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WO2016121777A1 - ピラジンカルボキサミド化合物の製造方法及びその合成中間体 - Google Patents

ピラジンカルボキサミド化合物の製造方法及びその合成中間体 Download PDF

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WO2016121777A1
WO2016121777A1 PCT/JP2016/052229 JP2016052229W WO2016121777A1 WO 2016121777 A1 WO2016121777 A1 WO 2016121777A1 JP 2016052229 W JP2016052229 W JP 2016052229W WO 2016121777 A1 WO2016121777 A1 WO 2016121777A1
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WO
WIPO (PCT)
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compound
salt
formula
ethyl
methylpiperazin
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2016/052229
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English (en)
French (fr)
Inventor
賢宏 秋葉
博昭 星井
逸郎 島田
孝輔 米ノ井
賢太郎 西川
泰浩 森永
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to CA2975072A priority patent/CA2975072A1/en
Priority to MX2017009714A priority patent/MX2017009714A/es
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings

Definitions

  • the present invention relates to 5- ⁇ [(3R) -1-acryloylpyrrolidin-3-yl] oxy ⁇ -6-ethyl-3-( ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidine-1
  • the present invention relates to a method for producing -yl] phenyl ⁇ amino) pyrazine-2-carboxamide (hereinafter sometimes referred to as “compound (1)”) and a synthetic intermediate thereof.
  • Patent Document 1 We have already reported that compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition for treating cancer (Patent Document 1).
  • compound (1) is described as Example 54
  • monomethanesulfonate (9) of compound (1) is described as Example 261.
  • compound (8) 3,5-dichloro-6-ethylpyrazine-2-carboxamide (hereinafter sometimes referred to as “compound (8)”) and tert-butyl (3R) -3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate (hereinafter referred to as “compound (8)”).
  • compound (8) 3,5-dichloro-6-ethylpyrazine-2-carboxamide
  • compound (8) tert-butyl (3R) -3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate
  • compound (10) is produced.
  • compound (10) and 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] aniline (hereinafter sometimes referred to as “compound (7)”) produced by a known method
  • compound ((7)) is produced by a known method
  • tert-butyl (3R) -3- ⁇ [5-carbamoyl-3-ethyl-6-( ⁇ 4- [4- (4 -Methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ amino) pyrazin-2-yl] oxy ⁇ pyrrolidine-1-carboxylate (hereinafter sometimes referred to as “compound (4)”) is produced.
  • compound (3) 6-ethyl-3- ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazine-1 -Yl) piperidin-1-yl] anilino ⁇ -5-[(3R) -pyrrolidin-3-yloxy] pyrazine-2-carboxamide (hereinafter sometimes referred to as “compound (3)”)
  • the target compound (1) is produced by allowing acryloyl chloride to act on (3) and reacting according to the method described in Example 1 of the document.
  • compound (1) is a method for producing monomethanesulfonate (9) of compound (1) according to the method described in Example 254 of the same document.
  • the production method of the compound (1) and its monomethanesulfonate (9) disclosed in Patent Document 1 is a process in which the yield of the product is low, for example, as shown in Table 3 below.
  • the step (the first step in Reaction Scheme 1) with a rate of 17% is included, and the total yield of the final target compound (1) to monomethanesulfonate is only 5%.
  • the production method represented by Reaction Scheme 1 is a pharmaceutical product because it includes steps (first step, third step and fourth step of Reaction Scheme 1) that require purification by silica gel column chromatography. As a result, it is a method for which further improvement is desired in terms of industrial production.
  • the present inventors do not require purification by silica gel column chromatography by using predetermined raw materials and synthetic intermediates.
  • the present invention was completed by discovering that the compound (1) or a salt thereof can be produced by a method suitable for industrial production as a pharmaceutical with improved overall yield.
  • the present invention relates to a novel production method of the following compound (1) or a salt thereof and a useful synthetic intermediate in the production method.
  • Compound (2) or a salt thereof is compound (3).
  • the production method according to [1] which is produced by a production method characterized in that 3-chloropropanoyl chloride is allowed to act on a salt thereof and subjected to an acylation reaction.
  • Compound (3) or a salt thereof is compound (4).
  • the production method according to [4] which is produced by a production method characterized by subjecting a salt thereof to an aromatic nucleophilic substitution reaction at 80 ° C. to 90 ° C.
  • the compound disclosed in the present invention may be in a free form or form a salt.
  • a salt include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, Inorganic acids such as nitric acid and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, ditoluoyltartaric acid, citric acid And acid addition salts with organic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid and glutamic acid.
  • the compounds disclosed in the present invention may be free isomers, various hydrates or solvates of the salts thereof, and polymorphic substances.
  • the present invention includes those substances, and those substances.
  • the manufacturing method using is also included.
  • the compounds disclosed in the present invention may be compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes, and the present invention also includes those compounds and production methods using these compounds. .
  • the compound disclosed in the present invention may be a free form or a salt, or may be various hydrates or solvates thereof, and these crystals, Alternatively, it may be amorphous.
  • the compounds disclosed in the present invention may exist in tautomers. In the present specification, only one form of these isomers may be described. However, the present invention includes other isomers and production methods using other isomers, and separation of isomers. And a production method using the separated isomers, a mixture of the isomers, and a production method using the mixture.
  • the compound represented by the formula (1) may be simply referred to as the compound (1), and other numbers may be similarly referred to.
  • methanesulfonic acid by allowing methanesulfonic acid to act on compound (1) or a salt thereof means that methanesulfonic acid is allowed to act on compound (1) or a salt thereof, or compound (1) or a salt thereof. After neutralizing the salt, methanesulfonic acid may be allowed to act.
  • seed crystal refers to a seed crystal or a solid compound that serves as a seed for promoting crystallization.
  • the present invention can provide a method for producing Compound (1) and its monomethanesulfonate (9), which is suitable for industrial production as a pharmaceutical product, and a synthetic intermediate useful in the production method.
  • Step 1 to Step 6 The production method (Step 1 to Step 6) of the compound (1) of the present invention and its monomethanesulfonate (9) is shown in Reaction Scheme 2, and will be described in detail below for each step.
  • Step 1 This step consists of 3,5-dichloro-6-ethylpyrazine-2-carboxamide (8) and 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] aniline (7 ) To the aromatic nucleophilic substitution reaction, and 5-chloro-6-ethyl-3- ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] anilino ⁇ pyrazine
  • This is a process for producing -2-carboxamide (6).
  • the compound (8) and the compound (7) are used, and a mixture of these in the presence of a base, in a solvent inert to the reaction, under cooling to heating, in one embodiment, at 0 ° C.
  • the mixture is stirred at 80 ° C. to 90 ° C., usually for 1 hour to 2 days.
  • the solvent used here are not particularly limited, but ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-butanol, N, N-dimethyl Examples include formamide, N-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and mixtures thereof, and some embodiments include 2-butanol.
  • Examples of the base include, but are not limited to, organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, and a certain embodiment includes N, N-diisopropylethylamine.
  • Second Step This step is for 5-chloro-6-ethyl-3- ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] anilino ⁇ pyrazine-2-carboxamide (6).
