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WO2019151274A1 - 含窒素複素環アミド化合物及びその医薬用途 - Google Patents

含窒素複素環アミド化合物及びその医薬用途 Download PDF

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WO2019151274A1
WO2019151274A1 PCT/JP2019/003052 JP2019003052W WO2019151274A1 WO 2019151274 A1 WO2019151274 A1 WO 2019151274A1 JP 2019003052 W JP2019003052 W JP 2019003052W WO 2019151274 A1 WO2019151274 A1 WO 2019151274A1
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WO
WIPO (PCT)
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compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
methyl
diabetes
Prior art date
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Ceased
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PCT/JP2019/003052
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
貴樹 前場
孝一 須澤
将之 古徳
律己 増尾
大 元田
信貴 山岡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Japan Tobacco Inc
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
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Priority to CA3090219A priority patent/CA3090219A1/en
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Priority to AU2019214048A priority patent/AU2019214048B2/en
Priority to BR112020014177-1A priority patent/BR112020014177A2/pt
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    • C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment

Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic amide compound and its pharmaceutical use. More specifically, a nitrogen-containing heterocyclic amide compound having a pyruvate dehydrogenase kinase (hereinafter abbreviated as PDHK) inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing them, and diabetes (type 1) Diabetes, type 2 diabetes, etc.), insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactic acidemia, diabetic complications (diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, cataract, etc.), heart failure ( Acute heart failure, chronic heart failure), cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral arterial disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia,
  • the present invention relates to a therapeutic or preventive agent for stroke, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy, cancer,
  • ATP adenosine triphosphate
  • ATP is produced by the oxidation of high energy metabolic fuels such as glucose or free fatty acids.
  • acetyl CoA is produced by oxidation of glucose through the glycolysis pathway or ⁇ -oxidation of free fatty acids.
  • PDH pyruvate dehydrogenase
  • PDH catalyzes the reduction of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) to NADH simultaneously with the oxidation of pyruvate to acetyl CoA and carbon dioxide (eg, Non-Patent Documents 1 and 2).
  • NAD nicotinamide adenine dinucleotide
  • PDH is a multi-enzyme complex consisting of three enzyme components (E1, E2 and E3) located in the mitochondrial matrix and several subunits.
  • E1, E2 and E3 perform NADH generation by decarboxylation of pyruvic acid, generation of acetyl CoA and reduction of NAD, respectively.
  • Two types of enzymes having a regulatory role are bound to PDH.
  • One is PDHK, which is a protein kinase that exhibits specificity for PDH. Its role is to phosphorylate and inactivate the E1 ⁇ subunit of the PDH complex.
  • the other is PDH phosphatase, a specific protein phosphatase that activates PDH through dephosphorylation of the E1 ⁇ subunit.
  • the percentage of PDH in the active (dephosphorylated) state is determined by the balance of kinase activity and phosphatase activity.
  • Kinase activity is regulated by the relative concentration of metabolic substrates.
  • the kinase activity is activated by an increase in each ratio of NADH / NAD, acetyl CoA / CoA, and ATP / adenosine diphosphate (ADP), and is inhibited by pyruvic acid (for example, Non-Patent Document 3).
  • PDHK2 is expressed in a wide range of tissues including liver, skeletal muscle, and adipose tissue involved in sugar metabolism. Furthermore, PDHK2 is relatively sensitive to activation by increasing NADH / NAD and acetyl CoA / CoA and inhibition by pyruvate, suggesting that it is involved in short-term glucose metabolism regulation (eg, Non-patent document 4).
  • PDHK1 is highly expressed in cardiac muscle, skeletal muscle, pancreatic ⁇ cells, and the like. Furthermore, PDHK1 is induced in the ischemic state through activation of hypoxia-inducible factor (HIF) 1, suggesting that it is involved in ischemic diseases and cancerous diseases (for example, Non-patent document 5).
  • HIF hypoxia-inducible factor
  • Type 1 diabetes In diseases such as insulin-dependent (type 1) diabetes and non-insulin-dependent (type 2) diabetes, lipid oxidation increases and glucose utilization decreases at the same time. This decrease in glucose utilization contributes to hyperglycemia. Since PDH activity is reduced in a state where oxidative glucose metabolism is reduced such as type 1 and type 2 diabetes and obesity, a decrease in glucose utilization in type 1 and type 2 diabetes is associated with a decrease in PDH activity. (For example, Non-Patent Documents 6 and 7). In addition, type 1 and type 2 diabetes have increased gluconeogenesis in the liver, which also contributes to hyperglycemia. Decreasing PDH activity increases pyruvic acid, resulting in increased availability of lactic acid as a gluconeogenic substrate in the liver.
  • Non-Patent Documents 8 and 9 Activation of PDH by PDHK inhibition is thought to increase the rate of glucose oxidation.
  • the utilization of glucose in the living body is enhanced, and gluconeogenesis in the liver is suppressed, so that it is expected that hyperglycemia in type 1 and type 2 diabetes can be improved (for example, Non-Patent Document 10). 11, 12).
  • Non-patent Document 13 14 Another factor involved in diabetes is impaired insulin secretion, which is known to involve a decrease in PDH activity and induction of PDHK1, 2 and 4 in pancreatic ⁇ cells (eg, Non-patent Document 13, 14).
  • persistent hyperglycemia due to diabetes is known to cause complications such as diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, and diabetic nephropathy.
  • Thiamine and ⁇ -lipoic acid contribute to the activation of PDH as a coenzyme.
  • These or thiamine derivatives and ⁇ -lipoic acid derivatives have been shown to have promising effects in the treatment of diabetic complications. Accordingly, PDH activation is expected to improve diabetic complications (eg, Non-Patent Documents 15 and 16).
  • ischemic state In an ischemic state, the oxygen supply is limited, so that the oxidation of both glucose and fatty acids is reduced and the amount of ATP produced by oxidative phosphorylation in the tissue is reduced. In the absence of sufficient oxygen, anaerobic glycolysis is enhanced in an attempt to maintain ATP levels. As a result, an increase in lactic acid and a decrease in intracellular pH occur. Cells try to consume energy to maintain ion homeostasis, but cell death occurs as a result of abnormally low ATP levels and osmotic disruption of cells. In addition, adenosine monophosphate-activated kinase activated in the ischemic state inactivates acetyl CoA carboxylase by phosphorylation.
  • a drug that activates PDH by inhibiting PDHK is thought to decrease lactate production by enhancing pyruvate metabolism. Therefore, it is considered useful for the treatment of hyperlactic acidemia such as mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy or sepsis (for example, Non-Patent Document 20).
  • Non-Patent Document 21 In cancer cells, the expression of PDHK1 or 2 is increased. In cancer cells, ATP production due to oxidative phosphorylation in mitochondria is reduced, and ATP production via anaerobic glycolysis in the cytoplasm is increased. When PDH is activated by PDHK inhibition, oxidative phosphorylation in mitochondria is enhanced, and production of active oxygen is increased, which is expected to induce apoptosis of cancer cells. Therefore, activation of PDH by PDHK inhibition is considered useful for treatment of cancerous diseases (for example, Non-Patent Document 21).
  • Pulmonary hypertension is a disease characterized by increased blood pressure due to increased cell proliferation of the pulmonary artery and partial contraction of the pulmonary artery.
  • PDH of pulmonary arterial cells in pulmonary hypertension is activated, oxidative phosphorylation in mitochondria is enhanced, and production of active oxygen is increased, thereby inducing apoptosis of pulmonary arterial cells. Therefore, the activation of PDH by PDHK inhibition is considered useful for the treatment of pulmonary hypertension, for example, pulmonary arterial pulmonary hypertension (for example, Non-Patent Document 22).
  • Alzheimer's disease energy production and glucose metabolism in the cerebrum are decreased, and PDH activity is also decreased.
  • PDH activity decreases, the production of acetyl CoA decreases.
  • Acetyl-CoA is used for ATP production in the electron transport system via the citric acid cycle.
  • Acetyl CoA is a raw material for synthesizing acetylcholine, which is one of neurotransmitters.
  • a decrease in brain PDH activity in Alzheimer's disease is thought to cause neuronal cell death due to a decrease in ATP production.
  • synthesis of acetylcholine which is a transmitter, is suppressed, and it is considered that the memory ability is reduced.
  • Non-Patent Documents 23 and 24 Activation of brain PDH in Alzheimer's disease is expected to enhance energy production and acetylcholine synthesis. Therefore, activation of PDH by PDHK inhibition is considered useful for treatment of Alzheimer's disease (for example, Non-Patent Documents 23 and 24).
  • Dichloroacetic acid a drug having PDH activation action
  • diabetes myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, heart failure, hyperlactic acidemia, cerebral ischemia, stroke, peripheral arterial disease, chronic obstructive pulmonary disease, It has been shown to have promising effects in the treatment of cancerous diseases and pulmonary hypertension (for example, Non-Patent Documents 10, 18, 20, 22, 25, 26, 27).
  • PDHK inhibitors are used in diseases associated with impaired glucose utilization, such as diabetes (type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.), insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactic acid, diabetes It is considered useful for the treatment or prevention of complications (diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, cataract, etc.).
  • PDHK inhibitors are also used for diseases in which the supply of energy substrates to tissues is restricted, such as heart failure (acute heart failure, chronic heart failure), cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atheroma It may be beneficial for the treatment or prevention of systemic sclerosis, peripheral arterial disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia and stroke. Furthermore, PDHK inhibitors are considered to be useful for the treatment or prevention of mitochondrial diseases, mitochondrial encephalomyopathy, cancer, pulmonary hypertension and the like.
  • PDHK inhibitors are used for diabetes (type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.), insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactic acidemia, diabetic complications (diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, Diabetic nephropathy, cataract, etc.), heart failure (acute heart failure, chronic heart failure), cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral arterial disease, intermittent claudication, It may be beneficial for the treatment or prevention of chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, stroke, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy, cancer, pulmonary hypertension, or Alzheimer's disease.
  • the present invention is as follows.
  • the dotted bond is a single bond or a double bond
  • X 1 is a carbon atom, a nitrogen atom or an oxygen atom
  • X 2 is a carbon atom or a nitrogen atom
  • R 1a is C 1-4 alkyl or C 1-4 alkylcarbonyl
  • R 2 is halogen, cyano or C 1-4 alkyl
  • m is 0 or 1
  • n is 0, 1 or 2
  • each R 2 may be the same or different
  • a 1 , A 2 , A 3 , A 4 , A 5 , A 6 and A 7 are each independently selected from a carbon atom, a nitrogen atom and an oxygen atom
  • a 8 is selected from a carbon atom and a nitrogen atom
  • the total number of nitrogen and oxygen atoms contained in is 0, 1, 2 or 3; t is 0 or 1, r is 0, 1 or 2, and the sum of t and r is 1 or 2, w is 0 or 1, R 3 and R 4 are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl; Cy 1 (1) (i) C 4-6 cycloalkyl or (ii) a 4- to 6-membered saturated or partially saturated heterocyclyl having one nitrogen atom, the C 4-6 cycloalkyl and the saturated or partially saturated
  • the heterocyclyl may be substituted with one substituent independently selected from the group consisting of C 1-4 alkyl and oxo, or from (2) (i) phenyl or (ii) nitrogen and oxygen atoms 5- or 6-membered heteroaryl having 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of halogen, cyano, carboxy, C 1-4 alkyl
  • Cy 1 is a 5- or 6-membered heteroaryl having 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom, wherein the heteroaryl is halogen, Optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of cyano, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, [1] or [ Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Cy 2 is (1) C 3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy and C 1-4 alkyl, or (2) halogen, cyano, [1], [1], which is phenyl optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy and C 1-4 alkylsulfonyl [5] or [6], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a compound selected from: [10] A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a PDHK inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a PDHK1 inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a PDHK2 inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Diabetes insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactic acidemia, diabetes, comprising the compound according to any one of [1] to [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • Complications heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral arterial disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, stroke, A therapeutic or prophylactic agent for mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy, cancer or pulmonary hypertension.
  • the therapeutic or prophylactic agent according to [14], wherein the diabetic complication is selected from the group consisting of diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and cataract.
  • a method for inhibiting PDHK comprising administering a therapeutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal.
  • [20] Diabetes, insulin resistance syndrome comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of the compound according to any one of [1] to [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactic acidemia, diabetic complications, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral arterial disease, intermittent claudication, A method for treating or preventing a disease selected from the group consisting of chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, stroke, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy, cancer and pulmonary hypertension.
  • diabetic complication is selected from the group consisting of diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and cataract.
  • a therapeutic or preventive agent for a disease selected from the group consisting of cerebral disease, peripheral arterial disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, stroke, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy, cancer and pulmonary hypertension
  • a therapeutic or preventive agent for a disease selected from the group consisting of cerebral disease, peripheral arterial disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, stroke, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy, cancer and pulmonary hypertension
  • diabetic complication is selected from the group consisting of diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and cataract.
  • Diabetes, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactic acidemia, diabetic complications, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina, dyslipidemia, atherosclerosis Used to treat or prevent diseases selected from the group consisting of cerebral disease, peripheral arterial disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, stroke, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy, cancer and pulmonary hypertension Therefore, the compound according to any one of [1] to [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound according to [31] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the diabetic complication is selected from the group consisting of diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and cataract.
  • the pharmaceutical composition according to [10] and the pharmaceutical composition comprising diabetes, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactic acidemia, diabetic complications, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia Disease, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral arterial disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, stroke, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy, cancer and lung
  • a commercial package comprising a description relating to the pharmaceutical composition, which describes that it can be used for the treatment or prevention of a disease selected from the group consisting of hypertension.
  • the pharmaceutical composition according to [10] and the pharmaceutical composition comprising diabetes, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactic acidemia, diabetic complications, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia Disease, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral arterial disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, stroke, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy, cancer and lung And a description relating to the pharmaceutical composition, which describes that it can be used for treatment or prevention of a disease selected from the group consisting of hypertension.
  • R 1 is C 1-4 alkyl
  • R 2 is halogen, cyano or C 1-4 alkyl
  • m is 0 or 1
  • n is 0, 1 or 2
  • each R 2 may be the same or different
  • a 1 , A 2 , A 3 , A 4 , A 5 , A 6 and A 7 are each independently selected from a carbon atom, a nitrogen atom and an oxygen atom
  • a 8 is selected from a carbon atom and a nitrogen atom
  • the total number of nitrogen atoms and oxygen atoms contained in is 0, 1 or 2
  • the dotted bond is a single bond or a double bond, t is 0 or 1, u is 0 or 1, and the sum of t and u is 1 or 2, w is 0 or 1.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [38] to [41] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a PDHK inhibitor comprising the compound according to any one of [38] to [41] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a PDHK1 inhibitor comprising the compound according to any one of [38] to [41] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a PDHK2 inhibitor comprising the compound according to any one of [38] to [41] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a lactic acid lowering agent comprising the compound according to any one of [38] to [41] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Diabetes insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactic acidemia, diabetes, comprising the compound according to any one of [38] to [41] or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • Complications heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral arterial disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, stroke, A therapeutic or prophylactic agent for mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy, cancer or pulmonary hypertension.
  • the therapeutic or prophylactic agent according to [47], wherein the diabetic complication is selected from the group consisting of diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and cataract.
  • a method for inhibiting PDHK comprising administering a therapeutically effective amount of the compound according to any one of [38] to [41] or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal.
  • Diabetes insulin resistance syndrome
  • a mammal comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of the compound according to any one of [38] to [41] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactic acidemia, diabetic complications, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral arterial disease, intermittent claudication, A method for treating or preventing a disease selected from the group consisting of chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, stroke, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy, cancer and pulmonary hypertension.
  • a therapeutic or preventive agent for a disease selected from the group consisting of cerebral disease, peripheral arterial disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, stroke, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy, cancer and pulmonary hypertension
  • a therapeutic or preventive agent for a disease selected from the group consisting of cerebral disease, peripheral arterial disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, stroke, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy, cancer and pulmonary hypertension
  • Diabetes, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactic acidemia, diabetic complications, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis Used to treat or prevent diseases selected from the group consisting of cerebral disease, peripheral arterial disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, stroke, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy, cancer and pulmonary hypertension
  • diseases selected from the group consisting of cerebral disease, peripheral arterial disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, stroke, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy, cancer and pulmonary hypertension
  • the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [38] to [41].
  • the compound according to [56] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the diabetic complication is selected from the group consisting of diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and cataract.
  • the pharmaceutical composition according to [42] and the pharmaceutical composition comprising diabetes, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactic acidemia, diabetic complications, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia Disease, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral arterial disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, stroke, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy, cancer and lung
  • a commercial package comprising a description relating to the pharmaceutical composition, which describes that it can be used for the treatment or prevention of a disease selected from the group consisting of hypertension.
  • the pharmaceutical composition according to [42] and the pharmaceutical composition comprising diabetes, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactic acidemia, diabetic complications, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia Disease, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral arterial disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, stroke, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy, cancer and lung And a description relating to the pharmaceutical composition, which describes that it can be used for treatment or prevention of a disease selected from the group consisting of hypertension.
  • R 1a means binding to A 1 , A 2 or A 3
  • R 2 means binding to A 4 , A 5 , A 6 or A 7
  • n 2
  • two R 2 may be bonded to the same atom selected from A 4 , A 5 , A 6 and A 7 or may be bonded to different atoms.
  • the wavy line indicates the coupling point.
  • the dotted bond is a single bond or a double bond means that the two rings condensed in the above formula are a saturated ring, a partially saturated ring or an aromatic ring, respectively.
  • R 1 means binding to A 1 , A 2 or A 3
  • R 2 means binding to A 4 , A 5 , A 6 or A 7
  • n 2
  • two R 2 may be bonded to the same atom selected from A 4 , A 5 , A 6 and A 7 or may be bonded to different atoms.
  • the dotted bond is a single bond or a double bond means that the two rings condensed in the above formula are a saturated ring, a partially saturated ring or an aromatic ring, respectively.
  • Halogen is fluoro, chloro, bromo or iodo. “Halogen” is preferably fluoro or chloro.
  • C 1-4 alkyl means straight or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. It is done. As “C 1-4 alkyl”, methyl is preferable.
  • Halo C 1-4 alkyl means a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms and substituted with 1 to 5 “halogen” as defined above. When alkyl is substituted with multiple halogens, the halogens may be the same or different from one another. Examples of “halo C 1-4 alkyl” include fluoromethyl, trifluoromethyl and the like. “Halo C 1-4 alkyl” is preferably C 1-4 alkyl substituted with 1 to 3 fluoro.
  • C 1-4 alkoxy means alkyl-oxy wherein the alkyl moiety is “C 1-4 alkyl” as defined above, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-Butoxy. As “C 1-4 alkoxy”, methoxy is preferable.
  • C 1-4 alkylcarbonyl means an alkyl-carbonyl in which the alkyl moiety is “C 1-4 alkyl” as defined above, and includes acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3- Mention may be made of methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl and 2,2-dimethylpropanoyl. As the “C 1-4 alkylcarbonyl”, acetyl is preferable.
  • C 1-4 alkylsulfonyl means alkyl-sulfonyl wherein the alkyl moiety is “C 1-4 alkyl” as defined above, methanesulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutyl Examples include sulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl. As the “C 1-4 alkylsulfonyl”, methanesulfonyl is preferable.
  • C 3-6 cycloalkyl means a 3-6 membered, monocyclic hydrocarbon ring group, including cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. As “C 3-6 cycloalkyl”, cyclopropyl is preferable.
  • C 4-6 cycloalkyl means a 4-6 membered, monocyclic hydrocarbon ring group, including cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • “4 to 6-membered saturated or partially saturated heterocyclyl having one nitrogen atom” is a monocyclic heterocyclic group having one secondary or tertiary amine in the ring, and A heterocyclic group means saturated or partially saturated.
  • the heterocyclyl include azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, 1,2-dihydro-pyridyl and the like, preferably azetidinyl, pyrrolidinyl or 1,2-dihydro-pyridyl.
  • “5- or 6-membered heteroaryl having 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen and oxygen” consists of nitrogen and oxygen in addition to carbon Means a 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl having 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group;
  • the heteroaryl include furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like.
  • the heteroaryl is preferably pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyridyl or pyrimidinyl, more preferably pyrazolyl or pyridyl.
  • “4- to 6-membered saturated heterocyclyl having 1 or 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms” means a group consisting of nitrogen and oxygen atoms in addition to carbon atoms Means a 4- to 6-membered monocyclic saturated heterocyclic group having 1 or 2 heteroatoms independently selected from Examples of the heterocyclyl include oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, etc., preferably tetrahydropyranyl, piperidinyl or piperazinyl.
  • “5 or 6-membered heteroaryl having 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms” means a 5 or 6-membered single aryl having 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms in addition to carbon atoms. Means cyclic heteroaryl.
  • the heteroaryl include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like, preferably pyrazolyl, tetrazolyl or pyridyl.
  • a preferred embodiment of R 1a is methyl.
  • a preferred embodiment of R 2 is halogen or cyano.
  • a preferred embodiment of m is 0.
  • a preferred embodiment of n is 1.
  • a preferred embodiment of t is 0.
  • a preferred embodiment of r is 1.
  • a preferred embodiment of w is 1.
  • (X 1 , X 2 ) is (carbon atom, nitrogen atom), (oxygen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom).
  • a preferred embodiment of the compound of the formula [I-a] is the formula [I-c]:
  • Another preferred embodiment of the compound of the formula [I-a] is a compound of the formula [I-d]:
  • Another preferred embodiment of the compound of the formula [I-a] is a compound of the formula [I]:
  • R 1 is preferably C 1-4 alkyl, and has a partial structural formula:
  • the total number of nitrogen atoms and oxygen atoms contained in is preferably 0, 1 or 2, more preferably 2, and u is preferably 0 or 1.
  • the partial structural formula [I], the partial structural formula:
  • a 1 , A 2 and A 3 are each independently selected from a carbon atom, a nitrogen atom and an oxygen atom, and the total number of nitrogen and oxygen atoms contained in the above formula is 0, 1 or 2) Yes,
  • the dotted bond is a single bond or a double bond, t is 0 or 1, u is 0 or 1, and the sum of t and u is 1 or 2. ) It is.
  • a preferred embodiment of the compound of formula [II] is a compound of formula [II-a]:
  • R 5 is halogen or C 1-4 alkyl; x is 0 or 1, Ring Cy 2-a is (i) phenyl or (ii) a 5- or 6-membered heteroaryl having 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms, wherein the phenyl and the heteroaryl are halogen, cyano, Optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy and C 1-4 alkylsulfonyl; Other symbols have the same definitions as in the above formula [II]. ) It is a compound which has a structure shown by these.
  • Another preferred embodiment of the compound of formula [II] is a compound of formula [II-b]:
  • R 6 is halogen, C 1-4 alkyl or cyclopropyl; y is 0, 1 or 2, and when y is 2, each R 6 is independently selected; Other symbols have the same definitions as in the above formula [II]. ) It is a compound which has a structure shown by these.
  • Another preferred embodiment of the compound of the formula [II] is a compound of the formula [II-g]:
  • Another preferred embodiment of the compound of the formula [II] is a compound of the formula [II-h]:
  • Another preferred embodiment of the compound of the formula [II] is a compound of the formula [II-i]:
  • “Pharmaceutically acceptable salt” may be any salt known in the art without undue toxicity. Specific examples include salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with inorganic bases, salts with organic bases, and the like. Various forms of pharmaceutically acceptable salts are well known in the art and are described, for example, in the following references: (a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p1-19 (1977), (b) Stahl et al., “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002), (c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007).
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof can be obtained by reacting a compound of formula [Ia] or [II] with an inorganic acid, organic acid, inorganic base or organic base according to a method known per se.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula [Ia] or formula [II] is one half molecule, one molecule or two or more molecules of acid per molecule of the compound of formula [Ia] or formula [II]. Or it may be formed with a base.
  • salts with inorganic acid include salts with hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, phosphoric acid or sulfuric acid.
  • Salts with organic acids include acetic acid, adipic acid, alginic acid, 4-aminosalicylic acid, anhydromethylene citric acid, benzoic acid, benzenesulfonic acid, calcium edetate, camphoric acid, camphor-10-sulfonic acid, carbonic acid, citric acid Acid, edetic acid, ethane-1,2-disulfonic acid, dodecylsulfuric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glucuronic acid, glycolylarsanilic acid, hexylresorcinic acid, hydroxy-naphthoic acid, 2-hydroxy-1-ethanesulfonic acid, lactic acid, lact
  • Examples of the salt with an inorganic base include salts with lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium, barium, aluminum, zinc, bismuth or ammonium.
  • Examples of the salt with an organic base include salts with arecoline, betaine, choline, clemizole, ethylenediamine, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, arginine or lysine.
  • salts with an inorganic acid include a salt with hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid.
  • Salts with organic acids include oxalic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, glucuronic acid, oleic acid, pamoic acid, methanesulfone
  • Examples of the salt with an inorganic base include a salt with sodium, potassium, calcium, magnesium or zinc.
  • Examples of the salt with an organic base include a salt with tris (hydroxymethyl) methylamine, N-methylglucamine or lysine.
  • the compound of formula [Ia] or formula [II] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as a solvate.
  • “Solvate” is a compound of the formula [Ia] or [II] or a pharmaceutically acceptable salt thereof coordinated with a solvent molecule, and includes hydrates.
  • the solvate is preferably a pharmaceutically acceptable solvate, such as a hydrate of a compound of the formula [Ia] or [II] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ethanol solvate, a dimethyl sulfoxide solvate and the like. Can be mentioned.
  • hemihydrate, monohydrate, dihydrate or monoethanolate of a compound of formula [Ia] or formula [II], or a compound of formula [Ia] or formula [II] examples thereof include monohydrate of hydrochloride or dihydrate of hydrochloride.
  • the solvate can be obtained according to a known method.
  • the compound of formula [Ia] or formula [II] may have stereoisomers to be recognized as cis / trans isomers.
  • the compound of formula [Ia] or formula [II] may exist as a cis form, a trans form, or a mixture of a cis form and a trans form.
  • Compounds of formula [Ia] or [II] may exist as tautomers.
