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CN103814030A - 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物 - Google Patents

吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物 Download PDF

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CN103814030A
CN103814030A CN201280045991.4A CN201280045991A CN103814030A CN 103814030 A CN103814030 A CN 103814030A CN 201280045991 A CN201280045991 A CN 201280045991A CN 103814030 A CN103814030 A CN 103814030A
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CN
China
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methyl
alkyl
formula
pharmaceutically acceptable
compound
Prior art date
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Pending
Application number
CN201280045991.4A
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English (en)
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程恒淼
T·O·小约翰逊
J·C·凯思
K·K·刘
E·A·伦尼
永田麻子
S·K·奈尔
S·P·普兰肯
S·C·萨顿
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SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
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Publication date
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Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
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    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中Q、T、V、W、X、Y、Z、环A、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17及m如本文中所定义。这些新颖的吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物适用于治疗哺乳动物的异常细胞生长，诸如癌症。其他实施方式涉及含有这些化合物的药物组合物，及使用这些化合物及组合物治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法。

Description

吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物
【发明领域】
本发明涉及新颖的吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物，其适用于治疗哺乳动物的异常细胞生长，诸如癌症。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物及使用这些化合物及组合物治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法。
【背景技术】
肺癌为全世界癌症死亡的首要病因，每年诊断出的新病例估计有120万。在作为肺癌的最常见形式的肺腺癌中，表皮生长因子受体(EGFR)具有突变的患者占整个种群的10%至30%。对于此部分患者，诸如埃罗替尼(erlotinib)或吉非替尼(gefitinib)的EGFR抑制剂可能为最有效的(Paez等人,Science2004；Lynch等人,NEJM2004；Pao等人,PNAS2004)。与针对这些抑制剂的良好反应有关的最常见突变为外显子19内的缺失(例如E740-A750)及活化环中的点突变(外显子21，尤其是L858R)。迄今在较小程度上已鉴别出的其他体细胞突变包括点突变：外显子20中的G719S、G719C、G719A、L861及小插入(Shigematsu等人,JNCI2005；Fukuoka等人,JCO2003；Kris等人,JAMA2003及Shepherd等人,NEJM2004)。
虽然这些药剂可以有效治疗EGFR突变子群，但最初有反应的患者大部分显现耐药性。在约50%患者中观测到的耐药性的主要机制归因于第二突变(T790M)，此突变发生在守门基因苏氨酸残基上(Kosaka等人,CCR2006；Balak等人,CCR2006及Engelman等人,Science2007)。
因此，对抑制EGFR T790M的化合物存在需要。
【发明内容】
下述各实施方式可以与本文所述的、与其组合的该实施方式不一致的任何其他实施方式相组合。此外，本文所述的各实施方式的范畴涵盖本文所述化合物的药学上可接受的盐。因此，词组“或其药学上可接受的盐”蕴涵于本文所述的所有化合物的说明中。
本文所述的一些实施方式涉及式(I)化合物：
Figure BDA0000479984280000021
其中
X为N或CR7；
Y为不存在、O、S或NR8；
Q、T、V及W各自独立地为C或N，限制条件为Q、T、V及W中至少两者为N且Q、T、V及W中至少一者为C，且限制条件为若Q及T为N，则R1及R2中至少一者不存在，且另一限制条件为若T及V为N，则R2及R3中至少一者不存在；
R1及R4各自独立地为不存在、氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、C3-C5环烷基或4-6员杂环烷基，其中C1-C6烷基任选可以被卤素、羟基、C1-C6烷氧基或N(R11)(R12)取代；
R2及R3各自独立地为不存在、氢、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基或3-7员杂环烷基，其中R2及R3中的C1-C6烷基及C1-C6烷氧基任选各自独立地被一个或多个R13基团取代，且另外，其中R2及R3中的C3-C7环烷基及3-7员杂环烷基任选各自独立地被一个或多个R14基团取代；或
R1与R2或R2与R3可组合形成C5-C7环烷基环或5-7员杂环烷基环，其中C5-C7环烷基环及5-7员杂环烷基环任选各自独立地被一个或多个R13基团取代；
环A为不存在、C3-C10环烷基、3-10员杂环烷基、C5-C10芳基或5-12员杂芳基；
R5及R5a各自独立地为不存在、卤素、氰基、羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5环烷基或4-6员杂芳基，其中C1-C3烷基任选被羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基取代；
R6为
Figure BDA0000479984280000031
若环A上的R6的连接点为氮原子，则Z不存在，且若环A不存在或若环A上的R6的连接点为碳原子，则Z为-NR17-；
R7为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或4-6员杂芳基，其中C1-C6烷基任选可以被羟基或C1-C3烷氧基取代，且另外，其中4-6员杂芳基任选可以被C1-C3烷基取代；
R8为氢或C1-C3烷基；
R9及R10各自独立地为氢或C1-C6烷基；或者，若R9及R10各自为C1-C3烷基，则R9及R10与其所连接的氮一起可组合形成4-7员环，其中该4-7员环任选被一个或多个R14基团取代；
R11及R12各自独立地为氢或C1-C3烷基；
各R13独立地为卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7员杂环烷基，其中R13中的3-7员杂环烷基任选被一个或多个R14基团取代；
各R14独立地为卤素、C1-C3烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHCH3或N(CH3)2；
R15及R16各自独立地为氢或C1-C6烷基，其中R15及R16的一者中的C1-C6烷基任选被-N(R9)(R10)取代；
R17为氢或C1-C3烷基；及
m为0、1或2，限制条件为若A不存在，则m为2；或
其药学上可接受的盐。
一些实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CR7。
更多实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为O。
一些实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为NR8。
其他实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CR7且Y为O。
一些实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氢、卤素、氰基或4-6员杂芳基。
其他实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氢、卤素或氰基。
一些实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氢。
一些实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为卤素，且另外，其中卤素为氟。
更多实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为卤素，且另外，其中卤素为氯。
其他实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氰基。
其他实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为4-6员杂芳基，任选被C1-C3烷基取代。
其他实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。
其他实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。
一些实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、T及V为N。
其他实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q、V及W为N。
其他实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q及T为N。
更多实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中T及V为N。
一些实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任选可以被卤素或羟基取代。
其他实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢。
一些实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基或乙基。
一些实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基。
一些实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-C3烷氧基。
一些实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-CH2F或-C(CH3)2OH。
更多实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2不存在。
更多实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-C4烷基或C3-C4环烷基。
其他实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基。
一些实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为乙基。
其他实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-C6烷基，任选被羟基、-N(R9)(R10)或3-7员杂环烷基取代，且另外，其中3-7员杂环烷基任选被C1-C3烷基取代。
其他实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-C3烷基，任选被-N(CH3)2或N-吗啉代取代，且另外，其中N-吗啉代任选被甲基取代。
一些实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为3-7员杂环烷基，任选被一个或多个选自由卤素、C1-C3烷基及羟基组成的组的取代基取代。
一些实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为四氢呋喃或四氢吡喃。
更多实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为吡咯烷，任选被一个或多个选自由卤素、C1-C3烷基及羟基组成的组的取代基取代。
更多实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为吡咯烷，任选被甲基取代。
其他实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢、C1-C3烷基或C3-C7环烷基，且另外，其中C1-C3烷基任选被羟基、C1-C6烷氧基或-N(R9)(R10)取代。
一些实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3不存在。
一些实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为甲基。
其他实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。
一些实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为C1-C3烷基。
其他实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为甲基。
其他实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、卤素、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基，其中C1-C3烷基任选被羟基、二氟甲基、三氟甲基或C3-C5环烷基取代。
其他实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R13独立地为卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7员杂环烷基，其中R13中的3-7员杂环烷基任选被一个或多个R14基团取代。
其他实施方式涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、卤素、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基，其中C1-C3烷基任选被羟基、二氟甲基、三氟甲基或C3-C5环烷基取代；且其中R13独立地为卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7员杂环烷基，其中R13中的3-7员杂环烷基任选被一个或多个R14基团取代。
一些实施方式涉及式(I)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(Ia)：
Figure BDA0000479984280000081
其中
G为CH或N；及
p为1或2。
一些实施方式涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中G为CH。
一些实施方式涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中G为N。
其他实施方式涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中p为1。
更多实施方式涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中p为2。
其他实施方式涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中G为CH且p为1。
其他实施方式涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中G为N且p为2。
一些实施方式涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在或甲基。
其他实施方式涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、卤素、三氟甲基、C1-C3烷氧基或4-6员杂芳基。
更多实施方式涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基或C3-C5环烷基。
其他实施方式涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基。
其他实施方式涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、三氟甲基、C1-C3烷基、-(CH2)-三氟甲基或环丙基。
一些实施方式涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-CH2OH、-CH(CH3)OH或-C(CH3)2OH。
一些实施方式涉及其中m为1的式(I)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(Ib)：
Figure BDA0000479984280000091
其他实施方式涉及式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、-(CH2)-三氟甲基或环丙基。
其他实施方式涉及式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、卤素、三氟甲基、C1-C3烷氧基或4-6员杂芳基。
一些实施方式涉及式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、环丙基、-(CH2)-OCH3或-(CH2)-三氟甲基。
其他实施方式涉及式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-CH2OH、-CH(CH3)OH或-C(CH3)2OH。
更多实施方式涉及式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a不存在。
其他实施方式涉及式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a不存在。
一些实施方式涉及其中m为0的式(I)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(Ic)：
其中
R5及R5a各自独立地为不存在、三氟甲基、C1-C3烷基或C3-C5环烷基。
一些实施方式涉及式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为甲基。
更多实施方式涉及式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a为甲基。
更多实施方式涉及式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a不存在。
其他实施方式涉及式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a不存在。
其他实施方式涉及式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中R17为氢。
其他实施方式涉及式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中R17为甲基。
一些实施方式涉及其中m为0的式(I)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(Id)：
Figure BDA0000479984280000111
其他实施方式涉及式(Id)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氟。
其他实施方式涉及式(Id)化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为
Figure BDA0000479984280000121
一些实施方式涉及其中m为0的式(I)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(Ie)：
Figure BDA0000479984280000122
一些实施方式涉及式(Ie)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氟。
一些实施方式涉及式(I)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(If)：
Figure BDA0000479984280000123
其中
J为CH2、NR18或O，限制条件为若J为NR18或O，则m不为0；及
R18为氢或C1-C3烷基。
其他实施方式涉及式(If)化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为
Figure BDA0000479984280000131
一些实施方式涉及其中Y不存在且m为0的式(I)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(Ig)：
其中
g为0、1或2；
h为0、1或2；
i为1或2；及
j为0、1或2。
其他实施方式涉及式(Ig)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、氟、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基任选被羟基或C1-C3烷氧基取代。
一些实施方式涉及式(Ig)化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为
Figure BDA0000479984280000141
一些实施方式涉及其中Y不存在且m为0的式(I)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(Ih)：
Figure BDA0000479984280000142
其中
各J独立地为CH或N，限制条件为至少一个J为CH，且另一限制条件为至多一个J为N；
n为0、1或2；
p为0、1或2；及
q为1、2、3或4。
更多实施方式涉及式(Ih)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、氟、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基任选被羟基或C1-C3烷氧基取代。
其他实施方式涉及其中Y不存在且m为0的式(I)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(Ii)：
Figure BDA0000479984280000151
其中
环B为3-6员单环环烷基或3-6员单环杂环烷基；及
x为0、1、2或3；及
y为0或1。
其他实施方式涉及式(Ii)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、氟、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基任选被羟基或C1-C3烷氧基取代。
本文所述的一些实施方式涉及式(II)化合物：
Figure BDA0000479984280000152
其中
X为N或CR7；
Y为不存在、O、S或NR8；
Q及V各自独立地为C或N，限制条件为Q及V中的至少一者为N，且另一限制条件为，若Q为N，则R1及R2中的至少一者不存在；
R1及R4各自独立地为不存在、氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、C3-C5环烷基或4-6员杂环烷基，其中C1-C6烷基任选可以被卤素、羟基、C1-C6烷氧基或N(R11)(R12)取代；
R2及R3各自独立地为不存在、氢、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基或3-7员杂环烷基，其中R2及R3中的C1-C6烷基及C1-C6烷氧基任选各自独立地被一个或多个R13基团取代，且另外，其中，R2及R3中的C3-C7环烷基及3-7员杂环烷基任选各自独立地被一个或多个R14基团取代；或
R1与R2或R2与R3可组合形成C5-C7环烷基环或5-7员杂环烷基环，其中C5-C7环烷基环及5-7员杂环烷基环任选各自独立地被一个或多个R13基团取代；
环A为不存在、C3-C10环烷基、3-10员杂环烷基、C5-C10芳基或5-12员杂芳基；
R5及R5a各自独立地为不存在、卤素、氰基、羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5环烷基或4-6员杂芳基，其中C1-C3烷基任选被羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基取代；
R6为
Figure BDA0000479984280000161
若环A上的R6的连接点为氮原子，则Z不存在，且若环A不存在或若环A上的R6的连接点为碳原子，则Z为-NR17-；
R7为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或4-6员杂芳基，其中C1-C6烷基任选可以被羟基或C1-C3烷氧基取代，且另外，其中4-6员杂芳基任选可以被C1-C3烷基取代；
R8为氢或C1-C3烷基；
R9及R10各自独立地为氢或C1-C6烷基；或者，若R9及R10各自为C1-C3烷基，则R9及R10与其所连接的氮一起可组合形成4-7员环，其中该4-7员环任选被一个或多个R14基团取代；
R11及R12各自独立地为氢或C1-C3烷基；
各R13独立地为卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7员杂环烷基，其中R13中的3-7员杂环烷基任选被一个或多个R14基团取代；
各R14独立地为卤素、C1-C3烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHCH3或N(CH3)2；
R15及R16各自独立地为氢或C1-C6烷基，其中R15及R16的一者中的C1-C6烷基任选被-N(R9)(R10)取代；
R17为氢或C1-C3烷基；及
m为0、1或2，限制条件为若A不存在，则m为2；或
其药学上可接受的盐。
更多实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CR7。
一些实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为O。
一些实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为NR8。
其他实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CR7且Y为O。
一些实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氢、卤素、氰基或4-6员杂芳基。
其他实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氢、卤素或氰基。
更多实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氢。
一些实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为卤素，且另外，其中卤素为氟。
一些实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为卤素，且另外，其中卤素为氯。
其他实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氰基。
其他实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为4-6员杂芳基，任选被C1-C3烷基取代。
其他实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。
更多实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。
更多实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q及V为N。
一些实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为N。
一些实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中V为N。
一些实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任选可以被卤素或羟基取代。
更多实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢。
更多实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基或乙基。
更多实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基。
一些实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-C3烷氧基。
其他实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-CH2F或-C(CH3)2OH。
更多实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2不存在。
其他实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-C4烷基或C3-C4环烷基。
更多实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基。
更多实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为乙基。
其他实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-C6烷基，任选被羟基、-N(R9)(R10)或3-7员杂环烷基取代，且另外，其中3-7员杂环烷基任选被C1-C3烷基取代。
一些实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-C3烷基，任选被-N(CH3)2或吗啉代取代，且另外，其中吗啉代任选被甲基取代。
一些实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为3-7员杂环烷基，任选被一个或多个选自由卤素、C1-C3烷基及羟基组成的组的取代基取代。
一些实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为四氢呋喃或四氢吡喃。
更多实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为吡咯烷，任选被一个或多个选自由卤素、C1-C3烷基及羟基组成的组的取代基取代。
更多实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为吡咯烷，任选被甲基取代。
其他实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢、C1-C3烷基或C3-C7环烷基，且另外，其中C1-C3烷基任选被羟基、C1-C6烷氧基或-N(R9)(R10)取代。
更多实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3不存在。
更多实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为甲基。
一些实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。
其他实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为C1-C3烷基。
更多实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为甲基。
其他实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、卤素、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基，其中C1-C3烷基任选被羟基、二氟甲基、三氟甲基或C3-C5环烷基取代。
其他实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R13独立地为卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7员杂环烷基，其中R13中的3-7员杂环烷基任选被一个或多个R14基团取代。
其他实施方式涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、卤素、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基，其中C1-C3烷基任选被羟基、二氟甲基、三氟甲基或C3-C5环烷基取代；且其中R13独立地为卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7员杂环烷基，其中R13中的3-7员杂环烷基任选被一个或多个R14基团取代。
一些实施方式涉及式(II)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IIa)：
Figure BDA0000479984280000211
其中
G为CH或N；及
p为1或2。
一些实施方式涉及式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中G为CH。
一些实施方式涉及式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中G为N。
更多实施方式涉及式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中p为1。
更多实施方式涉及式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中p为2。
其他实施方式涉及式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中G为CH且p为1。
其他实施方式涉及式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中G为N且p为2。
其他实施方式涉及式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在或甲基。
其他实施方式涉及式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、卤素、三氟甲基、C1-C3烷氧基或4-6员杂芳基。
其他实施方式涉及式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基或C3-C5环烷基。
更多实施方式涉及式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基。
一些实施方式涉及式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、三氟甲基、C1-C3烷基、-(CH2)-三氟甲基或环丙基。
更多实施方式涉及式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、三氟甲基、C1-C3烷基、环丙基、-(CH2)-三氟甲基或-(CH2)-OCH3。
其他实施方式涉及式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-CH2OH、-CH(CH3)OH或-C(CH3)2OH。
一些实施方式涉及其中m为1的式(II)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IIb)：
Figure BDA0000479984280000231
其他实施方式涉及式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、-(CH2)-三氟甲基或环丙基。
一些实施方式涉及式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、环丙基、-(CH2)-OCH3或-(CH2)-三氟甲基。
其他实施方式涉及式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、卤素、三氟甲基、C1-C3烷氧基或4-6员杂芳基。
其他实施方式涉及式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-CH2OH、-CH(CH3)OH或-C(CH3)2OH。
一些实施方式涉及式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a不存在。
更多实施方式涉及式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5不存在。
一些实施方式涉及其中m为0的式(II)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IIc)：
Figure BDA0000479984280000241
其中
R5及R5a各自独立地为不存在、三氟甲基、C1-C3烷基或C3-C5环烷基。
一些实施方式涉及式(IIc)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为甲基。
一些实施方式涉及式(IIc)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a为甲基。
一些实施方式涉及式(IIc)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a不存在。
更多实施方式涉及式(IIc)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5不存在。
更多实施方式涉及式(IIc)化合物或其药学上可接受的盐，其中R17为氢。
其他实施方式涉及式(IIc)化合物或其药学上可接受的盐，其中R17为甲基。
一些实施方式涉及其中m为0的式(II)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IId)：
Figure BDA0000479984280000251
其他实施方式涉及式(IId)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氟。
其他实施方式涉及式(IId)化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为
Figure BDA0000479984280000252
一些实施方式涉及其中m为0的式(II)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IIe)：
Figure BDA0000479984280000261
一些实施方式涉及式(IIe)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氟。
一些实施方式涉及式(II)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IIf)：
Figure BDA0000479984280000262
其中
J为CH2、NR18或O，限制条件为若J为NR18或O，则m不为0；及
R18为氢或C1-C3烷基。
一些实施方式涉及式(IIf)化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为
Figure BDA0000479984280000271
一些实施方式涉及其中Y不存在且m为0的式(II)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IIg)：
其中
g为0、1或2；
h为0、1或2；
i为1或2；及
j为0、1或2。
一些实施方式涉及式(IIg)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、氟、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基任选被羟基或C1-C3烷氧基取代。
更多实施方式涉及式(IIg)化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为
Figure BDA0000479984280000281
一些实施方式涉及其中Y不存在且m为0的式(II)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IIh)：
Figure BDA0000479984280000282
其中
各J独立地为CH或N，限制条件为至少一个J为CH，且另一限制条件为至多一个J为N；
n为0、1或2；
p为0、1或2；及
q为1、2、3或4。
更多实施方式涉及式(IIh)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、氟、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基任选被羟基或C1-C3烷氧基取代。
一些实施方式涉及其中Y不存在且m为0的式(II)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IIi)：
Figure BDA0000479984280000291
其中
环B为3-6员单环环烷基或3-6员单环杂环烷基；及
x为0、1、2或3；及
y为0或1。
更多实施方式涉及式(IIi)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、氟、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基任选被羟基或C1-C3烷氧基取代。
本文所述的一些实施方式涉及式(III)化合物：
Figure BDA0000479984280000292
其中
X为N或CR7；
Y为不存在、O、S或NR8；
R1及R4各自独立地为氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、C3-C5环烷基或4-6员杂环烷基，其中C1-C6烷基任选可以被卤素、羟基、C1-C6烷氧基或N(R11)(R12)取代；
R2为C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基或3-7员杂环烷基，其中R2中的C1-C6烷基及C1-C6烷氧基任选被一个或多个R13基团取代，且另外，其中R2中的C3-C7环烷基及3-7员杂环烷基任选被一个或多个R14基团取代；或
R1与R2可组合形成C5-C7环烷基环或5-7员杂环烷基环，其中C5-C7环烷基环及5-7员杂环烷基环任选被一个或多个R13基团取代；
环A为不存在、C3-C10环烷基、3-10员杂环烷基、C5-C10芳基或5-12员杂芳基；
R5及R5a各自独立地为不存在、卤素、氰基、羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5环烷基或4-6员杂芳基，其中C1-C3烷基任选被羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基取代；
R6为
Figure BDA0000479984280000301
若环A上的R6的连接点为氮原子，则Z不存在，且若环A不存在或若环A上的R6的连接点为碳原子，则Z为-NR17-；
R7为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或4-6员杂芳基，其中C1-C6烷基任选可以被羟基或C1-C3烷氧基取代，且另外，其中4-6员杂芳基任选可以被C1-C3烷基取代；
R8为氢或C1-C3烷基；
R9及R10各自独立地为氢或C1-C6烷基；或者，若R9及R10各自为C1-C3烷基，则R9及R10与其所连接的氮一起可组合形成4-7员环，其中该4-7员环任选被一个或多个R14基团取代；
R11及R12各自独立地为氢或C1-C3烷基；
各R13独立地为卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7员杂环烷基，其中R13中的3-7员杂环烷基任选被一个或多个R14基团取代；
各R14独立地为卤素、C1-C3烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHCH3或N(CH3)2；
R15及R16各自独立地为氢或C1-C6烷基，其中R15及R16的一者中的C1-C6烷基任选被-N(R9)(R10)取代；
R17为氢或C1-C6烷基；及
m为0、1或2，限制条件为若A不存在，则m为2；或
其药学上可接受的盐。
一些实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CR7。
