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WO2018207904A1 - 環状有機化合物の製造方法 - Google Patents

環状有機化合物の製造方法 Download PDF

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WO2018207904A1
WO2018207904A1 PCT/JP2018/018265 JP2018018265W WO2018207904A1 WO 2018207904 A1 WO2018207904 A1 WO 2018207904A1 JP 2018018265 W JP2018018265 W JP 2018018265W WO 2018207904 A1 WO2018207904 A1 WO 2018207904A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
reaction
cyclization
concentration
reaction rate
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Ceased
Application number
PCT/JP2018/018265
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English (en)
French (fr)
Inventor
晶江 本間
ゾウカ コウ
久師 伊藤
潔 篠倉
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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    • B01J2219/00195—Sensing a parameter of the reaction system
    • B01J2219/002—Sensing a parameter of the reaction system inside the reactor

Definitions

  • the present invention relates to a method for synthesizing a macrocyclic organic compound using a continuous tank reactor.
  • Macrocyclic compounds refer to compounds including heterocyclic compounds (Non-Patent Document 1, Patent Document 1) and peptide compounds (Patent Document 2). Macrocyclic compounds are used in pharmaceuticals and the like as natural and non-natural compounds with physiological activity, and it is an important mission to produce cyclic compounds for the supply of these pharmaceuticals in the pharmaceutical industry. And in order to manufacture these cyclic compounds, a cyclization process cannot be avoided.
  • the cyclization reaction of a compound refers to a reaction in which one molecule reacts at two or more reaction points in the molecule to form a cyclic structure.
  • Non-patent Documents 2 and 3, Patent Documents 3 and 4). There are various types of bonding, and cyclization reactions by various bonds such as amide bond, ester bond, ether bond, thioether bond, disulfide bond and the like are known (Non-patent Documents 2 and 3, Patent Documents 3 and 4). ).
  • CSTR Continuous stirred tank reactor, continuous tank reactor, or mixed flow reactor
  • This reactor is widely used for reactions, gas phase reactions, and heterogeneous reactions (Non-Patent Document 6).
  • the reaction fluid in the tank reactor is sufficiently mixed by stirring, and the temperature and concentration are constant in the tank, and are discharged outside the tank at the concentration and temperature in the reactor (Mixed flow).
  • a tubular reactor is a reactor in which single or multiple tubes are arranged in parallel, and a concentration distribution occurs in the tube axis direction (Plug ⁇ flow). Both CSTR and tubular reactors are reactors suitable for continuous production as flow reactors.
  • CSTR is a general reactor in fine chemicals, and its use in polymer compound polymerization control (Patent Document 10), enzyme reaction (Patent Document 11) and the like is known.
  • Patent Document 10 polymer compound polymerization control
  • Patent Document 11 enzyme reaction
  • other continuous operation methods that are generally known, for example, combinations with continuous liquid-liquid separation and crystallization are known by utilizing the continuous operability of CSTR (Non-patent Document 7).
  • the continuous reactor used for mass production in the fine chemical field has not been applied to the cyclization reaction of cyclic organic compounds (including heterocyclic compounds), particularly cyclic peptide drugs, in the pharmaceutical field.
  • cyclic organic compounds including heterocyclic compounds
  • cyclic peptide drugs are highly active, and there is a lack of necessity for mass production.
  • a continuous tank reactor (CSTR) and a tube reactor are known.
  • the tube reactor has a substrate and product concentration at the inlet / outlet based on the principle of the reactor. Different. In the case of a tubular reactor, it is necessary to pass a relatively dilute solution in order to suppress intermolecular reactions when cyclizing heterocyclic compounds, peptide compounds, etc. I need.
  • the concentration distribution of the cyclization precursor and cyclization product in the reaction vessel can be controlled uniformly, and the cyclization precursor in the reaction vessel can be adjusted by adjusting the residence time.
  • the present inventors paid attention to the fact that the amount of solvent used can be reduced while maintaining a low body concentration.
  • the present invention has been made in view of such a situation, and one of the objects of the present invention is to provide an excellent impurity suppression effect (quality improvement, for example, intermolecular) compared with the conventional cyclization technique.
  • the present invention provides a method for producing a cyclic organic compound using CSTR, which can achieve reduction of the reaction vessel size, continuous production, and the like.
  • the present inventors have studied a cyclization reaction using a CSTR (Continuous stirred tank reactor), which has not been used in the conventional cyclization reaction of cyclic compounds. As a result, it was found that, compared with the conventional cyclization method, an excellent impurity suppression effect (quality improvement), reduction in reaction kettle size, continuous production, and the like can be achieved, and the present invention has been completed. Furthermore, the present inventors have experimentally predicted the reaction rate of the cyclization reaction by applying the simulation method, which has been mainly used at the fine chemical plant level, to the cyclization reaction of the present invention.
  • a method for producing a cyclic organic compound comprising the cyclization reaction step of cyclizing a cyclization precursor of the cyclic organic compound in at least one continuous tank reactor (CSTR).
  • CSTR continuous tank reactor
  • the cyclic organic compound is a peptide compound having a cyclic part composed of a natural amino acid and / or an amino acid analog.
  • the peptide compound having a cyclic part includes a cyclic part composed of 4 to 14 natural amino acids and / or amino acid analog residues, and the total number of natural amino acid and amino acid analog residues is 7 to 20
  • the cyclic organic compound has the following characteristics (i) and (ii): (I) contains at least two N-substituted amino acids, contains at least one amino acid that is not N-substituted, and (ii) has a ClogP value of 6 or more.
  • the cyclization reaction is an intramolecular cyclization reaction by one or more bonds selected from the group consisting of (i) to (vii) below: The method described.
  • R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C1-6 alkyl group, a C1-4 haloalkyl group, a C2-6 alkenyl group, a C2-6 alkynyl group, C1-6 Represents an alkoxy group or a C1-6 alkylthio group
  • R2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group or a C2-6 alkynyl group, or R2 and R3 together represent a ring
  • R3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group, a C2-6 alkynyl group or a C1-6 alkoxy group
  • R4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C
  • the elementary reaction of the cyclization reaction is represented by the following formula (IV): The method according to [8], wherein the reaction rate constants k 1 , k 2 and k 3 are determined using any one of the following formulas (V) to (IX): (Wherein, TM: cyclic organic compound, SM: cyclization precursor, ACT: activator, IM: intermediate, Dimer: dimer, C: concentration (M)).
  • the elementary reaction of the cyclization reaction is represented by the following formula (X):
  • the method according to [8], wherein the reaction rate constants k 1 and k 2 are determined using any of the following formulas (XI) to (XIII): (Wherein, r: reaction rate, TM: target product, SM: cyclization precursor ( intermediate), ACT: activator, Dimer: dimer, C: concentration (M)).
  • a method for promoting intramolecular cyclization of the cyclization precursor comprising a step of cyclization of a cyclization precursor of a cyclic organic compound in at least one continuous tank reactor (CSTR).
  • CSTR continuous tank reactor
  • a process of obtaining data on typical concentration changes (Ii) step (i) using a kinetic equation for data and cyclization of the obtained density changes in, reaction rate constant k n steps, (Iii) the temperature used in step (i), using the obtained reaction rate constant k n and the following formula in the step (ii) the (
  • the computer In order to obtain the conditions for cyclization of the cyclization precursor of the cyclic organic compound on an industrial scale in at least one continuous tank reactor (CSTR), the computer: (I) a plurality of at least one selected from the group consisting of the cyclization precursor, the cyclic organic compound, one or more intermediates, and one or more by-products obtained in a preliminary test.
  • a program for running [15] A system for obtaining conditions for cyclizing a cyclization precursor of a cyclic organic compound on an industrial scale in at least one continuous tank reactor (CSTR), comprising the following (i) to (i) a system comprising the means of iv): (I) a plurality of at least one selected from the group consisting of the cyclization precursor, the cyclic organic compound, one or more intermediates, and one or more by-products obtained in a preliminary test.
  • CSTR continuous tank reactor
  • reaction rate equation for the cyclization reaction means for determining the reaction rate constant k n, (Ii) process temperature used (i), the use the obtained reaction rate constant k n and the following formula in step (i) to (II), means for determining the frequency factor A n and the activation energy E n , (Iii) Reaction at the temperature for cyclization in CSTR using the frequency factor A n and the activation energy E n obtained in step (ii), the equation (II), and the reaction rate equation use means determine the rate constant k n, and (iv) step reaction rate constant k n determined in (iii), the reaction rate equation and mass balance formula CSTR (III), means for acquiring the condition (In the formula, r n represents the reaction rate, ⁇ represents the residence time (space time), C 0 represents the supply concentration, and C represents the concentration).
  • a method for suppressing an intermolecular reaction of the cyclized precursor comprising a step of cyclizing a cyclized precursor of a cyclic organic compound in at least one continuous tank reactor.
  • a continuous tank reactor for intramolecular cyclization of a cyclization precursor of a cyclic organic compound in at least one continuous tank reactor.
  • Conditions for cyclization of a cyclic organic compound cyclization precursor on an industrial scale in at least one continuous tank reactor including the following steps (i) to (iii): How to get: (I) In a preliminary test, at least one selected from the group consisting of the cyclization precursor, the cyclic organic compound, one or a plurality of intermediates, and one or a plurality of by-products, with time at one temperature
  • a process of obtaining data on typical concentration changes (Ii) step (i) using a kinetic equation for data and cyclization of the obtained density changes in, reaction rate constant k n steps, Step (iii) (ii) reaction rate constant k n determined in, using the rate equation and mass balance formula CSTR (III), the step of obtaining the condition (In the formula, r n represents the reaction rate, ⁇ represents the residence time (space time), C 0 represents the supply concentration, and C represents the concentration).
  • the computer In order to obtain the conditions for cyclizing the cyclization precursor of the cyclic organic compound on an industrial scale in at least one continuous tank reactor (CSTR), the computer: (I) one of at least one selected from the group consisting of the cyclization precursor, the cyclic organic compound, one or more intermediates, and one or more byproducts obtained in a preliminary test; data over time concentration change in temperature, and using the kinetic equation for the cyclization reaction, obtaining a reaction rate constant k n, (Ii) Step (i) the reaction rate constant k n determined in, using the rate equation and mass balance formula CSTR (III), the step of obtaining the condition (In the formula, r n represents the reaction rate, ⁇ represents the residence time (space time), C 0 represents the supply concentration, and C represents the concentration).
  • a program for running [2-6] A system for obtaining conditions for cyclizing a cyclization precursor of a cyclic organic compound on an industrial scale in at least one continuous tank reactor comprising the following (i) and (ii) ) System comprising: (I) one of at least one selected from the group consisting of the cyclization precursor, the cyclic organic compound, one or more intermediates, and one or more byproducts obtained in a preliminary test; using data over time concentration change in temperature, and the reaction rate equation for the cyclization reaction, means for determining the reaction rate constant k n, (Ii) means the reaction obtained in (i) the rate constant k n, using said mass balance equation of the reaction rate equation and the following CSTR (III), means for acquiring the condition (In the formula, r n represents the reaction rate, ⁇ represents the residence time (space time), C 0 represents the supply concentration, and C represents the concentration).
  • the present invention by carrying out the cyclization reaction using CSTR, compared to the conventional cyclization method, it is possible to produce a cyclic organic compound that can achieve excellent impurity suppression effect, reduction in reaction kettle size, continuous production, etc. A method was provided. Furthermore, the present invention provides a production method that can achieve the above improvement effect more efficiently by applying a simulation method to setting conditions for the cyclization reaction.
  • FIG. 5 is a diagram showing an assumed facility (condition of Run 4 of Example 1) for synthesis of 2 kg of target by CSTR. It is the figure showing the assumption equipment (condition of Run
  • FIG. 3 is a diagram showing a 1H-NMR chart of a cyclosporine A cyclized precursor sample (Example 2).
  • FIG. 4 is a diagram showing equipment for production of cyclosporin A by CSTR in Example 3. It is a figure which shows the 1H-NMR chart of a Desmopressin sample (Example 4).
  • FIG. 3 is a diagram showing a 1H-NMR chart of a cyclosporine A cyclized precursor sample (Example 2).
  • FIG. 4 is a diagram showing equipment for production of cyclosporin A by CSTR in Example 3. It is a figure which shows the 1H-NMR chart of a Desmopressin sample (Exa
  • FIG. 3 is a diagram showing a 1H-NMR chart of a cyclized precursor sample of Desmopressin (Example 4). It is a figure which shows the 1H-NMR chart of a cyclosporin A derivative sample (Example 5). It is a figure which shows the 1H-NMR chart of the cyclization precursor sample (Example 5) of a cyclosporin A derivative.
  • alkyl is a monovalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from an aliphatic hydrocarbon, and contains a heteroatom or an unsaturated carbon-carbon bond in the skeleton. It has a subset of hydrocarbyl or hydrocarbon group structures containing hydrogen and carbon atoms.
  • the carbon chain length n ranges from 1 to 20, preferably C2-C10 alkyl.
  • alkyl examples include “C1-C6 alkyl”, and specifically include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, t-butyl group, sec-butyl group, 1-methylpropyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1,1,2,2-tetramethyl Propyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2 , 2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, isopent Le,
  • alkenyl is a monovalent group having at least one double bond (two adjacent SP2 carbon atoms). Depending on the arrangement of the double bonds and substituents (if present), the geometry of the double bond can take the Enthogen (E) or Tuzanmen (Z), cis or trans configurations. Examples of alkenyl include straight chain or branched chain, and include straight chain containing internal olefin. C2-C10 alkenyl is preferable, and C2-C6 alkenyl is more preferable.
  • alkenyl examples include vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl (including cis and trans), 3-butenyl, pentenyl, hexenyl and the like. It is done.
  • alkynyl is a monovalent group having at least one triple bond (two adjacent SP carbon atoms). Examples include linear or branched alkynyl, including internal alkylene. Preferred is C2-C10 alkynyl, and more preferred is C2-C6 alkynyl.
  • alkynyl examples include ethynyl, 1-propynyl, propargyl, 3-butynyl, pentynyl, hexynyl, 3-phenyl-2-propynyl, 3- (2′-fluorophenyl) -2-propynyl, 2- Examples include hydroxy-2-propynyl, 3- (3-fluorophenyl) -2-propynyl, 3-methyl- (5-phenyl) -4-pentynyl and the like.
  • cycloalkyl means a saturated or partially saturated cyclic monovalent aliphatic hydrocarbon group, and includes a monocyclic ring, a bicyclo ring, and a spiro ring.
  • C3-C10 cycloalkyl is used.
  • Specific examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and the like.
  • aryl means a monovalent aromatic hydrocarbon ring, preferably C6-C10 aryl.
  • aryl include phenyl, naphthyl (for example, 1-naphthyl, 2-naphthyl) and the like.
  • heteroaryl means a monovalent group of an aromatic ring which preferably contains 1 to 5 heteroatoms in the atoms constituting the ring, and is partially saturated. May be.
  • the ring may be monocyclic or two fused rings (eg, bicyclic heteroaryl fused with benzene or monocyclic heteroaryl).
  • the number of atoms constituting the ring is preferably 5 to 10 (5-membered to 10-membered heteroaryl).
  • heteroaryl examples include furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzofuranyl Thienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzooxadiazolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, benzodioxolyl, indolizinyl, imidazopyr
  • arylalkyl is a group containing both aryl and alkyl.
  • it means a group in which at least one hydrogen atom of the alkyl is substituted with aryl, preferably “C5 -C10 aryl C1-C6 alkyl ".
  • aryl preferably “C5 -C10 aryl C1-C6 alkyl ".
  • benzyl and the like can be mentioned.
  • arylene means a divalent group derived by further removing one arbitrary hydrogen atom from the aryl.
  • Arylene may be a single ring or a condensed ring.
  • the number of atoms constituting the ring is not particularly limited, but is preferably 6 to 10 (C6 to 10 arylene).
  • Specific examples of the arylene include phenylene and naphthylene.
  • heteroarylene means a divalent group derived by removing any one hydrogen atom from the heteroaryl.
  • the heteroarylene may be a single ring or a condensed ring.
  • the number of atoms constituting the ring is not particularly limited, but is preferably 5 to 10 (5-membered to 10-membered heteroarylene).
  • heteroarylene examples include pyrrole diyl, imidazole diyl, pyrazole diyl, pyridine diyl, pyridazine diyl, pyrimidine diyl, pyrazine diyl, triazole diyl, triazine diyl, isoxazole diyl, oxazole diyl, oxadiazole diyl, isothiazole diyl, thiazole Examples include diyl, thiadiazole diyl, flangedyl, and thiophene diyl.
  • amino acid constituting the peptide may be a “natural amino acid” or an “amino acid analog”.
  • amino acid”, “natural amino acid”, and “amino acid analog” may be referred to as “amino acid residue”, “natural amino acid residue”, and “amino acid analog residue”, respectively.
  • Natural amino acid is ⁇ -aminocarboxylic acid ( ⁇ -amino acid), and refers to 20 types of amino acids contained in proteins. Specifically, Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Leu, Ile, Phe, Tyr, Trp, His, Glu, Asp, Gln, Asn, Cys, Met, Lys, Arg, and Pro.
  • Amino acid analogs are not particularly limited, but ⁇ -amino acids, ⁇ -amino acids, D-type amino acids, N-substituted amino acids, ⁇ , ⁇ -disubstituted amino acids, hydroxycarboxylic acids, non-natural amino acids Different amino acids; for example, unnatural ⁇ -amino acids, ⁇ -amino acids, ⁇ -amino acids).
  • an ⁇ -amino acid it may be a D-type amino acid or an ⁇ , ⁇ -dialkyl amino acid.
  • any configuration is allowed as in the case of ⁇ -amino acids.
  • the side chain (main chain methylene) of the amino acid analog is not particularly limited, but may have, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, cycloalkyl in addition to a hydrogen atom.
  • Each may have one or more substituents, which may be any functional group including, for example, a halogen atom, N atom, O atom, S atom, B atom, Si atom, P atom. You can choose from.
  • C1-C6 alkyl optionally having halogen as a substituent means “C1-C6 alkyl” substituted with one or more halogen atoms, specifically, For example, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, pentapuroethyl, tetrafluoroethyl, trifluoroethyl, difluoroethyl, fluoroethyl, trichloromethyl, dichloromethyl, chloromethyl, pentachloroethyl, tetrachloroethyl, trichloroethyl , Dichloroethyl, chloroethyl and the like.
  • “optionally substituted C5-C10 aryl C1-C6 alkyl” means that at least one hydrogen atom of the aryl and / or alkyl of “C5-C10 aryl C1-C6 alkyl” is substituted. Means a group substituted by a group.
  • these “in the case of having two or more substituents” include, for example, having a functional group containing an S atom and further having a functional group such as amino or halogen.
  • a side chain having a polyethylene glycol structure is an example of a side chain of an amino acid analog.
  • the main chain amino group of the amino acid analog may be unsubstituted (NH 2 group) or substituted (ie, NHR group: R may have an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl) And a carbon chain bonded to the N atom and a carbon atom at the ⁇ -position may form a ring, such as proline, and the substituent is the same as the substituent on the side chain, For example, halogen, oxy, hydroxy, etc. may be mentioned.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, cycloalkyl applies the above definition of the functional group correspondingly.
  • alkoxy means a group in which a hydrogen atom of a hydroxyl group is substituted with the alkyl, and preferred examples include “C1-C6 alkoxy”.
  • halogen-derived substituent examples include fluoro (—F), chloro (—Cl), bromo (—Br), iodo (—I) and the like.
  • Examples of the substituent derived from the O atom include hydroxyl (—OH), oxy (—OR), carbonyl (—C ⁇ O—R), carboxyl (—CO 2 H), oxycarbonyl (—C ⁇ O—OR), Carbonyloxy (—O—C ⁇ O—R), thiocarbonyl (—C ⁇ O—SR), carbonylthio group (—S—C ⁇ O—R), aminocarbonyl (—C ⁇ O—NHR), carbonyl Amino (—NH—C ⁇ O—R), oxycarbonylamino (—NH—C ⁇ O—OR), sulfonylamino (—NH—SO 2 —R), aminosulfonyl (—SO 2 —NHR), sulfa Examples include moylamino (—NH—SO 2 —NHR), thiocarboxyl (—C ( ⁇ O) —SH), and carboxylcarbonyl (—C ( ⁇ O) —CO 2 H).
  • oxy examples include alkoxy, cycloalkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy and the like.
  • carbonyl examples include formyl (—C ⁇ O—H), alkylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, aralkylcarbonyl and the like. .
  • oxycarbonyl examples include alkyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl and the like.
  • carbonyloxy examples include alkylcarbonyloxy, cycloalkylcarbonyloxy, alkenylcarbonyloxy, alkynylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, heteroarylcarbonyloxy, aralkylcarbonyloxy and the like.
  • thiocarbonyl examples include alkylthiocarbonyl, cycloalkylthiocarbonyl, alkenylthiocarbonyl, alkynylthiocarbonyl, arylthiocarbonyl, heteroarylthiocarbonyl, aralkylthiocarbonyl and the like.
  • carbonylthio examples include alkylcarbonylthio, cycloalkylcarbonylthio, alkenylcarbonylthio, alkynylcarbonylthio, arylcarbonylthio, heteroarylcarbonylthio, aralkylcarbonylthio and the like. .
  • aminocarbonyl examples include alkylaminocarbonyl, cycloalkylaminocarbonyl, alkenylaminocarbonyl, alkynylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, aralkylaminocarbonyl and the like.
  • compounds in which the H atom bonded to the N atom in —C ⁇ O—NHR is further substituted with alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl are exemplified.
  • Examples of carbonylamino include alkylcarbonylamino, cycloalkylcarbonylamino, alkenylcarbonylamino, alkynylcarbonylamino, arylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino, aralkylcarbonylamino and the like. .
  • compounds in which the H atom bonded to the N atom in —NH—C ⁇ O—R is further substituted with alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl or aralkyl.
  • Examples of oxycarbonylamino include alkoxycarbonylamino, cycloalkoxycarbonylamino, alkenyloxycarbonylamino, alkynyloxycarbonylamino, aryloxycarbonylamino, heteroaryloxycarbonylamino, aralkyloxy And carbonylamino.
  • alkoxycarbonylamino cycloalkoxycarbonylamino
  • alkenyloxycarbonylamino alkynyloxycarbonylamino
  • aryloxycarbonylamino heteroaryloxycarbonylamino
  • aralkyloxy And carbonylamino aralkyloxy And carbonylamino.
  • sulfonylamino examples include alkylsulfonylamino, cycloalkylsulfonylamino, alkenylsulfonylamino, alkynylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino and the like.
  • alkylsulfonylamino examples include alkylsulfonylamino, cycloalkylsulfonylamino, alkenylsulfonylamino, alkynylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino and the like.
  • H atom bonded to the N atom in —NH—SO 2 —R is further substituted with alkyl, cycloalkyl,
  • aminosulfonyl examples include alkylaminosulfonyl, cycloalkylaminosulfonyl, alkenylaminosulfonyl, alkynylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aralkylaminosulfonyl and the like.
  • compounds in which the H atom bonded to the N atom in —SO 2 —NHR is further substituted with alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl are exemplified.
  • sulfamoylamino examples include alkylsulfamoylamino, cycloalkylsulfamoylamino, alkenylsulfamoylamino, alkynylsulfamoylamino, arylsulfamoylamino, hetero Arylsulfamoylamino, aralkylsulfamoylamino and the like can be mentioned.
  • the two H atoms bonded to the N atom in —NH—SO 2 —NHR are substituents independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and aralkyl. They may be substituted, and these two substituents may form a ring.
  • substituent derived from the S atom examples include thiol (—SH), thio (—S—R), sulfinyl (—S ⁇ O—R), sulfonyl (—S (O) 2 —R), sulfo (—SO 3 H).
  • thio examples are selected from alkylthio, cycloalkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio, aralkylthio and the like.
  • sulfinyl examples include alkylsulfinyl, cycloalkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkynylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, aralkylsulfinyl and the like.
  • sulfonyl examples include alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkynylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aralkylsulfonyl and the like.
  • Examples of the substituent derived from the N atom include azide (—N 3 , also referred to as “azido group”), cyano (—CN), primary amino (—NH 2 ), secondary amino (—NH—R), tertiary Amino (—NR (R ′)), amidino (—C ( ⁇ NH) —NH 2 ), substituted amidino (—C ( ⁇ NR) —NR′R ′′), guanidino (—NH—C ( ⁇ NH) — NH 2 ), substituted guanidino (—NR—C ( ⁇ NR ′ ′′) — NR′R ′′), and aminocarbonylamino (—NR—CO—NR′R ′′).
  • secondary amino examples include alkylamino, cycloalkylamino, alkenylamino, alkynylamino, arylamino, heteroarylamino, aralkylamino and the like.
  • tertiary amino are independently selected from alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl and the like, for example, alkyl (aralkyl) amino And an amino group having two arbitrary substituents, and these two arbitrary substituents may form a ring.