  • the compounds of formula [Ia] or formula [II] may exist as individual tautomers or mixtures of tautomers.
  • Compounds of formula [Ia] or formula [II] may have one or more asymmetric carbons.
  • the compound of formula [Ia] or formula [II] may exist as a single enantiomer, a single diastereomer, a mixture of enantiomers or a mixture of diastereomers.
  • Compounds of formula [Ia] or formula [II] may exist as atropisomers.
  • the compound of formula [Ia] or formula [II] may exist as individual atropisomers or a mixture of atropisomers.
  • the compound of formula [Ia] or formula [II] may contain multiple structural features that give rise to the above isomers simultaneously.
  • the compound of the formula [Ia] or the formula [II] may contain the above isomers in any ratio.
  • the formulas, chemical structures, or compound names expressed herein without specifying stereochemistry include all the above-mentioned isomers that may exist unless otherwise noted.
  • the diastereomer mixture can be separated into each diastereomer by a conventional method such as chromatography or crystallization.
  • Each diastereomer can also be made by using a stereochemically single starting material or by a synthetic method using a stereoselective reaction.
  • Separation of each enantiomer from a mixture of enantiomers can be accomplished by methods well known in the art. For example, fractional crystallization or chromatography from a mixture of enantiomers and a mixture of diastereomers formed by reacting a compound that is substantially pure and known as a chiral auxiliary. Standard methods can be used to separate single diastereomers with increased isomer ratios or substantially pure. The separated diastereomer can be converted to the desired enantiomer by removing the added chiral auxiliary by cleavage. The mixture of enantiomers can also be separated directly by chromatographic methods using chiral stationary phases, well known in the art.
  • one of the enantiomers can be synthesized by using a substantially pure optically active starting material, or by stereoselective synthesis using chiral auxiliaries and asymmetric catalysts for prochiral intermediates (Simultaneous induction) can also be obtained.
  • the absolute configuration can be determined by X-ray crystallographic analysis of crystalline products or intermediates. At that time, if necessary, a crystalline product or an intermediate derivatized with a reagent having an asymmetric center with a known configuration may be used.
  • the compound of the formula [Ia] or the formula [II] may be labeled with an isotope element ( 2 H, 3 H, 14 C, 35 S, etc.).
  • the compound of formula [I-a] or formula [II] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably a substantially purified compound of formula [I-a] or formula [II] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More preferred is a compound of the formula [I-a] or [II] or a pharmaceutically acceptable salt thereof purified to a purity of 80% or more.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises at least one pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula [Ia] or formula [II] or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to a method known in the technical field of pharmaceutical preparations. You may manufacture by mixing a suitable quantity with a support
  • the content of the compound of formula [Ia] or formula [II] or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, dosage, etc., but is, for example, 0.1 to 100% by weight of the total composition It is.
  • Oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, troches, syrups, emulsions, suspensions and the like for the dosage form of the compound of formula [Ia] or formula [II] or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • parenteral agents such as external preparations, suppositories, injections, eye drops, nasal agents, and pulmonary agents can be mentioned.
  • Examples of the “pharmaceutically acceptable carrier” include various organic or inorganic carrier substances conventionally used as pharmaceutical materials, and liquid preparations such as excipients, disintegrants, binders, fluidizing agents, lubricants and the like in solid preparations. Solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents, etc. and bases in semi-solid preparations, emulsifiers, wetting agents, stabilizers, stabilizers, dispersants, plasticizers, Examples include pH adjusters, absorption accelerators, gelling agents, preservatives, fillers, solubilizers, solubilizers, and suspending agents. Furthermore, you may use additives, such as a preservative, an antioxidant, a coloring agent, and a sweetener, as needed.
  • Examples of the “excipient” include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, corn starch, dextrin, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropylcellulose, Examples include gum arabic.
  • Examples of the “disintegrant” include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cellulose and the like.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, crystalline cellulose, sucrose, dextrin, starch, gelatin, carmellose sodium, gum arabic and the like.
  • fluidizing agent examples include light anhydrous silicic acid and magnesium stearate.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc and the like.
  • solvent examples include purified water, ethanol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • Examples of the “solubilizing agent” include propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • Examples of the “suspending agent” include benzalkonium chloride, carmellose, hydroxypropylcellulose, propylene glycol, povidone, methylcellulose, glyceryl monostearate and the like.
  • Examples of the “isotonic agent” include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, D-mannitol and the like.
  • Examples of the “buffering agent” include sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • Examples of the soothing agent include benzyl alcohol.
  • Bases include water, animal and vegetable oils (olive oil, corn oil, peanut oil, sesame oil, castor oil, etc.), lower alcohols (ethanol, propanol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, phenol, etc.), higher grades Fatty acids and their esters, waxes, higher alcohols, polyhydric alcohols, hydrocarbons (white petrolatum, liquid paraffin, paraffin, etc.), hydrophilic petrolatum, purified lanolin, water-absorbing ointment, hydrous lanolin, hydrophilic ointment, starch, pullulan, gum arabic , Tragacanth gum, gelatin, dextran, cellulose derivatives (methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, etc.), synthetic polymers (carboxyvinyl polymer, sodium polyacrylate) Polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone), propylene glycol, macrogol (macrogol), poly
  • Examples of the “preservative” include ethyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbic acid and the like.
  • Examples of the “antioxidant” include sodium sulfite and ascorbic acid.
  • Examples of the “colorant” include food coloring (food red No. 2 or 3, food yellow No. 4 or 5, etc.), ⁇ -carotene and the like.
  • Examples of the “sweetening agent” include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or non-humanly to mammals other than humans (mouse, rat, hamster, guinea pig, rabbit, cat, dog, pig, cow, horse, sheep, monkey, etc.) and human. It can be administered orally (topical, rectal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, etc.).
  • the dose varies depending on the administration subject, disease, symptom, dosage form, administration route, etc.
  • the dose is the compound of formula [Ia] or formula [II] which is an active ingredient As a rule, it is usually in the range of about 0.01 mg to 1 g per day. These amounts can be administered in one to several divided doses.
  • the compound of formula [Ia] or formula [II] or a pharmaceutically acceptable salt thereof has PDHK inhibitory action, it can be used for treatment and / or prevention of various diseases or conditions that can be expected to be improved by regulating PDHK activity. Useful.
  • Examples of various diseases or conditions that can be expected to be improved by regulating PDHK activity include diabetes (type 1 diabetes, type 2 diabetes), insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactic acidemia, diabetic complications ( Diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, cataract), heart failure (acute heart failure, chronic heart failure), cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis , Peripheral arterial disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, stroke, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy, cancer, pulmonary hypertension (pulmonary arterial hypertension), Alzheimer's disease It is done.
  • Inhibiting PDHK '' means that the activity is lost or attenuated by inhibiting the function of PDHK, for example, inhibiting the function of PDHK based on the conditions of Test Example 1 described below. means.
  • the “inhibiting PDHK” is preferably “inhibiting human PDHK”.
  • the “inhibiting PDHK” is preferably “inhibiting PDHK1 and PDHK2.”
  • “PDHK inhibitor” means a substance that binds to PDHK and inhibits the function of PDHK.
  • the “PDHK inhibitor” is preferably a “human PDHK inhibitor”.
  • the “PDHK inhibitor” is preferably a “PDHK1 and 2 inhibitor”.
  • treatment includes improvement of symptoms, prevention of severity, maintenance of remission, prevention of relapse, and prevention of recurrence.
  • prevention means suppressing the onset of symptoms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used (hereinafter also referred to as a combination) in combination with one or more other drugs (hereinafter also referred to as a combined drug) in a general manner practiced in the pharmaceutical field. it can.
  • the administration time of the drug containing the compound of the formula [Ia] or the formula [II] or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the concomitant drug is not limited, and these may be administered as a combination drug to the administration subject Both formulations may be administered simultaneously or at regular intervals. Moreover, you may use as a pharmaceutical characterized by being a kit which consists of the pharmaceutical composition of this invention, and a concomitant drug.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, disease, symptom, dosage form, administration route, administration time, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited, as long as the drug containing the compound of formula [I-a] or formula [II] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is combined with the concomitant drug.
  • concomitant drugs include diabetes (type 1 diabetes, type 2 diabetes), insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactic acidemia, diabetic complications (diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetes Nephropathy, cataract), heart failure (acute heart failure, chronic heart failure), cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral arterial disease, intermittent claudication, chronic obstruction Therapeutic agents and / or preventive agents for congenital lung disease, cerebral ischemia, stroke, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy, cancer, pulmonary hypertension, or Alzheimer's disease, etc.
  • a compound of the formula [Ia] or [II] or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used in combination.
  • presentation of preferred embodiments and options of the compounds, methods, uses and compositions of the present invention include presentation of combinations of the preferred embodiments and options as long as they can be combined and are consistent.
  • a method for producing the compound of formula [Ia] or formula [II] or a pharmaceutically acceptable salt thereof will be described below.
  • the production method of the compound of the formula [Ia] or the formula [II] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not limited to these production methods.
  • the compound obtained in each step can be isolated or purified by a known method such as distillation, recrystallization, column chromatography, etc., if necessary, but in some cases, the next step is not isolated or purified. You may proceed to.
  • the reaction carried out in each step is an anhydrous reaction, it is preferably carried out in an inert gas atmosphere such as argon or nitrogen.
  • Compound A1 tert-Butyl (S)-(1- (Benzylamino) propan-2-yl) carbamate by benzylation of the amino group of tert-butyl (S)-(1-aminopropan-2-yl) carbamate (Compound A1) (Compound A2) can be obtained.
  • compound A1 can be obtained by reacting compound A1 with benzaldehyde in a solvent at room temperature to 80 ° C. and then reacting with a reducing agent under ice cooling.
  • Compound A2 can also be obtained by reacting compound A1 with benzaldehyde and catalytically reducing it in the presence of a platinum catalyst at room temperature in a hydrogen atmosphere.
  • the reducing agent is sodium borohydride.
  • Platinum catalysts include platinum carbon.
  • the solvent include ethanol, tetrahydrofuran, and toluene.
  • Process 1-2 By reacting compound A2 with 2-chloroacetyl chloride, tert-butyl (S)-(1- (N-benzyl-2-chloroacetamido) propan-2-yl) carbamate (compound A3) can be obtained.
  • compound A3 can be obtained by reacting compound A2 with 2-chloroacetyl chloride in a solvent in the presence of a base from ice cooling to room temperature.
  • Bases include sodium bicarbonate and triethylamine.
  • the solvent include ethyl acetate, tetrahydrofuran and toluene.
  • tert-butyl (S) -4-benzyl-2-methyl-5-oxopiperazine-1-carboxylate (compound A4) can be obtained.
  • compound A4 can be obtained by treating compound A3 with a base in a solvent from ice cooling to room temperature.
  • Bases include sodium hydride and potassium tert-butoxide.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dimethylformamide, and cyclopentyl methyl ether.
  • compound A5 can be obtained by reacting compound A4 with benzyl chloromethyl ether in a solvent in the presence of a base at ⁇ 78 ° C. to ⁇ 40 ° C.
  • the base include lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide and potassium bis (trimethylsilyl) amide.
  • Examples of the solvent include tetrahydrofuran and diethyl ether.
  • the methyl group at the 2-position of compound A4 becomes steric hindrance, and the reaction proceeds diastereoselectively. From this reaction mechanism, the configuration of compound A5 can be estimated.
  • Process 1-5 (3S, 5S) -1-benzyl-3-((benzyloxy) methyl) -5-methylpiperazin-2-one (compound A6) can be obtained by removing the tert-butoxycarbonyl group of compound A5 .
  • compound A6 can be obtained by treating compound A5 with an acid in a solvent from ice cooling to room temperature.
  • the acid include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.
  • the solvent include ethyl acetate, chloroform, methanol and 1,4-dioxane.
  • Process 1-6 By removing the oxo group of compound A6 by reduction, (3R, 5S) -1-benzyl-3-((benzyloxy) methyl) -5-methylpiperazine (compound A7) can be obtained.
  • compound A7 can be obtained by reacting compound A6 with a reducing agent at 40 ° C. to 70 ° C. in a solvent.
  • the reducing agent include lithium aluminum hydride, isobutylaluminum hydride, borane and alane.
  • the solvent include tetrahydrofuran and diethyl ether.
  • tert-butyl (3R, 5S) -4- (2-acetoxyacetyl) -3-formyl-5-methylpiperazine-1-carboxylate (compound A10) can be obtained.
  • compound A10 can be obtained by reacting compound A9 with an oxidizing agent in a solvent from ice cooling to room temperature.
  • the oxidizing agent include a combination of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl radical (TEMPO) and diacetoxyiodobenzene, sulfur trioxide pyridine complex, and Dess-Martin periodinane.
  • the solvent include chloroform, dichloromethane, acetonitrile, and dimethyl sulfoxide.
  • Compound A12 can be obtained.
  • compound A12 can be obtained by treating compound A11 with a base in a solvent from ice cooling to room temperature.
  • the base include potassium carbonate and sodium hydroxide.
  • the solvent include methanol and tetrahydrofuran and a mixed solvent of these with water.
  • Oxidation of the hydroxy group of compound A12 yields tert-butyl (S) -3-formyl-5-methyl-5,6-dihydroimidazo [1,5-a] pyrazine-7 (8H) -carboxylate (compound A13)
  • compound A13 can be obtained by reacting compound A12 with an oxidizing agent in a solvent at room temperature to 80 ° C.
  • Oxidizing agents include manganese dioxide and Dess-Martin periodinane.
  • the solvent include tetrahydrofuran and chloroform.
  • Oxidation of the hydroxy group of compound A14 yields tert-butyl (S) -3-acetyl-5-methyl-5,6-dihydroimidazo [1,5-a] pyrazine-7 (8H) -carboxylate (compound A15)
  • compound A15 can be obtained by reacting compound A14 with an oxidizing agent in a solvent at room temperature to 90 ° C.
  • Oxidizing agents include manganese dioxide and Dess-Martin periodinane.
  • the solvent include tetrahydrofuran and chloroform.
  • Process 1-15 Reaction of Compound A15 with (trifluoromethyl) trimethylsilane to produce tert-butyl (S) -5-methyl-3-((R) -1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)- 5,6-Dihydroimidazo [1,5-a] pyrazine-7 (8H) -carboxylate (compound A16) can be obtained.
  • compound A16 can be obtained by reacting compound A15 with (trifluoromethyl) trimethylsilane in a solvent in the presence of an additive under ice cooling to room temperature.
  • Additives include tetra-n-butylammonium fluoride, lithium acetate, potassium carbonate and cesium fluoride.
  • Examples of the solvent include tetrahydrofuran, dimethylformamide, and methanol.
  • the methyl group at the 5-position of compound A15 becomes steric hindrance, and the reaction proceeds diastereoselectively. From this reaction mechanism, the configuration of compound A16 can be estimated.
  • Process 1-16 By removing the tert-butoxycarbonyl group of compound A16 with an acid, (R) -1,1,1-trifluoro-2-((S) -5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [ 1,5-a] pyrazin-3-yl) propan-2-ol can be obtained.
  • (R) -1,1,1-trifluoro-2-((S) -5-methyl-5,6,7) can be obtained by treating compound A16 with hydrochloric acid in a solvent under ice-cooling to room temperature.
  • Compound [I] can be obtained by amidation reaction of compound A17 and compound [31].
  • compound [I] can be obtained by reacting compound A17 with compound [31] in a solvent in the presence of a base and a condensing agent from ice cooling to room temperature.
  • Bases include diisopropylethylamine and triethylamine.
  • Condensation agents include combinations of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC ⁇ HCl) and 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl ) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU).
  • WSC ⁇ HCl 1-hydroxybenzotriazole
  • the solvent include dimethylformamide, acetonitrile, and chloroform.
  • Compound [31] may be a commercially available product, or may be obtained by appropriately converting a commercially available product by a method well known to those skilled in the art.
  • Compound [32] can be obtained by chlorination of the carboxy group of compound [31].
  • compound [32] can be obtained by reacting compound [31] with a chlorinating agent in a solvent at 60 ° C. under ice-cooling.
  • a catalytic amount of dimethylformamide may be added as an additive to the reaction.
  • chlorinating agents include oxalyl chloride and thionyl chloride.
  • the solvent include chloroform and tetrahydrofuran.
  • Compound [I] can be obtained by amidation reaction of compound A17 and compound [32].
  • compound [I] can be obtained by reacting compound A17 with compound [32] in a solvent in the presence of a base from ice cooling to room temperature.
  • the base include triethylamine.
  • An example of the solvent is chloroform.
  • Compound [Ia] can be obtained by amidation reaction of compound [17] and compound [2].
  • compound [Ia] can be obtained by reacting compound [17] with compound [2] in a solvent in the presence of a base and a condensing agent at ice-cooling to room temperature.
  • Bases include diisopropylethylamine and triethylamine.
  • Condensation agents include combinations of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC ⁇ HCl) and 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl ) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU).
  • the solvent include dimethylformamide, acetonitrile, and chloroform.
  • Compound [17] may be a salt such as hydrochloride or dihydrochloride.
  • Compound [17] can be obtained according to Production Example 1, 12 or 13 described later, or a method well known to those skilled in the art.
  • Compound [2] may be a commercially available product, or may be obtained by appropriately converting a commercially available product by a method well known to those skilled in the art.
  • Process 3-B Compound [3] can be obtained by chlorination of the carboxy group of compound [2].
  • compound [3] can be obtained by reacting compound [2] with a chlorinating agent in a solvent at 60 ° C. under ice cooling. A catalytic amount of dimethylformamide may be added as an additive to the reaction.
  • chlorinating agents include oxalyl chloride and thionyl chloride.
  • the solvent include chloroform and tetrahydrofuran.
  • Process 3-C Compound [Ia] can be obtained by amidation reaction of compound [17] and compound [3].
  • compound [Ia] can be obtained by reacting compound [17] with compound [3] in a solvent in the presence of a base from ice cooling to room temperature.
  • Bases include diisopropylethylamine and triethylamine.
  • Solvents include dichloromethane and chloroform.
  • Process 3-D Compound [II] can be obtained by amidation reaction of compound [17] and compound [4].
  • compound [II] can be obtained by reacting compound [17] with compound [4] according to Step 3-A.
  • Compound [4] may be a commercially available product, or may be obtained by appropriately converting a commercially available product by a method well known to those skilled in the art.
  • Process 3-E Compound [5] can be obtained by chlorination of the carboxy group of compound [4].
  • compound [5] can be obtained by reacting compound [4] with a chlorinating agent according to Step 3-B.
  • Process 3-F Compound [II] can be obtained by amidation reaction of compound [17] and compound [5].
  • compound [II] can be obtained by reacting compound [17] with compound [5] according to Step 3-C.
  • Compound A17 can be obtained by the production method 1. [Production Method 4] In production method 3, compound [17] is represented by the formula:
  • Compound B17 can be obtained by Production Method 4 shown in the following scheme.
  • R (7aS) -3-phenyltetrahydro-3H, 5H-pyrrolo [1,2-c] oxazole by cyclization reaction of (S) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-2-one (compound B1) with benzaldehyde -5-one (compound B2) can be obtained.
  • compound B2 can be obtained by reacting compound B1 with benzaldehyde in the presence of an acid at 80 to 150 ° C. in a solvent.
  • the acid include p-toluenesulfonic acid.
  • Solvents include toluene and benzene.
  • Process 4-B (3R, 6S, 7aS) -6-methyl-3-phenyltetrahydro-3H, 5H-pyrrolo [1,2-c] oxazol-5-one (compound B3) can be obtained by methylation of compound B2.
  • compound B3 can be obtained by reacting compound B2 with a methylating agent in the presence of a base at ⁇ 78 ° C. to ⁇ 50 ° C. in a solvent.
  • Bases include lithium diisopropylamide and lithium bis (trimethylsilyl) amide.
  • the methylating agent include methyl iodide.
  • An example of the solvent is tetrahydrofuran.
  • compound B4 By isomerization of compound B3, (3R, 6R, 7aS) -6-methyl-3-phenyltetrahydro-3H, 5H-pyrrolo [1,2-c] oxazol-5-one (compound B4) can be obtained.
  • compound B4 can be obtained by reacting compound B3 with a base in a solvent at ⁇ 78 ° C. to ⁇ 50 ° C. and reacting with water at ⁇ 20 ° C. to 10 ° C.
  • Bases include lithium diisopropylamide and lithium bis (trimethylsilyl) amide.
  • An example of the solvent is tetrahydrofuran.
  • Process 4-D Reduction of compound B4 can give ((2S, 4R) -1-benzyl-4-methylpyrrolidin-2-yl) methanol (compound B5).
  • compound B5 can be obtained by reacting compound B4 with a reducing agent in a solvent at 80 ° C. under ice-cooling.
  • the reducing agent include lithium aluminum hydride and borane-tetrahydrofuran complex.
  • An example of the solvent is tetrahydrofuran.
  • Process 4-E (3R, 5R) -1-benzyl-5-methylpiperidin-3-ol (compound B6) is obtained by converting the hydroxy group of compound B5 to a leaving group, followed by intramolecular cyclization, and subsequent ring-opening reaction. be able to. Conversion to a leaving group can be performed, for example, by reacting compound B5 with trifluoroacetic anhydride at ⁇ 78 ° C. to room temperature. Intramolecular cyclization can be performed, for example, by heating the product of the reaction in a solvent at 50 ° C. to 90 ° C. in the presence of a base.
  • the ring-opening reaction can be performed, for example, by reacting the product of the cyclization reaction with an alkali in a solvent from ice-cooling to room temperature.
  • the base include triethylamine.
  • the alkali include sodium hydroxide.
  • the solvent include tetrahydrofuran and a mixed solvent of tetrahydrofuran and water.
  • compound B7 By oxidation of the hydroxy group of compound B6, (R) -1-benzyl-5-methylpiperidin-3-one (compound B7) can be obtained.
  • compound B7 can be obtained by reacting compound B6 with an oxidizing agent in the presence of a base at ⁇ 78 ° C. to room temperature in a solvent.
  • the oxidizing agent include a combination of oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide, and a combination of sulfur trioxide pyridine complex and dimethyl sulfoxide.
  • the base include triethylamine.
  • Solvents include dichloromethane and chloroform.
  • compound B10 can be obtained by reacting compound B9 with an alkali in a solvent under ice-cooling to room temperature.
  • alkali include sodium hydroxide, potassium carbonate, and lithium hydroxide.
  • solvent include methanol and tetrahydrofuran and a mixed solvent of these with water.
  • compound B11 By amidation reaction of compound B10 and N, O-dimethylhydroxylamine, (R) -6-benzyl-N-methoxy-N, 4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4 -C] Pyridine-3-carboxamide (compound B11) can be obtained.
  • compound B11 can be obtained by reacting compound B10 with N, O-dimethylhydroxylamine in a solvent in the presence of a base and a condensing agent under ice cooling to room temperature.
  • Bases include diisopropylethylamine and triethylamine.
  • An example of the condensing agent is HATU.
  • the solvent include dimethylformamide.
  • Examples of the solvent include tetrahydrofuran, dimethylformamide, and methanol.
  • the methyl group at the 4-position of compound B12 becomes steric hindrance and the reaction proceeds diastereoselectively. From this reaction mechanism, the configuration of compound B13 can be estimated.
  • compound B17 can be obtained.
  • compound B17 can be obtained by reacting compound B14 with a secondary amine in a solvent at room temperature under ice-cooling.
  • Secondary amines include diethylamine and piperidine.
  • Solvents include acetonitrile and dimethylformamide.
  • Compound C17 can be obtained by Production Method 5 shown in the following scheme.
  • Step 5-A By reacting (R) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid (compound C1) with tert-butyl carbazate, tert-butyl (R) -2- (3 3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl) hydrazine-1-carboxylate (compound C2) can be obtained.
  • compound C2 can be obtained by reacting compound C1 with tert-butyl carbamate in a solvent in the presence of a condensing agent under ice cooling to room temperature.
  • the condensing agent include a combination of WSC ⁇ HCl and HOBt, and HATU.
  • Solvents include acetonitrile and dimethylformamide.
  • Step 5-B By removing the tert-butoxycarbonyl group of compound C2 with an acid, (R) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanehydrazide (compound C3) can be obtained.
  • compound C3 can be obtained by treating compound C2 with an acid in a solvent from under ice cooling to room temperature.
  • the acid include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.
  • Solvents include chloroform, 1,4-dioxane, methanol and ethyl acetate.
  • Step 5-C The reductive amination reaction of tert-butyl (S)-(1-oxopropan-2-yl) carbamate (compound C4) with glycine methyl ester produces (S)-(2-((tert-butoxycarbonyl) amino ) Propyl) glycine methyl ester (compound C5) can be obtained.
  • compound C5 can be obtained by reacting compound C4 with glycine methyl ester in a solvent in the presence of a base and a reducing agent under ice cooling to room temperature.
  • Bases include diisopropylethylamine and sodium acetate.
  • the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride.
  • Solvents include chloroform and dichloromethane.
  • Step 5-D Removal of the tert-butoxycarbonyl group of compound C5, intramolecular cyclization and protection of the amino group can yield tert-butyl (S) -3-methyl-5-oxopiperazine-1-carboxylate (compound C6). it can.
  • the removal of the tert-butoxycarbonyl group can be carried out, for example, by reacting compound C5 with an acid in a solvent from ice-cooling to room temperature. Examples of the acid include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid. Solvents include chloroform, 1,4-dioxane, methanol and ethyl acetate.
  • Intramolecular cyclization can be performed, for example, by heating the product of the deprotection reaction in a solvent at room temperature to 80 ° C. in the presence of a base.
  • a base include sodium acetate.
  • An example of the solvent is methanol.
  • the protecting group is a tert-butoxycarbonyl group
  • the product of the cyclization reaction is reacted with ditert-butyl dicarbonate in a solvent in the presence of a base from ice-cooling to room temperature. It can be carried out.
  • the base include triethylamine.
  • An example of the solvent is chloroform.
  • Step 5-E By converting the oxo group of compound C6 to a thioxo group, tert-butyl (S) -3-methyl-5-thioxopiperazine-1-carboxylate (compound C7) can be obtained.
