WO2018155916A2 - 피롤로-피리미딘 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
피롤로-피리미딘 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Definitions
- the present invention relates to a pyrrolo-pyrimidine derivative compound, a preparation method thereof and a pharmaceutical composition for preventing or treating a protein kinase related disease containing the same as an active ingredient.
- Parkinson's disease is the result of chronic progressive degeneration of neurons, but the cause is not yet fully understood. Parkinson's disease is characterized by the degeneration of dopaminergic neurons of substantia nigra (SN), although the main cause is unknown. Melanoma is the brain stem or part of the lower brain that helps control the unconscious movement. Dopamine deficiency in the brain due to the loss of these neurons is known to cause observable symptoms. Clinically, Parkinson's disease appears in the form of major symptoms of resting tremor, rigidity, bradykinesia and postural instability.
- dopamine agonists eg, rotigotine, pramipexole, bromocriptine, ropinillol, cabergoline, as well as MAO-B inhibitor selegiline and COMT inhibitor entacapone
- Pergolides e.g., rotigotine, pramipexole, bromocriptine, ropinillol, cabergoline, as well as MAO-B inhibitor selegiline and COMT inhibitor entacapone
- Pergolides e.g, rotigotine, pramipexole, bromocriptine, ropinillol, cabergoline, as well as MAO-B inhibitor selegiline and COMT inhibitor entacapone
- Pergolides e.g, rotigotine, pramipexole, bromocriptine, ropinillol, cabergoline, as well as MAO-B inhibitor selegiline and COMT inhibitor entacapone
- Pergolides e.g
- LRRK2 leucin-rich repeat kinase-2
- LRRK2 is a protein belonging to the leucin-rich repeat kinase family and consists of 2527 amino acid sequences with high similarity between species. It has both GTPase and Serine-threonine kinase activity.
- the expressed LRRK2 is observed in various organs and tissues including the brain, and is known to exist in the cytoplasm or cell membrane and mitochondrial outer membrane at the cellular level.
- Parkinson's disease-causing genes caused by mutations are known as parkin, PINK1, DJ-1, ⁇ -synuclein, and LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2).
- the LRRK2 gene was first reported in 2004 as a dominant gene of the homologous chromosome, like ⁇ -synuclein. Parkinson's disease patients with LRRK2 mutations, unlike other Parkinson's disease genes, have very similar symptoms to sporadic Parkinson's disease patients.
- the LRRK2 mutation is found in 1-2% of patients with sporadic Parkinson's disease, as well as in patients with family history of Parkinson's disease. Identifying the mechanism of Parkinson's disease caused by the mutation of this gene can be helpful in understanding the pathogenesis and treatment of Parkinson's disease. .
- LRRK2 is also implicated in impaired mild cognitive impairment associated with Alzheimer's disease, L-Dopa induced dyskinesia, CNS disorders associated with neuronal progenitor differentiation, cancers such as brain cancer, kidney cancer, breast cancer, prostate cancer, hematological cancer and lung cancer, and Compounds and compositions that are known to be associated with acute myeloid leukemia, papillary kidney and thyroid carcinoma, multiple myeloma, amyotrophic lateral sclerosis, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis, are effective in controlling LRRK2 activity, including neurodegenerative diseases, CNS Therapeutic effects such as disorders, cancer, acute myeloid leukemia and multiple myeloma, and inflammatory diseases.
- step 2 It provides a method for preparing a compound represented by the formula (1) comprising the step of preparing a compound represented by the formula (1) by reacting the compound represented by the formula (4) prepared in step 1 under acid conditions (step 2):
- the present invention also provides a health functional food composition for preventing or ameliorating a protein kinase related disease containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- Figure 2 is a photograph showing the results of the inhibition of LRRK2 phosphorylation in NCC01 cell line of the compounds according to the invention.
- Z is cyano (-CN); Or straight or branched C 1 -C 3 alkyl substituted with one or more halogens;
- R 2 , R 4 , R 6 , R 8 , R 11 , R 17 , and R 23 are each hydrogen, halogen, straight or branched C 1 -C 3 alkyl and straight or branched C 1 -C to 3 alkoxy it may be one or more substituents selected from the group consisting of,
- R 24 and R 25 are each hydrogen; 3-8 membered heterocycloalkyl comprising one or more heteroatoms of N and O substituted with a linear or branched C 1 -C 3 alkyl or 3-5 membered heterocycloalkyl containing one or more oxygen atoms; Or R 24 and R 25 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycloalkyl of 3-8 atoms comprising one or more unsubstituted or substituted heteroatoms of N and O, wherein said substituted heterocycloalkyl Silver, halogen; Straight or branched C 1 -C 3 alkyl; Optionally substituted with one or more heterocyclo alkyls of 3-6 atoms containing one or more heteroatoms of N and O unsubstituted or substituted with one or more straight or branched C 1 -C 3 alkyl,
- R 10 may be a -CR 26 R 27 -CN may be, where the R 26 and R 27 are each C 1- 3 alkyl, hydrogen or a linear or branched,
- R 16 and R 22 may be a C 1- 3 alkyl each is hydrogen or straight or branched chain.
- X can be -NH- or -O-;
- Z may be -CN or methyl substituted with one or more halogens
- R 1 is straight or branched C 1 -C 3 alkyl; C 3 -C 5 cycloalkyl unsubstituted or substituted with one or more methyl; Or a 5-6 membered heterocyclo alkyl comprising at least one hetero atom selected from the group consisting of N and O; And
- R 24 and R 25 are each hydrogen; Piperidinyl substituted with methyl, isopropyl or oxetanyl; Or R 24 and R 25 together with the nitrogen atom to which they are attached form an unsubstituted or substituted piperazinyl, morpholinyl or piperidinyl, wherein said substituted piperazinyl, morpholinyl or piperidinyl May be substituted with one or more fluoro, methyl, oxetanyl, piperazinyl or morpholinyl,
- R 16 and R 22 may each be hydrogen, methyl or ethyl.
- X can be -NH- or -O-;
- Z can be -CN or -CF 3 ;
- R 1 may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, 1-methylcyclopropyl, tetrahydropyranyl or tetrahydrofuranyl;
- R 2 , R 4 , R 6 , R 8 , R 11 , R 17 , and R 23 may each be one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, chloro, fluoro, methyl and methoxy;
- R 3 and R 7 are each methoxy
- R 5 and R 9 are each methyl, isopropyl, Can be,
- R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 18 , R 19 , R 20 , and R 21 are each hydrogen or methyl, or R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 18 , R 19 , R Two bonded to the same carbon of 20 , and R 21 may form carbonyl together with the carbon to which they are attached,
- R 16 and R 22 may each be hydrogen or methyl.
- X can be -NH- or -O-;
- Z can be -CN or -CF 3 ;
- R 1 may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, 1-methylcyclopropyl, tetrahydropyran-4-yl or tetrahydrofuran-3-yl;
- Preferred examples of the compound represented by Formula 1 include the following compounds:
- the compound represented by Chemical Formula 1 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
- Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes.
- Such pharmaceutically nontoxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, eye Odide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suve Latex, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate, hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, chloride
- the acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, a precipitate produced by dissolving a derivative of Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile and adding an organic or inorganic acid.
- the solvent may be prepared by filtration and drying, or by distillation under reduced pressure of the solvent and excess acid, followed by drying and crystallization in an organic solvent.
- Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
- Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving a compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
- Corresponding salts are also obtained by reacting alkali or alkaline earth metal salts with a suitable negative salt (eg silver nitrate).
- the compound represented by Chemical Formula 1 may be used in the form of solvates, optical isomers, hydrates, and the like, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof.
- the compound represented by the formula (1), the optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention is excellent in inhibitory activity against LRRK2 kinase, and excellent in phosphorylation inhibitory effect in the NIH-3T3 cell line, an LRRK2 expressing cell line, Phosphorylation is also excellent in NCC01 and 448T cell lines derived from brain tumor patients.
- the compound represented by Formula 1, the optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention may be used for the treatment or prevention of LRRK2-related diseases. Effectively used (see Experimental Examples 1-3).
- the pyrrolo pyrimidine derivative compound according to the present invention effectively inhibits LRRK2 phosphorylation in cells and thus may be usefully used as a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of LRRK2 related diseases.
- It provides a method for producing a compound represented by the formula (1) comprising the step of preparing a compound represented by the formula (1) by reacting the compound represented by the formula (4) prepared in step 1 under acid conditions (step 2).
- Step 1 is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 4 by reacting a pyrrolo-pyrimidine derivative compound represented by Chemical Formula 2 with a compound represented by Chemical Formula 3.
- the base includes inorganic bases such as cesium carbonate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydride; Or organic bases such as N, N-diisopropylethylamine (DIPEA), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-unthecene (DBU), pyridine and triethylamine; Or in excess, alone or in combination, preferably using potassium carbonate.
- inorganic bases such as cesium carbonate, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydride
- organic bases such as N, N-diisopropylethylamine (DIPEA), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-unthecene (DBU), pyridine and triethylamine; Or in excess, alone or in combination, preferably using potassium carbonate.
- the palladium catalyst tris (dibenzylidene acetone) palladium (Pd 2 (dba) 3 ), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (Pd (Ph 3 P) 4 ), palladium char (Pd-C ), Bis (triphenylphosphine) palladium dichloride (PdCl 2 (PPh 3 ) 2 ), [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (PdCl 2 (dppf)), allylpalladium chloride Dimer ([PdCl (allyl)] 2 ), palladium acetate (Pd (OAc) 2 ), palladium chloride (PdCl 2 ), and the like, and tris (dibenzylideneacetone) palladium (Pd 2 (dba) 3 ) Preference is given to using.
- reaction mixture After the reaction, the reaction mixture can be filtered through a filtration membrane and washed with an organic solvent. After concentration of the filtrate, compound 4 obtained in solid phase can be used for the next step without further purification.
- the reaction solvent may be used toluene, dimethylacetamide (DMA), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), methylene chloride, dichloroethane, water, ethyl acetate, acetonitrile; Lower alcohols including isopropanol, methanol, ethanol, propanol and butanol; Ether solvents including tetrahydrofuran (THF), dioxane, ethyl ether, 1,2-dimethoxyethane and the like; Etc., which may be used alone or in combination, and it is preferable to use EtOAc (Ethyl acetate) and MeOH (Methanol).
- DMA dimethylacetamide
- DMF dimethylformamide
- DMSO dimethyl sulfoxide
- methylene chloride dichloroethane
- Lower alcohols including isopropanol, methanol, ethanol, propanol and butanol
- a compound represented by Chemical Formula 1 is prepared by reacting the compound represented by Chemical Formula 4 prepared in Step 1 under acidic conditions.
- step 2 after dissolving Formula 3 in dichloromethane, it may be added to trifluoroacetic acid (TFA) at room temperature. After reacting for about 4 hours, the solvent can be removed. Thereafter, the concentrated mixture is dissolved in an organic solvent, and then reacted for 14 hours by adding a base at room temperature.
- TFA trifluoroacetic acid
- the resultant may be diluted with EtOAc (Ethyl acetate) and then washed sequentially with water and brine.
- the organic layer can remove residual water as MgSO 4 (Magnesium sulfate).
- MgSO 4 Magnnesium sulfate
- the present invention also provides a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of a protein kinase related disease containing the compound represented by Formula 1, the optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the protein kinase related disease may be at least one selected from the group consisting of cancer, degenerative brain disease and inflammatory disease.
- the inflammatory diseases include dermatitis, allergy, gastric ulcer, duodenal ulcer, hepatitis, esophagitis, gastritis, enteritis, pancreatitis, colitis, nephritis, systemic edema, local edema, arthritis, keratitis, bronchitis, pleurisy, peritonitis, spondylitis, inflammatory pain, Urethritis, cystitis, periodontitis, gingivitis may be one or more selected from the group consisting of.
- the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in various oral and parenteral dosage forms during clinical administration, and when formulated, It can be prepared using diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants and the like.
- Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard / soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, troches, and the like. , Dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine), lubricants such as silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycols.
- Tablets may contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine and the like, optionally with bores such as starch, agar, alginic acid or its sodium salt and the like. Release or boiling mixtures and / or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.
- binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine and the like, optionally with bores such as starch, agar, alginic acid or its sodium salt and the like. Release or boiling mixtures and / or absorbents, colorants, flavors, and sweeteners.
- compositions comprising the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention as an active ingredient can be administered parenterally, and parenteral administration is subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection or chest By injection method.
- the dosage to the human body of the pharmaceutical composition comprising the compound represented by the formula (1) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is the age, weight, sex, dosage form, health condition and disease of the patient. Based on adult patients weighing 70 Kg, typically 0.1-1000 mg / day, preferably 1-500 mg / day, and also at the discretion of the physician or pharmacist It may be administered once or several times a day at intervals of time.
- the pharmaceutical composition and the health functional food composition having the compound represented by the formula (1), the optical isomer thereof, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention as an active ingredient can be effectively used for the treatment or prevention of LRRK2-related diseases. Can be.
- the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in various formulations, oral and parenteral, during clinical administration.
- diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, and surfactants are usually used.
- Solid form preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, which form at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose (at least one compound). lactose) and gelatin.
- lubricants such as magnesium stearate, talc and the like are also used.
- Liquid preparations for oral administration include suspensions, liquid solutions, emulsions, and syrups, and various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin, may be included.
- Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions.
- non-aqueous solvent and the suspension solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used.
- the present invention also provides a health functional food composition for preventing or ameliorating a protein kinase related disease containing the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the protein kinase-related disease may be at least one selected from the group consisting of cancer, degenerative brain disease and inflammatory disease.
- the cancer may be brain cancer, brain tumor, benign astrocytoma, malignant astrocytoma, pituitary adenoma, meningioma, cerebral lymphoma, oligodendroma, intracranial carcinoma, epithelial cell tumor, brain stem tumor, head and neck tumor, laryngeal cancer, oropharyngeal cancer, nasal / sinus cancer, Nasopharyngeal cancer, salivary gland cancer, hypopharyngeal cancer, thyroid cancer, oral cancer, chest tumor, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, thymic cancer, mediastinal tumor, esophageal cancer, breast cancer, breast cancer, abdominal tumor, gastric cancer, liver cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer , Small bowel cancer, colorectal cancer, rectal cancer, anal cancer, bladder cancer, kidney cancer, male genital tumor, penile cancer, prostate cancer, female genital tumor, cervical cancer, endometrial cancer, ovarian
- the compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention may be added to a food as it is or used with other foods or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
- the mixing amount of the active ingredient can be suitably determined according to the purpose of use (prevention or improvement).
- the amount of the compound in the health food can be added at 0.1-90 parts by weight of the total food weight.
- the amount may be below the above range, and the active ingredient may be used in an amount above the above range because there is no problem in terms of safety.
- the health functional beverage composition of the present invention is not particularly limited to other ingredients except for containing the compound as an essential ingredient in the indicated ratio, and may contain various flavors or natural carbohydrates as additional ingredients, such as ordinary drinks.
- natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose and the like; And conventional sugars such as polysaccharides such as dextrin, cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol.
- natural flavoring agents such as, tauumatin, stevia extract (for example, rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavoring agents (saccharin, aspartame, etc.) can be advantageously used.
- the proportion of natural carbohydrates is generally about 1-20 g, preferably about 5-12 g per 100 g of the composition of the present invention.
- the present invention provides a method for preventing protein kinase-related diseases comprising administering to a subject in need thereof a pharmaceutical composition or a health functional food composition containing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Or provide a method of treatment.
- the protein kinase-related disease may be at least one selected from the group consisting of cancer, degenerative brain disease and inflammatory disease.
- the cancer may be brain cancer, brain tumor, benign astrocytoma, malignant astrocytoma, pituitary adenoma, meningioma, cerebral lymphoma, oligodendroma, intracranial carcinoma, epithelial cell tumor, brain stem tumor, head and neck tumor, laryngeal cancer, oropharyngeal cancer, nasal / sinus cancer, Nasopharyngeal cancer, salivary gland cancer, hypopharyngeal cancer, thyroid cancer, oral cancer, chest tumor, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, thymic cancer, mediastinal tumor, esophageal cancer, breast cancer, breast cancer, abdominal tumor, gastric cancer, liver cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer , Small bowel cancer, colorectal cancer, rectal cancer, anal cancer, bladder cancer, kidney cancer, male genital tumor, penile cancer, prostate cancer, female genital tumor, cervical cancer, endometrial cancer, ovarian
- the inflammatory diseases include dermatitis, allergy, gastric ulcer, duodenal ulcer, hepatitis, esophagitis, gastritis, enteritis, pancreatitis, colitis, nephritis, systemic edema, local edema, arthritis, keratitis, bronchitis, pleurisy, peritonitis, spondylitis, inflammatory pain, Urethritis, cystitis, periodontitis, gingivitis may be one or more selected from the group consisting of.
- the present invention provides a use of a pharmaceutical composition or health functional food composition containing a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient in the prevention or treatment of a protein kinase-related disease. do.
- the protein kinase-related disease may be at least one selected from the group consisting of cancer, degenerative brain disease and inflammatory disease.
- the inflammatory diseases include dermatitis, allergy, gastric ulcer, duodenal ulcer, hepatitis, esophagitis, gastritis, enteritis, pancreatitis, colitis, nephritis, systemic edema, local edema, arthritis, keratitis, bronchitis, pleurisy, peritonitis, spondylitis, inflammatory pain, Urethritis, cystitis, periodontitis, gingivitis may be one or more selected from the group consisting of.
- Step 1 After dissolving 2,4-dichloro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (1.0 equiv) in DMF, the temperature was lowered to -10 ° C. N -iodosuccinimide (1.1 equivalents) was added to the mixture, and the temperature was raised to room temperature, followed by stirring for 1 hour. After the reaction, ice water was added to induce precipitation. The precipitate formed after filtration gave a white desired compound. (Yield: 100%)
- Step 2 After dissolving 2,4-dichloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (1.0 equiv) prepared in step 1 in DMF (0.5 M), Lowered to minus 78 o C. NaH (1.5 equiv) was added to the mixture and stirred for 5 minutes. After the reaction, SEM-Cl (1.2 equiv) was added at minus 78 ° C., and the reaction was allowed to warm to room temperature and stirred for 1 hour. Ice water was added to the reaction, and the organics were extracted with EtOAc (x3). The collected organic layer was washed with brine, and the remaining water was removed using MgSO 4 . The mixture was purified through MPCL (EtOAc: Hex) to give the title compound as a white solid (yield: 100%).
- Step 3 Dissolve isoprypylmagnesium chloride lithium chloride complex solution (5.0 equiv, 1.3 M in THF) in THF (0.5 M), lower the temperature to -78 ° C and dissolve in 2,4-dichloro-5-iodo- 7-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (1.0 equiv) solution was added slowly. After the reaction for 20 minutes, a solution of Tosyl-CN (1.5 equiv) dissolved in THF was slowly added to the mixed solution. After the reaction for 30 minutes, HOAc was added to the reaction and reacted again at minus 78 ° C. for 15 minutes.
- Step 4 2,4-Dichloro-7-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carbonitrile (1.0 equiv) was THF After dissolving in, methylamine (1.0 equiv, 35 wt% in ethanol) and DIPEA (1.0 equiv) were added sequentially at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction, water was added and the organics were extracted with EtOAc (x3). The combined organic layers removed water remaining with MgSO 4 .
- Step 1 After dissolving 2,4-dichloro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (1.0 equiv) in DMF, the temperature was lowered to -10 ° C. N -iodosuccinimide (1.1 equivalents) was added to the mixture, and the temperature was raised to room temperature, followed by stirring for 1 hour. After the reaction, ice water was added to induce precipitation. The precipitate formed after filtration gave a white desired compound. (Yield: 100%)
- Step 2 Dissolve 2,4-diclo-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (1.0 equiv) in DMF (0.5 M), and then lower the temperature to -78 ° C. It was. NaH (1.5 equiv) was added to the mixture and stirred for 5 minutes. After the reaction, SEM-Cl (1.2 equiv) was added at minus 78 ° C., and the reaction was allowed to warm to room temperature and stirred for 1 hour. Ice water was added to the reaction, and the organics were extracted with EtOAc (x3). The collected organic layer was washed with brine, and the remaining water was removed using MgSO 4 . The mixture was purified through MPCL (EtOAc: Hex) to give the title compound as a white solid (yield: 100%).
- Step 1 After dissolving 2,4-dichloro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (1.0 equiv) in DMF, the temperature was lowered to -10 ° C. N -iodosuccinimide (1.1 equivalents) was added to the mixture, and the temperature was raised to room temperature, followed by stirring for 1 hour. After the reaction, ice water was added to induce precipitation. The precipitate formed after filtration gave a white desired compound. (Yield: 100%)
- Step 2 Dissolve 2,4-diclo-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (1.0 equiv) in DMF (0.5 M), and then lower the temperature to -78 ° C. It was. NaH (1.5 equiv) was added to the mixture and stirred for 5 minutes. After the reaction, SEM-Cl (1.2 equiv) was added at minus 78 ° C., and the reaction was allowed to warm to room temperature and stirred for 1 hour. Ice water was added to the reaction, and the organics were extracted with EtOAc (x3). The collected organic layer was washed with brine, and the remaining water was removed using MgSO 4 . The mixture was purified through MPCL (EtOAc: Hex) to give the title compound as a white solid (yield: 100%).
