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WO2017010299A1 - 生体管模型の製造方法および生体臓器模型の製造方法 - Google Patents

生体管模型の製造方法および生体臓器模型の製造方法 Download PDF

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WO2017010299A1
WO2017010299A1 PCT/JP2016/069403 JP2016069403W WO2017010299A1 WO 2017010299 A1 WO2017010299 A1 WO 2017010299A1 JP 2016069403 W JP2016069403 W JP 2016069403W WO 2017010299 A1 WO2017010299 A1 WO 2017010299A1
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WO
WIPO (PCT)
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model
biological
biological tube
male mold
water
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2016/069403
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English (en)
French (fr)
Inventor
裕久 外園
岩戸　薫
若田　裕一
潤 桝本
早 大住
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Fujifilm Corp
Original Assignee
Fujifilm Corp
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Publication date
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Ceased legal-status Critical Current

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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B33—ADDITIVE MANUFACTURING TECHNOLOGY
    • B33Y—ADDITIVE MANUFACTURING, i.e. MANUFACTURING OF THREE-DIMENSIONAL [3-D] OBJECTS BY ADDITIVE DEPOSITION, ADDITIVE AGGLOMERATION OR ADDITIVE LAYERING, e.g. BY 3-D PRINTING, STEREOLITHOGRAPHY OR SELECTIVE LASER SINTERING
    • B33Y80/00—Products made by additive manufacturing
    • G—PHYSICS
    • G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
    • G09B—EDUCATIONAL OR DEMONSTRATION APPLIANCES; APPLIANCES FOR TEACHING, OR COMMUNICATING WITH, THE BLIND, DEAF OR MUTE; MODELS; PLANETARIA; GLOBES; MAPS; DIAGRAMS
    • G09B23/00—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes
    • G09B23/28—Models for scientific, medical, or mathematical purposes, e.g. full-sized devices for demonstration purposes for medicine

Definitions

  • the present invention relates to a method for manufacturing a biological tube model and a method for manufacturing a biological organ model.
  • Patent Document 1 includes “an aqueous gel composed of polyvinyl alcohol having an average polymerization degree of 300 to 3500 and a saponification degree of 90 mol% or more, and silica particles.
  • a molding material for organ model is disclosed.
  • an object of the present invention is to provide a method of manufacturing a biological tube model from which a biological tube model can be easily obtained, and a method of manufacturing a biological organ model using the biological tube model obtained by the above method.
  • the present invention provides the following [1] to [6].
  • [1] A male composition having a shape corresponding to the shape of a biological tube is brought into contact with a precursor composition containing a water-soluble polymer and water, and the male mold is formed by a gel film containing the water-soluble polymer and water.
  • a method of manufacturing a biological tube model comprising: a step of covering the surface of the tube; and a step of releasing the male mold from the gel film to obtain a hollow biological tube model made of the gel film.
  • the step of coating the surface of the male mold with the gel coating is a step of depositing the gel coating on the surface of the male mold by immersing the male mold cooled in advance in the precursor composition.
  • a biological tube model obtained by the method for manufacturing a biological tube model according to any one of [1] to [5] is disposed in a female internal space having an inner surface shape corresponding to the shape of a biological organ. Injecting a precursor composition containing a water-soluble polymer and water into the internal space to produce a gel body containing the water-soluble polymer and water, and separating the female mold from the gel body. And obtaining a living organ model made of the gel body containing a part or all of the living body tube model.
  • the present invention it is possible to provide a method of manufacturing a biological tube model in which a biological tube model can be easily obtained, and a method of manufacturing a biological organ model using the biological tube model obtained by the above method.
  • FIG. 1A is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of the method for producing a biological tube model of the present invention, showing a state in which a male mold and a precursor composition are prepared.
  • FIG. 1B is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of the method for producing a biological tube model of the present invention, and shows a state in which a precursor composition is brought into contact with a male mold.
  • FIG. 1C is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of the method for manufacturing a biological tube model of the present invention, and shows a state in which a male surface is covered with a gel film.
  • FIG. 1A is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of the method for producing a biological tube model of the present invention, showing a state in which a male mold and a precursor composition are prepared.
  • FIG. 1B is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of the method for producing a biological tube model
  • FIG. 1D is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of the method for manufacturing a biological tube model of the present invention, and shows a state where the male mold is released from the gel film.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of a biological tube model into which a simulated body fluid has been injected.
  • FIG. 3A is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of the method for manufacturing a biological organ model of the present invention, and shows a state in which the biological tube model is arranged in a female internal space.
  • FIG. 3B is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of the method for producing a living organ model of the present invention, and shows a state in which a precursor composition is injected into the female internal space.
  • FIG. 3C is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of the method for producing a living organ model of the present invention, and shows a state where the female mold is released from the gel body.
  • a numerical range expressed using “ ⁇ ” in this specification means a range including numerical values described before and after “ ⁇ ” as a lower limit value and an upper limit value.
  • a water-soluble polymer and water are brought into contact with a male composition surface having a shape corresponding to the shape of the biological tube by bringing a precursor composition containing the water-soluble polymer and water into contact therewith.
  • FIGS. 1A to 1D and FIG. 1A to 1D are cross-sectional views showing an example of a preferred embodiment of the method for manufacturing a biological tube model of the present invention.
  • 1A shows a state in which a male mold and a precursor composition are prepared
  • FIG. 1B shows a state in which the precursor composition is brought into contact with the male mold
  • FIG. 1C shows that the surface of the male mold is coated with a gel film
  • FIG. 1D shows a state in which the male mold is released from the gel film.
  • a male mold 11 is prepared.
