MD3805220T2 - Derivat policiclic de carbamoilpiridonă - Google Patents
Derivat policiclic de carbamoilpiridonă Download PDFInfo
- Publication number
- MD3805220T2 MD3805220T2 MDE20210334T MDE20210334T MD3805220T2 MD 3805220 T2 MD3805220 T2 MD 3805220T2 MD E20210334 T MDE20210334 T MD E20210334T MD E20210334 T MDE20210334 T MD E20210334T MD 3805220 T2 MD3805220 T2 MD 3805220T2
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- compound
- aromatic
- substituent group
- optionally substituted
- substituted
- Prior art date
Links
- -1 Polycyclic carbamoylpyridone derivatives Chemical class 0.000 title description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 247
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 52
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 52
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 241
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 141
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 107
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 19
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 11
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 10
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 9
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 8
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- PGHKJMVOHWKSLJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-(2-methoxyethoxycarbonylimino)carbamate Chemical compound COCCOC(=O)N=NC(=O)OCCOC PGHKJMVOHWKSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 6
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 description 5
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 4
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 4
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 4
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 4
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005136 alkenylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 3
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 3
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- LYAHJFZLDZDIOH-VURMDHGXSA-N (Z)-2-(2-furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide Chemical compound C=1C=COC=1/C(C(=O)N)=C/C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 LYAHJFZLDZDIOH-VURMDHGXSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AJZDHLHTTJRNQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(tetrazol-1-yl)ethyl]benzamide Chemical compound N1(N=NN=C1)CCNC(C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)=O AJZDHLHTTJRNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRCWUBLTFGOMDD-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxyresorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(OCC)=CC=C3N=C21 CRCWUBLTFGOMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124321 AIDS medicine Drugs 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 2
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150051438 CYP gene Proteins 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000005193 alkenylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- PAGNOIFWRGQSNM-UHFFFAOYSA-N anthracen-2-amine;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.C1=CC=CC2=CC3=CC(N)=CC=C3C=C21 PAGNOIFWRGQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 2
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 2
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960000906 mephenytoin Drugs 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LHKVDVFVJMYULK-UHFFFAOYSA-N nitrosylazide Chemical group [N-]=[N+]=NN=O LHKVDVFVJMYULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 230000036390 resting membrane potential Effects 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 102220076678 rs146651027 Human genes 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 2
- 125000005300 thiocarboxy group Chemical group C(=S)(O)* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- QDZZDVQGBKTLHV-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1F QDZZDVQGBKTLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- GMHKMTDVRCWUDX-LBPRGKRZSA-N (S)-Mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazole;dichloro-[(2-propan-2-yloxyphenyl)methylidene]ruthenium Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C=[Ru](Cl)(Cl)=C1N(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CCN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHSMEGADRFZVNE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxymidazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CO)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F QHSMEGADRFZVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKNQNPYGAQGARI-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(CBr)C=C1 MKNQNPYGAQGARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitroquinoline N-oxide Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=[N+]([O-])C2=C1 YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 9-aminoacridine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220480409 Adhesion G-protein coupled receptor D1_T97A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012848 Dextrorphan Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100298362 Homo sapiens PPIG gene Proteins 0.000 description 1
- 101000694017 Homo sapiens Sodium channel protein type 5 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N [(3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxypiperidin-1-yl]-pyrimidin-5-ylmethanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CCC1)C(=O)C=1C=NC=NC=1 WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001441 aminoacridine Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- YCSBALJAGZKWFF-UHFFFAOYSA-N anthracen-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC(N)=CC=C3C=C21 YCSBALJAGZKWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229950005928 cabotegravir Drugs 0.000 description 1
- WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N cabotegravir Chemical compound C([C@H]1OC[C@@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 1
- 229950006878 dextrorphan Drugs 0.000 description 1
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 1
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000056262 human PPIG Human genes 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015122 lemonade Nutrition 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005880 oxathiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006833 oxoid nutrient broth Substances 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004932 phenoxathinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFGAERUSIXWDRP-UHFFFAOYSA-N potassium osmium(6+) Chemical compound [K+].[Os+6] AFGAERUSIXWDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NTPDIUIVFQARAG-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]triazine-4-carboxamide Chemical class C(N)(=O)C1=NN=NC2=C1N=CC=C2 NTPDIUIVFQARAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 1
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000013577 regulation of ventricular cardiomyocyte membrane repolarization Effects 0.000 description 1
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005063 tetradecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005458 thianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001730 thiiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005040 tridecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Prezenta invenţie se referă la un compus reprezentat prin Formula (I):în care inelul A este un heterociclu substituit sau nesubstituit; inelul C este un inel benzenic sau unul similar; R1 este halogen sau altele asemenea; R2a şi R2b fiecare independent reprezintă hidrogen sau altele asemenea; R3 reprezintă alchil substituit sau nesubstituit sau alţii asemenea; R4 este hidrogen sau altele asemenea; şi n este un număr întreg de la 1 la 3.
Description
Prezenta invenţie se referă la noi compuşi sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora. Mai specific, prezenta invenţie se referă la un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia selectată din grupul constând din compuşi II-20, 11-31, 11-42 şi II-60.
[STADIUL TEHNICII]
Dintre virusuri, virusul imunodeficienţei umane (denumit în continuare HIV), un tip de retrovirus, este cunoscut că provoacă sindromul imunodeficienţei dobândite (denumit în continuare SIDA). În prezent, diferite ghiduri recomandă pacienţilor naivi pentru o combinaţie a unui inhibitor de integrază (dolutegravir etc.) ca medicament principal cu doi inhibitori ai transcriptazei inverse ai acidului nucleic (ABC + 3TC, FTC + TAF, etc.) care diferă ca profil de rezistenţă, ca tratament terapeutic. medicament pentru SIDA. Datorită eficacităţii puternice şi siguranţei ridicate, aceste combinaţii au un nivel de satisfacţie ridicat în comparaţie cu medicamentele terapeutice iniţiale. Între timp, se recomandă începerea tratamentului la depistarea infecţiei cu HIV, datorită apariţiei unui astfel de medicament sigur şi a unui prognostic bun. În plus, o perioadă de medicaţie devine lungă deoarece persoanele infectate cu HIV au o speranţă medie de viaţă mai apropiată de cea a persoanelor sănătoase. Dacă apar reacţii adverse ale inhibitorilor de transcriptază inversă a acidului nucleic sau odată ce apare un virus rezistent datorită medicaţiei pe termen lung, nu există o altă metodă convenabilă de tratament. Astfel, există o mişcare în curs de a lăsa inhibitorii de revers transcriptază ai acidului nucleic neutilizaţi. Prin urmare, se doreşte stabilirea unui tratament cu două medicamente cu două medicamente principale. Astfel, se doreşte dezvoltarea unui medicament principal care poate fi combinat cu inhibitorul de integrază. Mai mult, se doreşte dezvoltarea unui medicament terapeutic cu un interval de medicaţie mai lung, adică o injecţie cu acţiune prelungită, cu care tratamentul este completat doar printr-o singură injecţie la intervale de 1 lună sau mai mult, pentru ameliorarea oboselii cauzate de medicamente pe termen lung şi îmbunătăţirea QOL (calitatea vietii) pacienţilor in aşa fel încât pacienţii sa se bucure mai mult de viată de zi cu zi.
Pentru a satisface astfel de cerinţe, un inhibitor de integrază cabotegravir este în curs de dezvoltare ca o injecţie cu acţiune lungă la Ph3. De asemenea, rilpivirina, inhibitorul non-nucleic al transcriptazei inverse a acidului, este, de asemenea, în curs de dezvoltare ca injecţie cu acţiune lungă. Se încearcă stabilirea unei metode de tratament folosind aceste două medicamente. Cu toate acestea, aceste medicamente sunt injectate o dată pe lună sau două luni şi trebuie să fie injectate la un total de 3 sau 4 locuri cu durere. Prin urmare, dezvoltarea unui medicament cu care tratamentul este finalizat cu o injecţie la 3 luni cu mai puţină durere la o doză mai mică este de dorit pentru îmbunătăţirea în continuare a QOL a pacienţilor.
Raltegravir şi elvitegravir ca agenţi orali de prima generaţie şi dolutegravir ca agent oral de a doua generaţie au fost deja lansate ca inhibitori de integrază. Când un pacient naiv utilizează dolutegravir, nu apare nicio mutaţie rezistentă. Cu toate acestea, dolutegravir, atunci când este utilizat în tratamentul unui pacient infectat cu un virus rezistent la inhibitorul integrazei de prima generaţie, poate să nu mai fie eficient datorită adăugării ulterioare a unei mutaţii rezistente. Prin urmare, se doreşte şi dezvoltarea unui inhibitor având o barieră de rezistenţă mai mare decât cea a dolutegravirului.