一些实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为O。
更多实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为NR8。
其他实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CR7且Y为O。
一些实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氢、卤素、氰基或4-6员杂芳基。
其他实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氢、卤素或氰基。
其他实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氢。
更多实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为卤素，且另外，其中卤素为氟。
一些实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为卤素，且另外，其中卤素为氯。
其他实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氰基。
其他实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为4-6员杂芳基，任选被C1-C3烷基取代。
其他实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。
一些实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。
其他实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任选可以被卤素或羟基取代。
更多实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢。
更多实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基或乙基。
更多实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基。
一些实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-C3烷氧基。
其他实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-CH2F或-C(CH3)2OH。
一些实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2不存在。
一些实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-C4烷基或C3-C4环烷基。
一些实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基。
更多实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为乙基。
一些实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-C6烷基，任选被羟基、-N(R9)(R10)或3-7员杂环烷基取代，且另外，其中3-7员杂环烷基任选被C1-C3烷基取代。
更多实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-C3烷基，任选被-N(CH3)2或吗啉代取代，且另外，其中吗啉代任选被甲基取代。
更多实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为3-7员杂环烷基，任选被一个或多个选自由卤素、C1-C3烷基及羟基组成的组的取代基取代。
其他实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为四氢呋喃或四氢吡喃。
其他实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为吡咯烷，任选被一个或多个选自由卤素、C1-C3烷基及羟基组成的组的取代基取代。
其他实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为吡咯烷，任选被甲基取代。
更多实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。
一些实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为C1-C3烷基。
一些实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为甲基。
其他实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、卤素、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基，其中C1-C3烷基任选被羟基、二氟甲基、三氟甲基或C3-C5环烷基取代。
其他实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R13独立地为卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7员杂环烷基，其中R13中的3-7员杂环烷基任选被一个或多个R14基团取代。
其他实施方式涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、卤素、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基，其中C1-C3烷基任选被羟基、二氟甲基、三氟甲基或C3-C5环烷基取代；且其中R13独立地为卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7员杂环烷基，其中R13中的3-7员杂环烷基任选被一个或多个R14基团取代。
一些实施方式涉及式(III)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IIIa)：
其中
G为CH或N；及
p为1或2。
更多实施方式涉及式(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中G为CH。
更多实施方式涉及式(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中G为N。
一些实施方式涉及式(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中p为1。
一些实施方式涉及式(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中p为2。
其他实施方式涉及式(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中G为CH且p为1。
其他实施方式涉及式(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中G为N且p为2。
其他实施方式涉及式(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在或甲基。
其他实施方式涉及式(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、卤素、三氟甲基、C1-C3烷氧基或4-6员杂芳基。
其他实施方式涉及式(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基或C3-C5环烷基。
其他实施方式涉及式(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基。
更多实施方式涉及式(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、三氟甲基、C1-C3烷基、-(CH2)-三氟甲基或环丙基。
更多实施方式涉及式(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、三氟甲基、C1-C3烷基、环丙基、-(CH2)-三氟甲基或-(CH2)-OCH3。
一些实施方式涉及式(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-CH2OH、-CH(CH3)OH或-C(CH3)2OH。
一些实施方式涉及其中m为1的式(III)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IIIb)：
Figure BDA0000479984280000361
更多实施方式涉及式(IIIb)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、-(CH2)-三氟甲基或环丙基。
其他实施方式涉及式(IIIb)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、卤素、三氟甲基、C1-C3烷氧基或4-6员杂芳基。
更多实施方式涉及式(IIIb)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、环丙基、-(CH2)-OCH3或-(CH2)-三氟甲基。
一些实施方式涉及式(IIIb)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-CH2OH、-CH(CH3)OH或-C(CH3)2OH。
更多实施方式涉及式(IIIb)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a不存在。
其他实施方式涉及式(IIIb)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a不存在。
一些实施方式涉及其中m为0的式(III)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IIIc)：
Figure BDA0000479984280000371
其中
R5及R5a各自独立地为不存在、三氟甲基、C1-C3烷基或C3-C5环烷基。
一些实施方式涉及式(IIIc)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为甲基。
更多实施方式涉及式(IIIc)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a为甲基。
更多实施方式涉及式(IIIc)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a不存在。
其他实施方式涉及式(IIIc)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a不存在。
其他实施方式涉及式(IIIc)化合物或其药学上可接受的盐，其中R17为氢。
其他实施方式涉及式(IIIc)化合物或其药学上可接受的盐，其中R17为甲基。
一些实施方式涉及其中m为0的式(III)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IIId)：
Figure BDA0000479984280000381
其他实施方式涉及式(IIId)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氟。
其他实施方式涉及式(IIId)化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为
Figure BDA0000479984280000382
一些实施方式涉及其中m为0的式(III)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IIIe)：
更多实施方式涉及式(IIIe)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氟。
一些实施方式涉及式(III)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IIIf)：
Figure BDA0000479984280000392
其中
J为CH2、NR18或O，限制条件为若J为NR18或O，则m不为0；及
R18为氢或C1-C3烷基。
更多实施方式涉及式(IIIf)化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为
Figure BDA0000479984280000401
一些实施方式涉及其中Y不存在且m为0的式(III)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IIIg)：
Figure BDA0000479984280000402
其中
g为0、1或2；
h为0、1或2；
i为1或2；及
j为0、1或2。
更多实施方式涉及式(IIIg)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、氟、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基任选被羟基或C1-C3烷氧基取代。
一些实施方式涉及式(IIIg)化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为
Figure BDA0000479984280000411
其他实施方式涉及其中Y不存在且m为0的式(III)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IIIh)：
Figure BDA0000479984280000412
其中
各J独立地为CH或N，限制条件为至少一个J为CH，且另一限制条件为至多一个J为N；
n为0、1或2；
p为0、1或2；及
q为1、2、3或4。
一些实施方式涉及式(IIIh)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、氟、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基任选被羟基或C1-C3烷氧基取代。
其他实施方式涉及其中Y不存在且m为0的式(III)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IIIi)：
其中
环B为3-6员单环环烷基或3-6员单环杂环烷基；及
x为0、1、2或3；及
y为0或1。
一些实施方式涉及式(IIIi)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、氟、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基任选被羟基或C1-C3烷氧基取代。
本文所述的一些实施方式涉及式(IV)化合物：
Figure BDA0000479984280000422
其中：
X为N或CR7；
Y为不存在、O、S或NR8；
R1为不存在、氢或C1-C3烷基；
R2为不存在、氢、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基或3-7员杂环烷基，其中R2中的C1-C6烷基及C1-C6烷氧基任选被一个或多个R13基团取代，且另外，其中，R2中的C3-C7环烷基及3-7员杂环烷基任选被一个或多个R14基团取代；
限制条件为R1或R2中的至少一者不存在；
R3为不存在、氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C7环烷基，其中R3中的C1-C6烷基及C1-C6烷氧基任选被一个或多个R13基团取代；
R4为氢、氰基或C1-C3烷基；
环A为不存在、C3-C10环烷基、3-10员杂环烷基、C5-C10芳基或5-12员杂芳基；
R5及R5a各自独立地为不存在、卤素、氰基、羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5环烷基或4-6员杂芳基，其中C1-C3烷基任选被羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基取代；
R6为
若环A上的R6的连接点为氮原子，则Z不存在，且若环A不存在或若环A上的R6的连接点为碳原子，则Z为-NR17-；
R7为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或4-6员杂芳基，其中C1-C6烷基任选可以被羟基或C1-C3烷氧基取代，且另外，其中4-6员杂芳基任选可以被C1-C3烷基取代；
R8为氢或C1-C3烷基；
R9及R10各自独立地为氢或C1-C6烷基；或者，若R9及R10各自为C1-C3烷基，则R9及R10与其所连接的氮一起可组合形成4-7员环，其中该4-7员环任选被一个或多个R14基团取代；
R11及R12各自独立为氢或C1-C3-烷基；
各R13独立地为卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7员杂环烷基，其中R13中的3-7员杂环烷基任选被一个或多个R14基团取代；
各R14独立地为卤素、C1-C3烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHCH3或N(CH3)2；
R15及R16各自独立地为氢或C1-C6烷基，其中R15及R16的一者中的C1-C6烷基任选被-N(R9)(R10)取代；
R17为氢或C1-C3烷基；及
m为0、1或2，限制条件为若A不存在，则m为2；或
其药学上可接受的盐。
一些实施方式涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CR7。
更多实施方式涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为O。
更多实施方式涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为NR8。
其他实施方式涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CR7且Y为O。
一些实施方式涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氢、卤素、氰基或4-6员杂芳基。
其他实施方式涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氢、卤素或氰基。
更多实施方式涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氢。
其他实施方式涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为卤素，且另外，其中卤素为氟。
一些实施方式涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为卤素，且另外，其中卤素为氯。
更多实施方式涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氰基。
其他实施方式涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为4-6员杂芳基，任选被C1-C3烷基取代。
一些实施方式涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。
其他实施方式涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。
其他实施方式涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、卤素、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基，其中C1-C3烷基任选被羟基、二氟甲基、三氟甲基或C3-C5环烷基取代。
其他实施方式涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中R13独立地为卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7员杂环烷基，其中R13中的3-7员杂环烷基任选被一个或多个R14基团取代。
其他实施方式涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、卤素、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基，其中C1-C3烷基任选被羟基、二氟甲基、三氟甲基或C3-C5环烷基取代；且其中R13独立地为卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7员杂环烷基，其中R13中的3-7员杂环烷基任选被一个或多个R14基团取代。
一些实施方式涉及式(IV)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IVa)：
Figure BDA0000479984280000461
其中
G为CH或N；及
p为1或2。
一些实施方式涉及式(IVa)化合物或其药学上可接受的盐，其中G为CH。
更多实施方式涉及式(IVa)化合物或其药学上可接受的盐，其中G为N。
更多实施方式涉及式(IVa)化合物或其药学上可接受的盐，其中p为1。
其他实施方式涉及式(IVa)化合物或其药学上可接受的盐，其中p为2。
其他实施方式涉及式(IVa)化合物或其药学上可接受的盐，其中G为CH且p为1。
其他实施方式涉及式(IVa)化合物，其中G为N且p为2。
一些实施方式涉及式(IVa)化合物，其中R5及R5a各自独立地为不存在或甲基。
其他实施方式涉及式(IVa)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、卤素、三氟甲基、C1-C3烷氧基或4-6员杂芳基。
一些实施方式涉及式(IVa)化合物，其中R5及R5a各自独立地为不存在、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基或C3-C5环烷基。
一些实施方式涉及式(IVa)化合物，其中R5及R5a各自独立地为不存在、羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基。
其他实施方式涉及式(IVa)化合物，其中R5及R5a各自独立地为不存在、三氟甲基、C1-C3烷基、-(CH2)-三氟甲基或环丙基。
其他实施方式涉及式(IVa)化合物，其中R5及R5a各自独立地为不存在、三氟甲基、C1-C3烷基、环丙基、-(CH2)-三氟甲基或-(CH2)-OCH3。
其他实施方式涉及式(IVa)化合物，其中R5为-CH2OH、-CH(CH3)OH或-C(CH3)2OH。
一些实施方式涉及其中m为1的式(IV)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IVb)：
Figure BDA0000479984280000471
更多实施方式涉及式(IVb)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、C1-C3烷基、二氟甲基、三氟甲基、-(CH2)-三氟甲基或环丙基。
其他实施方式涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、卤素、三氟甲基、C1-C3烷氧基或4-6员杂芳基。
一些实施方式涉及式(IVb)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、环丙基、-(CH2)-OCH3或-(CH2)-三氟甲基。
其他实施方式涉及式(IVb)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-CH2OH、-CH(CH3)OH或-C(CH3)2OH。
其他实施方式涉及式(IVb)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a不存在。
其他实施方式涉及式(IVb)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a不存在。
一些实施方式涉及其中m为0的式(IV)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IVc)：
Figure BDA0000479984280000481
其中
R5及R5a各自独立地为不存在、三氟甲基、C1-C3烷基或C3-C5环烷基。
一些实施方式涉及式(IVc)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为甲基。
更多实施方式涉及式(IVc)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a为甲基。
其他实施方式涉及式(IVc)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a不存在。
其他实施方式涉及式(IVc)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a不存在。
一些实施方式涉及式(IVc)化合物或其药学上可接受的盐，其中R17为氢。
其他实施方式涉及式(IVc)化合物或其药学上可接受的盐，其中R17为甲基。
一些实施方式涉及其中m为0的式(IV)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IVd)：
Figure BDA0000479984280000491
其他实施方式涉及式(IVd)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氟。
其他实施方式涉及式(IVd)化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为
Figure BDA0000479984280000501
一些实施方式涉及其中m为0的式(IV)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IVe)：
Figure BDA0000479984280000502
一些实施方式涉及式(IVe)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氟。
一些实施方式涉及式(IV)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IVf)：
Figure BDA0000479984280000511
其中
J为CH2、NR18或O，限制条件为若J为NR18或O，则m不为0；及
R18为氢或C1-C3烷基。
其他实施方式涉及式(IVf)化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为
Figure BDA0000479984280000512
其他实施方式涉及其中Y不存在且m为0的式(IV)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IVg)：
Figure BDA0000479984280000521
其中
g为0、1或2；
h为0、1或2；
i为1或2；及
j为0、1或2。
一些实施方式涉及式(IVg)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、氟、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基任选被羟基或C1-C3烷氧基取代。
一些实施方式涉及式(IVg)化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为
Figure BDA0000479984280000522
其他实施方式涉及其中Y不存在且m为0的式(IV)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IVh)：
其中
各J独立地为CH或N，限制条件为至少一个J为CH，且另一限制条件为至多一个J为N；
n为0、1或2；
p为0、1或2；及
q为1、2、3或4。
一些实施方式涉及式(IVh)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、氟、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基任选被羟基或C1-C3烷氧基取代。
其他实施方式涉及其中Y不存在且m为0的式(IV)化合物的任一实施方式的化合物或药学上可接受的盐，其具有式(IVi)：
Figure BDA0000479984280000532
其中
环B为3-6员单环环烷基或3-6员单环杂环烷基；及
x为0、1、2或3；及
y为0或1。
一些实施方式涉及式(IVi)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R5a各自独立地为不存在、氟、羟基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，
其中C1-C3烷基任选被羟基或C1-C3烷氧基取代。
在一些实施方式中，化合物选自：
N-[3-({5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺；
N-(3-{[2-({1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)丙-2-烯酰胺；
1-{(3S,4S)-3-甲基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮；
1-{(3R,4R)-3-甲基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮；
N-[顺-3-({5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]丙-2-烯酰胺；
N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)环丁基]丙-2-烯酰胺；
N-{3-[(2-{[1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-9H-嘌呤-6-基)氧基]苯基}丙-2-烯酰胺；
N-[3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺；
1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮；
1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-[(1S)-1-羟基乙基]吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮；
N-[(3R)-1-{5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}哌啶-3-基]丙-2-烯酰胺；
N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]丙-2-烯酰胺；
N-甲基-N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]丙-2-烯酰胺；
N-[反-3-({5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]丙-2-烯酰胺；
1-{反-3-乙基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮；
1-{3-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}丙-2-烯-1-酮；
1-{(2R)-2-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吗啉-4-基}丙-2-烯-1-酮；
1-{(2S)-2-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吗啉-4-基}丙-2-烯-1-酮；
1-[(3S,4S)-3-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
4-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈；
N-[3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺；
N-[3-({2-[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺；
1-[(3R,4R)-3-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
N-[3-({2-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺；
N-{3-[(2-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}丙-2-烯酰胺；
N-[3-({2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺；
N-(3-{[2-(1H-吡唑-3-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)丙-2-烯酰胺；
N-[3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺；
1-[4-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]丙-2-烯-1-酮；
N-[3-({2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺；
N-{3-[(2-{[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}丙-2-烯酰胺；
N-{3-[(2-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}丙-2-烯酰胺；
N-{3-[(2-{[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}丙-2-烯酰胺；
N-{3-[(2-{[1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}丙-2-烯酰胺；
N-[3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺；
N-[3-({5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺；
4-[(1-丙烯酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)氧基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈；
1-[4-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]丙-2-烯-1-酮；
N-{3-[(2-{[1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}丙-2-烯酰胺；
N-[3-({2-[(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺；
4-{[反-1-丙烯酰基-4-环丙基吡咯烷-3-基]甲氧基}-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈；
4-{[反-1-丙烯酰基-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈；
N-{3-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]苯基}丙-2-烯酰胺；
4-{[1-(乙烯基磺酰基)-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
N-{3-[(2-{[3-(甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}丙-2-烯酰胺；
N-[3-({2-[(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺；
N-[3-({2-[(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺；
N-[3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺；
N-[3-氟-5-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺；
N-{3-[(2-{[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-9H-嘌呤-6-基)氧基]苯基}丙-2-烯酰胺；
N-(3-{[2-({1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-3-基}氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)丙-2-烯酰胺；
N-{3-[(2-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-9H-嘌呤-6-基)氧基]苯基}丙-2-烯酰胺；
N-(3-{[2-({1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}苯基)丙-2-烯酰胺；
N-[3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-9H-嘌呤-6-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺；
N-[(顺)3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-9H-嘌呤-6-基}氧基)环丁基]丙-2-烯酰胺；
N-[(反)3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-9H-嘌呤-6-基}氧基)环丁基]丙-2-烯酰胺；
N-[3-({5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺；
N-(3-{[2-({1-[2-(二甲基丙基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)丙-2-烯酰胺；
N-[2-氟-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺；
N-[3-({5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺；
N-[3-({5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]-N-甲基丙-2-烯酰胺；
N-[反-3-({5-氯-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]-N-甲基丙-2-烯酰胺；
N-[反-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]丙-2-烯酰胺；
1-{(3R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮；
1-[(3R)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(1R,5S,6s)-6-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙-2-烯-1-酮；
1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮；
1-{(3R,4R)-3-[({2-[(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮；
N-[顺-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-甲基环丁基]丙-2-烯酰胺；
1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮；
1-[(3aR,6aS)-5-{5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(3R,4R)-3-({[5-氯-2-({1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-基}氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-羟基吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮；
1-[(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-(甲氧基乙基)吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
N-(反-3-{[5-氯-2-({1-[3-(二甲基丙基)-2-羟基丙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}环丁基)-N-甲基丙-2-烯酰胺；
1-(2-{5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基)丙-2-烯-1-酮；
N-[(1S,3R)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环戊基]丙-2-烯酰胺；
4-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氨基}-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈；
1-[3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
N-[反-3-({5-氯-2-[(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]-N-甲基丙-2-烯酰胺；
N-[反-3-({2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]-N-甲基丙-2-烯酰胺；
1-[(3S,4R)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(反)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-氟吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(3aS,6aS)-5-{5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-3a-羟基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(3R,4S)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-(二氟甲基)吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
N-甲基-N-[反-3-({5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]丙-2-烯酰胺；
1-[(3R,4S)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[5-{5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-3a-甲氧基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮；
N-甲基-N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]丙-2-烯酰胺；
1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮；
1-{(3S,4S)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮；
N-(反-3-{[5-氯-2-(1H-吡唑-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}环丁基)-N-甲基丙-2-烯酰胺；
{4-[(4-{[(3R,4R)-1-丙烯酰基-4-甲氧基吡咯烷-3-基]甲氧基}-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙腈；
N-[(3R)-1-{5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}哌啶-3-基]-N-甲基丙-2-烯酰胺；
N-甲基-N-[反-3-({5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]丙-2-烯酰胺；
1-[(3R)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(3S)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
N-[反-3-({5-氯-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)环丁基]-N-甲基丙-2-烯酰胺；