  • the male mold 11 is a mold (core) for obtaining a biological tube model simulating a biological tube.
  • the biological duct is not particularly limited as long as it is an organ having a tubular structure in a living body, and examples thereof include a bile duct and a ureter in addition to blood vessels such as veins, arteries, and portal veins.
  • FIG. 1A shows a male mold 11 having a shape corresponding to a dendritic hepatic vein form as an example.
  • the material of the male mold 11 is not particularly limited, but for reasons described later, a material having flexibility such as a soft rubbery polymer substance is preferable.
  • the manufacturing method of the male mold 11 is not particularly limited, but it is preferable to manufacture the male mold 11 using a 3D (three-dimensional) printer because a shape conforming to the actual product can be obtained.
  • the 3D printer uses 3D data of a biological tube such as a blood vessel. At this time, a more precise biological tube model can be obtained by using patient-specific data (after being appropriately processed).
  • the precursor composition 21 is also prepared.
  • the precursor composition 21 contains at least a water-soluble polymer and water.
  • the water-soluble polymer include polyvinyl alcohol (PVA).
  • PVA polyvinyl alcohol
  • Polyvinyl alcohol (PVA) is generally obtained by saponifying polyvinyl acetate obtained by polymerizing vinyl acetate monomers. It does not specifically limit as polyvinyl alcohol used for this invention, A conventionally well-known polyvinyl alcohol can be used suitably.
  • the average degree of polymerization (viscosity average degree of polymerization) determined by the viscosity method of polyvinyl alcohol is preferably 300 to 3,500, more preferably 500 to 3000, and even more preferably 1000 to 2500.
  • the saponification degree of polyvinyl alcohol is preferably 90 mol% or more, more preferably 95 mol% or more, and still more preferably 98 mol% or more.
  • the upper limit of the saponification degree is not limited, and it is preferably as high as possible. Particularly preferred is completely saponified polyvinyl alcohol.
  • Polyvinyl alcohol may be used alone or in combination of two or more.
  • the concentration of the water-soluble polymer such as polyvinyl alcohol is, for example, 4 to 20% by mass with respect to the total mass of the precursor composition 21, preferably 5 to 20% by mass, and more preferably 5 to 15% by mass. preferable.
  • the precursor composition 21 may contain an arbitrary additive as necessary.
  • the precursor composition 21 is brought into contact with the surface of the male mold 11.
  • the precursor composition 21 is a brush
  • the gel film 22 is a film obtained by gelling the precursor composition 21.
  • the gel film 22 contains at least a water-soluble polymer and water, like the precursor composition 21.
  • a mode in which the gel film 22 is deposited on the surface of the male mold 11 by immersing the male mold 11 cooled in advance in the precursor composition 21 is preferable. More specifically, for example, first, the male mold 11 is previously cooled to, for example, about ⁇ 10 ° C. or less, and the precursor composition 21 is a PVA aqueous solution containing polyvinyl alcohol and water as described above. Is prepared (see FIG. 1A). Next, the cooled male mold 11 is immersed in the precursor composition 21 that is an aqueous PVA solution for about 10 to 60 seconds (see FIG. 1B). Then, the precursor composition 21 near the surface of the male mold 11 is cooled, frozen, and gelled.
  • the gel film 22 is formed on the surface of the male mold 11 by pulling up the male mold 11 from the precursor composition 21 and thawing (see FIG. 1C).
  • the gel film 22 can be formed uniformly on the surface of the male mold 11 in a short time. Therefore, it is preferable.
  • the male mold 11 has a complicated shape such as a dendritic shape, it is easy to generate unpainted parts and the like when the precursor composition 21 is applied by brush coating or the like. On the surface, it is difficult for unpainted parts to occur, and it can be applied uniformly and in a short time.
  • the gel film 22 is formed simply by immersing and pulling up the cooled male mold 11, the gel film 22 can be easily formed into a uniform film thickness without complicated processes such as heat treatment. Can be formed in a short time.
  • the precursor composition 21 you may use the aqueous solution which contains a borate ion further besides polyvinyl alcohol and water.
  • the gel film 22 is formed by bringing the aqueous solution into contact with the surface of the male mold 11 without cooling the male mold 11 in advance, and then performing an effect treatment such as heating.
  • the male mold 11 is released (desorbed) from the gel film 22 to obtain a hollow biological tube model 31 made of the gel film 22.
  • a blood vessel model simulating the hepatic vein is obtained as the biological tube model 31.
  • the method for releasing the male mold 11 is not particularly limited.
  • a through-hole 33 in which the gel film 22 is not closed is formed on the surface of the male mold 11, and the process shown in FIG. 1D is performed.
  • a method of pulling out the male mold 11 from the through-hole 33 can be mentioned.
  • the male mold 11 can be easily detached from the gel film 22.
  • the male mold 11 is preferably made of a soft material having flexibility. If the male mold 11 having flexibility is used, the gel film 22 is easily deformed along the shape of the gel film 22 when pulled out from the gel film 22, and the gel film 22 is hardly damaged.
  • “having flexibility” means deformation without being broken or damaged when an external force such as pushing, bending, or twisting is applied.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view showing an example of a preferred embodiment of a biological tube model into which a simulated body fluid has been injected.
  • the hollow biological tube model 31 (see FIG. 1D) may be used as it is.
  • a simulated body fluid 32 simulating body fluid is injected into the biological tube model 31 from, for example, the through-hole 33. May be.
  • the biological tube model 31 becomes a more realistic model.
  • Examples of the simulated body fluid 32 include simulated blood that simulates blood.
  • the biological tube model 31 is included in a biological organ model formed using a female mold.
