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WO2016182083A1 - 光学異性体用分離剤 - Google Patents

光学異性体用分離剤 Download PDF

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WO2016182083A1
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xylan
optical isomers
separating agent
formula
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チャン リ
グン リ
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    • B01J20/3268—Macromolecular compounds
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    • G—PHYSICS
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    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86

Definitions

  • the present invention relates to a separating agent for optical isomers, and to a separating agent for optical isomers having a structure in which a hydroxyl group of xylan is substituted with a carbamate derivative having a specific structure.
  • Optical isomers are used as medicines and their raw materials. In such an application to act on a living body, only one optical isomer is usually used as the optical isomer, and a very high optical purity is required.
  • a column containing a separation agent for optical isomers having optical resolution is used, such as liquid chromatography, simulated moving bed chromatography, supercritical fluid chromatography, etc.
  • a method for separating one optical isomer from a mixture of optical isomers such as a racemate is known.
  • a polymer having an optically active site can be used as the separating agent for optical isomers.
  • Such a separating agent for optical isomers is usually composed of a carrier such as silica gel and the polymer supported on the surface thereof, accommodated in a column tube and used for optical resolution.
  • a polymer having an optically active site a polysaccharide and a polysaccharide derivative in which a hydroxyl group of the polysaccharide is substituted with an alkyl-substituted phenyl carbamate have been known (Patent Document 1).
  • the polysaccharide those using chitosan in addition to cellulose and amylose are also known.
  • Non-Patent Document 1 a derivative obtained by using xylan as a polysaccharide and substituting its hydroxyl group with 3,5-dimethylphenylcarbamate or a derivative obtained by substituting 3,5-dichlorophenylcarbamate is used as a separating agent for optical isomers. This is also known (Non-Patent Document 1).
  • the types of phenyl carbamates used are only 3,5-dimethylphenyl carbamate and 3,5-dichlorophenyl carbamate, and phenyl carbamate that substitutes the hydroxyl group of xylan.
  • the present invention comprises a novel xylan-phenylcarbamate derivative obtained by substituting the hydroxyl group of xylan with a phenylcarbamate group having another substituent different from the above-mentioned phenylcarbamate group having a substituent, and a carrier. It is an object of the present invention to provide a separating agent for optical isomers.
  • the inventors of the present invention differed from the previously known hydroxyl group of xylan from 3,5-dimethylphenylcarbamate and 3,5-dichlorophenylcarbamate.
  • a xylan derivative obtained by substitution with a phenyl carbamate group having another substituent is more specific racemic than a conventional xylan-3,5-dimethylphenyl carbamate derivative or xylan-3,5-dichlorophenyl carbamate derivative.
  • a separating agent for optical isomers comprising a xylan-phenylcarbamate derivative in which a hydroxyl group of xylan is substituted with a group represented by the following (I) or (II) and a carrier:
  • R 1 is halogen or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and the substitution position of R 1 is the meta position or the para position.
  • R 2 and R 3 are each Independently, it is a halogen or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and R 2 and R 3 are different groups.
  • the group substituting the hydroxyl group of xylan is a group represented by the formula (II), R 2 in the formula (II) is a halogen, and R 3 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • the separating agent for optical isomers according to [1].
  • FIG. 3 is a diagram showing a 1 H-NMR spectrum of a xylan-3-methylphenylcarbamate derivative at 80 ° C. in DMSO-d 6 .
  • 1 is a diagram showing a chromatogram obtained by separating a specific racemate using the optical isomer separating agent prepared in Example 1.
  • FIG. It is a figure which shows the chromatogram obtained by isolate
  • the separating agent for optical isomers of the present invention comprises a xylan-phenylcarbamate derivative in which the hydroxyl group of xylan is substituted with a group represented by the following (I) or (II) and a carrier.
  • R 1 is halogen or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and the substitution position of R 1 is the meta position or the para position.
  • R 2 and R 3 are each independently halogen or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and R 2 and R 3 are different groups.
  • the xylan used in the present invention may be either ⁇ -1,4-xylan, ⁇ -1,3-xylan, or a mixture thereof.