  • compound C7 can be obtained by reacting compound C6 with a sulfurizing agent in a solvent at 50 ° C. to 80 ° C.
  • a sulfurizing agent is Lawson's reagent.
  • An example of the solvent is tetrahydrofuran.
  • compound C8 can be obtained by reacting compound C7 with a methylating agent in a solvent at 50 ° C. under ice-cooling.
  • a methylating agent include methyl iodide.
  • Solvents include acetone and acetonitrile.
  • Compound C8 can be obtained as a salt.
  • the reaction of compound C7 with methyl iodide can give the hydroiodide salt of compound C8.
  • Step 5-H By removing the tert-butoxycarbonyl group of compound C9 with an acid, (R) -1,1,1-trifluoro-2-((S) -5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-3-yl) propan-2-ol dihydrochloride (compound C17).
  • compound C17 can be obtained by treating compound C9 with an acid in a solvent at 70 ° C. under ice cooling.
  • the acid include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.
  • Solvents include chloroform, 1,4-dioxane, methanol and ethyl acetate.
  • a free form can also be obtained by treating compound C17 with an alkali.
  • R 13 is C 1-4 alkyl; Other symbols are as defined in the above formula [II-d]. )
  • Process 6-A Compound [7] can be obtained by a pyrazole cyclization reaction using compound [6].
  • the compound [6] is reacted with dialkyl oxalate R 13 O 2 CCO 2 R 13 in a solvent in the presence of a base and an alcohol at 50 ° C. from ice cooling, and then from ice cooling to 50 ° C. in the presence of an acid.
  • the compound [7] can be obtained by reacting with hydrazine. After isolating the intermediate produced by the reaction with dialkyl oxalate, the intermediate may be reacted with hydrazine.
  • Dialkyl oxalate includes diethyl oxalate.
  • Bases include sodium ethoxide, sodium hydride and lithium bis (trimethylsilyl) amide.
  • An example of the solvent is tetrahydrofuran.
  • Examples of the acid include acetic acid.
  • Compound [6] may be a commercially available product or may be obtained by appropriately converting a commercially available product by a method well known to those skilled in the art.
  • Process 6-B Alkylation of the pyrazole ring of compound [7] can give a mixture of compounds [8-d] and [8-e].
  • compounds [8-d] and [8-e] can be obtained by reacting compound [7] with a C 1-4 alkyl halide in a solvent in the presence of a base from ice-cooling to room temperature.
  • Bases include sodium hydride and potassium carbonate.
  • Examples of the solvent include dimethylformamide.
  • C 1-4 alkyl halide includes methyl iodide.
  • the position of the alkyl group of the pyrazole ring can be estimated from the NMR data of the compound disclosed in the following document, for example. Schmidt, Andreas, et al. "New pyrazolium-carboxylates as structural analogues of the pseudo-cross-conjugated betainic alkaloid Nigellicine.” The Journal of Organic Chemistry 68.15 (2003): 5977-5982.
  • Process 6-1-C Compound [9] can be obtained by hydrolysis of the ester group of compound [8-d].
  • compound [9] can be obtained by treating compound [8-d] with an alkali in a solvent from ice-cooling to 60 ° C.
  • alkali include sodium hydroxide, potassium carbonate, and lithium hydroxide.
  • the solvent include methanol and tetrahydrofuran and a mixed solvent of these with water.
  • Process 6-1-D Compound [II-d] can be obtained by amidation reaction of Compound [17] and Compound [9] in Production Method 3.
  • compound [II-d] can be obtained by reacting compound [17] with compound [9] according to Step 3-A of Production Method 3.
  • ring Cy 2-a is (i) phenyl or (ii) a 5 or 6 membered heteroaryl having 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms, wherein the phenyl and the heteroaryl are Optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy and C 1-4 alkylsulfonyl; Other symbols are as defined in the above formula [II]. ) Is the compound [II-f], the compound [II-f] can be obtained by the production method 7 shown in the following scheme.
  • Hal is chloro, bromo or iodo;
  • R 14 is C 1-4 alkyl;
  • R 15 is independently hydrogen or C 1-4 alkyl, and one R 15 may combine with the other R 15 to form a ring;
  • Other symbols are as defined in the above formula [II] or [II-f]. )
  • Compound [12] can be obtained by Suzuki coupling of compound [10] and compound [11].
  • compound [12] can be obtained by reacting compound [10] with compound [11] in the presence of a base and a palladium catalyst at room temperature to 70 ° C. in a solvent.
  • the base include potassium carbonate and tripotassium phosphate.
  • the palladium catalyst include bis (di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II).
  • the solvent include dimethylacetamide, toluene, and methanol.
  • Compound [10] may be a commercially available product, or may be obtained by appropriately converting a commercially available product by a method well known to those skilled in the art.
  • Compound [11] may be a commercially available product, or may be obtained by appropriately converting a commercially available product by a method well known to those skilled in the art.
  • Process 7-B Compound [13] can be obtained by hydrolysis of the ester group of compound [12].
  • compound [13] can be obtained by treating compound [12] with an alkali in a solvent from ice cooling to 60 ° C.
  • alkali include sodium hydroxide, potassium carbonate, and lithium hydroxide.
  • the solvent include methanol and tetrahydrofuran and a mixed solvent of these with water.
  • Process 7-C Compound [II-f] can be obtained by amidation reaction of compound [17] and compound [13] of Production Method 3.
  • compound [II-f] can be obtained by reacting compound [17] with compound [13] according to Step 3-A of Production Method 3.
  • the production method of the compound of the formula [Ia] or [II] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof will be specifically described by the following production examples.
  • the production method of the compound of the formula [Ia] or the formula [II] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not limited to these production examples.
  • “%” indicates “% by weight”.
  • the ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified. In the examples, the abbreviations are as follows.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • M mol / L
  • N prescribed HATU: O-(7- azabenzotriazol-l-yl) -N, N, N ', following the notation N'- tetramethyl uronium hexafluorophosphate 1 H-NMR measurements Use the abbreviation.
  • Lithium aluminum hydride (1.75 g) was mixed with tetrahydrofuran (100 mL). Under ice cooling, this mixture was mixed with (3S, 5S) -1-benzyl-3-((benzyloxy) methyl) -5-methylpiperazin-2-one (4.99 g) in tetrahydrofuran (4.99 g). 60 mL) solution was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 70 ° C. for 1.5 hours. Under ice-cooling, water (1.75 mL), 4N aqueous sodium hydroxide solution (1.75 mL) and water (5.25 mL) were successively added dropwise to the reaction mixture. Sodium sulfate was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (6.31 g) as a crude product.
  • Step 7 2-((2R, 6S) -4-benzyl-2-((benzyloxy) methyl) -6-methylpiperazin-1-yl) -2-oxoethyl acetate
  • 2,3-Dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid (6.4 mg) was mixed with chloroform (0.5 mL). Under ice-cooling, oxalyl chloride (15.2 ⁇ L) and a catalytic amount of dimethylformamide were added. Stir at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and azeotroped with toluene to give the title compound as a crude product.
  • 6-Cyano-2H-indazole-3-carboxylic acid 100 mg
  • potassium carbonate 220 mg
  • dimethylformamide 3 mL
  • Methyl iodide 82.5 ⁇ L
  • the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Under ice cooling, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed sequentially with water and saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic layer was dried with sodium sulfate. Sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • 6-Cyano-2-methyl-2H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester obtained in the previous step (42.9 mg) was mixed with tetrahydrofuran (2 mL) and methanol (1 mL). Under ice cooling, 2N aqueous sodium hydroxide solution (150 ⁇ L) was added to the mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 2N Aqueous sodium hydroxide solution (50 ⁇ L) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 min. Under ice-cooling, 1N hydrochloric acid (800 ⁇ L) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 3-1 2-Methyl-3-((S) -5-methyl-3-((R) -1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl) -5,6 7,8-Tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine-7-carbonyl) -2H-indazole-6-carbonitrile
  • Step 4-1 2-Methyl-3-((S) -5-methyl-3-((R) -1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl) -5,6 7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine-7-carbonyl) -2H-indazole-6-carbonitrile hydrochloride dihydrate, hydrochloride, sulfate, 0.5 sulfate, paratoluenesulfone Of acid salts, methanesulfonate, phosphate, and tartrate
  • the fact that the obtained compound is a dihydrate indicates that in TG-DTA (thermogravimetric / differential thermal analysis), a decrease in weight corresponding to 2 equivalents of water with respect to the free body was measured when the temperature rose. And estimated from the results of crystal structure analysis by powder X-ray diffraction.
  • TG-DTA thermogravimetric / differential thermal analysis
  • 6-Cyano-1-methyl-1H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester (46.1 mg) obtained in the first step was mixed with tetrahydrofuran (5 mL) and methanol (2 mL). Under ice-cooling, 2N aqueous sodium hydroxide solution (160 ⁇ L) was added to the mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 2N Aqueous sodium hydroxide solution (160 ⁇ L) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 min. Under ice-cooling, 1N hydrochloric acid (1.3 mL) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 3-2 1-methyl-3-((S) -5-methyl-3-((R) -1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl) -5,6 7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine-7-carbonyl) -1H-indazole-6-carbonitrile
  • Step 3-2 (5,6-difluoro-1-methyl-1H-indazol-3-yl) ((S) -5-methyl-3-((R) -1,1,1-trifluoro-2) -Hydroxypropan-2-yl) -5,6-dihydroimidazo [1,5-a] pyrazin-7 (8H) -yl) methanone
  • 6-acetylnicotinonitrile (731 mg) obtained in the previous step was mixed with tetrahydrofuran (7 mL). Under ice cooling, diethyl oxalate (812 ⁇ L), ethanol (29.2 ⁇ L) and 60 w / w% sodium hydride (220 mg) were added to the mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Under ice cooling, hydrazine monohydrate (267 ⁇ L) and acetic acid (630 ⁇ L) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • the reaction mixture was washed successively with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic layer was dried with sodium sulfate.
  • Sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by thin layer silica gel chromatography (ethyl acetate) to give the title compound (76.2 mg).
  • the reaction mixture was washed successively with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic layer was dried with sodium sulfate.
  • Sodium sulfate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 5 4- (4-Chloro-1-methyl-5-((S) -5-methyl-3-((R) -1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine-7-carbonyl) -1H-pyrazol-3-yl) benzonitrile
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, sodium sulfate was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight.
  • the mixture was filtered through celite, and the solid was washed successively with ethyl acetate (100 mL) and tetrahydrofuran (400 mL). The filtrate was concentrated under reduced pressure and azeotroped with toluene to give the title compound (32.5 g) as a crude product.
  • the crude product (32.5 g) of ((2S, 4R) -1-benzyl-4-methylpyrrolidin-2-yl) methanol obtained in the previous step was mixed with tetrahydrofuran (200 mL). To this mixture was added trifluoroacetic anhydride (23.6 mL) at ⁇ 78 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture, triethylamine (78.9 mL) was added at ⁇ 78 ° C. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 6 hours. To the reaction mixture was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (234 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Ethyl 2-chloro-2- (hydroxyimino) acetate (16.4 g) was mixed with tetrahydrofuran (150 mL). To this solution, a 1.1 M lithium bis (trimethylsilyl) amide / tetrahydrofuran solution (108 mL) was added dropwise at ⁇ 78 ° C. to prepare a nitrile oxide solution. In a separate reaction vessel, 1.1 M lithium bis (trimethylsilyl) amide / tetrahydrofuran solution (90.0 mL) was added.
  • Step 8 (R) -6-Benzyl-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 12 (R) -2-((R) -6-benzyl-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridin-3-yl) -1, 1,1-trifluoropropan-2-ol
  • Step 13 (9H-Fluoren-9-yl) methyl (R) -4-methyl-3-((R) -1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl) -4,7 Dihydroisoxazolo [5,4-c] pyridine-6 (5H) -carboxylate
  • the compounds of Examples 1 to 123 were obtained by the same methods as in Production Method 1 to Production Method 6 and Production Examples 1 to 13, and other known methods as necessary.
  • the structural formulas and physical property data of the example compounds are shown in the following table.
  • Test Example 1 In vitro PDHK activity inhibitory action The PDHK activity inhibitory action was indirectly evaluated by conducting a PDHK reaction in the presence of the test compound and then measuring the remaining PDH activity.
  • PDHK1 activity inhibitory action In the case of human PDHK1 (hPDHK1, NCBI Reference Database Accession number NM — 002610.3), a 1.3 kbp fragment encoding this protein was isolated from human liver cDNA by polymerase chain reaction (PCR). A modified hPDHK1 cDNA with a FLAG-Tag sequence added to the N-terminus by PCR was prepared and ligated to the NdeI / EcoRI site of the pET-17b vector (Merck MGaA, model number 69663-3). The recombinant construct was transformed into E. coli strain DH5 ⁇ (TOYOBO, model number DNA-903). Recombinant clones were identified and plasmid DNA was isolated and analyzed for DNA sequence. One clone with the expected nucleic acid sequence was selected for expression work.
  • the pET17b vector containing the modified hPDHK1 cDNA was transformed into E. coli strain BL21 (DE3) (Merck KGaA, model number 69450-4). E. coli was grown at 30 ° C. until an optical density of 0.6 (600 nmol / L) was reached. Protein expression was induced by addition of 500 ⁇ mol / L isopropyl- ⁇ -thiogalactopyranoside. E. coli was cultured at 20 ° C. for 17-18 hours and then collected by centrifugation.
  • E. coli suspension buffer (20 mmol / L N- (2-hydroxyethyl) piperazine-N'-2-ethanesulfonic acid-sodium hydroxide (HEPES-NaOH), 500 mmol / L sodium chloride, 1% ethylene glycol , 0.1% polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer (Pluronic F-68), cOplete, EDTA-free (pH 8.0)), and then re-suspended with Microfluidizer M-110H (Mizuho Industry Co., Ltd.) ) Or ultrasonically.
  • DDDDK-tagged Protein PURIFICATION GEL MBL, model number 3329.
  • washing buffer 20 mmol / L HEPES-NaOH, 500 mmol / L sodium chloride, 1% ethylene glycol, 0.1% Pluronic F-68 (pH 8.0)
  • elution Buffer 1 20 mmol / L HEPES-NaOH, 100 ⁇ g / mL peptide (amino acid sequence DYKDDDDK) (SEQ ID NO: 1), 500 mmol / L sodium chloride, 1% ethylene glycol, 0.1% pluronic F-68 (pH 8.0)
  • the bound protein was eluted with
  • Elution fractions containing FLAG-Tag added protein are pooled, concentrated by ultrafiltration, and then added to a gel filtration column (HiLoad 26/60 Superdex 200 (GE Healthcare, model number 17-1070-01)) Elution buffer 2 (20 mmol / L HEPES-NaOH, 150 mmol / L sodium chloride, 0.5 mmol / L ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), 1% ethylene glycol, 0.1% pluronic F-68 (pH 8.0) ). The eluted fractions were pooled and stored at -80 ° C.
  • Assay buffer 50 mmol / L 3-morpholinopropanesulfonic acid (pH 7.0), 20 mmol / L dipotassium hydrogen phosphate, 60 mmol / L potassium chloride, 2 mmol / L magnesium chloride, 0.4 mmol / L EDTA, 0.2%
  • 2 mmol / L dithiothreitol, 0.025 U / mL PDH (porcine heart PDH complex, Sigma P7032) and 0.5 ⁇ g / mL hPDHK1 were mixed and incubated overnight at 4 ° C. to obtain PDH / An hPDHK1 complex solution was prepared.
  • In an assay buffer 0.025 U / mL PDH was mixed and incubated at 4 ° C. overnight to prepare a PDH solution.
  • the test compound was diluted with dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the NADH produced by the PDH reaction was detected by measuring the absorbance at 340 nm in each well with a microplate reader.
  • the PDH activity in each well was calculated from the change in absorbance before and after the PDH reaction.
  • the PDH activity of the test compound-treated sample was calculated from the formula ⁇ PDH activity of test compound well ⁇ (blank + PDH activity of test compound well ⁇ PDH activity of blank well) ⁇ .
  • the hPDHK1 inhibition rate (%) of the test compound was calculated from the formula [ ⁇ (PDH activity of test compound-treated sample ⁇ PDH activity of control well) / (PDH activity of blank well ⁇ PDH activity of control well) ⁇ ⁇ 100].
  • IC 50 value was calculated by logistic regression method based on test compound concentration and hPDHK1 inhibition rate (%).
  • FLAG-TagH with the FLAG-TaghK added to the N-terminus by PCR based on the hPDHK2 cDNA clone (pReceiver-M01 / PDK2-GeneCopoia). It was prepared and ligated to the NdeI / EcoRI site of the pET-17b vector. The recombinant construct was transformed into E. coli strain DH5 ⁇ . Recombinant clones were identified and plasmid DNA was isolated and analyzed for DNA sequence. One clone with the expected nucleic acid sequence was selected for expression work.
  • the pET17b vector containing the modified hPDHK2 cDNA was transformed into E. coli strain BL21 (DE3).
  • E. coli was grown at 30 ° C. until an optical density of 0.6 (600 nmol / L) was reached. Protein expression was induced by addition of 500 ⁇ mol / L isopropyl- ⁇ -thiogalactopyranoside.
  • E. coli was cultured at 20 ° C. for 17-18 hours and then collected by centrifugation. The collected E.
  • DDDDK-tagged Protein PURIFICATION GEL After washing DDDDK-tagged Protein PURIFICATION GEL with washing buffer (20 mmol / L HEPES-NaOH, 500 mmol / L sodium chloride, 1% ethylene glycol, 0.1% Pluronic F-68 (pH 8.0)), for elution Buffer 1 (20 mmol / L HEPES-NaOH, 100 ⁇ g / mL peptide (amino acid sequence DYKDDDDK) (SEQ ID NO: 1), 500 mmol / L sodium chloride, 1% ethylene glycol, 0.1% pluronic F-68 (pH 8.0))
  • the bound protein was eluted with Elution fractions containing the FLAG-Tag added protein are pooled, concentrated by ultrafiltration, then added to a gel filtration column (HiLoad 26/60 Superdex 200), and elution buffer 2 (20 mmol / L HEPES-NaOH).
  • Assay buffer 50 mmol / L 3-morpholinopropanesulfonic acid (pH 7.0), 20 mmol / L dipotassium hydrogen phosphate, 60 mmol / L potassium chloride, 2 mmol / L magnesium chloride, 0.4 mmol / L EDTA, 0.2%
  • 0.025 U / mL PDH and 0.5 ⁇ g / mL hPDHK2 were mixed and incubated at 4 ° C. overnight to prepare a PDH / hPDHK2 complex solution.
  • Assay buffer 0.025 U / mL PDH was mixed and incubated overnight at 4 ° C.
  • test compounds were diluted with DMSO.
  • 20 ⁇ L of the PDH / hPDHK2 complex solution 1.5 ⁇ L of the test compound and 1.06 ⁇ mol / L ATP (in the assay buffer) Dilution) 8.5 ⁇ L was added, and PDHK reaction was performed at room temperature for 45 minutes (test compound well).
  • DMSO was added to control wells instead of the test compound.
  • 1.5 ⁇ L of DMSO was added to the blank well instead of the test compound, and the PDH solution was added instead of the PDH / hPDHK2 complex solution.
  • the test compound was added to the blank + test compound well, and the PDH solution was added instead of the PDH / hPDHK2 complex solution.
  • the NADH produced by the PDH reaction was detected by measuring the absorbance at 340 nm in each well with a microplate reader.
  • the PDH activity in each well was calculated from the change in absorbance before and after the PDH reaction.
  • the PDH activity of the test compound-treated sample was calculated from the formula ⁇ PDH activity of test compound well ⁇ (blank + PDH activity of test compound well ⁇ PDH activity of blank well) ⁇ .
  • the hPDHK2 inhibition rate (%) of the test compound was calculated from the formula [ ⁇ (PDH activity of test compound-treated sample ⁇ PDH activity of control well) / (PDH activity of blank well ⁇ PDH activity of control well) ⁇ ⁇ 100].
  • IC 50 value was calculated by logistic regression method based on test compound concentration and hPDHK2 inhibition rate (%).
  • Examples of the preparation of the present invention include the following preparations. However, the present invention is not limited by these formulation examples.
  • Formulation Example 1 Production of capsule 1) Compound of Example 1 30 mg 2) Microcrystalline cellulose 10 mg 3) Lactose 19 mg 4) Magnesium stearate 1 mg 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Formulation Example 2 Manufacture of tablets 1) 10 g of the compound of Example 1 2) Lactose 50 g 3) Corn starch 15 g 4) Carmellose calcium 44 g 5) Magnesium stearate 1 g The total amount of 1), 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, vacuum dried and then sized. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with this sized powder, and tableted with a tableting machine. In this way, 1000 tablets containing 10 mg of the compound of Example 1 per tablet are obtained.
  • Formulation Example 3 Preparation of injection 1) Compound of Example 1 5 mg 2) D-mannitol 5 g 3) 100 mL distilled water 3) in which 1) and 2) are dissolved is filled into an injection container, sealed, and then sterilized.
  • the compound of formula [Ia] or formula [II] or a pharmaceutically acceptable salt thereof has PDHK inhibitory activity, diabetes (type 1 diabetes, type 2 diabetes etc.), insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia , Hyperlactic acidemia, diabetic complications (diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, cataract, etc.), heart failure (acute heart failure, chronic heart failure), cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, narrow Heart disease, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral arterial disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, stroke, mitochondrial disease, mitochondrial encephalomyopathy, cancer, pulmonary hypertension, or Alzheimer's disease It is useful as an active ingredient of a medicine for treatment or prevention.