  • the biological tube model 31 in a state where the simulated body fluid 32 that is a liquid is injected may be inferior in handling property when placed in the female internal space.
  • the hole 33 is sealed and the shape is appropriately adjusted, it is used in a cooled and solidified state.
  • the hollow body model 31 in which the simulated body fluid 32 is not injected may be cooled and solidified.
  • the biological organ model manufacturing method of the present invention includes a step of arranging the biological tube model obtained by the biological tube model manufacturing method of the present invention in a female internal space having an inner surface shape corresponding to the form of the biological organ. A step of injecting a water-soluble polymer and water-containing precursor composition into the internal space to form a water-soluble polymer and water-containing gel body, and releasing the female mold from the gel body. And a step of obtaining a living organ model composed of the gel body containing part or all of the living body tube model. Since the biological organ model obtained in this way includes the biological tube model, it is possible to perform surgical training or the like that is more realistic.
  • FIGS. 3A to 3C are cross-sectional views showing an example of a preferred embodiment of the method for manufacturing a biological organ model of the present invention.
  • FIG. 3A shows a state in which the biological tube model is disposed in the female internal space
  • FIG. 3B shows a state in which the precursor composition is injected into the female internal space
  • the biological tube model 31 is placed in the internal space 52 formed by the female mold 51.
  • the female mold 51 is a mold for obtaining a living organ model imitating a living organ such as a liver, and is made of, for example, a hard material.
  • the female mold 51 is also preferably manufactured using a 3D (three-dimensional) printer for the same reason as the male mold 11.
  • a female mold 51 having an inner surface shape corresponding to the form of the liver is shown. That is, the internal space 52 imitating the shape of the liver is formed by the inner surface shape of the female mold 51.
  • the female mold 51 is formed with an injection hole 53 through which the precursor composition 41 (see FIG. 3B) is injected into the internal space 52.
  • the biological tube model 31 is disposed in the internal space 52 in a state of being cooled and solidified as described above.
  • the precursor composition 41 is injected from the injection hole 53 to fill the internal space 52, and a gel body 42 (see FIG. 3C) reflecting the shape of the internal space 52 is generated. .
  • the precursor composition 41 the same composition as the precursor composition 21 described above (an aqueous solution containing PVA as a water-soluble polymer) can be suitably used.
  • the precursor composition 41 preferably contains gelatin.
  • the concentration of gelatin is preferably 0.1 to 8.0% by mass and more preferably 0.3 to 5.0% by mass with respect to the total mass of the precursor composition 41.
  • the precursor composition 41 preferably contains an electrolyte such as sodium chloride.
  • the concentration of the electrolyte is preferably 0.15 to 2.00% by mass and more preferably 0.15 to 1.90% by mass with respect to the total mass of the precursor composition 41.
  • the precursor composition 41 may contain an arbitrary additive as necessary.
  • the gel body 42 is a gel body in which the precursor composition 41 is gelled. For this reason, the gel body 42 contains at least a water-soluble polymer and water, like the precursor composition 41. Although it does not specifically limit as a method of producing
  • PVA polyvinyl alcohol
  • the gel 51 is obtained by cooling the female mold 51 in a state of being injected at, for example, about ⁇ 10 ° C. or less for about 1 to 10 hours and then thawing. The PVA aqueous solution is frozen by the cooling, but at this time, it gels.
  • the female mold 51 is released from the gel body 42.
  • the female mold 51 is configured to be divided as an example.
  • a living organ model 61 including a gel body 42 including the living tube model 31 can be taken out.
  • the simulated body fluid 32 injected into the biological tube model 31 may be liquefied.
  • the through-hole 33 (see FIG. 2 and the like) of the biological tube model 31 is also present. If covered with the gel body 42, the simulated body fluid 32 is prevented from leaking from the living organ model 61.
  • a surface thin film that looks like a sputum, a sputum, or a blood vessel may be formed as necessary.
  • the biological organ model 61 obtained in this way contains the biological tube model 31 that imitates a biological tube, it is more practical as a biological organ model for practicing surgical techniques. At this time, if a biological tube model imitating a patient-specific biological tube is used as the biological tube model 31, very precise surgical training, a pre-operative conference, and the like are possible.
  • liver model resembling a human liver has been mainly described as an example, but the present invention is not limited to this, and other biological organs include, for example, the brain, heart, esophagus, stomach , Bladder, small intestine, large intestine, kidney, pancreas, spleen, uterus and the like.
  • liver blood vessels hepatic vein, hepatic artery and portal vein
  • 3D printer trade name: Object 260 Connex, manufactured by Stratasys
  • Liver blood vessel 3D data used in the 3D printer was obtained by processing on a computer 3D data of a certain individual obtained from a 3D image analysis system (trade name: Volume Analyzer SYNAPSE VNCENT, manufactured by FUJIFILM Corporation).
  • 3D graphic software manufactured by E Frontier, trade name: Shade 3D
  • Rubber-like TangoPlus manufactured by Stratasys was used as the ink for the 3D printer, which is a male material.
  • the male mold coated with the gel film is left at room temperature (25 ° C.).
  • the gel film becomes soft and stretchable, the rubber-like male mold is pulled out to obtain a hollow blood vessel model composed of the gel film. It was.
  • a blood vessel model simulating the hepatic vein, hepatic artery and portal vein was prepared.
  • a bile duct model was prepared in the same manner as the blood vessel model.
  • the bile duct model was solidified with ice in the same manner as the vascular model.
  • a female mold having an inner surface shape corresponding to the shape of the human liver was produced using a 3D printer (Stratasys, trade name: Object 260 Connex).