  • the number average degree of polymerization of xylan (average number of pyranose rings contained in one molecule) is preferably 5 or more, more preferably 10 or more, and there is no particular upper limit, but 1000 or less is easy to handle. In this respect, it is preferably 5 to 1000, more preferably 10 to 1000, and particularly preferably 10 to 500.
  • the hydroxyl group of xylan may be unreacted and may be substituted with other substituents as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the ratio the aspect which is about 20% or less in all the hydroxyl groups can be mentioned.
  • Examples of the method for substituting the hydrogen atom of the hydroxyl group of xylan with the phenyl carbamate group having a substituent represented by the formula (I) or (II) include the following methods.
  • the compound is dissolved in an amide solvent exemplified by N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone in which lithium chloride is dissolved.
  • examples of the halogen include chlorine, bromine and fluorine, with chlorine being preferred.
  • the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is preferably methyl or ethyl.
  • R 1 is located at the meta position or the para position, but the meta position is superior in the optical resolution of a specific optical isomer.
  • R 1 is preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms from the viewpoint of excellent optical resolution of a specific optical isomer.
  • examples of the halogen include chlorine, bromine and fluorine, with chlorine being preferred.
  • the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is preferably methyl or ethyl.
  • R 2 and R 3 are not the same group, and when either R 2 or R 3 is a halogen, the remaining group is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. From the viewpoint of excellent optical resolution.
  • chlorine is substituted as a halogen and a methyl group or an ethyl group is substituted as a non-halogen group.
  • R 2 is preferably halogen, and more preferably chlorine.
  • R 3 is preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and more preferably a methyl group.
  • Examples of the carrier used for supporting the xylan derivative include a porous organic carrier and a porous inorganic carrier, and a porous inorganic carrier is preferable.
  • Suitable as the porous organic carrier is a polymer material selected from polystyrene, poly (meth) acrylamide, poly (meth) acrylate, etc.
  • suitable as the porous inorganic carrier is silica gel, alumina, zirconia, Examples include titania, magnesia, glass, kaolin, titanium oxide, silicate, and hydroxyapatite.
  • Preferred carriers are silica gel, alumina, or glass.
  • the average particle size of the carrier that can be used in the present invention is usually 0.1 to 1000 ⁇ m, preferably 1 to 50 ⁇ m.
  • the average pore diameter of the carrier is usually 10 to 10000 mm, preferably 50 to 1000 mm.
  • the specific surface area of the carrier is usually 5 to 1000 m 2 / g, preferably 10 to 500 m 2 / g.
  • the average particle diameter of the separating agent for optical isomers of the present invention can be measured by an apparatus that uses a microscope image, for example, Mastersizer 2000E manufactured by Malvern.
  • the amount of the xylan-phenylcarbamate derivative supported on the carrier may be 1 to 100% by weight relative to the carrier, and may be 5 to 50% by weight. Is preferred. This loading can be determined by thermogravimetric analysis.
  • the method for supporting the xylan-phenylcarbamate derivative on a carrier may be a chemical method or a physical method. Physical methods include dissolving the xylan-phenylcarbamate derivative in a soluble solvent, mixing well with the carrier, and distilling off the solvent with a stream of air under reduced pressure or warming. Alternatively, the xylan-phenylcarbamate derivative is soluble in the solvent.
  • a soluble solvent is diffused by dissolving in a solvent and mixing well with a carrier and then dispersing in a solvent insoluble in a xylan-phenylcarbamate derivative.
  • the separation agent thus obtained can be improved in its separation ability by performing an appropriate treatment such as heating, addition of a solvent, and washing.
  • the separation agent for optical isomers of the present invention can be packed in a column having a known size by a known method and used as a column for HPLC.
  • the flow rate of HPLC can be appropriately adjusted and used in an aspect of about 0.1 to 5 ml / min. Can be mentioned.
  • the separation agent for optical isomers of the present invention can be used for gas chromatography, electrophoresis, particularly for capillary electrochromatography (for CEC), CZE (capillary zone electrophoresis), MEKC (micellar electrokinetic chromatography). ) Method can also be used as a filler for capillary columns.