  • substituted amidino examples include three substituents R, R ′, and R ′′ on the N atom that are alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, hetero Groups independently selected from aryl and aralkyl, for example, alkyl (aralkyl) (aryl) amidino and the like can be mentioned.
  • substituted guanidino examples include R, R ′, R ′′, and R ′ ′′ where alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl , A heteroaryl group and an aralkyl group independently selected from each other, or a group in which these form a ring.
  • aminocarbonylamino examples are those where R, R ′, and R ′′ are selected from among hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl Examples thereof include a group independently selected from each other, or a group that forms a ring.
  • substituent derived from the B atom examples include boryl (—BR (R ′)) and dioxyboryl (—B (OR) (OR ′)). These two substituents R and R ′ are each independently selected from alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl and the like, or they may form a ring .
  • At least one atom constituting the “amino acid” may be an atom (isotope) having the same atomic number (number of protons) and different mass numbers (sum of the number of protons and neutrons).
  • isotopes contained in the “amino acid” include a hydrogen atom, a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, a phosphorus atom, a sulfur atom, a fluorine atom, and a chlorine atom, respectively. 2 H, 3 H, 13 C , 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 36 Cl, and the like.
  • amino acid analogs that can be used in the present invention are shown below, but are not limited thereto. Many of these amino acid analogs can be purchased with protected or unprotected side chains and protected or unprotected amine sites. Those that cannot be purchased can be synthesized by known methods.
  • N-Me amino acids can be used as amino acid analogs.
  • N-alkylamino acids can also be used as amino acid analogs.
  • D-type amino acids can also be used as amino acid analogs.
  • ⁇ , ⁇ -dialkyl amino acids can also be used as amino acid analogs.
  • amino acids can also be used as amino acid analogs.
  • the present invention is a method for producing a cyclic organic compound, and includes a cyclization reaction step in which a cyclization precursor of the cyclic organic compound is cyclized in at least one continuous tank reactor. Provide the method. Further, in one non-limiting embodiment, the present invention includes a step of cyclizing a cyclization precursor of a cyclic organic compound in at least one continuous tank reactor, and the intramolecular ring of the cyclization precursor Provide a way to promote Further, in one non-limiting embodiment, the present invention includes a step of cyclizing a cyclization precursor of a cyclic organic compound in at least one continuous tank reactor, and the intermolecular reaction of the cyclization precursor. Provide a method for suppressing Further, in one non-limiting embodiment, the present invention uses a continuous tank type reactive group for intramolecular cyclization of a cyclization precursor of a cyclic organic compound in at least one continuous tank type reactor. provide.
  • cyclic organic compound in the present invention means an organic compound having a cyclic portion.
  • the “cyclic organic compound” in the present invention is not particularly limited as long as it has such characteristics.
  • a medium molecular compound for example, molecular weight
  • low molecular weight compounds for example, about molecular weight to about 500
  • cyclization precursor refers to a non-cyclic organic compound (precursor) before passing through the cyclization step with respect to the cyclic organic compound of the invention manufactured through the cyclization step.
  • the chemical structure of the cyclization precursor has the same chemical structure with respect to the cyclic organic compound except for a structural part involved in the cyclization reaction.
  • the structural part involved in the cyclization reaction includes a structure such as a reaction auxiliary group for the cyclization reaction that can be eliminated after the coupling reaction.
  • the cyclization precursor is a low-molecular organic compound, it is possible to produce the cyclization precursor by using an organic synthesis method known to those skilled in the art.
  • the cyclization precursor is a peptide compound
  • peptide synthesis using a cell-free translation system and a gene encoding the peptide compound can be expressed and obtained in an appropriate host cell. It is.
  • the cyclization reaction in the present invention is an intramolecular cyclization reaction by one or more bonds selected from the group consisting of the following (i) to (vii).
  • the intramolecular cyclization in the above embodiment is performed through a covalent bond such as an amide bond, a carbon-carbon bond forming reaction, an SS bond, a thioether bond, a triazole bond, or a benzoxazole bond. It is preferably cyclized (WO2013 / 100132, WO2012 / 026566, WO2012 / 033154, WO2012 / 074130, WO2015 / 030014, WO2018 / 052002, Comb Chem High Throughput Screen. 2010; 13: 75-87, Nature Chem.
  • a compound obtained by further chemically modifying the above compound is also included in the cyclic organic compound and the peptide compound having a cyclic part of the present invention.
  • the peptide compound of the present invention may have a linear part.
  • the number of amide bonds or ester bonds (the number and length of natural amino acids or amino acid analogs) is not particularly limited, but when it has a linear part, it is preferably within 30 residues including the cyclic part and the linear part. In order to obtain high metabolic stability, the total number of amino acids is more preferably 6 or more, or 9 or more.
  • the number of natural amino acids and amino acid analogs constituting the cyclic part is more preferably 4-14, 4-13, 5-13, 5-12, 6-12, 7-12, More preferred are ⁇ 11 and 8-11 residues. 9 to 11 residues (10 or 11 residues) are particularly preferable.
  • the number of amino acids and amino acid analogs in the straight chain portion is preferably 0 to 8, 0 to 7, 0 to 6, 0 to 5, 0 to 4, and more preferably 0 to 3.
  • the total number of natural amino acids and amino acid analogs is preferably 6-30, 6-25, 6-20, 7-20, 7-19, 7-18, 7-17, 7-16, 7-15, 8 -14, 9-13 residues.
  • amino acids include natural amino acids and amino acid analogs.
  • the membrane permeability and metabolic stability in this specification means that the peptide compound targets at least an oral agent, an intracellular protein, a nucleic acid, an intracellular region of a membrane protein, or a transmembrane domain of a membrane protein. In this case, it means having membrane permeability and metabolic stability that can be used as a pharmaceutical product.
  • the cyclic part of the peptide compound having a cyclic part of the present invention is not particularly limited as long as it forms a ring.
  • the cyclic part includes a cyclization site formed by a functional group capable of achieving both membrane permeability and metabolic stability. Part.
  • the cyclization reaction that is structurally close to the reaction point, for example, indole 5-membered ring construction or epoxide oxirane ring construction reaction, there is a low possibility that the cyclization reaction competes within and between molecules (mainly Therefore, it is assumed that the advantage of the present invention is not so great when such a cyclization reaction is used in the present invention.
  • the “number of amino acids” refers to the number of amino acid residues (amino acid units) constituting a peptide, and breaks the amide bond, ester bond, and cyclized bond that connect amino acids. This means the number of amino acid units generated when
  • tank reactor in the present invention refers to a reactor to which a stirrer is attached, the reaction fluid in the reactor is sufficiently mixed, and the concentration and temperature can be considered uniform at each point in the vessel.
  • the batch reactor operation is called a “batch reactor”, and the continuous operation is called a “continuous tank reactor” (CSTR).
  • CSTR continuous tank reactor
  • Single continuous tank reactor, parallel use of multiple continuous tank reactors, and multiple continuous tank reactors to maximize productivity, product characteristics and general process efficiency A series continuous tank reactor in which the two are connected in series is also used.
  • the reaction raw material components sent to the CSTR are immediately mixed and the reaction proceeds, and is discharged out of the vessel in a state equal to the concentration and temperature in the vessel.
  • the continuous tank reactor used in the present invention can be used not only for a homogeneous liquid phase reaction but also for a heterogeneous reaction such as a liquid-liquid reaction, a gas-liquid reaction, and a gas-liquid solid catalyst reaction. Moreover, those skilled in the art can appropriately select an optimal reactor size according to the type of cyclization reaction and the production scale.
  • the reaction solution until the inside of the reactor reaches a steady state is continuously reacted in a separate flow reactor or batch reactor, or the batch reactor CSTR may be carried out in a reaction tank in which a steady state has been made in advance by the high dilution condition method or reverse dropping method.
  • the high dilution condition method or reverse dropping method it is possible to prevent as much as possible the reaction raw material from being discharged outside the reactor without being reacted, and to effectively use all the substrates.
  • a method for producing a cyclic organic compound using CSTR wherein the cyclic organic compound in the present invention is a peptide compound having a cyclic portion, which is composed of natural amino acids and / or amino acid analogs. .
  • the total number of natural amino acid and amino acid analog residues is 7 to 20, including a cyclic part having a total of 4 to 14 natural amino acid and amino acid analog residues. Is preferred.
  • the total number of the above-mentioned natural amino acid and amino acid analog residues is preferably a cyclic part consisting of 5 to 12, 6 to 12, 7 to 12, 8 to 12, and 9 to 12, and the natural amino acid and amino acid analogs
  • the total number of residues is preferably 8 to 14, 9 to 13, 10 to 13, and 11 to 13.
  • the total number of amino acids contained in the peptide compound is preferably 25 or less, 20 or less, 18 or less, 17 or less, 16 or less, 15 or less, 14 or less, more preferably 13 or less ( For example, 12, 11, 10, 9).
  • the cyclic organic compound in the present invention has the following features (i) and (ii).
  • (I) contains at least two N-substituted amino acids, contains at least one amino acid that is not N-substituted, and (ii) has a ClogP value of 6 or more.
  • the cyclic organic compound of the present invention has at least two N-substituted amino acids (preferably 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 and particularly preferably 5, 6 or 7). ), Preferably at least 1, 2, 3, 4 amino acids that are not N-substituted.
  • the ClogP value is preferably 7 or more, 8 or more, or 9 or more.
  • N substitution examples include, but are not limited to, substitution of a hydrogen atom bonded to an N atom with a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, or a hexyl group.
  • the N-substituted amino acid is preferably an amino acid in which an amino group contained in a natural amino acid is N-methylated. If the peptide contains an amino acid analog with chemical modification, it is the ClogP (computer calculated distribution coefficient) of the molecule formed, reconsidering the form of the molecule (main chain structure) in which all chemical modifications have been completed.
  • the compound targeted by the cyclization reaction using CSTR in the present invention is not particularly limited, but the molecular weight is 100 or more, 200 or more, 300 or more, 400 or more, 500 or more, 550 or more, 600 or more, 650 or more, 700 or more, 750 or more, 800 or more, 850 or more, 900 or more, 950 or more are preferable, 1000 or more, 1100 or more, 1200 or more, 1300 or more, 1400 or more, 1500 or more, 1600 or more, 1700 or more, 1800 or more preferable.
  • the upper limit of the molecular weight is not particularly limited, but a molecular weight of 6000 or less, a molecular weight of 5000 or less, a molecular weight of 4000 or less, 3000 or less, 2500 or less, or 2000 or less is preferable.
  • liver specific clearance (CLh int ( ⁇ L / min / mg protein)
  • CLh int ⁇ L / min / mg protein
  • the value of liver specific clearance is 150 or less, preferably 100 or less, 90
  • it is 80 or less, 70 or less, or 60 or less, and particularly preferably 50 or less, 40 or less, or 30 or less
  • metabolic stability that can be used as a pharmaceutical product of an oral preparation can be obtained.
  • liver clearance is 78 or less to avoid small intestinal metabolism in humans (non-patent literature: M. Kato et al.
  • the cyclic organic compound in the present invention may be a poorly water-soluble compound.
  • the “poorly water-soluble compound” preferably has a solubility in ion-exchanged water at 20 ° C. of 10 mg / mL or less, 1 mg / mL or less, more preferably 0.1 mg / mL or less, 0.01 mg / mL or less, It means a compound that is 0.001 mg / mL or less.
  • the cyclization precursor of the present invention can have a reaction auxiliary group for the cyclization reaction.
  • the “reaction auxiliary group” is a group that is introduced in the vicinity of a functional group to be bonded to activate the functional group with respect to the bonding reaction in order to cause a reaction selectively at a desired position.
  • an auxiliary reaction group can be introduced on either or both of the carbonyl group and the amino group side.
  • Examples of such a reaction assisting group include SH. Such a reaction assisting group can be removed together with the binding reaction or after the binding reaction.
  • the cyclic organic compound of the present invention is a compound represented by the following general formula (I).
  • X represents CH or N
  • R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C1-6 alkyl group, a C1-4 haloalkyl group, a C2-6 alkenyl group, a C2-6 alkynyl group, C1-6 Represents an alkoxy group or a C1-6 alkylthio group
  • R2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group or a C2-6 alkynyl group, or R2 and R3 together represent a ring
  • R3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group, a C2-6 alkynyl group or a C1-6 alk
  • C1-6 alkyl group means a straight-chain or branched saturated monovalent C1-6 hydrocarbon group, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, hexyl Group, isopropyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, 1-methylpropyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1,1,2 -Trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1,1,2,2-tetramethylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group,
  • C1-3 alkyl group means a straight-chain or branched monovalent C1-3 hydrocarbon group, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
  • C1-4 alkyl group means a linear or branched saturated monovalent C1-4 hydrocarbon group, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, isopropyl group, sec -Butyl group, tert-butyl group and the like.
  • C1-4 haloalkyl group means a “C1-4 alkyl group” substituted with one or more halogen atoms. Preferably, it is a C1-2 alkyl group substituted with one or more fluorine or chlorine, for example, trifluoromethyl group, difluoromethyl group, fluoromethyl group, pentapuroethyl group, tetrafluoroethyl group, trifluoro Examples include an ethyl group, a difluoroethyl group, a fluoroethyl group, a trichloromethyl group, a dichloromethyl group, a chloromethyl group, a pentachloroethyl group, a tetrachloroethyl group, a trichloroethyl group, a dichloroethyl group, and a chloroethyl group.
  • the “C2-6 alkenyl group” means a C2-6 hydrocarbon group having at least one double bond, and includes, for example, an ethenyl (vinyl) group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl (allyl) group, an iso Examples include propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl (homoallyl) group, pentenyl group, hexenyl group and the like.
  • C2-6 alkynyl group means a C2-6 hydrocarbon group having at least one triple bond, such as ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl Group, 3-butynyl group, pentynyl group, hexynyl group and the like.
  • C1-6 alkoxy group means an —O—C1-6 alkyl group, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, sec-butoxy group, isobutoxy group, tert- Butoxy group, pentoxy group, 3-methylbutoxy group, 2-methylbutoxy group, 1-methylbutoxy group, 1-ethylpropoxy group, hexyloxy group, 4-methylpentoxy group, 3-methylpentoxy group, 2- Examples thereof include a methylpentoxy group, 1-methylpentoxy group, 3-ethylbutoxy group, 2-ethylbutoxy group and the like.
  • C1-4 alkoxy group means —O—C1-4 alkyl group, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, sec-butoxy group, isobutoxy group, tert- And a butoxy group.
  • C1-3 alkoxy C1-3 alkoxy group means an —O—C1-3 alkyl-O—C1-3 alkyl group, and examples thereof include a methoxymethoxy group, a methoxyethoxy group, and an ethoxyethoxy group. .
  • C1-6 alkylthio group means an —S—C1-6 alkyl group, for example, methylthio group, ethylthio group, propylthio group, isopropylthio group, butylthio group, sec-butylthio group, isobutylthio group, tert -Butylthio group, pentylthio group, 3-methylbutylthio group, 2-methylbutylthio group, 1-methylbutylthio group, 1-ethylpropylthio group, hexylthio group, 4-methylpentylthio group, 3-methylpentylthio group Group, 2-methylpentylthio group, 1-methylpentylthio group, 3-ethylbutylthio group, 2-ethylbutylthio group and the like.
  • Halogen means fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) or iodine (I), preferably fluorine or chlorine.
  • C3-10 cycloalkyl group means a saturated C3-10 carbocyclic group, for example, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, cyclononyl group, A cyclodecyl group etc. are mentioned.
  • C3-10 cycloalkenyl group means a C3-10 carbocyclic group having at least one double bond, and examples thereof include a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, and a cycloheptenyl group.
  • C6-12 aryl group means a monocyclic or bicyclic aromatic carbocyclic ring of 6 to 12 ring carbon atoms, such as a phenyl group, a naphthyl group, an indanyl group, an indenyl group, an isoindenyl group. Etc. A phenyl group is preferred.
  • the “3- to 12-membered monocyclic heterocycle” is a monocyclic ring having 3 to 12 atoms constituting the ring, and one or more (for example, 1 to 4 atoms) constituting the ring
  • the bonding position of the hetero atom is not particularly limited, and may be bonded at a desired position.
  • the “3- to 12-membered monocyclic alicyclic monospiro ring” is a monocyclic ring in which one alicyclic hydrocarbon having 3 to 12 atoms constituting the ring is a C1-6 alkylene group. Means a group which forms a ring together with the carbon atom of The position of the spiro carbon on the C1-6 alkylene group is not particularly limited, and may be shared at a desired position.
  • cyclopropanone cyclobutanone, cyclopentanone, cyclohexanone, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, and the like.
  • a “3- to 12-membered monocyclic heterocyclic monospiro ring” is a monocyclic ring having 3 to 12 atoms constituting the ring, and one or more (for example, 1 to 4) a group in which a non-aromatic heterocycle containing a heteroatom selected from N, O or S forms a ring together with one carbon atom on a C1-6 alkylene group.
  • the bonding position of the hetero atom is not particularly limited, and may be bonded at a desired position.
  • the position of the spiro carbon on the C1-6 alkylene group is not particularly limited, and may be shared at a desired position.
  • C1-6 alkylene group means a divalent group derived by further removing one arbitrary hydrogen atom from the above-mentioned definition “C1-6 alkyl group”.
  • C2-6 alkenylene group means a divalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from the above-mentioned definition “C2-6 alkenyl group”.
  • C2-6 alkynylene group means a divalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from the above-mentioned definition “C2-6 alkynyl group”.
  • C3-10 cycloalkylene group means a divalent group derived from the above definition “C3-10 cycloalkyl group” by further removing one arbitrary hydrogen atom.
  • C3-10 cycloalkenylene group means a divalent group derived from the above definition “C3-10 cycloalkenyl group” by removing one arbitrary hydrogen atom.
  • C6-12 arylene group means a divalent group derived from the above definition “C6-12 aryl group” by removing one arbitrary hydrogen atom.
  • ⁇ 3 to 12-membered monocyclic heterocycle means a divalent group derived from the above definition “3 to 12-membered monocyclic heterocycle” by removing any two hydrogen atoms.
  • the substituent when R 5, R 6 and R 7 are “optionally substituted C 1-6 alkylene group” is preferably a group selected from the following group A.
  • R11 and R12 each independently represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group optionally having substituent (s) -6 alkoxy group, C1-3 alkoxy C1-3 alkoxy group, morpholinyl group, piperidinyl group and at least one selected from the group consisting of 4-methylpiperidinyl group.), Or R11 and R12 together A group represented by a 3- to 12-membered monocyclic heterocyclic ring forming a ring], —C ( ⁇ O) OR13 [R13 represents a hydrogen atom or a C1-3 alkyl group.
  • a 3- to 12-membered monocyclic alicyclic monospiro ring optionally having a substituent (the substituent includes a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a C1-6 alkyl group, C2-6 alkenyl group, C1-6 alkoxy group, C1-6 alkylthio group, C1-6 acyl group, carboxyl group, carbamoyl group, C1-6 alkoxycarbonyl group, C1-6 alkoxycarbonyloxy group, mono C1-6 alkyl Aminocarbonyl group, mono C1-6 alkylaminocarbonyloxy group, diC1-6 alkylaminocarbonyl group, diC1-6 alkylaminocarbonyloxy group, amino group, mono C1-6 alkylamino group, diC1-6 alkylamino Group, mono C1-6 acylamino group, C1-6 alkylsulfonylamino group, C1-6 alkoxycarbonyl And at least one selected from the group consist
  • a plurality of the substituents may be present, and when a plurality of substituents are present, they may be the same or different from each other.
  • the number of the substituents is preferably 1 or 2.
  • the substituent in the case where R8 and R8 ′ are “optionally substituted C1-6 alkyl groups” is preferably a group selected from the following group B.
  • Group B hydroxyl group, morpholinyl group, piperidinyl group, 4-methylpiperidinyl group, halogen atom, hydroxyl group, amino group, cyano group, C6-12 aryl group, or C1-6 alkoxy group.
  • a plurality of the substituents may be present, and when a plurality of substituents are present, they may be the same or different from each other.
  • the number of the substituents is preferably 1 or 2.
  • the cyclization reaction of the present invention can be performed on an industrial scale using conditions obtained based on the results of preliminary tests for the cyclization reaction.
  • “simulation” refers to a reaction on an industrial scale, that is, a step of cyclizing a cyclization precursor of a cyclic organic compound in at least one continuous tank reactor before the implementation of the method for producing a cyclic organic compound. This test is performed for the purpose of obtaining optimum reaction conditions on an industrial scale.
  • the simulation of the present invention includes a step of performing a preliminary test and a step of calculating conditions for performing a cyclization reaction on an industrial scale based on the result of the preliminary test.
  • the “simulation” in the present invention is not particularly limited as long as it is a test carried out for such a purpose. For example, conditions that can be acquired based on already known document values are acquired.
  • the “industrial scale” preferably refers to a factory level scale or a plant scale, but is not particularly limited, and is a prototype that is performed in a stage prior to the production of the cyclic organic compound on the plant scale. Includes scales (bench scales) and laboratory-level lab scales.
  • the present invention in a non-limiting embodiment, also provides a method for obtaining conditions for cyclizing a cyclic organic compound cyclization precursor in an industrial scale in at least one continuous tank reactor.
  • the present invention also provides a method for obtaining conditions for producing a cyclic organic compound on an industrial scale in at least one continuous tank reactor.
  • one or more temperatures are selected for at least one selected from the group consisting of a cyclization precursor, a cyclic organic compound, one or more intermediates, and one or more byproducts. Data on the concentration change over time is obtained.
  • the preliminary test of the present invention can be carried out by methods well known to those skilled in the art in addition to the methods described in the Examples.
  • the optimum conditions for cyclization on an industrial scale using CSTR can be obtained by a method comprising the following steps (i) to (v).
  • (I) In a preliminary test, at least one selected from the group consisting of the cyclization precursor, the cyclic organic compound, one or a plurality of intermediates, and one or a plurality of by-products, with time at a plurality of temperatures A process of obtaining data on typical concentration changes, (Ii) Using the concentration change data obtained in step (i) and the reaction rate equation for the cyclization reaction (formulas (V) to (IX) or formulas (XI) to (XIII) in this specification) Te, reaction rate constant k n at each temperature the preliminary test was conducted process, (Iii) the temperature used in step (i), using the obtained reaction rate constant k n and the following formula in the step (ii) the (II), obtaining a frequency factor A n and the activation energy E n , (In the formula,
  • step (Iv) the frequency factor determined in step (iii) A n, and the activation energy E n, the formula (II), and using said rate equations, reaction at temperatures for cyclization in CSTR use step determining the rate constants k n, and (v) step (iv) in the reaction rate constant k n was calculated, the reaction rate equation and the following CSTR mass balance equation (III), the step of obtaining the condition (In the formula, r n represents the reaction rate, ⁇ represents the residence time (space time), C 0 represents the supply concentration, and C represents the concentration).
  • the “plural temperatures” in step (i) are not limited to these, but are preferably 2 or more, 3 or more, 4 or more, or 5 or more.
  • the reaction at the temperature for cyclization in CSTR by substituting the frequency factor value (A) and the activation energy value (E) obtained in step (iii) into the above-mentioned Arrhenius equation (III) A rate constant (k) can be determined. Substituting the reaction rate constant (k) at the temperature for cyclization in CSTR into the reaction rate equation of the cyclization reaction, and setting the initial concentration conditions, the concentration time of each component at the temperature for cyclization in CSTR You can seek change.
  • the temperature for cyclization in CSTR can be arbitrarily set, and the temperature for cyclization on an industrial scale can be optimized.