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Abstract

本発明は、PDHK阻害活性を有し、糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症（糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障等）、心不全（急性心不全、慢性心不全）、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、肺高血圧症、またはアルツハイマー病の治療または予防のために有用な化合物を提供する。本発明は、式[I-a]もしくは式[II]の化合物、またはその製薬上許容される塩に関する。 ［式中の各記号は明細書に記載のものと同義である。］

Description

含窒素複素環アミド化合物及びその医薬用途
　本発明は、含窒素複素環アミド化合物およびその医薬用途に関する。より詳細には、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（以下、ＰＤＨＫと略記する。）阻害活性を有する、含窒素複素環アミド化合物またはその製薬上許容される塩、それらを含む医薬組成物、および糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症（糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障等）、心不全（急性心不全、慢性心不全）、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、肺高血圧症、またはアルツハイマー病の治療または予防剤等に関する。
　組織内において、エネルギーを使う反応、例えば、生合成、能動輸送、筋肉の収縮等ではアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の加水分解により、エネルギーが供給される。ＡＴＰはグルコースまたは遊離脂肪酸のようなエネルギーの多い代謝燃料の酸化により生成される。筋肉のような酸化的組織において、ＡＴＰの大部分はクエン酸サイクルに入るアセチルＣｏＡから生じる。アセチルＣｏＡは解糖経路によるグルコースの酸化または遊離脂肪酸のβ酸化によって生成される。グルコースからのアセチルＣｏＡ産生を調節する司令的役割を果たす酵素はピルビン酸デヒドロゲナーゼ（以下、ＰＤＨと略記する。）である。ＰＤＨはピルビン酸からアセチルＣｏＡおよび二酸化炭素への酸化と同時に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）のＮＡＤＨへの還元を触媒する（例えば、非特許文献１、２）。
　ＰＤＨは、ミトコンドリアマトリックスに局在する３つの酵素成分（Ｅ１、Ｅ２およびＥ３）といくつかのサブユニットからなる多重酵素複合体である。Ｅ１、Ｅ２およびＥ３は、それぞれ、ピルビン酸の脱炭酸、アセチルＣｏＡの生成およびＮＡＤの還元によるＮＡＤＨの生成を行う。
　ＰＤＨには、調節的役割をもつ２種類の酵素が結合している。一つはＰＤＨＫであり、ＰＤＨに特異性を示すプロテインキナーゼである。その役割は、ＰＤＨ複合体のＥ１αサブユニットをリン酸化して不活性化することである。他の一つはＰＤＨホスファターゼであり、Ｅ１αサブユニットの脱リン酸化を介してＰＤＨを活性化する特異的なプロテインホスファターゼである。活性（脱リン酸化）状態のＰＤＨの割合は、キナーゼ活性とホスファターゼ活性のバランスにより決定される。キナーゼ活性は、代謝基質の相対濃度により調節を受ける。例えば、キナーゼ活性は、ＮＡＤＨ／ＮＡＤ、アセチルＣｏＡ／ＣｏＡおよびＡＴＰ／アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）の各比率の上昇により活性化し、ピルビン酸で阻害される（例えば、非特許文献３）。
　哺乳類の組織においては４種のＰＤＨＫアイソザイムが同定されている。なかでも、ＰＤＨＫ２は、糖代謝に関与する肝臓、骨格筋、脂肪組織を含む広範囲な組織に発現している。さらに、ＰＤＨＫ２は、ＮＡＤＨ／ＮＡＤやアセチルＣｏＡ／ＣｏＡの上昇による活性化およびピルビン酸による阻害への感受性が比較的高いことから、短期的な糖代謝調節に関与することが示唆される（例えば、非特許文献４）。
　また、ＰＤＨＫ１は、心筋、骨格筋、膵β細胞等に多く発現している。さらに、ＰＤＨＫ１は、虚血状態において、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）1の活性化を介して発現が誘導されることから、虚血性疾患や癌性疾患に関与することが示唆される（例えば、非特許文献５）。
　インスリン依存性（１型）糖尿病および非インスリン依存性（２型）糖尿病等の疾患では、脂質の酸化が亢進し、同時にグルコースの利用が低下する。このグルコース利用低下が高血糖を呈する一因となる。１型および２型糖尿病、肥満のような酸化的グルコース代謝が低下した状態においてＰＤＨ活性は低下していることから、１型および２型糖尿病におけるグルコース利用の低下にはＰＤＨ活性の低下が関与することが示唆される（例えば、非特許文献６、７）。
　また、１型および２型糖尿病では肝臓における糖新生が亢進しており、このことも高血糖を呈する一因となる。ＰＤＨ活性の低下はピルビン酸を上昇させ、その結果、肝臓における糖新生基質としての乳酸利用能が増大する。このことから、１型および２型糖尿病における糖新生の亢進にＰＤＨ活性の低下が関与する可能性がある（例えば、非特許文献８、９）。
　ＰＤＨＫ阻害によりＰＤＨを活性化すると、グルコース酸化速度が増加すると考えられる。その結果、生体のグルコース利用が亢進し、また、肝臓における糖新生が抑制されることで、１型および２型糖尿病における高血糖を改善することができると期待される（例えば、非特許文献１０、１１、１２）。
　糖尿病に関与する別の因子はインスリン分泌障害であり、これには膵β細胞におけるＰＤＨ活性の低下やＰＤＨＫ１、２および４の誘導が関与することが知られている（例えば、非特許文献１３、１４）。
　また、糖尿病による持続的な高血糖は糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症等の合併症を起こすことが知られている。チアミンやα－リポ酸は補酵素としてＰＤＨの活性化に寄与する。これら、もしくは、チアミン誘導体やα－リポ酸誘導体は糖尿病合併症の治療に有望な効果を有することが示されている。従って、ＰＤＨの活性化は、糖尿病合併症を改善することができると期待される（例えば、非特許文献１５、１６）。
　虚血状態では、酸素供給が限られるため、グルコースおよび脂肪酸両方の酸化が低下し、組織における酸化的リン酸化によって産生されるＡＴＰ量が減少する。十分な酸素がない状態では、ＡＴＰレベルを維持しようとして嫌気的解糖が亢進する。その結果、乳酸の増加および細胞内ｐＨの低下が起こる。細胞はエネルギーを消費してイオンの恒常性を維持しようとするが、異常に低いＡＴＰレベルおよび細胞の浸透性崩壊の結果、細胞死が起こる。加えて、虚血状態で活性化されたアデノシン一リン酸活性化キナーゼがアセチルＣｏＡカルボキシラーゼをリン酸化により不活化する。組織のマロニルＣｏＡレベルが低下することで、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ－Ｉ活性が上昇し、アシルＣｏＡのミトコンドリア内への輸送が促進されるため、脂肪酸酸化がグルコース酸化よりも有利となる。グルコースの酸化は、脂肪酸の酸化より消費される酸素１分子あたりのＡＴＰ産生量が高い。よって、虚血状態では、ＰＤＨを活性化することによりエネルギー代謝をグルコース酸化優位に移行させると、ＡＴＰレベルを維持する能力が高まると考えられる（例えば、非特許文献１７）。
　また、ＰＤＨを活性化すると、解糖を経て生成したピルビン酸が酸化され、乳酸産生が低下するので、虚血組織におけるプロトン負荷の正味の低下が起こると考えられる。従って、ＰＤＨＫ阻害によるＰＤＨの活性化は、虚血性疾患、例えば、心筋虚血において、保護的に作用することが期待される（例えば、非特許文献１８、１９）。
　ＰＤＨＫ阻害によりＰＤＨを活性化する薬剤は、ピルビン酸代謝を亢進させることにより、乳酸産生を減少させると考えられる。従って、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症または敗血症のような高乳酸血症に対する治療に有用であると考えられる（例えば、非特許文献２０）。
　癌細胞では、ＰＤＨＫ１または２の発現が上昇している。また、癌細胞では、ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化によるＡＴＰ産生が低下し、細胞質における嫌気的解糖系を介したＡＴＰ産生が増加している。ＰＤＨＫ阻害によりＰＤＨを活性化すると、ミトコンドリア内での酸化的リン酸化が亢進し、活性酸素の産生が高まることで、癌細胞のアポトーシスが誘導されると期待される。よって、ＰＤＨＫ阻害によるＰＤＨの活性化は癌性疾患治療に有用であると考えられる（例えば、非特許文献２１）。
　また、肺高血圧症は肺動脈の細胞増殖が亢進し、肺動脈が部分的に縮小することにより血圧が高くなることを特徴とする疾患である。肺高血圧症における肺動脈細胞のＰＤＨを活性化すると、ミトコンドリア内での酸化的リン酸化が亢進し、活性酸素の産生が高まることで、肺動脈細胞のアポトーシスを誘導することが期待される。従って、ＰＤＨＫ阻害によるＰＤＨの活性化は、肺高血圧症、例えば、肺動脈性肺高血圧症に対する治療に有用であると考えられる（例えば、非特許文献２２）。
　アルツハイマー病では大脳におけるエネルギー産生およびグルコース代謝が低下し、また、ＰＤＨ活性が低下している。ＰＤＨ活性が低下するとアセチルＣｏＡの産生が低下する。アセチルＣｏＡはクエン酸回路を介して電子伝達系でＡＴＰ産生に利用される。また、アセチルＣｏＡは神経伝達物質の一つであるアセチルコリンを合成する原料である。よって、アルツハイマー病における脳ＰＤＨ活性の低下は、ＡＴＰ産生の低下によって神経細胞死を引き起こすと考えられる。また、コリン作動性神経において、その伝達物質であるアセチルコリン合成が抑制され、記憶力の低下等を引き起こすと考えられる。アルツハイマー病において脳のＰＤＨを活性化すると、エネルギー産生およびアセチルコリン合成の亢進が期待される。従って、ＰＤＨＫ阻害によるＰＤＨの活性化は、アルツハイマー病に対する治療に有用であると考えられる（例えば、非特許文献２３、２４）。
　ＰＤＨ活性化作用を有する薬剤であるジクロロ酢酸は、糖尿病、心筋虚血、心筋梗塞、狭心症、心不全、高乳酸血症、脳虚血症、脳卒中、末梢動脈疾患、慢性閉塞性肺疾患、癌性疾患、肺高血圧症の治療に有望な効果を有することが示されている（例えば、非特許文献１０、１８、２０、２２、２５、２６、２７）。
　これらの知見から、ＰＤＨＫ阻害剤は、グルコース利用障害に関連した疾患、例えば、糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症（糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障等）の治療または予防に有益であると考えられる。また、ＰＤＨＫ阻害剤は、組織へのエネルギー基質供給が制限される疾患、例えば、心不全（急性心不全、慢性心不全）、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症および脳卒中の治療または予防に有益であると考えられる。さらに、ＰＤＨＫ阻害剤はミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、肺高血圧症等の治療または予防に有益であると考えられる。
　したがって、ＰＤＨＫ阻害剤は、糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症（糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障等）、心不全（急性心不全、慢性心不全）、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、肺高血圧症、またはアルツハイマー病の治療または予防に有益であると考えられる。
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　本発明は、以下の通りである。
[１]　式[I-a]もしくは式[II]の化合物、またはその製薬上許容される塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、
点線の結合は単結合または二重結合であり、
X1は炭素原子、窒素原子または酸素原子であり、
X2は炭素原子または窒素原子であり、
R1aはC1-4アルキルまたはC1-4アルキルカルボニルであり、
R2はハロゲン、シアノまたはC1-4アルキルであり、
mは0または1であり、
nは0、1または2であり、nが2のとき各R2は同一または異なってもよく、
A1、A2、A3、A4、A5、A6およびA7はそれぞれ炭素原子、窒素原子および酸素原子から独立して選択され、A8は炭素原子および窒素原子から選択され、かつ、部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
に含まれる窒素原子及び酸素原子の総数は0、1、2または3であり、
tは0または1であり、
rは0、1または2であり、かつtとrの総和が1または2であり、
wは0または1であり、
R3およびR4はそれぞれ独立して水素またはC1-4アルキルであり、
Cy1は、
（１）（ｉ）C4-6シクロアルキルまたは（ｉｉ）１個の窒素原子を有する、４から６員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルであり、該C4-6シクロアルキルおよび該飽和または部分飽和ヘテロシクリルは、C1-4アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１個の置換基で置換されてもよく、または
（２）（ｉ）フェニルまたは（ｉｉ）窒素原子および酸素原子からなる群から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する、５または６員のヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよく、
Cy2は、
（１）（ｉ）C3-6シクロアルキルまたは（ｉｉ）窒素原子および酸素原子からなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する、４から６員の飽和ヘテロシクリルであり、該C3-6シクロアルキルおよび該飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1-4アルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよく、または
（２）（ｉ）フェニルまたは（ｉｉ）１、２、３または４個の窒素原子を有する、５または６員のヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよく、
vは0または1である。］。
[２]　X1が炭素原子であり、X2が窒素原子である、[１]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[３]　式[I-a]において、部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、各記号の定義は[１]と同義である。）
に含まれる窒素原子及び酸素原子の総数が2である、[１]または[２]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[４]　式[I-b]:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、各記号の定義は[１]と同義である。）
の化合物またはその製薬上許容される塩である、[１]から [３]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[５]　vが0である、[１]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[６]　Cy1が窒素原子および酸素原子からなる群から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する、５または６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよい、[１]または[５]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[７]　Cy2が、
（１）ハロゲン、ヒドロキシおよびC1-4アルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルキル、または
（２）ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよいフェニルである、[１]、[５]または[６]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[８]　下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
から選ばれる化合物またはその製薬上許容される塩。
[９]　下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
から選ばれる化合物。
[１０]　[１]から[９]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
[１１]　[１]から[９]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK阻害剤。
[１２]　[１]から[９]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK1阻害剤。
[１３]　[１]から[９]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK2阻害剤。
[１４]　[１]から[９]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌または肺高血圧症の治療または予防剤。
[１５]　糖尿病が１型糖尿病または２型糖尿病である、[１４]に記載の治療または予防剤。
[１６]　糖尿病合併症が糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および白内障からなる群から選択される、[１４]に記載の治療または予防剤。
[１７]　心不全が急性心不全または慢性心不全である、[１４]に記載の治療または予防剤。
[１８]　肺高血圧症が肺動脈性肺高血圧症である、[１４]に記載の治療または予防剤。
[１９]　治療上有効量の、[１]から[９]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、PDHKを阻害する方法。
[２０]　治療上有効量の、[１]から[９]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患を治療または予防する方法。
[２１]　糖尿病が１型糖尿病または２型糖尿病である、[２０]に記載の方法。
[２２]　糖尿病合併症が糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および白内障からなる群から選択される、[２０]に記載の方法。
[２３]　心不全が急性心不全または慢性心不全である、[２０]に記載の方法。
[２４]　肺高血圧症が肺動脈性肺高血圧症である、[２０]に記載の方法。
[２５]　PDHK阻害剤を製造するための[１]から[９]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
[２６]　糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患の治療または予防剤を製造するための[１]から[９]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
[２７]　糖尿病が１型糖尿病または２型糖尿病である、[２６]に記載の使用。
[２８]　糖尿病合併症が糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および白内障からなる群から選択される、[２６]に記載の使用。
[２９]　心不全が急性心不全または慢性心不全である、[２６]に記載の使用。
[３０]　肺高血圧症が肺動脈性肺高血圧症である、[２６]に記載の使用。
[３１]　糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患の治療または予防に使用するための、 [１]から[９]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[３２]　糖尿病が１型糖尿病または２型糖尿病である、[３１]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[３３]　糖尿病合併症が糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および白内障からなる群から選択される、[３１]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[３４]　心不全が急性心不全または慢性心不全である、[３１]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[３５]　肺高血圧症が肺動脈性肺高血圧症である、[３１]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[３６]　[１０]に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患の治療または予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含む、商業パッケージ。
[３７]　[１０]に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患の治療または予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含む、キット。
[３８]　式[I]の化合物、またはその製薬上許容される塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、
R1はC1-4アルキルであり、
R2はハロゲン、シアノまたはC1-4アルキルであり、
mは0または1であり、
nは0、1または2であり、nが2のとき各R2は同一または異なってもよく、
A1、A2、A3、A4、A5、A6およびA7はそれぞれ炭素原子、窒素原子および酸素原子から独立して選択され、A8は炭素原子および窒素原子から選択され、かつ、部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
に含まれる窒素原子及び酸素原子の総数は0、1または2であり、
点線の結合は単結合または二重結合であり、
tは0または1であり、
uは0または1であり、かつtとuの総和が1または2であり、
wは0または1である。］
[３９]　部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、各記号の定義は[３８]と同義である。）
に含まれる窒素原子及び酸素原子の総数が2である、[３８]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[４０]　部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、各記号の定義は[３８]と同義である。）
が式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、各記号の定義は[３８]と同義である。）
である、[３８]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[４１]　下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
から選ばれる化合物またはその製薬上許容される塩。
[４２]　[３８]から[４１]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
[４３]　[３８]から[４１]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK阻害剤。
[４４]　[３８]から[４１]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK1阻害剤。
[４５]　[３８]から[４１]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK2阻害剤。
[４６]　[３８]から[４１]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、乳酸低下剤。
[４７]　[３８]から[４１]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌または肺高血圧症の治療または予防剤。
[４８]　糖尿病が、１型糖尿病または２型糖尿病である[４７]記載の治療または予防剤。
[４９]　糖尿病合併症が、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および白内障からなる群から選択される、[４７]記載の治療または予防剤。
[５０]　心不全が、急性心不全または慢性心不全である[４７]記載の治療または予防剤。
[５１]　肺高血圧症が、肺動脈性肺高血圧症である[４７]記載の治療または予防剤。
[５２]　治療上有効量の、[３８]から[４１]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、PDHKを阻害する方法。
[５３]　治療上有効量の、[３８]から[４１]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患を治療または予防する方法。
[５４]　PDHK阻害剤を製造するための[３８]から[４１]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
[５５]　糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患の治療または予防剤を製造するための、[３８]から[４１]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
[５６]　糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患の治療または予防に使用するための、[３８]から[４１]のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[５７]　糖尿病が１型糖尿病または２型糖尿病である、[５６]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[５８]　糖尿病合併症が糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および白内障からなる群から選択される、[５６]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[５９]　心不全が急性心不全または慢性心不全である、[５６]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[６０]　肺高血圧症が肺動脈性肺高血圧症である、[５６]に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
[６１]　[４２]に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患の治療または予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含む、商業パッケージ。
[６２]　[４２]に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患の治療または予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含む、キット。
　本発明において使用する用語の定義は以下のとおりである。
　下記式[I-a]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、各記号は前記式［I-a］と同義である。）
において、R1aはA1、A2またはA3に結合することを意味し、R2はA4、A5、A6またはA7に結合することを意味する。nが2のとき、ふたつのR2はA4、A5、A6およびA7から選択される同一の原子に結合してもよく、異なる原子に結合してもよい。
　部分構造における以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
の波線は、結合点を示す。
　部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、各記号は前記式［I-a］と同義である。）
において、「点線の結合は単結合または二重結合であり」とは、上記式で縮合したふたつの環がそれぞれ飽和環、部分飽和環または芳香環であることを意味する。
　式［I-a］において、部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
で表される基としては、例えば、以下の基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　下記式[I]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、各記号は前記式［I］と同義である。）
において、R1はA1、A2またはA3に結合することを意味し、R2はA4、A5、A6またはA7に結合することを意味する。nが2のとき、ふたつのR2はA4、A5、A6およびA7から選択される同一の原子に結合してもよく、異なる原子に結合してもよい。
　部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、各記号は前記式［I］と同義である。）
において、「点線の結合は単結合または二重結合であり」とは、上記式で縮合したふたつの環がそれぞれ飽和環、部分飽和環または芳香環であることを意味する。
　部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、各記号は前記式［I］と同義である。）
で表される基としては、例えば、以下の基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　式［II］において、部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、各記号は前記式［II］と同義である。）
は、Cy1とCy2が互いに単結合により連結された基を意味する。この部分構造式で表される基としては、例えば、以下の基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。「ハロゲン」としては、フルオロまたはクロロが好ましい。
　「C1-4アルキル」とは、炭素数1から4の直鎖または分枝鎖状のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルが挙げられる。「C1-4アルキル」としては、メチルが好ましい。
　「ハロC1-4アルキル」とは、上記定義される「ハロゲン」で1から5個置換された、炭素数1から4の直鎖または分枝鎖状のアルキルを意味する。アルキルが複数個のハロゲンで置換される場合、ハロゲンは互いに同一であっても異なってもよい。「ハロC1-4アルキル」としては、フルオロメチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。「ハロC1-4アルキル」としては、1から3個のフルオロで置換されたC1-4アルキルが好ましい。
　「C1-4アルコキシ」とは、アルキル部分が上記定義される「C1-4アルキル」であるアルキル-オキシを意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシが挙げられる。「C1-4アルコキシ」としては、メトキシが好ましい。
　「C1-4アルキルカルボニル」とは、アルキル部分が上記定義される「C1-4アルキル」であるアルキル-カルボニルを意味し、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイルおよび２，２－ジメチルプロパノイルが挙げられる。「C1-4アルキルカルボニル」としては、アセチルが好ましい。
　「C1-4アルキルスルホニル」とは、アルキル部分が上記定義される「C1-4アルキル」であるアルキル-スルホニルを意味し、メタンスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニルおよびtert-ブチルスルホニルが挙げられる。「C1-4アルキルスルホニル」としては、メタンスルホニルが好ましい。
　「C3-6シクロアルキル」とは、3から6員の、単環式炭化水素環基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。「C3-6シクロアルキル」としては、シクロプロピルが好ましい。
　「C4-6シクロアルキル」とは、4から6員の、単環式炭化水素環基を意味し、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
　「１個の窒素原子を有する、４から６員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリル」とは、環内に１個の第二級または第三級アミンをもつ単環式ヘテロ環基であり、かつ該ヘテロ環基は飽和もしくは部分飽和であることを意味する。該ヘテロシクリルとしては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、1,2-ジヒドロ-ピリジルなどが挙げられ、好ましくはアゼチジニル、ピロリジニルまたは1,2-ジヒドロ-ピリジルである。
　「窒素原子および酸素原子からなる群から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する、５または６員のヘテロアリール」とは、炭素原子以外に窒素原子および酸素原子からなる群から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する、５または６員の単環式ヘテロアリールを意味する。該ヘテロアリールとしては、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどが挙げられる。該ヘテロアリールとして好ましくはピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジルまたはピリミジニルであり、より好ましくはピラゾリルまたはピリジルである。
　「窒素原子および酸素原子からなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する、４から６員の飽和ヘテロシクリル」とは、炭素原子以外に窒素原子および酸素原子からなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する、４から６員の単環式飽和ヘテロ環基を意味する。該ヘテロシクリルとしては、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどが挙げられ、好ましくはテトラヒドロピラニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである。
　「１、２、３または４個の窒素原子を有する、５または６員のヘテロアリール」とは、炭素原子以外に１、２、３または４個の窒素原子を有する、５または６員の単環式ヘテロアリールを意味する。該ヘテロアリールとしては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどが挙げられ、好ましくはピラゾリル、テトラゾリルまたはピリジルである。
　式［I-a］または式［II］の化合物の好ましい態様を以下に説明する。
　R1aの好ましい態様はメチルである。
　R2の好ましい態様はハロゲンまたはシアノである。
　mの好ましい態様は0である。
　nの好ましい態様は1である。
　tの好ましい態様は0である。
　rの好ましい態様は1である。
　wの好ましい態様は1である。
　X1およびX2の組み合わせの好ましい態様は、（X1、X2）が（炭素原子、窒素原子）、（酸素原子、炭素原子）または（窒素原子、窒素原子）である。
　式［I-a］の化合物の好ましい態様は、式[I-c]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中の記号は前記式[I-a]における定義と同義である。）
で示される構造を有する化合物である。
　式［I-a］の化合物の別の好ましい態様は、式[I-d]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中の記号は前記式[I-a]における定義と同義である。）
で示される構造を有する化合物である。
　式［I-a］の化合物の別の好ましい態様は、式[I]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中の記号は前記式[I]における定義と同義である。）
で示される構造を有する化合物である。
　式[I]において、R1は、好ましくは、C1-4アルキルであり、部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
に含まれる窒素原子及び酸素原子の総数は、好ましくは、0、1または2であり、より好ましくは、2であり、uは、好ましくは、0または1である。
　式[I]において、部分構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
の好ましい態様は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、A1、A2およびA3はそれぞれ炭素原子、窒素原子および酸素原子から独立して選択され、かつ、上記式に含まれる窒素原子及び酸素原子の総数は0、1または2であり、
点線の結合は単結合または二重結合であり、
tは0または1であり、
uは0または1であり、かつtとuの総和が1または2である。）
である。
　式［II］の化合物の好ましい態様は、式[II-a]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、R5はハロゲンまたはC1-4アルキルであり；
xは0または1であり、
環Cy2-aは（ｉ）フェニルまたは（ｉｉ）１、２、３または４個の窒素原子を有する、５または６員のヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよく；
その他の記号は前記式[II]における定義と同義である。）
で示される構造を有する化合物である。
　式［II］の化合物の別の好ましい態様は、式[II-b]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、R6はハロゲン、C1-4アルキルまたはシクロプロピルであり；
yは0、1または2であり、yが2のとき各R6は独立して選択され；
その他の記号は前記式[II]における定義と同義である。）
で示される構造を有する化合物である。
　式［II］の化合物の別の好ましい態様は、式[II-g]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中の記号は前記式[II]における定義と同義である。）
で示される構造を有する化合物である。
　式［II］の化合物の別の好ましい態様は、式[II-h]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（式中の記号は前記式[II]における定義と同義である。）
で示される構造を有する化合物である。
　式［II］の化合物の別の好ましい態様は、式[II-i]：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中の記号は前記式[II]における定義と同義である。）
で示される構造を有する化合物である。
　式[II-g]、式[II-h]および式[II-i]において、vの好ましい態様は0である。
　「製薬上許容される塩」とは、当技術分野で知られている過度の毒性を伴わない塩であればいかなる塩でもよい。具体的には、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩などが挙げられる。様々な形態の製薬上許容される塩が当分野で周知であり、例えば以下の参考文献に記載されている：
(a) Bergeら, J. Pharm. Sci., 66, p1-19（1977）、
(b) Stahlら, 「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）、
(c) Paulekuhnら, J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
　自体公知の方法に従って式[I-a]または式[II]の化合物と、無機酸、有機酸、無機塩基または有機塩基とを反応させることにより、その製薬上許容される塩を各々得ることができる。式[I-a]または式[II]の化合物の製薬上許容される塩は、式[I-a]または式[II]の化合物１分子に対し、２分の１分子、１分子もしくは２分子以上の酸または塩基と形成されていてもよい。
　無機酸との塩としては、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸または硫酸との塩が例示される。
　有機酸との塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、4－アミノサリチル酸、アンヒドロメチレンクエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸、カンファ－10－スルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン－1，2－ジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドロキシ－ナフトエ酸、2－ヒドロキシ－1－エタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、メチル硝酸、メチレンビス（サリチル酸）、ガラクタル酸、ナフタレン－2－スルホン酸、2－ナフトエ酸、1，5－ナフタレンジスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、ペクチン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、p－トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸との塩が例示される。
　無機塩基との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、アルミニウム、亜鉛、ビスマスまたはアンモニウムとの塩が例示される。
　有機塩基との塩としては、アレコリン、ベタイン、コリン、クレミゾール、エチレンジアミン、N－メチルグルカミン、N－ベンジルフェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、アルギニンまたはリジンとの塩が例示される。
　「製薬上許容される塩」の好ましい態様は以下の通りである。
　無機酸との塩としては、塩化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸または臭化水素酸との塩が例示される。
　有機酸との塩としては、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルクロン酸、オレイン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p－トルエンスルホン酸または2－ヒドロキシ－1－エタンスルホン酸との塩が例示される。
　無機塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたは亜鉛との塩が例示される。
　有機塩基との塩としては、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、N－メチルグルカミンまたはリジンとの塩が例示される。
　式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩は溶媒和物として存在する場合がある。「溶媒和物」とは、式[I-a] もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその医薬上許容される塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物などが挙げられる。
　具体的には、式[I-a]もしくは式[II]の化合物の半水和物、1水和物、2水和物または1エタノール和物、或いは式[I-a] もしくは式[II]の化合物の塩酸塩の1水和物または塩酸塩の2水和物などが挙げられる。公知の方法に従って、その溶媒和物を得ることができる。
　式[I-a]または式[II]の化合物は、シス／トランス異性体として認識すべき立体異性体が存在する場合がある。その場合、式[I-a]または式[II]の化合物は、シス体、トランス体、又はシス体とトランス体の混合物として存在し得る。
　式[I-a]または式[II]の化合物は、互変異性体として存在する場合がある。その場合、式[I-a]または式[II]の化合物は、個々の互変異性体または互変異性体の混合物として存在し得る。
　式[I-a]または式[II]の化合物は、1またはそれ以上の不斉炭素を有する場合がある。その場合、式[I-a]または式[II]の化合物は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物またはジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
　式[I-a]または式[II]の化合物は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、式[I-a]または式[II]の化合物は、個々のアトロプ異性体またはアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
　式[I-a]または式[II]の化合物は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含むことがある。また、式[I-a]または式[II]の化合物は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。
　本明細書に立体化学を特定せずに表記した式、化学構造もしくは化合物名は、他に注釈などの言及がない限り、存在しうる上記の異性体すべてを含む。
　ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化などの慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に単一である出発物質を用いることにより、または立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを作ることもできる。
　エナンチオマーの混合物からのそれぞれの単一なエナンチオマーへの分離は、当分野でよく知られた方法で行うことができる。
　例えば、エナンチオマーの混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤（chiral auxiliary）として知られている化合物を反応させて形成させたジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法で、異性体比率を高めたもしくは実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。分離されたジアステレオマーを、付加されたキラル補助剤を開裂で除去することにより、目的のエナンチオマーに変換することができる。
　また、当分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、エナンチオマーの混合物を直接分離することもできる。あるいは、どちらか一方のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、または、プロキラル（prochiral）な中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成（不斉誘導）を行うことによって得ることもできる。
　絶対立体配置は結晶性の生成物または中間体のX線結晶解析により決定することができる。その際、必要によっては立体配置が既知である不斉中心を持つ試薬で誘導化された結晶性の生成物または中間体を用いてもよい。
　式[I-a]または式[II]の化合物は、同位体元素（2H、3H、14C、35Sなど）で標識されていてもよい。
　式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩は、実質的に精製された、式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩が好ましい。さらに好ましくは、80％以上の純度に精製された、式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩である。