  • Example 1 A xylan derived from beech wood (Sigma-Aldrich) was dispersed in water at 60 ° C., and xylan was recovered as an acetone-insoluble fraction for pretreatment. As shown in the following reaction formula, the pretreated xylan is reacted with an excess of phenyl isocyanate substituted with methyl at the meta position in a solution at 80 ° C. (dimethylacetamide, lithium chloride, dry pyridine). Then, the hydroxyl group of xylan was carbamoylated to obtain a xylan-phenylcarbamate derivative (a) into which a meta-methylphenylcarbamate group represented by the following (1) was introduced. The 1 H-NMR spectrum of the resulting xylan-phenylcarbamate derivative is shown in FIG. 1 H-NMR spectrum (500 MHz) was obtained using a Brucker-500 Spectrometer (Brucker, USA).
  • Table 1 shows the results of thermogravimetric analysis of the xylan-phenylcarbamate derivative substituted with the phenylcarbamate group having the substituent represented by (1).
  • Examples 2 to 7 A xylan-phenylcarbamate into which a phenylcarbamate group having a substituent represented by the following formulas (2) to (7) was introduced in the same procedure as in Example 1 except that phenylisocyanate having different types of substituents was used. Derivatives (b) to (g) were obtained.
  • the number of theoretical plates in column-1 is benzene, using a hexane / 2-propanol (90/10, v / v) mixture as an eluent, and a flow rate of 0.1 ml / min. When measured with setting to 1, it was 1500-3000. The dead time (t 0 ) was measured using 1,3,5-tri-tert-butylbenzene as a non-retaining substance.
  • As the HPLC apparatus UV / Vis (Jasco UV-2070) and JASCO PU-2089 chromatograph with circular dichroism detector (JASCO CD-2095) were used.
  • the sample (racemic solution (2 mg / mL) solution) was injected into the chromatographic system using an Intelligent sampler (JASCO AS-2055).
  • FIG. 2 shows a chromatogram obtained by separating a racemate having the following structure.
  • optical isomer separating agent-1 using the xylan-phenylcarbamate derivatives (b) to (k) obtained in Examples 2 to 7 and Comparative Examples 1 to 4, the optical isomer separating agent-2 ⁇ 11 were obtained.
  • Each optical isomer separating agent was packed in a stainless steel column in the same manner as in Example 1. Racemates 1 and 2 having the following structures were separated using columns -1 to 11 packed with optical isomer separating agents -1 to 11, respectively. In the analysis using each column, hexane / 2-propanol (90/10, v / v) was used as the eluent, the flow rate was 0.1 mL / min, and the detection wavelength was 254 nm.
  • Example 2 when phenyl is substituted with chlorine, Example 2 in which one chlorine is substituted at the meta position> Chlorine at the para position In the order of Example 4> chlorine substituted at the meta position and methyl group substituted at the para position> Comparative Example 3 substituted with two chlorines at the meta position. And the separation factor of 2 was high.
  • Example 2 and Example 1 in Table 2 the comparison between Comparative Example 3 and Comparative Example 4 in Table 3, the one having a methyl group which is an electron donating substituent is more electron withdrawing. It was found that the separation ability of racemates 1 and 2 was superior to those having chlorine as a substituent.
  • the hydroxyl group of xylan is superior to a xylan-phenylcarbamate derivative in which the phenyl group is substituted with a phenyl carbamate group in which the 3,5 position of the phenyl group is substituted with a chlorine or methyl group. It is possible to provide a separating agent for optical isomers using a xylan-phenylcarbamate derivative, which has an excellent separating ability.