  • the optimum condition of “temperature for cyclization in CSTR” in the present invention is the temperature of the cyclization reaction in CSTR at which the target concentration (cyclic organic compound concentration) becomes maximum.
  • the conditions are preferable.
  • the optimum conditions for the reaction on the industrial scale for example, the supply concentration (initial concentration) of the cyclization precursor, the residence time in the reaction vessel, the reaction temperature, etc.
  • the temperature for cyclization in the CSTR of step (iv) is not a temperature optimization step on the industrial scale described above, and a plurality of concentration change data acquired in step (i) It is also possible for those skilled in the art to select as appropriate from the temperature of or the ambient temperature of the temperature ( ⁇ 5 ° C., ⁇ 10 ° C.).
  • the optimal conditions for cyclization on an industrial scale using CSTR can be obtained by a method comprising the following steps (i) to (iii).
  • (I) In a preliminary test, at least one selected from the group consisting of a cyclization precursor, a cyclic organic compound, one or more intermediates, and one or more byproducts over time at a temperature of 1 A process of acquiring density change data;
  • (Ii) Reaction using the concentration change data obtained in step (i) and the reaction rate formula (Formula (V) to (IX) or Formula (XI) to (XIII) below) relating to the cyclization reaction.
  • an “intermediate” refers to a substance generated in the process of a chemical reaction from a reactant to a product.
  • the chemical reaction is a multistage reaction, it is a substance generated in each elementary reaction.
  • the “by-product” refers to products other than the main product (target product) among products generated as a result of a chemical reaction.
  • examples of the by-product in the present invention include, but are not limited to, a multimer (linear body) of a cyclization precursor of a cyclic organic compound and a cyclized body of the multimer. Multimers include, but are not limited to, dimers, trimers and the like.
  • concentration change means a change in concentration of a measurement target substance with respect to a change in time.
  • it is necessary to acquire data on the concentration change of the cyclization precursor.
  • concentration change data for at least one selected from the group consisting of cyclic organic compounds, one or more intermediates, and one or more by-products.
  • concentration change data for the cyclization precursor and the cyclic organic compound it is preferable to acquire concentration change data for the cyclization precursor and the cyclic organic compound, and it is particularly preferable to acquire concentration change data for the cyclization precursor, the cyclic organic compound and the by-product.
  • Concentration change data can be obtained by methods known to those skilled in the art, such as the methods described in the Examples.
  • the elementary reaction of the cyclization reaction of the present invention can be represented by the following formula (IV).
  • the reaction that gives the intermediate (IM) from the cyclization precursor (SM) and the activator (ACT) is changed from the intermediate (IM) to the target product (TM) and the dimer (Dimer).
  • the elementary reaction of the cyclization reaction of the present invention can also be represented by the following formula (X).
  • the reaction rate constants k 1 , k 2 , k 3 are any one of the following formulas (V) to (IX) or a combination thereof. Can be obtained.
  • r reaction rate
  • TM cyclic organic compound
  • SM cyclization precursor
  • ACT activator
  • IM intermediate
  • Dimer dimer
  • C concentration (M)
  • the k 1, k 2, k 3 corresponds to a reaction rate constant in the subsequent reaction in the formula (IV).
  • k 1 cyclization precursor (SM) + activator (ACT) ⁇ intermediate (IM)
  • k 2 Intermediate (IM) ⁇ target product (TM)
  • k 3 Intermediate (IM) ⁇ Dimer
  • the k 1, k 2 corresponds to the reaction rate constant in the subsequent reaction in the formula (X).
  • TM target product
  • Applicability of a simplified reaction equation such as the above equation (X) can be appropriately determined by those skilled in the art depending on the accuracy of required experimental data. In general, those skilled in the art can appropriately determine whether or not the concentration time change result of the cyclic organic compound obtained in advance can be reproduced using the following formulas (XI) to (XIII). The residual sum of squares can be used as the criterion.
  • the rate constant can be calculated as follows, for example. Taking the logarithm of the above-mentioned Arrhenius formula (II), it can be expressed as the following formula (XIV). Concentration time change results of the cyclic organic compound obtained by cyclization of the cyclization precursor and the reaction rate equations (V) to (IX) and (XI) to (XIII)
  • a regression analysis method known to those skilled in the art by creating an Arrhenius plot in which the logarithm (lnk) of the reaction rate constant (k) is plotted on the vertical axis and the reciprocal of the temperature (1 / T) is plotted on the horizontal axis Can be used to determine the frequency factor value (A) and the activation energy value (E) (intercept: lnA, slope: -E / R).
  • the frequency factor value (A) and the activation energy value (E) can be directly obtained by using software.
  • PPRO's gPROMS or Aspen Technology's Aspen Batch modeler can be used.
  • the reaction rate constant (k) at an arbitrary temperature can be obtained.
  • the reaction rate constant (k) at an arbitrary temperature for cyclization in CSTR into the reaction rate formulas (V) to (IX) and (XI) to (XIII) and setting the initial concentration conditions, The concentration time change of each component at the temperature can be obtained.
  • the temperature used in the industrial scale can be optimized.
  • the optimum condition of “temperature for cyclization in CSTR” of the present invention is preferably the temperature condition of the cyclization reaction that maximizes the concentration of the target compound. .
  • the reaction rate constant k n was calculated by the method, or 2) one reaction rate equation for data and cyclization of the obtained density variation at temperature (V) ⁇ (IX), (XI) ⁇ (XIII) the reaction rate constant was calculated using k n, And the following (XV) equation, which is a material balance equation of CSTR, can be used to calculate an optimum cyclization reaction condition value on an industrial scale.
  • r n represents the reaction rate ((V) to (IX), (XI) to (XIII)
  • ⁇ represents residence time (space time)
  • C 0 represents supply concentration
  • C represents concentration.
  • the outlet concentration of each component can be obtained using the formula (XV) and the formulas (V) to (IX) and (XI) to (XIII).
  • the mass balance of reactant A when a simple reaction is occurring in CSTR can be expressed by the following equation (chemical engineering (revised 3rd edition), assuming a steady state, the accumulation term can be zero. )-Explanation and exercises-(Chemical Engineering Society Supervision, Yutaka Tada, Chapter 12) See Chapter 12, Reaction Engineering, 12.5 Continuous Stirred Tank Reactor (page 316)).
  • v O is the amount of influent flowing into the reaction system per unit time
  • C A, O is the concentration of A in the influent (initial concentration)
  • v is the amount of effluent from the reaction system per unit time
  • C A is the concentration of A in the effluent (outlet concentration)
  • r A is the reaction rate of A (change in concentration of A per unit time)
  • V is the reactor volume
  • v O C A, O is the unit A inflow per hour
  • vC A is A outflow per unit time
  • V is A reaction per unit time, zero on the right side represents accumulation term.
  • the optimum cyclization reaction condition value on the industrial scale in the present invention is selected from the group consisting of the flow rate of the continuous tank reactor, the concentration of the cyclization precursor, and the concentration of the cyclic organic compound.
  • the present invention is not limited to this.
  • the present invention provides a computer for obtaining conditions for cyclizing a cyclic organic compound cyclization precursor on an industrial scale in at least one continuous tank reactor (CSTR).
  • CSTR continuous tank reactor
  • the present invention relates to a program for executing the following procedure, and a recording medium on which the program is recorded.
  • Preliminary tests were performed using concentration change data over time and reaction rate equations for the cyclization reaction (formulas (V) to (IX) or formulas (XI) to (XIII) in this specification).
  • the program of the present invention is a program for causing a computer to execute the following procedures (i) and (ii). (I) at a temperature of at least one selected from the group consisting of a cyclization precursor, a cyclic organic compound, one or more intermediates, and one or more by-products obtained in a preliminary test.
  • the program of the present invention is a program for executing the above procedure using a computer including data input means, data storage means, data processing means, and data output means.
  • the program of the present invention includes formulas (IV) and (X) of elementary reactions of cyclization reactions described herein, formulas (V) to (IX) and (XI) to (XIII) of reaction rate constants, Based on Arrhenius's formula (II), CSTR's material balance formula (III), etc., it can be prepared by methods known to those skilled in the art.
  • the present invention in one non-limiting embodiment, is a system for obtaining conditions for cyclizing a cyclic organic compound cyclization precursor on an industrial scale in at least one continuous tank reactor (CSTR).
  • a system comprising the following means (i) to (iv) is provided.
  • (I) at a plurality of temperatures for at least one selected from the group consisting of a cyclization precursor, a cyclic organic compound, one or more intermediates, and one or more by-products obtained in a preliminary test. Preliminary tests were performed using concentration change data over time and reaction rate equations for the cyclization reaction (formulas (V) to (IX) or formulas (XI) to (XIII) in this specification).
  • reaction rate constant k n at each temperature means temperature in (i), using the obtained reaction rate constant k n and the following formula in step (i) to (II), means for determining the frequency factor A n and the activation energy E n, (In the formula, k n represents a reaction rate constant, A n represents a frequency factor, E n represents an activation energy, R represents a gas constant, and T represents a temperature).
  • the present invention in one non-limiting embodiment, is a system for obtaining conditions for cyclizing a cyclic organic compound cyclization precursor on an industrial scale in at least one continuous tank reactor (CSTR).
  • a system comprising the following means (i) and (ii) is provided. (I) at a temperature of at least one selected from the group consisting of a cyclization precursor, a cyclic organic compound, one or more intermediates, and one or more by-products obtained in a preliminary test.
  • the present invention provides a peptide compound produced by the method of the present invention, and a pharmaceutical composition containing the compound.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated by a known method by introducing a pharmaceutically acceptable carrier in addition to the peptide compound produced by the method of the present invention.
  • Excipients, binders, lubricants, colorants, flavoring agents, and if necessary stabilizers, emulsifiers, absorption promoters, surfactants, pH adjusters, preservatives, Antioxidants and the like can be used.
  • ingredients that are used as raw materials for pharmaceutical preparations are blended to prepare a preparation by a conventional method.
  • the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt and excipient thereof in order to produce an oral preparation, the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt and excipient thereof, and optionally a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent.
  • a binder a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent.
  • these components include animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow and synthetic glycerides; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane and solid paraffin; ester oils such as octyldodecyl myristate and isopropyl myristate; cetostearyl alcohol and behenyl alcohol Higher alcohols; silicone resins; silicone oils; surfactants such as polyoxyethylene fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, glycerin fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymers Water-soluble such as hydroxyethylcellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose Polymers; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol
  • excipient examples include lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide and the like.
  • binder examples include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylene glycol, polyoxyethylene block polymer, meglumine, and the like. It is done.
  • disintegrant examples include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethylcellulose / calcium and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, and hardened vegetable oil.
  • coloring agents those permitted to be added to pharmaceuticals are used, and as flavoring agents, cocoa powder, mint brain, aroma powder, mint oil, dragon brain, cinnamon powder, and the like are used.
  • these tablets and granules may be coated with sugar coating and other coatings as necessary.
  • a liquid preparation such as a syrup or an injectable preparation
  • a compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pH adjuster, a solubilizer, an isotonic agent, etc. are necessary. Add a solubilizing agent, stabilizer, etc. accordingly, and formulate it by a conventional method.
  • a pharmacologically acceptable carrier or medium specifically, sterile water, physiological saline, vegetable oil, emulsifier, suspension, surfactant, stabilizer, flavoring agent, excipient, vehicle, preservative It is conceivable to prepare a pharmaceutical preparation by combining with a binder or the like as appropriate and mixing in a unit dosage form generally required for pharmaceutical practice.
  • Aqueous solutions for injection include, for example, isotonic solutions containing physiological saline, glucose and other adjuvants such as D-sorbitol, D-mannose, D-mannitol and sodium chloride.
  • Suitable solubilizers such as Alcohols, specifically ethanol, polyalcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol, nonionic surfactants such as polysorbate 80 (registered trademark), HCO-50 may be used in combination.
  • oily liquid examples include sesame oil and soybean oil, which may be used in combination with benzyl benzoate or benzyl alcohol as a solubilizing agent.
  • oily liquid examples include sesame oil and soybean oil, which may be used in combination with benzyl benzoate or benzyl alcohol as a solubilizing agent.
  • buffer for example, phosphate buffer, sodium acetate buffer, a soothing agent, for example, procaine hydrochloride, stabilizer, for example, benzyl alcohol, phenol, antioxidant.
  • the prepared injection solution is usually filled into a suitable ampoule.
  • Administration is preferably oral administration, but the administration method is not limited to oral administration.
  • Specific examples of parenteral administration include injection, nasal administration, pulmonary administration, and transdermal administration.
  • the injection form it can be administered systemically or locally by, for example, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, subcutaneous injection, or the like.
  • the administration method can be appropriately selected depending on the age and symptoms of the patient.
  • the dose of the pharmaceutical composition containing the peptide compound produced by the method of the present invention can be selected, for example, in the range of 0.0001 mg to 1000 mg per kg of body weight at a time. Alternatively, for example, the dose can be selected in the range of 0.001 to 100,000 mg / body per patient, but is not necessarily limited to these values.
  • the dose and administration method vary depending on the weight, age, symptoms, etc. of the patient, but can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • Example 1 4-Amino-18,20-dimethyl-7-thia-3,5,11,15-tetraaza-tricyclo [15.3.1.1 2,6 ] docosa-1 (20), 2 (22), Synthesis of 3,5,17 (21), 18-hexaene-10,16-dione
  • the reaction was quenched with methylamine solution.
  • the plug flow reactor was used for the reaction, and the reaction time was adjusted by the flow rates of the solutions A and B, and the data shown in Table 1 were obtained.
  • the compound concentration assumes that the molar extinction coefficient of the cyclization precursor and the target product are the same, and the initial concentration of the cyclization precursor (3.5 mM as the reaction mixture in the above experiment) is converted to HPLC Area%. Led.
  • this cyclization reaction mechanism was considered as follows.
  • the reaction that gives the active intermediate from the cyclization precursor and HBTU is relatively fast, and the reaction that gives the target compound and dimer from the active intermediate is assumed to be the rate-limiting step (James C. Collins and Keith James, Med. Chem. Commun. ., 2012 (3), 12, 1489-1495).
  • the activator concentration was omitted because there was no significant effect on the reaction rate.
  • a part of the active intermediate remained and was detected as a by-product 1 when the reaction was stopped with methylamine.
  • By-product 1 was calculated by adding each of the raw materials to the raw material concentration and calculating the parameters for the subsequent experiments.
  • By-product 1 N-methylamide
  • LCMS ESI (m / z): calcd: 417.21, found: 417 [M + H] + .
  • reaction rate constants k1 and k2 at each temperature (0 ° C., 24 ° C., ⁇ 9 ° C.) of each elementary reaction were determined using the time-change data of concentration and the temperature data (Table 1) obtained by the experiment. The following equations were used for calculating the reaction rate constants k1 and k2.
  • SM Cyclization precursor
  • TM Target product
  • Dimer Dimer (linear)
  • c-Dimer Dimer (cyclic)
  • C Concentration (M)
  • kn Reaction rate constant
  • Run 2 Batch high-dilution Following Run 1, the cyclization precursor (40.5 mg, 86% content, 0.057 mmol) was dissolved in DMF (16.3 mL) and acetonitrile (16.3 mL), and this mixture was mixed with HBTU (30.5 mg, 1.4 equiv.). DIPEA (0.046 mL, 4.6 equiv.) was added sequentially. The resulting mixture was reacted at room temperature for 1 hour. The solution concentration of the target product in the reaction solution was quantified and the yield was calculated to be equivalent to 18.4 mg (84% yield).
  • reaction solution was collected, quenched with a dimethylamine solution and sampled.
  • the working day for obtaining a target of 2 kg is one day, but the size of the equipment, particularly the reaction kettle, can be reduced by about 20 times. Furthermore, the use of CSTR makes it possible to continue work, and it can be expected to improve work efficiency including subsequent processing.
  • the concentration change data of each compound according to the temperature and reaction time of each compound was collected at 5 ° C, 21 ° C, and -9 ° C.
  • Concentration data at 5 ° C and 21 ° C were collected using a plug flow reactor. That is, a DMF solution (solution A) of cyclization precursor (3 mM) and DIPEA (16 mM) and 8 mM O- (7-azabenzotriazol-1-ly) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) in DMF (solution B) was reacted at 5 ° C and 21 ° C. The reaction was quenched with methylamine solution.
  • the reaction time was adjusted by the flow rates of solutions A and B.
  • data at -9 ° C were collected using a batch reactor. That is, a reaction in which cyclization precursor (35.0 mg, content 74%, 0.02 mmol) was dissolved in DMF (14.3 mL) and DIPEA (20 mL, 5.4 equiv.) And HATU (22.3 mg, 2.8 equiv.) Were added. The liquid was sampled over time. The cyclization precursor was detected as methylamide.
  • the compound concentrations shown in Table 10 were calculated from HPLC data based on the HPLC assay values of the cyclization precursor and cyclosporin A.
  • the cyclization precursor was detected as a cyclization precursor methylamide, and these extinction coefficients were assumed to be equal.
  • the extinction coefficients of cyclosporin A and dimer (cyclized product) were assumed to be equal.
  • this cyclization reaction mechanism was considered as follows. The activator was omitted because it did not affect the reaction rate.
  • reaction rate constants k1, k2, and k3 at the respective temperatures ( ⁇ 9 ° C., 5 ° C., and 21 ° C.) of each elementary reaction were determined using the time change data of the concentration and the temperature data (Table 10) obtained by the experiment. .
  • the following equations were used to calculate the reaction rate constants k1, k2, and k3.
  • TM Cyclosporine A
  • SM Cyclization precursor
  • SM-HATU Active intermediate
  • Dimer Dimer C: Concentration (M)
  • k Reaction rate constant
  • Cyclization precursor LCMS (m / z) [M + H] + : calcd 1220.8598 found: 1220.8674, outflow time: 11.3 minutes. The reaction was detected by the methylamide after quenching. Outflow time: 11.7 minutes.
  • Example 3 Production of cyclosporin A Scale-up was performed with reference to the data obtained in Example 2. As described in the present specification, a pseudo steady state was prepared in advance by Batch pseudo high-dilution, and a reaction with CSTR was performed.
  • reaction substrate solution and the reaction reagent solution were respectively added to the prepared solution prepared by Batch pseudo high-dilution at an input speed of 1.5 mL / min, and at the same time, the reaction solution was output at 3.0 mL / min.
  • ethyl acetate was mixed at 6.0 mL / min using a T-tube, and then water was mixed at 3.0 mL / min using a T-mixer.
  • the mixed solution was checked for interface separation with a cylinder, and the upper layer (organic phase) and the lower layer (aqueous phase) were each output at 5.5 to 6.5 mL / min. The flow rate of the output was adjusted so that the separation interface was constant.
  • the upper layer (organic phase) was temporarily stored in a surge tank, and concentrated to about 400 mL with an evaporator. Concentration was continued while adding an organic layer at a cycle time of 15 to 20 minutes at an external temperature of 40 ° C. during the concentration. The whole input was added to the kettle in 550 minutes. Post-treatment (separation and concentration operation similar to that described above for the reaction solution) was performed in parallel with the reaction, and an additional work for the last 160 minutes occurred. Finally, 439.86 g of concentrated residue was obtained. As a result of the assay, the obtained cyclosporine was equivalent to 44.2 g (92% yield). Cyclization precursor: 59% content from qNMR and HPLC assay.
  • Example 4 Synthesis of Desmopressin protocol: -Reaction rate parameter simulation
  • concentration change data of each compound according to the temperature and reaction time of each compound were collected.
  • Cyclization precursor (8.92 mM) (solution A) prepared in a solution of N, N-dimethylformamide (DMF) and acetic acid 4: 1, and 32 mM of iodine prepared in a solution of DMF and acetic acid 4: 1
  • the solution (Solution B) was reacted at 0 ° C, 23 ° C, and 40 ° C. The reaction was quenched with 1% sodium dithionite solution.
  • the plug flow reactor was used for the reaction, the reaction time was adjusted by the flow rates of solutions A and B, and the data in Table 22 were obtained.
  • the compound concentration assumes that the molar extinction coefficient of the cyclization precursor and the target product are the same, and the initial concentration of the cyclization precursor (4.46 mM as the reaction mixture in the above experiment) is converted to HPLC Area%. Led.
  • the concentration of dimer was calculated assuming that the absorbance of the dimer was twice that of the cyclization precursor.
  • this cyclization reaction mechanism was considered as follows. Since the reaction from the cyclization precursor to the iodide intermediate is considered to be fast, the reaction from the iodide intermediate to the target compound and dimer (multiple compounds) is considered to be rate-limiting. Although the iodide intermediate concentration could not be measured, the iodide intermediate could be returned to the cyclization precursor by quenching before analysis, and considering the reaction rate difference, the iodine intermediate concentration and analysis It is considered that there is no problem even if the cyclization precursor concentrations obtained in (1) are equal. Therefore, each parameter was calculated using the elementary reaction shown in the following formula. Iodine was used in an excess amount relative to the cyclization precursor, and the reaction rate was not significantly affected, so it was omitted in the reaction rate simulation.
  • Reaction rate constants k1 and k2 were calculated from the obtained frequency factor (A) and activation energy (E) of each elementary reaction when the temperature for carrying out the cyclization reaction in CSTR was 25 ° C (Table 24). .
  • reaction conversion rate k1 and k2 in Table 24
  • mass balance equation It calculated using the reaction rate formula (Table 25).
  • the concentration of each compound was derived by converting the cyclization precursor concentration of 4.63 mM to HPLC Area%. The concentration was calculated on the assumption that the extinction coefficient of the dimer was twice that of the cyclization precursor and that of the trimer was 3 times.
  • this cyclization reaction mechanism was considered as follows. Since the reaction from the cyclization precursor and DIPEA to the intermediate is sufficiently fast, the production rate of the target product, dimer and trimer (multiple compounds) from the intermediate is considered to be rate-limiting. Although the intermediate concentration has not been measured, it is considered that the intermediate is likely to return to the cyclization precursor by quenching before analysis, and considering the difference in reaction rate, the intermediate concentration obtained from the analysis It was considered that there was no problem even if each parameter was calculated assuming that the intermediate concentrations were equal. DIPEA was omitted because it used an excess amount compared to the cyclization precursor and had a small effect on the reaction rate.
  • reaction rate constants k2 and k3 were calculated when the temperature for carrying out the cyclization reaction in CSTR was 25 ° C. (Table 32). ).
  • Target product (cyclosporin A derivative): LCMS: ESI (m / z): 1378 [M + H] + , run-off time: The yield was quantified by HPLC assay using a standard of 17.5 minutes or less.
  • Standard qNMR Measurement conditions: DMSO-d6, 147 ° C, pulse angle 90 °, digital resolution 0.25 Hz, relaxation time: 60 seconds, no spin, 32 integrations MeVal's ⁇ -carbon CH proton (total 1H) used for quantification Internal standard: maleic acid content: 94.4%
  • a new method for producing a cyclic organic compound including performing a cyclization reaction using CSTR, and the like have been provided.
  • the invention provided by the present invention is useful in continuously producing cyclic organic compounds in a smaller reaction kettle and with less impurities.

