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WO2018194149A1 - サイトカイン産生制御剤 - Google Patents

サイトカイン産生制御剤 Download PDF

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WO2018194149A1
WO2018194149A1 PCT/JP2018/016228 JP2018016228W WO2018194149A1 WO 2018194149 A1 WO2018194149 A1 WO 2018194149A1 JP 2018016228 W JP2018016228 W JP 2018016228W WO 2018194149 A1 WO2018194149 A1 WO 2018194149A1
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WO
WIPO (PCT)
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cytokine production
eps
cytokine
control agent
production control
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2018/016228
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English (en)
French (fr)
Inventor
北澤　春樹
聖也 牧野
宏 狩野
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Co Ltd
Original Assignee
Meiji Co Ltd
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Publication date
Application filed by Meiji Co Ltd filed Critical Meiji Co Ltd
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
    • A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a cytokine production control agent.
  • Pathogenic viruses such as influenza are a threat that human beings are always facing.
  • the innate immune system that prevents the invasion and proliferation of viruses in the body at the forefront is important, and it is known that cytokines such as interferon are involved. . Under such circumstances, substances that can control cytokine production have been searched for in various fields.
  • Patent Document 1 describes a dendritic cell activator containing an extract of Cordyceps sinensis as an active ingredient, and enhances production of interferon ⁇ by dendritic cell activation. The effect is also described.
  • JP-A-2009-256312 describes a polysaccharide produced by Cremoris having an action of inducing production of interferon ⁇ and interleukin-6.
  • an object of the present invention is to provide a cytokine production control agent that can be safely and easily ingested while having a sufficient cytokine production control action.
  • the present inventors paid attention to lactic acid bacteria and examined in detail again the physiological activity of lactic acid bacteria themselves and the utilization method of metabolites of lactic acid bacteria. And as a result, it discovered that the polysaccharide (extracellular polysaccharide (EPS)) which a predetermined
  • EPS extracellular polysaccharide
  • a cytokine production control agent comprising exopolysaccharide (EPS) as an active ingredient.
  • EPS exopolysaccharide
  • the cytokine production regulator according to any of [3] or [4], wherein the inflammatory cytokine is interleukin-6.
  • the cytokine production control agent according to any one of [1] to [6], comprising EPS produced by Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus as an active ingredient.
  • the cytokine production control agent according to any one of [1] to [7], wherein the intake of EPS as an active ingredient is 1 mg / kg / day or more.
  • the present invention also includes the following inventions.
  • Bulgaricus is Lactobacillus delbrueckii subsp.
  • Bulgaricus OLL1073R-1 (FERM BP-10741).
  • [B-1] A method for controlling cytokine production, comprising using an extracellular polysaccharide (EPS).
  • EPS extracellular polysaccharide
  • [B-2] A method for increasing antiviral cytokine production, characterized by using extracellular polysaccharide (EPS).
  • EPS extracellular polysaccharide
  • [B-4] A method of increasing antiviral cytokine production and decreasing inflammatory cytokine production, characterized by using extracellular polysaccharide (EPS).
  • EPS extracellular polysaccharide
  • [B-5] The method according to any one of [b-2] or [b-4], wherein the antiviral cytokine is either or both of interferon ⁇ and interferon ⁇ .
  • [B-6] The method according to any one of [b-3] or [b-4], wherein the inflammatory cytokine is interleukin-6.
  • [B-7] The method according to any one of [b-1] to [b-6], wherein the EPS is an EPS produced by Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus.
  • [C-4] Use of exopolysaccharide (EPS) in the production of a cytokine production control agent having an action of raising antiviral cytokines and a action of lowering inflammatory cytokines.
  • [C-5] The use according to any of [c-2] or [c-4], wherein the antiviral cytokine is either or both of interferon ⁇ and interferon ⁇ .
  • [C-6] The use according to any of [c-3] or [c-4], wherein the inflammatory cytokine is interleukin-6.
  • [C-7] The use according to any one of [c-1] to [c-6], wherein the EPS is an EPS produced by Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus.
  • EPS Extracellular polysaccharide
  • Extracellular polysaccharide (EPS) for use in the production of a cytokine production control agent having an action of lowering inflammatory cytokines.
  • EPS extracellular polysaccharide
  • EPS extracellular polysaccharide
  • EPS is an EPS produced by Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus.
  • EPS is an EPS produced by Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus.
  • Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus is Lactobacillus delbrueckii subsp.
  • Bulgaricus OLL1073R-1 (FERM BP-10741).
  • a cytokine production control agent having an excellent effect can be provided.
  • the cytokine production control agent of the present invention has the effect of increasing the production of beneficial antiviral cytokines and reducing the production of harmful inflammatory cytokines involved in inflammatory reactions and the like, so that cytokines are effectively produced. Production can be controlled.