  • Tert-butyl (3R) -3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate (5) was allowed to act on the aromatic nucleophilic substitution reaction, and tert-butyl (3R) -3- ⁇ [5-carbamoyl-3 -Ethyl-6-( ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ amino) pyrazin-2-yl] oxy ⁇ pyrrolidine-1-carboxylate (4) It is a manufacturing process.
  • the compound (6) and the compound (5) are used, and a mixture of these in the presence of a base, in a solvent inert to the reaction, under cooling to heating, in one embodiment, at 0 ° C. to 100 ° C.
  • the mixture is usually stirred for 1 hour to 2 days.
  • the solvent used here are not particularly limited, but ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl- Examples include 2-imidazolidinone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and a mixture thereof.
  • tetrahydrofuran is used.
  • the base include, but are not limited to, organic bases such as lithium diisopropylamide and potassium tert-butoxide, or inorganic bases such as sodium hydride, and certain embodiments include potassium tert-butoxide.
  • This step is for tert-butyl (3R) -3- ⁇ [5-carbamoyl-3-ethyl-6-( ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl ] Phenyl ⁇ amino) pyrazin-2-yl] oxy ⁇ pyrrolidine-1-carboxylate (4) is cooled to heated in a solvent inert to the reaction under acidic conditions such as concentrated hydrochloric acid and trifluoroacetic acid. In one embodiment, the mixture is stirred at 0 ° C.
  • a predetermined solvent but not limited to, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, dichloromethane, 1 , Halogenated hydrocarbons such as 2-dichloroethane and chloroform, ketones such as 2-butanone and methyl isobutyl ketone, esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate, and mixtures thereof with alcohols such as 2-propanol
  • liquid separation operation may be performed using methyl isobutyl ketone or a mixed solution of methyl isobutyl ketone and 2-propanol, and the organic layer may be used as it is to proceed to the next step.
  • Step 4 This step consists of 6-ethyl-3- ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] anilino ⁇ -5-[(3R) -pyrrolidin-3-yloxy ] Pyrazin-2-carboxamide (3) is allowed to react with 3-chloropropanoyl chloride and subjected to an acylation reaction to give 5- ⁇ [(3R) -1- (3-chloropropanoyl) pyrrolidin-3-yl ] Oxy ⁇ -6-ethyl-3- ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] anilino ⁇ pyrazine-2-carboxamide (2).
  • 3-chloropropanoyl chloride is stirred in a solvent inert to the reaction under cooling to heating, in one embodiment at ⁇ 10 ° C. to 0 ° C., usually for 30 minutes to 2 days.
  • solvent used here are not particularly limited, but ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl- Examples include 2-imidazolidinone, acetonitrile, and mixtures thereof, and in some embodiments, a mixture of tetrahydrofuran and N, N-dimethylformamide.
  • the isolation of compound (2) is not performed in this step, and the next step can be directly performed using the solution of this reaction.
  • this reaction is carried out, for example, by adding a methyl isobutyl ketone solution of 3-chloropropanoyl chloride to a predetermined solution of the compound (3) obtained without isolation in the third step, under cooling to heating.
  • it can be carried out by stirring at 0 ° C. to 40 ° C., usually for 30 minutes to 2 days.
  • the predetermined solution include methyl isobutyl ketone, a mixed solution of methyl isobutyl ketone and 2-propanol described in the third step, water, and a mixture thereof.
  • a liquid separation operation can be performed without isolating the compound (2), and the aqueous layer can be used as it is to proceed to the next step.
  • Step 5 This step consists of 5- ⁇ [(3R) -1- (3-chloropropanoyl) pyrrolidin-3-yl] oxy ⁇ -6-ethyl-3- ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazine -1-yl) piperidin-1-yl] anilino ⁇ pyrazine-2-carboxamide (2) was subjected to dehydrochlorination under basic conditions such as aqueous sodium hydroxide and diazabicycloundecene (DBU).
  • DBU diazabicycloundecene
  • an equal or excessive amount of an aqueous sodium hydroxide solution is added to the aqueous solution of compound (2) obtained as a water layer by performing a liquid separation operation without performing an isolation operation in the fourth step, Under cooling to heating, in some embodiments, it can be carried out by stirring at 0 ° C. to 40 ° C., usually for 10 minutes to 2 days.
  • Step 6 This step consists of 5- ⁇ [(3R) -1-acryloylpyrrolidin-3-yl] oxy ⁇ -6-ethyl-3-( ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl)] Piperidin-1-yl] phenyl ⁇ amino) pyrazine-2-carboxamide (1) is reacted with methanesulfonic acid to give 5- ⁇ [(3R) -1-acryloylpyrrolidin-3-yl] oxy ⁇ -6-ethyl -3-( ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ amino) pyrazine-2-carboxamide monomethanesulfonate (9)
  • the compound (1) is added to a predetermined solution of methanesulfonic acid, or the predetermined solution of methanesulfonic acid is added to the predetermined solution of compound (1), and under cooling to heating, Stir at 0 ° C
  • Solvents used in a given solution of methanesulfonic acid include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform Halogenated hydrocarbons such as, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-butanol, ketones such as acetone, 2-butanone and methyl isobutyl ketone, esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate, N, Examples include N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, water, and mixtures thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, x
  • Acetone and in some embodiments, a mixed solution of acetone and water.
  • the solvent used in the predetermined solution of the compound (1) include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform, methanol, ethanol, Alcohols such as 2-propanol and 2-butanol, ketones such as acetone, 2-butanone and methyl isobutyl ketone, esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile and a mixture thereof.
  • Each compound in Reaction Scheme 2 is a free compound, a salt thereof (eg, a pharmaceutically acceptable salt thereof), a hydrate or solvate, or a hydrate or solvate of the salt, Isolated as a form material and purified.
  • the pharmaceutically acceptable salt of each compound in Reaction Scheme 2 can also be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction. Isolation and purification are carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography.
  • Example 1 shows the manufacturing method of a compound (1) shown by Reaction Scheme 2, and its monomethanesulfonate (9).
  • this invention is not limited to the method as described in the following Example.
  • the seed crystals of the compounds used in the examples are the methods described in the examples, the methods described in International Publication Nos. 2013/108754 and 2010/128659, or the like. It can be manufactured by a method.
  • the seed crystals of the compound used in Example 2 can also be produced by the method described in Example 1 or a method analogous thereto.
  • naming software such as ACD / Name (registered trademark, Advanced Chemistry Development, Inc.) may be used for naming compounds.
  • concentration mol / L is expressed as M.
  • a 1M NaOH aqueous solution means a 1 mol mol / L NaOH aqueous solution.
  • Step 1 Synthesis of 5-chloro-6-ethyl-3- ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] anilino ⁇ pyrazine-2-carboxamide (compound (6)) 3,5-dichloro-6-ethylpyrazine-2-carboxamide (13.0 kg), 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] aniline (17.8 kg), N, N- A solution of diisopropylethylamine (15.3 kg) in 2-butanol (105.0 kg) was stirred at 80 to 85 ° C. for 1 hour.
  • this seed crystal can be manufactured by the method of obtaining a compound (6) by cooling to room temperature, filtering a solid, and wash
  • This seed crystal was cooled to room temperature under the same reaction conditions that were carried out without adding the seed crystal, and after adding water dropwise and stirring under ice cooling, the solid was collected by filtration and washed with a mixed solvent of tetrahydrofuran and water.
