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WO2016043260A1 - 環状グアニジンまたはアミジン化合物 - Google Patents

環状グアニジンまたはアミジン化合物 Download PDF

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WO2016043260A1
WO2016043260A1 PCT/JP2015/076443 JP2015076443W WO2016043260A1 WO 2016043260 A1 WO2016043260 A1 WO 2016043260A1 JP 2015076443 W JP2015076443 W JP 2015076443W WO 2016043260 A1 WO2016043260 A1 WO 2016043260A1
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WO
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substituted
unsubstituted
compound
group
alkyl
Prior art date
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PCT/JP2015/076443
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English (en)
French (fr)
Inventor
一生 加藤
徳文 中橋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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Publication date
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    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel cyclic guanidine or amidine compound having an antifungal activity or a salt thereof, and an antifungal agent containing them.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 It is expected that the number of severely immunocompromised patients in developed countries in Europe and the United States and Japan will increase in the future, and it is important to take measures against deep mycosis. Antifungal chemotherapy has been applied to the treatment of deep mycosis. Amphotericin B has a strong fungicidal effect against Candida and Aspergillus spp., But currently, liposome preparations are mainly used to reduce nephrotoxicity. There is no problem (Non-Patent Document 3).
  • Echinocandin drugs such as caspofungin and micafungin have a fungicidal activity against Candida spp. And are relatively safe, and thus are frequently used for candidiasis and have a good clinical effect.
  • Non-patent Document 4 Azolic drugs such as itraconazole and voriconazole have fungicidal activity against Aspergillus by inhibiting Sterol 14 ⁇ -demethylase in the ergosterol synthesis pathway and are more safe than amphotericin B. has been used a lot and contributed greatly to the improvement of mortality.
  • Non-patent Document 5 an inhibitor of Sterol 24-C-methyltransferase (hereinafter referred to as SMT) (Non-Patent Document 9), an enzyme that does not exist in humans in the ergosterol synthesis pathway, kills Aspergillus spp.
  • SMT Sterol 24-C-methyltransferase
  • Non-patent Document 1 A compound having an amidine structure and useful as a fungicide (Patent Document 1) is disclosed, and a compound useful as an antifungal agent against a specific fungus (Patent Documents 2 to 7) is disclosed.
  • Non-Patent Document 12 discloses that a compound having a guanidine structure, which is known as an antifungal agent, has an action of inhibiting methyl group transfer to sterol in Candida cells. The activity is not disclosed, and the compound having a cyclic guanidine or amidine structure of the present invention is not disclosed.
  • the object of the present invention is to have excellent enzyme inhibitory activity against SMT and / or excellent antifungal activity against pathogenic fungi including Candida and Aspergillus and various resistant bacteria. It is to provide a novel compound useful as a pharmaceutical.
  • the present invention solves the above problems by synthesizing a compound having an aromatic ring having at least a cyclic guanidyl group or a cyclic amidyl group, and provides the following inventions.
  • R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, nitro, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 1-6 alkylamino, substituted or unsubstituted di (C 1- 6 alkyl) amino, a substituted or unsubstituted C 1-6 alkylthio, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted arylthio, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted monocyclic heterocyclic
  • R 4 is —NH— or —CR a R b —;
  • R a and R b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl;
  • Each R 5 is independently —CR i R j — or —C ( ⁇ O) —;
  • R i and R j are each independently a hydrogen atom
  • R 4 is —CR a R b — and X 1 is an oxygen atom is excluded.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof (Item 2 ') The compound according to item 1 ′ or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is —NH—.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, halogen atom, cyano, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, optionally protected hydroxy or protected
  • X 1 is an oxygen atom, C 1-3 alkylene, C 1-3 alkyl substituted with one or more groups selected from substituent group E1a, or —NR c —. Any one of the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • the substituent group E1a is represented by a halogen atom, an optionally protected amino, a substituted or unsubstituted C 1-3 alkoxy, an optionally protected hydroxy, and an optionally protected carboxy. It consists of a group.
  • R 3 is Substituted or unsubstituted pyridyl, Substituted or unsubstituted monocyclic nitrogen-containing and oxygen heterocyclic groups, Substituted or unsubstituted monocyclic nitrogen-containing and sulfur heterocyclic groups, The compound according to any one of Items 1 ′ to 10 ′, which is a substituted or unsubstituted bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group or a substituted or unsubstituted bicyclic nitrogen-containing and oxygen heterocyclic group, or Its pharmaceutically acceptable salt.
  • R 3 represents the formula (X ′): (Where Z 4 is a nitrogen atom or C (R e ); R e is a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, nitro, hydroxy, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl, substituted Or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 1-6 alkylamino, substituted or unsubstituted di (C 1-6 alkyl) amino, substituted Or unsubstituted C 1-6 alkylthio, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted arylthio, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aryl,
  • A is Hydrogen atom, Halogen atoms, C 1-6 alkyl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group F1, C 2-6 alkenyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group F1; C 2-6 alkynyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group F1; C 3-8 cycloalkyl, which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group F1, Aroyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group G1; Ar C 1-6 alkyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group G1; Aryl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group G1, A bicyclic carbocyclic group which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from the substituent group G1, A bicyclic carbocyclic
  • the substituent group F1 is: A halogen atom, amino, optionally protected hydroxy, optionally protected carboxy, unsubstituted or substituted with one or more C 1-6 alkyl carbamoyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, and C 1 A group represented by -6 alkoxy;
  • the substituent group F2 is C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, halo C 3-8 cycloalkyl, ar C 1-6 alkyl, and aryl unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms
  • a group represented by The substituent group G1 is Halogen atom, cyano, oxo, adamantyl, carbamoyl, C 1-6 alkyl, unsubstituted or substituted with
  • A is Aryl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group G1, A bicyclic carbocyclic group which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from the substituent group G1, Aroyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group G1; A carbamoyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group F2; A monocyclic heterocyclic group substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group G1; Optionally protected amino, unsubstituted or C 1-6 alkoxy substituted with one or more halogen atoms, or C 3- substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group F1
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items 1 ′
  • R 3 represents substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted polycyclic aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted monocyclic group.
  • Oxygen-containing aromatic heterocyclic group of a ring substituted or unsubstituted monocyclic sulfur-containing aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted monocyclic nitrogen-containing and oxygen-aromatic heterocyclic group, substituted or non-substituted Substituted monocyclic nitrogen-containing and sulfur aromatic heterocyclic groups, substituted or unsubstituted bicyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic groups, substituted or unsubstituted bicyclic oxygen-containing aromatic heterocyclic groups Group, substituted or unsubstituted bicyclic sulfur-containing aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted bicyclic nitrogen-containing and oxygen aromatic heterocyclic group or substituted or unsubstituted bicyclic Nitrogen and sulfur aromatic heterocyclic groups; R 4 is —NR m — or —CR a R b —; R a and R b are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy, substituted or unsub
  • R k and R l are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-3 8 cycloalkyl or C 1-6 alkoxy, or R k and R 1 bonded to the same carbon atom may be taken together to form a substituted or unsubstituted C 2-6 alkylene;
  • R c is a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, or imino protecting group;
  • Z 1 , Z 2 and Z 3 are each independently a nitrogen atom or C (R d );
  • Each R d independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, nitro, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6
  • R 3 is not a substituted or unsubstituted phenyl and 2) excludes the following compounds: Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (Item 2) 2. The compound according to item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is —NR m —.
  • R m is a hydrogen atom, a compound or a pharmaceutically acceptable salt of item 2, wherein.
  • (Item 4) 2. The compound according to item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is —CR a R b —.
  • (Item 5) 5. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of items 1 to 4, wherein n is 2 or 3.
  • (Item 6) 6.
  • (Item 7) 7.
  • (Item 8) Item 7.
  • (Item 9) 7.
  • each R d is independently a hydrogen atom or substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, optionally protected hydroxy or optionally protected carboxy.
  • R 1 is substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • Z 3 is C (R d ), wherein R d is substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl. 12.
  • X 1 is, -O -, - CR k R l -, or the formula :-( R 6) m - is a group represented by, R 6 are each independently, -O- or -CR k R l -
  • R 3 is Substituted or unsubstituted monocyclic nitrogen-containing and oxygen heterocyclic groups, Substituted or unsubstituted monocyclic nitrogen-containing and sulfur heterocyclic groups, 14.
  • R 3 is represented by formula (X): (Where Z 4 is a nitrogen atom or C (R e ); Z 5 is an oxygen atom or a sulfur atom; R e is a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, nitro, hydroxy, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl, substituted Or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 1-6 alkylamino, substituted or unsubstituted di (C 1-6 alkyl) amino, substituted Or unsubstituted C 1-6 alkylthio, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted arylthio, substituted or unsubstituted
  • A is Substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted bicyclic carbocyclic group, substituted or unsubstituted single A heterocyclic group of a ring, a substituted or unsubstituted bicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted carbamoyl, a substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, an optionally protected amino, a protected It may be hydroxy, or may be protected carboxy. ) 14.
  • X 1 is -CR k R l -, - O -, - O-CR k R l -, - CR k R l -CR k R l - or -CR k R l -CR k R l -CR k R l R k and R l are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or C 1-6 alkoxy; Or R k and R l bonded to the same carbon atom may be taken together to form a substituted or unsubstituted alkylene; R 3 is represented by formula (X): (Where Z 4 is a nitrogen atom or C (R e ); R e is a hydrogen atom, a halogen atom or a substituted or
  • the substituent group F3 is: Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted bicyclic carbocyclic group, substituted or unsubstituted monocyclic heterocyclic group and substituted or unsubstituted And a group represented by a bicyclic heterocyclic group.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items 1 to 17 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (Item 19) Item 19.
  • a method for treating or preventing a disease associated with a fungal infection which comprises administering the compound according to any one of items 1 to 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (Item 101) A pharmaceutical composition for oral administration, comprising the compound according to any one of items 1 ′ to 17 ′ and items 1 to 21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 101 which is a tablet, powder, granule, capsule, pill, film, suspension, emulsion, elixir, syrup, limonade, spirit, aromatic water, extract, decoction or tincture
  • the pharmaceutical composition as described. (Item 103) Sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, sustained-release tablets, troches, sublingual tablets, buccal tablets, chewable tablets, orally disintegrating tablets, dry syrups, soft capsules, microcapsules, or sustained-release capsules, 103.
  • a pharmaceutical composition according to item 102 A pharmaceutical composition according to item 102.
  • a pharmaceutical composition for parenteral administration comprising the compound according to any one of items 1 ′ to 17 ′ and items 1 to 21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (Item 105) 105.
  • the pharmaceutical composition according to item 104 for transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, eye drop, ear drop or intravaginal administration.
  • the pharmaceutical composition according to item 104 or 105 which is a patch, poultice, powder for external use or suppository.
  • the compound represented by the formula (I) or (I ′), or a pharmaceutically acceptable salt thereof has excellent enzyme inhibitory activity against SMT and / or Candida, Aspergillus or It has excellent antifungal activity against ringworms and is useful as an antifungal agent.
  • it has an enzyme inhibitory activity against SMT of Aspergillus and / or an antifungal activity against Aspergillus.
  • it has an enzyme inhibitory activity against SMT of Candida and Aspergillus, and / or has renewal institutional properties against Candida and Aspergillus.
  • the compound represented by the formula (I) or (I ′) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is excellent in safety, pharmacokinetics, solubility, stability, etc. Useful.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Preferably, they are a fluorine atom or a chlorine atom.
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t -Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl and the like.
  • C 2-6 alkenyl means, for example, linear or branched C 2-6 alkenyl such as vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, pentenyl and hexenyl. Means.
  • C 2-6 alkynyl means a straight or branched C 2-6 alkynyl such as, for example, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and hexynyl.
  • “Cycloalkyl” means a cyclic saturated hydrocarbon group. Preferably, it has 3 to 16 carbon atoms, more preferably 3 to 12 carbon atoms, and still more preferably 3 to 8 carbon atoms.
  • C 3-8 cycloalkyl for example, cyclopropyl, cyclobutyl, C 3-8 cycloalkyl such as cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Aryl means, for example, phenyl, naphthyl, indanyl, indenyl or tetrahydronaphthyl.
  • C 1-6 alkoxy means, for example, linear or branched C, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, pentyloxy and hexyloxy Means 1-6 alkyloxy.
  • C 1-6 alkylamino means, for example, linear or branched, such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, sec-butylamino, t-butylamino, pentylamino and hexylamino. Means branched C 1-6 alkylamino.
  • Di (C 1-6 alkyl) amino means, for example, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, di (t-butyl) amino, dipentylamino, dihexylamino, (ethyl) (methyl) ) Means linear or branched di (C 1-6 alkyl) amino such as amino and (methyl) (propyl) amino.
  • C 1-6 alkylthio means C 1-6 alkylthio such as, for example, methylthio, ethylthio and propylthio.
  • Aryloxy means a group in which an oxy group is bonded to the above “aryl”. Examples include phenoxy or naphthyloxy.
  • Arylthio means a group in which a thio group is bonded to the above “aryl”. Examples include phenylthio or naphthylthio.
  • aromatic carbocyclic group means a monocyclic or bicyclic or higher aromatic hydrocarbon group.
  • aromatic carbocyclic group For example, phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like can be mentioned.
  • a preferred embodiment of the “aromatic carbocyclic group” includes phenyl.
  • Non-aromatic carbocyclic group means a monocyclic or bicyclic or more cycloalkyl or cyclic non-aromatic unsaturated hydrocarbon group.
  • the “non-aromatic carbocyclic group” having two or more rings includes those obtained by condensing a ring in the above “aromatic carbocyclic group” to a monocyclic or two or more non-aromatic carbocyclic group.
  • the “non-aromatic carbocyclic group” includes a group that forms a bridge or a spiro ring as described below.
  • the monocyclic non-aromatic carbocyclic group preferably has 3 to 16 carbon atoms, more preferably 3 to 12 carbon atoms, and still more preferably 4 to 8 carbon atoms.
  • Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclohexadienyl, and the like.
  • the non-aromatic carbocyclic group having two or more rings preferably has 8 to 20 carbon atoms, and more preferably has 8 to 16 carbon atoms.
  • indanyl, indenyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like can be mentioned.
  • “Aromatic heterocyclic group” means a monocyclic or bicyclic or more aromatic cyclic group having one or more heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring To do.
  • the bicyclic or higher aromatic heterocyclic group includes a monocyclic or bicyclic or higher aromatic heterocyclic group condensed with the ring in the above “aromatic carbocyclic group”.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group is preferably 5 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
  • Examples include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl and the like.
  • the bicyclic aromatic heterocyclic group is preferably 8 to 10 members, more preferably 9 or 10 members.
  • indolyl isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazoazolyl, benzoxadiazolyl, benzoisodiazolyl Ril, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, pyrazinopyridazinyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl, etc.
  • aromatic heterocyclic group having three or more rings examples include carbazolyl, acridinyl, xanthenyl, phenothiazinyl, phenoxathinyl, phenoxazinyl, dibenzofuryl and the like.
  • Non-aromatic heterocyclic group means a monocyclic or bicyclic or more cyclic non-aromatic cyclic group having at least one hetero atom selected from O, S and N in the ring. Means group.
  • the non-aromatic heterocyclic group having two or more rings is a monocyclic or non-aromatic heterocyclic group having two or more rings, the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group”, and / Or each condensed ring in the “aromatic heterocyclic group” is condensed, and further, the ring in the above “aromatic heterocyclic group” is condensed with a monocyclic or bicyclic or more non-aromatic carbocyclic group.
  • non-aromatic heterocyclic group includes a group that forms a bridge or a spiro ring as described below.
  • the monocyclic non-aromatic heterocyclic group is preferably 3 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
  • the non-aromatic heterocyclic group having two or more rings is preferably 8 to 20 members, more preferably 8 to 10 members.
  • indolinyl, isoindolinyl, chromanyl, isochromanyl and the like can be mentioned.
  • the “monocyclic heterocyclic group” means a monocyclic “aromatic heterocyclic group” and a monocyclic “non-aromatic heterocyclic group”.
  • a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group a monocyclic oxygen-containing heterocyclic group, a monocyclic sulfur-containing heterocyclic group, a monocyclic nitrogen-containing and oxygen heterocyclic group, or a monocyclic nitrogen-containing group And sulfur heterocyclic groups.
  • it is a 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic group.
  • Bicyclic heterocyclic group means an aromatic or non-aromatic bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group, bicyclic oxygen-containing heterocyclic group, bicyclic sulfur-containing group It means a heterocyclic group, a bicyclic nitrogen-containing and oxygen heterocyclic group or a bicyclic nitrogen-containing and sulfur heterocyclic group. A 9 to 10-membered bicyclic heterocyclic group is preferable.
  • “Monocyclic oxygen-containing heterocyclic group” means “monocyclic oxygen-containing aromatic heterocyclic group” and “monocyclic oxygen-containing non-aromatic heterocyclic group”.
  • the “monocyclic oxygen-containing aromatic heterocyclic group” means a monocyclic aromatic heterocyclic group having only one or more oxygen atoms as heteroatoms in the ring. For example, furanyl and the like can be mentioned.
  • “Monocyclic oxygen-containing non-aromatic heterocyclic group” means a monocyclic non-aromatic heterocyclic group having only one or more oxygen atoms as heteroatoms in the ring. For example, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyranyl and the like can be mentioned.
  • “Monocyclic sulfur-containing heterocyclic group” means “monocyclic sulfur-containing aromatic heterocyclic group” and “monocyclic sulfur-containing non-aromatic heterocyclic group”.
  • the “monocyclic sulfur-containing aromatic heterocyclic group” means a monocyclic aromatic heterocyclic group having only one or more sulfur atoms as heteroatoms in the ring.
  • thienyl and the like can be mentioned.
  • the “monocyclic sulfur-containing non-aromatic heterocyclic group” means a monocyclic non-aromatic heterocyclic group having only one or more sulfur atoms as hetero atoms in the ring. For example, tetrahydrothienyl and the like can be mentioned.
  • “Monocyclic nitrogen-containing and oxygen-heterocyclic group” means “monocyclic nitrogen-containing and oxygen-aromatic heterocyclic group” and “monocyclic nitrogen-containing and oxygen-nonaromatic heterocyclic group” To do.
  • “Monocyclic nitrogen-containing and oxygen aromatic heterocyclic group” means a monocyclic aromatic heterocyclic group having only one or more nitrogen atoms and one or more oxygen atoms as heteroatoms in the ring. To do. For example, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl and the like can be mentioned.
  • “Monocyclic nitrogen-containing and oxygen non-aromatic heterocyclic group” means a monocyclic non-aromatic heterocyclic group having only one or more nitrogen atoms and one or more oxygen atoms as heteroatoms in the ring. Means. For example, morpholinyl etc. are mentioned.
  • “Monocyclic nitrogen-containing and sulfur heterocyclic group” means “monocyclic nitrogen-containing and sulfur aromatic heterocyclic group” and “monocyclic nitrogen-containing and sulfur non-aromatic heterocyclic group” To do.
  • “Monocyclic nitrogen-containing and sulfur aromatic heterocyclic group” means a monocyclic aromatic heterocyclic group having only one or more nitrogen atoms and one or more sulfur atoms as heteroatoms in the ring. To do. For example, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl and the like can be mentioned.
  • “Monocyclic nitrogen-containing and sulfur non-aromatic heterocyclic group” means a monocyclic non-aromatic heterocyclic group having only one or more nitrogen atoms and one or more sulfur atoms as heteroatoms in the ring. Means. Examples thereof include thiomorpholinyl, 1-oxidethiomorpholinyl, 1,1-dioxidethiomorpholinyl and the like.
  • “Monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group” means “monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic group” and “monocyclic nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group”.
  • “Monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic group” means a monocyclic aromatic heterocyclic group having only one or more nitrogen atoms as heteroatoms in the ring. Examples thereof include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl and the like.
  • the “monocyclic nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group” means a monocyclic non-aromatic heterocyclic group having only one or more nitrogen atoms in the ring as a hetero atom.
  • the “bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group” means “bicyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic group” and “bicyclic nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group”.
  • the “bicyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic group” means a bicyclic aromatic heterocyclic group having only one or more nitrogen atoms in the ring as a hetero atom. Examples include indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, quinolyl, quinolyl, isoquinolinyl, quinolidinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, plinyl, pteridinyl and the like.
  • the “bicyclic nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group” means a bicyclic non-aromatic heterocyclic group having only one or more nitrogen atoms in the ring as a hetero atom. Examples include tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinolinyl, indolinyl, isoindolinyl, cinnolinyl, dihydroquinoxalinyl, quinuclidine and the like.
  • Nonrogen-containing aromatic heterocyclic group means an aromatic heterocyclic group which is a monocyclic or bicyclic or more aromatic ring and has only one or more nitrogen atoms as heteroatoms in the ring. To do. A 5- to 14-membered ring is preferable, and a 5- to 6-membered ring or a 9 to 10-membered ring is more preferable. The number of nitrogen atoms is preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, and still more preferably 1 or 2.
  • Examples of the monocyclic “nitrogen-containing aromatic heterocyclic group” include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl and the like.
  • nitrogen-containing aromatic heterocyclic group examples include, for example, indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzotriayl Examples include zolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, pyrazinopyridazinyl, carbazolyl, acridinyl and the like.
  • a preferred embodiment is a monocyclic or bicyclic group, a more preferred embodiment is a 5- to 6-membered monocycle or a 9- to 10-membered bicyclic group, and a more preferred embodiment is a 5- to 6-membered monocyclic group. It is a cyclic group.
  • nitrogen-containing heterocyclic group is a monocyclic or bicyclic or more aromatic or non-aromatic ring having only one or more nitrogen atoms as heteroatoms in the ring. Means. "Monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group” and “bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group” are included.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring means a ring derived from the above “nitrogen-containing heterocyclic group”.
  • bicyclic oxygen-containing heterocyclic group means “bicyclic oxygen-containing aromatic heterocyclic group” and “bicyclic oxygen-containing non-aromatic heterocyclic group”.
  • bicyclic oxygen-containing aromatic heterocyclic group means a bicyclic aromatic heterocyclic group having only one or more oxygen atoms as heteroatoms in the ring. Examples include benzofuranyl, isobenzofuranyl, and the like.
  • bicyclic oxygen-containing non-aromatic heterocyclic group means a bicyclic non-aromatic heterocyclic group having only one or more oxygen atoms as hetero atoms in the ring. Examples include 2,3-dihydrobenzofuranyl, chromanyl, chromenyl, isochromanyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,3-benzodioxanyl, 1,4-benzodioxanyl and the like.
  • bicyclic sulfur-containing heterocyclic group means “bicyclic sulfur-containing aromatic heterocyclic group” and “bicyclic sulfur-containing non-aromatic heterocyclic group”.
  • bicyclic sulfur-containing aromatic heterocyclic group means a bicyclic aromatic heterocyclic group having only one or more sulfur atoms as hetero atoms in the ring.
  • benzothienyl and the like can be mentioned.
  • bicyclic sulfur-containing non-aromatic heterocyclic group means a bicyclic non-aromatic heterocyclic group having only one or more sulfur atoms as hetero atoms in the ring.
  • 2,3-dihydrobenzothienyl and the like can be mentioned.
  • Bicyclic nitrogen-containing and oxygen heterocyclic group means “bicyclic nitrogen-containing and oxygen aromatic heterocyclic group” and “bicyclic nitrogen-containing and oxygen non-aromatic heterocyclic group”. "Means.
  • Bicyclic nitrogen-containing and oxygen aromatic heterocyclic group means a bicyclic aromatic heterocyclic group having only one or more nitrogen atoms and one or more oxygen atoms as heteroatoms in the ring. Means. For example, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzooxadiazolyl and the like can be mentioned.
  • “Bicyclic nitrogen-containing and oxygen non-aromatic heterocyclic group” means a bicyclic non-aromatic heterocyclic ring having only one or more nitrogen atoms and one or more oxygen atoms as heteroatoms in the ring. Means a formula group. Examples include benzomorpholinyl, dihydropyranopyridyl, dihydrodioxynopyridyl, dihydropyridoxazinyl and the like.
  • Bicyclic nitrogen-containing and sulfur heterocyclic group means "bicyclic nitrogen-containing and sulfur aromatic heterocyclic group” and "bicyclic nitrogen-containing and sulfur non-aromatic heterocyclic group" "Means.
  • Bicyclic nitrogen-containing and sulfur aromatic heterocyclic group means a bicyclic aromatic heterocyclic group having only one or more nitrogen atoms and one or more sulfur atoms as heteroatoms in the ring. Means. Examples include benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiadiazolyl and the like.
  • “Bicyclic nitrogen-containing and sulfur non-aromatic heterocyclic group” means a bicyclic non-aromatic heterocyclic ring having only one or more nitrogen atoms and one or more sulfur atoms as heteroatoms in the ring. Means a formula group. For example, tetrahydrobenzothiazolyl, tetrahydrobenzoisothiazolyl, tetrahydrobenzothiadiazolyl and the like can be mentioned.
  • C 1-6 alkylene means a linear or branched C 1-6 alkylene such as methylene, ethylene, propylene, butylene and hexylene.
  • C 2-6 alkylene means linear or branched C 2-6 alkylene such as ethylene, propylene, butylene and hexylene.
  • “Aroyl” is carbonyl having aryl, and the aryl moiety is as defined above for “aryl”. For example, it means benzoyl or naphthoyl.
  • aralkyl C 1-6 alkyl means, for example, benzyl, diphenylmethyl, trityl, Al C 1-6 alkyl, such as phenethyl and naphthylmethyl groups.
  • “Bicyclic carbocyclic group” means, for example, pentalenyl, indenyl, indanyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl.
  • arylsulfonyl examples include benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, naphthalenesulfonyl and the like.
  • Halo C 1-6 alkyl is a group substituted with one or more of the above “halogen atoms” at any position of the above “C 1-6 alkyl”, and examples thereof include monofluoromethyl, difluoromethyl, Examples include trifluoromethyl, monochloromethyl, chlorodifluoromethyl, and the like.
  • Arylsulfonyloxy means a group in which an oxy group is bonded to the above “arylsulfonyl”.
  • arylsulfonyl For example, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, naphthalenesulfonyloxy and the like can be mentioned.
  • Halo C 3-8 cycloalkyl is a group substituted with one or more of the above “halogen atoms” at any position of the above “C 3-8 cycloalkyl”, such as monofluorocyclopropyl, Examples include dichlorocyclopropyl and difluorocyclopentyl.
  • “Substituted or unsubstituted sulfamoyl” means sulfamoyl optionally substituted with one or more groups selected from substituent group H1.