Derivaţii de carbamoilpiridonă biciclici sau policiclici superioare sunt cunoscuţi ca unul dintre medicamentele anti-HIV având un efect inhibitor al integrazei (documentele de brevet 1 până la 29). Printre acestea, documentul de brevet 3 descrie un derivat de carbamoilpiridotriazină. Cu toate acestea, niciunul dintre documente nu descrie un derivat optic activ triciclic sau mai policiclic de carbamoilpiridotriazină care este compusul prezentei cereri.
[REFERINŢE ANTERIOARE DIN STADIUL TEHNICII]
[Document de brevet]
[Document de brevet 1] WO 2006/088173
[Documentul de brevet 2] WO 2006/116764
[Documentul de brevet 3] WO 2007/049675
[Documentul de brevet 4] WO 2011/129095
[Document de brevet 5] WO 2014/099586
[Documentul de brevet 6] WO 2014/100323
[Document de brevet 7] WO 2014/104279
[Documentul de brevet 8] WO 2014/183532
[Documentul de brevet 9] WO 2014/200880
[Document de brevet 10] WO 2015/039348
[Document de brevet 11] WO 2015/048363
[Documentul de brevet 12] WO 2015/089847
[Document de brevet 13] WO 2015/095258
[Documentul de brevet 14] WO 2015/006731
[Document de brevet 15] WO 2015/006733
[Document de brevet 16] WO 2015/199167
[Documentul de brevet 17] WO 2016/090545
[Documentul de brevet 18] WO 2016/094198
[Documentul de brevet 19] WO 2016/094197
[Document de brevet 20] WO 2016/106237
[Document de brevet 21] WO 2016/154527
[Document de brevet 22] WO 2016/161382
[Document de brevet 23] WO 2016/187788
[Document de brevet 24] WO 2016/191239
[Document de brevet 25] WO 2017/087256
[Document de brevet 26] WO 2017/087257
[Document de brevet 27] WO 2017/106071
[Documentul de brevet 28] WO 2017/113288
[Document de brevet 29] WO 2017/116928
[REZUMATUL INVENŢIEI]
Un obiect al prezentei invenţii este de a furniza un nou compus cu acţiune prelungită având activitate inhibitoare a integrazei cu o barieră de înaltă rezistenţă.
Prezenţii inventatori au efectuat studii atente şi, în consecinţă, au descoperit că compuşii prezentei invenţii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora au un efect inhibitor al integrazei cu o barieră de rezistenţă ridicată. Prezenţii inventatori au descoperit în plus că compuşii prezentei invenţii şi medicamentele care îi includ sunt utili ca medicament antiviral (de exemplu, un medicament anti-retrovirus, un medicament anti-HIV, un anti-HTLV-1 (virusul leucemiei cu celule T umane). un medicament de tip 1, un medicament anti-FIV (virusul imunodeficienţei feline) şi un medicament anti-SIV (virusul imunodeficienţei simiane), în special un medicament anti-HIV, un medicament anti-SIDA sau un medicament terapeutic pentru boli înrudite ale acestuia etc., completând prezenta invenţie prezentată mai jos.
Prezenta invenţie furnizează invenţiile prezentate mai jos. Conform unui aspect, invenţia este un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care compusul este selectat din grupul constând din:
Într-o variantă de realizare a compusului sau a sării acceptabile farmaceutic a acestuia, compusul este
Într-o variantă de realizare a compusului sau a sării acceptabile farmaceutic a acestuia, compusul este
Într-o variantă de realizare a compusului sau a sării acceptabile farmaceutic a acestuia, compusul este
Într-o variantă de realizare a compusului sau a sării acceptabile farmaceutic a acestuia, compusul este
Într-o variantă de realizare, compusul este
Într-o variantă de realizare, compusul este
Într-o variantă de realizare, compusul este
Într-o variantă de realizare, compusul este
Într-o variantă de realizare, este furnizată o compoziţie farmaceutică sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia cuprinzând un compus conform invenţiei.
Într-o variantă de realizare, compusul conform invenţiei sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia sau o compoziţie farmaceutică a acestuia este pentru utilizare în tratarea şi/sau prevenirea infecţiei cu HIV.
Într-o variantă de realizare, este furnizată o compoziţie farmaceutică care cuprinde a) un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia conform invenţiei şi b) un excipient acceptabil farmaceutic.
Într-o variantă de realizare, este furnizat un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia conform invenţiei, pentru utilizare în terapie.
Compuşii specifici din prezenta invenţie şi sărurile specifice acceptabile farmaceutic ale prezentei invenţii sunt exemple ale următoarelor [1], [1'] şi [4'], în care formulele (I), (I') şi (1-2) nu fac parte din invenţia revendicată:
[1] Un compus reprezentat prin următoarea formulă (1) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
în care
ciclul A este un heterociclu nearomatic substituit sau nesubstituit;
inelul C este un inel benzenic, un inel piridinic sau un heterociclu aromatic cu 5 atomi;
R1 este fiecare independent halogen, alchil, haloalchil, alchiloxi, ciano sau haloalchiloxi;
R2a şi R2b sunt fiecare independent hidrogen, alchil sau haloalchil;
R2a şi R2b pot fi luaţi împreună cu atomul de carbon adiacent pentru a forma un carbociclu nearomatic sau un heterociclu nearomatic;
R3 este alchil substituit sau nesubstituit, carbociclil nearomatic substituit sau nesubstituit sau heterociclil nearomatic substituit sau nesubstituit;
R4 este hidrogen sau alchil substituit sau nesubstituit;
R3 şi R4, sau R3 şi un substituent de pe ciclul A pot fi luaţi împreună cu atomii adiacenţi pentru a forma un heterociclu nearomatic substituit sau nesubstituit; şi
n este un număr întreg de la 1 la 3.
[1'] Un compus reprezentat prin următoarea formulă (I') sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
în care
ciclul A este un heterociclu substituit sau nesubstituit;
R1 este fiecare independent halogen, alchil, haloalchil, alchiloxi, nitril sau haloalchiloxi;
R2a şi R2b sunt fiecare independent hidrogen, alchil sau haloalchil;
R2a şi R2b pot fi luaţi împreună cu un atom de carbon adiacent pentru a forma un carbociclu sau un heterociclu;
R3 este alchil substituit sau nesubstituit, carbociclil nearomatic substituit sau nesubstituit sau heterociclil nearomatic substituit sau nesubstituit;
R4 este hidrogen sau alchil substituit sau nesubstituit;
R3 şi R4, sau R3 şi un substituent de pe ciclul A pot fi luaţi împreună cu atomii adiacenţi pentru a forma un heterociclu substituit sau nesubstituit; şi
n este un număr întreg de la 1 la 3.
[4'] Compusul conform [1'] sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care compusul este reprezentat prin următoarea formulă (1-2):
în care
R3 este alchil substituit sau nesubstituit, carbociclil nearomatic substituit sau nesubstituit sau heterociclil nearomatic substituit sau nesubstituit;
R4 este hidrogen sau alchil substituit sau nesubstituit;
X este CR9aR9b, NR10, O, S, S(=O), S(=O)2 sau S(=O)=NR11;
R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, şi R9b sunt fiecare independent hidrogen, halogen, hidroxi, alchil substituit sau nesubstituit, alchiloxi substituit sau nesubstituit sau amino substituit sau nesubstituit;
R6b şi R9b, R9b şi R7b, sau R7b şi R8b pot fi luaţi împreună cu atomii adiacenţi pentru a forma un carbociclu substituit sau nesubstituit sau un heterociclu substituit sau nesubstituit;
R4 şi R7b, sau R6b şi R8b pot fi luaţi împreună pentru a forma o reticulare C2-C4 substituită sau nesubstituită;
R6b şi R10, sau R10 şi R7b pot fi luaţi împreună cu atomii adiacenţi pentru a forma un heterociclu substituit sau nesubstituit;
R3 şi R4, sau R3 şi R6b pot fi luaţi împreună cu atomii adiacenţi pentru a forma un heterociclu substituit sau nesubstituit;
R10 este alchil substituit sau nesubstituit, alchilcarbonil substituit sau nesubstituit, alchiloxicarbonil substituit sau nesubstituit, carbamoil substituit sau nesubstituit, carbociclilcarbonil aromatic substituit sau nesubstituit, carbociclilcarbonil nearomatic substituit sau nesubstituit, heterociclilcarbonil aromatic substituit sau heterociclilcarbonil substituit sau nesubstituit bonil, aromatic substituit sau nesubstituit carbocicliloxicarbonil, carbocicliloxicarbonil nearomatic substituit sau nesubstituit, heterocicliloxicarbonil aromatic substituit sau nesubstituit sau heterocicliloxicarbonil nearomatic substituit sau nesubstituit;
R11 este alchil substituit sau nesubstituit, alchilcarbonil substituit sau nesubstituit, alchiloxicarbonil substituit sau nesubstituit, carbamoil substituit sau nesubstituit, carbociclilcarbonil aromatic substituit sau nesubstituit, carbociclilcarbonil nearomatic substituit sau nesubstituit, heterociclilcarbonil aromatic substituit sau heterociclilcarbonil substituit sau nesubstituit bonil, aromatic substituit sau nesubstituit carbocicliloxicarbonil, carbocicliloxicarbonil nearomatic substituit sau nesubstituit, heterocicliloxicarbonil aromatic substituit sau nesubstituit sau heterocicliloxicarbonil nearomatic substituit sau nesubstituit; şi
R1, R2a, R2b şi n sunt aceleaşi definite în [1'].