  • the exopolysaccharide that is an active ingredient of the present invention is derived from lactic acid bacteria, and its safety is sufficiently supported by a long dietary experience. It can be ingested safely and conveniently.
  • the present invention is a cytokine production control agent comprising exopolysaccharide (EPS) as an active ingredient.
  • the exopolysaccharide is a polysaccharide produced by a certain lactic acid bacterium and the like and produced outside the microbial cell. For example, it is known that Lactobacillus delbrueckii subsp. In addition, Lactococcus lactis subsp. Cremoris and the like are also known to have strains that produce neutral polysaccharides.
  • the exopolysaccharide used in the present invention one kind may be used alone, or two or more kinds may be used in combination. For example, acidic polysaccharides and neutral polysaccharides may be used in combination.
  • the exopolysaccharide used in the present invention may be used without purifying the culture of lactic acid bacteria containing the exopolysaccharide as it is, for example, using the method described in JP-A-2000-247895, An exopolysaccharide isolated from a culture of lactic acid bacteria containing an exopolysaccharide or further purified as necessary may be used.
  • a culture of lactic acid bacteria is crushed into a concentrate, pasted product, spray dried product, freeze dried product, vacuum dried product, drum dried product, liquid material dispersed in a medium, diluted product, dried product. You may use as a to-be-processed object which obtained the process process, such as the crushed material.
  • the cytokine production control agent of the present invention exhibits its function when ingested by mammals including humans.
  • the “intake” as used herein is not limited to the administration route as long as it enters the human body, and is realized by all known administration methods such as oral administration, tube administration, enteral administration and the like. obtain. In this case, typical examples include oral intake and enteral intake via the digestive tract, but oral intake is preferable, and intake by eating and drinking is more preferable.
  • the dose of the cytokine production control agent of the present invention containing exopolysaccharide as an active ingredient can be appropriately set in consideration of various factors such as administration route, age, weight, and symptoms.
  • the dose of the cytokine production control agent of the present invention is not particularly limited, but is preferably 1 mg / kg / day or more, more preferably 5 mg / kg / day or more, particularly preferably as the amount of exopolysaccharide as an active ingredient. Is 10 mg / kg / day or more. However, when ingested over a long period of time, the amount may be smaller than the above preferred amount.
  • the dosage of the cytokine production control agent of the present invention is the active ingredient.
  • the amount of a certain exopolysaccharide may be an amount greatly exceeding the above amount (for example, 100 mg / kg / day or more).
  • the weight per unit package of the cytokine production control agent of the present invention is not particularly limited.
  • the weight is preferably in the range of 10 g to 500 g, and more preferably in the range of 25 g to 250 g. , More preferably in the range of 50 g to 200 g, most preferably in the range of 75 g to 150 g.
  • the unit packaging is not limited to unit packaging per bag, box, or container, but may be unit packaging per one time included therein or unit packaging per day. It should be noted that a plurality of days, for example, a quantity suitable for intake for one week may be packaged together, or may include a plurality of individual packages.
  • the cytokine production control agent of the present invention is preferably taken continuously for 3 weeks or longer, more preferably 5 weeks or longer, and even more preferably 8 weeks or longer.
  • an ingestion period is not specifically limited, It can be continued permanently. From the viewpoint of obtaining a sufficiently effective cytokine control effect, the intake period is preferably 8 weeks.
  • the cytokine production control agent of the present invention can be used as a food or drink.
  • the food or drink is useful in that it has a cytokine production control effect, and can be used as, for example, a food or drink having an antiviral effect.
  • the cytokine production control agent of the present invention can be used as a health functional food or a food for the sick.
  • the functional health food system is intended for not only regular foods but also foods in the form of tablets, capsules, etc., taking into account trends in Japan and overseas and the consistency with conventional food systems for specified health use. .
  • two types of foods for specific health use (individual permission type) and functional foods (standard specification type) are defined.
  • it is possible to prevent various infections by administering the cytokine production control agent of the present invention to animals such as humans as special-purpose foods such as foods for specified health use or nutritional functional foods.
  • the cytokine production control agent of the present invention preferably displays a description of its use, efficacy, function, type of active ingredient, type of functional ingredient, intake method, and the like.
  • “Indication” as used herein refers to pharmaceuticals, quasi drugs, health functional foods, foods for specified health use, functional foods for nutrition, general foods, health supplements, health foods, supplements, enteral nutrition, oral cosmetics, and feed Each should be a suitable display.
  • the “display” here includes all displays for informing the consumer of the above description. This display only needs to be a display that allows the above-described display contents to be recalled / analogized, and may include any display regardless of the purpose of display, the display contents, the object / medium to be displayed, and the like. For example, display the above description on product packaging / containers, display the above description on product advertisements / price lists or transaction documents, or display or distribute the information, electromagnetically (such as the Internet) ) By a method.