  • the 3D data used in the 3D printer was obtained by processing on a computer 3D data of a certain individual obtained from a three-dimensional image analysis system (trade name: Volume Analyzer SYNAPSE VINCENT, manufactured by Fujifilm Corporation).
  • 3D graphic software manufactured by E Frontier, trade name: Shade 3D was used.
  • liver parenchyma data was cut out by Boolean calculation.
  • VeroClear manufactured by Stratasys
  • VeroClear was used as the ink for the 3D printer, which is a female material.
  • the prepared PVA / gelatin aqueous solution was stirred for 3 hours while heating to 85 ° C., and then allowed to cool to about 60 ° C.
  • 0.60 g of food color red (manufactured by Kyoritsu Foods) and 0.06 g of food color green (manufactured by Kyoritsu Foods) are added and stirred to obtain a uniform composition. And colored.
  • the release agent was applied to the inner surface of the female mold, the molds were aligned and the joint surface was sealed. At this time, the blood vessel model and the bile duct model previously prepared and ice-cooled were placed in the female internal space.

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Abstract

簡便に生体管模型が得られる生体管模型の製造方法、および、上記方法によって得られた生体管模型を用いた生体臓器模型の製造方法を提供する。上記生体管模型の製造方法は、生体管の形態に対応した形状を有する雄型の表面に、水溶性ポリマーおよび水を含有する前駆体組成物を接触させて、水溶性ポリマーおよび水を含有するゲル皮膜によって上記雄型の表面を被覆する工程と、上記ゲル皮膜から上記雄型を離型させて、上記ゲル皮膜からなる中空の生体管模型を得る工程と、を備える。

Description

生体管模型の製造方法および生体臓器模型の製造方法
　本発明は、生体管模型の製造方法および生体臓器模型の製造方法に関する。
　従来、外科医の手術トレーニングには、実物の生体臓器に似せた生体臓器模型が使用されている。例えば、特許文献１の［請求項１］には、「平均重合度が３００～３５００であり、ケン化度が９０モル％以上であるポリビニルアルコールからなる水性ゲルおよびシリカ粒子を含有することを特徴とする臓器モデル用成形材料」が開示されている。
特開２０１０－２７７００３号公報
　近年、肝臓などの生体臓器に似せた生体臓器模型だけでなく、血管などの生体管に似せた生体管模型についても、開発が望まれている。
　例えば、実際の肝臓の内部には、肝静脈、肝動脈、門脈、胆管などの生体管が張り巡らされている。このため、生体管を模した生体管模型を内包した生体臓器模型を用いれば、より実用的であり、とりわけ、患者固有の生体管を模した生体管模型を用いれば、非常に精緻な手術トレーニングおよび手術前カンファレンス等が可能となる。
　そこで、本発明は、簡便に生体管模型が得られる生体管模型の製造方法、および、上記方法によって得られた生体管模型を用いた生体臓器模型の製造方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、鋭意検討した結果、以下の構成により上記目的が達成されることを見出した。すなわち、本発明は、以下の［１］～［６］を提供する。
　［１］生体管の形態に対応した形状を有する雄型の表面に、水溶性ポリマーおよび水を含有する前駆体組成物を接触させて、水溶性ポリマーおよび水を含有するゲル皮膜によって上記雄型の表面を被覆する工程と、上記ゲル皮膜から上記雄型を離型させて、上記ゲル皮膜からなる中空の生体管模型を得る工程と、を備える生体管模型の製造方法。
　［２］上記ゲル皮膜によって上記雄型の表面を被覆する工程が、予め冷却した上記雄型を上記前駆体組成物に浸漬することによって、上記雄型の表面に上記ゲル皮膜を析出させる工程である、上記［１］に記載の生体管模型の製造方法。
　［３］上記雄型の材質が、柔軟性を有する材質である、上記［１］または［２］に記載の生体管模型の製造方法。
　［４］上記生体管模型が血管模型である、上記［１］～［３］のいずれかに記載の生体管模型の製造方法。
