WO2005026119A1

WO2005026119A1 - スルホンアミド含有インドール化合物の製造方法

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Publication number: WO2005026119A1
Application number: PCT/JP2004/012650
Authority: WO
Inventors: Kenji Hayashi; Taichi Abe; Naoki Ozeki; Hiroshi Akamatsu
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
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Filing date: 2004-09-01
Publication date: 2005-03-24
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Description

明細書

スルホンアミド含有インドール化合物の製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、血管新生阻害作用を有する抗腫瘍剤として有用なスルホンアミド含有ィンドール化合物の製造方法に関する。京技術

[0002] 血管新生阻害作用を有する抗腫瘍剤として有用なスルホンアミド含有インドールイ匕合物が特許文献 1において報告されており、 N—（3—シァノー 4ーメチルー 1H—インドーノレ一 7—ィル)—3—シァノベンゼンスルホンアミドをはじめとするスルホンアミド含有インドール化合物およびその製造方法が開示されている。

[0003] 特許文献 1：国際公開第 00/50395号パンフレット

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0004] 前記文献に記載のスルホンアミド含有インドール化合物製造方法の特徴として次の点力 S挙げることができる。

(1)ホルミル化反応の生成物を単離した上でシァノ化反応を行っており、 2つの反応 (ホルミルィ匕及びシァノ化）を別々の工程として実施しており、収率の向上を図る上で障壁となる可能性がある。

(2)ァミノインドール誘導体とスルホユルクロリド誘導体の反応に用いる溶媒はテトラヒドロフランである力 S、テトラヒドロフランは過酸化物が生成しやすいため濃縮には適していない。

(3)反応後の抽出工程において大量の有機溶媒および水を加える必要があり、抽出工程で生成物析出しやすいという問題がある。

[0005] これらの点を考慮すると、前記文献に記載のスルホンアミド含有インドール化合物の製造方法は工業的な製造方法として満足レ、くものではなレ、。したがって、本発明の目的は、これらの課題を解決した、スルホンアミド含有インドール化合物の有用な製造方法を提供することにある。課題を解決するための手段

[0006] 本発明者らは上記事情に鑑み精力的に研究を重ねた結果、

(1)ホルミル化反応およびシァノ化反応の 2つの反応をワンポットで行うこと、および

(2)ァミノインドール誘導体とスルホニルクロリド誘導体の反応溶媒 ·抽出溶媒を変更すること

などにより、製造工程の短縮化および安定化が達成されることなどを見出し、本発明を完成させた。

[0007] すなわち本発明は、以下の [1]一 [3]を提供する。

[1] 式

[化 1]

(3a)

(式中、 R¹および R²はそれぞれ独立して水素原子、 C アルキル基またはハロゲン

1-4

原子を意味する。）で表される化合物（3a)と、式 A— S〇 Cl (式中、 Aはシァノフエ二

2

ル基、アミノスルホユルフェニル基、アミノビリジノレ基、アミノビリミジノレ基、ハロゲノピリジノレ基またはシァノチオフヱ二ル基を意味する。）で表わされる化合物と、を塩基存在下、水および酢酸 C —アルキルエステルの混合溶媒中で反応させることを特徴と

1-6

する、式

(式中、 A、 R¹および R²は前記定義と同意義である。）で表わされる化合物（5a)の製造方法。

[2] 式

[化 3]

1-4

原子を意味する。）で表わされる化合物（la)と、ォキシハロゲン化リンまたはチォニノレクロライドと、をジメチルホルムアミド中で反応させ、その後その反応液にさらにヒドロキシルァミン塩酸塩を加えて反応させ、式

[化 4]

(式中、 R¹および R²は前記定義と同意義である。）で表わされる化合物（2a)を得、次いで、化合物（2a)を還元反応に付し、式

(3a)

(式中、 R¹および R²は前記定義と同意義である。）で表わされる化合物（3a)を得、次いで、化合物（3a)と式 A— S〇 C1 (式中、 Aはシァノフエ二ル基、アミノスルホニル