  • substituent group H1 For example, sulfamoyl, N-methylsulfamoyl, N, N-dimethylsulfamoyl, N-ethyl-N-methylsulfamoyl, N, N-diethylsulfamoyl, Nn-propylaminosulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-morpholinosulfamoyl, N-tetrahydrofuranylsulfamoyl, N-piperidylsulfamoyl, N-tetrahydropyranylsulfamoyl, N-benzylsulfamoyl, N-acetylsulfamoyl, N-methylsulfony
  • nitrogen-containing heterocyclic sulfonyl means a group in which a sulfonyl group is bonded to a nitrogen atom or a carbon atom in the ring of the “nitrogen-containing heterocyclic ring”.
  • Carbocycle means a ring derived from the above “carbocyclic group”.
  • the “carbocycle carbonyl” means a group in which a carbonyl group is bonded to any ring constituent atom of the “carbocycle”.
  • heterocyclic carbonyl means a group in which a carbonyl group is bonded to any ring constituent atom of the above “heterocycle”.
  • the “carbocycle sulfonyl” means a group in which a sulfonyl group is bonded to any ring constituent atom of the “carbocycle”.
  • heterocyclic sulfonyl means a group in which a sulfonyl group is bonded to any ring constituent atom of the above “heterocycle”.
  • Substituents for “optionally protected amino” include all groups that can be used as protecting groups for conventional amino groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 696-926, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.). Specifically, ar C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, acyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, al C 1-6 alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl , Arylsulfonyl or silyl.
  • the “imino protecting group” includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary imino groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 696-868, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.). Specifically, ar C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, acyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, al C 1-6 alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl , Arylsulfonyl or silyl.
  • Substituents for “optionally protected hydroxy” include all groups that can be used as protecting groups for conventional hydroxyl groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 16-299, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.).
  • a C 2-6 alkenyl group C 2-6 alkynyl, alk 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, alk 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl
  • Examples include acyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, al C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, silyl, tetrahydrofuranyl or tetrahydropyranyl.
  • Substituents for “optionally protected carboxy” include all groups that can be used as protecting groups for ordinary carboxyl groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 533-643, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.). Specifically, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, aryl, al C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, al C 1-6 alkoxy C Examples include 1-6 alkyl, acyl C 1-6 alkyl, acyloxy C 1-6 alkyl or silyl.
  • “Silyl” means, for example, trimethylsilyl, triethylsilyl or tributylsilyl.
  • Al C 1-6 alkoxy refers to al C 1-6 alkyloxy such as, for example, benzyloxy, phenethyloxy and naphthylmethyloxy.
  • C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl means, for example, a C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl such as methoxymethyl and 1-ethoxyethyl.
  • Acyl means, for example, formyl, succinyl, glutaryl, maleoyl, C 2-12 alkanoyl, aroyl, heterocyclic carbonyl or ( ⁇ -substituted) aminoacetyl.
  • C 1-6 alkoxycarbonyl means, for example, linear or branched C 1-6 such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and 1,1-dimethylpropoxycarbonyl. Means an alkyloxycarbonyl group;
  • AlC 1-6 alkoxycarbonyl means alC 1-6 alkyloxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl.
  • Aryloxycarbonyl means, for example, phenyloxycarbonyl or naphthyloxycarbonyl.
  • C 1-6 alkylsulfonyl means C 1-6 alkylsulfonyl such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl.
  • AlC 1-6 alkoxyC 1-6 alkyl means an ar C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl such as, for example, benzyloxymethyl and phenethyloxymethyl.
  • Examples of the “leaving group” include a halogen atom, a C 1-6 alkylsulfonyloxy group, or an arylsulfonyloxy group.
  • Substituent group A1 Halogen atoms, Cyano, Nitro, A carbamoyl unsubstituted or substituted with one or more C 1-6 alkyl groups, C 1-6 alkoxy which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group A2; C 1-6 alkylamino which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group A2; Di (C 1-6 alkyl) amino which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group A2; Aryl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group B1; A monocyclic heterocyclic group substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group B1; A bicyclic heterocyclic group which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from the substituent group B1; Optionally protected amino, Imino, which may be protected, Optionally protected hydroxyl, An
  • Substituent group A1a Halogen atoms, amino, Imino, Hydroxyl.
  • Substituent group A2 Halogen atoms, Cyano, A carbamoyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group E1; Sulfamoyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group E1; C 1-6 alkyl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group E1; C 1-6 alkoxy which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group E1; C 3-8 cycloalkyl, which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group E1; Aryloxy substituted or unsubstituted with one or more groups selected from substituent group B1; Aryl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group B1; A monocyclic or bicyclic or more non-aromatic carbocyclic group substituted with one or more groups selected from unsubstitute
  • Substituent group A2a Halogen atoms, Cyano, Oxo, Carbamoyl, Sulfamoyl, C 1-6 alkyl which is unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1-6 alkoxy, unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms, Optionally protected amino, Optionally protected hydroxyl, An optionally protected carboxyl.
  • Substituent group B1 Halogen atoms, Cyano, Nitro, Oxo, A carbamoyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group F2; C 1-6 alkyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group A2a, C 1-6 alkoxy substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group A2a, C 3-8 cycloalkyl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group A2a, C 1-6 alkylamino which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from Substituent Group A2a, Di (C 1-6 alkyl) amino unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group A2a, Aryloxy substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituent group A2a, Aryl which is unsubstituted or substituted with one or
  • Substituent group C1 Halogen atoms, Cyano, Nitro, Oxo, A carbamoyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group H1; A nitrogen-containing heterocyclic carbonyl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group B1; C 1-6 alkyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group A2; C 2-6 alkenyl which is unsubstituted or substituted by one or more groups selected from substituent group A2; C 2-6 alkynyl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group A2; C 3-8 cycloalkyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituent group A2; C 1-6 alkoxy which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group A2; C 1-6 alkylamino which is unsubstituted or
  • Substituent group C2 Halogen atoms, Cyano, Nitro, Oxo, A carbamoyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group H1; A C 1-6 alkylsulfonyl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group A2; C 2-12 alkanoyl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group A2; C 1-12 alkyl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group A2; C 2-6 alkenyl which is unsubstituted or substituted by one or more groups selected from substituent group A2; C 2-6 alkynyl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group A2; C 3-8 cycloalkyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituent group A2; C 1-6 alkoxy which is unsub
  • Substituent group D1 Halogen atoms, Cyano, Nitro, Oxo, Carbamoyl unsubstituted or substituted with one or more C1-6 alkyl groups, C 1-6 alkyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group A2; C 2-6 alkenyl which is unsubstituted or substituted by one or more groups selected from substituent group A2; C 2-6 alkynyl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group A2; C 3-8 cycloalkyl, which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group C2; C 1-6 alkoxy which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group A2; C 1-6 alkylamino which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group A2; Di (C 1-6 alkyl) amino which is unsubstituted
  • Substituent group D1a Halogen atoms, Oxo, C 1-6 alkyl, amino, Imino, Hydroxyl.
  • Substituent group E1 Halogen atoms, Cyano, Nitro, C 1-6 alkyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group E2; C 3-8 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from E2; C 1-6 alkoxy unsubstituted or substituted with one or more groups selected from E2; C 1-6 alkylamino which is unsubstituted or substituted by one or more groups selected from substituent group E2; Di (C 1-6 alkyl) amino unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group E2; Optionally protected amino, optionally protected hydroxyl, An optionally protected carboxyl.
  • Substituent group E1a Halogen atoms, C 1-6 alkyl which is unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 1-6 alkoxy, unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms, Optionally protected amino, Optionally protected hydroxyl, An optionally protected carboxyl.
  • Substituent group E1b C 1-6 alkyl which is unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, An optionally protected hydroxyl.
  • Substituent group E2 Halogen atoms, Carbamoyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, Optionally protected amino, Optionally protected hydroxyl, An optionally protected carboxyl.
  • Substituent group F1 Halogen atoms, amino, Hydroxyl, Carboxyl, Carbamoyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy.
  • Substituent group F2 C 1-6 alkyl, Halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, Halo C 3-8 cycloalkyl, Al C 1-6 alkyl, Aryl which is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms.
  • a monocyclic heterocyclic group which is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms.
  • Substituent group G1 Halogen atoms, Cyano, Oxo, Adamantyl, A carbamoyl unsubstituted or substituted with one or more C 1-6 alkyl groups, C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkyl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from a halogen atom and a cyano group, C 3-8 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more C 1-6 alkyl groups, C 1-6 alkoxy unsubstituted or substituted with one or more groups selected from halogen atoms and cyano groups, C 1-6 alkylamino, Di (C 1-6 alkyl) amino, Aryl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from halogen atoms and C 1-6 alkyl groups, Ar C 1-6 alkoxy unsubstituted or substituted with one or more groups selected from halogen atoms
  • Substituent group G2 Halogen atoms, C 1-6 alkyl which is unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms.
  • Substituent group G3 Halogen atoms, C 1-6 alkyl which is unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, C 3-8 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms, Aryl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group F1.
  • Substituent group H1 C 1-6 alkyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group A2a, C 2-6 alkenyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group A2a, C 2-6 alkynyl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group A2a, C 1-6 alkylcarbonyl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group A2a, C 2-6 alkenylcarbonyl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group A2a, C 2-6 alkynylcarbonyl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group A2a, Aryl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group B1; A cycloalkyl that is unsubstituted or substituted with one or more groups
  • R 1 C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, di (C 1-6 alkyl) amino And C 1-6 alkylthio may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A1.
  • the aryloxy, arylthio, aryl, monocyclic heterocyclic group and bicyclic heterocyclic group represented by R 1 may be substituted with one or more groups selected from the substituent group B1.
  • R 1 C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, di (C 1-6 alkyl) amino And C 1-6 alkylthio may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A1.
  • the aryloxy, arylthio, aryl, monocyclic heterocyclic group and bicyclic heterocyclic group represented by R 2 may be substituted with one or more groups selected from the substituent group B1.
  • R 3 phenyl, polycyclic aromatic carbocyclic group, monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, monocyclic oxygen-containing aromatic heterocyclic group, monocyclic sulfur-containing aromatic heterocyclic group Groups, monocyclic nitrogen-containing and oxygen aromatic heterocyclic groups, monocyclic nitrogen-containing and sulfur aromatic heterocyclic groups, bicyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic groups, bicyclic oxygen-containing aromatics
  • Aromatic heterocyclic groups, bicyclic sulfur-containing aromatic heterocyclic groups, bicyclic nitrogen-containing and oxygen aromatic heterocyclic groups and bicyclic nitrogen-containing and sulfur aromatic heterocyclic groups are: It may be substituted with one or more groups selected from the substituent group C1.
  • C 1-6 alkoxy and C 1-6 alkyl of R a and R b may be substituted with one or more groups selected from substituent group A1.
  • C 1-6 alkyl of R m may be substituted with one or more groups selected from substituent group A1.
  • C 2-6 alkylene and C 1-6 alkylene in A) to D) may be substituted with one or more groups selected from substituent group A1.
  • substituents of “substituted or unsubstituted methylidene” include one or more groups selected from the substituent group C1. “Substituted or unsubstituted unsubstituted methylidene” specifically refers to the following formula: (Wherein, R n and R o are each independently a hydrogen atom or a group selected from substituent group C1) It is group shown by these.
  • the C 2-6 alkylene formed by R k and R 1 bonded to the same carbon atom may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A1.
  • C 1-6 alkyl of R c may be substituted with one or more groups selected from substituent group A1.
  • Examples of the imino protecting group for R c include, for example, al C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, acyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, al C 1-6 alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, silyl and the like.
  • C 1-6 alkylthio may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A1.
  • the aryloxy, arylthio, aryl, monocyclic heterocyclic group and bicyclic heterocyclic group of R d may be substituted with one or more groups selected from the substituent group B1.
  • Preferred compounds of the general formula (I ′) of the present invention include the following compounds.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C 1-1
  • R 1 and R 2 are each independently a halogen atom, cyano, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy.
  • R 1 and R 2 are each a halogen atom, C is unsubstituted or substituted with one or more C 1-6 substituted by a halogen atom alkyl or unsubstituted or one or more halogen atoms 1-6 More preferred are compounds that are alkoxy.
  • R 1 and R 2 are each independently a fluorine atom, a chlorine atom, an unsubstituted or C 1-4 alkyl group substituted with one or more halogen atoms, or an unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms Even more preferred are compounds that are C 1-4 alkoxy. Particularly preferred are compounds wherein R 1 and R 2 are the same and are methyl.
  • R 3 is an optionally substituted pyridyl group, substituted or unsubstituted monocyclic nitrogen-containing and oxygen heterocyclic group, substituted or unsubstituted monocyclic nitrogen-containing and sulfur heterocyclic group, substituted or unsubstituted Compounds that are substituted bicyclic nitrogen-containing heterocyclic groups or substituted or unsubstituted bicyclic nitrogen-containing and oxygen heterocyclic groups are preferred. More preferred are compounds wherein R 3 is a substituted or unsubstituted monocyclic nitrogen-containing and oxygen heterocyclic group or a substituted or unsubstituted monocyclic nitrogen-containing and sulfur heterocyclic group.
  • R 3 is substituted or unsubstituted thiazolyl or substituted or unsubstituted thiadiazolyl.
  • preferred substituents are a hydrogen atom and one or more groups selected from substituent group C1.
  • Further preferred substituents are a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-6 alkyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituent group F1, and one selected from unsubstituted or substituent group F1.
  • R 3 represents the formula (X ′): Wherein Z 4 is a nitrogen atom or C (H); A is Hydrogen atom, Halogen atoms, C 1-6 alkyl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group F1, C 2-6 alkenyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group F1; C 2-6 alkynyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group F1; C 3-8 cycloalkyl, which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group F1, C 1-6 alkoxy, unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms, Aryl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group G1, A bicyclic carbocyclic group which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from the substituent group G1, A monocyclic heterocyclic group substitute
  • A is aroyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group G1, and substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group G1.
  • More preferred are compounds that are monocyclic heterocyclic groups or bicyclic heterocyclic groups substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group G1.
  • A is substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group G32, benzoyl group substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group G3 A substituted phenyl group, an unsubstituted or substituted naphthyl group with one or more groups selected from substituent group G2, an unsubstituted or substituted tetrahydronaphthyl group with one or more groups selected from substituent group G2.
  • a bicyclic oxygen-containing heterocyclic group substituted with one or more groups selected from substituent group G2 a monocyclic group substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituent group G2
  • a compound that is an oxygen-containing heterocyclic group or a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group G2 is more preferable.
  • R 4 is —CR a R b —
  • R a and R b are each independently hydrogen atom, halogen atom, hydroxy, unsubstituted or C 1-4 alkyl substituted with one or more halogen atoms, or Preferred are compounds that are C 1-4 alkoxy unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms. More preferably, they are each independently a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 5 is independently —CR i R j — or —C ( ⁇ O) —.
  • R i and R j are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-3 alkyl, halo C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl or C 1-3 alkoxy is preferred. More preferably, they are a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-3 alkyl or halo C 1-3 alkyl.
  • the general formula (I ′) is represented by the following formula (I′-5): (Wherein R 5a , R 5b , R 5c , R 5d and R 5e are each independently —CR i R j — or —C ( ⁇ O) —, and the other symbols are as defined above. is there.) Can be expressed as The preferred embodiments of R 5a , R 5b , R 5c , R 5d and R 5e are the same as the preferred embodiments of R 5 .
  • n is an integer of 2 to 5, preferably 2 or 3.
  • X 1 is an oxygen atom, an unsubstituted or C 1-6 alkylene substituted with one or more halogen atoms, or —NH—.
  • X 1 is an oxygen atom, methylene which is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms, 1,2-ethylene which is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms, or unsubstituted or one or more halogens
  • More preferred are compounds that are 1,3-propylene substituted with atoms, or 1,4-butylene unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms. More preferred are compounds wherein X 1 is an oxygen atom, methylene, 1,2-ethylene, or 1,3-propylene.
  • Z 1 and Z 2 are each independently a nitrogen atom or C (H) is preferred.
  • Preferred compounds of the general formula (I) of the present invention include the following compounds.
  • R 1 is hydrogen atom, halogen atom, cyano, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, protected Compounds that are good hydroxy or optionally protected carboxy are preferred. More preferred is a compound wherein R 1 is a halogen atom, cyano, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy.
  • R 1 is a halogen atom, unsubstituted or C 1-6 alkyl substituted with one or more halogen atoms, or unsubstituted or C 1-6 alkoxy substituted with one or more halogen atoms.
  • a compound which is R 1 , a fluorine atom, a chlorine atom, a C 1-4 alkyl group which is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms, or a C 1-4 alkoxy which is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms Is even more preferable.
  • R 3 is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted bicyclic aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted monocyclic Ring nitrogen and oxygen aromatic heterocyclic groups, substituted or unsubstituted monocyclic nitrogen and sulfur aromatic heterocyclic groups, substituted or unsubstituted bicyclic nitrogen containing heterocyclic groups or substituted or unsubstituted Compounds that are unsubstituted bicyclic nitrogen-containing and oxygen heterocyclic groups are preferred.
  • R 3 is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted bicyclic aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted monocyclic
  • a compound that is a nitrogen-containing and oxygen-aromatic heterocyclic group of a ring or a substituted or unsubstituted monocyclic nitrogen-containing and sulfur-aromatic heterocyclic group is more preferable.
  • R 3 represents substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted monocyclic nitrogen-containing and oxygen heterocyclic groups, or substituted or unsubstituted monocyclic nitrogen-containing and sulfur heterocyclic groups.
  • the compound which is group is more preferable. More preferred are compounds wherein R 3 is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted thiazolyl, substituted or unsubstituted thiadiazolyl or substituted or unsubstituted oxadiazolyl.
  • R 3 is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted polycyclic aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted monocyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted monocyclic Oxygen-containing aromatic heterocyclic groups, substituted or unsubstituted monocyclic sulfur-containing aromatic heterocyclic groups, substituted or unsubstituted monocyclic nitrogen-containing and oxygen-aromatic heterocyclic groups, substituted or unsubstituted Monocyclic nitrogen-containing and sulfur aromatic heterocyclic groups, substituted or unsubstituted bicyclic nitrogen-containing aromatic heterocyclic groups, substituted or unsubstituted bicyclic oxygen-containing aromatic heterocyclic groups Substituted, unsubstituted bicyclic sulfur-containing aromatic heterocyclic groups, substituted or unsubstituted bicyclic nitrogen-containing and oxygen aromatic heterocyclic groups, or substituted or unsubstituted bicyclic nitrogen-containing
  • substituents include a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, oxo, unsubstituted or C 1-6 alkyl substituted with one or more groups selected from Substituent Group A2, from unsubstituted or substituent group A2 C 3-8 cycloalkyl substituted with one or more selected groups, aryl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group C2, 1 selected from unsubstituted or substituted group C2 Monocyclic heterocyclic group substituted by one or more groups, unsubstituted or substituted bicyclic or more carbocyclic group substituted by one or more groups selected from substituent group C2, unsubstituted or substituted groups One or more groups selected from two or more heterocyclic groups substituted with one or more groups selected from C2 and aryloxy substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituent group C2 It is.
  • substituents include a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, oxo, unsubstituted or C 1-6 alkyl substituted with one or more groups selected from substituent group B1, from unsubstituted or substituent group B1 C 3-8 cycloalkyl substituted with one or more selected groups, aryl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituent group B1, 1 selected from unsubstituted or substituted group B1 Monocyclic heterocyclic group substituted with one or more groups, unsubstituted or substituted bicyclic or more carbocyclic group substituted with one or more groups selected from substituent group B1, unsubstituted or substituted group One or more groups selected from bicyclic or more heterocyclic groups substituted with one or more groups selected from B1 and aryloxy substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituent group B1 It is.
  • preferred substituents include hydrogen atom, halogen atom, oxo, cyano, unsubstituted or C 3-8 cycloalkyl substituted with one or more groups selected from substituent group A2.
  • R 3 is represented by formula (X): Wherein Z 4 is a nitrogen atom or C (H); Z 5 is an oxygen atom or a sulfur atom; A is Hydrogen atom, Halogen atoms, Cyano, Nitro, A carbamoyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group H1; A nitrogen-containing heterocyclic carbonyl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group B1; C 1-6 alkyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituted group A2; C 2-6 alkenyl which is unsubstituted or substituted by one or more groups selected from substituent group A2; C 2-6 alkynyl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group A2; C 3-8 cycloalkyl substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituent group A2; C 1-6 alkoxy which is unsubstit
  • A represents a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, oxo, unsubstituted or substituted C 1-6 alkyl substituted with one or more groups selected from substituent group A2, unsubstituted or substituted group C 3-8 cycloalkyl substituted with one or more groups selected from A2, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group C2, selected from unsubstituted or substituted group C2
  • a monocyclic heterocyclic group substituted by one or more groups selected from the above, an unsubstituted or bicyclic or more carbocyclic group substituted by one or more groups selected from the substituent group C2, unsubstituted or substituted Bicyclic or more heterocyclic groups substituted with one or more groups selected from group C2 or aryloxy substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituent group C2 are preferred.
  • A represents a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, oxo, unsubstituted or substituted C 1-6 alkyl substituted with one or more groups selected from substituent group A2, unsubstituted or substituted group C 3-8 cycloalkyl substituted with one or more groups selected from A2, unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group C2, selected from unsubstituted or substituted group C2
  • a monocyclic heterocyclic group substituted by one or more groups selected from the above, an unsubstituted or bicyclic or more carbocyclic group substituted by one or more groups selected from the substituent group C2, unsubstituted or substituted Bicyclic or more heterocyclic groups substituted with one or more groups selected from group C2 or aryloxy substituted with one or more groups selected from unsubstituted or substituent group C2 are preferred.
  • a more preferred embodiment of formula (X2) is formula (X2a) or (X2b)
  • R 4 is —CR a R b —
  • R a is a hydrogen atom, a halogen atom, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy
  • R b is The case where it is a hydrogen atom is preferable. More preferably, R a and R b are hydrogen atoms.
  • R 4 is preferably —NR m —.
  • R 5 is preferably each independently —CR i R j —.
  • R i and R j are preferably each independently a hydrogen atom, C 1-6 alkyl C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or C 3-8 cycloalkyl. More preferably, they are each independently a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 3-8 cycloalkyl.
  • n is an integer of 2 to 5, preferably 2 or 3.
  • R 5a , R 5b , R 5c , R 5d and R 5e are each independently —CR i R j — or —C ( ⁇ O) —, and the other symbols are as defined above. is there.)
  • R 5a , R 5b , R 5c , R 5d and R 5e are the same as the preferred embodiments of R 5 .
  • R 4 and / or R 5 includes a case selected from the following A) to D).
  • A) R i and R j bonded to the same carbon atom may be taken together to form a substituted or unsubstituted methylidene, or a substituted or unsubstituted C 2-6 alkylene. That is, A) includes a group in which —R 5 — is represented by the following formula.
  • R p and R q are each independently a hydrogen atom or a group selected from substituent group C1, and R ia -R ja is one or more selected from unsubstituted or substituent group D1a) C 2-6 alkylene substituted with a group.
  • R p and R q are preferably each independently a hydrogen atom, C 1-6 alkyl or haloC 1-6 alkyl.
  • R ia -R ja is preferably ethylene, unsubstituted or substituted with halogen.
  • R i and R i bonded to different carbon atoms may be combined to form a substituted or unsubstituted C 1-6 alkylene. That is, B) includes the case where a crosslinked structure is formed between any different R 5 and R 5 . “When a crosslinked structure is formed between any different R 5 and R 5 ” means, for example, when n is 3, But the following formula: (Wherein R ib is substituted or unsubstituted C 1-6 alkylene, and R jb1 and R jb2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, halo C 1.
  • R 5a is —CR i R j — or —C ( ⁇ O) — And other symbols are as defined above.) The case where it is group shown by these is mentioned.
  • R ib is preferably C 1-3 alkylene which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group D1a.
  • R jb1 and R jb2 are preferably each independently a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, more preferably a hydrogen atom Or C 1-6 alkyl.
  • a preferred embodiment of R 5a is the same as the preferred embodiment of R 5 described above.
  • R i and R m may be taken together to form a substituted or unsubstituted C 1-6 alkylene. That is, C) includes a case where a crosslinked structure is formed between R 4 which is —NR m — and any R 5 .
  • R ic is a substituted or unsubstituted C 1-6 alkylene
  • R jc1 is a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl or C 1-6 alkoxy
  • R 5a and R 5b are each independently —CR i R j — or —C ( ⁇ O) —.
  • R ic is preferably C 1-3 alkylene which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group D1a.
  • R jc1 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, more preferably a hydrogen atom or C 1-6 alkyl.
  • Preferred embodiments of R 5a and R 5b are the same as the preferred embodiments of R 5 described above.
  • R i and R a may be taken together to form a substituted or unsubstituted C 1-6 alkylene, and R b is a hydrogen atom. That is, D) includes a case where a crosslinked structure is formed between R 4 which is —CR a R b — and an arbitrary R 5 .
  • R 4 which is —CR a R b — and an arbitrary R 5
  • R id is a substituted or unsubstituted C 1-6 alkylene
  • R jd1 is a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl or C 1-6 alkoxy
  • R 5a and R 5b are each independently —CR i R j — or —C ( ⁇ O) —.
  • R id is preferably C 1-3 alkylene which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from substituent group D1a.
  • R jd1 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, more preferably a hydrogen atom or C 1-6 alkyl.
  • Preferred embodiments of R 5a and R 5b are the same as the preferred embodiments of R 5 described above.
  • R 6 is preferably a compound independently of —O— or —CR k R 1 —.
  • m is preferably 2 or 3. More preferably 2.
  • R c is preferably C 1-6 alkyl which is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from Substituent Group A1a.
  • R k and R l are preferably each independently a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or C 1-6 alkoxy, or, taken together are R k and R l are attached to the same carbon atom, a C 2-6 alkylene substituted with 1 or more groups selected from unsubstituted or substituent group D1a.
  • R k and R l are preferably each independently a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-3 alkyl, halo C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, or the same carbon R k and R l bonded to an atom are C 2-4 alkylene, taken together or unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms.
  • a compound in which X 1 is a group represented by —O—, —C ( ⁇ O) —, —CR k R 1 — or the formula: — (R 6 ) m — is preferable.
  • R 6a , R 6b and R 6c in the formula are each independently —O— or —CR k R l —.
  • X 1 is an oxygen atom, methylene which is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms, 1,2-ethylene which is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms, or unsubstituted or one or more halogens More preferred are compounds that are 1,3-propylene substituted with atoms, or 1,4-butylene unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms. More preferred are compounds wherein X 1 is an oxygen atom, methylene, 1,2-ethylene, or 1,3-propylene.