[EFECTUL INVENŢIEI]
Compuşii prezentei invenţii au activitate inhibitoare a integrazei şi/sau activitate inhibitoare a creşterii celulare împotriva unui virus, în special, HIV sau unui virus rezistent al acestuia. În consecinţă, compuşii prezentei invenţii sunt utili în prevenirea sau tratamentul diferitelor boli, infecţii cu virus (de exemplu, SIDA) şi altele asemenea care implică integraza. Mai preferabil, compuşii prezentei invenţii sunt utili ca inhibitori de integrază cu acţiune lungă. Mai mult, compuşii prezentei invenţii sunt de asemenea excelente ca profil de rezistenţă, astfel încât compusul nu poate provoca cu uşurinţă un nou virus rezistent la HIV şi altele asemenea. Mai mult, de preferinţă, compuşii prezentei invenţii au, de asemenea, un efect profilactic sau terapeutic asupra unui virus HIV rezistent la medicamente. În plus, de preferinţă, compuşii prezentei invenţii au un clearance mic, un timp de înjumătăţire lung in vivo şi o solubilitate excelentă, stabilitate metabolică sau biodisponibilitate etc. şi sunt, de asemenea, utili ca medicament cu mai puţine preocupări cu privire la citotoxicitate sau un efect secundar. (de exemplu, mutagenitate, prelungirea intervalului QT a electrocardiogramei şi aritmie).
[MODUL DE REALIZARE A INVENŢIEI]
Sensul fiecărui termen utilizat în prezenta descriere este explicat mai jos. Fiecare termen este folosit într-un sens unificat şi este folosit în acelaşi sens atunci când este utilizat singur sau când este utilizat în combinaţie cu alţi termeni, dacă nu se specifică altfel.
Termenul „constând din” înseamnă a avea numai componente.
Termenul „cuprinzând” înseamnă a nu limita cu componente şi nu exclude factori nedescrişi.
Termenul "halogen" include un atom de fluor, un atom de clor, un atom de brom şi un atom de iod. În special, sunt preferaţi un atom de fluor şi un atom de clor.
Termenul "alchil" include o grupare de hidrocarbură C1 până la C15, de preferinţă C1 până la C10, mai preferabil C1 până la C6, în plus, de preferinţă C1 până la C4, grupare liniară sau ramificată. Exemple ale acestora includ metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-hexil, izohexil, n-heptil, izoheptil, n-octil , izooctil, n-nonil şi n-decil.
Exemple de cazuri preferate de „alchil” includ metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, terţ-butil şi n-pentil. Exemple de cazuri mai preferate includ metil, etil, n-propil, izopropil şi terţ-butil.
Termenul "alchenil" include o grupare C2 până la C15, de preferinţă C2 până la C10, mai preferabil C2 până la C6, de preferinţă C2 până la C4, grupare hidrocarbură liniară sau ramificată având una sau mai multe legături duble în orice poziţie (poziţii). Exemple ale acestora includ vinil, alil, propenil, izopropenil, butenil, izobutenil, prenil, butadienil, pentenil, izopentenil, pentadienil, hexenil, izohexenil, hexadienil, heptenil, octenil, nonenil, decenil, undecenil, dodecenil, pentadenil, tridecenil, tetradecenil.
Exemple de cazuri preferate de „alchenil” includ vinil, alil, propenil, izopropenil şi butenil.
Termenul "carbociclil aromatic" înseamnă o grupare hidrocarbură aromatică ciclică care este monociclică sau policiclică având două sau mai multe cicluri. Exemple ale acestora includ fenil, naftil, antril şi fenantril.
Exemple de cazuri preferate de "carbociclil aromatic" includ fenil.
Termenul "carbociclil nearomatic" înseamnă o grupare hidrocarbură saturată ciclică sau o grupare hidrocarbură nesaturată ciclică nearomatică, care este monociclică sau policiclică având două sau mai multe cicluri. "Carbociclil nearomatic", care este policiclic având două sau mai multe inele, include o grupare inelă condensată în care un carbociclil nearomatic, care este monociclic sau policiclic având două sau mai multe inele, este condensat cu un inel al "carbociclilului aromatic" de mai sus.
În plus, „carbociclilul nearomatic” include, de asemenea, o grupare având o legătură încrucişată sau o grupare care formează un inel spiro, după cum urmează:
Carbociclilul nearomatic care este monociclic este de preferinţă carbociclil C3 până la C16, mai preferabil C3 până la C12, suplimentar preferabil carbociclil C4 până la C8. Exemplele acestora includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, ciclononil, ciclodecil, ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil şi cicloheptenil.
Carbociclilul nearomatic care este policiclic având două sau mai multe cicluri este de preferinţă C8 până la C20, şi mai preferabil carbociclil C8 până la C16. Exemplele acestora includ indanil, indenil, acenaftil, tetrahidronaftil şi fluorenil.
Termenul "heterociclil aromatic" înseamnă un ciclil aromatic, care este monociclic sau policiclic având două sau mai multe cicluri, care conţine unul sau mai mulţi şi aceiaşi sau diferiţi heteroatomi selectaţi independent dintre O, S şi N.
Heterociclilul aromatic, care este policiclic având două sau mai multe inele, include o grupare inel condensată în care un heterociclil aromatic, care este monociclic sau policiclic având două sau mai multe inele, este condensat cu un inel al "carbociclilului aromatic" de mai sus. Legătura poate fi prezentă pe oricare dintre inele.
Heterociclilul aromatic, care este monociclic, este de preferinţă heterociclil aromatic cu 5 până la 8 membri, mai preferabil heterociclil aromatic cu 5 până la 6 membri. Exemple de heterociclil aromatic cu 5 atomi includ pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, furil, tienil, izoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, izotiazolil, tiazolil şi tiadiazolil. Exemple de heterociclil aromatic cu 6 membri includ piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil şi triazinil.
Heterociclilul aromatic, care este biciclic, este de preferinţă heterociclil aromatic cu 8 până la 10 atomi, mai preferabil heterociclil aromatic cu 9 sau 10 atomi. Exemplele acestora includ indolil, izoindolil, indazolil, indolizinil, chinolinil, izochinolinil, cinolinil, ftalazinil, chinazolinil, naftiridinil, chinoxalinil, purinil, pteridinil, benzimidazolil, benzizoxazolil, benzizoxazolil, benzoxazolil, benzoxazolil, benzoxazolil zothiadiazolil, benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, imidazopiridil, triazolopiridil, imidazotiazolil, pirazinopiridazinil, oxazolopiridil şi tiazolopiridil.
Heterociclilul aromatic, care este policiclic având trei sau mai multe cicluri, este de preferinţă heterociclil aromatic cu 13 până la 15 atomi. Exemplele acestora includ carbazolil, acridinil, xantenil, fenotiazinil, fenoxatinil, fenoxazinil şi dibenzofuril.
Termenul "heterociclil nearomatic" înseamnă ciclil nearomatic, care este monociclic sau policiclic având două sau mai multe cicluri, care conţine unul sau mai mulţi heteroatomi aceiaşi sau diferiţi selectaţi independent dintre O, S şi N în ciclu. Heterociclilul nearomatic, care este policiclic având două sau mai multe inele, include o grupare ciclică condensată în care heterociclil nearomatic, care este monociclic sau policiclic având două sau mai multe inele, este condensat cu un inel al „carbociclil aromatic”, „carbociclil nearomatic” , şi/sau "heterociclil aromatic" descris mai sus, şi include în plus o grupare inelă condensată în care carbociclil nearomatic, care este monociclic sau policiclic având două sau mai multe cicluri, este condensat cu un inel al "heterociclilului aromatic" de mai sus. Legătura poate fi prezentă pe oricare dintre inele.