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Abstract

本発明は、優れた不純物の抑制効果（品質向上）、反応釜サイズの減少、連続生産等を達成することができる、CSTR（Continuous stirred tank reactor、連続槽型反応器）を用いて環状有機化合物を製造する方法を提供することを課題とする。本発明者らは、従来、環状化合物の環化反応には用いられてこなかった、CSTRを用いた環化反応の検討を試みることによって、従来の環化法と比較し、優れた不純物の抑制効果（品質向上）、反応釜サイズの減少、連続生産等を達成できることを見出した。さらに、従来ファインケミカルのプラントレベルで主に用いられてきたシミュレーション方法を本発明の環化反応に適用することによって、環化反応の反応速度を実験的に予測し、CSTRを用いた環化反応における流量（滞留時間）、前駆体、環状有機化合物の濃度、該条件に影響を与える環化反応の温度等の設定をすることにより、環状ペプチドや複素環化合物の製造においても効率的に上記改善効果を達成できることを見出した。

Description

環状有機化合物の製造方法
　本発明は、連続槽型反応器を用いた、大環状有機化合物の合成方法に関する。
　大環状化合物（環状化合物）とは、複素環式化合物類（非特許文献１、特許文献１）、ペプチド化合物類（特許文献２）を含む化合物を指す。大環状化合物は、生理活性を持つ天然・非天然の化合物として医薬品等に使用されており、製薬業界においてこれら医薬品の供給のために環状化合物を製造することは重要な使命である。そしてこれら環状化合物を製造するために、環化工程を避けて通ることはできない。化合物の環化反応は、1分子が分子内の2つ以上の反応点で反応し環状構造を形成する反応を指す。結合様式は様々であるが、たとえばアミド結合、エステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合、ジスルフィド結合等、様々な結合による環化反応が知られている（非特許文献２、３、特許文献３、４）。
　環化反応は、濃度が高くなると分子内反応と分子間反応が競合し、分子間反応による2量体またはそれ以上の重合化合物が生成することが知られている。一般的な重合体合成においては比較的濃度を高く維持できるが、単一分子での環化反応を目的とした場合は分子間反応による重合体の生成を抑制するため、反応は希釈条件下で行われる（非特許文献４、特許文献１、５、６、７）。よって、反応釜のサイズにより1バッチあたりの最大生産量は制限される。また、希釈条件を模擬的に作り出すため、反応基質を小分画ずつ反応条件の溶液に滴下する手法（逆滴下）や、固相に担持させた基質を反応に用いる手法（オンレジン環化）などが知られている（非特許文献５、特許文献８、９）。これら手法により、希釈条件を回避して目的の環状化合物を得ることができるが、これら手法も反応釜のサイズや反応基質の性質により製造の際の製造量は制限される。
　CSTR（Continuous stirred tank reactor、連続槽型反応器、またはmixed flow reactor）は、槽型反応器を連続的に操作する場合の反応器を指し、槽型反応器を回分操作するバッチリアクターと共に液相反応、気相反応、不均一反応にも広く用いられる反応器である（非特許文献６）。理想的には、槽型反応器は撹拌により器内の反応流体が十分に混合され、温度と濃度は槽内で一定となり、反応器内の濃度・温度にて槽外に排出される(Mixed flow)。また、管型反応器は単一または複数の管を並列に配置した反応装置で、管軸方向に濃度分布が生じる（Plug flow）。CSTRと管型反応器は、共にFlow reactorとして連続生産に適した反応器である。CSTRはファインケミカルにおいて一般的な反応器であり、高分子化合物の重合制御（特許文献１０）、酵素反応(特許文献１１)等での利用が知られている。また、CSTRの連続操作性を活かし、一般的に知られている他の連続操作手法、例えば連続的液液分離や晶析との組み合わせが知られている（非特許文献７）。
WO2008/105526 WO2013/100132 WO2014/151634 WO2014/134922 WO2013/167703 WO2006/038088 WO2010052559 WO1995/09142 WO2006/025859 WO2007/011459 WO2013/156600
Design and synthesis of novel macrocyclic 2-amino-6-arylpyrimidine Hsp90 inhibitors, A.Suda et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2012, 22, 1136-1141. Cyclodepipeptides: A rich source of biologically active compounds for drug research, J.Scherkenbeck et al., Molecules, 2014, 19 (8), 12368. Cyclic polymers by ring-closure strategies, P.Gerbaux and O.Coulembier et al., Angew.Chem.Int.Ed. 2016, 55, 13944. Macrocycles: lesson from the distnt pst, recent developments, and future directions. A.K.Yudin, Chem. Sci., 2015, 6, 30. An improved method for the solution cyclization of peptides under pseudo-high dilution conditions’, Norbert Sewald et al., Journal of Biotechnology 112 (2004) 73-77 1. 反応工学（改訂版）、橋本健治、培風館、2．Chemical reaction engineering (third edition)、Octave Levenspiel、Wiley Development of a Continuous Schotten-Baumann Route to an Acyl Sulfonamide., Timothy D. White et al., Org. Process Res. Dev., 2012, 16 (5), 939.
　ファインケミカル分野において大量生産に利用されている連続式反応器を、医薬分野において環状有機化合物（複素環化合物を含む）、特に環状ペプチド医薬の環化反応に応用することは今までされてこなかった。その背景として、様々な理由があると考えられるが、例えば、市販の環状ペプチド医薬は高活性のものが多く、大量生産の必要性に乏しかったこと等が挙げられる。
　連続式反応器としては、連続槽型反応器（CSTR）と管型反応器が知られているが、管型反応器は、反応器の原理上、入口・出口における基質および生成物の濃度が異なる。管型反応器の場合、複素環式化合物やペプチド化合物等を環化する際に分子間反応を抑制するには、比較的希薄な溶液を通液することが必要であり、大量の有機溶媒を必要とする。一方で、CSTRの場合は、反応容器内の環化前駆体や環化生成物の濃度分布を均一に制御することが可能であり、滞留時間等を調整することにより反応容器内の環化前駆体の濃度を薄く保ちつつ使用溶媒量を減らすことができる点に本発明者らは着目した。
　本発明は、このような状況に鑑みて為されたものであり、本発明の目的の１つは、従来の環化手法と比較して、優れた不純物の抑制効果（品質向上、例えば分子間での環化反応の抑制など）、反応釜サイズの減少、連続生産等を達成することができる、CSTRを用いた環状有機化合物の製造方法を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決するために、従来環状化合物の環化反応には用いられてこなかった、CSTR（Continuous stirred tank reactor、連続槽型反応器）を用いた環化反応の検討を試みることによって、従来の環化法と比較し、優れた不純物の抑制効果（品質向上）、反応釜サイズの減少、連続生産等を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　さらに、本発明者らは、従来ファインケミカルのプラントレベルで主に用いられてきたシミュレーション方法を本発明の環化反応に適用することによって、環化反応の反応速度を実験的に予測し、CSTRを用いた環化反応における流量（滞留時間）、前駆体、環状有機化合物の濃度、該条件に影響を与える環化反応の温度等の設定をすることにより、環状ペプチドや複素環化合物の製造においても効率的に上記改善効果を達成できることを見出した。
　本発明はこのような知見に基づくものであり、具体的には以下〔１〕から〔１５〕を提供する。
〔１〕環状有機化合物を製造する方法であって、環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器(CSTR)において環化する環化反応工程を含む、前記方法。
〔２〕前記環状有機化合物が、天然アミノ酸及び／又はアミノ酸類縁体により構成される、環状部を有するペプチド化合物である、〔１〕に記載の方法。
〔３〕前記環状部を有するペプチド化合物が、４～１４個の天然アミノ酸及び／又はアミノ酸類縁体残基からなる環状部を含み、かつ、天然アミノ酸及びアミノ酸類縁体残基の総数が７～２０である、〔１〕又は〔２〕に記載の方法。
〔４〕前記環状有機化合物が、以下の（ｉ）及び（ｉｉ）の特徴を有する、〔３〕に記載の方法：
（ｉ）　Ｎ置換アミノ酸を少なくとも２つ含み、Ｎ置換されていないアミノ酸を少なくとも１つ含む、及び
（ｉｉ）　ClogP値が６以上である。
〔５〕前記環化反応が、以下（i）～（vii）からなる群より選択される１以上の結合による分子内環化反応である、〔１〕～〔４〕のいずれか１項に記載の方法。
　　　（i）　アミド結合
　　　（ii）　ジスルフィド結合
　　　（iii）　エーテル結合
　　　（iv）　チオエーテル結合
　　　（v）　エステル結合
　　　（vi）　チオエステル結合
　　　（vii）　炭素-炭素結合
〔６〕前記環状有機化合物が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物である、〔１〕又は〔２〕に記載の方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
〔式中、ＸはＣＨ又はＮを表し； Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基又はＣ１－６アルキルチオ基を表し； Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基又はＣ２－６アルキニル基を表すか、或いはＲ２及びＲ３が一緒になって環を形成し； Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基又はＣ１－６アルコキシ基を表すか、或いはＲ２及びＲ３が一緒になって環を形成し； Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基又はＣ２－６アルキニル基を表し； Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキレン基 、 Ｃ２－６アルケニレン基、Ｃ２－６アルキニレン基、Ｃ３－１０シクロアルキレン基、Ｃ３－１０シクロアルケニレン基、Ｃ６－１２アリーレン基、－３～１２員単環複素環－ を表し； Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３は、それぞれ独立に、単結合、－ＣＯＮＲ８－、 －ＮＲ８ＣＯ－、－ＮＲ８－、－Ｏ－、－ＳＯ２ＮＲ８－、－ＮＲ８ＳＯ２－、－ＣＯＯ－、－ＮＲ８ＣＯＮＲ８'－、－ＮＲ８ＣＯＯ－、又は－ＯＣＯＮＲ８－、を表し； Ｒ８、Ｒ８'は、それぞれ独立に水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を表す〕。
〔７〕環化反応が、該環化反応についての予備試験の結果に基づき取得される条件を用いて、工業化スケールで行われる、〔１〕～〔６〕のいずれか１項に記載の方法。
〔８〕前記条件が以下（ｉ）～（ｖ）を含む工程によって取得される、〔７〕に記載の方法：
（ｉ）予備試験において、前記環化前駆体、前記環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つについて、複数の温度における経時的な濃度変化のデータを取得する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）において取得された濃度変化のデータおよび環化反応に関する反応速度式を使用して、反応速度定数ｋｎを求める工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉ）において使用された温度、工程（ｉｉ）において求められた反応速度定数ｋｎおよび下記式（ＩＩ）を使用して、頻度因子Ａｎおよび活性化エネルギーＥｎを求める工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で求めた前記頻度因子Ａｎ、及び前記活性化エネルギーＥｎ、前記式（ＩＩ）、並びに前記反応速度式を使用して、CSTRにおいて環化するための温度における反応速度定数ｋｎを求める工程、および
（ｖ）工程（ｉｖ）で求めた反応速度定数ｋｎ、前記反応速度式及び下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
（式中、rn:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C0:供給濃度、C:濃度を表す。）。
〔９〕前記環化反応の素反応が下記式（ＩＶ）で表され、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
　反応速度定数ｋ１、ｋ２、ｋ３が下記式（Ｖ）～（ＩＸ）のいずれかを使用して求められる、〔８〕に記載の方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
（式中、TM: 環状有機化合物、SM：環化前駆体、ACT：活性化剤、IM:中間体、Dimer：ダイマー、C：濃度（M）を表す。）。
〔１０〕前記環化反応の素反応が下記式（Ｘ）で表され、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
　反応速度定数ｋ１、ｋ２が下記式（ＸＩ）～（ＸＩＩＩ）のいずれかを使用して求められる、〔８〕に記載の方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
（式中、r:反応速度、TM:目的物、SM：環化前駆体（＝中間体）、ACT：活性化剤、Dimer：ダイマー、C：濃度（M）を表す。）。
〔１１〕前記条件が、連続槽型反応器の流量、環化前駆体の濃度、及び環状有機化合物の濃度からなる群より選択される、〔７〕～〔１０〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１２〕環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器（CSTR）にて環化する工程を含む、前記環化前駆体の分子内環化を促進する方法。
〔１３〕以下（ｉ）～（ｖ）の工程を含む、環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器（CSTR）において工業化スケールで環化するための条件を取得する方法：
（ｉ）予備試験において、前記環化前駆体、前記環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つについて、複数の温度における経時的な濃度変化のデータを取得する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）において取得された濃度変化のデータおよび環化反応に関する反応速度式を使用して、反応速度定数ｋｎを求める工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉ）において使用された温度、工程（ｉｉ）において求められた反応速度定数ｋｎおよび下記式（ＩＩ）を使用して、頻度因子Ａｎおよび活性化エネルギーＥｎを求める工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で求めた前記頻度因子Ａｎ、及び前記活性化エネルギーＥｎ、前記式（ＩＩ）、並びに前記反応速度式を使用して、CSTRにおいて環化するための温度における反応速度定数ｋｎを求める工程、および
（ｖ）工程（ｉｖ）で求めた反応速度定数ｋｎ、前記反応速度式及び下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
（式中、rn:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C0:供給濃度、C:濃度を表す。）。
〔１４〕環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器（CSTR）において工業化スケールで環化するための条件を取得するために、コンピュータに：
（ｉ）予備試験において取得された、前記環化前駆体、前記環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つに関する、複数の温度における経時的な濃度変化のデータ、および環化反応に関する反応速度式を使用して、反応速度定数ｋｎを求める工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）において使用された温度、工程（ｉ）において求められた反応速度定数ｋｎおよび下記式（ＩＩ）を使用して、頻度因子Ａｎおよび活性化エネルギーＥｎを求める工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で求めた前記頻度因子Ａｎ、及び前記活性化エネルギーＥｎ、前記（ＩＩ）式、並びに前記反応速度式を使用して、CSTRにおいて環化するための温度における反応速度定数ｋｎを求める工程、および
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で求めた反応速度定数ｋｎ、前記反応速度式及び下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
（式中、rn:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C0:供給濃度、C:濃度を表す。）。
を実行させるためのプログラム。
〔１５〕環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器（CSTR）において工業化スケールで環化するための条件を取得するためのシステムであって、以下（ｉ）～（ｉｖ）の手段を備えるシステム：
（ｉ）予備試験において取得された、前記環化前駆体、前記環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つに関する、複数の温度における経時的な濃度変化のデータ、および環化反応に関する反応速度式を使用して、反応速度定数ｋｎを求める手段、
（ｉｉ）工程（ｉ）において使用された温度、工程（ｉ）において求められた反応速度定数ｋｎおよび下記式（ＩＩ）を使用して、頻度因子Ａｎおよび活性化エネルギーＥｎを求める手段、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で求めた前記頻度因子Ａｎ、及び前記活性化エネルギーＥｎ、前記（ＩＩ）式、並びに前記反応速度式を使用して、CSTRにおいて環化するための温度における反応速度定数ｋｎを求める手段、および
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で求めた反応速度定数ｋｎ、前記反応速度式及び下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する手段
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
（式中、rn:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C0:供給濃度、C:濃度を表す。）。
　さらに、以下の発明も提供される。
〔２－１〕環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器にて環化する工程を含む、前記環化前駆体の分子間反応を抑制する方法。
〔２－２〕環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器にて分子内環化させるための、連続槽型反応器の使用。
〔２－３〕前記条件が以下（ｉ）～（ｉｉｉ）を含む工程によって取得される、〔７〕に記載の方法：
（ｉ）予備試験において、前記環化前駆体、前記環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つについて、１の温度における経時的な濃度変化のデータを取得する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）において取得された濃度変化のデータおよび環化反応に関する反応速度式を使用して、反応速度定数ｋｎを求める工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）において求められた反応速度定数ｋｎ、前記反応速度式および下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
（式中、rn:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C0:供給濃度、C:濃度を表す。）。
〔２－４〕以下（ｉ）～（ｉｉｉ）の工程を含む、環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器（CSTR）において工業化スケールで環化するための条件を取得する方法：
（ｉ）予備試験において、前記環化前駆体、前記環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つについて、１の温度における経時的な濃度変化のデータを取得する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）において取得された濃度変化のデータおよび環化反応に関する反応速度式を使用して、反応速度定数ｋｎを求める工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）において求められた反応速度定数ｋｎ、前記反応速度式および下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
（式中、rn:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C0:供給濃度、C:濃度を表す。）。
〔２－５〕環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器（CSTR）において工業化スケールで環化するための条件を取得するために、コンピュータに：
（ｉ）予備試験において取得された、前記環化前駆体、前記環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つに関する、１の温度における経時的な濃度変化のデータ、および環化反応に関する反応速度式を使用して、反応速度定数ｋｎを求める工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）において求められた反応速度定数ｋｎ、前記反応速度式および下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
（式中、rn:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C0:供給濃度、C:濃度を表す。）。
を実行させるためのプログラム。
〔２－６〕環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器において工業化スケールで環化するための条件を取得するためのシステムであって、以下（ｉ）および（ｉｉ）の手段を備えるシステム：
（ｉ）予備試験において取得された、前記環化前駆体、前記環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つに関する、１の温度における経時的な濃度変化のデータ、および環化反応に関する反応速度式を使用して、反応速度定数ｋｎを求める手段、
（ｉｉ）手段（ｉ）において求められた反応速度定数ｋｎ、前記反応速度式および下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する手段
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
（式中、rn:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C0:供給濃度、C:濃度を表す。）。
　本発明では、CSTRを用いて環化反応を行うことによって、従来の環化法と比較し、優れた不純物の抑制効果、反応釜サイズの減少、連続生産等を達成できる、環状有機化合物の製造方法が提供された。さらに、本発明では、環化反応の条件設定にシミュレーション方法を適用することによって、より効率的に上記改善効果を達成できる製造方法が提供された。
CSTRによる目的物2 kg合成の想定設備(実施例1のRun 4の条件)を表した図である。 Pseudo high-dilutionによる目的物2 kg合成の想定設備（実施例1のRun 3の条件）を表した図である。 シクロスポリンAの環化前駆体標品（実施例2）の1H NMRチャートを示す図である。 実施例3におけるCSTRによるシクロスポリンAの生産のための設備を表す図である。 Desmopressin標品（実施例4）の1H NMRチャートを示す図である。 Desmopressinの環化前駆体標品（実施例4）の1H NMRチャートを示す図である。 シクロスポリンA誘導体標品（実施例5）の1H NMRチャートを示す図である。 シクロスポリンA誘導体の環化前駆体標品（実施例5）の1H NMRチャートを示す図である。
＜置換基等の定義＞
　本明細書において「アルキル」とは、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基であり、骨格中にヘテロ原子または不飽和の炭素－炭素結合を含有せず、水素および炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。炭素鎖の長さｎは１～２０個の範囲であり、好ましくはＣ２－Ｃ１０アルキルである。アルキルとしては、たとえば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」が挙げられ具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、１－メチルプロピル基、１，１－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１，１，２，２－テトラメチルプロピル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル等が挙げられる。
　本明細書において「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ＳＰ２炭素原子）を有する１価の基である。二重結合および置換分（存在する場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、シスまたはトランス配置をとることができる。アルケニルとしては、直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、内部オレフィンを含む直鎖などを含む。好ましくはＣ２－Ｃ１０アルケニル、さらに好ましくはＣ２－Ｃ６アルケニルが挙げられる。
　このようなアルケニルとして、具体的には、たとえば、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル（シス、トランスを含む）、３－ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
　本明細書において「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する、１価の基である。直鎖状または分枝鎖状のアルキニルが挙げられ、内部アルキレンを含む。好ましくはＣ２－Ｃ１０アルキニル、さらに好ましくはＣ２－Ｃ６アルキニルが挙げられる。
　アルキニルとしては具体的には、たとえば、エチニル、１－プロピニル、プロパルギル、３－ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、３－フェニル－２－プロピニル、３－（２'－フルオロフェニル）－２－プロピニル、２－ヒドロキシ－２－プロピニル、３－（３－フルオロフェニル）－２－プロピニル、３－メチル－（５－フェニル）－４－ペンチニルなどが挙げられる。
　本明細書において「シクロアルキル」とは、飽和または部分的に飽和した環状の１価の脂肪族炭化水素基を意味し、単環、ビシクロ環、スピロ環を含む。好ましくはＣ３－Ｃ１０シクロアルキルが挙げられる。シクロアルキルとしては具体的には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどが挙げられる。
　本明細書において「アリール」とは１価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはＣ６－Ｃ１０アリールが挙げられる。アリールとしては具体的には、たとえば、フェニル、ナフチル（たとえば、１－ナフチル、２－ナフチル）などが挙げられる。
　本明細書において「ヘテロアリール」とは、環を構成する原子中に好ましくは１～５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環の１価の基を意味し、部分的に飽和されていてもよい。環は単環、または２個の縮合環（たとえば、ベンゼンまたは単環へテロアリールと縮合した２環式ヘテロアリール）であってもよい。環を構成する原子の数は好ましくは５～１０である（５員－１０員ヘテロアリール）。
　ヘテロアリールとしては具体的には、たとえば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インドリジニル、イミダゾピリジルなどが挙げられる。
　本明細書において「アリールアルキル（アラルキル）」とは、アリールとアルキルを共に含む基であり、例えば、前記アルキルの少なくとも一つの水素原子がアリールで置換された基を意味し、好ましくは、「Ｃ５～Ｃ１０アリールＣ１－Ｃ６アルキル」が挙げられる。たとえば、ベンジルなどが挙げられる。
　本明細書において「アリーレン」は、前記アリールからさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される２価の基を意味する。アリーレンは、単環でも縮合環でもよい。環を構成する原子の数は特に限定されないが、好ましくは６～１０である（Ｃ６～１０アリーレン）。アリーレンとして具体的には、たとえば、フェニレン、ナフチレンなどが挙げられる。
　本明細書において「ヘテロアリーレン」は、前記ヘテロアリールからさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される２価の基を意味する。ヘテロアリーレンは、単環でも縮合環でもよい。環を構成する原子の数は特に限定されないが、好ましくは５～１０である（５員～１０員ヘテロアリーレン）。ヘテロアリーレンとして具体的には、ピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、ピリジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、トリアゾールジイル、トリアジンジイル、イソオキサゾールジイル、オキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、イソチアゾールジイル、チアゾールジイル、チアジアゾールジイル、フランジイルおよびチオフェンジイルなどが挙げられる。
　本発明において、ペプチドを構成する「アミノ酸」は、「天然アミノ酸」でも「アミノ酸類縁体」でもよい。「アミノ酸」、「天然アミノ酸」、「アミノ酸類縁体」はそれぞれ、「アミノ酸残基」、「天然アミノ酸残基」、「アミノ酸類縁体残基」ということがある。
　「天然アミノ酸」とは、α－アミノカルボン酸（α－アミノ酸）であり、タンパク質に含まれる２０種類のアミノ酸を指す。具体的にはＧｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏを指す。
　「アミノ酸類縁体」は、特に限定されないが、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、Ｄ型アミノ酸、Ｎ置換アミノ酸、α，α－二置換アミノ酸、ヒドロキシカルボン酸、非天然型アミノ酸（側鎖が天然と異なるアミノ酸；例えば、非天然型のα－アミノ酸、βアミノ酸、γ－アミノ酸）を含む。α－アミノ酸の場合、Ｄ型アミノ酸でもよく、α，α－ジアルキルアミノ酸でもよい。β－アミノ酸やγ－アミノ酸の場合も、α－アミノ酸と同様に、任意の立体配置が許容される。アミノ酸類縁体の側鎖（主鎖メチレン）は特に制限されないが、水素原子の他にも例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルを有し得る。それぞれには１つ以上の置換基を有していてもよく、それら置換基は例えば、ハロゲン原子、Ｎ原子、Ｏ原子、Ｓ原子、Ｂ原子、Ｓｉ原子、Ｐ原子を含む任意の官能基の中から選択することができる。例えば、本明細書において「ハロゲンを置換基に有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル」とは、１つ以上のハロゲン原子で置換された「Ｃ１～Ｃ６アルキル」を意味し、具体的には、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ペンタプルオロエチル、テトラフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、ペンタクロロエチル、テトラクロロエチル、トリクロロエチル、ジクロロエチル、クロロエチル等が挙げられる。また、例えば「置換基を有していてもよいＣ５～Ｃ１０アリールＣ１－Ｃ６アルキル」とは、「Ｃ５～Ｃ１０アリールＣ１－Ｃ６アルキル」のアリールおよび／またはアルキルの少なくとも一つの水素原子が、置換基により置換された基を意味する。さらに、これら「置換基を２つ以上有している場合」は、例えば、Ｓ原子を含む官能基を有し、さらにその官能基がアミノやハロゲンなどの官能基を有していることも含む。例えば、アミノ酸類縁体の側鎖の一例として、ポリエチレングリコール構造を有する側鎖が挙げられる。
　アミノ酸類縁体の主鎖アミノ基は、非置換（ＮＨ２基）でもよく、置換（即ち、ＮＨＲ基：Ｒは置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルを示し、またプロリンのようにＮ原子に結合した炭素鎖とα位の炭素原子とが環を形成していてもよい。該置換基は、側鎖の置換基と同様であり、例えば、ハロゲン、オキシ、ヒドロキシなどが挙げられる。）されていてもよい。さらに、これらの置換基の定義の中における「アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル」は、前記の当該官能基の定義を準用する。例えば、本明細書において「アルコキシ」とは、水酸基の水素原子が前記アルキルで置換された基を意味し、例えば好ましい例として「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」が挙げられる。
　ハロゲン由来の置換基としては、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）、ヨウド（－Ｉ）などが挙げられる。
　Ｏ原子由来の置換基としては、ヒドロキシル（－ＯＨ）、オキシ（－ＯＲ）、カルボニル（－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）、カルボキシル（－ＣＯ２Ｈ）、オキシカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ）、カルボニルオキシ（－Ｏ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）、チオカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＳＲ）、カルボニルチオ基（－Ｓ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）、アミノカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＮＨＲ）、カルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）、オキシカルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ）、スルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ）、アミノスルホニル（－ＳＯ２－ＮＨＲ）、スルファモイルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ）、チオカルボキシル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＨ）、カルボキシルカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＯ２Ｈ）が挙げられる。
　オキシ（－ＯＲ）の例としては、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシなどが挙げられる。
　カルボニル（－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）の例としては、ホルミル（－Ｃ＝Ｏ－Ｈ）、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルカルボニルなどが挙げられる。
　オキシカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ）の例としては、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルなどが挙げられる。
　カルボニルオキシ（－Ｏ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシなどが挙げられる。
　チオカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＳＲ）の例としては、アルキルチオカルボニル、シクロアルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アラルキルチオカルボニルなどが挙げられる。
　カルボニルチオ（－Ｓ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルチオ、シクロアルキルカルボニルチオ、アルケニルカルボニルチオ、アルキニルカルボニルチオ、アリールカルボニルチオ、ヘテロアリールカルボニルチオ、アラルキルカルボニルチオなどが挙げられる。
　アミノカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＮＨＲ）の例としては、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルなどが挙げられる。これらに加えて、－Ｃ＝Ｏ－ＮＨＲ中のＮ原子と結合したＨ原子が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　カルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ中のＮ原子と結合したＨ原子が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　オキシカルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ）の例としては、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルコキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて、－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　スルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ）の例としては、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて、－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　アミノスルホニル（－ＳＯ２－ＮＨＲ）の例としては、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノスルホニル、アルケニルアミノスルホニル、アルキニルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニルなどが挙げられる。これらに加えて、－ＳＯ２－ＮＨＲ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　スルファモイルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ）の例としては、アルキルスルファモイルアミノ、シクロアルキルスルファモイルアミノ、アルケニルスルファモイルアミノ、アルキニルスルファモイルアミノ、アリールスルファモイルアミノ、ヘテロアリールスルファモイルアミノ、アラルキルスルファモイルアミノなどが挙げられる。さらに、－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ中のＮ原子と結合した２つのＨ原子はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より独立して選択される置換基で置換されていてもよく、またこれらの２つの置換基は環を形成しても良い。
　Ｓ原子由来の置換基としては、チオール（－ＳＨ）、チオ（－Ｓ－Ｒ）、スルフィニル（－Ｓ＝Ｏ－Ｒ）、スルホニル（－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ）、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）が挙げられる。
　チオ（－Ｓ－Ｒ）の例としては、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオなどの中から選択される。
　スルフィニル（－Ｓ＝Ｏ－Ｒ）の例としては、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アラルキルスルフィニルなどが挙げられる。
　スルホニル（－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ）の例としては、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニルなどが挙げられる。
　Ｎ原子由来の置換基としては、アジド（－Ｎ３、「アジド基」ともいう）、シアノ（－ＣＮ）、１級アミノ（－ＮＨ２）、２級アミノ（－ＮＨ－Ｒ）、３級アミノ（－ＮＲ（Ｒ'））、アミジノ（－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２）、置換アミジノ（－Ｃ（＝ＮＲ）－ＮＲ'Ｒ"）、グアニジノ（－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２）、置換グアニジノ（－ＮＲ－Ｃ（＝ＮＲ'''）－ＮＲ'Ｒ"）、アミノカルボニルアミノ（－ＮＲ－ＣＯ－ＮＲ'Ｒ"）が挙げられる。
　２級アミノ（－ＮＨ－Ｒ）の例としては、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノなどが挙げられる。
　３級アミノ（－ＮＲ（Ｒ'））の例としては、例えばアルキル（アラルキル）アミノなど、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルなどの中からそれぞれ独立して選択される、任意の２つの置換基を有するアミノ基が挙げられ、これらの任意の２つの置換基は環を形成しても良い。
　置換アミジノ（－Ｃ（＝ＮＲ）－ＮＲ'Ｒ"）の例としては、Ｎ原子上の３つの置換基Ｒ、Ｒ'、およびＲ"が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、例えばアルキル（アラルキル）（アリール）アミジノなどが挙げられる。
　置換グアニジノ（－ＮＲ－Ｃ（＝ＮＲ'''）－ＮＲ'Ｒ"）の例としては、Ｒ，Ｒ'、Ｒ"、およびＲ'''が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、あるいはこれらが環を形成した基などが挙げられる。
　アミノカルボニルアミノ（－ＮＲ－ＣＯ－ＮＲ'Ｒ"）の例としては、Ｒ、Ｒ'、およびＲ"が、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、あるいはこれらは環を形成した基などが挙げられる。
　Ｂ原子由来の置換基としては、ボリル（－ＢＲ（Ｒ'））やジオキシボリル（－Ｂ（ＯＲ）（ＯＲ'））などが挙げられる。これらの２つの置換基ＲおよびＲ'は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルなどの中からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはこれらは環を形成してもよい。
　本発明において、「アミノ酸」を構成する少なくとも１つの原子は、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子（同位体）であってもよい。「アミノ酸」に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等が含まれる。
　本発明において利用できるアミノ酸類縁体を以下に例示するが、それらに限定されない。これらのアミノ酸類縁体の多くは側鎖が保護あるいは無保護、アミン部位が保護あるいは無保護の状態で購入することができる。購入できないものは、既知の方法によって合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
　アミノ酸類縁体として、以下のＮ－Ｍｅアミノ酸を用いることができる。
　Ｎ－メチルアラニン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ－メチルフェニルアラニン、Ｎ－メチルチロシン、Ｎ－メチル－３－クロロフェニルアラニン、Ｎ－メチル－４―クロロフェニルアラニン、Ｎ－メチル－４－メトキシフェニルアラニン、Ｎ－メチル－４－チアゾールアラニン、Ｎ－メチルヒスチジン、Ｎ－メチルセリン、Ｎ－メチルアスパラギン酸。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
　アミノ酸類縁体として、以下のＮ－アルキルアミノ酸も用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
　アミノ酸類縁体として、以下のＤ型アミノ酸も用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
　アミノ酸類縁体として、以下のα，α－ジアルキルアミノ酸も用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
　アミノ酸類縁体として以下のアミノ酸も用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
　非限定の一態様として、本発明は、環状有機化合物を製造する方法であって、環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器において環化する環化反応工程を含む、前記方法を提供する。
　また、非限定の一態様において、本発明は、環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基以上の連続槽型反応器にて環化する工程を含む、前記環化前駆体の分子内環化を促進する方法を提供する。
　また、非限定の一態様において、本発明は、環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基以上の連続槽型反応器にて環化する工程を含む、前記環化前駆体の分子間反応を抑制する方法を提供する。
　また、非限定の一態様において、本発明は、環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基以上の連続槽型反応器にて分子内環化させるための、連続槽型反応基の使用を提供する。
　本発明の用語、「環状有機化合物」とは、環状部を有する有機化合物を意味する。本発明における「環状有機化合物」はそのような特徴を有するものであれば、特に限定されることはないが、例えば、天然物、糖鎖、ペプチド、核酸医薬を含む中分子化合物（例えば、分子量５００～６０００程度）、低分子化合物（例えば、分子量～５００程度）を挙げることができ、好ましくは環状部を有するペプチド化合物を挙げることができる。
　例えば、当業者公知の技術であるMSやSDS-PAGE等を用いて、本発明の方法により製造された該化合物の分子量を測定することによって、所望の環状有機化合物が製造されたか否かを評価することができる。
　本発明の用語、「環化前駆体」とは、環化工程を経て製造される本発明の環状有機化合物に対して、該環化工程を経る前の非環状の有機化合物（前駆体）を意味する。これに限定されることはないが、該環状有機化合物に対して、該環化前駆体の化学構造は、環化反応に関与する構造部分を除いて、同一の化学構造を有することが好ましい。前記環化反応に関与する構造部分は、結合反応後に脱離させることができる、環化反応のための反応補助基のような構造を含む。
　例えば、環化前駆体が低分子有機化合物である場合、当業者にとって公知技術である有機合成法を用いることで環化前駆体を作製することが可能である。一方、環化前駆体がペプチド化合物である場合、上記有機合成法のほか、無細胞翻訳系を用いたペプチド合成や該ペプチド化合物をコードする遺伝子を適当な宿主細胞に発現させ取得することも可能である。
　非限定の一態様において、本発明における環化反応は、以下（i）～（vii）からなる群より選択される１以上の結合による分子内環化反応である。
　　（i）　アミド結合
　　（ii）　ジスルフィド結合
　　（iii）　エーテル結合
　　（iv）　チオエーテル結合
　　（v）　エステル結合
　　（vi）　チオエステル結合
　　（vii）　炭素-炭素結合
　例えば、上記態様における分子内環化は、2つのアミノ酸が、ジスルフィド結合、アミド結合、ペプチド結合、アルキル結合、アルケニル結合、エステル結合、チオエステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合、ホスホネートエーテル結合、アゾ結合、C=N-C結合、アミド結合、ラクタム架橋、カルバモイル結合、尿素結合、チオ尿素結合、アミン結合、チオアミド結合、スルフィニル結合、スルホニル結合等によって結合することで形成されることも可能であるが、分子内環化反応に用いられる結合の種類はこれらに限定されることはない。
　これに限定されることはないが、上記態様における分子内環化は、アミド結合、炭素－炭素結合形成反応、Ｓ－Ｓ結合、チオエーテル結合、トリアゾール結合、ベンゾオキサゾール結合などの共有結合を介して環化されることが好ましい（WO2013/100132、WO2012/026566, WO2012/033154, WO2012/074130, WO2015/030014, WO2018/052002, Comb Chem High Throughput Screen. 2010;13:75-87, Nature Chem. Bio. 2009, 5, 502, Nat Chem Biol. 2009, 5, 888-90, Bioconjugate Chem., 2007, 18, 469-476, ChemBioChem, 2009, 10, 787-798, Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom) (2011), 47(36), 9946-9958）。
　上記化合物をさらに化学修飾して得られる化合物も、本発明の環状有機化合物、環状部を有するペプチド化合物に含まれる。
　本発明のペプチド化合物は直鎖部を有していてもよい。アミド結合あるいはエステル結合の数（天然アミノ酸又はアミノ酸類縁体の数・長さ）は特に限定されないが、直鎖部を有する場合、環状部と直鎖部を併せて３０残基以内が好ましい。高い代謝安定性を獲得するためには、総アミノ酸数が６以上、あるいは９以上であることがより好ましい。さらに、上の記載に加えて環状部を構成する天然アミノ酸及びアミノ酸類縁体の数は４～１４、４～１３、５～１３、５～１２、６～１２、７～１２がより好ましく、７～１１、８～１１残基がさらに好ましい。特に９～１１残基（１０または１１残基）が好ましい。直鎖部のアミノ酸及びアミノ酸類縁体の数は０～８、０～７、０～６、０～５、０～４であることが好ましく、０～３であることがより好ましい。天然アミノ酸及びアミノ酸類縁体の総数は、好ましくは、６～３０、６～２５、６～２０、７～２０、７～１９、７～１８、７～１７、７～１６、７～１５、８～１４、９～１３残基である。尚、本願では特に限定しない限り、アミノ酸は天然アミノ酸とアミノ酸類縁体を含む。
　また、ここで、本明細書における膜透過性と代謝安定性とは、ペプチド化合物が、少なくとも経口剤、あるいは、細胞内蛋白、核酸、膜蛋白の細胞内領域又は膜蛋白の膜貫通ドメインを標的とした場合に、医薬品として利用できる程度の膜透過性と代謝安定性を有することを意味する。
　本発明の環状部を有するペプチド化合物の環状部は、環を形成していれば特に限定されないが、例えば、膜透過性と代謝安定性を両立できる官能基によって形成される環化部位を含む環状部であることが好ましい。
　なお、構造的に反応点が近い環化反応、例えばインドールの5員環構築やエポキシドのオキシラン環構築反応などにおいては、分子内と分子間で環化反応が競合する可能性は低い（主に分子内の環化反応が進行する）ため、そうした環化反応を本発明で使用した場合の本発明の優位性はそれほど大きくないものと想定される。
　本明細書において「アミノ酸の数」とは、ペプチドを構成するアミノ酸残基（アミノ酸ユニット）の数のことであり、アミノ酸を連結しているアミド結合、エステル結合、及び環化部の結合を切断した際に生じるアミノ酸ユニットの数を意味する。
　本発明の用語、「槽型反応器」とは、攪拌機が取り付けられて、器内の反応流体が十分に混合されて、濃度、温度は器内の各点で均一とみなせる反応器をいう。槽型反応器を回分操作する場合を「回分反応器」（Batch reactor）といい、連続操作する場合を「連続槽型反応器」（CSTR）と呼ぶ（改定六版　化学工学便覧　丸善株式会社、3・5　反応装置設計の基礎　参照）。生産性、生成物の特性および一般的なプロセスの効率性を最大化するために、単一の連続槽型反応器、複数の連続槽型反応器の並列使用、及び複数の連続槽型反応器を直列に連結した直列連続槽型反応器も用いられる。CSTRに送入された反応原料成分は直ちに混合されて反応が進行し、器内の濃度と温度に等しい状態で器外に排出される。
　非限定の一態様として、本発明で用いられる連続槽型反応器は、均一液相反応はもとより、液液反応、気液反応、気液固触媒反応などの不均一反応にも用いることができる。また、目的の環化反応の種類や生産スケールに応じて、当業者が最適な反応器サイズを適宜選択することができる。
　非限定の一態様として、本発明のCSTRを用いた環状有機化合物の製造方法においては、反応器内が定常状態になるまでの反応液を別途Flow reactorやバッチリアクターで継続反応させ、またはバッチリアクターの高希釈条件法や逆滴下法によりあらかじめ定常状態を作った反応槽でCSTRを実施させてもよい。そうすることで、反応原料が未反応のまま器外に排出される可能性を極力防ぎ、すべての基質を有効に利用することもできる。
　非限定の一態様において、本発明における環状有機化合物が天然アミノ酸、及び／又はアミノ酸類縁体により構成される、環状部を有するペプチド化合物である、CSTRを用いた環状有機化合物の製造方法を提供する。これに限定されることはないが、前記天然アミノ酸及びアミノ酸類縁体残基数の合計が４～１４からなる環状部を含み、天然アミノ酸及びアミノ酸類縁体残基の総数が７～２０であることが好ましい。さらに、前記天然アミノ酸及びアミノ酸類縁体残基数の合計が５～１２、６～１２、７～１２、８～１２、９～１２からなる環状部であることが好ましく、天然アミノ酸及びアミノ酸類縁体残基の総数が８～１４、９～１３、１０～１３、１１～１３であることが好ましい。特に限定されることはないが、ペプチド化合物中に含まれる総アミノ酸数が、好ましくは、２５以下、２０以下、１８以下、１７以下、１６以下、１５以下、１４以下、より好ましくは１３以下（例えば１２、１１、１０、９）である。
　非限定の一態様において、本発明における環状有機化合物は、以下の（ｉ）及び（ｉｉ）の特徴を有する。
（ｉ）　Ｎ置換アミノ酸を少なくとも２つ含み、Ｎ置換されていないアミノ酸を少なくとも１つ含む、及び
（ｉｉ）　ClogP値が６以上である。
　上記態様において、本発明の環状有機化合物は、N置換アミノ酸を少なくとも２つ（好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、特に好ましくは５、６または７個）含むことが好ましく、N置換されていないアミノ酸を少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ含むことが好ましい。さらに、ClogP値は、７以上、８以上、９以上であることが好ましい。「Ｎ置換」としてはＮ原子に結合した水素原子のメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル基への置換などが挙げられるがこれに限定されない。Ｎ置換アミノ酸として、好ましくは天然アミノ酸に含まれるアミノ基がＮ－メチル化されたアミノ酸が挙げられる。ペプチドが化学修飾を有するアミノ酸類縁体を含む場合、化学修飾が全て完了した形式の分子の形（主鎖構造）に考慮し直して、形成される分子のClogP（コンピューターで計算した分配係数である。例えば、Daylight Chemical Information Systems, Inc. 社のDaylight Version 4.9を用いて計算できる）が、３以上、４以上、５以上、６以上、7以上、８以上である化合物が好ましく、２０以下、１９以下、１８以下、１７以下、１６以下、１５以下である化合物が好ましい。
　本発明におけるCSTRを用いた環化反応が対象とする化合物としては、特に限定されることはないが、分子量が１００以上、２００以上、３００以上、４００以上、５００以上、５５０以上、６００以上、６５０以上、７００以上、７５０以上、８００以上、８５０以上、９００以上、９５０以上が好ましく、１０００以上、１１００以上、１２００以上、１３００以上、１４００以上、１５００以上、１６００以上、１７００以上、１８００以上が好ましい。分子量の上限としては、特に限定されることはないが、分子量６０００以下、分子量５０００以下、分子量４０００以下、３０００以下、２５００以下、２０００以下が好ましい。
　代謝安定性は、例えば肝ミクロソーム中の安定性を上述の方法に従って測定した時の、肝固有クリアランス(CLh int(μL/min/mg protein))の値が、１５０以下、好ましくは１００以下、９０以下、８０以下、７０以下、６０以下、特に好ましくは、５０以下、４０以下、３０以下である場合に、経口剤の医薬品として使用可能な代謝安定性を得ることができたと考えることが可能である。ＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬物の場合、ヒトにおける小腸代謝を回避するためには肝固有クリアランスが７８以下（非特許文献：M. Kato et al. The intestinal first-pass metabolism of substances of CYP3A4 and P-glycoprotein-quantitative analysis based on information from the literature. Drug Metab. Pharmacokinet. 2003, 18(6), 365-372.）であることが好ましく、ヒトにおいて約３０％以上のバイオアベイラビリティを示すためには３５以下（ＦａＦｇ＝１、タンパク結合率０％を仮定）であることが、より好ましい。
　さらに、本発明における環状有機化合物は、難水溶性の化合物であってもよい。例えば、「難水溶性化合物」とは、好ましくは２０℃のイオン交換水への溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下、１ｍｇ／ｍＬ以下、さらに好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ以下、０．０１ｍｇ／ｍＬ以下、０．００１ｍｇ／ｍＬ以下である化合物を意味するものである。
　非限定の一態様において、本発明の環化前駆体は、環化反応のための反応補助基を有することができる。本発明において、「反応補助基」とは、望みの位置で選択的に反応を起こさせるために、結合させる官能基の近傍に導入されて、該官能基を結合反応に対して活性化する基であり、たとえば、カルボニル基とアミノ基を反応させるため、カルボニル基とアミノ基側のいずれか、あるいは両方に反応補助基を導入させることができる。このような反応補助基としては、たとえば、ＳＨなどが挙げられる。このような反応補助基は、結合反応とともに、あるいは結合反応後に脱離させることもできる。
　非限定の一態様において、本発明の環状有機化合物は、下記一般式（I）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
〔式中、ＸはＣＨ又はＮを表し； Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基又はＣ１－６アルキルチオ基を表し； Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基又はＣ２－６アルキニル基を表すか、或いはＲ２及びＲ３が一緒になって環を形成し； Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基又はＣ１－６アルコキシ基を表すか、或いはＲ２及びＲ３が一緒になって環を形成し； Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基又はＣ２－６アルキニル基を表し； Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキレン基 、 Ｃ２－６アルケニレン基、Ｃ２－６アルキニレン基、Ｃ３－１０シクロアルキレン基、Ｃ３－１０シクロアルケニレン基、Ｃ６－１２アリーレン基、－３～１２員単環複素環－ を表し； Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３は、それぞれ独立に、単結合、－ＣＯＮＲ８－、 －ＮＲ８ＣＯ－、－ＮＲ８－、－Ｏ－、－ＳＯ２ＮＲ８－、－ＮＲ８ＳＯ２－、－ＣＯＯ－、－ＮＲ８ＣＯＮＲ８'－、－ＮＲ８ＣＯＯ－、又は－ＯＣＯＮＲ８－、を表し； Ｒ８、Ｒ８'は、それぞれ独立に水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を表す。〕
　上記一般式（I）で表される化合物に対してのみ使用する用語を、以下のように本段落中で定義する。
　「Ｃ１－６アルキル基」とは、直鎖または分枝鎖の飽和した一価のＣ１－６炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチルプロピル基、１，１－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，２，２－トリメチルプロピル基、１，１，２，２－テトラメチルプロピル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－３アルキル基」とは、直鎖または分枝鎖の飽和した一価のＣ１－３炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－４アルキル基」とは、直鎖または分枝鎖の飽和した一価のＣ１－４炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－４ハロアルキル基」とは、１つ以上のハロゲン原子で置換された「Ｃ１－４アルキル基」を意味する。好ましくは、１つ以上のフッ素または塩素で置換されたＣ１－２アルキル基であり、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、ペンタプルオロエチル基、テトラフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、フルオロエチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、クロロメチル基、ペンタクロロエチル基、テトラクロロエチル基、トリクロロエチル基、ジクロロエチル基、クロロエチル基等が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルケニル基」とは、少なくとも１つの二重結合を有するＣ２－６炭化水素基を意味し、例えば、エテニル（ビニル）基、１－プロペニル基、２－プロペニル（アリル）基、イソプロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル（ホモアリル）基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルキニル基」とは、少なくとも１つの三重結合を有するＣ２－６炭化水素基を意味し、例えば、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペントキシ基、３－メチルブトキシ基、２－メチルブトキシ基、１－メチルブトキシ基、１－エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、４－メチルペントキシ基、３－メチルペントキシ基、２－メチルペントキシ基、１－メチルペントキシ基、３－エチルブトキシ基、２－エチルブトキシ基等が挙げられる。
　「Ｃ１－４アルコキシ基」とは、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基等が挙げられる。
　「Ｃ１－３アルコキシＣ１－３アルコキシ基」とは、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基を意味し、例えば、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルチオ基」とは、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ペンチルチオ基、３－メチルブチルチオ基、２－メチルブチルチオ基、１－メチルブチルチオ基、１－エチルプロピルチオ基、ヘキシルチオ基、４－メチルペンチルチオ基、３－メチルペンチルチオ基、２－メチルペンチルチオ基、１－メチルペンチルチオ基、３－エチルブチルチオ基、２－エチルブチルチオ基等が挙げられる。
　「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味し、好ましくはフッ素または塩素である。
　「Ｃ３－１０シクロアルキル基」とは、飽和したＣ３－１０炭素環式基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等が挙げられる。
　「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」とは、少なくとも１つの二重結合を有するＣ３－１０炭素環式基を意味し、例えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基などが挙げられる。
　「Ｃ６－１２アリール基」とは、６～１２個の環炭素原子の単環式または二環式芳香族炭素環を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基、インダニル基、インデニル基、イソインデニル基等があげられる。好ましくはフェニル基である。
　「３～１２員単環複素環」とは、単環であって、環を構成する原子の数が３～１２であり、環を構成する原子中に１個以上（例えば、１～４個）のＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を含有する芳香族又は非芳香族複素環を意味する。そのヘテロ原子の結合位置は特に限定されず、所望の位置で結合していてよい。具体的には、例えば、ピロリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、イソオキサゾリン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアゾリン、イソチアゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、イミダゾール、ピラゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、テトラヒドロチオピラン、ピラン、チオピラン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、等が挙げられる。
　「３～１２員単環脂環式モノスピロ環」とは、単環であって、環を構成する原子の数が３～１２である脂環式炭化水素がＣ１－６アルキレン基上の１個の炭素原子と一緒になって環を形成する基を意味する。そのＣ１－６アルキレン基上のスピロ炭素の位置は特に限定されず、所望の位置で共有されていてよい。具体的には、例えば、シクロプロパノン、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロプロぺン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、等が挙げられる。
　「３～１２員単環複素環モノスピロ環」とは、単環であって、環を構成する原子の数が３～１２であり、環を構成する原子中に１個以上（例えば、１～４個）のＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を含有する非芳香族複素環がＣ１－６アルキレン基上の１個の炭素原子と一緒になって環を形成する基を意味する。そのヘテロ原子の結合位置は特に限定されず、所望の位置で結合していてよい。さらに、Ｃ１－６アルキレン基上のスピロ炭素の位置は特に限定されず、所望の位置で共有されていてよい。具体的には、例えば、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキセタノン、テトラヒドロフラノン、テトラヒドロピラノン、アゼチジノン、ピロリジノン、ピペリジノン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキレン基」とは、前記定義「Ｃ１－６アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。
　「Ｃ２－６アルケニレン基」とは、前記定義「Ｃ２－６アルケニル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。
　「Ｃ２－６アルキニレン基」とは、前記定義「Ｃ２－６アルキニル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。
　「Ｃ３－１０シクロアルキレン基」とは、前記定義「Ｃ３－１０シクロアルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。
　「Ｃ３－１０シクロアルケニレン基」とは、前記定義「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。
　「Ｃ６－１２アリーレン基」とは、前記定義「Ｃ６－１２アリール基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。
　「－３～１２員単環複素環－」とは、前記定義「３～１２員単環複素環」から任意の水素原子を２個除いて誘導される二価の基を意味する。
　単に「環」と記載した場合は、上述の「Ｃ３－１０シクロアルキル基」、 「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」、「Ｃ６－１２アリール基」、「５－１２員単環複素環」全てを包含する概念を指す。
　式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が「置換基を有していてもよいＣ１－６アルキレン基」である場合の置換基は、好ましくは下記Ａ群から選ばれる基が挙げられる。
　Ａ群：置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（置換基は水酸基またはジメチルアミノ基である。）、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、－ＮＲ９Ｒ１０〔Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２または－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（４－ＯＨ）Ｐｈで表される基を示す。〕で表される基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２〔Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（置換基は、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－３アルコキシＣ１－３アルコキシ基、モルホリニル基、ピペリジニル基および４－メチルピペリジニル基からなる群から選ばれる少なくとも１種を示す。）、或いはＲ１１及びＲ１２が一緒になって環を形成している３～１２員単環複素環〕で表される基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３〔Ｒ１３は、水素原子またはＣ１－３アルキル基を示す。〕で表される基、置換基を有していてもよい３～１２員単環脂環式モノスピロ環（置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、モノＣ１－６アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニルオキシ基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、モノＣ１－６アシルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｎ’－モノＣ１－６アルキルウレイド基、Ｎ’，Ｎ’－ジＣ１－６アルキルウレイド基等からなる群から選ばれる少なくとも１種を示す。）、または、置換基を有していてもよい３～１２員単環複素環モノスピロ環（置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、オキソ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、モノＣ１－６アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニルオキシ基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、モノＣ１－６アシルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｎ’－モノＣ１－６アルキルウレイド基、Ｎ’，Ｎ’－ジＣ１－６アルキルウレイド基等からなる群から選ばれる少なくとも１種を示す。）。
　当該置換基は複数個存在していてもよく、複数個存在する場合はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。該置換基の個数は、好ましくは１個又は２個である。
　式中、Ｒ８、Ｒ８'が「置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基」である場合の置換基は、好ましくは下記Ｂ群から選ばれる基が挙げられる。
　Ｂ群：水酸基、モルホリニル基、ピペリジニル基、４－メチルピペリジニル基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、Ｃ６－１２アリール基、またはＣ１－６アルコキシ基。
　当該置換基は複数個存在していてもよく、複数個存在する場合はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。該置換基の個数は、好ましくは１個又は２個である。
＜シミュレーション＞
　非限定の一態様において、本発明の環化反応は、該環化反応についての予備試験の結果に基づき取得される条件を用いて、工業化スケールで行うことができる。
