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WO2008102920A1 - 光学異性体分離用充填剤 - Google Patents

光学異性体分離用充填剤 Download PDF

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WO2008102920A1
WO2008102920A1 PCT/JP2008/053584 JP2008053584W WO2008102920A1 WO 2008102920 A1 WO2008102920 A1 WO 2008102920A1 JP 2008053584 W JP2008053584 W JP 2008053584W WO 2008102920 A1 WO2008102920 A1 WO 2008102920A1
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WO
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filler
derivative
polysaccharide
separation
optical isomer
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PCT/JP2008/053584
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English (en)
French (fr)
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Atsushi Ohnishi
Yutaka Isobe
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Daicel Corp
Original Assignee
Daicel Chemical Industries Ltd
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Priority to JP2009500270A priority patent/JP5106524B2/ja
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    • B01J20/3253—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such comprising a cyclic structure not containing any of the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur, e.g. aromatic structures
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    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3268—Macromolecular compounds
    • B01J20/328—Polymers on the carrier being further modified

Definitions

  • the present invention relates to a filler for separating optical isomers excellent in solvent resistance and separation ability. More specifically, an optical isomer separation filler in which a polysaccharide derivative is chemically bonded to a carrier, and the halogen content in the filler is 3.0% to 5.0%. It relates to fillers.
  • optically active compounds In recent years, the importance of optically active compounds has been remarkably increased in various fields such as pharmaceuticals, agricultural chemicals, foods, fragrances, and liquid crystals.
  • the drug effect may appear only in one of the optical isomers, the strength thereof may be different, or the drug effect itself may be different. Under such circumstances, it has become a major issue how to secure the necessary optically active compounds stably at low cost.
  • the filler for separating optical isomers composed of these polysaccharide derivatives is characterized by being capable of separating many optical isomers with each one kind of filler, and being versatile.
  • a single type of optical isomer separation filler cannot separate all the existing optical isomers, and the separation ability that can separate optical isomers that cannot be separated by existing fillers.
  • Development of fillers for separating optical isomers having different separation characteristics from existing fillers and existing fillers has been underway.
  • a solvent-resistant filler that can use a solvent that dissolves polysaccharide derivatives as a mobile phase by chemically bonding the polysaccharide derivatives to the carrier or cross-linking the polysaccharide derivatives carried on the carrier is developed.
  • a wider range of separation conditions can be applied, and the approach to enable separation of optical isomers that could not be separated by existing optical isomer separation fillers has been carried out, and various solvent-resistant fillers have been developed. Has been.
  • Patent Document 4 a method in which the polysaccharide derivative is physically supported on the carrier and then chemically immobilized by irradiation with light
  • Patent Document 5 a polysaccharide derivative
  • Patent Document 6 introducing a polymerizable group into a polysaccharide or a carrier, and copolymerizing the polysaccharide and the carrier in the presence of a third component having a polymerizable group. And the like (Patent Document 6).
  • optical isomers having various separation performance and separation characteristics have been developed. Separation fillers have been developed, but separation using these various optical isomer separation agents is also possible. In fact, there are still optical isomers that cannot be separated, and in order to enable separation of such optical isomers, a filler for separation of optical isomers having different separation performance and separation characteristics from conventional products is further provided. There was room for development.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-142930
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 63-178101
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 6 1-233633
  • Patent Literature 4 Special Table 1 1 1
  • Patent Document 5 Japanese Patent Application Laid-Open No. 07-138301
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-148247
  • An object of the present invention is to provide a solvent-resistant optical isomer separation filler having unique separation characteristics different from those of existing optical isomer separation agents.
  • the present invention is as follows.
  • a filler for separating optical isomers wherein a polysaccharide derivative is chemically bonded to a carrier on a carrier, wherein the halogen content in the filler is from 3.0% to 5.0%.
  • a filler for separating optical isomers wherein a polysaccharide derivative is chemically bonded to a carrier on a carrier, wherein the halogen content in the filler is from 3.0% to 5.0%.
  • R 1 to R 5 is a halogen atom, and the remainder is a hydrogen atom or a linear alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a branched alkyl group
  • Polysaccharide derivatives are 3,5-dichlorodiphenyl carbamate derivatives, 2,4-dichlorophenylcarbamate derivatives, 3,4-dichlorophenylcarbamate derivatives, 2,5-dichloro 4.
  • the filler for optical isomer separation according to any one of 1 to 4, wherein the mass (support rate) of the polysaccharide derivative with respect to the mass of the filler is 5 to 35%.
  • the solvent-resistant filler for separating optical isomers in the present invention has unique separation performance and separation characteristics different from those of conventional products, and optical isomerism that could not be separated by existing fillers for separating optical isomers.
  • the body can be separated.
  • the solvent-resistant filler for separating optical isomers in the present invention uses a solvent that dissolves polysaccharide derivatives that could not be used conventionally as a mobile phase.
  • it is possible to use various separation conditions such as acidic and basic solvents that dissolve polysaccharide derivatives and mobile phase.
  • there is a possibility of separation of optical isomers there is a possibility of separation of optical isomers.
  • FIG. 1 is a chromatogram of separation in Examples 1 and 2. ,
  • FIG. 2 is a chromatogram obtained in Example 2.
  • FIG. 3 is a chromatogram obtained in Comparative Example 1.
  • FIG. 4 is a chromatogram obtained in Comparative Example 2.
  • FIG. 5 is a chromatogram obtained in Comparative Example 3.
  • FIG. 6 is a chromatogram obtained in Comparative Example 4. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • HPLC apparatus A commercially available HPLC apparatus can be used.
  • the polysaccharide used as a raw material for the polysaccharide derivative used in the present invention may be any optically active material, regardless of whether it is a synthetic polysaccharide, a natural polysaccharide or a natural product-modified polysaccharide. Higher one is desirable.