　［５］更に、上記中空の生体管模型の中に模擬体液を注入する工程を備える、上記［１］～［４］のいずれかに記載の生体管模型の製造方法。
　［６］上記［１］～［５］のいずれかに記載の生体管模型の製造方法によって得られた生体管模型を、生体臓器の形態に対応した内面形状を有する雌型の内部空間に配置する工程と、上記内部空間に、水溶性ポリマーおよび水を含有する前駆体組成物に注入し、水溶性ポリマーおよび水を含有するゲル体を生成させる工程と、上記ゲル体から上記雌型を離型させて、上記生体管模型の一部または全部を内包した上記ゲル体からなる生体臓器模型を得る工程と、を備える生体臓器模型の製造方法。
　本発明によれば、簡便に生体管模型が得られる生体管模型の製造方法、および、上記方法によって得られた生体管模型を用いた生体臓器模型の製造方法を提供できる。
図１Ａは、本発明の生体管模型の製造方法の好適態様の一例を示す断面図であり、雄型および前駆体組成物を準備した状態を示す。 図１Ｂは、本発明の生体管模型の製造方法の好適態様の一例を示す断面図であり、雄型に前駆体組成物を接触させた状態を示す。 図１Ｃは、本発明の生体管模型の製造方法の好適態様の一例を示す断面図であり、ゲル皮膜によって雄型の表面を被覆した状態を示す。 図１Ｄは、本発明の生体管模型の製造方法の好適態様の一例を示す断面図であり、ゲル皮膜から雄型を離型させた状態を示す。 図２は、模擬体液が注入された生体管模型の好適態様の一例を示す断面図である。 図３Ａは、本発明の生体臓器模型の製造方法の好適態様の一例を示す断面図であり、生体管模型を雌型の内部空間に配置した状態を示す。 図３Ｂは、本発明の生体臓器模型の製造方法の好適態様の一例を示す断面図であり、雌型の内部空間に前駆体組成物を注入した状態を示す。 図３Ｃは、本発明の生体臓器模型の製造方法の好適態様の一例を示す断面図であり、ゲル体から雌型を離型させた状態を示す。
　以下、本明細書において「～」を用いて表される数値範囲は、「～」前後に記載される数値を下限値および上限値として含む範囲を意味する。
［生体管模型の製造方法］
　本発明の生体管模型の製造方法は、生体管の形態に対応した形状を有する雄型の表面に、水溶性ポリマーおよび水を含有する前駆体組成物を接触させて、水溶性ポリマーおよび水を含有するゲル皮膜によって上記雄型の表面を被覆する工程と、上記ゲル皮膜から上記雄型を離型させて、上記ゲル皮膜からなる中空の生体管模型を得る工程と、を備える生体管模型の製造方法である。
　こうして、雄型の表面にゲル皮膜を形成した後に離型するだけで、この雄型の形状が転写されたゲル皮膜からなる中空の生体管模型が簡便に得られる。
 〔生体管模型の製造方法の好適態様〕
　以下、図１Ａ～図１Ｄおよび図２に基づいて、本発明の生体管模型の製造方法の好適態様を、概略的に説明する。
　図１Ａ～図１Ｄは、本発明の生体管模型の製造方法の好適態様の一例を示す断面図である。図１Ａは、雄型および前駆体組成物を準備した状態を示し、図１Ｂは、雄型に前駆体組成物を接触させた状態を示し、図１Ｃは、ゲル皮膜によって雄型の表面を被覆した状態を示し、図１Ｄは、ゲル皮膜から雄型を離型させた状態を示す。
　まず、図１Ａに示すように、雄型１１を準備する。
　雄型１１は、生体管を模した生体管模型を得るための鋳型（中子）である。ここで、生体管としては、生体における管構造を有する器官であれば特に限定されず、静脈、動脈、門脈などの血管のほか、例えば、胆管、尿管などが挙げられる。なお、図１Ａには、一例として、樹枝状の肝静脈の形態に対応した形状を有する雄型１１を示している。
　雄型１１の材質としては、特に限定されないが、後述する理由から、例えば軟質のゴム状ポリマー物質などの柔軟性を有する材質であることが好ましい。
　また、雄型１１の製造方法は、特に限定されないが、実物に即した形状が得られることから、３Ｄ（三次元）プリンタを用いて製造することが好ましい。なお、３Ｄプリンタには、血管などの生体管の３Ｄデータが使用されるが、このとき、患者固有のデータを（適宜加工したうえで）用いることによって、より精緻な生体管模型が得られる。
　また、図１Ａに示すように、前駆体組成物２１も準備する。
　前駆体組成物２１は、少なくとも、水溶性ポリマーおよび水を含有する。水溶性ポリマーとしては、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が挙げられる。
　ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、一般的には、酢酸ビニルモノマーが重合したポリ酢酸ビニルをケン化して得られる。
　本発明に用いるポリビニルアルコールとしては、特に限定されず、従来公知のポリビニルアルコールを適宜使用できる。
　例えば、ポリビニルアルコールの粘度法により求められる平均重合度（粘度平均重合度）は、３００～３５００が好ましく、５００～３０００がより好ましく、１０００～２５００が更に好ましい。
　また、ポリビニルアルコールのケン化度は、９０モル％以上が好ましく、９５モル％以上がより好ましく、９８モル％以上が更に好ましい。なお、ケン化度の上限には限定がなく、高ければ高いほど好ましく、完全ケン化のポリビニルアルコールが特に好ましい。
　ポリビニルアルコールは、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　ポリビニルアルコール等の水溶性ポリマーの濃度は、前駆体組成物２１の全体の質量に対して、例えば、４～２０質量％が挙げられ、５～２０質量％が好ましく、５～１５質量％がより好ましい。
　なお、前駆体組成物２１は、そのほか、必要に応じて、任意の添加剤を含んでいてもよい。