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Abstract

新規なキシラン誘導体と担体から構成される光学異性体用分離剤を提供する。具体的には、キシランの水酸基が、以下の（Ｉ）または（ＩＩ）で示される基で置換されたキシラン－フェニルカルバメート誘導体と担体から構成される、光学異性体用分離剤を提供する。 （式（Ｉ）において、Ｒ１はハロゲンまたは炭素数１～５のアルキル基であり、Ｒ１の置換位置はメタ位またはパラ位である。式（ＩＩ）において、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲンまたは炭素数１～５のアルキル基であり、Ｒ２とＲ３は異なる基である。）

Description

光学異性体用分離剤
　本発明は光学異性体用分離剤に関し、キシランの水酸基が特定の構造を有するカルバメート誘導体で置換された構造を有する光学異性体用分離剤に関する。
　光学異性体は、医薬やその原料として用いられる。このような生体に作用させる用途では、光学異性体は、通常は一方の光学異性体のみが用いられ、非常に高い光学純度が要求される。このような高い光学純度を要する光学異性体の製造方法としては、光学分割能を有する光学異性体用分離剤を収容するカラムを、液体クロマトグラフィー、疑似移動床クロマトグラフィー及び超臨界流体クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーにおいて用いることによって、ラセミ体のような光学異性体の混合物から一方の光学異性体を分離する方法が知られている。
　光学異性体用分離剤には、光学活性な部位を有する高分子を用いることができる。このような光学異性体用分離剤は、通常、シリカゲル等の担体とその表面に担持される前記高分子とから構成され、カラム管に収容されて光学分割に用いられる。
　光学活性な部位を有する高分子としては、従来から多糖やその多糖の水酸基がアルキル置換フェニルカルバメートで置換された多糖誘導体が知られている（特許文献１）。
　その多糖としては、セルロース、アミロースに加え、キトサンを用いたものも知られている。
　一方、多糖としてキシランを用い、その水酸基を３，５－ジメチルフェニルカルバメートで置換して得た誘導体や、３，５－ジクロロフェニルカルバメートで置換して得た誘導体を光学異性体用分離剤として利用することも知られている（非特許文献１）。
特開昭６３－１７８１０１号公報
Y. Okamoto 他、Reactive & Functional Polymers 37 (1998) 183-188
　非特許文献１に記載の光学異性体用分離剤では、用いられたフェニルカルバメートの種類は３，５－ジメチルフェニルカルバメートと、３，５－ジクロロフェニルカルバメートのみであり、キシランの水酸基を置換するフェニルカルバメート基について、フェニル基に他の置換基が置換された高分子を用いた場合については、検討が行われていない。
　そこで本発明では、キシランの水酸基を、上記の置換基を有するフェニルカルバメート基とは異なる他の置換基を有するフェニルカルバメート基で置換して得られる新規なキシラン－フェニルカルバメート誘導体と、担体から構成される光学異性体用分離剤を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られていなかった、キシランの水酸基を、３，５－ジメチルフェニルカルバメートや３，５－ジクロロフェニルカルバメートとは異なる他の置換基を有するフェニルカルバメート基で置換して得たキシラン誘導体が、従来のキシラン－３，５－ジメチルフェニルカルバメート誘導体や、キシラン－３，５－ジクロロフェニルカルバメート誘導体よりも、特定のラセミ体に対して優れた光学分割能を有することを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］　キシランの水酸基が、以下の（Ｉ）または（ＩＩ）で示される基で置換されたキシラン－フェニルカルバメート誘導体と担体から構成される、光学異性体用分離剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式（Ｉ）において、Ｒ１はハロゲンまたは炭素数１～５のアルキル基であり、Ｒ１の置換位置はメタ位またはパラ位である。式（ＩＩ）において、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲンまたは炭素数１～５のアルキル基であり、Ｒ２とＲ３は異なる基である。）
［２］　キシランの水酸基を置換している基が、式（Ｉ）で示される基であり、Ｒ１が、炭素数１～５のアルキル基である、［１］に記載の光学異性体用分離剤。
［３］　Ｒ１の置換位置がメタ位であり、Ｒ１がメチル基またはエチル基である、［２］に記載の光学異性体用分離剤。
［４］　キシランの水酸基を置換している基が式（ＩＩ）で示される基であり、式（ＩＩ）におけるＲ２がハロゲンであり、Ｒ３が炭素数１～５のアルキル基である、［１］に記載の光学異性体用分離剤。
［５］　Ｒ２が塩素であり、Ｒ３がメチル基またはエチル基である、［４］に記載の光学異性体用分離剤。
［６］　担体がシリカゲルである、［１］～［５］のいずれかに記載の光学異性体用分離剤。