1-[(3aR,6aS)-5-{5-氯-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(3R,4R)-3-{[(5-氯-2-{[1-(2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]甲基}-4-甲氧基吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(3R,4R)-3-{[(5-氯-2-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]甲基}-4-甲氧基吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(3R,4R)-3-({[5-氯-2-({1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-基}氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(3R,4R)-3-({[5-氯-2-({1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-基}氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
N-(3-{[2-({3-[2-(二甲基丙基)乙氧基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)丙-2-烯酰胺；
1-[3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)氮杂环丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
N-(2-氟-3-{[2-({1-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-吡唑-4-基}氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)丙-2-烯酰胺；
N-(3-氟-5-{[2-({1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1H-吡唑-4-基}氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)丙-2-烯酰胺；
N-[反-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]-N-甲基丙-2-烯酰胺；
N-[顺-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]丙-2-烯酰胺；
1-[(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮；
1-(2-{5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基)丙-2-烯-1-酮；
N-[反-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-甲基环丁基]丙-2-烯酰胺；
N-[顺-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-甲基环丁基]丙-2-烯酰胺；
{4-[(4-{[(3R,4R)-1-丙烯酰基-4-甲氧基吡咯烷-3-基]甲氧基}-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基-1H-吡唑-1-基}乙腈；
N-{反-3-[(5-氯-2-{[1-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]环丁基}-N-甲基丙-2-烯酰胺；及
1-{(3R,4R)-3-甲氧基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮，
或其药学上可接受的盐。
在其他实施方式中，化合物选自：
1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮；
N-[3-({5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺；
N-[反-3-({2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]-N-甲基丙-2-烯酰胺；
1-[(3S,4R)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(3R,4S)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
N-甲基-N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]丙-2-烯酰胺；
1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮；及
1-{(3R,4R)-3-甲氧基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮，
或其药学上可接受的盐。
一些实施方式涉及一种药物组合物，其包含式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物的任一实施方式的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或稀释剂。
更多实施方式涉及一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，其包含向该哺乳动物给与有效治疗异常细胞生长的量的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物的任一实施方式或其药学上可接受的盐的组合物。
其他实施方式涉及一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，其包含向该哺乳动物给与有效治疗异常细胞生长的量的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物的任一实施方式的化合物或其药学上可接受的盐。
其他实施方式涉及治疗异常细胞生长的方法，其中异常细胞生长为癌症。
其他实施方式涉及治疗癌症的方法，其中癌症选自由以下组成的组：基底细胞癌、髓母细胞瘤、肝癌、横纹肌肉瘤、肺癌、骨癌、胰脏癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌症、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统赘瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干胶质瘤及垂体腺瘤或一或多种上述癌症的组合。
其他实施方式涉及治疗肺癌的方法，其中肺癌为非小细胞肺癌。
【实施方式】
本文中可使用以下缩写：Ac(乙酰基)；APCI(原子压力化学电离)；Boc(叔丁氧基羰基)；Boc2O(二碳酸二-叔丁酯)；BrettPhos钯环(氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II))；DCC(1,3-二环己基碳化二亚胺)；DCM(二氯甲烷)；
Figure BDA0000479984280000641
(双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫)；DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)；DIEA(二异丙基乙胺)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；DMEM(达尔伯克改良伊格尔氏培养基)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；DPPA(叠氮化磷酸二苯酯)；eq(当量)；Et(乙基)；EtOH(乙醇)；EtOAc(乙酸乙酯)；Et2O(乙醚)；FBS(胎牛血清)；HATU(六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲　)；HMDS(双(三甲基硅烷基)胺，其也称为六甲基二硅氮烷或六甲基二硅氧烷)；HOAc(乙酸)；HPLC(高效液相色谱)；iPr(异丙基)；iPrMgCl(氯化异丙基镁)；iPrOH(异丙醇)；KHMDS(双(三甲基硅烷基)氨基钾)；LAH(氢化锂铝)；LCMS(液相色谱-质谱法)；LiHMDS(双(三甲基硅烷基)氨基锂)；Me(甲基)；MeOH(甲醇)；MeCN(乙腈)；N(标准)；N/A(未获得)；NaHMDS(双(三甲基硅烷基)氨基钠)；N/D(未测定)；NIS(N-碘基丁二酰亚胺)；NMM(N-甲基吗啉)；NMR(核磁共振)；Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))；PG(保护基)；Ph(苯基)；PhI(OAc)2(二乙酸碘苯)；psi(磅/平方英寸)；Rf(保留因子)；RPMI(罗斯威尔帕克纪念研究所(Roswell Park MemorialInstitute))；rt(室温)；sat.(饱和)；SCX(强阳离子交换)；SEM(2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基)；SEM-Cl(2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯化物)；SFC(超临界流体层析)；TBAF(氟化四丁铵)；TBDPS(叔丁基二苯基硅烷基)；TBS(叔丁基二甲基硅烷基)；t-BuXPhos钯环(氯[2-二-叔丁基膦基)-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)；TFA(三氟乙酸盐)；THF(四氢呋喃)；TLC(薄层色谱法)；甲苯(甲基苯)；甲苯磺酰基(对-甲苯磺酰基)；及Xantphos(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃)。
如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子，或氟、氯、溴或碘基。另外，术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。术语氟、氟基及F例如在本文中视为等效的。
如本文所用，术语“烷基”是指具有直链或分支链部分的饱和一价烃基，在某些实施方式中，其含有1至6个或1至3个碳原子。术语“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳原子、具有直链或分支链部分的烷基。术语“C1-C6烷基”在其定义内包括术语“C1-C3烷基”及“C1-C4烷基”。烷基实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、(R)-2-甲基丁基、(S)-2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,3-二甲基丙基、2,3-二甲基丁基、己基及其类似基团。
如本文所用，术语“烯基”是指具有至少1个碳碳双键的饱和一价烃基，在某些实施方式中，其含有2至6个碳原子。烯基包括直链部分与分支链部分。术语“C2-C6烯基”是指含有2至6个碳原子、具有直链或分支链部分的烯基。双键可为或可不为连至另一个基团的连接点。烯基包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、丁烯基、戊烯基、3-己烯基及其类似基团。
如本文所用，术语“炔基”是指具有至少1个碳碳三键的饱和一价烃基，在某些实施方式中，其含有2至6个碳原子。炔基包括直链部分与分支链部分。术语“C2-C6炔基”是指含有2至6个碳原子、具有直链或分支链部分的炔基。三键可为或可不为连至另一个基团的连接点。炔基包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、丁炔基、戊炔基、3-己炔基及其类似基团。
如本文所用，术语“烷氧基”是指单键键结至氧原子的烷基。烷氧基连至分子的连接点系经由氧原子。烷氧基可以烷基-O-表示。术语“C1-C6烷氧基”是指含有1至6个碳原子、具有直链或分支链部分的烷氧基。烷氧基包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、己氧基及其类似基团。
如本文所用，术语“环烷基”是指单环、稠合或桥接的二环或三环碳环，在某些具体实例中，其含有3个至10个碳原子。如本文所用，环烷基环任选可含有1个或2个双键。术语“环烷基”还包括螺环烷基，包括经单个原子连接的多环系统。术语“C3-C10环烷基”、“C3-C7环烷基”、“C3-C4环烷基”、“C3-C5环烷基”及“C5-C7环烷基”分别含有3至10个、3至7个、3至4个、3至5个及5至7个碳原子。环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[5.2.0]壬基、金刚烷基及其类似基团。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指非芳族、单环、稠合或桥接的二环或三环或螺环基团，在某些具体实例中，其含有总共3至10个环原子，其中1至4个环原子为独立选自氮、氧及硫的杂原子，且其中硫原子任选可用1或2个氧原子氧化，剩余环原子为碳，其限制条件为这些环系统可不含有两个邻接氧原子或两个邻接硫原子。杂环烷基环还可在任一可利用的碳原子上被氧代(=O)取代。该环还可具有一个或多个双键。此外，若可行，则这些基团可经由碳原子或杂原子键结至本文所揭示的其余实施方式化合物上。术语“3-10员杂环烷基”、“3-7员杂环烷基”及“4-6员杂环烷基”分别含有3至10个、3至7个及3至6个碳原子。饱和杂环烷基实例包括(但不限于)：
Figure BDA0000479984280000671
适当的部分不饱和杂环烷基实例包括(但不限于)：
Figure BDA0000479984280000681
如本文所用，术语“芳基”是指衍生自芳族烃的基团，在某些具体实例中，芳族烃含有5至10个碳原子。术语“C5-C10芳基”含有5至10个碳原子。这些基团的实例包括(但不限于)苯基及萘基。术语“芳基”还包括稠合的多环芳族环系统，其中芳族环稠合至一个或多个环。实例包括(但不限于)1-萘基、2-萘基、1-蒽基及2-蒽基。如本文所用，术语“芳基”的范畴内还包括芳族环稠合至一个或多个非芳族环的基团，诸如茚满基、啡啶基或四氢萘基，其中连接基团或连接点位于芳族环上。
如本文所用，术语“杂芳基”是指芳族单环或二环杂环基团，其环中具有总共5至12个原子，含有2至9个碳原子及1至4个各自独立选自氮、氧及硫的杂原子，其限制条件为该基团的环不能含有两个邻接氧原子或两个邻接硫原子。术语“5-12员杂芳基”及“4-6员杂芳基”分别含有5至12个环原子及4至6个环原子。杂芳基包括苯并稠环系统。杂芳基的实例包括(但不限于)吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、呋咱基、噻二唑基、噻唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、苯并噻唑基、苯并呋呫基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、酞嗪基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、喋啶基及其类似基团。
如本文所用，术语“5-12员杂芳基”的范畴内还包括苯并稠合的不饱和氮杂环，其是指其中杂原子环稠合至一个或多个芳族环的杂环基团。实例包括(但不限于)吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及其类似基团。
除非另有说明，否则如本文所用，术语“治疗”意谓逆转、减轻、抑制进展或预防该术语所适用的病症或病状，或该病症或病状的一或多种症状。除非另有说明，否则如本文中所用，术语“治疗”是指治疗行动，如上文刚刚对“治疗”所定义。
如本文所用，“有效”量是指物质、药剂、化合物或组合物单独或与其他药剂或物质组合，以单次剂量或多次剂量方案给予的量，此量足以降低疾病综合征的严重度、增加无疾病综合征时期的频率及持续时间，或预防因罹患疾病所致的损害或失能。普通技术人员能够根据诸如个体体型、个体症状严重度及所选特定组合物或给药路径的因素确定该量。个体可为人类或非人类哺乳动物(例如兔、大鼠、小鼠、猴或其他低等灵长目动物)。
本文所揭示的实施方式包括经同位素标记的化合物，其与式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所述的那些相同，但其中一个或多个原子已被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子置换。可并入本文所揭示实施方式的化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯的同位素，诸如分别为(但不限于)2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。含有上述同位素及/或其他原子的其他同位素的本文所述化合物及所述化合物的药学上可接受的盐属于本发明实施方式的范畴内。本文所揭示的实施方式的某些同位素标记化合物，例如合并诸如3H及14C的放射性同位素的那些，适用于药物及/或底物组织分布分析中。氚化同位素(亦即3H)及碳14同位素(亦即14C)因其易于制备及可探测性而尤其优选。此外，用诸如氘(亦即2H)的较重同位素置换由于更大的代谢稳定性而可提供某些治疗优势，例如增加活体内半衰期或减少所需剂量，且因此在一些情况下可以是优选的。本文所揭示实施方式的同位素标记化合物通常可通过执行下文方案及实例及制备中所揭示的程序，通过用容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂来制备。
一些实施方式涉及本文所述化合物的药学上可接受的盐。本文所述化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
一些实施方式还关于本文所述化合物的药学上可接受的酸加成盐。适当酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。适当酸加成盐(亦即，含有药理学可接受的阴离子)的非限制实例包括(但不限于)乙酸盐、酸式柠檬酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、葡糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及羟萘甲酸盐(xinofoate salt)。
其他实施方式涉及本文所述化合物的碱加成盐。适当的碱加成盐由形成无毒盐的碱形成。适当碱式盐的非限制实例包括铝、精氨酸、本乍生（benzathine）、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、缓血酸胺及锌盐。
呈碱性的本文所述化合物能够与不同的无机酸及有机酸形成多种盐。可用于制备本文所述的这些碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为形成无毒酸加成盐的酸，例如含有药理学可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐[亦即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)]盐。包括碱性部分(诸如氨基)的本文所述化合物可与除上述酸的外的不同氨基酸形成药学上可接受的盐。
可作为试剂用于制备本文所述化合物的呈酸性的那些化合物的药学上可接受的碱式盐的化学碱为可与这些化合物形成无毒碱式盐的碱。该无毒碱式盐包括(但不限于)衍生自诸如碱金属阳离子(例如钾及钠)及碱土金属阳离子(例如钙及镁)的这些药理学上可接受的阳离子的碱式盐；铵或水溶性胺加成盐，诸如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，及低碳烷醇铵及药学上可接受的有机胺的其他碱式盐。
本文所述的实施方式的化合物包括本文所述化合物的所有立体异构体(例如顺式及反式异构体)及所有光学异构体(例如R及S对映异构体)，以及这些异构体的外消旋混合物、非对映异构体混合物及其他混合物。虽然本发明申请专利范围的范畴内涵盖所有立体异构体，但本领域技术人员将认识到特定立体异构体可以是优选的。
在一些实施方式中，本文所述化合物可以多种互变异构形式存在，包括烯醇与亚胺形式，及酮与烯胺形式，及其几何异构体及混合物。所有这些互变异构形式均包括于本发明实施方式的范畴内。互变异构体以一组互变异构体于溶液中的混合物形式存在。在固体形式中，通常以一种互变异构体占主导。即使描述一种互变异构体，但本发明实施方式包括本发明化合物的所有互变异构体。
本发明实施方式还包括本文所述化合物的阻转异构体。阻转异构体是指可分离为旋转受限异构体的化合物。
还可形成酸及碱的半盐，例如，半硫酸盐及半钙盐。
关于适合盐的综述，参见Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,2002)。制备本文所述化合物的药学上可接受的盐的方法已为本领域技术人员所知。
术语“溶剂合物”在本书中用于描述一种分子复合物，其包含本文所述化合物及一个或多个药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇。
本文所述化合物还可以未溶剂化及溶剂化形式存在。因此，一些实施方式涉及本文所述化合物的水合物及溶剂合物。
含有一个或多个不对称碳原子的本文所述化合物可以两种或两种以上立体异构体形式存在。在本文所述化合物含有烯基或亚烯基的情况下，顺式/反式(Z/E)几何异构体为可行的。在结构异构体可经由低能障互相转化的情况下，可发生互变异构现象(“互变异构”)。含有例如亚氨基、酮基或肟基的本文所述化合物可采取质子互变异构的形式，或含有芳族部分的化合物可采取价互变异构的形式。单一化合物可展现一种以上类型的异构。
本发明实施方式的范畴内包括本文所述化合物的所有立体异构体、几何异构体及互变异构体形式，包括展现一种以上类型的异构的化合物，及其一或多者的混合物。还包括其中平衡离子为光学活性的酸加成盐或碱式盐，例如d-乳酸盐或l-赖氨酸盐；或外消旋物，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸盐。
顺式/反式异构体可通过本领域技术人员所熟知的习知技术(例如层析法及分步结晶法)来分离。
用于制备/分离个别对映异构体的习知技术包括自适合光学纯前体手性合成或使用例如手性高效液相色谱法(HPLC)对外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)进行拆分。
或者，可使外消旋物(或外消旋前体)与适合的光学活性化合物(例如醇，或在本文所述化合物含有酸性或碱性部分的情况下，为碱或酸，诸如1-苯乙胺或酒石酸)反应。所得非对映异构体混合物可通过层析法及/或分步结晶法来分离，且通过本领域技术人员所熟知的方法使非对映异构体中的一者或两者转化为相应纯对映异构体。
除非另有说明，否则如本文所用的“异常细胞生长”是指独立于正常调节机制的细胞生长(例如丧失接触抑制)。此包括以下异常生长：(1)通过表达突变酪氨酸激酶或过度表达受体酪氨酸激酶而增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其他增生性疾病的良性及恶性细胞，其中发生异常酪氨酸激酶活化；(3)因受体酪氨酸激酶而增殖的任何肿瘤；(4)因异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化而增殖的任何肿瘤；及(5)其他增生性疾病的良性及恶性细胞，其中发生异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化。
其他实施方式涉及治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法。其他实施方式涉及治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包含向哺乳动物给与有效治疗异常细胞生长的量的本文所述化合物。
在其他实施方式中，异常细胞生长为癌症。
在一些实施方式中，癌症选自由以下组成的组：肺癌、骨癌、胰脏癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌症、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤或两种或两种以上上述癌症的组合。
其他实施方式涉及治疗哺乳动物的癌性实体肿瘤的方法。一些实施方式涉及治疗哺乳动物的癌性实体肿瘤，包含向哺乳动物给与有效治疗该癌性实体肿瘤的量的本文所述化合物。
在其他实施方式中，癌性实体肿瘤为乳房、肺、结肠、脑、前列腺、胃、胰脏、卵巢、皮肤(黑素瘤)、内分泌腺、子宫、睪丸或膀胱实体肿瘤。
其他实施方式涉及治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包含向该哺乳动物给与有效治疗异常细胞生长的量的本文所述化合物与抗肿瘤药剂的组合，抗肿瘤药剂选自由以下组成的组：有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、辐射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素类、抗激素及抗雄激素。
更多实施方式涉及治疗哺乳动物的异常细胞生长的药物组合物，其包含有效治疗异常细胞生长的量的本文所述化合物及药学上可接受的载体。
其他实施方式涉及治疗哺乳动物(包括人类)的异常细胞生长的方法，包含向该哺乳动物给与有效治疗异常细胞生长的量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。在此方法的一个实施方式中，异常细胞生长为癌症，包括(但不限于)肺癌、骨癌、胰脏癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤或一或多种上述癌症的组合。在一个实施方式中，方法包含向哺乳动物给与有效治疗该癌性实体肿瘤的量的本文所述化合物。在一个优选实施方式中，实体肿瘤为乳房、肺、结肠、脑、前列腺、胃、胰脏、卵巢、皮肤(黑素瘤)、内分泌腺、子宫、睪丸及膀胱癌实体肿瘤。
在该方法的另一个实施方式中，该异常细胞生长为良性增生性疾病，包括(但不限于)牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄。
一些实施方式涉及治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包含向该哺乳动物给与有效治疗异常细胞生长的量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药与抗肿瘤药剂的组合，抗肿瘤药剂选自由以下组成的组：有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、辐射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素及抗雄激素。
其他实施方式涉及治疗哺乳动物(包括人类)的异常细胞生长的药物组合物，包含有效治疗异常细胞生长的量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药及药学上可接受的载体。在该组合物的一个实施方式中，该异常细胞生长为癌症，包括(但不限于)肺癌、骨癌、胰脏癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤或一或多种上述癌症的组合。在该药物组合物的另一实施方式中，该异常细胞生长为良性增生性疾病，包括(但不限于)牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄。
其他实施方式涉及治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包含向该哺乳动物给与有效治疗异常细胞生长的量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物与另一种抗肿瘤药剂的组合，抗肿瘤药剂选自由以下组成的组：有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、辐射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素及抗雄激素。一些实施方式涵盖治疗异常细胞生长的药物组合物，其中该组合物包括有效治疗异常细胞生长的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，及选自由以下组成的组的另一种抗肿瘤药剂：有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素及抗雄激素。
仍有更多实施方式涉及治疗哺乳动物(包括人类)的与血管生成有关的病症的方法，包含向该哺乳动物给与有效治疗该病症的量的如上文定义的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药，与一或多种上列抗肿瘤药剂的组合。这些病症包括癌性肿瘤，诸如黑素瘤；眼病，诸如年龄相关性黄斑变性、推测眼部组织浆菌综合征及增生性糖尿病性视网膜病所引起的视网膜新血管生成；类风湿性关节炎；骨质流失病症，诸如骨质疏松症、佩吉特氏病(Paget'sdisease)、恶性病体液性高钙血症、肿瘤转移至骨所引起的高钙血症及、由糖皮质激素治疗诱发的骨质疏松症；冠状再狭窄；及某些微生物感染，包括与微生物病原体相关的感染，该微生物病原体选自腺病毒、汉坦病毒(hantavirus)、伯氏疏螺旋体菌(Borrelia burgdorferi)、耶氏杆菌属(Yersinia spp.)、百日咳博德氏杆菌(Bordetella pertussis)及A族链球菌(group A Streptococcus)。
一些实施方式涉及治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法(及药物组合物)，包含联合起来有效治疗该异常细胞生长的量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物与一或多种选自以下的物质的组合：抗血管生成药剂、信号转导抑制剂(例如，抑制调节分子藉以控制细胞生长、分化及生存的基本过程的细胞内通信方式)及抗增生药剂。
在本文所述的方法及药物组合物中，抗血管生成药剂，诸如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂及COX-II(环加氧酶II)抑制剂，可配合本文所述化合物使用。有效COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(塞内昔布(celecoxib))、Bextra(伐地昔布(valdecoxib))、帕拉昔布(paracoxib)、Vioxx(罗非昔布(rofecoxib))及Arcoxia(依托昔布(etoricoxib))。有效基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO96/33172(1996年10月24日公开)、WO96/27583(1996年3月7日公开)、欧洲专利申请第97304971.1号(1997年7月8日申请)、欧洲专利申请第99308617.2号(1999年10月29日申请)、WO98/07697(1998年2月26日公开)、WO98/03516(1998年1月29日公开)、WO98/34918(1998年8月13日公开)、WO98/34915(1998年8月13日公开)、WO98/33768(1998年8月6日公开)、WO98/30566(1998年7月16日公开)、欧洲专利申请606,046(1994年7月13日公开)、欧洲专利申请931,788(1999年7月28日公开)、WO90/05719(1990年5月31日公开)、WO99/52910(1999年10月21日公开)、WO99/52889(1999年10月21日公开)、WO99/29667(1999年6月17日公开)、PCT国际申请第PCT/IB98/01113号(1998年7月21日申请)、欧洲专利申请第99302232.1号(1999年3月25日申请)、英国专利申请第9912961.1号(1999年6月3日申请)、美国临时申请第60/148,464号(1999年8月12日申请)、美国专利5,863,949(1999年1月26日颁予)、美国专利5,861,510(1999年1月19日颁予)及欧洲专利申请780,386(1997年6月25日公开)中，该申请均以全文引用的方式并入本文中。优选MMP-2及MMP-9抑制剂为具有很小或不具有抑制MMP-1的活性的那些抑制剂。更佳为相对于其它基质金属蛋白酶(亦即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)选择性抑制MMP-2及/或MMP-9的那些抑制剂。
与本文所述化合物组合使用的MMP抑制剂的一些特定实例为AG-3340、RO32-3555、RS13-0830及以下化合物：
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基胺甲酰基-环戊基)-氨基]-丙酸；
3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟酰胺；
(2R,3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苯甲氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟酰胺；
4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟酰胺；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基胺甲酰基-环戊基)-氨基]-丙酸；
4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟酰胺；
3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-3-甲酸羟酰胺；
(2R,3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苯甲氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟酰胺；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基胺甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基胺甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；
3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟酰胺；
3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟酰胺；及
3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-呋喃-3-甲酸羟酰胺；
及该化合物的药学上可接受的盐及溶剂合物。
VEGF抑制剂，例如舒癌特(sutent)及阿西替尼(axitinib)，还可与本文所述化合物组合。VEGF抑制剂描述于以下文献中：例如WO99/24440(1999年5月20日公开)、PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日申请)、WO95/21613(1995年8月17日公开)、WO99/61422(1999年12月2日公开)、美国专利5,834,504(1998年11月10日颁予)、WO98/50356(1998年11月12日公开)、美国专利5,883,113(1999年3月16日颁予)、美国专利5,886,020(1999年3月23日颁予)、美国专利5,792,783(1998年8月11日颁予)、美国专利第US6,653,308号(2003年11月25日颁予)、WO99/10349(1999年3月4日公开)、WO97/32856(1997年9月12日公开)、WO97/22596(1997年6月26日公开)、WO98/54093(1998年12月3日公开)、WO98/02438(1998年1月22日公开)、WO99/16755(1999年4月8日公开)及WO98/02437(1998年1月22日公开)，所有该文献均以全文引用的方式并入本文中。一些特定VEGF抑制剂的其他实例为：IM862(Cytran Inc.ofKirkland,Washington,USA)；癌思停(Avastin)，一种抗VEGF单株抗体(Genentech,Inc.of South San Francisco,California)；及安吉酶(angiozyme)，一种得自Ribozyme(Boulder,Colorado)及Chiron(Emeryville,California)的合成核糖核酸酶。
ErbB2受体抑制剂，诸如GW-282974(Glaxo Wellcome plc)及单株抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.of The Woodlands,Texas,USA)及2B-1(Chiron)，可与本文所述化合物组合给与。这些erbB2抑制剂包括贺癌平(Herceptin)、2C4及帕妥珠单抗(pertuzumab)。该erbB2抑制剂包括以下文献中所述者：WO98/02434(1998年1月22日公开)、WO99/35146(1999年7月15日公开)、WO99/35132(1999年7月15日公开)、WO98/02437(1998年1月22日公开)、WO97/13760(1997年4月17日公开)、WO95/19970(1995年7月27日公开)、美国专利5,587,458(1996年12月24日颁予)及美国专利5,877,305(1999年3月2日颁予)，该文献各以全文引用的方式并入本文中。适用于本文所述的实施方式中的ErbB2受体抑制剂亦描述于美国临时申请第60/117,341号(1999年1月27日申请)及美国临时申请第60/117,346号(1999年1月27日申请)中，两者均以全文引用的方式并入本文中。其他erbb2受体抑制剂包括TAK-165(Takeda)及GW-572016(Glaxo-Wellcome)。
各种其他化合物，诸如苯乙烯衍生物，亦显示具有酪氨酸激酶抑制特性，且已鉴别出一些酪氨酸激酶抑制剂为erbB2受体抑制剂。近年来，五个欧洲专利公开，亦即EP0566226A1(1993年10月20日)、EP0602851A1(1994年6月22日公开)、EP0635507A1(1995年1月25日公开)、EP0635498A1(1995年1月25日公开)及EP0520722A1(1992年12月30日公开)，提及某些二环衍生物，特定而言，喹唑啉衍生物，其具有因其酪氨酸激酶抑制特性所产生的抗癌特性。又，世界专利申请WO92/20642(1992年11月26日公开)提及某些双-单及双环芳基及杂芳基化合物为适用于抑制异常细胞增殖的酪氨酸激酶抑制剂。世界专利申请WO96/16960(1996年6月6日公开)、WO96/09294(1996年3月6日公开)、WO97/30034(1997年8月21日公开)、WO98/02434(1998年1月22日公开)、WO98/02437(1998年1月22日公开)及WO98/02438(1998年1月22日公开)亦提及被取代的双环杂芳族衍生物为可用于相同目的的酪氨酸激酶抑制剂。提及抗癌化合物的其他专利申请为世界专利申请WO00/44728(2000年8月3日公开)、EP1029853A1(2000年8月23日公开)及WO01/98277(2001年12月12日公开)，所有该申请均以引用的方式全文并入本文中。
表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂可与本发明的化合物组合给与。这些EGFR抑制剂包括吉非替尼(gefinitib)、埃罗替尼、埃克替尼(icotinib)、阿法替尼(afatinib)及达康替尼(dacomitinib)。EGFR的单株抗体抑制剂，诸如西妥昔单抗(cetuximab)，还可与本发明化合物组合。
c-Met抑制剂可与本发明化合物组合给与。这些c-Met抑制剂包括克里唑替尼(crizotinib)及ARQ-197。c-Met的单株抗体抑制剂，诸如METMab，还可与本发明化合物组合。
可联合本文所述化合物使用的其他抗增生药剂包括法呢基蛋白转移酶抑制剂及受体酪氨酸激酶PDGFr抑制剂，包括以下美国专利申请中所揭示且主张的化合物：09/221946(1998年12月28日申请)；09/454058(1999年12月2日申请)；09/501163(2000年2月9日申请)；09/539930(2000年3月31日申请)；09/202796(1997年5月22日申请)；09/384339(1999年8月26日申请)；及09/383755(1999年8月26日申请)；以及以下美国临时专利申请中所揭示且主张的化合物：60/168207(1999年11月30日申请)；60/170119(1999年12月10日申请)；60/177718(2000年1月21日申请)；60/168217(1999年11月30日申请)，及60/200834(2000年5月1日申请)。上述专利申请及临时专利申请各以全文引用的方式并入本文中。
本文所述化合物还可联合适用于治疗异常细胞生长或癌症的其他药剂使用，包括但不限于能够增强抗肿瘤免疫反应的药剂，诸如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体，及能够阻断CTLA4的其他药剂；以及抗增生药剂，诸如其他法呢基蛋白转移酶抑制剂，例如上文“先前技术”章节所提及的参考文献中所述的法呢基蛋白转移酶抑制剂。可用于本发明实施方式中的特定CTLA4抗体包括美国临时申请60/113,647(1998年12月23日申请)中所述的抗体，该申请以全文引用的方式并入本文中。
本文所述化合物可作为单一疗法应用或可包括一或多种其他抗肿瘤物质，例如选自以下的那些物：例如有丝分裂抑制剂，例如长春花碱(vinblastine)；烷基化剂，例如顺铂(cis-platin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂(carboplatin)及环磷酰胺(cyclophosphamide)；抗代谢物，例如5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil)、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)及羟基脲，或例如揭示于欧洲专利申请第239362号中的优选抗代谢物之一，诸如N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入抗生素，例如阿霉素(adriamycin)及博莱霉素(bleomycin)；酶，例如干扰素；及抗激素，例如抗雌激素，诸如诺瓦得士(Nolvadex)(他莫昔芬(tamoxifen))，或例如抗雄激素，诸如可苏多(Casodex)(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙酰苯胺)。
本文所述化合物可单独或与多种抗癌药剂或支持性护理药剂中的一或多者组合使用。举例而言，本文所述化合物可联合细胞毒性剂使用，例如选自由以下组成的组的一或多者：喜树碱、伊立替康盐酸盐(irinotecan HCl)(开普拓(Camptosar))、艾特咔林(edotecarin)、SU-11248、表柔比星(epirubicin)(艾伦斯(Ellence))、多西他赛(docetaxel)(克癌易(Taxotere))、太平洋紫杉醇、利妥昔单抗(rituximab)(美罗华(Rituxan))、贝伐单抗(bevacizumab)(癌思停)、伊马替尼甲磺酸盐(imatinib mesylate)(基利克(Gleevac))、尔必得舒(Erbitux)、吉非替尼(艾瑞莎(Iressa))及其组合。一些实施方式亦涵盖本文所述化合物与激素疗法一起使用，例如依西美坦(exemestane)(诺曼癌素(Aromasin))、路普隆(Lupron)、阿那曲唑(anastrozole)(安美达(Arimidex))、他莫昔芬柠檬酸盐(诺瓦得士)、特雷斯他(Trelstar)及其组合。此外，一些实施方式提供单独的本文所述化合物或本文所述化合物与一种或多种支持性护理产品的组合，例如选自由以下组成的组的产品：非格司亭(Filgrastim)(优保津(Neupogen))、昂丹司琼(ondansetron)(枢复宁(Zofran))、法安明(Fragmin)、普罗克里特(Procrit)、欧立舒(Aloxi)、止敏吐(Emend)或其组合。该联合治疗可通过同时、依次序或分别给予个别治疗组分而实现。
本文所述化合物可联合抗肿瘤药剂、烷基化剂、抗代谢物、抗生素、植物来源的抗肿瘤药剂、喜树碱衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、抗体、干扰素及/或生物反应调节剂使用。就此而言，以下为可联合本文所述化合物使用的第二药剂实例的非限制性列表。
烷基化剂包括(但不限于)氮芥N-氧化物(nitrogen mustardN-oxide)、环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)、白消安(busulfan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、卡巴醌(carboquone)、噻替派(thiotepa)、雷莫司汀(ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、AMD-473、六甲蜜胺(altretamine)、AP-5280、阿帕齐醌(apaziquone)、布罗斯辛(brostallicin)、苯达莫司汀(bendamustine)、卡氮芥(carmustine)、雌氮芥(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡膦酰胺(glufosfamide)、异环磷酰胺、KW-2170、马磷酰胺(mafosfamide)及二溴卫矛醇(mitolactol)；铂配位型烷基化化合物包括(但不限于)顺铂、卡铂、依铂(eptaplatin)、乐巴铂(lobaplatin)、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂或沙铂(satrplatin)。
抗代谢物包括(但不限于)氨甲蝶呤(methotrexate)、6-巯基嘌呤核苷(6-mercaptopurine riboside)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、5-氟尿嘧啶(5-FU)单独或与甲酰四氢叶酸(leucovorin)组合、喃氟啶(tegafur)、UFT、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷奥克福斯(cytarabine ocfosfate)、依诺他滨(enocitabine)、S-1、吉西他滨(gemcitabine)、氟达拉宾(fludarabin)、5-阿扎胞苷(5-azacitidine)、卡培他滨、克拉屈滨(cladribine)、克罗拉滨(clofarabine)、地西他滨(decitabine)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、乙炔基胞嘧啶核苷(ethynylcytidine)、阿糖胞苷、羟基脲、TS-1、美法仑、奈拉滨(nelarabine)、诺拉曲特(nolatrexed)、奥克福斯(ocfosfate)、佩美曲塞二钠(disodium premetrexed)、喷司他汀(pentostatin)、吡利曲索(pelitrexol)、雷替曲塞(raltitrexed)、三艾平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、长春新碱、长春瑞滨(vinorelbine)；或例如揭示于欧洲专利申请第239362号中的优选抗代谢物之一，诸如N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸。
