, flavoring agents, solubilizers, suspensions, surfactants, coatings and the like.
  • extracellular polysaccharides or Lactobacillus delbrueckii subspecies bulgaricus when it is orally administered, extracellular polysaccharides or Lactobacillus delbrucky subspecies
  • the B. vulgaricus can be taken as it is, but it can be, for example, a tablet, a granule, a powder, a capsule or a powder according to a general preparation method of pharmaceuticals.
  • the content of the exopolysaccharide or Lactobacillus delbrueckii subspecies bulgaricus in the above-mentioned pharmaceutical preparation is a dosage form, dosage, patient's age, sex, type and progress of cancer, degree of weight loss, It can be set appropriately according to other conditions and the like.
  • the present pharmaceutical comprising the exopolysaccharide or Lactobacillus delbrueckii subsp.
  • a drug may be used in combination.
  • Preparation Example 2 Raw milk, skimmed milk powder, cream, sugar, a mixture containing Stevia, as a lactic acid bacteria starter, Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus (Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus) OLL 1073 R-1 (Accession No .: FERM BP-10741) And Streptococcus thermophilus bacteria were added, and the skimmed milk powder medium was fermented under a temperature environment of 43 ° C. for 3.5 hours to prepare a target yogurt.
  • FERM BP-10741 FERM BP-10741
  • Streptococcus thermophilus bacteria were added, and the skimmed milk powder medium was fermented under a temperature environment of 43 ° C. for 3.5 hours to prepare a target yogurt.
  • Example 1 First, a total of 15 animals of BALB / c mice, male and 7 weeks old (sold by Japan Charles River) were divided into a control group (7 animals) and a yogurt administration group (8 animals). Next, a colon 26 single cell suspension (in PBS), which is a mouse colon cancer-derived cell line, is prepared, and the colon 26 single cell suspension is prepared at 6.0 ⁇ 10 5 cells / 200 ⁇ L of all mice (ie, 15 mice). Each mouse was transplanted with a 26G injection needle (manufactured by Terumo Corp.) subcutaneously on the left side of the abdomen.
  • PBS a colon 26 single cell suspension
  • mice in the control group were orally administered 400 ⁇ L of 10% non-fat dry milk medium per mouse by gavage
  • mice in the yogurt administration group were orally administered 400 ⁇ L of the yoghurt prepared in Preparation Example 1 by oral gavage.
  • oral gavage administration to mice in the yogurt administration group was performed once daily from the day of colon 26 cell transplantation into the mice to the day before dissection of the mice.
  • body weight measurement of each mouse was started at a pace of 3 times a week, and when cachexia progressed seriously and the body weight fell below 20 g, humane endpoint As euthanized that mouse.
  • the mice were followed up to 35 days after colon 26 cell transplantation, and all surviving mice were euthanized at 35 days.
  • Example 2 First, a total of 12 animals of BALB / c mice, male and 5 weeks old (sold by Japan Charles River) were divided into a control group (6 animals) and a yogurt administration group (6 animals). Next, 400 ⁇ L of distilled water was orally administered orally to a control group, and 400 ⁇ L of yogurt prepared in Preparation Example 2 was orally administered orally to a yogurt administration group. Oral gavage to mice in each group was performed once daily until the day before dissection. Then, 13 days after the start of oral gavage administration, a colon 26 single cell suspension (in PBS), which is a mouse colon cancer-derived cell line, is prepared, and the colon 26 single cell suspension is subjected to 8.0 ⁇ 10 5 cells / cell.
  • PBS colon 26 single cell suspension
  • mice Each mouse was implanted with 200 ⁇ L of all mice (ie, 12 mice) right axillary subcutaneously using a 26G injection needle (manufactured by Terumo Corporation).
  • free water administration (5 mg / mL) of metformin (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), which is a metabolism improving agent, was performed on all mice from the day of colon26 cell transplantation to the day of mouse dissection.
  • metformin is known to improve cancer cachexia (improvement by nutrition / metabolic action) through the improvement of sugar and protein metabolism, Lactobacillus delbruchie subspecies Bulgari.
  • serum cytokine concentrations in the blood of mice belonging to both groups were compared, representative inflammatory cytokines IL-1 ⁇ and TNF ⁇ , and inflammation related chemokines having a function of mobilizing neutrophils to the site of inflammation
  • concentration of CXCL1 was significantly lower in mice belonging to the yogurt administration group than to mice belonging to the control group (see Table 1).
  • the fermented milk and polysaccharide having a cancerous cachexia inhibitory action according to the present invention can suppress cancerous cachexia and is expected to contribute to the survival of a cancer patient.