2

フエニル基、ァミノピリジノレ基、アミノビリミジノレ基、ハロゲノビリジル基またはシァノチオフェニル基を意味する。 )で表わされる化合物と、を塩基存在下、水および酢酸 C アルキルエステルの混合溶媒中で反応させることを特徴とする、式

6

[化 6]

[3] R²がメチル基であり、 R¹が水素原子であり、かつ Aが 3—シァノフエニル基である前記 [ 1 ]または [ 2]記載の製造方法。

発明の効果

[0008] ホルミルィヒ後に反応処理 (ホルミル化ィヒ合物の単離等）をせずに続いてシァノ化を行うことにより、反応が 1工程短くなり、収率も改善される。

[0009] また、反応溶媒を濃縮の際に危険性のあるテトラヒドロフランから、水および酢酸 C アルキルエステルの混合溶媒に変更することにより以下のメリットが得られる。 (1) 一 6

濃縮操作時の安全性が確保でき、（2)生成物の析出を回避でき、（3)反応溶媒が抽出溶媒を兼ねるため抽出時総容量が削減できる。

[0010] すなわち、血管新生阻害作用を有する抗腫瘍剤として有用なスルホンアミド含有ィンドールイ匕合物のより有用な製造方法を提供することができる。

発明を実施するための最良の形態

[0011] 以下、本発明の内容について詳細に説明する。

[0012] 本明細書において、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異生体などの総ての異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではない。

[0013] また化合物は塩を形成してもよぐその無水物、水和物または溶媒和物も総て本発明に含まれる。さらに、特に明示しない限り、化合物は結晶であっても非結晶であつてもよぐ結晶形に関しても特に限定されるものではない。

[0014] 本明細書において用いる「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を意味する。

[0015] 本明細書において用いる「C アルキル基」とは、炭素数 1

1-4 一 4個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基である、炭素数 1一 4個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、ェチル基、 1_プロピル基、 2_プロピル基などをあげることができ、好ましくは、メチル基をあげること力 Sできる。

[0016] 本明細書において用いる「シァノフヱニル基」とは、シァノ基を 1個有するフヱニル基を意味し、具体的には、 2—シァノフエニル基、 3—シァノフエニル基または 4—シァノフヱ二ル基をあげることができ、好ましくは、 3_シァノフエ二ル基をあげることができる。本明細書において用いる「アミノスルホエルフェニル基」とは、アミノスルホニル基を有するフエ二ル基を意味する。本明細書において用いる「アミノビリジノレ基」とは、ァミノ基を有するピリジル基を意味する。本明細書において用いる「アミノビリミジノレ基」とは、アミノ基を有するピリミジル基を意味する。本明細書において用いる「ハロゲノピリジル基」とは、ハロゲン原子を有するピリジル基を意味する。本明細書において用いる「シァノチオフヱニル基」とは、シァノ基を有するチォフエ二ル基を意味する。

[0017] 次に本発明に係る製造方法について述べる。

[0018] [化 7]

(各式中、

R²および Aは前記定義と同意義である。 )

[0019] (工程 A)

化合物（la)をホルミル化反応に付し、その後その反応溶液を処理することなく同一反応容器にてシァノ化反応を行い、化合物（2a)を得る工程である。

[0020] ジメチルホルムアミドに—10 10°Cでォキシハロゲン化リンまたはチォユルク口ライドを加え、同温で 10分一 1時間攪拌する。その後、化合物（la)のジメチルホルムアミド溶液を 0°Cで加え、 10 60°Cで 30分一 3時間加熱攪拌する。この操作により、 (la )の化合物はホルミルイ匕される。次に、その反応溶液にヒドロキシルァミン塩酸塩のジメチルホルムアミド溶液を、内温 80°C以上にならないよう加え、その後 10 60°Cで 3 0分一 3時間加熱攪拌する。反応終了後、所望により通常の処理、中和処理、抽出、精製によって化合物（2a)を得ること力 Sできる。