  • R d is the same as the preferred embodiment of R 1 .
  • Z 1 , Z 2 and Z 3 are simultaneously C (R d ), or any one of Z 1 , Z 2 and Z 3 is a nitrogen atom, and the other symbols are C (R d ) Is preferred. More preferably, it is C (R d ) at the same time, or Z 1 or Z 2 is a nitrogen atom, and the other symbol is C (R d ).
  • Z 3 is preferably C (R d ), more preferably C (R d3 ).
  • R d3 is hydrogen atom, halogen atom, cyano, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, protected Optionally hydroxy or optionally protected carboxy.
  • Preferred R d3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a C 1-4 alkyl group which is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms, or a C 1 -1 which is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms. 4 alkoxy.
  • R d1 , R 2d and R d3 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkynyl, substituted Or unsubstituted C 1-6 alkoxy, optionally protected hydroxy or optionally protected carboxy.
  • R d1 and R d2 are the same as the preferred embodiments of R d3 above.
  • An antifungal agent means a substance that acts on a pathogenic fungus and has the ability to suppress or sterilize its growth. It may be something that suppresses fungal growth or kills some fungi to reduce their number.
  • pathogenic fungi examples include yeast-like fungi, filamentous fungi, zygomycetes, and the like.
  • yeast-like fungi examples include Candida genus (Candida albicans, Candida glabrata, Candida giermondii, Candida crusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, etc.), Cryptococcus genus (such as Cryptococcus neoformans), Examples include the genus Malassezia (such as Malassezia fullfur) and the genus Trichosporon (such as Trichosporon and Asahi).
  • Aspergillus genus (Aspergillus fumigatus, Aspergillus tereus, Aspergillus niguel, Aspergillus flavus, etc.), Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton tonlances, etc.
  • Genus Fusarium such as Fusarium solani
  • genus Sedsporium such as Sedosporum / Apiospermum
  • microspores such as Microsporum canis.
  • the zygomycete examples include a genus Mucor (mucor, plumbeus, etc.), a genus Rhizopus (eg, Rhizopus oryzae), and a genus Absidia (eg, Absidia cholinebifera).
  • the antifungal agent of the present invention exhibits an excellent antifungal action against bacterial species such as Candida, Aspergillus, and Cryptococcus, and more excellent antifungal action against Aspergillus.
  • the antifungal agent of the present invention exhibits excellent antifungal activity against bacterial species such as Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus and Cryptococcus neoformans.
  • the antifungal agent of the present invention exhibits excellent antifungal activity against various resistant bacteria.
  • the compound represented by the formula (I) or (I ′) or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits excellent safety.
  • Safety is evaluated by various tests. For example, cytotoxicity test, HCA (High Content Assay) test, hERG test, repeated dose toxicity test, cytochrome P450 (CYP) activity inhibition test, metabolism-dependent inhibition test, Various safety tests selected from an in vivo mouse micronucleus test and an in vivo rat liver UDS test can be used.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) or (I ′) include a salt of a commonly known basic group such as an amino group or an acidic group such as hydroxyl or carboxyl. it can.
  • salts in basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, Salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid. Can be mentioned.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid
  • formic acid acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid
  • Salts with organic carboxylic acids
  • Salts in acidic groups include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N— Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephenamine and N, N′-dibenzylethylenediamine And a salt thereof.
  • Preferred salts include pharmacologically acceptable salts.
  • the compound represented by the formula (I) or (I ′) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof forms a solvate (for example, hydrate etc.), a co-crystal and / or a crystal polymorph.
  • the present invention also encompasses such various solvates, co-crystals and crystal polymorphs.
  • the “solvate” may be coordinated with any number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound represented by the formula (I) or (I ′).
  • solvent molecules for example, water molecules
  • a crystal polymorph may be formed by recrystallizing the compound represented by the formula (I) or (I ') or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • “Co-crystal” means that the compound or salt represented by the formula (I) or (I ′) and the counter molecule are present in the same crystal lattice, and may be formed with any number of counter molecules. .
  • formulation adjuvants may be mixed as appropriate. These are tablets, capsules, powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powder formulations, suppositories, eye drops, nasal drops, ear drops, patches in accordance with conventional methods. It can be administered orally or parenterally in the form of an agent, ointment or injection. In addition, the administration method, the dose, and the number of administrations can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient. Usually, for adults, 0.01 to 1000 mg / kg is administered in 1 to several divided doses a day by oral or parenteral administration (eg, injection, infusion, and administration to the rectal site) do it.
  • the compound of the present invention is produced by combining methods known per se, and can be produced, for example, according to the production method shown below.
  • Step 1 Compounds represented by the formula [2] which can be synthesized by a known method (WO2013018735A1, WO2014119617A1) and a known method (Bioorganic & Medicinal Chemistry), 2000, Vol. 8, 1567-1577 and Tetra
  • the activator is not particularly limited as long as the above process can be efficiently advanced. Examples thereof include mercury (II) chloride and copper (II) chloride.
  • the activator may be used in an amount of 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to the compound of the general formula [2].
  • the base is not particularly limited as long as it allows the above process to proceed efficiently.
  • triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, diazabicycloundecene, 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene, diisopropylethylamine, N-methylimidazole, N-methylmorpholine and the like can be mentioned.
  • triethylamine is particularly preferred.
  • the amount of the base used may be 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to the compound of the general formula [2].
  • the amount of the compound of the general formula [3] used may be 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents relative to the compound of the general formula [2].
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is 10 minutes to 48 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it allows the above steps to proceed efficiently.
  • amide solvents eg, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, etc.
  • acetate solvents eg, ethyl acetate, Propyl acetate, etc.
  • hydrocarbon solvents eg, toluene, benzene, hexane, etc.
  • ether solvents eg, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, anisole, etc.
  • nitriles One or more selected from a solvent (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), a halogen solvent (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), a ketone solvent (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), di
  • Step 2 Compound [1] can be obtained by subjecting compound [3] to a known general deprotection reaction of an amino protecting group.
  • Manufacturing method B (In the formula, each symbol is as defined above.)
  • Step 1 In this method, the compound represented by the formula [2] and the compound represented by the formula [6] are reacted in the presence of an activator to produce a compound represented by the formula [5].
  • the activator is not particularly limited as long as the above process can be efficiently advanced. For example, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphoryl chloride, diphosphorus pentoxide and the like can be mentioned. Particularly preferred is phosphoryl chloride.
  • the activator may be used in an amount of 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to the compound of the general formula [2].
  • the amount of the compound of the general formula [6] used may be 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents relative to the compound of the general formula [2].
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 20 to 150 ° C.
  • the reaction time is 10 minutes to 48 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it allows the above steps to proceed efficiently.
  • hydrocarbon solvents eg, toluene, benzene, hexane, etc.
  • ether solvents eg, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, anisole, etc.
  • halogen solvents eg, , Dichloromethane, chloroform, etc.
  • Step 2 Compound [1 ′] can be obtained by subjecting compound [5] to a known general deprotection reaction of an amino protecting group.
  • a compound that can take the form of a salt can also be used as a salt.
  • salts include the same salts as the pharmaceutically acceptable salts of the compounds represented by formula (I) or (I ′).
  • isomers for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers and the like
  • these isomers can also be used.
  • solvates, hydrates and crystals of various shapes when solvates, hydrates and crystals of various shapes are present, these solvates, hydrates and crystals of various shapes can also be used.
  • a compound having a substituent that can be protected for example, amino, hydroxy, carboxy or the like, is protected in advance with a normal protecting group.
  • these protecting groups can be removed by a method known per se.
  • Manufacturing method C (Wherein, P 1 is an amino protecting group, and other symbols have the same meaning as defined above, P 1 is Protective Groups IN Organic Synthesis, protected by Theodora W Green (John Wiley & Sons ) The method according to such and / Or any group that can be deprotected, for example, P 1 is lower alkyloxycarbonyl or the like.)
  • This reaction may be carried out by the method described in Tetrahedron Letters, 1993, Vol. 34, 7777-7680, or the like, or a method analogous thereto.
  • Step 1 A compound represented by the formula [2] that can be synthesized by a known method (WO2013018735A1, WO2014119617A1, WO2014025962A1, etc.) and a known method (Bioorganic & Medicinal Chemistry), 2000, Vol. 8, 1567- 1577 and Tetrahedron Letters (2012, 53, 4532-4535, etc.) can be prepared by reacting a compound represented by the formula [4] with an activator in the presence of a base.
  • the activator is not particularly limited as long as the above process can be efficiently advanced. Examples include mercury (II) chloride and copper (II) chloride. Particularly preferred is mercury (II) chloride.
  • the activator may be used in an amount of 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to the compound of the general formula [2].
  • the base is not particularly limited as long as it allows the above process to proceed efficiently.
  • triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, diazabicycloundecene, 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene, diisopropylethylamine, N-methylimidazole, N-methylmorpholine and the like can be mentioned.
  • triethylamine is particularly preferred.
  • the amount of the base used may be 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to the compound of the general formula [2].
  • the amount of the compound of the general formula [3] used may be 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents relative to the compound of the general formula [2].
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is 10 minutes to 48 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it allows the above steps to proceed efficiently.
  • amide solvents eg, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, etc.
  • acetate solvents eg, ethyl acetate, Propyl acetate, etc.
  • hydrocarbon solvents eg, toluene, benzene, hexane, etc.
  • ether solvents eg, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, anisole, etc.
  • nitriles One or more selected from a solvent (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), a halogen solvent (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), a ketone solvent (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), di
  • Step 2 Compound [1] can be obtained by subjecting compound [3] to a known general deprotection reaction of an amino protecting group.
  • the compound represented by the formula [2] and the compound represented by the formula [6] are reacted in the presence of an activator to produce a compound represented by the formula [5].
  • the activator is not particularly limited as long as the above process can be efficiently advanced.
  • phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphoryl chloride, diphosphorus pentoxide and the like can be mentioned.
  • Particularly preferred is phosphoryl chloride.
  • the amount of the activator used may be 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to the compound of the general formula [2].
  • the amount of the compound of the general formula [6] used may be 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents relative to the compound of the general formula [2].
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C., preferably 20 to 150 ° C.
  • the reaction time is 10 minutes to 48 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it allows the above steps to proceed efficiently.
  • hydrocarbon solvents eg, toluene, benzene, hexane, etc.
  • ether solvents eg, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, anisole, etc.
  • halogen solvents eg, , Dichloromethane, chloroform, etc.
  • Step 1 In this method, the compound represented by the formula [2] and the compound represented by the formula [8] are reacted in the presence of a base to produce a compound represented by the formula [7].
  • the base is not particularly limited as long as it allows the above process to proceed efficiently.
  • An inorganic base such as an organic base or an inorganic carbonate can be used.
  • triethylamine, pyridine, diazabicycloundecene, 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, calcium carbonate and the like can be mentioned.
  • triethylamine and calcium carbonate are particularly preferred.
  • the amount of the base used may be 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to the compound of the general formula [2].
  • the amount of the compound of the general formula [6] used may be 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents relative to the compound of the general formula [2].
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is 10 minutes to 48 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it allows the above steps to proceed efficiently.
  • hydrocarbon solvents eg, toluene, benzene, hexane, etc.
  • ether solvents eg, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, anisole, etc.
  • halogen solvents eg, , Dichloromethane, chloroform, etc.
  • water or the like can be used.
  • the solvent can be used as a two-layer solvent with water or a water-containing solvent as necessary.
  • Preferred is a two-layer solvent of an ether solvent, a halogen solvent and water.
  • Step 2 This is a method for producing a compound represented by the formula [9] by reacting a compound represented by the formula [7] with a compound represented by the formula [10].
  • the amount of the compound of general formula [10] used may be 1 to 20 molar equivalents, preferably 2 to 5 molar equivalents, relative to the compound of general formula [7].
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is 10 minutes to 48 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it allows the above steps to proceed efficiently.
  • amide solvents eg, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone
  • hydrocarbon solvents eg, toluene, benzene
  • ether solvents eg, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, anisole, etc.
  • nitrile solvents eg, acetonitrile, propionitrile, etc.
  • halogen solvents One or more selected from (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), dimethyl sulfoxide and the like can be used.
  • An ether solvent is preferred.
  • Step 3 the compound represented by the formula [9] is produced by the activator of the compound represented by the formula [9] in the presence of a base.
  • the base is not particularly limited as long as it allows the above process to proceed efficiently.
  • triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, diazabicycloundecene, 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene, diisopropylethylamine, N-methylimidazole, N-methylmorpholine and the like can be mentioned.
  • triethylamine is particularly preferred.
  • the amount of the base used may be 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to the compound of the general formula [9].
  • the activator is not particularly limited as long as the above process can be efficiently advanced. Examples thereof include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-diisopropylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide and the like. Particularly preferred is 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide.
  • the amount of the activator used may be 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to the compound of the general formula [9].
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is 10 minutes to 48 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it allows the above steps to proceed efficiently.
  • amide solvents eg, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone
  • hydrocarbon solvents eg, toluene, benzene) Hexane, etc.
  • ether solvents eg, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, anisole, etc.
  • nitrile solvents eg, acetonitrile, propionitrile, etc.
  • halogen solvents One or more selected from (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), dimethyl sulfoxide and the like can be used.
  • An ether solvent is preferred.
  • Step 1 This is a method for producing a compound represented by the formula [11] by reacting a compound represented by the formula [7] with a compound represented by the formula [12] in the presence of a base.
  • the base is not particularly limited as long as it allows the above process to proceed efficiently.
  • triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, diazabicycloundecene, 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene, diisopropylethylamine, N-methylimidazole, N-methylmorpholine and the like can be mentioned.
  • the amount of the base used may be 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to the compound of the general formula [2].
  • the amount of the compound of the general formula [12] used may be 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents relative to the compound of the general formula [7].
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is 10 minutes to 48 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it allows the above steps to proceed efficiently.
  • hydrocarbon solvents eg, toluene, benzene, hexane, etc.
  • ether solvents eg, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, anisole, etc.
  • halogen solvents eg, , Dichloromethane, chloroform, etc.
  • An ether solvent is preferred.
  • Step 2 This is a method for producing a compound represented by the formula [13] from a compound represented by the formula [11] using an activator.
  • an activator mercury oxide or the like may be used.
  • the amount of the activator used may be 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to the compound of the general formula [11].
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is 10 minutes to 48 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it allows the above steps to proceed efficiently.
  • hydrocarbon solvents eg, toluene, benzene, hexane, etc.
  • ether solvents eg, cyclopentyl methyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, anisole, etc.
  • halogen solvents eg, , Dichloromethane, chloroform, etc.
  • An ether solvent is preferred.
  • the NMR analysis obtained in the examples was performed at 300 MHz or 400 MHz and measured using DMSO-d 6 , CDCl 3 or the like.
  • Measurement condition B Column: ACQUITY UPLC® BEH C18 (1.7 ⁇ m id 2.1 ⁇ 50 mm) (Waters) Flow rate: 0.8 mL / min PDA detection wavelength: 254 nm
  • Step 2 Synthesis of Compound I-001 4 mol / L hydrochloric acid in ethyl acetate (10 mL) was added to Compound 1b (212 mg) obtained in Step 1 and stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol) to obtain Compound I-001 (70 mg).
  • Step 2 Synthesis of Compound I-002 2-Pyrrolidone (0.049 mL, 0.648 mmol) was dissolved in toluene (2 mL), phosphorus oxychloride (0.039 mL, 0.421 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. .
  • Compound 2b 100 mg, 0.324 mmol was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 3 hours.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 2 Synthesis of Compound I-003
  • Compound 3b (84.0 mg, 0.205 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (4.2 mL) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (78.0 mg) was dissolved.
  • 0.409 mmol and triethylamine (0.057 mL, 0.409 mmol) were added and stirred at 70 ° C. for 3 hours.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 2 Synthesis of Compound 4c
  • Compound 4c was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 3 using Compound 4b.
  • LCMS measurement condition A
  • MS MS (ESI) m / z: 277 (M + H + )
  • Step 3 Synthesis of Compound 4d
  • Compound 4d was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 3 using Compound 4c.
  • Step 4 Synthesis of Compound 4e
  • Compound 4d (310 mg, 1.28 mmol) was charged with 4 mol / L ethyl acetate solution (4.97 mL, 19.9 mmol) and O, O-diethyl dithiophosphate (0.300 mL, 1.91 mmol). The mixture was further stirred for 18 hours. The resulting solid was collected by filtration to give compound 4e (393 mg, yield 98%) as a white solid.
  • Step 5 Synthesis of Compound I-004
  • Compound 4e (20.0 mg, 0.064 mmol) was dissolved in ethanol (0.4 mL), and 2-bromo-1- (5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2- Yl) ethanone (16.2 mg, 0.064 mmol) was added and stirred at room temperature for 16 hours.
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 2 Synthesis of Compound 5c
  • Compound 5c was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 3 using Compound 5b.
  • Triphenylphosphine (24.1 mg, 0.092 mmol) and carbon tetrabromide (28.1 mg, 0.085 mmol) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol) to give compound I-005 (3.4 mg, yield 12%) as a white solid.
  • Step 2 Synthesis of Compound 8c
  • Compound 8c was obtained in the same manner as in Step 4 of Example 4 using Compound 8b.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ : 4.23 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).
  • Step 3 Synthesis of Compound 8d
  • Compound 8d was obtained in the same manner as in Step 5 of Example 4 using Compound 8c.
  • Step 4 Synthesis of Compound 8e
  • Compound 8e was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 2 using Compound 8d.
  • Step 5 Synthesis of Compound I-008
  • Compound I-008 was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 2 using Compound 8e.
  • Step 2 Synthesis of Compound 9c
  • Compound 9c was obtained in the same manner as in Step 4 of Example 4 using Compound 9b.
  • Step 4 Synthesis of Compound 9e
  • Compound 9e was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 2 using Compound 9d.
  • Step 5 Synthesis of Compound I-009
  • Compound I-009 was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 2 using Compound 9e.
  • Step 2 Synthesis of Compound 10c
  • Compound 10c was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 2 using Compound 10b.
  • Step 3 Synthesis of Compound 10d
  • Compound 10d was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using Compound 10c.
  • LCMS measurement condition A
  • MS MS (ESI) m / z: 592 (M + H + )
  • Step 4 Synthesis of Compound I-010
  • Compound I-010 was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1 using Compound 10d.
  • Step 2 Synthesis of Compound 11c
  • Compound 11b (3.83 g, 9.54 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (20 mL) and tert-butyldimethyl [(tributylstannyl) methoxy] silane (4.79 g, 11. 0 mmol) and dichlorobistriphenylphosphine palladium (670 mg, 0.954 mmol) were added, and the mixture was stirred for 6 hours with heating under reflux. After allowing to cool to room temperature, diethyl ether (60 mL) was added, and after ice cooling, saturated aqueous potassium fluoride (60 mL) was added, and the mixture was stirred for 10 min.
  • diethyl ether 60 mL
  • saturated aqueous potassium fluoride 60 mL
  • Step 3 Synthesis of Compound 11d
  • Compound 11c (1.48 g, 3.17 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), 1 mol / L tetrabutylammonium fluoride tetrahydrofuran solution (6.34 mL, 6.34 mmol) was added at room temperature. Stir for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 4 Synthesis of Compound 11e
  • Compound 11d (972 mg, 2.76 mmol) was dissolved in methylene chloride (10 mL), and triethylamine (0.765 mL, 5.52 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.322 mL, 4.76 mmol) were cooled with ice. 14 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 5 Synthesis of Compound 11f
  • Compound 11f was obtained in the same manner as in Step 4 of Example 4 using Compound 11e.
  • 1 H-NMR (DMSO-D 6 ) ⁇ : 1.98 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 9.04 (s , 1H), 9.42 (s, 1H).
  • Step 6 Synthesis of Compound I-011
  • Compound I-011 was obtained in the same manner as in Step 5 of Example 4, Step 1 and Step 2 of Example 1, using Compound 11f.
  • LCMS measurement condition A
  • MS MS (ESI) m / z: 392 (M + H + )
  • Step 2 Synthesis of Compound 12c
  • Compound 12b (1.59 g, 4.10 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL), and lithium aluminum hydride (93.0 mg, 2.46 mmol) was added under ice-cooling. Stir for hours. Sodium sulfate decahydrate and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. After removing insolubles, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound 12c (989 mg, 67% yield).
  • Step 3 Synthesis of Compound 12d
  • Compound 12d was obtained in the same manner as in Step 4 of Example 11 using Compound 12c.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ : 1.42 (s, 18H), 3.82 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).
  • Step 4 Synthesis of Compound 12e
  • Compound 12e was obtained in the same manner as in Step 4 of Example 4 using Compound 12d.
  • 1 H-NMR (DMSO-D 6 ) ⁇ : 3.62 (s, 2H), 6.16 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.46 (s , 1H).
  • Step 5 Synthesis of Compound 12f
  • Compound 12f was obtained in the same manner as in Step 5 of Example 4 using Compound 12e.
  • Step 6 Compound 12g Synthetic Compound 12f (69.0 mg, 0.218 mmol) was dissolved in methylene chloride (2 mL) and water (2 mL), and thiophosgene (0.033 mL, 0.437 mmol) and calcium carbonate (87.0 mg, 0.874 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 day. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 7 Synthesis of Compound 12h
  • Compound 12h was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 3 using 12 g of Compound 12h.
  • LCMS measurement condition A
  • MS MS (ESI) m / z: 432 (M + H + )
  • Step 8 Synthesis of Compound I-012
  • Compound I-012 was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 3 using Compound 12h.
  • Step 5 Synthesis of Compound I-013
  • Compound I-013 was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 4 using Compound 13e.
  • LCMS measurement condition A
  • MS MS (ESI) m / z: 376 (M + H + )
  • Step 2 Synthesis of Compound 14c
  • Compound 14c was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 13 using Compound 14b.
  • Step 3 Synthesis of Compound 14d
  • Compound 14d was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using Compound 14c.
  • LCMS measurement condition A
  • MS MS (ESI) m / z: 594 (M + H + )
  • Step 4 Synthesis of Compound I-014
  • Compound I-014 was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1 using Compound 14d.
  • Step 2 Synthesis of Compound 15c
  • Compound 15b (1.28 g, 2.77 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (6.4 mL) and methanol (6.4 mL), and a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (2.77 mL, 5.55 mmol) was dissolved.
  • aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 3 Synthesis of Compound I-015
  • Compound 15c (50.0 mg, 0.119 mmol), naphthalen-2-ylmethanol (26.4 mg, 0.167 mmol) and triphenylphosphine (40.6 mg, 0.155 mmol) were mixed with tetrahydrofuran. (0.5 mL) was dissolved, diisopropyl azodicarboxylate (0.028 mL, 0.143 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours.
  • Triphenylphosphine (37.5 mg, 0.143 mmol) and diisopropyl azodicarboxylate (0.023 mL, 0.119 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • Step 2 Synthesis of Compound 16c
  • Compound 16c was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 2 using Compound 16b.
  • Step 3 Synthesis of Compound 16d
  • Compound 16d was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using Compound 16c.
  • LCMS measurement condition A
  • MS MS (ESI) m / z: 546 (M + H + )
  • Step 3 Synthesis of Compound 17d
  • Compound 17c (138 mg, 0.327 mmol) was dissolved in ethanol (1.38 mL) and tetrahydrofuran (0.69 mL), hydrazine monohydrate (0.018 mL, 0.360 mmol) was added, Stir at 80 ° C. for 4 hours. After removing insolubles, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate-chloroform) to obtain Compound 17d (51.7 mg, 54% yield) as a colorless oily substance.
  • Step 4 Synthesis of Compound 17e
  • Compound 17e was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 4 using Compound 17d.
  • LCMS measurement condition A
  • MS MS (ESI) m / z: 334 (M + H + )
  • Step 5 Synthesis of Compound 17f
  • Compound 17f was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 4 using Compound 17e.
  • LCMS measurement condition A
  • MS MS (ESI) m / z: 408 (M + H + )
  • Step 6 Synthesis of Compound I-017
  • Compound I-017 was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 4 using Compound 17f.
  • Step 2 Synthesis of Compound 18c
  • Compound 18c was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 2 using Compound 18b.
  • Step 3 Synthesis of Compound 18d
  • Compound 18d was obtained in the same manner as in Step 6 of Example 17 using Compound 18c.
  • Step 4 Synthesis of Compound 18e
  • Compound 18e was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 3 using Compound 18d.
  • LCMS measurement condition A
  • MS MS (ESI) m / z: 407 (M + H + )
  • Step 5 Synthesis of Compound I-018
  • Compound I-018 was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 3 using Compound 18e.
  • Step 3 Synthesis of Compound 1dd
  • Compound 1dd was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using 1 cc of compound.
  • LCMS measurement condition A
  • MS MS (ESI) m / z: 586 (M + H + )
  • Step 4 Synthesis of Compound II-003
  • Compound II-003 was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1 using Compound 1dd.
  • Step 4 Synthesis of Compound 2ee
  • Compound 2dd 50 mg, 0.13 mmol was dissolved in 1,4-dioxane (0.4 mL), and 4-methylphenylboronic acid (23 mg, 0.17 mmol), tetrakistriphenylphosphine (7 0.4 mg, 0.06 mmol) and a 2 mol / L aqueous sodium carbonate solution (0.19 mL, 0.39 mmol) were added, and the mixture was stirred at 95 ° C. for 10 hours. Water and chloroform were added to the reaction solution and stirred, followed by extraction with chloroform.
  • Step 5 Synthesis of Compound 2ff
  • Compound 2ff was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 15 using Compound 2ee.
  • LCMS measurement condition A
  • MS MS (ESI) m / z: 302 (M + H + )
  • Step 6 Synthesis of Compound 2gg
  • Compound 2gg was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using Compound 2ff.
  • LCMS measurement condition A
  • MS MS (ESI) m / z: 584 (M + H + )
  • Step 7 Synthesis of Compound II-002
  • Compound II-002 (35 mg, 87%) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1 using 2 gg of compound II.
  • Test Example 1 MIC Test Method The antifungal activity of the test substance was measured using a micro liquid dilution method recommended by the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).
  • Medium for measurement is minimal synthetic medium for yeast culture (2% glucose, 0.67% yeast nitrogen base w / o amino acid (YNB) and 0.2% amino acid / nucleotide mix) and morpholine propane sulfonic acid (MOPS, final concentration 50 mM) was added to make a buffer solution, and 1M sodium hydroxide was added to adjust the pH to 7.0 (YNB / MOPS).
  • test drug was serially diluted 2-fold with DMSO, and 2 ⁇ L was dispensed into each well of a 96-well microplate.