　本発明の医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、式[I-a] もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩を、少なくとも1種以上の製薬上許容される担体などと、適宜、適量混合等することによって製造してもよい。該医薬組成物中の式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩の含量は、剤形、投与量などにより異なるが、例えば、組成物全体の0.1から100重量％である。
　式[I-a] もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩の剤形には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤、或いは外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤などの非経口剤が挙げられる。
　「製薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が挙げられ、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等および半固形製剤における基剤、乳化剤、湿潤剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、pH調節剤、吸収促進剤、ゲル化剤、防腐剤、充填剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を用いてもよい。
　「賦形剤」としては、乳糖、白糖、D－マンニトール、D－ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴムなどが挙げられる。
　「崩壊剤」としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロースなどが挙げられる。
　「結合剤」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴムなどが挙げられる。
　「流動化剤」としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。
　「滑沢剤」としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなどが挙げられる。
　「溶剤」としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
　「溶解補助剤」としては、プロピレングリコール、D－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
　「懸濁化剤」としては、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリンなどが挙げられる。
　「等張化剤」としては、ブドウ糖、D－ソルビトール、塩化ナトリウム、D－マンニトールなどが挙げられる。
　「緩衝剤」としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
　「無痛化剤」としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
　「基剤」としては、水、動植物油（オリーブ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、ヒマシ油など）、低級アルコール類（エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、1，3－ブチレングリコール、フェノールなど）、高級脂肪酸およびそのエステル、ロウ類、高級アルコール、多価アルコール、炭化水素類（白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィンなど）、親水ワセリン、精製ラノリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水軟膏、デンプン、プルラン、アラビアガム、トラガカントガム、ゼラチン、デキストラン、セルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、合成高分子（カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなど）、プロピレングリコール、マクロゴール（マクロゴール200～600など）、およびそれらの2種以上の組合せが挙げられる。
　「保存剤」としては、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸などが挙げられる。
　「抗酸化剤」としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸などが挙げられる。
　「着色剤」としては、食用色素（食用赤色2号または3号、食用黄色4号または5号など）、β－カロテンなどが挙げられる。
　「甘味剤」としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテームなどが挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、ヒト以外の哺乳動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サルなど）およびヒトに対しても、経口的または非経口的（局所、直腸、静脈投与、筋肉内、皮下など）に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルートなどにより異なるが、例えば、成人患者に経口投与する場合の投与量は、有効成分である式[I-a] または式[II]の化合物として、1日あたり、通常約0.01mgから1gの範囲である。これらの量を1回から数回に分けて投与することができる。
　式[I-a] もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩は、PDHK阻害作用を有することから、PDHK活性の調節により改善が期待され得る各種疾患または状態の治療および／または予防に有用である。PDHK活性の調節により改善が期待され得る各種疾患または状態としては、例えば糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症（糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障）、心不全（急性心不全、慢性心不全）、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、肺高血圧症（肺動脈性肺高血圧症）、アルツハイマー病などの疾患が挙げられる。
　「PDHKを阻害する」とは、PDHKの機能を阻害することによってその活性を消失もしくは減弱することを意味し、例えば、後述する試験例1の条件に基づいて、PDHKの機能を阻害することを意味する。「PDHKを阻害する」として、好ましくは、「ヒトPDHKを阻害する」である。また「PDHKを阻害する」として、好ましくは、「PDHK1およびPDHK2を阻害する」である。
　「PDHK阻害剤」とは、PDHKに結合してPDHKの機能を阻害する物質を意味する。「PDHK阻害剤」として、好ましくは「ヒトPDHK阻害剤」である。また「PDHK阻害剤」として、好ましくは「PDHK1および2の阻害剤」である。
　本明細書において「治療」とは、症状の改善、重症化の防止、寛解の維持、再燃の防止、さらには再発の防止も含む。
　本明細書において「予防」とは、症状の発症を抑制することを意味する。
　本発明の医薬組成物を、医薬分野で行われている一般的な方法で、１または複数の他の薬剤（以下、併用薬剤ともいう）と組み合わせて使用（以下、併用ともいう）することができる。
　式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩を含む薬剤および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、配合剤として投与してもよいし、両製剤を同時にまたは一定の間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の医薬組成物および併用薬剤とからなるキットであることを特徴とする医薬として用いてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート、投与時間、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩を含む薬剤と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
　併用薬剤としては、例えば、糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症（糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障）、心不全（急性心不全、慢性心不全）、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、肺高血圧症、またはアルツハイマー病の治療剤および／または予防剤等が挙げられ、これらのうち１剤から複数剤と式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩とを組み合わせて用いることができる。
　本明細書において、本発明の化合物、方法、使用および組成物の好ましい態様および選択肢の提示は、これらが組合せ可能であって矛盾のない限り、当該好ましい態様および選択肢の組合せの提示も含む。
　式［I-a］もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩の製造方法を以下に説明する。しかしながら、式［I-a］もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩の製造方法は、これらの製造方法に限定されるものではない。
　各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離または精製することができるが、場合によっては、単離または精製せず次の工程に進んでもよい。各工程で行う反応が無水反応である場合は、アルゴンや窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
［製造方法1］
　(R)-1,1,1-トリフルオロ-2-((S)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)プロパン-2-オール二塩酸塩は、以下のスキームで示される製造方法1により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
工程1-1
　tert-ブチル (S)-(1-アミノプロパン-2-イル)カルバメート（化合物A1）のアミノ基のベンジル化によりtert-ブチル (S)-(1-(ベンジルアミノ)プロパン-2-イル)カルバメート（化合物A2）を得ることができる。例えば、化合物A1を溶媒中、室温から80℃でベンズアルデヒドと反応させた後、氷冷下で還元剤と反応させることにより化合物A2を得ることができる。また、化合物A1をベンズアルデヒドと反応させた後、プラチナ触媒の存在下、室温で水素雰囲気下、接触還元することによっても化合物A2を得ることができる。
　還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。
　プラチナ触媒としては、プラチナ炭素が挙げられる。
　溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフランおよびトルエンが挙げられる。
工程1-2
　化合物A2と2-クロロアセチルクロリドを反応させることによりtert-ブチル (S)-(1-(N-ベンジル-2-クロロアセトアミド)プロパン-2-イル)カルバメート（化合物A3）を得ることができる。例えば、化合物A2を溶媒中、塩基の存在下、氷冷から室温で2-クロロアセチルクロリドと反応させることにより化合物A3を得ることができる。
　塩基としては、炭酸水素ナトリウムおよびトリエチルアミンが挙げられる。
　溶媒としては、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびトルエンが挙げられる。
工程1-3
　化合物A3の分子内環化反応によりtert-ブチル (S)-4-ベンジル-2-メチル-5-オキソピペラジン-1-カルボキシレート（化合物A4）を得ることができる。例えば、化合物A3を溶媒中、氷冷から室温で、塩基で処理することにより化合物A4を得ることができる。
　塩基としては、水素化ナトリウムおよびカリウムtert-ブトキシドが挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびシクロペンチルメチルエーテルが挙げられる。
工程1-4
　化合物A4とベンジルクロロメチルエーテルとのアルキル化によりtert-ブチル (2S,6S)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-6-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート（化合物A5）を得ることができる。例えば、化合物A4を溶媒中、塩基の存在下、-78℃から-40℃でベンジルクロロメチルエーテルと反応させることにより化合物A5を得ることができる。
　塩基としては、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルが挙げられる。
　化合物A4の2位のメチル基が立体障害となり、ジアステレオ選択的に反応が進行する。この反応機構から、化合物A5の立体配置を推定できる。
工程1-5
　化合物A5のtert-ブトキシカルボニル基を除去することにより(3S,5S)-1-ベンジル-3-((ベンジルオキシ)メチル)-5-メチルピペラジン-2-オン（化合物A6）を得ることができる。例えば、化合物A5を溶媒中、氷冷から室温で、酸で処理することにより化合物A6を得ることができる。
　酸としては、塩酸およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。
　溶媒としては、酢酸エチル、クロロホルム、メタノールおよび1,4-ジオキサンが挙げられる。
工程1-6
　化合物A6のオキソ基を還元で除去することにより(3R,5S)-1-ベンジル-3-((ベンジルオキシ)メチル)-5-メチルピペラジン（化合物A7）を得ることができる。例えば、化合物A6を溶媒中、40℃から70℃で還元剤と反応させることにより化合物A7を得ることができる。
　還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化イソブチルアルミニウム、ボランおよびアランが挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルが挙げられる。
工程1-7
　化合物A7と塩化アセトキシアセチルとのアシル化により2-((2R,6S)-4-ベンジル-2-((ベンジルオキシ)メチル)-6-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル アセテート（化合物A8）を得ることができる。例えば、化合物A7を溶媒中、塩基の存在下、氷冷から室温で塩化アセトキシアセチルと反応させることにより、化合物A8を得ることができる。
　塩基としては、トリエチルアミンおよび炭酸水素ナトリウムが挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよびトルエンが挙げられる。
工程1-8
　化合物A8の2つのベンジル基の除去、続くピペラジン環の窒素の保護によりtert-ブチル(3R,5S)-4-(2-アセトキシアセチル)-3-(ヒドロキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-カルボキシレート（化合物A9）を得ることができる。例えば、化合物A8を溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム触媒および二炭酸ジ-tert-ブチルの存在下、室温で接触還元することにより化合物A9を得ることができる。
　パラジウム触媒としては、水酸化パラジウム炭素が挙げられる。
　溶媒としては、エタノール、メタノールおよび酢酸エチルが挙げられる。
工程1-9
　化合物A9のヒドロキシ基の酸化により、tert-ブチル (3R,5S)-4-(2-アセトキシアセチル)-3-ホルミル-5-メチルピペラジン-1-カルボキシレート（化合物A10）を得ることができる。例えば、化合物A9を溶媒中、氷冷から室温で酸化剤と反応させることにより化合物A10を得ることができる。
　酸化剤としては、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカル（TEMPO）およびジアセトキシヨードベンゼンの組み合わせ、三酸化硫黄ピリジン錯体並びにデス・マーチンペルヨージナンが挙げられる。
　溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが挙げられる。
工程1-10
　化合物A10とアンモニア試薬を用いた環化反応によりtert-ブチル (S)-3-(1-アセトキシメチル)-5-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシレート（化合物A11）を得ることができる。例えば、化合物A10とアンモニア試薬を溶媒中、70℃から110℃で加熱することにより化合物A11を得ることができる。
　アンモニア試薬としては、酢酸アンモニウムが挙げられる。
　溶媒としては、酢酸、トルエンおよびシクロペンチルメチルエーテルが挙げられる。
工程1-11
　化合物A11のアセチル基の除去によりtert-ブチル (S)-3-(1-ヒドロキシメチル)-5-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシレート（化合物A12）を得ることができる。例えば、化合物A11を溶媒中、氷冷から室温で、塩基で処理することにより化合物A12を得ることができる。
　塩基としては、炭酸カリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。
　溶媒としては、メタノールおよびテトラヒドロフラン並びにこれらと水の混合溶媒が挙げられる。
工程1-12
　化合物A12のヒドロキシ基の酸化によりtert-ブチル (S)-3-ホルミル-5-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシレート（化合物A13）を得ることができる。例えば、化合物A12を溶媒中、室温から80℃で酸化剤と反応させることにより化合物A13を得ることができる。
　酸化剤としては、二酸化マンガンおよびデス・マーチンペルヨージナンが挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフランおよびクロロホルムが挙げられる。
工程1-13
　化合物A13とメチルマグネシウムハライドとの反応によりtert-ブチル (5S)-3-(1-ヒドロキシエチル)-5-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシレート（化合物A14）を得ることができる。例えば、化合物A13を溶媒中、氷冷下から室温でメチルマグネシウムハライドと反応させることにより化合物A14を得ることができる。
　メチルマグネシウムハライドとしては、臭化メチルマグネシウムが挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルが挙げられる。
工程1-14
　化合物A14のヒドロキシ基の酸化によりtert-ブチル (S)-3-アセチル-5-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシレート（化合物A15）を得ることができる。例えば、化合物A14を溶媒中、室温から90℃で酸化剤と反応させることにより化合物A15を得ることができる。
　酸化剤としては、二酸化マンガンおよびデス・マーチンペルヨージナンが挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフランおよびクロロホルムが挙げられる。
工程1-15
　化合物A15と(トリフルオロメチル)トリメチルシランの反応によりtert-ブチル (S)-5-メチル-3-((R)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシレート（化合物A16）を得ることができる。例えば、化合物A15を溶媒中、添加剤の存在下、氷冷下から室温で(トリフルオロメチル)トリメチルシランと反応させることにより化合物A16を得ることができる。
　添加剤としては、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム、酢酸リチウム、炭酸カリウムおよびフッ化セシウムが挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびメタノールが挙げられる。
　化合物A15の5位のメチル基が立体障害となり、ジアステレオ選択的に反応が進行する。この反応機構から、化合物A16の立体配置を推定できる。
工程1-16
　化合物A16のtert-ブトキシカルボニル基を酸で除去することにより(R)-1,1,1-トリフルオロ-2-((S)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)プロパン-2-オールを得ることができる。例えば、化合物A16を溶媒中、氷冷下から室温で、塩酸で処理することにより(R)-1,1,1-トリフルオロ-2-((S)-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)プロパン-2-オール　二塩酸塩（化合物A17）を得ることができる。
　酸としては、塩酸およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。
　溶媒としては、クロロホルム、1,4-ジオキサン、メタノールおよび酢酸エチルが挙げられる。
　化合物A17をアルカリで処理することにより、フリー体を得ることもできる。
［製造方法2］
　式［I］の化合物は、以下のスキームで示される製造方法2により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（式中、各記号は前記式［I］と同義である。）
工程2-1
　化合物A17と化合物［31］のアミド化反応によって、化合物［I］を得ることができる。例えば、化合物A17を溶媒中、塩基および縮合剤の存在下、氷冷から室温で化合物［31］と反応させることにより、化合物［I］を得ることができる。
　塩基としては、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンが挙げられる。
　縮合剤としては、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド　塩酸塩（WSC・HCl）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）の組み合わせ並びにO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（HATU）が挙げられる。
　溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびクロロホルムが挙げられる。
　化合物［31］は市販品であってもよく、または市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
工程2-2
　化合物［31］のカルボキシ基のクロロ化により化合物［32］を得ることができる。例えば、化合物［31］を溶媒中、氷冷下から60℃でクロロ化剤と反応させることにより化合物［32］を得ることができる。反応に添加剤として触媒量のジメチルホルムアミドを加えてもよい。
　クロロ化剤としては、塩化オキサリルおよび塩化チオニルが挙げられる。
　溶媒としては、クロロホルムおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
工程2-3
　化合物A17と化合物［32］のアミド化反応により、化合物［I］を得ることができる。例えば、化合物A17を溶媒中、塩基の存在下、氷冷から室温で化合物［32］と反応させることにより、化合物［I］を得ることができる。
　塩基としては、トリエチルアミンが挙げられる。
　溶媒としては、クロロホルムが挙げられる。
［製造方法３］
　式［I-a］または式［II］の化合物は、以下のスキームで示される製造方法３により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（式中、各記号は前記式［I-a］または式［II］と同義である。）
工程3-A
　化合物［17］と化合物［2］のアミド化反応によって、化合物［I-a］を得ることができる。例えば、化合物［17］を溶媒中、塩基および縮合剤の存在下、氷冷から室温で化合物［2］と反応させることにより、化合物［I-a］を得ることができる。
　塩基としては、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンが挙げられる。
　縮合剤としては、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド　塩酸塩（WSC・HCl）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）の組み合わせ並びにO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（HATU）が挙げられる。
　溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびクロロホルムが挙げられる。
　化合物[17]は塩酸塩や二塩酸塩などの塩であってもよい。化合物［17］は後に記載の製造例1、12もしくは13、または当業者に周知の方法に従って得ることができる。
　化合物［2］は市販品であってもよく、または市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
工程3-B
　化合物［2］のカルボキシ基のクロロ化により化合物［3］を得ることができる。例えば、化合物［2］を溶媒中、氷冷下から60℃でクロロ化剤と反応させることにより化合物［3］を得ることができる。反応に添加剤として触媒量のジメチルホルムアミドを加えてもよい。
　クロロ化剤としては、塩化オキサリルおよび塩化チオニルが挙げられる。
　溶媒としては、クロロホルムおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
工程3-C
　化合物［17］と化合物［3］のアミド化反応により、化合物［I-a］を得ることができる。例えば、化合物［17］を溶媒中、塩基の存在下、氷冷から室温で化合物［3］と反応させることにより、化合物［I-a］を得ることができる。
　塩基としては、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンが挙げられる。
　溶媒としては、ジクロロメタンおよびクロロホルムが挙げられる。
工程3-D
　化合物［17］と化合物［4］のアミド化反応によって、化合物［II］を得ることができる。例えば、工程3-Aに従って化合物［17］と化合物［4］を反応させることにより、化合物［II］を得ることができる。
　化合物［4］は市販品であってもよく、または市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
工程3-E
　化合物［4］のカルボキシ基のクロロ化により化合物［5］を得ることができる。例えば、工程3-Bに従って化合物［4］とクロロ化剤を反応させることにより化合物［5］を得ることができる。
工程3-F
　化合物［17］と化合物［5］のアミド化反応により、化合物［II］を得ることができる。例えば、工程3-Cに従って化合物［17］と化合物［5］を反応させることにより、化合物［II］を得ることができる。
　製造方法３において、化合物［17］が式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
で示される化合物A17であるとき、化合物A17は、前記製造方法１により得ることができる。
［製造方法４］
　製造方法３において、化合物［17］が式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
で示される化合物B17であるとき、化合物B17は、以下のスキームで示される製造方法４により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
工程4-A
　（Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（化合物B1）とベンズアルデヒドの環化反応により（３Ｒ，７ａＳ）－３－フェニルテトラヒドロ－３Ｈ，５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン（化合物B2）を得ることができる。例えば、化合物B1を溶媒中、酸の存在下80℃から150℃でベンズアルデヒドと反応させることにより化合物B2を得ることができる。
　酸としては、パラトルエンスルホン酸が挙げられる。
　溶媒としては、トルエンおよびベンゼンが挙げられる。
工程4-B
　化合物B2のメチル化により（３Ｒ，６Ｓ，７ａＳ）－６－メチル－３－フェニルテトラヒドロ－３Ｈ，５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン（化合物B3）を得ることができる。例えば、化合物B2を溶媒中、塩基の存在下-78℃から-50℃でメチル化剤と反応させることにより、化合物B3を得ることができる。
　塩基としては、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミドが挙げられる。
　メチル化剤としては、ヨウ化メチルが挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフランが挙げられる。
工程4-C
　化合物B3の異性化により、（３Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－メチル－３－フェニルテトラヒドロ－３Ｈ，５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン（化合物B4）を得ることができる。例えば、化合物B3を溶媒中、-78℃から-50℃で塩基と反応させ、-20℃から10℃で水と反応させることにより化合物B4を得ることができる。
　塩基としては、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミドが挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフランが挙げられる。
工程4-D
　化合物B4の還元により（（２Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（化合物B5）を得ることができる。例えば、化合物B4を溶媒中、氷冷下から80℃で還元剤と反応させることにより化合物B5を得ることができる。
　還元剤としては、水素化アルミニウムリチウムおよびボラン－テトラヒドロフラン錯体が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフランが挙げられる。
工程4-E
　化合物B5のヒドロキシ基の脱離基への変換、続く分子内環化、その後の開環反応により、（３Ｒ，５Ｒ）－１－ベンジル－５－メチルピペリジン－３－オール（化合物B6）を得ることができる。
　脱離基への変換は、例えば化合物B5を-78℃から室温でトリフルオロ酢酸無水物と反応させることにより行うことができる。分子内環化は、例えば前記反応の生成物を溶媒中、塩基の存在下50℃から90℃で加熱することにより行うことができる。開環反応は、例えば前記環化反応の生成物を溶媒中、氷冷下から室温でアルカリと反応させることにより行うことができる。
　塩基としては、トリエチルアミンが挙げられる。
　アルカリとしては、水酸化ナトリウムが挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロフランと水の混合溶媒が挙げられる。
工程4-F
　化合物B6のヒドロキシ基の酸化により、（Ｒ）－１－ベンジル－５－メチルピペリジン－３－オン（化合物B7）を得ることができる。例えば、化合物B6を溶媒中、塩基の存在下-78℃から室温で酸化剤と反応させることにより、化合物B7を得ることができる。
　酸化剤としては、塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドの組み合わせ並びに三酸化硫黄ピリジン錯体およびジメチルスルホキシドの組み合わせが挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミンが挙げられる。
　溶媒としては、ジクロロメタンおよびクロロホルムが挙げられる。
工程4-G
　化合物B7とクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルの環化反応により、（４Ｒ）－６－ベンジル－７ａ－ヒドロキシ－４－メチル－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチルエステル（化合物B8）を得ることができる。例えば、溶媒中、-78℃から室温において、塩基で処理した化合物B7と塩基で処理したクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルを反応させることにより、化合物B8を得ることができる。
　塩基としては、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフランが挙げられる。
工程4-H
　化合物B8のヒドロキシ基の脱離基への変換、続く脱離反応により、（Ｒ）－６－ベンジル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチルエステル（化合物B9）を得ることができる。脱離基がメシルオキシ基のとき、化合物B8を溶媒中、塩基の存在下、氷冷下でメタンスルホニルクロリドと反応させることにより、化合物B9を得ることができる。
　塩基としては、トリエチルアミンが挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフランおよびトルエンが挙げられる。
工程4-I
　化合物B9のエステルの加水分解により、（Ｒ）－６－ベンジル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（化合物B10）を得ることができる。例えば、化合物B9を溶媒中、氷冷下から室温でアルカリと反応させることにより、化合物B10を得ることができる。
　アルカリとしては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムおよび水酸化リチウムが挙げられる。
　溶媒としては、メタノールおよびテトラヒドロフラン並びにこれらと水の混合溶媒が挙げられる。
工程4-J
　化合物B10とＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンのアミド化反応により、（Ｒ）－６－ベンジル－Ｎ－メトキシ－Ｎ，４－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物B11）を得ることができる。例えば、化合物B10を溶媒中、塩基および縮合剤の存在下、氷冷下から室温でＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンと反応させることにより、化合物B11を得ることができる。
　塩基としては、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンが挙げられる。
　縮合剤としては、HATUが挙げられる。
　溶媒としては、ジメチルホルムアミドが挙げられる。
工程4-K
　化合物B11とメチルマグネシウムハライドの反応により、（Ｒ）－１－（６－ベンジル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（化合物B12）を得ることができる。例えば、化合物B11を溶媒中、0℃から室温でメチルマグネシウムハライドと反応させることにより化合物B12を得ることができる。
　メチルマグネシウムハライドとしては、臭化メチルマグネシウムが挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルが挙げられる。
工程4-L
　化合物B12と(トリフルオロメチル)トリメチルシランの反応により、（Ｒ）－２－（（Ｒ）－６－ベンジル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール（化合物B13）を得ることができる。例えば、化合物B12を溶媒中、添加剤の存在下、-78℃から室温で(トリフルオロメチル)トリメチルシランと反応させることにより化合物B13を得ることができる。
　添加剤としては、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム、酢酸リチウム、炭酸カリウムおよびフッ化セシウムが挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびメタノールが挙げられる。
　化合物B12の4位のメチル基が立体障害となり、ジアステレオ選択的に反応が進行する。この反応機構から、化合物B13の立体配置を推定できる。
工程4-M
　化合物B13とクロロぎ酸9-フルオレニルメチルの反応により、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル　（Ｒ）－４－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４，７－ジヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（化合物B14）を得ることができる。例えば、化合物B13を溶媒中、氷冷下から室温でクロロぎ酸9-フルオレニルメチルと反応させることにより、化合物B14を得ることができる。
　溶媒としては、クロロホルムおよびトルエンが挙げられる。
工程4-N
　化合物B14の脱保護により、（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（（Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール（化合物B17）を得ることができる。例えば、化合物B14を溶媒中、氷冷下から室温で二級アミンと反応させることにより、化合物B17を得ることができる。
　二級アミンとしては、ジエチルアミンおよびピペリジンが挙げられる。
　溶媒としては、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。
［製造方法５］
　製造方法３において、化合物［17］が式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
で示される化合物C17であるとき、化合物C17は、以下のスキームで示される製造方法５により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
工程5-A
　（Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸（化合物C1）をカルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチルと反応させることにより、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（化合物C2）を得ることができる。例えば、化合物C1を溶媒中、縮合剤の存在下、氷冷下から室温でカルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチルと反応させることにより、化合物C2を得ることができる。
　縮合剤としては、WSC・HClおよびHOBtの組み合わせ並びにHATUが挙げられる。
　溶媒としては、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。
工程5-B
　化合物C2のｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を酸で除去することにより、（Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンヒドラジド（化合物C3）を得ることができる。例えば、化合物C2を溶媒中、氷冷下から室温で、酸で処理することにより化合物C3を得ることができる。
　酸としては、塩酸およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。
　溶媒としては、クロロホルム、1,4-ジオキサン、メタノールおよび酢酸エチルが挙げられる。
工程5-C
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－（１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（化合物C4）とグリシンメチルエステルとの還元的アミノ化反応により、（Ｓ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）グリシンメチルエステル（化合物C5）を得ることができる。例えば、化合物C4を溶媒中、塩基および還元剤の存在下、氷冷下から室温でグリシンメチルエステルと反応させることにより、化合物C5を得ることができる。
　塩基としては、ジイソプロピルエチルアミンおよび酢酸ナトリウムが挙げられる。
　還元剤としては、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドが挙げられる。
　溶媒としては、クロロホルムおよびジクロロメタンが挙げられる。
工程5-D
　化合物C5のｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の除去、分子内環化およびアミノ基の保護により、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－メチル－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（化合物C6）を得ることができる。
　ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の除去は、例えば化合物C5を溶媒中、氷冷下から室温で酸と反応させることにより行うことができる。酸としては、塩酸およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。溶媒としては、クロロホルム、1,4-ジオキサン、メタノールおよび酢酸エチルが挙げられる。
　分子内環化は、例えば前記脱保護反応の生成物を溶媒中、塩基の存在下で室温から80℃で加熱することにより行うことができる。塩基としては、酢酸ナトリウムが挙げられる。溶媒としては、メタノールが挙げられる。
　アミノ基の保護は、例えば保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基のとき、前記環化反応の生成物を溶媒中、塩基の存在下、氷冷から室温で二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチルと反応させることにより行うことができる。塩基としては、トリエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、クロロホルムが挙げられる。
工程5-E
　化合物C6のオキソ基をチオキソ基に変換することにより、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－メチル－５－チオキソピペラジン－１－カルボキシレート（化合物C7）を得ることができる。例えば、化合物C6を溶媒中、50℃から80℃で硫化剤と反応させることにより、化合物C7を得ることができる。
　硫化剤としては、ローソン試薬が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフランが挙げられる。
工程5-F
　化合物C7のメチル化により、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－メチル－５－（メチルチオ）－３，６－ジヒドロピラジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（化合物C8）を得ることができる。例えば、化合物C7を溶媒中、氷冷下から50℃でメチル化剤と反応させることにより、化合物C8を得ることができる。
　メチル化剤としては、ヨウ化メチルが挙げられる。
　溶媒としては、アセトンおよびアセトニトリルが挙げられる。
　化合物C8は塩として得ることができる。例えば、化合物C7とヨウ化メチルとの反応により、化合物C8のヨウ化水素酸塩を得ることができる。
工程5-G
　化合物C3と化合物C8の環化反応により、ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（化合物C9）を得ることができる。例えば、化合物C3を溶媒中、酸の存在下で化合物C8と反応させることにより、化合物C9を得ることができる。
　酸としては、酢酸が挙げられる。
　溶媒としては、水およびイソプロパノール並びにそれらの混合溶媒が挙げられる。
工程5-H
　化合物C9のｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を酸で除去することにより（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（（Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）プロパン－２－オール二塩酸塩（化合物C17）を得ることができる。例えば、化合物C9を溶媒中、氷冷下から70℃で、酸で処理することにより化合物C17を得ることができる。
　酸としては、塩酸およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。
　溶媒としては、クロロホルム、1,4-ジオキサン、メタノールおよび酢酸エチルが挙げられる。
　化合物C17をアルカリで処理することにより、フリー体を得ることもできる。
［製造方法６－１］
　式［II］の化合物が式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（式中、R11はC1-4アルキルであり；
R12は水素またはC1-4アルキルであり；
その他の記号は前記式［II］と同義である。)
で示される化合物［II-d］であるとき、化合物［II-d］は、以下のスキームで示される製造方法６-１により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
（式中、R13はC1-4アルキルであり；
その他の記号は前記式［II-d］と同義である。）
工程6-1-A
　化合物［6］を用いたピラゾール環化反応により、化合物［7］を得ることができる。例えば、化合物［6］を溶媒中、塩基およびアルコールの存在下、氷冷から50℃でシュウ酸ジアルキルR13O2CCO2R13と反応させた後、酸の存在下、氷冷から50℃でヒドラジンと反応させることにより、化合物［7］を得ることができる。シュウ酸ジアルキルとの反応により生じた中間体を単離した後、その中間体とヒドラジンとの反応を行ってもよい。
　シュウ酸ジアルキルとしては、シュウ酸ジエチルが挙げられる。
　塩基としては、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウムおよびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフランが挙げられる。
　酸としては、酢酸が挙げられる。
　化合物［6］は市販品であってもよく、または市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
工程6-1-B
　化合物［7］のピラゾール環のアルキル化により、化合物［8-d］および［8-e］の混合物を得ることができる。例えば、化合物［7］を溶媒中、塩基の存在下、氷冷から室温でC1-4アルキルハライドと反応させることにより、化合物［8-d］および［8-e］を得ることができる。
　塩基としては、水素化ナトリウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。
　溶媒としては、ジメチルホルムアミドが挙げられる。
　C1-4アルキルハライドとしては、ヨウ化メチルが挙げられる。
　ピラゾール環のアルキル基の位置は例えば次の文献に開示された化合物のNMRデータから推定できる。Schmidt, Andreas, et al. "New pyrazolium-carboxylates as structural analogues of the pseudo-cross-conjugated betainic alkaloid Nigellicine." The Journal of Organic Chemistry 68.15 (2003): 5977-5982.