抗生素包括(但不限于)阿柔比星(aclarubicin)、放线菌素D(actinomycin D)、氨柔比星(amrubicin)、蒽环霉素(annamycin)、博莱霉素、道诺霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、依沙芦星(elsamitrucin)、表柔比星、加柔比星(galarubicin)、埃达霉素(idarubicin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新抑癌菌素(neocarzinostatin)、培洛霉素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、斯替玛拉(stimalamer)、链佐星(streptozocin)、戊柔比星(valrubicin)或净司他丁(zinostatin)。
激素治疗剂，例如依西美坦(诺曼癌素)、路普隆、阿那曲唑(安美达)、度骨化醇(doxercalciferol)、法倔唑(fadrozole)、福美司坦(formestane)；抗雌激素，诸如柠檬酸他莫昔芬(诺瓦得士)及氟维司群(fulvestrant)、特雷斯他、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、来曲唑(letrozole)(弗隆(Femara))；或抗雄激素；诸如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、美服培酮(mifepristone)、尼鲁米特(nilutamide)、可苏多(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙酰苯胺)及其组合。
植物源抗肿瘤物质包括例如选自有丝分裂抑制剂的那些物，例如长春花碱、多西他赛(克癌易)及太平洋紫杉醇。
细胞毒性拓扑异构酶抑制剂包括一或多种选自由以下组成的组的药剂：阿柔比星(aclarubicn)、胺萘非特(amonafide)、贝洛替康(belotecan)、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟莫替康(diflomotecan)、盐酸伊立替康(开普拓)、艾特咔林、表柔比星(艾伦斯)、依托泊苷(etoposide)、依喜替康(exatecan)、吉玛替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡柔比星、匹克生琼(pixantrone)、卢比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、他氟泊苷(tafluposide)、拓朴替康(topotecan)及其组合。
免疫药物包括干扰素及多种其他免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a或干扰素γ-n1。其他药剂包括PF3512676、非格司亭、香菇多糖(lentinan)、裂裥多糖(sizofilan)、TheraCys、乌苯美司(ubenimex)、WF-10、阿地介白素(aldesleukin)、阿来组单抗(alemtuzumab)、BAM-002、达卡巴嗪(dacarbazine)、达利珠单抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin)、奥吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin)、替伊莫单抗(ibritumomab)、咪喹莫特(imiquimod)、来格司亭(lenograstim)、香菇多糖、黑素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭(molgramostim)、OncoVAX-CL、沙格司亭(sargramostim)、他索纳明(tasonermin)、泰克鲁金(tecleukin)、胸腺素(thymalasin)、托西莫单抗(tositumomab)、维鲁利嗪(Virulizin)、Z-100、依帕珠单抗(epratuzumab)、米妥莫单抗(mitumomab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕尼单抗(pemtumomab)、普罗文(Provenge)。
生物反应调节剂为调节活生物体的防御机制或组织细胞的生物反应(诸如存活、生长或分化)以引导其具有抗肿瘤活性的药剂。这些药剂包括云芝素(krestin)、香菇多糖、西佐糖(sizofiran)、毕西巴尼(picibanil)或乌苯美司。
其他抗癌剂包括阿利维A酸(alitretinoin)、安普利金(ampligen)、阿曲森坦(atrasentan)、蓓萨罗丁(bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、波生坦(Bosentan)、钙三醇(calcitriol)、依昔舒林(exisulind)、菲那雄胺(finasteride)、福莫司汀、伊班膦酸(ibandronic acid)、米替福新(miltefosine)、米托蒽醌、左天冬酰胺酶(l-asparaginase)、丙卡巴肼(procarbazine)、达卡巴嗪、羟基脲、培加帕酶(pegaspargase)、喷司他汀、他扎罗汀(tazarotne)、TLK-286、万珂(Velcade)、特罗凯(Tarceva)或维甲酸(tretinoin)。
其他抗血管生成化合物包括阿维A(acitretin)、芬维A胺(fenretinide)、萨力多胺(thalidomide)、唑来磷酸(zoledronic acid)、血管抑制素、海洋环肽(aplidine)、西仑吉肽(cilengtide)、考布他丁A-4(combretastatin A-4)、内皮抑制素、卤夫酮(halofuginone)、瑞马司他(rebimastat)、瑞姆瓦(removab)、雷米德(Revlimid)、角鲨胺(squalamine)、乌克润(ukrain)及维他辛(Vitaxin)。
铂配位化合物包括(但不限于)顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂。
喜树碱衍生物包括(但不限于)喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康、SN-38、艾特咔林及拓朴替康。
酪氨酸激酶抑制剂包括例如艾瑞莎及SU5416。
抗体包括例如贺癌平、尔必得舒、癌思停及利妥昔单抗。
干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a或干扰素γ-n1。
生物反应调节剂包括调节活生物体的防御机制或组织细胞的生物反应(诸如存活、生长或分化)以引导其具有抗肿瘤活性的药剂。这些药剂包括例如云芝素、香菇多糖、西佐糖、毕西巴尼及乌苯美司。
其他抗肿瘤药剂包括例如米托蒽醌、左天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、喷司他汀及维甲酸。另外，PI3K抑制剂及靶向RAS的癌症疗法可与本文所述化合物组合。
一些实施方式还关于一种药物组合物，其包含如上文中所定义的式I、式II、式III或式IV化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体结合。
其他实施方式涉及一种药物组合物，其包含如上文中所定义的式I、式II、式III或式IV化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合。
对于上述治疗用途，所投剂量当然可随所用化合物、给药方式、所需治疗及适应症而变。式I、式II、式III或式IV化合物或其药学上可接受的盐的日剂量范围可为1mg至1g，优选为1mg至250mg，更佳为10mg至100mg。
本发明实施方式还包括持续释放型组合物。
给与本文所述化合物(下文中称“活性化合物”)可通过能够将化合物递送至作用位点的任何方法来实现。该方法包括经口路径、十二指肠内路径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)、局部给药及直肠给药。
活性化合物可以单独疗法施用或可包括一或多种其他抗肿瘤物质，例如选自以下的那些物：例如有丝分裂抑制剂，例如长春花碱；烷基化剂，例如顺铂、卡铂及环磷酰胺；抗代谢物，例如5-氟脲嘧啶、阿糖胞苷及羟基脲，或例如揭示于欧洲专利申请第239362号中的优选抗代谢物之一，诸如N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入抗生素，例如阿霉素及博莱霉素；酶，例如干扰素；及抗激素，例如抗雌激素，诸如诺瓦得士
Figure BDA0000479984280000861
(他莫昔芬)，或例如抗雄激素，诸如可苏多
Figure BDA0000479984280000862
(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙酰苯胺)。该联合治疗可通过同时、依次序或分别给予个别治疗组分而实现。
该药物组合物可呈例如适于经口给药的形式，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、持续释放型调配物、溶液、悬浮液；适于胃肠外注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液；适于局部给药的形式，如软膏剂或乳膏剂；或适于直肠给药的形式，如栓剂。药物组合物可为适于单次给与精确剂量的单位剂型。药物组合物将包括习知药用载体或赋形剂及作为活性成分的本文所述化合物。另外，药物组合物可包括其他医学或医药剂、载体、佐剂等。
例示性胃肠外给药形式包括活性化合物于无菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中的溶液或悬浮液。必要时，该剂型可经适当缓冲。
适当药用载体包括惰性稀释剂或填充剂、水及各种有机溶剂。必要时，药物组合物可含有其他成分，诸如调味剂、黏合剂、赋形剂及其类似物。因此，对于经口给药而言，含有各种赋形剂(诸如柠檬酸)的片剂可与各种崩解剂(诸如淀粉、海藻酸及某些错合硅酸盐)以及黏合剂(诸如蔗糖、明胶及阿拉伯胶)一起使用。另外，润滑剂(诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠及滑石)通常适用于制片目的。相似类型的固体组合物还可以软质及硬质填充明胶胶囊使用。对此优选材料包括乳糖及高分子量聚乙二醇。当经口给药需要水性悬浮液或酏剂时，可将其中活性化合物与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料及(必要时)乳化剂或悬浮剂与稀释剂(诸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合)一起合并。
下文提供的实例及制备进一步说明且例示本文所述化合物及制备这些化合物的方法。本文所述实施方式的范畴决不受以下实例及制备限制。在以下实例中，除非另有说明，否则具有单一手性中心的分子系以外消旋混合物存在。除非另有说明，否则具有两个或两个以上手性中心的分子系以非对映异构体的外消旋混合物存在。单一对映异构体/非对映异构体可由本领域技术人员已知的方法获得。
在所示实例中，在基于HPLC的层析纯化期间，由于移动相添加剂，偶而分离盐形式。在这些情况下，分离盐(诸如甲酸盐、三氟乙酸盐及乙酸盐)且不进一步处理而测试。应认知，一般技术者将能够用标准方法(诸如使用离子交换柱，或使用弱碱水溶液进行简单碱性萃取)获得自由碱形式。
一般而言，本文所述化合物可通过化学技术中已知的方法制备，尤其根据本文中所含的说明加以制备。为进一步特别展示实施方式，提供用于制备本文所述化合物的某些方法且说明于下文提供的反应方案及实验章节中。
除非另有说明，否则方案A-J中的变量具有如本文中所定义的相同含义。
方案A：
Figure BDA0000479984280000881
如方案A中所说明，在适当溶剂(诸如iPrOH、MeCN、THF或DMF)中，使用醇化物、苯氧化物或胺(在适当碱{分别为NaH、NaHMDS、KHMDS、K2CO3或DIPEA}存在下，使用母体醇、苯酚或胺衍生物)使核心A-1(在此项技术中已知的标准条件下经适当保护，诸如使用SEM保护基)经受选择性氯置换，得到A-2。接着在文献中已知的布查沃德胺化条件(Buchwald amination condition)下用氨基-杂环处理A-2，产生A-3。在此项技术中已知的标准条件下还原硝基，产生苯胺A-4，用丙烯酰氯酰化，或使用适当酰胺偶合剂(诸如HATU)及适当羧酸进行酰胺形成，得到A-5。随后在此项技术中已知的标准条件下脱除保护基，得到A-6。或者，首先将苯胺物质A-4全面脱除保护基而得到A-7，接着如上文所详述进行酰化而得到A-6。
方案B：
Figure BDA0000479984280000891
如方案B中所说明，在适当溶剂(诸如iPrOH、MeCN、THF或DMF)中，用醇化物、苯氧化物或胺(在适当碱{分别为NaH、NaHMDS、KHMDS、K2CO3或DIPEA}存在下，使用母体醇、苯酚或胺衍生物)处理经适当保护的核心A-1，得到经保护的中间体B-1。随后在文献中已知的条件下与氨基-杂环进行布查沃德胺化反应，得到B-2，在此项技术中已知的标准条件下全面脱除保护基而得到B-3。酰化反应得到B-4。
或者，选择性脱除B-2的保护基，得到经适当保护的中间体B-5，经酰化而得到B-6。随后移除保护基，产生B-4。
方案B说明可得到一级胺衍生的丙烯酰胺的一般方法。本领域技术人员将了解，可利用此方法得到二级胺衍生的类似物，其中环A中的氮原子充当丙烯酰胺的连接点。
方案C：
Figure BDA0000479984280000911
如方案C中所说明，在适当溶剂(诸如DMF)中，用官能化醇化物或苯氧化物(在适当碱{分别为NaH或K2CO3}存在下，使用母体醇或苯酚衍生物)处理经适当保护的核心A-1，产生经保护的中间体C-1。与适当氨基-杂环进行布查沃德胺化反应，产生C-2，随后在此项技术中已知的标准条件下脱除保护基，得到C-3。
方案C说明可得到伯胺衍生的丙烯酰胺的一般方法。本领域技术人员将了解，可利用此方法得到仲胺衍生的类似物，其中环A中的氮原子充当丙烯酰胺的连接点。
方案D：
Figure BDA0000479984280000921
如方案D中所说明，在适当溶剂(诸如iPrOH、MeCN、THF或DMF)中，使用醇化物、苯氧化物或胺(在适当碱{分别为NaH、NaHMDS、KHMDS、K2CO3或DIPEA}存在下，使用母体醇、苯酚或胺衍生物)使经适当保护的核心D-1经受选择性氯置换，得到D-2。在此项技术中已知的标准条件下进行杂芳族偶合反应(诸如与必需的杂环硼酸酯或硼酸进行Suzuki(铃木)反应)，产生偶合产物D-3，接着在文献中已知的布查沃德胺化条件下用氨基-杂环加以处理，产生D-4。在此项技术中已知的标准条件下还原硝基，产生苯胺D-5，用丙烯酰氯酰化，得到D-6。随后在此项技术中已知的标准条件下脱除保护基，得到D-7。
方案E：
Figure BDA0000479984280000931
本发明的亲电子试剂可如方案E中所述合成。酰胺E-2是利用酰化方法制备，诸如在适当碱(诸如惠尼氏碱(Hunig's base)或三乙胺)存在下用酰氯加以酰化。或者，酰胺E-2由酰胺与适当羧酸在此项技术中已知的标准条件下(诸如HATU或DCC，在诸如三乙胺的适当碱存在下)偶合加以制备。磺酰胺E-3由胺或苯胺E-1与氯乙烷磺酰氯在适当碱存在下反应而合成，直接得到不饱和磺酰胺E-3(参见例如OrgLett.,10(14),2951-2954,2008)。胺或苯胺E-1与溴化氰在碱存在下反应，得到氰胺E-4(参见例如J.Med.Chem.,32(8),1754,1989)。使用标准酰胺偶合条件(例如HATU，在惠尼氏碱存在下)将胺或苯胺E-1与氰基乙酸偶合，得到氰基乙酰胺E-5(参见例如Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,16(5),1126-1129,2006)。卤酰胺E-6可由胺或苯胺E-1与氯乙酰氯或氟乙酰氯反应而合成(参见例如Journalof Medicinal Chemistry,47(22),5451-5466;2004)。或者，胺或苯胺E-1与适当羧酸偶合，得到卤酰胺E-6(参见Bioorganic&MedicinalChemistry Letters,19(22),6424-6428,2009)。炔E-7的制备通过使胺或苯胺E-1与丙炔酸衍生物在此项技术中已知的标准条件下进行酰胺偶合来完成的(参见例如Tett.Letts,48(36),6397-6400,2007)。内酰胺E-9是经由闭环置换反应而合成(参见例如Bioorganic&MedicinalChemistry Letters,20(6),1924-1927,2010)，或者经由与2,5-二氢-2,5-二甲氧基呋喃缩合而合成(参见例如Journal of the Brazilian ChemicalSociety,18(4),855-859,2007)。
方案F：
Figure BDA0000479984280000941
如方案F中所说明，在适当溶剂(诸如1,4-二恶烷、iPrOH、THF或DMF)中，用醇化物、苯氧化物或胺(在适当碱{叔戊醇钾、NaH、NaHMDS、KHMDS、碳酸钾或DIPEA}存在下，使用母体醇、苯酚或胺衍生物)处理核心F-1，得到经保护的中间体F-2。随后使用预成形的钯环(参见Biscoe,M.R.等人,J.Am.Chem.Soc.,130:6686(2008))，与氨基-杂环进行布查沃德胺化反应(Buchwald amination)，得到偶合的中间体F-3，在此项技术中已知的标准条件下脱除保护基，得到F-4。酰化反应得到F-5。
方案F说明可得到一级胺衍生的丙烯酰胺的一般方法。本领域技术人员将了解，可利用此方法得到二级胺衍生的类似物，其中环A中的氮原子充当丙烯酰胺的连接点。
方案G：
Figure BDA0000479984280000951
如方案G中所说明，在适当溶剂(诸如DMSO、1,4-二恶烷、iPrOH、THF或DMF)中，用醇化物、苯氧化物或胺(在适当碱{叔戊醇钾、NaH、NaHMDS、KHMDS、碳酸钾或DIPEA}存在下，使用母体醇、苯酚或胺衍生物)处理核心G-1，得到经保护的中间体G-2。随后在此项技术中已知的标准条件下脱除保护基，得到胺G-3。酰化反应得到G-4。
方案G说明可得到一级胺衍生的丙烯酰胺的一般方法。本领域技术人员将了解，可利用此方法得到二级胺衍生的类似物，其中环A中的氮原子充当丙烯酰胺的连接点。
方案H：
Figure BDA0000479984280000961
如方案H中所说明，在适当溶剂(诸如1,4-二恶烷、iPrOH、THF或DMF)中，用经双保护(亦即，侧位羟基经适当保护基，诸如TBS或TBDPS的保护)的醇化物、苯氧化物或胺(在适当碱{叔戊醇钾、NaH、NaHMDS、KHMDS、碳酸钾或DIPEA}存在下，使用母体醇、苯酚或胺衍生物)处理核心F-1，得到经保护的中间体H-2。随后使用预成形的钯环(参见Biscoe,M.R.等人,J.Am.Chem.Soc.,130:6686(2008))，与氨基-杂环进行布查沃德胺化反应，得到偶合的中间体H-3，在此项技术中已知的标准条件下全面或依次序脱除保护基，得到H-4。酰化反应得到H-5。
方案I：
如方案I中所说明，分别使用适当的硼酸(或酯)或锌酸盐，使经适当保护的核心D-1经受此项技术中已知的铃木或Negishi(根岸)偶合条件，得到I-1。在适当溶剂(诸如1,4-二恶烷、iPrOH、THF或DMF)中，用醇化物、苯氧化物或胺(在适当碱{叔戊醇钾、NaH、NaHMDS、KHMDS、碳酸钾或DIPEA}存在下，分别使用母体醇、苯酚或胺衍生物)处理I-1，得到经保护的中间体I-2。随后在此项技术中已知的标准条件下与氨基-杂环进行布查沃德胺化反应，得到偶合的中间体I-3，接着在此项技术中已知的标准条件下全面脱除保护基，得到I-4。酰化反应得到产物I-5。
方案J：
Figure BDA0000479984280000981
如方案J中所说明，在适当溶剂(诸如1,4-二恶烷、iPrOH、THF或DMF)中，用醇化物、苯氧化物或胺(在适当碱{叔戊醇钾、NaH、NaHMDS、KHMDS、碳酸钾或DIPEA}存在下，分别使用母体醇、苯酚或胺衍生物)处理经适当保护的核心D-1，得到经保护的中间体J-1。随后分别与适当的硼酸(或酯)或锌酸盐经受此项技术中已知的铃木或根岸芳基偶合条件，得到J-2。在此项技术中已知的标准条件下，与氨基-杂环进行布查沃德胺化反应，得到偶合的中间体J-3，接着在此项技术中已知的标准条件下全面脱除保护基，得到J-4。酰化反应得到产物J-5。
实例
实例1(方案A)：制备N-[3-({5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺
Figure BDA0000479984280000991
步骤1：制备2,4-二氯-5-氟-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479984280000992
将2,4-二氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(参见Seela等人,HelveticaChimica Acta,91(6):1083-1105(2008))(654mg，3.2mmol)溶解于DMF(6.5mL)中。冷却至0℃后，添加NaH(254mg，6.35mmol，60%，存于矿物油中)。全部添加之后，将混合物升温至室温且搅拌30分钟。向混合物中逐滴添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(529mg，3.2mmol)于DMF(2mL)中的溶液且连续搅拌3小时。通过将混合物倾注于冰水(75mL)上来淬灭反应。所得水层接着用Et2O(3x50mL)萃取。合并的有机物用水(两次)、盐水(两次)洗涤且经MgSO4干燥。浓缩之后，褐色固体用1%-10%EtOAc/庚烷的梯度洗脱、经由急骤层析加以纯化，得到呈白色低熔点固体状的标题化合物(0.45g，42%产率)。1HNMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm-0.03(s,9H),0.87-0.97(m,2H),3.48-3.58(m,2H),5.57(s,2H),7.14(d,J=2.78Hz,1H)。C12H16Cl2FN3OSi的APCI(MH+)。m/z(APCI+)336.2(M+H)+。
步骤2：制备2-氯-5-氟-4-(3-硝基苯氧基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479984280001001
向含有2,4-二氯-5-氟-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(389.5mg，1.2mmol)的小瓶中添加间硝基苯酚(161mg，1.2mmol)、DMF(5mL)及K2CO3(320mg，2.3mmol)。反应混合物在60℃加热1小时。用EtOAc(120mL)及水(30mL)稀释反应物。分离出有机层，用水(20mL)及盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发，得到油状物。油状物用100%庚烷洗脱、经由急骤层析加以纯化。移除溶剂，得到呈白色固体状的标题化合物(505mg，99%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.34(t,J=2.27Hz,1H)8.22-8.28(m,1H)7.90-7.96(m,1H)7.86(d,J=8.31Hz,1H)7.78-7.84(m,1H)5.59(s,2H)3.54-3.66(m,2H)0.84-0.99(m,2H)0.00(s,9H)。C18H20ClFN4O4Si的m/z(APCI+)439.1(M+H)+。
步骤3：制备5-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(3-硝基苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
Figure BDA0000479984280001011
向2-氯-5-氟-4-(3-硝基苯氧基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(483mg，1.1mmol)于1,4-二恶烷(12mL)中的溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-3-胺(128mg，1.32mmol)、Cs2CO3(717mg，2.2mmol)、Xantphos(66mg，0.11mmol)及Pd2(dba)3(101mg，0.11mmol)。反应瓶用氮气冲洗，盖好，搅拌且在微波反应器中、在140℃加热45分钟。移除反应溶剂之后，残余物于EtOAc(120mL)及水(20mL)中分配。分离出有机层，用水(20mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发。利用0%-50%EtOAc/庚烷的梯度、经由急骤层析进行纯化，得到呈稠油状的标题化合物(523mg，95%产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.62(s,1H)8.28-8.32(m,1H)8.26(d,J=8.06Hz,1H)7.90-7.95(m,1H)7.81-7.88(m,1H)7.45(br.s.,1H)7.32(d,J=2.27Hz,1H)5.52(s,2H)3.74(s,3H)3.55-3.66(m,2H)0.94(t,J=8.18Hz,2H)0.00(s,9H)。C22H26FN7O4Si的m/z(APCI+)500.1(M+H)+。
步骤4：制备4-(3-氨基苯氧基)-5-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
Figure BDA0000479984280001021
向反应瓶中加入5-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(3-硝基苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(520mg，1.04mmol)、锌粉(340mg，5.2mmol)、氯化铵(279mg，5.2mmol)、水(4mL)及EtOAc(20mL)。将反应混合物盖好且在室温下搅拌20小时。反应物用EtOAc(100mL)及饱和NaHCO3水溶液(15mL)稀释。不溶性物质通过硅藻土过滤加以移除。分离滤液，且有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发，得到呈泡沫状的标题化合物(394mg，81%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.52(s,1H)7.45(s,1H)7.26(d,J=2.27Hz,1H)7.14(t,J=7.93Hz,1H)6.49-6.59(m,2H)6.46(dd,J=7.93,1.38Hz,1H)6.30-6.43(m,1H)5.50(s,2H)5.32(s,2H)3.75(s,3H)3.56-3.67(m,2H)0.89-0.98(m,2H)0.00(s,9H)。C22H28FN7O2Si的m/z(APCI+)470.1(M+H)+。
步骤5：制备N-{3-[(5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}丙-2-烯酰胺
Figure BDA0000479984280001031
向4-(3-氨基苯氧基)-5-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(197mg，0.42mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(34μL，0.42mmol)且反应物在室温下搅拌45分钟。再添加丙烯酰氯(34μL，0.42mmol)且再过2小时之后，添加最后丙烯酰氯添料(34μL，0.42mmol)。30分钟后，反应完成且反应物分配于DCM(30mL)与饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间。分离出有机层，经Na2SO4干燥且蒸发至干燥。利用0%-80%EtOAc/庚烷的梯度洗脱、经由急骤层析进行纯化，得到呈固体状的标题化合物(123mg，56%产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.64(s,1H)7.57(d,J=8.81Hz,1H)7.41(t,J=8.18Hz,1H)7.27(d,J=1.76Hz,1H)7.01(dd,J=8.18,2.14Hz,1H)6.89(d,J=2.27Hz,1H)6.30-6.48(m,3H)5.76(dd,J=9.44,2.14Hz,1H)5.48(s,2H)3.71(s,3H)3.58(t,J=8.06Hz,2H)0.90(t,J=8.06Hz,2H)-0.08(s,9H)。C25H30FN7O3Si的m/z(APCI+)524.2(M+H)+。
步骤6：制备N-[3-({5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺
Figure BDA0000479984280001041
向N-{3-[(5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}丙-2-烯酰胺(120mg，0.23mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(0.7mL，6.7mmol)。反应溶液在室温下搅拌4小时。将反应物蒸发至干燥且添加EtOH(5mL)、水(1mL)及K2CO3(158mg，1.1mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时且浓缩至干燥，悬浮于EtOAc中且过滤。滤液浓缩至干燥且接着悬浮于EtOAc(20mL)中且在搅拌下加热至70℃维持30分钟。混合物接着在搅拌下冷却至室温隔夜。此期间有淡黄色固体沉淀且通过过滤收集，用EtOAc(5mL)洗涤且干燥，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(50.2mg，56%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.25(br.s.,1H)10.27(s,1H)9.25(s,1H)7.64(s,1H)7.53-7.60(m,1H)7.41(t,J=8.06Hz,1H)7.28(d,J=1.26Hz,1H)7.02(dd,J=7.93,1.89Hz,1H)6.99(s,1H)6.38-6.48(m,1H)6.05(br.s.,1H)5.77(dd,J=10.07,1.51Hz,1H)3.65(s,4H)。C19H16FN7O2的m/z(APCI+)394.1(M+H)+。
实例2(方案B)：制备N-(3-{[2-({1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)丙-2-烯酰胺
Figure BDA0000479984280001051
步骤1：制备2,4-二氯-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479984280001052
在1000mL烧瓶中，LiHMDS(140mL，140mmol)于无水THF(100mL)中稀释且冷却至-78℃。使用缓和升温及音波处理将2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(25.0g，133mmol)悬浮于THF(200mL)中。历经30分钟将此悬浮液逐滴添加至碱溶液中。再使用50mL THF溶解任何残余物且还逐滴添加此悬浮液。全部添加之后，将混合物在-78℃搅拌30分钟。向混合物中逐滴添加SEM-Cl(25mL，140mmol)且在-78℃连续搅拌30分钟。接着将冰浴缓慢升温至室温隔夜。通过添加冷水(150mL)淬灭反应。添加EtOAc(200mL)且分离各层。所得水层接着用EtOAc(2×200mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤(两次)且经MgSO4干燥，过滤且浓缩。橙色油状物用80%庚烷/20%DCM洗脱剂洗脱、经由重力“塞”层析加以纯化，得到呈橙色油状的标题化合物(33.4g，79%产率)，静置固化。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-D)δppm-0.03(s,9H),0.85-0.99(m,2H),3.50-3.59(m,2H),5.61(s,2H),6.67(d,J=3.53Hz,5H),7.38(d,J=3.78Hz,1H)。C12H17Cl2N3OSi的m/z(APCI+)318.00/320.05(M+H)+(对于Cl同位素)。
步骤2：制备{3-[(2-氯-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001061
向2,4-二氯-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1470mg，4.62mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中添加(3-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(966mg，4.62mmol)及K2CO3(1280mg，9.24mmol)且混合物在搅拌下、在80℃加热隔夜。反应物接着冷却至室温，添加EtOAc(20mL)，用水(50mL)洗涤，水层用EtOAc(3×20mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤且汽提而得到轻质油状物。轻质油状物静置后固化，得到呈黄褐色固体状的标题化合物(2052mg，90%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.38-9.83(m,1H)7.73(d,J=3.78Hz,1H)7.41-7.46(m,2H)7.51(s,1H)6.97(dt,J=5.98,2.68Hz,1H)6.58(d,J=3.78Hz,1H)5.64(s,2H)3.54-3.67(m,2H)1.54(s,9H)0.91-0.96(m,2H)0.00(s,9H)。LCMS(ESI,pos)：C23H31ClN4O4Si的m/z(ESI+)491.20(M+H)+。
步骤3：制备(3-{[2-({1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001071
在微波瓶中，向{3-[(2-氯-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.61mmol)于1,4-二恶烷(4mL)中的溶液中添加1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-4-胺(94.1mg，0.61mmol)，随后添加Cs2CO3(298mg，0.915mmol)、Pd2(dba)3(8.2mg，0.009mmol)及Xantphos(5.4mg，0.009mmol)且混合物在微波中加热至140℃维持45分钟。反应物冷却至室温且添加盐水(20mL)且混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤且汽提，得到呈深色油状的标题化合物，其不经纯化便用于下一步骤。C30H44N8O4Si的m/z(ESI+)609.25(M+H)+。
步骤4：制备[4-(3-氨基苯氧基)-2-({1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲醇
向(3-{[2-({1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)氨基甲酸叔丁酯于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(3mL)且在室温下搅拌4小时。浓缩而得到呈深色油状的标题化合物，其不经纯化便用于下一步骤。C20H24N8O2的m/z(ESI+)409.1(M+H)+。
步骤5：制备4-(3-氨基苯氧基)-N-{1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
向[4-(3-氨基苯氧基)-2-({1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲醇于MeOH(10mL)及水(2mL)中的溶液中添加K2CO3直至反应混合物的pH值为约12。反应混合物接着在室温下搅拌2小时。添加水且用EtOAc(3×20mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤且汽提成深色油，得到呈深色油状的标题化合物，其不经纯化便用于下一步骤。C19H22N8O的m/z(ESI+)379.15(M+H)+。
步骤6：制备N-(3-{[2-({1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)丙-2-烯酰胺
Figure BDA0000479984280001082
向4-(3-氨基苯氧基)-N-{1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺于THF(5mL)中的溶液(冷却至10℃)中添加丙-2-烯酰氯(47.8mg，0.528mmol)且在10℃搅拌3小时。真空移除挥发成分且残余物通过HPLC(Phenominex Gemini C18,21.2×100mm,5μm柱，使用水/乙腈+10mM乙酸铵，流速40mL/min，梯度55%-67%乙腈，6分钟)纯化，接着冻干，得到呈黄褐色固体状的标题化合物(28.5mg，11%产率)。1H NMR(600MHz,DMSO-D6)δppm11.06-11.23(m,1H)9.96-10.08(m,1H)8.56-8.64(m,1H)7.56-7.66(m,2H)7.39-7.47(m,2H)7.30-7.36(m,1H)6.94-7.02(m,2H)6.37-6.47(m,1H)6.18-6.30(m,2H)5.68-5.80(m,1H)3.89-4.04(m,2H)2.57-2.64(m,2H)2.18(s,6H)。C22H24N8O2的m/z(ESI+)433.2(M+H)+。
实例3及4(方案B)：制备1-{(3S,4S)-3-甲基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮及1-{(3R,4R)-3-甲基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮
步骤1：制备反-3-{[(2-氯-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]甲基}-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001101
在0℃向反-3-(羟甲基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.58g，2.7mmol)于DMF(15mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(60%，于油中，162mg，4.05mmol)。在室温下搅拌30分钟后，向混合物中添加2,4-二氯-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.85g，2.7mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时。TLC(石油醚/EtOAc=5:1)显示反应已完成。反应混合物用水(10mL)淬灭且用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(4×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，产生呈棕色油状的标题化合物(1.34g，100%产率)。
步骤2：制备反-3-甲基-4-{[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001102
向反-3-{[(2-氯-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]甲基}-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.34g，2.7mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.397g，4.05mmol)、Cs2CO3(2.7g，8.4mmol)及Xantphos(138mg，0.27mmol)于1,4-二恶烷(30mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(247mg，0.27mmol)。反应物在三个微波管中在140℃照射1小时。TLC(石油醚/EtOAc=5:1)显示反应已完成。浓缩混合物且用水(20mL)稀释，接着用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(4×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过Biotage急骤层析(石油醚/EtOAc=1:1，Rf：0.3)纯化，产生呈棕色油状的标题化合物(0.9g，59%产率)。C27H43N7O4Si的m/z(APCI+)558.3(M+H)+。
步骤3：制备N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-{[反-4-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
Figure BDA0000479984280001111
在室温下向反-3-甲基-4-{[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.9g，1.61mmol)于DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加TFA(1.0mL)。混合物在室温下搅拌12小时。TLC(石油醚/EtOAc=1:1)显示反应不完全。因此在室温下向混合物中逐滴添加TFA(1.0mL)。混合物在室温下搅拌2小时。TLC(石油醚/EtOAc=1:1)显示反应完成。浓缩混合物，得到呈褐色糊浆状的呈TFA盐形式的标题化合物(0.9g，100%产率)。C22H35N7O2Si的m/z(APCI+)458.1(M+H)+。
步骤4：制备1-[反-3-甲基-4-{[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0000479984280001121
在室温下向N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-{[反-4-甲基吡咯烷-3-基]甲氧基}-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺TFA盐(0.9g，1.61mmol)于无水DCM(20mL)中的溶液中添加DIPEA(1.25g，9.7mmol)及丙烯酰氯(144.9mg，1.61mmol)。添加之后，反应混合物在室温下搅拌1小时。TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)显示反应完成。反应混合物用DCM(10mL)稀释，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，产生呈褐色固体状的标题化合物(0.82g，100%产率)。
步骤5：制备1-{反-3-[({7-(羟甲基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-甲基吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0000479984280001122
在0℃向1-[反-3-甲基-4-{[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮(0.82g，1.61mmol)于无水DCM(20mL)中的混合物中逐滴添加BF3 .Et2O(2mL)。添加之后，反应混合物在室温下搅拌1.5小时。TLC(石油醚/EtOAc=1:1)显示反应完成。反应混合物用饱和NaHCO3(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，产生呈黄色固体状的粗标题化合物(0.66g，100%产率)。C20H25N7O3的m/z(APCI+)433.9(M+H)+。
步骤6：制备1-{(3S,4S)-3-甲基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮及1-{(3R,4R)-3-甲基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0000479984280001131
1-{反-3-[({7-(羟甲基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-甲基吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮(0.66g，1.61mmol)及KOH(1g，16.1mmol)于THF(10mL)及水(1mL)中的混合物在室温下搅拌隔夜。LCMS显示反应几乎完成。浓缩混合物且添加DCM(20mL)。混合物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。残余物通过手性制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体状的呈甲酸盐形式的异构体的纯净混合物(200mg，32.6%产率)。进行第二次手性制备型HPLC异构体分离，产生反式单一异构体：