[0021] ォキシノヽロゲン化リンとしては、ォキシ臭化リンまたはォキシ塩化リンなどがあげられる力好ましくはォキシ塩化リンである。

[0022] ォキシハロゲン化リンは、化合物（la)に対してモル比で 1一 3倍用いることができる。ヒドロキシノレアミンは、化合物（la)に対してモル比で 1一 3倍用いることができる。なお本工程の出発物質としての化合物（la)は、 WO00/50395号記載の製造方法によって合成することができる。

[0023] 精製方法としては、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトダラフィ一による精製や適当な溶媒力の再結晶による精製を用いることができる。

[0024] (工程 B)

化合物（2a)を還元反応に付し、化合物（3a)を得る工程である。ニトロ基をァミノ基に変換するのに一般的に用いられる還元反応であれば力わないが、還元反応として好ましくは、水素雰囲気下、接触還元触媒存在下で行う接触還元反応である。

[0025] 具体例としては、化合物（2a)の反応溶液に接触還元触媒を加え、 1一 5気圧の水素雰囲気下、 30分一 24時間反応を行う。反応終了後、所望により通常の処理、濾過、活性炭処理、抽出、精製によって化合物（3a)を得ることができる。

[0026] 反応溶媒としては、テトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒、酢酸ェチルとメタノールの混合溶媒を用いることができ、好ましくは酢酸ェチルとメタノール（1： 1)の混合溶媒を用いることができる。接触還元触媒としては酸化白金または 10%パラジウム- 炭素を用いることができ、好ましくは 10%パラジウム-炭素を用いることができる。接触還元触媒は、化合物（2a)に対して 10— 500倍用いることができる。

[0027] 精製方法としては、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトダラフィ一による精製や適当な溶媒からの再結晶による精製を用いることができる。

[0028] (工程。）

化合物（3a)と化合物（4a)を反応させることにより、化合物（5a)を得る工程である。

[0029] 化合物（3a)と化合物（4a)とを、塩基の存在下、水および酢酸 C アルキルエステ

1-6

ルの混合溶媒中、 20 80°Cで反応を行う。反応終了後、所望により通常の処理、中和、活性炭処理、抽出、精製によって化合物（5a)を得ることができる。

[0030] 化合物（4a)は WO00Z50395号記載の製造方法によって合成することができる。

化合物（4a)の量は、化合物（3a)に対してモル比で 0. 8— 1. 3倍である力、好ましくは化合物（3a)に対して 1. 1倍である。

[0031] 反応溶媒は、酢酸 C アルキルエステルと水の体積比が 4 : 1 - 1 : 4である混合溶

1-6 媒を用いることができる力好ましくは酢酸 C アルキルエステルと水の体積比が 2 :

1-6

である混合溶媒を用いることができる。酢酸 C アルキルエステルとは、酢酸と C ァ

1-6 1-6 ルコールとが結合したエステルイヒ合物を意味する力具体例としては、酢酸メチルまたは酢酸ェチルであり、好ましくは酢酸メチルである。

[0032] 塩基は、ピリジン、トリェチルァミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどを用いること力 Sできる。当該塩基として好ましくはピリジンをあげることができる。この塩基の量は、化合物（3a)に対してモル比で 0. 8-1. 3倍である力、好ましくは化合物（3a)に対してモル比で 1. 2倍である。

実施例

[0033] 以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

[0034] 実施例 1 A： 3—シァノー 4ーメチルー 7—二トロー 1H—インドールの合成

[0035] [化 8]

[0036] ジメチルホルムアミド 740mLに 0。Cでォキシ塩化リン 235mL (2. 52mol)を加え、その後、 0°Cで 0. 5時間攪拌した。次いでこの反応溶液中に 4ーメチルー 7—ニトロ— 1 H—インドーノレ 370g (2. lOmol) (WO00/50395号）のジメチノレホノレムアミド溶夜（ 1 l lOmL)を 0°Cでカ卩え、 60°Cで 2時間加熱攪拌した。