  • the type of food or drink is not particularly limited.
  • Foods and beverages include, for example, milk, processed milk, soft drinks, fermented milk, yogurt, cheese, other dairy products, bread, biscuits, crackers, pizza crusts, prepared powdered milk, liquid food, food for the sick, infant milk powder, etc. It may be food, food such as powdered milk for pregnant women and lactating women, and nutritional food.
  • normal food compositions such as using the exopolysaccharide as an active ingredient of the cytokine production control agent of the present invention as it is or mixing with other foods or drinks or food ingredients The manufacturing method can be used.
  • the shape of food / beverage products used normally may be sufficient.
  • any shape such as solid (including powder and granule), paste, liquid, and suspension may be used, but not limited thereto.
  • milk drink, fermented milk, soft drink, jelly drink, tablet, and powdered food are more preferable, and yogurt is particularly preferable.
  • the cytokine production control agent of the present invention has an action of increasing the expression level of antiviral cytokines.
  • antiviral cytokines include interferon ⁇ and interferon ⁇ , but the present invention is not limited thereto.
  • the cytokine production control agent of the present invention has an action of reducing the expression level of inflammatory cytokines.
  • antiviral cytokines include interleukin-6, but the present invention is not limited thereto.
  • the cytokine production control agent of the present invention is effective because it increases the production of antiviral cytokines beneficial to humans and reduces the production of inflammatory cytokines that are involved in inflammatory reactions and are harmful to humans. In addition, cytokine production can be controlled.
  • the cytokine production control agent of the present invention can be used as a pharmaceutical product.
  • the dose of the cytokine production control agent of the present invention in the pharmaceutical product is not particularly limited, but for example, the amount of exopolysaccharide as an active ingredient is preferably 1 mg / kg / day or more, more preferably 5 mg / kg / day or more, particularly preferably 10 mg / kg / day or more.
  • the amount may be smaller than the above amount.
  • the above-mentioned pharmaceutical dosage form is preferably a dosage form that can be administered orally in order to allow the cytokine production control agent of the present invention to reach the intestine.
  • Examples of preferable dosage forms of the pharmaceutical product according to the present invention include tablets, coated tablets, capsules, granules, powders, liquids, syrups, lozenges and the like.
  • These various preparations are prepared according to conventional methods, such as exopolysaccharide, which is the main agent, excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, solubilizing agents, suspension agents, coating agents, etc.
  • the pharmaceutical composition can be formulated by mixing with adjuvants that can be usually used in the pharmaceutical preparation technical field.
  • exopolysaccharide was prepared from yogurt prepared using Lactobacillus delbrueckii subsp.
  • Bulgaricus OLL1073R-1 deposit number: FERM BP-10741
  • the product purified by the method described in -923 was used.
  • Porcine intestinal epithelial cells were obtained according to the method described in Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -General Subjects, 1780 (2), 134-144. The obtained cells were cultured for 3 days on a 12-well plate coated with type I collagen to form a monolayer. As the medium, DMEM medium supplemented with 10% fetal calf serum, 100 mg / mL penicillin, and 100 U / mL streptomycin was used. After culturing, EPS was added to the monolayered cells at a concentration of 100 ⁇ g / mL, allowed to act for 48 hours under conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 , and then the cells were washed 3 times with a fresh medium.
  • BBA Biochimica et Biophysica Acta
  • TLR3 is a Poly (I: C) receptor, and production of IFN- ⁇ and IFN- ⁇ by Poly (I: C) stimulation is performed via TLR3. Therefore, it was clarified that EPS increases TLR3 expression, thereby increasing the sensitivity to Poly (I: C) and, as a result, exerting an effect of promoting production of IFN- ⁇ and IFN- ⁇ .