  • Examples of such varieties include: / 3--1, 4-glucan (cellulose), ⁇ -1, 1, -glucan (amylose, amylopectin), ⁇ -1,6-glucan (dexura) ), ⁇ -1, 6, glucan (Bussuran), ⁇ -1, 3, glucan (eg curdlan, schizophyllan, etc.), 1, 3, glucan, ⁇ -1, 2, glucan (Crow nGa l) 1 polysaccharide), ⁇ -1, 4, 4-galactan; 3-1, 1, 4-mannan, a-1, 6, 6-mannan, i3-1, 2-fructan (Inulin), / 3- 2, 6-fructan (Levan) ), ⁇ -1, 4-xylan, ⁇ -1, 3, xylan, ⁇ -1, 1, chitosan, ⁇ -1,
  • cellulose, amylose, ⁇ -1,4-xylan, / 3-1, 4-kisan, chitin, / 3-1, 4-mannan, which can easily obtain high-purity polysaccharides, Inulin, curdlan, monocyclodextrin, j3-cyclodextrin, arcyclodextrin and the like are preferable, and cellulose and amylose are particularly preferable.
  • the number average degree of polymerization of the polysaccharide (the average number of villanose or furanoose rings contained in one molecule) is 5 or more, preferably 10 or more, and there is no particular upper limit, but there is no upper limit.
  • the lower limit is desirable from the viewpoint of ease of handling, more preferably from 5 to 100, more preferably from 10 to 100, and particularly preferably from 10 to 500.
  • the polysaccharide derivative used in the present invention is a compound having a functional group capable of reacting with the hydroxyl group or amino group and a functional group acting on separation of optical isomers on the hydroxyl group or amino group of the polysaccharide (modifying group) ) Is derivatized (modified) by an ester bond, urethane bond, ether bond, urea bond or the like by a known method.
  • Such a compound having a functional group capable of reacting with a hydroxyl group or an amino group of a polysaccharide having a modifying group includes an isocyanate derivative, a carboxylic acid, an ester, an acid halide, an acid amide compound, a halogen compound, and an aldehyde. Any compound having an alcohol or other leaving group may be used, and these aliphatic, alicyclic, aromatic, and heteroaromatic compounds can be used. Such compounds have at least one halogen atom.
  • a hydroxyl group or an amino group of the polysaccharide is particularly preferably represented by the following formula (I) or ( ⁇ ):
  • R 1 to R 5 is a halogen atom, and the remainder is a hydrogen atom or a linear alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a branched alkyl group.
  • the polysaccharide derivative in the present invention may have a hydroxyl group modified with only one kind of compound represented by the above general formula (I) or ( ⁇ ), or the above general formula (I) or The compound represented by ( ⁇ ) may be modified with a plurality of types.
  • one of R 1 to R 5 is a halogen atom and the other is a hydrogen atom Of these, two of R 1 to R 5 are preferably haguchigen atoms and the rest are hydrogen atoms.
  • specific examples of preferable ones include 3,5-dichlorodiphenyl carbamate derivatives, 2,4-dichlorodiphenylcarbamate derivatives, 3,4-diclomouth of cellulose or amylose. Phenyl carbamate derivatives, 2,5-dichroic phenyl carbamate derivatives, 4-fluorophenyl carbamates, 4-bromophenyl carbamate derivatives, 4 monophenyl carbamate derivatives.
  • the introduction rate of the modifying group in the polysaccharide derivative used in the present invention is preferably 3% to 100%, more preferably 15% to 100%, and 30% to: L 0 0 % Is particularly preferred.
  • the introduction rate is defined as follows. That is, when the polysaccharide used in the present invention has only hydroxyl groups, it is a value obtained by multiplying the ratio of the number of hydroxyl groups modified with a modifying group to the total number of hydroxyl groups by 100, and the polysaccharide contains only amino groups. When the polysaccharide has a hydroxyl group and an amino group, the ratio of the number of amino groups employed by the modifying group to the total number of amino groups is multiplied by 100. This is a value obtained by multiplying the ratio of the total number of hydroxyl groups introduced with modifying groups and the number of amino groups to the total by 100.
  • examples of the carrier for supporting the polysaccharide derivative include a porous organic carrier and a porous inorganic carrier, and a porous inorganic carrier is preferable.
  • porous organic carriers are polymeric substances made of polystyrene, polyacrylamide, polyacrylate, etc.
  • suitable porous inorganic carriers are silica, alumina, zirconium, titania, magnesia, glass. Kaolin, titanium oxide, silicate, hydroxyapatite.
  • a particularly preferred carrier is silica gel.
  • the particle size of the particles is from 0.1 / A m to 1 O nm, preferably from 1 M m to 300 / zm, and the average pore size is from 1 OA to: L 00 m, preferably from 50 people to 50 0 0 OA. It is desirable that the surface be surface treated to eliminate the effects of residual silanol, but there is no problem even if no surface treatment is applied.
  • the filler for separating optical isomers in the present invention uses a polysaccharide derivative coated on a carrier as a raw material, a chemical bond between the carrier and the coated polysaccharide derivative, and a chemical bond between the polysaccharide derivatives on the carrier.
  • a polysaccharide derivative coated on a carrier as a raw material
  • a chemical bond between the carrier and the coated polysaccharide derivative and a chemical bond between the polysaccharide derivatives on the carrier.
  • light irradiation to polysaccharide derivatives on the carrier radiation irradiation such as T-rays, electromagnetic wave irradiation such as microwaves, radical reaction using radical initiators, etc.
  • Patent Document 5 Japanese Patent Application Laid-Open No. 07-1 3 8 30 1
  • a reducing terminal is used. It is possible to apply a method in which a reducing end of a polysaccharide having a chemical bond is chemically bonded to a surface-treated carrier, and then the polysaccharide is derivatized to obtain a target filler for optical isomer separation.
  • the surface is formed.
  • a method in which a polysaccharide derivative is coated on an inactivated carrier and the polysaccharide derivatives are crosslinked with each other using a crosslinking agent such as a polyfunctional isocyanate derivative can be applied.
  • Patent Document 6 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-0 1 4 8 2 4 -7
  • a polymerizable polysaccharide derivative into which a polymerizable group such as a vinyl group is introduced and a polymerizable carrier into which a polymerizable group such as a biell group is introduced are also used as a third group having a vinyl group or the like.
  • a method of copolymerization in the presence of a component (polymerizable monomer) can be applied.
  • a method in which a polysaccharide derivative is coated on a carrier and then irradiated with light using an immersion mercury lamp to photochemically crosslink the polysaccharide derivative can be applied.