　本発明によれば、特定のラセミ体について良好な分離能力を有する、光学異性体用分離剤を提供することができる。
８０℃　ＤＭＳＯ－ｄ６における、キシラン－３－メチルフェニルカルバメート誘導体の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す図である。 実施例１で作製した光学異性体用分離剤を用いて、特定のラセミ体を分離して得られたクロマトグラムを示す図である。 実施例２、４、および比較例３で作製した光学異性体用分離剤を用いて、特定のラセミ体を分離して得られたクロマトグラムを示す図である。
　本発明の光学異性体用分離剤は、キシランの水酸基が、以下の（Ｉ）または（ＩＩ）で示される基で置換されたキシラン－フェニルカルバメート誘導体と担体とから構成されるものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式（Ｉ）において、Ｒ１はハロゲンまたは炭素数１～５のアルキル基であり、Ｒ１の置換位置はメタ位またはパラ位である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式（ＩＩ）において、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲンまたは炭素数１～５のアルキル基であり、Ｒ２とＲ３は異なる基である。）
本発明で用いるキシランは、β－１，４－キシラン、β－１，３－キシランのいずれあってもよく、これらの混合物でもよい。
　キシランの数平均重合度（１分子中に含まれるピラノース環の平均数）は、好ましくは５以上、より好ましくは１０以上であり、特に上限はないが、１０００以下であることが取り扱いの容易さの点で好ましく、より好ましくは５～１０００、更に好ましくは１０～１０００、特に好ましくは１０～５００である。
　上記のキシラン－フェニルカルバメート誘導体において、キシランの水酸基について、未反応のものがあってもよく、また、本発明の効果を損なわない限り、他の置換基で置換されてもよい。その割合としては全水酸基の中で概ね２０％以下である態様を挙げることができる。
　前記式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される置換基を有するフェニルカルバメート基により、キシランの水酸基の水素原子を置換する方法については、以下のような方法が挙げられる。
　芳香族環上の水素が上記式（Ｉ）に記載のようにＲ１で置換されたフェニルイソシアネート化合物、または上記式（ＩＩ）に記載のように、Ｒ２及びＲ３で置換されたフェニルイソシアネート化合物を、塩化リチウムを溶解させたＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン及び１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンで例示されるアミド系溶媒に溶解させ、この溶液にキシランを加え、適当な温度及び時間（２０～１００℃、１～２４時間）で反応を起こさせることで、フェニルイソシアネート化合物のイソシアネート基とキシランの水酸基とを反応させる。
　上記アミド系溶媒の他にも、例えばピリジンを同時に用いることもできる。
　上記の式（Ｉ）において、ハロゲンとしては塩素、臭素またはフッ素を挙げることができ、塩素であることが好ましい。また、炭素数１～５のアルキル基として、メチルまたはエチルであることが好ましい。
　また、Ｒ１は、メタ位またはパラ位に位置するが、メタ位である方が、特定の光学異性体の光学分割能に優れる。
　また、Ｒ１は、炭素数１～５のアルキル基であることが、特定の光学異性体の光学分割能に優れるという観点から好ましい。
　式（ＩＩ）において、ハロゲンとしては塩素、臭素またはフッ素を挙げることができ、塩素であることが好ましい。また、炭素数１～５のアルキル基として、メチルまたはエチルであることが好ましい。
　Ｒ２とＲ３は同一の基ではなく、Ｒ２またはＲ３のどちらかの基がハロゲンである場合、残りの基は炭素数１～５のアルキル基であることが、特定の光学異性体の光学分割能に優れるという観点から好ましい。
　具体的には、Ｒ２またはＲ３のいずれかにおいて、ハロゲンとして塩素が置換し、ハロゲンではない基としてメチル基またはエチル基が置換していることが好ましい。例えば、Ｒ２がハロゲンであることが好ましく、塩素であることがより好ましい。また、Ｒ３が炭素数１～５のアルキル基であることが好ましく、メチル基であることがより好ましい。
　キシラン誘導体を担持するために用いる担体としては、多孔質有機担体又は多孔質無機担体が挙げられ、好ましくは多孔質無機担体を挙げることができる。多孔質有機担体として適当なものは、ポリスチレン、ポリ（メタ）アクリルアミド、ポリ（メタ）アクリレート等から選択される高分子物質であり、多孔質無機担体として適当なものは、シリカゲル、アルミナ、ジルコニア、チタニア、マグネシア、ガラス、カオリン、酸化チタン、ケイ酸塩、ヒドロキシアパタイトなどである。好ましい担体はシリカゲル、アルミナ、又はガラスである。
　上記担体について、その表面処理を行うことにより、担体自体への分離対象物質の過剰な吸着を抑制できる。表面処理剤としては、アミノプロピルシランのようなシランカップリング剤や、チタネート系・アルミネート系カップリング剤を挙げることができる。