  • the compound (4) can be produced by a method.
  • Step 3 Step 4 and Step 5 (continuous step) 5- ⁇ [(3R) -1-acryloylpyrrolidin-3-yl] oxy ⁇ -6-ethyl-3-( ⁇ 4- [4- (4 Synthesis of -methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ amino) pyrazine-2-carboxamide (compound (1)) tert-butyl (3R) -3- ⁇ [5-carbamoyl-3-ethyl- 6-( ⁇ 4- [4- (4-Methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ amino) pyrazin-2-yl] oxy ⁇ pyrrolidine-1-carboxylate (25.1 kg), 2- Propanol (104.8 kg), water (107 L), and concentrated hydrochloric acid (27.4 kg) were stirred at 55 to 59 ° C.
  • This seed crystal was obtained by performing a liquid separation operation in the last step without adding a liquid separation operation before adding 3-chloropropanoyl chloride under a series of similar reaction conditions performed without adding the seed crystal. Water was added to the organic layer under ice-cooling and stirred, and then the solid was collected by filtration and washed with a mixed solvent of 2-propanol and water to obtain compound (1). Further, in the third step and the fourth step, the compound (3) and the compound (2) are used in the next step without isolation, but a part of the compound (3) and the compound (2) is purified by silica gel column chromatography. I confirmed that there was. The physicochemical data of the compounds (3), (2) and (1) are described below.
  • Step 6 5- ⁇ [(3R) -1-acryloylpyrrolidin-3-yl] oxy ⁇ -6-ethyl-3-( ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidine-1- [Il] phenyl ⁇ amino) pyrazine-2-carboxamide Synthesis of monomethanesulfonate (compound (9)) To a mixture of acetone (62.6 kg), purified water (20 L), methanesulfonic acid (3.05 kg), 5- ⁇ [(3R) -1-acryloylpyrrolidin-3-yl] oxy ⁇ -6-ethyl-3-( ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ amino ) Pyrazine-2-carboxamide (19.87 kg) was added and dissolved at 46 ° C.
  • Step 1 Synthesis of 5-chloro-6-ethyl-3- ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] anilino ⁇ pyrazine-2-carboxamide (compound (6)) 3,5-dichloro-6-ethylpyrazine-2-carboxamide (34.0 kg), 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] aniline (44.5 kg), N, N- Diisopropylethylamine (39.9 kg) and 2-butanol (274.7 kg) were stirred at 83 ° C. to 86 ° C. for 1 hour.
  • Activated carbon was removed by filtration, and acetone (58.7 kg), tetrahydrofuran (22.1 kg), water (149 L) and seed crystals (99 g) of compound (1) were added to the filtrate, and the mixture was stirred at 45 ° C. to 48 ° C. for 1 hour. Subsequently, water (746 L) was added dropwise, and the mixture was stirred at 44 ° C. to 45 ° C. for 1 hour. The mixture was cooled and stirred at 23 to 30 ° C. for 13 hours.
  • Step 6 5- ⁇ [(3R) -1-acryloylpyrrolidin-3-yl] oxy ⁇ -6-ethyl-3-( ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidine-1- Yl] phenyl ⁇ amino) pyrazine-2-carboxamide synthesis of monomethanesulfonate (compound (9)) 5- ⁇ [(3R) -1-acryloylpyrrolidin-3-yl] oxy ⁇ -6-ethyl-3- ( ⁇ 4- [4- (4-Methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ amino) pyrazine-2-carboxamide (42.4 kg), acetone (968.9 kg), dimethyl sulfoxide (209.9 kg) Dissolved at 53 ° C.
  • acetone (66.8 kg) and a solution of methanesulfonic acid (7.02 kg) in acetone (66.8 kg) were added dropwise for 20%, and then seed crystals (42 g) of compound (9) were added. Subsequently, the remaining acetone solution of methanesulfonic acid was added dropwise, acetone (33.4 kg) was added, and the mixture was stirred at 55 ° C. for 30 minutes. Cooled and stirred at 22-30 ° C. for 1 hour.
  • Step 5 5- ⁇ [(3R) -1-acryloylpyrrolidin-3-yl] oxy ⁇ -6-ethyl-3-( ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidine-1- Yl] phenyl ⁇ amino) pyrazine-2-carboxamide Synthesis of monomethanesulfonate (compound (9)) Acetonitrile (3 mL) and 5- ⁇ [(3R) -1-acryloylpyrrolidin-3-yl] oxy ⁇ -6 -Ethyl-3-( ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] phenyl ⁇ amino) pyrazine-2-carboxamide (100 mg) was heated to 50 ° C.
  • Table 1 shows the yield of each step in Example 1 and the total yield.
  • Table 2 shows the yield of each step and the total yield in Example 2.
  • Table 3 shows the yield of each step and the total yield in Reference Example 1.
  • the production method of the present invention does not include a purification step by silica gel column chromatography. It is expected to be suitable for industrial production as a pharmaceutical product.
  • compound (11) in which another molecular compound (3) is Michael-added to the target compound (1) by using acryloyl chloride as an acylating agent in the fourth step is formed as a by-product. (11) had to be removed by silica gel column chromatography.
  • by-product formation was avoided by using 3-chloropropanoyl chloride instead of acryloyl chloride, and silica gel column chromatography was used. Purification by was unnecessary. Therefore, it is expected that the production method is not only troublesome by using silica gel column chromatography but also excellent in cost.
  • Example 2 the compound (3) which has been used in a continuous reaction so far is changed by changing the reaction solvent from 2-propanol used in Example 1 to ethanol in the third step. Can be easily isolated.
  • the crude product in the course of the purification operation of compound (1), the crude product is once dissolved in acetone and tetrahydrofuran, added with activated carbon, stirred, and filtered to remove impurities of unknown structure. It became possible to remove.
  • compound (9) can be obtained in a higher yield than Example 1.
  • Example 1 and Example 2 had a remarkably high overall yield compared to the known production method (Reference Example 1).
  • the compound (5) introduced in the first step of Reference Example 1 is introduced.
  • the compound (7) is introduced into the compound (8) to form the compound (6), and then the compound (5) is introduced. It was confirmed that it was possible to obtain a high yield.
  • the production method of the present invention can be an industrially superior production method as compared with known production methods.
  • a high total yield can be achieved by the production method of the present invention.
  • the present invention provides a method for producing compound (1) and its monomethanesulfonate salt, which is suitable for industrial production as a pharmaceutical product, with high yield and low cost, and a synthetic intermediate useful in the production method. Can be done.