  • the polysaccharide derivative coated on the carrier is irradiated with radiation such as T-rays or irradiated with electromagnetic waves such as a microphone mouth wave.
  • radiation such as T-rays or irradiated with electromagnetic waves such as a microphone mouth wave.
  • electromagnetic waves such as a microphone mouth wave.
  • a method of chemically bonding the polysaccharide derivative coated on the carrier for example, a polysaccharide derivative in which an alkoxysilyl group is introduced into a part of the hydroxyl group or amino group is coated on the carrier, and an appropriate solvent is used.
  • a method of chemically binding a polysaccharide derivative by forming a crosslink by an alkoxysilyl group can also be applied.
  • the loading ratio (%) of the polysaccharide derivative on the carrier (filler for optical isomer separation) is preferably 1 to 50%, more preferably 5 to 35%, and particularly preferably 5 to 20%. is there.
  • the thus obtained filler for optical isomer separation according to the present invention preferably has a halogen content in the filler of 3.0% to 5.0%, and 3.4. -4.5% is more preferred. Good separation cannot be obtained with a filler having a halogen content of less than 3.0%.
  • the packing material has a halogen content higher than 5.0%, the number of theoretical plates of the peak of the resulting matrix is reduced and the separation efficiency is reduced.
  • the filler for separating optical isomers having a specific range of halogen content defined in the present invention adjusts the rate of introduction of the modifying group of the polysaccharide derivative, the rate of loading of the polysaccharide derivative on the carrier, and the like. Can be obtained.
  • halogen content in this example was measured by combustion ion chromatography.
  • combustion conditions One tube furnace combustion temperature: 1000 to 1100 degrees Celsius, Combustion tube: Quartz glass tube, Absorbing solution: Hydrogen peroxide solution, Ion chromatographic analysis
  • One resolution ram is a general purpose anion analysis column (for example, manufactured by DIONEX AS-12), Detector: Conductivity detector, Mobile phase is Al force aqueous solution, eg 3.0mM K 2 CO 3 + 0.3mM KHC0 3 aqueous solution)
  • Cell mouth stris (3,5-dichlorophenylcarbamate) can be prepared using known methods (eg, In the method described in Synthesis Example 1 of Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-233633, 3,5-dichlorodiphenyl isocyanate is used in place of 3,4-dichlorophenylisocyanate.
  • the Og was dissolved in 30 mL of tetrahydrofuran (THF).
  • THF solution of cellulose tris (3,5-dichlorophenylcarbamate) is used in silica gel (Patent Document 4) (Example 1 of JP-T-11-510193) whose surface is treated with aminosilane. The same was applied uniformly to 15 g, and then THF was distilled off.
  • the pyridine soluble portion was dropped into methanol and recovered as an insoluble portion, followed by vacuum drying to obtain a cellulose derivative having a partially introduced alkoxysilyl group. From the NMR results, the introduction rates of 3,5-dichlorodiphenyl isocyanate and alkoxysilyl groups were 98.2% and 1.8%, respectively.
  • cellulose tris (3,5-dichlorophenylcarbamate) prepared in the same manner as in Example 1 was dissolved in 8. OmL of tetrahydrofuran (THF).
  • THF tetrahydrofuran
  • a THF solution of cellulose tris (3,5-dichlorophenylcarbamate) was uniformly applied to 10 g of silica gel having a surface treated with aminosilane, and then THF was distilled off.
  • the optical isomer separation filler prepared in Examples 1 and 2 was packed by a stainless steel column slurry method having a diameter of 0.46 mm and a length of 25 cm, and the following racemic product was obtained using a liquid chromatography (H PLC) apparatus.
  • An analysis test of (Compound A and Compound B) was conducted. The results are shown in Table 2.
  • Figures 1 to 6 show the chromatograms of the application examples.
  • ⁇ represents a separation factor, and is obtained from a capacity ratio represented by k l ′ and k 2 ′.
  • the volume ratio is the time for tri-tert-butyl benzene to pass through the column, t O, and the time for the separated optical isomer to elute (during the elution of the first and second peaks).
  • Is tl and t 2 (where t 1 and t 2), respectively, and can be obtained from the following formulas (1) and (2), and the separation factor ⁇ can be calculated by the following formula (3 ).
  • Rs represents the degree of separation between the first peak and the second peak, and is obtained from the following formula (4).
  • Wl and W2 indicate the peak width on the base line of the first and second peaks, respectively.
  • the filler for separating optical isomers in the present invention has a solvent resistance and an optical resolution that are comparable to or higher than those for existing optical isomers.
  • the optical resolution is higher than that of the optical isomer separation filler. Therefore, optical isomers that could not be resolved conventionally can be separated, and the separated optical isomers can be used, for example, for the development of new drugs.