  • Candida albicans ATCC90028 cultured overnight at 35 ° C on Sabro-Agar medium was suspended in sterile physiological saline, turbidity was measured with a spectrophotometer, and the bacterial suspension was diluted with YNB / MOPS and inoculated A liquid (about 2.5 ⁇ 10 3 CFU / mL) was prepared.
  • Aspergillus flavus ATCC204304, IFM50915 and IFM52628, and Aspergillus fumigatus ATCC204305 and IFM47064 stored at ⁇ 80 ° C.
  • Candida albicans was cultured at 35 ° C for 1 day, and Aspergillus fumigatus and Aspergillus flavus were cultured at 35 ° C for 2 days, followed by MIC determination.
  • the MIC of Candida albicans was set to the minimum concentration that inhibits growth by 50% or more in turbidity compared to the control without addition of the test substance.
  • the MIC of Aspergillus fumigatus and Aspergillus flavus was set to the minimum concentration that visually inhibited growth by 100%.
  • the used strains are shown in Table 42.
  • Table 43 shows the MIC measurement results. In the table, all units of MIC are ⁇ g / mL.
  • Test Example 2 A homogeneous time-resolved fluorescence (HTRF) assay for measuring the inhibitory effect of the compound of the present invention on SMT Recombinant SMT of Aspergirus genus fungi was prepared according to a conventional method using Escherichia coli as a host (Arch Biochem Biophys. 1998 May 15; 353 (2): 297-311.). The enzyme activity of SMT was measured using an EPIgeneous TM Methyltransferase Assay kit (CisBio).
  • HTRF time-resolved fluorescence
  • Test Example 3 CYP Inhibition Test O-deethylation of 7-ethoxyresorufin as a typical substrate metabolic reaction of human major CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) using commercially available pooled human liver microsomes (CYP1A2), methyl-hydroxylation of tolbutamide (CYP2C9), 4′-hydroxylation of mephenytoin (CYP2C19), O-demethylation of dextromethorphan (CYP2D6), and hydroxylation of terfenadine (CYP3A4), respectively.
  • the degree to which the amount of metabolite produced was inhibited by the compound of the present invention was evaluated.
  • reaction conditions are as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan (CYP2D6), 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsome 0.2 mg protein / mL; compound concentration of the present invention 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points) .
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • CYP1A2 metabolite resorufin in the centrifugation supernatant was quantified with a fluorescent multi-label counter
  • tolbutamide hydroxide CYP2C9 metabolite
  • mephenytoin 4 ′ hydroxide CYP2C19 metabolite
  • Dextrorphan CYP2D6 metabolite
  • terfenadine alcohol CYP3A4 metabolite
  • the residual activity (%) at each concentration of the compound of the present invention added to the solvent was calculated by adding only DMSO, which is a solvent in which the compound of the present invention was dissolved, to the reaction system, and the concentration and inhibition rate were calculated.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model.
  • Intravenous administration was carried out from the tail vein using a syringe with an injection needle.
  • the bioavailability (BA) of the compound of the present invention was calculated from the AUC of the group.
  • the compound of the present invention in the centrifugal supernatant was quantified by LC / MS / MS, and the residual amount of the compound of the present invention after the reaction was calculated with the compound amount at 0 minute reaction as 100%.
  • the hydrolysis reaction can be carried out in the absence of NADPH, the glucuronic acid conjugation reaction can be carried out in the presence of 5 mmol / L UDP-glucuronic acid instead of NADPH, and the same operation can be carried out thereafter.
  • CYP3A4 (MDZ) MBI Test This test evaluates the mechanism based inhibition (MBI) ability from the enhancement by metabolic reaction regarding CYP3A4 inhibition of the compounds of the present invention. Pooled human liver microsomes were used to evaluate CYP3A4 inhibition using midazolam (MDZ) 1-hydroxylation as an indicator.
  • the reaction conditions are as follows: substrate, 10 ⁇ mol / L MDZ; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 2 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; pooled human liver microsomes, pre-reaction 0.5 mg / mL, reaction time 0.05 mg / mL (when diluted 10-fold); concentration during pre-reaction of the compound of the present invention 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points) Pooled human liver microsomes and the compound solution of the present invention were added to a 96-well plate as a pre-reaction solution in K-Pi buffer (pH 7.4) in the above-mentioned pre-reaction composition, and the substrate and K-Pi buffer were added to another 96-well plate.
  • K-Pi buffer pH 7.4
  • a part of the solution was transferred so that the solution was diluted to 1/10, and a reaction using NADPH as a coenzyme was started as an index (no pre-reaction).
  • methanol / acetonitrile 1
  • the reaction was stopped by adding a 1/1 (V / V) solution.
  • NADPH is also added to the remaining pre-reaction solution to start the pre-reaction (pre-reaction is present), and after pre-reaction for a predetermined time, one plate is diluted to 1/10 with the substrate and K-Pi buffer. The reaction was started by shifting the part.
  • IC value at start of pre-reaction / IC value 30 minutes after start of pre-reaction is referred to as a Shifted IC value, when Shifted IC is 1.5 or more (+), and when Shifted IC is 1.0 or less. (-).
  • Test Example 7 Fluctuation Ames Test The mutagenicity of the compound of the present invention is evaluated. 20 ⁇ L of Salmonella typhimurium TA98 strain, TA100 strain, which has been cryopreserved, is inoculated into 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutritive broth No. 2) and cultured at 37 ° C. for 10 hours before shaking. For TA98 strain, 9 mL of the bacterial solution is centrifuged (2000 ⁇ g, 10 minutes) to remove the culture solution.
  • Micro F buffer K 2 HPO 4 : 3.5 g / L, KH 2 PO 4 : 1 g / L, (NH 4 ) 2 SO 4 : 1 g / L, trisodium citrate dihydrate: 0.
  • MicroF containing 110 mL Exposure medium Biotin: 8 ⁇ g / mL, Histidine: 0.2 ⁇ g / mL, Glucose: 8 mg / mL) suspended in 25 g / L, MgSO 4 ⁇ 7H 2 0: 0.1 g / L) Buffer).
  • the TA100 strain is added to 120 mL of Exposure medium with respect to the 3.16 mL bacterial solution to prepare a test bacterial solution.
  • Compound DMSO solution of the present invention (maximum dose of 50 mg / mL to several-fold dilution at 2-3 times common ratio), DMSO as a negative control, and non-metabolic activation conditions as a positive control, 50 ⁇ g / mL 4-TA Nitroquinoline-1-oxide DMSO solution, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution for TA100 strain, TA98 under metabolic activation conditions 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the strain and 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the TA100 strain, respectively, and 588 ⁇ L of the test bacterial solution (498 ⁇ L of the test bacterial solution and S9 under metabolic activation conditions).
  • Test Example 8 For the purpose of evaluating the risk of prolonging the electrocardiogram QT interval of the compound of the present invention, it is important for ventricular repolarization process using CHO cells expressing human ether-a-go-go related gene (hERG) channel The action of the compounds of the present invention on the delayed rectifier K + current (I Kr ), which plays an important role, was investigated.
  • the cell was held at a membrane potential of ⁇ 80 mV by a whole cell patch clamp method, and after applying a leak potential of ⁇ 50 mV, a depolarization stimulus of +20 mV for 2 seconds, and further records the I Kr induced repolarization stimulation of -50mV when given 2 seconds.
  • an extracellular solution NaCl: 145 mmol / L, KCl: 4 mmol / L, CaCl 2 : 2 mmol / L, MgCl 2 : 1 mmol
  • an extracellular solution NaCl: 145 mmol / L, KCl: 4 mmol / L, CaCl 2 : 2 mmol / L, MgCl 2 : 1 mmol
  • the absolute value of the maximum tail current was measured from the obtained I Kr based on the current value at the holding membrane potential.
  • the inhibition rate with respect to the maximum tail current before application of the compound of the present invention was calculated, and compared with the vehicle application group (0.1% dimethyl sulfoxide solution), the effect of the compound of the present invention on I Kr was evaluated.
  • Test Example 9 Solubility test The solubility of the compound of the present invention was determined under the condition of addition of 1% DMSO. Prepare a 10 mmol / L compound solution in DMSO, and add 2 ⁇ L of the compound solution of the present invention to JP-1 solution (2.0 g of sodium chloride, 7.0 mL of hydrochloric acid to make 1000 mL), JP-2 solution (hereinafter referred to as “1”). Any of A, B, and C. A: About 200 mL of 0.2N sodium hydroxide reagent solution is added to 200 mL of 0.2 mol / L potassium dihydrogen phosphate reagent solution to adjust pH to 6.8, and then 600 mL of water is added.
  • SPE solid phase extraction
  • Test Example 10 Powder solubility test An appropriate amount of the compound of the present invention is placed in an appropriate container, and JP-1 solution (2.0 g of sodium chloride, 7.0 mL of hydrochloric acid is added to 1000 mL) and JP-2 solution are added to each container. (Add 500 mL of water to 500 mL of phosphate buffer solution at pH 6.8), 20 mmol / L sodium taurocholate (TCA) / JP-2 solution (JP-2 solution is added to 1.08 g of TCA to make 100 mL) 200 ⁇ L each Added. When the entire amount is dissolved after the addition of the test solution, the compound of the present invention is appropriately added. After sealing at 37 ° C.
  • the compound of the present invention is quantified using HPLC by the absolute calibration curve method.
  • Test Example 11 About 5 mg of visual solubility test compound is weighed into three microscopic test tubes, and each medium (water for injection, saline feed, 0.5% glucose solution) is added to a compound concentration of 20%. After stirring by vortex, visually check for dissolution. If so, the solubility in the medium is> 20%. Each medium (water for injection, raw food injection, glucose solution) is further added to these test solutions to prepare a test solution with a compound concentration of 10%. After stirring by vortexing, the presence or absence of dissolution is visually confirmed. If dissolved, the solubility in the medium should be 20% to 10%. Similarly, test to 5% concentration, 2.5% concentration, 1% concentration, and if not soluble at 1% concentration, the solubility in the medium should be ⁇ 1%. Measure and record the pH with 1% test solution.
  • Test Example 12 pKa measurement (capillary electrophoresis method (capillary electrophoresis method, CE method) measurement method) This is a separation method using capillary zone electrophoresis technology and free migration of each sample component in a buffer solution containing an electrolyte. After injecting a compound solution into a fused silica capillary filled with a buffer solution adjusted to pH 2.5 to 11.5 and then applying a high voltage (Inlet side +, Outlet side-) to the capillary, the compound is at the buffer pH. It moves at a speed that reflects the ionization state (+ charged compounds are fast, -charged compounds are slow).
  • Test Example 12 Ames test The mutagenicity of the compound of the present invention is evaluated by the Ames test using Salmonella typhimurium TA98 strain, TA100 strain, TA1535 strain, TA1537 strain and Escherichia coli WP2uvrA strain as test strains.
  • Salmonella typhimurium TA98 strain, TA100 strain, TA1535 strain, TA1537 strain and Escherichia coli WP2uvrA strain as test strains.
  • a DMSO solution of the compound of the present invention 0.5 mL of S9mix is mixed under metabolic activation conditions, and 0.5 mL of a phosphate buffer solution and 0.1 mL of a test bacterial solution are mixed under non-metabolic activation conditions, and histidine and biotin are mixed.
  • Formulation Examples are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention.
  • Formulation Example 1 Tablet A compound of the present invention, lactose and calcium stearate are mixed, crushed and granulated, and dried to obtain granules of an appropriate size. Next, calcium stearate is added and compressed to form tablets.
  • Formulation Example 2 Capsule The compound of the present invention, lactose and calcium stearate are uniformly mixed to form a powder as a powder or fine granules. It is filled into a capsule container to form a capsule.
  • Formulation Example 3 Granules The compound of the present invention, lactose and calcium stearate are uniformly mixed, compression-molded, pulverized, sized and sieved to give granules of an appropriate size.
  • Formulation Example 4 Orally disintegrating tablet The compound of the present invention and crystalline cellulose are mixed and tableted after granulation to obtain an orally disintegrating tablet.
  • Formulation Example 5 Dry syrup The compound of the present invention and lactose are mixed, pulverized, sized and sieved to obtain a dry syrup of an appropriate size.
  • Formulation Example 6 Injection The compound of the present invention and a phosphate buffer are mixed to form an injection.
  • Formulation Example 7 Instillation A compound of the present invention and a phosphate buffer are mixed to form an instillation.
  • Formulation Example 8 Inhalant The compound of the present invention and lactose are mixed and finely pulverized to make an inhalant.
  • Formulation Example 9 Ointment The compound of the present invention and petrolatum are mixed to form an ointment.
  • Formulation Example 10 Patch A compound of the present invention and a base such as an adhesive plaster are mixed to obtain a patch.
  • the compound represented by the formula (I) or (I ′), or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as an antifungal agent because it has excellent SMT inhibitory activity and further has excellent antifungal activity. is there.
  • the compound represented by the formula (I) or (I ′), or a pharmaceutically acceptable salt thereof is excellent in safety and is used as an antifungal agent against Candida and Alpergillus. Useful.

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Abstract

　一般式（Ｉ）：（式中、ｎは２～５の整数であり、 Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル等であり； Ｒ３は、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換の単環の含窒素芳香族複素環式基等であり； Ｒ４は、－ＮＲｍ－または－ＣＲａＲｂ－であり； Ｒ５は、それぞれ独立して、－ＣＲｉＲｊ－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、 Ｘ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲｃ－、－ＣＲｋＲｌ－等であり； Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して、窒素原子またはＣ（Ｒｄ）である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、抗真菌剤として有用である。

Description

環状グアニジンまたはアミジン化合物
本発明は、抗真菌活性を有する新規な環状グアニジンもしくはアミジン化合物またはその塩、およびそれらを含有する抗真菌剤に関する。
近年、致死率の高い難治性深在性真菌症が大きな問題となっている。深在性真菌症の増加背景の１つとして、医療の高度化にともなう易感染性患者の増加が挙げられる。高度救命医療や臓器移植などに用いられる抗菌薬、抗腫瘍薬及び免疫抑制薬の頻用に伴って、これら高度医療適用患者は免疫力が低下している場合が多く、その為、健常人においては感染・発症することのない内因性または外因性の日和見感染菌であるカンジダ属菌やアスペルギルス属菌などの真菌が起因菌となって重篤な感染症を発症することがある。例えば、AIDS（後天性免疫不全症候群）患者では口腔・食道カンジダ症、クリプトコッカス髄膜炎などの併発や、臓器移植や抗癌化学療法を受けている患者では、播種性カンジダ症、侵襲性アスペルギルス症などの発症頻度が高い（非特許文献１，２）。欧米先進国やわが国において重度の免疫不全の患者は、今後益々増加することが予想され、深在性真菌症の対策を講じることが重要である。
深在性真菌症の治療には、抗真菌化学療法が適用されている。アムホテリシンBはカンジダ属菌、アスペルギルス属菌に対して強い殺真菌効果を示すが、腎毒性の軽減のため現在では主にリポソーム製剤が使用されており、薬効の減少により有効な治療が実現できていない問題がある（非特許文献３）。カスポファンギンおよびミカファンギンなどのエキノキャンディン系薬は、カンジダ属菌に対して殺真菌活性を示して比較的安全性が高いことから、カンジダ症に対して多用されて良好な臨床効果を示している。しかしながら、これらの薬剤に対する低感受性菌種や耐性菌の増加が懸念されている（非特許文献４）。イトラコナゾールおよびボリコナゾールなどのアゾール系薬は、エルゴステロール合成経路のSterol 14α-demethylaseを阻害することによってアスペルギルス属菌に対して殺真菌活性を示し、さらにはアムホテリシンBより安全性が高いことから、アスペルギルス症に対して多用されて致死率の改善に大きく貢献している。しかしながら，薬物相互作用や肝毒性などの副作用により十分量の投与ができていない問題や（非特許文献５）、長期投与によるアゾール耐性菌の増加の問題がある（非特許文献６，７，８）。 そのため、エルゴステロール合成経路でヒトには存在しない酵素であるSterol 24-C-methyltransferase（以下、ＳＭＴと表記する。）（非特許文献９）の阻害剤であれば、アスペルギルス属菌に対して殺真菌活性を示しながらも、アゾール系薬で問題である薬物相互作用や肝毒性を回避することができ、さらにはアゾール耐性菌に対しても有効性を示す新系統の抗真菌剤になり得ると考えられる。ステロール構造を有する化合物がサッカロミケス属菌やカンジダ属菌のＳＭＴに対する酵素阻害活性を有することが開示されているが（非特許文献１１、１２）、本発明化合物のような環状グアニジンもしくはアミジン構造を有する化合物については開示されていない。
　アミジン構造を有し、殺菌剤として有用である化合物（特許文献１）が開示されており、特定の真菌に対する抗真菌剤としても有用である化合物（特許文献２～７）が開示されている。また、グアニジン構造を有し、特定の真菌に対する抗真菌剤としても有用である化合物（特許文献８～１０）が開示されている。しかし、そのいずれの文献においてもＳＭＴに関する記載はない。また、非特許文献１２には、抗真菌剤として知られるグアニジン構造を有する化合物がカンジダ属菌体内でステロールへのメチル基転移を阻害する作用を有することが開示されているが、ＳＭＴに対する酵素阻害活性は開示されておらず、本発明の環状グアニジンもしくはアミジン構造を有する化合物についても開示されていない。
国際公開第００／４６１８４号 国際公開第２００４／０３７２３９号 国際公開第２０１３／０１８７３５号 国際公開第２０１４／１１９６１７号 国際公開第２０１３／０３１６９４号 国際公開第２０１５／０２５９６２号 国際公開第２００７／０３１５１３号 欧州特許出願公開第１１８１３８号明細書 米国特許第３０８１２２２号明細書 特開昭５４－０６３０８０号公報
Drugs (2007), 67(11), 1567-1601 Clinical Infectious Diseases (2003), 37(5), 634-643 Clinical Infectious Diseases (2007), 44(10), 1289-1297 Journal of Clinical Microbiology (2013), 51(8), 2571-2581 Clinical Infectious Diseases (2012), 55(8), 1080-1087 Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2010), 65, 2116-2118 Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2012), 56(9):4870-4875 Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2013), 57(8), 3513-3517 Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1998), 42(5), 1160-1167 Biochemistry (2004), 43(2), 569-576 Lipids (2004), 39(8), 737-746 Chemotherapy (2008), 54(4), 245-259
　本発明の課題は、ＳＭＴに対して優れた酵素阻害活性を有し、および／またはカンジダ属菌、アスペルギルス属菌をはじめとする病原性真菌や種々の耐性菌に対して優れた抗真菌活性を示し、医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。
　本発明は、少なくとも環状グアニジル基または環状アミジル基を有する芳香環を有する化合物を合成することにより、上記課題を解決し、以下の発明を提供する。
（項目１’）
式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、
ｎは２～５の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単環の複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の複素環式基、保護されていてもよいアミノ、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいカルボキシであり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換の単環の含酸素複素環式基、置換もしくは非置換の単環の含硫黄複素環式基、置換もしくは非置換の単環の含窒素および酸素複素環式基、置換もしくは非置換の単環の含窒素および硫黄複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の含窒素複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の含酸素複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の含硫黄複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の含窒素および酸素複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の含窒素および硫黄複素環式基であり；
Ｒ４は、－ＮＨ－または－ＣＲａＲｂ－であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、－ＣＲｉＲｊ－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
ＲｉおよびＲｊは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ１－６アルコキシであり；
Ｘ１は、酸素原子、硫黄原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキレン、または‐ＮＲｃ－であり；
Ｒｃは、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、またはイミノであり；
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、窒素原子またはＣ（Ｒｄ）であり；
Ｒｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単環の複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の複素環式基、保護されていてもよいアミノ、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいカルボキシである。
ただし、Ｒ４が－ＣＲａＲｂ－かつＸ１が酸素原子の場合を除く。）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目２’）
Ｒ４が‐ＮＨ－である、項目１’記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目３’）
Ｒ４が－ＣＲａＲｂ－である、項目１’記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目４’）
ｎが２または３である、項目１’～３’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目５’）
Ｒ５が－ＣＨ２－である、項目１’～４’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目６’）
Ｚ１およびＺ２がＣ（Ｒｄ）である、項目１’～５’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目７’）
Ｒｄがそれぞれ独立して水素原子または置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルである、項目６’記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目８’）
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいカルボキシである、項目１’～７’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目９’）
Ｘ１が、酸素原子、置換もしくは非置換のＣ１－３アルキレン、または‐ＮＲｃ－である、項目１’～８’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許与される塩。
（項目１０’）
Ｘ１が、酸素原子、Ｃ１－３アルキレン、置換基群Ｅ１ａから選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－３アルキル、または‐ＮＲｃ－である、項目１’～８’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許与される塩、
ここで、前記置換基群Ｅ１ａは、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ、置換もしくは非置換のＣ１－３アルコキシ、保護されていてもよいヒドロキシ、および保護されていてもよいカルボキシで表される基からなる。
（項目１１’）
Ｒ３が、
置換もしくは非置換のピリジル、
置換もしくは非置換の単環の含窒素および酸素複素環式基、
置換もしくは非置換の単環の含窒素および硫黄複素環式基、
置換もしくは非置換の二環式の含窒素複素環式基または
置換もしくは非置換の二環式の含窒素および酸素複素環式基である、項目１’～１０’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目１２’）
Ｒ３が、置換もしくは非置換の単環の含窒素および酸素複素環式基または
置換もしくは非置換の単環の含窒素および硫黄複素環式基である、項目１’～１０’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目１３’）
Ｒ３が、
置換もしくは非置換のチアゾリルまたは置換もしくは非置換のチアジアゾリルである、項目１’～１０’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目１４’）
Ｒ３が、式（Ｘ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、
Ｚ４は窒素原子またはＣ（Ｒｅ）であり；
Ｒｅは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単環の複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の複素環式基、保護されていてもよいアミノ、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ－であり；
Ｒｆはヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アリール、または‐ＮＲｇＲｈ－であり；
ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキルであるか、または
ＲｇおよびＲｈは結合する窒素原子と一緒になってオキソで置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の複素環であり；
Ａは、
水素原子、
ハロゲン原子、
非置換もしくは置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、
非置換もしくは置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルケニル、
非置換もしくは置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルキニル、
非置換もしくは置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ３－８シクロアルキル、
非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアロイル、
非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアルＣ１－６アルキル、
非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、
非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換された二環式の炭素環式基、
非置換もしくは置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の複素環式基、
非置換もしくは置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換された二環式の複素環式基、
非置換もしくは置換基群Ｆ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたカルバモイル、
非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ、
保護されていてもよいアミノ、保護されていてもよいヒドロキシ、または保護されていてもカルボキシである。）
で示される基である項目１’～１０’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、
ここで、前記置換基群Ｆ１は、
ハロゲン原子、アミノ、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいカルボキシ、非置換もしくは１つ以上のＣ１－６アルキルで置換されたカルバモイル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、およびＣ１－６アルコキシで示される基からなり、
前記置換基群Ｆ２は、
Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、ハロＣ３－８シクロアルキル、アルＣ１－６アルキル、および非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたアリールで示される基からなり、
前記置換基群Ｇ１は、
ハロゲン原子、シアノ、オキソ、アダマンチル、カルバモイル、非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル、１つ以上のＣ１－６アルキルで置換されたカルバモイル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、非置換もしくはハロゲン原子およびシアノから選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、非置換もしくはハロゲン原子およびＣ１－６アルキルから選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、非置換もしくはハロゲン原子およびＣ１－６アルキルから選ばれる１つ以上の基で置換されたアルＣ１－６アルコキシ、保護されていてもよいアミノ、保護されていてもよいヒドロキシ、および保護されていてもよいカルボキシで示される基からなる。
（項目１５’）
Ａが、
非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、
非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換された二環式の炭素環式基、
非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアロイル、
非置換もしくは置換基群Ｆ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたカルバモイル、
非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の複素環式基、
保護されていてもよいアミノ、非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ、または非置換もしくは置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ３－８シクロアルキルである、項目１４’に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目１６’）
項目１’～１５’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（項目１７’）
抗真菌作用を有する、項目１６記載の医薬組成物。
（項目１）
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、
ｎは２～５の整数であり、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単環の複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の複素環式基、保護されていてもよいアミノ、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいカルボキシであり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換の多環式の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の単環の含窒素芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の単環の含酸素芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の単環の含硫黄芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の単環の含窒素および酸素芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の単環の含窒素および硫黄芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の含窒素芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の含酸素芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の含硫黄芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の含窒素および酸素芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の二環式の含窒素および硫黄芳香族複素環式基であり；
Ｒ４は、－ＮＲｍ－または－ＣＲａＲｂ－であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルまたは置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシであり；
Ｒｍは、水素原子または置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、－ＣＲｉＲｊ－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
ＲｉおよびＲｊは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ１－６アルコキシであり、および／または、
以下のＡ）～Ｄ）：
Ａ）同一炭素原子に結合するＲｉおよびＲｊが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデン、または置換もしくは非置換のＣ２－６アルキレンを形成していてもよい；
Ｂ）異なる炭素原子に結合するＲｉとＲｉが一緒になって、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキレンを形成していてもよい；
Ｃ）ＲｉおよびＲｍが一緒になって、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキレンを形成していてもよい；
Ｄ）ＲｉおよびＲａが一緒になって、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキレンを形成していてもよく、かつ、Ｒｂは水素原子である；
から選択される場合であり；
Ｘ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲｃ－、－ＣＲｋＲｌ－または式：－（Ｒ６）ｍ－で示される基であり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲｃ－または－ＣＲｋＲｌ－であり、
ｍは２～６の整数であり、ただし式：－（Ｒ６）ｍ－で示される基は、－Ｏ－、－Ｓ－および－ＮＲｃ－から選択される基が隣接して結合している場合を除く；
ＲｋおよびＲｌは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ１－６アルコキシであるか、または、同一炭素原子に結合するＲｋおよびＲｌが一緒になって、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキレンを形成してもよく；
Ｒｃは、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、またはイミノ保護基であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して、窒素原子またはＣ（Ｒｄ）であり；
Ｒｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単環の複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の複素環式基、保護されていてもよいアミノ、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいカルボキシである。
ただし、
１）Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が同時にＣ（Ｒｄ）である場合、Ｒ３は、置換もしくは非置換のフェニルではなく、かつ
２）以下の化合物を除く。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目２）
Ｒ４が‐ＮＲｍ－である、項目１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目３）
Ｒｍが水素原子である、項目２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目４）
Ｒ４が－ＣＲａＲｂ－である、項目１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目５）
ｎが２または３である、項目１～４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目６）
Ｒ５が－ＣＲｉＲｊ－である、項目１～５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目７）
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がＣ（Ｒｄ）である、項目１～６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目８）
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のいずれか１つ以上が窒素原子である、項目１～６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目９）
Ｚ１およびＺ３がＣ（Ｒｄ）であり、Ｚ２が窒素原子である、項目１～６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目１０）
Ｒｄがそれぞれ独立して水素原子または置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルである、項目７～９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目１１）
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、シアノ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいカルボキシである、項目１～１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目１２）
Ｒ１が置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルであり、Ｚ３がＣ（Ｒｄ）（式中、Ｒｄが置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルである）である、項目１～１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目１３）
Ｘ１が、－Ｏ－、－ＣＲｋＲｌ－、または式：－（Ｒ６）ｍ－で示される基であり、Ｒ６はそれぞれ独立して、－Ｏ－または－ＣＲｋＲｌ－である、項目１～１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許与される塩。
（項目１４）
Ｒ３が、
置換もしくは非置換の単環の含窒素および酸素複素環式基、
置換もしくは非置換の単環の含窒素および硫黄複素環式基、
置換もしくは非置換の二環式の含窒素複素環式基または
置換もしくは非置換の二環式の含窒素および酸素複素環式基である、項目１～１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目１５）
Ｒ３が、置換もしくは非置換のチアゾリルまたは置換もしくは非置換のチアジアゾリルである、項目１～１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目１６）
Ｒ３が、式（Ｘ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、
Ｚ４は窒素原子またはＣ（Ｒｅ）であり；
Ｚ５は酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒｅは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単環の複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の複素環式基、保護されていてもよいアミノ、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆであり；
Ｒｆはヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アリール、または‐ＮＲｇＲｈであり；
ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキルであるか、または
ＲｇおよびＲｈは結合する窒素原子と一緒になってオキソで置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の複素環であり；
Ａは、
置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ３－１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の二環式の炭素環式基、置換もしくは非置換の単環の複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、保護されていてもよいアミノ、保護されていてもよいヒドロキシ、または保護されていてもカルボキシである。）
で示される基である項目１～１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目１７）
Ｘ１が－ＣＲｋＲｌ－、－Ｏ－、－Ｏ－ＣＲｋＲｌ－、－ＣＲｋＲｌ－ＣＲｋＲｌ－または－ＣＲｋＲｌ－ＣＲｋＲｌ－ＣＲｋＲｌ－であり；ＲｋおよびＲｌはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ１－６アルコキシであるか、または同一炭素原子に結合するＲｋおよびＲｌが一緒になって、置換もしくは非置換のアルキレンを形成してもよく；
Ｒ３が、式（Ｘ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、
Ｚ４は窒素原子またはＣ（Ｒｅ）であり；
Ｒｅは、水素原子、ハロゲン原子または置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルであり；
Ａは、
非置換もしくは置換基群Ｆ３から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、
置換もしくは非置換のＣ３－１０シクロアルキル、
置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の二環式の炭素環式基、
置換もしくは非置換の単環の複素環式基、
置換もしくは非置換の二環式の複素環式基、
非置換もしくは置換基群Ｆ３から選ばれる１つ以上の基で置換されたカルバモイル、
非置換もしくは置換基群Ｆ３から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルコキシ、
保護されていてもよいアミノ、保護されていてもよいヒドロキシ、または保護されていてもカルボキシである。ここで前記置換基群Ｆ３は、
置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換の二環の炭素環式基、置換もしくは非置換の単環の複素環式基および置換もしくは非置換の二環の複素環式基で示される基からなる。）
で示される基である項目１～１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（項目１８）
項目１～１７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（項目１９）
抗真菌作用を有する、項目１８記載の医薬組成物。
（項目２０）
項目１～１７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、真菌感染に関連する疾患の治療または予防方法。
（項目２１）
真菌感染に関連する疾患を治療または予防するための、項目１～１７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（項目１０１）
上記項目１’～１７’および項目１～２１のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
（項目１０２）
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、項目１０１記載の医薬組成物。
（項目１０３）
糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、項目１０２記載の医薬組成物。
（項目１０４）
項目１’～１７’および項目１～２１のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
（項目１０５）
経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、項目１０４記載の医薬組成物。
（項目１０６）
注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、項目１０４または１０５記載の医薬組成物。
（項目１０７）
項目１’～１７’および項目１～２１のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
（項目１０８）
項目１’～１７’および項目１～２１のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩と、ポリエン系化合物、ファンギン系化合物およびアゾール系化合物から選択される1つ以上の化合物との組み合わせからなる医薬組成物。
（項目１０９）
項目１’～１７’および項目１～２１のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、ポリエン系化合物、１，３－βグルカンシンテース阻害剤またはエルゴステロール生合成阻害剤との併用療法のための医薬組成物。
　式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容される塩は、ＳＭＴに対して優れた酵素阻害活性を有し、および／または、カンジダ属菌、アスペルギルス属菌または白癬属菌等に対して優れた抗真菌活性を有し、抗真菌剤として有用である。好ましくはアスペルギルス属菌のＳＭＴに対する酵素阻害活性および／またはアスペルギルス属菌に対する抗真菌活性を有する。より好ましくはカンジダ属菌およびアスペルギルス属菌のＳＭＴに対する酵素阻害活性を有し、および／または、カンジダ属菌およびアスペルギルス属菌に対する更新機関性を有する。また、別の態様では、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容される塩は、安全性、体内動態、溶解度、安定性等にも優れており医薬品として有用である。
　以下、本発明の実施の形態を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現（例えば、英語の場合は、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など、他の言語において対応する冠詞、形容詞など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および化学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。以下に、本明細書において具体的に使用される用語について具体的な定義を記載する。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
　本明細書における各用語は、単独または他の用語を組み合わされて、以下の通り定義される。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好ましくは、フッ素原子または塩素原子である。
　「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素数が１から６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどを挙げることができる。
「Ｃ２－６アルケニル」とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３－ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルケニルを意味する。
「Ｃ２－６アルキニル」とは、たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルキニルを意味する。
「シクロアルキル」とは、環状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、炭素数３～１６が好ましく、より好ましくは炭素数３～１２、さらに好ましくは、炭素数３～８である。
「Ｃ３－８シクロアルキル」とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ３－８シクロアルキルを意味する。
「アリール」とは、たとえば、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルまたはテトラヒドロナフチルを意味する。
「Ｃ１－６アルコキシ」とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシを意味する。
「Ｃ１－６アルキルアミノ」とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔ－ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルアミノを意味する。
「ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ」とは、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔ－ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（プロピル）アミノなどの直鎖状または分枝鎖状のジ（Ｃ１－６アルキル）アミノを意味する。
「Ｃ１－６アルキルチオ」とは、たとえば、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオなどのＣ１－６アルキルチオを意味する。
「アリールオキシ」とは、上記「アリール」にオキシ基が結合した基を意味する。たとえば、フェノキシまたはナフチルオキシなどが挙げられる。
「アリールチオ」とは、上記「アリール」にチオ基が結合した基を意味する。たとえば、フェニルチオまたはナフチルチオなどが挙げられる。
　「芳香族炭素環式基」とは、単環または二環以上の芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
　「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
　「非芳香族炭素環式基」とは、単環または二環以上の、シクロアルキルまたは環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。二環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または二環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３～１６が好ましく、より好ましくは炭素数３～１２、さらに好ましくは炭素数４～８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
　二環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数８～２０が好ましく、より好ましくは炭素数８～１６である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
「炭素環式基」とは、上記「芳香族炭素環式基」および「非芳香族炭素環式基」を意味する。
「多環の芳香族炭素環式基」とは、二環以上の芳香族炭化水素基を意味する。例えば、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
　「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。二環以上の芳香族複素環式基は、単環または二環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
　単環の芳香族複素環式基としては、５～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
　二環の芳香族複素環式基としては、８～１０員が好ましく、より好ましくは９員または１０員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
　三環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
　「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または二環以上の、環状非芳香族環式基を意味する。二環以上の非芳香族複素環式基は、単環または二環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したもの、さらに、単環または二環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族複素環式基」における環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　単環の非芳香族複素環式基としては、３～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
　二環以上の非芳香族複素環式基としては、８～２０員が好ましく、より好ましくは８～１０員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
「単環の複素環式基」とは、単環の「芳香族複素環式基」および単環の「非芳香族複素環式基」を意味する。好ましくは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素および酸素複素環式基または単環の含窒素および硫黄複素環式基である。好ましくは、５～６員の単環の複素環式基である。
「二環式の複素環式基」とは、芳香族または非芳香族である、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素および酸素複素環式基または二環式の含窒素および硫黄複素環式基を意味する。好ましくは、９～１０員の二環式の複素環式基である。
「単環の含酸素複素環式基」とは、「単環の含酸素芳香族複素環式基」および「単環の含酸素非芳香族複素環式基」を意味する。
「単環の含酸素芳香族複素環式基」とは、ヘテロ原子として１以上の酸素原子のみを環内に有する、単環の芳香族複素環式基を意味する。たとえば、フラニル等が挙げられる。
「単環の含酸素非芳香族複素環式基」とは、ヘテロ原子として１以上の酸素原子のみを環内に有する、単環の非芳香族複素環式基を意味する。たとえば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル等が挙げられる。
「単環の含硫黄複素環式基」とは、「単環の含硫黄芳香族複素環式基」および「単環の含硫黄非芳香族複素環式基」を意味する。
「単環の含硫黄芳香族複素環式基」とは、ヘテロ原子として１以上の硫黄原子のみを環内に有する、単環の芳香族複素環式基を意味する。たとえば、チエニル等が挙げられる。
「単環の含硫黄非芳香族複素環式基」とは、ヘテロ原子として１以上の硫黄原子のみを環内に有する、単環の非芳香族複素環式基を意味する。たとえば、テトラヒドロチエニル等が挙げられる。
「単環の含窒素および酸素複素環式基」とは、「単環の含窒素および酸素芳香族複素環式基」および「単環の含窒素および酸素非芳香族複素環式基」を意味する。
「単環の含窒素および酸素芳香族複素環式基」とは、ヘテロ原子として１以上の窒素原子および１以上の酸素原子のみを環内に有する、単環の芳香族複素環式基を意味する。たとえば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル等が挙げられる。
「単環の含窒素および酸素非芳香族複素環式基」とは、ヘテロ原子として１以上の窒素原子および１以上の酸素原子のみを環内に有する、単環の非芳香族複素環式基を意味する。たとえば、モルホリニル等が挙げられる。
「単環の含窒素および硫黄複素環式基」とは、「単環の含窒素および硫黄芳香族複素環式基」および「単環の含窒素および硫黄非芳香族複素環式基」を意味する。
　「単環の含窒素および硫黄芳香族複素環式基」とは、ヘテロ原子として１以上の窒素原子および１以上の硫黄原子のみを環内に有する、単環の芳香族複素環式基を意味する。たとえば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
　「単環の含窒素および硫黄非芳香族複素環式基」とは、ヘテロ原子として１以上の窒素原子および１以上の硫黄原子のみを環内に有する、単環の非芳香族複素環式基を意味する。たとえば、チオモルホリニル、１－オキシドチオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル等が挙げられる。
「単環の含窒素複素環式基」とは、「単環の含窒素芳香族複素環式基」および「単環の含窒素非芳香族複素環式基」を意味する。
「単環の含窒素芳香族複素環式基」とは、ヘテロ原子として１以上の窒素原子のみを環内に有する、単環の芳香族複素環式基を意味する。たとえば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル等が挙げられる。
「単環の含窒素非芳香族複素環式基」とは、ヘテロ原子として１以上の窒素原子のみを環内に有する、単環の非芳香族複素環式基を意味する。たとえば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ホモピペラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。
「二環式の含窒素複素環式基」とは、「二環式の含窒素芳香族複素環式基」および「二環式の含窒素非芳香族複素環式基」を意味する。
「二環式の含窒素芳香族複素環式基」とは、ヘテロ原子として１以上の窒素原子のみを環内に有する、二環式の芳香族複素環式基を意味する。たとえば、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、キノリル、イソキノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニルなどが挙げられる。
「二環式の含窒素非芳香族複素環式基」とは、ヘテロ原子として１以上の窒素原子のみを環内に有する、二環式の非芳香族複素環式基を意味する。たとえば、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、シンノリニル、ジヒドロキノキサリニル、キヌクリジンなどが挙げられる。
「含窒素芳香族複素環式基」とは、単環または二環以上の芳香族環であって、該環内にヘテロ原子として１以上の窒素原子のみを有する芳香族複素環式基を意味する。好ましくは、５～１４員環であり、より好ましくは５～６員環または９～１０員環である。好ましい窒素原子の数は１～４であり、より好ましくは１～３、さらに好ましくは１または２である。単環の「含窒素芳香族複素環式基」としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル等が挙げられる。二環以上の「含窒素芳香族複素環式基」としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、ピラジノピリダジニル、カルバゾリル、アクリジニル等が挙げられる。好ましい態様は、単環または二環式基であり、より好ましい態様は、５～６員の単環または９～１０員の二環式基であり、さらに好ましい態様は、５～６員の単環式基である。
「含窒素複素環式基」とは、単環または二環以上の、芳香族または非芳香族の環であって、該環内にヘテロ原子として1以上の窒素原子のみを有する複素環式基を意味する。「単環の含窒素複素環式基」および「二環式の含窒素複素環式基」を包含する。
「含窒素複素環」とは、上記「含窒素複素環式基」から誘導される環を意味する。
「二環式の含酸素複素環式基」とは、「二環式の含酸素芳香族複素環式基」および「二環式の含酸素非芳香族複素環式基」を意味する。
「二環式の含酸素芳香族複素環式基」とは、ヘテロ原子として１以上の酸素原子のみを環内に有する、二環式の芳香族複素環式基を意味する。たとえば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、などが挙げられる。
「二環式の含酸素非芳香族複素環式基」とは、ヘテロ原子として１以上の酸素原子のみを環内に有する、二環式の非芳香族複素環式基を意味する。たとえば、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，３－ベンゾジオキサニル、１，４－ベンゾジオキサニルなどが挙げられる。
「二環式の含硫黄複素環式基」とは、「二環式の含硫黄芳香族複素環式基」および「二環式の含硫黄非芳香族複素環式基」を意味する。
「二環式の含硫黄芳香族複素環式基」とは、ヘテロ原子として１以上の硫黄原子のみを環内に有する、二環式の芳香族複素環式基を意味する。たとえば、ベンゾチエニルなどが挙げられる。
「二環式の含硫黄非芳香族複素環式基」とは、ヘテロ原子として１以上の硫黄原子のみを環内に有する、二環式の非芳香族複素環式基を意味する。たとえば、２，３－ジヒドロベンゾチエニルなどが挙げられる。
「二環式の含窒素および酸素複素環式基」とは、「二環式の含窒素および酸素芳香族複素環式基」および「二環式の含窒素および酸素非芳香族複素環式基」を意味する。
「二環式の含窒素および酸素芳香族複素環式基」とは、ヘテロ原子として１以上の窒素原子および１以上の酸素原子のみを環内に有する、二環式の芳香族複素環式基を意味する。たとえば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなどが挙げられる。
「二環式の含窒素および酸素非芳香族複素環式基」とは、ヘテロ原子として１以上の窒素原子および１以上の酸素原子のみを環内に有する、二環式の非芳香族複素環式基を意味する。たとえば、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジル、ジヒドロピリドオキサジニルなどが挙げられる。
「二環式の含窒素および硫黄複素環式基」とは、「二環式の含窒素および硫黄芳香族複素環式基」および「二環式の含窒素および硫黄非芳香族複素環式基」を意味する。
「二環式の含窒素および硫黄芳香族複素環式基」とは、ヘテロ原子として１以上の窒素原子および１以上の硫黄原子のみを環内に有する、二環式の芳香族複素環式基を意味する。たとえば、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどが挙げられる。
「二環式の含窒素および硫黄非芳香族複素環式基」とは、ヘテロ原子として１以上の窒素原子および１以上の硫黄原子のみを環内に有する、二環式の非芳香族複素環式基を意味する。たとえば、テトラヒドロベンゾチアゾリル、テトラヒドロベンゾイソチアゾリル、テトラヒドロベンゾチアジアゾリルなどが挙げられる。
「Ｃ１－６アルキレン」とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびヘキシレンなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキレンを意味する。
「Ｃ２－６アルキレン」とは、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびヘキシレンなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルキレンを意味する。
「アロイル」とは、アリールを有するカルボニルであり、該アリール部分は上記「アリール」と同意義である。たとえば、ベンゾイルまたはナフトイルを意味する。
「アルＣ１－６アルキル」とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアルＣ１－６アルキルを意味する。
「二環式の炭素環式基」とは、たとえばペンタレニル、インデニル、インダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはジヒドロナフチルを意味する。
「アリールスルホニル」とは、例えばベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、ナフタレンスルホニルなどを挙げることができる。
「ハロＣ１－６アルキル」とは、上記「Ｃ１－６アルキル」の任意の位置で１以上の上記「ハロゲン原子」で置換されている基であり、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノクロロメチル、クロロジフルオロメチル等が挙げられる。
「アリールスルホニルオキシ」とは、上記「アリールスルホニル」にオキシ基が結合した基を意味する。例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ、ナフタレンスルホニルオキシ等が挙げられる。
「ハロＣ３－８シクロアルキル」とは、上記「Ｃ３－８シクロアルキル」の任意の位置で１以上の上記「ハロゲン原子」で置換されている基であり、例えば、モノフルオロシクロプロピル、ジクロロシクロプロピル、ジフルオロシクロペンチル等が挙げられる。
「置換もしくは非置換のスルファモイル」とは、置換基群Ｈ１から選択される１以上の基で置換されていても良いスルファモイルを意味する。例えば、スルファモイル、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル、Ｎ－ｎ－プロピルアミノスルファモイル、Ｎ－イソプロピルスルファモイル、Ｎ－モルホリノスルファモイル、Ｎ－テトラヒドロフラニルスルファモイル、Ｎ－ピペリジルスルファモイル、Ｎ－テトラヒドロピラニルスルファモイル、Ｎ－ベンジルスルファモイル、Ｎ－アセチルスルファモイル、Ｎ－メチルスルホニルスルファモイル等が挙げられる。
「含窒素複素環スルホニル」とは、上記「含窒素複素環」の環内の窒素原子または炭素原子にスルホニル基が結合した基を意味する。
「炭素環」とは、上記「炭素環式基」から誘導される環を意味する。
「炭素環カルボニル」とは、上記「炭素環」の任意の環構成原子にカルボニル基が結合した基を意味する。
「複素環カルボニル」とは、上記「複素環」の任意の環構成原子にカルボニル基が結合した基を意味する。
「炭素環スルホニル」とは、上記「炭素環」の任意の環構成原子にスルホニル基が結合した基を意味する。
「複素環スルホニル」とは、上記「複素環」の任意の環構成原子にスルホニル基が結合した基を意味する。
「保護されていてもよいアミノ」の置換基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、アシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、アルＣ１－６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはシリルが挙げられる。
「イミノ保護基」としては、通常のイミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～868頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、アシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、アルＣ１－６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはシリルが挙げられる。
「保護されていてもよいヒドロキシ」の置換基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16～299頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル、アルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、アルＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、アシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、アルＣ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シリル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルが挙げられる。
「保護されていてもよいカルボキシ」の置換基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533～643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、アルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、アルＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、アシルＣ１－６アルキル、アシルオキシＣ１－６アルキルまたはシリルが挙げられる。
　「シリル」とは、たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリルを意味する。
　「アルＣ１－６アルコキシ」とは、たとえば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシおよびナフチルメチルオキシなどのアルＣ１－６アルキルオキシを意味する。
「Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル」とは、たとえば、メトキシメチルおよび１－エトキシエチルなどのＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキルを意味する。
「アシル」とは、たとえば、ホルミル、スクシニル、グルタリル、マレオイル、Ｃ２－１２アルカノイル、アロイル、複素環式カルボニルまたは（α－置換）アミノアセチルを意味する。
「Ｃ１－６アルコキシカルボニル」とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルおよび１，１－ジメチルプロポキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
「アルＣ１－６アルコキシカルボニル」とは、たとえば、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニルなどのアルＣ１－６アルキルオキシカルボニルを意味する。
「アリールオキシカルボニル」とは、たとえば、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニルを意味する。
「Ｃ１－６アルキルスルホニル」とは、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルなどのＣ１－６アルキルスルホニルを意味する。
「アルＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル」とは、たとえば、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチルなどのアルＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキルを意味する。
「脱離基」としては、たとえば、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
本明細書において、各置換基群は、次の意味を有する。
置換基群Ａ１：
 ハロゲン原子、
 シアノ、
 ニトロ、
 非置換もしくは１つ以上のＣ１－６アルキル基で置換されたカルバモイル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルコキシ、
非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキルアミノ、
非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、
非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、
非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の複素環式基、
非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された二環式の複素環式基、
 保護されていてもよいアミノ、
 保護されていてもよいイミノ、
 保護されていてもよいヒドロキシル、
 保護されていてもよいカルボキシル。 
置換基群Ａ１ａ：
 ハロゲン原子、
 アミノ、
 イミノ、
 ヒドロキシル。 
置換基群Ａ２：
 ハロゲン原子、
 シアノ、
 非置換もしくは置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたカルバモイル、
非置換もしくは置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたスルファモイル、
 非置換もしくは置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、
非置換もしくは置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルコキシ、
非置換もしくは置換基群Ｅ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ３－８シクロアルキル、
非置換もしくは 置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリールオキシ、
非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、
非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された単環または二環以上の非芳香族炭素環式基、
非置換もしくは 置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の複素環式基、
 非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された二環式の複素環式基、
 保護されていてもよいアミノ、
 保護されていてもよいヒドロキシル、
 保護されていてもよいカルボキシル。 
置換基群Ａ２ａ：
 ハロゲン原子、
 シアノ、
オキソ、
 カルバモイル、
スルファモイル、
 非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル、
 非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ、
 保護されていてもよいアミノ、
 保護されていてもよいヒドロキシル、
 保護されていてもよいカルボキシル。 
置換基群Ｂ１：
ハロゲン原子、
シアノ、
ニトロ、
オキソ、
非置換もしくは置換基群Ｆ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたカルバモイル、
非置換もしくは置換基群Ａ２ａから選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、
非置換もしくは置換基群Ａ２ａから選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルコキシ、
非置換もしくは置換基群Ａ２ａから選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ３－８シクロアルキル、
非置換もしくは 置換基群Ａ２ａから選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキルアミノ、
非置換もしくは置換基群Ａ２ａから選ばれる１つ以上の基で置換されたジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、
非置換もしくは置換基群Ａ２ａから選ばれる１つ以上の基で置換されたアリールオキシ、
非置換もしくは置換基群Ａ２ａから選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、
非置換もしくは置換基群Ａ２ａから選ばれる１つ以上の基で置換された単環または二環以上の非芳香族炭素環式基、
非置換もしくは置換基群Ａ２ａから選ばれる１つ以上の基で置換された単環の複素環式基、
非置換もしくは置換基群Ａ２ａから選ばれる１つ以上の基で置換された二環式の複素環式基、
非置換もしくは置換基群Ｆ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたスルファモイル、
非置換もしくは置換基群Ａ２ａから選ばれる１つ以上の基で置換された炭素環スルホニル、
非置換もしくは置換基群Ａ２ａから選ばれる１つ以上の基で置換された複素環スルホニル、
保護されていてもよいアミノ、
保護されていてもよいイミノ、
 保護されていてもよいヒドロキシル、
 保護されていてもよいカルボキシル。 
置換基群Ｃ１：
 ハロゲン原子、
 シアノ、
 ニトロ、
 オキソ、
 非置換もしくは置換基群Ｈ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたカルバモイル、
非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された含窒素複素環カルボニル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルケニル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルキニル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ３－８シクロアルキル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルコキシ、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキルアミノ、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキルチオ、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアロイル、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアルＣ１－６アルキル、
非置換もしくは置換基群Ｈ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたスルファモイル、
非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された炭素環スルホニル、
非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された含窒素複素環スルホニル、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリールオキシ、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリールチオ、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の複素環式基、
非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の炭素環式基、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の複素環式基、
 保護されていてもよいアミノ、
 保護されていてもよいイミノ、
 保護されていてもよいヒドロキシル、
 保護されていてもよいカルボキシル。 
置換基群Ｃ２：
 ハロゲン原子、
 シアノ、
 ニトロ、
 オキソ、
 非置換もしくは置換基群Ｈ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたカルバモイル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキルスルホニル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－１２アルカノイル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－１２アルキル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルケニル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルキニル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ３－８シクロアルキル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルコキシ、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキルアミノ、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキルチオ、
非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキルカルボニル、
非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルケニルカルボニル、
非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルキニルカルボニル、
非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキルスルホニル、
非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルケニルスルホニル、
非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルキニルスルホニル、
非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された複素環カルボニル、
非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された炭素環カルボニル、
非置換もしくは置換基群Ｈ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたスルファモイル、
非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された炭素環スルホニル、
非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された複素環スルホニル、
 非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリールオキシ、
 非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリールチオ、
非置換もしくは 置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、
非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された単環または二環以上の非芳香族炭素環式基、
 非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアルＣ１－６アルコキシ、
非置換もしくは 置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の複素環式基、
 非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された二環式の複素環式基、
 保護されていてもよいアミノ、
 保護されていてもよいイミノ、
 保護されていてもよいヒドロキシル、
 保護されていてもよいカルボキシル。 
置換基群Ｄ１：
 ハロゲン原子、
 シアノ、
 ニトロ、
 オキソ、
 非置換もしくは１つ以上のＣ１－６アルキル基で置換されたカルバモイル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルケニル、
非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルキニル、
非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ３－８シクロアルキル、
非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルコキシ、
非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキルアミノ、
非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、
 保護されていてもよいアミノ、
 保護されていてもよいイミノ、
 保護されていてもよいヒドロキシル、
 保護されていてもよいカルボキシル。 
置換基群Ｄ１ａ：
 ハロゲン原子、
 オキソ、
 Ｃ１－６アルキル、
 アミノ、
 イミノ、
 ヒドロキシル。 
置換基群Ｅ１：
 ハロゲン原子、
 シアノ、
 ニトロ、
非置換もしくは置換基群Ｅ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、
非置換もしくはＥ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ３－８シクロアルキル、
非置換もしくはＥ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルコキシ、
非置換もしくは置換基群Ｅ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキルアミノ、
非置換もしくは置換基群Ｅ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、
 保護されていてもよいアミノ
 保護されていてもよいヒドロキシル、
 保護されていてもよいカルボキシル。 
置換基群Ｅ１ａ：
 ハロゲン原子、
非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル、
非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ、
 保護されていてもよいアミノ、
 保護されていてもよいヒドロキシル、
 保護されていてもよいカルボキシル。 
置換基群Ｅ１ｂ：
非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル、
 保護されていてもよいヒドロキシル。 
置換基群Ｅ２：
 ハロゲン原子、
 カルバモイル、
 Ｃ１－６アルキル、
 Ｃ１－６アルコキシ、
 保護されていてもよいアミノ、
 保護されていてもよいヒドロキシル、
 保護されていてもよいカルボキシル。 
置換基群Ｆ１：
 ハロゲン原子、
 アミノ、
 ヒドロキシル、
 カルボキシル、
 カルバモイル、
 Ｃ１－６アルキル、
 Ｃ１－６アルコキシ。 
置換基群Ｆ２：
Ｃ１－６アルキル、
ハロＣ１－６アルキル、
Ｃ３－８シクロアルキル、
ハロＣ３－８シクロアルキル、
アルＣ１－６アルキル、
非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたアリール。
非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換された単環の複素環式基。
置換基群Ｇ１：
 ハロゲン原子、
 シアノ、
 オキソ、
 アダマンチル、
非置換もしくは１つ以上のＣ１－６アルキル基で置換されたカルバモイル、
 Ｃ１－６アルキルスルホニル、
非置換もしくはハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、
非置換もしくは１つ以上のＣ１－６アルキル基で置換されたＣ３－８シクロアルキル、
非置換もしくはハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルコキシ、
 Ｃ１－６アルキルアミノ、
 ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、
非置換もしくはハロゲン原子およびＣ１－６アルキル基から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、
非置換もしくはハロゲン原子およびＣ１－６アルキル基から選ばれる１つ以上の基で置換されたアルＣ１－６アルコキシ、
 保護されていてもよいアミノ、
 保護されていてもよいヒドロキシル、
 保護されていてもよいカルボキシル。 
置換基群Ｇ２：
 ハロゲン原子、
非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル。
置換基群Ｇ３：
ハロゲン原子、
非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル、
非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ３－８シクロアルキル、
非置換もしくは置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール。
置換基群Ｈ１：
非置換もしくは置換基群Ａ２ａから選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、
非置換もしくは置換基群Ａ２ａから選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルケニル、
非置換もしくは置換基群Ａ２ａから選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルキニル、
非置換もしくは置換基群Ａ２ａから選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキルカルボニル、
非置換もしくは置換基群Ａ２ａから選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルケニルカルボニル、
非置換もしくは置換基群Ａ２ａから選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルキニルカルボニル、
非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、
非置換もしくは置換基群Ａ２ａから選ばれる１つ以上の基で置換されたシクロアルキル、
非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された複素環式基、
非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された炭素環アルキル、
非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された複素環アルキル。
以下に、それぞれの好ましい態様を記載する。
Ｒ１のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノおよびＣ１－６アルキルチオは、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ１のアリールオキシ、アリールチオ、アリール、単環の複素環式基および二環式の複素環式基は、置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。 