- Step 3 2,4-dichloro-5-iodo-7-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (1.0 equiv) in a sealed tube After dissolving in EtOH, methylamine (3.5wt% in EtOH) was added at room temperature. This mixture was stirred for 18 hours at 100 o C. After the reaction, the solvent was removed and the resultant was diluted with EtOAc and washed with water. The organic layer removed the remaining water with MgSO 4 . The mixture was purified via MPCL (EtOAc: Hex) to afford the title compound as a clear oil. (Yield 64%)
- Step 4 After filling the two-necked round-bottom flask with nitrogen gas, CuI (5.0 equiv) and KF (5.0 equiv) were added. The mixture was raised to 150 ° C. and then stirred for 2 hours under reduced pressure. After the reaction, the temperature was lowered to room temperature, and trimethyl (trifluoromethyl) silane (5.0 equivalents) dissolved in DMF / NMP (1: 1) was added through a syringe under silo.
- Step 1 After dissolving 2,4-dichloro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (1.0 equiv) in DMF, the temperature was lowered to -10 ° C. N -iodosuccinimide (1.1 equivalents) was added to the mixture, and the temperature was raised to room temperature, followed by stirring for 1 hour. After the reaction, ice water was added to induce precipitation. The precipitate formed after filtration gave a white compound. (Yield: 100%)
- Step 2 Dissolve 2,4-diclo-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (1.0 equiv) in DMF (0.5 M), and then lower the temperature to -78 ° C. It was. NaH (1.5 equiv) was added to the mixture and stirred for 5 minutes. After the reaction, SEM-Cl (1.2 equiv) was added at minus 78 ° C., and the reaction was allowed to warm to room temperature and stirred for 1 hour. Ice water was added to the reaction, and the organics were extracted with EtOAc (x3). The collected organic layer was washed with brine, and the remaining water was removed using MgSO 4 . The mixture was purified through MPCL (EtOAc: Hex) to give a white solid compound. (Yield: 100%)
- Step 3 Tetrahydrofuran-3-ol (2.0 equiv) was dissolved in 1,4-dioxane (0.15 M) under nitrogen and then the temperature was lowered to 0 ° C. NaH (1.1 equiv) was added and stirred for 5 minutes, then 2,4-dichloro-5-iodo-7-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2,3 -d] pyrimidine (1.0 equiv) was added. The reaction was heated to 70 ° C. and then stirred for 1 hour. After the reaction, the resultant was cooled to room temperature, and sat.
- Step 4 After filling the two-necked round-bottom flask with nitrogen gas, CuI (5.0 equiv) and KF (5.0 equiv) were added. The mixture was raised to 150 ° C. and then stirred for 2 hours under reduced pressure. After the reaction, the temperature was lowered to room temperature, and trimethyl (trifluoromethyl) silane (5.0 equivalents) dissolved in DMF / NMP (1: 1) was added through a syringe under silo.
- Pyrrolo-pyrimidine derivatives for treating Parkinson's disease and brain cancer according to the present invention were prepared by the method shown in Scheme 6 below.
- Step 1 Obtaining the compound of Preparation Example 1-1 (1.0 equiv), (4-amino-3-methoxyphenyl) (morpholino) methanone (1.0 equiv) and K 2 CO 3 (5.0 equiv) in sec-BuOH (0.1 M) was added to dissolve and then sonicated for 1 minute to remove the gas. Pd 2 (dba) 3 (0.1 equiv) and Xphos (0.1 equiv) were added to the reaction mixture at 100 ° C., followed by reaction for 2 hours. After the reaction, the reaction mixture was filtered through celite and washed with EtOAc and MeOH. After concentration of the filtrate obtained, the desired compound of the obtained yellow solid was used for the next step without further purification.
- Step 2 2-((2-methoxy-4- (morpholine-4-carbonyl) phenyl) amino) -4- (methylamino) -7-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-carbonitrile (1.0 equiv) was dissolved in CH 2 Cl 2 (0.05 M) and then TFA (100 equiv) was added at room temperature. After 4 hours of reaction, the solvent was removed. The concentrated mixture was again dissolved in THF (0.03 M) and sat. At room temperature. Na 2 CO 3 (0.03 M) was added to react for 14 hours.
- Example Chemical structure Example Chemical structure One 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
- Example Chemical structure Example Chemical structure 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80
- Example Chemical structure Example Chemical structure 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120
- Example Chemical structure Example Chemical structure 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 -
- the final concentration of each of the compounds of Examples 1 to 137 was added to 50 uM, 5 uM, 500 nM, 50 nM, 5 nM, 500 pM, 50 pM, 5 pM, and 0.5 pM, and then 30 The reaction was carried out in an incubator for 2 hours. After the reaction was completed, the same amount of Kinase-Glo (Promega, Madison, WI) solution was added to react for 40 minutes, the detection solution was added for 30 minutes at room temperature, The IC 50 value of the kinase was calculated by measuring the amount of luciferase using a microplate ELISA reader (Bio-Tek).
- IC 50 values of the measured kinases are classified as Class A when less than 10 nM, Class C when 10 to 100 nM, and Class B when greater than 100 nM.
- Example Enzyme activityLRRK2 (nM)
- Example Enzyme activityLRRK2 (nM)
- Example 2 phosphorylation inhibition experiments pyrrolo according to the invention in the LRRK2 expression of compounds according to the present invention, cell line
- pyrimidine derivative compounds known as LRRK2 expressing cell lines
- Phosphorylation inhibitory activity of the above Example 32, 33, 34, 35, 36, 47, 49, 50, 52, 94, 95 and 96 compounds in the NIH-3T3 cell line was performed.
- Figure 1 is a photograph showing the results of the inhibition of LRRK2 phosphorylation in NIH-3T3 cell line of the compounds according to the present invention.
- the pyrrolo pyrimidine derivative compound according to the present invention effectively inhibits LRRK2 phosphorylation in cells and can be usefully used as a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of Parkinson's disease and brain cancer.
- NCC01 cell line and 448T cell line (Samsung Seoul Hospital, South Korea) were used to seed 0.75 to 1 ⁇ 10 6 cells in a 60 mm dish, respectively, and then attach for one day. The final concentration of the compound was added to 100 nM and then incubated for 24 hours in a 37 °C CO 2 incubator. The cells were collected and cultured, followed by protease inhibitor (Roche, 11836153001) and phosphatase inhibitor (RIPA buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 1% Sodium Deoxycholate, 0.1% SDS, 1% Triton X-100).
- protease inhibitor Roche, 11836153001
- phosphatase inhibitor RIPA buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 1% Sodium Deoxycholate, 0.1% SDS, 1% Triton X-100).
- GenDEPOT P3200-001 was added to each 30 ⁇ 50 ⁇ l mixed solution. Repeat vortexing three times every 10 minutes with ice. Transfer the supernatant by centrifugation (13000 rpm, 4 °C, 20 minutes), and measure the protein concentration by BCA quantitative method, 5X sample buffer (1M Tris-HCl pH 6.8, 10% SDS, 50% Glycerol, 5% beta- mercaptoethanol and 1% Bromophenol blue) were mixed (the final concentration of the sample buffer was 1X). After 5 minutes at 75 °C proceed to Western blot.
- Figure 3 is a photograph showing the results of the inhibition of LRRK2 phosphorylation of 448T cell line of the compounds according to the invention.
- the pyrrolo pyrimidine derivative compound according to the present invention effectively inhibits LRRK2 phosphorylation in cancer-causing cells, and thus may be usefully used as a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of LRRK2-related diseases.
- the enzyme (kinase) selectivity was determined by requesting DiscoverX, and a panel for the scanMAX TM Kinase assay was prepared. The experiment was conducted using.
- the concentration of the drug treated in the enzyme was set to 1 uM in DMSO, and the percentage control (% control) was determined in the same manner as in the following formula 1, the results are shown in Table 7 below.
- the positive control refers to a compound exhibiting a control percentage of 0%
- the negative control indicates a control percentage of 100% with DMSO.
- the enzyme selectivity of the present invention was determined to be active for that enzyme if the percentage control for each enzyme was ⁇ 35% (ie less than 35%).
- Example 1 Example 52 Example 64 Example 104 AAK1 78.0 9.6 59 90 ABL1 (E255K) -phosphorylated 91.0 0.6 100 100 ABL1 (F317I) -nonphosphorylated 99.0 25 96 56 ABL1 (F317I) -phosphorylated 54.0 7.6 78 29 ABL1 (F317L) -nonphosphorylated 91.0 16 95 74 ABL1 (F317L) -phosphorylated 48.0 0 55 35 ABL1 (H396P) -nonphosphorylated 81.0 0.55 76 96 ABL1 (H396P) -phosphorylated 94.0 0.9 73 74 ABL1 (M351T) -phosphorylated 62.0 2.6 100 100 ABL1 (Q252H) -nonphosphorylated 57.0 1.1 100 99 ABL1 (Q252H) -phosphorylated 100.0 0.25 88 82 ABL1 (T315I) -nonphosphorylated 83.0
- the compound according to the present invention is ABL1 (E255K) -phosphorylated, ABL1 (F317I) -nonphosphorylated, ABL1 (F317I) -phosphorylated, ABL1 (F317L) -nonphosphorylated, ABL1 (F317L) -phosphorylated, ABL1 ( H396P) -nonphosphorylated, ABL1 (H396P) -phosphorylated, ABL1 (M351T) -phosphorylated, ABL1 (Q252H) -nonphosphorylated, ABL1 (Q252H) -phosphorylated, ABL1 (T315I) -nonphosphorylated, ABL1 (T315I) -phosphorylated ) -phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, AKT3, ALK, ALK (C1156Y), ALK (L1196M),
- the pyrrolo pyrimidine derivative compounds according to the present invention are ABL1 (E255K) -phosphorylated, ABL1 (F317I) -nonphosphorylated, ABL1 (F317I) -phosphorylated, ABL1 (F317L) -nonphosphorylated, ABL1 (F317L) -phosphorylated, ABL1 ( H396P) -nonphosphorylated, ABL1 (H396P) -phosphorylated, ABL1 (M351T) -phosphorylated, ABL1 (Q252H) -nonphosphorylated, ABL1 (Q252H) -phosphorylated, ABL1 (T315I) -nonphosphorylated, ABL1 (T315I) -phosphorylated ) -phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, AKT3, ALK, ALK (C1156Y), ALK (L
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Abstract
본 발명은 신규한 피롤로-피리미딘 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 LRRK2 키나아제에 대한 억제활성이 우수하며, LRRK2 발현 세포주인 NIH-3T3 세포주 및 뇌종양 환자 유래 세포주인 NCC01과 448T 세포주에서의 인산화 억제 효과가 뛰어나다. 또한, LRRK2 이외에도 다양한 단백질 키나아제에 대하여 저해활성을 가지는 것이 실험을 통해 확인되었으므로, 단백질 키나아제 관련 질환의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 피롤로-피리미딘 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 아데노신삼인산(ATP)의 말단 인산기를 단백질의 특정 잔기(타이로신, 세린, 트레오닌)에 전이시키는 반응을 촉매하는 효소로서, 세포외 매개체 및 환경의 변화에 대한 세포의 활성, 성장 및 분화를 조절하는 신호에 관여한다.
부적절하게 높은 단백질 키나아제 활성은 비정상 세포 작용으로부터 기인하는 다수의 질병과 직접적 또는 간접적으로 연관이 있다. 예를 들면, 돌연변이, 과잉-발현 또는 부적절한 효소 활성에 관련된 키나아제의 적절한 조절메카니즘의 실패, 또는 사이토카인 또는 키나아제의 업스트림 또는 다운스트림의 신호 전달에 참여하는 인자들의과잉 또는 결핍 생성에 의해 질병이 야기될 수 있다. 따라서, 키나아제 활성의 선택적인 억제는 질병 치료를 위한 신약 개발의 유익한 표적이 될 수 있다.
뇌암은 뇌조직과 뇌를 싸고 있는 뇌막에서 발생되는 원발성 뇌암과 두개골이나 신체의 다른 부위에서 발생된 암으로부터 전이된 이차성 뇌암을 통칭하는 것이다. 이와 같은 뇌암은 다른 장기에서 발생하는 암과 구분되는 점이 많다. 우선 폐, 위, 유방 등에 생기는 암은 장기별로 한 두 종류에 국한되고, 그 성질이 동일, 유사한 편이다. 그러나 뇌에는 매우 다양한 종류의 암이 발생한다. 예를 들면 다형성아교모세포종, 악성신경교종, 임파선종, 배아세포종, 전이성 종양 등 다양하다.
파킨슨병은 뉴런의 만성 진행성 퇴화의 결과이나, 그 원인은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 주요 원인이 알려지지 않았지만, 파킨슨병은 흑색질(substantia nigra; SN)의 도파민성 뉴런(dopaminergic neurons)이 퇴화되는데 그 특징이 있다. 흑색질은 무의식적 운동의 조절을 돕는 하부 뇌 중 일부 또는 뇌간이다. 이러한 뉴런들의 손실로 인한 뇌에서의 도파민 결핍이 관찰 가능한 증상들을 야기한다고 알려져있다. 임상학적으로, 파킨슨병은 안정시 진전(resting tremor), 경직(rigidity), 서동(bradykinesia) 및 자세불안(postural instability)의 주요 증상의 형태로 나타난다. MAO-B 억제제 셀레길린(selegiline) 및 COMT 억제제 엔타카폰(entacapone) 뿐만 아니라 레보도파, 도파민 작용물질(예를 들어, 로티고틴, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 로피니롤, 카베르골린, 퍼골리드, 아포모르핀 및 리수라이드), 항콜린제, NMDA 길항제 및 β-차단제가 운동 증상의 완화용 약물로 사용된다. 이러한 제제들의 대부분은 도파민 및/또는 콜린 신호 전달에 관여하며, 이로 인해 파킨슨병의 전형적인 운동장애 증상에 영향을 미친다.(특허문헌 1: 대한민국 공개특허 10-2009-0117830)
LRRK2 (leucin-rich repeat kinase-2)는 류신 풍부 반복 키나아제 집단(leucin-rich repeat kinase family)에 속하는 단백질이며, 종간 유사성이 높은 2527개의 아미노산 배열로 구성되어 있고, 특징적으로 하나의 단백질 안에 GTP가수분해효소(GTPase)와 세린-트레오닌 키나아제(Serine-threonine kinase)활성을 모두 가지고 있다. 발현된 LRRK2는 뇌를 포함한 다양한 기관과 조직에서 관찰되고 있으며, 세포수준에서는 세포질 또는 세포막 및 미토콘드리아 외막에서 존재하는 것으로 알려져 있다. 현재 LRRK2의 정확한 생체 내 기능에 대해서는 연구가 활발히 진행되고 있는데, 기능상 중요한 5개의 도메인(domain)을 가지고 있어, 자가인산화작용(Autophosphorylation)에 의한 자가활성조절작용과 단백질 상호작용 및 효소작용을 통한 세포기능 조절작용이 예상되고 있으며, 특히 샤페론기전(chaperone machinery), 세포골격 배열(cytoskelecton arrangement), 단백질번역기전(protein translational machinery), 시냅스소포 세포내유입(synaptic vesicle endocytosis), 미토젠활성화단백질키나아제신호전달과정(mitogen-activated protein kinases signaling cascades), 유비퀴틴/오토파지단백질 분해과정(ubiquitin/autophageprotein degradation pathways)이 LRRK2에 의해 조절 되는 것으로 알려져 있다.
파킨슨병은 대부분이 산발적으로 일어나지만 5-10%의 환자는 가족력을 가지는데 이들 환자 시료의 연구로부터 PARK 1-16의 유전자자리가 현재까지 밝혀졌으며, 그 중 몇 개의 유전자자리에서 돌연변이에 의해 파킨슨병을 유발하는 유전자가 확인되었다. 돌연변이에 의해 파킨슨병을 일으키는 파킨슨병 원인 유전자는 파킨(parkin), PINK1, DJ-1, α-시누클레인(α-synuclein), LRRK2(leucine-rich repeat kinase 2) 등이 알려져 있다. 이 중 LRRK2 유전자는, α-시누클레인처럼 상동염색체의 우성 유전자로 2004년에 최초로 보고되었다. LRRK2 돌연변이에 의한 파킨슨병 환자는, 다른 파킨슨병 원인 유전자와는 달리, 그 증상이 산발적 파킨슨병 환자와 아주 유사하다. LRRK2 돌연변이는 가족력이 있는 파킨슨병 환자뿐 아니라 산발적 파킨슨병의 환자의 1-2%에서도 발견되므로 이 유전자의 돌연변이에 의한 파킨슨병 발병 기작을 밝히면 파킨슨병의 발병 기작 이해와 치료제 개발에 큰 도움이된다.
또한, LRRK2는 알츠하이머병과 관련된 경도 인지 손상의 전가, L-도파(Dopa) 유도된 운동이상증, 뉴런 전구 분화와 관련된 CNS 장애, 암, 예컨대 뇌암, 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암 및 폐암 및 급성 골수성 백혈병, 유두상(papillary) 신장 및 갑상선 암종, 다발성 골수종, 근위축성 측삭 경화증, 류마티스 관절염 및 강직 척추염과 관련된 것으로 알려져 있어, LRRK2 활성을 조절하는 데에 효과적인 화합물 및 조성물은 신경퇴행성 질환, CNS 장애, 암, 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종, 및 염증성 질환 등의 치료효과를 제공할 수 있다.
이에, 본 발명자는 단백질 키나아제의 활성화를 억제시킬 수 있는 화합물을 연구하던 중, 본 발명에 따른 피롤로-피리미딘 유도체 화합물이 LRRK2 및 다양한 단백질 키나아제의 발현을 우수하게 억제시킬 뿐만 아니라 뇌암 및 파킨슨병 발현 세포주의 억제 효과가 있는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 피롤로-피리미딘 유도체 화합물 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 피롤로-피리미딘 유도체 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서 
, Z, X 및 R1은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물을 산 조건에서 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서 
, Z, X, R1, X' 및 PG는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능성 식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능성 식품 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 LRRK2를 포함하는 다양한 단백질 키나아제에 대한 억제활성이 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 단백질 키나아제 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물들의 NIH-3T3 세포주에서의 LRRK2 인산화 억제 실험 결과를 나타낸 사진이다.
도 2는 본 발명에 따른 화합물들의 NCC01 세포주에서의 LRRK2 인산화 억제 실험 결과를 나타낸 사진이다.