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Abstract

既存の光学異性体分離用充填剤を用いても分離することのできない光学異性体の分離を可能とすべく、従来品とは異なる分離性能･分離特性を有する光学異性体分離用充填剤、すなわち、多糖誘導体が担体上で担体と化学的に結合されてなる光学異性体分離用充填剤であって、充填剤中のハロゲン含有率が3.0%～5.0%であることを特徴とする光学異性体分離用充填剤を提供する。

Description

明細書
光学異性体分離用充填剤
技術分野
[0001] 本発明は、 耐溶剤性および分離能に優れた光学異性体分離用充填剤に関する。 更 に詳しくは、 多糖誘導体が担体に化学的に結合された光学異性体分離用充填剤であ つて、 充填剤中のハロゲン含有率が 3 . 0 %〜5 . 0 %である光学異性体分離用充 填剤に関する。
背景技術
[0002] 近年、 医薬、 農薬、 食品、 香料、 液晶などの各分野において、 光学活性化合物の 重要性が著しく高まってきている。 特に、 医薬分野においては、 光学異性体間で片 方だけに薬効が現れたり、 その強さに差があったり、 または薬効そのものが異なる 場合があることが知られている。 このような状況において、 必要な光学活性化合物 をいかに安価に安定的に確保するかが大きな課題となってきた。
[0003] 上記のようなニーズの下、 必要な光学活性化合物のみを安価にかつ安定的に確保 する手段の一つとして、 液体クロマトグラフィー （H P L C ) による光学異性体の 分離技術がある。 これまで、 多糖誘導体が光学異性体の分離に優れた能力を有する ことが知られている （特許文献 1、 2など)。
[0004] これら多糖誘導体からなる光学異性体分離用充填剤は、 それぞれの 1種の充填剤 で多くの光学異性体を分離することができ、 汎用性に富むという特徴を有する。 し かしながら、 1種の光学異性体分離用充填剤が世の中に存在する全ての光学異性体 を分離できるわけではなく、 既存の充填剤では分離できない光学異性体を分離でき るような分離能を有する充填剤や、 既存の充填剤とは異なる分離特性を有する光学 異性体分離用充填剤の開発が行われてきている。
[0005] このような、 既存の充填剤とは異なる分離能 ·分離特性を有する充填剤を提供す るひとつのアプローチとして、 特徴的な構造を有する化合物で多糖の水酸基または アミノ基を修飾することが行われている。 例えば、 その一部がハロゲンで置換され た芳香族化合物で多糖の水酸基またはアミノ基を修飾した、 多糖のハロゲン置換芳 香族カルバメ一ト誘導体を有効成分とする充填剤が開発され、 ハロゲン置換されて いない多糖の芳香族力ルバメート誘導体とは異なる分離特性を有することが明らか にされている （特許文献 3)。
[0006] また、 多糖誘導体を担体に化学結合させたり、 担体に担持した多糖誘導体同士 を架橋させることにより、 多糖誘導体を溶解するような溶媒をも移動相として使用 できる耐溶剤型充填剤を開発し、 より幅広い分離条件の適用を可能として既存の光 学異性体分離用充填剤では分離できなかった光学異性体を分離できるようにすると いうアプローチも行われ、 種々の耐溶剤型充填剤が開発されている。 このように多 糖誘導体を担体に化学結合させる方法としては、 多糖誘導体を担体に物理的に担持 させた後、 光を照射して化学的に固定化する方法 （特許文献 4) や、 多糖誘導体の 還元末端を担体と化学結合させる方法 （特許文献 5)、 多糖や担体に重合性の基を導 入し、 これらを重合性基を有する第三成分の存在下、 共重合させて多糖と担体とを 化学的に結合させる方法 （特許文献 6)、 などがある。
[0007] このように、 様々な分離性能 ·分離特性を有する光学異性体.分離用充填剤の開発 が行われてきているが、 これら種々の光学異性体分離剤を用いても分離することの できない光学異性体が未だに存在するのが事実であり、 このような光学異性体の分 離を可能とすべく、 従来品とは異なる分離性能 ·分離特性を有する光学異性体分離 用充填剤の更なる開発の余地があつた。
特許文献 1 特開昭 60— 142930号公報
特許文献 2 特開昭 63— 178101号公報
特許文献 3 特開昭 6 1— 233633号公報
特許文献 4 特表平 1 1一 510193号公報
特許文献 5 特開平 07— 138301号公報
特許文献 6 特開 2002— 148247号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発日 は、 既存の光学異性体用分離剤とは異なるユニークな分離特性を有する、 耐溶剤型光学異性体分離用充填剤を提供することを課題とする。 課題の解決手段
[0009] すなわち、 本発明は以下の通りである。
1 . 多糖誘導体が担体上で担体と化学的に結合されてなる光学異性体分離用充填剤 であって、 充填剤中のハロゲン含有率が 3 . 0 %〜5 . 0 %であることを特徴とす る光学異性体分離用充填剤。
2 . 多糖の水酸基またはァミノ基が下記の式 （I ) または/及び （Π ) で表される化 合物で修飾されていることを特徴とする 1に記載の光学異性体分離用充填剤。
( 1 )
Figure imgf000004_0001
(R 1〜R 5の少なくとも一つはハロゲン原子であり、 残りは水素原子又は炭素数 1 〜 1 0の直鎖アルキル基若しくは分岐を有するアルキル基である）
3 . 多糖誘導体が、 セルロース誘導体またはアミロース誘導体である 2に記載の光 学異性体分離用充填剤
4. 多糖誘導体が、 セル口一ストリスまたはアミロースの 3 , 5—ジクロ口フエ二 ルカルバメート誘導体、 2 , 4—ジクロロフエ二ルカルバメート誘導体、 3， 4 - ジクロロフエ二ルカルバメート誘導体、 2， 5—ジクロ口フエ二ルカルバメート誘 導体、 4—フルオロフェニルカルバメート、 4一プロモフエ二ルカルバメ一ト誘導 体、 4一ョードフエ二ルカルバメート誘導体、 のいずれかである 3に記載の光学異 性体分離用充填剤
5 . 充填剤の質量に対する多糖誘導体の質量 （担持率） が、 5 ~ 3 5 %でぁる 1〜 4のいずれかに記載の光学異性体分離用充填剤
発明の効果
[0010] 本発明における耐溶剤型光学異性体分離用充填剤は、 従来品とは異なるユニーク な分離性能 ·分離特性を有し、 既存の光学異性体分離用充填剤では分離できなかつ た光学異性体を分離することができる。 また、 本発明における耐溶剤型光学異性体 分離用充填剤は、 従来使用できなかった多糖誘導体を溶解する溶媒を移動相として 使用することができ、 さらに酸性や塩基性の、 多糖誘導体を溶解するような溶剤をも 移動相として用いることもできるなど、 様々な分離条件の適用が可能であることか ら、 従来分離が難しかつた光学異性体の分離を行える可能性がある。 図面の簡単な説明