　本発明で用いることができる担体の平均粒径は、通常０．１～１０００μｍ、好ましくは１～５０μｍである。担体の平均孔径は、通常１０～１００００Å、好ましくは５０～１０００Åである。
　また、担体の比表面積は、通常５～１０００ｍ２／ｇ、好ましくは１０～５００ｍ２／ｇである。
　本発明の光学異性体用分離剤の平均粒径は、顕微鏡画像を用いて測定する装置、例えばＭａｌｖｅｒｎ社製Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００Ｅにより測定することができる。
　本発明の光学異性体用分離剤において、担体に担持させるキシラン－フェニルカルバメート誘導体の量は、担体に対して１～１００重量％である態様を挙げることができ、５～５０重量％であることが好ましい。
　この担持量は、熱重量分析によって求めることができる。
　上記のキシラン－フェニルカルバメート誘導体を担体に担持させる方法は化学的方法でも物理的方法でもよい。物理的方法としては、キシラン－フェニルカルバメート誘導体を可溶性の溶剤に溶解させ、担体と良く混合し、減圧または加温下、気流により溶剤を留去させる方法や、キシラン－フェニルカルバメート誘導体を可溶性の溶剤に溶解させ、担体と良く混合した後、キシラン－フェニルカルバメート誘導体に対し不溶性の溶剤に分散させることによって可溶性溶剤を拡散させてしまう方法もある。この様にして得られた分離剤は、加熱、溶媒の添加、洗浄などの適当な処理を行うことによって、その分離能を改善することも可能である。
　本発明の光学異性体用分離剤は、公知のサイズを有するカラムに公知の方法により充填して、ＨＰＬＣ用のカラムとして用いることができる。
　本発明の光学異性体用分離剤を充填したカラムを用いてＨＰＬＣで光学異性体を分離する際の、ＨＰＬＣの流速は適宜調整して用いることができ、０．１～５ｍｌ／ｍｉｎ程度の態様を挙げることできる。
　本発明の光学異性体用分離剤は、ＨＰＬＣ以外にもガスクロマトグラフィー用、電気泳動用、特にキャピラリーエレクトロクロマトグラフィー用（ＣＥＣ用）、ＣＺＥ（キャピラリーゾーン電気泳動）法、ＭＥＫＣ（ミセル動電クロマト）法のキャピラリーカラムの充填剤としても使用することができる。
　以下、実施例を参照して本発明を具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例の態様に制限されない。
　＜実施例１＞
　ブナ材由来のキシラン（Sigma-Aldrich）を６０℃の水に分散し、アセトン不溶性画分としてキシランを回収することで予備処理を行った。
　以下の反応式で示すように、予備処理を行ったキシランと、メタ位にメチルが置換したフェニルイソシアネートの超過量とを、８０℃の溶液（ジメチルアセトアミド、塩化リチウム、乾燥ピリジン）中で反応させ、キシランの水酸基をカルバモイル化し、以下の（１）で示されるメタ－メチルフェニルカルバメート基が導入された、キシラン－フェニルカルバメート誘導体（ａ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　得られたキシラン－フェニルカルバメート誘導体の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを図１に示す。１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ）は、Brucker-500 Spectrometer (Brucker, USA)を用いて得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（１）で示される置換基を有するフェニルカルバメート基で置換されたキシラン－フェニルカルバメート誘導体について熱重量分析を行った結果を以下の表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　＜実施例２～７＞
　置換基の種類が異なるフェニルイソシアネートを用いること以外は実施例１と同様の手順により、以下の式（２）～（７）で示される置換基を有するフェニルカルバメート基が導入されたキシラン－フェニルカルバメート誘導体（ｂ）～（ｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　＜比較例１～４＞
　置換基の種類が異なるフェニルイソシアネートを用いること以外は実施例１と同様の手順により、以下の式（８）～（１２）で示さる置換基を有するフェニルカルバメート基が導入された比較例１～４のキシラン－フェニルカルバメート誘導体（ｈ）～（ｋ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　実施例及び比較例で作製した、各キシラン－フェニルカルバメート誘導体の1H NMRデータ（ＤＭＳＯ－ｄ６、８０℃）を以下に示す。キシラン－フェニルカルバメート誘導体（ｊ）と（ｋ）については、公知であるのでデータは省略する。
（ｂ）: 1H NMR (DMSO‐d6):δ3.1-5.7 (glucose protons,6H), 6.6‐7.9 (aromatic,8H), 9.2‐10.1 (NH,2H).