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Abstract

安全かつ簡便に摂取することができ、十分なサイトカイン産生の制御作用を有するサイトカイン産生制御剤を提供することを課題とする。　抗ウイルス性のサイトカインの上昇作用を有し、かつ炎症性のサイトカインの低下作用を有する、菌体外多糖を有効成分とするサイトカイン産生制御剤を提供する。

Description

サイトカイン産生制御剤
　本発明は、サイトカイン産生制御剤に関する。
　インフルエンザ等の病原性ウイルスは、人類が常に直面している脅威であるといえる。ウイルスの脅威への対処については、生体内へのウイルスの侵入や増殖を最前線で防ぐ自然免疫系が重要であり、これには、インターフェロン等のサイトカインが関与していることが知られている。このような事情から、これまでに、サイトカインの産生を制御できる物質が、様々な分野で探索されている。
　例えば、特開２００６－１２４３８２号公報（特許文献１）には、冬虫夏草の抽出物を有効成分とする樹状細胞活性化剤が記載されており、樹状細胞の活性化によるインターフェロンγの産生増強作用も記載されている。特開２００９－２５６３１２号公報（特許文献２）には、インターフェロンγやインターロイキン－６の産生を誘導する作用を有する、クレモリス菌が産生する多糖類が記載されている。
特開２００６－１２４３８２号公報 特開２００９－２５６３１２号公報
　上記のように、サイトカインの産生を制御できる様々な物質が探索されている。しかし、必ずしも十分な産生制御効果を得ることができなかったり、特定のサイトカインしか評価や検討されていないこともあった。
　そこで、本発明では、安全かつ簡便に摂取することができ、一方で十分なサイトカイン産生の制御作用を有するサイトカイン産生制御剤を提供することを課題とする。
　上記課題を解決するために、本発明者らは、乳酸菌に着目し、乳酸菌そのものの生理活性や、乳酸菌の代謝物の活用方法について、改めて詳細に検討した。そして、その結果として、所定の乳酸菌が菌体外に産生する多糖類（菌体外多糖（ＥＰＳ））に、優れたサイトカイン産生制御の作用があることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、次の通りとなる。
［１］菌体外多糖（ＥＰＳ）を有効成分とする、サイトカイン産生制御剤。
［２］抗ウイルス性のサイトカインの上昇作用を有する、［１］に記載のサイトカイン産生制御剤。
［３］炎症性のサイトカインの低下作用を有する、［１］に記載のサイトカイン産生制御剤。
［４］抗ウイルス性のサイトカインの上昇作用を有し、かつ炎症性のサイトカインの低下作用を有する、［１］に記載のサイトカイン産生制御剤。
［５］抗ウイルス性のサイトカインが、インターフェロンα、インターフェロンβのいずれかまたは両方である、［２］又は［４］のいずれかに記載のサイトカイン産生制御剤。
［６］炎症性のサイトカインが、インターロイキン－６である、［３］又は［４］のいずれかに記載のサイトカイン産生制御剤。
［７］Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ　ｓｕｂｓｐ.　ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓが産生するＥＰＳを有効成分とする、［１］～［６］のいずれか１つに記載のサイトカイン産生制御剤。
［８］有効成分であるＥＰＳの摂取量が、１ｍｇ／ｋｇ／日以上である、［１］～［７］のいずれか１つに記載のサイトカイン産生制御剤。
　また、本発明には、以下の発明も包含される。
［ａ］Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ　ｓｕｂｓｐ.　ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓが、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ　ｓｕｂｓｐ.　ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ　ＯＬＬ１０７３Ｒ－１（ＦＥＲＭ　ＢＰ－１０７４１）である、［７］又は［８］のいずれかに記載のサイトカイン産生制御剤。
［ｂ－１］菌体外多糖（ＥＰＳ）を用いることを特徴とする、サイトカイン産生の制御方法。
［ｂ－２］菌体外多糖（ＥＰＳ）を用いることを特徴とする、抗ウイルス性のサイトカイン産生の上昇方法。
［ｂ－３］菌体外多糖（ＥＰＳ）を用いることを特徴とする、炎症性のサイトカイン産生の低下方法。
［ｂ－４］菌体外多糖（ＥＰＳ）を用いることを特徴とする、抗ウイルス性のサイトカイン産生を上昇させ、かつ炎症性のサイトカイン産生を低下させる、方法。
［ｂ－５］抗ウイルス性のサイトカインが、インターフェロンα、インターフェロンβのいずれかまたは両方である、［ｂ－２］又は［ｂ－４］のいずれかに記載の方法。
［ｂ－６］炎症性のサイトカインが、インターロイキン－６である、［ｂ－３］又は［ｂ－４］のいずれかに記載の方法。
［ｂ－７］ＥＰＳが、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ　ｓｕｂｓｐ.　ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓが産生するＥＰＳである、［ｂ－１］～［ｂ－６］のいずれか１つに記載の方法。