도 3은 본 발명에 따른 화합물들의 448T 세포주에서의 LRRK2 인산화 억제 실험 결과를 나타낸 사진이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 -NH-, -O- 또는 -S-일 수 있고;
Z는 시아노(-CN); 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬일 수 있고;
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬; 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬이 하나 이상 치환된 C3-C6 사이클로 알킬; 또는 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3-8 원자의헤테로 사이클로 알킬일 수 있고; 및
이때, R2, R4, R6, R8, R11, R17, 및 R23은 각각 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기일 수 있고,
R3, R5, R7 및 R9는 각각 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알콕시; 하이드록시, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알콕시, 아미노카르복시기(-(C=O)NH2) 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬; 비치환 또는 할로겐 및 산소 원자를 하나 이상 포함하는 3-5 원자의헤테로 사이클로 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 N 및 O의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3-8 원자의헤테로 사이클로 알킬; 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬이 하나 이상 치환된 N 및 O의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3-8 원자의헤테로 사이클로 알킬; 또는 -(C=O)NR24R25일 수 있고,
여기서, R24 및 R25는 각각 수소; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬 또는 산소 원자를 하나 이상 포함하는 3-5 원자의 헤테로 사이클로 알킬로 치환된 N 및 O의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3-8 원자의 헤테로 사이클로 알킬; 또는 R24 및 R25는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 N 및 O의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3-8 원자의 헤테로 사이클로 알킬을 형성하고, 이때, 상기 치환된 헤테로 사이클로 알킬은, 할로겐; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬; 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬로 하나 이상 치환된 N 및 O의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3-6 원자의 헤테로 사이클로 알킬;로 하나 이상 치환될 수 있고,
R10은 -CR26R27-CN일 수 있고, 여기서, 상기 R26 및 R27은 각각 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-
3알킬일 수 있고,
R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20, 및 R21은 각각 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이거나, R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20, 및 R21 중 동일한 탄소에 결합된 둘은 이들이 결합된 탄소와 함께 카보닐을 형성할 수 있고,
R16 및 R22는 각각 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-
3알킬일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1에서,
X는 -NH- 또는 -O-일 수 있고;
Z는 -CN 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 메틸일 수 있고;
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬; 비치환 또는 메틸이 하나 이상 치환된 C3-C5 사이클로 알킬; 또는 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-6 원자의 헤테로사이클로 알킬일 수 있고; 및
이때, R2, R4, R6, R8, R11, R17, 및 R23은 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의치환기일 수 있고,
R3, R5, R7 및 R9는 각각 메틸; 이소프로필; 메톡시; 하이드록시, 메톡시, 메틸, 아미노카르복시기(-(C=O)NH2) 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬; 플루오로, 클로로, 옥세타닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 피페리디닐; 비치환 또는 메틸이 하나 이상 치환된 피페라디닐 또는 모폴리닐; 또는 -(C=O)NR24R25일 수 있고,
여기서, R24 및 R25는 각각 수소; 메틸, 이소프로필 또는 옥세타닐로 치환된 피페리디닐; 또는 R24 및 R25는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 피페라지닐, 모폴리닐 또는 피페리디닐을 형성하고, 이때, 상기 치환된 피페라지닐, 모폴리닐 또는 피페리디닐은 하나 이상의 플루오로, 메틸, 옥세타닐, 피페라지닐 또는 모폴리닐로 치환될 수 있고,
R10은 -CR26R27-CN일 수 있고, 여기서, 상기 R26 및 R27은 각각 수소, 메틸 또는 에틸일 수 있고,
R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20, 및 R21은 각각 수소, 메틸 또는 에틸이거나, R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20, 및 R21 중 동일한 탄소에 결합된 둘은 이들이 결합된 탄소와 함께 카보닐을 형성할 수 있고,
R16 및 R22는 각각 수소, 메틸 또는 에틸일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1에서,
X는 -NH- 또는 -O-일 수 있고;
Z는 -CN 또는 -CF3일 수 있고;
R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로푸라닐일 수 있고;
이때, R2, R4, R6, R8, R11, R17, 및 R23은 각각 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 및 메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기일 수 있고;
R3 및 R7는 각각 메톡시,
일 수 있고; 및
R5 및 R9는 각각 메틸, 이소프로필, 
일 수 있고,
R10은 -CR26R27-CN이고, 여기서, 상기 R26 및 R27은 각각 수소 또는 메틸일 수 있고,
R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20, 및 R21은 각각 수소 또는 메틸이거나, R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20, 및 R21 중 동일한 탄소에 결합된 둘은 이들이 결합된 탄소와 함께 카보닐을 형성할 수 있고,
R16 및 R22는 각각 수소 또는 메틸일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1에서,
X는 -NH- 또는 -O-일 수 있고;
Z는 -CN 또는 -CF3일 수 있고;
R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 테트라히드로피란-4-일 또는 테트라히드로푸란-3-일 일 수 있고; 및
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다:
(1) 2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(메틸아미노) -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(2) 4-(에틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(3) 4-(에틸아미노)-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(4) 4-(에틸아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트 릴;
(5) 4-(에틸아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(6) 4-(에틸아미노)-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(7) 4-(에틸아미노)-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(8) 4-(에틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(9) 2-((2-메톡시-4-(4-모르폴리닐피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(10) 2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4- (메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(11) 2-((5-플루오로-2-메 톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-4-(메틸 아미노)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(12) 2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(13) 2-((2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(14) 2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(15) 2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐) 페닐)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(16) 4-(시클로프로필아미노)-2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(17) 4-(시클로프로필아미노)-2-((2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(18) 4-(시클로프로필아미노)-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(19) 4-(시클로프로필아미노)-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(20) (R)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(21) (S)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(22) 2-((4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(23) 2-((4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시페닐 아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(24) 2-((4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴;
(25) (R)-4-(에틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(26) (S)-4-(에틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(27) 2-((4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(28) 6-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리미딘-3-카르보니트릴;
(29) 6-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸 아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리미딘-3-카르보니트릴;
(30) 6-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리미딘-3-카르보니트릴;
(31) 6-((1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리미딘-3-카르보니트릴;
(32) 2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(33) 2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(34) 4-(에틸아미노)-2-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(35) 4-(에틸아미노)-2-((1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(36) 2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(37) 2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(38) 2-((1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(39) 2-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(40) 2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(41) 2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(42) (R)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노) -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(43) (S)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(44) 2-((4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(45) 2-((4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(46) 2-(4-((5-시아노-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드;
(47) 2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(48) 4-(에틸아미노)-2-((3-메톡시-5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(49) 2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(50) 2-((5-클로로-1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(51) 2-((5-클로로-1-((3S, 4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(52) 2-((5-클로로-1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(53) 4-(에틸아미노)-2-((1- (3S, 4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(54) 2-((1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4일)아미노)-4-((메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(55) 4-((5-시아노-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
(56) 4-((5-시아노-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시-N- (1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
(57) 2-((2-메톡시-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(58) 4-(에틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(59) 2-((5-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(60) 4-((5-시아노-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시-N-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤질아미드;
(61) 4-((5-시아노-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시-N-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤질아미드;
(62) 2-((5-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(63) 4-((5-시아노-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-(옥세탄-3-피롤리딘-1-일)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
(64) 4-((5-시아노-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-(옥세탄-3-피롤리딘-1-일)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
(65) 4-((5-시아노-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노) -2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
(66) 4-((5-시아노-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
(67) 4-((5-시아노-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-메톡시벤즈아미드;
(68) 4-((5-시아노-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-메톡시벤즈아미드;
(69) 2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(70) 4-(에틸아미노)-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(71) 2-((3-클로로-1-(2-시아노프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(72) 2-((3-클로로-1-(2-시아노프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(73) 2-((5-클로로-1-(2-시아 노프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(74) 2-((5-클로로-1-(2-시아노프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(75) (R)-2-((4-(2,4-디메틸피페라진-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(76) (R)-2-((4-(2,4-디메틸피페라진-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(77) 2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(78) 2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(79) (R)-2-((4-(2,4-디메틸피페라진-1-카르보닐)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(80) (R)-2-((4-(2,4-디메틸피페라진-1-카르보닐)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(81) 4-((5-시아노-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
(82) 4-((5-시아노-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-메톡시벤즈아미드;
(83) 4-((5-시아노-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
(84) 2-((2-메톡시-4-(모르폴린 -4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(85) 2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(86) 2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(87) 2-((2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴;
(88) (S)-2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(89) (R)-2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(90) 4-이소프로폭시-2-((2-메 톡시-4-(모르폴린-4-카르 보닐)페닐)아미노)-7H-피 롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(91) 4-이소프로폭시-2-((2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐) 아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-5-카르보니트릴;
(92) (S)-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-7H-피롤로[2,3 d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(93) (S)-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴;
(94) 2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(1-메틸시클로프로폭시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(95) 2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(1-메틸시클로프로폭시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(96) 2-((5-클로로-1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)(1-메틸시클로프로폭시)-7H-피롤로[2,3-]피리미딘-5-카르보니트릴;
(97) 2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(1-메틸 시클로프로폭시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(98) (R)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(1-메틸시클로프로폭시)-7H-피롤로 [2,3d]카르보니트릴;
(99) (S)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(1-메틸 시클로프로폭시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(100) 2-((4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(1-메틸시클로프로폭시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(101) 2-((1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(1-메틸시클로프로폭시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;
(102) N2-(5-클로로-1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N4-에틸-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
(103) 2-(4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로 판니트릴;
(104) (4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모르폴리노피페리딘-1-일)메탄온;
(105) (4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모르폴리노)메탄온;
(106) (4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온;
(107) (4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
(108) (R)-(4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(2-메틸모르폴리노)메탄온;
(109) ((2R,6S)-2,6-디메틸모르 폴리노)((4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리 미딘-2-일)아미노)-3-메 톡시페닐)메탄온;
(110) (4,4-디플루오로피페리딘-1-일)(4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시 페닐)메탄온;
(111) (S)-(4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(2-메틸모르폴리노)메탄온;
(112) (3-메톡시-4-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)(모르폴리노)메탄온;
(113) 2-(4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로 판아미드;
(114) N4-에틸-N2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
(115) N4-에틸-N2-(2-메톡시-4-모르폴리노페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤 로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
(116) 4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-(옥세탄피페리딘-4-일)벤즈아미드;
(117) N2-(5-클로로-1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N4-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;
(118) (4-((4-(시클로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피 리미딘-2-일)아미노)-3-메 톡시페닐)(모르폴리노)메탄온;
(119) (4-((4-(시클로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리 미딘-2-일)아미노)-3-메톡 시페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
(120) (4-((4-(시클로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온;
(121) (3-메톡시-4-((4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
(122) (3-메톡시-4-((4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄올;
(123) (R)-(2,4-디메틸피페라진-1-일)(2-플루오로-5-메톡시-4-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄온;
(124) (3-메톡시-4-((4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)(모르폴리노)메탄온;
(125) (3-메톡시-4-((4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-메틸피페라진-1-일)메탄온;
(126) (3-메톡시-4-((4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온;
(127) N-(5-클로로-1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-4-((테트라히드로푸란옥시)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민;
(128) 2-((6-클로로-2-메틸-1- 옥소이소인돌-5-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리 미딘-5-카보니트릴;
(129) 4-(에틸아미노)-2-((2-메틸-1-옥소이소인돌-5-일)아미노)-7H-피롤 로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴
(130) 4-(에틸아미노)-2-((6- 메톡시-2-메틸-1-옥소 이소인돌-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-5-카보니트릴;
(131) 4-(에틸아미노)-2-((6- 메톡시-2,2,4-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)아미노)-7H-피 롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴;
(132) 2-((2-(2-시아노프로판 -2-일)-4-메틸싸이아졸 -5-일)아미노)-4-(에틸 아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴;
(133) 5-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온;
(134) 6-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온;
(135) 6-클로로-5-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸 이소인돌린-1-온;
(136) 5-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸이소인돌린-1-온;
(137) 7-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시-2,2,4-트리메틸-2H-벤조[1,4]옥사진-3(4H)-온.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 LRRK2 키나아제에 대한 억제활성이 우수하며, LRRK2 발현 세포주인 NIH-3T3 세포주에서의 인산화 억제 효과가 뛰어나고, 뇌종양 환자 유래 세포주인 NCC01과 448T 세포주에서의 인산화 억제 효과 또한 뛰어나므로 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 LRRK2 관련 질환의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있다.(실험예 1-3 참조)
또한 LRRK2 키나아제 뿐만 아니라 ABL, ALK, BUB1, CAMK1B, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CHEK2m, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMKL1, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, ERK5, FAK, FER, FES, FLT, GAK, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HUNK, IGF1R, INSR, INSRR, IRAK4, JAK1, JNK1, JNK2, JNK3, KIT, LRRK2, LTK, MAP3K15, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MEK3, MEK4, MEK5, MEK6, MKNK2, MYLK, MYO3B, NEK10, NIK, OSR1, PDGFRA, PHKG1, PHKG2, PIP5K1C, PIP5K2C, PLK1, PLK3, PLK4, PRKD1, PRKD2, PRKD3, PYK2, RIOK2, RIPK5, ROS1, RPS6KA4, RPS6KA5, RSK3, STK33, STK39, SYK, TAK1, TGFBR1, TNK1, TNK2, TSSK1B, TTK, YSK4 또는 ZAP70 등의 다양한 키나아제에 대하여도 저해활성을 가지므로 ABL, ALK, BUB1, CAMK1B, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CHEK2m, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMKL1, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, ERK5, FAK, FER, FES, FLT, GAK, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HUNK, IGF1R, INSR, INSRR, IRAK4, JAK1, JNK1, JNK2, JNK3, KIT, LRRK2, LTK, MAP3K15, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MEK3, MEK4, MEK5, MEK6, MKNK2, MYLK, MYO3B, NEK10, NIK, OSR1, PDGFRA, PHKG1, PHKG2, PIP5K1C, PIP5K2C, PLK1, PLK3, PLK4, PRKD1, PRKD2, PRKD3, PYK2, RIOK2, RIPK5, ROS1, RPS6KA4, RPS6KA5, RSK3, STK33, STK39, SYK, TAK1, TGFBR1, TNK1, TNK2, TSSK1B, TTK, YSK4 또는 ZAP70 관련 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.(실험예 4 참조)
또한, 도 1에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물을 처리했을 때, 처리하지 않았을 때와 비교하여 검출되는 P-LRRK2의 양이 현저히 낮은 것을 확인할 수 있다. 이는 본 발명에 따른 화합물이 LRRK2의 인산화를 효과적으로 억제한다는 것을 의미한다.
따라서, 본 발명에 따른 피롤로 피리미딘 유도체 화합물은 세포내의 LRRK2 인산화를 효과적으로 억제시키므로 LRRK2 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물을 산 조건에서 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서,
X, Z, R1 및 
는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
X'은 할로겐이고; 및
PG는 (2-(트리메틸실릴)메톡시)메틸(SEM), p-메톡시벤질(PMB), t-부틸옥시카보닐(BOC), 카보벤질옥시(Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), 벤질(Bn), 3,4-다이메톡시벤질(DMPM), p-메톡시페닐(PMP), 토실(Ts), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐(Troc), 2-트리메틸실릴에톡시카보닐(Teoc), 아릴옥시카보닐(Alloc) 또는 p-메톡시벤질(PMB)이다).
이하, 본 발명에 따른 상기 제조방법을 상세히 설명한다.
먼저, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 피롤로-피리미딘 유도체 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 단계 1의 구체적인 일례로써, 화학식 2로 표시되는 화합물 과 화학식 3으로 표시되는 화합물 및 염기를 용매에 첨가하여 녹인 후, 초음파 처리하여 가스를 제거할 수 있다. 상기 제조된 반응 혼합물에 팔라듐 촉매 및 Xphos을 100 ℃에서 첨가한 후, 2시간 동안 반응시킬 수 있다.
이때, 상기 염기로는 세슘카보네이트, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기; 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU), 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기염기;가 있으며, 이를 당량 또는 과량, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 포타슘카보네이트를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 팔라듐 촉매로는 트리스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(Ph3P)4), 팔라듐 차콜(Pd-C), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2(PPh3)2), [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(PdCl2(dppf)), 알릴팔라듐 클로라이드 다이머([PdCl(allyl)]2), 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2), 팔라듐 클로라이드(PdCl2) 등을 사용할 수 있으며, 트리스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(Pd2(dba)3)을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 사용 가능한 반응 용매로는 톨루엔, 다이메틸아세트아마이드(DMA), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 메틸렌 클로라이드, 다이클로로에탄, 물, 에틸아세테이트, 아세토나이트릴; 아이소프로판올, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 테트라하이드로퓨란(THF), 다이옥산, 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 등이 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, sec-부탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
반응 후, 반응 혼합물을 여과막으로 여과하고, 유기용매로 세척할 수 있다. 여과액을 농축한 후 얻어진 고체상의 화합물 4를 더 이상의 정제 없이 그 다음 단계에 사용할 수 있다.
이때, 사용 가능한 반응 용매로는 톨루엔, 다이메틸아세트아마이드(DMA), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 메틸렌 클로라이드, 다이클로로에탄, 물, 에틸아세테이트, 아세토나이트릴; 아이소프로판올, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 테트라하이드로퓨란(THF), 다이옥산, 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르 용매; 등이 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, EtOAc(Ethyl acetate) 및 MeOH(Methanol)을 사용하는 것이 바람직하다.
다음으로, 상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물을 산 조건에서 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 단계 2의 구체적인 일례로써, 화학식 3을 디클로로메탄에 녹인 후, 상온에서 TFA(Trifluoroacetic acid)를 첨가할 수 있다. 4시간 정도의 반응을 시킨 후, 용매를 제거할 수 있다. 그 후 농축된 혼합물을 다시 유기 용매에 녹인 후, 상온에서 염기를 첨가하여 14시간 동안 반응시킬 수 있다.
이때, 상기 염기로는 세슘카보네이트, 소듐 t-부톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기; 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU), 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기염기;가 있으며, 이를 당량 또는 과량, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 포화 포타슘카보네이트를 사용하는 것이 바람직하다.
반응 후, 결과물은 EtOAc(Ethyl acetate)로 희석한 다음, 물과 브린(brine)으로 순차적으로 세척할 수 있다. 유기층은 MgSO4(Magnesium sulfate)로남아있는 물을 제거할 수 있다. 마지막으로 혼합물을 prep-HPLC를 통해 정제할 수 있고 고체상의 화합물 1을 수득할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 단백질 키나아제는 ABL, ALK, BUB1, CAMK1B, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CHEK2m, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMKL1, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, ERK5, FAK, FER, FES, FLT, GAK, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HUNK, IGF1R, INSR, INSRR, IRAK4, JAK1, JNK1, JNK2, JNK3, KIT, LRRK2, LTK, MAP3K15, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MEK3, MEK4, MEK5, MEK6, MKNK2, MYLK, MYO3B, NEK10, NIK, OSR1, PDGFRA, PHKG1, PHKG2, PIP5K1C, PIP5K2C, PLK1, PLK3, PLK4, PRKD1, PRKD2, PRKD3, PYK2, RIOK2, RIPK5, ROS1, RPS6KA4, RPS6KA5, RSK3, STK33, STK39, SYK, TAK1, TGFBR1, TNK1, TNK2, TSSK1B, TTK, YSK4 또는 ZAP70 등일 수 있다.
나아가, 상기 단백질 키나아제 관련 질환은 암, 퇴행성 뇌질환 및 염증질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 암은 뇌암, 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 직장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성 생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 및 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있고, 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머 질환, 파킨슨 병, 루게릭병, 치매, 헌팅턴 질환, 다발성 경화증, 근위측성 측삭 경화증, 중풍, 뇌졸중 및 경도 인지장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 상기 염증질환은 피부염, 알레르기, 위궤양, 십이지장궤양, 간염, 식도염, 위염, 장염, 췌장염, 대장염, 신장염, 전신부종, 국소부종, 관절염, 각막염, 기관지염, 흉막염, 복막염, 척추염, 염증성 통증, 요도염, 방광염, 치주염, 치은염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 Kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1-1000 mg/일이며, 바람직하게는 1-500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 LRRK2 키나아제에 대한 억제활성이 우수하다는 것이 실험예 1을 통해 확인되었으며, LRRK2 발현 세포주인 NIH-3T3 세포주에서의 인산화 억제 효과가 뛰어나다는 점이 실험예 2를 통해 확인되었고, 뇌종양 환자 유래 세포주인 NCC01 세포주 및 448T 세포주에서의 인산화 억제 효과 또한 뛰어나다는 것이 실험예 3을 통해 확인되었다.
구체적으로, 도 1에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물을 처리했을 때, 처리하지 않았을 때와 비교하여 검출되는 P-LRRK2의 양이 현저히 낮은 것을 확인할 수 있다. 한편, 도 2 및 도 3에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물을 처리했을 때, P-LRRK2가 극소량 검출되거나 검출되지 않는 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물을 처리하지 않았을 때와 비교하여 검출되는 P-LRRK2의 양이 현저히 낮은 것을 확인할 수 있다. 이는 본 발명에 따른 화합물이 LRRK2의 인산화를 효과적으로 억제한다는 것을 의미한다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 약학적 조성물 및 건강기능성 식품 조성물은 LRRK2 관련 질환의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 단백질 키나아제 관련 질환은은 암, 퇴행성 뇌질환 및 염증질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
나아가, 상기 암은 뇌암, 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 직장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성 생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 및 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있고, 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머 질환, 파킨슨 병, 루게릭병, 치매, 헌팅턴 질환, 다발성 경화증, 근위측성 측삭 경화증, 중풍, 뇌졸중 및 경도 인지장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 상기 염증질환은 피부염, 알레르기, 위궤양, 십이지장궤양, 간염, 식도염, 위염, 장염, 췌장염, 대장염, 신장염, 전신부종, 국소부종, 관절염, 각막염, 기관지염, 흉막염, 복막염, 척추염, 염증성 통증, 요도염, 방광염, 치주염, 치은염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1-90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1-20 g, 바람직하게는 약 5-12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능성 식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
이때, 상기 단백질 키나아제 관련 질환은은 암, 퇴행성 뇌질환 및 염증질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
나아가, 상기 암은 뇌암, 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 직장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성 생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 및 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있고, 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머 질환, 파킨슨 병, 루게릭병, 치매, 헌팅턴 질환, 다발성 경화증, 근위측성 측삭 경화증, 중풍, 뇌졸중 및 경도 인지장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 상기 염증질환은 피부염, 알레르기, 위궤양, 십이지장궤양, 간염, 식도염, 위염, 장염, 췌장염, 대장염, 신장염, 전신부종, 국소부종, 관절염, 각막염, 기관지염, 흉막염, 복막염, 척추염, 염증성 통증, 요도염, 방광염, 치주염, 치은염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능성 식품 조성물의 용도를 제공한다.