工程6-1-C
　化合物［8-d］のエステル基の加水分解により、化合物［9］を得ることができる。例えば、化合物［8-d］を溶媒中、氷冷から60℃で、アルカリで処理することにより、化合物［9］を得ることができる。
　アルカリとしては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムおよび水酸化リチウムが挙げられる。
　溶媒としては、メタノールおよびテトラヒドロフラン並びにこれらと水の混合溶媒が挙げられる。
工程6-1-D
　製造方法３の化合物[17]と化合物［9］のアミド化反応により、化合物［II-d］を得ることができる。例えば、製造方法３の工程3-Aに従って化合物［17］と化合物［9］を反応させることにより、化合物［II-d］を得ることができる。
［製造方法６－２］
　製造方法６－１の工程6-1-Bで得られた化合物［8-e］を工程6-1-Cおよび工程6-1-Dの反応に付すことにより、式［II］の化合物が式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（式中、各記号は前記における定義と同義である。）
で示される構造を有する化合物［II-e］を得ることができる。
［製造方法７］
　式［II］の化合物が式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（式中、環Cy2-aは（ｉ）フェニルまたは（ｉｉ）１、２、３または４個の窒素原子を有する、５または６員のヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよく；
その他の各記号は前記式［II］と同義である。）
で示される化合物［II-f］であるとき、化合物［II-f］は、以下のスキームで示される製造方法７により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（式中、Halはクロロ、ブロモまたはヨードであり；
R14はC1-4アルキルであり；
R15は独立して水素またはC1-4アルキルであり、一方のR15が他方のR15と結合して環を形成してもよく；
その他の記号は前記式［II］または［II-f］と同義である。）
工程7-A
　化合物［10］と化合物［11］の鈴木カップリングにより化合物［12］を得ることができる。例えば、化合物［10］を溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下、室温から70℃で化合物［11］と反応させることにより化合物［12］を得ることができる。
　塩基としては、炭酸カリウムおよびリン酸三カリウムが挙げられる。
　パラジウム触媒としては、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)が挙げられる。
　溶媒としては、ジメチルアセトアミド、トルエンおよびメタノールが挙げられる。
　化合物［10］は市販品であってもよく、または市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
　化合物［11］は市販品であってもよく、または市販品を適宜当業者に周知の方法で変換して得られるものであってもよい。
工程7-B
　化合物［12］のエステル基の加水分解により化合物［13］を得ることができる。例えば、化合物［12］を溶媒中、氷冷から60℃で、アルカリで処理することにより、化合物［13］を得ることができる。
　アルカリとしては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムおよび水酸化リチウムが挙げられる。
　溶媒としては、メタノールおよびテトラヒドロフラン並びにこれらと水の混合溶媒が挙げられる。
工程7-C
　製造方法３の化合物[17]と化合物［13］のアミド化反応により、化合物［II-f］を得ることができる。例えば、製造方法３の工程3-Aに従って化合物［17］と化合物［13］を反応させることにより、化合物［II-f］を得ることができる。
　次に、本発明の式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩の製造方法を以下の製造例によって、具体的に説明する。しかしながら、式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩の製造方法は、これらの製造例に限定されるものではない。
　％は、特に断らない限り重量％を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
　実施例中、略号は以下のとおりである。
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｍ：mol/L
Ｎ：規定
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
　１Ｈ－ＮＭＲの測定結果の表記には以下の略号を使用する。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｔ：ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）、ｄｑ：ダブルカルテット（ｄｏｕｂｌｅ ｑｕａｒｔｅｔ）、ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｂｒｍ：ブロードマルチプレット（ｂｒｏａｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）、Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ－Ｄ６中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
製造例１
（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（（Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）プロパン－２－オール二塩酸塩の合成
第１工程
ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－（１－（ベンジルアミノ）プロパン－２－イル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－（１－アミノプロパン－２－イル）カルバメート（３．６０ｇ）およびベンズアルデヒド（２．６４ｍＬ）をエタノール（５０ｍＬ）に混合した。この混合物を６０℃で１時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１．５１ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、続いて１Ｎ　塩酸をｐＨが９になるまで加えた。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１からクロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製することにより、表題化合物（４．４７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (d, J=6.45Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.99 (brs, 1H), 2.36 - 2.48 (m, 2H), 3.54 - 3.57 (brm, 1H), 3.66 (s, 2H), 6.57 (brs, 1H), 7.19 - 7.30 (m, 5H)
第２工程
ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－（１－（Ｎ－ベンジル－２－クロロアセトアミド）プロパン－２－イル）カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－（１－（ベンジルアミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（６．７５ｇ）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）および酢酸エチル（６０ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に２－クロロアセチルクロリド（４．０６ｍＬ）を加え、５０分間攪拌した。有機層を分液し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（９．４１ｇ）を粗生成物として得た。
第３工程
ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－４－ベンジル－２－メチル－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　先の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－（１－（Ｎ－ベンジル－２－クロロアセトアミド）プロパン－２－イル）カルバメートの粗生成物（９．４ｇ）をテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）に混合した。氷冷下、６０ｗ／ｗ％水素化ナトリウム（２．６ｇ）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から３：２）で精製することにより、表題化合物（７．０７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (d, J=6.70Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.92 (dd, J=12.25, 1.85Hz, 1H), 3.50 (dd, J=12.25, 4.39Hz, 1H), 3.84 (d, J=18.50Hz, 1H), 4.34 - 4.38 (m, 3H), 4.83 (d, J=14.57Hz, 1H), 7.15 - 7.34 (m, 5H)
第４工程
ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　先の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－４－ベンジル－２－メチル－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（６．４６ｇ）をテトラヒドロフラン（８５ｍＬ）に混合した。アルゴン雰囲気下、－７８℃でこの混合物に１．１Ｍ　リチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（２１．２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間攪拌した後、ベンジルクロロメチルエーテル（７．３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に、－２０℃で１Ｎ　塩酸（２０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から３：１）で精製することにより、表題化合物（６．８０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.61 (t, J=5.90Hz, 1H), 2.77 (d, J=12.48Hz, 1H), 3.86 - 3.91 (m, 2H), 4.40 (brs, 1H), 4.50 - 4.53 (m, 2H), 4.69 (d, J=5.78Hz, 2H), 4.78 - 4.81 (m, 1H), 7.19 - 7.36 (m, 10H)
第５工程
（３Ｓ，５Ｓ）－１－ベンジル－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メチルピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　先の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（６．８０ｇ）を酢酸エチル（７０ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に４Ｎ　塩酸／酢酸エチル溶液（３５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製することにより、表題化合物（４．９９ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 (d, J=6.47Hz, 3H), 2.95 (dd, J=11.56, 8.79Hz, 1H), 3.07 (dd, J=11.68, 3.81Hz, 1H), 3.27 - 3.29 (m, 1H), 3.78 - 3.95 (m, 3H), 4.40 (d, J=14.80Hz, 1H), 4.57 (q, J=11.71Hz, 2H), 4.74 (d, J=14.57Hz, 1H), 7.15 - 7.36 (m, 10H)
第６工程
（３Ｒ，５Ｓ）－１－ベンジル－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メチルピペラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　水素化アルミニウムリチウム（１．７５ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に先の工程で得られた（３Ｓ，５Ｓ）－１－ベンジル－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メチルピペラジン－２－オン（４．９９ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を７０℃で１．５時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に水（１．７５ｍＬ）、４Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（１．７５ｍＬ）および水（５．２５ｍＬ）を順次滴下した。反応混合物に硫酸ナトリウムを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮することで、表題化合物（６．３１ｇ）を粗生成物として得た。
第７工程
２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－ベンジル－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル　アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　先の工程で得られた（３Ｒ，５Ｓ）－１－ベンジル－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－５－メチルピペラジンの粗生成物（６．３ｇ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．３ｍＬ）を混合した。氷冷下、この混合物に塩化アセトキシアセチル（１．８２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で５０分間攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から３：２）で精製することにより、表題化合物（５．７１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (d, J=6.36Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.19 (brs, 1H), 2.61 - 2.63 (m, 3H), 3.40 (d, J=13.20Hz, 1H), 3.56 (d, J=13.20Hz, 1H), 3.70 - 3.78 (m, 4H), 4.50 (dd, J=21.64, 11.86Hz, 2H), 4.71 (d, J=14.18Hz, 1H), 4.80 (d, J=14.43Hz, 1H), 7.24 - 7.35 (m, 10H)
第８工程
ｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ，５Ｓ）－４－（２－アセトキシアセチル）－３－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　先の工程で得られた２－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－ベンジル－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル　アセテート（５．７１ｇ）、エタノール（６０ｍＬ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．３５ｇ）を混合した。この混合物に２０ｗ/ｗ％水酸化パラジウム炭素（２．９ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１からヘキサン：アセトン＝１：１）で精製することにより、表題化合物（４．４０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (d, J=10.64Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.83 (brs, 1H), 3.35 - 3.41 (m, 1H), 3.55 (dd, J=13.69, 3.91Hz, 1H), 3.74 - 3.79 (m, 4H), 4.11 - 4.13 (m, 2H), 4.72 - 4.75 (m, 2H)
第９工程
ｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ，５Ｓ）－４－（２－アセトキシアセチル）－３－ホルミル－５－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　先の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ，５Ｓ）－４－（２－アセトキシアセチル）－３－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．４０ｇ）をクロロホルム（４４ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にデス・マーチンペルヨージナン（７．４ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（４．９７ｇ）を粗生成物として得た。
第１０工程
ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－（１－アセトキシメチル）－５－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　先の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ，５Ｓ）－４－（２－アセトキシアセチル）－３－ホルミル－５－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの粗生成物（４．９７ｇ）、酢酸（５３ｍＬ）および酢酸アンモニウム（４．１１ｇ）を混合した。反応混合物を９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンで共沸した。得られた残渣に、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１からヘキサン：アセトン＝１：１）で精製することにより、表題化合物（２．９８ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (d, J=6.70Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 2.08 (s, 3H), 3.26, (brs, 1H), 4.26 - 4.45 (m, 3H), 5.09 - 5.17 (m, 3H), 6.83 (s, 1H)
第１１工程
ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシメチル）－５－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　先の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－（１－アセトキシメチル）－５－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（２．９８ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に炭酸カリウム（０．１３３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝１：２からクロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製することにより、表題化合物（２．６０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 3.15 - 3.39 (m, 1H), 4.13 - 4.20 (m, 2H), 4.53 (brs, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.81 - 5.13 (m, 1H), 6.67 (s, 1H)
第１２工程
ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－ホルミル－５－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　先の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシメチル）－５－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（２．４０ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に混合した。この混合物に、室温で二酸化マンガン（３．０ｇ）を加え、７０℃で２時間半攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮することで、表題化合物（２．３４ｇ）を粗生成物として得た。
第１３工程
ｔｅｒｔ－ブチル　（５Ｓ）－３－（１－ヒドロキシエチル）－５－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　先の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－ホルミル－５－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレートの粗生成物（２．３４ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に混合した。アルゴン雰囲気下、この混合物に０℃で３．０Ｍ　臭化メチルマグネシウム／ジエチルエーテル溶液（４．１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で５０分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物をクロロホルム：メタノール＝２０：１で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１からクロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製することにより、表題化合物（２．４０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (d, J=6.24Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.63 (d, J=4.62Hz, 3H), 3.12 - 3.36 (m, 1H), 4.02 - 4.73 (m, 3H), 4.77 - 5.07 (m, 2H), 6.74 (s, 1H)
第１４工程
ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－アセチル－５－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　先の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（５Ｓ）－３－（１－ヒドロキシエチル）－５－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（２．４０ｇ）および二酸化マンガン（２．４ｇ）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に混合した。反応混合物を８０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から２：３）で精製することにより、表題化合物（１．８４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (d, J=6.36Hz, 3H), 1.53 (s, 9H), 2.65 (s, 3H), 3.25 - 3.27 (m, 1H), 4.10 - 4.30 (m, 2H), 5.05 - 5.21 (m, 2H), 6.99 (s, 1H)
第１５工程
ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　先の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－アセチル－５－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１．８４ｇ）およびフッ化セシウム（０．１５ｇ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．９５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。氷冷下、反応混合物にメタノール（８ｍＬ）および１．５Ｍ　炭酸カリウム水溶液（１３ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル：ヘキサン＝１：２を加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより、表題化合物（１．６５ｇ）を得た。キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られた表題化合物の保持時間は１３．４分であり、このときの光学純度は＞９９．９％であった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；ＨＰＬＣシステム　島津製作所　高速液体クロマトグラフ　ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
カラム；ダイセル　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ　４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
カラム温度；４０℃
移動相；ヘキサン：エタノール＝１９：１
流速；０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出；ＵＶ（２２０ｎｍ）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (d, J=6.60Hz, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.94 (s, 3H), 3.23 (dd, J=37.78, 13.08Hz, 1H), 3.47 (d, J=22.99Hz, 1H), 4.10 (dd, J=43.53, 17.06Hz, 1H), 4.51 (d, J=16.14Hz, 1H), 4.75 (t, J=17.85Hz, 1H), 4.98 (brs, 1H), 6.85 (s, 1H)
第１６工程
（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（（Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）プロパン－２－オール二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　先の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１．６０ｇ）をメタノール（６ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に４Ｎ　塩酸／酢酸エチル溶液（１１．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルおよびジエチルエーテルを加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより、表題化合物（１．４９ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (d, J=7.63Hz, 3H), 1.86 (s, 3H), 3.28 (brs, 1H), 3.56 (d, J=13.18Hz, 1H), 4.38 - 4.44 (m, 2H), 5.19 (brs, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.77 (brs, 1H), 9.86 (brs, 1H), 10.49 (brs, 1H)
製造例２
（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（実施例３の化合物）の合成
第１工程
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボニルクロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（６．４ｍｇ）をクロロホルム（０．５ｍＬ）に混合した。氷冷下、塩化オキサリル（１５．２μＬ）および触媒量のジメチルホルムアミドを加えた。室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンで共沸することにより、表題化合物を粗生成物として得た。
第２工程
（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（（Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）プロパン－２－オール二塩酸塩（１３．３ｍｇ）および先の工程で得られた２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボニルクロリドの粗生成物をクロロホルム（０．５ｍＬ）に混合した。この混合物に、室温でトリエチルアミン（１５．２μＬ）を加え、１．５時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に少量のメタノールを加え、反応を停止させた。反応混合物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、表題化合物（１３．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 - 1.50 (m, 3H), 1.96 - 1.97 (m, 3H), 3.12 - 3.65 (m, 7H), 3.99 - 5.08 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 4H)
製造例３
２－メチル－３－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボニトリル（実施例４の化合物）およびその塩およびそれらの水和物、並びに１－メチル－３－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボニトリル（実施例５の化合物）の合成
第１工程
６－シアノ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸メチルエステルおよび６－シアノ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　６－シアノ－２Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（１００ｍｇ）および炭酸カリウム（２２０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にヨウ化メチル（８２．５μＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１から１：１）で精製することにより、低極性の化合物として６－シアノ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸メチルエステル（４２．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (s, 3H), 4.55 (s, 3H), 7.41 (dd, J=8.79, 0.92Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.79Hz, 1H), 8.18 (s, 1H)
　また、高極性の化合物として６－シアノ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸メチルエステル（４６．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (s, 3H), 4.22 (s, 3H), 7.53 (d, J=8.55Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.32Hz, 1H)
　各異性体の構造決定は、構造既知の類縁体と各異性体の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを比較することにより行なった。
第２－１工程
６－シアノ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　先の工程で得られた６－シアノ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸メチルエステル（４２．９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（１５０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（５０μＬ）を追加し、室温でさらに３０分間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１Ｎ　塩酸（８００μＬ）および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（３７．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.47 (s, 3H), 7.52 (dd, J=8.67, 1.27Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.79, 0.92Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 13.96 (brs, 1H)
第３－１工程
２－メチル－３－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（（Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）プロパン－２－オール二塩酸塩（３５．４ｍｇ）および先の工程で得られた６－シアノ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（２１．７ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（５４．９μＬ）およびＨＡＴＵ（４１．１ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、表題化合物（２９．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 - 1.47 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.26 - 3.37 (m, 1H), 3.67 (brs, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.76 - 5.16 (m, 3H), 6.62 - 6.89 (m, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.91 (brs, 1H), 8.43 (s, 1H)
第４－１工程
２－メチル－３－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボニトリル塩酸塩二水和物、塩酸塩、硫酸塩、０．５硫酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、および酒石酸塩の合成
　２－メチル－３－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボニトリル（５０．０ｍｇ）をｔｅｒｔ-ブチルアルコール（０．５ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）に混合した。この混合物に濃塩酸（０．０２３ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。析出した固体を濾取することにより、２－メチル－３－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボニトリル塩酸塩二水和物（３６．９ｍｇ）を得た。得られた化合物が一塩酸塩であることはイオンクロマトグラフィーによる塩化物イオンの測定から推定した。また、得られた化合物が二水和物であることはＴＧ－ＤＴＡ（熱重量・示差熱分析）において温度上昇時にフリー体に対し2当量の水に相当する重量の減少が測定されたこと、および粉末Ｘ線回析法による結晶構造解析の結果から推定した。
　同様にして、先の工程で得られた２－メチル－３－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボニトリルを常法に従って処理することにより、塩酸塩、硫酸塩、０．５硫酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、および酒石酸塩をそれぞれ得た。
２－メチル－３－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボニトリル塩酸塩二水和物
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 - 1.55 (m, 3H), 1.91 (s, 3H), 3.51 - 3.79 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.68 - 5.29 (m, 4H), 7.30 - 7.45 (m, 2H), 7.89 - 7.91 (m, 2H), 8.45 (s, 1H)
２－メチル－３－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボニトリル塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 - 1.55 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 3.48 - 3.78 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.70 - 4.89 (m, 2H), 5.09 - 5.19 (m, 2H), 7.22 - 7.45 (m, 2H), 7.89 - 7.91 (m, 2H), 8.45 (s, 1H)
２－メチル－３－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボニトリル硫酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 - 1.55 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 3.50 - 3.79 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.85 - 4.89 (m, 1H), 5.10 - 5.20 (m, 2H), 7.26 - 7.68 (m, 2H), 7.88 - 7.91 (m, 2H), 8.46 (s, 1H)
２－メチル－３－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボニトリル０．５硫酸塩
(400 MHz, DMSO-d6) 1.29 - 1.51 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.47 - 3.75 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.88 - 5.15 (m, 4H), 7.04 - 7.34 (m, 1H), 7.43 - 7.46 (m, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.87 - 7.89 (m, 1H), 8.45 (s, 1H)
２－メチル－３－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボニトリルパラトルエンスルホン酸塩
(400 MHz, DMSO-d6) 1.33 - 1.54 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.50 - 3.80 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.90 - 5.18 (m, 4H), 7.10 (dd, J=8.44, 0.58Hz, 2H), 7.45 - 7.47 (m, 4H), 8.03 - 8.31 (m, 3H)
２－メチル－３－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボニトリルメタンスルホン酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 - 1.54 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.50 - 3.78 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.70 - 4.88 (m, 2H), 5.05 - 5.26 (m, 2H), 7.20 - 7.54 (m, 2H), 7.83 - 7.91 (m, 2H), 8.45 (s, 1H)
２－メチル－３－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボニトリルリン酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 - 1.48 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.36 - 3.65 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.63 - 4.77 (m, 2H), 4.88 - 5.16 (m, 2H), 6.62 - 6.89 (m, 1H), 7.06 (brs, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H)
２－メチル－３－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）－２Ｈ－インダゾール－６－カルボニトリル酒石酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.26 - 1.48 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.40 - 3.69 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.76 - 5.16 (m, 5H), 6.62 - 6.89 (m, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 12.64 (brs, 2H)
第２－２工程
６－シアノ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　第1工程で得られた６－シアノ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸メチルエステル（４６．１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（１６０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（１６０μＬ）を追加し、室温でさらに３０分間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１Ｎ　塩酸（１．３ｍＬ）および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（４１．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.21 (s, 3H), 7.63 (dd, J=8.44, 1.27Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.55Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 13.29 (s, 1H)
第３－２工程
１－メチル－３－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）－１Ｈ－インダゾール－６－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（（Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）プロパン－２－オール二塩酸塩（３５．４ｍｇ）および先の工程で得られた６－シアノ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（２１．７ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（５４．９μＬ）およびＨＡＴＵ（４１．１ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、表題化合物（３２．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 - 1.42 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.26 - 3.63 (m, 1H), 4.21 - 4.24 (m, 3H), 4.84 - 5.39 (m, 4H), 6.77 - 6.87 (m, 1H), 7.08 - 7.09 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.52Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.37Hz, 1H), 8.52 - 8.54 (m, 1H)
　製造例４
（５，６－ジフルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンおよび（５，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（実施例９および１０の化合物）の合成
第１工程
５，６－ジフルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸メチルエステルおよび５，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　５，６－ジフルオロ－２Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（５００ｍｇ）および炭酸カリウム（１０４６ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にヨウ化メチル（３９４μＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から３：２）で精製することにより、低極性の化合物として５，６－ジフルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸メチルエステル（２０２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (s, 3H), 4.48 (s, 3H), 7.48 (dd, J=10.02, 7.03Hz, 1H), 7.73 (dd, J=10.16, 7.77Hz, 1H)
　また、高極性の化合物として５，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸メチルエステル（２５９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 7.24 (dd, J=9.42, 6.13Hz, 1H), 7.98 (dd, J=9.72, 7.62Hz, 1H)
　各異性体の構造決定は、構造既知の類縁体と各異性体の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを比較することにより行なった。
第２－１工程
５，６－ジフルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　先の工程で得られた５，６－ジフルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸　メチルエステル（２０２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に混合した。室温で、この混合物に２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（６７１μＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１Ｎ　塩酸（１．８ｍＬ）および水を加えた。室温で３０分間撹拌し、析出した固体を濾取することにより、表題化合物（１７１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.39 (s, 3H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 13.88 (brs, 1H)