　本態様において、「シミュレーション」とは、工業化スケールにおける反応、すなわち環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器において環化する工程を含む環状有機化合物の製造方法の実施以前に実施される試験であって、工業化スケールにおける最適な反応条件を取得することを目的に実施される試験をいう。本発明のシミュレーションは、予備試験を行う工程、および、予備試験の結果に基づいて工業化スケールで環化反応を行うための条件を計算する工程を含む。本発明における「シミュレーション」は、そのような目的のために実施される試験であれば特に限定されることはないが、例えば、既に公知の文献値等に基づき取得することが可能な条件を取得することも含む。
　本態様において、「工業化スケール」とは、好ましくは工場レベルのスケール、プラントスケールのことをいうが、特に限定されるものではなく、プラントスケールにおける環状有機化合物の製造の前の段階に行われる試作スケール（ベンチスケール）や研究室レベルのラボスケールを含む。
　したがって本発明は、非限定の一態様において、環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器において工業化スケールで環化するための条件を取得する方法をも提供する。また本発明は、非限定の一態様において、環状有機化合物を少なくとも1基の連続槽型反応器において工業化スケールで製造するための条件を取得する方法をも提供する。
　なお、本発明における予備試験では、環化前駆体、環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つについて、１または複数の温度における経時的な濃度変化のデータを取得する。本発明の予備試験は、実施例に記載の方法のほか、当業者に周知の方法により行うことができる。
　非限定の一態様において、CSTRを使用して工業化スケールで環化するための最適条件は、次の工程（ｉ）～（ｖ）を含む方法によって取得することができる。
（ｉ）予備試験において、前記環化前駆体、前記環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つについて、複数の温度における経時的な濃度変化のデータを取得する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）において取得された濃度変化のデータおよび環化反応に関する反応速度式（本明細書における式（Ｖ）～（ＩＸ）、あるいは式（ＸＩ）～（ＸＩＩＩ））を使用して、予備試験が行われた各温度における反応速度定数ｋｎを求める工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉ）において使用された温度、工程（ｉｉ）において求められた反応速度定数ｋｎおよび下記式（ＩＩ）を使用して、頻度因子Ａｎおよび活性化エネルギーＥｎを求める工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
（式中、ｋｎ:反応速度定数、Ａｎ:頻度因子、Ｅｎ:活性化エネルギー、 Ｒ:気体定数、Ｔ:温度を表す。）。
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で求めた前記頻度因子Ａｎ、及び前記活性化エネルギーＥｎ、前記式(ＩＩ)、並びに前記反応速度式を使用して、CSTRにおいて環化するための温度における反応速度定数knを求める工程、および
（ｖ）工程（ｉｖ）で求めた反応速度定数kn、前記反応速度式および下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
（式中、rn:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C0:供給濃度、C:濃度を表す。）。
　上記態様において、工程（i）の「複数の温度」は、これらに限定されるものではないが、２以上、３以上、４以上または５以上の温度であることが好ましい。
　上記態様において、工程（iii）で得られた頻度因子値（A）と活性化エネルギー値（E）を上記アレニウスの式（ＩＩＩ）に代入することで、CSTRにおいて環化するための温度における反応速度定数（ｋ）を求めることができる。環化反応の反応速度式にCSTRにおいて環化するための温度における反応速度定数（ｋ）を代入し、初期濃度条件を設定することで、CSTRにおいて環化するための温度における各成分の濃度時間変化を求めることがきる。本発明においては、CSTRにおいて環化するための温度を任意に設定することができ、工業化スケールで環化するための温度の最適化が可能となる。
　これに限定されることはないが、本発明における「CSTRにおいて環化するための温度」の最適条件とは、目的物濃度（環状有機化合物濃度）が最大となる、CSTRにおける環化反応の温度条件であることが好ましい。
　上記の工程（ｉ）～（ｖ）を実行することによって、任意の温度における環化反応の進行（各成分の濃度時間変化）をシミュレーションすることが可能となり、それによって、例えば、当該反応における反応転換率（反応により消費された環化前駆体の割合）や選択性（全生成物に占める目的物の割合）を予測することが可能となる。そうしたシミュレーション結果をもとに、工業化スケールでの反応の最適条件（例えば、環化前駆体の供給濃度（初期濃度）、反応容器内における滞留時間、反応温度など）を決定することができる。
　非限定の一態様において、工程（ｉｖ）のCSTRにおいて環化するための温度は、上述した工業化スケールにおける温度の最適化工程を実施せず、工程（i）において濃度変化のデータを取得した複数の温度、又は当該温度の周辺温度（±5℃、±10℃）から、当業者が適宜選択することも可能である。
　非限定の一態様において、CSTRを使用して工業化スケールで環化するための最適条件は、次の工程（ｉ）～（ｉｉｉ）を含む方法によって取得することができる。
（ｉ）予備試験において、環化前駆体、環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つについて、１の温度における経時的な濃度変化のデータを取得する工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）において取得された濃度変化のデータおよび環化反応に関する反応速度式（下記式（Ｖ）～（ＩＸ）、あるいは式（ＸＩ）～（ＸＩＩＩ））を使用して、反応速度定数ｋｎを求める工程、および
（ｉｉｉ）工程（ii）で求めた反応速度定数ｋｎ、前記反応速度式および下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
（式中、rn:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C0:供給濃度、C:濃度を表す。）。
　本発明において「中間体」とは、反応物から生成物への化学反応の過程において生じる物質をいう。化学反応が多段階反応の場合、各素反応において生じる物質である。
　本発明において「副生成物」とは、化学反応の結果生じる生成物のうち、主生成物（目的物）以外のものをいう。本発明における副生成物として、環状有機化合物の環化前駆体の多量体（直鎖体）、当該多量体の環化体などが挙げられるがこれらに限定されない。多量体としては、二量体、三量体等が挙げられるがこれらに限定されない。
　本発明おいて「濃度変化」とは、測定対象物質の、時間の変化に対する濃度の変化をいう。本発明においては、環化前駆体の濃度変化のデータを取得することが必要である。加えて、環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つについて濃度変化のデータを取得することが好ましい。特に本発明においては、環化前駆体および環状有機化合物について濃度変化のデータを取得することが好ましく、環化前駆体、環状有機化合物および副生成物について濃度変化のデータを取得することが特に好ましい。濃度変化のデータは、実施例に記載の方法など、当業者に公知の手法により取得することができる。
　非限定の一態様において、本発明の環化反応の素反応は、下記式（ＩＶ）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
　ここで、上記（IV）中において、環化前駆体（SM）と活性化剤（ACT）から中間体（IM）を与える反応が、中間体（IM）から目的物（TM）とダイマー（Dimer）を与える反応より速い場合は、非限定の一態様として、本発明の環化反応の素反応は、下記式（Ｘ）で表すこともできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
　環化反応の素反応が上記式（ＩＶ）で表される場合、反応速度定数ｋ１、ｋ２、ｋ３は、下記式（Ｖ）～（ＩＸ）のいずれかまたはこれらの組み合わせを使用して求めることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
（式中、r:反応速度、TM: 環状有機化合物、SM：環化前駆体、ACT：活性化剤、IM:中間体、Dimer：ダイマー、C：濃度（M）を表す。）。
　上記ｋ１、ｋ２、ｋ３は、上記式（ＩＶ）中の次の反応における反応速度定数に対応する。
ｋ１：環化前駆体（ＳＭ）＋活性化剤（ＡＣＴ）→中間体（ＩＭ）
ｋ２：中間体（ＩＭ）→目的物（ＴＭ）
ｋ３：中間体（ＩＭ）→ダイマー（Ｄｉｍｅｒ）
　一方、環化反応の素反応が上記式（Ｘ）で表される場合、反応速度定数ｋ１、ｋ２は、下記式（ＸＩ）～（ＸＩＩＩ）のいずれかまたはこれらの組み合わせを使用して求めることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
（式中、r:反応速度、TM:目的物、SM：環化前駆体（＝中間体）、ACT：活性化剤、Dimer：ダイマー、C：濃度（M）を表す。）。
　上記ｋ１、ｋ２は、上記式（Ｘ）中の次の反応における反応速度定数に対応する。
ｋ１：環化前駆体（ＳＭ）（＝中間体（ＩＭ））（＋活性化剤（ＡＣＴ））→目的物（ＴＭ）
ｋ２：環化前駆体（ＳＭ）（＝中間体（ＩＭ））（＋活性化剤（ＡＣＴ））→ダイマー（Ｄｉｍｅｒ）
　上記（Ｘ）式のような簡略化した反応式の適用可否は、必要とする実験データの精度によって、当業者が適宜判断することができる。一般的には、事前に得られた前記環状有機化合物の濃度時間変化結果を下記（ＸＩ）～（ＸＩＩＩ）式を用いて再現できるかどうかによって、当業者が適宜判断することができる。その判断基準として、残差平方和を用いることができる。
　更に上記式（ＩＶ）、（Ｘ）において、環化前駆体（SM）濃度に対して、活性化剤（ACT）濃度が高い場合などは、反応速度式（Ｖ）～（ＩＸ）、（ＸＩ）～（ＸＩＩＩ）中の活性化剤濃度（CACT）は省略できる場合がある。上記省略の適用可否は、必要とする実験データの精度によって、当業者が適宜判断することができる。一般的には、事前に得られた前記環状有機化合物の濃度時間変化結果を、活性化剤濃度（CACT）を省略した式を用いて再現できるかどうかによって、当業者が適宜判断することができる。その判断基準として、残差平方和を用いることができる。
　あるいは本発明においては、上記速度定数を例えば以下のように算出することもできる。上記アレニウスの式（ＩＩ）の対数をとると、下記式（ＸＩＶ）のように表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
　前記環化前駆体を環化して得られた前記環状有機化合物の濃度時間変化結果と上記反応速度式（Ｖ）～（ＩＸ）、（ＸＩ）～（ＸＩＩＩ）から算出した、これら反応速度式内の反応速度定数(k)の対数（lnk）を縦軸に、そのときの温度の逆数（1/T）を横軸にプロットしたアレニウスプロットを作製し、当業者に公知である回帰分析の手法を用いて、頻度因子値（A）と活性化エネルギー値（E）を求めることができる（切片：lnA、傾き：-E/R）。
　これらの計算は、例えば、マイクロソフト社のExcelを使用して、当業者が適宜計算することができる。一方、上記手法以外にも、ソフトウェアの使用により、直接、頻度因子値（A）と活性化エネルギー値（E）を求めることもできる。例えば、PSE社のgPROMSやアスペンテクノロジー社のAspen Batch modelerなどを用いることが出来る。
　上述の手法で得られた頻度因子値（A）と活性化エネルギー値（E）を上記アレニウスの式（ＩＩ）に代入することで、任意の温度における反応速度定数（ｋ）を求めることができる。反応速度式（Ｖ）～（ＩＸ）、（ＸＩ）～（ＸＩＩＩ）にCSTRにおいて環化するための任意の温度における反応速度定数（ｋ）を代入し、初期濃度条件を設定することで任意の温度における各成分の濃度時間変化を求めることが出来る。該濃度時間変化を求めることによって、工業化スケールで用いる温度の最適化が可能となる。これに限定されることはないが、本発明の「CSTRにおいて環化するための温度」の最適条件とは、目的物濃度が最大となるような、環化反応の温度条件であることが好ましい。
　本発明においては、
　１）上記手法で求めた反応速度定数kn、又は
　２）1つの温度で取得された濃度変化のデータおよび環化反応に関する反応速度式（Ｖ）～（ＩＸ）、（ＸＩ）～（ＸＩＩＩ）を使用して求めた反応速度定数ｋｎ、
およびCSTRの物質収支式である以下（ＸＶ）式を用いて、工業化スケールにおける最適な環化反応条件値を算出することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
（式中、rn:反応速度（（Ｖ）～（ＩＸ）、（ＸＩ）～（ＸＩＩＩ））、τ:滞留時間（空間時間）、C0:供給濃度、C:濃度を表す。）
　例えば、滞留時間、供給濃度、温度を設定することで、式（ＸＶ）と式（Ｖ）～（ＩＸ）、（ＸＩ）～（ＸＩＩＩ）を用いて各成分の出口濃度を求めることができる。CSTR内で単純反応が起きているときの反応物Aの物質収支は、定常状態を仮定すると蓄積項をゼロとすることができ、次の式で表すことができる（化学工学(改定第3版)－解説と演習－（化学工学会　監修、多田　豊　編）第12章　反応工学、12.5　連続撹拌槽型反応器（316ページ）参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
（ここで、vOは単位時間当たりの反応系への流入液量、CA,Oは流入液中のAの濃度（初期濃度）、vは単位時間当たりの反応系からの流出液量、CAは流出液中のAの濃度（出口濃度）、rAはAの反応速度（単位時間当たりのAの濃度変化）、Vは反応器体積であって、vOCA,Oは単位時間当たりのAの流入量、vCAは単位時間当たりのAの流出量、(-rA)Vは単位時間当たりのAの反応量、右辺ゼロは蓄積項を表す。）
　反応系が液体の場合、反応にともなう体積変化を無視できるとすると、流量v=vOとすることができる。そこで、τ=V(反応器体積)/vO(単位時間当たりの流量)として式（ＸＶＩ）を変形すると、CSTRの設計式と呼ばれる次式が得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
（式中、rn:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C0:供給濃度、C:濃度、XA:反応転換率を表す。）
　τ=V(反応器体積)/vO(単位時間当たりの流量)は、反応器体積が単位時間当たりの処理量の何倍であるか、あるいは反応器体積に相当する原料を処理する時間を示すもので空間時間という。また空間時間の逆数を空間速度（SV）という。
　非限定の一態様において、本発明における工業化スケールにおける最適な環化反応条件値とは、連続槽型反応器の流量、環化前駆体の濃度、及び環状有機化合物の濃度からなる群より選択される一以上の反応条件値であるが、これに限定されない。
　また本発明は、非限定の一態様において、環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器（CSTR）において工業化スケールで環化するための条件を取得するために、コンピュータに以下の手順を実行させるためのプログラム、および当該プログラムが記録された記録媒体に関する。
（ｉ）予備試験において取得された、環化前駆体、環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つに関する、複数の温度における経時的な濃度変化のデータ、および環化反応に関する反応速度式（本明細書における式（Ｖ）～（ＩＸ）、あるいは式（ＸＩ）～（ＸＩＩＩ））を使用して、予備試験が行われた各温度における反応速度定数ｋｎを求める手順、
（ｉｉ）工程（ｉ）における温度、工程（ｉ）において求められた反応速度定数ｋｎおよび下記式（ＩＩ）を使用して、頻度因子Ａｎおよび活性化エネルギーＥｎを求める手順、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
（式中、ｋｎ:反応速度定数、Ａｎ:頻度因子、Ｅｎ:活性化エネルギー、 Ｒ:気体定数、Ｔ:温度を表す。）。
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で求めた前記頻度因子Ａｎ、及び前記活性化エネルギーＥｎ、上記式（ＩＩ）並びに前記反応速度式を使用して、CSTRにおいて環化するための温度における反応速度定数ｋｎを求める手順、および
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で求めた反応速度定数ｋｎ、前記反応速度式および下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する手順
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
（式中、rn:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C0:供給濃度、C:濃度を表す。）。
　非限定の一態様において、本発明のプログラムは、コンピュータに以下（ｉ）および（ｉｉ）の手順を実行させるためのプログラムである。
（ｉ）予備試験において取得された、環化前駆体、環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つに関する、１の温度における経時的な濃度変化のデータ、および環化反応に関する反応速度式（本明細書における式（Ｖ）～（ＩＸ）、あるいは式（ＸＩ）～（ＸＩＩＩ））を使用して、反応速度定数ｋｎを求める手順、および
（ｉｉ）手順（ｉ）で求めた反応速度定数ｋｎ、前記反応速度式および下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する手順
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
（式中、rn:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C0:供給濃度、C:濃度を表す。）。
　本発明のプログラムは、非限定の一態様において、データ入力手段、データ記憶手段、データ処理手段およびデータ出力手段を備えるコンピュータを用いて、上記手順を実行させるためのプログラムである。本発明のプログラムは、本明細書に記載の環化反応の素反応の式（ＩＶ）および（Ｘ）、反応速度定数の計算式（Ｖ）～（ＩＸ）および（ＸＩ）～（ＸＩＩＩ）、アレニウスの式（ＩＩ）、ＣＳＴＲの物質収支式（ＩＩＩ）等に基づいて、当業者に公知の手法により作製することができる。
　また本発明は、非限定の一態様において、環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器（CSTR）において工業化スケールで環化するための条件を取得するためのシステムであって、以下（ｉ）～（ｉｖ）の手段を備えるシステムを提供する。
（ｉ）予備試験において取得された、環化前駆体、環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つに関する、複数の温度における経時的な濃度変化のデータ、および環化反応に関する反応速度式（本明細書における式（Ｖ）～（ＩＸ）、あるいは式（ＸＩ）～（ＸＩＩＩ））を使用して、予備試験が行われた各温度における反応速度定数ｋｎを求める手段、
（ｉｉ）手段（ｉ）における温度、工程（ｉ）において求められた反応速度定数ｋｎおよび下記式（ＩＩ）を使用して、頻度因子Ａｎおよび活性化エネルギーＥｎを求める手段、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055
（式中、ｋｎ:反応速度定数、Ａｎ:頻度因子、Ｅｎ:活性化エネルギー、 Ｒ:気体定数、Ｔ:温度を表す。）。
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で求めた前記頻度因子Ａｎ、及び前記活性化エネルギーＥｎ、上記式（ＩＩ）並びに前記反応速度式を使用して、CSTRにおいて環化するための温度における反応速度定数ｋｎを求める手段、および
（ｉｖ）　手段（ｉｉｉ）で求めた反応速度定数ｋｎ、前記反応速度式および下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する手段
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
（式中、rn:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C0:供給濃度、C:濃度を表す。）。
　また本発明は、非限定の一態様において、環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器（CSTR）において工業化スケールで環化するための条件を取得するためのシステムであって、以下（ｉ）および（ｉｉ）の手段を備えるシステムを提供する。
（ｉ）予備試験において取得された、環化前駆体、環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つに関する、１の温度における経時的な濃度変化のデータ、および環化反応に関する反応速度式（本明細書における式（Ｖ）～（ＩＸ）、あるいは式（ＸＩ）～（ＸＩＩＩ））を使用して、反応速度定数ｋｎを求める手段、および
（ｉｉ）手段（ｉ）で求めた反応速度定数ｋｎ、前記反応速度式および下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する手段
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057
（式中、rn:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C0:供給濃度、C:濃度を表す。）。
＜医薬組成物＞
　本発明は、本発明の方法で製造されたペプチド化合物、および当該化合物を含有する医薬組成物を提供する。
　本発明の医薬組成物は、本発明の方法で製造されたペプチド化合物に加えて医薬的に許容し得る担体を導入し、公知の方法で製剤化することが可能である。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
　例えば、経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
　これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。
　賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが挙げられる。
　結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。
　着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
　これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
　例えば、水もしくはそれ以外の薬学的に許容し得る液との無菌性溶液、又は懸濁液剤の注射剤の形で非経口的に使用できる。例えば、薬理学上許容される担体もしくは媒体、具体的には、滅菌水や生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤などと適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することが考えられる。具体的には、軽質無水ケイ酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を担体として挙げることができる。これら製剤における有効成分量は指示された範囲の適当な容量が得られるようにするものである。
　注射のための無菌組成物は注射用蒸留水のようなベヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方することができる。
　注射用の水溶液としては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えばＤ－ソルビトール、Ｄ－マンノース、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウムが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的にはエタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０（登録商標）、ＨＣＯ－５０と併用してもよい。
　油性液としてはゴマ油、大豆油があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールと併用してもよい。また、緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤、例えば、塩酸プロカイン、安定剤、例えばベンジルアルコール、フェノール、酸化防止剤と配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプルに充填させる。
　投与は好ましくは経口投与であるが、投与方法は経口投与に拘らない。非経口投与としては、具体的には、注射剤型、経鼻投与剤型、経肺投与剤型、経皮投与型などが挙げられる。注射剤型の例としては、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射などにより全身または局部的に投与することができる。
　また、患者の年齢、症状により適宜投与方法を選択することができる。本発明の方法で製造されたペプチド化合物を含有する医薬組成物の投与量としては、例えば、一回につき体重1kgあたり0.0001 mgから1000 mgの範囲で選ぶことが可能である。あるいは、例えば、患者あたり0.001から100000 mg/bodyの範囲で投与量を選ぶことができるが、これらの数値に必ずしも制限されるものではない。投与量、投与方法は、患者の体重や年齢、症状などにより変動するが、当業者であれば適宜選択することが可能である。
　なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
　本発明は、以下の実施例によってさらに例示されるが、これに限定されるものではない。
〔実施例1〕4-Amino-18,20-dimethyl-7-thia-3,5,11,15-tetraaza-tricyclo[15.3.1.1 2,6 ]docosa-1(20),2(22),3,5,17(21),18-hexaene-10,16-dioneの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
プロトコル：
・反応速度パラメータシミュレーション
　反応速度パラメータを算出するために、各化合物の温度・反応時間による各化合物の濃度変化データを採取した。N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)とアセトニトリル1:1の溶液にて調製した環化前駆体2メシル酸塩1水和物(7 mM)(溶液A) と、DMAとアセトニトリル1:1の溶液にて調製したO-(benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3,-tetramethyluronium hexafluorophosphate（HBTU）とジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)をそれぞれ10 mM、32 mMの濃度で含む溶液(溶液B)を、0℃、24℃、-9℃にて反応させた。反応はメチルアミン溶液でクエンチした。反応はPlug flow reactorを用い、溶液A及びBの流速にて反応時間を調節し、表１のデータを得た。
　なお、化合物濃度は、環化前駆体及び目的物のモル吸光係数が同じであると仮定し、環化前駆体の初期濃度(上記実験の反応混合液として3.5 mM)をHPLCのArea%に換算し導いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
　得られたデータから、本環化反応メカニズムを以下のように考察した。環化前駆体とHBTUから活性中間体を与える反応は相対的に速く、活性中間体から目的物とダイマーを与える反応を律速段階と仮定した(James C. Collins and Keith James, Med. Chem. Commun., 2012(3), 12, 1489-1495)。また活性化剤濃度は反応速度に大きな影響が見られなかったため省略した。一方で、活性中間体は一部残留し、メチルアミンで反応停止させると副生成物1として検出された。副生成物1は、原料と足し併せたものを原料濃度として以降の実験のための各パラメータを算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
副生成物1：N-メチルアミド体、LCMS: ESI (m/z): calcd: 417.21、found: 417[M+H]+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
　実験により取得した濃度の時間変化データ及び温度のデータ（表１）を用い、各素反応の各温度（０℃、２４℃、－９℃）での反応速度定数k1およびk2を求めた。反応速度定数k1およびk2の計算には、以下の式を使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
SM：環化前駆体、TM：目的物、Dimer：ダイマー(直鎖)、c-Dimer：ダイマー（環状）
　C：濃度（M）、kn：反応速度定数
　その結果得られた各温度での反応速度定数k1およびk2と温度から、アレニウスプロットにより各素反応の頻度因子（A）と活性化エネルギー（E）を求めた。計算にはマイクロソフト社のExcelを使用した。
　その結果、表２に記載のデータが得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
　得られた各素反応の頻度因子（A）と活性化エネルギー（E）を、以下のアレニウスの式に代入し、前記反応速度式を用いて、CSTRにおいて環化反応を行うための温度を０℃とした場合の反応速度定数k1,k2を算出した（表３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
　次に環化前駆体濃度を0.05 mol/l、反応温度を0℃とした場合の、反応転換率、選択性、滞留時間を、表３の反応速度定数k1及びk2、以下の物質収支式および反応速度式を用いて算出した（表４）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
 　表４のＣａｓｅ１～３では、反応転換率と選択性の高くなる結果が得られるような滞留時間を計算により求めた。本実施例ではCase 2 (Run 4)とCase 3 (Run 5)を実施した。
*算出式
　反応転換率： (環化前駆体初期濃度―環化前駆体濃度)/環化前駆体初期濃度
　選択性：目的物濃度/(目的物濃度＋ダイマー(直鎖＋環状)濃度)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
・Run 1:　Batch high-dilution
　特許文献（特許番号：JP5235859）及び非特許文献(A.Suda et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 1136-1141)に倣い、環化前駆体 2メシル酸塩1水和物(39.9 mg, 含量86%, 0.056 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(DMF) (16.3 mL)とテトラヒドロフラン(16.3 mL)にて溶解させ、この混合物にN-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）1水和物 (50.2 mg、5.9 equiv.)とDIPEA (0.23 mL、23.6 equiv.)、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(125.7 mg、11.7 equiv.)を順次加えた。得られた混合物を室温で13時間反応させた。反応液の目的物の溶液濃度を定量し、収量を計算したところ 18.5 mg (86%収率)相当であった。（A.Suda et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 1136-1141より、2工程単離収率21%）
・Run 2:　Batch high-dilution
　Run 1に倣い、環化前駆体 (40.5 mg, 含量86%, 0.057 mmol)をDMF (16.3 mL)とアセトニトリル(16.3 mL)にて溶解させ、この混合物にHBTU(30.5 mg、1.4 equiv.)とDIPEA (0.046 mL、4.6 equiv.)を順次加えた。得られた混合物を室温で1時間反応させた。反応液の目的物の溶液濃度を定量し、収量を計算したところ18.4 mg (84%収率)相当であった。
・Run 3:　Batch pseudo high-dilution
　HBTU (0.7441 g, 1.4 equiv.)とDMA (5mL)、アセトニトリル(15mL)の溶液に環化前駆体化合物(1.0036 g, 含量86%, 1.41 mmol) とDIPEA (1.14 mL, 4.6 equiv.)のDMA (10 mL)溶液を0℃で300分かけて滴下した。およそ60分後の目的物の溶液濃度を定量し、収量を計算したところ485.2 mg (89%収率)相当であった。
・Run 4：CSTR
　環化前駆体(2.3004 g, 含量86%, 3.22 mmol) とDIPEA (2.6 mL, 4.6 eqiv.)をDMA (31.9 mL)に溶解した。このとき基質濃度は0.09 mmol/mLとなった。一方、HBTU(1.7042 g, 1.4 equiv.)をアセトニトリル(34.5 mL)に溶解した。このとき試薬濃度は0.13 mmol/mLとなった。これら溶液をそれぞれ0.05mL/minのインプット速度で16.5mLのDMA/アセトニトリル(1/1)溶液に0℃にて添加し同時に反応液を0.1mL/minのアウトプット速度で抜き取った。操作開始後165分(θ＊)後、330分(2θ)、495分(3θ)、660分(4θ)後の反応溶液を採取しジメチルアミン溶液でクエンチしてサンプリングした。アウトプット溶液をすべて足し合わせ、濃度を定量して収量を計算したところ、987.2 mg(87%収率)相当であった。*θ＝経過時間／平均滞留時間
・Run 5 ：CSTR
　環化前駆体(2.3001 g, 含量86%, 3.22 mmol) とDIPEA (2.6 mL, 4.6 eqiv.)をDMA（31.9 mL）に溶解した。このとき基質濃度は0.09 mmol/mLとなった。一方、HBTU(1.7083 g, 1.4 equiv.)をアセトニトリル(34.5 mL)に溶解した。このとき試薬濃度は0.13 mmol/mLとなった。これら溶液をそれぞれ0.05mL/minのインプット速度で33 mLのDMA/アセトニトリル(1/1)溶液に0℃にて添加し同時に反応液を0.1mL/minのアウトプット速度で抜き取った。操作開始後165分(0.5θ)後、330分(θ)後、495分(1.5θ)後の反応溶液を採取しジメチルアミン溶液でクエンチしてサンプリングした。
分析条件：
HPLC、LCMS条件：
カラム：Ascentis C18, 4.6 mm I.D. ×50 mmL, 2.7 μm, Supelco
移動相： A) 水：TFA = 2000:1, B) アセトニトリル：TFA =2000:1
カラム温度：30 ℃
流速：1.0 mL/min
グラジエント(B%)：0～3.5 min (5→23), 3.5～8.0 min (23→61), 8.0～9.5 min (61→100), 9.5～9.6 min (100), 9.6～9.7 min (100→5), 9.7～12.0 min (5).
MS検出モード：ESI (LC/MS): m/z 
目的物：
LCMS: ESI(m/z)：386[M+H]+、流出時間: 3.9分
1HNMR (DMSO-d6): 特許文献と一致した。
環化前駆体：
含量：86%　（1HMNMR：DMSO-d6，内標：1,3,5-トリメトキシベンゼンのデータより）
LCMS: ESI(m/z): calcd; 404.18、found; 404 [M+H]+、流出時間：3.6分
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.14 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.91 (1H, s), 7.76-7.66 (1H, m), 7.73 (2H, br s), 7.34 (1H, s), 6.99 (1H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.16-3.12 (2H, m), 2.83-2.77 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.57 (3H, s), 2.40 (6H, s), 2.38 (3H, s), 1.73-1.67 (2H, m). 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000069
ダイマー(環化体)
LCMS: ESI (m/z): calcd: 771.32、found: 771[M+H]+、流出時間：4.7分
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000070
ダイマー(直鎖体)
LCMS: ESI (m/z): calcd: 789.33, found:789[M+H]+、流出時間：4.6分
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071
結果：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
 　Run 3において、シミュレーションと実験の結果がほぼ一致することが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
 　Run 4と5において、シミュレーションと実験の結果はがほぼ一致することが確認された。
算出式
反応転換率
　シミュレーション：(環化前駆体初期濃度－環化前駆体濃度)/環化前駆体初期濃度
　実験結果：(環化前駆体初期Area%－環化前駆体Area%)/環化前駆体初期Area%
選択性
　シミュレーション：目的物濃度/(目的物濃度＋ダイマー(直鎖＋環状)濃度)
　実験結果：目的物Area%/(目的物Area%＋ダイマー(直鎖＋環状)Area%)