Ｒ２のＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノおよびＣ１－６アルキルチオは、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ２のアリールオキシ、アリールチオ、アリール、単環の複素環式基および二環式の複素環式基は、置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ３のフェニル、多環式の芳香族炭素環式基、単環の含窒素芳香族複素環式基、単環の含酸素芳香族複素環式基、単環の含硫黄芳香族複素環式基、単環の含窒素および酸素芳香族複素環式基、単環の含窒素および硫黄芳香族複素環式基、二環式の含窒素芳香族複素環式基、二環式の含酸素芳香族複素環式基、二環式の含硫黄芳香族複素環式基、二環式の含窒素および酸素芳香族複素環式基ならびに二環式の含窒素および硫黄芳香族複素環式基は、置換基群Ｃ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。 
ＲａおよびＲｂのＣ１－６アルコキシおよびＣ１－６アルキルは、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
ＲｍのＣ１－６アルキルは、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ａ）～Ｄ）における、Ｃ２－６アルキレンおよびＣ１－６アルキレンは、置換基群Ａ１から選ばれる１以上の基で置換されていてもよい。
「置換もしくは非置換のメチリデン」の置換基としては、置換基群Ｃ１から選択される１つ以上の基が挙げられる。「置換もしくは非置換の非置換のメチリデン」とは、具体的には、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、ＲｎおよびＲｏはそれぞれ独立して、水素原子または置換基群Ｃ１から選択される基である）
で示される基である。
同一炭素原子に結合するＲｋおよびＲｌが一緒になって形成するＣ２－６アルキレンは、置換基群Ａ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい。
ＲｃのＣ１－６アルキルは置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。 
Ｒｃのイミノ保護基としては、例えば、アルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、アシル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、アルＣ１－６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびシリル等が挙げられる。
ＲｄのＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノおよびＣ１－６アルキルチオは、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒｄのアリールオキシ、アリールチオ、アリール、単環の複素環式基および二環式の複素環式基は、置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
本発明の一般式（Ｉ’）の好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。 
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいカルボキシである化合物が好ましい。
　Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルまたは置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシである化合物がより好ましい。
　Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキルまたは非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシである化合物がさらに好ましい。
　Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－４アルキル基または非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－４アルコキシである化合物がよりさらに好ましい。
　Ｒ１およびＲ２が、同一であって、メチルである化合物が特に好ましい。 
Ｒ３が、置換されていてもよいピリジル基、置換もしくは非置換の単環の含窒素および酸素複素環式基、置換もしくは非置換の単環の含窒素および硫黄複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の含窒素複素環式基または置換もしくは非置換の二環式の含窒素および酸素複素環式基である化合物が好ましい。
　Ｒ３が、置換もしくは非置換の単環の含窒素および酸素複素環式基または置換もしくは非置換の単環の含窒素および硫黄複素環式基である化合物がより好ましい。
　Ｒ３が、置換もしくは非置換のチアゾリルまたは置換もしくは非置換のチアジアゾリルである化合物がさらに好ましい。 
Ｒ３が置換もしくは非置換のチアゾリルまたは置換もしくは非置換のチアジアゾリルの場合、好ましい置換基としては、水素原子および置換基群Ｃ１から選ばれる１つ以上の基である。さらに好ましい置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、非置換もしくは置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、非置換もしくは置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルケニル、非置換もしくは置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルキニル、非置換もしくは置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ３－８シクロアルキル、非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ、非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換された二環式の炭素環式基、非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の複素環式基、非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換された二環式の複素環式基、非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアロイル、非置換もしくは置換基群Ｆ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたカルバモイル、Ｃ１－６アルキルで置換されたカルボキシおよびＣ１－６アルキルオキシカルボニルまたはＣ３－８シクロアルキルオキシカルボニルで置換されたアミノから選ばれる１つ以上の基である。
Ｒ３が、式（Ｘ’） ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014

（式中、Ｚ４は、窒素原子またはＣ（Ｈ）；
Ａは、
水素原子、
ハロゲン原子、
非置換もしくは置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、
非置換もしくは置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルケニル、
非置換もしくは置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルキニル、
非置換もしくは置換基群Ｆ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ３－８シクロアルキル、
非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ、
非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、
非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換された二環式の炭素環式基、
非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の複素環式基、
非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換された二環式の複素環式基、
非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアロイル、
非置換もしくは置換基群Ｆ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたカルバモイル、
Ｃ１－６アルキルで置換されたカルボキシまたはＣ１－６アルキルオキシカルボニルまたは
Ｃ３－８シクロアルキルオキシカルボニルで置換されたアミノを意味する。）
である化合物が好ましい。 
　上記式（Ｘ’）において、Ａが、非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアロイル、非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール基、非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換された二環式の炭素環式基、非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の複素環式基または非置換もしくは置換基群Ｇ１から選ばれる１つ以上の基で置換された二環式の複素環式基である化合物がより好ましい。
　上記式（Ｘ’）において、Ａが、非置換もしくは置換基群Ｇ３から選ばれる１つ以上の基で置換されたベンゾイル基、非置換もしくは置換基群Ｇ３２から選ばれる１つ以上の基で置換されたフェニル基、非置換もしくは置換基群Ｇ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたナフチル、非置換もしくは置換基群Ｇ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたテトラヒドロナフチル、非置換もしくは置換基群Ｇ２から選ばれる１つ以上の基で置換された二環式の含酸素複素環式基、非置換もしくは置換基群Ｇ２から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の含酸素複素環式基、または非置換もしくは置換基群Ｇ２から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の含窒素複素環式基である化合物がさらに好ましい。 
Ｒ４が‐ＣＲａＲｂ‐の場合、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－４アルキル、または非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－４アルコキシである化合物が好ましい。さらに好ましくは、それぞれ独立して水素原子またはハロゲン原子である。
Ｒ５は、それぞれ独立して、－ＣＲｉＲｊ－または－Ｃ（＝Ｏ）－である。
ＲｉおよびＲｊは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル、ハロＣ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキルまたはＣ１－３アルコキシが好ましい。より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－３アルキルまたはハロＣ１－３アルキルである。
例えば、ｎが５の場合、一般式（Ｉ’）は以下の式（Ｉ’－５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅは、それぞれ独立して－ＣＲｉＲｊ－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、その他の記号は前記と同意義である。）
として表すことができる。Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅのそれぞれの好ましい態様は、前記Ｒ５の好ましい態様と同様である。
ｎは２～５の整数であり、好ましくは２または３である。
Ｘ１が、酸素原子、非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキレン、または‐ＮＨ‐である化合物が好ましい。
Ｘ１が、酸素原子、非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたメチレン、非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換された１，２－エチレン、または非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換された１，３－プロピレン、または非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換された１，４－ブチレンである化合物がより好ましい。
Ｘ１が、酸素原子、メチレン、１，２－エチレン、または１，３－プロピレンである化合物がさらに好ましい。
Ｚ１およびＺ２が、それぞれ独立して窒素原子またはＣ（Ｈ）である化合物が好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。 
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいカルボキシである化合物が好ましい。
　Ｒ１が、ハロゲン原子、シアノ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルまたは置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシである化合物がより好ましい。
　Ｒ１が、ハロゲン原子、非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキルまたは非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシである化合物がさらに好ましい。
　Ｒ１、フッ素原子、塩素原子、非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－４アルキル基または非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－４アルコキシである化合物がよりさらに好ましい。
Ｒ３が、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換の二環式の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の単環の含窒素芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の単環の含窒素および酸素芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の単環の含窒素および硫黄芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の含窒素複素環式基または置換もしくは非置換の二環式の含窒素および酸素複素環式基である化合物が好ましい。
Ｒ３が、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換の二環式の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の単環の含窒素芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の単環の含窒素および酸素芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の単環の含窒素および硫黄芳香族複素環式基である化合物がより好ましい。
Ｒ３が、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のナフチル、置換もしくは非置換の単環の含窒素および酸素複素環式基または置換もしくは非置換の単環の含窒素および硫黄複素環式基である化合物がより好ましい。
Ｒ３が、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のチアジアゾリルまたは置換もしくは非置換のオキサジアゾリルである化合物がさらに好ましい。
Ｒ３が置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換の多環式の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の単環の含窒素芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の単環の含酸素芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の単環の含硫黄芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の単環の含窒素および酸素芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の単環の含窒素および硫黄芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の含窒素芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の含酸素芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の含硫黄芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の含窒素および酸素芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の二環式の含窒素および硫黄芳香族複素環式基である場合の好ましい置換基としては、水素原子および置換基群Ｃ１から選ばれる１つ以上の基である。より好ましい置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ３－８シクロアルキル、非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の複素環式基、非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の炭素環式基、非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の複素環式基および非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリールオキシから選ばれる1以上の基である。さらに好ましい置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ３－８シクロアルキル、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の複素環式基、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の炭素環式基、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の複素環式基および非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリールオキシから選ばれる1以上の基である。さらに別の態様として、好ましい置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、オキソ、シアノ、非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ３－８シクロアルキル、非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の複素環式基、非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の炭素環式基および非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の複素環式基から選ばれる1以上の基である。
Ｒ３が、式（Ｘ） ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｚ４は、窒素原子またはＣ（Ｈ）；
Ｚ５は酸素原子または硫黄原子；
Ａは、
水素原子、
ハロゲン原子、
 シアノ、
 ニトロ、
非置換もしくは置換基群Ｈ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたカルバモイル、
非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された含窒素複素環カルボニル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルケニル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルキニル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ３－８シクロアルキル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルコキシ、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキルアミノ、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキルチオ、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアロイル、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアルＣ１－６アルキル、
非置換もしくは置換基群Ｈ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたスルファモイル、
非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された炭素環スルホニル、
非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された含窒素複素環スルホニル、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリールオキシ、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリールチオ、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の複素環式基、
非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の炭素環式基、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の複素環式基、
 保護されていてもよいアミノ、
保護されていてもよいヒドロキシルまたは
 保護されていてもよいカルボキシルを意味する。）
で示される基、式（Ｘ１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｚ６およびＺ７は、それぞれ独立して窒素原子またはＣ（Ｈ）；
Ａは、
水素原子、
ハロゲン原子、
 シアノ、
 ニトロ、
非置換もしくは置換基群Ｈ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたカルバモイル、
非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された含窒素複素環カルボニル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルケニル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルキニル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ３－８シクロアルキル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルコキシ、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキルアミノ、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキルチオ、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアロイル、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアルＣ１－６アルキル、
非置換もしくは置換基群Ｈ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたスルファモイル、
非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された炭素環スルホニル、
非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された含窒素複素環スルホニル、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリールオキシ、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリールチオ、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の複素環式基、
非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の炭素環式基、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の複素環式基、
 保護されていてもよいアミノ、
保護されていてもよいヒドロキシルまたは
 保護されていてもよいカルボキシルを意味する。）
で示される基、または式（Ｘ２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ａは、
水素原子、
ハロゲン原子、
 シアノ、
 ニトロ、
非置換もしくは置換基群Ｈ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたカルバモイル、
非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された含窒素複素環カルボニル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルケニル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ２－６アルキニル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ３－８シクロアルキル、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルコキシ、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキルアミノ、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、
 非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキルチオ、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアロイル、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアルＣ１－６アルキル、
非置換もしくは置換基群Ｈ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたスルファモイル、
非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された炭素環スルホニル、
非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された含窒素複素環スルホニル、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリールオキシ、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリールチオ、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の複素環式基、
非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の炭素環式基、
 非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の複素環式基、
 保護されていてもよいアミノ、
保護されていてもよいヒドロキシルまたは
 保護されていてもよいカルボキシルを意味する。）
で示される基である化合物が好ましい。 
　上記式（Ｘ）において、Ａは水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ３－８シクロアルキル、非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の複素環式基、非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の炭素環式基、非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の複素環式基または非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリールオキシが好ましい。さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ３－８シクロアルキル、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の複素環式基、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の炭素環式基、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の複素環式基または非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリールオキシである。Ｚ５は硫黄原子がより好ましい。
　上記式（Ｘ１）において、Ａは水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ３－８シクロアルキル、非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の複素環式基、非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の炭素環式基、非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の複素環式基または非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリールオキシが好ましい。さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ３－８シクロアルキル、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の複素環式基、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の炭素環式基、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の複素環式基または非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリールオキシである。Ｚ６およびＺ７の好ましい態様としては、Ｚ６およびＺ７が同時にＣ（Ｈ）であるか、Ｚ６およびＺ７のいずれか一方が窒素原子の場合である。より好ましくは、Ｚ６およびＺ７が同時にＣ（Ｈ）であるか、Ｚ６がＣ（Ｈ）であり、かつＺ７が窒素原子である場合である。
式（Ｘ１）のより好ましい態様は、式（Ｘ１ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、各記号は前記と同意義である）
で示される基である。
上記式（Ｘ２）において、Ａは水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、非置換もしくは置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ３－８シクロアルキル、非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の複素環式基、非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の炭素環式基、非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の複素環式基または非置換もしくは置換基群Ｃ２から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリールオキシが好ましい。さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ３－８シクロアルキル、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された単環の複素環式基、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の炭素環式基、非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換された二環以上の複素環式基または非置換もしくは置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリールオキシである。
式（Ｘ２）のより好ましい態様は、式（Ｘ２ａ）または（Ｘ２ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、各記号は前記と同意義である）
で示される基である。
Ｒ４が－ＣＲａＲｂ－の場合、Ｒａが、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルまたは置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシであり、かつＲｂが水素原子である場合が好ましい。より好ましくは、ＲａおよびＲｂが水素原子である。
Ｒ４は、好ましくは－ＮＲｍ－である。
Ｒ５は、好ましくは、それぞれ独立して、－ＣＲｉＲｊ－である。
ＲｉおよびＲｊは、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキルＣ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルまたはＣ３－８シクロアルキルである。より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ３－８シクロアルキルである。
ｎは２～５の整数であり、好ましくは２または３である。
例えば、ｎが５の場合、一般式（Ｉ）は以下の式（Ｉ－５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅは、それぞれ独立して－ＣＲｉＲｊ－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、その他の記号は前記と同意義である。）
として表すことができる。Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄおよびＲ５ｅのそれぞれの好ましい態様は、Ｒ５の好ましい態様と同様である。
Ｒ４および／またはＲ５の好ましい別の態様としては、以下のＡ）～Ｄ）から選択される場合が挙げられる。
Ａ）同一炭素原子に結合するＲｉおよびＲｊが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデン、または置換もしくは非置換のＣ２－６アルキレンを形成していてもよい。すなわち、Ａ）は－Ｒ５－が下式で示される基を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、ＲｐおよびＲｑは、それぞれ独立して、水素原子または置換基群Ｃ１から選択される基であり、Ｒｉａ－Ｒｊａは非置換もしくは置換基群Ｄ１ａから選ばれる1以上の基で置換されたＣ２－６アルキレンである。）
ＲｐおよびＲｑは、好ましくは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１－６アルキルまたはハロＣ１－６アルキルである。Ｒｉａ－Ｒｊａは、好ましくは非置換またはハロゲンで置換されたエチレンである。
Ｂ）異なる炭素原子に結合するＲｉとＲｉが一緒になって、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキレンを形成していてもよい。すなわち、Ｂ）は任意の異なるＲ５およびＲ５の間で架橋構造を形成する場合を包含する。「任意の異なるＲ５およびＲ５の間で架橋構造を形成する場合」とは、例えばｎが３の場合、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
が、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｒｉｂは置換もしくは非置換のＣ１－６アルキレンであり、Ｒｊｂ１およびＲｊｂ２はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ１－６アルコキシであり、Ｒ５ａは、－ＣＲｉＲｊ－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、その他の記号は前記と同意義である。）
で示される基である場合が挙げられる。
Ｒｉｂは好ましくは、非置換または置換基群Ｄ１ａから選ばれる1以上の基で置換されたＣ１－３アルキレンである。Ｒｊｂ１およびＲｊｂ２は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシであり、より好ましくは、水素原子またはＣ１－６アルキルである。Ｒ５ａの好ましい態様は、上記Ｒ５の好ましい態様と同様である。
Ｃ）ＲｉおよびＲｍが一緒になって、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキレンを形成していてもよい。すなわち、Ｃ）は－ＮＲｍ－であるＲ４および任意のＲ５の間で架橋構造を形成する場合を包含する。「－ＮＲｍ－であるＲ４および任意のＲ５の間で架橋構造を形成する場合」とは、例えばｎが３の場合、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
が、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｒｉｃは置換もしくは非置換のＣ１－６アルキレンであり、Ｒｊｃ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ１－６アルコキシであり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、－ＣＲｉＲｊ－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、その他の記号は前記と同意義である。）
で示される基である場合が挙げられる。
Ｒｉｃは好ましくは、非置換または置換基群Ｄ１ａから選ばれる1以上の基で置換されたＣ１－３アルキレンである。Ｒｊｃ１は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシであり、より好ましくは、水素原子またはＣ１－６アルキルである。Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれ好ましい態様は、上記Ｒ５の好ましい態様と同様である。
Ｄ）ＲｉおよびＲａが一緒になって、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキレンを形成していてもよく、かつ、Ｒｂは水素原子である。すなわち、Ｄ）は－ＣＲａＲｂ－であるＲ４と任意のＲ５との間で架橋構造を形成する場合を包含する。「－ＣＲａＲｂ－であるＲ４と任意のＲ５との間で架橋構造を形成する場合」とは、例えばｎが３の場合、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
が、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、Ｒｉｄは置換もしくは非置換のＣ１－６アルキレンであり、Ｒｊｄ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ１－６アルコキシであり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、－ＣＲｉＲｊ－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、その他の記号は前記と同意義である。）
で示される基である場合が挙げられる。
Ｒｉｄは好ましくは、非置換または置換基群Ｄ１ａから選ばれる1以上の基で置換されたＣ１－３アルキレンである。Ｒｊｄ１は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシであり、より好ましくは、水素原子またはＣ１－６アルキルである。Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれ好ましい態様は、上記Ｒ５の好ましい態様と同様である。
Ｒ６は、それぞれ独立して、－Ｏ－、または－ＣＲｋＲｌ－である化合物が好ましい。
ｍは２または３が好ましい。より好ましくは２である。
Ｒｃは非置換もしくは置換基群Ａ１ａから選択される1以上の基で置換されたＣ１－６アルキルが好ましい。
ＲｋおよびＲｌは、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ１－６アルコキシであるか、または、同一炭素原子に結合するＲｋおよびＲｌが一緒になって、非置換もしくは置換基群Ｄ１ａから選ばれる1以上の基で置換されたＣ２－６アルキレンである。より好ましくは、ＲｋおよびＲｌは、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル、ハロＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシであるか、または同一炭素原子に結合するＲｋおよびＲｌが一緒になって、非置換もしくは1以上のハロゲン原子で置換されたＣ２－４アルキレンである。
Ｘ１が、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）―、－ＣＲｋＲｌ－または式：－（Ｒ６）ｍ－で示される基である化合物が好ましい。より好ましくは、－Ｏ－、－ＣＲｋＲｌ－、式：－Ｒ６ａ－Ｒ６ｂ－で示される基、または式：式：－Ｒ６ａ－Ｒ６ｂ－Ｒ６ｃ－で示される基である化合物が好ましい。ここで、式中Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃはそれぞれ独立して－Ｏ－、または－ＣＲｋＲｌ－である。
Ｘ１が、酸素原子、非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたメチレン、非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換された１，２－エチレン、または非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換された１，３－プロピレン、または非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換された１，４－ブチレンである化合物がより好ましい。
Ｘ１が、酸素原子、メチレン、１，２－エチレン、または１，３－プロピレンである化合物がさらに好ましい。
Ｒｄの好ましい態様は、前記Ｒ１の好ましい態様と同様である。
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、同時にＣ（Ｒｄ）であるか、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のいずれか１つが窒素原子であり、その他の記号はＣ（Ｒｄ）である場合が好ましい。より好ましくは、同時にＣ（Ｒｄ）であるか、Ｚ１またはＺ２が窒素原子であり、かつ、その他の記号はＣ（Ｒｄ）である場合である。
Ｚ３は好ましくはＣ（Ｒｄ）である場合が好ましく、より好ましくはＣ（Ｒｄ３）である。ここで、Ｒｄ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいカルボキシである。好ましいＲｄ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－４アルキル基または非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１－４アルコキシである。
下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
で示される基の好ましい態様としては、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、Ｒｄ１，Ｒ２ｄおよびＲｄ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいカルボキシである。）
で示される基が挙げられる。
Ｒｄ１およびＲｄ２の好ましい態様としては、上記Ｒｄ３の好ましい態様と同様である。
抗真菌剤とは、病原性真菌に作用して、その生育を抑制または殺菌する能力を持つ物質を意味する。真菌の繁殖を抑えたり、一部の真菌を殺してその数を減少させたりするようなものでもよい。 
病原性真菌とは、例えば酵母様真菌、糸状真菌、接合菌などを挙げることができる。酵母様真菌として、例えば、カンジダ属（カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・ギリエルモンディ、カンジダ・クルセイ、カンジダ・パラプシローシス、カンジダ・トロピカリスなど）、クリプトコッカス属（クリプトコッカス・ネオフォルマンスなど）、マラセチア属（マラセチア・フルフルなど）、トリコスポロン属（トリコスポロン・アサヒなど）が挙げられる。糸状真菌として、例えば、アスペルギルス属（アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・テレウス、アスペルギルス・ニゲール、アスペルギルス・フラバスなど）、白癬菌属（トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・メンタグロファィテス、トリコフィトン・トンズランスなど）、フサリウム属（フサリウム・ソラニなど）、セドスポリウム属（セドスポリウム・アピオスペルマムなど）、小胞子菌（ミクロスポルム・カニスなど）が挙げられる。接合菌として、例えば、ムコール属（ムコール・プルムベウスなど）、リゾプス属（リゾプス・オリゼなど）、アブシディア属（アブシディア・コリンビフェラなど）が挙げられる。
本発明の抗真菌剤は、カンジダ属菌、アスペルギルス属菌およびクリプトコッカス属菌などの菌種に対して優れた抗真菌作用を示し、アスペルギルス属菌に対してより優れた抗真菌作用を示す。
また、別の態様では、本発明の抗真菌剤は、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・フラバスおよびクリプトコッカス・ネオフォルマンスなどの菌種に対して優れた抗真菌作用を示す。
また、別の態様では、本発明の抗真菌剤は、種々の耐性菌に対して優れた抗真菌作用を示す。 
　式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）で表される化合物、またはそれらの製薬上許容される塩は、優れた安全性を示す。安全性は、種々の試験によって評価されるが、たとえば、細胞毒性試験、ＨＣＡ（Ｈｉｇｈ　Ｃｏｎｔｅｎｔ　Ａｓｓａｙ）試験、ｈＥＲＧ試験、反復投与毒性試験、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）活性阻害試験、代謝依存性阻害試験、インビボ（in vivo）マウス小核試験およびインビボ（in vivo）ラット肝ＵＤＳ試験などから選ばれる各種安全性試験などで評価することができる。 
　式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）で表される化合物の製薬上許容される塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシルなどの酸性基における塩を挙げることができる。 
　塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。 
　酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミンおよびＮ、Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。 
好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。 
式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）で表される化合物、またはそれらの製薬上許容される塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
　本発明の式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
本発明の式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）で表される化合物、またはそれらの製薬上許容される塩を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、単体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、紛体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で、経口または非経口で投与することができる。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口投与（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）により、１日、０．０１～１０００ｍｇ／ｋｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
（製法Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、P1はアミノ保護基であり、その他の記号は前記と同義であり、P1はProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えばP1は低級アルキルオキシカルボニル等であり、その他の各記号は前記と同意義である。）

この反応は、テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ），１９９３年，３４巻，７６７７－７６８０などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。

工程１：
公知の方法（ＷＯ２０１３０１８７３５Ａ１，ＷＯ２０１４１１９６１７Ａ１）によって合成できる式［２］で示される化合物と公知の方法（バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー （Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），２０００年，８巻，１５６７－１５７７やテトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ），２０１２年，５３巻，４５３２－４５３５等）で調製できる式［４］で示される化合物を、所望により活性化剤と塩基存在下で反応させ、式［３］で示される化合物を製造する方法である。
活性化剤としては，上記工程を効率よく進行させるものであれば特に限定されない。例えば、塩化水銀（ＩＩ）や塩化銅（ＩＩ）等が挙げられる。特に好ましくは、塩化水銀（ＩＩ）である。
活性化剤の使用量は、一般式［２］の化合物に対して1～20モル当量であればよく、好ましくは、1～5モル当量である。
塩基としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に限定されない。例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン等が挙げられる。特に好ましくは、トリエチルアミンである。
塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して1～20モル当量であればよく、好ましくは、1～10モル当量である。
一般式［３］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して1～20モル当量、好ましくは、1～5モル当量であればよい。
　反応温度は、0～200℃、好ましくは20～100℃である。
反応時間は、10分間～48時間である。
反応溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に限定されない。例えば、アミド系溶媒（例：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチルー２－イミダゾリジノン等）、酢酸エステル系溶媒（例：酢酸エチル、酢酸プロピル等）、炭化水素系溶媒（例：トルエン、ベンゼン、ヘキサン等）、エーテル系溶媒（例：シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、アニソール等）、ニトリル系溶媒（例：アセトニトリル、プロピオニトリル等）、ハロゲン系溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、ケトン系溶媒（例：アセトン、メチルエチルケトン等）、ジメチルスルホキシド等から選ばれる１以上を用いることができる。好ましくはハロゲン系溶媒、アミド系溶媒である。
工程２：
　化合物［３］を、アミノ保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物［１］を得ることができる。
（製法Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、各記号は前記と同意義である。）
工程１：
式［２］で示される化合物と式［６］で示される化合物を活性化剤存在下で反応させ、式［５］で示される化合物を製造する方法である。
活性化剤としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に限定されない。例えば，三塩化リン，五塩化リン，塩化ホスホリル，五酸化二リン等が挙げられる。特に好ましくは、塩化ホスホリルである。
活性化剤の使用量は、一般式［２］の化合物に対して1～20モル当量であればよく、好ましくは、1～5モル当量である。
一般式［６］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して1～20モル当量、好ましくは、1～5モル当量であればよい。
　反応温度は、0～200℃、好ましくは20～150℃である。
反応時間は、10分間～48時間である。
反応溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に限定されない。例えば、炭化水素系溶媒（例：トルエン、ベンゼン、ヘキサン等）、エーテル系溶媒（例：シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、アニソール等）、ハロゲン系溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）等から選ばれる１以上を用いることができる。好ましくは炭化水素溶媒，ハロゲン系溶媒である。
工程２：