［ｂ－８］Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ　ｓｕｂｓｐ.　ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓが、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ　ｓｕｂｓｐ.　ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ　ＯＬＬ１０７３Ｒ－１（ＦＥＲＭ　ＢＰ－１０７４１）である、［ｂ－７］に記載の方法。
［ｃ－１］サイトカイン産生制御剤の製造における、菌体外多糖（ＥＰＳ）の使用。
［ｃ－２］抗ウイルス性のサイトカインの上昇作用を有する、サイトカイン産生制御剤の製造における、菌体外多糖（ＥＰＳ）の使用。
［ｃ－３］炎症性のサイトカインの低下作用を有する、サイトカイン産生制御剤の製造における、菌体外多糖（ＥＰＳ）の使用。
［ｃ－４］抗ウイルス性のサイトカインの上昇作用を有し、かつ炎症性のサイトカインの低下作用を有する、サイトカイン産生制御剤の製造における、菌体外多糖（ＥＰＳ）の使用。
［ｃ－５］抗ウイルス性のサイトカインが、インターフェロンα、インターフェロンβのいずれかまたは両方である、［ｃ－２］又は［ｃ－４］のいずれかに記載の使用。
［ｃ－６］炎症性のサイトカインが、インターロイキン－６である、［ｃ－３］又は［ｃ－４］のいずれかに記載の使用。
［ｃ－７］ＥＰＳが、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ　ｓｕｂｓｐ.　ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓが産生するＥＰＳである、［ｃ－１］～［ｃ－６］のいずれか１つに記載の使用。
［ｃ－８］Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ　ｓｕｂｓｐ.　ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓが、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ　ｓｕｂｓｐ.　ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ　ＯＬＬ１０７３Ｒ－１（ＦＥＲＭ　ＢＰ－１０７４１）である、［ｃ－７］に記載の使用。
［ｄ－１］サイトカイン産生制御剤の製造に使用するための、菌体外多糖（ＥＰＳ）。
［ｄ－２］抗ウイルス性のサイトカインの上昇作用を有する、サイトカイン産生制御剤の製造に使用するための、菌体外多糖（ＥＰＳ）。
［ｄ－３］炎症性のサイトカインの低下作用を有する、サイトカイン産生制御剤の製造に使用するための、菌体外多糖（ＥＰＳ）。
［ｄ－４］抗ウイルス性のサイトカインの上昇作用を有し、かつ炎症性のサイトカインの低下作用を有する、サイトカイン産生制御剤の製造に使用するための、菌体外多糖（ＥＰＳ）。
［ｄ－５］抗ウイルス性のサイトカインが、インターフェロンα、インターフェロンβのいずれかまたは両方である、［ｄ－２］又は［ｄ－４］のいずれかに記載の菌体外多糖（ＥＰＳ）。
［ｄ－６］炎症性のサイトカインが、インターロイキン－６である、［ｄ－３］又は［ｄ－４］のいずれかに記載の菌体外多糖（ＥＰＳ）。
［ｄ－７］ＥＰＳが、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ　ｓｕｂｓｐ.　ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓが産生するＥＰＳである、［ｄ－１］～［ｄ－６］のいずれか１つに記載の菌体外多糖（ＥＰＳ）。
［ｄ－８］Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ　ｓｕｂｓｐ.　ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓが、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ　ｓｕｂｓｐ.　ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ　ＯＬＬ１０７３Ｒ－１（ＦＥＲＭ　ＢＰ－１０７４１）である、［ｄ－７］に記載の菌体外多糖（ＥＰＳ）。
　本発明によれば、優れた効果を有するサイトカイン産生制御剤を提供できる。特に、本発明のサイトカイン産生制御剤は、有益な抗ウイルス性のサイトカインの産生を上昇させ、炎症反応等に関与し有害な炎症性のサイトカインの産生を低下させる効果を有するので、効果的にサイトカインの産生を制御できる。また、本発明の有効成分である菌体外多糖は、乳酸菌に由来するものであり、その安全性は長い食経験により十分に裏付けられたものであるから、本発明のサイトカイン産生制御剤は、安全かつ簡便に摂取できるものである。