이때, 상기 단백질 키나아제 관련 질환은은 암, 퇴행성 뇌질환 및 염증질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
나아가, 상기 암은 뇌암, 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 직장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성 생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 및 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있고, 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머 질환, 파킨슨 병, 루게릭병, 치매, 헌팅턴 질환, 다발성 경화증, 근위측성 측삭 경화증, 중풍, 뇌졸중 및 경도 인지장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 상기 염증질환은 피부염, 알레르기, 위궤양, 십이지장궤양, 간염, 식도염, 위염, 장염, 췌장염, 대장염, 신장염, 전신부종, 국소부종, 관절염, 각막염, 기관지염, 흉막염, 복막염, 척추염, 염증성 통증, 요도염, 방광염, 치주염, 치은염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
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제조예
1-1> 2-
클로로
-4-(
메틸아미노
)-7-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
[반응식 2]
단계 1: 2,4-디클로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량)를 DMF에 녹인 후, 온도를 영하 10 oC로 낮추었다. 그 혼합물에 N-요오도숙신이미드 (1.1 당량)를 넣고 온도를 상온으로 올린 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응 후, 얼음물를 넣어 침전을 유도하였다. 형성된 침전물은 여과 후, 흰색의 목적 화합물을 수득하였다.(수율: 100%)
단계 2: 상기 단계 1에서 제조된 2,4-디클로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량)를 DMF (0.5 M)에 녹인 후, 온도를 영하 78 oC로 낮추었다. 그 혼합물에 NaH (1.5 당량)를 넣고 5분 동안 교반하였다. 반응 후, SEM-Cl (1.2 당량)를 영하 78 oC에서 첨가하고, 반응물을 상온으로 온도를 올린 후, 1시간 동안 교반하였다. 그 반응물에 얼음물을 넣은 후, EtOAc로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, MgSO4를 이용해 남은 물을 제거하였다. 그 혼합물은 MPCL (EtOAc:Hex)를 통해 정제되었고 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다.(수율: 100%)
단계 3: isoprypylmagnesium chloride lithium chloride complex solution (5.0 당량, 1.3 M in THF)을 THF (0.5 M)에 녹인 후, 온도를 영하 78 oC로 낮추고 THF에 녹인 2,4-디클로로-5-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량) 용액을 천천히 첨가하였다. 20분 동안 반응 후, THF에 녹인 Tosyl-CN (1.5 당량) 용액을 그 혼합용액에 천천히 첨가하였다. 30분 동안 반응 후, 그 반응물에 HOAc를 넣고 영하 78 oC에서 15분 동안 다시 반응을 하였다. 그 반응 결과물에 물을 넣어, EtOAc로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻은 다음, MgSO4로 남아있는 물을 제거하였다. 그 혼합물은 MPCL (EtOAc:Hex)를 통해 정제되었고 노란빛 고체상의 목적화합물을 수득하였다.(수율: 52 %)
단계 4: 2,4-디클로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (1.0 당량)을 THF에 녹인 후, 상온에서 메틸아민(1.0 당량, 35wt% in ethanol)과 DIPEA (1.0 당량)를 순차적으로 첨가하였다. 그 혼합물은 상온에서 18시간 교반하였다. 반응 후, 물을 넣고 EtOAc로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 MgSO4로 남아있는 물을 제거하였다. 그 혼합물은 MPCL (EtOAc:Hex)를 통해 정제되었고 노란빛 고체상의 목적화합물 2-클로로-4-(메틸아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴을 수득하였다.(수율: 57 %)
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제조예
1-2> 2-
클로로
-4-(
에틸아미노
)-7-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
상기 제조예 1-1과 유사한 방법으로 2-클로로-4-(에틸아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴을 제조하였다.(수율 67%)
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제조예
1-3> 2-
클로로
-4-(
프로필아미노
)-7-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
상기 제조예 1-1과 유사한 방법으로 2-클로로-4-(프로필아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴을 제조하였다.(수율 45%)
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제조예
1-4> 2-
클로로
-4-(
사이클로프로필아미노
)-7-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
상기 제조예 1-1과 유사한 방법으로 2-클로로-4-(사이클로프로필아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴을 제조하였다.(수율 50%)
<
제조예
1-5> 2-
클로로
-4-(1-
메틸사이클로프로필아미노
)-7-((2-(
트리메틸실릴
)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
상기 제조예 1-1과 유사한 방법으로 2-클로로-4-(1-메틸사이클로프로필아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴을 제조하였다.
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제조예
2-1> 2-
클로로
-4-(
테트라하이드로
-2H-피란-4-
일옥시
)-7-((2-(
트리메틸실릴
)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
[반응식 3]
단계 1: 2,4-디클로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량)를 DMF에 녹인 후, 온도를 영하 10 oC로 낮추었다. 그 혼합물에 N-요오도숙신이미드 (1.1 당량)를 넣고 온도를 상온으로 올린 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응 후, 얼음물를 넣어 침전을 유도하였다. 형성된 침전물은 여과 후, 흰색의 목적 화합물을 수득하였다.(수율: 100%)
단계 2: 2,4-디클로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량)를 DMF (0.5 M)에 녹인 후, 온도를 영하 78 oC로 낮추었다. 그 혼합물에 NaH (1.5 당량)를 넣고 5분 동안 교반하였다. 반응 후, SEM-Cl (1.2 당량)를 영하 78 oC에서 첨가하고, 반응물을 상온으로 온도를 올린 후, 1시간 동안 교반하였다. 그 반응물에 얼음물을 넣은 후, EtOAc로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, MgSO4를 이용해 남은 물을 제거하였다. 그 혼합물은 MPCL (EtOAc:Hex)를 통해 정제되었고 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다.(수율: 100%)
단계 3: isoprypylmagnesium chloride lithium chloride complex solution (5.0 당량, 1.3 M in THF)을 THF (0.5 M)에 녹인 후, 온도를 영하 78 oC로 낮추고 THF에 녹인 2,4-디클로로-5-요오도-7-((2-( 트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량) 용액을 천천히 첨가하였다. 20분 동안 반응 후, THF에 녹인 Tosyl-CN (1.5 당량) 용액을 그 혼합용액에 천천히 첨가하였다. 30분 동안 반응 후, 그 반응물에 HOAc를 넣고 영하 78 oC에서 15분 동안 다시 반응을 하였다. 그 반응 결과물에 물을 넣어, EtOAc로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻은 다음, MgSO4로 남아있는 물을 제거하였다. 그 혼합물은 MPCL (EtOAc:Hex)를 통해 정제되었고 노란빛 고체상의 목적화합물을 수득하였다.(수율: 52 %)
단계 4 테트라하이드로-2H-피란-4-올(1.8 당량)을 1,4-디옥산(0.25 M)에 녹인 후, 질소 하의 상온에서 NaH (2.0 당량)을 첨가하고 5분 동안 반응하였다. 반응 후, 그 혼합용액에 1,4-디옥산에 녹아져 있는 2,4-디클로로-7-((2-( 트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (1.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 결과적인 반응물을 100 oC로 온도를 높여 18시간 동안 교반하였다. 반응 후, 그 혼합물을 상온으로 식힌 다음, sat. NH4Cl로 넣어 남아있는 NaH의 활성을 없앤 후, 유기물을 EtOAc로 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 MgSO4로 남아있는 물을 제거하였다. 그 혼합물은 MPCL (MeOH:CH2Cl2)를 통해 정제되었고 노란빛 오일의 목적화합물인 2-클로로-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴을 수득하였다.(수율: 33 %)
<
제조예
2-2> 2-
클로로
-4-(
테트라하이드로퓨란
-3-
일옥시
)-7-((2-(
트리메틸실릴
)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
상기 제조예 2-1과 유사한 방법으로 2-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-3-일옥시)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴을 제조하였다.(수율: 87 %)
<
제조예
2-3> 2-
클로로
-4-
이소프로폭시
-7-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
상기 제조예 2-1과 유사한 방법으로 2-클로로-4-이소프로폭시-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴을 제조하였다.(수율: 62 %)
<
제조예
2-4> 2-
클로로
-4-(1-
메틸사이클로프로폭시
)-7-((2-(
트리메틸실릴
)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 제조
상기 제조예 2-1과 유사한 방법으로 2-클로로-4-(1-메틸사이클로프로폭시)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴을 제조하였다.
<
제조예
3-1> 2-
클로로
-N-
메틸
-5-(
트리플루오로메틸
)-7-((2-(
트리메틸실릴
)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
[반응식 4]
단계 1: 2,4-디클로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량)를 DMF에 녹인 후, 온도를 영하 10 oC로 낮추었다. 그 혼합물에 N-요오도숙신이미드 (1.1 당량)를 넣고 온도를 상온으로 올린 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응 후, 얼음물를 넣어 침전을 유도하였다. 형성된 침전물은 여과 후, 흰색의 목적 화합물을 수득하였다.(수율: 100%)
단계 2: 2,4-디클로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량)를 DMF (0.5 M)에 녹인 후, 온도를 영하 78 oC로 낮추었다. 그 혼합물에 NaH (1.5 당량)를 넣고 5분 동안 교반하였다. 반응 후, SEM-Cl (1.2 당량)를 영하 78 oC에서 첨가하고, 반응물을 상온으로 온도를 올린 후, 1시간 동안 교반하였다. 그 반응물에 얼음물을 넣은 후, EtOAc로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, MgSO4를 이용해 남은 물을 제거하였다. 그 혼합물은 MPCL (EtOAc:Hex)를 통해 정제되었고 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다.(수율: 100%)
단계 3: Sealed tube안에2,4-디클로로-5-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량)을 EtOH에 녹인 후, 상온에서 메틸아민 (3.5wt% in EtOH)을 첨가하였다. 그 혼합물을 100 oC에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 후, 용매를 제거하고 결과물을 EtOAc로 희석한 다음, 물로 씻어주었다. 유기층은 MgSO4로 남아있는 물을 제거하였다. 그 혼합물은 MPCL (EtOAc:Hex)를 통해 정제되었고 투명한 오일의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 64 %)
단계 4: Two-necked round-bottom flask를 질소 기체로 채운 후, CuI(5.0당량)와 KF (5.0 당량)를 넣었다. 그 혼합물은 150 oC로 온도를 높인 후, 감압 상태에서 2시간 동안 교반했다. 반응 후, 온도를 상온으로 낮추고 실소 하에서 DMF/NMP (1:1)에 녹아져 있는 트리메틸(트리플로로메틸)실란 (5.0 당량)를 syringe를 통해 첨가했다. 30분 동안 반응 후, DMF/NMP (1:1)에 녹아져 있는 2-클로로-5-요오도-N-미틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (1.0 당량)을 syringe를 통해 첨가하고 45 oC에서 48시간 동안 반응했다. 반응 후, 그 반응물에 물을 첨가하여 침전물을 형성시킨 다음, 형성된 침전물을 여과하여 제거하였다. 모아진 여과액으로부터 유기물이 EtOAc를 이용하여 추출되었다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻고, Na2SO4로 남아있는 물을 제거하였다. 그 혼합물은 MPCL (EtOAc:Hex)를 통해 정제되었고 노란빛 고체의 목적 화합물을 수득하였다. (수율: 65 %)
<
제조예
3-2> 2-
클로로
-N-에틸-5-(
트리플루오로메틸
)-7-((2-(
트리메틸실릴
)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
상기 제조예 3-1과 유사한 방법으로 2-클로로-N-에틸-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 제조하였다.
<
제조예
3-3> 2-
클로로
-N-
사이클로프로필
-5-(
트리플루오로메틸
)-7-((2-(
트리메틸실릴
)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
상기 제조예 3-1과 유사한 방법으로 2-클로로-N-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 제조하였다.
<
제조예
3-4> 2-
클로로
-N-(1-
메틸사이클로프로필
)-5-(
트리플루오로메틸
)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
상기 제조예 3-1과 유사한 방법으로 2-클로로-N-(1-메틸사이클로프로필)-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 제조하였다.
<
제조예
4-1> 2-
클로로
-4-(
테트라하이드로퓨란
-3-
일록시
)-5-(
트리플루오로메틸
)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
[반응식 5]
단계 1: 2,4-디클로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량)를 DMF에 녹인 후, 온도를 영하 10 oC로 낮추었다. 그 혼합물에 N-요오도숙신이미드 (1.1 당량)를 넣고 온도를 상온으로 올린 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응 후, 얼음물을 넣어 침전을 유도하였다. 형성된 침전물은 여과 후, 흰색의 화합물을 수득하였다.(수율: 100%)
단계 2: 2,4-디클로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량)를 DMF (0.5 M)에 녹인 후, 온도를 영하 78 oC로 낮추었다. 그 혼합물에 NaH (1.5 당량)를 넣고 5분 동안 교반하였다. 반응 후, SEM-Cl (1.2 당량)를 영하 78 oC에서 첨가하고, 반응물을 상온으로 온도를 올린 후, 1시간 동안 교반하였다. 그 반응물에 얼음물을 넣은 후, EtOAc로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻어준 후, MgSO4를 이용해 남은 물을 제거하였다. 그 혼합물은 MPCL (EtOAc:Hex)를 통해 정제되었고 흰색 고체 화합물을 수득하였다.(수율: 100%)
단계 3: 질소 하에서 테트라히드로퓨란-3-올 (2.0 당량)을 1,4-디옥산 (0.15 M)에 녹인 후, 0 oC로 온도를 낮추었다. NaH (1.1 당량)을 첨가하고 5분 동안 교반한 다음, 2,4-디클로로-5-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 당량)을 첨가하였다. 그 반응물을 70 oC로 가열한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 반응 후, 그 결과물을 상온으로 식힌 다음, sat. NH4Cl을 넣어 남아있는 NaH의 활성을 없애고 EtOAc로 유기물을 추출하였다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻고, Mg2SO4로 남아있는 물을 제거하였다. 그 혼합물은 MPCL (Hex:CH2Cl2)를 통해 정제되었고 하얀색 고체 화합물을 수득하였다.(수율: 81 %)
단계 4: Two-necked round-bottom flask를 질소 기체로 채운 후, CuI(5.0당량)와 KF (5.0 당량)를 넣었다. 그 혼합물은 150 oC로 온도를 높인 후, 감압 상태에서 2시간 동안 교반했다. 반응 후, 온도를 상온으로 낮추고 실소 하에서 DMF/NMP (1:1)에 녹아져 있는 트리메틸(트리플로로메틸)실란 (5.0 당량)를 syringe를 통해 첨가했다. 30분 동안 반응 후, DMF/NMP (1:1)에 녹아져 있는 2-클로로-5-요오도-N-미틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (1.0 당량)을 실린지를 통해 첨가하고 45 oC에서 48시간 동안 반응했다. 반응 후, 그 반응물에 물을 첨가하여 침전물을 형성시킨 다음, 형성된 침전물을 여과하여 제거하였다. 모아진 여과액으로부터 유기물이 EtOAc를 이용하여 추출되었다(x3). 모아진 유기층은 brine으로 씻고, Na2SO4로 남아있는 물을 제거하였다. 그 혼합물은 MPCL (EtOAc:Hex)를 통해 정제되었고 노란빛 고체의 목적 화합물인 2-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-3-일록시)-5-(트리플루오로메틸)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 을 수득하였다. (수율: 65 %)
<
실시예
1> 본 발명에 따른 화합물의 제조 1
본 발명에 따른 파킨슨 병 및 뇌암 치료용 피롤로-피리미딘 유도체를 하기 반응식 6에 나타난 바와 같은 방법으로 제조하였다.
[반응식 6]
단계 1: 제조예 1-1의 화합물(1.0 당량), (4-아미노-3-메톡시페닐)(모르폴리노)메탄온 (1.0 당량)과 K2CO3(5.0 당량)를 sec-BuOH(0.1 M)에 첨가하여 녹인 후, 1분 동안 초음파 처리하여 가스를 제거하였다. 반응 혼합물에 Pd2(dba)3(0.1 당량) 및 Xphos(0.1 당량)을 100 oC에서 첨가한 후, 2시간 동안 반응 시켰다. 반응 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOAc와 MeOH로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 농축한 후, 얻어진 노란색 고체의 목적 화합물을 더 이상의 정제 없이 그 다음 단계에 사용되었다.
단계 2: 2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (1.0 당량)을 CH2Cl2 (0.05 M)에 녹인 후, 상온에서 TFA (100 당량)를 첨가하였다. 4시간 반응 후, 용매를 제거하였다. 농축된 혼합물을 다시 THF (0.03 M)에 녹인 후, 상온에서 sat. Na2CO3 (0.03 M)를 첨가하여 14시간 동안 반응하였다. 반응 후, 결과물은 EtOAc로 희석한 다음, 물과 brine으로 순차적으로 세척하였다. 그 유기층은 MgSO4로 남아있는 물을 제거하였다. 그 혼합물은 prep-HPLC를 통해 정제되었고 노란빛 고체의 목적 화합물인 2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(메틸아미노) -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴을 수득하였다. (수율: 91 %)
<
실시예
2> ~ <
실시예
137> 본 발명에 따른 화합물의 제조 2
상기 제조예 1-1 ~ 1-4, 제조예 2-1 ~ 2-4, 제조예 3-1 ~ 3-4 및 제조예 4-1을 사용하여 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 본 발명에 따른 파킨슨 병 및 뇌암 치료용 피롤로-피리미딘 유도체를 제조하였다. 실시예 1 ~ 실시예 137에 대한 화학구조식을 하기 표 1-4에 나타내었으며, 각 실시예의 화합물명, H1 NMR 데이터, 수율 및 HPLC 분석 결과를 하기 표 5에 정리하여 나타내었다.