"Heterociclil nearomatic" include, de asemenea, o grupare având o legătură încrucişată sau o grupare pentru a forma un inel spiro, după cum urmează:
Heterociclilul nearomatic, care este monociclic, este de preferinţă heterociclil nearomatic cu 3 până la 8 membri, mai preferabil heterociclil nearomatic cu 5 sau 6 membri.
Exemple de heterociclil nearomatic cu 3 membri includ tiiranil, oxiranil şi aziridinil. Exemple de heterociclil nearomatic cu 4 atomi includ oxetanil şi azetidinil. Exemple de heterociclil nearomatic cu 5 atomi includ oxatiolanil, tiazolidinil, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, tetrahidrofuril, dihidrotiazolil, tetrahidroizotiazolilil, şi diotiolanilolanil. Exemple de heterociclil nearomatic cu 6 atomi includ dioxanil, tianil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, morfolino, tiomorfolinil, tiomorfolino, dihidropiridil, tetrahidropiridil, tetrahidropiranil, dihidrooxazinil, tetrahidroxazinil, hidroxaridinil, dihidroxidazinil, tiazinil. Exemple de heterociclil nearomatic cu 7 membri includ hexahidroazepinil, tetrahidrodiazepinil şi oxepanil.
Heterociclilul nearomatic, care este policiclic având două sau mai multe inele, este de preferinţă heterociclil nearomatic cu 8 până la 20 de membri, mai preferabil heterociclil nearomatic cu 8 până la 10 atomi. Exemplele acestora includ indolinil, izoindolinil, cromanil şi izocromanil.
Termenii „carbociclu aromatic”, „carbociclu nearomatic”, „heterociclu aromatic” şi „heterociclu nearomatic” înseamnă inele derivate din „carbociclil aromatic”, „carbociclil nearomatic”, „heterociclil aromatic” şi „heterociclil nearomatic” descrise mai sus, respectiv.
Termenul "carbociclu" înseamnă "carbociclul aromatic" sau "carbociclul nearomatic" descris mai sus.
Termenul "heterociclu" înseamnă "heterociclul aromatic" sau "heterociclul nearomatic" descris mai sus.
Termenul "ciclu spiro" înseamnă "carbociclu nearomatic" sau "heterociclu nearomatic" descris mai sus.
În prezenta descriere, expresia "substituit opţional cu gruparea substituent a" înseamnă "substituit opţional cu una sau mai multe grupări selectate din gruparea substituent α". Acelaşi lucru se aplică expresiilor "substituit opţional cu gruparea substituent β", "substituit opţional cu gruparea substituent y" şi "substituit opţional cu gruparea substituent y'".
Exemple de substituent pentru „alchil substituit”, „alchiloxi substituit”, „alchilcarbonil substituit”, „alchiloxicarbonil substituit”, „reticulare C1-C4 substituită” şi „reticulare C2-C4 substituită "include gruparea substituentă A dată mai jos. Un atom de carbon în orice poziţie (poziţii) poate fi legat la una sau mai multe grupări selectate din următoarea grupare A substituentă.
Grupa de substituent A: halogen, hidroxi, carboxi, formil, formiloxi, sulfanil, sulfino, sulfo, tioformil, tiocarboxi, ditiocarboxi, tiocarbamoil, ciano, nitro, nitrozo, azidă, hidrazino, ureido, amidino, guanidino, alchiloxi substituit opţional cu substituenţi grupa a, alcheniloxi substituit opţional cu gruparea substituent a, alchilcarboniloxi substituit opţional cu gruparea substituent a, alchenilcarboniloxi substituit opţional cu gruparea substituent a, alchilcarbonil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchenilcarbonil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchiloxicarbonil opţional substituit cu gruparea substituent a, alcheniloxicarbonil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchilsulfanil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchenilsulfanil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchilsulfinil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchenilsulfinil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchilsulfonil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchenilsulfonil substituit opţional cu gruparea substituent a, amino substituit opţional cu gruparea substituent β, imino substituit opţional cu gruparea substituent β, carbamoil substituit opţional cu gruparea substituent β, sulfamoil substituit opţional cu gruparea substituent β, ureido substituit opţional cu gruparea substituent β, carbociclil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, carbociclil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterociclil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, heterociclil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbocicliloxi aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, carbocicliloxi nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterocicliloxi aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, heterocicliloxi nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', aromatic carbociclilcarboniloxi substituit opţional cu gruparea substituent y, carbociclilcarboniloxi nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterociclilcarboniloxi aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, heterociclilcarboniloxi nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbociclilcarboniloxi aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y , carbociclilcarbonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterociclilcarbonil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, heterociclilcarbonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbocicliloxicarbonil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, carbocicliloxicarbonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent grupa y', heterocicliloxicarbonil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, heterocicliloxicarbonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbociclilalchiloxi aromatic opţional substituit cu gruparea substituent y, carbociclilalchiloxi nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterociclilalchiloxi aromatic opţional substituit cu gruparea substituent y, heterociclilalchiloxicarbonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbociclilalchiloxicarbonil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, carbociclilalchiloxicarbonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterociclilalchiloxicarbonil aromatic substituit opţional cu gruparea heterociclilalchiloxicarbonil substituită şi heterociclilalchiloxicarbonil aromatică opţional substituit cu gruparea substituent y', carbociclilsulfanil aromatic opţional substituit cu gruparea substituent y, carbociclilsulfanil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterociclilsulfanil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, heterociclilsulfanil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbociclilsulfinil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, carbociclilsulfinil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterociclilsulfinil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, heterociclilsulfinil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbociclilsulfinil aromatic substituit opţional cu substituentul aromatic grupa y, carbociclilsulfonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterociclilsulfonil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y şi heterociclilsulfonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y'.
Gruparea substituentă a: halogen, hidroxi, carboxi, alchiloxi, haloalchiloxi, alcheniloxi, sulfanil, ciano, nitro şi guanidino.
Gruparea substituent β: alchil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchenil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchilcarbonil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchenilcarbonil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchilsulfanil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchenilsulfanil opţional substituit cu gruparea substituent a, alchilsulfinil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchenilsulfinil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchilsulfonil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchenilsulfonil substituit opţional cu gruparea substituent a, carbociclil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent a grupare substituent y, carbociclil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterociclil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, heterociclil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbociclilalchil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, carbociclilalchil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterociclilalchil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, heterociclilalchil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbociclilcarbonil aromatic opţional substituit cu gruparea substituent y, carbociclilcarbonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', aromatic heterociclilcarbonil substituit opţional cu gruparea substituent y, heterociclilcarbonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbocicliloxicarbonil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, carbocicliloxicarbonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterocicliloxicarbonil aromatic substituit opţional cu gruparea y , carbociclilsulfanil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, carbociclilsulfanil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterociclilsulfanil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, heterociclilsulfanil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbociclilsulfanil aromatic substituit opţional cu substituentul aromatic grupa y, carbociclilsulfinil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituentă y', heterociclilsulfinil aromatic substituit opţional cu gruparea substituentă y, heterociclilsulfinil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituentă y', carbociclilsulfonil aromatic opţional substituit cu gruparea substituent y, carbociclilsulfinil nearomatic opţional substituit cu gruparea substituentă gruparea substituent y', heterociclilsulfonil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y şi heterociclilsulfonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y'.
Grupare substituent y: grupare substituent a, alchil, haloalchil, hidroxialchil, alchenil, alchilcarbonil, haloalchilcarbonil şi alchenilcarbonil.
Substituent grup y': substituent grup y şi oxo.
Exemple de substituent de pe inelul „carbociclului aromatic” şi „heterociclului aromatic” al „carbociclului substituit”, „heterociclului substituit”, „carbociclil aromatic substituit”, „heterociclil aromatic substituit”, „aromatic substituit” carbocicliloxi", "heterocicliloxi aromatic substituit", "carbociclilcarbonil aromatic substituit", "heterociclilcarbonil aromatic substituit", "carbocicliloxicarbonil aromatic substituit" şi "heterocicliloxicarbonil aromatic substituit" includ gruparea substituentă B dată mai jos. Un atom din orice poziţie (poziţii) de pe inel poate fi legat la una sau mai multe grupări selectate din următoarea grupare substituentă B.