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Abstract

【課題】医薬等の製造原料としてピラジンカルボキサミド化合物の新規な製造方法、及びその製造方法における有用な合成中間体の提供。 【解決手段】本発明者らは、ピラジンカルボキサミド化合物の工業的生産における製造方法について鋭意検討した結果、所定の原料及び合成中間体を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製が不要であり、さらに通算収率を大きく改善した、医薬品としての工業的生産に好適な方法によりピラジンカルボキサミド化合物を製造することができることを知見して本発明を完成させた。

Description

ピラジンカルボキサミド化合物の製造方法及びその合成中間体
　本発明は、5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド（以下、「化合物（１）」ということがある）の製造方法及びその合成中間体に関する。
　化合物（１）又はその製薬学的に許容される塩は、癌治療用医薬組成物の有効成分として有用であることを我々は既に報告している（特許文献１）。特許文献１において、化合物（１）は実施例５４として、化合物（１）のモノメタンスルホン酸塩（９）は実施例２６１として記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　特許文献１に記載の化合物（１）（特許文献１の実施例５４）及びそのモノメタンスルホン酸塩（９）の製造方法は、反応スキーム１に示す通りである。
（反応スキーム１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　即ち、3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド（以下、「化合物（８）」ということがある）とtert-ブチル (3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物（５）」ということがある）を用いて、同文献の製造例29に記載の方法に準じて反応させることでtert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-6-クロロ-3-エチルピラジン-2-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物（１０）」ということがある）を製造する。次いで化合物（１０）と、公知の方法によって製造された4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン（以下、「化合物（７）」ということがある）を用いて同文献の製造例31に記載の方法に準じて反応させることでtert-ブチル(3R)-3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物（４）」ということがある）を製造する。その後化合物（４）にトリフルオロ酢酸を作用させて、同文献の製造例34に記載の方法に準じて反応させることで6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルオキシ]ピラジン-2-カルボキサミド（以下、「化合物（３）」ということがある）を製造した後、化合物（３）に塩化アクリロイルを作用させて、同文献の実施例1に記載の方法に準じて反応させることで、目的とする化合物（１）を製造する。最後に化合物（１）を同文献の実施例254に記載の方法に準じて化合物（１）のモノメタンスルホン酸塩（９）を製造する方法である。
　しかし、特許文献1に開示された化合物（１）及びそのモノメタンスルホン酸塩（９）の製造方法は、例えば後述の表３に示すように、生成物の収率が低い工程、例えば、収率が17％となる工程（反応スキーム１の第１工程）が含まれ、最終目的物である化合物（１）のモノメタンスルホン酸塩までの通算収率は5％にとどまっている。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製が必要となる工程（反応スキーム１の第１工程、第３工程及び第４工程）を含んでいる点からも、反応スキーム１で表される製造方法は、医薬品としての工業生産上、より改良が望まれる方法であった。
国際公開第2013/108754号
　化合物（１）又はその塩の新規な製造方法、及びその製造方法における有用な合成中間体を提供する。
　本発明者らは、化合物（１）又はその塩の工業的生産における製造方法について鋭意検討した結果、所定の原料及び合成中間体を用いることによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製が不要であり、さらに通算収率を改善した、医薬品としての工業的生産に好適な方法により化合物（１）又はその塩を製造することができることを知見して本発明を完成させた。
　即ち、本発明は以下の化合物（１）又はその塩の新規な製造方法及びその製造方法における有用な合成中間体に関する。
［１］
化合物（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 又はその塩に塩基を作用させて脱塩化水素反応に付すことを特徴とする化合物（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 又はその塩の製造方法。
［２］
化合物（２）又はその塩が、化合物（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 又はその塩に３－クロロプロパノイルクロリドを作用させてアシル化反応に付すことを特徴とする製造方法により製造されたものである、［１］に記載の製造方法。
［３］
化合物（３）又はその塩が、化合物（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 又はその塩を脱保護反応に付すことを特徴とする製造方法により製造されたものである、［２］に記載の製造方法。
［４］
化合物（４）又はその塩が、化合物（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 又はその塩に化合物（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 を作用させて芳香族求核置換反応に付すことを特徴とする製造方法により製造されたものである、[３]に記載の製造方法。
［５］
化合物（６）又はその塩が、化合物（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 又はその塩に2-ブタノール中、塩基存在下、化合物（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 又はその塩を作用させて、80℃～90℃にて芳香族求核置換反応に付すことを特徴とする製造方法により製造されたものである、[４]に記載の製造方法。
［６］
[１]～[５]のいずれかに記載の方法で製造された化合物（１）又はその塩に、メタンスルホン酸を作用させてモノメタンスルホン酸塩を形成することを特徴とする化合物（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 の製造方法。
［７］
化合物（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 又はその塩。
　また、本発明は以下の化合物（４）又はその塩の製造方法に関する。
［８］
化合物（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 又はその塩に化合物（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 又はその塩を作用させて化合物（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 又はその塩を製造する方法。
［９］
化合物（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 又はその塩に2-ブタノール中、塩基存在下、化合物（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 又はその塩を作用させて、80℃～90℃にて反応させ、化合物（６）又はその塩を製造した後、さらに化合物（５）又はその塩を作用させて化合物（４）又はその塩を製造する方法。
［１０］
[１]に記載の製造方法であって、式（１）の化合物の粗製体を含む溶液を活性炭で処理することにより、該粗製体に含まれる不純物の一部を除去する工程を含む製造方法。
［１１］
[６]に記載の製造方法であって、反応溶媒としてアセトンとジメチルスルホキシドの混合溶媒を用いることを特徴とする製造方法。
　なお、本発明に開示される化合物は、フリー体でも塩を形成していてもよく、かかる塩のある態様としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。
　また、本発明に開示される化合物は、フリー体やその塩の各種の水和物や溶媒和物、結晶多形の物質であってもよく、本発明は、それらの物質、及びそれらの物質を用いた製造方法も包含する。さらに、本発明で開示される化合物は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物であってもよく、本発明は、それらの化合物、及びそれらの化合物を用いた製造方法も包含する。
　また、本発明に開示される化合物は、フリー体であっても塩を形成していてもよく、若しくは、これらの各種の水和物や溶媒和物であってもよく、さらにこれらの結晶、若しくは、アモルファスであってもよい。
　さらに、本発明で開示される化合物は、互変異性体が存在しうる場合がある。本明細書中、それら異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明はそれ以外の異性体、及び、それ以外の異性体を用いた製造方法も包含し、異性体の分離されたもの、及び、その分離された異性体を用いた製造方法、並びに、それら異性体の混合物、及び、その混合物を用いた製造方法も包含する。
　本明細書において、式（１）で表される化合物を、単に化合物（１）と称することがあり、他の番号も同様に称することがある。
本明細書において、「化合物（１）又はその塩に、メタンスルホン酸を作用させて」とは、化合物（１）又はその塩にメタンスルホン酸を作用させて、若しくは、化合物（１）又はその塩を中和した後、メタンスルホン酸を作用させてもよい。
また、本明細書において、「種晶」とは、種結晶若しくは結晶化を促進する種となる固体化合物をいう。
　本発明により、医薬品としての工業的生産に好適である、化合物（１）及びそのモノメタンスルホン酸塩（９）の製造方法、並びにその製造方法において有用な合成中間体を提供できる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明の化合物（１）及びそのモノメタンスルホン酸塩（９）の製造方法（工程１から工程６）を反応スキーム２に示し、工程ごとに以下詳説する。