| 실시예 | 화학구조 | 실시예 | 화학구조 |
| 1 |
|
2 |
|
| 3 |
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4 |
|
| 5 |
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6 |
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| 7 |
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8 |
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| 9 |
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10 |
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| 11 |
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12 |
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| 13 |
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14 |
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| 15 |
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16 |
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| 17 |
|
18 |
|
| 19 |
|
20 |
|
| 21 |
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22 |
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| 23 |
|
24 |
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| 25 |
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26 |
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| 27 |
|
28 |
|
| 29 |
|
30 |
|
| 31 |
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32 |
|
| 33 |
|
34 |
|
| 35 |
|
36 |
|
| 37 |
|
38 |
|
| 39 |
|
40 |
|
| 실시예 | 화학구조 | 실시예 | 화학구조 |
| 41 |
|
42 |
|
| 43 |
|
44 |
|
| 45 |
|
46 |
|
| 47 |
|
48 |
|
| 49 |
|
50 |
|
| 51 |
|
52 |
|
| 53 |
|
54 |
|
| 55 |
|
56 |
|
| 57 |
|
58 |
|
| 59 |
|
60 |
|
| 61 |
|
62 |
|
| 63 |
|
64 |
|
| 65 |
|
66 |
|
| 67 |
|
68 |
|
| 69 |
|
70 |
|
| 71 |
|
72 |
|
| 73 |
|
74 |
|
| 75 |
|
76 |
|
| 77 |
|
78 |
|
| 79 |
|
80 |
|
| 실시예 | 화학구조 | 실시예 | 화학구조 |
| 81 |
|
82 |
|
| 83 |
|
84 |
|
| 85 |
|
86 |
|
| 87 |
|
88 |
|
| 89 |
|
90 |
|
| 91 |
|
92 |
|
| 93 |
|
94 |
|
| 95 |
|
96 |
|
| 97 |
|
98 |
|
| 99 |
|
100 |
|
| 101 |
|
102 |
|
| 103 |
|
104 |
|
| 105 |
|
106 |
|
| 107 |
|
108 |
|
| 109 |
|
110 |
|
| 111 |
|
112 |
|
| 113 |
|
114 |
|
| 115 |
|
116 |
|
| 117 |
|
118 |
|
| 119 |
|
120 |
|
| 실시예 | 화학구조 | 실시예 | 화학구조 |
| 121 |
|
122 |
|
| 123 |
|
124 |
|
| 125 |
|
126 |
|
| 127 |
|
128 |
|
| 129 |
|
130 |
|
| 131 |
|
132 |
|
| 133 |
|
134 |
|
| 135 |
|
136 |
|
| 137 |
|
- |
| 실시예 | 화합물명 | 1H NMR; MS(ESI) m/z | 수율(%) | HPLC r.t. (min)(method) |
| 1 | 2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(메틸아미노) -7H-피롤로[2,3-d]피리 미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.50 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.04 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.32, 1.8 Hz, 1H ), 3.90 (s, 3H), 3.60 (br, 8H), 3.11 (s, 3H); 408 [M+H]+ | 73 | 4.848 |
| 2 | 4-(에틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6)δ 12.42 (s, 1H), 8.55 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.20-4.45 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.61 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 422 [M+H]+ | 32 | 5.245 |
| 3 | 4-(에틸아미노)-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6)δ 12.16 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.41 (br s, 1H), 4.28-4.75 (m, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.60 (s, 5H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 369 [M+H]+ | 33 | 5.540 |
| 4 | 4-(에틸아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트 릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6)δ 12.09 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.83 (d, J =12.1 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.42 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 283 [M+H]+ | 34 | 4.557 |
| 5 | 4-(에틸아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6)δ 12.40 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.97 (br s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 283 [M+H]+ | 34 | 4.593 |
| 6 | 4-(에틸아미노)-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6)δ 12.37 (s, 1H), 8.57 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.99 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.64 (br s, 5H), 3.56 (m, 5H), 3.30 (br s, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 440 [M+H]+ | 14 | 5.598 |
| 7 | 4-(에틸아미노)-2-((5-플 루오로-2-메톡시-4-(4- 모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노) -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 523 [M+H]+ | 29 | 4.602 |
| 8 | 4-(에틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(4-모르폴리노피 페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 505 [M+H]+ | 24 | 4.396 |
| 9 | 2-((2-메톡시-4-(4-모르폴리닐피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.57 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.01 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.28, 1.76 Hz, 1H ), 3.98 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.12 (m, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.10 (m, 2H),1.62 (m,2H); 491 [M+H]+ | 15 | 4.211 |
| 10 | 2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르 보닐)페닐)아미노)-4- (메틸아미노)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.61 (d, J = 12.88 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.86 (d, J = 6.08 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (br, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.04 (s, 3H); 426 [M+H]+ | 28 | 5.237 |
| 11 | 2-((5-플루오로-2-메 톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐) 페닐)아미노)-4-(메틸 아미노)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.58 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.87 (d, J = 6.12 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.12 (m, 3H), 3.05(s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.16 (m,2H), 1.60 (m, 2H); 509 [M+H]+ | 5 | 4.445 |
| 12 | 2-((2-메톡시-4-(모르 폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.44 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.02 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.28, 1.76 Hz, 1H ), 3.89 (s, 3H), 3.60 (br, 8H), 3.49 (t, J = 7.44, 7.28, 2H), 1.67 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.48, 7.36, 3H); 436 [M+H]+ | 56 | 5.718 |
| 13 | 2-((2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.44 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.02 (d, J = 1.64 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.32, 1.72 Hz, 1H ), 3.99 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.49 (t, J = 7.44, 7.28, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.12 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.67 (m,2H), 1.63 (m,3H), 0.94 (t, J = 7.44, 7.40, 3H); 519 [M+H]+ | 14 | 4.536 |
| 14 | 2-((5-플루오로-2-메 톡시-4-(모르폴린-4- 카르보닐)페닐)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.57 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.86 (d, J = 6.12 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 0.95 (m, 3H); 454 [M+H]+ | 43 | 6.162 |
| 15 | 2-((5-플루오로-2-메 톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐) 페닐)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.49 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.87 (d, J = 6.08 Hz, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.40 (m, 3H), 3.11 (m, 4H), 2.78 (m, 1H), 2.15 (m,2H), 1.64 (m,2H), 1.59 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.48, 7.36, 3H); 537 [M+H]+ | 15 | 4.916 |
| 16 | 4-(시클로프로필아미노)-2-((2-메톡시-4- (모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.73 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.01 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.32, 1.8 Hz, 1H ), 3.9 (s, 3H), 3.60 (br, 8H), 2.86 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.04, 2H), 0.70 (m, 2H); 434 [M+H]+ | 19 | 5.018 |
| 17 | 4-(시클로프로필아미노) -2-((2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.70 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.01 (d, J = 1.64 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.32, 1.76 Hz, 1H ), 3.98 (m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.41 (m, 3H), 3.12 (m, 5H), 2.84 (m, 1H), 2.11 (m, 2H),1.61 (m,2H), 0.93 (m, 2H), 0.72 (m, 2H); 517 [M+H]+ | 14 | 4.034 |
| 18 | 4-(시클로프로필아미노)-2-((5-플루오로-2- 메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.69 (d, J = 12.56 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.91 (d, J = 6.04 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.66 (br, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 0.94 (m, 2H), 0.72 (m,2H); 452 [M+H]+ | 57 | 5.484 |
| 19 | 4-(시클로프로필아미노)-2-((5-플루오로-2- 메톡시-4-(4-모르폴리 노피페리딘-1-카르 보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.76 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.88 (d, J = 6.12 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.41 (m, 3H), 3.12 (m, 4H), 2.82 (m, 1H), 2.78 (m,1H), 2.16 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 0.67 (m,2H); 535 [M+H]+ | 44 | 4.635 |
| 20 | (R)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.57(d,J=8.28Hz,1H),7.92(s,1H),7.79(brs,1H),7.06(s,1H),7.02(d,J=8.24Hz,1H),6.76(brs,1H),3.93(s,3H),3.80(brs,2H),3.52-3.44(m,2H),3.17(s,3H),3.03(s,3H),1.08(brs,3H);422[M+H]+ | 37 | 5.087 |
| 21 | (S)-2-((2-메톡시-4-(2- 메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6)δ 12.35 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (brs, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 6.68 (brs, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.48-3.43 (m, 4H), 3.08-3.01 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.07 (brs, 3H); 422 [M+H]+ | 36 | 5.126 |
| 22 | 2-((4-((2R,6S)-2,6-디멜틸모르폴린-4-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6)δ 12.38 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (brs, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 6.73 (br, 1H), 4.09-3.99 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.27 (brs, 6H); 436 [M+H]+ | 51 | 5.363 |
| 23 | 2-((4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2- 메톡시페닐 아미노)-4-(메틸아미노)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6)δ 12.40 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (brs, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (d, J = 6.52 Hz, 1H), 6.77 (brs, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.47 (brs, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.12-2.05 (4H); 442 [M+H]+ | 46 | 5.641 |
| 24 | 2-((4-((2R, 6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (m, 5H), 2.80 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.08 (m, 6H); 450 [M+H]+ | 36 | 5.694 |
| 25 | (R)-4-(에틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (br s, 2H), 3.72 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 3.61 (br s, 2H), 2.75 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (br s, 3H); 436 [M+H]+ | 46 | 5.445 |
| 26 | (S)-4-(에틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (br s, 2H), 3.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (br s, 3H), 2.80 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (br s, 3H); 436 [M+H]+ | 28 | 5.449 |
| 27 | 2-((4-(4,4-디플루오로피 페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.78 (br s, 3H), 3.75 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 2.09 (br s, 4H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 456 [M+1]+ | 32 | 5.934 |
| 28 | 6-((1,3-디메틸-1H-피라 졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리미딘-3-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 7.53 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); 283 [M+H]+ | 39 | 4.180 |
| 29 | 6-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸 아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리미딘-3-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 7.75 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); 283 [M+H]+ | 39 | 4.214 |
| 30 | 6-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리미딘-3-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 7.83 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 311 [M+H]+ | 50 | 4.612 |
| 31 | 6-((1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리미딘-3-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 7.55 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 311 [M+H]+ | 49 | 4.572 |
| 32 | 2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 297 [M+H]+ | 29 | 4.498 |
| 33 | 2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 7.82 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 297 [M+H]+ | 31 | 4.527 |
| 34 | 4-(에틸아미노)-2 -((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노) -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6)δ12.05(brs,1H),8.13(brs,1H),7.74(s,1H),7.54(s,1H),6.30(brs,1H),4.514.40(m,1H),3.543.45(m,2H),2.16(s,3H),1.35(d,J = 6.6 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 325 [M+H]+ | 28 | 4.829 |
| 35 | 4-(에틸아미노)-2-((1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6)δ12.16(brs,1H),8.36(brs,1H),7.87(s,1H),7.79(s,1H),6.59(brs,1H),4.414.30(m,1H),3.593.49(m,2H),2.11(s,3H),1.38(d,J = 6.5 Hz, 6H), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 325 [M+H]+ | 14 | 4.883 |
| 36 | 2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6)δ 12.30 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (br, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (br, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70-3.52 (m, 8H), 1.23 (s, 3H), 0.89-0.82 (m, 2H), 0.82-0.76 (m, 2H); 448 [M+H]+ | 13 | 5.339 |
| 37 | 2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.91 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.01 (d, J = 1H) 3.99 (s, 3H), 3.77-3.76 (m, 4H), 3.67-3.65 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.04-1.01 (m, 2H), 0.99-0.96 (m , 2H); 466 [M+H]+ | 4 | 6.032 |
| 38 | 2-((1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 7.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.63-4.56 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.09-0.95 (m, 2H), 0.95-0.77 (m, 2H); 351 [M+H]+ | 7 | 4.994 |
| 39 | 2-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.04 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.12-1.00 (m, 2H), 0.99-0.83 (m, 2H); 351 [M+H]+ | 11 | 5.042 |
| 40 | 2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.00 (br, 2H), 0.87 (br, 2H); 323 [M+H]+ | 7 | 4.576 |
| 41 | 2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.00 (s, 1H), 7.70 (2, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.04 (br, 2H), 0.92 (br, 2H) ; 323 [M+H]+ | 4 | 4.623 |
| 42 | (R)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노) -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.41-4.20 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85-3.66 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 1H), 3.51-3.39 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 3.01-2.76 (m, 1H), 2.75-2.48 (m, 1H), 1.14-0.97 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.86-0.83 (m, 2H); 462 [M+H]+ | 23 | 5.564 |
| 43 | (S)-2-((2-메톡시-4-(2- 메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.43-4.18 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83-3.36 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 2.99-2.49 (m, 2H), 1.12-0.98 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.88-0.81 (m, 2H); 462 [M+H]+ | 25 | 5.564 |
| 44 | 2-((4-((2R, 6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.45-4.25 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58-3.43 (m, 2H), 2.87-2.69 (m, 1H), 2.56-2.39 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.26-0.69 (m, 11H); 476 [M+H]+ | 17 | 5.891 |
| 45 | 2-((4-(4,4-디플루오로피 페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78-3.50 (m, 4H), 2.59-2.47 (m, 2H), 2.01-1.83 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.18-1.11 (m, 2H); 482 [M+H]+ | 27 | 6.036 |
| 46 | 2-(4-((5-시아노-4-(메틸 아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.10 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); 354 [M+H]+ | 34 | 4.226 |
| 47 | 2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.24 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.02 (s, 6H); 336 [M+H]+ | 61 | 4.799 |
| 48 | 4-(에틸아미노)-2-((3-메톡시-5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 7.94 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.71-3.38 (m, 10H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 423 [M+H]+ | 13 | 4.544 |
| 49 | 2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.30 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.56 (s, 3H), 1.11-1.00 (m, 2H), 1.00-0.84 (m, 2H); 376 [M+H]+ | 31 | 5.246 |
| 50 | 2-((5-클로로-1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.05 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.19-5.06 (m, 1H), 4.84-4.81 (m, 2H), 4.78-4.71 (m, 2H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.95-2.71 (m, 2H), 2.42-2.19(m, 2H); 446 [M+H]+ | 8 | 4.213 |
| 51 | 2-((5-클로로-1-((3S, 4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(에틸 아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 7.83 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.09-4.93 (m, 1H), 4.71-4.60 (m, 5H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 460 [M+H]+ | 39 | 4.473 |
| 52 | 2-((5-클로로-1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.23 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.11-5.24 (m, 1H), 4.77-4.88 (m, 5H), 4.26 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.30 (br s, 1H), 1.04 (br s, 2H), 0.91 (br s, 2H); 486 [M+H]+ | 36 | 4.583 |
| 53 | 4-(에틸아미노)-2-((1- (3S, 4S)-3-플루오로-1- (옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 7.89 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.07-4.91 (m, 1H), 4.72-4.61 (m, 4H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.04-2.85 (m, 2H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 426 [M+H]+ | 29 | 4.232 |
| 54 | 2-((1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4일)아미노)-4-((메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.21 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.06-5.22 (m, 1H), 4.81-4.90 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.07 (br s, 2H), 0.98 (br s, 2H); 452 [M+H]+ | 65 | 4.367 |
| 55 | 4-((5-시아노-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ8.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 4.19-4.13 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.51-3.34 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.28-1.89 (m, 4H); 435 [M+H]+ | 18 | 4.379 |
| 56 | 4-((5-시아노-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시-N- (1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 4.22-4.10 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.25-3.11 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 449 [M+H]+ | 22 | 4.536 |
| 57 | 2-((2-메톡시-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (d, J= 8,32, 1H), 4.88-4.81 (m, 4H), 4.43-4.33(m, 1H), 4.00 (s, 3 H), 4.00-3.84 (m, 4H), 3.28-3.19 (m, 4H), 3.19 (s, 3H); 463 [M+H]+ | 19 | 4.137 |
| 58 | 4-(에틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.88-4.85 (m, 4H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.05-3.86 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 4H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 477 [M+H]+ | 36 | 4.389 |
| 59 | 2-((5-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 7.93 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.37 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.16 (s, 3H); 347 [M+H]+ | 15 | 4.625 |
| 60 | 4-((5-시아노-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시-N-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤질아미드 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.76-4.68 (m, 4H), 4.36-4.25 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.59-3.38 (m, 4H), 3.01-2.84 (m, 2H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.97-1.79 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 491 [M+H]+ | 33 | 4.503 |
| 61 | 4-((5-시아노-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시-N-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤질아미드 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.76-4.68 (m, 4H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H); 477 [M+H]+ | 33 | 4.270 |
| 62 | 2-((5-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 7.79 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.24 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 361 [M+H]+ | 32 | 4.953 |
| 63 | 4-((5-시아노-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-(옥세탄-3-피롤리딘-1-일)피페리딘-4-일)벤즈아미드 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.60 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.30 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.86 (m, 6H), 4.46 (br s, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.60 (br s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.08 (br s, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.01 (br s, 2H); 495 [M+H]+ | 59 | 4.560 |
| 64 | 4-((5-시아노-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-(옥세탄-3-피롤리딘-1-일)피페리딘-4-일)벤즈아미드 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ8.60 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.88 (m, 5H), 4.45 (br s, 1H), 4.23 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.67 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (br s, 1H), 3.08 (br s, 2H), 2.33 (br s, 2H), 2.01 (br s, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 509 [M+H]+ | 92 | 4.811 |
| 65 | 4-((5-시아노-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노) -2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ8.66(dd,J = 14.3, 6.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.31 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.22 4.11 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.65 3.70 (m, 2H), 3.52 3.45 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.92 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 2.32 2.25 (m, 2H), 1.95 1.84 (m, 2H); 453 [M+H]+ | 62 | 4.574 |
| 66 | 4-((5-시아노-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ8.708.60(m,1H),7.69(s,1H),7.32(d,J = 6.6 Hz, 1H), 4.25 4.12 (m, 1H), 4.05 3.94 (m, 3H), 3.68 (dd, J = 14.3, 7.1 Hz, 2H), 3.63 3.56 (m, 2H), 3.25 3.12 (m, 2H), 2.92 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.33 2.22 (m, 2H), 1.95 1.85 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 467 [M+H]+ | 50 | 4.844 |
| 67 | 4-((5-시아노-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-메톡시벤즈아미드 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.53 (d, J = 14.28 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.18 (d, J = 6.68 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.43 (m, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H); 481 [M+H]+ | 42 | 4.696 |
| 68 | 4-((5-시아노-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-메톡시벤즈아미드 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d4)12.37 ( br, 1H), 8.54 ( d, J = 13.7, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.62 (s,1H), 7.18 (d, J = 6.76, 1H ), 6.54 (t, J = 5.72, 5.56, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.74(m, 2H), 2.67(m, 1H), 2.18(m, 2H), 1.80(m, 2H),1.50(m, 2H),1.23 (t, J = 7.08, 7.08, 3H), 0.97(s, 3H), 0.95 (s, 3H); 495 [M+H]+ | 42 | 4.943 |
| 69 | 2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6)δ12.05(brs,1H),8.88(brs,1H),7.92(s,1H),7.77(d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 4.06 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H); 299 [M+H]+ | 68 | 4.083 |
| 70 | 4-(에틸아미노)-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6)δ12.10(brs,1H),8.96(brs,1H),7.90(s,1H),7.79(s,1H),7.54(s,1H),6.44(brs,1H),4.07(t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 313 [M+H]+ | 56 | 4.238 |
| 71 | 2-((3-클로로-1-(2-시아노프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.46 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.03 (s, 6H); 356 [M+H]+ | 61 | 5.506 |
| 72 | 2-((3-클로로-1-(2-시아노프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.42 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.68 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 370 [M+H]+ | 55 | 5.882 |
| 73 | 2-((5-클로로-1-(2-시아 노프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.01 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.93 (s, 6H); 356 [M+H]+ | 42 | 5.269 |
| 74 | 2-((5-클로로-1-(2-시아노프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 7.89 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.54-3.49 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 370 [M+H]+ | 20 | 5.596 |