　次いで、図１Ｂに示すように、雄型１１の表面に前駆体組成物２１を接触させる。なお、図１Ｂには、一例として、容器に入れた前駆体組成物２１に雄型１１を浸漬する態様を示しているが、これに限定されず、前駆体組成物２１を、例えば、刷毛、スプレー等の器具を用いて、雄型１１の表面に塗布してもよい。
　次に、図１Ｃに示すように、雄型１１の表面をゲル皮膜２２によって被覆する。ゲル皮膜２２は、前駆体組成物２１がゲル化した皮膜である。このため、ゲル皮膜２２は、前駆体組成物２１と同様に、少なくとも水溶性ポリマーおよび水を含有する。
　図１Ａ～図１Ｃに基づいて説明した工程においては、予め冷却した雄型１１を前駆体組成物２１に浸漬することによって、雄型１１の表面にゲル皮膜２２を析出させる態様が好ましい。
　より具体的には、例えば、まず、予め雄型１１を例えば－１０℃以下程度に冷却しておき、かつ、前駆体組成物２１として、上述したように、ポリビニルアルコールおよび水を含有するＰＶＡ水溶液を準備する（図１Ａ参照）。次いで、冷却しておいた雄型１１をＰＶＡ水溶液である前駆体組成物２１に、１０～６０秒間程度浸漬させる（図１Ｂ参照）。すると、雄型１１の表面付近の前駆体組成物２１は、冷却されて凍結し、ゲル化する。その後、雄型１１を前駆体組成物２１から引き上げて、解凍することによって、雄型１１の表面にゲル皮膜２２が形成される（図１Ｃ参照）。
　このように、予め冷却した雄型１１を前駆体組成物２１に浸漬してゲル皮膜２２を析出させる態様であれば、ゲル皮膜２２を雄型１１の表面上において均一にかつ短時間で形成できるため、好ましい。
　特に、雄型１１が樹枝状などの複雑な形状を有する場合に、刷毛塗り等を用いて前駆体組成物２１を塗布すると塗り残し等が発生しやすいが、浸漬であれば、雄型１１の表面上に、塗り残し等が発生しにくく、均一かつ短時間に塗布できる。
　そして、実質的に、冷却した雄型１１を浸漬して引き上げるだけでゲル皮膜２２が形成されるため、加熱処理等の煩雑な処理を伴うことなく簡便に、ゲル皮膜２２を、均一な膜厚で短時間に形成できる。
　なお、上記態様に限定されることはなく、例えば、前駆体組成物２１として、ポリビニルアルコールおよび水のほかに、更に、ホウ酸イオンを含有する水溶液を使用してもよい。この場合、雄型１１を予め冷却することなく、この水溶液を雄型１１の表面に接触させた後、加熱等の効果処理等を施すことによって、ゲル皮膜２２が形成される。
　次に、図１Ｄに示すように、ゲル皮膜２２から雄型１１を離型（脱離）させて、ゲル皮膜２２からなる中空の生体管模型３１を得る。ここでは、肝静脈の形態に対応した形状を有する雄型１１を用いたので、生体管模型３１として、肝静脈を模した血管模型が得られる。
　雄型１１を離型させる方法は特に限定されないが、例えば、図１Ｃに示すように、雄型１１の表面上にゲル皮膜２２が閉じていない貫通孔３３を形成しておき、図１Ｄに示すように、貫通孔３３から雄型１１を引き抜く方法が挙げられる。この方法であれば、簡便に、雄型１１をゲル皮膜２２から脱離させることができる。
　このとき、雄型１１は、柔軟性を有する軟質材料からなることが好ましい。柔軟性を有する雄型１１を用いれば、ゲル皮膜２２から引き抜く際に、ゲル皮膜２２の形状に沿って変形しやすく、ゲル皮膜２２を傷付けにくくなる。
　なお、「柔軟性を有する」とは、押す、曲げる、ひねる等の外力を加えた際に、破壊または破損することなく変形することを意味する。
　図２は、模擬体液が注入された生体管模型の好適態様の一例を示す断面図である。
　中空の生体管模型３１（図１Ｄ参照）は、そのまま使用してもよいが、図２に示すように、生体管模型３１の中に体液を模した模擬体液３２を例えば貫通孔３３から注入してもよい。これにより、生体管模型３１は、より実物に即した模型となる。模擬体液３２としては、例えば、血液を模した模擬血液などが挙げられる。
　生体管模型３１は、例えば、後述するように、雌型を用いて形成される生体臓器模型に内包される。このとき、液体である模擬体液３２が注入された状態の生体管模型３１は、雌型の内部空間に配置する際のハンドリング性が劣る可能性があるため、一例として、図示しないクリップ等によって貫通孔３３が密閉され、適宜、形状が整えられた後、冷却固化した状態で使用される。
　なお、模擬体液３２が注入されていない中空状態の生体管模型３１を、冷却固化して使用してもよい。
［生体臓器模型の製造方法］
　次に、本発明の生体臓器模型の製造方法について説明する。
　本発明の生体臓器模型の製造方法は、本発明の生体管模型の製造方法によって得られた生体管模型を、生体臓器の形態に対応した内面形状を有する雌型の内部空間に配置する工程と、上記内部空間に、水溶性ポリマーおよび水を含有する前駆体組成物に注入し、水溶性ポリマーおよび水を含有するゲル体を生成させる工程と、上記ゲル体から上記雌型を離型させて、上記生体管模型の一部または全部を内包した上記ゲル体からなる生体臓器模型を得る工程と、を備える生体臓器模型の製造方法である。
　このようにして得られた生体臓器模型は、生体管模型を内包しているため、より実物に即した手術トレーニング等が可能となる。
 〔生体臓器模型の製造方法の好適態様〕
　以下、図３Ａ～図３Ｃに基づいて、本発明の生体臓器模型の製造方法の好適態様を、概略的に説明する。
　図３Ａ～図３Ｃは、本発明の生体臓器模型の製造方法の好適態様の一例を示す断面図である。図３Ａは、生体管模型を雌型の内部空間に配置した状態を示し、図３Ｂは、雌型の内部空間に前駆体組成物を注入した状態を示し、図３Ｃは、ゲル体から雌型を離型させた状態を示す。