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Abstract

本発明の課題は、癌性の悪液質を抑制することができる発酵乳や多糖類を提供することにある。　本発明の一局面に係る癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳は、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス（Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus）菌を有効成分とする。また、本発明の他の局面に係る癌性悪液質抑制作用を有する多糖類は、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌から産生される。なお、このラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌は、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカスＯＬＬ１０７３Ｒ－１（受託番号：ＦＥＲＭ　ＢＰ－１０７４１）であることが好ましい。

Description

癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳および多糖類
　本発明は、癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳（ヨーグルト）に関する。また、本発明は、癌性悪液質抑制作用を有する多糖類にも関する。
　過去に、悪液質に対して予防効果や治療効果がある遺伝子組換え乳酸菌や、ビフィズス菌、有機化合物等が報告されている（例えば、特表２０１３－５１１２６１号公報、特表２０１１－５０１６６６号公報、特表２００９－５３７５８２号公報等参照）。
特表２０１３－５１１２６１号公報 特表２０１１－５０１６６６号公報 特表２００９－５３７５８２号公報
　しかし、上述の物質が癌性の悪液質に効くか否かは定かではない（ここで「癌性の悪液質」とは、進行性の癌患者に見られる、骨格筋の減少を特徴とする複合的な代謝障害である。癌性悪液質患者は、体重減少や食欲不振を呈して衰弱状態に陥り、時には直接の死亡原因にもなる。）。
　本発明の課題は、癌性の悪液質を抑制することができる発酵乳や多糖類を提供することにある。
　本発明の一局面に係る癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳は、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス（Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus）菌を有効成分とする。なお、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌は、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリクスＯＬＬ１０７３Ｒ－１（受託番号：ＦＥＲＭ　ＢＰ－１０７４１）であることが好ましい。
　ところで、上述の発酵乳を癌性悪液質モデルマウスに経口投与したところ、その生存率が向上し、体重減少の進行抑制や炎症性サイトカイン（ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α）や炎症関連ケモカイン（ＣＸＣＬ１）の血清濃度低下が認められた。すなわち、上述の「癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳」は、「癌性悪液質患者の生存率向上作用を有する発酵乳」、「癌性悪液質患者の体重減少抑制作用を有する発酵乳」、「炎症性サイトカインの血清濃度低下作用を有する発酵乳」、「炎症関連ケモカインの血清濃度低下作用を有する発酵乳」、「癌に伴うＩＬ－１βの過度な血清濃度上昇の抑制作用を有する発酵乳」、「癌に伴うＴＮＦ－αの過度な血清濃度上昇の抑制作用を有する発酵乳」、「癌に伴うＣＸＣＬ１の過度な血清濃度上昇の抑制作用を有する発酵乳」と表現することもできる。
　本発明の他の局面に係る癌性悪液質抑制作用を有する多糖類は、上述のラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌から産生される。
　ところで、上述の多糖類を癌性悪液質モデルマウスに経口投与したところ、その生存率が向上し、体重減少の進行抑制や、炎症性サイトカイン（ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α）や炎症性ケモカイン（ＣＸＣＬ１）の血清濃度低下が認められた。すなわち、上述の「癌性悪液質抑制作用を有する多糖類」は、「癌性悪液質患者生存率向上作用を有する多糖類」、「癌性悪液質患者の体重減少抑制作用を有する多糖類」、「炎症性サイトカインの血清濃度低下作用を有する多糖類」、「炎症関連ケモカインの血清濃度低下作用を有する多糖類」、「癌に伴うＩＬ－１βの過度な血清濃度上昇の抑制作用を有する多糖類」、「癌に伴うＴＮＦ－αの過度な血清濃度上昇の抑制作用を有する多糖類」、「癌に伴うＣＸＣＬ１の過度な血清濃度上昇の抑制作用を有する多糖類」と表現することもできる。
　本発明のさらに他の局面に係る癌性悪液質抑制作用組成物は、上述のラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌または多糖類を有効成分とする。すなわち、上述のラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌または多糖類を癌性悪液質抑制作用組成物としてまたはその一成分として使用する。また、ここにいう「組成物」には、医薬品，サプリメントおよび食品添加剤等の製剤、飲食品（動植物そのものを除く。）ならびに飲食品組成物（加工された飲食品を含む。）等の動物（ヒトを含む）が摂取し得る物が含まれる。