（５，６－ジフルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－イル）（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（（Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）プロパン－２－オール二塩酸塩（７０．０ｍｇ）および先の工程で得られた５，６－ジフルオロ－２－メチル－２Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（５３．３ｍｇ）をジメチルホルムアミド（６７５μＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（１４６μＬ）およびＨＡＴＵ（９６ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＳＣＸカラムクロマトグラフィー（メタノールから１Ｎ　アンモニア／メタノール溶液）で精製した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝５：１から１：４）で精製することにより、表題化合物（６９．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 - 1.45 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.29 - 3.35 (m, 1H), 3.70 (brs, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.72 - 5.16 (m, 3H), 6.64 - 6.88 (m, 1H), 7.03 - 7.08 (m, 1H), 7.75 - 7.78 (m, 2H)
第２－２工程
５，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　第1工程で得られた５，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸メチルエステル（２５９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）に混合した。室温で、この混合物に２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（８５７μＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１Ｎ　塩酸（２．３ｍＬ）および水を加えた。室温で３０分間撹拌し、析出した固体を濾取することにより、表題化合物（２３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.12 (d, J=6.47Hz, 3H), 7.89 (dd, J=10.06, 7.74Hz, 1H), 8.00 (dd, J=10.63, 6.70Hz, 1H), 13.18 (s, 1H)
第３－２工程
（５，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（（Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）プロパン－２－オール二塩酸塩（７０．０ｍｇ）および先の工程で得られた５，６－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（５３．３ｍｇ）をジメチルホルムアミド（６７５μＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（１４６μＬ）およびＨＡＴＵ（９６ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＳＣＸカラムクロマトグラフィー（メタノールから１Ｎ　アンモニア／メタノール溶液）で精製した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝５：１から１：４）で精製することにより、表題化合物（７８．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 - 1.39 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.25 - 3.57 (m, 1H), 4.11 - 4.14 (m, 3H), 4.90 - 5.35 (m, 4H), 6.77 - 6.84 (m, 1H), 7.06 - 7.07 (m, 1H), 7.95 - 7.99 (m, 2H)
製造例５
（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（実施例１１の化合物）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルボン酸（５５．０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４６μＬ）およびＨＡＴＵ（９６．０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（（Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）プロパン－２－オール二塩酸塩（７０．０ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝９：１から１：４）で精製することにより、表題化合物（８０．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 - 1.40 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.15 - 5.04 (m, 5H), 6.65 - 6.84 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.33 - 7.35 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.57 (brs, 1H)
製造例６
６－（１－メチル－５－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ニコチノニトリル（実施例73の化合物）の合成
第１工程
６－アセチルニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　２－クロロ－５－シアノピリジン（１．５ｇ）およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）（７６０ｍｇ）をトルエン（１５ｍＬ）に混合した。アルゴン雰囲気下、室温でこの混合物にトリブチル（１－エトキシビニル）スズ（４．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を１３０℃で２時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に６Ｎ　塩酸（４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に４Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを９とした。氷冷下、反応混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層をフッ化カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から３：２）で精製することにより、表題化合物（１．３ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.73 (s, 3H), 8.09 - 8.14 (m, 2H), 8.94 (s, 1H)
第２工程
エチル　３－（５－シアノピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　先の工程で得られた６－アセチルニコチノニトリル（７３１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にシュウ酸ジエチル（８１２μＬ）、エタノール（２９．２μＬ）および６０ｗ/ｗ％水素化ナトリウム（２２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。氷冷下、反応混合物にヒドラジン一水和物（２６７μＬ）および酢酸（６３０μＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、表題化合物（１８２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (t, J=7.17Hz, 3H), 4.44 (q, J=7.08Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.98 - 8.03 (m, 2H), 8.88 (d, J=1.49Hz, 1H)
第３工程
３－（５－シアノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　先の工程で得られたエチル　３－（５－シアノピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１８２ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に６０ｗ/ｗ％水素化ナトリウム（３６ｍｇ）およびヨウ化メチル（１４０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に酢酸（５１．５μＬ）を加えた。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から３：２）で精製することにより、表題化合物（８６．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (t, J=7.17Hz, 3H), 4.26 (s, 3H), 4.37 (q, J=7.17Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.95 - 8.07 (m, 2H), 8.86 (d, J=2.08Hz, 1H)
第４工程
３－（５－シアノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　先の工程で得られた３－（５－シアノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルエステル（８６．２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に水酸化リチウム一水和物（１６．９ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１Ｎ　塩酸（４０３μＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物（７０．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.19 (d, J=0.60Hz, 3H), 7.39 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.37Hz, 1H), 8.34 (dd, J=8.37, 2.09Hz, 1H), 9.04 - 9.54 (m, 1H), 13.64 (brs, 1H)
第５工程
６－（１－メチル－５－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ニコチノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（（Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）プロパン－２－オール二塩酸塩（６０．０ｍｇ）および先の工程で得られた３－（５－シアノピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（４１．１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（９１．４μＬ）およびＨＡＴＵ（６８．４ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル：ヘキサン＝１：１を加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより、表題化合物（７０．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32, 1.42 (d, J=6.47, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.21 - 3.68 (m, 1H), 3.97 - 5.09 (m, 7H), 6.72 - 7.36 (m, 3H), 8.09 (d, J=8.20Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.20, 1.85Hz, 1H), 9.02 (s, 1H)
製造例７
（３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（実施例16の化合物）およびその塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（（Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）プロパン－２－オール二塩酸塩（６０ｍｇ）および３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（４６．５ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（１０７μＬ）およびＨＡＴＵ（８０．２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に室温で酢酸エチルを加えた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（７６．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 - 1.47 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.19 - 3.69 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.03 - 4.56 (m, 1H), 4.68 - 5.16 (m, 3H), 6.74, 6.87 (s, 1H), 7.01 - 7.31 (m, 4H), 7.82 - 7.91 (m, 2H)
（３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　先の工程で得られた（３－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンを常法に従って処理することにより、塩酸塩を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 - 1.50 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.37 - 3.74 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.13 - 5.30 (m, 4H), 7.00 - 7.54 (m, 4H), 7.84 - 8.00 (m, 3H)
製造例８
４－（１－シクロプロピル－３－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル（実施例53の化合物）の合成
第１工程
（Ｚ）－４－（４－シアノフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソブタ－２－エン酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　４－アセチルベンゾニトリル（１．００ｇ）およびシュウ酸ジエチル（１．２１ｍＬ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（１．３２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで２回洗浄した。氷冷下、水層に１Ｎ　塩酸をｐＨが４程度になるまで加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（１．０２ｇ）を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (t, J=7.17Hz, 4H), 4.40 (q, J=7.17Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.78 - 7.80 (m, 2H), 8.06 - 8.08 (m, 2H)
第２工程
５－（４－シアノフェニル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　先の工程で得られた（Ｚ）－４－（４－シアノフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソブタ－２－エン酸エチルエステル（４００ｍｇ）およびシクロプロピルヒドラジン塩酸塩（１７７ｍｇ）をエタノール（８ｍＬ）に混合した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、６０℃で６時間攪拌した。氷冷下、反応混合物にシクロプロピルヒドラジン塩酸塩（１７７ｍｇ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）および薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより、表題化合物（２１３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.04 - 1.05 (m, 2H), 1.20 - 1.20 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.05Hz, 3H), 3.60 - 3.64 (m, 1H), 4.40 (q, J=7.17Hz, 3H), 6.91 (s, 1H), 7.70 - 7.71 (m, 2H), 7.76 - 7.77 (m, 2H)
第３工程
５－（４－シアノフェニル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　先の工程で得られた５－（４－シアノフェニル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルエステル（３８．５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４００μＬ）およびメタノール（４００μＬ）に混合した。氷冷下で、この混合物に２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（１３７μＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に６Ｎ　塩酸（４６μＬ）を加えた。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンで共沸することにより、表題化合物（４３．９ｍｇ）を粗生成物として得た。
第４工程
４－（１－シクロプロピル－３－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　先の工程で得られた５－（４－シアノフェニル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（４３．９ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（８８．４μＬ）、ＨＡＴＵ（５１．９ｍｇ）および（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（（Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）プロパン－２－オール二塩酸塩（４８．８ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、表題化合物（５５．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.98 - 1.24 (m, 4H), 1.46 - 1.47 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.26 - 3.66 (m, 2H), 3.98 - 5.61 (m, 5H), 6.81 - 6.90 (m, 1H), 7.67 - 7.80 (m, 4H)
製造例９
４－（４－クロロ－１－メチル－５－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾニトリル（実施例40の化合物）の合成
第１工程
３－（４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　（Ｚ）－４－（４－シアノフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソブタ－２－エン酸エチルエステル（６００ｍｇ）およびヒドラジン一水和物（１１９μＬ）をエタノール（９ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に酢酸（１４０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、５０℃で４．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にエタノールおよびヘキサンを加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより、表題化合物（４６２ｍｇ）を得た。
第２工程
３－（４－シアノフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　先の工程で得られた３－（４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルエステル（２４１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に６０ｗ／ｗ％水素化ナトリウム（４４ｍｇ）およびヨウ化メチル（１８７μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）で精製することにより、表題化合物（２０１ｍｇ）を得た。
第３工程
４－クロロ－３－（４－シアノフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　先の工程で得られた３－（４－シアノフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルエステル（５０．０ｍｇ）をアセトニトリル（７５０μＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にＮ－クロロスクシンイミド（５２．３ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（３３．０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に室温でクロロホルム（７５０μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した後、７０℃で６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（６１．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (t, J=7.03Hz, 3H), 4.21 (s, 3H), 4.45 (q, J=7.17Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.67Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.97Hz, 2H)
第４工程
４－クロロ－３－（４－シアノフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　先の工程で得られた４－クロロ－３－（４－シアノフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルエステル（３８．５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４００μＬ）およびメタノール（４００μＬ）に混合した。氷冷下で、この混合物に２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（１３７μＬ）を加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に６Ｎ　塩酸（４６μＬ）を加えた。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンで共沸することにより、表題化合物（４９．３ｍｇ）を粗生成物として得た。
第５工程
４－（４－クロロ－１－メチル－５－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　先の工程で得られた４－クロロ－３－（４－シアノフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸の粗生成物（４２．１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（４００μＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（８６．５μＬ）、ＨＡＴＵ（５１．９ｍｇ）および（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（（Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）プロパン－２－オール二塩酸塩（４８．８ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１２：１）で精製することにより、表題化合物（４６．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 - 1.57 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.38 - 3.96 (m, 6H), 4.61 - 5.29 (m, 3H), 6.80, 6.94 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.55Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.32Hz, 2H)
製造例１０
（２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン（実施例48の化合物）およびその塩酸塩の合成
第１工程
２－（４－フルオロフェニル）イソニコチノイルクロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　２－（４－フルオロフェニル）イソニコチン酸（３４ｍｇ）をクロロホルム（１．２ｍＬ）に混合した。氷冷下、塩化オキサリル（２６μＬ）および触媒量のジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンで共沸することにより、表題化合物を粗生成物として得た。
第２工程
（２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　先の工程で得られた２－（４－フルオロフェニル）イソニコチノイルクロリドの粗生成物をクロロホルム（１．０ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（（Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）プロパン－２－オール二塩酸塩（３９ｍｇ）およびトリエチルアミン（６７μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、表題化合物（１４．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 - 1.46 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.19 - 5.11 (m, 5H), 6.65 - 6.87 (m, 1H), 7.03 - 7.09 (m, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.37 - 7.43 (m,1H), 8.01 - 8.02 (m, 1H), 8.18 - 8.21 (m, 2H), 8.75 - 8.76 (m, 1H)
第３工程
（２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　先の工程で得られた（２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メタノンを常法に従って処理することにより、塩酸塩を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41, 1.55 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 3.34 - 5.28 (m, 5H), 7.31 - 7.66 (m, 4H), 8.03, 8.10 (s, 1H), 8.18 - 8.26 (m, 3H), 8.79 - 8.80 (m, 1H)
製造例１１
４－（５－フルオロ－４－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル（実施例68の化合物）の合成
第１工程
２－ブロモ－５－フルオロイソニコチン酸メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　２－ブロモ－５－フルオロイソニコチン酸（１．１ｇ）をトルエン（１５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に混合した。この混合物に、室温で２Ｍ　トリメチルシリルジアゾメタン／ヘキサン溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、表題化合物（１．１７ｇ）を粗生成物として得た。
第２工程
２－（４－シアノフェニル）－５－フルオロイソニコチン酸メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　先の工程で得られた２－ブロモ－５－フルオロイソニコチン酸メチルエステルの粗生成物（２３４ｍｇ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（２２９ｍｇ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（１４ｍｇ）および炭酸カリウム（４１５ｍｇ）をトルエン（３ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に混合した。反応混合物を６５℃で２時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１Ｎ　塩酸を加え、ｐＨを７にした。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から５：１）で精製した。溶出液を濃縮し、得られた残渣にヘキサンを加えた。析出した固体を濾取することにより、表題化合物（１５２ｍｇ）を得た。
第３工程
２－（４－シアノフェニル）－５－フルオロイソニコチン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　先の工程で得られた２－（４－シアノフェニル）－５－フルオロイソニコチン酸メチルエステル（４３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（０．３ｍＬ）に混合した。この混合物に室温で２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（１４０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に６Ｎ　塩酸（４７μＬ）を加えた。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンで共沸することにより、表題化合物を粗生成物として得た。
第４工程
４－（５－フルオロ－４－（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボニル）ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（（Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）プロパン－２－オール二塩酸塩（４５ｍｇ）および先の工程で得られた２－（４－シアノフェニル）－５－フルオロイソニコチン酸の粗生成物をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（９６μＬ）およびＨＡＴＵ（６４ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に室温で酢酸エチルを加えた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、表題化合物（５９．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 - 1.44 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.23 - 5.12 (m, 5H), 6.64 - 6.88 (m, 1H), 7.06 - 7.11 (m, 1H), 7.96 - 7.99 (m, 2H), 8.25 - 8.32 (m, 3H), 8.85 - 8.86 (m, 1H)
製造例１２
（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（（Ｒ）－４－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４，７－ジヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６（５Ｈ）－イル）メタノン（実施例111の化合物）の合成
第１工程
（３Ｒ，７ａＳ）－３－フェニルテトラヒドロ－３Ｈ，５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　（Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（５０ｇ）、ベンズアルデヒド（６９．１ｇ）およびパラトルエンスルホン酸水和物をトルエン（３００ｍＬ）に混合した。ディーン・スターク管で水を除去しながら、反応混合物を１３０℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１から１：１）で精製することにより、表題化合物（４５．８ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.92 - 1.95 (m, 1H), 2.33 - 2.41 (m, 1H), 2.52 - 2.57 (m, 1H), 2.80 (dt, J=18.34, 8.67Hz, 1H), 3.48 (t, J=7.98Hz, 1H), 4.10 - 4.17 (m, 1H), 4.22 (dd, J=7.86, 6.24Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 3H), 7.42 - 7.44 (m, 2H)
第２工程
（３Ｒ，６Ｓ，７ａＳ）－６－メチル－３－フェニルテトラヒドロ－３Ｈ，５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　ジイソプロピルアミン（１３．２ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に混合した。この溶液に、氷冷下で１．６Ｍ　ノルマルブチルリチウム／ヘキサン溶液（５７．８ｍＬ）を滴下した。反応混合物を－７８℃に冷却し、先の工程で得られた（３Ｒ，７ａＳ）－３－フェニルテトラヒドロ－３Ｈ，５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン（１７．４ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、－７８℃でヨウ化メチル（５．８６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液および水を滴下した。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、表題化合物（１１．３ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.23 (d, J=6.01Hz, 3H), 1.50 - 1.53 (m, 1H), 2.58 - 2.62 (m, 1H), 2.90 - 2.97 (m, 1H), 3.51 (d, J=7.74Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.22 (dd, J=8.21, 6.36Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 3H), 7.42 - 7.44 (m, 2H)
第３工程
（３Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－メチル－３－フェニルテトラヒドロ－３Ｈ，５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　２．０Ｍ　リチウムジイソプロピルアミド／テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン溶液（９７．９ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）に混合した。－７８℃で、この混合物に（３Ｒ，６Ｓ，７ａＳ）－６－メチル－３－フェニルテトラヒドロ－３Ｈ，５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン（３０．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液を滴下した。－７８℃で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン／水（６０ｍＬ／３０ｍＬ）を加えた。反応混合物に、０℃で水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、濾液を減圧濃縮することで、表題化合物（３４．８ｇ）を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (d, J=7.40Hz, 3H), 1.94 - 2.01 (m, 1H), 2.15 - 2.22 (m, 1H), 2.70 - 2.74 (m, 1H), 3.41 (t, J=8.32Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.21 (t, J=7.17Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 3H), 7.43 - 7.44 (m, 2H)
第４工程
（（２Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－２－イル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　２．５Ｍ　水素化アルミニウムリチウム／テトラヒドロフラン溶液（７３．６ｍＬ）に、氷冷下で先の工程で得られた（３Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）－６－メチル－３－フェニルテトラヒドロ－３Ｈ，５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オンの粗生成物（３０．８ｇ）のテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下で水（７ｍＬ）、４Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ）および水（２１ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、硫酸ナトリウムを加え、室温で終夜静置した。この混合物をセライト濾過し、固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）で順次洗浄した。濾液を減圧濃縮し、トルエンで共沸することにより、表題化合物（３２．５ｇ）を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.94 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.50 - 1.55 (m, 1H), 1.94 - 1.98 (m, 2H), 2.10 - 2.12 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 3.01 (dd, J=7.51, 3.76Hz, 1H), 3.34 - 3.37 (m, 2H), 3.61 (dd, J=10.75, 3.35Hz, 1H), 3.92 (d, J=12.95Hz, 1H), 7.15 - 7.32 (m, 5H)
第５工程
（３Ｒ，５Ｒ）－１－ベンジル－５－メチルピペリジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　先の工程で得られた（（２Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－２－イル）メタノールの粗生成物（３２．５ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に混合した。この混合物に、－７８℃でトリフルオロ酢酸無水物（２３．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に、－７８℃でトリエチルアミン（７８．９ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間攪拌した。反応混合物に、室温で２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（２３４ｍＬ）を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、表題化合物（２５．４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.82 (d, J=6.70Hz, 3H), 0.99 - 1.06 (m, 1H), 1.81 - 1.84 (m, 1H), 1.96 - 2.00 (m, 1H), 2.09 (dd, J=11.21, 1.50Hz, 1H), 2.77 (dt, J=11.02, 2.02Hz, 1H), 2.83 - 2.85 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.85 (brs, 1H), 7.22 - 7.32 (m, 5H)
第６工程
（Ｒ）－１－ベンジル－５－メチルピペリジン－３－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　先の工程で得られた（３Ｒ，５Ｒ）－１－ベンジル－５－メチルピペリジン－３－オール（２５．２ｇ）、トリエチルアミン（４９．８ｇ）およびジメチルスルホキシド（４８．０ｇ）をクロロホルム（１８０ｍＬ）に混合した。反応混合物に、氷冷下で三酸化硫黄ピリジン錯体（４３．１ｇ）を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に水（１５０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製することにより、表題化合物（２０．６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (d, J=6.24Hz, 3H), 1.95 (dd, J=15.14, 9.83Hz, 1H), 2.08 - 2.16 (m, 2H), 2.44 - 2.49 (m, 1H), 2.76 (d, J=14.33Hz, 1H), 2.85 - 2.86 (m, 1H), 3.15 (dt, J=14.33, 1.50Hz, 1H), 3.57 (d, J=5.45Hz, 2H), 7.23 - 7.33 (m, 5H)
第７工程
（４Ｒ）－６－ベンジル－７ａ－ヒドロキシ－４－メチル－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　２－クロロ－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（１６．４ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に混合した。この溶液に、－７８℃で１．１Ｍ　リチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（１０８ｍＬ）を滴下し、ニトリルオキシド溶液を調製した。別の反応容器に、１．１Ｍ　リチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（９０．０ｍＬ）を加えた。この溶液に、－７８℃で、先の工程で得られた（Ｒ）－１－ベンジル－５－メチルピペリジン－３－オン（１８．３ｇ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を、カニューレを通して、－７８℃に冷却した前記のニトリルオキシド溶液へ滴下した。この反応混合物を、－７８℃で３０分間撹拌した後、１時間半かけて１０℃まで昇温させた。反応混合物に－２０℃で２Ｎ　塩酸（１５０ｍＬ）を滴下した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、ｐＨをおよそ８に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、表題化合物（２２．４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 (d, J=6.70Hz, 3H), 1.37 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.59 - 1.66 (m, 1H), 1.79 (t, J=11.44Hz, 1H), 2.37 - 2.40 (brm, 1H), 2.71 - 2.76 (m, 3H), 3.33 (dd, J=12.60, 1.50Hz, 1H), 3.58 - 3.63 (m, 2H), 4.36 (ddd, J=14.28, 7.11, 1.10Hz, 2H), 7.23 - 7.31 (m, 5H)
第８工程
（Ｒ）－６－ベンジル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　先の工程で得られた（４Ｒ）－６－ベンジル－７ａ－ヒドロキシ－４－メチル－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチルエステル（２２．４ｇ）およびトリエチルアミン（３９．２ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にメタンスルホニルクロリド（１０．９ｍＬ）を滴下し、1時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、表題化合物（１９．０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (d, J=6.70Hz, 3H), 1.40 (t, J=7.17Hz, 3H), 2.61 (m, 2H), 3.03 (brs, 1H), 3.40 (d, J=15.72Hz, 1H), 3.71 - 3.77 (m, 3H), 4.42 (q, J=7.09Hz, 2H), 7.27 - 7.34 (m, 5H)
第９工程
（Ｒ）－６－ベンジル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　先の工程で得られた（Ｒ）－６－ベンジル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸エチルエステル（１９．０ｇ）をテトラヒドロフラン（９５ｍＬ）およびメタノール（９５ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（４４．９ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に６Ｎ　塩酸（１５．０ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を減圧濃縮することにより、表題化合物を粗生成物として得た。
第１０工程
（Ｒ）－６－ベンジル－Ｎ－メトキシ－Ｎ，４－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　先の工程で得られた（Ｒ）－６－ベンジル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸の粗生成物、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．３９ｇ）をジメチルホルムアミド（１９０ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（３３．５ｍＬ）およびＨＡＴＵ（２９．３ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、表題化合物（１９．３ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (d, J=6.70Hz, 3H), 2.39 (dd, J=11.56, 6.01Hz, 1H), 2.78 (dd, J=11.79, 4.62Hz, 1H), 2.99 (brs, 1H), 3.37 (brs, 3H), 3.55 - 3.63 (m, 2H), 3.70 - 3.73 (m, 5H), 7.29 - 7.32 (m, 5H)
第１１工程