Grupa de substituent B: halogen, hidroxi, carboxi, formil, formiloxi, sulfanil, sulfino, sulfo, tioformil, tiocarboxi, ditiocarboxi, tiocarbamoil, ciano, nitro, nitrozo, azidă, hidrazino, ureido, amidino şi guanidino, opţional substituit cu alchil gruparea substituent a, alchenil substituit opţional cu grupul substituent a, alchiloxi substituit opţional cu gruparea substituent a, alcheniloxi substituit opţional cu gruparea substituent a, alchilcarboniloxi substituit opţional cu gruparea substituent a, alchenilcarboniloxi substituit opţional cu gruparea substituent a, alchilcarbonil opţional substituit cu gruparea substituent a, alchenilcarbonil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchiloxicarbonil substituit opţional cu gruparea substituent a, alcheniloxicarbonil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchilsulfanil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchenilsulfanil substituit opţional cu substituent grupa a, alchilsulfinil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchenilsulfinil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchilsulfonil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchenilsulfonil substituit opţional cu gruparea substituent a, amino substituit opţional cu gruparea substituent β, imino opţional substituit cu gruparea substituent β, carbamoil substituit opţional cu gruparea substituent β, sulfamoil substituit opţional cu gruparea substituent β, ureido substituit opţional cu gruparea substituent β, carbociclil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, carbociclil nearomatic substituit opţional cu grupa substituent y', heterociclil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, heterociclil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbocicliloxi aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, carbocicliloxi nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterocicliloxi aromatic opţional substituit cu gruparea substituent y, heterocicliloxi nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbociclilcarboniloxi aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, carbociclilcarboniloxi nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterociclilcarboniloxi aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, nearomatic heterociclilcarboniloxi substituit opţional cu gruparea substituent y', carbociclilcarbonil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, carbociclilcarbonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterociclilcarbonil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, heterociclilcarbonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbocicliloxicarbonil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, carbocicliloxicarbonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterocicliloxicarbonil aromatic opţional substituit cu gruparea substituent y, heterocicliloxicarbonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbocicliloxicarbonil aromatic opţional substituit cu gruparea substituent y' grupare substituent y, carbociclilalchil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterociclilalchil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, heterociclilalchil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbociclilalchiloxi aromatic opţional substituit cu gruparea substituent y, carbociclilalchil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterociclilalchiloxi aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, heterociclilalchiloxi nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbociclilalchiloxicarbonil aromatic opţional substituit cu gruparea substituent y, carbociclilalchiloxicarbonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent aromatic y' heterociclilalchiloxicarbonil opţional substituit cu gruparea substituent y, heterociclilalchiloxicarbonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbociclilalchiloxicarbonil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, carbociclilalchiloxialchil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', gruparea substituentă y' heterociclilalchiloxicaril aromatică opţional substituită cu gruparea substituentă y' , heterociclilalchiloxialchil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituentă y', carbociclilsulfanil aromatic substituit opţional cu gruparea substituentă y, carbociclilsulfanil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituentă y', heterociclilsulfanil aromatic opţional substituit cu gruparea substituent y, heterociclilsulfanil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituentă grupa y', carbociclilsulfinil aromatic substituit opţional cu gruparea substituentă y, carbociclilsulfinil nearomatic opţional substituit cu gruparea substituent y', heterociclilsulfinil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, heterociclilsulfinil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbociclilsulfonil aromatic opţional substituit cu gruparea substituent y, carbociclilsulfonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y' , heterociclilsulfonil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, şi heterociclilsulfonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y'.
Exemple de substituent de pe inelul „carbociclului nearomatic” şi „heterociclului nearomatic” al „carbociclului substituit”, „heterociclului substituit”, „carbociclil nearomatic substituit”, „heterociclil nearomatic substituit”, „nearomatic substituit” carbocicliloxi", "heterocicliloxi nearomatic substituit", "carbociclilcarbonil nearomatic substituit", "heterociclilcarbonil nearomatic substituit", "carbocicliloxicarbonil nearomatic substituit" şi "heterocicliloxicarbonil nearomatic substituit" includ gruparea substituentă C dată mai jos. Un atom din orice poziţie (poziţii) de pe inel poate fi legat la una sau mai multe grupări selectate din următoarea grupare substituentă C.
Substituent grup C: substituent grup B şi oxo.
Exemple de substituent pentru "amino substituit", "carbamoil substituit" şi "ureido substituit" includ gruparea de substituent D dată mai jos. Fragmentul este opţional substituit cu 1 sau 2 grupări selectate din grupul substituent D.
Substituent grup D: alchil opţional substituit cu grupul substituent a, alchenil opţional substituit cu grupul substituent a, alchilcarbonil opţional substituit cu grupul substituent a, alchenilcarbonil opţional substituit cu grupul substituent a, alchilsulfanil opţional substituit cu grupul substituent a, alchenilsulfanil opţional substituit cu gruparea substituent a, alchilsulfinil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchenilsulfinil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchilsulfonil substituit opţional cu gruparea substituent a, alchenilsulfonil substituit opţional cu gruparea substituent a, carbociclil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent a grupare substituent y, carbociclil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterociclil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, heterociclil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbociclilalchil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, carbociclilalchil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterociclilalchil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, heterociclilalchil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbociclilcarbonil aromatic opţional substituit cu gruparea substituent y, carbociclilcarbonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', aromatic heterociclilcarbonil substituit opţional cu gruparea substituent y, heterociclilcarbonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbocicliloxicarbonil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, carbocicliloxicarbonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterocicliloxicarbonil aromatic substituit opţional cu gruparea y , heterocicliloxicarbonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbociclilsulfanil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, carbociclilsulfanil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterociclilsulfanil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, heterociclilsulfanil nearomatic substituit opţional cu substituentul nearomatic grupa y', carbociclilsulfinil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y, carbociclilsulfinil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterociclilsulfinil aromatic opţional substituit cu gruparea substituent y, heterociclilsulfinil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', carbociclilsulfinil aromatic opţional substituit cu gruparea substituent y, carbociclilsulfonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y', heterociclilsulfonil aromatic substituit opţional cu gruparea substituent y şi heterociclilsulfonil nearomatic substituit opţional cu gruparea substituent y'.
Exemplele preferate ale fiecărui simbol în compusul reprezentat prin Formula (1) sau (I') sunt descrise mai jos. Exemplele de compus reprezentat prin Formula (1) sau (I') includ exemple ale tuturor combinaţiilor de exemple specifice prezentate mai jos.
Exemplele de ciclu A includ heterocicli nearomatici substituiţi sau nesubstituiţi.
Inelul A este de preferinţă un ciclu cu 5 până la 7 atomi având 1 până la 3, de preferinţă 1 sau 2 atomi de O, S şi/sau N, mai preferabil un inel selectat dintre heterociclii nearomatici descrişi mai sus. Un exemplu preferat al inelului A este următorul inel (a), (b) sau (c), mai preferabil inelul (a) sau (b):
Z1, Z2, Z3, Z4 şi Z5 sunt fiecare în mod independent CR5aR5b, CR5a, O, N, NR5c sau S, în care numărul de heteroatomi care constituie structura inelului A în Z1, Z2, Z3, Z4 şi Z5 este 0 sau 1.
Un caz preferat al lui Z1 este CR5aR5b, O, S sau NR5c, mai preferabil CR5aR5b.
Un caz preferat al lui Z2 este CR5aR5b, O, S sau NR5c, mai preferabil CR5aR5b, O sau NR5c, în mod deosebit de preferat CR5aR5b sau O.
Un caz preferat al lui Z3 este CR5aR5b, O, S sau NR5c, mai preferabil CR5aR5b sau O, în mod deosebit de preferat CR5aR5b.
Un caz preferat al lui Z4 este CR5aR5b, O, S sau NR5c, mai preferabil CR5aR5b.
Un caz preferat al lui Z5 este CR5aR5b, O, S sau NR5c, mai preferabil CR5aR5b.
Alternativ, Z1 şi Z3, Z1 şi Z4, Z1 şi Z5, Z2 şi Z4, Z2 şi Z5, Z3 şi Z3 şi Z2b, R2b, R2b şi Z3, R4 şi Z4 sau R4 şi Z5 pot fi luate împreună pentru a forma un substitut sau reticulare C1-C4 nesubstituită. De preferinţă, Z1 şi Z3, Z1 şi Z4, Z1 şi Z5, Z2 şi Z4, Z2 şi Z5, sau Z3 şi Z5 pot fi luate împreună pentru a forma un substituit sau nesubstituit (C1-C-4) reticular.
Inelul A poate avea în plus inelul B, aşa cum se arată mai jos. În acest caz, Z1, Z2, Z3, Z4 şi Z5 care constituie inelul B sunt fiecare independent CR5a, C sau N.
Un exemplu mai preferat al inelului A este următorul inel (al), (bl), (cl) sau (el), în mod deosebit preferabil ciclul (a1) sau (b1).
Inelul B este, de preferinţă, un carbociclu cu 3 până la 7 membri substituit sau nesubstituit (în care exemplele de substituent includ alchil, halogen, hidroxi şi haloalchil) sau un heterociclu cu 4 până la 7 membri substituit sau nesubstituit (în care exemplele de substituent includ alchil, halogen, hidroxi şi haloalchil), mai preferabil un ciclu benzenic, un carbociclu nesubstituit cu 5 până la 6 membri sau un heterociclu nesubstituit cu 5 până la 6 membri.