异构体1：1-{(3S,4S)-3-甲基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400MHz,DMSO-D6)：δppm11.32(brs,1H),8.91(s,1H),7.89(s,1H),7.53(s,1H),6.93-6.92(s,1H),6.61-6.55(m,1H),6.28-6.11(m,2H),5.69-5.65(m,1H),4.56-4.44(m,2H),3.91-3.77(m,2H),3.87(s,3H),3.28-3.18(m,2H),2.40-2.10(m,2H),1.12-1.11(d,3H)。C19H23N7O2的m/z(APCI+)404.0(M+Na)+。
异构体2：1-{(3R,4R)-3-甲基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400MHz,DMSO-D6)：δppm11.32(brs,1H),8.91(s,1H),7.89(s,1H),7.53(s,1H),6.93-6.92(s,1H),6.61-6.55(m,1H),6.28-6.11(m,2H),5.69-5.65(m,1H),4.56-4.44(m,2H),3.91-3.77(m,2H),3.87(s,3H),3.28-3.18(m,2H),2.40-2.10(m,2H),1.12-1.11(d,3H)。C19H23N7O2的m/z(APCI+)404.0(M+Na)+。
实例5(方案B)：制备N-[顺-3-({5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]丙-2-烯酰胺
Figure BDA0000479984280001141
步骤1：制备2,4-二氯-5-碘-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479984280001142
向反应瓶中添加2,4-二氯-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.55g，8.0mmol)、NIS(2.2g，9.6mmol，1.2moleq)及DMF(14mL)，如实例2步骤1的制备。搅拌所得溶液且加热至80℃(加热套温度)维持6小时。移除挥发成分，得到残余物。残余物分配于饱和NaHCO3水溶液(30mL)与EtOAc(200mL)之间且分离有机层，用水(20mL)及盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发，得到深色残余物(3.9g)。添加水(30mL)并将所得悬浮液在室温下搅拌16小时。通过过滤收集淡粉红色固体，用水(30mL)洗涤且干燥，得到呈淡粉红色固体状的标题化合物(3.33g，94%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.22(s,1H)5.62(s,2H)3.56-3.64(m,2H)0.86-0.96(m,2H)0.00(s,9H)。C12H16Cl2IN3OSi的m/z(APCI+)443.9(M+H)+。
步骤2：制备2,4-二氯-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈
Figure BDA0000479984280001151
向LiCl(无水，5.3g，126mmol)于THF(150mL)中的溶液中添加iPrMgCl(2M，63mL，于THF中，126mmol)。搅拌15分钟后，将混合物冷却至-78℃且逐滴添加2,4-二氯-5-碘-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(31g，4.5mmol)于THF(50mL)中的溶液。搅拌20分钟之后，逐滴添加甲苯磺酰氰(19.8g，100mmol)于THF(50mL)中的溶液。混合物在-78℃搅拌30分钟。反应物用HOAc(20mL)淬灭且在-78℃搅拌15分钟之后，添加水(200mL)及EtOAc(200mL)。分离有机层，且水层进一步用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到粗产物。以浓缩物形式于EtOAc中静置隔夜之后，收集所形成的晶体，得到3.8克，根据1H NMR，其纯度为90%。滤液经急骤层析加以纯化，得到标题化合物(12g)。合并产量为15.8克(66%产率)，呈白色固体状。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)0.00(s,9H),0.91-1.01(m,2H),3.53-3.66(m,2H),5.65(s,2H),7.94(s,1H)。
步骤3：制备{3-[(2-氯-5-氰基-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001161
向2,4-二氯-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(481mg，1.4mmol)于THF(12mL)中的溶液中添加(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯的1:1顺式:反式混合物(参见Radchenko等人,Journal of Organic Chemistry,75(17):5941-5952(2010))(288mg，1.54mmol)及KHMDS(419mg，2.1mmol)。反应溶液在室温下搅拌1小时。反应物用盐水(5mL)淬灭，接着分配于EtOAc(120mL)与水(30mL)之间。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发，得到淡黄色胶状物。胶状物用0%-40%EtOAc/庚烷的梯度洗脱、使用急骤层析加以纯化。合并产物级级分且蒸发，得到呈固体状的标题化合物(508mg，73%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.64(s,1H)7.27-7.52(m,1H)5.63(s,2H)5.04-5.60(m,1H)3.73-4.32(m,1H)3.53-3.69(m,2H)2.88(m,J=9.35,6.91,6.91,3.02Hz,1H)2.50-2.56(m,2H)2.13-2.28(m,1H)1.46(d,J=4.78Hz,9H)0.92(t,J=8.06Hz,2H)0.00(d,J=1.51Hz,9H)。C22H32ClN5O4Si的m/z(APCI+)440.0(M-tBu+H)+。
步骤4：制备{3-[(5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001171
向微波反应瓶中添加{3-[(2-氯-5-氰基-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(508mg，1.0mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(110mg，1.1mmol)、1,4-二恶烷(10mL)、Cs2CO3(670mg，2.1mmol，2mol eq)、Xantphos(62mg，0.1mmol)及Pd2(dba)3(94mg，0.1mmol)。反应瓶用氮气冲洗，盖好，搅拌且于Biotage微波反应器中加热至140℃维持1小时45分钟。反应物用EtOAc(120mL)及水(20mL)稀释。分离出有机层，用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，且经Na2SO4干燥。将萃取物浓缩至干燥之后，产物用0%-60%EtOAc/庚烷的梯度洗脱、经由急骤层析加以纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(480mg，84%产率)。1:1顺式:反式混合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.42(s,1H)8.11(s,1H)7.96(br.s.,1H)7.49-7.60(m,1H)7.20-7.46(m,1H)5.53(br.s.,2H)4.11-5.13(m,1H)3.82(s,3H)3.56(t,J=7.55Hz,2H)2.83(d,J=6.80Hz,1H)2.39-2.48(m,2H)2.02-2.16(m,1H)1.39(d,J=5.54Hz,9H)0.84(t,J=8.06Hz,2H)-0.12(br.s.,9H)。C26H38N8O4Si的m/z(APCI+)555.1(M+H)+。
步骤5：制备4-[(3-氨基环丁基)氧基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈
Figure BDA0000479984280001181
向{3-[(5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(顺式:反式(1:1)，470mg，0.85mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加HCl(0.85mL，4M，溶于1,4-二恶烷中，3.4mmol)。20小时之后，移除挥发成分且将反应混合物分配于DCM(50mL)与NaHCO3饱和水溶液(20mL)之间。分离有机层，经Na2SO4干燥且蒸发，得到呈1:1顺式:反式异构体混合物形式的标题化合物(380mg，99%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.41(d,J=12.59Hz,1H)8.10(s,1H)7.96(br.s.,1H)7.55(s,1H)5.53(br.s.,2H)3.82(s,3H)3.61-3.73(m,1H)3.52-3.60(m,4H)3.04(br.s.,1H)2.71-2.85(m,1H)2.15-2.40(m,2H)1.76-1.92(m,1H)0.76-0.91(m,1H)-0.12(br.s.,9H)。C21H30N8O2Si的m/z(APCI+)455.1(M+H)+。
步骤6：制备N-{3-[(5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]环丁基}丙-2-烯酰胺
Figure BDA0000479984280001191
向4-[(3-氨基环丁基)氧基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(顺式:反式1:1)(380mg，0.84mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(68μL，0.84mmol)及DIPEA(146μL，0.84mmol)。反应溶液在室温下搅拌10分钟。反应混合物分配于DCM(50mL)与NaHCO3饱和水溶液(20mL)之间。分离有机层，经Na2SO4干燥且蒸发。产物用0%-100%EtOAc/庚烷的梯度洗脱、经由急骤层析加以纯化，得到呈1:1顺式:反式异构体混合物形式的标题化合物(317mg，75%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.43(s,1H)8.42-8.63(m,1H)8.11(s,1H)7.96(br.s.,1H)7.43-7.62(m,1H)6.00-6.31(m,2H)5.61(ddd,J=9.69,7.05,2.64Hz,3H)4.07-5.26(m,2H)3.81(d,J=5.79Hz,3H)3.56(t,J=7.93Hz,2H)2.84-2.99(m,1H)2.51-2.58(m,2H)2.08-2.20(m,1H)0.84(t,J=8.06Hz,2H)-0.12(br.s.,9H)。C24H32N8O3Si的m/z(APCI+)509.1(M+H)+。
步骤7：制备N-[顺-3-({5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]丙-2-烯酰胺
Figure BDA0000479984280001201
向N-{3-[(5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]环丁基}丙-2-烯酰胺的1:1顺式:反式异构体混合物于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(1.9mL)。溶液在室温下搅拌5小时且移除溶剂。添加EtOH(20mL)、水(5mL)及K2CO3(424mg)且反应混合物在室温下搅拌30分钟。移除挥发成分，得到浅黄色固体。添加水(20mL)且通过过滤收集所沉淀的固体，用水(5mL)洗涤且干燥，得到(185.6mg，80%产率)呈浅黄色固体状的N-[3-({5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]丙-2-烯酰胺(顺:反式混合物1:1)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.66-9.47(m,1H)8.58(br.s.,1H)7.84-8.08(m,1H)7.74(d,J=6.29Hz,1H)7.48(d,J=11.58Hz,1H)5.99-6.34(m,2H)5.40-5.71(m,2H)4.06-5.20(m,2H)3.71-3.90(m,3H)2.90(br.s.,1H)2.12(br.s.,1H)。C18H18N8O2的m/z(APCI+)379.1(M+H)+。使用超临界流体层析法进一步纯化顺式/反式混合物(148mg，0.39mmol)以分离异构体：利用此分离回收到64mg峰1及60mg峰2。对两种峰的1H NMR分析揭示，峰1对应于顺式异构体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.29(br.s.,1H)9.16(s,1H)8.50(d,J=7.81Hz,1H)7.90(s,1H)7.86(s,1H)7.54(s,1H)6.01-6.27(m,2H)5.53-5.70(m,1H)5.13(quin,J=6.92Hz,1H)4.13(sxt,J=7.76Hz,1H)3.82(s,3H)2.82-2.99(m,2H)2.04-2.21(m,2H)。C18H18N8O2的m/z(APCI+)379.1(M+H)+。
实例6(方案B)：制备N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)环丁基]丙-2-烯酰胺
Figure BDA0000479984280001211
步骤1：制备((反)-3-((2-氯-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001212
向2,4-二氯-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(342mg，1.07mmol)(如实例2步骤1所制备)与((反)-3-氨基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.07mmol)于iPrOH(4mL)中的混合物中添加DIPEA(0.5mL)中。向反应容器中添加搅拌子且盖好且于70℃反应加热套中加热2小时。移除溶剂且产物用12%-100%EtOAc/庚烷的梯度洗脱、经由急骤层析加以纯化，得到呈粉红色固体状的标题化合物(260mg，52%产率)。
步骤2：制备((反)-3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001221
向配备有搅拌子的微波管中加入((反)-3-((2-氯-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.55mmol)、1,4-二恶烷(3mL)、Cs2CO3(452mg，1.4mmol)、Pd2(dba)3(16mg，0.03mmol)、Xantphos(34mg，0.056mmol)及1-甲基-1H-吡唑-4-胺(60mg，0.58mmol)。微波管用氮气冲洗且在Biotage微波反应器中、在140℃加热40分钟。产物用30%-100%EtOAc/庚烷的梯度洗脱、经由急骤层析加以纯化，得到呈橙色泡沫状的标题化合物(115mg，39%产率)。
步骤3：制备N4-((反)-3-氨基环丁基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0000479984280001222
向含有((反)-3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(115mg，0.218mmol)的DCM(5mL)中添加4N HCl的1,4-二恶烷溶液(0.3mL，1.2mmol)。反应物在室温下搅拌3.5小时且接着用NaHCO3饱和水溶液(2mL)淬灭。添加DCM(10mL)且DCM萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄褐色泡沫状的标题化合物(87mg，93%产率)。
步骤4：制备N-{反-3-[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}丙-2-烯酰胺
将N4-((反)-3-氨基环丁基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(87mg，0.2mmol)溶解于DCM(5mL)中。添加DIPEA(53μL，0.3mmol)且将反应物冷却至0℃。经由10μL注射器添加丙烯酰氯(16μL，0.2mmol)且反应物在0℃搅拌1小时。浓缩反应物且用1%-20%EtOH/DCM的梯度洗脱、经由急骤层析加以纯化。合并含有产物的级分且干燥，得到呈黄褐色固体状的标题化合物(根据LCMS确认为产物)。此黄褐色固体直接用于最后步骤。
步骤5：制备N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)环丁基]丙-2-烯酰胺
Figure BDA0000479984280001241
将N-{反-3-[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环丁基}丙-2-烯酰胺(18mmol)溶解于DCM(5mL)且添加TFA(0.5mL)。搅拌3小时之后，移除溶剂且通过用2%-20%EtOH/DCM的梯度洗脱进行层析，得到N-[反-3-({7-(羟甲基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)环丁基]丙-2-烯酰胺。向此N-羟基甲基中间体中添加EtOH(5mL)及溶于水(2.5mL)中的K2CO3(100mg)。搅拌反应物6小时且移除溶剂。添加水(3mL)且产物于2-甲基-THF中萃取(4×3mL)。经MgSO4干燥有机萃取物、过滤及浓缩之后，白色残余物自DCM/MeOH/庚烷(1:1:1)中小心沉淀，得到标题化合物(16mg，26%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.8(br.s.,1H),8.52(d,J=6.80Hz,1H),8.32(s,1H),7.86(s,1H),7.45(s,1H),6.87(s,1H),6.72(br.s.,1H),6.64(s,1H),6.18-6.29(m,1H),6.12(d,J=1.76Hz,1H),5.60(dd,J=10.07,2.01Hz,1H),4.68(d,J=6.29Hz,1H),4.40(d,J=6.55Hz,1H),2.37(br.s.,3H),2.18(s,2H)。C17H20N8O的m/z(APCI+)353.1(M+H)+。
实例7(方案C)：制备N-{3-[(2-{[1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-9H-嘌呤-6-基)氧基]苯基}丙-2-烯酰胺
Figure BDA0000479984280001251
步骤1：制备2,6-二氯-9-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-9H-嘌呤
Figure BDA0000479984280001252
2,6-二氯嘌呤(4.0g，21mmol)于DMF(100mL)中的溶液冷却至0℃。添加NaH(1.69g，42.3mmol，于矿物油中的60%分散液)，且混合物在室温下搅拌30分钟。反应物再次冷却至0℃，且添加SEM-Cl(5.29g，31.7mmol)。反应物在室温下搅拌1小时，此时LCMS显示起始物质完全消耗。缓慢添加水，且混合物用EtOAc萃取(三次)。合并的有机物用水(三次)及盐水洗涤，经Mg2SO4干燥且过滤。浓缩滤液，且粗物质在Biotage40M柱上用0%-20%EtOAc/庚烷洗脱、通过急骤层析加以纯化，得到呈浅黄色油状的标题化合物(3.82g，57%产率)。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm8.26(s,1H)5.64(s,2H)3.61-3.67(m,2H)0.92-1.00(m,2H)-0.01(s,9H)。
步骤2：制备N-{3-[(2-氯-9-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-9H-嘌呤-6-基)氧基]苯基}丙-2-烯酰胺
Figure BDA0000479984280001261
向2,6-二氯-9-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-9H-嘌呤(1.78g，5.58mmol)及N-(3-羟基苯基)丙-2-烯酰胺(1.00g，6.13mmol)于DMF(28mL)中的溶液中添加K2CO3(2.34g，16.7mmol)。反应物加热至60℃维持30分钟，此时LCMS显示起始物质消耗。混合物冷却至室温且分配于水与EtOAc之间。分离各层，且水层用EtOAc萃取两次以上。合并的有机物用水(三次)及盐水洗涤，经Mg2SO4干燥且过滤。浓缩滤液，且粗物质在Biotage40M柱上通过急骤层析加以纯化；产物用0%-40%EtOAc/庚烷洗脱，产生呈白色固体状的标题化合物(2.10g，85%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.35(s,1H)8.69(s,1H)7.74(t,J=2.02Hz,1H)7.50-7.56(m,1H)7.41-7.48(m,1H)7.05(ddd,J=7.96,2.27,0.88Hz,1H)6.39-6.50(m,1H)6.22-6.32(m,1H)5.75-5.81(m,1H)5.62(s,2H)3.57-3.66(m,2H)0.84-0.91(m,2H)-0.05(s,9H)。C20H24ClN5O3Si的m/z(APCI+)446.00(M+H)+。
步骤3：制备1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺
Figure BDA0000479984280001262
将含有LAH(499mg，13.2mmol)于THF(22mL)中的悬浮液的反应烧瓶抽成真空且用氮气回填三次。经由添加漏斗逐滴添加3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(830mg，3.3mmol)于THF(11mL)的溶液，且反应混合物在室温下、在氮气下搅拌隔夜。用水(1mL)、1N NaOH(1mL)及水(3mL)依次序淬灭反应，得到悬浮液。滤出沉淀物且用乙酸乙酯洗涤。合并的滤液用少量水稀释且转移至分离漏斗。分离各层，且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机物且浓缩得到粗物质(137mg)。为回收水层中的产物，将萃取物水溶液冻干而得到固体残余物。将此残余物悬浮于EtOAc中且过滤。蒸发滤液，得到额外的粗物质(287mg)。合并的粗物质经由Biotage急骤层析(25S柱，用7N NH3/MeOH/DCM(1%-4%)洗脱)纯化，得到标题化合物(279mg，51%产率)。C8H14N4的m/z(APCI+)167.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.89-2.00(m,1H)2.20-2.31(m,1H)2.26(s,3H)2.42(td,J=8.40,6.19Hz,1H)2.60(dd,J=9.60,4.80Hz,1H)2.64-2.77(m,2H)3.79(br.s.,2H)4.67(m,J=9.44,7.23,4.67,4.67Hz,1H)6.87(s,1H)7.07(s,1H)。
步骤4：制备N-{3-[(2-{[1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-9-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-9H-嘌呤-6-基)氧基]苯基}丙-2-烯酰胺
Figure BDA0000479984280001271
向N-{3-[(2-氯-9-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-9H-嘌呤-6-基)氧基]苯基}丙-2-烯酰胺(210mg，0.471mmol)与1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺(93.9mg，0.565mmol)于1,4-二恶烷(7.85mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(43.0mg，10mol%)、Xantphos(27.2mg，10mol%)及碳酸铯(460mg，1.41mmol)。将反应瓶密封，接着抽成真空且用氮气回填三次。混合物在140℃以正常吸收经受微波照射1小时。冷却至室温之后，反应物用EtOAc稀释且经由玻璃纤维过滤器组过滤。浓缩滤液且干燥，得到标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤(假定定量产量)。C28H37N9O3Si的m/z(APCI+)576.20(M+H)+。
步骤5：制备N-{3-[(2-{[1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-9H-嘌呤-6-基)氧基]苯基}丙-2-烯酰胺
Figure BDA0000479984280001281
向N-{3-[(2-{[1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-9-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-9H-嘌呤-6-基)氧基]苯基}丙-2-烯酰胺(271mg，0.471mmol)于DCM(5.89mL)中的混合物中添加TFA(1.81mL，23.6mmol)。所得溶液在室温下搅拌隔夜，接着浓缩且真空干燥。所得残余物溶解于水中且用NaHCO3中和，得到稍微黏稠的悬浮液。滤出固体，用水洗涤，干燥且收集，得到粗产物，通过SFC纯化，得到呈冻干固体状的标题化合物(21mg，10%产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.80(br.s.,1H)10.37(br.s.,1H)9.20(br.s.,1H)8.01-8.11(m,1H)7.61-7.78(m,1H)7.48(br.s.,1H)7.37(d,J=6.32Hz,1H)7.03(d,J=7.33Hz,2H)6.36-6.59(m,1H)6.20-6.34(m,1H)5.77(dd,J=10.23,1.89Hz,1H)4.57(br.s.,1H)3.99-4.27(m,1H)3.65-3.94(m,3H)3.00(br.s.,2H)2.79(m,J=15.66Hz,1H)2.00(br.s.,1H)1.23(s,1H)。C22H23N9O2的m/z(APCI+)446.05(M+H)+。
实例8(方案D)：制备N-[3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺
Figure BDA0000479984280001291
步骤1：制备2-氯-5-碘-4-(3-硝基苯氧基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479984280001292
向反应瓶中添加2,4-二氯-5-碘-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3.50g，7.9mmol)(如实例5步骤1中所制备)、3-硝基苯酚(1.1g，7.9mmol)、DMF(26mL)及K2CO3(2.18g，16mmol，2mol eq)。搅拌反应混合物且加热至60℃(加热套温度)维持1小时。移除挥发成分且添加水(30mL)。添加乙酸乙酯(120mL)且分离有机层，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发，得到粗产物(TLC：Rf0.6(主要)及0.4(次要)，20%乙酸乙酯-80%庚烷)。产物在二氧化硅上纯化，得到淡黄色油状物，固化成淡黄色固体(3.65g，85%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.28-8.31(m,1H)8.26(d,J=8.06Hz,1H)8.02(s,1H)7.90-7.94(m,1H)7.83-7.89(m,1H)5.60(s,2H)3.53-3.67(m,2H)0.84-0.99(m,2H)0.00(s,9H)。C18H20ClIN4O4Si的m/z(APCI+)547.0(M+H)+。
步骤2：制备2-氯-4-(3-硝基苯氧基)-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479984280001301
向小瓶中添加2-氯-5-碘-4-(3-硝基苯氧基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(333.7mg，0.61mmol)、吡啶-3-基硼酸(79mg，0.64mmol，1.05mol eq)、1,4-二恶烷(4mL)、水(1mL)、Na2CO3(78mg，0.73mmol，1.2mol eq)及Pd(PPh3)2Cl2(21mg，0.05mol eq)。反应瓶盖好，在室温下搅拌1小时且接着加热至60℃(加热套温度)维持2天(注意：两三个小时后通过LCMS监视反应进度，且根据需要再添加吡啶-3-基硼酸)。反应物用乙酸乙酯(100mL)及水(20mL)稀释且分离有机层，用水(20mL)及盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发，得到粗产物(TLC：Rf0.3，50%乙酸乙酯-50%庚烷)。粗产物在硅胶上纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(266mg，88%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.01(d,J=2.01Hz,1H)8.54(dd,J=4.78,1.51Hz,1H)8.38(t,J=2.14Hz,1H)8.23(dd,J=8.06,2.01Hz,2H)8.15(s,1H)7.86-7.93(m,1H)7.77-7.85(m,1H)7.50(dd,J=7.93,4.66Hz,1H)5.68(s,2H)3.58-3.74(m,2H)0.83-1.02(m,2H)0.00(s,9H)。C23H24ClN5O4Si的m/z(APCI+)498.0(M+H)+。
步骤3：制备N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(3-硝基苯氧基)-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
Figure BDA0000479984280001311
向微波反应瓶中添加2-氯-4-(3-硝基苯氧基)-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(130mg，0.26mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(28mg，0.29mmol，1.1mol eq)、1,4-二恶烷(5mL)、Cs2CO3(约170mg)、Xantphos(16mg)及Pd2(dba)3(24mg)。反应瓶用氮气冲洗，盖好，搅拌且在高吸收度下使用微波加热至140℃维持45分钟。反应物用EtOAc(120mL)及水(20mL)稀释。分离有机层，用水(20mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发，得到粗产物(TLC：Rf0.2，于100%乙酸乙酯中)。粗产物在二氧化硅上纯化，得到呈绿色胶状的标题化合物(290mg，100%产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.99(s,1H)8.48(d,J=3.78Hz,1H)8.18-8.32(m,3H)7.71-7.81(m,2H)7.48-7.55(m,2H)5.70(s,2H)3.77-3.87(m,2H)3.70-3.77(m,3H)0.94-1.06(m,2H)0.00(s,9H)。C27H30N8O4Si的m/z(APCI+)559.1(M+H)+。
步骤4：制备4-(3-氨基苯氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
Figure BDA0000479984280001321
向N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(3-硝基苯氧基)-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(290mg，约0.52mmol)于EtOAc(20mL)中的溶液中添加水(5mL)、氯化铵(139mg，2.6mmol，5mol eq)及锌粉(170mg，2.6mmol，5moleq)。反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物经硅藻土过滤。滤液用EtOAc(100mL)及饱和NaHCO3水溶液(15mL)稀释。不溶性物质通过硅藻土过滤加以移除。分离滤液的有机层，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发，得到残余物(195mg)，接着溶于甲醇中且用SCX树脂(2g)处理，用甲醇洗涤。产物用氨甲醇溶液(3.5N)洗脱。移除挥发成分，得到呈淡绿色胶状的标题化合物(227mg，83%产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.94(d,J=1.51Hz,1H)8.39(dd,J=5.04,1.51Hz,1H)8.20(d,J=8.06Hz,1H)7.43(dd,J=7.93,4.91Hz,1H)7.38(s,1H)7.18(t,J=7.93Hz,1H)6.67(d,J=7.30Hz,1H)6.58(t,J=2.01Hz,1H)6.51(dd,J=8.06,1.51Hz,1H)5.57(s,2H)3.70(br.s.,2H)3.60-3.68(m,3H)0.92(t,J=8.06Hz,2H)-0.06(s,9H)。C27H32N8O2Si的m/z(APCI+)529.1(M+H)+。
步骤5：制备N-{3-[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}丙-2-烯酰胺
Figure BDA0000479984280001331
向4-(3-氨基苯氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(227mg，0.43mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(35μL，0.43mmol，1mol eq)且在室温下搅拌1小时。添加NaHCO3饱和水溶液(20mL)且移除挥发成分，得到淡黄色固体。添加水(30mL)且通过过滤收集所得沉淀物，用水洗涤且干燥，得到呈淡黄色固体状的粗标题化合物(TLC，Rf0.3，于100%乙酸乙酯中)。粗物质在二氧化硅上纯化，得到呈无色胶状的标题化合物(123mg，49%产率)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.93(d,J=1.77Hz,1H)8.38(dd,J=5.05,1.52Hz,1H)8.19(dt,J=8.08,1.77Hz,1H)7.65(t,J=1.89Hz,1H)7.61(br.s.,0H)7.42(dd,J=8.08,4.29Hz,2H)7.39(s,1H)7.17-7.37(m,1H)7.00(dd,J=7.96,1.14Hz,1H)6.30-6.48(m,2H)5.72-5.81(m,1H)5.56(br.s.,2H)3.65(t,J=7.96Hz,5H)0.92(t,J=7.96Hz,2H)-0.07(s,9H)。C30H34N8O3Si的m/z(APCI+)583.1(M+H)+。
步骤6：制备N-[3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺
Figure BDA0000479984280001341
向N-{3-[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}丙-2-烯酰胺(123mg，0.21mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(0.6mL)。反应溶液在室温下搅拌3小时。移除挥发成分，得到残余物。向残余物中添加乙醇(20mL)、水(2mL)及K2CO3(142mg)且反应混合物在室温下搅拌1小时。移除挥发成分且添加水(10mL)。通过过滤收集所得固体，用水(10mL)洗涤且干燥，得到呈白色固体状的标题产物(92.8mg，100%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.80(br.s.,1H)10.32(br.s.,1H)8.99-9.14(m,1H)8.95(d,J=1.51Hz,1H)8.41(dd,J=4.78,1.51Hz,1H)8.12(d,J=7.55Hz,1H)7.64(br.s.,2H)7.47(s,2H)7.39(dd,J=7.93,4.91Hz,1H)7.21(br.s.,1H)7.04(br.s.,1H)6.34-6.48(m,1H)6.19-6.31(m,1H)5.70-5.82(m,1H)3.58(br.s.,3H)。C24H20N8O2的m/z(APCI+)453.0(M+H)+。
实例9(方案F)：制备1-{(3R,4R)-3-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基甲基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-基}丙烯酮三氟乙酸盐
Figure BDA0000479984280001342
步骤1：制备(3S,4R)-1-苯甲基-4-甲氧基-吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000479984280001351
在0℃向(E)-3-甲氧基-丙烯酸甲酯(50g，430.6mmol)于2-Me-THF(600mL)及TFA(6.7mL)中的溶液中逐滴添加N-(甲氧基乙基)-N-(三甲基硅烷基甲基)-苯甲基胺(204g，2eq)。添加之后，将反应物升温至室温且搅拌2小时。反应物转移至分离漏斗且用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，接着经Na2SO4干燥且移除溶剂，得到呈黄色油状的粗外消旋产物，在SiO2(10%-35%EtOAc/庚烷)上纯化，得到呈黄色油状的外消旋反式产物(82.7g)。通过手性SFC(Chiralpak AD-H4.6×250mm柱，4%MeOH w/0.1%二乙胺，140巴，3.0mL/min)分离对映异构体，通过与已知标准比较进行验证，得到所要的单一异构体产物(34g，31.7%产率)。比旋光度[α]D 27=+23.8°(C=1.3,MeOH)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.55-2.63(m,2H)2.69(dd,J=9.95,6.42Hz,1H)2.82-2.88(m,1H)2.90-2.96(m,1H)3.23(s,3H)3.51-3.63(m,2H)3.66(s,3H)4.07-4.12(m,1H)7.22-7.39(m,5H)。(C14H19NO3)的m/z(APCI+)250.0(M+H)+。
步骤2：制备(3S,4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯
(3S,4R)-1-苯甲基-4-甲氧基-吡咯烷-3-甲酸甲酯(35g，140.4mmol)于乙醇(500mL)中的溶液用氮气冲洗且接着添加Pd(OH)2(2g，0.1eq)且混合物在约15psi氢气氛围(经由氢气球)下搅拌隔夜。反应物接着经硅藻土过滤且在搅拌下向所得滤液中缓慢添加二碳酸二叔丁酯(30.9g，1eq)。1小时之后，浓缩反应物且粗物质用2个体积的10%EtOAc/庚烷、接着1:1EtOAc/庚烷洗脱(直至产物完全洗脱)、经由短二氧化硅柱纯化。合并产物级分且浓缩，得到呈透明油状的标题化合物(35.81g，98%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.39(s,9H)3.17(br.s.,1H)3.23-3.28(m,4H)3.35-3.53(m,3H)3.65(s,3H)4.06(d,J=4.78Hz,1H)。产物脱除Boc(C7H13NO3)的m/z(APCI+)160.1(M+H)+。比旋亮度：[a]D=-12.5度(C=0.87,MeOH)。
步骤3：制备(3R,4R)-3-羟基甲基-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001361
向(3S,4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(35.81g，138.1mmol)于THF(600mL)中的溶液中逐份添加硼氢化锂(12.7g，4eq)，接着将反应物加热至60℃维持4小时。反应物用0℃水淬灭且用EtOAc萃取。有机层用饱和NaCl洗涤且经Na2SO4干燥。移除溶剂且残余物经由SiO2塞(3:1EtOAc/庚烷)纯化，产生呈透明油状的标题化合物(29.35g，92%产率)。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm1.46(s,9H)2.37-2.47(m,1H)3.19(dd,J=11.08,5.29Hz,1H)3.33(d,J=4.03Hz,4H)3.50-3.66(m,4H)3.77-3.83(m,1H)。产物脱除Boc(C6H13NO2)的m/z(APCI+)132.2(M+H)+。比旋亮度：[a]D=+9.3度(C=0.86,MeOH)。
步骤4：制备(3R,4R)-3-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基甲基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001371
方法A：(使用微波加热)
在微波小瓶中，向2,4,5-三氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(904mg，4.1mmol)及(3R,4R)-3-羟基甲基-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(940mg，4.1mmol)于1,4-二恶烷(15mL)的溶液中添加叔戊醇钾(25%w/w，于甲苯中，1.6mL，3.5mmol)。所得溶液在周围温度下搅拌15分钟。LCMS显示定量形成(3R,4R)-3-(2,5-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基甲基)-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向此所得反应溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-4-基胺(474mg，4.9mmol)及t-BuXPhos钯环(110mg，0.04mol eq)。搅拌反应混合物且在正常吸收度下使用微波加热至100℃维持45分钟。反应混合物经由硅藻土过滤且蒸发滤液，得到深色残余物。粗物质用0%-100%EtOAc/庚烷的梯度洗脱、经由急骤层析加以纯化，得到标题化合物(1.78g，76%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.50(br.s.,1H)9.06(s,1H)7.85(s,1H)7.52(s,1H)7.05(d,J=2.27Hz,1H)4.30-4.53(m,2H)3.86-3.96(m,1H)3.80(s,3H)3.55-3.68(m,1H)3.43-3.53(m,1H)3.24-3.31(m,3H)2.71(br.s.,1H)1.39(br.s.,9H)。产物脱除Boc;C16H20ClN7O2的m/z(APCI+)378.1(M+H)+，具有Cl同位素分布模式。
方法B：使用热方式加热
在圆底烧瓶中，向2,4,5-三氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(9.28g，41.7mmol)及(3R,4R)-3-羟基甲基-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(9.65g，41.7mmol)于1,4-二恶烷(100mL)中的溶液中添加叔戊醇钾(25%w/w，于甲苯中，80mL，167mmol)。所得反应溶液在周围温度下搅拌30分钟。LCMS显示定量形成(3R,4R)-3-(2,5-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基甲基)-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。向所得反应溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-4-基胺(4.86g，50.1mmol)和t-BuXPhos钯环(1.1g，1.67mmol，0.04moleq)。搅拌反应混合物且在油浴中加热至90℃维持1小时。反应混合物接着经由硅藻土过滤且蒸发滤液以移除挥发成分，得到深色胶状物，接着溶于乙酸乙酯(300mL)中且经由硅胶塞过滤。蒸发滤液且残余物用0%-100%EtOAc/庚烷的梯度洗脱、经由急骤层析加以纯化，得到标题化合物(12.4g，62%产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.51(br.s.,1H)9.07(s,1H)7.86(s,1H)7.52(s,1H)7.06(d,J=2.20Hz,1H)4.31-4.54(m,2H)3.92(br.s.,1H)3.80(s,3H)3.55-3.68(m,1H)3.44-3.55(m,1H)3.30(d,J=18.34Hz,3H)2.72(br.s.,1H)1.39(br.s.,9H)。C21H28ClN7O4的m/z(APCI+)378.2(M+H)+，具有Cl同位素分布模式。