実施例において、「Poly (I:C)」群のインターフェロンαの遺伝子発現量を１としたときの、「EPS」群及び「Control」群のインターフェロンα遺伝子発現量の相対値を示すグラフである。＊印は、ｔ検定において、「Poly (I:C)」群に対して危険率５％未満で有意差があることを示す。 実施例において、「Poly (I:C)」群のインターフェロンβの遺伝子発現量を１としたときの、「EPS」群及び「Control」群のインターフェロンβ遺伝子発現量の相対値を示すグラフである。＊印は、ｔ検定において、「Poly (I:C)」群に対して危険率５％未満で有意差があることを示す。＊＊印は、ｔ検定において、「Poly (I:C)」群に対して危険率１％未満で有意差があることを示す。 実施例において、「Poly (I:C)」群のインターロイキン６の遺伝子発現量を１としたときの、「EPS」群及び「Control」群のインターロイキン６遺伝子発現量の相対値を示すグラフである。＊印は、ｔ検定において、「Poly (I:C)」群に対して危険率５％未満で有意差があることを示す。 実施例において、「Poly (I:C)」群のトール様受容体３の遺伝子発現量を１としたときの、「EPS」群及び「Control」群のトール様受容体３遺伝子発現量の相対値を示すグラフである。＊印は、ｔ検定において、「Poly (I:C)」群に対して危険率５％未満で有意差があることを示す。
　本発明は、菌体外多糖（ＥＰＳ）を有効成分とする、サイトカイン産生制御剤である。菌体外多糖とは、ある種の乳酸菌等が産生し、その菌体外へ産生する多糖類である。例えば、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ　ｓｕｂｓｐ.　ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ　ＯＬＬ１０７３Ｒ－１（ＦＥＲＭ　ＢＰ－１０７４１）株は、中性多糖体と、中性多糖体にリン酸基が付加した酸性多糖体を産生することが知られている。また、その他に、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｌａｃｔｉｓ　ｓｕｂｓｐ．　ｃｒｅｍｏｒｉｓ等も中性多糖体を産生する株があることが知られている。本発明に用いられる菌体外多糖は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。例えば酸性多糖体と中性多糖体を組み合わせて用いてもよい。
　本発明に用いられる菌体外多糖は、菌体外多糖を含む乳酸菌の培養物をそのまま精製せずに用いてもよいし、例えば特開２０００－２４７８９５号に記載された方法等をもちいて、菌体外多糖を含む乳酸菌の培養物から単離もしくは必要に応じてさらに精製された菌体外多糖を用いてもよい。また、例えば乳酸菌の培養物を、当該培養物の濃縮物、ペースト化物、噴霧乾燥物、凍結乾燥物、真空乾燥物、ドラム乾燥物、媒体に分散させた液状物、希釈物、乾燥物を破砕した破砕物などの、処理工程を得た被処理物として用いてもよい。
　本発明のサイトカイン産生制御剤は、ヒトをはじめとする哺乳動物に摂取されることによって、その機能を発揮する。なお、ここにいう「摂取」とは、ヒトの体内に入るものであれば投与経路に限定はなく、例えば、経口投与、経管投与、経腸投与など、公知の投与方法の全てによって実現され得る。このとき、典型的には、消化管を経由する経口摂取、経腸摂取が挙げられるが、経口摂取が好ましく、飲食による摂取がより好ましい。
　菌体外多糖を有効成分とする本発明のサイトカイン産生制御剤の投与量は、投与経路、年齢、体重、症状などの種々の要因を考慮して、適宜設定することができる。本発明のサイトカイン産生制御剤の投与量は、特に限定されないが、有効成分である菌体外多糖の量として、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ／日以上、より好ましくは５ｍｇ／ｋｇ／日以上、特に好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ／日以上である。しかし、長期間にわたって摂取する場合には、上記の好ましい量より少量であってもよい。また、本発明で用いられる有効成分は、十分な食経験がある乳酸菌に由来するものであり、安全性の面で問題がないので、本発明のサイトカイン産生制御剤の投与量は、有効成分である菌体外多糖の量として、上記の量を大きく超える量（例えば、１００ｍｇ／ｋｇ／日以上）でもよい。
　本発明のサイトカイン産生制御剤の単位包装あたりの重量は特に限定されないが、例えば、その重量は１０ｇ以上５００ｇ以下の範囲内であることが好ましく、２５ｇ以上２５０ｇ以下の範囲内であることがより好ましく、５０ｇ以上２００ｇ以下の範囲内であることがさらに好ましく、７５ｇ以上１５０ｇ以下の範囲内であることが最も好ましい。また、上記の単位包装とは、袋、箱、容器当たりの単位包装のみならず、それらに含まれる一回あたりの単位包装であってもよいし、一日当たりの単位包装であってもよい。なお、複数の日数、例えば１週間分の摂取に適切な数量をまとめて包装したもの、または複数の個包装を含むもの等とすることもできる。
　本発明のサイトカイン産生制御剤は、好ましくは３週間以上、より好ましくは５週間以上、さらに好ましくは８週間以上で継続して摂取することが好ましい。なお、本発明のサイトカイン産生制御剤は安全に摂取できるため、摂取期間は特に限定されず、永久的に継続することができる。十分に有効なサイトカイン制御効果が得られる観点から、摂取期間は８週間を目安とすることが好ましい。
　本発明のサイトカイン産生制御剤は、飲食品として使用することができる。その飲食品は、サイトカイン産生制御効果を有する点で有用であり、例えば、抗ウイルス作用を有する飲食品として使用することができる。さらに、本発明のサイトカイン産生制御剤は、保健機能食品や病者用食品とすることもできる。保健機能食品制度は、内外の動向、従来からの特定保健用食品制度との整合性を踏まえて、通常の食品のみならず錠剤、カプセル等の形状をした食品を対象として設けられたものである。そして、同制度では、特定保健用食品（個別許可型）と栄養機能食品（規格基準型）の２種類の類型が規定されている。本発明のサイトカイン産生制御剤を、特定保健用食品等の特別用途食品や栄養機能食品として、ヒト等の動物に投与することにより、例えば、各種の感染に対する予防が可能となる。