（反応スキーム２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
第１工程
　本工程は、3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド（８）に、4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン（７）を作用させて芳香族求核置換反応に付し、5-クロロ-6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}ピラジン-2-カルボキサミド（６）を製造する工程である。この反応では、化合物（８）と化合物（７）とを用い、これらの混合物を、塩基存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下～加熱下、ある態様としては0℃～100℃にて、またある態様としては80℃～90℃にて、通常1時間～2日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、2-プロパノール、2-ブタノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられ、ある態様としては、2-ブタノールが挙げられる。塩基の例としては、特に限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、ある態様としては、N,N-ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
第２工程
　本工程は、5-クロロ-6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}ピラジン-2-カルボキサミド（６）に、tert-ブチル (3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート（５）を作用させて芳香族求核置換反応に付し、tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート（４）を製造する工程である。この反応では、化合物（６）と化合物（５）とを用い、これらの混合物を、塩基存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下～加熱下、ある態様としては0℃～100℃にて、通常1時間～2日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられ、ある態様としては、テトラヒドロフランが挙げられる。塩基の例としては、特に限定されないが、リチウムジイソプロピルアミド、カリウム tert-ブトキシド等の有機塩基、又は水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、ある態様としては、カリウム tert-ブトキシドが挙げられる。
第３工程
　本工程は、tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート（４）を、濃塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸性条件下、反応に不活性な溶媒中、冷却下～加熱下、ある態様としては0℃～100℃にて、通常1時間～2日間撹拌し、脱保護反応に付し、6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルオキシ]ピラジン-2-カルボキサミド（３）を製造する工程である。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール、2-ブタノール等のアルコール類又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。ある態様としては、含水エタノール又は含水2-プロパノールが挙げられ、ある態様としては含水エタノールが挙げられる。
　本工程において化合物（３）の単離操作をせずに、所定の溶媒（特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、2-ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類及びこれらの2-プロパノール等のアルコール類との混合物が挙げられ、ある態様としてはメチルイソブチルケトン、又はメチルイソブチルケトンと2-プロパノールとの混合溶液）を用いて分液操作を行い、当該有機層をそのまま用いて次の工程に進むこともできる。
第４工程
　本工程は、6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルオキシ]ピラジン-2-カルボキサミド（３）に、３－クロロプロパノイルクロリドを作用させてアシル化反応に付し、5-{[(3R)-1-(3-クロロプロパノイル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}ピラジン-2-カルボキサミド（２）を製造する工程である。この反応では、３－クロロプロパノイルクロリドを用いて、反応に不活性な溶媒中、冷却下～加熱下、ある態様としては-10℃～0℃にて、通常30分間～2日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられ、ある態様としては、テトラヒドロフラン及びN,N-ジメチルホルムアミドの混合物が挙げられる。また、本工程において化合物（２）の単離操作をせずに、本反応の溶液を用いてそのまま次の工程に進むことができる。
　また本反応は、例えば第３工程において単離操作をせずに得られた化合物（３）の所定の溶液に、３－クロロプロパノイルクロリドのメチルイソブチルケトン溶液を、冷却下～加熱下、ある態様としては0℃～40℃にて、通常30分間～2日間撹拌することにより行うこともできる。所定の溶液としては第３工程に記載のメチルイソブチルケトン、メチルイソブチルケトンと2-プロパノールとの混合溶液、又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。さらに続いて化合物（２）の単離操作をせずに分液操作を行い、水層をそのまま用いて次の工程に進むこともできる。
第５工程
　本工程は、5-{[(3R)-1-(3-クロロプロパノイル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}ピラジン-2-カルボキサミド（２）を、水酸化ナトリウム水溶液、ジアザビシクロウンデセン（DBU）等の塩基性条件下、脱塩化水素反応に付し、5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド（１）を製造する工程である。この反応では、例えば第４工程において単離操作をせずに得られた化合物（２）とテトラヒドロフラン及びN,N-ジメチルホルムアミドとの混合物に、等量若しくは過剰量のDBUを加え、冷却下～加熱下、ある態様としては0℃～40℃にて、通常10分間～2日間撹拌する。
　また本反応では、例えば第４工程において単離操作をせずに分液操作を行い水層として得られた化合物（２）の水溶液に、等量若しくは過剰量の水酸化ナトリウム水溶液等を加え、冷却下～加熱下、ある態様としては0℃～40℃にて、通常10分間～2日間撹拌することにより行うこともできる。
第６工程
　本工程は、5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド（１）にメタンスルホン酸を作用させて、5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩（９）を製造する工程である。この反応では、メタンスルホン酸の所定の溶液に化合物（１）を加えるか、又は化合物（１）の所定の溶液にメタンスルホン酸の所定の溶液を加え、冷却下～加熱下、ある態様としては0℃～100℃にて、通常1時間～2日間撹拌する。メタンスルホン酸の所定の溶液に用いられる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール、2-ブタノール等のアルコール類、アセトン、2-ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水及びこれらの混合物が挙げられ、ある態様としては水、またある態様としてはアセトン、またある態様としてはアセトンと水の混合溶媒が挙げられる。化合物（１）の所定の溶液に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール、2-ブタノール等のアルコール類、アセトン、2-ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられ、ある態様としてはアセトン、アセトニトリル又はアセトンとジメチルスルホキシドとの混合溶媒が挙げられ、ある態様としてはアセトンとジメチルスルホキシドとの混合溶媒が挙げられる。
　反応スキーム２における各工程において、種晶を用いることにより反応を円滑に進行させる上で有利な場合もある。
　反応スキーム２における各化合物は、遊離化合物、その塩（例えば、その製薬学的に許容される塩）、水和物若しくは溶媒和物、又はその塩の水和物若しくは溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。反応スキーム２における各化合物の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
　単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行われる。
　以下、実施例１又は２に基づき、化合物（１）及びそのモノメタンスルホン酸塩（９）の製造法をさらに詳細に説明する。なお、実施例１及び実施例２はいずれも反応スキーム２で示される化合物（１）及びそのモノメタンスルホン酸塩（９）の製造法を示すものである。なお、本発明は、下記実施例に記載の方法に限定されるものではない。また、本実施例中に用いられた化合物の種晶は、実施例中に記載された方法、国際公開第2013/108754号及び国際公開第2010/128659号に記載された方法、もしくはそれに準じた方法によって製造することができる。また、実施例２で用いられた化合物の種晶は、実施例１に記載された方法、もしくはそれに準じた方法によって製造することもできる。また、反応スキーム１で示される化合物（１）の公知の製造方法を参考例１として示す。
　なお、本明細書中、以下の略号を用いることがある。
　D1：重クロロホルム中の1H-NMRにおけるピークのδ値（ppm）、D2：ジメチルスルホキシド-d6中の1H-NMRにおけるピークのδ値（ppm）、ESI+：イオン化法としてESIを用いて測定した質量分析におけるm/z値（断りのない場合は[M+H]+）、s：一重線（スペクトル）、d：二重線（スペクトル）、t：三重線（スペクトル）、q：四重線（スペクトル）、m：多重線（スペクトル）。また、構造式中のCH3SO3Hはモノメタンスルホン酸塩であることを示し、H2NOC-はアミノカルボニル基を示す。