　なお、上述の発明は、「ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌または多糖類を癌性悪液質抑制作用剤として使用する方法」、「癌性悪液質抑制作用剤としての使用のためのラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌または多糖類」、「ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌または多糖類を癌性悪液質患者に経口投与して癌性悪液質を抑制する方法」とも表現することができる。また、別の観点から「癌性悪液質を抑制させるための組成物の製造のためのラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌または多糖類の使用」とも表現することができる。
　ところで、上述のラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌または多糖類を癌性悪液質モデルマウスに経口投与したところ、その生存率が向上し、体重減少の進行抑制や炎症性サイトカイン・炎症関連ケモカインの血清濃度低下が認められた。すなわち、癌性悪液質抑制作用組成物は、癌性悪液質患者の生存率向上作用組成物、癌性悪液質患者の体重減少抑制作用組成物、癌性悪液質患者の炎症性サイトカインの血清濃度低下作用組成物、癌性悪液質患者の炎症関連ケモカインの血清濃度低下作用組成物と表現することもできる。
　本願発明者らの鋭意検討の結果、上述の発酵乳および多糖類が、癌性の悪液質を抑制することができることが明らかとされた。このため、この発酵乳および多糖類を癌性悪液質患者に投与すれば、その患者の癌性悪液質の進行を抑制することができる。
実施例１における対照群に属するマウスおよびヨーグルト投与群に属するマウスの体重の経時変化を示すグラフ図である。なお、〇（白丸）がヨーグルト投与群に属するマウスの体重（ｇ）を示し、●（黒丸）が対照群に属するマウスの体重（ｇ）を示している。 実施例１における対照群に属するマウスおよびヨーグルト投与群に属するマウスの生存率の経時変化を示すグラフ図である。 実施例２における対照群に属するマウスおよびヨーグルト投与群に属するマウスの体重の経時変化を示すグラフ図である。
　以下では、本発明の実施の形態を示すことにより本発明を詳細に説明するが、本発明は、以下に記載する個々の形態には限定されない。
　＜癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳＞
　本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳は、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌を有効成分として含む。
　好ましいラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌としては、例えば、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリクスＯＬＬ１０７３Ｒ－１株（受託番号：ＦＥＲＭ　ＢＰ－１０７４１）が挙げられる。ここで、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリクスＯＬＬ１０７３Ｒ－１株は、２００６年１１月２９日付（受託日）で、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター（茨城県つくば市東１－１－１　つくばセンター　中央第６）に、受託番号でＦＥＲＭ　ＢＰ－１０７４１としてブタペスト条約に基づき国際寄託されている乳酸菌である。なお、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターの特許微生物寄託業務は２０１２年４月１日をもって独立行政法人製品評価技術基盤機構に承継されており、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許生物寄託センターは２０１３年４月１日をもって日本国千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８の独立行政法人製品評価技術基盤機構事業所内に移転している。
　＜癌性悪液質抑制作用を有する菌体外多糖類＞
　本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用を有する菌体外多糖類は、乳を含む原料（以下「含乳原料」ということがある。）をラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌が発酵させる過程で産生される。すなわち、上述の癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳には、この菌体外多糖類が含まれる。また、菌体外多糖類は、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌を乳入りの培地で培養した際の培養物、代謝物等に含まれ得る。乳は、哺乳動物から得られる。ここで、哺乳動物の種類は特に限定されないが、例えば、ヒト，サル，ゴリラ，マントヒヒ，チンパンジー等の霊長動物や、ウマ，ウシ，スイギュウ，ヒツジ，ヤギ，ブタ，ラクダ，シカ等の家畜動物、イヌ，ネコ等の愛玩動物等が挙げられる。また、乳は、生乳であることが好ましいが、その加工品である殺菌乳，脱脂乳，全脂粉乳，部分脱脂乳，脱脂粉乳，全脂濃縮乳，脱脂濃縮乳，クリーム，バター，バターミルク，ホエイ，ホエイタンパク質濃縮物（ＷＰＣ），ホエイタンパク質単離物（ＷＰＩ）等であってもよい。
　＜上記発酵乳および菌体外多糖類の摂取主体およびその摂取方法＞