（ｃ）: 1H NMR (DMSO‐d6):δ3.2‐5.3 (glucose protons, 6H), 6.6-7.7(aromatic,8H), 9.0-9.8 (NH,2H).
（ｄ）: 1H NMR (DMSO‐d6):δ3.1‐5.2 (glucose protons, 6H), 6,9-7.8(aromatic,8H), 9.1-9.9 (NH,2H).
（ｅ）: 1H NMR (DMSO‐d6):δl.8‐2.5 (CH3,6H), 3.1‐5.3 (glucose protons,6H), 6.6‐7.6 (aromatic,8H), 8.7-9.6 (NH, 2H).
（ｆ）: 1H NMR (DMSO‐d6): δ0.7‐1.4(CH3,6H), 2.1-2.7(CH2,4H), 3.1-5,4(glucose protons, 6H), 6.6-7.8 (aromatic, 8H), 8.7‐9.8(NH,2H).
（ｇ）: 1H NMR (DMSO‐d6):δl.9-2.4(CH3,6H), 3.1-5,3 (glucose protons, 6H), 6.8-7,9 (aromatic,6H) 9.1-10.0(NH,2H).
（ｈ）: 1H NMR (DMSO‐d6):δ3.1-5.6 (glucose protons, 6H), 7.2‐8.5(aromatic,8H), 9.7‐10.5 (NH,2H).
（ｉ）: 1H NMR (DMSO‐d6):δ3.4-4.0 (CH3,6H),3.1-5.2(glucose protons, 6H), 6.3-7.5(aromatic, 8H), 8.6-9.4 (NH,2H).
＜光学異性体用分離剤の調製及び分析カラムの作製＞
　実施例１で作製したキシラン－フェニルカルバメート誘導体（ａ）（０．３５ｇ）を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に完全に溶解した後、予めアミノプロピルトリエトキシシランで表面処理を行ったシリカゲル（平均粒径７μｍ、平均孔径１００ｎｍ）（１．４０ｇ）の表面にコーティングして、光学異性用分離剤－１を得た。
　光学異性体用分離剤－１を、ステンレススチール製のカラム（25 cm×0.20cm i.d.）に、スラリー法によって充填してカラム－１を得た。
　カラム－１の理論段数は、ベンゼンを対象として、hexane/2-propanol (90/10, v/v)混合物を溶離液として用い、流速を０．１ｍｌ／ｍｉｎ．に設定して測定したとき、１５００－３０００であった。
　デッド時間（ｔ０）は、非保持物質として1,3,5-tri-tert-butylbenzeneを用いて測定を行った。
　ＨＰＬＣ装置として、UV/Vis (Jasco UV-2070)及び円二色性検出器(JASCO CD-2095)付のJASCO PU-2089クロマトグラフを用いた。
　サンプル(ラセミ体（２ｍｇ／ｍＬ）の溶液)のクロマトグラフシステムへの注入は、Intelligent sampler (JASCO AS-2055)を用いて行った。
　以下の構造を有するラセミ体を分離して得られたクロマトグラムを図２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　光学異性体用分離剤－１と同様に、実施例２～７、比較例１～４で得たキシラン－フェニルカルバメート誘導体（ｂ）～（ｋ）を用いて、光学異性体用分離剤－２～１１を得た。そして、各光学異性体用分離剤を、実施例１のものと同様にステンレススチール製のカラムに充填した。
　光学異性体用分離剤－１～１１が充填されたカラム－１～１１を用い、以下の構造を有するラセミ体１及び２を分離した。各カラムを用いた分析では、溶離液としてhexane/2-propanol (90/10, v/v)を用い、流速を０．１ｍＬ／min.とし、検出波長は２５４nmとした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　各カラムを用いてラセミ体１及び２の分離を行って得た結果を表２及び３に示す。