　なお、本明細書において、化合物の命名にACD/Name（登録商標、Advanced Chemistry Development, Inc.）等の命名ソフトを使用している場合がある。
　また、便宜上、濃度mol/LをMとして表す。例えば、1M NaOH水溶液は1 mol/LのNaOH水溶液であることを意味する。
実施例１
第１工程　5-クロロ-6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}ピラジン-2-カルボキサミド（化合物（６））の合成
　3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド（13.0kg）、4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン（17.8kg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（15.3kg）の2-ブタノール（105.0kg）溶液を80℃～85℃にて1時間撹拌した。化合物（６）の種晶（2.6g）を加えた後、15時間、84℃～88℃にて反応を行った。22℃～30℃にて24時間熟成後、固体を濾取し、2-ブタノールで洗浄した。減圧乾燥し、5-クロロ-6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}ピラジン-2-カルボキサミド（21.7kg）を固体として取得した。なお、本種晶は種晶を加えないで行う同様の反応条件において、室温に冷却後、固体を濾取し、2-ブタノールで洗浄し化合物（６）を得る方法によって製造することができる。
ESI+: 458.3, 460.3 
D1:1.27 (3H, t, J=7.6Hz), 1.62-1.78 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.28-2.74 (11H, m), 2.30 (3H, s), 2.84 (2H, q, J=7.5Hz), 3.68-3.74 (2H, m), 5.54-5.61 (1H, s), 6.93 (2H, d, J=9.2Hz), 7.51 (2H, d, J=9.2Hz), 7.67-7.73 (1H, s), 10.56 (1H, s)
第２工程　tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート（化合物（４））の合成
　tert-ブチル (3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート（17.3kg）、カリウム tert-ブトキシド（10.4kg）をテトラヒドロフラン（188.5kg）に加え、24℃にて撹拌、溶解させた。5-クロロ-6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}ピラジン-2-カルボキサミド（21.2kg）を加え、55℃～60℃にて16時間反応した。24℃に冷却後、水（212L）を滴下し、化合物（４）の種晶（4.2g）を加えた。水（212L）を滴下後、24℃～26℃にて21時間撹拌した。固体を濾取し、テトラヒドロフランと水の混合溶媒で洗浄後、減圧乾燥し、tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート（25.6kg）を固体として得た。なお、本種晶は種晶を加えないで行う同様の反応条件において、室温に冷却後、水を滴下し、氷冷下撹拌した後、固体を濾取し、テトラヒドロフランと水の混合溶媒で洗浄し化合物（４）を得る方法によって製造することができる。
ESI+: 609.4 
D1:1.20 (3H, t, J=7.4Hz), 1.47 (9H, s),1.60-1.78 (4H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.08-2.22 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.30-2.74 (11H, m), 3.41-3.72 (6H, m), 5.27-5.37 (1H, s), 5.46-5.55 (1H, s), 6.91 (2H, d, J=9.2Hz), 7.39-7.50 (2H, m), 7.56-7.65 (1H, s), 10.51-10.62 (1H, m)
第３工程、第４工程及び第５工程（連続工程）　5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド（化合物（１））の合成
　tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート（25.1kg）、2-プロパノール（104.8kg）、水（107L）、濃塩酸（27.4kg）を55℃～59℃にて3時間撹拌した。メチルイソブチルケトン（106.9kg）と2-プロパノール（41.9kg）を加え、21℃～26℃にて水酸化ナトリウム（21.1kg）と食塩（13.4kg）の水（134L）溶液を滴下した。分液、有機層を取得し、6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルオキシ]ピラジン-2-カルボキサミド（化合物（３））のメチルイソブチルケトン及び2-プロパノール混合溶液として得た(第３工程)。
　得られた6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルオキシ]ピラジン-2-カルボキサミドのメチルイソブチルケトン及び2-プロパノール混合溶液に水（134L）を加え、25℃～28℃で撹拌下、3-クロロプロパノイルクロリド（11.1kg）のメチルイソブチルケトン（42.8kg）溶液を滴下した。25℃～28℃にて30分間撹拌後、分液、水層を取得し、有機層は水（27L）にて洗浄した。得られた水層を合わせ5-{[(3R)-1-(3-クロロプロパノイル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}ピラジン-2-カルボキサミド（化合物（２））を塩化水素水溶液として得た（第４工程）。
　得られた5-{[(3R)-1-(3-クロロプロパノイル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}ピラジン-2-カルボキサミドの塩化水素水溶液に2-プロパノール（209.6kg）を加え、撹拌下、内温23℃～25℃にて水酸化ナトリウム（7.0kg）の水（80L）溶液を滴下した。25℃にて10分間反応後、26℃にて水（187L）と化合物（１）の種晶（13.4g）を加えた。24℃～27℃にて2時間撹拌後、0℃～5℃に冷却し、14時間撹拌した。固体を濾取し、2-プロパノールと水の混合溶媒で洗浄後、減圧乾燥し、5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド（20.4kg）を固体として得た（第５工程）。なお、本種晶は種晶を加えないで行う一連の同様の反応条件において、3-クロロプロパノイルクロリドを加える前では分液操作を行わず、最後の工程において分液操作を行い、得られた有機層に氷冷下、水を加え撹拌した後、固体を濾取し、2-プロパノールと水の混合溶媒で洗浄し化合物（１）を得る方法によって製造することができる。
　また、第３工程及び第４工程においてそれぞれ化合物（３）及び化合物（２）を単離せずに次の工程に使用しているが、一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的の化合物であることを確認した。以下に化合物（３）、（２）及び（１）の物理化学的データを記載する。
6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルオキシ]ピラジン-2-カルボキサミド（シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製品）（化合物（３））
ESI+: 509.2 
D1:1.21 (3H, t, J=7.6Hz), 1.57-1.75 (2H, m), 1.90-2.03 (3H, m), 2.07-2.22 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.30-2.74 (13H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.08-3.22 (3H, m), 3.66-3.74 (2H, m), 5.21-5.29 (1H, s), 5.40-5.48 (1H, s), 6.92 (2H, d, J=7.2Hz), 7.48 (2H, d, J=7.2Hz), 7.51-7.58 (1H, s), 10.58 (1H, s)

5-{[(3R)-1-(3-クロロプロパノイル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}ピラジン-2-カルボキサミド（シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製品）（化合物（２））
ESI+: 599.1 
D2:1.16 (3H, t, J=7.4Hz), 1.43-1.55 (2H, m), 1.79-1.87 (2H, m), 2.11-2.40 (5H, m), 2.13 (3H, s), 2.40-2.86 (12H, m), 3.31-3.44 (1H, m), 3.54-3.88 (7H, m), 5.45-5.55 (1H, m), 6.90-6.98 (2H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.53-7.62 (1H, s), 7.81-7.90 (1H, s), 10.94-11.02 (1H, m)
　
5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド（化合物（１））
ESI+: 563.5 
D1:1.15-1.29 (3H, m), 1.56-1.75 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.10-2.74 (15H, m), 2.29 (3H, s), 3.63-3.96 (6H, m), 5.25-5.34 (1H, s), 5.51-5.60 (1H, s), 5.69-5.77 (1H, m), 6.31-6.52 (2H, m), 6.87-6.96 (2H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.53-7.62 (1H, s), 10.53-10.60 (1H, m)
第６工程　5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩（化合物（９））の合成