　本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳または菌体外多糖類は、癌性悪液質症状を有する動物、特にヒトに摂取されることによってその機能を発揮する。なお、ここにいう「ヒト」は、老若男女を問わず、乳児から高齢者まで、幅広い年齢層のヒトであってよい。また、この癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳または菌体外多糖類は、特に体重減少中の癌患者または将来の体重減少が見込まれる癌患者に摂取されることによってその機能を有効に発揮する。ここにいう「摂取」とは、ヒトの体内に入れば摂取経路に限定はなく、例えば、経口摂取、経管摂取、経腸摂取など、公知の摂取方法の全てによって実現され得る。このとき、典型的には、消化管を経由する経口摂取、経腸摂取が挙げられるが、経口摂取が好ましく、飲食による経口摂取がより好ましい。
　本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳中の菌体外多糖類の濃度は、１μｇ／ｍＬ以上であるのが好ましく、５μｇ／ｍＬ以上であるのがより好ましく、１０μｇ／ｍＬ以上であるのがさらに好ましく、２０μｇ／ｍＬ以上であるのがさらに好ましく、３０μｇ／ｍＬ以上であるのが特に好ましい。なお、この発酵乳において菌体外多糖類の含有量が多ければ多いほどその効果が高まることが期待されるが、上限は、例えば０．５ｍｇ／ｍＬである。
　本発明の実施の形態に係る発酵乳の単位包装あたりの質量は特に限定されないが、効果を十分に得ることができ且つ一回で摂取し切りやすいとの観点から、５０ｇ以上５００ｇ以下の範囲内であることが好ましく、６０ｇ以上２００ｇ以下の範囲内であることがより好ましく、７０ｇ以上１５０ｇ以下の範囲内であることがさらに好ましく、８０ｇ以上１２０ｇ以下の範囲内であることが最も好ましい。また、上述の単位包装とは、袋、箱、容器当たりの単位包装のみならず、それらに含まれる一回あたりの単位包装であってもよいし、一日当たりの単位包装であってもよい。なお、複数の日数、例えば１週間分の摂取に適切な数量をまとめて包装したもの、または複数の個包装を含むもの等とすることもできる。
　本発明の実施の形態に係る菌体外多糖類の単位包装あたりの質量は特に限定されないが、効果を十分に得ることができ且つ一回で摂取し切りやすいとの観点から、５０ｇ以上５００ｇ以下の範囲内であることが好ましく、６０ｇ以上２００ｇ以下の範囲内であることがより好ましく、７０ｇ以上１５０ｇ以下の範囲内であることがさらに好ましく、８０ｇ以上１２０ｇ以下の範囲内であることが最も好ましい。また、上述の単位包装とは、袋、箱、容器当たりの単位包装のみならず、それらに含まれる一回あたりの単位包装であってもよいし、一日当たりの単位包装であってもよい。なお、複数の日数、例えば１週間分の摂取に適切な数量をまとめて包装したもの、または複数の個包装を含むもの等とすることもできる。
　本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳または菌体外多糖類は、１週間以上、好ましくは２週間以上、より好ましくは４週間以上、継続して摂取することが望ましい。なお、本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳または菌体外多糖類は安全に摂取できるため、摂取期間は特に限定されず、永久的に継続することができる。また、この癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳または菌体外多糖類は、一部の期間にのみ継続的に摂取されてもよいし、任意の期間で断続的に摂取されてもよい。
　＜上記発酵乳および菌体外多糖類を含む組成物＞
　本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳または菌体外多糖類が組成物中に包含される場合（以下、そのような組成物を「癌性悪液質抑制作用組成物」と称することがある。）、その発酵乳や菌体外多糖類の含有量は特に限定されないが、癌性悪液質抑制作用組成物が液状体である場合、菌体外多糖類が１μｇ／ｍＬ以上含有されるように発酵乳や菌体外多糖類が含まれるのが好ましく、菌体外多糖類が５μｇ／ｍＬ以上含有されるように発酵乳や菌体外多糖類が含まれるのがより好ましく、菌体外多糖類が１０μｇ／ｍＬ以上含有されるように発酵乳や菌体外多糖類が含まれるのがさらに好ましく、菌体外多糖類が２０μｇ／ｍＬ以上含有されるように発酵乳や菌体外多糖類が含まれるのがさらに好ましく、菌体外多糖類が３０μｇ／ｍＬ以上含有されるように発酵乳や菌体外多糖類が含まれるのが特に好ましい。なお、癌性悪液質抑制作用組成物において菌体外多糖類の含有量が多ければ多いほどその効果が高まることが期待されるが、上限は、例えば０．５ｍｇ／ｍＬである。
　本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用組成物の単位包装あたりの質量は特に限定されないが、効果を十分に得ることができ且つ一回で摂取し切りやすいとの観点から、５０ｇ以上５００ｇ以下の範囲内であることが好ましく、６０ｇ以上２００ｇ以下の範囲内であることがより好ましく、７０ｇ以上１５０ｇ以下の範囲内であることがさらに好ましく、８０ｇ以上１２０ｇ以下の範囲内であることが最も好ましい。また、上述の単位包装とは、袋、箱、容器当たりの単位包装のみならず、それらに含まれる一回あたりの単位包装であってもよいし、一日当たりの単位包装であってもよい。なお、複数の日数、例えば１週間分の摂取に適切な数量をまとめて包装したもの、または複数の個包装を含むもの等とすることもできる。
　本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用組成物は、１週間以上、好ましくは２週間以上、より好ましくは４週間以上、継続して摂取することが望ましい。なお、本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用組成物は安全に摂取できるため、摂取期間は特に限定されず、永久的に継続することができる。また、この癌性悪液質抑制作用組成物は、一部の期間にのみ継続的に摂取されてもよいし、任意の期間で断続的に摂取されてもよい。