步骤5：制备[5-氯-4-((3R,4R)-4-甲氧基-吡咯烷-3-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-胺三氟乙酸盐
Figure BDA0000479984280001381
在0℃向(3R,4R)-3-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基甲基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(12.40g，26mmol)于DCM(60mL)中的溶液中添加TFA(10.1mL，208mmol)且所得溶液在周围温度下搅拌2.5小时。移除挥发成分且向残余物中添加乙醚(150mL)。所得悬浮液搅拌2小时，接着过滤，得到淡粉红色固体。此固体用乙醚(30mL)洗涤且干燥，得到呈TFA盐形式的标题化合物(15.69g，定量)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.56(br.s.,1H)9.09(s,3H)7.85(s,1H)7.54(s,1H)7.09(d,J=2.32Hz,1H)4.48(d,J=6.48Hz,2H)4.11(br.s.,1H)3.81(s,3H)3.46-3.60(m,1H)3.35-3.45(m,2H)3.32(s,3H)3.15(dq,J=12.01,6.02Hz,1H)2.88(m,J=6.42,6.42Hz,1H)。母体分子C16H20ClN7O2的m/z(APCI+)378.2(M+H)+，具有Cl同位素分布模式。
步骤6：制备1-{(3R,4R)-3-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基甲基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-基}丙烯酮三氟乙酸盐
Figure BDA0000479984280001391
[5-氯-4-((3R,4R)-4-甲氧基-吡咯烷-3-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-胺(15.0g(2TFA盐))，24.7mmol)、乙酸乙酯(200mL)与NaHCO3饱和水溶液(100mL)的混合物在0℃搅拌10分钟。逐滴添加丙烯酰氯(2.3mL，29mmol，1.1mol eq)且所得混合物在周围温度下搅拌30分钟。添加乙酸乙酯(150mL)且分离有机层。水层用乙酸乙酯(150mL)萃取且合并的有机层经Na2SO4干燥且蒸发，得到固体，通过SFC(ZymorSPHER HAP5μ21.2×150mm柱，用35%EtOH/120巴CO2洗脱，流速64mL/min)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(8.3g，78%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.51(s,1H)9.07(s,1H)7.86(s,1H)7.52(s,1H)7.05(s,1H)6.59(ddd,J=16.75,10.27,1.34Hz,1H)6.14(dd,J=16.75,2.32Hz,1H)5.68(dt,J=10.27,2.32Hz,1H)4.44(d,J=6.24Hz,2H)3.82-4.09(m,2H)3.80(s,3H)3.57-3.76(m,2H)3.47-3.54(m,1H)3.31(d,J=4.65Hz,3H)2.67-2.92(m,1H)。母体分子C19H22ClN7O3的m/z(APCI+)431.9(M+H)+，具有Cl同位素分布模式。
实例10(方案H)：制备1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-[(1S)-1-羟基乙基]吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0000479984280001401
步骤1：制备(3,4-反)-1-苯甲基-4-[(S)-1-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙基]-吡咯烷-3-甲酸乙酯
向(E)-(S)-4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-戊-2-烯酸乙酯(参见Org.Lett.,7(11),2266,27.79g，73.1mmol)于2-甲基-四氢呋喃(400mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.14mL，0.2eq)且将溶液冷却至0℃。向此溶液中逐滴添加N-(甲氧基乙基)-N-(三甲基硅烷基甲基)苯甲基胺(37.4mL，2eq)。添加完成之后，将反应物升温至室温且搅拌2小时。反应物转移至分离漏斗中且用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥且移除溶剂，得到呈黄色油状的产物，在SiO2塞(1%EtOH/5%EtOAc/庚烷)上纯化，得到呈透明油状的标题化合物(35.9g)，其直接用于下一反应。
步骤2：制备(3,4-反)-4-[1-((S)-叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙基]-吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure BDA0000479984280001411
向经氮气冲洗的反-1-苯甲基-4-[(S)-1-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙基]-吡咯烷-3-甲酸乙酯(35.9g，69.6mmol)于EtOH(200mL)中的溶液中添加Pd(OH)2且混合物接着在Parr震荡器上、在50℃、在50psiH2下放置隔夜。反应物接着经由硅藻土垫过滤且浓缩。所得油状物在SiO2(10%EtOAc/庚烷)上纯化，且分离得到呈透明油状的标题化合物(14.45g，39%产率)。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm0.98-1.08(m,12H)1.19-1.25(m,3H)1.47(d,J=6.80Hz,9H)2.44-2.69(m,1H)2.93-3.94(m,6H)4.05-4.17(m,2H)7.33-7.48(m,6H)7.60-7.72(m,4H)。产物脱除Boc(C25H35NO3Si)的m/z(APCI+)426.1(M+H)+。
步骤3：制备(3,4-反)-3-[(S)-1-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙基]-4-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向反-4-[1-((S)-叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙基]-吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(14.45g，27.5mmol)于THF(200mL)中的溶液中逐份添加LiBH4(3.15g，5eq)。反应物加热至60℃维持2小时，接着冷却至0℃且通过逐滴添加水来淬灭。反应物用EtOAc萃取且有机物用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。所得油状物在SiO2(1:1EtOAc/庚烷)上纯化，且分离得到呈透明油状的标题化合物(11.6g，87%产率)。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm1.02-1.10(m,12H)1.46(d,J=4.04Hz,9H)2.20-2.32(m,1H)2.34-2.47(m,1H)2.96-3.30(m,2H)3.38-3.60(m,4H)3.88(dq,J=6.19,6.02Hz,1H)3.95(qd,J=6.27,2.91Hz,1H)7.36-7.49(m,6H)7.66-7.72(m,4H)。产物脱除Boc(C23H33NO2Si)的m/z(APCI+)384.1(M+H)+。
步骤4：制备((3,4-反)-3-((S)-1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)乙基)-4-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)
Figure BDA0000479984280001421
向反-3-[(S)-1-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙基]-4-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(413mg，0.85mmol)及2,4,5-三氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(950mg，1eq)于1,4-二恶烷中的溶液中添加叔戊醇钾(4eq，1.7M于甲苯中的溶液)且反应物在周围温度下搅拌30分钟。添加1-甲基-1H-吡唑-4-基胺(152mg，1.2eq)及t-BuXPHOS钯环(48mg，0.015eq)且反应物在微波中在140℃加热1小时。反应物用EtOAc稀释且用水、饱和NaCl洗涤且经Na2SO4干燥。真空移除挥发成分且残余物在SiO2(5%EtOH/EtOAc)上纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(575mg，55%产率)。产物脱除Boc(C33H39ClN7O2Si)的m/z(APCI+)731.1,733.1(M+H)+。
步骤5：制备(3,4-反)-叔丁基3-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)-4-((S)-1-羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯
Figure BDA0000479984280001431
((3,4-反)-3-((S)-1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)乙基)-4-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)(575mg，0.784mmol)在50℃用TBAF(1M，溶于THF2.36mL中，3eq)处理，直至TBDPS移除完成，接着浓缩，且残余物在SiO2(5%EtOH/EtOAc)上纯化，得到标题化合物，其按原样用于下一步骤中。
步骤6：制备1-[(3,4-反)-3-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基甲基]-4-((S)-1-羟基-乙基)-吡咯烷-1-基]-丙烯酮
Figure BDA0000479984280001432
将1:1TFA/DCM添加至(3,4-反)-3-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)-4-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯中以移除Boc基团，产生粗(S)-1-((3,4-反)-4-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡咯烷-3-基)乙醇。真空移除挥发成分且残余物接着溶于DMF中且添加惠尼氏碱(0.54mL，4eq)，随后添加丙烯酰氯(64μL，1.0eq)。过滤反应物且通过手性SFC(Chiralcel OD-H4.6×100mm5μ柱，20%EtOH，120巴，5.0mL/min)纯化，得到呈白色固体状的单一非对映异构体。峰1：48mg，(13.8%)1H NMR(600MHz,DMSO-17mm)δppm1.09(d,J=6.10Hz,3H)2.05-2.23(m,1H)2.57-2.75(m,1H)3.17(dd,J=12.46,7.88Hz,1H)3.30-3.39(m,1H)3.70-3.90(m,7H)4.30-4.39(m,1H)4.94(dd,J=8.14,4.83Hz,1H)5.66(dd,J=10.30,2.16Hz,1H)6.11(dd,J=16.66,2.16Hz,1H)6.48-6.62(m,1H)7.01(d,J=2.29Hz,1H)7.50(s,1H)7.87(br.s.,1H)9.05(s,1H)11.46(br.s.,1H)。(C20H24ClN7O3)的m/z(APCI+)446.1(M+H)+。峰2：42mg，(12%)1HNMR(600MHz,DMSO-17mm)δppm1.10(dd,J=6.36,3.56Hz,3H)2.07-2.24(m,1H)2.54-2.73(m,1H)3.28-3.45(m,2H)3.69-4.07(m,7H)4.34-4.41(m,1H)4.83-4.92(m,1H)5.62-5.70(m,1H)6.11(ddd,J=16.78,2.29,2.03Hz,1H)6.49-6.63(m,1H)7.01(s,1H)7.51(s,1H)7.86(br.s.,1H)9.04(s,1H)11.47(br.s.,1H)。(C20H24ClN7O3)的m/z(APCI+)446.1(M+H)+。
实例11(方案G)：制备N-[(3R)-1-{5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}哌啶-3-基]丙-2-烯酰胺
Figure BDA0000479984280001441
步骤1：制备(1H-吡唑-1-基羰酰亚胺酰基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001442
向(Boc)2O(61g，0.28mol)于THF(1L)中的溶液中添加DMAP(17g，0.14mol)及Et3N(42g，0.42mol)。搅拌30分钟之后，添加1H-吡唑-1-羰酰亚胺酰胺盐酸盐(20g，0.14mol)且混合物在20℃搅拌20小时。接着真空浓缩反应物且将残余物溶于EtOAc(500mL)中。溶液用NH4Cl水溶液(250mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物自EtOAc(200mL)中再结晶，得到呈白色固体状的标题化合物(22g，74.8%产率)，其按原样用于下一步骤。
步骤2：制备[(Z)-1H-吡唑-1-基亚甲基]双氨基甲酸二-叔丁酯
Figure BDA0000479984280001451
在使温度维持于-5℃至0℃范围内的同时，历经1小时将(1H-吡唑-1-基羰酰亚胺酰基)氨基甲酸叔丁酯(17g，0.08mol)的THF(50mL)溶液添加至60%NaH(6.4g，0.16mol)的THF(50mL)悬浮液中。接着添加含有Boc2O(34.6g，0.16mol)的THF(60mL)，且混合物在80℃搅拌20小时。添加乙酸(10mL)且搅拌20分钟。移除挥发成分之后，将残余物溶于EtOAc(200mL)中且溶液用NaHCO3水溶液(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(17.5g，70%产率)。粗物质用于下一步骤。
步骤3：制备{(E)-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二-叔丁酯
Figure BDA0000479984280001452
将1-甲基-1H-吡唑-4-胺(11.7g，0.12mol)逐份添加至[(Z)-1H-吡唑-1-基亚甲基]双氨基甲酸二-叔丁酯(17.5g，0.056mol)于MeCN(100mL)中的溶液中。混合物搅拌20小时，接着过滤，得到呈粗固体状的标题化合物(17.5g，91%产率)，其按原样用于下一步骤。
步骤4：制备1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胍
在0℃向{(E)-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二-叔丁酯(17.5g，50mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加TFA(50mL)。将反应物升温至室温且搅拌20小时。反应混合物浓缩至干燥，得到呈黄色油状的粗标题化合物(17.5g，定量)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.81-7.82(d,1H),7.74(s,1H),7.47(s,1H),3.89(s,3H)。
步骤5：制备2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯
Figure BDA0000479984280001462
2-氰基乙酸乙酯(1000g，8.84mol)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(400g，2.03mol)、KI(33.4g，0.201mol)与K2CO3(280g，2.03mol)的混合物加热至回流维持12小时。反应混合物用CH2Cl2(1000mL)稀释，且所得沉淀物滤出，且滤液用盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥。真空移除溶剂且蒸馏残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(136g，29.2%产率)，其按原样用于下一步骤。
步骤6：制备2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酚
在20℃向粗1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胍(17.5g，粗)与2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯(13.08g，0.06mol)于EtOH(50mL)中的溶液中添加CH3ONa/CH3OH(150mL，0.06mol)，且反应混合物在100℃搅拌20小时。用HCl(6M)将pH值调节至2且搅拌30分钟。接着用NaOH水溶液(1M)将pH值调节至7-8。过滤反应混合物且真空干燥滤饼，得到第一批纯产物。真空浓缩滤液且残余物用CH2Cl2:MeOH=13:1洗脱、通过柱层析加以纯化，得到标题化合物(合并批料产生5g，两步骤产率为43.5%)。1H NMR：(400MHz,DMSO)δppm11.21(s,1H),10.28(s,1H),8.44(s,1H),7.88(s,1H),7.50(s,1H),6.67-6.68(m,1H),6.22-6.24(m,1H),3.79(s,3H)。
步骤7：制备4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
Figure BDA0000479984280001471
2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酚(5g，0.02mol)于POCl3(50mL)中的溶液在120℃搅拌4小时。通过旋转蒸发移除POCl3之后，添加水(37mL)。用NaOH水溶液(2mol/L，30mL)将pH值调节至10且接着用EtOAc/THF(2:1，3×200mL)萃取。合并的有机层浓缩至干燥，得到呈褐色固体状的标题化合物(2.8g，56%产率)，其按原样用于下一步骤。
步骤8：制备4,5-二氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
Figure BDA0000479984280001481
向4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(2g，8mmol)于DMF(35mL)中的溶液中添加N-氯丁二酰亚胺(1.28g，9.6mmol)。反应混合物在50℃搅拌隔夜。添加水(50mL)且溶液用EtOAc(3×25mL)萃取且合并的有机层经Na2SO4干燥，且浓缩至干燥。残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈灰色固体状的标题化合物(0.5g，22%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.99(brs,1H),9.62(brs,1H),7.88(s,1H),7.52(s,1H),7.38(s,1H),3.35(s,3H)。C10H8Cl2N6的m/z：283.0(M+H)+。
步骤9：制备(1-{5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001482
4,5-二氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(85mg，0.30mmol)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.45mmol)及DIEA(75μL，0.45mmol)于DMSO(0.60mL)中的溶液在微波中加热至120℃维持10分钟。将反应溶液倾注至水中且过滤。滤液用EtOAc萃取且有机层经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。合并固体且用1%-5%的(10%NH4OH的MeOH溶液)/DCM的梯度洗脱、经由急骤层析加以纯化，得到标题化合物(59mg，44%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.38(br.s.,1H),8.74(s,1H),7.82(s,1H),7.49(s,1H),7.04(d,J=2.69Hz,1H),6.89(d,J=7.83Hz,1H),3.96-4.11(m,2H),3.78(s,3H),3.51(br.s.,1H),2.85(t,J=11.25Hz,1H),2.75(t,J=11.13Hz,1H),1.85-1.94(m,1H),1.75-1.84(m,1H),1.70(t,J=12.10Hz,1H),1.38(s,9H),1.31(br.s.,1H)。C20H27ClN8O2的m/z(APCI+)447.2(M+H)+。
步骤10：制备N-[(3R)-1-{5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}哌啶-3-基]丙-2-烯酰胺
Figure BDA0000479984280001491
向(1-{5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(56mg，0.12mmol)于甲醇(1.3mL)中的溶液中添加4M HCl的1,4-二恶烷(0.31mL，1.3mmol)溶液。24小时之后，通过旋转蒸发将混合物浓缩至干燥。所得残余物悬浮于EtOAc(2.5mL)及碳酸氢钠饱和水溶液(1.3mL)中。添加丙烯酰氯(13μL，0.16mmol)且搅拌混合物1小时。分离有机层，经MgSO4干燥且蒸发，得到标题化合物(39mg，69%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.40(br.s.,1H),8.76(s,1H),8.14(d,J=7.82Hz,1H),7.83(s,1H),7.47(s,1H),7.05(d,J=2.45Hz,1H),6.19-6.31(m,1H),6.07-6.16(m,1H),5.60(dd,J=10.03,2.45Hz,1H),4.13(d,J=12.23Hz,1H),4.03(d,J=12.72Hz,1H),3.85-3.98(m,1H),3.77(s,3H),2.96(t,J=11.25Hz,1H),2.80(t,J=11.13Hz,1H),1.89-2.00(m,1H),1.79-1.88(m,1H),1.67-1.79(m,1H),1.40-1.57(m,1H)。C18H21ClN8O的m/z(APCI+)401.2(M+H)+。
实例12(方案I)：制备N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]丙-2-烯酰胺
步骤1：制备2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向2,4-二氯-5-碘-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0g，2.25mmol)(如实例5步骤1中所制备)于THF(11mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(131mg，0.113mmol)及吡啶-2-基溴化锌(II)(9mL，4.5mmol，0.5M于THF中的溶液)，接着加热至65℃且搅拌3小时。添加EtOAc(10mL)且所得混合物用水(20mL)洗涤。水层用EtOAc(3×10mL)萃取，且合并的有机层接着用1MNa2SO3水溶液(20mL)、NaHCO3饱和水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物接着经由急骤层析(20%-50%EtOAc/庚烷)纯化，得到呈透明油状的标题化合物(378mg，43%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.59-8.71(m,1H)8.21(s,1H)7.89(td,J=7.77,1.89Hz,1H)7.70(d,J=7.83Hz,1H)7.39(ddd,J=7.52,4.86,1.01Hz,1H)5.67(s,2H)3.50-3.67(m,2H)0.79-0.95(m,2H)-0.17-0.00(m,9H)。C17H20N4OCl2Si的m/z(APCI+)395.00/397.00(M+H)+。
步骤2：制备(反-3-{[2-氯-5-(吡啶-2-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(318mg，0.804mmol)于四氢呋喃(8mL)中的溶液中添加(反-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯及六甲基二硅氮烷钾(642mg，3.2mmol)且混合物在周围温度下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc(10mL)稀释且用水(20mL)洗涤。水层用EtOAc(3×10mL)萃取且合并的有机物经MgSO4干燥，过滤且汽提，得到标题化合物(485mg，110%产率)。粗物质用于下一步骤。C17H33N5O4ClSi的m/z(APCI+)546.2(M+H)+。
步骤3：制备{反-3-[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-2-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001512
在微波小瓶中，向(反-3-{[2-氯-5-(吡啶-2-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}环丁基)氨基甲酸叔丁酯(439mg，0.804mmol)于1,4-二恶烷(8mL)中的溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺(78.1mg，0.804mmol)，随后添加碳酸铯(524mg，1.61mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(73.3mg，0.08mmol)及9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)二苯并吡喃(46.3mg，0.08mmol)，且所得混合物在微波中加热至140℃维持45分钟。反应物冷却至室温，经由硅藻土塞过滤且汽提为深色油状物，经由急骤层析纯化(20%-100%EtOAc/庚烷，接着10%甲醇/EtOAc)，得到呈黄褐色固体状的标题化合物(365mg，75%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.03-9.14(m,1H)8.44-8.55(m,1H)8.00-8.09(m,1H)7.81-7.92(m,1H)7.74-7.80(m,1H)7.57-7.64(m,1H)7.42-7.48(m,1H)7.21-7.32(m,1H)7.11-7.20(m,1H)5.45-5.53(m,2H)5.35-5.42(m,1H)4.02-4.15(m,1H)3.74(s,3H)3.45-3.56(m,2H)2.28-2.39(m,4H)1.31(s,9H)0.74-0.81(m,2H)-0.20(s,9H)。C30H42N8O4Si的m/z(APCI+)607.2(M+H)+。
步骤4：制备{4-[(反-3-氨基环丁基)氧基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲醇
Figure BDA0000479984280001521
向{反-3-[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-2-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(359mg，0.592mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2mL)且在周围温度下搅拌2小时。将反应物浓缩成深色油状物，得到标题化合物，其按原样用于下一步骤。C20H22N8O2的m/z(ESI+)407.0(M+H)+。
步骤5：制备N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]丙-2-烯酰胺
Figure BDA0000479984280001531
向{4-[(反-3-氨基环丁基)氧基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲醇于乙酸乙酯(5mL)中的溶液中添加碳酸氢钠饱和水溶液(5mL)且在周围温度下搅拌15分钟且接着添加丙烯酰氯(53.6mg，0.592mmol)且在周围温度下搅拌2小时。移除挥发成分，得到N-(反-3-{[7-(羟甲基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}环丁基)丙-2-烯酰胺。接着向残余物中添加乙醇(10mL)，随后添加碳酸钾直至反应混合物的pH值为约12。反应混合物接着在周围温度下搅拌2小时。接着移除固体且真空浓缩挥发成分，且使用Zymor,Inc.Pyr/Diol,150×21.2mm,5μm柱、使用流速50.0mL/min的乙醇/CO2、使用4%/min的20%-40%乙醇匀变梯度(40%乙醇维持0.5分钟)、通过制备型SFC方法纯化，接着冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(18.8mg，7.4%产率)。1H NMR(700MHz,DMSO)δppm11.41-11.96(m,1H)8.88-9.01(m,1H)8.57-8.63(m,1H)8.52-8.55(m,1H)8.10-8.15(m,1H)7.87-7.93(m,1H)7.80-7.85(m,1H)7.47-7.55(m,2H)7.18-7.24(m,1H)6.21-6.32(m,1H)6.09-6.15(m,1H)5.61-5.67(m,1H)5.52-5.60(m,1H)4.42-4.52(m,1H)3.78-3.86(m,3H)2.52-2.56(m,4H)。C22H22N8O2的m/z(ESI+)431.1(M+H)+。
实例13(方案J)：制备N-甲基-N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]丙-2-烯酰胺
Figure BDA0000479984280001541
步骤1：制备{反-3-[(2-氯-5-碘-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]环丁基}甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001542
向2,4-二氯-5-碘-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(416mg，0.94mmol)(如实例5步骤1中所制备)于THF(10mL)中的溶液中添加(反-3-羟基环丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯(175mg，0.94mmol)及六甲基二硅氮烷钾(560mg，2.8mmol，3.0mol eq)且反应物在周围温度下搅拌20小时。反应物接着用盐水(3mL)淬灭且搅拌10分钟，且用乙酸乙酯(60mL)及水(10mL)稀释。分离有机层，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到油状物，经由急骤层析(用0%乙酸碘苯-100%EtOAc/庚烷的梯度洗脱)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(452mg，80%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.80(s,1H)5.48(s,2H)5.38(t,J=6.54Hz,1H)4.86(br.s.,1H)3.44-3.59(m,2H)2.81(s,3H)2.61-2.74(m,2H)2.27-2.43(m,2H)1.40(s,9H)0.71-0.97(m,2H)-0.08(s,9H)。C22H34ClIN4O4Si的m/z(APCI+)509.0(M+H)+。
步骤2：制备(反-3-{[2-氯-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}环丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001551
{反-3-[(2-氯-5-碘-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]环丁基}甲基氨基甲酸叔丁酯(450mg，0.7mmol)、吡啶-3-基硼酸(95mg，0.8mmol)、1,4-二恶烷(10mL)、水(3mL)、碳酸钠(94mg，0.9mmol)、PdCl2(dppf)(54mg，0.07mmol)的混合物在70℃搅拌且加热1小时。反应物用酸乙酯(60mL)及水(15mL)稀释。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发，得到残余物，经由急骤层析(用0%-100%EtOAc/庚烷的梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(304mg，73%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.90(d,J=1.83Hz,1H)8.53(dd,J=4.71,1.41Hz,1H)8.12(dt,J=8.01,1.86Hz,1H)7.98(s,1H)7.48(dd,J=7.82,4.89Hz,1H)5.58(s,2H)5.40(t,J=6.60Hz,1H)4.67(br.s.,1H)3.52-3.65(m,2H)2.78(s,3H)2.59-2.71(m,2H)2.21-2.37(m,2H)1.38(s,9H)0.82-0.93(m,2H)-0.06(s,9H)。C27H38ClN5O4Si的m/z(APCI+)560.2(M+H)+。
步骤3：制备甲基{反-3-[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001561
向微波反应瓶中添加(反-3-{[2-氯-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}环丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.54mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(57mg，0.59mmol)、1,4-二恶烷(5mL)、Cs2CO3(349mg，1.1mmol)、Xantphos(32mg，0.1mol eq)及Pd2(dba)3(50mg，0.1mol eq)。反应瓶用氮气冲洗，盖好，搅拌且使用微波加热至140℃维持45分钟。接着冷却反应物且用乙酸乙酯(40mL)及水(8mL)稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥且蒸发，得到残余物，经由急骤层析(用0%-100%EtOAc/庚烷的梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(255mg，77%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.17(s,1H)8.89(d,J=1.71Hz,1H)8.47(dd,J=4.77,1.59Hz,1H)8.10(dt,J=7.98,1.88Hz,1H)7.93(br.s.,1H)7.49-7.59(m,2H)7.44(dd,J=7.76,4.83Hz,1H)5.54(br.s.,2H)5.42(br.s.,1H)4.66(br.s.,1H)3.82(s,3H)3.53-3.68(m,2H)2.82(s,3H)2.56-2.72(m,2H)2.22-2.41(m,2H)1.38(s,9H)0.78-0.94(m,2H)-0.10(s,9H)。C31H44N8O4Si的m/z(APCI+)621.3(M+H)+。
步骤4：制备4-{[反-3-(甲基氨基)环丁基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
Figure BDA0000479984280001571
向甲基{反-3-[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.4mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(0.33mL)。反应溶液在周围温度下搅拌20小时。真空移除挥发成分，得到残余物，溶于甲醇(8mL)中。添加水(4mL)及固体K2CO3(223mg)，且混合物在周围温度下搅拌2小时。接着真空移除挥发成分，得到标题化合物，其以粗物质形式用于下一步骤。
步骤5：制备N-甲基-N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]丙-2-烯酰胺
Figure BDA0000479984280001572
粗4-{[反-3-(甲基氨基)环丁基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(0.4mmol)分配于水(8mL)与乙酸乙酯(15mL)之间。添加丙烯酰氯(36μL，0.44mmol)且混合物在周围温度下搅拌1小时。分离有机层，经Na2SO4干燥且蒸发蒸发，得到残余物残余物，通过SFC(ZymorSpher Diol Monol,150×21.2mm,5μm柱，在35℃，在140巴CO2中，以5%/min用0%-50%EtOH梯度洗脱，流速为60mL/min)纯化，得到标题化合物(7.4mg，4%产率)。1H NMR(700MHz,DMSO-17mm)δppm11.64(br.s.,1H)8.87-9.00(m,2H)8.43(d,J=3.96Hz,1H)8.12(d,J=7.26Hz,1H)7.87(br.s.,1H)7.52(s,1H)7.42(br.s.,1H)7.33(s,1H)6.59-6.80(m,1H)5.95-6.15(m,1H)5.65(br.s.,2H)5.47(br.s.,1H)3.74-3.88(m,3H)3.07(br.s.,1H)2.91-3.00(m,1H)2.72(br.s.,2H)2.29-2.46(m,2H)。C23H24N8O2的m/z(APCI+)445.2(M+H)+。
针对关键中间体的实验程序制备1.制备1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-胺
Figure BDA0000479984280001581
在0℃向4-硝基吡唑(1g，8.8mmol)、3-羟基-四氢呋喃(779mg，8.8mmol)及三苯基膦(2.81g，10.56mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加二异丙基偶氮二甲酸酯(2.27g，1mmol)且反应物升温至室温隔夜。浓缩反应物且在SiO2(30%EtOAc/庚烷)上纯化，得到呈透明油状的4-硝基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑。接着将油状物溶于EtOH(30mL)中且在30psi H2下、经由具有10%Pd/C的H-cube氢化3小时。移除溶剂且残余物在SiO2(1%-10%EtOH/EtOAc)上纯化，得到呈橙色油状的标题化合物(1.0g，42%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.10-2.21(m,1H),2.22-2.35(m,1H),3.72-3.85(m,4H),3.85-3.96(m,2H),4.76-4.85(m,1H),6.93(s,1H),7.05(s,1H)。C7H11N3O的m/z(APCI+)154.1(M+H)+。
制备2.制备2-甲基-1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
向250mL圆底烧瓶中装入1-氯-2-甲基丙-2-醇(2.0g，18mmol)。依次序添加DCM(60mL)、Et3SiCl(3.4mL，20mmol)及NMM(3mL，27mmol)且反应物在室温下搅拌36小时。添加水(50mL)及DCM(50mL)且水层用DCM(2×30mL)萃取。合并的有机萃取物用水洗涤且经MgSO4干燥。过滤之后，真空移除溶剂，浴温保持在22℃。中间体在10mm Hg真空下放置15分钟，得到呈浅黄色油状的((1-氯-2-甲基丙烷-2-基)氧基)三乙基硅烷(约18mmol，100%产率)。此物质按原样用于下一步骤。
将4-硝基-1H-吡唑(2.1g，18.4mmol)溶于DMF(30mL，0.61M)中。此溶液在N2下冷却至0℃，且NaH(810mg，20mmol)分数份添加。移除冰浴且溶液在室温搅拌30分钟。历经15分钟逐滴添加((1-氯-2-甲基丙烷-2-基)氧基)三乙基硅烷(约18mmol)于DMF(10mL)中的溶液，且通过TLC监视反应。在室温下隔夜，由TLC或由LCMS未观测到反应。反应物在110℃加热1小时且接着在126℃再加热1小时。LCMS显示一种较高Rf产物形成，相信为基于M+H=186所观测到的片段产物。反应物冷却至室温且倾注于冰(20g)及盐水(20mL)上。水溶液用EtOAc萃取(四次)。合并的有机萃取物用盐水洗(一次)。经MgSO4干燥之后，浓缩物质，得到琥珀色油状物。混合物的粗NMR指示，主要产物为2-甲基-1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇，而不为硅烷基醚。产物通过急骤层析用12%-60%EtOAc于庚烷中的梯度洗脱纯化，得到呈无色油状的标题化合物(2.0g，2步骤产率为60%)。1HNMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm1.24(s,6H),4.13(s,2H),8.10(s,1H),8.26(s,1H);C7H11N3O3的m/z(APCI+)186(M+H)+。
制备3.制备1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure BDA0000479984280001591
将2-甲基-1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(2.0g，10.8mmol)溶于MeOH(50mL)中且添加10%Pd/C(240mg)。将一个氢气球装设在反应物上且反应物在室温搅拌16小时。使用极性APCI方法检验反应，且LCMS显示70%完成，剩余30%起始物质。另添加200mg10%Pd/C且向气球中再装入新鲜氢气。4小时之后，反应完成。反应物经由硅藻土过滤，用MeOH(3×50mL)洗，且将合并的滤液浓缩至干燥。经由急骤层析用3%-20%MeOH于DCM中的梯度洗脱完成纯化。合并纯级份且浓缩，得到呈紫色固体状的标题化合物(1.4g，84%产率)。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm1.14(s,6H),3.92(s,2H),7.04(s,1H),7.19(s,1H);C7H13N3O的m/z(APCI+)156.0(M+H)+。
制备4：制备(反)-3-(羟甲基)-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001601
步骤1：制备(2E)-5,5,5-三氟戊-2-烯酸乙酯
在0℃、在N2氛围下，向NaH(60%，于油中，2.15g，53.5mmol)于无水THF(50mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(11g，49mmol)。所得混合物在0℃搅拌10分钟且接着冷却至-70℃。在-70℃向混合物中添加3,3,3-三氟丙醛(5.0g，44.5mmol)在无水THF(50mL)中的溶液。添加之后，历经2小时将经搅拌的混合物升温至-20℃。通过在0℃添加5%NH4Cl水溶液(100mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(100mL)萃取。有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过柱层析(硅胶，石油醚:EtOAc=100:1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(3.0g，37%)。
步骤2：制备反-1-苯甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000479984280001603