Exemple ale altui caz preferat al inelului A includ următorul inel:
Un caz încă preferat al inelului A este următorul inel:
Un exemplu mai preferat al inelului A este inelul de mai sus (a2) sau (b3).
Exemplele de X1 includ CRA9aRA9b, O sau NRA9c.
Un caz preferat al lui X1 este CRA9aRA9b sau O.
Exemplele de X2 includ CRA13aRA13b, O sau NRA13c.
Un caz preferat al lui X2 este CRA13aRA13b sau O.
Exemplele de X3 includ CRA14aRA9b, O sau NRA14c.
Un caz preferat al lui X3 este CRA14aRA14b sau O.
Cu toate acestea, când unul dintre X2 sau X3 este NRA13c, NRA14c sau O, celălalt dintre X2 sau X3 este CRA13aRA13b sau CRA14aRA14b.
Exemplele de RA5a, RA5b, RA6a, RA6b, RA7a şi RA7b includ fiecare în mod independent hidrogen, alchil, alchiloxi sau alchiloxialchil.
Un exemplu preferat de RA5a este hidrogen sau alchil, de preferinţă hidrogen.
Un exemplu preferat de RA5b este hidrogen sau alchil, de preferinţă hidrogen.
Un exemplu preferat de RA6a este hidrogen, alchil sau alchiloxialchil, de preferinţă hidrogen.
Un exemplu preferat de RA6b este hidrogenul.
Un exemplu preferat de RA7a este hidrogen, alchil sau alchiloxialchil, de preferinţă alchiloxialchil.
Un exemplu preferat de RA7b este hidrogenul.
RA5a şi RA6a, sau RA6a şi RA7a pot fi luaţi împreună cu atomii adiacenţi pentru a forma un carbociclu aromatic substituit opţional cu halogen, un carbociclu nearomatic cu 3 până la 6 membri substituit opţional cu halogen sau un heterociclu nearomatic cu 4 până la 6 membri. opţional substituit cu halogen (cu condiţia ca, atunci când se formează un carbociclu aromatic, RA5b şi RA6b, sau RA6b şi RA7b să fie luate împreună pentru a forma o legătură).
RA5b şi RA6b pot fi luate împreună pentru a forma o legătură.
RA6a şi RA6b pot fi luate împreună cu atomul adiacent pentru a forma un carbociclu nearomatic cu 3 până la 6 membri sau un heterociclu nearomatic cu 4 până la 6 membri.
Exemplele de RA8a, RA8b, RA9a, RA9b, RA10a, RA10b, RA11a şi RA11b includ fiecare în mod independent hidrogen, alchil, haloalchil, alchiloxi sau alchiloxialchil.
Un exemplu preferat de RA8a este hidrogen sau alchil, de preferinţă hidrogen.
Un exemplu preferat de RA8b este hidrogen sau alchil, de preferinţă hidrogen.
Un exemplu preferat de RA9a este hidrogenul, alchil sau alchiloxialchil.
Un exemplu preferat de RA9b este hidrogen sau alchil, de preferinţă hidrogen.
Un exemplu preferat de RA10a este hidrogen, alchil sau alchiloxi, de preferinţă hidrogen.
Un exemplu preferat de RA10b este hidrogenul.
Un exemplu preferat de RA11a este hidrogen sau alchil, de preferinţă hidrogen.
Un exemplu preferat de RA11b este hidrogenul.
RA8a şi RA10a, sau RA8a şi RA11a pot fi luate împreună pentru a forma o reticulare C1-C3.
RA10a şi RA11a pot fi luaţi împreună cu atomii adiacenţi pentru a forma un carbociclu nearomatic cu 5 membri.
RA9a şi RA9b pot fi luaţi împreună cu atomii adiacenţi pentru a forma un carbociclu nearomatic cu 4 membri sau un heterociclu nearomatic cu 5 membri.
RA8a şi RA9a pot fi luate împreună pentru a forma o legătură.
RA9c este hidrogen, alchil, alchiloxialchil, alchiloxicarbonil, alchilcarbamoil, carbociclil aromatic, heterociclil aromatic, carbociclilalchil aromatic sau heterociclilalchil aromatic.
RA12a, RA12b, RA13a, RA13b, RA14a, RA14b, RA15a, RA15b, RA16a şi RA16b sunt fiecare independent hidrogen, alchil, alchiloxialchil sau alchiloxi.
RA13c sau RA14c este fiecare independent alchil, alchiloxialchil, alchiloxicarbonil, alchilcarbamoil, carbociclil aromatic, heterociclil aromatic, carbociclilalchil aromatic sau heterociclilalchil aromatic.
Exemplele de R1 includ fiecare în mod independent halogen, alchil, haloalchil, alchiloxi, ciano sau haloalchiloxi.
Un exemplu preferat de R1 este halogen, alchil sau haloalchil.
R1 este de preferinţă halogen.
Exemplele de R2a şi R2b includ fiecare independent hidrogen, alchil şi haloalchil.
Un exemplu preferat de R2a şi R2b este hidrogenul.
Un alt exemplu preferat de R2a şi R2b este luat împreună cu atomul de carbon adiacent pentru a forma un carbociclu.
R2a este de preferinţă hidrogen.
R2b este de preferinţă hidrogen sau metil, mai preferabil hidrogen.
R2a şi R2b sunt de preferinţă luaţi împreună cu atomul de carbon adiacent pentru a forma un carbociclu nearomatic C3-C4.
R3 este alchil substituit sau nesubstituit (în care exemplele de substituent includ halogen, alchiloxi, haloalchiloxi, ciclil nearomatic sau heterociclil nearomatic), carbociclil nearomatic substituit sau nesubstituit (în care exemplele de substituent includ halogen) sau heterociclil substituit sau nesubstituit (în care exemplele de substituent includ halogen).
Un exemplu preferat de R3 este alchil sau haloalchil.
R3 este de preferinţă alchil.
Exemplele de R4 includ hidrogen şi alchil.
Un exemplu preferat de R4 este hidrogen sau metil, mai preferabil hidrogen.
Exemplele de R5a şi R5b includ fiecare independent hidrogen, halogen, alchil substituit sau nesubstituit (în care exemplele de substituent includ halogen şi alchiloxi) şi alchiloxi substituit sau nesubstituit (în care exemplele de substituent includ halogen). R5a şi R5b de pe acelaşi atom de carbon pot fi luaţi împreună pentru a forma un carbociclu nearomatic substituit sau nesubstituit (în care exemplele de substituent includ halogen) sau un heterociclu nearomatic substituit sau nesubstituit (în care exemplele de substituent includ halogen).
Un exemplu preferat de R5a şi R5b este fiecare independent hidrogen, alchil sau alchiloxialchil.
Exemplele de R5c includ, în mod independent, hidrogen, alchil substituit sau nesubstituit (în care exemplele de substituent includ alchiloxi, carbociclil aromatic şi heterociclil aromatic), alchilcarbonil substituit sau nesubstituit, alchiloxicarbonil substituit sau nesubstituit, substituit sau nesubstituit include carbamoilul alchil), carbociclil aromatic substituit sau nesubstituit, carbociclil nearomatic substituit sau nesubstituit, heterociclil aromatic substituit sau nesubstituit sau heterociclil nearomatic substituit sau nesubstituit.
Un exemplu preferat de R5c este fiecare independent hidrogen sau alchil substituit sau nesubstituit (în care exemplele de substituent includ alchiloxi).
Exemplele de n includ un număr întreg de la 1 la 3.
Un exemplu preferat a lui n este un număr întreg de la 2 la 3.
Un alt exemplu preferat a lui n este un număr întreg de la 1 la 2.
Exemplele de inel C includ un inel benzenic, un inel piridinic sau un heterociclu aromatic cu 5 atomi.
Un exemplu preferat de inel C este un inel benzenic sau un inel piridinic, de preferinţă un inel benzenic.
Compusul reprezentat prin Formula (I') este de preferinţă un compus reprezentat prin următoarea Formula (1-2):
Exemplele preferate ale fiecărui simbol în compusul reprezentat prin Formula (I-2) sunt descrise mai jos. Exemplele de compus reprezentat prin Formula (1-2) includ exemple ale tuturor combinaţiilor de exemple specifice prezentate mai jos.
R1, R2a, R2b, R3, R4 şi n sunt aceleaşi cu definiţia în cazurile preferate ale compusului reprezentat prin Formula (1').
Un exemplu preferat al lui X este CR9aR9b, NR10 sau O, mai preferabil CR9aR9b sau NR10, în mod deosebit de preferat CR9aR9b.
Un exemplu preferat de R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a şi R9b este fiecare independent hidrogen sau alchil substituit sau nesubstituit.