　＜上記発酵乳、菌体外多糖類または癌性悪液質抑制作用組成物の形態＞
　本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制作用組成物は、医薬品または飲食品として使用することができる。その医薬品または飲食品は、癌性悪液質抑制効果を有する点で有用である。本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制作用組成物を医薬品または飲食品として使用する場合には、単独のラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌から得られた菌体外多糖類を使用してもよく、または２種類以上のラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌から得られた菌体外多糖類を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制作用組成物を医薬品または飲食品として利用するに際し、それらの状態は特に限定されず、ペースト化物、噴霧乾燥物、凍結乾燥物、真空乾燥物、ドラム乾燥物、媒体に分散させた液状物、希釈剤で希釈した希釈物、乾燥物をミルなどで破砕した破砕物などの状態のものとすることができる。
　さらに、本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制作用組成物は、保健機能食品や病者用食品（癌性悪液質抑制作用食品等）とすることもできる。保健機能食品制度は、内外の動向、従来からの特定保健用食品制度との整合性を踏まえて、通常の食品のみならず錠剤、カプセル等の形状をした食品を対象として設けられたものである。そして、同制度では、特定保健用食品（個別許可型）、栄養機能食品（規格基準型）、機能性表示食品の３種類の類型が規定されている。本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制作用組成物を、特定保健用食品等の特別用途食品や栄養機能食品として、ヒト等の動物に投与することにより、癌性悪液質抑制が可能となる。
　本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制作用組成物に、その用途、効能、機能、有効成分の種類、機能性成分の種類、摂取方法などの説明を表示することが好ましい。ここにいう「表示」は、医薬品、医薬部外品、保健機能食品、特定保健用食品、機能性表示食品、一般食品、健康補助食品、健康食品およびサプリメントそれぞれにおいて適した表示とすべきである。また、ここにいう「表示」には、需要者に対して上記説明を知らしめるための全ての表示が含まれる。この表示は、上述の表示内容を想起・類推させ得るような表示であればよく、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体などの如何に拘わらない全てのあらゆる表示を含み得る。例えば、製品の包装・容器に上記説明を表示すること、製品に関する広告・価格表もしくは取引書類に上記説明を表示して展示もしくは頒布すること、またはこれらを内容とする情報を電磁気的（インターネットなど）方法により提供することが挙げられる。
　本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制作用組成物を包装してなる製品が例えば飲食品である場合、その飲食品には、例えば「癌性悪液質抑制」との表示や、「癌性悪液質症状進行抑制」との表示が付されることが好ましい。
　なお、以上のような表示を行うために使用する文言は、上述の例に限定されず、そのような意味と同義である文言であってもかまわない。そのような文言としては、例えば、需要者に対して、「癌性悪液質を抑制する」、「癌性悪液質の発症抑制に役立つ」あるいは「癌性悪液質の進行抑制に役立つ」等の種々の文言が許容され得る。
　本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用を有する菌体外多糖類または癌性悪液質抑制作用組成物を飲食品とする場合、飲食品の種類は特に限定されない。飲食品は、例えば、牛乳、加工乳、清涼飲料、チーズ、その他の乳製品、パン、ビスケット、クラッカー、ピッツァクラスト、調製粉乳、流動食、病者用食品、乳幼児用粉乳等食品、妊産婦・授乳婦用粉乳等食品、栄養食品等であってよい。このような飲食品の製造にあたっては、本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用を有する菌体外多糖類または癌性悪液質抑制作用組成物をそのまま使用したり、他の飲食品ないし食品成分と混合したりするなど、通常の食品組成物における製法を利用することができる。また、飲食品の形状についても特に限定されず、通常用いられる飲食品の形状であればかまわない。例えば、固体状（粉末、顆粒状を含む）、ペースト状、液状、懸濁状などのいずれの形状でもよく、またこれらに限定されない。このとき、乳飲料、清涼飲料、ゼリー飲料、タブレット、粉末食品がより好ましい。