| 75 | (R)-2-((4-(2,4-디메틸피페라진-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 3H), 3.24-3.12 (m, 7H), 2.95 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 435 [M+H]+ | 19 | 4.182 |
| 76 | (R)-2-((4-(2,4-디메틸피페라진-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.60-3.45 (m, 3H), 3.33-3.26 (m, 3H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 449 [M+H]+ | 25 | 4.429 |
| 77 | 2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 7.62 (s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.01(s, 6H); 350 [M+H]+ | 6 | 4.753 |
| 78 | 2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 7.65 (s, 1H), 3.71-3.60 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.01(s, 6H), 1.33-1.23 (m, 3H); 364 [M+H]+ | 8 | 5.040 |
| 79 | (R)-2-((4-(2,4-디메틸피페라진-1-카르보닐)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.57 (d, J = 12.84 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71(m,1H), 3.55 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.24 (t, J= 7.2, 7.16, 3H), 1.17(s, 2H); 467 [M+H]+ | 51 | 4.742 |
| 80 | (R)-2-((4-(2,4-디메틸피페라진-1-카르보닐)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ8.69(d,J = 12.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 3.77 (m, 1H), 3.72 3.40 (m, 4H), 3.40 3.31 (m, 2H), 3.21 3.09 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); 453 [M+H]+ | 24 | 1.66(B) |
| 81 | 4-((5-시아노-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤즈아미드 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.99 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.36 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.81 (m, 3H), 4.45 (br s, 1H), 4.24 (br s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.59 (br s, 2H), 3.08 ( br s, 2H), 2.31 (br s, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.05 (m, 2H), 0.97 (m, 2H); 535 [M+H]+ | 29 | 4.913 |
| 82 | 4-((5-시아노-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-메톡시벤즈아미드 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.92 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.58 (m, 3H), 3.26 ( t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.07 (m, 2H), 0.99 (m, 2H); 521 [M+H]+ | 64 | 5.069 |
| 83 | 4-((5-시아노-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.91 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.26 ( t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.92(s, 3H), 2.31 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.06 (br s, 2H), 0.99 (br s, 2H); 493 [M+H]+ | 62 | 4.951 |
| 84 | 2-((2-메톡시-4-(모르폴린 -4-카르보닐)페닐)아미노) -4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.64 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.76 (m, 10), 2.19 (m, 2H), 1.96 (m, 2H); 479 [M+H]+ | 32 | 6.179 |
| 85 | 2-((2-메톡시-4-(모르폴린 -4-카르보닐)페닐)아미노) -4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 562 [M+H]+ | 55 | 4.853 |
| 86 | 2-((2-메톡시-4-(모르폴린 -4-카르보닐)페닐)아미노) -4-((테트라히드로푸란-3- 일)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.62 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 3.7 (br s, 8H), 2.38 (m, 1H), 2.29 (m, 1H); 465 [M+H]+ | 47 | 6.022 |
| 87 | 2-((2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시) -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 | 548 [M+H]+ | 16 | 4.779 |
| 88 | (S)-2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.61 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 3.7 (br s, 8H), 2.29-2.38 (m, 2H); 465 [M+H]+ | 58 | 6.022 |
| 89 | (R)-2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 3.7 (br s, 8H), 2.29-2.38 (m, 2H); 465 [M+H]+ | 75 | 6.020 |
| 90 | 4-이소프로폭시-2-((2-메 톡시-4-(모르폴린-4-카르 보닐)페닐)아미노)-7H-피 롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.64 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.58 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (br s, 8H), 1.48 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 437 [M+H]+ | 37 | 6.392 |
| 91 | 4-이소프로폭시-2-((2-메 톡시-4-(4-모르폴리노피 페리딘-1-카르보닐)페닐) 아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-5-카르보니트릴 | 520 [M+H]+ | 44 | 4.774 |
| 92 | (S)-2-((5-플루오로-2-메 톡시-4-(모르폴린-4-카르 보닐)페닐)아미노)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-7H-피롤로[2,3 d]피리 미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6)δ 12.69 (s, 1H), 8.43 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 5.76 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.94 (s, 5H), 3.85 (m, 2H), 3.65 (br s, 5H), 3.56 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (m, 1H); 483 [M+H]+ | 6 | 6.286 |
| 93 | (S)-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 | 566 [M+H]+ | 42 | 4.677 |
| 94 | 2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(1-메틸시클로프로폭시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.13 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.86 (s, 6H), 1.64 (s, 3H), 0.94-0.92 (m, 2H), 0.73-0.71 (m, 2H); 377[M+H]+ | 33 | 6.680 |
| 95 | 2-((2-메톡시-4-(모르폴린 -4-카르보닐)페닐)아미노) -4-(1-메틸시클로프로폭시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6)δ 12.53 (br, 1H), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70-3.46 (m, 8H), 1.71 (s, 3H), 1.02-0.84 (m, 4H); 449 [M+H]+ | 20 | 6.614 |
| 96 | 2-((5-클로로-1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)(1-메틸시클로프로폭시)-7H-피롤로[2,3-]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.07 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.08-5.20 (m, 1H), 4.74-4.83 (m, 5H), 4.37 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.21 (br s, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.71 (m, 2H); 487 [M+H]+ | 71 | 5.341 |
| 97 | 2-((5-플루오로-2-메톡시 -4-(모르폴린-4-카르보닐) 페닐)아미노)-4-(1-메틸 시클로프로폭시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6)δ 12.62 (br, 1H), 8.58 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.04 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.68-3.52 (m, 7H), 3.18-3.15 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.05-1.02 (m, 2H), 0.88-0.85 (m, 2H); 467 [M+H]+ | 25 | 6.824 |
| 98 | (R)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(1-메틸시클로프로폭시)-7H-피롤로 [2,3d]카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (br s, 1H), 3.61 (br s, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.24 (s, 4H), 1.10-1.21 (m, 5H), 0.92 (m, 2H); 463 [M+H]+ | 32 | 6.842 |
| 99 | (S)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸모르폴린-4-카르보닐) 페닐)아미노)-4-(1-메틸 시클로프로폭시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.47-4.07 (m, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.81-3.55 (m, 2H), 3.51-3.35 (m, 2H), 3.08-2.44 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.01-0.90 (m, 5H), 0.76-0.73 (m, 2H); 463 [M+H]+ | 21 | 6.847 |
| 100 | 2-((4-((2R, 6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(1-메틸시클로프로폭시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.49-4.21 (m, 1H), 3.78-3.40 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.93-2.34 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.04-0.97 (m, 8H), 0.79-0.76 (m, 2H); 477 [M+H]+ | 20 | 7.083 |
| 101 | 2-((1-((3S,4S)-3-플루오로 -1-(옥세탄-3-일)피페리딘 -4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(1-메틸시클로프로폭시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.10 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.99-5.12 (m, 1H), 4.71-4.89 (m, 4H), 4.56 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.00 (br s, 2H), 0.77 (br s, 2H); 453 [M+H]+ | 53 | 5.089 |
| 102 | N2-(5-클로로-1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N4-에틸-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.00 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.08-5.24 (m, 1H), 4.86 (m, 3H), 4.79 (m, 3H), 4.18 (m, 1H), 3.67 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.29 (m, 3H); 503 [M+H]+ | 22 | 4.897 |
| 103 | 2-(4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로 판니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.20 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.73 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 393 [M+H]+ | 48 | 5.585 |
| 104 | (4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모르폴리노피페리딘-1-일)메탄온 | 548 [M+H]+ | 85 | 4.791 |
| 105 | (4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모르폴리노)메탄온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.51-3.86 (m, 10H), 1.36 (t, J =7.2 Hz, 3H); 465 [M+H]+ | 56 | 5.595 |
| 106 | (4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.75 (q, J = 7.2 HZ, 2H), 3.50-3.68 (m, 8H), 3.45 (m, 1H), 2.98 (s, 4H), 2.18 (br s, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 561 [M+H]+ | 60 | 4.587 |
| 107 | (4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.37 (t, J =7.2 Hz, 3H); 478 [M+H]+ | 32 | 4.768 |
| 108 | (R)-(4-((4-(에틸아미노)-5- (트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐) (2-메틸모르폴리노)메탄온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.65 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 3.51 (br s, 2H), 3.01 (br s, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (br s, 4H); 479 [M+H]+ | 49 | 5.877 |
| 109 | ((2R,6S)-2,6-디메틸모르 폴리노)((4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리 미딘-2-일)아미노)-3-메 톡시페닐)메탄온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.75 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (br s, 3H), 2.94 (br s, 1H), 2.68 (br s, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 (m, 6H); 493 [M+H]+ | 46 | 6.110 |
| 110 | (4,4-디플루오로피페리딘-1-일)(4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시 페닐)메탄온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.83 (br s, 4H), 3.75 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 (br s, 4H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 499 [M+H]+ | 44 | 6.287 |
| 111 | (S)-(4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐) (2-메틸모르폴리노)메탄온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (br s, 1H), 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (br s, 3H), 3.01 (br s, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (br s, 4H); 479 [M+H]+ | 43 | 5.881 |
| 112 | (3-메톡시-4-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)(모르폴리노)메탄온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.60 (br s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.79 (br s, 6H), 3.70 (m, 2H), 3.34 (s, 3H); 451 [M+H]+ | 89 | 5.267 |
| 113 | 2-(4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로 판아미드 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.07 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.74 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.86 (s, 6H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 411 [M+H]+ | 40 | 4.951 |
| 114 | N4-에틸-N2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸) -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 450 [M+H]+ | 34 | 4.592 |
| 115 | N4-에틸-N2-(2-메톡시-4 -모르폴리노페닐)-5-(트리 플루오로메틸)-7H-피롤 로[2,3-d]피리미딘-2,4-디 아민 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 7.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (m, 4H), 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29 (br s, 4H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 436 [M+H]+ | 52 | 5.395 |
| 116 | 4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-(옥세탄피페리딘-4-일)벤즈아미드 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.67 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.84 (m, 2H), 4.45 (br s, 1H), 4.23 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 ( br s, 2H), 3.07 (br s, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.01 (br s, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 552 [M+H]+ | 37 | 5.252 |
| 117 | N2-(5-클로로-1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N4-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.23 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.11-5.27 (m, 1H), 4.81-4.89 (m, 5H), 4.34 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.34-2.51 (m, 2H), 1.07 (br s, 2H), 0.84 (br s, 2H); 515 [M+H]+ | 31 | 4.880 |
| 118 | (4-((4-(시클로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피 리미딘-2-일)아미노)-3-메 톡시페닐)(모르폴리노)메탄온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.73 (br s, 8H), 2.97 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 0.89 (m, 2H); 477 [M+H]+ | 62 | 5.586 |
| 119 | (4-((4-(시클로프로필아 미노)-5-(트리플루오로메 틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리 미딘-2-일)아미노)-3-메톡 시페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 8.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.15-3.56 (m, 8H), 2.98 (s, 4H), 1.14 (m, 2H), 0.89 (m, 2H); 490 [M+H]+ | 33 | 4.746 |
| 120 | (4-((4-(시클로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, Methanol-d4)δ 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.61 (m, 10H), 3.15 (m, 1H), 2.98 (s, 5H), 2.22 (br s, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.92 (m, 2H); 573 [M+H]+ | 78 | 4.542 |
| 121 | (3-메톡시-4-((4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온 | 1H NMR (400 MHz, , TFA salt, Methanol-d4) δ 8.84 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.28 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.48 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.36, 1.68 Hz, 1H), 4.45 (br s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.57 (br s, 4H), 3.24 (br s, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.09 - 1.00 (m, 4H); 504 [M+H]+ | 46 | 4.882 |
| 122 | (3-메톡시-4-((4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄올 | 587 [M+H]+ | 58 | 4.668 |
| 123 | (R)-(2,4-디메틸피페라진-1-일)(2-플루오로-5-메톡시-4-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6) δ 12.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.70 8.60 (m, 1H), 7.65 (d, J = 19.3 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.12 6.05 (m, 1H), 5.05 4.90 (m, 1H), 4.61 4.50 (m, 1H), 4.15 4.05 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72 3.60 (m, 2H), 3.25 3.10 (m, 2H), 3.04 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.38 1.27 (m, 3H); 496 [M+H] | 46 | 1.82(B) |
| 124 | (3-메톡시-4-((4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)(모르폴리노)메탄온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6) δ 12.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 4.05 4.00 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 3.81 (m, 4H), 3.65 3.58 (m, 4H), 3.58 3.47 (m, 4H), 2.32 2.22 (m, 1H), 2.10 2.03 (m, 1H); 508 [M+H]+ | 38 | 2.04(B) |
| 125 | (3-메톡시-4-((4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-메틸피페라진-1-일)메탄온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.11 7.09 (m, 2H), 4.40 4.11 (m, 1H), 4.05 3.98 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 3.81 (m, 4H), 3.40 3.21 (m, 3H), 3.20 3.02 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.30 2.23 (m, 1H), 2.10 2.05 (m, 1H); 521 [M+H]+ | 40 | 2.37(B) |
| 126 | (3-메톡시-4-((4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 | 604 [M+H]+ | 47 | 1.92(B) |
| 127 | N-(5-클로로-1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-4-((테트라히드로푸란옥시)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6) δ 12.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.10 4.90 (m, 2H), 4.68 4.51 (m, 5H), 3.97 3.84 (m, 2H), 3.82 3.72 (m, 4H), 3.15 2.90 (m, 2H), 2.27 2.12 (m, 2H), 2.12 1.95 (m, 2H); 546 [M+H]+ | 14 | 4.883 |
| 128 | 2-((6-클로로-2-메틸-1- 옥소이소인돌-5-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리 미딘-5-카보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6)δ 12.34(s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.24 (t, J =7.1 Hz, 3H); 382[M+H]+ | 27 | 5.83(A) |
| 129 | 4-(에틸아미노)-2-((2-메틸-1-옥소이소인돌-5-일)아미노)-7H-피롤 로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6)δ 12.25(s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.26 (t, J =7.1 Hz, 3H); 348[M+H]+ | 23 | 5.12(A) |
| 130 | 4-(에틸아미노)-2-((6- 메톡시-2-메틸-1-옥소 이소인돌-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-5-카보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6)δ 12.34(s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.26 (t, J =7.1 Hz, 3H); 378[M+H]+ | 44 | 5.37(A) |
| 131 | 4-(에틸아미노)-2-((6- 메톡시-2,2,4-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)아미노)-7H-피 롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6)δ 8.20 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (brs, 1H), 6.83(s, 1H), 6.63 (brs, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.24 (t, J =7.1 Hz, 3H); 422[M+H]+ | 62 | 5.79(A) |
| 132 | 2-((2-(2-시아노프로판 -2-일)-4-메틸싸이아졸 -5-일)아미노)-4-(에틸 아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 | NMR (400 MHz, TFA salt, DMSO-d6)δ 7.43 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.58(brs, 1H), 3.82 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.84 (s, 6H), 1.40 (t, J =7.1 Hz, 3H); 367[M+H]+ | 43 | 6.23(A) |
| 133 | 5-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d4)δ 8.62 (s 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.30 (t, J =7.2 Hz, 3H); 421[M+H]+ | 32 | 5.95(A) |
| 134 | 6-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d4)δ 8.64 (s 1H), 7.47 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.67 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.29 (t, J =7.2 Hz, 3H); 421[M+H]+ | 30 | 5.50(A) |
| 135 | 6-클로로-5-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸 이소인돌린-1-온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d4)δ 8.73 (s 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.60 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.26 (t, J =7.2 Hz, 3H); 425[M+H]+ | 49 | 6.71(A) |
| 136 | 5-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸이소인돌린-1-온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d4)δ 8.01 (s 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.62 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (t, J =7.2 Hz, 3H); 391[M+H]+ | 49 | 5.70(A) |
| 137 | 7-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시-2,2,4-트리메틸-2H-벤조[1,4]옥사진-3(4H)-온 | 1H NMR (400 MHz, TFA salt, MeOD-d4)δ 7.97 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.36 (s, 6H), 1.27 (t, J =7.2 Hz, 3H); 465 [M+H]+ | 45 | 6.23(A) |
<실험예 1> 본 발명에 따른 화합물의 효소 활성 평가
본 발명에 따른 상기 실시예 1 ~ 137의 화합물에 대한 LRRK2 키나아제에 대한 억제활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
먼저, 384-웰 플레이트에 재조합 LRRK2 키나아제(Signal Chem, Richmond, BC, Canada), 0.2 ug/ul LRRKtide(Signal Chem, Richmond, BC, Canada) 및 25 ㎛ol/L ATP(Invitrogen, Carlsbad, CA)를 키나아제 반응 버퍼 용액(40 mmol/L TrisHCl, 10 mmol/L MgCl2 및 0.1 ㎍/μL BSA(bovine serum albumin))에 첨가하여 혼합하였다.
다음으로, 상기 실시예 1 ~ 137의 화합물 각각에 대하여 최종 농도를 50 uM, 5 uM, 500 nM, 50 nM, 5 nM, 500 pM, 50 pM, 5 pM, 및 0.5 pM로 첨가한 후, 30 ℃ 인큐베이터에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 동량의 키나아제-글로(Kinase-Glo, Promega, Madison, WI) 용액을 첨가하여 40분 동안 반응시키고, 탐지(detection) 용액을 첨가하여 상온에서 30분 동안 더 반응시킨 후, 마이크로플레이트 효소결합면역흡착검사 판독기(microplate ELISA reader; Bio-Tek)를 이용하여 루시페라제(Luciferase)의 양을 측정하여 키나아제의 IC50 값을 산출하였다.
측정된 키나아제의 IC50 값을 10nM 미만인 경우 A등급, 10 ~ 100nM인 경우 B등급 100nM 초과인 경우 C등급으로 분류하여 하기 표 6에 정리하여 나타내었다.
| 실시예 | Enzyme activityLRRK2(nM) | 실시예 | Enzyme activityLRRK2(nM) |
| 1 | A | 70 | A |
| 2 | A | 71 | A |
| 3 | A | 72 | A |
| 4 | A | 73 | A |
| 5 | A | 74 | A |
| 6 | A | 75 | A |
| 7 | A | 76 | A |
| 8 | A | 77 | C |
| 9 | A | 78 | C |
| 10 | A | 79 | A |
| 11 | A | 80 | B |
| 12 | A | 81 | B |
| 13 | A | 82 | B |
| 14 | B | 83 | A |
| 15 | A | 84 | A |
| 16 | A | 85 | A |
| 17 | - | 86 | A |
| 18 | B | 87 | A |
| 19 | B | 88 | A |
| 20 | A | 89 | A |
| 21 | A | 90 | A |
| 22 | B | 91 | A |
| 23 | A | 92 | A |
| 24 | A | 93 | A |
| 25 | A | 94 | A |
| 26 | A | 95 | A |
| 27 | A | 96 | A |
| 28 | B | 97 | A |
| 29 | B | 98 | B |
| 30 | B | 99 | A |
| 31 | A | 100 | B |
| 32 | A | 101 | A |
| 33 | A | 102 | B |
| 34 | A | 103 | A |
| 35 | A | 104 | A |
| 36 | A | 105 | B |
| 37 | A | 106 | A |
| 38 | A | 107 | A |
| 39 | A | 108 | B |
| 40 | A | 109 | C |
| 41 | A | 110 | C |
| 42 | A | 111 | B |
| 43 | A | 112 | B |
| 44 | B | 113 | NA |
| 45 | B | 114 | NA |
| 46 | A | 115 | NA |
| 47 | A | 116 | NA |
| 48 | C | 117 | B |
| 49 | A | 118 | A |
| 50 | A | 119 | NA |
| 51 | A | 120 | NA |
| 52 | A | 121 | NA |
| 53 | A | 122 | NA |
| 54 | A | 123 | NA |
| 55 | A | 124 | B |
| 56 | A | 125 | NA |
| 57 | A | 126 | NA |
| 58 | A | 127 | B |
| 59 | A | 128 | C |
| 60 | B | 129 | NA |
| 61 | B | 130 | A |
| 62 | A | 131 | B |
| 63 | A | 132 | B |
| 64 | A | 133 | A |
| 65 | A | 134 | C |
| 66 | B | 135 | C |
| 67 | A | 136 | B |
| 68 | A | 137 | C |
| 69 | A |
< 실험예 2> 본 발명에 따른 화합물의 LRRK2 발현 세포주에서의 인산화 억제 실험본 발명에 따른 피롤로-피리미딘 유도체 화합물의 LRRK2 발현 세포주에서의 인산화 억제활성을 평가하기 위하여, LRRK2 발현 세포주로 알려져있는 NIH-3T3 세포주에서의 상기 실시예 32, 33, 34, 35, 36, 47, 49, 50, 52, 94, 95 및 96 화합물에 대한 인산화 억제활성 실험을 수행하였다.
먼저, NIH-3T3 세포주를 사용하여 12-well plate에 1 × 105/1 ml/well이 되도록 시딩한 뒤, 하루 동안 부착시켰다. 각각의 실시예 32, 33, 34, 35, 36, 47, 49, 50, 52, 94, 95 및 96 화합물의 최종농도가 100 nM이 되고, 배양액 내의 DMSO 함량이 0.1 %가 되도록 화합물과 DMSO를 첨가한 다음 37 ℃ CO2 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 배양액을 제거하고 PBS로 2회 세척한 뒤 2X sample buffer(62.5mM Tris-HCl pH 6.8, 5 % SDS, 10 % Glycerol, 5 % beta-mercaptoethanol, 0.02 % Bromophenol blue) 100 ㎕/well를 넣어 세포를 회수하였다. 75 ℃에서 5분간 둔 다음 웨스턴 블롯을 진행하였다.
웨스턴 블롯 방법은 다음과 같이 수행되었다. Mini-PROTEAN® TGXTM Precast Gels에 15 ㎕/well을 넣어 전기영동을 진행(85V에서 10분, 110V에서 50분)한 뒤, 단백질을 PVDF membrane으로 transfer 하였다(35V, 18시간). Membrane은 5% skim milk로 blocking(상온, 1시간)한 다음 1차항체 (p-LRRK2, LRRK2, GAPDH)에 넣어 반응시켰다(4℃, 18시간). 1차 항체를 TBST buffer로세척하고, 2차 항체(Goat anti-rabbit IgG-HRP)에 넣어 반응시킨 후 (상온, 2시간) TBST buffer로세척하였다. Membrane을 SuperSignalTM West Pico Chemiluminescent Substrate에반응시킨 다음 LAS4000으로 검출하였다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물들의 NIH-3T3 세포주에서의 LRRK2 인산화 억제 실험 결과를 나타낸 사진이다.
도 1에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물을 처리했을 때, 처리하지 않았을 때와 비교하여 검출되는 P-LRRK2의 양이 현저히 낮은 것을 확인할 수 있다. 이는 본 발명에 따른 화합물이 LRRK2의 인산화를 효과적으로 억제한다는 것을 의미한다.
따라서, 본 발명에 따른 피롤로 피리미딘 유도체 화합물은 세포내의 LRRK2 인산화를 효과적으로 억제시키므로 파킨슨 병 및 뇌암의 치료 또는 예방용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 3> 본 발명에 따른 화합물의 뇌종양 세포주에서의 인산화 억제 실험
본 발명에 따른 피롤로-피리미딘 유도체 화합물의 뇌암 치료 효과를 검증하기 위하여, 뇌종양 세포주에서의 인산화 억제활성을 평가하기 위해 뇌종양 환자 유래 세포주인 NCC01에서의 인산화 억제활성 실험을 상기 실시예 10, 34, 35, 37, 44, 46, 51, 52, 53, 89, 96 및 97의 화합물에 대하여 하기와 같이 수행하였다. 또한, 또 다른 뇌종양 환자 유래 세포주인 448T 에서의 인산화 억제활성 실험을 상기 실시예 32, 33, 36, 47, 49, 94 및 95에 대하여 하기와 같이 실험을 수행하였다. NCC01 세포주에 대한 결과를 도 2에, 448T 세포주에 대한 결과를 도 3에 나타내었다.
구체적으로, NCC01 세포주 및 448T 세포주(삼성서울병원, 대한민국)를 사용하여 각각 60 mm dish에 0.75 ~ 1 × 106개의 세포를 시딩한 뒤 하루 동안 부착시켰다. 화합물의 최종농도가 100 nM이 되도록 첨가한 다음 37 ℃ CO2 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 배양액을 모아 세포를 회수한 뒤 RIPA buffer(50mM Tris-HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 1% Sodium Deoxycholate, 0.1% SDS, 1% Triton X-100)에 protease inhibitor (Roche, 11836153001) 및 phosphatase inhibitor (GenDEPOT, P3200-001)가 들어간 혼합액을 각 30~50 ㎕씩 넣어주었다. Ice에 두고 10분마다 vortexing을 3회 반복하였다. 원심분리 (13000 rpm, 4℃, 20분)하여 상층액을 옮긴 뒤 BCA 정량법으로 단백질 농도를 측정하고, 5X sample buffer(1M Tris-HCl pH 6.8, 10% SDS, 50% Glycerol, 5% beta-mercaptoethanol, 1% Bromophenol blue)를 섞어주었다(sample buffer의최종농도는 1X). 그 후 75℃에서 5분간 둔 다음 웨스턴 블롯을 진행한다.
웨스턴 블롯 방법은 다음과 같이 수행되었다. Gel에 20 ㎍/well를 넣어 전기영동을 진행 (100V에서 1시간)한 뒤 단백질을 PVDF membrane으로 transfer 하였다(250 mA, 100분). Membrane은 5% skim milk로 blocking (상온, 1시간)한 다음 1차항체 (p-LRRK2, LRRK2, beta-actin)에 넣어 반응시켰다(4℃, 18시간). 1차 항체를 TBST buffer로세척하고 (10분, 6회), 2차 항체 (Goat anti-rabbit IgG-HRP)에 넣어 반응시킨 후 (상온, 1시간) TBST buffer로세척하였다 (10분, 6회). Membrane을 GE ECL plus solution에 5분간 반응시킨 다음 X-ray film으로 검출하였다.
도 2는 본 발명에 따른 화합물들의 NCC01 세포주에서의 LRRK2 인산화 억제 실험 결과를 나타낸 사진이다.
도 3은 본 발명에 따른 화합물들의 448T 세포주에서의 LRRK2 인산화 억제 실험 결과를 나타낸 사진이다.
도 2 및 도 3에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따른 화합물을 처리했을 때, 뇌종양 환자 유래 세포주인 NCC01 및 448T 세포주에서의 LRRK2 인산화가 억제되는 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물을 처리하지 않았을 때와 비교하여 검출되는 P-LRRK2의 양이 현저히 낮은 것을 확인할 수 있다. 이는 본 발명에 따른 화합물이 LRRK2의 인산화를 효과적으로 억제한다는 것을 의미한다.
따라서, 본 발명에 따른 피롤로 피리미딘 유도체 화합물은 암 유발 세포 내의 LRRK2 인산화를 효과적으로 억제시키므로 LRRK2 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 4> 본 발명에 따른 화합물의 키나아제 저해활성 평가 실험
본 발명에 따른 화합물의 보다 많은 효소에 대한 저해활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 본 별명의 실시예 화합물 중, 선별된 실시예 8, 실시예 64, 실시예 104에 대하여, DiscoverX 사에 의뢰하여 효소(kinase) 선택성을 측정하기로 하고, scanMAXTM Kinase 분석용 패널을 사용하여 실험을 진행하였다.