　アセトン（62.6kg）、精製水（20L）、メタンスルホン酸（3.05kg）の混合液に、5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド（19.87kg）を加え、46℃にて溶解した。溶液を濾過後、アセトン（12.5kg）と精製水（4L）の混合溶媒を加え、さらにアセトン（140.9kg）を45℃～48℃にて滴下した。42℃～45℃にて1時間撹拌後、化合物（９）の種晶（4.0g）を加え、44℃～47℃にて8時間撹拌した。アセトン（140.9kg）を46℃～47℃にて滴下後、20℃～30℃にて32時間撹拌した。固体を濾取し、アセトンと水の混合溶媒で洗浄後、アセトンで洗浄した。減圧乾燥し、5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩（18.37kg）を固体として得た。
ESI+: 563.5 
D2:1.12 (3H, t, J=7.6Hz), 1.35-1.46 (2H, m), 1.70-1.89 (2H, m), 2.09-3.06 (18H, m), 2.26 (3H, s), 3.25-3.48 (1H, m), 3.54-3.93 (5H, m), 5.43-5.52 (1H, m), 5.59-5.68 (1H, m), 6.08-6.14 (1H, m), 6.46-6.65 (1H, m), 6.86-6.98 (2H, m), 7.36-7.48 (2H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.79-7.86 (1H, s), 8.90-9.30 (1H, m), 10.90-11.02 (1H, m)
実施例２
第１工程　5-クロロ-6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}ピラジン-2-カルボキサミド（化合物（６））の合成
　3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド（34.0kg）、4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン（44.5kg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（39.9kg）、2-ブタノール（274.7kg）を83℃～86℃にて1時間撹拌した。化合物（６）の種晶（7g）を加えた後、20時間、85℃～86℃にて反応を行った。2-ブタノール（82.4kg）とジメチルスルホキシド（486.2kg）の混合溶媒を加え、84℃～85℃で2時間撹拌後、冷却し20℃～30℃で19時間撹拌した。固体を濾取し、ジメチルスルホキシド，2-ブタノールで洗浄した。減圧乾燥し、5-クロロ-6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}ピラジン-2-カルボキサミド（55.7kg）を固体として取得した。
第２工程　tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート（化合物（４））の合成
　tert-ブチル (3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート（67.8kg）、テトラヒドロフラン（491.6kg）に、カリウム tert-ブトキシド（40.2kg）を加え、24℃～25℃にて30分間撹拌した。続いて、5-クロロ-6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}ピラジン-2-カルボキサミド（55.3kg）、テトラヒドロフラン（196.6kg）を加え、55℃～62℃にて17時間反応した。26℃に冷却後、水（277L）を滴下し、化合物（４）の種晶（111g）を加え25℃～26℃にて5時間撹拌した。続いて，水（691L）を滴下後、22℃～25℃にて21時間撹拌した。固体を濾取し、テトラヒドロフランと水の混合溶媒で洗浄後、減圧乾燥し、粗製tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート（65.1kg）を固体として得た。
得られた粗製tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート（63.4kg）、2-ブタノール（512.3kg）を40℃～47℃で5時間撹拌した。冷却し0℃～5℃にて14時間撹拌した。固体を濾取し、3.5℃に冷却した2-ブタノールで洗浄した後、減圧乾燥しtert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート（63.2kg）を得た。
第３工程　6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルオキシ]ピラジン-2-カルボキサミド（化合物（３））の合成
　tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート（59.8kg）、エタノール（283.1kg）、35％-37％塩酸（61.4kg）、水（239L）を55℃～61℃で5時間撹拌した。49℃に冷却し水酸化ナトリウム（23.6kg）の水（239L）の溶液を加えた。1M水酸化ナトリウム水溶液でpHを11に調整し、化合物（３）の種晶（120g）を加え、44℃～45℃で4時間撹拌した。続いて，水（837L）を滴下後、30℃に冷却し水酸化ナトリウム（2.0kg）の水（60L）の溶液を加え、23℃～29℃で3時間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧乾燥し6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルオキシ]ピラジン-2-カルボキサミド（49.0kg）を得た。
第4工程及び5工程（連続工程）　5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド（化合物（１））の合成
　6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルオキシ]ピラジン-2-カルボキサミド（48.4kg）、N,N-ジメチルホルムアミド（457.4kg）、テトラヒドロフラン（215.1kg）を‐8℃に冷却し、3-クロロプロパノイルクロリド（15.7kg）のテトラヒドロフラン（107.6kg）の溶液を滴下後、-8℃で3時間撹拌し、5-{[(3R)-1-(3-クロロプロパノイル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}ピラジン-2-カルボキサミド（化合物（２））のN,N-ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフラン溶液として得た（第４工程）。
　得られた5-{[(3R)-1-(3-クロロプロパノイル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}ピラジン-2-カルボキサミドのN,N-ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフラン溶液に、テトラヒドロフラン（107.6kg）、DBU（49.3kg）を加え、5℃～11℃で18時間撹拌した。35%-37％塩酸（5.7kg）、水（145L）を加え、20℃に加温し化合物（２）の種晶（97g）を加えた後、20℃～23℃にて16時間撹拌した。続いて，水（920L）を加え、22℃～24℃で1時間撹拌した後、炭酸水素カリウム（32.2kg）の水（145L）の溶液を加え、5℃～7℃で9時間撹拌した。固体を濾取し、アセトンと水の混合溶媒で洗浄した後、減圧乾燥して粗製5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド（50.0kg）を得た。
　得られた粗製5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド（49.7kg）、アセトン（58.7kg）、テトラヒドロフラン（331.4kg）を47℃にて溶解した。活性炭（5.0kg）、アセトン（39.2kg）を加え、48℃～50℃で1時間撹拌した。活性炭を濾去し、濾液にアセトン（58.7kg）、テトラヒドロフラン（22.1kg）、水（149L）、化合物（１）の種晶（99g）を加え、45℃～48℃で1時間撹拌した。続いて，水（746L）を滴下し、44℃～45℃で1時間撹拌した。冷却し23℃～30℃で13時間撹拌した。固体を濾取し、アセトンと水の混合溶媒で洗浄した後、減圧乾燥して5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド（47.7kg）を得た（第５工程）。
　なお、第４工程において化合物（２）を単離せずに次の工程に使用しているが、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）の保持時間により目的の化合物であることを確認している。（「保持時間＝21分；実施例１で得た化合物（２）の保持時間＝21分」，「HPLC測定条件；検出器（紫外吸光光度計，測定波長210nm），カラム（YMC-Triart C18，内径4.6mm，長さ150mm，粒径3μm，ワイエムシィ製），カラム温度（40℃），流量（毎分1.2mL），移動相A（45mmol/L過塩素酸水溶液），移動相B（アセトニトリル），移動相の送液条件（0～29分：移動相A 85→55%　移動相B 15→45%，29～37分：移動相A 55→10%　移動相B 45→90%，37～39分：移動相A 10%　移動相B 90%，39～40分: 移動相A 10→85%　移動相B 90→15%，40～45分：移動相A 85%　移動相B 15%）」)
第６工程　5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩（化合物（９））の合成
　5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド（42.4kg）、アセトン（968.9kg）、ジメチルスルホキシド（209.9kg）を53℃にて溶解した。溶液を濾過後、アセトン（66.8kg）、メタンスルホン酸（7.02kg）のアセトン（66.8kg）溶液を20％分滴下後、化合物（９）の種晶（42g）を加えた。続いて、残りのメタンスルホン酸のアセトン溶液を滴下し、アセトン（33.4kg）を加えた後、55℃で30分間撹拌した。冷却し22℃～30℃で1時間撹拌した。固体を濾取し、アセトンで洗浄した後、減圧乾燥して5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩（47.4kg）を得た。
参考例１
第１工程　tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-6-クロロ-3-エチルピラジン-2-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート（化合物（１０））の合成