　まず、図３Ａに示すように、雌型５１が形成する内部空間５２に生体管模型３１を配置する。雌型５１は、肝臓などの生体臓器を模した生体臓器模型を得るための鋳型であり、例えば硬質材料からなる。雌型５１についても、雄型１１と同様の理由から、３Ｄ（三次元）プリンタを用いて製造することが好ましい。
　ここでは、一例として、肝臓の形態に対応した内面形状を有する雌型５１を示している。すなわち、雌型５１の内面形状によって、肝臓の形態に模した内部空間５２が形成されている。なお、雌型５１には、前駆体組成物４１（図３Ｂ参照）を内部空間５２に注入するための注入孔５３が貫通形成されている。
　生体管模型３１は、一例として、上述したように冷却固化された状態で、内部空間５２に配置される。
　次に、図３Ｂに示すように、前駆体組成物４１を注入孔５３から注入して内部空間５２を充填し、内部空間５２の形状が反映されたゲル体４２（図３Ｃ参照）を生成させる。
　ここで、前駆体組成物４１としては、上述した前駆体組成物２１と同じ組成物（水溶性ポリマーとしてＰＶＡを含有する水溶液）を好適に使用できる。
　前駆体組成物４１は、ゼラチンを含有することが好ましい。これにより、得られるゲル体４２においては、２種以上のゲルが相分離した構造が形成され、実物の生体臓器（特に肝臓）における特有の脆さが再現される。ゼラチンの濃度は、前駆体組成物４１の全体の質量に対して、０．１～８．０質量％が好ましく、０．３～５．０質量％がより好ましい。
　更に、前駆体組成物４１は、塩化ナトリウム等の電解質を含有することが好ましい。これにより、ゲル体４２は、一定の電気伝導率を有するため、高周波電気メスを用いて組織のタンパク質を凝固させながら切離する感触に関して、実物との類似性が高くなる。電解質の濃度は、前駆体組成物４１の全体の質量に対して、０．１５～２．００質量％が好ましく、０．１５～１．９０質量％がより好ましい。
　前駆体組成物４１は、そのほか、必要に応じて、任意の添加剤を含んでいてもよい。
　ゲル体４２は、前駆体組成物４１がゲル化したゲル体である。このため、ゲル体４２は、前駆体組成物４１と同様に、少なくとも水溶性ポリマーおよび水を含有する。
　ゲル体４２を生成させる方法としては特に限定されないが、例えば、前駆体組成物４１として、水溶性ポリマーであるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および水を含有するＰＶＡ水溶液を使用し、この前駆体組成物４１が注入された状態の雌型５１を、例えば－１０℃以下程度下で、１～１０時間程度冷却し、その後、解凍することによって、ゲル体４２が得られる。ＰＶＡ水溶液は、上記冷却によって凍結するが、このとき、ゲル化する。
　次に、図３Ｃに示すように、ゲル体４２から雌型５１を離型させる。雌型５１は一例として分割できるように構成されており、雌型５１を型開きすることによって、生体管模型３１を内包したゲル体４２からなる生体臓器模型６１を取り出すことができる。
　なお、上記解凍後においては、生体管模型３１に注入されている模擬体液３２も液化している場合があるが、その場合にも、生体管模型３１の貫通孔３３（図２等参照）がゲル体４２によって覆われていれば、模擬体液３２が生体臓器模型６１から漏出することが防止される。
　なお、生体臓器模型６１の表面などには、より実物の生体臓器に近似させるため、必要に応じて、襞、皺、血管などに見立てた表面薄膜などを形成してもよい。
　このようにして得られた生体臓器模型６１は、生体管を模した生体管模型３１を内包しているため、手術の手技練習用の生体臓器模型としてより実用的である。このとき、生体管模型３１として、患者固有の生体管を模した生体管模型を用いれば、非常に精緻な手術トレーニングおよび手術前カンファレンス等が可能となる。
　なお、以上の記載においては、主として、ヒトの肝臓に似せた肝臓模型を例に説明したが、本発明はこれに限定されず、その他の生体臓器としては、例えば、脳、心臓、食道、胃、膀胱、小腸、大腸、腎臓、膵臓、脾臓、子宮などが挙げられる。
　以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。ただし、本発明はこれらに限定されない。
　（雄型の作製）
　３Ｄプリンタ（ストラタシス社製、商品名：Ｏｂｊｅｔ２６０ Ｃｏｎｎｅｘ）を用いて、肝臓血管（肝静脈、肝動脈および門脈）の形態に対応した形状を有する雄型を作製した。３Ｄプリンタにおいて使用する肝臓血管の３Ｄデータは、３次元画像解析システム（富士フイルム社製、商品名：ボリュームアナライザー ＳＹＮＡＰＳＥ ＶＩＮＣＥＮＴ）から取得したある個人の３Ｄデータをコンピュータ上において加工して用いた。データ加工には３Ｄグラフィックソフト（イーフロンティア社製、商品名：Ｓｈａｄｅ ３Ｄ）を用いた。雄型の材質となる３Ｄプリンタのインクとしては、ラバーライクなＴａｎｇｏＰｌｕｓ（ストラタシス社製）を用いた。
　（血管模型の作製）
　作製した雄型を、ドライアイスによって冷却したメタノールに浸漬して冷却した。次いで、冷却した雄型を、速やかに、粘度平均重合度が１７００であり、ケン化度が約９９．３モル％以上であるポリビニルアルコール（クラレ社製、商品名：クラレポバールＰＶＡ－１１７Ｈ）１３質量％水溶液（前駆体組成物）中に３０秒間浸漬し、雄型の表面にポリビニルアルコールゲル（ゲル皮膜）を析出させた。なお、析出したゲル皮膜を更に結晶化させ固化させるため、ゲル皮膜によって被覆された雄型を、前駆体組成物から引き上げた後、更に、ドライアイスによって冷却したメタノールに１０分間浸漬した。その後、ゲル皮膜によって被覆された雄型を、室温（２５℃）に放置し、ゲル皮膜が軟らかく伸縮自在になったところで、ラバーライクな雄型を引き抜き、ゲル皮膜からなる中空の血管模型を得た。