[0011] [図 1] 実施例 1および 2における分離のクロマトグラムである。 ,
[図 2] 実施例 2で得られたクロマトグラムである
[図 3] 比較例 1で得られたクロマ卜グラムである
[図 4] 比較例 2で得られたクロマトグラムである
[図 5] 比較例 3で得られたクロマトグラムである
[図 6] 比較例 4で得られたクロマトグラムである 発明を実施するための最良の形態
[0012] 以下、 本発明の実施形態について詳細に説明する。 HPLC 装置は、 市販のものを 用いることができる。
[0013] 本発明で用いる多糖誘導体の原料となる多糖は、 合成多糖、 天然多糖及び天然物 変成多糖のいずれかを問わず、 光学活性であればいかなるものでもよいが、 結合様 式の規則性の高いものが望ましい。
[0014] このような多耱としては、例えば、 /3— 1, 4ーグルカン（セルロース）、 α— 1, 4—グルカン (アミロース、 アミロぺクチン）、 α— 1, 6—グルカン (デキス卜ラ ン）、 β— 1, 6—グルカン （ブスッラン）、 β - 1, 3—グルカン （例えばカード ラン、 シゾフィラン等）、 一 1, 3—グルカン、 β- 1, 2—グルカン （C r ow nGa l 1多糖）、 β— 1 , 4—ガラクタン、 ；3— 1， 4—マンナン、 a— 1, 6 - マンナン、 i3— 1, 2—フラクタン（ィヌリン）、 /3- 2, 6—フラクタン（レバン）、 β— 1， 4—キシラン、 β— 1, 3—キシラン、 β— 1, 4—キトサン、 α— 1，
4— Ν—ァセチルキトサン （キチン）、 プルラン、 ァガロース、 アルギン酸、 α- シクロデキストリン、 0—シクロデキストリン、 アーシクロデキストリン、 ニゲラ ン等であり、 アミ口 スを含有する澱粉も含まれる。 [0015] これらの中では、 高純度の多糖を容易に入手できるセルロース、 アミロース、 β 一 1， 4ーキシラン、 /3 - 1 , 4ーキ卜サン、 キチン、 /3 - 1 , 4—マンナン、 ィヌ リン、 カードラン、 一シクロデキストリン、 j3—シクロデキストリン、 アーシクロ デキストリン等が好ましく、 特にセルロース、 アミロースが好ましい。
[0016] 前記多糖の数平均重合度 （1分子中に含まれるビラノースあるいはフラノ一ス環 の平均数） は 5以上、 好ましくは 1 0以上であり、 特に上限はないが、 1 0 0 0以 下であることが取り扱いの容易さの点で望ましく、 より好ましくは 5〜1 0 0 0、 さらに好ましくは 1 0〜1 0 0 0、 特に好ましくは 1 0 ~ 5 0 0である。
[0017] 本発明に用いられる多糖誘導体とは、 多糖の水酸基またはァミノ基に該水酸基ま たはアミノ基と反応しうる官能基及び光学異性体の分離に作用する官能基を有する 化合物 （修飾基） を、 公知の方法でエステル結合やウレタン結合、 エーテル結合、 尿素結合などにより結合させ、 誘導体化 （修飾） したものである。
[0018] このような修飾基が有する多糖の水酸基やァミノ基と反応しうる官能基を有する - 化合物としては、 イソシアン酸誘導体、 カルボン酸、 エステル、 酸ハロゲン化物、 酸アミド化合物、 ハロゲン化合物、 アルデヒド、 アルコールあるいはその他脱離基 を有する化合物であればいかなるものでもよく、 これらの脂肪族、脂環族、 芳香族、 ヘテロ芳香族化合物を用いることができる。 かかる化合物は、 少なくとも 1個のハ ロゲン原子を有する。
[0019] このような光学異性体の分離に作用する官能基を有する化合物で修飾された多糖 誘導体のうち、 特に好ましいのは、 多糖の水酸基またはァミノ基が下記の式 （I ) 若しくは（Π )で表される多糖の力ルバメート誘導体またはエステル誘導体である。 (化 1 )
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 1〜R 5の少なくとも一つはハロゲン原子であり、 残りは水素原子又は 炭素数 1〜 1 0の直鎖アルキル基若しくは分岐を有するアルキル基である。） [0020] なお、 本発明における多糖誘導体は、 その水酸基が上記一般式 （I ) や （Π) で 表される 1種のみの化合物で修飾されていても良いし、 上記一般式 （I ) や （Π ) で表される化合物のうち複数の種類のもので修飾されていてもよい。
[0021] 水酸基またはァミノ基が上記一般式 （I ) または （Π ) で表される化合物で修飾 された多糖誘導体のうち、 R 1から R 5のうち 1つがハロゲン原子でその他が水素 原子であるものが好ましく、 R 1〜R 5のうち 2つがハ口ゲン原子で残りが水素原 子であるものがより好ましい。 このような多糖誘導体のうち、 好ましいものを具体 的に例示すると、 セルロースまたはアミロースの 3 , 5—ジクロ口フエ二ルカルバ メート誘導体、 2 , 4—ジクロ口フエ二ルカルバメート誘導体、 3， 4ージクロ口 フエ二ルカルバメート誘導体、 2 , 5—ジクロ口フエ二ルカルバメート誘導体、 4 —フルオロフェニルカルバメート、 4—ブロモフエ二ルカルバメート誘導体、 4一 ョードフエ二ルカルバメート誘導体、 である。
[0022] 本発明に用いられる多糖誘導体における修飾基の導入率は、 3 %〜 1 0 0 %が好 ましく、 1 5 % ~ 1 0 0 %がより好ましく、 3 0 %〜： L 0 0 %が特に好ましい。 こ こで、 前記導入率は以下のように定義される。 即ち、 本発明において使用する多糖 が水酸基のみを有する場合には、 その総水酸基数に対する修飾基で修飾された水酸 基数の比率に 1 0 0を乗じた値であり、 上記多糖がアミノ基のみを有する場合には 総ァミノ基数に対する修飾基で就職されたァミノ基数の比率に 1 0 0を乗じた値で あり、 上記多糖が水酸基とァミノ基を有する場合には総水酸基数と総ァミノ基数の 合計に対する修飾基が導入された水酸基数とアミノ基数の合計の比率に 1 0 0を乗 じた値である。