（Ｒ）－１－（６－ベンジル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－イル）エタン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　先の工程で得られた（Ｒ）－６－ベンジル－Ｎ－メトキシ－Ｎ，４－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９．３ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に３．０Ｍ　臭化メチルマグネシウム／ジエチルエーテル溶液（３０．６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）をゆっくり加えた。この反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、表題化合物（１５．７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, J=5.66Hz, 3H), 2.54 - 2.65 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.03 (d, J=6.47Hz, 1H), 3.39 (d, J=15.26Hz, 1H), 3.68 - 3.77 (m, 3H), 7.26 - 7.39 (m, 5H)
第１２工程
（Ｒ）－２－（（Ｒ）－６－ベンジル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　先の工程で得られた（Ｒ）－１－（６－ベンジル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（１５．５ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にフッ化セシウム（１．７１ｇ）を加え、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１２．５ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を氷冷下で１時間攪拌した。氷冷下、反応混合物にメタノール（１５０ｍＬ）、炭酸カリウム（１１．７ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製することにより、表題化合物（１０．３ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 2.52 (dd, J=11.56, 3.70Hz, 1H), 2.67 (dd, J=11.68, 2.66Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.89 (brs, 1H), 3.28 (d, J=15.72Hz, 1H), 3.72 (dd, J=15.95, 13.18Hz, 2H), 3.83 (d, J=15.49Hz, 1H), 7.25 - 7.37 (m, 5H)
第１３工程
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル　（Ｒ）－４－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４，７－ジヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　先の工程で得られた（Ｒ）－２－（（Ｒ）－６－ベンジル－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール（１０．３ｇ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にクロロギ酸９－フルオレニルメチル（９．３ｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、表題化合物（９．９ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.96, 1.12 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.80 - 2.98 (m, 3H), 3.84 - 4.15 (m, 3H), 4.55 - 4.58 (m, 2H), 4.81 - 5.05 (m, 1H), 7.33 - 7.37 (m, 4H), 7.56 (d, J=7.40Hz, 2H), 7.76 (d, J=7.40Hz, 2H)
第１４工程
（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（（Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　先の工程で得られた（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル　（Ｒ）－４－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４，７－ジヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（９．９ｇ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジエチルアミン（３２．３ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、メタノールで共沸した。得られた残渣をＳＣＸカラムクロマトグラフィー（メタノールから１Ｎ　アンモニア／メタノール溶液）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製した。得られた固体に酢酸エチル（１０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）を加え、室温で1時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより、表題化合物（３．９１ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (d, J=6.88Hz, 3H), 1.86 (s, 3H), 2.91 - 2.93 (m, 3H), 3.93 - 4.01 (m, 2H)
第１５工程
（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（（Ｒ）－４－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４，７－ジヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－６（５Ｈ）－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　先の工程で得られた（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（（Ｒ）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－３－イル）プロパン－２－オール（９０ｍｇ）および３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（６１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（６７５μＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ）およびＨＡＴＵ（１５１ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルムおよびジエチルエーテルを加え、室温で１時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより、表題化合物（１１９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 - 0.72 (m, 2H), 0.90 - 0.97 (m, 2H), 1.11 - 1.17 (m, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.88 - 1.95 (m, 1H), 2.95 - 3.10 (m, 1.5H), 3.34 - 3.46 (m, 0.5H), 4.24 - 4.54 (m, 1H), 4.61 - 4.97 (m, 1H), 5.18 - 5.30 (m, 0.5H), 5.76 - 5.91 (m, 0.5H), 6.22 - 6.35 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 13.01 (s, 1H)
製造例１３
（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（１－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノン（実施例122の化合物）の合成
第１工程
ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）ヒドラジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　（Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸（４．７４ｇ）、カルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．５５ｇ）および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物をアセトニトリル（５０ｍＬ）に混合した。氷冷下、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．７５ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。この混合物を減圧濃縮した。酢酸エチルおよび０．５Ｎ　塩酸を加え、分層した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物（９．１８ｇ）を粗生成物として得た。
第２工程
（Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンヒドラジド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　先の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの粗生成物（４．７４ｇ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に４Ｎ　塩酸／酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。この混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１から９：１）で精製することにより、表題化合物（４．１０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (s, 3H), 4.34 (brs, 2H), 6.85 (brs, 1H), 9.30 (brs, 1H)
第３工程
（Ｓ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）グリシンメチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－（１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（５．２ｇ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（７．５３ｇ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に混合した。氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（７．７５ｍＬ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．９３ｇ）を加えた。この混合物を室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分層した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１からクロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより、表題化合物（８．４４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (d, J=6.60Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.95 (brs, 1H), 2.39 - 2.48 (m, 2H), 3.48 (brs, 1H), 3.61 - 3.62 (m, 4H), 6.56 (brs, 1H)
第４工程
ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－メチル－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　先の工程で得られた（Ｓ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）グリシンメチルエステル（８．４ｇ）をメタノール（８０ｍＬ）に混合した。この混合物に、室温で４Ｎ　塩酸／１，４－ジオキサン溶液（２３ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に、メタノール（９０ｍＬ）および酢酸ナトリウム（７．４ｇ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。室温で反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。トルエンで共沸し、得られた残渣にクロロホルム（１００ｍＬ）、トリエチルアミン（５．０ｍＬ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを加え、室温で終夜攪拌した。室温で反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。得られた固体に酢酸エチル（８ｍＬ）およびヘキサン（３５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。この混合物を濾取することにより、表題化合物（３．１３ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 3.00 (brs, 1H), 3.43 (brs, 1H), 3.61 (brs, 1H), 3.75 - 3.83 (m, 2H), 8.03 (brs, 1H)
第５工程
ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－メチル－５－チオキソピペラジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　先の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－メチル－５－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（３．１ｇ）およびローソン試薬（４．１４ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に混合した。この混合物を７５℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１から３：２）で精製することにより、表題化合物（２．６９ｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.98 (brs, 1H), 3.65 (brs, 1H), 3.99 (brs, 1H), 4.34 (d, J=19.88Hz, 1H), 4.67 (d, J=20.11Hz, 1H), 8.25 (brs, 1H)
第６工程
ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－メチル－５－（メチルチオ）－３，６－ジヒドロピラジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートヨウ化水素酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　先の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－メチル－５－チオキソピペラジン－１－カルボキシレート（２．６８ｇ）をアセトン（５０ｍＬ）に混合した。この混合物に、ヨードメタン（３．６３ｍＬ）を加え、４５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、表題化合物を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.62 (s, 3H), 3.26 (brs, 1H), 3.67 (dd, J=13.41, 4.16Hz, 1H), 3.87 - 3.89 (m, 1H), 4.52 (brs, 2H)
第７工程
ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　先の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－メチル－５－（メチルチオ）－３，６－ジヒドロピラジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートヨウ化水素酸塩の粗生成物および第2工程で得られた（Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンヒドラジド（２．０１ｇ）を、２－プロパノール（８０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に混合した。この混合物に酢酸（１．３３ｍＬ）を加え、１００℃で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：９から酢酸エチル）で精製した。得られた固体にジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、室温で１時間攪拌した。固体を濾取することにより、表題化合物（１．３０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (d, J=5.78Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.82 (s, 3H), 3.12 - 3.30 (m, 1H), 4.05 (d, J=38.15Hz, 1H), 4.44 (dd, J=43.70, 17.11Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.96 (d, J=16.88Hz, 1H), 7.42 (s, 1H)
第８工程
（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（（Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）プロパン－２－オール二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　先の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１．３ｇ）をメタノール（２ｍＬ）および酢酸エチル（２ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物に４Ｎ　塩酸／酢酸エチル溶液（５．０ｍＬ）を加え、室温で1時間、さらに６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に、メタノール、酢酸エチルおよびジエチルエーテルを加えた。析出した固体を濾取することにより、表題化合物（１．０８ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (d, J=6.70Hz, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.42 (dd, J=14.10, 6.94Hz, 1H), 3.57 (d, J=12.48Hz, 1H), 4.45 (d, J=16.18Hz, 1H), 4.58 (d, J=15.95Hz, 1H), 4.97 - 4.98 (m, 1H), 7.64 (brs, 2H), 9.93 (brs, 1H), 10.81 (brs, 1H)
第９工程
（（Ｓ）－５－メチル－３－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）（１－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　先の工程で得られた（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－２－（（Ｓ）－５－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３－イル）プロパン－２－オール二塩酸塩（３９ｍｇ）および１－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２９．１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）に混合した。氷冷下、この混合物にジイソプロピルエチルアミン（８３μＬ）およびＨＡＴＵ（５５ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１からクロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製した。得られた固体に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、室温で１時間攪拌した。固体を濾取することにより、表題化合物（４１．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 - 1.46 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 3.26 - 3.38 (m, 0.5H), 3.64 - 3.77 (m, 0.5H), 3.91 (s, 3H), 4.10 - 4.22 (m, 0.5H), 4.60 - 4.75 (m, 1H), 4.85 - 5.06 (m, 1.5H), 5.18 - 5.32 (m, 1H), 6.93 - 7.02 (m, 0.5H), 7.19 - 7.27 (m, 0.5H), 7.32 (tt, J=7.40, 1.46Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.63Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 2H)
　上記製造方法1から製造方法6並びに製造例1から13と同様の方法により、また必要に応じてその他の公知の方法を用いることにより、実施例１から１２３の化合物を得た。以下の表に実施例化合物の構造式および物性データを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000142
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000154
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
試験例１：インビトロにおけるＰＤＨＫ活性阻害作用
　ＰＤＨＫ活性阻害作用は被験化合物存在下においてＰＤＨＫ反応を行い、その後、残存したＰＤＨ活性を測定することにより、間接的に評価した。
（ＰＤＨＫ１活性阻害作用）
　ヒトＰＤＨＫ１（ｈＰＤＨＫ１、ＮＣＢＩ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｄａｔａｂａｓｅ　Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　ｎｕｍｂｅｒ　ＮＭ＿００２６１０．３）の場合、このタンパク質をコードする１．３ｋｂｐフラグメントをポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によりヒト肝ｃＤＮＡから単離した。ＰＣＲでＮ末端にＦＬＡＧ－Ｔａｇ配列を付加した改変ｈＰＤＨＫ１　ｃＤＮＡを作製し、ｐＥＴ-１７ｂベクター（Ｍｅｒｃｋ　ＭＧａＡ、型番６９６６３－３）のＮｄｅＩ/ＥｃｏＲＩサイトに連結させた。組換え構築体を大腸菌株ＤＨ５α（ＴＯＹＯＢＯ社、型番ＤＮＡ-９０３）内へ形質転換した。組換えクローンを同定し、プラスミドＤＮＡを単離し、ＤＮＡ配列分析した。予想核酸配列を持つ１クローンを発現作業用に選択した。
　ｈＰＤＨＫ１活性発現のために、改変ｈＰＤＨＫ１　ｃＤＮＡを含むｐＥＴ１７ｂベクターを大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）（Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ、型番６９４５０－４）内に形質転換した。大腸菌を光学濃度０．６（６００ｎｍｏｌ／Ｌ）に達するまで３０℃で増殖させた。５００μｍｏｌ／Ｌ　イソプロピル－β－チオガラクトピラノシドの添加によりタンパク質発現を誘導した。大腸菌を２０℃で１７～１８時間培養した後、遠心分離により採取した。
　採取した大腸菌を懸濁用バッファー（２０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ’－２－エタンスルホン酸－水酸化ナトリウム（ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ）、５００ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化ナトリウム、１％　エチレングリコール、０．１％　ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体（プルロニックＦ－６８）、ｃＯｍｐｌｅｔｅ、ＥＤＴＡ－ｆｒｅｅ（ｐＨ８．０））で再懸濁した後、マイクロフルイダイザーＭ－１１０Ｈ（みづほ工業株式会社）もしくは超音波により破砕した。遠心分離で沈殿を除去した後、上清をＤＤＤＤＫ-ｔａｇｇｅｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　ＰＵＲＩＦＩＣＡＴＩＯＮ　ＧＥＬ（ＭＢＬ社、型番３３２９）に添加した。洗浄用バッファー（２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ、５００ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化ナトリウム、１％　エチレングリコール、０．１％　プルロニックＦ－６８（ｐＨ８．０））でＤＤＤＤＫ-ｔａｇｇｅｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　ＰＵＲＩＦＩＣＡＴＩＯＮ　ＧＥＬを洗浄した後、溶出用バッファー１（２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ、１００μｇ／ｍＬ　ペプチド（アミノ酸配列ＤＹＫＤＤＤＤＫ）（配列番号１）、５００ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化ナトリウム、１％　エチレングリコール、０．１％　プルロニックＦ－６８（ｐＨ８．０））で結合タンパク質を溶出した。
　ＦＬＡＧ－Ｔａｇ付加タンパク質を含有する溶出画分をプールし、限外濾過法により濃縮した後、ゲル濾過カラム（ＨｉＬｏａｄ　２６/６０　Ｓｕｐｅｒｄｅｘ　２００（ＧＥ　ヘルスケア社、型番１７－１０７０－０１））に添加し、溶出用バッファー２（２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化ナトリウム、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ　エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１％　エチレングリコール、０．１％　プルロニックＦ－６８（ｐＨ８．０））で溶出した。溶出画分をプールし、－８０℃に保存した。
　アッセイバッファー（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　３－モルホリノプロパンスルホン酸（ｐＨ７．０）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　リン酸水素二カリウム、６０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化カリウム、２ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化マグネシウム、０．４ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡ、０．２％　ポロキサマー、２ｍｍｏｌ／Ｌ　ジチオスレイトール）中において、０．０２５Ｕ／ｍＬ　ＰＤＨ（ブタ心臓ＰＤＨ複合体、Ｓｉｇｍａ社　Ｐ７０３２）および０．５μｇ／ｍＬ　ｈＰＤＨＫ１を混合し、４℃で一晩インキュベーションしてＰＤＨ／ｈＰＤＨＫ１複合体溶液を調製した。アッセイバッファー中において、０．０２５Ｕ／ｍＬ　ＰＤＨを混合し、４℃で一晩インキュベーションしてＰＤＨ溶液を調製した。
　被験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈した。ＰＤＨ／ｈＰＤＨＫ１複合体溶液におけるＰＤＨＫ活性に対する被験化合物の阻害作用を測定するために、３８４穴マイクロプレート（Greiner Bio-One社　７８１８０１）にＰＤＨ／ｈＰＤＨＫ１複合体溶液２０μＬ、被験化合物１．５μＬおよび０．３５３μｍｏｌ／Ｌ　ＡＴＰ（アッセイバッファーで希釈）８．５μＬを添加し、室温で４５分間ＰＤＨＫ反応を行った（被験化合物ウェル）。対照ウェルには被験化合物の代わりにＤＭＳＯを１．５μＬ添加した。また、ブランクウェルには、被験化合物の代わりにＤＭＳＯを１．５μＬ添加し、ＰＤＨ／ｈＰＤＨＫ１複合体溶液の代わりにＰＤＨ溶液を添加した。ＰＤＨ溶液に内在するＰＤＨＫ活性に対する被験化合物の阻害作用を測定するために、ブランク＋被験化合物ウェルには、被験化合物を添加し、ＰＤＨ／ｈＰＤＨＫ１複合体溶液の代わりにＰＤＨ溶液を添加した。
　続いて、基質（５ｍｍｏｌ／Ｌ　ピルビン酸ナトリウム、５ｍｍｏｌ／Ｌ　コエンザイムＡ、１２ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤ、５ｍｍｏｌ／Ｌ　チアミンピロリン酸、アッセイバッファーで希釈）を１０μＬ添加し、室温で９０分間インキュベーションすることにより、残存ＰＤＨ活性を測定した。
　各ウェルにおける３４０ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダーにて測定することにより、ＰＤＨ反応により産生されるＮＡＤＨを検出した。ＰＤＨ反応前後での吸光度変化から各ウェルにおけるＰＤＨ活性を算出した。被験化合物処置サンプルのＰＤＨ活性は式｛被験化合物ウェルのＰＤＨ活性－（ブランク＋被験化合物ウェルのＰＤＨ活性－ブランクウェルのＰＤＨ活性）｝から算出した。被験化合物のｈＰＤＨＫ１阻害率（％）は式［｛（被験化合物処置サンプルのＰＤＨ活性－対照ウェルのＰＤＨ活性）／（ブランクウェルのＰＤＨ活性－対照ウェルのＰＤＨ活性）｝×１００］から算出した。ＩＣ５０値は被験化合物濃度およびｈＰＤＨＫ１阻害率（％）を基にロジスティック回帰法により算出した。
（ＰＤＨＫ２活性阻害作用）
　ヒトＰＤＨＫ２（ｈＰＤＨＫ２、ＮＣＢＩ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｄａｔａｂａｓｅ　Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　ｎｕｍｂｅｒ　ＮＭ＿００２６１１．４）の場合、ｈＰＤＨＫ２　ｃＤＮＡクローン（ｐＲｅｃｅｉｖｅｒ－Ｍ０１／ＰＤＫ２－ＧｅｎｅＣｏｐｏｅｉａ社）を基に、ＰＣＲでＮ末端にＦＬＡＧ－Ｔａｇ配列を付加した改変ｈＰＤＨＫ２　ｃＤＮＡを作製し、ｐＥＴ-１７ｂベクターのＮｄｅＩ/ＥｃｏＲＩサイトに連結させた。組換え構築体を大腸菌株ＤＨ５α内へ形質転換した。組換えクローンを同定し、プラスミドＤＮＡを単離し、ＤＮＡ配列分析した。予想核酸配列を持つ１クローンを発現作業用に選択した。
　ｈＰＤＨＫ２活性発現のために、改変ｈＰＤＨＫ２　ｃＤＮＡを含むｐＥＴ１７ｂベクターを大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）内に形質転換した。大腸菌を光学濃度０．６（６００ｎｍｏｌ／Ｌ）に達するまで３０℃で増殖させた。５００μｍｏｌ／Ｌ　イソプロピル－β－チオガラクトピラノシドの添加によりタンパク質発現を誘導した。大腸菌を２０℃で１７～１８時間培養した後、遠心分離により採取した。採取した大腸菌を懸濁用バッファー（２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ、５００ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化ナトリウム、１％　エチレングリコール、０．１％　プルロニックＦ－６８（ｐＨ８．０）、ｃＯｍｐｌｅｔｅ、ＥＤＴＡ－ｆｒｅｅ（ｐＨ８．０））で再懸濁した後、マイクロフルイダイザーにより破砕した。遠心分離で沈殿を除去した後、上清をＤＤＤＤＫ-ｔａｇｇｅｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　ＰＵＲＩＦＩＣＡＴＩＯＮ　ＧＥＬに添加した。洗浄用バッファー（２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ、５００ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化ナトリウム、１％　エチレングリコール、０．１％　プルロニックＦ－６８（ｐＨ８．０））でＤＤＤＤＫ-ｔａｇｇｅｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　ＰＵＲＩＦＩＣＡＴＩＯＮ　ＧＥＬを洗浄した後、溶出用バッファー１（２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ、１００μｇ／ｍＬ　ペプチド（アミノ酸配列ＤＹＫＤＤＤＤＫ）（配列番号１）、５００ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化ナトリウム、１％　エチレングリコール、０．１％　プルロニックＦ－６８（ｐＨ８．０））で結合タンパク質を溶出した。ＦＬＡＧ－Ｔａｇ付加タンパク質を含有する溶出画分をプールし、限外濾過法により濃縮した後、ゲル濾過カラム（ＨｉＬｏａｄ　２６/６０　Ｓｕｐｅｒｄｅｘ　２００）に添加し、溶出用バッファー２（２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化ナトリウム、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ　エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１％　エチレングリコール、０．１％　プルロニックＦ－６８（ｐＨ８．０））で溶出した。溶出画分をプールし、－８０℃に保存した。
　アッセイバッファー（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　３－モルホリノプロパンスルホン酸（ｐＨ７．０）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　リン酸水素二カリウム、６０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化カリウム、２ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化マグネシウム、０．４ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡ、０．２％　ポロキサマー、２ｍｍｏｌ／Ｌ　ジチオスレイトール）中において、０．０２５Ｕ／ｍＬ　ＰＤＨおよび０．５μｇ／ｍＬ　ｈＰＤＨＫ２を混合し、４℃で一晩インキュベーションしてＰＤＨ／ｈＰＤＨＫ２複合体溶液を調製した。アッセイバッファー中において、０．０２５Ｕ／ｍＬ　ＰＤＨを混合し、４℃で一晩インキュベーションしてＰＤＨ溶液を調製した。
　被験化合物はＤＭＳＯで希釈した。ＰＤＨ／ｈＰＤＨＫ２複合体溶液におけるＰＤＨＫ活性に対する被験化合物の阻害作用を測定するために、３８４穴マイクロプレートにＰＤＨ／ｈＰＤＨＫ２複合体溶液２０μＬ、被験化合物１．５μＬおよび１．０６μｍｏｌ／Ｌ　ＡＴＰ（アッセイバッファーで希釈）８．５μＬを添加し、室温で４５分間ＰＤＨＫ反応を行った（被験化合物ウェル）。対照ウェルには被験化合物の代わりにＤＭＳＯを１．５μＬ添加した。また、ブランクウェルには、被験化合物の代わりにＤＭＳＯを１．５μＬ添加し、ＰＤＨ／ｈＰＤＨＫ２複合体溶液の代わりにＰＤＨ溶液を添加した。ＰＤＨ溶液に内在するＰＤＨＫ活性に対する被験化合物の阻害作用を測定するために、ブランク＋被験化合物ウェルには、被験化合物を添加し、ＰＤＨ／ｈＰＤＨＫ２複合体溶液の代わりにＰＤＨ溶液を添加した。
　続いて、基質（５ｍｍｏｌ／Ｌ　ピルビン酸ナトリウム、５ｍｍｏｌ／Ｌ　コエンザイムＡ、１２ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤ、５ｍｍｏｌ／Ｌ　チアミンピロリン酸、アッセイバッファーで希釈）を１０μＬ添加し、室温で９０分間インキュベーションすることにより、残存ＰＤＨ活性を測定した。
　各ウェルにおける３４０ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダーにて測定することにより、ＰＤＨ反応により産生されるＮＡＤＨを検出した。ＰＤＨ反応前後での吸光度変化から各ウェルにおけるＰＤＨ活性を算出した。被験化合物処置サンプルのＰＤＨ活性は式｛被験化合物ウェルのＰＤＨ活性－（ブランク＋被験化合物ウェルのＰＤＨ活性－ブランクウェルのＰＤＨ活性）｝から算出した。被験化合物のｈＰＤＨＫ２阻害率（％）は式［｛（被験化合物処置サンプルのＰＤＨ活性－対照ウェルのＰＤＨ活性）／（ブランクウェルのＰＤＨ活性－対照ウェルのＰＤＨ活性）｝×１００］から算出した。ＩＣ５０値は被験化合物濃度およびｈＰＤＨＫ２阻害率（％）を基にロジスティック回帰法により算出した。
　結果を以下の表に示す。ＩＣ５０値が算出できなかったものは、そのアッセイにおける被験化合物の最低濃度での阻害率を示した。例えば実施例5の化合物の場合、３ｎｍｏｌ／Ｌで５５％のｈＰＤＨＫ１阻害率を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
　本発明の製剤例として、下記の製剤が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例1: カプセルの製造
　1) 実施例1の化合物　　　　　　　　　 30 mg
　2) 微結晶セルロース　　　　　　　　　10 mg
　3) 乳糖　　　　　　　　　　　　　　　19 mg
　4) ステアリン酸マグネシウム　　　　　 1 mg
　1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例2: 錠剤の製造
　1) 実施例1の化合物　　　　　　　　　 10 g
　2) 乳糖　　　　　　　　　　　　　　　50 g
　3) トウモロコシデンプン　　　　　　　15 g
　4) カルメロースカルシウム　　　　　　44 g
　5) ステアリン酸マグネシウム　　　　　 1 g
　1)、2)および3)の全量および30 gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14 gの4)および1 gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物10 mgを含有する錠剤1000錠を得る。
製剤例3: 注射剤の製造
　1) 実施例1の化合物　　　　　　　　　 5 mg
　2) D-マンニトール　　　　　　　　　　5 g
　3) 蒸留水　　　　　　　　　　　　　100 mL
　1)および2)を溶解した3)を注射剤用の容器に充填して密閉した後、滅菌する。
　式[I-a]もしくは式[II]の化合物またはその製薬上許容される塩はＰＤＨＫ阻害活性を有するため、糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病等）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症（糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、白内障等）、心不全（急性心不全、慢性心不全）、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌、肺高血圧症、またはアルツハイマー病の治療または予防のための医薬の有効成分として有用である。

Claims (35)

  1. 　式[I-a]もしくは式[II]の化合物、またはその製薬上許容される塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［式中、
    点線の結合は単結合または二重結合であり、
    X1は炭素原子、窒素原子または酸素原子であり、
    X2は炭素原子または窒素原子であり、
    R1aはC1-4アルキルまたはC1-4アルキルカルボニルであり、
    R2はハロゲン、シアノまたはC1-4アルキルであり、
    mは0または1であり、
    nは0、1または2であり、nが2のとき各R2は同一または異なってもよく、
    A1、A2、A3、A4、A5、A6およびA7はそれぞれ炭素原子、窒素原子および酸素原子から独立して選択され、A8は炭素原子および窒素原子から選択され、かつ、部分構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    に含まれる窒素原子及び酸素原子の総数は0、1、2または3であり、
    tは0または1であり、
    rは0、1または2であり、かつtとrの総和が1または2であり、
    wは0または1であり、
    R3およびR4はそれぞれ独立して水素またはC1-4アルキルであり、
    Cy1は、
    （１）（ｉ）C4-6シクロアルキルまたは（ｉｉ）１個の窒素原子を有する、４から６員の飽和もしくは部分飽和ヘテロシクリルであり、該C4-6シクロアルキルおよび該飽和または部分飽和ヘテロシクリルは、C1-4アルキルおよびオキソからなる群から独立して選択される１個の置換基で置換されてもよく、または
    （２）（ｉ）フェニルまたは（ｉｉ）窒素原子および酸素原子からなる群から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する、５または６員のヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよく、
    Cy2は、
    （１）（ｉ）C3-6シクロアルキルまたは（ｉｉ）窒素原子および酸素原子からなる群から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する、４から６員の飽和ヘテロシクリルであり、該C3-6シクロアルキルおよび該飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1-4アルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよく、または
    （２）（ｉ）フェニルまたは（ｉｉ）１、２、３または４個の窒素原子を有する、５または６員のヘテロアリールであり、該フェニルおよび該ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよく、
    vは0または1である。］。
  2. 　X1が炭素原子であり、X2が窒素原子である、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  3. 　式[I-a]において、部分構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、各記号の定義は請求項１と同義である。）
    に含まれる窒素原子及び酸素原子の総数が2である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  4. 　式[I-b]:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、各記号の定義は請求項１と同義である。）
    の化合物またはその製薬上許容される塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  5. 　vが0である、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  6. 　Cy1が窒素原子および酸素原子からなる群から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する、５または６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキルおよびC3-6シクロアルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよい、請求項１または５に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  7. 　Cy2が、
    （１）ハロゲン、ヒドロキシおよびC1-4アルキルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルキル、または
    （２）ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されてもよいフェニルである、請求項１、５または６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  8. 　下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    から選ばれる化合物またはその製薬上許容される塩。
  9. 　下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    から選ばれる化合物。
  10. 　請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
  11. 　請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK阻害剤。
  12. 　請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK1阻害剤。
  13. 　請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、PDHK2阻害剤。
  14. 　請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌または肺高血圧症の治療または予防剤。
  15. 　糖尿病が１型糖尿病または２型糖尿病である、請求項１４に記載の治療または予防剤。
  16. 　糖尿病合併症が糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および白内障からなる群から選択される、請求項１４に記載の治療または予防剤。
  17. 　心不全が急性心不全または慢性心不全である、請求項１４に記載の治療または予防剤。
  18. 　肺高血圧症が肺動脈性肺高血圧症である、請求項１４に記載の治療または予防剤。
  19. 　治療上有効量の、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、PDHKを阻害する方法。
  20. 　治療上有効量の、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患を治療または予防する方法。
  21. 　糖尿病が１型糖尿病または２型糖尿病である、請求項２０に記載の方法。
  22. 　糖尿病合併症が糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および白内障からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
  23. 　心不全が急性心不全または慢性心不全である、請求項２０に記載の方法。
  24. 　肺高血圧症が肺動脈性肺高血圧症である、請求項２０に記載の方法。
  25. 　PDHK阻害剤を製造するための請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
  26. 　糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患の治療または予防剤を製造するための請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
  27. 　糖尿病が１型糖尿病または２型糖尿病である、請求項２６に記載の使用。
  28. 　糖尿病合併症が糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および白内障からなる群から選択される、請求項２６に記載の使用。
  29. 　心不全が急性心不全または慢性心不全である、請求項２６に記載の使用。
     
  30. 　肺高血圧症が肺動脈性肺高血圧症である、請求項２６に記載の使用。
  31. 　糖尿病、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高血糖症、高乳酸血症、糖尿病合併症、心不全、心筋症、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、脂質異常症、アテローム性硬化症、末梢動脈疾患、間欠性跛行、慢性閉塞性肺疾患、脳虚血症、脳卒中、ミトコンドリア病、ミトコンドリア脳筋症、癌および肺高血圧症からなる群から選択される疾患の治療または予防に使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  32. 　糖尿病が１型糖尿病または２型糖尿病である、請求項３１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  33. 　糖尿病合併症が糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および白内障からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  34. 　心不全が急性心不全または慢性心不全である、請求項３１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  35. 　肺高血圧症が肺動脈性肺高血圧症である、請求項３１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
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