　tert-ブチル (3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(2600mg)とN,N-ジメチルホルムアミド(60mL)の混合液に氷冷下、55%油性水素化ナトリウム（540mg)を加え、1時間半撹拌した。反応液に氷冷下、3,5-ジクロロ-6-エチルピラジン-2-カルボキサミド(3000mg)を加え、さらに30分間撹拌した。反応液を氷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-6-クロロ-3-エチルピラジン-2-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート(855mg)を固体として得た。
第２工程　tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート（化合物（４））の合成
　tert-ブチル (3R)-3-[(5-カルバモイル-6-クロロ-3-エチルピラジン-2-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート(90mg)、4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン(210mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(140μL)、N-メチルピロリドン(500μL)の混合物を、マイクロウェーブ反応装置（Viotage社）を用いて150℃で2時間反応させた。反応混合物を放冷後、水、ジイソプロピルエーテルを加え、不溶物を濾取し、tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート(101mg)を固体として得た。
第３工程　6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルオキシ]ピラジン-2-カルボキサミド（化合物（３））の合成
　tert-ブチル (3R)-3-{[5-カルバモイル-3-エチル-6-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボキシラート(330mg)のジクロロメタン(5mL)溶液にトリフルオロ酢酸(4mL)を0℃で加え、2時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール/28%アンモニア水)にて精製し、6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルオキシ]ピラジン-2-カルボキサミド(174mg)を得た。
第４工程　5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド（化合物（１））の合成
　6-エチル-3-{4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリノ}-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルオキシ]ピラジン-2-カルボキサミド(174mg)のクロロホルム(20mL)溶液に氷冷下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(390μL)、塩化アクリロイル(130μL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール/28%アンモニア水)にて精製し、5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(159mg)を得た。
第５工程　5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩（化合物（９））の合成
　アセトニトリル(3mL)と5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド(100mg)の混合液を50℃に加熱し、2M メタンスルホン酸水溶液(80μL)を加えた。混合液を50℃で30分間撹拌した後、室温で20時間撹拌した。析出した固体を濾取し、50℃で6時間減圧乾燥し、5-{[(3R)-1-アクリロイルピロリジン-3-イル]オキシ}-6-エチル-3-({4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピラジン-2-カルボキサミド モノメタンスルホン酸塩(97mg)を固体として得た。
　以下に本発明の効果を示す。
　実施例１における各工程の収率、及び通算収率を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
　実施例２における各工程の収率、及び通算収率を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
　また、参考例１における各工程の収率、及び通算収率を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
　本発明の製造方法（反応スキーム２における実施例１及び実施例２）は、公知の製造方法（反応スキーム１における参考例１）とは異なり、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製工程を含まないことから、医薬品としての工業的生産に好適であることが期待される。特に、参考例１では、第４工程において、アシル化剤として塩化アクリロイルを用いることで目的の化合物（１）にもう一分子化合物（３）がマイケル付加した化合物（１１）が副生し、化合物（１１）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで除去する必要があったが、本発明では、塩化アクリロイルの代わりに3-クロロプロパノイルクロリドを使用する事で副生成物の生成を回避し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を不要とした。従ってシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用することによる作業の煩雑さが回避できるだけでなく、コスト面でも優れた製造方法であることが期待される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　また、本発明の製造方法（実施例２）では、第３工程において反応溶媒を実施例１で用いた2-プロパノールからエタノールに変更することにより、これまで連続反応で行っていた化合物（３）を容易に単離することが可能となった。また、第５工程において化合物（１）の精製操作の過程で、一旦粗生成物をアセトン及びテトラヒドロフランに溶解し、活性炭を加え撹拌、ろ過操作を行うことを追加することにより、構造不明の不純物を除去することが可能となった。また、第６工程において溶媒としてアセトン及び水に変えて、アセトン及びジメチルスルホキシドを用いることにより、実施例１と比較して高い収率で化合物（９）を得ることが可能となった。
　また、本発明の製造方法（実施例１及び実施例２）は公知の製造方法（参考例１）と比較して、格段に通算収率が高いことが確認された。特に参考例１の第１工程で行う化合物（５）の導入を、本発明では化合物（８）に化合物（７）を導入し、化合物（６）とした後に化合物（５）を導入することで、高い収率を獲得することが可能となることが確認された。
　以上から、本発明の製造方法は公知の製造方法と比較して、工業的に優れた製造方法となり得ることが期待される。特に、本発明の製造方法により、高い通算収率を達成することが可能となることが期待される。
　本発明によって、高収率かつ低コストであり、医薬品としての工業的生産に好適な、化合物（１）及びそのモノメタンスルホン酸塩の製造方法、及びその製造方法において有用な合成中間体が提供されうる。

Claims (9)

  1. 　式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     の化合物又はその塩に、塩基を作用させて脱塩化水素反応に付すことを特徴とする式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     の化合物又はその塩の製造方法。
  2. 　式（２）の化合物又はその塩が、式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     の化合物又はその塩に、３－クロロプロパノイルクロリドを作用させてアシル化反応に付すことを特徴とする製造方法により製造されたものである、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　式（３）の化合物又はその塩が、式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     の化合物又はその塩を、脱保護反応に付すことを特徴とする製造方法により製造されたものである、請求項２に記載の製造方法。
  4. 　式（４）の化合物又はその塩が、式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     の化合物又はその塩に、式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     の化合物又はその塩を作用させて芳香族求核置換反応に付すことを特徴とする製造方法により製造されたものである、請求項３に記載の製造方法。
  5. 　式（６）の化合物又はその塩が、式（８）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     の化合物又はその塩に、2-ブタノール中、塩基存在下、式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     の化合物又はその塩を作用させて、80℃～90℃にて芳香族求核置換反応に付すことを特徴とする製造方法により製造されたものである、請求項４に記載の製造方法。
  6. 　請求項１～５のいずれかに記載の方法で製造された式（１）の化合物又はその塩に、メタンスルホン酸を作用させてモノメタンスルホン酸塩を形成することを特徴とする式（９）の化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  7. 　式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     の化合物又はその塩。
  8. 　請求項１に記載の製造方法であって、式（１）の化合物の粗製体を含む溶液を活性炭で処理することにより、該粗製体に含まれる不純物の一部を除去する工程を含む製造方法。
  9. 　請求項６に記載の製造方法であって、反応溶媒としてアセトンとジメチルスルホキシドの混合溶媒を用いることを特徴とする製造方法。
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