　Run 4 及び5 において、Run 1-2のhigh-dilutionより、副反応によるダイマーのArea%が低くなり、目的である環化体のArea%が向上した。すなわち、CSTRの活用により高い選択性が得られ、Run 3のBatch pseudo high-dilutionと同等またはそれ以上の選択性を実現できた（表５）。
　なお、CSTRを用いるとバッチ反応と比較し小さな設備での生産が可能となる。図１および２は、2 kg程度の生成物を想定したCSTRによる反応と、原料の逆滴下によるPseudo high-dilutionのバッチ反応を行う際の設備サイズを比較したものである。この場合、ともに2 kg の目的物を得るための稼働日は1日であるが、設備、特に反応釜のサイズは20倍程度縮小可能である。さらに、CSTRを用いることで作業の連続化が可能となり、以降の処理も含めた作業効率の向上が期待できる。
〔実施例2〕シクロスポリンAの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
プロトコル：
・環化前駆体の合成
　非特許文献（Bernard Riss, Arnaud Grandeury, Thorsten Gut, Manuela Seeger-Weibel, Christian Zuercher, Jinjing Li, and Fabrice Gallou. Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 1763-1770.）に倣い、シクロスポリンA 198.3 gから開環体1 165.2 gを合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078
　前述の開環体1（10.0 g）をメタノール（300 mL）に溶解し、得られた溶液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液(28% w/w, 5.7 g)を加え反応させた。室温で14時間撹拌した後、1M水酸ナトリウム水溶液（37 mL）を加え、室温でさらに4時間反応させた。次いで、氷冷下で1M 硫酸水素カリウム溶液で中和し、反応液のpHが約7になるように添加した。析出した固体をろ過し、ろ液を酢酸エチル(200 mL)で2回抽出した。有機層をさらに水で洗浄し、エバポレーターで濃縮し白色の粉末として環化前駆体2（8.1 g）を得た。
・反応速度パラメータシミュレーション
　反応速度パラメータを算出するために、各化合物の温度・反応時間による各化合物の濃度変化データを5℃、21℃、-9℃にて採取した。5℃、21℃の濃度データはPlug flow reactorを用いて採取した。すなわち、環化前駆体(3 mM)とDIPEA (16 mM)のDMF溶液 (溶液A)と、8 mMのO-(7-azabenzotriazol-1-ly)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU)のDMF溶液(溶液B)を、5℃及び21℃にて反応させた。反応はメチルアミン溶液でクエンチした。反応時間は溶液A及びBの流速にて調整した。一方、-9℃のデータはBatch reactorを用いて採取した。すなわち、環化前駆体(35.0 mg、含量74%、0.02 mmol)をDMF (14.3 mL)に溶解し、DIPEA (20 mL, 5.4 equiv.)とHATU (22.3 mg, 2.8 equiv.)を添加した反応液を経時的にサンプル採取した。環化前駆体はメチルアミドとして検出した。
　なお、表１０に記載の化合物濃度は、環化前駆体及びシクロスポリンAのHPLC assay値を基にHPLCデータから算出した。環化前駆体は環化前駆体メチルアミド体として検出され、これらの吸光係数は等しいものとした。またシクロスポリンAとダイマー（環化体）の吸光係数は等しいものとした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
　得られたデータから、本環化反応メカニズムを以下のように考察した。活性化剤は反応速度に影響がみられなかったため省略した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080
　実験により取得した濃度の時間変化データ及び温度のデータ(表１０)を用い、各素反応の各温度（－９℃、５℃、２１℃）での反応速度定数k1、k2、k3を求めた。反応速度定数k1、k2、k3の計算には、以下の式を使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000081
　TM:　シクロスポリンA、SM：環化前駆体、SM-HATU:活性中間体、Dimer：ダイマー
　C：濃度（M）、k：反応速度定数
　その結果得られた各温度での反応速度定数ｋ1、k2、k3と温度から、アレニウスプロットにより各素反応の頻度因子（A）と活性化エネルギー（E）を求めた。計算にはマイクロソフト社のExcelを使用した。
　その結果、表１１に記載のデータが得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
　得られた各素反応の頻度因子（A）と活性化エネルギー（E）を以下のアレニウスの式に代入し、前記反応速度式を用いて、CSTRにおいて環化反応を行うための温度を２５℃とした場合の反応速度定数k1, k2, k3を算出した（表１２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
　次に環化前駆体濃度を0.04 mol/l、反応温度を25℃とした場合の、反応転換率、選択性、滞留時間を、表１２の反応速度定数k1, k2及びk3、以下の物質収支式および反応速度式を用いて算出した（表１３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
 　表１３のＣａｓｅ１、２では、反応転換率と選択性の高くなる結果が得られるような滞留時間を計算により求めた。本実施例ではCase 2(Run 3)を実施した。
*算出式
　反応転換率：(環化前駆体初期濃度－環化前駆体濃度)/環化前駆体初期濃度
　選択性：シクロスポリンA濃度/(シクロスポリンA＋ダイマー(環化体)濃度)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087
Run 1:　Batch high-dilution
　前駆体化合物(30.0 mg, 含量74%、0.02 mmol) とDIPEA (17 μL, 5.4 equiv.)のDMF (12.3 mL)溶液にHATU (18.9 mg, 2.7 equiv.)を添加し、1時間反応させた。反応液のシクロスポリンAの溶液濃度を定量し、収量を計算したところ15.8 mg(72%収率)相当であった。
・Run 2:　Batch pseudo high-dilution
　HATU (311.9 mg, 2.7 equiv.)とDMF (10 mL)の溶液に前駆体化合物(500.5 mg, 含量74%、0.30 mmol) とDIPEA (0.3 mL, 5.7 equiv.)のDMF (4.7 mL)溶液を180分かけて滴下した。およそ60分後の反応液のシクロスポリンAの溶液濃度を定量し、収量を計算したところ348.3 mg (95%収率)相当であった。
・Run 3:　CSTR
　環化前駆体(1.9009 g, 含量74%、1.15 mmol)とDIPEA (1.1 mL, 5.5 eqiv.)をDMF (27.4 mL,)に溶解した。このとき基質濃度は0.04 mmol/mLとなった。一方、HATU (1.1904 g, 2.7 equiv.)をDMF(28.5 mL,)に溶解した。このとき試薬濃度は0.11 mmol/mLとなった。これら溶液をそれぞれ0.04 mL/minのインプット速度で12.8 mLのDMF溶媒に25℃にて添加し同時に反応液を0.08 mL/minのアウトプット速度で抜き取った。操作開始後160分(1θ)後、320分(2θ)、480分(3θ)、640分(4θ)後の反応溶液を採取しジメチルアミン溶液でクエンチしてサンプリングした。640分後、アウトプット溶液及び反応容器内溶液をすべて足し合わせ、濃度を定量して収量を計算したところ、1.14 g (98%収率)相当であった。
　Run 3の作業時間2θ以降ににおいてRun 2のPseudo high-dilution法より目的物純度の改善が見られた。
　なお、Run 3の条件において、1日2 kgの製造は7 Lの反応釜で実施可能である(実施例1、図1と同じ)。
分析条件：
カラム：BIOshell C18, 2.1 mm I.D. ×150 mmL, 2.6 μm
カラム温度：60℃
流速：0.5 mL/min
グラジエント(B%)：0～40.0 min (30→100), 40.0～40.6 min (100), 40.6～40.7 min (100→30), 40.7～45.0 min (30).
環化前駆体：
LCMS(m/z) [M+H]+: calcd 1220.8598　found: 1220.8674，流出時間：11.3分. なお反応追跡時はクエンチ後のメチルアミド体にて検出した。流出時間： 11.7分.
Assay: qNMR及びHPLCアッセイから74%とした
a. 標品qNMR：
測定条件：DMSO-d6, 100oC, パルス角度 90o, デジタル分解能0.15Hz, 緩和時間: 60秒、スピン無し、積算回数64回
1HNMRピークアサイン（図３参照）： ( 2つのAlaのMe, 計6H), (NH-Val のiPrCH, 1H) なおCOSY, TOCSYより同定
内標：3-(トリメチルシリル)-1-プロパン-1,1,2,2,3,3-d6-スルホン酸ナトリウム
含量：81.2%
b. 本実施例で使用した原料を標品にてHPLC assayした結果：91.7%
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088
シクロスポリンA：
LCMS: m/z[M+H]+: calcd 1202.8492、found: 1202.8589, 流出時間： 21.5分
1HNMR (CDCl3):以下文献情報と一致した。Kessler et al., Helvetica Chimica Acta, 1985, 68, 661. 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000089
ダイマー(環化)： m/z[M+2H]2+: calcd: 1203.3509, found: 1203.3517, 流出時間： 29.1分
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000090
β脱離不純物：LCMS: m/z[M+H]+: calc. 1202.8492, found: 1202.8587, 流出時間：12.6分
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000091
β脱離不純物（環化体）：LCMS(m/z)[M+H]+: calcd. 1184.8386,　found:1184.8448、流出時間:22.0分
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000092
結果：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
 *環化前駆体、シクロスポリンA、ダイマー(環化体)、β脱離不純物(環化体)を100%として算出した。Run 2, 3も同じ。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
 　Run 2において、シミュレーションと実験の結果がほぼ一致することが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
 　Run 3において、シミュレーションと実験の結果がほぼ一致することが確認された。
*算出式
反応転換率
　シミュレーション：(環化前駆体初期濃度－環化前駆体濃度)/環化前駆体初期濃度
　実験結果：(環化前駆体初期Area%－環化前駆体Area%)/環化前駆体初期Area%
選択性
　シミュレーション：シクロスポリンA濃度/(シクロスポリンA＋ダイマー(環化体)濃度)
　実験結果：シクロスポリンA Area%/(シクロスポリンA Area%＋ダイマー(環化体)Area%)
　Run 3（表１６）において、Run 1（表１４）のhigh-dilutionより、副反応によるダイマーのArea%が低くなり、目的である環化体のArea%が向上した。すなわち、CSTRの活用により高い選択性が得られ、Run 2（表１５）のBatch pseudo high-dilutionと同等またはそれ以上の選択性を実現できた。
〔実施例3〕シクロスポリンAの生産
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000098
　実施例2にて得られたデータを参考に、スケールアップを実施した。
　本願明細書に記載されているように、疑似定常状態をあらかじめBatch pseudo high-dilutionにて調製し、CSTRによる反応を実施した。
・Batch pseudo high-dilution
　前駆体化合物(20.6354 g, 含量59%、10 mmol) をDMF (155 mL)に溶かした際、不溶物が確認されたため、これをろ取し、固体に前駆体化合物が含まれないことを確認してから、ろ液にDIPEA (10 mL, 5.7 equiv.)を添加したものを、環化前駆体溶液とした。あらかじめ1 L反応釜に調製しておいたHATU (10.2745 g, 2.7 equiv.)とDMF (330 mL)の溶液に、環化前駆体溶液を195分かけて滴下し、得られた調製液を室温にて1日保管した。
・CSTR
　環化前駆体(61.902 g, 含量59%、30 mmol)のDMF (713 mL) を混合し、不溶物を除去したのち、 DIPEA (30 mL, 5.7 equiv.)を添加したものを反応基質溶液とした。このとき基質濃度は0.04 mmol/mLとなった。一方、HATU (36.145 g)をDMF(866 mL)に溶解したものを反応試薬溶液とした。このとき試薬濃度は0.11 mmol/mLとなった。反応基質溶液と反応試薬溶液をそれぞれ1.5 mL/minのインプット速度でBatch pseudo high-dilutionにて調製した調製液に添加し、同時に3.0 mL/minにて反応溶液をアウトプットした。
　アウトプットラインに対し、T字管 にて酢酸エチルを6.0 mL/minで混合し、続いてT-mixerにて水を3.0 mL/minで混合した。混合溶液はシリンダーにて界面分離を確認し、上層(有機相)と下層(水相)とをそれぞれ5.5～6.5 mL/minでアウトプットした。アウトプットの流速は分液界面が一定になるように調整した。
　上層(有機相)はサージタンクに一時保管し、約400 mLになった時点でエバポレーターにて濃縮を行った。濃縮時の外温は40℃で、15～20分のサイクルタイムで有機層を追加しながら濃縮を継続した。
　釜へのインプットは550分間で全量を添加した。後処理（反応溶液に対する上記と同様の分離濃縮操作）は反応と並行して実施し、最後160分間の追加作業が発生した。最終的に439.86 gの濃縮残渣を得た。アッセイの結果、得られたシクロスポリンは44.2 g (92%収率)相当であった。
環化前駆体： qNMR及びHPLCアッセイから含量を59%とした。
結果：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
 *環化前駆体、シクロスポリンA、ダイマー(環化体)、β脱離不純物(環化体)を100%として算出した。
・シミュレーションと実験結果の比較
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
 　Batch pseudo high-dilutionの結果は、実施例2とほぼ同等であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
 　CSTRにおいて、シミュレーションと実験の結果がほぼ一致することが確認された。また実施例2より相同性は高かった。
*算出式
反応転換率
　シミュレーション：(環化前駆体初期濃度－環化前駆体濃度)/環化前駆体初期濃度
　実験結果：(環化前駆体初期Area%－環化前駆体Area%)/環化前駆体初期Area%
選択性
　シミュレーション：シクロスポリンA濃度/(シクロスポリンA＋ダイマー(環化体)濃度)
　実験結果：シクロスポリンA Area%/(シクロスポリンA Area%＋ダイマー(環化体)Area%)
　今回、1 L釜での反応と後処理の連続化により、710分間で(反応550分とその後残った後処理160分)にて44.2 gのシクロスポリンAを生産することができた。
〔実施例4〕Desmopressinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000102
プロトコル：
・反応速度パラメータシミュレーション
　反応速度パラメータを算出するために、各化合物の温度・反応時間による各化合物の濃度変化データを採取した。N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)と酢酸4:1の溶液にて調製した環化前駆体 (8.92 mM)(溶液A) と、DMFと酢酸4:1の溶液にて調製したヨウ素の32 mM溶液 (溶液B)を、0℃、23℃、40℃にて反応させた。反応は1%亜ジチオン酸ナトリウム溶液でクエンチした。反応はPlug flow reactorを用い、溶液A及びBの流速にて反応時間を調節し、表２２のデータを得た。
　なお、化合物濃度は、環化前駆体及び目的物のモル吸光係数が同じであると仮定し、環化前駆体の初期濃度(上記実験の反応混合液として4.46 mM)をHPLCのArea%に換算し導いた。またダイマーの吸光度は環化前駆体の2倍と仮定し濃度を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
　得られたデータから、本環化反応メカニズムを以下のように考察した。環化前駆体からヨウ化物中間体への反応は速いと考えられるため、ヨウ化物中間体から目的物とダイマー(複数化合物)への反応が律速であると考えられる。ヨウ化物中間体濃度を測定できてはいないものの、ヨウ化物中間体は分析前のクエンチによって、環化前駆体に戻る可能性が考えられ、かつ前記反応速度差を考慮するとヨウ素中間体濃度と分析で得られた環化前駆体濃度は等しいとしても問題がないと考えられる。そのため下記式に示す素反応を用いて各パラメータを算出した。また、ヨウ素は環化前駆体に対して過剰量使用しており、反応速度に大きな影響が見られなかったため、反応速度シミュレーションでは省略した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000104
　実験により取得した濃度の時間変化データ及び温度のデータ（表２２）を用い、各素反応の頻度因子（A）と活性化エネルギー（E）を以下の式を用いて求めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000105
SM：環化前駆体、TM：目的物、Dimer：直鎖と環状ダイマーの合計
C：濃度（M）、kn：反応速度定数、An：頻度因子、En：活性化エネルギー、T：温度、R：気体定数
　また、計算にはアスペンテクノロジー社のAspen custom modelerを使用した。その結果、表２３に記載のデータが得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
　得られた各素反応の頻度因子（A）と活性化エネルギー（E）からCSTRにおいて環化反応を行うための温度を25℃とした場合の反応速度定数k1, k2を算出した（表２４）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
　次に環化前駆体濃度を0.04 mol/l、反応温度を25℃とした場合の、反応転換率、選択性、滞留時間を、表２４の反応速度定数k1及びk2、以下の物質収支式および反応速度式を用いて算出した（表２５）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
 　表４のＣａｓｅ１～３では、反応転換率と選択性の高くなる結果が得られるような滞留時間を計算により求めた。本実施例ではCase 2 (Run 3)を実施した。
*算出式
　反応転換率： (環化前駆体初期濃度－環化前駆体濃度)/環化前駆体初期濃度
　選択性：目的物濃度/(目的物濃度＋ダイマー(直鎖＋環状)濃度)
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000110
・Run 1:　Batch high-dilution
　非特許文献（Dominic Ormerod, Bart Noten, Matthieu Dorbec, Lars Andersson, Anita Buekenhoudt, and Ludwig Goetelen. Org. Process Res. Dev. 2015, 19, 841-848.）に倣い環化前駆体 (200.8 mg, 含量86.2%, 0.143 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(4.4 mL)と酢酸(1.6 mL)にて溶解させ、この混合物にヨウ素(4.4 equiv.)のDMF溶液(溶液量2.5 mL)を室温で加えた。得られた混合物を室温で5分間反応させた。反応液を亜ジチオン酸ナトリウム水溶液でクエンチした後、目的物の溶液濃度を定量し、収量を計算したところ 121.6 mg (80%収率)相当であった。
・Run 2:　Batch pseudo high-dilution
　ヨウ素 (0.3212 g, 3.5 equiv.)とDMF (10 mL)、酢酸(2.5 mL)の溶液に環化前駆体化合物(502.0 mg, 含量86.2%, 0.357 mmol) とDMF (6 mL)、酢酸(1.5 mL)溶液を22℃で60分かけて滴下した。滴下後およそ30分後の目的物の溶液濃度を定量し、収量を計算したところ284.4 mg (75%収率)相当であった。
・Run 3：CSTR
　環化前駆体(1.2040 g, 含量86.2%, 0.855 mmol)をDMF (19.2 mL)と酢酸(4.8 mL)に溶解した。このとき基質濃度は0.04 mmol/mLとなった。一方ヨウ素 (0.8497 g、3.348 mmol)をDMF (20.0 mL)と酢酸(5.0 mL)に溶解した。このとき試薬濃度は0.13 mmol/mLとなった。これら溶液をそれぞれ0.1 mL/minのインプット速度でDMF (9.6 mL)/酢酸(2.4 mL)溶液に23℃にて添加し、同時に反応液を0.2 mL/minのアウトプット速度で抜き取った。操作開始後60分(θ＊)後、120分(2θ)、180分(3θ)、240分(4θ)後の反応溶液を採取し、0.05%亜ジチオン酸ナトリウム溶液でクエンチしてサンプリングした。調製した原料の97.3%をインプットした時のアウトプット溶液をすべて足し合わせ、濃度を定量して収量を計算したところ、831.9 mg(93%収率)相当であった。
*θ＝経過時間／平均滞留時間
分析条件：
HPLC、LCMS条件：
カラム：Biochell C18, 2.1 mm I.D. ×150 mm, 2.6 μm.
移動相： A) 水：TFA = 2000:1, B) アセトニトリル：TFA =2000:1
カラム温度：60 ℃
流速：0.5 mL/min
グラジエント(B%)：0~20 min (5→45), 20.1~23.0 min (100), 23.1~ min (5).
MS検出モード：ESI (LC/MS): m/z
目的物(Desmopressin)：
LCMS: ESI (m/z)：1069 [M+H]+、流出時間：8.8分
標品qNMR(トリフルオロ酢酸塩)：
測定条件：DMSO-d6, 75℃, パルス角度 90°, デジタル分解能0.29 Hz, 緩和時間: 30秒、スピン無し、積算回数64回
Gln のCHプロトン(計1H,δ: 3.985-4.021 ppm)を定量に利用
内標：3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸
含量：77.4%
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000111
環化前駆体：
LCMS：ESI (m/z)：1213 [M+H]+，流出時間：7.6分 
標品qNMR(トリフルオロ酢酸塩)：
測定条件：DMSO-d6, 23℃, パルス角度 90°, デジタル分解能0.29 Hz, 緩和時間: 60秒、スピン無し、積算回数8回
α炭素のCHプロトン(計3H,δ: 4.516-4.722 ppm)を定量に利用
内標：3,5-ジニトロ安息香酸メチルエステル
含量：86.2%
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000112
ダイマー(環化体-1)
LCMS: ESI (m/z)：1070 [M+2H]2+、流出時間：10.5分
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000113
ダイマー(環化体-2)
LCMS: ESI (m/z)：1070 [M+2H]2+、流出時間：12.2分
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000114
Byproduct：
LCMS: ESI (m/z)：1195[M+H]+、流出時間：11.6分
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000115
結果：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
 　Run 2において、シミュレーションと実験の結果に若干の差異が認められた。これは、本反応速度が非常に早いという特性上、Run 2のスケールで環化前駆体を滴下した際、均一に拡散する前に反応が進行してしまったためと考えられ、実験スケールを大きくすることでシミュレーション結果と一致すると考えられた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
 　Run 3において、シミュレーションと実験の結果がほぼ一致することが確認された。
*算出式
反応転換率
　シミュレーション：(環化前駆体初期濃度－環化前駆体濃度)/環化前駆体初期濃度
　実験結果：(環化前駆体初期Area%－環化前駆体Area%)/環化前駆体初期Area%
選択性
　シミュレーション：目的物濃度/(目的物濃度＋ダイマー(直鎖＋環状)濃度)
　実験結果：目的物Area%＋Byproduct Area%/(目的物Area%＋Byproduct Area%＋ダイマー(直鎖＋環状)Area%)（Byproductは目的物がさらにヨウ素化されたものなので、目的物と合わせて計算した。）
〔実施例5〕シクロスポリンA誘導体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000120
プロトコル：
・環化前駆体5の合成
　環化前駆体5は前述の化合物2（実施例２における環化前駆体2）より3工程を経て合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000121
化合物3の調製
　前述の化合物2（7.1 g）をN,N-ジメチルホルムアミド（71 mL）に溶解し、氷冷下でN,N-ジイソプロピルエチルアミン（3 mL）とクロロアセチルクロリド（1.85 mL）を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液に5% 硫酸水素カリウム溶液（100 mL）と酢酸エチル(100 mL)を加え分液を行った。有機層をエバポレーターで濃縮し、さらにシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン/メタノール）により精製し、黄色の油状液体として化合物3（5.0 g）を得た。
LCMS: ESI (m/z): 1297 [M+H]+
化合物4の調製
　前工程で得られた化合物3（5.0 g）をN,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）に溶解し、S-トリチル-L-システインメチルエステル塩酸塩（4.0 g）、HOAt（1.6 g）、EDC塩酸塩(2.6 g) を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)と酢酸エチル(100 mL)を加え分液を行った。有機層をエバポレーターで濃縮し、さらにシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン/メタノール）により精製し、黄色の油状液体として化合物4（4.7 g）を得た。
LCMS: ESI (m/z): 1656 [M+H]+
環化前駆体5の調製
　前工程で得られた化合物4（4.7 g）をジクロロメタン（47 mL）に溶解し、氷冷下でトリイソプロピルシラン（3 mL）とトリフルオロ酢酸（5.5 mL）を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応液をエバポレーターで濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン/メタノール/トリフルオロ酢酸）により精製した。さらに、逆相クロマトグラフィー（水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸）により精製し、白色の粉末として環化前駆体5（2.1 g）を得た。
・反応速度パラメータシミュレーション
　反応速度パラメータを算出するために、各化合物の温度・反応時間による各化合物の濃度変化データを採取した。N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)溶液にて調製した環化前駆体 (4.63 mM)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）(9.9～10.9 eq.) を添加し、3℃、24℃、46℃にて反応させた。反応は0.5% TFAのアセトニトリル-水(1:1)溶液にてクエンチした。反応の経時変化をHPLCにて追跡し、表３０のデータを得た。各化合物の濃度は、環化前駆体濃度4.63 mMをHPLCのArea%に換算し導いた。また、ダイマーの吸光係数は環化前駆体の2倍、トリマーの吸光係数は3倍と仮定して濃度を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
　得られたデータから、本環化反応メカニズムを以下のように考察した。環化前駆体とDIPEAから中間体への反応は十分速いため、中間体から目的物とダイマー、トリマー(複数化合物)の生成速度が律速であると考えられる。中間体濃度は測定できていないものの、中間体は分析前のクエンチによって、環化前駆体に戻る可能性が高いと考えられ、かつ前記反応速度差を考慮すると、分析で得られた原料濃度と中間体濃度は等しいとして、各パラメータを算出しても問題がないと考えられた。また、DIPEAは環化前駆体に比べ過剰量を用いており、反応速度への影響が小さかったため省略した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000123
　実験により取得した濃度の時間変化データ及び温度のデータ（表３０）を用い、各素反応の頻度因子（A）と活性化エネルギー（E）を以下の式を用いて求めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000124
SM：環化前駆体、IM：中間体、TM：目的物、Dimer：ダイマーとトリマーの合計
C：濃度（M）、kn：反応速度定数、An：頻度因子、En：活性化エネルギー、T：温度、R：気体定数
　また、計算にはアスペンテクノロジー社のAspen custom modelerを使用した。その結果、表３１に記載のデータが得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
　得られた各素反応の頻度因子（A）と活性化エネルギー（E）から、CSTRにおいて環化反応を行うための温度を25℃とした場合の反応速度定数k2, k3を算出した（表３２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
　次に、環化前駆体濃度を0.027 mol/l、反応温度を25℃とした場合の、反応転換率、選択性、滞留時間を、表３２の反応速度定数k2及びk3、以下の物質収支式および反応速度式を用いて算出した（表３３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
　表３３のCase１～３では、反応転換率と選択性の高くなる結果が得られるような滞留時間を計算により求めた。本実施例ではCase 3を実施した。
*算出式
　反応転換率： (環化前駆体初期濃度－環化前駆体濃度)/環化前駆体初期濃度
　選択性：目的物濃度/(目的物濃度＋ダイマー(ダイマー＋トリマー)濃度)
・Run 1:　Batch high-dilution
　環化前駆体 (49.7 mg, 含量77.3%, 0.0272 mmol)をDMF (8.8 mL)にて溶解させ、この混合物にDIPEA (0.28mmol、10 equiv.)を室温で加えた。得られた混合物を室温で1時間反応させた。反応液の一部を0.5%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル-水(1:1)溶液でクエンチし、目的物の溶液濃度を定量して収量を計算したところ  30.8 mg (82%収率)相当であった。
・Run 2:　Batch pseudo high-dilution
　DIPEA (1.72 mmol, 10 equiv.)のDMF (7.5 mL)溶液に、環化前駆体化合物(300.9 mg, 含量77.3%, 0.164 mmol) とDMF (4.6 mL)溶液を22℃で3時間かけて滴下した。滴下後およそ1時間後の目的物の溶液濃度を定量し、収量を計算したところ187.3 mg (83%収率)相当であった。
・Run 3：CSTR
　環化前駆体(1.3671 g, 含量77.3%, 0.747 mmol)をDMF (27.3 mL)に溶解した。このとき基質濃度は0.027 mmol/mLとなった。一方、DIPEA (7.73 mmol、10 equiv.)をDMF (27.3 mL)に溶解した。このとき試薬濃度は0.283 mmol/mLとなった。これら溶液をそれぞれ0.04 mL/minのインプット速度でDMF (13.2 mL)に23℃にて添加し、同時に反応液を0.08 mL/minのアウトプット速度で抜き取った。操作開始後165 分(θ＊)、330分(2θ)、495分(3θ)、660分(4θ)後の反応溶液を採取し、0.5%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル-水(1:1)溶液でクエンチしてサンプリングした。アウトプット溶液をすべて足し合わせ、濃度を定量して収量を計算したところ、793.9 mg (82%収率)相当であった。なお、原料溶液はインプット分(全量の94.5%)を基準に収率を計算した。
*θ＝経過時間／平均滞留時間
分析条件：
HPLC、LCMS条件：
カラム：Kinetex　Biphenyl, 2.1 mm I.D. ×150 mm, 2.6 μm.
移動相： A) 水：TFA = 2000:1, B) アセトニトリル：TFA =2000:1
カラム温度：60 ℃
流速：0.5 mL/min
グラジエント(B%)：0~30 min (10→100), 30.0~30.6 min (100), 30.7~ min (10)
MS検出モード：ESI (LC/MS): m/z
目的物(シクロスポリンA誘導体)：
LCMS: ESI (m/z): 1378 [M+H]+、流出時間：17.5分
以下の標品を使用したHPLCアッセイにより収量を定量した。
標品qNMR：
測定条件：DMSO-d6, 147℃, パルス角度 90°, デジタル分解能 0.25 Hz, 緩和時間: 60秒、スピン無し、積算回数32回
MeValのβ炭素のCHプロトン(計1H)を定量に利用
内標：マレイン酸
含量：94.4%
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000129
環化前駆体：
LCMS: ESI (m/z): 1414 [M+H]+、流出時間：13.9分
含量: qNMR及びHPLCアッセイから77.3%とした。
a. 標品qNMR：
測定条件：DMSO-d6, 90℃, パルス角度 90°, デジタル分解能 0.25 Hz, 緩和時間: 60秒、スピン無し、積算回数32回
MeValのβ炭素のCHプロトン(計1H)を定量に利用
内標：3,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸
含量：91.8%
b. 本実施例で使用した原料を標品にてHPLCアッセイした結果：84.2%
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000130
ダイマー
LCMS: ESI (m/z): 1378 [M+2H]2+、流出時間：21.8分
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000131
トリマー
LCMS: ESI (m/z): 1378 [M+3H]3+、流出時間：24.1分
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000132
結果：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
 　Run 2において、シミュレーションと実験の結果に若干の差異が認められた。これは、本反応速度が非常に早いという特性上、Run 2のスケールで環化前駆体を滴下した際、均一に拡散する前に反応が進行してしまったためと考えられ、実験スケールを大きくすることでシミュレーション結果と一致すると考えられた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
 　Run 3において、シミュレーションと実験の結果がほぼ一致することが確認された。
算出式
反応転換率
　シミュレーション：(環化前駆体初期濃度－環化前駆体濃度)/環化前駆体初期濃度
　実験結果：(環化前駆体初期Area%－環化前駆体Area%)/環化前駆体初期Area%
選択性
　シミュレーション：目的物濃度/(目的物濃度＋ダイマー＋トリマー濃度)
　実験結果：(目的物Area%)/(目的物Area%＋ダイマー＋トリマーArea%)
　本発明により、CSTRを用いて環化反応を行うことを含む、環状有機化合物の新たな製造方法等が提供された。本発明によって提供される発明は、環状有機化合物を、より小さな反応釜で、より不純物が少なく、連続生産することにおいて有用である。