　化合物［５］を、アミノ保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物［１’］を得ることができる。
上記の製造法で使用される化合物において、塩の形態をとり得る化合物は、塩として使用することもできる。それらの塩としては、たとえば、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）で表される化合物の製薬上許容される塩と同様の塩が挙げられる。
上記の製造法で使用される化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物よび種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
また、上記の製造法で使用される化合物において、保護し得る置換基、たとえば、アミノ、ヒドロキシ、またはカルボキシなどを有している化合物は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
（製法Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、Ｐ１はアミノ保護基であり、その他の記号は前記と同義であり、Ｐ１はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ＩＮ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えばＰ１は低級アルキルオキシカルボニル等である。）
この反応は，テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ），１９９３年，３４巻，７６７７－７６８０などに記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい．
工程１：
公知の方法（ＷＯ２０１３０１８７３５Ａ１，ＷＯ２０１４１１９６１７Ａ１，ＷＯ２０１５０２５９６２Ａ１等）によって合成できる式[２]で示される化合物と公知の方法（バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー （Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），２０００年，８巻，１５６７－１５７７やテトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ），２０１２年，５３巻，４５３２－４５３５等）で調整できる式[４]で示される化合物を活性化剤と塩基存在下で反応させ、式[３]で示される化合物を製造する方法である。
活性化剤としては，上記工程を効率よく進行させるものであれば特に限定されない。例えば，塩化水銀（ＩＩ）や塩化銅（ＩＩ）等が挙げられる．特に好ましくは、塩化水銀（ＩＩ）である。
活性化剤の使用量は、一般式［２］の化合物に対して１～２０モル当量であればよく、好ましくは、1～5モル当量である。
塩基としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に限定されない。例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン等が挙げられる。特に好ましくは、トリエチルアミンである。
塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して１～２０モル当量であればよく、好ましくは、１～１０モル当量である。
一般式［３］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して１～２０モル当量、好ましくは、１～５モル当量であればよい。
　反応温度は、０～２００℃、好ましくは２０～１００℃である。
反応時間は、１０分間～４８時間である。
反応溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に限定されない。例えば、アミド系溶媒（例：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチルー２－イミダゾリジノン等）、酢酸エステル系溶媒（例：酢酸エチル、酢酸プロピル等）、炭化水素系溶媒（例：トルエン、ベンゼン、ヘキサン等）、エーテル系溶媒（例：シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、アニソール等）、ニトリル系溶媒（例：アセトニトリル、プロピオニトリル等）、ハロゲン系溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、ケトン系溶媒（例：アセトン、メチルエチルケトン等）、ジメチルスルホキシド等から選ばれる１以上を用いることができる。好ましくはハロゲン系溶媒、アミド系溶媒である。
工程２：
　化合物［３］を、アミノ保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物［１］を得ることができる。
（製法Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、各記号は前記と同意義である）
式［２］で示される化合物と式［６］で示される化合物を活性化剤存在下で反応させ、式［５］で示される化合物を製造する方法である。
活性化剤としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に限定されない。例えば，三塩化リン，五塩化リン，塩化ホスホリル，五酸化二リン等が挙げられる。特に好ましくは、塩化ホスホリルである。
活性化剤の使用量は、一般式［２］の化合物に対して１～２０モル当量であればよく、好ましくは、１～５モル当量である。
一般式［６］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して１～２０モル当量、好ましくは、１～５モル当量であればよい。
 反応温度は、０～２００℃、好ましくは２０～１５０℃である。
反応時間は、１０分間～４８時間である。
反応溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に限定されない。例えば、炭化水素系溶媒（例：トルエン、ベンゼン、ヘキサン等）、エーテル系溶媒（例：シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、アニソール等）、ハロゲン系溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）等から選ばれる１以上を用いることができる。好ましくは炭化水素溶媒，ハロゲン系溶媒である。
（製法Ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｌは，ハロゲン原子，イミダゾールなどの脱離基を示し，その他の記号は前記と同意義である。）
工程１：
式［２］で示される化合物と式［８］で示される化合物を塩基存在下で反応させ、式［７］で示される化合物を製造する方法である。
塩基としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に限定されない。有機塩基または無機炭酸塩等の無機塩基を用いることができる。例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロウンデセン、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸カルシウム等が挙げられる。特に好ましくは、トリエチルアミン及び炭酸カルシウムである。
塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して１～２０モル当量であればよく、好ましくは、１～５モル当量である。
一般式［６］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して１～２０モル当量、好ましくは、１～５モル当量であればよい。
　反応温度は、０～２００℃、好ましくは２０～１００℃である。
反応時間は、１０分間～４８時間である。
反応溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に限定されない。例えば、炭化水素系溶媒（例：トルエン、ベンゼン、ヘキサン等）、エーテル系溶媒（例：シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、アニソール等）、ハロゲン系溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルム等），水等から選ばれる１以上を用いることができる。溶媒は、必要に応じて水との２層溶媒や含水溶媒として用いることができる。好ましくはエーテル系溶媒，ハロゲン系溶媒と水との２層溶媒である．
工程２：
式［７］で示される化合物と式［１０］で示される化合物を反応させ、式［９］で示される化合物を製造する方法である。
一般式［１０］の化合物の使用量は、一般式［７］の化合物に対して１～２０モル当量、好ましくは、２～５モル当量であればよい。
 　反応温度は、０～２００℃、好ましくは２０～１００℃である。
反応時間は、１０分間～４８時間である。
反応溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に限定されない。例えば、アミド系溶媒（例：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチルー２－イミダゾリジノン等）、炭化水素系溶媒（例：トルエン、ベンゼン、ヘキサン等）、エーテル系溶媒（例：シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、アニソール等）、ニトリル系溶媒（例：アセトニトリル、プロピオニトリル等）、ハロゲン系溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、ジメチルスルホキシド等から選ばれる１以上を用いることができる。好ましくはエーテル系溶媒である。　　　　　　　　　　　
工程３：
式［９］で示される化合物を塩基存在下で活性化剤によって、式［１］で示される化合物を製造する方法である。
塩基としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に限定されない。例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン等が挙げられる。特に好ましくは、トリエチルアミンである。
塩基の使用量は、一般式［９］の化合物に対して１～２０モル当量であればよく、好ましくは、１～５モル当量である。
活性化剤としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に限定されない。例えば、 Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド等が挙げられる。特に好ましくは、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドである。
活性化剤の使用量は、一般式［９］の化合物に対して１～２０モル当量、好ましくは、１～５モル当量であればよい。
　反応温度は、０～２００℃、好ましくは２０～１００℃である。
反応時間は、１０分間～４８時間である。
反応溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に限定されない。例えば、アミド系溶媒（例：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチルー２－イミダゾリジノン等）、炭化水素系溶媒（例：トルエン、ベンゼン、ヘキサン等）、エーテル系溶媒（例：シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、アニソール等）、ニトリル系溶媒（例：アセトニトリル、プロピオニトリル等）、ハロゲン系溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、ジメチルスルホキシド等から選ばれる１以上を用いることができる。好ましくはエーテル系溶媒である。
（製法Ｆ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、ｍは，１～４の整数であり、その他の記号は前記と同義である。）
工程１：
式［７］で示される化合物と式［１２］で示される化合物を塩基存在下で反応させ、式［１１］で示される化合物を製造する方法である。
塩基としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に限定されない。例えば，トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン等が挙げられる。特に好ましくは、トリエチルアミンである。
塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して１～２０モル当量であればよく、好ましくは、１～５モル当量である。
一般式［１２］の化合物の使用量は、一般式［７］の化合物に対して１～２０モル当量、好ましくは、１～５モル当量であればよい。
 　反応温度は、０～２００℃、好ましくは２０～１００℃である。
反応時間は、１０分間～４８時間である。
反応溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に限定されない。例えば、炭化水素系溶媒（例：トルエン、ベンゼン、ヘキサン等）、エーテル系溶媒（例：シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、アニソール等）、ハロゲン系溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルム等），選ばれる１以上を用いることができる。好ましくはエーテル系溶媒である．
工程２：
式［１１］で示される化合物から活性化剤を用いて式［１３］で示される化合物を製造する方法である。
活性化剤としては，酸化水銀などを使用すればよい．
活性化剤の使用量は、一般式［１１］の化合物に対して１～２０モル当量、好ましくは、１～５モル当量であればよい。
反応温度は、０～２００℃、好ましくは２０～１００℃である。
反応時間は、１０分間～４８時間である。
反応溶媒としては、上記工程を効率よく進行させるものであれば特に限定されない。例えば、炭化水素系溶媒（例：トルエン、ベンゼン、ヘキサン等）、エーテル系溶媒（例：シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、アニソール等）、ハロゲン系溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）等から選ばれる１以上を用いることができる。好ましくはエーテル系溶媒である．
本発明を以下の実施例によりさらに詳しく説明する。これらは本発明を限定するものではない。数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を保証する努力をしているが、いくらかの誤差および偏差は考慮されるべきである。特に示さなければ、％は成分の重量％および組成物の全重量の重量％であり、当量は成分のモル当量を意味する。圧力は大気圧かまたはそれに近い圧力である。本明細書で使用する他の略語は以下のように定義される。：ｇはグラム、Ｌはリットル、ｍｇはミリグラム、ｍＬはミリリットルを表す。
（略号）：
Ａｃ：アセチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚ若しくは４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤＣｌ３等を用いて測定した。
実施例で得られたＬＣＭＳ分析は、以下の条件下で測定した。
測定条件Ａ：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ ｍＬ／分
ＰＤＡ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
測定条件Ｂ：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ ｍＬ／分
ＰＤＡ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液
［Ｂ］はアセトニトリル
グラジェント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
化合物Ｉ－００１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
工程１　化合物１ｂの合成
　化合物１ａ（８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏＬ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ，室温でジ－tert-ブチル　２－チオキソジヒドロピリミジン－１，３（２Ｈ，４Ｈ）－ジカルボキシレート（１６４ｍｇ，０．５２ｍｍｏＬ），トリエチルアミン（３１５ｍｇ，３．１ｍｍｏＬ），塩化水銀（ＩＩ）（４２３ｍｇ，１．５６ｍｍｏＬ）を加え，室温で２時間撹拌した．反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加え３０分撹拌した．不溶物をろ過によって分離し，水層と有機層を分けた．水層を酢酸エチルで抽出し，有機層を合わせ，飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸マグネシウムで乾燥，溶媒を減圧留去した．得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により粗精製して粗生成物として化合物１ｂ（２１２ｍｇ）を得た．ＬＣＭＳ (測定条件Ａ); 2.48 min 、MS (ESI) m/z: 591 (M+H+)
工程２　化合物Ｉ－００１の合成
　工程１で得られた化合物１ｂ（２１２ｍｇ）に４ｍｏＬ／Ｌ塩酸の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え，室温で終夜撹拌した．反応液を濃縮し，残渣に飽和重曹水を加え，酢酸エチルで抽出した．有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥，溶媒を減圧留去した．得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し，化合物Ｉ－００１（７０ｍｇ）を得た．
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.81-1.87 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.29-2.35 (m, 6H), 3.22-3.28 (m, 4H), 4.36 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.82 (J = 8.1 Hz, d, 2H), 7.88 (s, 1H). ＬＣＭＳ(測定条件Ａ); 1.89 min 、MS (ESI) m/z: 391 (M+H+)
化合物Ｉ－００２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
工程１　化合物２ｂの合成
　化合物２ａ（４．５０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を水（１８．６ｍＬ）およびエタノール（７４．５ｍL）に溶解し、鉄粉（１．９１ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３４７ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物を除去した。ろ液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物２ｂ（３．３２ｇ、収率８１％）を茶色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.14 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
工程２　化合物Ｉ－００２の合成
　２－ピロリドン（０．０４９ｍＬ、０．６４８ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（０．０３９ｍＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に化合物２ｂ（１００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで化合物Ｉ－００２（４１．０ｍｇ、収率３４％）を得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 1.83 min、MS(ESI) m/z：376 (M+H+)
化合物Ｉ－００３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
工程１　化合物３ｂの合成
　１，２－エチレンジアミン（０．４７９ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し、化合物３ａ（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製することで定量的に化合物３ｂ（１１９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ｂ）; 1.91 min、MS(ESI) m/z：411 (M+H+)
工程２　化合物Ｉ－００３の合成
　化合物３ｂ（８４．０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）に溶解し、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７８．０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４０９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製することで化合物Ｉ－００３（１２．０ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.16 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.51 (s, 4H), 4.28 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
.
化合物Ｉ－００４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
工程１　化合物４ｂの合成
　化合物４ａ（１．０９ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３２．８ｍＬ）に溶解し、１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（１．８３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製することで化合物４ｂ（１．１７ｇ、収率８５％）を淡黄色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.28 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.21 (s, 1H).
工程２　化合物４ｃの合成
化合物４ｂを用いて、実施例３の工程１と同様の手法で、化合物４ｃを得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 0.81 min、MS(ESI) m/z：277 (M+H+)
工程３　化合物４ｄの合成
化合物４ｃを用いて、実施例３の工程２と同様の手法で、化合物４ｄを得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.94 (quin, J = 5.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.28 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.57 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.10 (s, 1H).
工程４　化合物４ｅの合成
　化合物４ｄ（３１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸酢酸エチル溶液（４．９７ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）およびジチオリン酸Ｏ，Ｏ－ジエチル（０．３００ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌した。生じた固体をろ取することで化合物４ｅ（３９３ｍｇ、収率９８％）を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.84 (quin, J = 5.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.22-3.29 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 9.07 (s, 2H), 9.58 (s, 1H).
工程５　化合物Ｉ－００４の合成
　化合物４ｅ（２０．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４ｍＬ）に溶解し、２－ブロモ－１－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）エタノン（１６．２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製することで化合物Ｉ－００４（１０．０ｍｇ、収率３６％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.77-1.84 (m, 4H), 1.93 (quin, J = 5.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.75-2.86 (m, 4H), 3.27 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 4.28 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H)..
化合物Ｉ－００５の合成

工程１　化合物５ｂの合成
化合物５ａを用いて、実施例４の工程１と同様の手法で、化合物５ｂを得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 2H).
工程２　化合物５ｃの合成
化合物５ｂを用いて、実施例３の工程１と同様の手法で、化合物５ｃを得た。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.14 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.06 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 9.37 (s, 1H).
工程３　化合物Ｉ－００５の合成
　化合物５ｃ（３０．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２４．１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．２８４ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、四臭化炭素（２８．１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）塩化メチレン溶液（０．０７１ｍＬ）を加え、０℃で１時間、室温で２０．５時間撹拌した。反応液にトリフェニルホスフィン（２４．１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（２８．１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製することで化合物Ｉ－００５（３．４ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.18 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
化合物Ｉ－００６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
工程１　化合物Ｉ－００６の合成
　化合物６ａ（１５０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、（シス－３－アミノシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８８．０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸メタノール溶液（２．１４ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を実施例３の工程２と同様の手法により化合物Ｉ－００６（２．５ｍｇ、収率５％）を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61-1.70 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.34-2.40 (m, 5H), 4.06 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
化合物Ｉ－００７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
工程１　化合物Ｉ－００７の合成
　３－アミノプロパンアミド塩酸塩（７１．１ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３７ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、化合物７ａ（２００ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．２ｍＬ）を加え、０℃で５分間、室温で３時間および４０℃で２時間撹拌した。反応液に３－アミノプロパンアミド塩酸塩（７１．１ｍｇ、０．５７１）およびトリエチルアミン（０．２３７ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を追加し、室温で８時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣（２０３ｍｇ）の一部（１１４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、酸化水銀（１６９ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間、７０℃で１．５時間撹拌した。不溶物を除去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）で精製後、酢酸エチルで固化することで化合物Ｉ－００７（８．０ｍｇ、収率６％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.49 (td, J = 6.2, 6.0 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 5.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.20-7.24 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
化合物Ｉ－００８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
工程１　化合物８ｂの合成
　水酸化ナトリウム（５４０ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０．２ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、化合物８ａ（０．６３７ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）および２－（フェニルチオ）アセトニトリル（０．６４０ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）を加え室温で７．５時間撹拌した。氷冷下、酢酸エチルおよび２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで化合物８ｂ（７１２ｍｇ、収率６２％）を油状物質として得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 4.11 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.26 (s, 1H).
工程２　化合物８ｃの合成
化合物８ｂを用いて、実施例４の工程４と同様の手法で、化合物８ｃを得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 4.23 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).
工程３　化合物８ｄの合成
化合物８ｃを用いて、実施例４の工程５と同様の手法で、化合物８ｄを得た。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.31 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).
工程４　化合物８ｅの合成
化合物８ｄを用いて、実施例２の工程１と同様の手法で、化合物８ｅを得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 2H).
工程５　化合物Ｉ－００８の合成
化合物８ｅを用いて、実施例２の工程２と同様の手法で、化合物Ｉ－００８を得た。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.62-1.67 (m, 4H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.06-3.12 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.83-6.91 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).
化合物Ｉ－００９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
工程１　化合物９ｂの合成
　化合物９ａ（１０．０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８５ｍＬ）に溶解し、－１５℃で２－クロロアセトニトリル（４．１１ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応液にｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（１１．７ｇ、１０４ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）を加え、－１５℃で１．５時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えた後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで化合物９ｂ（３．８６ｇ、収率３２％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 3.90 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.01 (s, 1H).
工程２　化合物９ｃの合成
化合物９ｂを用いて、実施例４の工程４と同様の手法で、化合物９ｃを得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 4.14 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.98 (s, 1H).
工程３　化合物９ｄの合成
化合物９ｃを用いて、実施例４の工程５と同様の手法で、化合物９ｄを得た。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.32 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).
工程４　化合物９ｅの合成
化合物９ｄを用いて、実施例２の工程１と同様の手法で、化合物９ｅを得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
工程５　化合物Ｉ－００９の合成
化合物９ｅを用いて、実施例２の工程２と同様の手法で、化合物Ｉ－００９を得た。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.60-1.68 (m, 4H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.07-3.13 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.59-6.83 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H).
化合物Ｉ－０１０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
工程１　化合物１０ｂの合成
　化合物１０ａを用いて、実施例４の工程５と同様の手法で、化合物１０ｂを得た。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.32 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.31 (s, 1H).
工程２　化合物１０ｃの合成
化合物１０ｂを用いて、実施例２の工程１と同様の手法で、化合物１０ｃを得た。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.18 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.79-7.83 (m, 3H).
工程３　化合物１０ｄの合成
化合物１０ｃを用いて、実施例１の工程１と同様の手法で、化合物１０ｄを得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 2.50 min、MS(ESI) m/z：592 (M+H+)
工程４　化合物Ｉ－０１０の合成
化合物１０ｄを用いて、実施例１の工程２と同様の手法で、化合物Ｉ－０１０を得た。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.73 (quin, J = 5.7 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.10 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 4.35 (s, 2H), 5.72-5.96 (m, 2H), 6.82-6.95 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78-7.85 (m, 3H).
化合物Ｉ－０１１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
工程１　化合物１１ｂの合成
　化合物１１ａ（１．９５ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（５９３ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９．０１ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製することで化合物１１ｂ（３．８３ｇ、収率９８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (s, 18H), 2.17 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 7.69 (s, 1H).
工程２　化合物１１ｃの合成
　化合物１１ｂ（３．８３ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルジメチル［（トリブチルスタニル）メトキシ]シラン（４．７９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（６７０ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、６時間撹拌した。室温まで放冷後，ジエチルエーテル（６０ｍＬ）を加え，氷冷後，飽和フッ化カリウム水溶液（６０ｍＬ）を加え，10分間撹拌した．反応液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製することで化合物１１ｃ（１．４８ｇ、収率３３％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 0.11 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.41 (s, 18H), 2.19 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 7.58 (s, 1H).
工程３　化合物１１ｄの合成
　化合物１１ｃ（１．４８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフロリドテトラヒドロフラン溶液（６．３４ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製することで化合物１１ｄ（９７２ｍｇ、収率８７％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (s, 18H), 1.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H).
工程４　化合物１１ｅの合成
　化合物１１ｄ（９７２ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．７６５ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．３２２ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、シアン化ナトリウム（２０３ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製することで化合物１１ｅ（４４９ｍｇ、収率４５％）を得た。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.37 (s, 18H), 2.11 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 7.67 (s, 1H).
工程５　化合物１１ｆの合成
化合物１１ｅを用いて、実施例４の工程４と同様の手法で、化合物１１ｆを得た。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.98 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.42 (s, 1H).
工程６　化合物Ｉ－０１１の合成
化合物１１ｆを用いて、実施例４の工程５、実施例１の工程１および工程２と同様の手法で、化合物Ｉ－０１１を得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 2.04 min、MS(ESI) m/z：392 (M+H+)
化合物Ｉ－０１２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
工程１　化合物１２ｂの合成
　化合物１２ａを用いて、実施例１１の工程１と同様の手法で、化合物１２ｂを得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (s, 18H), 3.99 (s, 3H), 8.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
工程２　化合物１２ｃの合成
　化合物１２ｂ（１．５９ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（９３．０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物および酢酸エチルを加え、室温で３０分間撹拌した。不溶物を除去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで化合物１２ｃ（９８９ｍｇ、収率６７％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (s, 18H), 2.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).
工程３　化合物１２ｄの合成
化合物１２ｃを用いて、実施例１１の工程４と同様の手法で、化合物１２ｄを得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (s, 18H), 3.82 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).
工程４　化合物１２ｅの合成
化合物１２ｄを用いて、実施例４の工程４と同様の手法で、化合物１２ｅを得た。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.62 (s, 2H), 6.16 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.46 (s, 1H).
工程５　化合物１２ｆの合成
化合物１２ｅを用いて、実施例４の工程５と同様の手法で、化合物１２ｆを得た。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.33 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 6.25 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).
工程６　化合物１２ｇの合成
化合物１２ｆ（６９．０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し、チオホスゲン（０．０３３ｍＬ、０．４３７ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（８７．０ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで化合物１２ｇ（５６．０ｍｇ、収率７２％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
工程７　化合物１２ｈの合成
化合物１２ｇを用いて、実施例３の工程１と同様の手法で、化合物１２ｈを得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 1.80 min、MS(ESI) m/z：432 (M+H+)
工程８　化合物Ｉ－０１２の合成
化合物１２ｈを用いて、実施例３の工程２と同様の手法で、化合物Ｉ－０１２を得た。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.91 (quin, J = 5.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.44 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 4.48 (s, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
化合物Ｉ－０１３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
工程１　化合物１３ｂの合成
　化合物１３ａ（１００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、４－メチルベンズアミドオキシム（１３５ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波照射下、１５０℃で２０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで化合物１３ｂ（１２５ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 2.75 min、MS(ESI) m/z：324 (M+H+)
工程２　化合物１３ｃの合成
　化合物１３ｂ（６５．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．５ｍＬ）とエタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、塩化錫（ＩＩ）（１９１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、１．５時間撹拌した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、不溶物を除去した。ろ液の有機層を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－酢酸エチル）により精製することで化合物１３ｃ（４６．０ｍｇ、収率７８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 2.00 min、MS(ESI) m/z：294 (M+H+)
工程３　化合物１３ｄの合成
化合物１３ｃを用いて、実施例４の工程１と同様の手法で、化合物１３ｄを得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 3.23 min、MS(ESI) m/z：336 (M+H+)
工程４　化合物１３ｅの合成
化合物１３ｄを用いて、実施例４の工程２と同様の手法で、化合物１３ｅを得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 1.82 min、MS(ESI) m/z：410 (M+H+)
工程５　化合物Ｉ－０１３の合成
化合物１３ｅを用いて、実施例４の工程３と同様の手法で、化合物Ｉ－０１３を得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 1.74 min、MS(ESI) m/z：376 (M+H+)
化合物Ｉ－０１４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
工程１　化合物１４ｂの合成
　化合物１４ａ（３００ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）、２，５－ジメチル－４－ニトロフェノール（１５９ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６２１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に懸濁し、室温で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製することで化合物１４ｂ（１９１ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 3.30 min、MS(ESI) m/z：342 (M+H+)
工程２　化合物１４ｃの合成
化合物１４ｂを用いて、実施例１３の工程２と同様の手法で、化合物１４ｃを得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.16 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
工程３　化合物１４ｄの合成
化合物１４ｃを用いて、実施例１の工程１と同様の手法で、化合物１４ｄを得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 3.40 min、MS(ESI) m/z：594 (M+H+)
工程４　化合物Ｉ－０１４の合成
化合物１４ｄを用いて、実施例１の工程２と同様の手法で、化合物Ｉ－０１４を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.97 (quin, J = 5.9 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.32 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 6.80 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
化合物Ｉ－０１５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
工程１　化合物１５ｂの合成
　化合物１５ａ（１．８１ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（１８．１ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素（９２１ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。不溶物を除去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を化合物（Ｉ－１）の合成の工程１と同様の手法に付すことでで、化合物１５ｂ（３．２０ｇ、収率８０％）を茶色油状物質として得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 2.15 min、MS(ESI) m/z：462 (M+H+)
工程２　化合物１５ｃの合成
　化合物１５ｂ（１．２８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．４ｍＬ）およびメタノール（６．４ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．７７ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム－酢酸エチル）により精製することで化合物１５ｃ（８８９ｍｇ、収率７６％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 1.85 min、MS(ESI) m/z：420 (M+H+)
工程３　化合物Ｉ－０１５の合成
　化合物１５ｃ（５０．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ナフタレン－２－イルメタノール（２６．４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４０．６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０２８ｍＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間撹拌した。トリフェニルホスフィン（３７．５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０２３ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）を追加し、室温で２．５時間撹拌した。反応液の濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）に付すことで得られた粗精製物を、実施例１の工程２と同様の手法に付すことで化合物Ｉ－０１５（１７．１ｍｇ、収率４０％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.94 (quin, J = 5.7 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.31 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 5.20 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.83-7.90 (m, 4H).