　表中に示す化合物の不斉識別能力（分離係数α値）は以下で示すように、保持係数（k１'）から算出した。
　また、実施例２、４及び比較例３の光学異性体用分離剤を用いたカラムによりラセミ体１を分離して得られたクロマトグラムを図３に示す。
　保持係数（ｋ１’）
ｋ１’＝［（対掌体の保持時間）－（デッドタイム）］／デッドタイム）

　分離係数（α）
α＝（より強く保持される対掌体の保持係数）／（より弱く保持される対掌体の保持係数）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
 ＊表中、括弧内は、最初に溶出したエナンチオマーの254nmにおける旋光度を示す。
　表２と３の結果から、極性の置換基を有する比較例１及び２よりも非極性の置換基を有する実施例１～６の光学異性体用分離剤の方が、ラセミ体１及び２の分離係数が高いことが分かった。
　表２及び表３のラセミ体２の分離結果について見ると、メチル基が二つ置換している比較例４よりも、メチル基が１つだけ置換している実施例１及び５の方が分離係数が高かった。
　またラセミ体１及び２のいずれについても、エチル基がパラ位に置換している実施例６は、実施例１及び５とほぼ同等の分離能力を有していた。
　表２及び表３の光学異性体用分離剤の中で、フェニルに塩素が置換しているものについて比較を行うと、メタ位に塩素が一つ置換している実施例２＞パラ位に塩素が置換している実施例４＞メタ位に塩素が、パラ位にメチル基が置換している実施例７＞メタ位に塩素が二つ置換している比較例３、の順に、ラセミ体１及び２の分離係数が高かった。
　表２の実施例１及び５と、実施例２及び４との比較から、フェニルのメタ位に置換基が置換している方が、ラセミ体１及び２の分離能力に優れていることが分かった。
　また、表２の実施例２と実施例１の比較、および表３の比較例３と比較例４の比較により、電子供与性の置換基であるメチル基を有するものの方が、電子吸引性の置換基である塩素を有するものよりも、ラセミ体１及び２の分離能力に優れていることが分かった。
　本発明によれば、特定のラセミ体について、キシランの水酸基が、フェニル基の３，５位が塩素またはメチル基で置換されているフェニルカルバメート基で置換されているキシラン－フェニルカルバメート誘導体よりも優れた分離能力を有する、キシラン－フェニルカルバメート誘導体を用いた光学異性体用分離剤を提供できる。

Claims (6)

  1. 　キシランの水酸基が、以下の（Ｉ）または（ＩＩ）で示される基で置換されたキシラン－フェニルカルバメート誘導体と担体から構成される、光学異性体用分離剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式（Ｉ）において、Ｒ１はハロゲンまたは炭素数１～５のアルキル基であり、Ｒ１の置換位置はメタ位またはパラ位である。式（ＩＩ）において、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、ハロゲンまたは炭素数１～５のアルキル基であり、Ｒ２とＲ３は異なる基である。）
  2. 　キシランの水酸基を置換している基が、式（Ｉ）で示される基であり、Ｒ１が、炭素数１～５のアルキル基である、請求項１に記載の光学異性体用分離剤。
  3. Ｒ１の置換位置がメタ位であり、Ｒ１が、メチル基またはエチル基である、請求項２に記載の光学異性体用分離剤。
  4. 　キシランの水酸基を置換している基が、式（ＩＩ）で示される基であり、式（ＩＩ）におけるＲ２がハロゲンであり、Ｒ３が炭素数１～５のアルキル基である、請求項１に記載の光学異性体用分離剤。
  5. 　Ｒ２が塩素であり、Ｒ３がメチル基またはエチル基である、請求項４に記載の光学異性体用分離剤。
  6. 　担体がシリカゲルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の光学異性体用分離剤。
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