Claims (15)

  1. 　環状有機化合物を製造する方法であって、環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器(CSTR)において環化する環化反応工程を含む、前記方法。
  2. 　前記環状有機化合物が、天然アミノ酸及び／又はアミノ酸類縁体により構成される、環状部を有するペプチド化合物である、請求項１に記載の方法。
  3. 　前記環状部を有するペプチド化合物が、４～１４個の天然アミノ酸及び／又はアミノ酸類縁体残基からなる環状部を含み、かつ、天然アミノ酸及びアミノ酸類縁体残基の総数が７～２０である、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 　前記環状有機化合物が、以下の（ｉ）及び（ｉｉ）の特徴を有する、請求項３に記載の方法：
    （ｉ）　Ｎ置換アミノ酸を少なくとも２つ含み、Ｎ置換されていないアミノ酸を少なくとも１つ含む、及び
    （ｉｉ）　ClogP値が６以上である。
  5. 　前記環化反応が、以下（i）～（vii）からなる群より選択される１以上の結合による分子内環化反応である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
    　　　（i）　アミド結合
    　　　（ii）　ジスルフィド結合
    　　　（iii）　エーテル結合
    　　　（iv）　チオエーテル結合
    　　　（v）　エステル結合
    　　　（vi）　チオエステル結合
    　　　（vii）　炭素-炭素結合
  6. 　前記環状有機化合物が、下記一般式（Ｉ）で表される化合物である、請求項１又は２に記載の方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    〔式中、ＸはＣＨ又はＮを表し； Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基又はＣ１－６アルキルチオ基を表し； Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基又はＣ２－６アルキニル基を表すか、或いはＲ２及びＲ３が一緒になって環を形成し； Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基又はＣ１－６アルコキシ基を表すか、或いはＲ２及びＲ３が一緒になって環を形成し； Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基又はＣ２－６アルキニル基を表し； Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキレン基 、 Ｃ２－６アルケニレン基、Ｃ２－６アルキニレン基、Ｃ３－１０シクロアルキレン基、Ｃ３－１０シクロアルケニレン基、Ｃ６－１２アリーレン基、－３～１２員単環複素環－ を表し； Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３は、それぞれ独立に、単結合、－ＣＯＮＲ８－、 －ＮＲ８ＣＯ－、－ＮＲ８－、－Ｏ－、－ＳＯ２ＮＲ８－、－ＮＲ８ＳＯ２－、－ＣＯＯ－、－ＮＲ８ＣＯＮＲ８'－、－ＮＲ８ＣＯＯ－、又は－ＯＣＯＮＲ８－、を表し； Ｒ８、Ｒ８'は、それぞれ独立に水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を表す〕。
  7. 　環化反応が、該環化反応についての予備試験の結果に基づき取得される条件を用いて、工業化スケールで行われる、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 　前記条件が以下（ｉ）～（ｖ）を含む工程によって取得される、請求項７に記載の方法：
    （ｉ）予備試験において、前記環化前駆体、前記環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つについて、複数の温度における経時的な濃度変化のデータを取得する工程、
    （ｉｉ）工程（ｉ）において取得された濃度変化のデータおよび環化反応に関する反応速度式を使用して、反応速度定数ｋｎを求める工程、
    （ｉｉｉ）工程（ｉ）において使用された温度、工程（ｉｉ）において求められた反応速度定数ｋｎおよび下記式（ＩＩ）を使用して、頻度因子Ａｎおよび活性化エネルギーＥｎを求める工程、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で求めた前記頻度因子Ａｎ、及び前記活性化エネルギーＥｎ、前記式（ＩＩ）、並びに前記反応速度式を使用して、CSTRにおいて環化するための温度における反応速度定数ｋｎを求める工程、および
    （ｖ）工程（ｉｖ）で求めた反応速度定数ｋｎ、前記反応速度式及び下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する工程
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    （式中、rn:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C0:供給濃度、C:濃度を表す。）。
  9. 　前記環化反応の素反応が下記式（ＩＶ）で表され、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    　反応速度定数ｋ１、ｋ２、ｋ３が下記式（Ｖ）～（ＩＸ）のいずれかを使用して求められる、請求項８に記載の方法：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    （式中、TM: 環状有機化合物、SM：環化前駆体、ACT：活性化剤、IM:中間体、Dimer：ダイマー、C：濃度（M）を表す。）。
  10. 　前記環化反応の素反応が下記式（Ｘ）で表され、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
    　反応速度定数ｋ１、ｋ２が下記式（ＸＩ）～（ＸＩＩＩ）のいずれかを使用して求められる、請求項８に記載の方法：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
    　（式中、r:反応速度、TM:目的物、SM：環化前駆体（＝中間体）、ACT：活性化剤、Dimer：ダイマー、C：濃度（M）を表す。）。
  11. 　前記条件が、連続槽型反応器の流量、環化前駆体の濃度、及び環状有機化合物の濃度からなる群より選択される、請求項７～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 　環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器（CSTR）にて環化する工程を含む、前記環化前駆体の分子内環化を促進する方法。
  13. 　以下（ｉ）～（ｖ）の工程を含む、環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器（CSTR）において工業化スケールで環化するための条件を取得する方法：
    （ｉ）予備試験において、前記環化前駆体、前記環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つについて、複数の温度における経時的な濃度変化のデータを取得する工程、
    （ｉｉ）工程（ｉ）において取得された濃度変化のデータおよび環化反応に関する反応速度式を使用して、反応速度定数ｋｎを求める工程、
    （ｉｉｉ）工程（ｉ）において使用された温度、工程（ｉｉ）において求められた反応速度定数ｋｎおよび下記式（ＩＩ）を使用して、頻度因子Ａｎおよび活性化エネルギーＥｎを求める工程、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
    （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で求めた前記頻度因子Ａｎ、及び前記活性化エネルギーＥｎ、前記式（ＩＩ）、並びに前記反応速度式を使用して、CSTRにおいて環化するための温度における反応速度定数ｋｎを求める工程、および
    （ｖ）工程（ｉｖ）で求めた反応速度定数ｋｎ、前記反応速度式及び下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する工程
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
    （式中、rn:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C0:供給濃度、C:濃度を表す。）。
  14. 　環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器（CSTR）において工業化スケールで環化するための条件を取得するために、コンピュータに：
    （ｉ）予備試験において取得された、前記環化前駆体、前記環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つに関する、複数の温度における経時的な濃度変化のデータ、および環化反応に関する反応速度式を使用して、反応速度定数ｋｎを求める工程、
    （ｉｉ）工程（ｉ）において使用された温度、工程（ｉ）において求められた反応速度定数ｋｎおよび下記式（ＩＩ）を使用して、頻度因子Ａｎおよび活性化エネルギーＥｎを求める工程、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
    （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で求めた前記頻度因子Ａｎ、及び前記活性化エネルギーＥｎ、前記（ＩＩ）式、並びに前記反応速度式を使用して、CSTRにおいて環化するための温度における反応速度定数ｋｎを求める工程、および
    （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で求めた反応速度定数ｋｎ、前記反応速度式及び下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する工程
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
    （式中、rn:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C0:供給濃度、C:濃度を表す。）。
    を実行させるためのプログラム。
  15. 　環状有機化合物の環化前駆体を少なくとも1基の連続槽型反応器（CSTR）において工業化スケールで環化するための条件を取得するためのシステムであって、以下（ｉ）～（ｉｖ）の手段を備えるシステム：
    （ｉ）予備試験において取得された、前記環化前駆体、前記環状有機化合物、１または複数の中間体、および１または複数の副生成物からなる群より選択される少なくとも１つに関する、複数の温度における経時的な濃度変化のデータ、および環化反応に関する反応速度式を使用して、反応速度定数ｋｎを求める手段、
    （ｉｉ）工程（ｉ）において使用された温度、工程（ｉ）において求められた反応速度定数ｋｎおよび下記式（ＩＩ）を使用して、頻度因子Ａｎおよび活性化エネルギーＥｎを求める手段、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
    （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で求めた前記頻度因子Ａｎ、及び前記活性化エネルギーＥｎ、前記（ＩＩ）式、並びに前記反応速度式を使用して、CSTRにおいて環化するための温度における反応速度定数ｋｎを求める手段、および
    （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で求めた反応速度定数ｋｎ、前記反応速度式及び下記CSTRの物質収支式（ＩＩＩ）を使用して、前記条件を取得する手段
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
    （式中、rn:反応速度、τ:滞留時間（空間時間）、C0:供給濃度、C:濃度を表す。）。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022084441A1 (en) * 2020-10-21 2022-04-28 Bachem Ag Nanofiltration assisted methods of chemical synthesis
JP2023528035A (ja) * 2020-06-16 2023-07-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ヒドロキシル化シクロペンチルピリミジン化合物を製造するための方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114133455A (zh) * 2020-09-04 2022-03-04 深圳翰宇药业股份有限公司 一种醋酸去氨加压素二聚体杂质的合成方法
CN112687345B (zh) * 2020-12-28 2024-05-14 中国科学院过程工程研究所 一种磷酸萃取过程的预测方法和预测装置
CN114409740A (zh) * 2021-12-31 2022-04-29 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 一种纯化去氨加压素杂质的方法
CN115057913A (zh) * 2022-06-20 2022-09-16 遵义医科大学珠海校区 一种短杆菌肽s类似物gs-5的制备方法
JP2024140714A (ja) 2023-03-28 2024-10-10 セイコーエプソン株式会社 搬送ベルト溶着方法及び搬送ベルト溶着用治具
CN119575918A (zh) * 2025-01-26 2025-03-07 北京东方华盛科技有限公司 一种压裂杀菌剂大环内酸衍生物生产流程管理方法及系统

Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5235859B2 (ja) 1974-04-19 1977-09-12
WO1995009142A1 (en) 1993-09-29 1995-04-06 Biopak Technology, Ltd. Method to produce cyclic esters
WO2006025859A2 (en) 2004-02-17 2006-03-09 Johnson Thomas E Methods, compositions, and apparatuses for forming macrocyclic compounds
WO2006038088A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Debiopharm Sa Use of [d-meala]3-[etval]4-cyclosporin for the treatment of hepatitis c infection and pharmaceutical composition comprising said [d-meala]3-[etval]4-cyclosporin
WO2007011459A1 (en) 2005-07-19 2007-01-25 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Polyalpha-olefin compositions and processes to produce the same
WO2008105526A1 (ja) 2007-03-01 2008-09-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha マクロ環状化合物
WO2010052559A1 (en) 2008-11-06 2010-05-14 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Cycloundecadepsipeptide compounds and use of said compounds as a medicament
WO2012026566A1 (ja) 2010-08-27 2012-03-01 国立大学法人 東京大学 新規人工翻訳合成系
WO2012033154A1 (ja) 2010-09-09 2012-03-15 国立大学法人 東京大学 N-メチルアミノ酸およびその他の特殊アミノ酸を含む特殊ペプチド化合物ライブラリーの翻訳構築と活性種探索法
WO2012074130A1 (ja) 2010-12-03 2012-06-07 国立大学法人東京大学 ペプチドライブラリーの製造方法、ペプチドライブラリー、及びスクリーニング方法
WO2013100132A1 (ja) 2011-12-28 2013-07-04 中外製薬株式会社 ペプチド化合物の環化方法
WO2013156600A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Vlaamse Instelling Voor Technologisch Onderzoek (Vito) Improved dilute chemical reaction process with membrane separation step
WO2013167703A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Novartis Ag Process for the manufacture of cyclic undecapeptides
WO2014134922A1 (zh) 2013-03-07 2014-09-12 宁夏康亚药业有限公司 一种美洛昔康滴眼液及其制备方法和应用
WO2014151634A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80(b7-1)/pd-l1 protein/protein interactions
WO2015030014A1 (ja) 2013-08-26 2015-03-05 国立大学法人東京大学 大環状ペプチド、その製造方法、及び大環状ペプチドライブラリを用いるスクリーニング方法
WO2018052002A1 (ja) 2016-09-13 2018-03-22 第一三共株式会社 Ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ １結合ペプチド

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5034561A (en) * 1990-06-15 1991-07-23 Amoco Corporation Catalytic alkenylbenzene cyclization
MY116498A (en) 1995-03-01 2004-02-28 Dsm Ip Assets Bv Process for the preparation of é - caprolactam
DE10230490B4 (de) * 2002-07-06 2004-07-08 Compo Gmbh & Co. Kg Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Acetylendiharnstoff
AR046041A1 (es) 2003-10-03 2005-11-23 Aventis Pharma Inc Procedimiento para la preparacion de compuestos heterociclicos n-amino sustituidos
UA116630C2 (uk) 2012-07-03 2018-04-25 Ксілеко, Інк. Спосіб перетворення цукру на фурфуриловий спирт
EP3194064B1 (en) 2014-09-17 2024-07-17 Vito NV Reaction process with membrane separation
CN113121399A (zh) * 2015-06-30 2021-07-16 武田药品工业株式会社 制备吡咯化合物的方法

Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5235859B2 (ja) 1974-04-19 1977-09-12
WO1995009142A1 (en) 1993-09-29 1995-04-06 Biopak Technology, Ltd. Method to produce cyclic esters
WO2006025859A2 (en) 2004-02-17 2006-03-09 Johnson Thomas E Methods, compositions, and apparatuses for forming macrocyclic compounds
WO2006038088A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Debiopharm Sa Use of [d-meala]3-[etval]4-cyclosporin for the treatment of hepatitis c infection and pharmaceutical composition comprising said [d-meala]3-[etval]4-cyclosporin
WO2007011459A1 (en) 2005-07-19 2007-01-25 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Polyalpha-olefin compositions and processes to produce the same
WO2008105526A1 (ja) 2007-03-01 2008-09-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha マクロ環状化合物
WO2010052559A1 (en) 2008-11-06 2010-05-14 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Cycloundecadepsipeptide compounds and use of said compounds as a medicament
WO2012026566A1 (ja) 2010-08-27 2012-03-01 国立大学法人 東京大学 新規人工翻訳合成系
WO2012033154A1 (ja) 2010-09-09 2012-03-15 国立大学法人 東京大学 N-メチルアミノ酸およびその他の特殊アミノ酸を含む特殊ペプチド化合物ライブラリーの翻訳構築と活性種探索法
WO2012074130A1 (ja) 2010-12-03 2012-06-07 国立大学法人東京大学 ペプチドライブラリーの製造方法、ペプチドライブラリー、及びスクリーニング方法
WO2013100132A1 (ja) 2011-12-28 2013-07-04 中外製薬株式会社 ペプチド化合物の環化方法
WO2013156600A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Vlaamse Instelling Voor Technologisch Onderzoek (Vito) Improved dilute chemical reaction process with membrane separation step
WO2013167703A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Novartis Ag Process for the manufacture of cyclic undecapeptides
WO2014134922A1 (zh) 2013-03-07 2014-09-12 宁夏康亚药业有限公司 一种美洛昔康滴眼液及其制备方法和应用
WO2014151634A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80(b7-1)/pd-l1 protein/protein interactions
WO2015030014A1 (ja) 2013-08-26 2015-03-05 国立大学法人東京大学 大環状ペプチド、その製造方法、及び大環状ペプチドライブラリを用いるスクリーニング方法
WO2018052002A1 (ja) 2016-09-13 2018-03-22 第一三共株式会社 Ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ １結合ペプチド

Non-Patent Citations (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Chemical Communications", vol. 47, 2011, UNITED KINGDOM, pages: 9946 - 9958
"Kagaku Kogaku (Chemical Engineering", article "Kaisetsu to Enshu (Explanation and Practice"
"Reaction Engineering", article "12.5 Continuous Stirred Tank Reactor", pages: 316
A. SUDA ET AL., BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 22, 2012, pages 1136 - 1141
A. SUDA ET AL.: "Design and synthesis of novel macrocyclic 2-amino-6-arylpyrimidine Hsp90 inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 22, 2012, pages 1136 - 1141, XP029121683, DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.11.100
A.K.YUDIN: "Macrocycles: lesson from the distnt pst, recent developments, and future directions", CHEM. SCI., vol. 6, 2015, pages 30
BERNARD RISSARNAUD GRANDEURYTHORSTEN GUTMANUELA SEEGER-WEIBELCHRISTIAN ZUERCHERJINJING LIFABRICE GALLOU, ORG. PROCESS RES. DEV., vol. 18, 2014, pages 1763 - 1770
BIOCONJUGATE CHEM., vol. 18, 2007, pages 469 - 476
CHEMBIOCHEM, vol. 10, 2009, pages 787 - 798
COMB CHEM HIGH THROUGHPUT SCREEN, vol. 13, 2010, pages 75 - 87
DOMINIC ORMERODBART NOTENMATTHIEU DORBECLARS ANDERSSONANITA BUEKENHOUDTLUDWIG GOETELEN, ORG. PROCESS RES. DEV., vol. 19, 2015, pages 841 - 848
J.SCHERKENBECK ET AL.: "Cyclodepipeptides: A rich source of biologically active compounds for drug research", MOLECULES, vol. 19, no. 8, 2014, pages 12368
JAMES C. COLLINSKEITH JAMES, MED. CHEM. COMMUN., vol. 3, no. 12, 2012, pages 1489 - 1495
KENJI HASHIMOTOBAIHUKANOCTAVE LEVENSPIEL: "Hanno-kogaku (Reaction Engineering", vol. 2, WILEY, article "Chemical reaction engineering"
KESSLER ET AL., HELVETICA CHIMICA ACTA, vol. 68, 1985, pages 661
KUMAR, AN ET AL.: "Molecular Weight Distribution of Polyethylene Terephthalate in Homogeneous, Continuous-Flow-Stirred Tank Reactors", POLYMER ENGINEERING AND SCIENCE, vol. 22, no. 5, 1982, pages 314 - 323, XP055563109 *
M. KATO ET AL.: "The intestinal first-pass metabolism of substances of CYP3A4 and P-glycoprotein-quantitative analysis based on information from the literature", DRUG METAB. PHARMACOKINET., vol. 18, no. 6, 2003, pages 365 - 372
MONFETTE, SEBASTIEN ET AL.: "Getting Ring-Closing Metathesis off the Bench: Reaction-Reactor Matching Transforms Metathesis Efficiency in the Assembly of Large Rings", CHEM. EUR. J., vol. 16, 2010, pages 11720 - 11725, XP055563104 *
NAT CHEM BIOL., vol. 5, 2009, pages 888 - 90
NATURE CHEM. BIO., vol. 5, 2009, pages 502
NORBERT SEWALD ET AL.: "An improved method for the solution cyclization of peptides under pseudo-high dilution conditions", JOURNAL OF BIOTECHNOLOGY, vol. 112, 2004, pages 73 - 77
P.GERBAUXO.COULEMBIER ET AL.: "Cyclic polymers by ring-closure strategies", ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 55, 2016, pages 13944
SUDA, ATSUSHI ET AL.: "Design and Synthesis of novel macrocyclic 2-amino-6-arylpyrimidine Hsp90 inhibitors", BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 22, 2012, pages 1136 - 1141, XP028438496 *
TIMOTHY D. WHITE ET AL.: "Development of a Continuous Schotten-Baumann Route to an Acyl Sulfonamide", ORG. PROCESS RES. DEV., vol. 16, no. 5, 2012, pages 939
TRASOBARES, SUSANA ET AL.: "Upgrading of a Petroleum Residue. Kinetics of Conradson Carbon Residue Conversion", IND. ENG. CHEM. RES., vol. 38, 1999, pages 938 - 943, XP055563106 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023528035A (ja) * 2020-06-16 2023-07-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ヒドロキシル化シクロペンチルピリミジン化合物を製造するための方法
JP7607057B2 (ja) 2020-06-16 2024-12-26 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ヒドロキシル化シクロペンチルピリミジン化合物を製造するための方法
WO2022084441A1 (en) * 2020-10-21 2022-04-28 Bachem Ag Nanofiltration assisted methods of chemical synthesis

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