R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a, şi R9b sunt de preferinţă, fiecare în mod independent, hidrogen sau alchil substituit sau nesubstituit (în care exemplu de substituent sau metil include de preferinţă hidrogen sau metil, de preferinţă halogen).
Un exemplu preferat de R10 este alchil substituit sau nesubstituit.
Un exemplu preferat în compusul reprezentat prin Formula (I) este descris mai jos.
Inelul A este următorul inel:
în care
RA5a, RA5b, RA6a, RA6b, RA7a şi RA7b sunt fiecare independent hidrogen, alchil, alchiloxi sau alchiloxialchil;
RA5a şi RA6a sau RA6a şi RA7a pot fi luaţi împreună cu atomii adiacenţi pentru a forma un carbociclu aromatic substituit opţional cu halogen, un carbociclu nearomatic cu 3 până la 6 atomi substituit opţional cu halogen sau un heterociclu nearomatic cu 4 până la 6 membri opţional substituit cu halogen (cu condiţia ca, atunci când se formează un carbociclu aromatic, RA5b şi RA6b, sau RA6b şi RA7b să fie luate împreună pentru a forma o legătură);
inelul C este un inel benzenic;
R1 este fiecare independent halogen;
R2a şi R2b sunt fiecare independent hidrogen;
R3 este alchil;
R4 este hidrogen sau alchil; şi
n este un număr întreg de la 1 la 3.
O caracteristică a compusului prezentei invenţii este că inelul A în Formula (1), (I') sau (1-2) este fixat la o conformaţie specifică pentru a obţine un profil de rezistenţă excelent, cinetică şi siguranţă in vivo. O altă caracteristică a compusului prezentei invenţii este că un derivat optic activ triciclic sau mai mult policiclic de carbamoilpiridotriazină este obţinut în Formula (1), (I') sau (1-2) pentru a obţine un profil de rezistenţă excelent, cinetică şi siguranţă in vivo.
Exemple de sare acceptabilă farmaceutic a compusului din prezenta invenţie includ săruri ale compusului din prezenta invenţie cu metale alcaline (de exemplu, litiu, sodiu sau potasiu), metale alcalino-pământoase (de exemplu, calciu sau bariu), magneziu, metale de tranziţie (de exemplu, zinc şi fier), amoniac, baze organice (de exemplu, trimetilamină, trietilamină, diciclohexilamină, etanolamină, dietanolamină, trietanolamină, meglumină, etilendiamină, piridină, picolină sau chinolină) sau aminoacizi şi săruri ale compusului prezenta invenţie cu acizi anorganici (de exemplu, acid clorhidric, acid sulfuric, acid azotic, acid carbonic, acid bromhidric, acid fosforic sau acid iodhidric) sau acizi organici (de exemplu, acid formic, acid acetic, acid propionic, acid trifluoracetic, acid citric). acid, acid lactic, acid tartric, acid oxalic, acid maleic, acid fumaric, acid mandelic, acid glutaric, acid malic, acid benzoic, acid ftalic, acid ascorbic, acid benzensulfonic, acid p-toluensulfonic, acid metansulfonic sau acid etansulfonic). Aceste săruri pot fi formate prin metoda care se efectuează de obicei.
Compusul prezentei invenţii sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia poate forma un solvat (de exemplu, un hidrat), un cocristal şi/sau un cristal polimorf. Prezenta invenţie cuprinde, de asemenea, astfel de diferiţi solvaţi, cocristale şi cristale polimorfe. "Solvatul" poate fi un solvat în care orice număr de molecule de solvent (de exemplu, molecule de apă) sunt coordonate cu compusul prezentei invenţii. Compusul prezentei invenţii sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, atunci când este lăsat în atmosferă, poate ataşa apa adsorbită sau poate forma un hidrat, prin absorbţia umidităţii. Compusul prezentei invenţii sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia poate forma un cristal polimorf prin recristalizare. "Cocristalul" înseamnă că compusul din prezenta invenţie sau o sare a acestuia şi o contra-moleculă coexistă în aceeaşi reţea cristalină şi poate fi un cocristal format cu orice număr de contra-molecule.
(Metodă pentru producerea compusului conform prezentei invenţii)
Compusul prezentei invenţii poate fi produs, de exemplu, prin metodele generale de sinteză prezentate mai jos. Metodele de extracţie, purificare şi altele asemenea pot fi efectuate prin utilizarea metodelor obişnuite pentru experimentele de chimie organică.
Compusul prezentei invenţii poate fi sintetizat prin referire la metodele cunoscute în domeniu.
(Procesul 1)
în care P1 este o grupare hidroxi-protectoare; P2 este o grupare amino-protectoare; fiecare dintre R şi R' este o grupare carboxi-protectoare; Z este Z2, Z3, Z4 sau Z5; m este un număr întreg de la 1 la 4; Hal este halogen; fiecare dintre P1, P2, R şi R' poate fi o grupare care poate fi protejată şi/sau deprotejată printr-o metodă descrisă, de exemplu, în Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons Inc.) şi de exemplu, P1 este carbociclilalchil aromatic sau alţii asemenea, P2 este alchiloxicarbonil sau alţii asemenea, şi fiecare dintre R şi R' este alchil sau alţii asemenea; iar celelalte simboluri sunt aceleaşi cu cele definite mai sus.
Pasul 1
Compusul a1 poate fi obţinut prin supunerea compusului a care poate fi disponibil comercial sau preparat printr-o metodă cunoscută la reacţia generală de deprotejare a grupărilor carboxi-protectoare.
Pasul 2
Compusul a3 poate fi obţinut prin adăugarea unui agent de condensare cum ar fi HATU, WSC-HCl sau PyBOP la compusul a1 în prezenţa unui solvent cum ar fi DMF, DMA, NMP, THF, cloroform sau diclormetan, adăugând la acesta compusul a2 care poate să fie disponibile comercial sau preparate printr-o metodă cunoscută şi o amină terţiară cum ar fi trietilamină, N-metilmorfolină, piridină sau DIEA şi reacţionând amestecul la 10°C până la 60°C, de preferinţă 20°C până la 40°C, pentru 0,1 ore până la 24 ore, de preferinţă 1 oră până la 12 ore.
Pasul 3
Compusul a5 poate fi obţinut prin adăugarea compusului a4 la compusul a3 în prezenţa unui solvent cum ar fi THF, metanol, etanol, cloroform, diclormetan sau THF şi reacţionând amestecul la 60°C până la 120°C, de preferinţă 80°C până la 100°C, timp de 0,5 ore până la 24 ore, de preferinţă 1 oră până la 12 ore.
Pasul 4
Compusul a6 poate fi obţinut prin supunerea compusului a5 la reacţia generală de deprotejare a grupărilor amino-protectoare.
Pasul 5
Compusul a8 poate fi obţinut prin adăugarea compusului a7 care poate fi disponibil comercial sau preparat printr-o metodă cunoscută şi a unui acid cum ar fi acidul acetic, acidul p-toluensulfonic sau acidul metansulfonic la compusul a6 în prezenţa unui solvent cum ar fi diclormetanul, dicloroetan, cloroform, metanol, etanol, toluen, DMF, DMA sau THF şi reacţionarea amestecului la 20°C până la 130°C, de preferinţă 20°C până la 100°C, timp de 0,1 ore până la 24 ore, de preferinţă 1 oră până la 12 ore.
Pasul 6
Compusul a9 poate fi obţinut prin adăugarea unei baze cum ar fi carbonatul de cesiu sau carbonatul de potasiu şi o sare cum ar fi iodura de sodiu sau iodura de potasiu la compusul a8 în prezenţa unui solvent cum ar fi DMF, DMA, NMP sau THF şi reacţia amestecului. la 0°C până la 60°C, de preferinţă 0°C până la 40°C, timp de 0,1 ore până la 24 ore, de preferinţă 1 oră până la 12 ore.
Pasul 7
Compusul a9 poate fi dizolvat în compusul a10 prin SFC chiral.
Pasul 8
Compusul la poate fi obţinut prin supunerea compusului a10 la reacţia generală de deprotejare a grupărilor hidroxi-protectoare.
(Procesul 2)
în care fiecare simbol este acelaşi cu cel definit mai sus.
Pasul 1
Compusul b2 poate fi obţinut prin adăugarea unei baze cum ar fi carbonatul de cesiu, carbonatul de potasiu sau trietilamină şi, când Hal este clor, o sare cum ar fi iodura de sodiu sau iodura de potasiu la compusul a5 în prezenţa unui solvent cum ar fi DMF, DMA, NMP sau THF, adăugând la acesta compusul b1 care poate fi disponibil comercial sau preparat printr-o metodă cunoscută şi reacţionând amestecul la 0°C până la 60°C, de preferinţă 20°C până la 40°C, timp de 0,1 ore până la 24 ore, de preferinţă 1 oră până la 12 ore.