　本発明のサイトカイン産生制御剤に、その用途、効能、機能、有効成分の種類、機能性成分の種類、摂取方法などの説明を表示することが好ましい。ここにいう「表示」は、医薬品、医薬部外品、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品、一般食品、健康補助食品、健康食品、サプリメント、経腸栄養剤、口腔化粧品、および飼料それぞれにおいて適した表示とすべきである。また、ここにいう「表示」には、需要者に対して上記説明を知らしめるための全ての表示が含まれる。この表示は、上述の表示内容を想起・類推させ得るような表示であればよく、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体などの如何に拘わらない全てのあらゆる表示を含み得る。例えば、製品の包装・容器に上記説明を表示すること、製品に関する広告・価格表もしくは取引書類に上記説明を表示して展示もしくは頒布すること、またはこれらを内容とする情報を電磁気的（インターネットなど）方法により提供することが挙げられる。
　本発明のサイトカイン産生制御剤を飲食品とする場合、飲食品の種類は特に限定されない。飲食品は、例えば、牛乳、加工乳、清涼飲料、発酵乳、ヨーグルト、チーズ、その他の乳製品、パン、ビスケット、クラッカー、ピッツァクラスト、調製粉乳、流動食、病者用食品、乳幼児用粉乳等食品、妊産婦・授乳婦用粉乳等食品、栄養食品等であってよい。このような飲食品の製造にあたっては、本発明のサイトカイン産生制御剤の有効成分である菌体外多糖をそのまま使用したり、他の飲食品ないし食品成分と混合したりするなど、通常の食品組成物における製法を利用することができる。また、飲食品の形状についても特に限定されず、通常用いられる飲食品の形状であればかまわない。例えば、固体状（粉末、顆粒状を含む）、ペースト状、液状、懸濁状などのいずれの形状でもよく、またこれらに限定されない。このとき、乳飲料、発酵乳、清涼飲料、ゼリー飲料、タブレット、粉末食品がより好ましく、ヨーグルトは特に好ましい。
　本発明のサイトカイン産生制御剤は、抗ウイルス性のサイトカインの発現量を上昇させる作用を有する。抗ウイルス性のサイトカインとして、例えば、インターフェロンαやインターフェロンβが挙げられるが、本発明ではそれらに限定されない。また、本発明のサイトカイン産生制御剤は、炎症性のサイトカインの発現量を低下させる作用を有する。抗ウイルス性のサイトカインとして、例えば、インターロイキン－６が挙げられるが、本発明ではそれらに限定されない。本発明のサイトカイン産生制御剤は、ヒトにとって有益な抗ウイルス性のサイトカインの産生を上昇させ、炎症反応等に関与しヒトにとって有害な炎症性のサイトカインの産生を低下させる効果を有するので、効果的にサイトカインの産生を制御できる。
　本発明のサイトカイン産生制御剤は、医薬品として使用することができる。この場合、当該医薬品における、本発明のサイトカイン産生制御剤の投与量は、特に限定されないが、例えば、有効成分である菌体外多糖の量として、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ／日以上、より好ましくは５ｍｇ／ｋｇ／日以上、特に好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ／日以上である。また、長期間に亘って予防目的で摂取する場合には、上記量よりも少量であってもよい。
　上記医薬品の剤型は、本発明のサイトカイン産生制御剤を腸内に到達させるため、経口投与が可能な剤型が好ましい。本発明による医薬品の好ましい剤型の例としては、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、トローチ剤等を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬である菌体外多糖に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤などの、医薬の製剤技術分野において通常使用しうる補助剤を混ぜ合わせることによって製剤化することができる。
　以下、実施例に基づいて、本発明をより具体的に説明する。なお、この実施例は、本発明を限定するものではない。
［実施例］
　以下の実施例において、菌体外多糖（EPS）は、Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus OLL1073R-1（寄託番号：FERM　BP-10741）をスターターとして調製したヨーグルトを原料とし、J. Dairy Sci. 99、915－923に記載されている方法で精製したものを用いた。ここで、「Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus OLL1073R-1」は、独立行政法人産業技術総合研究所　特許生物寄託センター（日本国　〒３０５－８５６６　茨城県つくば市東１丁目１番地１　中央第６）に寄託番号FERM BP-10741（寄託日：2006年11月29日）で寄託されている。