이때, 효소에 처리되는 약물의 농도는 DMSO에 1 uM로 하였고, 다음 식 1과 같은 방법으로 조절 백분율(% control)을 정하였고, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
[식 1]
(실시예 화합물 - 양성 대조군)/(음성 대조군 - 양성대조군) × 100
여기서, 상기 양성 대조군은 0%의 조절 백분율을 나타내는 화합물을 말하며, 음성 대조군은 DMSO로 100%의 조절 백분율을 나타낸다. 또한, 본 발명의 효소 선택성은 각각의 효소에 대하여 조절 백분율이 < 35%(즉, 35% 미만)이면 해당 효소에 대하여 활성을 갖는 것으로 판단하였다.
| 실시예1 | 실시예 52 | 실시예 64 | 실시예 104 | |
| AAK1 | 78.0 | 9.6 | 59 | 90 |
| ABL1(E255K)-phosphorylated | 91.0 | 0.6 | 100 | 100 |
| ABL1(F317I)-nonphosphorylated | 99.0 | 25 | 96 | 56 |
| ABL1(F317I)-phosphorylated | 54.0 | 7.6 | 78 | 29 |
| ABL1(F317L)-nonphosphorylated | 91.0 | 16 | 95 | 74 |
| ABL1(F317L)-phosphorylated | 48.0 | 0 | 55 | 35 |
| ABL1(H396P)-nonphosphorylated | 81.0 | 0.55 | 76 | 96 |
| ABL1(H396P)-phosphorylated | 94.0 | 0.9 | 73 | 74 |
| ABL1(M351T)-phosphorylated | 62.0 | 2.6 | 100 | 100 |
| ABL1(Q252H)-nonphosphorylated | 57.0 | 1.1 | 100 | 99 |
| ABL1(Q252H)-phosphorylated | 100.0 | 0.25 | 88 | 82 |
| ABL1(T315I)-nonphosphorylated | 83.0 | 0 | 100 | 100 |
| ABL1(T315I)-phosphorylated | 59.0 | 0.05 | 94 | 98 |
| ABL1(Y253F)-phosphorylated | 97.0 | 1 | 86 | 86 |
| ABL1-nonphosphorylated | 92.0 | 6.4 | 62 | 91 |
| ABL1-phosphorylated | 88.0 | 1.8 | 68 | 63 |
| ABL2 | 99.0 | 34 | 100 | 100 |
| ACVR1 | 97.0 | 73 | 100 | 100 |
| ACVR1B | 86.0 | 92 | 97 | 100 |
| ACVR2A | 100.0 | 98 | 100 | 100 |
| ACVR2B | 100.0 | 85 | 100 | 100 |
| ACVRL1 | 88.0 | 100 | 88 | 97 |
| ADCK3 | 94.0 | 98 | 93 | 100 |
| ADCK4 | 100.0 | 76 | 100 | 100 |
| AKT1 | 83.0 | 100 | 100 | 100 |
| AKT2 | 86.0 | 100 | 100 | 94 |
| AKT3 | 70.0 | 4.5 | 100 | 100 |
| ALK | 13.0 | 3 | 10 | 0.35 |
| ALK(C1156Y) | 9.3 | 0.8 | 18 | 16 |
| ALK(L1196M) | 33.0 | 9.9 | 20 | 0.75 |
| AMPK-alpha1 | 87.0 | 4.3 | 100 | 100 |
| AMPK-alpha2 | 85.0 | 9.9 | 100 | 100 |
| ANKK1 | 82.0 | 15 | 64 | 95 |
| ARK5 | 88.0 | 2.5 | 45 | 99 |
| ASK1 | 57.0 | 1.8 | 41 | 82 |
| ASK2 | 56.0 | 11 | 79 | 92 |
| AURKA | 99.0 | 0.85 | 90 | 87 |
| AURKB | 73.0 | 14 | 100 | 90 |
| AURKC | 100.0 | 7.1 | 100 | 100 |
| AXL | 90.0 | 0 | 70 | 69 |
| BIKE | 62.0 | 0 | 87 | 100 |
| BLK | 100.0 | 2.2 | 86 | 100 |
| BMPR1A | 94.0 | 100 | 100 | 100 |
| BMPR1B | 98.0 | 22 | 95 | 83 |
| BMPR2 | 79.0 | 0.65 | 100 | 100 |
| BMX | 93.0 | 39 | 92 | 94 |
| BRAF | 69.0 | 99 | 100 | 100 |
| BRAF(V600E) | 95.0 | 100 | 100 | 100 |
| BRK | 93.0 | 24 | 74 | 64 |
| BRSK1 | 97.0 | 96 | 95 | 100 |
| BRSK2 | 89.0 | 70 | 100 | 100 |
| BTK | 72.0 | 9.1 | 100 | 100 |
| BUB1 | 36.0 | 0.2 | 16 | 95 |
| CAMK1 | 59.0 | 6.8 | 68 | 72 |
| CAMK1B | 45.0 | 64 | 18 | 21 |
| CAMK1D | 50.0 | 14 | 65 | 66 |
| CAMK1G | 74.0 | 34 | 70 | 94 |
| CAMK2A | 60.0 | 28 | 64 | 39 |
| CAMK2B | 62.0 | 57 | 79 | 81 |
| CAMK2D | 82.0 | 65 | 72 | 66 |
| CAMK2G | 88.0 | 53 | 91 | 80 |
| CAMK4 | 99.0 | 55 | 24 | 27 |
| CAMKK1 | 81.0 | 21 | 21 | 14 |
| CAMKK2 | 65.0 | 5.7 | 30 | 20 |
| CASK | 69.0 | 91 | 100 | 100 |
| CDC2L1 | 100.0 | 84 | 98 | 99 |
| CDC2L2 | 91.0 | 100 | 100 | 98 |
| CDC2L5 | 82.0 | 97 | 100 | 100 |
| CDK11 | 87.0 | 100 | 97 | 96 |
| CDK2 | 94.0 | 96 | 97 | 98 |
| CDK3 | 100.0 | 76 | 100 | 93 |
| CDK4 | 61.0 | 100 | 100 | 100 |
| CDK4-cyclinD1 | 74.0 | 59 | 53 | 55 |
| CDK4-cyclinD3 | 96.0 | 100 | 70 | 53 |
| CDK5 | 96.0 | 63 | 100 | 100 |
| CDK7 | 67.0 | 19 | 91 | 48 |
| CDK8 | 100.0 | 76 | 84 | 86 |
| CDK9 | 96.0 | 84 | 100 | 100 |
| CDKL1 | 89.0 | 46 | 83 | 88 |
| CDKL2 | 99.0 | 73 | 100 | 100 |
| CDKL3 | 93.0 | 100 | 85 | 100 |
| CDKL5 | 76.0 | 100 | 100 | 100 |
| CHEK1 | 85.0 | 26 | 100 | 100 |
| CHEK2 | 7.7 | 0 | 12 | 12 |
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| CTK | 98.0 | 47 | 100 | 100 |
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| KIT | 48.0 | 0.15 | 4.8 | 56 |
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| KIT-autoinhibited | 59.0 | 0.1 | 55 | 74 |
| LATS1 | 100.0 | 35 | 67 | 100 |
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| LCK | 100.0 | 19 | 100 | 100 |
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| LIMK2 | 94.0 | 65 | 100 | 99 |
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| MAPKAPK2 | 4.6 | 70 | 17 | 24 |
| MAPKAPK5 | 16.0 | 72 | 31 | 51 |
| MARK1 | 91.0 | 36 | 100 | 100 |
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| MEK1 | 89.0 | 0.1 | 94 | 86 |
| MEK2 | 93.0 | 0.3 | 85 | 83 |
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| MEK5 | 47.0 | 0.05 | 33 | 74 |
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| MELK | 78.0 | 6.3 | 71 | 79 |
| MERTK | 96.0 | 0 | 100 | 93 |
| MET | 89.0 | 21 | 100 | 100 |
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| MLCK | 96.0 | 9 | 86 | 92 |
| MLK1 | 81.0 | 0.5 | 46 | 66 |
| MLK2 | 90.0 | 4.4 | 97 | 96 |
| MLK3 | 78.0 | 3.1 | 76 | 86 |
| MRCKA | 100.0 | 100 | 100 | 100 |
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| MST1 | 93.0 | 17 | 100 | 100 |
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| MST4 | 69.0 | 28 | 100 | 100 |
| MTOR | 100.0 | 66 | 100 | 100 |
| MUSK | 97.0 | 100 | 94 | 94 |
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| NDR1 | 84.0 | 42 | 100 | 94 |
| NDR2 | 98.0 | 31 | 100 | 100 |
| NEK1 | 94.0 | 80 | 99 | 93 |
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| NEK4 | 75.0 | 100 | 100 | 100 |
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| NEK7 | 100.0 | 97 | 100 | 94 |
| NEK9 | 100.0 | 73 | 100 | 99 |
| NIK | 3.7 | 7.4 | 16 | 16 |
| NIM1 | 77.0 | 100 | 100 | 100 |
| NLK | 98.0 | 75 | 76 | 69 |
| OSR1 | 21.0 | 0.45 | 5.6 | 7.5 |
| p38-alpha | 94.0 | 91 | 95 | 96 |
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| p38-delta | 100.0 | 76 | 92 | 95 |
| p38-gamma | 70.0 | 77 | 100 | 89 |
| PAK1 | 100.0 | 75 | 66 | 71 |
| PAK2 | 95.0 | 45 | 68 | 71 |
| PAK3 | 68.0 | 17 | 85 | 100 |
| PAK4 | 79.0 | 3.4 | 100 | 100 |
| PAK6 | 76.0 | 8.3 | 82 | 91 |
| PAK7 | 91.0 | 0.25 | 85 | 85 |
| PCTK1 | 77.0 | 100 | 100 | 100 |
| PCTK2 | 98.0 | 88 | 100 | 99 |
| PCTK3 | 96.0 | 81 | 99 | 94 |
| PDGFRA | 15.0 | 9.7 | 91 | 88 |
| PDGFRB | 84.0 | 0.35 | 51 | 60 |
| PDPK1 | 81.0 | 70 | 100 | 100 |
| PFCDPK1(P.falciparum) | 87.0 | 52 | 100 | 100 |
| PFPK5(P.falciparum) | 76.0 | 100 | 100 | 100 |
| PFTAIRE2 | 97.0 | 90 | 100 | 99 |
| PFTK1 | 97.0 | 100 | 100 | 96 |
| PHKG1 | 13.0 | 11 | 2.3 | 1 |
| PHKG2 | 14.0 | 5.2 | 3.6 | 9.3 |
| PIK3C2B | 89.0 | 91 | 75 | 75 |
| PIK3C2G | 99.0 | 72 | 96 | 86 |
| PIK3CA | 87.0 | 60 | 93 | 99 |
| PIK3CA(C420R) | 94.0 | 63 | 94 | 91 |
| PIK3CA(E542K) | 74.0 | 77 | 97 | 83 |
| PIK3CA(E545A) | 94.0 | 71 | 84 | 90 |
| PIK3CA(E545K) | 80.0 | 68 | 91 | 90 |
| PIK3CA(H1047L) | 100.0 | 70 | 95 | 88 |
| PIK3CA(H1047Y) | 100.0 | 62 | 85 | 96 |
| PIK3CA(I800L) | 100.0 | 0.1 | 90 | 72 |
| PIK3CA(M1043I) | 94.0 | 37 | 96 | 84 |
| PIK3CA(Q546K) | 75.0 | 85 | 88 | 87 |
| PIK3CB | 96.0 | 100 | 100 | 92 |
| PIK3CD | 99.0 | 9.4 | 86 | 78 |
| PIK3CG | 76.0 | 8.5 | 84 | 87 |
| PIK4CB | 61.0 | 60 | 71 | 99 |
| PIKFYVE | 73.0 | 65 | 100 | 100 |
| PIM1 | 85.0 | 57 | 84 | 80 |
| PIM2 | 78.0 | 63 | 100 | 100 |
| PIM3 | 98.0 | 49 | 78 | 73 |
| PIP5K1A | 99.0 | 2.5 | 100 | 100 |
| PIP5K1C | 1.0 | 0 | 4.5 | 100 |
| PIP5K2B | 100.0 | 0.45 | 58 | 100 |
| PIP5K2C | 4.5 | 0 | 9.1 | 77 |
| PKAC-alpha | 100.0 | 100 | 100 | 100 |
| PKAC-beta | 89.0 | 95 | 100 | 100 |
| PKMYT1 | 99.0 | 89 | 94 | 100 |
| PKN1 | 100.0 | 67 | 96 | 95 |
| PKN2 | 53.0 | 78 | 100 | 100 |
| PKNB(M.tuberculosis) | 90.0 | 1.1 | 82 | 83 |
| PLK1 | 14.0 | 100 | 1.6 | 65 |
| PLK2 | 81.0 | 93 | 36 | 100 |
| PLK3 | 57.0 | 99 | 6.8 | 89 |
| PLK4 | 17.0 | 0 | 1.1 | 1.7 |
| PRKCD | 100.0 | 81 | 100 | 100 |
| PRKCE | 100.0 | 100 | 100 | 100 |
| PRKCH | 93.0 | 100 | 100 | 100 |
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| PRKD1 | 5.7 | 12 | 0.45 | 11 |
| PRKD2 | 28.0 | 9.1 | 0 | 16 |
| PRKD3 | 39.0 | 0.7 | 0 | 17 |
| PRKG1 | 83.0 | 79 | 94 | 84 |
| PRKG2 | 100.0 | 94 | 96 | 91 |
| PRKR | 95.0 | 42 | 93 | 85 |
| PRKX | 82.0 | 89 | 68 | 81 |
| PRP4 | 100.0 | 19 | 83 | 89 |
| PYK2 | 25.0 | 1.2 | 9.8 | 2.8 |
| QSK | 79.0 | 87 | 98 | 97 |
| RAF1 | 95.0 | 100 | 100 | 100 |
| RET | 97.0 | 0 | 99 | 98 |
| RET(M918T) | 94.0 | 0 | 91 | 96 |
| RET(V804L) | 79.0 | 0 | 43 | 89 |
| RET(V804M) | 89.0 | 0 | 52 | 87 |
| RIOK1 | 100.0 | 0.7 | 90 | 100 |
| RIOK2 | 47.0 | 1.1 | 18 | 75 |
| RIOK3 | 97.0 | 0.4 | 94 | 100 |
| RIPK1 | 94.0 | 14 | 100 | 100 |
| RIPK2 | 100.0 | 61 | 100 | 100 |
| RIPK4 | 72.0 | 1.6 | 94 | 0.6 |
| RIPK5 | 10.0 | 3.7 | 13 | 18 |
| ROCK1 | 64.0 | 28 | 100 | 100 |
| ROCK2 | 56.0 | 23 | 100 | 100 |
| ROS1 | 56.0 | 23 | 31 | 22 |
| RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-terminal) | 92.0 | 68 | 86 | 100 |
| RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal) | 0.2 | 2.2 | 0.05 | 18 |
| RPS6KA5(Kin.Dom.1-N-terminal) | 94.0 | 100 | 100 | 100 |
| RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-terminal) | 12.0 | 24 | 33 | 83 |
| RSK1(Kin.Dom.1-N-terminal) | 98.0 | 2.4 | 88 | 89 |
| RSK1(Kin.Dom.2-C-terminal) | 59.0 | 52 | 61 | 61 |
| RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal) | 68.0 | 0.55 | 99 | 100 |
| RSK2(Kin.Dom.2-C-terminal) | 66.0 | 100 | 63 | 71 |
| RSK3(Kin.Dom.1-N-terminal) | 90.0 | 4.3 | 96 | 100 |
| RSK3(Kin.Dom.2-C-terminal) | 23.0 | 28 | 33 | 66 |
| RSK4(Kin.Dom.1-N-terminal) | 79.0 | 7.1 | 95 | 95 |
| RSK4(Kin.Dom.2-C-terminal) | 77.0 | 75 | 91 | 97 |
| S6K1 | 70.0 | 52 | 90 | 80 |
| SBK1 | 72.0 | 21 | 100 | 100 |
| SGK | 48.0 | 18 | 100 | 100 |
| SgK110 | 100.0 | 32 | 100 | 100 |
| SGK2 | 82.0 | 74 | 100 | 100 |
| SGK3 | 63.0 | 70 | 88 | 87 |
| SIK | 97.0 | 78 | 100 | 100 |
| SIK2 | 100.0 | 33 | 100 | 100 |
| SLK | 100.0 | 13 | 98 | 97 |
| SNARK | 77.0 | 0.95 | 77 | 91 |
| SNRK | 64.0 | 7.6 | 54 | 69 |
| SRC | 90.0 | 4.6 | 100 | 100 |
| SRMS | 69.0 | 41 | 88 | 66 |
| SRPK1 | 66.0 | 0.05 | 88 | 100 |
| SRPK2 | 100.0 | 58 | 80 | 74 |
| SRPK3 | 93.0 | 2.5 | 100 | 100 |
| STK16 | 74.0 | 0.35 | 60 | 69 |
| STK33 | 18.0 | 4 | 15 | 13 |
| STK35 | 100.0 | 14 | 100 | 100 |
| STK36 | 97.0 | 85 | 100 | 100 |
| STK39 | 14.0 | 0 | 48 | 30 |
| SYK | 62.0 | 0.4 | 25 | 70 |
| TAK1 | 52.0 | 0.05 | 19 | 100 |
| TAOK1 | 73.0 | 6.5 | 98 | 85 |
| TAOK2 | 78.0 | 40 | 100 | 87 |
| TAOK3 | 81.0 | 8.6 | 97 | 81 |
| TBK1 | 85.0 | 4.8 | 85 | 84 |
| TEC | 100.0 | 24 | 100 | 86 |
| TESK1 | 100.0 | 65 | 98 | 100 |
| TGFBR1 | 5.1 | 91 | 100 | 100 |
| TGFBR2 | 82.0 | 100 | 84 | 96 |
| TIE1 | 96.0 | 19 | 99 | 100 |
| TIE2 | 92.0 | 46 | 100 | 100 |
| TLK1 | 95.0 | 78 | 88 | 72 |
| TLK2 | 95.0 | 42 | 100 | 93 |
| TNIK | 95.0 | 3.5 | 95 | 83 |
| TNK1 | 85.0 | 18 | 47 | 16 |
| TNK2 | 82.0 | 0.9 | 55 | 31 |
| TNNI3K | 99.0 | 93 | 100 | 100 |
| TRKA | 67.0 | 0.5 | 100 | 98 |
| TRKB | 61.0 | 7.5 | 100 | 100 |
| TRKC | 60.0 | 30 | 100 | 100 |
| TRPM6 | 88.0 | 93 | 98 | 98 |
| TSSK1B | 22.0 | 0.6 | 0 | 0 |
| TSSK3 | 74.0 | 72 | 66 | 100 |
| TTK | 12.0 | 0.25 | 0.85 | 1.4 |
| TXK | 100.0 | 40 | 100 | 100 |
| TYK2(JH1domain-catalytic) | 80.0 | 0 | 100 | 100 |
| TYK2(JH2domain-pseudokinase) | 66.0 | 7.2 | 100 | 100 |
| TYRO3 | 100.0 | 45 | 91 | 100 |
| ULK1 | 75.0 | 20 | 100 | 100 |
| ULK2 | 75.0 | 15 | 100 | 100 |
| ULK3 | 62.0 | 0.2 | 100 | 100 |
| VEGFR2 | 63.0 | 3.7 | 78 | 73 |
| VPS34 | 84.0 | 100 | 75 | 78 |
| VRK2 | 71.0 | 100 | 100 | 100 |
| WEE1 | 78.0 | 100 | 100 | 100 |
| WEE2 | 100.0 | 100 | 100 | 100 |
| WNK1 | 70.0 | 99 | 100 | 100 |
| WNK2 | 52.0 | 56 | 85 | 100 |
| WNK3 | 68.0 | 55 | 100 | 100 |
| WNK4 | 81.0 | 100 | 100 | 100 |
| YANK1 | 76.0 | 88 | 89 | 82 |
| YANK2 | 85.0 | 100 | 100 | 100 |
| YANK3 | 100.0 | 100 | 73 | 65 |
| YES | 100.0 | 10 | 100 | 100 |
| YSK1 | 97.0 | 28 | 83 | 81 |
| YSK4 | 12.0 | 0 | 22 | 94 |
| ZAK | 100.0 | 88 | 100 | 100 |
| ZAP70 | 35.0 | 2.2 | 81 | 100 |
상기 표 7에서 확인할 수 있듯이 본 발명에 따른 화합물은 ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, AKT3, ALK, ALK(C1156Y), ALK(L1196M), AMPK-alpha1, AMPK-alpha2, ANKK1, ARK5, ASK1, ASK2, AURKA, AURKB, AURKC, AXL, BIKE, BLK, BMPR1B, BMPR2, BTK, BUB1, CAMK1, CAMK1B, CAMK1D, CAMK1G, CAMK2A, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CDK7, CHEK1, CHEK2, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSF1R, CSF1R-autoinhibited, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G1, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1, CSNK2A2, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMKL1, DDR2, DLK, DMPK, DMPK2, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, EGFR, EGFR(L858R,T790M), EGFR(T790M), EPHA3, EPHA7, EPHB6, ERK5, ERN1, FAK, FER, FES, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT3-autoinhibited, FLT4, FYN, GAK, GRK4, GSK3A, HCK, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HPK1, HUNK, IGF1R, IKK-alpha, IKK-beta, IKK-epsilon, INSR, INSRR, IRAK1, IRAK3, IRAK4, ITK, JAK1(JH1domain-catalytic), JAK1(JH2domain-pseudokinase), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), KIT-autoinhibited, LATS1, LATS2, LCK, LKB1, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LZK, MAP3K15, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MARK2, MARK3, MEK1, MEK2, MEK3, MEK4, MEK5, MEK6, MELK, MERTK, MINK, MKK7, MKNK2, MLCK, MLK1, MLK2, MLK3, MST1, MST2, MST3, MST4, MYLK, MYO3A, MYO3B, NDR2, NEK10, NIK, OSR1, PAK3, PAK4, PAK6, PAK7, PDGFRA, PHKG1, PHKG2, PIK3CA(I800L), PIK3CD, PIK3CG, PIP5K1A, RIOK1, PIP5K1C, PIP5K2B, PIP5K2C, PKNB(M.tuberculosis), PLK1, PLK3, PLK4, PRKD1, PRKD2, PRKD3, PRP4, PYK2, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIOK2, RIOK3, RIPK1, RIPK4, RIPK5, ROCK1, ROCK2, ROS1, RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal), RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK1(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK4(Kin.Dom.1-N-terminal), SBK1, SGK, SgK110, SIK2, SLK, SNARK, SNRK, SRC, SRPK1, SRPK3, STK16, STK33, STK35, STK39, SYK, TAK1, TAOK1, TAOK3, TBK1, TEC, TIE1, TGFBR1, TNIK, TNK1, TNK2, TRKA, TRKB, TRKC, TSSK1B, TTK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYK2(JH2domain-pseudokinase), ULK1, ULK2, ULK3, VEGFR2, YSK1, YSK4 또는 ZAP70 등의 키나아제에 대하여 조절 백분율 35% 보다 작은 값을 가지는 것을 알 수 있다. 이는 본 발명의 실시예 화합물이 상기 나열된 효소에 대하여 억제 활성을 갖고 있음을 나타내는 것이며, 이로부터 상기 나열된 효소와 관련된 질환에 사용시 유용한 효과가 있음을 암시하는 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 피롤로 피리미딘 유도체 화합물은 ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, AKT3, ALK, ALK(C1156Y), ALK(L1196M), AMPK-alpha1, AMPK-alpha2, ANKK1, ARK5, ASK1, ASK2, AURKA, AURKB, AURKC, AXL, BIKE, BLK, BMPR1B, BMPR2, BTK, BUB1, CAMK1, CAMK1B, CAMK1D, CAMK1G, CAMK2A, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CDK7, CHEK1, CHEK2, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSF1R, CSF1R-autoinhibited, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G1, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1, CSNK2A2, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMKL1, DDR2, DLK, DMPK, DMPK2, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, EGFR, EGFR(L858R,T790M), EGFR(T790M), EPHA3, EPHA7, EPHB6, ERK5, ERN1, FAK, FER, FES, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT3-autoinhibited, FLT4, FYN, GAK, GRK4, GSK3A, HCK, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HPK1, HUNK, IGF1R, IKK-alpha, IKK-beta, IKK-epsilon, INSR, INSRR, IRAK1, IRAK3, IRAK4, ITK, JAK1(JH1domain-catalytic), JAK1(JH2domain-pseudokinase), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), KIT-autoinhibited, LATS1, LATS2, LCK, LKB1, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LZK, MAP3K15, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MARK2, MARK3, MEK1, MEK2, MEK3, MEK4, MEK5, MEK6, MELK, MERTK, MINK, MKK7, MKNK2, MLCK, MLK1, MLK2, MLK3, MST1, MST2, MST3, MST4, MYLK, MYO3A, MYO3B, NDR2, NEK10, NIK, OSR1, PAK3, PAK4, PAK6, PAK7, PDGFRA, PHKG1, PHKG2, PIK3CA(I800L), PIK3CD, PIK3CG, PIP5K1A, RIOK1, PIP5K1C, PIP5K2B, PIP5K2C, PKNB(M.tuberculosis), PLK1, PLK3, PLK4, PRKD1, PRKD2, PRKD3, PRP4, PYK2, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIOK2, RIOK3, RIPK1, RIPK4, RIPK5, ROCK1, ROCK2, ROS1, RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal), RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK1(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK4(Kin.Dom.1-N-terminal), SBK1, SGK, SgK110, SIK2, SLK, SNARK, SNRK, SRC, SRPK1, SRPK3, STK16, STK33, STK35, STK39, SYK, TAK1, TAOK1, TAOK3, TBK1, TEC, TIE1, TGFBR1, TNIK, TNK1, TNK2, TRKA, TRKB, TRKC, TSSK1B, TTK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYK2(JH2domain-pseudokinase), ULK1, ULK2, ULK3, VEGFR2, YSK1, YSK4 또는 ZAP70 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 LRRK2를 포함하는 다양한 단백질 키나아제에 대한 억제활성이 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 단백질 키나아제 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (11)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:[화학식 1](상기 화학식 1에서,X는 -NH-, -O- 또는 -S-이고;Z는 시아노(-CN); 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬이고;R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6 알킬; 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬이 하나 이상 치환된 C3-C6 사이클로 알킬; 또는 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 3-8 원자의 헤테로 사이클로 알킬이고; 및는이고,이때, R2, R4, R6, R8, R11, R17, 및 R23은 각각 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이고,R3, R5, R7 및 R9는 각각 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알콕시; 하이드록시, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알콕시, 아미노카르복시기(-(C=O)NH2) 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬; 비치환 또는 할로겐 및 산소 원자를 하나 이상 포함하는 3-5 원자의 헤테로 사이클로 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 N 및 O의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3-8 원자의 헤테로 사이클로 알킬; 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬이 하나 이상 치환된 N 및 O의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3-8 원자의 헤테로 사이클로 알킬; 또는 -(C=O)NR24R25이고,여기서, R24 및 R25는 각각 수소; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬 또는 산소 원자를 하나 이상 포함하는 3-5 원자의 헤테로 사이클로 알킬로 치환된 N 및 O의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3-8 원자의 헤테로 사이클로 알킬; 또는 R24 및 R25는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 N 및 O의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3-8 원자의 헤테로 사이클로 알킬을 형성하고, 이때, 상기 치환된 헤테로 사이클로 알킬은, 할로겐; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬; 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬로 하나 이상 치환된 N 및 O의 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 3-6 원자의 헤테로 사이클로 알킬;로 하나 이상 치환되고,R10은 -CR26R27-CN이고, 여기서, 상기 R26 및 R27은 각각 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 3알킬이고,R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20, 및 R21은 각각 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이거나, R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20, 및 R21 중 동일한 탄소에 결합된 둘은 이들이 결합된 탄소와 함께 카보닐을 형성할 수 있고,R16 및 R22는 각각 수소 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 3알킬이다).