[0023] 本発明において、 多糖誘導体を担持させる担体としては、 多孔質有機担体又は多 孔質無機担体が挙げられ、 好ましくは多孔質無機担体である。 多孔質有機担体とし て適当なものは、 ポリスチレン、 ポリアクリルアミド、 ポリアクリレート等からな る高分子物質であり、 多孔質無機担体として適当なものは、 シリカ、 アルミナ、 ジ ルコニァ、 チタニア、 マグネシア、 ガラス、 カオリン、 酸化チタン、 ゲイ酸塩、 ヒ ドロキシアパタイトなどである。 特に好ましい担体はシリカゲルであり、 シリカゲ ルの粒径は 0 . 1 /A m〜1 O nm、 好ましくは 1 M m 〜3 0 0 /zm であり、 平均 孔径は 1 O A〜： L 0 0 m 、 好ましくは 5 0人〜 5 0 0 0 O Aである。 表面は残存 シラノールの影響を排除するために表面処理 施されていることが望ましいが、 全 く表面処理が施されていなくても問題ない。
[0024] 本発明における光学異性体分離用充填剤は、 担体上に塗布させた多糖誘導体を原 料に用い、 担体と塗布された多糖誘導体間の化学結合、 担体上の多糖誘導体同士の 化学結合、 第三成分を使用した化学結合、 担体上の多糖誘導体への光照射、 T線な どの放射線照射、 マイクロ波などの電磁波照射などによって引き起こされる反応、 ラジカル開始剤などを用いるラジカル反応などによって、 化学結合が形成された充 填剤及び多糖若しくは多糖誘導体とシリカゲルを化学結合させた充填剤である。
[0025] 担体と多糖誘導体とを化学結合させる具体的な方法としては、 例えば 【特許文献 5】 （特開平 0 7—1 3 8 3 0 1号公報） に記載されているように、 還元末端を有す る多糖の還元末端を、 表面処理した担体と化学結合させた後、 多糖を誘導体化して 目的の光学異性体分離用充填剤を得る、 という方法を適用することができる。
[0026] 担体上に塗布した多糖誘導体同士を化学結合させる具体的な方法としては、 例え ば特開平 0 8— 0 5 9 7 0 2号公報の実施例に記載されているように、 表面を不活 性化した担体上に多糖誘導体を塗布し、 多官能ィソシアナ一ト誘導体などの架橋剤 を用いて多糖誘導体同士を架橋させる方法を適用することができる。
[0027] 担体上に塗布した多糖誘導体を、第三成分を使用して化学結合させる方法としては、 例えば 【特許文献 6】 （特開 2 0 0 2— 1 4 8 2 4 7号公報） の実施例に記載されて いるように、 ビニル基等の重合性基を導入した重合性多糖誘導体と、 やはりビエル 基等の重合性基を導入した重合性担体とを、 ビニル基等を有する第三成分 （重合性 モノマー） の存在下、 共重合させる方法を適用することができる。
[0028] 担体上に塗布した多糖誘導体を光照射によつて化学結合させる方法として は、 例えば 【特許文献 4】 （特表平 1 1一 5 1 0 1 9 3号公報） の実施例に記載され
, ているように、 多糖誘導体を担体上に塗布した後、 これに浸漬性水銀灯により光を 照射して多糖誘導体を光化学的に架橋する方法を適用することができる。
[0029] 担体上に塗布した多糖誘導体を T線などの放射線照射、マイク口波などの電磁波照 射によって化学結合させる方法としては、例えば特開 2 0 0 4 - 1 6 7 3 4 3号公報 に記載されているように、 多糖誘導体を表面処理した担体上に塗布した後、 これに 7線を照射して多糖誘導体を化学結合させる方法を適用することができる。
[0030] その他、 担体上に塗布した多糖誘導体を化学的に結合させる方法として、 例えば、 その水酸基またはァミノ基の一部にアルコキシシリル基を導入した多糖誘導体を 担体上に塗布し、 適当な溶媒中でアルコキシシリル基による架橋を形成させること により、 多糖誘導体を化学的に結合させる方法を適用することもできる。
[0031] このように、多糖誘導体が担体上に化学的に結合された光学異性体分離用充填剤に おいて、 担体上への多糖誘導体の担持率 （％) (光学異性体分離用充填剤 1 0 0質量 部中に含まれる多糖誘導体の質量部の割合） は、 好ましくは 1〜5 0 %であり、 更 に好ましくは 5 ~ 3 5 %であり、 特に好ましくは 5〜2 0 %である。
[0032] このようにして得られた本発明に係る光学異性体分離用充填剤は、その充填剤中の ハロゲン含有率が 3 . 0 %〜5 . 0 %であることが好ましく、 3 . 4〜4. 5 %が より好ましい。 ハロゲン含有率が 3 . 0 %よりも小さい充填剤では良好な分離が得 られない。 また、 ハロゲン含有率が 5 . 0 %よりも大きい充填剤では、 得られるク 口マトグラムのピークの理論段数が低下し、 分離効率の低下が見られる。
[0033] 本願発明において規定される特定の範囲のハロゲン含有率を有する光学異性体分 離用充填剤は、 多糖誘導体の修飾基の導入率、 多糖誘導体の担体上への担持率など を調整することによって得ることができる。
実施例
[0034] 以下に実施例を示すが、本発明の範囲はこれらの例に限定されないことは言うまで もない。 なお、 本実施例中におけるハロゲン含有量は、 燃焼イオンクロマト法によ り測定した。 （燃焼条件一管炉燃焼温度： 1000〜1100 度、 燃焼管：石英ガラス管、 吸収液：過酸化水素水溶液、 イオンクロマトグラフ分析一分離力ラムは汎用陰ィォ ン分析カラム （例えば DIONEX社製 AS-12)、 検出器：電気伝導度検出器、 移動相 はアル力リ水溶液、 例えば 3.0mM K2CO3+0.3mM KHC03水溶液）
[0035] 実施例 1
セル口一ストリス (3,5-ジクロロフエ二ルカルバメート）を、 既知の方法 （例えば、 【特 許文献 3】 （特開昭 61 -233633号公報） の合成例 1に記載された方法におい て、 3, 4 -ジクロロフエ二ルイソシアナ一卜の代わりに 3, 5 -ジクロ口フエ二 ルイソシアナ一トを用いる方法） に従い作製し、 その 3. O gを 30mLのテトラ ヒドロフラン （THF) に溶解した。 かかるセルローストリス （3, 5 -ジクロロ フエ二ルカルバメート） の THF溶液を、 表面をアミノシラン処理したシリカゲル (【特許文献 4】 （特表平 11— 510193の実施例 1) で使用されているものと 同じもの） 15 gに均一に塗布し、 その後、 THFを留去した。
[0036] 上記工程により得られた、多糖誘導体を担体にコーティングした物質 10 gを、【特 許文献 4】 （特表平 11一 510193) の実施例 1と同様に混合溶媒中に懸濁し攪 拌した。 懸濁液を浸漬性水銀灯 (Philips、 HPK-125kW、 石英被覆)で 10分間照射し た。 懸濁液をろ過し、 メタノールで洗浄して多糖誘導体が担体上で化学的に結合さ れた光学異性体分離用充填剤を得た。 得られた充填剤を T H Fで洗浄した後の塩素 含有率を表 1に示す。 .