化合物Ｉ－０１６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
工程１　化合物１６ｂの合成
　化合物１６ａ（１．００ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、２－（ブロモメチル）ナフタレン（１．７３ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に懸濁し、室温で２０時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製することで化合物１６ｂ（６７８ｍｇ、収率３５％）を淡黄色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 3H), 7.84-7.93 (m, 4H), 8.06-8.11 (m, 2H).
工程２　化合物１６ｃの合成
化合物１６ｂを用いて、実施例２の工程１と同様の手法で、化合物１６ｃを得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.48 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.81-7.90 (m, 4H).
工程３　化合物１６ｄの合成
化合物１６ｃを用いて、実施例１の工程１と同様の手法で、化合物１６ｄを得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 2.89 min、MS(ESI) m/z：546 (M+H+)
工程４　化合物Ｉ－０１６の合成
化合物１６ｄを用いて、実施例１の工程２と同様の手法で、化合物Ｉ－０１６を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.94 (quin, J = 5.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.29 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 6.74 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.84-7.90 (m, 4H).
化合物Ｉ－０１７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
工程１　化合物１７ｂの合成
　化合物１７ａ（１．００ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素（３８２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。不溶物を除去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、無水フタル酸（８８６ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間、加熱還流下で３時間撹拌した。反応液に水を加え、生じた固体をろ取し、エタノール－水で洗浄することで化合物１７ｂ（１．０２ｇ、収率６４％）を灰色固体として得た。1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.96 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.89-7.96 (m, 4H), 9.59 (s, 1H).
工程２　化合物１７ｃの合成
化合物１７ｂ（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、１－（ナフタレン－２－イル）エタノール（８１．０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０８０ｍＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１．５時間、４０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液に１－（ナフタレン－２－イル）エタノール（４０．３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５８．９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を追加し、氷冷下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０４０ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を滴下し、４０℃で２時間撹拌した。反応液の濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル－ヘキサン）により精製することで化合物１７ｃ（１３８ｍｇ、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 2.91 min、MS(ESI) m/z：422 (M+H+)
工程３　化合物１７ｄの合成
　化合物１７ｃ（１３８ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）をエタノール（１．３８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．６９ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．０１８ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。不溶物を除去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル－クロロホルム）により精製することで化合物１７ｄ（５１．７ｍｇ、収率５４％）を無色油状物質として得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 5.29 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79-7.85 (m, 4H).
工程４　化合物１７ｅの合成
化合物１７ｄを用いて、実施例４の工程１と同様の手法で、化合物１７ｅを得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 3.44 min、MS(ESI) m/z：334 (M+H+)
工程５　化合物１７ｆの合成
化合物１７ｅを用いて、実施例４の工程２と同様の手法で、化合物１７ｆを得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 2.03 min、MS(ESI) m/z：408 (M+H+)
工程６　化合物Ｉ－０１７の合成
化合物１７ｆを用いて、実施例４の工程３と同様の手法で、化合物Ｉ－０１７を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.90 (quin, J = 5.7 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.26 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 5.41 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.44-7.54 (m, 4H), 7.81-7.85 (m, 5H).
化合物Ｉ－０１８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
工程１　化合物１８ｂの合成
　化合物１８ａ（７６８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（７．６８ｍＬ）に溶解し、４－メチルフェニルボロン酸（４６０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（３．９０ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下かつ加熱還流下で２時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル－クロロホルム）により精製することで化合物１８ｂ（６４２ｍｇ、収率８１％）を淡黄色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.41 (s, 3H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44-7.51 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H).
工程２　化合物１８ｃの合成
化合物１８ｂを用いて、実施例２の工程１と同様の手法で、化合物１８ｃを得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.39 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 6.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.21-7.29 (m, ３H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H).
工程３　化合物１８ｄの合成
　化合物１８ｃを用いて、実施例１７の工程６と同様の手法で、化合物１８ｄを得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.40 (s, 3H), 7.06-7.11 (m, 3H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 2H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
工程４　化合物１８ｅの合成
化合物１８ｄを用いて、実施例３の工程１と同様の手法で、化合物１８ｅを得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 2.16 min、MS(ESI) m/z：407 (M+H+)
工程５　化合物Ｉ－０１８の合成
化合物１８ｅを用いて、実施例３の工程２と同様の手法で、化合物Ｉ－０１８を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 11.7, 3.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H).
　上記実施例に従い、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
参考例１
化合物ＩＩ－００３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
工程１　化合物１ｂｂの合成
　化合物１ａａ（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、３－（４－メチルフェニル）フェノール（６０１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４１．４ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン（６７．２ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４２ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を懸濁し、９０℃で１８時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液およびクロロホルムを加えて撹拌した後、不溶物を除去した。ろ液の有機層を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで化合物１ｂｂ（２８２ｍｇ、収率３９％）を淡黄色油状物質として得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 3.24 min、MS(ESI) m/z：334 (M+H+)
工程２　化合物１ｃｃ合成
　化合物１ｂｂ（２８２ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）をメタノール（２．８２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．８４６ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素（５４．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。不溶物を除去した後、ろ液を減圧濃縮することで化合物１ｃｃ（２４８ｍｇ、収率６４％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 2.45 min、MS(ESI) m/z：304 (M+H+)
工程３　化合物１ｄｄの合成
　化合物１ｃｃを用いて、実施例１の工程１と同様の手法で、化合物１ｄｄを得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 3.84 min、MS(ESI) m/z：586 (M+H+)
工程４　化合物ＩＩ－００３の合成
化合物１ｄｄを用いて、実施例１の工程２と同様の手法で、化合物ＩＩ－００３を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.95 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.31 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 6.78-6.83 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 1.9, 1.9 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
参考例２
化合物ＩＩ－００２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
工程１　化合物２ｂｂの合成
　塩化インジウム(III)（２６３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、リチウムクロライド（１８９ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．６ｍＬ）懸濁液に、３－メトキシベンジルブロマイド（０．５ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え，室温で２分間撹拌した．マグネシウム（１０８ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を加え，４０℃で４時間撹拌した。反応液にジメチルアセトアミド（７．２ｍＬ）、化合物２ａａ（６８５ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１０４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間撹拌した。反応液に塩酸水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで化合物２ｂｂ（５３７ｍｇ、収率６６％）を淡黄色液体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.28 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 6.62-6.64 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).
工程２　化合物２ｃｃの合成
　化合物２ｂｂ（４８３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７．２ｍＬ）に溶解させ、－７８℃で三臭化ホウ素（５．３４ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を加え，１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリムを加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで化合物２ｃｃ（４５７ｍｇ、収率１００％）を淡黄色液体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.27 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.69 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).
工程３　化合物２ｄｄの合成
　化合物２ｃｃ（４５７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９．２ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３３ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え，室温で３０分撹拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで化合物２ｄｄ（５５９ｍｇ、収率８１％）を淡黄色液体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 7.03 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H).
工程４　化合物２ｅｅの合成
　化合物２ｄｄ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．４ｍＬ）に溶解し、４－メチルフェニルボロン酸（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン（７．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．１９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で１０時間撹拌した。反応液に水およびクロロホルムを加えて撹拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル－クロロホルム）により精製することで化合物２ｅｅ（６３５ｍｇ、収率８２％）を淡黄色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 2.30 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.83 (s, 1H).
工程５　化合物２ｆｆの合成
　化合物２ｅｅを用いて、実施例１５の工程１と同様の手法で、化合物２ｆｆを得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 2.50 min、MS(ESI) m/z：302 (M+H+)
工程６　化合物２ｇｇの合成
　化合物２ｆｆを用いて、実施例１の工程１と同様の手法で、化合物２ｇｇを得た。ＬＣＭＳ（測定条件Ａ）; 3.43 min、MS(ESI) m/z：584 (M+H+)
工程７　化合物ＩＩ－００２の合成
化合物２ｇｇを用いて、実施例１の工程２と同様の手法で、化合物ＩＩ－００２（３５ｍｇ，８７％）を得た。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.94 (quin, J = 5.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.29 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.96 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.48 (m, 10H).
　上記合成法に従い、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
　以下の表２７～４１に示す化合物も、上記方法と同様に合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
　次に、本発明の代表的化合物の有用性を以下の試験例で説明する。
試験例１：MIC試験方法
被験物質の抗真菌活性評価は、Clinical and Laboratory Standards Institute（CLSI）が推奨する微量液体希釈法を用いて測定した。測定用培地は酵母培養用の最小合成培地（2 %グルコース、0.67 % yeast nitrogen base w/o amino acid（YNB）および0.2 %アミノ酸・ヌクレオチドミックス）にモルホリンプロパンスルホン酸（MOPS，終濃度50 mM）を加えて緩衝液とし、1 M水酸化ナトリウムを添加してpH 7.0 に調整したものを用いた（YNB/MOPS）。被験薬剤はDMSOを用いて2倍段階希釈し、96ウェルマイクロプレートの各ウェルに2 μL分注した。サブロ一寒天培地にて35℃で一晩培養したCandida albicans ATCC90028を滅菌生理食塩液に懸濁後，分光光度計で濁度を測定し、菌懸濁液をYNB/MOPSで希釈して接種菌液（約2.5×103 CFU/mL)を調製した。－80℃に保存されているAspergillus flavus ATCC204304、IFM50915およびIFM52628、ならびにAspergillus fumigatus ATCC204305およびIFM47064をYNB/MOPSで希釈し、接種菌液（1×104 CFU/mL)を調製した。接種菌液198μLを各ウェルに分注し、所定濃度の被験物質、培地および菌体が含まれるマイクロプレー卜を作製した。Candida albicans は35℃ で1日間培養，Aspergillus fumigatusおよびAspergillus flavusは35℃ で2日間培養した後、MIC判定を行った。Candida albicansのMICは被験物質無添加の対照にくらべ、濁度で50%以上発育阻害する最小濃度とした。Aspergillus fumigatusおよびAspergillus flavusのMICは目視で100%発育阻害する最小濃度とした。用いた菌株を表４２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
ＭＩＣの測定結果を表４３に示す。表中、ＭＩＣの単位はすべてμｇ／ｍＬである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
試験例２：SMTに対する本発明化合物の阻害効果を測定するためのホモジニアス時間分解蛍光（HTRF）アッセイ
Aspergirus属真菌の組換えSMTは大腸菌を宿主として常法（Arch Biochem Biophys. 1998 May 15;353(2):297-311.）に準じて調製した。SMTの酵素活性は、EPIgeneousTM Methyltransferase Assayキット（CisBio）を使用して測定した。
試験化合物67.5nlを384ウェルプレートの各ウェルに添加し、20mM Tris-HCl（pH＝7.5）、 2mM MgCl2、1mM DTT、 50mM NaCl、0.1%BSAに溶解したSMT溶液および基質溶液（160μM Lanosterol、16μM S-5’adenosyl-L-methionine）をそれぞれ2.5μL添加した後、室温で90分インキュベートした。キットに付属のEpigeneous detection buffer oneを1μL添加し、室温で15～25分インキュベートすることで反応を停止した。Epigeneous detection buffer twoで64倍希釈したSAH-d2（S-Adenosyl-L-homocysteine-d2）、100倍希釈したテルビウム標識抗SAH抗体をそれぞれ2μLずつ添加し、室温で1～24時間インキュベートした。620nmおよび665nmの蛍光強度を測定し、比率（665/620）を計算した。50％阻害濃度（IC50）は、試料無添加時を0％、abafunginの過剰量添加時を100%として算出した。その結果を表４４および４５に示す。表中、単位はμＭである。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
試験例３：ＣＹＰ阻害試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７－エトキシレゾルフィンのＯ－脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ　エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ　トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ　Ｓ－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ　デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ　テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ　タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
　９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始した。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
　本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、溶媒に加えた本発明化合物の各濃度における残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
試験例４：ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはＳＤラットを使用した。
（２）飼育条件：マウスあるいはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
　経口投与　１～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
　静脈内投与　０．５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
試験例５：代謝安定性試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
　ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算した。なお、加水分解反応はＮＡＤＰＨ非存在下で、グルクロン酸抱合反応はＮＡＤＰＨに換えて５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＵＤＰ－グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施することができる。
試験例６：ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験
　本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して代謝反応による増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ　ｂａｓｅｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１－水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ　ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物プレ反応時の濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
　９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中の１－水酸化ミダゾラム　をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
　本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣを算出した。「プレ反応開始時のＩＣ値／プレ反応開始３０分後のＩＣ値」を、Ｓｈｉｆｔｅｄ　ＩＣ値とし、Ｓｈｉｆｔｅｄ　ＩＣが１．５以上の場合を（＋）、Ｓｈｉｆｔｅｄ　ＩＣが１．０以下の場合を（－）とした。
試験例７：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ　Ａｍｅｓ　Ｔｅｓｔ
　本発明化合物の変異原性を評価する。
　凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ　ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％　Ｏｘｏｉｄ　ｎｕｔｒｉｅｎｔ　ｂｒｏｔｈ　Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は９ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。９ｍＬのＭｉｃｒｏ　Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加する。ＴＡ１００株は３．１６ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２～３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４－ニトロキノリン－１－オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９　ｍｉｘ　９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）として示す。
試験例８：ｈＥＲＧ試験
　本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ　ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ　（ｈＥＲＧ）チャンネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討した。
　全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を－８０ｍＶの膜電位に保持し、－５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに－５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録した。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１４５　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２　ｍｍｏｌ／Ｌ、　ＭｇＣｌ２：１　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温で、１０分間細胞に適用させた。得られたＩＫｒから、解析ソフト（Ｆａｌｓｔｅｒ　Ｐａｔｃｈ；　Ｓｏｐｈｉｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価した。
試験例９：溶解性試験
　本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液２μＬをそれぞれＪＰ－１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ－２液（以下のＡ、Ｂ、Ｃいずれかを用いる。Ａ：０．２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム試液２００ｍＬに０．２Ｎ水酸化ナトリウム試液約２００ｍＬを加えｐＨ６．８に調整後、水６００ｍＬを加える。Ｂ：リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える。Ｃ：リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える。）１９８μＬに添加した。室温で１時間振盪させた後、混液を濾過した。各濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）またはアセトニトリル／メタノール／水＝１／１／２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）にて１０倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳまたは固相抽出（ＳＰＥ）／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定した。　
試験例１０：粉末溶解度試験
　適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ－１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ－２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ－２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ－２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないことを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。
試験例１１：目視溶解性試験
化合物約5mgを微量試験管3本に秤量し、各媒体(注射用水、生食注、0.5%ブドウ糖液)を化合物濃度20%になるように添加する。ボルテックスにて撹拌後、目視にて溶解の有無を確認する。溶解していればその媒体での溶解度を>20%とする。それら試験液に各媒体(注射用水、生食注、ブドウ糖液)を更に加えて化合物濃度10%の試験液を調製し、ボルテックスにて撹拌後、目視にて溶解の有無を確認する。溶解していればその媒体での溶解度を20%～10%とする。同様に5%濃度、2.5%濃度、1%濃度まで試験をし、1%濃度で溶解しない場合はその媒体での溶解度を<1%とする。1%濃度の試験液でのpHを測定し、記録する。　
試験例１２：ｐＫａ測定（キャピラリー電気泳動法 (capillary electrophoresis法，CE法)の測定方法）
キャピラリーゾーン電気泳動技術を用いた手法で，電解質を含む緩衝液中での各試料成分の自由泳動を利用した分離方法である。
pH2.5～11.5に調製した緩衝液が充填されたフューズドシリカキャピラリーに、化合物溶液を注入した後、キャピラリーに高電圧 (Inlet側＋，Outlet側－) をかけると、化合物は緩衝液ｐＨにおけるイオン化状態を反映した速度 (＋チャージした化合物は速く、－チャージした化合物は遅く) で移動する。この化合物の移動時間と中性分子 (DMSO) の移動時間との差をpHに対してプロットし、フィッティングをかけてpKaを算出した。測定条件を以下に示す。
使用装置：Beckman P/ACEシステムMDQ　PDA
泳動液：pH2.5～11.5　Buffer (10vol%　MeOH含有)
サンプル溶液：　　　　Blank DMSO 10μL+注用水90μL混合
　　　　　　　　　　　Sample　10mM DMSO stock solution 4uL + DMSO 6uL + 注用水 90uL
（メソッド）
キャピラリー　　　　：Fused silica capillary (BECKMAN COULTER，内径50 μm，全長30.2 cm，有効長20.0 cm)
印加電圧　　　　　：10kV　(331 V/cm)
印加空気圧　　　　：0.7 psi
キャピラリー温度　　　：25°C
電気浸透流マーカー　　：DMSO
検出　　　　　　：紫外部多波長吸光検出 (測定波長；215 nm，238 nm)
試料注入　　　　　：加圧法 (0.5 psi，5 sec)
試験例１２：Ａｍｅｓ試験
　サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＴＡ９８株、ＴＡ１００株、ＴＡ１５３５株、ＴＡ１５３７株および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）ＷＰ２ｕｖｒＡ株を試験菌株としたＡｍｅｓ試験により、本発明化合物の変異原性を評価する。本発明化合物のＤＭＳＯ溶液０．１ｍＬに、代謝活性化条件ではＳ９ｍｉｘを０．５ｍＬ、非代謝活性化条件ではリン酸緩衝液を０．５ｍＬと試験菌液０．１ｍＬを混和し、ヒスチジン及びビオチン、またはトリプトファン含有の重層用軟寒天２ｍＬと共に最少グルコース寒天平板に重層する。同時に、陰性対照物質（ＤＭＳＯ）および陽性対照物質（２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミド、アジ化ナトリウム、９－アミノアクリジン、または２－アミノアントラセン）についても同様に実施する。３７℃で４８時間培養した後、出現した復帰変異コロニーを計数し、陰性対照群と比較して評価する。復帰変異コロニー数が濃度依存的に増加し、かつ陰性対照群のコロニー数の２倍以上となる場合を陽性（＋）と判断する。
製剤例
　以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１：　錠剤
　本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
製剤例２：　カプセル剤
　本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
製剤例３：　顆粒剤
　本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
製剤例４：　口腔内崩壊錠
　本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。
製剤例５：　ドライシロップ
　本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
製剤例６：　注射剤
　本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
製剤例７：　点滴剤
　本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、点滴剤とする。
製剤例８：　吸入剤
　本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
製剤例９：　軟膏剤
　本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
製剤例１０： 貼付剤
　本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容される塩は、優れたＳＭＴ阻害活性を有し、さらに優れた抗真菌活性を有するため、抗真菌剤として有用である。また、別の態様では、式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容される塩は、安全性にも優れ、カンジダ属菌およびアルペルギルス属菌に対する抗真菌剤として有用である。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    ｎは２～５の整数であり、
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単環の複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の複素環式基、保護されていてもよいアミノ、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいカルボキシであり；
    Ｒ３は、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換の多環式の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の単環の含窒素芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の単環の含酸素芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の単環の含硫黄芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の単環の含窒素および酸素芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の単環の含窒素および硫黄芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の含窒素芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の含酸素芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の含硫黄芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の含窒素および酸素芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の二環式の含窒素および硫黄芳香族複素環式基であり；
    Ｒ４は、－ＮＲｍ－または－ＣＲａＲｂ－であり；
    ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルまたは置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシであり；
    Ｒｍは、水素原子または置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ５は、それぞれ独立して、－ＣＲｉＲｊ－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    ＲｉおよびＲｊは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ１－６アルコキシであり、および／または、
    以下のＡ）～Ｄ）：
    Ａ）同一炭素原子に結合するＲｉおよびＲｊが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデン、または置換もしくは非置換のＣ２－６アルキレンを形成していてもよい；
    Ｂ）異なる炭素原子に結合するＲｉとＲｉが一緒になって、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキレンを形成していてもよい；
    Ｃ）ＲｉおよびＲｍが一緒になって、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキレンを形成していてもよい；
    Ｄ）ＲｉおよびＲａが一緒になって、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキレンを形成していてもよく、かつ、Ｒｂは水素原子である；
    から選択される場合であり；
    Ｘ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲｃ－、－ＣＲｋＲｌ－または式：－（Ｒ６）ｍ－で示される基であり；
    Ｒ６は、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲｃ－または－ＣＲｋＲｌ－であり、
    ｍは２～６の整数であり、ただし式：－（Ｒ６）ｍ－で示される基は、－Ｏ－、－Ｓ－および－ＮＲｃ－から選択される基が隣接して結合している場合を除く；
    ＲｋおよびＲｌは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ１－６アルコキシであるか、または、同一炭素原子に結合するＲｋおよびＲｌが一緒になって、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキレンを形成してもよく；
    Ｒｃは、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、またはイミノ保護基であり；
    Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して、窒素原子またはＣ（Ｒｄ）であり；
    Ｒｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単環の複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の複素環式基、保護されていてもよいアミノ、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいカルボキシである。
    ただし、
    １）Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が同時にＣ（Ｒｄ）である場合、Ｒ３は、置換もしくは非置換のフェニルではなく、かつ
    ２）以下の化合物を除く。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
  2. Ｒ４が‐ＮＲｍ－である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  3. Ｒｍが水素原子である、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  4. Ｒ４が－ＣＲａＲｂ－である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  5. ｎが２または３である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  6. Ｒ５が－ＣＲｉＲｊ－である、請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  7. Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がＣ（Ｒｄ）である、請求項１～６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  8. Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のいずれか１つ以上が窒素原子である、請求項１～６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。

  9. Ｚ１およびＺ３がＣ（Ｒｄ）であり、Ｚ２が窒素原子である、請求項１～６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  10. Ｒｄがそれぞれ独立して水素原子または置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルである、請求項７～９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  11. Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、シアノ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、保護されていてもよいヒドロキシまたは保護されていてもよいカルボキシである、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  12. Ｒ１が置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルであり、Ｚ３がＣ（Ｒｄ）（式中、Ｒｄが置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルである）である、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  13. Ｘ１が、－Ｏ－、－ＣＲｋＲｌ－、または式：－（Ｒ６）ｍ－で示される基であり、Ｒ６はそれぞれ独立して、－Ｏ－または－ＣＲｋＲｌ－である、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許与される塩。
  14. Ｒ３が、
    置換もしくは非置換の単環の含窒素および酸素複素環式基、
    置換もしくは非置換の単環の含窒素および硫黄複素環式基、
    置換もしくは非置換の二環式の含窒素複素環式基または
    置換もしくは非置換の二環式の含窒素および酸素複素環式基である、請求項１～１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  15. Ｒ３が、置換もしくは非置換のチアゾリルまたは置換もしくは非置換のチアジアゾリルである、請求項１～１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  16. Ｒ３が、式（Ｘ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、
    Ｚ４は窒素原子またはＣ（Ｒｅ）であり；
    Ｚ５は酸素原子または硫黄原子であり；
    Ｒｅは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の単環の複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の複素環式基、保護されていてもよいアミノ、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆであり；
    Ｒｆはヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、アリール、または‐ＮＲｇＲｈであり；
    ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキルであるか、または
    ＲｇおよびＲｈは結合する窒素原子と一緒になってオキソで置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の複素環であり；
    Ａは、
    置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ３－１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の二環式の炭素環式基、置換もしくは非置換の単環の複素環式基、置換もしくは非置換の二環式の複素環式基、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のＣ１－６アルコキシ、保護されていてもよいアミノ、保護されていてもよいヒドロキシ、または保護されていてもカルボキシである。）
    で示される基である請求項１～１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  17. Ｘ１が－ＣＲｋＲｌ－、－Ｏ－、－Ｏ－ＣＲｋＲｌ－、－ＣＲｋＲｌ－ＣＲｋＲｌ－または－ＣＲｋＲｌ－ＣＲｋＲｌ－ＣＲｋＲｌ－であり；ＲｋおよびＲｌはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ１－６アルコキシであるか、または同一炭素原子に結合するＲｋおよびＲｌが一緒になって、置換もしくは非置換のアルキレンを形成してもよく；
    Ｒ３が、式（Ｘ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、
    Ｚ４は窒素原子またはＣ（Ｒｅ）であり；
    Ｒｅは、水素原子、ハロゲン原子または置換もしくは非置換のＣ１－６アルキルであり；
    Ａは、
    非置換もしくは置換基群Ｆ３から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルキル、
    置換もしくは非置換のＣ３－１０シクロアルキル、
    置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の二環式の炭素環式基、
    置換もしくは非置換の単環の複素環式基、
    置換もしくは非置換の二環式の複素環式基、
    非置換もしくは置換基群Ｆ３から選ばれる１つ以上の基で置換されたカルバモイル、
    非置換もしくは置換基群Ｆ３から選ばれる１つ以上の基で置換されたＣ１－６アルコキシ、
    保護されていてもよいアミノ、保護されていてもよいヒドロキシ、または保護されていてもカルボキシである。ここで前記置換基群Ｆ３は、
    置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換の二環の炭素環式基、置換もしくは非置換の単環の複素環式基および置換もしくは非置換の二環の複素環式基で示される基からなる。）
    で示される基である請求項１～１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  18. 請求項１～１７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
  19. 抗真菌作用を有する、請求項１８記載の医薬組成物。
  20. 請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、真菌感染に関連する疾患の治療または予防方法。
  21. 真菌感染に関連する疾患を治療または予防するための、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
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