[0037] 次に、この反応液中にヒドロキシルァミン塩酸塩 292g (4. 20mol)のジメチルホルムアミド溶液（1850mL)を内温 80°C以上にならないように滴下し、 60°Cで 40分間加熱攪拌した。反応混合液に氷冷下で氷水 11. 1Lを加え、さらに終夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、水洗した。結晶を水 11. 1Lに懸濁し、この懸濁液に 1N水酸化ナトリウム溶液をカ卩えて PH7に調整した後、結晶を濾取、水洗し、標記化合物 412gを得た (収率： 97. 6%)。 [0038] HPLC分析により、得られた化合物が WOOO/50395号記載の 3-シァノ -4ーメチノレ一 7_ニトロ _1H_インドールであることを確認した。

(HPLC条件）

移動相： CH CN/H O/70%HClO = 500/500/1 (v/v/v)

3 2 4

流速： 1. OmLZ分

検出： UV (254nm)

カラム： YMC_Pack Pro C18 250 X 4. 6mm

[0039] 実施例 2A: 7—ァミノ— 3_シァノ _4_メチル _1H—インドールの合成

[0040] [化 9]

[0041] 実施例 1Aで得た 3—シァノ—4—メチルー 7—ニトロ— 1H—インドール 400g (1 · 99mol )を酢酸ェチル 6Lとメタノール 6Lの混合液に懸濁し、 10%パラジウム-炭素 40gの存在下、常温 4気圧で水素添加した。触媒を濾別した後、濾液を活性炭処理し、濃縮し、粗結晶を得た。外温 60°Cにて粗結晶を 1， 2—ジメトキシェタン 6Lに溶解した後、水 12Lを滴下した。結晶の析出を確認後、氷冷下 1. 5時間攪拌し、濾過し、結晶を水（1L)で 2回洗浄した。この結晶を 50°Cで 16時間通風乾燥することにより標記化合物 289gを得た（収率： 84· 8%)。

[0042] HPLC分析により、得られた化合物が WOOO/50395号記載の 7—ァミノ— 3—シァノ一 4—メチルー 1H—インドールであることを確認した。

(HPLC条件）

移動相： CH CN/H O/70%HClO =400/600/1 (v/v/v)

3 2 4

流速： 1

検出： UV (282nm)

カラム： YMC_Pack Pro C18 250 X 4. 6mm [0043] 実施例 3A: N_ (3—シァノー 4ーメチルー 1H—インドーノレ _7—ィル) _3_シァノベンゼンスノレホンアミドの合成

[0044] [化 10]

[0045] 実施例 2Aで得た 7—ァミノ— 3—シァノ—4—メチノレ _1H_インドール 5. Og (29mmol) および 3—シァノベンゼンスルホユルクロリド 6. 48g (32mmol) [CAS No. 56542- 67—7]を酢酸メチル 150mLに懸濁し、次いで水 75mL、ピリジン 2· 83mL (35mm ol)を加えて 2時間 40分攪拌した。反応液に濃塩酸 0. 73mL (9mmol)を加えた後、分液し、有機層を水 75mL、エタノール 17. 5mLの混液で洗浄した。有機層に活性炭をカ卩えて 45— 50°Cで 30分攪拌した後、濾過し濃縮した。こうして得られた粗結晶に 2—ブタノール 96mLおよび水 24mLを加えて、 75°Cで溶解させた後、約 10°C/ 時間で 7°Cまで徐冷し、終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、 2-ブタノール 10mL ずつで 2回洗浄し、標記化合物の結晶 8. 17g (乾燥前の重量）を得た。さらに、この結晶を 70°Cで 2時間減圧乾燥することにより 7. 54gの結晶を得た。