- 제1항에 있어서,X는 -NH- 또는 -O-이고;Z는 -CN 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 메틸이고;R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬; 비치환 또는 메틸이 하나 이상 치환된 C3-C5 사이클로 알킬; 또는 N 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5-6 원자의 헤테로사이클로 알킬이고; 및는이고,이때, R2, R4, R6, R8, R11, R17, 및 R23은 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이고,R3, R5, R7 및 R9는 각각 메틸; 이소프로필; 메톡시; 하이드록시, 메톡시, 메틸, 아미노카르복시기(-(C=O)NH2) 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3 알킬; 플루오로, 클로로, 옥세타닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 피페리디닐; 비치환 또는 메틸이 하나 이상 치환된 피페라디닐 또는 모폴리닐; 또는 -(C=O)NR24R25이고,여기서, R24 및 R25는 각각 수소; 메틸, 이소프로필 또는 옥세타닐로 치환된 피페리디닐; 또는 R24 및 R25는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환된 피페라지닐, 모폴리닐 또는 피페리디닐을 형성하고, 이때, 상기 치환된 피페라지닐, 모폴리닐 또는 피페리디닐은 하나 이상의 플루오로, 메틸, 옥세타닐, 피페라지닐 또는 모폴리닐로 치환되고,R10은 -CR26R27-CN이고, 여기서, 상기 R26 및 R27은 각각 수소, 메틸 또는 에틸이고,R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20, 및 R21은 각각 수소, 메틸 또는 에틸이거나, R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20, 및 R21 중 동일한 탄소에 결합된 둘은 이들이 결합된 탄소와 함께 카보닐을 형성할 수 있고,R16 및 R22는 각각 수소, 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,X는 -NH- 또는 -O-이고;Z는 -CN 또는 -CF3이고;R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로푸라닐이고;는이고,이때, R2, R4, R6, R8, R11, R17, 및 R23은 각각 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 및 메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이고;R3 및 R7는 각각 메톡시,이고; 및R5 및 R9는 각각 메틸, 이소프로필,이고,R10은 -CR26R27-CN이고, 여기서, 상기 R26 및 R27은 각각 수소 또는 메틸이고,R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20, 및 R21은 각각 수소 또는 메틸이거나, R12, R13, R14, R15, R18, R19, R20, 및 R21 중 동일한 탄소에 결합된 둘은 이들이 결합된 탄소와 함께 카보닐을 형성할 수 있고,R16 및 R22는 각각 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,X는 -NH- 또는 -O-이고;Z는 -CN 또는 -CF3이고;R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 테트라히드로피란-4-일 또는 테트라히드로푸란-3-일이고; 및는인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:(1) 2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(메틸아미노) -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(2) 4-(에틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(3) 4-(에틸아미노)-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(4) 4-(에틸아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트 릴;(5) 4-(에틸아미노)-2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(6) 4-(에틸아미노)-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(7) 4-(에틸아미노)-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(8) 4-(에틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(9) 2-((2-메톡시-4-(4-모르폴리닐피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(10) 2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4- (메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(11) 2-((5-플루오로-2-메 톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-4-(메틸 아미노)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(12) 2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(13) 2-((2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(14) 2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(15) 2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐) 페닐)아미노)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(16) 4-(시클로프로필아미노)-2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(17) 4-(시클로프로필아미노)-2-((2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(18) 4-(시클로프로필아미노)-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(19) 4-(시클로프로필아미노)-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(20) (R)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(21) (S)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(22) 2-((4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(23) 2-((4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시페닐 아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(24) 2-((4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴;(25) (R)-4-(에틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(26) (S)-4-(에틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(27) 2-((4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(28) 6-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리미딘-3-카르보니트릴;(29) 6-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸 아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리미딘-3-카르보니트릴;(30) 6-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리미딘-3-카르보니트릴;(31) 6-((1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리미딘-3-카르보니트릴;(32) 2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(33) 2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(34) 4-(에틸아미노)-2-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(35) 4-(에틸아미노)-2-((1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(36) 2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(37) 2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(38) 2-((1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(39) 2-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(40) 2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(41) 2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(42) (R)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노) -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(43) (S)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(44) 2-((4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(45) 2-((4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(46) 2-(4-((5-시아노-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드;(47) 2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(48) 4-(에틸아미노)-2-((3-메톡시-5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(49) 2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(50) 2-((5-클로로-1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(51) 2-((5-클로로-1-((3S, 4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(52) 2-((5-클로로-1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(53) 4-(에틸아미노)-2-((1- (3S, 4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(54) 2-((1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4일)아미노)-4-((메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(55) 4-((5-시아노-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;(56) 4-((5-시아노-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시-N- (1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;(57) 2-((2-메톡시-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(58) 4-(에틸아미노)-2-((2-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(59) 2-((5-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(60) 4-((5-시아노-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시-N-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤질아미드;(61) 4-((5-시아노-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시-N-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤질아미드;(62) 2-((5-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(63) 4-((5-시아노-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-(옥세탄-3-피롤리딘-1-일)피페리딘-4-일)벤즈아미드;(64) 4-((5-시아노-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-(옥세탄-3-피롤리딘-1-일)피페리딘-4-일)벤즈아미드;(65) 4-((5-시아노-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노) -2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;(66) 4-((5-시아노-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;(67) 4-((5-시아노-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-메톡시벤즈아미드;(68) 4-((5-시아노-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-메톡시벤즈아미드;(69) 2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(70) 4-(에틸아미노)-2-((1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(71) 2-((3-클로로-1-(2-시아노프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(72) 2-((3-클로로-1-(2-시아노프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(73) 2-((5-클로로-1-(2-시아 노프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(74) 2-((5-클로로-1-(2-시아노프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(75) (R)-2-((4-(2,4-디메틸피페라진-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(76) (R)-2-((4-(2,4-디메틸피페라진-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(77) 2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(78) 2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(79) (R)-2-((4-(2,4-디메틸피페라진-1-카르보닐)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(80) (R)-2-((4-(2,4-디메틸피페라진-1-카르보닐)-5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-4-(메틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(81) 4-((5-시아노-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)벤즈아미드;(82) 4-((5-시아노-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-메톡시벤즈아미드;(83) 4-((5-시아노-4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;(84) 2-((2-메톡시-4-(모르폴린 -4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(85) 2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(86) 2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(87) 2-((2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴;(88) (S)-2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(89) (R)-2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(90) 4-이소프로폭시-2-((2-메 톡시-4-(모르폴린-4-카르 보닐)페닐)아미노)-7H-피 롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(91) 4-이소프로폭시-2-((2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐) 아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-5-카르보니트릴;(92) (S)-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-7H-피롤로[2,3 d]피리미딘-5-카르보니트릴;(93) (S)-2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴;(94) 2-((1-(2-시아노프로판-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(1-메틸시클로프로폭시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(95) 2-((2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(1-메틸시클로프로폭시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(96) 2-((5-클로로-1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)(1-메틸시클로프로폭시)-7H-피롤로[2,3-]피리미딘-5-카르보니트릴;(97) 2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(1-메틸 시클로프로폭시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(98) (R)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(1-메틸시클로프로폭시)-7H-피롤로 [2,3d]카르보니트릴;(99) (S)-2-((2-메톡시-4-(2-메틸모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-4-(1-메틸 시클로프로폭시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(100) 2-((4-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-2-메톡시페닐)아미노)-4-(1-메틸시클로프로폭시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(101) 2-((1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(1-메틸시클로프로폭시)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴;(102) N2-(5-클로로-1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N4-에틸-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;(103) 2-(4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로 판니트릴;(104) (4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모르폴리노피페리딘-1-일)메탄온;(105) (4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(모르폴리노)메탄온;(106) (4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온;(107) (4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;(108) (R)-(4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(2-메틸모르폴리노)메탄온;(109) ((2R,6S)-2,6-디메틸모르 폴리노)((4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리 미딘-2-일)아미노)-3-메 톡시페닐)메탄온;(110) (4,4-디플루오로피페리딘-1-일)(4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시 페닐)메탄온;(111) (S)-(4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(2-메틸모르폴리노)메탄온;(112) (3-메톡시-4-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)(모르폴리노)메탄온;(113) 2-(4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로 판아미드;(114) N4-에틸-N2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;(115) N4-에틸-N2-(2-메톡시-4-모르폴리노페닐)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤 로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;(116) 4-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-(옥세탄피페리딘-4-일)벤즈아미드;(117) N2-(5-클로로-1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-N4-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민;(118) (4-((4-(시클로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피 리미딘-2-일)아미노)-3-메 톡시페닐)(모르폴리노)메탄온;(119) (4-((4-(시클로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리 미딘-2-일)아미노)-3-메톡 시페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;(120) (4-((4-(시클로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온;(121) (3-메톡시-4-((4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;(122) (3-메톡시-4-((4-((1-메틸시클로프로필)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄올;(123) (R)-(2,4-디메틸피페라진-1-일)(2-플루오로-5-메톡시-4-((4-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)메탄온;(124) (3-메톡시-4-((4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)(모르폴리노)메탄온;(125) (3-메톡시-4-((4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-메틸피페라진-1-일)메탄온;(126) (3-메톡시-4-((4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온;(127) N-(5-클로로-1-((3S,4S)-3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-4-((테트라히드로푸란옥시)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민;(128) 2-((6-클로로-2-메틸-1- 옥소이소인돌-5-일)아미노)-4-(에틸아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리 미딘-5-카보니트릴;(129) 4-(에틸아미노)-2-((2-메틸-1-옥소이소인돌-5-일)아미노)-7H-피롤 로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴;(130) 4-(에틸아미노)-2-((6- 메톡시-2-메틸-1-옥소 이소인돌-5-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘-5-카보니트릴;(131) 4-(에틸아미노)-2-((6- 메톡시-2,2,4-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)아미노)-7H-피 롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴;(132) 2-((2-(2-시아노프로판 -2-일)-4-메틸싸이아졸 -5-일)아미노)-4-(에틸 아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴;(133) 5-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온;(134) 6-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸이소인돌린-1-온;(135) 6-클로로-5-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸 이소인돌린-1-온;(136) 5-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸이소인돌린-1-온; 및(137) 7-((4-(에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-6-메톡시-2,2,4-트리메틸-2H-벤조[1,4]옥사진-3(4H)-온.
- 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및상기 단계 1에서 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물을 산 조건에서 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:[반응식 1](상기 반응식 1에서,X, Z, R1 및는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고;X'은 할로겐이고; 및PG는 (2-(트리메틸실릴)메톡시)메틸(SEM), p-메톡시벤질(PMB), t-부틸옥시카보닐(BOC), 카보벤질옥시(Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), 벤질(Bn), 3,4-다이메톡시벤질(DMPM), p-메톡시페닐(PMP), 토실(Ts), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐(Troc), 2-트리메틸실릴에톡시카보닐(Teoc), 아릴옥시카보닐(Alloc) 또는 p-메톡시벤질(PMB)이다).
- 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서,상기 단백질 키나아제는 ABL1(E255K)-phosphorylated, ABL1(F317I)-nonphosphorylated, ABL1(F317I)-phosphorylated, ABL1(F317L)-nonphosphorylated, ABL1(F317L)-phosphorylated, ABL1(H396P)-nonphosphorylated, ABL1(H396P)-phosphorylated, ABL1(M351T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-nonphosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated, ABL1(T315I)-nonphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-nonphosphorylated, ABL1-phosphorylated, ABL2, AKT3, ALK, ALK(C1156Y), ALK(L1196M), AMPK-alpha1, AMPK-alpha2, ANKK1, ARK5, ASK1, ASK2, AURKA, AURKB, AURKC, AXL, BIKE, BLK, BMPR1B, BMPR2, BTK, BUB1, CAMK1, CAMK1B, CAMK1D, CAMK1G, CAMK2A, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CDK7, CHEK1, CHEK2, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSF1R, CSF1R-autoinhibited, CSNK1A1, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G1, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1, CSNK2A2, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMKL1, DDR2, DLK, DMPK, DMPK2, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, EGFR, EGFR(L858R,T790M), EGFR(T790M), EPHA3, EPHA7, EPHB6, ERK5, ERN1, FAK, FER, FES, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT3-autoinhibited, FLT4, FYN, GAK, GRK4, GSK3A, HCK, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HPK1, HUNK, IGF1R, IKK-alpha, IKK-beta, IKK-epsilon, INSR, INSRR, IRAK1, IRAK3, IRAK4, ITK, JAK1(JH1domain-catalytic), JAK1(JH2domain-pseudokinase), JAK2(JH1domain-catalytic), JAK3(JH1domain-catalytic), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(A829P), KIT(D816H), KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T670I), KIT(V559D,V654A), KIT-autoinhibited, LATS1, LATS2, LCK, LKB1, LRRK2, LRRK2(G2019S), LTK, LZK, MAP3K15, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K4, MAP4K5, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MARK2, MARK3, MEK1, MEK2, MEK3, MEK4, MEK5, MEK6, MELK, MERTK, MINK, MKK7, MKNK2, MLCK, MLK1, MLK2, MLK3, MST1, MST2, MST3, MST4, MYLK, MYO3A, MYO3B, NDR2, NEK10, NIK, OSR1, PAK3, PAK4, PAK6, PAK7, PDGFRA, PHKG1, PHKG2, PIK3CA(I800L), PIK3CD, PIK3CG, PIP5K1A, RIOK1, PIP5K1C, PIP5K2B, PIP5K2C, PKNB(M.tuberculosis), PLK1, PLK3, PLK4, PRKD1, PRKD2, PRKD3, PRP4, PYK2, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIOK2, RIOK3, RIPK1, RIPK4, RIPK5, ROCK1, ROCK2, ROS1, RPS6KA4(Kin.Dom.2-C-terminal), RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK1(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.Dom.1-N-terminal), RSK3(Kin.Dom.2-C-terminal), RSK4(Kin.Dom.1-N-terminal), SBK1, SGK, SgK110, SIK2, SLK, SNARK, SNRK, SRC, SRPK1, SRPK3, STK16, STK33, STK35, STK39, SYK, TAK1, TAOK1, TAOK3, TBK1, TEC, TIE1, TGFBR1, TNIK, TNK1, TNK2, TRKA, TRKB, TRKC, TSSK1B, TTK, TYK2(JH1domain-catalytic), TYK2(JH2domain-pseudokinase), ULK1, ULK2, ULK3, VEGFR2, YSK1, YSK4 및 ZAP70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서,상기 단백질 키나아제 관련 질환은 암, 퇴행성 뇌질환 및 염증질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 약학적 조성물.
- 제9항에 있어서,상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 루게릭병, 치매, 헌팅턴 질환, 다발성 경화증, 근위측성 측삭 경화증, 중풍, 뇌졸중 및 경도 인지장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 약학적 조성물.
- 제9항에 있어서,상기 염증질환은 피부염, 알레르기, 위궤양, 십이지장궤양, 간염, 식도염, 위염, 장염, 췌장염, 대장염, 신장염, 전신부종, 국소부종, 관절염, 각막염, 기관지염, 흉막염, 복막염, 척추염, 염증성 통증, 요도염, 방광염, 치주염, 치은염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 약학적 조성물.
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