　本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制作用組成物には、水、タンパク質、糖質、脂質、ビタミン類、ミネラル類、有機酸、有機塩基、果汁、フレーバー、機能性成分、食品添加物等、通常の食品に含まれる成分であれば問題なく添加することができる。上記飲食物の製造において、タンパク質源として、例えば大豆タンパク質、乳タンパク質、鶏卵タンパク質、肉タンパク質等の動植物性タンパク質、これら加水分解物等の、食品製造に通常使用されるタンパク質またはタンパク質含有原材料を使用することができる。糖類の供給源の例としては、加工澱粉（テキストリンのほか、可溶性澱粉、ブリティッシュスターチ、酸化澱粉、澱粉エステル、澱粉エーテル等）、食物繊維などが挙げられる。脂質源としては、例えば、ラード、魚油等、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の動物性油脂；パーム油、サフラワー油、コーン油、ナタネ油、ヤシ油、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の植物性油脂などが挙げられる。ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ、カロテン類、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＤ群、ビタミンＥ、ビタミンＫ群、ビタミンＰ、ビタミンＱ、ナイアシン、ニコチン酸、パントテン酸、ビオチン、イノシトール、コリン、葉酸などが挙げられ、ミネラル類としては、例えば、カルシウム、カリウム、マグネシウム、ナトリウム、銅、鉄、マンガン、亜鉛、セレンなどが挙げられる。有機酸としては、例えば、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、酒石酸などが挙げられる。機能性成分として、例えばオリゴ糖、グルコサミン、コラーゲン、セラミド、ローヤルゼリー、ポリフェノールなどが挙げられる。食品添加物として、例えば乳化剤、安定剤、増粘剤、ゲル化剤、甘味剤、酸味料、保存料、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、着色剤、香料などが挙げられる。バター、乳性ミネラル、クリーム、ホエイ、非タンパク態窒素、シアル酸、リン脂質、乳糖等の各種乳由来成分などは本発明の実施の形態に係る飲食品の製造に好適に用いることのできる成分の例である。また、本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制作用組成物には、癌性悪液質抑制効果を有する任意の成分が添加されてもよい。
　これらの成分は、２種以上を組み合わせて使用することができる。また上記原材料は、天然物、天然物加工品、合成品および／またはこれらを多く含む食品のいずれであってもよい。
　ところで、本願発明者らは、上述の癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制作用組成物が癌患者の生存率を向上させたり、癌患者の体重減少を抑制したり、癌患者の炎症性サイトカインや炎症関連ケモカインの血清濃度を低下させたりすることを確認している。このため、本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制作用組成物は、癌患者の体重減少抑制作用を有する発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌患者の体重減少抑制作用組成物や、癌患者の炎症性サイトカイン血清濃度低下作用を有する発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌患者の炎症性サイトカイン血清濃度低下作用組成物、癌患者の炎症関連ケモカイン血清濃度低下作用を有する発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌患者の炎症関連ケモカイン血清濃度低下作用組成物とも言える。すなわち、本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制作用組成物を包装してなる製品が例えば飲食品である場合、その飲食品には、例えば、「癌患者の体重減少を抑制する」との表示や、「癌患者の炎症性サイトカインの血清濃度を低下させる」、「癌患者の炎症関連ケモカインの血清濃度を低下させる」との表示、その他これらの表示に類する表示等が付されてもよい。
　また、本願発明者らは、上述の癌患者の炎症性サイトカイン血清濃度低下作用を有する発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌患者の炎症性サイトカイン血清濃度低下作用組成物の具体的な作用効果として、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－αの血清濃度を低下させることを確認している。このため、本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制作用組成物は、ＩＬ－１β血清濃度低下作用を有する発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌患者のＩＬ－１β血清濃度低下作用組成物、ＴＮＦ－α血清濃度低下作用を有する発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌患者のＴＮＦ－α血清濃度低下作用組成物とも言える。
　また、本願発明者らは、上述の癌患者の炎症関連ケモカイン血清濃度低下作用を有する発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌患者の炎症関連ケモカイン血清濃度低下作用組成物の具体的な作用効果として、ＣＸＣＬ１の血清濃度を低下させることを確認している。このため、本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制作用組成物は、ＣＸＣＬ１血清濃度低下作用を有する発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌患者のＣＸＣＬ１血清濃度低下作用組成物とも言える。