[0037] 実施例 2
塩化リチウムと Ν,Ν-ジメチルァセトアミド溶液 15 OmLにセル口一ス、 5. 0 g (30. 8mmol)溶解させ、 これにピリジン、 75mL、 3, 5—ジクロロフェニル イソシァネート、 14. 4 g (76. 6 mm o 1 ) を加え 80 で 6時間の反応さ せた後、 3—イソシアナートプロピルトリエトキシシラン、 0. 61g (2. 5mm o 1 ) を加え、 さらに 16時間反応させた後、 3， 5—ジクロロフエ二ルイソシァ ネート、 14. 5 g (76. 6mmo 1 ) を加え、 さらに 7時間反応させた。 ピリ ジン可溶部をメタノール中に滴下し、 不溶部として回収した後、 真空乾燥を行い部 分的にアルコキシシリル基が導入されたセルロース誘導体を得た。 NMRの結 果から、 3, 5—ジクロ口フエ二ルイソシァネートとアルコキシシリル基の導入率 がそれぞれ、 98. 2%、 1. 8%であった。
[0038] 得られたセルロース誘導体の 2. 5 gを 2 OmLのテトラヒドロフラン （THF) に溶解し、 かかるアルコキシシリル基導入セルローストリス （3， 5 -ジクロロフ ェ二ルカルバメート）の T H F溶液を、表面をアミノシラン処理したシリ力ゲル（【特 許文献 4】 （特表平 11一 510193の実施例 1) で使用されているものと同じも の） 7. 5 gに均一に塗布し、 その後、 THFを留去した。
[0039] 上記工程により得られた、多糖誘導体を担体にコーティングした物質 6. 0 gをェ 夕ノール/水/クロロトリメチルシラン (55mL/ 14mL/0. 9mL) に分 散し、 110°Cのオイルバスで沸騰させながら 10分間反応を行い、 シリカゲル上 への固定化を行った。 メタノールで洗浄、 真空乾燥してセルロースカルパメート誘 導体を固定化した光学異性体分離用充填剤を得た。 得られた充填剤を T H Fで洗浄 した後の塩素含有率を表 1に示す。
[0040] 比較例 1
実施例 1と同様の手法で作製したセルローストリス (3,5-ジクロロフエ二ルカルバメ —ト）の、 1. 0 gを 8. OmLのテトラヒドロフラン （THF) に溶解した。 かか るセルローストリス （3， 5 -ジクロロフエ二ルカルバメート） の THF溶液を、 表面をアミノシラン処理したシリカゲル、 10 gに均一に塗布し、 その後、 THF を留去した。
[0041] 上記工程により得られた、多糖誘導体を担体にコ一ティングした物質 10 gを、 実 施例 1と同様に混合溶媒中に懸濁し攪拌した。 懸濁液を浸漬性水銀灯 (Philips, HPK-125kW、 石英被覆)で 8. 0分間照射した。 懸濁液をろ過し、 メタノールで洗 浄して多糖誘導体が担体上で化学的に結合された光学異性体分離用充填剤を得た。 得られた充填剤を THFで洗浄した後の塩素含有率を表 1に示す。
[0042] 比較例 2
セルロースを担体に化学結合させた物質 10 gを、 【特許文献 5】 （特開平 07— 1 38301号公報） の実施例 1 (段落 0071〜0075) に記載された方法を参 考に合成した。 但し、 このときのセルロース仕込み量を、 特許文献記載量よりも 2 倍多くし、 セルロースが担体に化学結合した物質を得た。 得られたセルロース結合 シリカゲル 5 gを、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、 ピリジン混合溶剤中に懸濁させ、 これに 3, 5 -ジクロロフエ二ルイソシァネート 15 gを添加し、 801：で 48時 間の反応を行った。 懸濁液をろ過し、 メタノールで洗浄して多糖誘導体が担体と化 学的に結合した光学異性体分離用充填剤を得た。 得られた充填剤を T H Fで洗浄し た後の塩素含有率を表 1に示す。 [0043] 比較例 3
実施例 2の方法で得たアルコキシシリル基が導入されたセルロース力ルパメート誘 導体、 1. 0 gを 7. OmLのテトラヒドロフラン （THF) に溶角 した。 かかる アルコキシシリル基導入セルローストリス （3, 5 -ジクロロフエ二ルカルパメ一 ト） の THF溶液を、 表面をアミノシラン処理したシリカゲル （【特許文献 4】 （特 表平 1 1一 5 10 193の実施例 1) で使用されているものと同じもの） 9. 0 g に均一に塗布し、 'その後、 THFを留去した。
[0044] 上記工程により得られた、多糖誘導体を担体にコ一ティングした物質 6. O gをェ 夕ノール Z水/クロ口トリメチルシラン (55mL/l 4mL/0. 9mL) に分 散し、 1 10°Cのオイルバスで沸騰させながら 10分間反応を行い、 シリカゲル上 への固定化を行った。 メタノールで冼浄、 真空乾燥してセルロース力ルバメート誘 導体を固定化した光学異性体分離用充填剤を得た。 得られた充填剤を TH Fで洗浄 した後の塩素含有率を表 1に示す。
[0045] 比較例 4
塩化リチウムと Ν,Ν-ジメチルァセトアミド溶液 10 OmLにセル口一ス、 5. 0 g (30. 8mmol)溶解させ、 これにピリジン、 53mL、 3, 5—ジクロロフェニル イソシァネート、 17. 8 g (86. 4mmo 1 ) を加え 80 Xで 6時間の反応さ せた後、 3—イソシアナ一トプロピルトリエトキシシラン、 0. 96g (3. 9 mm o 1 ) を加え、 さらに 16時間反応させた後、 3, 5—ジクロ口フエ二ルイソシァ ネート、 1 3. 2 g (64. 2mmo 1 ) を加え、 さらに 7時間反応させた。 ピリ ジン可溶部をメタノール中に滴下し、 不溶部として回収した後、 真空乾燥を行い部 分的にアルコキシシリル基が導入されたセルロース力ルバメート誘導体を得た。