　このようにして、肝静脈、肝動脈および門脈を模した血管模型を作製した。
　（模擬血液入り血管模型の作製）
　まず、水１Ｌに、食用色素 赤（共立食品社製）０．６０ｇおよび食用色素 緑（共立食品社製）０．０６ｇを添加して、模擬血液を作製した。次いで、この模擬血液を、先に作製した中空の血管模型の貫通孔から注入し、模擬血液入り血管模型を得た。
　なお、作製した模擬血液入り血管模型については、模擬血液を注入した後、貫通孔をクリップによって密閉し、メタノール中において形状を整えた後、このメタノールにドライアイスを浸漬して、氷冷固化した。
　（胆管模型の作製）
　血管模型と同様にして、胆管模型を作製した。胆管模型も血管模型と同様にして氷冷固化した。
　（雌型の作製）
　ヒトの肝臓の形態に対応した内面形状を有する雌型を、３Ｄプリンタ（ストラタシス社製、商品名：Ｏｂｊｅｔ２６０ Ｃｏｎｎｅｘ）を用いて作製した。３Ｄプリンタにおいて使用する３Ｄデータは、３次元画像解析システム（富士フイルム社製、商品名：ボリュームアナライザー ＳＹＮＡＰＳＥ ＶＩＮＣＥＮＴ）から取得したある個人の３Ｄデータをコンピュータ上において加工して用いた。データ加工には３Ｄグラフィックソフト（イーフロンティア社製、商品名：Ｓｈａｄｅ ３Ｄ）を用いた。このとき、より具体的には、肝実質の表面部分のデータを用い、肝実質全体を覆い、更に肝実質表面よりも最低１ｃｍの肉厚になるような長方形データを作成し、この長方形データから、肝実質データをブーリアン演算によりくり抜いた。雌型には、注液用の直径１ｃｍの注入孔を開け、更に、固化したゲル体を取り外せるように３個に分割した。雌型の材質となる３Ｄプリンタのインクとしては、ＶｅｒｏＣｌｅａｒ（ストラタシス社製）を用いた。
　（肝臓模型の作製）
　まず、粘度平均重合度が１７００であり、ケン化度が約９９．３モル％以上であるポリビニルアルコール（クラレ社製、商品名：クラレポバールＰＶＡ－１１７Ｈ）を濃度が７質量％、ゼラチン（和光純薬工業社製）を濃度が３質量％、電解質としての塩化ナトリウム（和光純薬工業社製）を濃度が０．５質量％、および、防腐剤として安息香酸ナトリウムを濃度が０．１質量％となるように、水に添加して、ＰＶＡ／ゼラチン水溶液（前駆体組成物）２Ｌを調製した。
　調製したＰＶＡ／ゼラチン水溶液を、８５℃に加温しながら３時間攪拌した後、約６０℃まで放冷した。次いで、ヒトの肝臓の色に近づける目的で、食用色素 赤（共立食品社製）０．６０ｇおよび食用色素 緑（共立食品社製）０．０６ｇを添加し、均一な組成となるように攪拌して着色した。
　雌型の内面に離型剤を塗布した後、型合わせをし、接合面を密閉した。このとき、先に作製し氷冷固化した血管模型および胆管模型を、雌型の内部空間に配置した。この雌型に設けられた注入孔から、上記着色したＰＶＡ／ゼラチン水溶液を適量（約１．５ｋｇ）注入した。
　次に、ＰＶＡ／ゼラチン水溶液を注入した雌型を、冷凍室（室温：－２０℃）内に入れ、５時間冷却した後、冷凍室から取り出し、室温となるまで室温下に放置した。
　次に、室温下に放置した雌型を、乾燥器内に入れ、６０℃となるまで加熱し、同温度下に１時間保持した後、乾燥器から取り出し、放冷した。その後、雌型を型開きし、上記着色したＰＶＡ／ゼラチン水溶液がゲル化したゲル体を取り出した。こうして、血管模型および胆管模型を内包したゲル体からなる肝臓模型を得た。
　１１：雄型
　２１：前駆体組成物
　２２：ゲル皮膜
　３１：生体管模型
　３２：模擬体液
　３３：貫通孔
　４１：前駆体組成物
　４２：ゲル体
　５１：雌型
　５２：内部空間
　５３：注入孔
　６１：生体臓器模型

Claims (6)

  1. 　生体管の形態に対応した形状を有する雄型の表面に、水溶性ポリマーおよび水を含有する前駆体組成物を接触させて、水溶性ポリマーおよび水を含有するゲル皮膜によって前記雄型の表面を被覆する工程と、
    　前記ゲル皮膜から前記雄型を離型させて、前記ゲル皮膜からなる中空の生体管模型を得る工程と、を備える生体管模型の製造方法。
  2. 　前記ゲル皮膜によって前記雄型の表面を被覆する工程が、予め冷却した前記雄型を前記前駆体組成物に浸漬することによって、前記雄型の表面に前記ゲル皮膜を析出させる工程である、請求項１に記載の生体管模型の製造方法。
  3. 　前記雄型の材質が、柔軟性を有する材質である、請求項１または２に記載の生体管模型の製造方法。
  4. 　前記生体管模型が血管模型である、請求項１～３のいずれか１項に記載の生体管模型の製造方法。
  5. 　更に、前記中空の生体管模型の中に模擬体液を注入する工程を備える、請求項１～４のいずれか１項に記載の生体管模型の製造方法。
  6. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の生体管模型の製造方法によって得られた生体管模型を、生体臓器の形態に対応した内面形状を有する雌型の内部空間に配置する工程と、
    　前記内部空間に、水溶性ポリマーおよび水を含有する前駆体組成物に注入し、水溶性ポリマーおよび水を含有するゲル体を生成させる工程と、
    　前記ゲル体から前記雌型を離型させて、前記生体管模型の一部または全部を内包した前記ゲル体からなる生体臓器模型を得る工程と、を備える生体臓器模型の製造方法。
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