　本発明の実施の形態に係る菌体外多糖類またはラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌を癌性悪液質抑制医薬品や、癌患者の体重減少抑制医薬品、癌患者の炎症性サイトカイン血清濃度低下医薬品、癌患者のＩＬ－１β血清濃度低下医薬品、癌患者のＴＮＦ－α血清濃度低下医薬品、癌患者のＣＸＣＬ１血清濃度低下医薬品とすることもできる。そのような医薬品を製造する場合、菌体外多糖類またはラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌は、破砕あるいは未粉砕した処理物として使用することができる。また、この際に使用する菌体外多糖類は、単独のラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌から得られた菌体外多糖類であってもよいし、２種類以上のラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌から得られた菌体外多糖類を組み合わせたものであってもよい。さらに、この際に使用するラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌は、単独のラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌であってもよいし、２種類以上のラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌を組み合わせたものであってもよい。
　上記医薬品中における菌体外多糖類の含有量は、その目的、用途に応じて任意に定めることができる。含有量の一例として、１μｇ／ｍＬを占めることが挙げられるが、本発明の実施の形態ではこれに限定されない。
　上述の菌体外多糖類を有効成分とする医薬品の投与量は、投与経路、ヒトを含む投与対象動物の年齢、体重、症状など、種々の要因を考慮して、適宜設定することができる。適当な投与量の一例として、有効成分として０．０１ｍｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを挙げることができるが、本発明の実施の形態ではこれに限定されない。なお、本有効成分である菌体外多糖類は安全性の問題が見当たらないため、上記範囲よりも多量に使用しても差し支えない。
　上記医薬品の剤型は、菌体外多糖類またはラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌を腸内に到達させるため、経口投与が可能な剤型が好ましい。本発明の実施の形態による医薬品の好ましい剤型の例としては、例えば錠剤、丸剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、トローチ剤等を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬である菌体外多糖類またはラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、着色剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、界面活性剤、コーティング剤などの、医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を混ぜ合わせることによって製剤化することができる。
　また、菌体外多糖類またはラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌を医薬品として使用する場合には、例えば、経口投与の場合、菌体外多糖類またはラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌をそのまま摂取させることができるが、例えば医薬品の一般的な製法に従い、錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、散剤とすることができる。
　上記医薬品における菌体外多糖類またはラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌の含有量は、剤形、用法、患者の年齢、性別、癌の種類や進行の程度、体重減少の程度およびその他の条件等により適宜設定することができる。
　上記医薬品は経口投与するのが好ましい。この医薬品を投与することにより、癌性悪液質を抑制したり、癌患者の体重減少を抑制したりする。よって、この医薬品は、癌性悪液質に起因する種々の症状の抑制又は緩和に有用である。また、本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制効果を損なわない限り、菌体外多糖類またはラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌を有効成分とする本医薬品と、他の医薬を併用してもかまわない。
　以下、実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
　（調製例１）
　脱脂粉乳培地に、乳酸菌スターターとして、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス（Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus）OLL1073R-1菌（受託番号：FERM BP-10741）およびストレプトコッカス・サーモフィルス菌を添加して、脱脂粉乳培地を４３℃の温度環境下２．５時間発酵させて目的のヨーグルトを調製した。
　（調製例２）
　生乳、脱脂粉乳、クリーム、砂糖、ステビアを含む混合物に、乳酸菌スターターとして、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス（Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus）OLL1073R-1菌（受託番号：FERM BP-10741）およびストレプトコッカス・サーモフィルス菌を添加して、脱脂粉乳培地を４３℃の温度環境下３．５時間発酵させて目的のヨーグルトを調製した。
　（実施例１）