[0046] Ή NMRの結果から、 3, 5—ジクロ口フエ二ルイソシァネートとアルコキシシ リル基の導入率がそれぞれ、 97. 6%、 2. 4%であった。 その 3. 5 g 3 Om Lのテトラヒドロフラン (THF) に溶解した。 かかるアルコキシシリル基導入セ ルロ一ストリス （3, 5 -ジクロロフエ二ルカルバメート） の THF溶液を、 表面 'をアミノシラン処理したシリカゲル （【特許文献 4】 （特表平 1 1一 510193の 実施例 1) で使用されているものと同じもの） 6. 5 gに均一に塗布し、 その後、 T HFを留去した。
[0047] 上記工程により得られた、多糖誘導体を担体にコーティングした物質 5 gをェ夕ノ —ル Z水/クロロトリメチルシラン (55mL/l 4mL/0. 9mL)に分散し、 11 CTCのオイルバスで沸騰させながら 10分間反応を行い、 シリカゲル上への固 定化を行った。 メタノールで洗浄、 真空乾燥してセルロース力ルバメート誘導体 ¾ 固定化した光学異性体分離用充填剤を得た。 得られた充填剤を T H Fで洗浄した後 の塩素含有率を表 1に示す。 -
[0048] 表 1
Figure imgf000013_0001
[0049] 応用例
実施例 1及び 2で作製した光学異性体分離用充填剤を直径 0. 46mm、 長さ 25 cmのステンレス製カラム スラリー法により充填し、液体クロマトグラフィー（H PLC) 装置により、 下記に示すラセミ体 （化合物 A及び化合物 B) の分析試験を 行った。 結果を表 2に示す。 また、 応用例におけるそれぞれのクロマトグラムを図 1〜図 6に示す。 なお、 HP LCでの分析条件は、 移動相：へキサン / 2—プロパ ノール =90/10 (v/v)、 流速： 1. Oml/mi ή、 カラム温度： 25 、 検出波長： 254nm、 である。
[0050] 表中、 αは分離係数を示し、 k l'、 k 2' で表される容量比から求められる。 容 量比は、 t r i一 t e r t—Bu t y l benz e n eがカラムを素通りする時間 を t O、 分離された光学異性体が溶出する時間 （第一ピーク、 第二ピークの溶出時 間） をそれぞれ t l、 t 2とすると （但し t 1く t 2)、 下記式 （1)、 （2) から求 められ、 また、 分離係数 αは前記容量比を用いて、 下記式 （3) により求められる。
[0051]
k 1 '= ( t 1 - t 0) / t 1 (1)
k 2 '= ( t 2 - t 0 ) /t O (2)
a = k 2， /k 1 '、 (3)
[0052] さらに、 表中の: Rsは第一ピークと第二ピークの分離度を示し、 下記式 （4) から 求められる。
[0053]
R s = 2 ( t 2 - t 1) /Wl + W2 (4)
但し、 Wl、 W 2はそれぞれ第一、 第二ピークのベ一スライン上でのピーク幅を示 す。
[0054] (化 2)
Figure imgf000014_0001
化合物 A 化合物 B
α値 Rs値 分離結果 a値 Rs値 分離結果 実施例 1 1.84 7.47 ベースライン分離 1.13 2.90 ベースライン分離 実施例 2 1.77 6.01 ベースライン分離 1.13 2.39 ベースライン分離 比較例 1 1.71 2.98 ベースライン分離 1.08 1.15 部分分離 比較例 2 1.67 5.49 ベースライン分離 1.04 0.70 部分分離 比較例 3 1.72 2.26 ベースライン分離 1.13 1.61 部分分離 比較例 4 1.67 7.89 ベースライン分離 1.05 0.95 部分分離 産業上の利用可能性
本発明における光学異性体分離用充填剤は、 既存の光学異性体用分離剤と同程度 かそれ以上の耐溶剤性および光学分割能を有しており、 さらにある種の光学異性体 については既存の光学異性体分離用充填剤よりも高い光学分割能を示す。 従って、 従来は分割できなかつた光学異性体を分離し、 分離されたものを用いて例えば新薬 の開発等に利用することができる。

Claims

請求の範囲
[ 1 ] 多糖誘導体が担体上で担体と化学的に結合されてなる光学異性体分離用充填剤であ つて、 充填剤中のハロゲン含有率が 3 . 0 %〜5 . 0 %であることを特徴とする光学 異性体分離用充填剤
[2 ] 多糖の水酸基またはァミノ基が下記の式 （I ) または/及び ( Π ) で表される化合物 で修飾されていることを特徴とする請求項 1に記載の光学異性体分離用充填剤 (化 1 '
Figure imgf000016_0001
(R 1〜R 5の少なくとも一つはハロゲン原子であり、 残りは水素原子又は炭素数 1 〜 1 0の直鎖アルキル基若しくは分岐を有するアルキル基である。）
[ 3 ] 多糖誘導体が、 セルロース誘導体またはアミロース誘導体である請求項 2に記載の 光学異性体分離用充填剤
[4] 多糖誘導体が、 セルローストリスまたはアミロースの 3， 5—ジクロ口フエ二ルカ ルバメート誘導体、 2 , 4—ジクロロフエ二ルカルバメート誘導体、 3， 4ージクロ 口フエ二ルカルバメート誘導体、 2 , 5—ジクロ口フエ二ルカルバメート誘導体、 4 一フルオロフェニルカルバメート、 4—ブロモフエ二ルカルバメ一卜誘導体、 4 - 3 一ドフエ二ルカルバメ一ト誘導体、 のいずれかである請求項 3に記載の光学異性体分 離用充填剤
[ 5 ] 光学異性体分離用充填剤の質量に対する多糖誘導体の'質量（担持率）が、 5〜 3 5 % である請求項 1 ~ 4のいずれかに記載の光学異性体分離用充填剤
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