　なお、Budapest Notification No. 282 (http://www.wipo.int/treaties/en/notifications/budapest/treaty_budapest_282.html)に記載される通り、独立行政法人製品評価技術基盤機構（IPOD, NITE）が前記の独立行政法人産業技術総合研究所　特許生物寄託センター（IPOD, AIST）より特許微生物寄託業務を承継したため、現在は、独立行政法人製品評価技術基盤機構（IPOD, NITE）（日本国　〒２９２－０８１８　千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８　１２０　号室）に寄託されている。
　Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects,1780(2),134-144.に記載の方法にしたがって、ブタ腸管上皮細胞を得た。得られた細胞を、タイプIコラーゲンでコーティングされた12ウェルプレート上で、3日間培養して単層化した。培地は、10% fetal calf serum、100mg/mL penicillin、100 U/mL streptomycinを添加したDMEM培地を用いた。培養後、単層化した細胞にEPSを100 μg/mLの濃度で添加し、37℃、5%ＣＯ２条件下で48時間作用させた後、新鮮な培地を用いて細胞を３回洗浄して、余分なEPSを除いた。その後、ウイルス感染を想定して、当該細胞を10μg/mLのPoly (I:C)（Sigma Aldrich社製）で6時間又は12時間刺激した。作用時間が6時間の時点で、ブタ腸管上皮細胞でのトール様受容体３（TLR3）の遺伝子発現を、また、12時間の時点でインターフェロンα（IFN-α）、インターフェロンβ（IFN-β）、インターロイキン６（IL-6）のそれぞれの遺伝子発現をRT-PCR法で評価した。上記のように事前にEPSでの刺激を与えたものを「EPS」群とし、事前にEPSによる刺激を与えずに、それ以外は同様の条件でPoly (I:C)の刺激だけを与えたものを「Poly (I:C)」群とした。さらに、EPSによる刺激も、Poly (I:C)による刺激も与えなかったものを「Control」群とした。結果は、「Poly (I:C)」群の遺伝子発現量を１とした相対値で示した。
　IFN-αの遺伝子発現量の結果を図１に示した。結果から、EPSを事前に作用させることで、Poly (I:C)刺激12時間後に、抗ウイルス性のサイトカインであるIFN-αの遺伝子発現量が、EPSを作用させなかった場合に比べて有意に上昇することが明らかとなった。したがって、EPSがIFN-αの産生促進作用を有することが示された。
　IFN-βの遺伝子発現量の結果を図２に示した。結果から、EPSを事前に作用させることで、Poly (I:C)刺激12時間後に、抗ウイルス性のサイトカインであるIFN-βの遺伝子発現量が、EPSを作用させなかった場合に比べて有意に上昇することが明らかとなった。したがって、EPSがIFN-βの産生促進作用を有することが示された。
　IL-6の遺伝子発現量の結果を図３に示した。結果から、EPSを事前に作用させることで、Poly (I:C)刺激12時間後に、炎症性のサイトカインであるIL-6の遺伝子発現量が、EPSを作用させなかった場合に比べて有意に低下することが明らかとなった。したがって、EPSがIL-6の産生抑制作用を有することが示された。
　TLR3の遺伝子発現量の結果を図４に示した。結果から、EPSを事前に作用させることで、Poly (I:C)刺激6時間後に、TLR3の遺伝子発現量が、EPSを作用させなかった場合に比べて有意に上昇することが明らかとなった。TLR3はPoly (I:C)のレセプターであり、Poly (I:C)刺激によるIFN-αやIFN-βの産生は、TLR3を介して行われている。したがって、EPSはTLR3の発現を増加させることで、Poly (I:C)に対する感受性を高め、結果としてIFN-αやIFN-βの産生促進作用を発揮することが明らかとなった。

Claims (8)

  1. 　菌体外多糖（ＥＰＳ）を有効成分とする、サイトカイン産生制御剤。
  2. 　抗ウイルス性のサイトカインの上昇作用を有する、請求項１に記載のサイトカイン産生制御剤。
  3. 　炎症性のサイトカインの低下作用を有する、請求項１に記載のサイトカイン産生制御剤。
  4. 　抗ウイルス性のサイトカインの上昇作用を有し、かつ炎症性のサイトカインの低下作用を有する、請求項１に記載のサイトカイン産生制御剤。
  5. 　抗ウイルス性のサイトカインが、インターフェロンα、インターフェロンβのいずれかまたは両方である、請求項２又は４のいずれかに記載のサイトカイン産生制御剤。
  6. 　炎症性のサイトカインが、インターロイキン－６である、請求項３又は４のいずれかに記載のサイトカイン産生制御剤。
  7. 　Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ　ｓｕｂｓｐ.　ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓが産生するＥＰＳを有効成分とする、請求項１～６のいずれか１項に記載のサイトカイン産生制御剤。
  8. 　有効成分であるＥＰＳの摂取量が、１ｍｇ／ｋｇ／日以上である、請求項１～７のいずれか１項に記載のサイトカイン産生制御剤。
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