　先ず、ＢＡＬＢ／ｃマウス、オス、７週齢（日本チャールスリバー販売）の計１５匹を対照群（７匹）とヨーグルト投与群（８匹）に群分けした。次に、マウス結腸癌由来細胞株であるcolon26単細胞懸濁液(in PBS)を調製し、そのcolon26単細胞懸濁液を６．０×１０５ｃｅｌｌｓ／２００μＬでマウス全匹（すなわち１５匹）の左側腹部皮下に２６Ｇ注射針（テルモ株式会社製）を用いて各マウスに移植した。次いで、対照群のマウスに１０％脱脂粉乳培地を１匹当たり４００μＬ強制経口投与し、ヨーグルト投与群のマウスに、調製例１で調製したヨーグルトを１匹当たり４００μＬ強制経口投与した。なお、ヨーグルト投与群のマウスに対する強制経口投与は、同マウスへのcolon26細胞移植日から同マウスの解剖前日まで毎日１回実施した。そして、colon26細胞移植日から２１日経過した時点から、週３回のペースで各マウスの体重測定を開始し、悪液質が重度に進行して体重が２０ｇを切った時点で人道的エンドポイントとしてそのマウスを安楽殺した。colon26細胞移植日から３５日経過時点までマウスの経過観察を続け、３５日経過時点で生存したマウス全匹を安楽殺した。
　colon26細胞移植日から21日経過時点での両群に属するマウスの体重をスチューデントのｔ検定で比較したところ、ヨーグルト投与群に属するマウスの方が対照群に属するマウスよりも重い傾向が認められた（ｐ＝０．０５６）（図１参照）。また、実験開始日から３５日後までのマウスの生存率をカプランマイヤー法ログランク検定で比較したところ、ヨーグルト投与群に属するマウスの生存率は有意に向上した（ｐ＝０．０４５）（図２参照）。
　（実施例２）
　先ず、ＢＡＬＢ／ｃマウス、オス、５週齢（日本チャールスリバー販売）の計１２匹を対照群（６匹）とヨーグルト投与群（６匹）に群分けした。次に、対照群に蒸留水を１匹当たり４００μＬ強制経口投与し、ヨーグルト投与群に、調製例２で調製されたヨーグルトを１匹当たり４００μＬ強制経口投与した。各群のマウスに対する強制経口投与は解剖前日まで毎日１回実施した。そして、強制経口投与開始日から１３日経過時点で、マウス結腸癌由来細胞株であるcolon26単細胞懸濁液(in PBS)を調製し、そのcolon26単細胞懸濁液を８．０×１０５ｃｅｌｌｓ／２００μＬでマウス全匹（すなわち１２匹）の右腋窩皮下に２６Ｇ注射針（テルモ株式会社製）を用いて各マウスに移植した。また、colon26細胞移植日からマウスの解剖当日まで、代謝改善薬であるメトホルミン（和光純薬工業株式会社製）の自由飲水投与（５ｍｇ／ｍＬ）をマウス全匹に対して実施した。なお、メトホルミンは、糖や蛋白代謝の改善を介して癌性悪液質を改善（栄養・代謝学的作用による改善）することが知られていることから、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリクスOLL1073R-1菌による悪液質抑制効果が、栄養・代謝学的作用ではなく免疫学的な作用によることを示すために行われた。そして、colon26細胞移植日から４日経過した時点から、週２回のペースで各マウスの体重測定を開始した。colon26細胞移植日から１４日経過した時点でマウス全匹を安楽殺して各マウスから血液を採取した。その後、そのサイトカイン測定用アッセイキットである「Bio-Plex Pro マウス サイトカイン GI 23-Plexパネル」(BIO-RAD社製)を用いて各マウスの血液中の２３項目の血清サイトカイン濃度を測定した。
　colon26細胞移植日から１４日経過時点での両群に属するマウスの体重をスチューデントのｔ検定で比較したところ、ヨーグルト投与群に属するマウスの方が対照群に属するマウスよりも重い傾向が認められた（ｐ＝０．０６１）（図３参照）。また、両群に属するマウスの血液中の２３の血清サイトカイン濃度を比較したところ、代表的な炎症性サイトカインであるIL-1βやTNFα、好中球を炎症部位に動員する働きを持つ炎症関連ケモカインであるCXCL1の濃度が、対照群に属するマウスよりもヨーグルト投与群に属するマウスの方が有意に低かった（表１参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
  
　本発明に係る癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳および多糖類は、癌性の悪液質を抑制することができ、癌患者の延命等に貢献することが期待される。
ＦＥＲＭ　ＢＰ－１０７４１

Claims (5)

  1. 　ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌を有効成分とする、癌性悪液質抑制作用を有する発酵乳。
  2. 　前記ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌は、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス（Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus）ＯＬＬ１０７３Ｒ－１（受託番号：ＦＥＲＭ　ＢＰ－１０７４１）である
    請求項１に記載の発酵乳。
  3. 　ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌から産生される、癌性悪液質抑制作用を有する多糖類。
  4. 　前記ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌は、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス（Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus）ＯＬＬ１０７３Ｒ－１（受託番号：ＦＥＲＭ　ＢＰ－１０７４１）である
    請求項３に記載の多糖類。
  5. 　癌性悪液質抑制作用を有するラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌。
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