在0℃，在30分钟期间内，向(2E)-5,5,5-三氟戊-2-烯酸乙酯(3.0g，16.5mmol)与TFA(0.38g，3.3mmol)于DCM(40mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加{苯甲基[(三甲基硅烷基)甲基]氨基}甲醇(7.8g，33mmol)。添加之后，将混合物回流隔夜。TLC(石油醚:EtOAc=10:1)指示(2E)-5,5,5-三氟戊-2-烯酸乙酯耗尽。反应混合物用饱和NaHCO3(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过柱层析(硅胶，石油醚:EtOAc=100:1至10:1)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(5.1g，98%产率)。
步骤3：制备反-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000479984280001611
反-1-苯甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(5.1g，16.5mmol)、Pd(OH)2(1.5g)及Boc2O(5.4g，24.8mmol)于EtOH(100mL)中的混合物在50℃、在H2氛围(50psi)下搅拌隔夜。TLC(石油醚:EtOAc=5:1)指示反应已完成。过滤混合物且滤饼用EtOH(100mL)洗涤。合并滤液且真空浓缩。残余物通过柱层析(硅胶，石油醚:EtOAc=50:1至10:1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(3.9g，73%产率)。
步骤4：制备(反)-3-(羟甲基)-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001612
将反-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(3.9g，12mmol)与LiBH4(1.26g，60mmol)于无水THF(75mL)中的混合物回流隔夜。TLC(石油醚:EtOAc=5:1)指示反应已完成。通过添加水(75mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(75mL)萃取。有机层用盐水(75mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过柱层析(硅胶，石油醚:EtOAc=20:1至3:1)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(1.7g，50%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)：δppm4.75-4.73(m,1H),3.55-3.44(m,2H),3.42-3.33(m,2H),3.05-2.97(m,2H),2.66-2.59(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.17-2.11(m,1H),2.01-1.98(m,1H),1.38(s,9H)。C12H20F3NO3的m/z(APCI+)227.9(M-tBu+H)+。
制备5.制备(反)-3-环丙基-4-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001621
步骤1：制备(2E)-3-环丙基丙烯酸乙酯
在0℃、在N2氛围下，向NaH(60%，于油中，2.1g，51.5mmol)于无水THF(50mL)中的经搅拌悬浮液中逐滴添加(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(10.6g，47.1mmol)。所得混合物在0℃搅拌0.5小时且逐滴添加环丙烷甲醛(3.0g，42.9mmol)于无水THF(50mL)中的溶液。添加之后，反应混合物在室温下搅拌16小时。接着通过在0℃添加5%NH4Cl(100mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(100mL)萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过柱层析(硅胶，石油醚:EtOAc=30:1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(5.3g，88.3%产率)。
步骤2：制备反-1-苯甲基-4-环丙基吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000479984280001631
在0℃向(2E)-3-环丙基丙烯酸乙酯(5.3g，37.9mmol)与TFA(0.43g，3.79mmol)于DCM(100mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加{苯甲基[(三甲基硅烷基)甲基]氨基}甲醇(13.5g，56.8mmol)。添加之后，将混合物回流隔夜。TLC(石油醚:EtOAc=10:1)指示大部分(2E)-3-环丙基丙烯酸乙酯耗尽。反应混合物用饱和NaHCO3(100mL)、盐水(100mL)淬灭，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过柱层析(硅胶，石油醚:EtOAc=50:1至30:1)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(5.8g，54%产率)。
步骤3：制备(反)-4-环丙基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure BDA0000479984280001632
反-1-苯甲基-4-环丙基吡咯烷-3-甲酸乙酯(4.5g，15.9mmol)、Pd(OH)2(1.2g)及Boc2O(5.2g，23.9mmol)于EtOH(100mL)中的混合物在50℃、在H2氛围(50psi)下搅拌隔夜。TLC(石油醚:EtOAc=5:1)指示反应已完成。过滤混合物且滤饼用EtOH(100mL)洗涤。合并滤液且真空浓缩。残余物通过柱层析(硅胶，石油醚:EtOAc=100:1至50:1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(3.7g，82%产率)。
步骤4：制备(反)-3-环丙基-4-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001641
将(反)-4-环丙基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(9.2g，13mmol)与LiBH4(1.37g，65mmol)于无水THF(75mL)中的混合物回流隔夜。TLC(石油醚:EtOAc=5:1)指示反应已完成。通过添加水(75mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(75mL)萃取。有机层用盐水(75mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过柱层析(硅胶，石油醚:EtOAc=20:1至3:1)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(2.4g，76%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm3.80-3.78(d,1H),3.64-3.49(m,3H),3.19-3.07(m,2H),2.21(s,1H),1.94-1.81(d,1H),1.44-1.42(d,9H),1.14-1.23(m,1H),0.67-0.62(m,1H),0.50-0.48(d,2H),0.14-0.08(m,2H)。C13H23NO3的m/z(APCI+)186.0(M-tBu+H)+。
制备6.制备(3-羟基-3-甲基-环丁基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001642
步骤1：制备(1-氧杂-螺[2.3]己-5-基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001643
(3-亚甲基-环丁基)-氨基甲酸叔丁酯(4.27g，23.3mmol)于二氯甲烷(95mL)中的溶液于冰/水浴中冷却至0℃。分数小份添加3-氯过苯甲酸(77%工业级，5.84g，26mmol)。在0℃搅拌1.5小时之后，将混合物转移至分离漏斗且依次序用10%Na2SO3水溶液(50mL)、NaHCO3饱和水溶液(30mL)及NaCl饱和水溶液(30mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩且通过硅胶层析(用30-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2.84g，61%)。NMR显示N,O-顺式/反式异构体的约1:1混合物。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm1.46(d,J=1.26Hz,9H)2.35-2.45(m,2H)2.67-2.83(m,4H)3.97-4.36(m,1H)4.77(br.s.,1H)。
步骤2：制备(3-羟基-3-甲基-环丁基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001651
将(1-氧杂-螺[2.3]己-5-基)-氨基甲酸叔丁酯(约1:1顺式/反式混合物，3.93g，19.7mmol)溶于无水THF(100mL)中且于冰/水浴中冷却至0℃。历经10分钟经由滴加漏斗向其中添加三乙基硼氢化锂于THF(25mL)中的1.0M溶液，接着在0℃搅拌混合物3.5小时。在仍冷却至0℃的同时，历经5分钟逐滴添加30mL去离子水以淬灭反应物。升温至室温之后，添加固体碳酸钾以使水相饱和，从而使各层分离。水层用乙酸乙酯(2×30mL)进一步萃取。合并的有机层(THF与EtOAc)经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，且通过硅胶层析(用40-80%/庚烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(3.16g，80%)。NMR显示N,O-顺式/反式异构体的55:45比率。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm[1.37(s)及1.41(s),总共3H]1.44(s,9H)1.66(br.s.,1H)1.89-2.03(m,2H)2.42-2.54(m,2H)。
制备7.制备1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-醇
步骤1：制备1-(二甲基丙基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
向3-(二甲基丙基)丙烷-1,2-二醇(934mg，7.84mmol)于CH2Cl2(8mL)中的溶液中添加Bu2SnO(42mg，0.16mmol)、甲苯磺酰氯(1.49g，7.84mmol)及Et3N(1.10mL，7.92mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。混合物用水(30mL)淬灭且用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且浓缩，得到4-甲基苯磺酸3-二甲基氨基-2-羟基丙酯;[m/z(APCI+)274.10(M+H)+]。将残余物溶于THF(10mL)中，接着添加DBU(2.56mL，16.6mmol)及4-硝基-1H-吡唑(602mg，5.32mmol)且所得混合物在室温下搅拌30分钟。混合物接着用水(30mL)淬灭且用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且浓缩，得到呈浅黄色油状的标题化合物(526mg，46%产率)，其不经纯化即使用。C8H14N4O3的m/z(APCI+)215.10(M+H)+。
步骤2：制备1-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-3-(二甲基丙基)丙-2-醇
向1-(二甲基丙基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(526mg，2.46mmol)于EtOH(3mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(25mg)且混合物在室温下、在H2气球下搅拌5小时。混合物经硅藻土过滤。浓缩滤液，得到呈橙色油状的标题化合物(452mg，100%)，其以粗物质形式用于后续步骤。C8H16N4O的m/z(APCI+)185.10(M+H)+。
制备8.制备3-(羟甲基)-4-(甲氧基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001662
步骤1制备(2E)-4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}丁-2-烯酸乙酯
Figure BDA0000479984280001663
向叔丁基二甲基硅烷氧基乙醛(3.22g，18.5mmol)及二乙基甲基膦酰基乙酸酯(4.66g，22.2mmol)于CH3CN(40mL)中的溶液中添加DIEA(2.75mL，16.6mmol)及LiCl(5.54g，129mmol)，且混合物在室温下搅拌24小时。混合物用水(50mL)淬灭且用EtOAc(50mL)萃取。有机层经MgSO4干燥且浓缩。残余物用25%EtOAc/庚烷洗脱、经由急骤层析加以纯化，得到呈无色油状的标题化合物(3.27g，72%产率)。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm6.91(dt,J=15.42,3.49Hz,1H)6.01(dt,J=15.61,2.27Hz,1H)4.25(dd,J=3.27,2.27Hz,2H)4.12(q,J=7.22Hz,2H)1.21(t,J=7.18Hz,3H)0.84(s,9H)0.00(s,6H)。
步骤2：制备反-1-苯甲基-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000479984280001671
在0℃向(2E)-4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}丁-2-烯酸乙酯(3.27g，13.4mmol)及N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基硅烷基)甲基)甲胺(4.14g，17.5mmol)于CH2Cl2(30mL)中的溶液中添加TFA(0.280mL，3.64mmol)。反应物在室温下搅拌隔夜。混合物用水(50mL)淬灭且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥且浓缩。残余物用20%EtOAc/庚烷洗脱、经由急骤层析加以纯化，得到呈浅黄色油状的标题化合物(2.61g，53%产率)。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm7.08-7.41(m,5H),4.10(q,J=7.13Hz,2H),3.42-3.73(m,4H),2.37-2.90(m,6H),1.22(t,J=7.05Hz,3H),0.84(s,9H),0.00(d,J=1.26Hz,6H)。
步骤3：制备反-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure BDA0000479984280001681
向反-1-苯甲基-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(反式混合物)(3.25g，8.61mmol)于EtOH(40mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(300mg)及Boc2O(1.90g，8.61mmol)。混合物在H2(50psi，50℃)搅拌隔夜。混合物经由硅藻土过滤且浓缩滤液。残余物用5%-10%EtOAc/庚烷洗脱、经由急骤层析加以纯化，得到呈无色油状的标题化合物(3.08g，92%产率)。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm4.13-4.25(m,2H)3.65(m,5H)3.14-3.29(m,1H)2.84-3.00(m,1H)2.47-2.70(m,1H)1.46(s,9H)1.27(td,J=7.11,2.64Hz,3H)0.85-0.92(m,9H)0.05(s,6H)。
步骤4：制备反-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001682
向反-4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(3.08g，7.95mmol)于THF(25mL)中的溶液中添加LiBH4(911mg，39.7mmol)。混合物加热至回流维持3小时。反应混合物冷却至室温，接着用水(15mL)淬灭且在室温下搅拌1小时。混合物用水(60mL)稀释且用乙酸乙酯(2×80mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到无色油状物。粗产物用30%EtOAc/庚烷洗脱、经由急骤层析加以纯化，得到呈无色油状的标题化合物(2.34g，86%产率)。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm3.73(m,1H),3.61(m,2H),3.52(m,2H),3.45(m,1H),2.90-3.09(m,2H),2.04-2.32(m,2H),1.46(s,9H),0.92(s,9H),0.10(d,J=1.01Hz,6H)。
步骤5：制备反-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-(甲氧基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001691
向反-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.982g，2.84mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加碘化四丁基铵(0.110g，0.28mmol)、50%NaOH水溶液(20mL)及硫酸二甲酯(0.325mL，3.41mmol)。反应物在室温下搅拌隔夜。TLC显示剩余一些起始物质，因此向反应混合物中再添加硫酸二甲酯(0.150mL)且在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加NH3OH水溶液(30mL)且在室温下搅拌1小时。混合物用水(20mL)稀释且用CH2Cl2(2×30mL)萃取。有机层经MgSO4干燥且浓缩。残余物用10%EtOAc/庚烷洗脱、经由急骤层析加以纯化，得到呈无色油状的标题化合物(451mg，44%产率)。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm3.60-3.70(m,1H),3.55(br.s.,2H),3.37-3.48(m,1H),3.34(m,4H),3.05-3.23(m,2H),2.22-2.40(m,1H),2.07-2.21(m,1H),1.43-1.49(m,9H),0.89(s,9H),0.05(s,6H)。
步骤6：制备反-3-(羟甲基)-4-(甲氧基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001701
向反-3-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-4-(甲氧基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(290mg，0.81mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加TBAF(1.0M，于THF中，2.45mL，2.45mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。混合物用水淬灭且用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥且浓缩。粗产物不经纯化即用于后续步骤。
替代性制备4,5-二氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
Figure BDA0000479984280001702
步骤1：制备5-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-苯基乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
Figure BDA0000479984280001703
向2,4,5-三氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3.00g，13.4mmol)于1,4-二恶烷(45mL)中的溶液中添加叔戊醇钾(31.2mL，1.7M，于甲苯中)，随后添加1-苯基乙醇(1.62mL，13.4mmol)。反应溶液在周围温度下搅拌0.5小时。向同一反应容器中添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1.96g，20.2mmol)及BrettPhos钯环(214mg，0.020mmol)且使氮气鼓泡通过反应混合物5分钟。接着将反应混合物密封且加热至80℃维持2小时。滤出黑色沉淀物且用EtOAc洗涤。将所合并的滤液合并且用水(75mL)稀释，用EtOAc(2×75mL)萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。粗残余物通过急骤层析(用30%-100%EtOAc/庚烷的梯度洗脱)纯化，得到呈绿色泡沫状的标题化合物(1.76g，34%)。C18H17ClN6O的m/z(APCI+)369.1/370.2(M+H)+。
步骤2：制备4,5-二氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
Figure BDA0000479984280001711
将5-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-苯基乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(1.65g，4.47mmol)悬浮于POCl3(9mL)中且反应物加热至70℃维持40分钟，接着进一步加热至100℃维持0.5小时。冷却反应混合物，真空浓缩且用水(50mL)稀释。添加NH4OH以将pH值调节至约8且混合物用EtOAc(3×75mL)萃取，且在减压下浓缩。浓缩后，即形成沉淀物，滤出，且浓缩滤液，且所得残余物用30%-100%EtOAc/庚烷的梯度洗脱、通过急骤层析加以纯化，得到标题化合物(282mg，22%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.96(br.s.,1H)9.58(br.s.,1H)7.87(s,1H)7.52(s,1H)7.37(s,1H)3.81(s,3H)。C10H8Cl2N6的m/z(APCI+)283.15(M+H)+。
制备9：制备3-[2-(二甲基丙基)乙氧基]-1-甲基-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0000479984280001712
步骤1：制备3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000479984280001721
在0℃，在20分钟期间内，向丁-2-炔二酸二乙酯(100g，0.588mol)于EtOH(600mL)与水(600mL)混合物中的溶液中逐滴添加1,1-二甲基肼盐酸盐(68g，0.705mol)及NaOH(28.2g，0.705mol)于水(150mL)中的溶液。混合物在0℃搅拌30分钟且在20℃搅拌60分钟。向反应混合物中添加EtOAc(800mL)且搅拌。分离混合物且浓缩水层。将残余物溶于1N HCl(1L)中且在室温下搅拌90分钟。添加CH2Cl2(500mL)且搅拌混合物，分离且浓缩水层。残余物通过层析(石油醚/EtOAc10:1-3:1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(17g，17%产率)。
步骤2：制备3-(2-(二甲基丙基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0000479984280001722
在0℃向3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(10g，58.8mmol)、2-(二甲基丙基)乙醇(5.76g，64.7mmol)及PPh3(21.6g，82.3mmol)于无水THF(200mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加DIAD(16.6g，82.3mmol)。添加之后，反应混合物在室温下搅拌隔夜。真空浓缩反应混合物且残余物在硅胶上通过柱层析(CH2Cl2/MeOH30:1)纯化，得到呈棕色油状的标题化合物(5.6g，40%产率)。
步骤3：制备3-(2-(二甲基丙基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
将KOH(2.09g，37.4mmol)溶于EtOH(30mL)中且向此溶液中添加3-(2-(二甲基丙基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.5g，18.7mmol)且混合物在室温下搅拌隔夜。在搅拌下向反应混合物中添加浓HCl(3.1mL)且过滤所得悬浮液且滤饼用EtOH(2×20mL)洗涤。浓缩滤液，得到呈棕色胶状的标题化合物(3.3g，83%产率)。
步骤4：制备(3-(2-(二甲基丙基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯
在N2下，向3-(2-(二甲基丙基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(3.3g，15.5mmol)及三乙胺(2.35g，23.2mmol)于无水甲苯(50mL)中的经搅拌溶液中添加DPPA(4.69g，17mmol)且混合物回流1小时。添加苯甲醇(3.35g，31mmol)之后，混合物回流隔夜。真空浓缩混合物，得到粗产物，通过柱层析(硅胶，CH2Cl2/MeOH30:1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(1.42g，29%产率)。
步骤5：制备3-[2-(二甲基丙基)乙氧基]-1-甲基-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0000479984280001732
(3-(2-(二甲基丙基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯甲酯(1.42g，4.46mmol)与10%Pd/C(0.2g)于MeOH(40mL)中的混合物用充满的H2气球在室温下氢化隔夜。过滤混合物且真空浓缩滤液，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.65g，79%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm5.04(s,1H),4.19-4.16(t,2H),3.51(s,3H),3.45(bs,2H),2.67-2.64(t,2H),2.32(s,6H)。C8H16N4O的m/z185.14(M+H)+。
制备10.制备(反-3-氨基环丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001741
步骤1：制备3-亚甲基环丁烷甲酸
Figure BDA0000479984280001742
向3-亚甲基环丁烷甲腈(110g，1.18mol)于乙醇(500mL)及水(500mL)中的溶液中添加氢氧化钾(264g，4.7mol)且所得混合物回流隔夜。在减压下移除乙醇，且接着将溶液冷却至低于10℃且用浓HCl酸化至pH1。混合物用EtOAc(2×500mL)萃取且合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥且真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(132g，100%产率)。
步骤2：制备(3-亚甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向3-亚甲基环丁烷甲酸(132g，1.17mol)及Et3N(178g，1.76mol)于叔丁醇(1L)中的溶液中逐滴添加DPPA(574g，1.41mol)且所得混合物回流隔夜。混合物接着用水(100mL)淬灭。移除叔丁醇之后，残余物用饱和NH4Cl(500mL)处理，且收集所得固体沉淀物，用饱和NH4Cl及饱和NaHCO3洗涤，得到呈白色固体状的标题化合物(165g，77%产率)。
步骤3：制备(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001744
在-78℃使O3鼓泡通过(3-亚甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(165g，0.91mol)于CH2Cl2(1000mL)及MeOH(1000mL)中的溶液，直至溶液变蓝。TLC(石油醚:EtOAc=10:1)显示起始物质完全耗尽。接着使氮气鼓泡通过反应物以移除过量的O3，且接着混合物用Me2S(200mL)淬灭且搅拌1小时。浓缩溶液，得到残余物，用饱和NaHCO3及水洗涤，产生呈白色固体状的标题化合物(118g，70%产率)。
步骤4：制备(顺-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001751
在-72℃历经1.5小时向(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100g，54mmol)于THF(2000mL)中的溶液中逐滴添加三-仲丁基硼氢化锂(648mL，1M)于THF中的溶液。所得溶液升温至室温且再搅拌1小时。TLC(石油醚:EtOAc=2:1)显示起始物质完全耗尽。反应物用NH4Cl水溶液淬灭。向混合物中添加水(1000mL)及EtOAc(2000mL)。分离有机层，经MgSO4干燥且浓缩，得到粗物质，通过柱层析(石油醚:EtOAc=10:1至1:2)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(62g，61%产率)。
步骤5：制备{顺-3-[1-甲基-1-(三甲基硅烷基)乙氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001752
向(顺-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(62g，0.33mol)于吡啶(1L)中的溶液中添加TBSCl(159g，1.056mol)。添加之后，混合物在周围温度下搅拌隔夜。TLC(石油醚:EtOAc=2:1)显示起始物质完全耗尽。接着浓缩反应物且用EtOAc(1L)稀释，且分离有机层且用水(3×300mL)及盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩至干燥，得到粗标题化合物(108g)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
步骤6：制备甲基{顺-3-[1-甲基-1-(三甲基硅烷基)乙氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯
向粗{顺-3-[1-甲基-1-(三甲基硅烷基)乙氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(108g)于THF(1L)中的溶液中分数份添加NaH(60%，存于油中，39.6g，0.99mol)且所得混合物在室温下搅拌30分钟。混合物接着冷却至0℃且逐滴添加碘甲烷(140.58g，0.99mol)。添加之后，在0℃至室温下搅拌混合物隔夜。混合物用饱和NH4Cl淬灭，且添加水(200mL)，且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，接着蒸发，得到粗产物，经由硅胶层析加以纯化，得到呈油状的标题化合物(68.9g，87%产率)。
步骤7：制备(顺-3-羟基环丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001762
向甲基{顺-3-[1-甲基-1-(三甲基硅烷基)乙氧基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯(68.9g，0.217mol)于吡啶(800mL)中的溶液中分数份添加TBAF(62g，0.24mol)。添加之后，混合物在室温下搅拌2小时。将混合物蒸发至干燥，且将残余物溶于1000mL乙酸乙酯中且用浓NH4Cl(3×200mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗产物，通过柱层析(EtOAc/石油醚1/20至1/5)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(26.3g，60%产率)。
步骤8：制备顺-3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丁基甲烷磺酸酯
Figure BDA0000479984280001771
将三乙胺(4.14mL，29.79mmol)添加至(顺-3-羟基环丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯(2.0g，9.93mmol)于CH2Cl2(30mL)中的溶液中且在强烈搅拌下将所得混合物冷却至-30℃。历经十分钟逐滴添加甲磺酰氯(1.36g，11.91mmol)。接着将混合物升温至室温且搅拌1小时，直至TLC分析(MeOH/CH2Cl2=1/15)显示反应完成。反应混合物接着用水(2×10mL)、NH4Cl水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.5g，91%产率)，其直接用于下一步骤。
步骤9：制备(反-3-叠氮基环丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001772
将顺-3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丁基甲烷磺酸酯(2.5g，8.94mmol)溶于DMF(25mL)中且添加NaN3(2.84g，43.69mmol)。所得混合物接着加热至70℃且搅拌隔夜。冷却之后，添加水(150mL)且混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机相用水(3×20mL)及盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，接着真空浓缩，得到呈黄色液体状的标题化合物(1.8g，89%产率)，其不经进一步纯化即使用。
步骤10：制备(反-3-氨基环丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001773
在氢气氛围(氢气球)下经由注射器向(反-3-叠氮基环丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.8g，7.95mmol)与Pd/C(200mg)于MeOH(5mL)中的混合物中添加NH3(g)/MeOH(饱和，50mL)。所得混合物在室温下搅拌三小时直至TLC分析(EtOAc:石油醚=1:2)显示反应完成。滤出Pd/C且浓缩所得溶液且真空干燥，得到粗标题化合物(1.6g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
制备11：制备(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙腈
Figure BDA0000479984280001781
步骤1：制备(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙腈
Figure BDA0000479984280001782
3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(7g，0.055mol)、溴乙腈(13.2g，0.11mol)及K2CO3(23g，0.165mol)于DMF(120mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。TLC(石油醚:EtOAc=2:1)显示反应完成。过滤混合物，浓缩且残余物通过急骤层析(石油醚:EtOAc=4:1)纯化，得到呈淡黄色油状的标题化合物(3.5g，38%产率)。
步骤2：制备(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙腈
Figure BDA0000479984280001783
(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙腈(2.6g，15.7mmol)、NH4Cl(3.4g，62.7mmol)及Fe粉末(3.5g，62.7mmol)于MeOH(60mL)及水(12mL)中的混合物在80℃搅拌2天。过滤混合物，浓缩且残余物通过急骤层析(MeOH:CH2Cl220:1)纯化，得到呈棕色油状的标题化合物(440mg，15%产率)。
制备12：制备(3,4-反)-3-氟-4-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001791
步骤1：制备(1Z)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基苯甲酸酯
向苯甲酸(24.4g，200mmol)、六氟磷酸银(V)(253mg，1mmol)、氯三苯基膦金(I)(495mg，1mmol)于甲苯(125mL)中的悬浮液中添加丙-2-炔酸乙酯(5.1mL，50mmol)。搅拌反应混合物且在60℃加热16小时。移除挥发成分，得到残余物，溶于乙酸乙酯(200mL)中，其中一些微量不溶性物质通过过滤移除。滤液用NaHCO3饱和水溶液洗涤(当心有气体逸出)，直至无气体进一步逸出，且蒸发，得到浅棕色油状物。油状物经由急骤层析(用0%-100%EtOAc/庚烷的梯度洗脱)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(10.96g，99%产率)，固化而得到针状晶体。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm8.24-8.32(m,2H)7.85(d,J=7.09Hz,1H)7.63-7.72(m,1H)7.48-7.58(m,2H)5.44(d,J=7.21Hz,1H)4.29(q,J=7.21Hz,2H)1.38(t,J=7.15Hz,3H)。13CNMR(101MHz,三氯甲烷-d)δppm164.15(s,1C)162.55(s,1C)144.54(s,1C)134.31(s,1C)130.66(s,2C)128.74(s,2C)127.90(s,1C)103.38(s,1C)60.30(s,1C)14.28(s,1C)。
步骤2：制备(3,4-顺)-4-(苯甲酰基氧基)-1-苯甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000479984280001801
(1Z)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基苯甲酸酯(6.6g，30mmol)于2-MeTHF(80mL)中的溶液于水/冰浴中冷却至0℃且添加TFA(605μL，6mmol)。逐滴添加N-苯甲基-1-甲氧基-N-[(三甲基硅烷基)甲基]甲胺(11.5mL，45mmol)于2-MeTHF(20mL)中的溶液且所得溶液在周围温度下搅拌20小时。反应物用乙酸乙酯(100mL)及饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥且蒸发，得到淡黄色油状物，经由急骤层析(用0%-100%EtOAc/庚烷的梯度洗脱)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(10.48g，99%产率)。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm7.95-8.03(m,2H)7.53-7.61(m,1H)7.41-7.48(m,2H)7.28-7.38(m,5H)7.21-7.27(m,1H)5.72(ddd,J=7.58,5.87,3.91Hz,1H)3.97-4.17(m,2H)3.73(d,J=3.30Hz,2H)3.32-3.47(m,2H)3.01-3.17(m,2H)2.62(dd,J=10.88,3.91Hz,1H)1.09(t,J=7.15Hz,3H)。C21H23NO4的m/z(APCI+)354.2(M+H)+。
步骤3：制备(3,4-顺)-4-(苯甲酰基氧基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure BDA0000479984280001802
(3,4-顺)-4-(苯甲酰基氧基)-1-苯甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯(7.78g，22mmol)于乙酸乙酯(200mL)中的溶液用氮气脱气且接着添加二碳酸二-叔丁酯(5.3g，24mmol)、Pd(OH)2(20wt%，存于碳上，1g)。所得反应混合物在氢气氛围下搅拌20小时。通过过滤移除催化剂，且蒸发滤液，得到无色油状物。此油状物经由急骤层析(用0%-100%EtOAc/庚烷的梯度洗脱)加以纯化，得到呈无色油状的标题化合物，固化得到白色固体(6.85g，86%产率)。通过小分子X射线结晶学确认标题化合物为顺式构型。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm7.98(d,J=7.34Hz,2H)7.53-7.62(m,1H)7.38-7.50(m,2H)5.76(br.s.,1H)4.00-4.23(m,2H)3.57-3.99(m,4H)3.35(br.s.,1H)1.47(d,J=10.15Hz,9H)1.13(t,J=7.09Hz,3H)。C19H25NO6的m/z(APCI+)264.2(M+H)+。
步骤4：制备(3,4-顺)-3-羟基-4-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001811
(3,4-顺)-4-(苯甲酰基氧基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(3.5g，9.6mmol)于THF(60mL)中的溶液于冰/水浴中、在氮气氛围下冷却且添加硼烷二甲基硫醚(3.7mL，39mmol)。搅拌所得反应溶液且在50℃(油浴温度)加热20小时。反应物接着于水/冰浴中冷却且在氮气氛围下用甲醇(最初数滴，总共20mL)小心淬灭。移除挥发成分，得到无色残余物，经由急骤层析(用0%-100%EtOAc/庚烷的梯度洗脱)加以纯化，得到呈无色油状的标题化合物(1.88g，90%产率)，静置固化，得到白色固体。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm4.48(d,J=2.57Hz,1H)3.90(br.s.,2H)3.40-3.56(m,3H)3.30-3.40(m,1H)3.14-3.27(m,1H)2.73-2.99(m,1H)2.34(br.s.,1H)1.46(s,9H)。C10H19NO4的m/z(APCI+)118.2(M+H)+。
步骤5：制备(3,4-顺)-3-[(乙酰基氧基)甲基]-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001821
(3,4-顺)-3-羟基-4-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.4g，6.4mmol)于THF(30mL)中的溶液于冰/水浴中冷却且添加2,6-二甲基吡啶(1.50mL，13mmol)。历经几分钟缓慢添加乙酰氯(0.47mL，6.4mmol)。反应混合物变得浑浊且于冷浴中搅拌且升温至周围温度维持1小时。在冰/水浴中冷却的同时，再依次序添加2,6-二甲基吡啶(1.5mL，13mmol)及乙酰氯(0.47mL，6.4mmol)。在周围温度下再连续搅拌2小时。反应物于水浴中冷却且用水(2mL)及盐水(5mL)淬灭且用乙酸乙酯(30mL)稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥且蒸发，得到无色油状物，经由急骤层析(用0%-100%EtOAc/庚烷的梯度洗脱)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(1.64g，98%产率)。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm4.48(q,J=11.33Hz,1H)4.24(d,J=11.37Hz,1H)4.04(d,J=11.13Hz,1H)3.41-3.65(m,3H)3.15(t,J=10.76Hz,1H)2.53(s,1H)2.41(br.s.,1H)2.11(s,4H)1.46(s,9H)。C12H21NO5的m/z(APCI+)160.1(M+H)+。
步骤6：制备(3,4-反)-3-[(乙酰基氧基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001822
在0℃、在氮气氛围下向(3,4-顺)-3-[(乙酰基氧基)甲基]-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.20g，4.6mmol)于CH2Cl2(30mL)中的溶液中添加
Figure BDA0000479984280001831
(1.29mL，6.9mmol)。混合物在0℃搅拌1小时。再添加
Figure BDA0000479984280001832
(0.7mL)且再连续搅拌15分钟。反应物用NaHCO3饱和水溶液(5mL)小心淬灭。分离有机层，经Na2SO4干燥且蒸发，得到残余物，经由急骤层析(用0%-100%EtOAc/庚烷的梯度洗脱)纯化，得到无色油状物(718mg)。NMR及LCMS显示标题化合物与3-[(乙酰基氧基)甲基]-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯产物约6:4比率的混合物。此物质以粗形式用于下一步骤。