[0046] HPLC分析により、得られた化合物が WO00Z50395号記載の N— (3—シァノ— 4 —メチルー 1H_インドーノレ _7_ィル）一3—シァノベンゼンスルホンアミドであることを確認した。

(HPLC条件）

移動相： CH CN/H O/70%HClO = 500/500/1 (v/v/v)

3 2 4

流速： 1. OmLZ分

検出： UV (282nm)

カラム： YMC_Pack Pro C18 250 X 4. 6mm

[0047] 実施例 1A 3Aとの比較のために、 WO00Z50359の記載に基づいて参考例 1A 一 3Aを行レ、、 WO00/50359の記載に準じて参考例 4Aを行った。 [0048] 参考例 1 A: 3—ホルミル一 4ーメチルー 7—二トロー 1H—インドールの合成

[0049] [化 11]

[0050] ジメチルホルムアミド 12mL (154mmol)に、窒素雰囲気下 0°Cでォキシ塩化リン 1 . 5mL (16. lmmol)を加え、同温で 20. 5時間撹拌した。 4ーメチルー 7—ニトロ— 1H 一インドール 2· Og (l l . 4mmol)のジメチルホルムアミド溶液（20mL)を 0°Cで加え、 90°Cで 21時間加熱撹拌した。反応液に氷冷下で 1N水酸化ナトリウム水溶液 100m Lを加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣に tert—ブチルメチルエーテルとへキサンの混液を加え、結晶を濾取し、標記化合物 2. 23gを得た (収率 95. 8%)。

[0051] NMR (DMS〇— d ) δ (ppm) : 2. 90 (3H, s)， 7. 21 (1H, d, J = 8. 4Hz) ,

6

8. 11 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 39 (1H, s)， 10. 01 (1H, s) , 12. 71 (1H, br s)

[0052] 参考例 2A: 3_シァノ _4_メチル _7—ニトロ— 1H_インドールの合成

[0053] [化 12]

[0054] 参考例 1Aで得た 3—ホルミル— 4—メチル—7—ニトロ— 1H_インドール 2. 21g (10. 8 mmol)をジメチルホルムアミド lOOmLに溶解し、ヒドロキシノレアミン塩酸塩 900mg (1 3. Ommol)とピリジン 1. 05mL (13. Ommol)を加えた。 60°Cで 40分間加熱撹拌した後、反応液に氷冷下で 1 , 1 '一カルボエルジイミダゾール（53. 9mmol)を加えた。 60°Cでさらに 30分間加熱撹拌した後、反応液にトリェチルァミン 3. 0mL (21. 5mm ol)を加え、同温でさらに 1時間加熱撹拌した。反応混合液に氷冷下で氷水 50mLを加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣に tert ブチルメチルエーテルとへキサンの混液を加え、結晶を濾取し、標記化合物 1.95gを得た (収率 89.7%)₀

[0055] NMR(DMS〇— d ) δ (ppm) :2.78 (3H, s)， 7.22(1H, d, J = 8. OHz),

6

8.14(1H, d, J = 8. OHz), 8.41 (IH, s)， 12.76(1H, br s)。

[0056] 参考例 3A:7—ァミノ— 3_シァノ _4_メチル _1H—インドールの合成

[0057] [化 13]

[0058] 参考例 2Aで得た 3—シァノ—4—メチル—7—ニトロ— 1H—インドール 12.6g(62.6m mol)をテトラヒドロフラン lOOmLとメタノール lOOmLの混液に懸濁し、酸化白金 430 mg(l.87mmol)の存在下、常温 3気圧で水素添加した。触媒を濾別し、濾液を濃縮乾固した後、残渣に tert ブチルメチルエーテルとへキサンの混液を加え、結晶を濾取し、標記化合物 10.7gを得た (収率 99.8%)。

[0059] 'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm) :2.47 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.34 (IH, d