步骤7：制备(3,4-反)-3-氟-4-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001833
向(3,4-反)-3-[(乙酰基氧基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(粗，约4.5mol)于THF(10mL)中的粗溶液中添加水(5mL)及固体LiOH(269mg，11.2mmol)。反应混合物在周围温度搅拌2小时，接着用乙醚(20mL)稀释反应物。分离有机层，经Na2SO4干燥且蒸发，得到无色油状物。LCMS及NMR指示标题化合物与3-(羟甲基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯约6:4比率的混合物。此物质按原样用于后续步骤。
制备13：制备(反-3-羟基-1-甲基环丁基)氨基甲酸苯甲酯及(顺-3-羟基-1-甲基环丁基)氨基甲酸苯甲酯
Figure BDA0000479984280001834
步骤1：制备1-甲基-3-亚甲基环丁烷甲腈
Figure BDA0000479984280001841
在-78℃向3-亚甲基环丁烷甲腈(4.96g，53.3mmol)于THF(30mL)中的溶液中缓慢添加二异丙基氨基锂(2.0M，于己烷/THF中的溶液，30mL，60mmol)。混合物在-78℃搅拌45分钟，且接着添加碘甲烷(4.05mL，63.9mmol)。所得溶液在-78℃搅拌40分钟，且接着升温至室温。反应物用NH4Cl(饱和，50mL)淬灭且分离有机层。水层用EtOAc(50mL)萃取且合并的有机物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥且浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物，不经纯化即使用。
步骤2：制备1-甲基-3-亚甲基环丁烷甲酸
Figure BDA0000479984280001842
向KOH(12.0g，213mmol)于水(10mL)及EtOH(10mL)中的溶液中添加1-甲基-3-亚甲基环丁烷甲腈(53.3mmol，粗)且所得溶液加热至回流维持2.5小时。混合物冷却至室温且真空移除溶剂。残余物用水(30mL)稀释且用EtOAc(30mL)洗涤。水层于冰浴中用浓HCl酸化至约pH1，且接着用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机物经MgSO4干燥且浓缩，得到呈浅棕色液体状的标题化合物酸。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm4.90(quin,J=2.41Hz,2H),3.16-3.34(m,2H),2.54(qd,J=2.10,16.57Hz,2H),1.49(s,3H)。
步骤3：制备(1-甲基-3-亚甲基环丁基)氨基甲酸苯甲酯
Figure BDA0000479984280001843
向1-甲基-3-亚甲基环丁烷甲酸(2.60g，20.6mmol)于甲苯(30mL)中的经搅拌溶液中添加Et3N(4.30mL，30.9mmol)，随后添加叠氮磷酸二苯酯(6.10mL，28.3mmol)。混合物在室温下搅拌45分钟，接着添加苯甲醇(7.60mL，73.4mmol)，且混合物在80℃加热隔夜。混合物接着冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NH4Cl(3×40mL)、盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈浅黄色油状的粗标题化合物。C14H17NO2的m/z(APCI+)232.20(M+H)+。
步骤4：制备(1-甲基-3-氧代环丁基)氨基甲酸苯甲酯
Figure BDA0000479984280001851
将粗(1-甲基-3-亚甲基环丁基)氨基甲酸苯甲酯(20.6mmol)溶于THF(10mL)中，接着添加水(0.100mL)、2,6-二甲基吡啶(0.400mL，3.4mmol)、OsO4(2.5%wt，于2-甲基-2-丙醇中，0.340mL，0.027mmol)及PhI(OAc)2(1.0g，3.07mmol)且反应混合物在室温下搅拌3小时。反应物用饱和硫代硫酸钠(20mL)淬灭且用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机物用饱和硫酸铜水溶液(3×50mL)洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。残余物经由急骤层析(用10%-20%EtOAc/庚烷洗脱)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(558mg，12%产率)。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm7.31-7.47(m,5H)5.12(s,3H)3.36-3.64(m,2H)2.96-3.12(m,2H)1.63(s,3H));C13H15NO3的m/z(APCI+)234.20(M+H)+。
步骤5：制备(反-3-羟基-1-甲基环丁基)氨基甲酸苯甲酯及(顺-3-羟基-1-甲基环丁基)氨基甲酸苯甲酯
Figure BDA0000479984280001861
在0℃将NaBH4(46mg，1.22mmol)添加至(1-甲基-3-氧代环丁基)氨基甲酸苯甲酯(571mg，2.45mmol)于EtOH(5mL)中的溶液中。混合物在室温下搅拌2小时且接着用水(0.5mL)淬灭。在减压下蒸发溶剂且残余物用水(60mL)洗涤且用EtOAc(2×60mL)萃取。合并的有机物经MgSO4干燥经且浓缩。残余物经由急骤层析(用20%-30%EtOAc/庚烷洗脱)纯化，得到呈无色油状的标题化合物的顺式/反式混合物(543mg，94%产率)，经由手性SFC(Chiralpak AD-H4.6×250mm柱，20%MeOH，140巴，3.0mL/min)分离，得到呈无色油状的(反-3-羟基-1-甲基环丁基)氨基甲酸苯甲酯(202mg，35%产率)，1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm7.29-7.43(m,5H),5.08(br.s.,2H),4.75-4.87(m,1H),4.45(t,J=6.55Hz,1H),2.56-2.79(m,2H),1.88-2.09(m,2H),1.50(s,3H);C13H17NO3的m/z(APCI+)236.00(M+H)+及呈白色固体状的(顺-3-羟基-1-甲基环丁基)氨基甲酸酯(依据小分子X射线确认)(271mg，47%),1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm7.30-7.47(m,5H),5.10(s,2H),4.93(br.s.,1H),4.12(quin,J=6.74Hz,1H),2.48-2.60(m,2H),2.44(br.s.,1H),1.37-1.37(m,2H),1.28-1.41(m,3H)。
制备14：制备(3R,4S)-3-氨基-4-(二氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001862
步骤1：制备1-乙氧基-2,2-二氟乙醇
Figure BDA0000479984280001871
在-78℃、在氮气氛围下，向2,2-二氟乙酸乙酯(200g，1.59mol)于叔丁基甲基醚(1200mL)中的溶液中逐份添加LiAlH4(33g，0.78mol)。添加完成后，即将反应混合物在-78℃连续搅拌6小时。在-78℃逐滴添加EtOH(75mL，98%)以淬灭反应物，且所得混合物升温至室温。将混合物倾注于冰/水中，且在搅拌下小心地添加浓H2SO4(100mL)。混合物用叔丁基甲基醚(2×1L)萃取且合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，且浓缩，得到粗物质，在减压下进行蒸馏。在45-55℃/-0.1MPa下收集馏分，得到呈无色液体状的标题化合物(75g，37%产率)。
步骤2：制备1,1-二氟-3-硝基丙-2-醇
Figure BDA0000479984280001872
1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(60g，0.47mol)、CH3NO2(32.9g，0.56mol)与Na2CO3(3g)的混合物在60℃搅拌3小时，接着在室温下搅拌隔夜。混合物用水(40mL)稀释，用叔丁基甲基醚(200mL)萃取，且有机层经Na2SO4干燥且在低温下浓缩，得到标题化合物，其直接用于下一步骤。
步骤3：制备(E)-3,3-二氟-1-硝基丙-1-烯
1,1-二氟-3-硝基丙-2-醇(20g，0.14mol)与P2O5(25g)的混合物回流2小时且接着在大气压力下蒸馏混合物，得到呈绿油状的标题化合物(5g，29%产率)。
步骤4：制备反-1-苯甲基-3-(二氟甲基)-4-硝基吡咯烷
Figure BDA0000479984280001881
在0℃向N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基硅烷基)甲基)甲胺(56.6g，0.24mol)于无水CH2Cl2(160ml)中的溶液中添加(E)-3,3-二氟-1-硝基丙-1-烯(25g，0.2mmol)及几滴TFA。所得混合物在室温下搅拌隔夜。浓缩混合物且通过急骤柱层析(石油醚:EtOAc=100:1至25:1)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(25g，49%产率)。
步骤5：制备反-3-氨基-4-(二氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001882
反-1-苯甲基-3-(二氟甲基)-4-硝基吡咯烷(25g，0.097mol)与Pd(OH)2/C(4g)于MeOH(200mL)中的混合物在室温下、在氮气氛围下放置隔夜。过滤混合物，产生反-4-(二氟甲基)吡咯烷-3-胺的溶液。在0℃添加Boc2O且所得混合物在0℃搅拌4小时，接着浓缩且通过柱层析(100%EtOAc)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(14g，61%产率)。
步骤6：制备(3R,4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-4-(二氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯及(3S,4R)-3-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-4-(二氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001883
在0℃向反-3-氨基-4-(二氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14g，0.059mol)于CH2Cl2(200mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸苯甲酯(10.9g，0.07mol)。所得混合物在0℃搅拌3小时，接着浓缩且通过急骤柱层析(石油醚:EtOAc=100:1至25:1)纯化，得到外消旋混合物(20g，92%产率)，通过手性SFC分离，得到标题化合物。
步骤7：制备(3R,4S)-3-氨基-4-(二氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯及(3S,4R)-3-氨基-4-(二氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(3R,4S)-叔丁基-3-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-4-(二氟甲基)吡咯烷-1-甲酸酯及(3S,4R)-叔丁基-3-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-4-(二氟甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(6g，0.016mol)置于各别烧瓶中。向每一者中添加含于MeOH(50mL)中的Pd/C(1g)且混合物在H2(50PSI)下、在室温下搅拌4小时。过滤反应物且浓缩滤液，得到呈油状的标题化合物(3.2g，84.2%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δppm6.0-6.1(t,1H),3.46-3.49(s,3H),3.23-3.25(s,1H),2.90-2.93(s,1H),2.51-2.52(s,1H),1.79(s,2H),1.40(s,9H)。C10H18F2N2O2的m/z137[M-100]++181[M-56]+。
制备15：制备(3R,4S)-3-氨基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯及(3S,4R)-3-氨基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001892
步骤1：制备反-1-苯甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000479984280001901
在0℃向(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯(100g，0.6mol)于DCM(1.8L)中的溶液中逐滴添加TFA(20.52g，0.18mol)且接着添加N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基硅烷基)甲基)甲胺(170.64g，0.72mol)且所得混合物在室温下搅拌隔夜。反应混合物用NaHCO3饱和水溶液(2×500mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，且残余物用石油醚/EtOAc=100:1洗脱、通过二氧化硅柱层析加以纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(142g，79%产率)。
步骤2：制备反-4-(三氟甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯
Figure BDA0000479984280001902
反-1-苯甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(53g，0.176mol)、Boc2O(42.3g，0.194mol)及Pd/C(11g，10%)于EtOH(1000mL)中的混合物在50psi氢气下、在25℃下搅拌8小时且静置隔夜。反应混合物经由硅藻土垫过滤，且真空浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物(61g，>100%)。按原样用于下一步骤。
步骤3：制备反-1-(叔丁氧基羰基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA0000479984280001903
反-4-(三氟甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(61.2g，0.19mol)、LiOH(39.9g，0.95mol)于水(300mL)、THF(300mL)及MeOH(150mL)的混合溶剂中的混合物在室温下搅拌隔夜。真空浓缩反应混合物，接着用1N HCl酸化至pH=1，且用EtOAc(3×300mL)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(47g，87%产率)。
步骤4：制备(3R,4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯及(3S,4R)-3-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
反-1-(叔丁氧基羰基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酸(50g，0.177mol)、DPPA(53.4g，0.195mol)与Et3N(21.4g，0.212mol)于二甲苯(750mL)中的混合物在130℃、在N2下搅拌1小时。接着逐滴添加苯甲醇(21.06g，0.195mol)且所得溶液在130℃搅拌3小时。将反应混合物倾注于1N NaOH(500mL)中且用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并的有机物用水(300mL)、10%柠檬酸溶液(300mL)、盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物用PE:EA=20:1洗脱、通过二氧化硅柱层析加以纯化，通过制备型HPLC、接着通过手性SFC进一步纯化，得到呈棕色油状的标题化合物(14.3g，34%产率)。
步骤5：制备(3R,4S)-3-氨基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯及(3S,4R)-3-氨基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001921
将(3R,4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯及(3S,4R)-3-(((苯甲基氧基)羰基)氨基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(29.7g，0.08mol)及含有Pd/C(9g，10%)的乙酸乙酯(500mL)置于各别烧瓶中。反应物在25℃、在30psi的H2下搅拌隔夜。反应混合物经由硅藻土垫过滤，且真空浓缩滤液，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(16g，79%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm3.73～3.80(m,3H),3.47(br,1H),3.09(br,1H),2.64～2.65(br,1H),1.47(s,9H);C10H17F3N2O2的m/z：254[M-56]+。
制备16：制备(顺)-3a-甲氧基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001922
步骤1：制备(顺)-5-苯甲基-3a-甲氧基四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
Figure BDA0000479984280001923
向3-甲氧基-1H-吡咯-2,5-二酮({参见M.Couturier,J.L.Tucker,B.M.Andresen,P.Dube,J.T.Negri,Org.Lett.,2001,3,465-467}，950mg，7.47mmol)及TFA(0.070mL，0.897mmol)于DCM(70mL)中的0℃溶液中，以可维持内部反应温度<2℃的速率缓慢添加N-苯甲基-1-甲氧基-N-[(三甲基硅烷基)甲基]甲胺(3.06mL，12.0mmol)于DCM(30mL)中的溶液。所得亮黄色溶液缓慢升温至周围温度且搅拌18小时。反应混合物接着冷却至0℃且逐滴添加N-苯甲基-1-甲氧基-N-[(三甲基硅烷基)甲基]甲胺(0.956mL，3.74mmol)于DCM(1mL)中的溶液且升温至室温且搅拌3小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠(25mL)稀释，分离各层且将机溶液干燥(硫酸镁)，过滤且在减压下浓缩，得到黏稠的黄色油状物。粗残余物用5%-50%EtOAc/庚烷洗脱且再次用0%-25%EtOAc/庚烷洗脱、通过柱层析加以纯化，得到呈透明油状的标题化合物(1.19g，61%产率，70%纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：制备(顺)-2-苯甲基-3a-甲氧基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯
Figure BDA0000479984280001931
在氮气下，向(顺)-5-苯甲基-3a-甲氧基四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮(400mg，1.54mmol)于乙醚(7mL)中的经搅拌溶液中添加LAH(7.92mL，1.0M，于乙醚中)形成白色悬浮液，在周围温度下搅拌21小时。反应物接着冷却至0℃且通过添加水(0.3mL)、15%NaOH(0.3mL)及水(0.9mL)来淬灭，如Fieser,L.F.;Fieser,M.Reagents for Organic Synthesis第1卷,Wiley,New York1967,第581-595页所述。过滤混合物且用EtOAc(100mL)洗涤。滤液与甲苯一起浓缩，得到呈透明油状的标题化合物，不经进一步纯化即用于下一步骤(假定产量定量)。C14H20N2O的m/z(APCI+)233.20(M+H)+。
步骤3：制备(顺)-5-苯甲基-3a-甲氧基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001941
向(顺)-2-苯甲基-3a-甲氧基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(357mg，3.53mmol)于乙腈(9mL)中的溶液中分数份添加二碳酸二-叔丁酯(0.770mmol)且所得混合物在室温下搅拌18小时。仍然观测到起始物质，因此添加200mg二碳酸二-叔丁酯。4小时之后，添加二碳酸二-叔丁酯(300mg)、DMAP(43.1mg，0.353mmol)及三乙胺(0.492mL，3.53mmol)且搅拌20小时。在减压下移除挥发成分且粗物质通过硅胶柱层析(用2%-30%EtOAc/庚烷洗脱)纯化(通过TLC及KMnO4染色来目测)，得到标题化合物(187mg，包括LAH还原的2步骤产率为16%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.17-7.39(m,5H)3.50-3.69(m,4H)3.33(s,1H)3.15(s,3H)3.08(dd,J=11.37,4.29Hz,1H)2.53-2.72(m,4H)2.36(dd,J=8.97,3.66Hz,1H)1.40(s,9H);C19H28N2O3的m/z(APCI+)333.20(M+H)+。
步骤4：制备(顺)-3a-甲氧基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001942
向(顺)-5-苯甲基-3a-甲氧基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(185mg，0.556mmol)于EtOH(5.5mL)中的溶液(经氮气冲洗)中添加Pd(OH)2/C(78mg)且在H2(气球)下搅拌18小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩，得到标题化合物(128mg，95%产率)。1H NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δppm3.83-4.02(m,1H)3.38-3.80(m,5H)3.34(s,3H)3.14-3.33(m,2H)2.78-3.05(m,2H)1.47(s,J=2.57Hz,9H);C12H22N2O3的m/z(APCI+)243.20(M+H)+。
制备17：制备(顺)-3a-[(叔丁氧基羰基)氧基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤1：制备(顺)-5-苯甲基-3a-羟基四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
向(顺)-5-苯甲基-3a-甲氧基四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮(403mg，1.55mmol)于DCM(5.15mL)中的-78℃冷却溶液中添加BBr3(0.293mL，3.10mmol)。1小时之后，将反应混合物升温至0℃且再搅拌1小时且最后升温至室温且搅拌24小时。反应混合物冷却至0℃，用MeOH淬灭直至气体逸出减少。浓缩混合物且将残余物再溶解于MeOH(4mL)中。添加Pd/C(40mg)且在氮气下搅拌72小时以移除硼烷(org letters,2001,第465-467页)。过滤混合物且浓缩，得到粗标题化合物，不经进一步纯化即用于下一步骤。C13H14N2O3的m/z(APCI+)247.10(M+H)+。
步骤2：制备(顺)-2-苯甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-3a(1H)-醇
Figure BDA0000479984280001953
在氮气下，向(顺)-5-苯甲基-3a-羟基四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮(450mg，1.83mmol)于THF(9mL)中的经搅拌溶液中添加LAH(9.42mL，1.0M，于乙醚中)，形成白色悬浮液。所得混合物在周围温度下搅拌21小时。反应混合物冷却至0℃且通过添加水(0.3mL)、15%NaOH(0.3mL)及水(0.9mL)来淬灭，如Fieser,L.F.;Fieser,M.Reagents for Organic Synthesis第1卷,Wiley,New York1967,第581-595页所述。过滤混合物且沉淀物用EtOAc(60mL)洗涤。合并滤液且与甲苯一起浓缩，得到呈透明油状的标题化合物，不经进一步纯化即用于下一步骤。C13H18N2O的m/z(APCI+)219.2(M+H)+。
步骤3：制备(顺)-5-苯甲基-3a-[(叔丁氧基羰基)氧基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479984280001961
向(顺)-2-苯甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-3a(1H)-醇(188mg，0.861mmol)于乙腈(2.15mL)中的溶液中逐份添加二碳酸二-叔丁酯(207mg，0.947mmol)且混合物在室温下搅拌18小时。添加二碳酸二-叔丁酯(100mg)、DMAP(10.5mg，0.0860mmol)及三乙胺(0.120mL，0.861mmol)且混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(3×60mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到粗标题化合物，其不经进一步纯化即用于后续步骤。C23H34N2O5的m/z(APCI+)419.20(M+H)+。
步骤4：制备(顺)-3a-[(叔丁氧基羰基)氧基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
向经氮气冲洗的(顺)-5-苯甲基-3a-[(叔丁氧基羰基)氧基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(274mg，0.861mmol)于EtOH(8.61mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(27mg)且所得混合物在H2气球下搅拌18小时。过滤反应混合物且接着在减压下浓缩，获得粗标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。C16H28N2O5的m/z(APCI+)429.20(M+H)+。
本领域技术人员将了解，可在非关键性改变或替换所例示程序的情况下列出以下实例。
表1
Figure BDA0000479984280001981
Figure BDA0000479984280001991
Figure BDA0000479984280002001
Figure BDA0000479984280002011
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Figure BDA0000479984280002251
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Figure BDA0000479984280002701
Figure BDA0000479984280002711
Figure BDA0000479984280002721
Figure BDA0000479984280002731
*化合物为单一对映异构体；然而，绝对立体化学构型未知。
**化合物为单一异构体；然而，几何结构未知。
***化合物为含有两种反式对映异构体的外消旋物。
pEGFR Y1068ELISA分析
为了概述EGFR T790M抑制剂在具有不同EGFR突变状况的细胞中的作用，在具有野生型EGFR或不同EGFR突变(EGFR单突变型(L858R，E746-A750缺失)或EGFR双突变型(L858R+T790M，缺失+T790M))的细胞中测定EGFR在Tyr1068处的磷酸化作用的抑制。通过
Figure BDA0000479984280002741
磷酸化EGF受体(Try1068)夹心ELISA试剂盒(#7240,Cell Signaling
Figure BDA0000479984280002742
Danvers,MA)测量EGFR在Y1068处的磷酸化。磷酸化EGF受体(Tyr1068)夹心ELISA试剂盒为固相夹心式酶联免疫吸附分析(ELISA)，其检测磷酸化EGF受体(Tyr1068)蛋白的内源性含量。此分析中评估以下细胞株：A549(EGFR野生型，内源)，NCI-H1975(EGFR L858R+T790M，内源)，NCI-H3255(EGFR L858R，内源)，NIH3T3/EGFR_野生型，NIH3T3/EGFR_L858R，NIH3T3/EGFR_E746-A750_缺失，NIH3T3/EGFR L858R+T790M，及NIH3T3/EGFR_E746-A750_缺失+T790M。NIH/3T3亲代细胞、A549及NCI-H1975细胞购自美国菌种保存中心(American Type Culture Collection,Manassas,VA)。所有细胞均根据ATCC建议进行培养。A549细胞在补充有10%FBS(Sigma,St Louis,MO)及1%Penn/Strep(Invitrogen)的RPMI培养基(Invitrogen,Carlsbad)中生长。NCI-H1975细胞在补充有10%FBS(Sigma)及1%Penn/Strep(Invitrogen)的RPMI(Invitrogen)中生长。NCI-H3255细胞在补充有10%FBS(Sigma)及1%Penn/Strep(Invitrogen)的RPMI(Invitrogen)中培养。NIH/3T3细胞在补充有10%新生小牛血清(Invitrogen)的DMEM(Invitrogen)中生长，且NIH3T3/EGFR突变型细胞在具有5μg/mL嘌呤霉素(Invitrogen)的完全培养基中生长。利用GenScript(Piscataway,NJ)制备具有不同EGFR构筑体的质体(pLPCX)，且在Pfizer La Jolla制备表达这些构筑体的NIH/3T3细胞的稳定池。将含有细胞的完全培养基涂铺(50微升/孔)于经组织培养物处理的透明微量滴定盘(#3595,Corning Inc,Corning,NY)的底部且允许在37℃、5%CO2黏附隔夜。以如下浓度接种细胞：(A549：40,000/孔，NCI-H1975：40,000/孔，NCI-H3255：25,000/孔，NIH3T3：20,000/孔)。次日，在96孔透明V形底0.5mL聚丙烯阻断盘(#3956,Corning,Inc)中制备化合物稀释盘。未在所有细胞株中评估各化合物。将所评估的各化合物制备成DMSO储备溶液(10mM)。对各盘上的化合物以11点连续稀释曲线(1:3稀释)进行测试，一式两份。自化合物稀释盘向细胞盘中添加化合物处理液(50μL)。化合物最高浓度为1或10μM(最终浓度)，DMSO(#D-5879,Sigma)最终浓度为0.3%。接着在37℃、5%CO2将盘培育2小时。对于NIH3T3/野生型分析，在化合物处理之前使细胞经历血清饥饿24小时；如上所述在无血清培养基中处理细胞且接着用EGF(100ng/mL，Calbiochem/EMD Chemicals,Gibbstown,NJ)刺激10分钟。对于A549/野生型分析，在化合物处理之前在完全血清(10%)培养基中涂铺细胞24小时；如上所述在完全血清培养基中处理细胞且接着用EGF(40ng/mL/饥饿培养基，Invitrogen)刺激10分钟。在培育即将结束之前制备冰冷的溶胞缓冲液(1x细胞溶解缓冲液(#9803,Cell SignalingTechnology)、1mM正钒酸钠(Na3VO4,#96508,Sigma)、1mM苯基甲烷磺酰氟(PMSF,52332,CalBiochem/EMD Chemicals)、完全小型无EDTA蛋白酶抑制剂混合片剂(1个片剂/10mL，#11836170001,Roche,Indianapolis,IN)及PhosSTOP磷酸酶抑制剂混合片剂(1个片剂/10mL，#04906837001,Roche)，于纯水中。2小时结束时，轻拍除去培养基且用冰冷的含1mM Na3VO4的PBS(100微升/孔，Invitrogen)洗涤细胞一次。接着轻拍除去洗涤液且向细胞中添加冰冷的溶胞缓冲液(50微升/孔)。在4℃将盘震荡20至30分钟以完全溶解细胞。向ELISA盘中添加样品稀释剂(50微升/孔)，且在ELISA盘的各孔的样品稀释剂中稀释溶胞产物(50微升)。将盘密封且在4℃震荡培育隔夜。次日，用1x洗涤缓冲液洗涤孔四次；在最后洗涤之后用无绒纸包裹盘，随后在向各孔中添加Add检测抗体(绿色，100微升/孔)且在37℃培育1小时。培育之后，如上所述对孔进行洗涤。向各孔中添加连接HRP的二级抗体(红色，100微升/孔)且在37℃培育30分钟。培育之后，如上所述对孔进行洗涤。向各孔中添加TMB底物(100微升/孔)，且将盘在37℃培育10分钟或最高限度在室温下培育30分钟。在培育结束时，向各孔中添加终止溶液(100微升/孔)且将盘轻缓震荡几秒。添加终止溶液之后30分钟内，在检测吸光度的PerkinElmer EnVision ExciteMultilabel读取器方法上或在检测吸光度的Molecular DevicesSpectraMax384读取器上读取450nm下的吸光度。在Microsoft Excel中使用四参数拟合对数据进行分析。
所测试化合物的pEGFR Y1068ELISA分析结果列于表2中。除非另有说明，否则表2中所示的关于T790M_L858R及L858R的pEGFR ELISA IC50资料是针对3T3细胞株。
表2
Figure BDA0000479984280002761
Figure BDA0000479984280002771
Figure BDA0000479984280002781
Figure BDA0000479984280002791
Figure BDA0000479984280002801
Figure BDA0000479984280002811
细胞增殖分析
为了概述EGFR T790M抑制剂在不同致瘤细胞株中的作用，在细胞增殖分析中测试细胞株，该细胞株展现不同的EGFR突变状况：EGFR单突变型(L858R，E746-A750缺失)或EGFR双突变型(L858R+T790M，缺失+T790M)。使用
Figure BDA0000479984280002812
发光细胞存活率分析来测量细胞增殖。该分析包括将单一试剂(
Figure BDA0000479984280002813
试剂)直接添加至在补充有血清的培养基中所培养的细胞中。该分析使用此一步添加以诱导细胞溶解且产生与ATP存在量成比例的发光信号，ATP存在量与直接存在于培养物中的代谢活性细胞数目成正比。此分析中评估以下细胞株：NIH3T3/EGFR_L858R，NIH3T3/EGFR_E746-A750_缺失，NIH3T3/EGFR L858R+T790M，NIH3T3/EGFR_E746-A750_缺失+T790M，PC-9，PC9-DRH，NCI-H1975，及NCI-H3255。NIH/3T3亲代细胞、NCI-H1975及NCI-H3255购自美国菌种保存中心(Manassas,VA)，且PC-9细胞获自日本。所有细胞均根据建议进行培养。NIH/3T3细胞在补充有10%新生小牛血清(Invitrogen)的DMEM(Invitrogen,Carlsbad,CA)中生长，且NIH3T3/EGFR突变型细胞在具有5μg/mL嘌呤霉素(Invitrogen)的完全培养基中生长。PC-9、NCI-H1975及NCI-H3255在补充有10%FBS(Sigma,St Louis,MO)的RPMI(Invitrogen,Carlsbad,CA)中生长，且PC9-DRH细胞在具有2uM PF-00299804的完全培养基中生长。利用GenScript(Piscataway,NJ)制备具有不同EGFR构筑体的质体(pLPCX)，且在Pfizer La Jolla制备表达这些构筑体的NIH/3T3细胞的稳定池。在Pfizer La Jolla，通过将细胞暴露于递增浓度的PF-00299804来产生PC9-DRH细胞。将含有细胞的完全培养基涂铺(3000-5000个细胞/孔，50微升/孔)于经组织培养物处理的透明白底微量滴定盘(#3610,Corning Inc,Corning,NY)的底部且允许在37℃、5%CO2黏附隔夜。次日，在96孔透明V形底0.5mL聚丙烯阻断盘(#3956,Corning,Inc)中制备化合物稀释盘。未在所有细胞株中评估各化合物。将所评估的各化合物制备成DMSO储备溶液(10mM)。对各盘上的化合物以11点连续稀释曲线(1:3稀释)进行测试，一式两份。自化合物稀释盘向细胞盘中添加化合物处理液(50μL)。化合物最高浓度为1或10μM(最终浓度)，DMSO(#D-5879,Sigma,St Louis,MO)最终浓度为0.3%。接着在37℃、5%CO2培育盘。化合物处理3天至五天之后，在两路中的一路孔中制备
Figure BDA0000479984280002821
试剂(#G7573,Promega,Madison,WI)。若将
Figure BDA0000479984280002822
试剂的冷冻等分试样解冻，则在使用之前，在避光的同时将这些分试样解冻且平衡至室温。或者，在使用之前，将几瓶新鲜的
Figure BDA0000479984280002823
缓冲液及
Figure BDA0000479984280002824
底物解冻且平衡至室温。将
Figure BDA0000479984280002825
缓冲液(100mL)转移至含有
Figure BDA0000479984280002826
底物的琥珀色瓶中，以复原冻干的酶/底物混合物，从而形成
Figure BDA0000479984280002827
试剂。通过轻缓翻转内含物而获得均匀溶液来将所复原的试剂混合，且容易在不到1分钟内混合成溶液。随即将任何未用的复原
Figure BDA0000479984280002828
试剂等分且在-20℃避光冷冻。细胞盘在室温下平衡约30分钟。向各孔中添加等体积量的
Figure BDA0000479984280002829
试剂(100μL)。在回转式震荡器上将盘混合两分钟以诱导细胞溶解，且接着在室温下培育10分钟以使发光信号稳定。使用PerkinElmerEnVision Excite Multilabel读取器(Waltham,MA)记录发光，该读取器用于读取发光检测的终点。在Microsoft Excel中使用四参数拟合对数据进行分析。
所测试化合物的细胞增殖分析结果列于表3中。除非另外指明，否则表3中报导的资料是针对3T3细胞株。如下表3中所示，活性分成4类：
A<10nM；B=10-100nM；C=100nM-1uM；D>1uM
表3
Figure BDA0000479984280002841

Claims (23)

1.式(I)化合物，
Figure FDA0000479984270000011
其中
X为N或CR7；
Y为不存在、O、S或NR8；
Q、T、V及W各独立地为C或N，限制条件为Q、T、V及W中至少两者为N且Q、T、V及W中至少一者为C，且限制条件为若Q及T为N，则R1及R2中至少一者不存在，且另一限制条件为若T及V为N，则R2及R3中至少一者不存在；
R1及R4各独立地为不存在、氢、氰基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、C3-C5环烷基或4-6员杂环烷基，其中该C1-C6烷基任选可以被卤素、羟基、C1-C6烷氧基或N(R11)(R12)取代；
R2及R3各独立地为不存在、氢、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基或3-7员杂环烷基，其中R2及R3中的该C1-C6烷基及C1-C6烷氧基任选各独立地被一个或多个R13基团取代，且另外其中R2及R3中的该C3-C7环烷基及该3-7员杂环烷基任选各独立地被一个或多个R14基团取代；或
R1与R2，或R2与R3，可组合形成C5-C7环烷基环或5-7员杂环烷基环，其中该C5-C7环烷基环及该5-7员杂环烷基环任选各独立地被一个或多个R13基团取代；
环A为不存在、C3-C10环烷基、3-10员杂环烷基、C5-C10芳基或5-12员杂芳基；
R5及R5a各独立地为不存在、卤素、氰基、羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5环烷基或4-6员杂芳基，其中该C1-C3烷基任选被羟基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基或C3-C5环烷基取代；
R6为
若环A上R6的连接点为氮原子，则Z不存在，且若环A不存在或若环A上R6的连接点为碳原子，则Z为-NR17-；
R7为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或4-6员杂芳基，其中该C1-C6烷基任选可以被羟基或C1-C3烷氧基取代，且另外其中该4-6员杂芳基任选可以被C1-C3烷基取代；
R8为氢或C1-C3烷基；
R9及R10各独立地为氢或C1-C6烷基；或者，若R9及R10各为C1-C3烷基，则R9及R10与其所连接的氮一起可组合形成4-7员环，其中该4-7员环任选被一个或多个R14基团取代；
R11及R12各独立地为氢或C1-C3烷基；
各R13独立地为卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7员杂环烷基，其中R13中的该3-7员杂环烷基任选被一个或多个R14基团取代；
各R14独立地为卤素、C1-C3烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHCH3或N(CH3)2；
R15及R16各独立地为氢或C1-C6烷基，其中R15及R16的一者中的该C1-C6烷基任选被-N(R9)(R10)取代；
R17为氢或C1-C3烷基；及
m为0、1或2，限制条件为若A不存在，则m为2；或
其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1的化合物或盐，其中X为CR7。
3.如权利要求1的化合物或盐，其中Y为O。
4.如权利要求1的化合物或盐，其中Y为NR8。
5.如权利要求2的化合物或盐，其中R7为氢、卤素、氰基或4-6员杂芳基。
6.如权利要求2的化合物或盐，其中R7为氢。
7.如权利要求5的化合物或盐，其中该卤素为氟或氯。
8.如权利要求2的化合物或盐，其中R7为氰基。
9.如权利要求2的化合物或盐，其中R7为4-6员杂芳基，任选被C1-C3烷基取代。
10.如权利要求1至9中任一项的化合物或盐，其中m为0。
11.如权利要求1至9中任一项的化合物或盐，其中m为1。
12.如权利要求1至11中任一项的化合物或盐，其中Q及T为N。
13.如权利要求1至11中任一项的化合物或盐，其中T及V为N。
14.如权利要求1至13中任一项的化合物或盐，其中R6为
Figure FDA0000479984270000041
15.如权利要求1至14中任一项的化合物或盐，其中环A为苯基。
16.如权利要求1至14中任一项的化合物或盐，其具有式(Ia)：
Figure FDA0000479984270000042
其中
G为CH或N；及
p为1或2。
17.如权利要求16的化合物或盐，其中G为CH。
18.如权利要求16的化合物或盐，其中G为N。
19.如权利要求16的化合物或盐，其中p为1。
20.如权利要求16的化合物或盐，其中p为2。
21.一种化合物，其选自由以下组成的组：
1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮；
N-[3-({5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯酰胺；
N-[反-3-({2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]-N-甲基丙-2-烯酰胺；
1-[(3S,4R)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(3R,4S)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氨基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；
N-甲基-N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)环丁基]丙-2-烯酰胺；
1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮；及
1-{(3R,4R)-3-甲氧基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯烷-1-基}丙-2-烯-1-酮，
或其药学上可接受的盐。
22.药物组合物，其包含如前述权利要求任一项的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体或稀释剂。
23.治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，包括给予该哺乳动物治疗异常细胞生长有效量的如权利要求1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
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