6

, J = 7.6Hz), 6.64(1H, d, J = 7.6Hz) , 8.10(1H, s) , 11.70(1H, br s)。

[0060] 参考例 4A:N_ (3—シァノー 4ーメチルー IH インドーノレ 7 ィル) _3_シァノベンゼンスノレホンアミドの合成

[0061] [化 14]

[0062] 参考例 3Aで得た 7—ァミノ— 3—シァノ— 4ーメチノレー 1H—インドール 250g (l . 46mol )をテトラヒドロフラン 5L (20倍量）に懸濁し、ピリジン 354mL (4. 38mol)と 3_シァノベンゼンスルホ二ノレクロリド 312g (l . 55mol)を加えて、内温 21— 34°Cで攪拌した。

30分後、原料の消失を確認した。

[0063] 反応液に水 2925mL (l l . 7倍量）、酢酸ェチル 5L (20倍量）及び濃塩酸 730mL と水 730mLとの混液（合計 5. 8倍量）をカ卩えて分液した。さらに有機層を水 2925m Lで洗浄後、活性炭 125gをカ卩え、 1時間撹拌した。セライトで濾過し、酢酸ェチル 1L ずつで 2回洗浄した。濾液に水 5L及び 1N水酸化ナトリウム溶液 lOOmLを加え、酢酸ェチル 1Lを追加して分液した。さらに有機層に水 6Lと酢酸ェチル 2Lを力卩ぇ分液した。この水層を酢酸ェチル 2Lで再度抽出し、両有機層を合わせて 50°Cで減圧濃縮し、さらに 2-プロパノール 1Lをカ卩えて共沸濃縮して標記化合物（666g，乾燥前の重量)を得た。

[0064] (実施例 1Aと参考例 1A, 2Aとの比較）

参考例 1Aはホルミルィヒの工程であり、参考例 2Aはホルミル基からシァノ基への変換の工程である。一方、実施例 1Aではこのホルミル化反応の後、抽出、溶媒留去などの反応処理をせず、同一反応容器にてシァノ化反応を行っている（ワンポット反応）

[0065] 上記の通り、参考例 1A、 2Aでは収率力 95. 8%および 89. 7%であり、 2工程合計で収率 85. 8%である。これに対し、実施例 1Aでは収率が 97. 6%である。このように、 2つの反応（ホルミルィ匕およびシァノ化）をワンポットで行うことにより、操作を簡略化するだけでなぐ収率も向上させることができた。

[0066] (実施例 3Aと参考例 4Aとの比較）実施例 3Aおよび参考例 4Aで使用した原料、反応溶媒、反応後に加えた 1回目の抽出溶媒、目的物の量をそれぞれ表 1および 2に示す。各表の最下欄は、原料化合物（3b) lgあたりに換算した各量を表している。

[0067] [表 1]

[0068] [表 2]

[0069] 参考例 4Aの方法では、原料化合物（3b) lgあたりに必要な反応溶媒と抽出溶媒の合計容量は 58. 96mLであるのに対して、実施例 3Aの方法では 43. 71mLである。

[0070] また、参考例 4Aの方法では、反応 ·抽出を行う反応容器 1Lあたり、化合物（3b)約 16. 96gを用いて反応を行うことができるのに対して、実施例 3Aの方法では約 22. 8 8gを用いて反応を行うことができる。すなわち、実施例 3Aの方法は、同じ反応装置でより多くの反応を行うことができ効率的である。より具体的には、実施例 3Aの方法は比較例 4Aの方法に比べて、 1. 4倍効率よく（反応容器 1Lあたり 5. 92g多く）反応を行うこと力 Sできる。

産業上の利用可能性

[0071] 本発明のスルホンアミド含有インドールイ匕合物の製造方法は、反応工程数が少なく

、収率が高ぐ使用する溶媒の量も少なぐ安全性にも優れている。したがって、抗腫瘍剤として有用なスルホンアミド含有インドール化合物の工業的な製造方法に適して

、

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