Pasul 2
Compusul b3 poate fi obţinut prin supunerea compusului b2 la reacţia generală de deprotejare a acetalilor.
Pasul 3
Compusul a9 poate fi obţinut prin adăugarea unui acid cum ar fi acid acetic, acid p-toluensulfonic, acid metansulfonic sau acid trifluoracetic la compusul b3 în prezenţa unui solvent cum ar fi diclormetan, dicloroetan, cloroform, acetonitril, metanol, etanol, toluen, DMF, DMA sau THF, şi reacţia amestecului la 20°C până la 130°C, de preferinţă 80°C până la 120°C, timp de 0,1 ore până la 24 ore, de preferinţă 1 oră până la 12 ore.
Pasul 4
Compusul la poate fi sintetizat în conformitate cu etapele 7 şi 8 ale procedeului 1 descris mai sus.
(Procesul 3)
în care fiecare simbol este acelaşi cu cel definit mai sus.
Pasul 1
Compusul c2 poate fi obţinut prin adăugarea compusului c1 care poate fi disponibil comercial sau preparat printr-o metodă cunoscută şi a unui reactiv Mitsunobu cum ar fi DEAD/PPhs, DIAD/PPhs, DMEAD/PPh3, ADDP/n-BusP la compusul a5 în prezenţă a unui solvent cum ar fi THF sau toluen, şi reacţia amestecului la 0°C până la 100°C, de preferinţă 20°C până la 80°C, timp de 0,1 ore până la 24 ore, de preferinţă 1 oră până la 12 ore.
Pasul 2
Compusul c3 poate fi obţinut prin supunerea compusului c2 la reacţia generală de scindare oxidativă a alchenei. Exemplele de reacţie includ o reacţie prin ozonoliză sau prin utilizarea K2OSO4/NaIO4 sau altele asemenea.
Pasul 3
[0168] Compusul a9 poate fi obţinut prin reacţia compusului c3 în aceleaşi condiţii ca în etapa 3 a procesului 2.
Pasul 4
Compusul la poate fi sintetizat conform etapelor 7 şi 8 din procesul 1.
(Procesul 4)
în care fiecare simbol este acelaşi cu cel definit mai sus.
Pasul 1
Compusul d2 poate fi obţinut prin reacţia compusului a5 şi compusului d1 în aceleaşi condiţii ca în etapa 1 a procesului 3.
Pasul 2
Compusul d3 poate fi obţinut prin supunerea compusului d2 la reacţia generală de deprotejare a grupărilor hidroxi-protectoare.
Pasul 3
Compusul d4 poate fi obţinut prin supunerea compusului d3 la reacţia generală de oxidare a grupărilor hidroxil.
Pasul 4
Compusul a9 poate fi obţinut prin reacţia compusului d4 în aceleaşi condiţii ca în etapa 3 a procesului 2.
Pasul 5
Compusul la poate fi sintetizat conform etapelor 7 şi 8 din procesul 1.
(Procesul 5)
în care fiecare simbol este acelaşi cu cel definit mai sus.
Pasul 1
Compusul e2 poate fi obţinut prin reacţia compusului a5 şi compusului e1 în aceleaşi condiţii ca în etapa 5 a procesului 1.
Pasul 2
Compusul e3 poate fi obţinut prin adăugarea unei baze cum ar fi carbonatul de cesiu sau carbonatul de potasiu la compusul e2 în prezenţa unui solvent cum ar fi DMF, DMA, NMP sau THF şi reacţia amestecului la 0°C până la 60°C, de preferinţă 0°C până la 40°C, timp de 0,1 ore până la 24 ore, de preferinţă 1 oră până la 12 ore.
Pasul 3
Compusul e4 poate fi obţinut prin supunerea compusului e3 la reacţia generală de deprotejare a grupărilor hidroxi-protectoare.
Pasul 4
Compusul a9 poate fi obţinut prin adăugarea unui reactiv Mitsunobu cum ar fi DEAD/PPhs, DIAD/PPhs, DMEAD/PPh3 sau ADDP/n-BusP la compusul e4 în prezenţa unui solvent cum ar fi THF sau toluen şi reacţionând amestecul la 0°C până la 100°C, de preferinţă 20°C până la 80°C, timp de 0,1 ore până la 24 ore, de preferinţă 1 oră până la 12 ore.
Pasul 5
Compusul la poate fi sintetizat conform etapelor 7 şi 8 din procesul 1.
Compusul din prezenta dezvăluire astfel obţinut poate fi modificat chimic suplimentar pentru a sintetiza un alt compus. Când o grupare funcţională reactivă (de exemplu, OH, COOH sau NH2) este prezentă la un fragment al lanţului lateral sau similar în timpul reacţiei, această grupare funcţională poate fi protejată înainte de reacţie şi deprotejată după reacţie, dacă se doreşte.
Exemple de grupări protectoare (grupare amino-protectoare, grupare hidroxi-protectoare etc.) pot include grupări protectoare descrise, de exemplu, în Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, John Wiley & Sons Inc. (1991), cum ar fi etoxicarbonil, terţ-butoxicarbonil, acetil şi benzii. Metodele pentru introducerea şi eliminarea grupărilor protectoare pot fi efectuate prin metode utilizate în mod curent în chimia organică sintetică [vezi, de exemplu, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1991)] sau metode echivalente cu acestea. Conversia unei grupări funcţionale conţinute în fiecare substituent poate fi de asemenea realizată printr-o metodă cunoscută [de exemplu, Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock (1989)] altele decât metodele de producţie descrise mai sus. Unele compuşi din prezenta dezvăluire pot fi transformaţi suplimentar în derivaţi noi cu compuşii ca intermediari pentru sinteza. Intermediarul şi compusul de interes din fiecare metodă de producţie descrisă mai sus pot fi supuse unei metode de purificare utilizate în mod obişnuit în chimia organică sintetică, de exemplu, neutralizare, filtrare, extracţie, spălare, uscare, concentrare, recristalizare sau diferite tehnici de cromatografie şi prin aceasta izolate sau purificate. Alternativ, intermediarul poate fi supus următoarei reacţii fără purificare specială.
Compusul prezentei invenţii este util ca medicament, de exemplu, un medicament antiviral. Compusul prezentei invenţii are un efect inhibitor marcat asupra integrazei virale. În consecinţă, se poate aştepta ca compusul din prezenta invenţie să aibă un efect profilactic sau terapeutic asupra diferitelor boli cauzate de viruşi care cresc prin producerea de cel puţin integrază în momentul infecţiei în celulele animale şi este util ca, de exemplu, un retrovirus. (de exemplu, HIV-1, HIV-2, HTLV-1, SIV sau FIV) inhibitor de integrază şi ca medicament anti-HIV. Un compus preferat are, de asemenea, următoarele caracteristici ca farmacocinetică în organism: concentraţia sanguină este mare; durata unui efect este lungă; tranzitivitatea la ţesut este remarcabilă; şi/sau altele asemenea. În plus, un compus preferat este sigur în ceea ce priveşte un efect secundar (de exemplu, inhibarea enzimelor CYP, mutagenitatea, prelungirea intervalului QT a electrocardiogramei şi aritmia).
Compusul prezentei invenţii poate fi utilizat, de asemenea, în terapia combinată cu un medicament anti-HIV având mecanism de acţiune diferit, cum ar fi un inhibitor de revers transcriptază, un inhibitor de protează şi/sau un inhibitor de intrare.
Utilizarea descrisă mai sus include nu numai utilizarea ca o combinaţie anti-HIV, ci şi utilizarea ca agent concomitent care măreşte activitatea anti-HIV a unui alt medicament anti-HIV, ca în terapia cocktail sau altele asemenea.
Compusul prezentei invenţii poate fi utilizat pentru prevenirea răspândirii infecţiei cu un vector retrovirus la alte ţesuturi decât un ţesut de interes atunci când un vector retrovirus bazat pe HIV sau MLV este utilizat în domeniul terapiei genice. în special, atunci când celulele sau altele asemenea sunt infectate cu vectorul in vitro şi aduse înapoi în corp, administrarea în prealabil a compusului prezentei invenţii poate preveni infecţia inutilă a corpului.
O compoziţie farmaceutică a prezentei invenţii poate fi administrată oral sau parenteral. Exemple de metodă de administrare parenterală includ administrare percutanată, administrare subcutanată, administrare intravenoasă, administrare intraarterială, administrare intramusculară, administrare intraperitoneală, administrare transmucoasă, inhalare, administrare transnazală, picătură pentru ochi, picătură pentru ureche şi administrare intravaginală.
Pentru administrare orală, orice formă de dozare utilizată de obicei, cum ar fi un preparat solid pentru uz intern (de exemplu, o tabletă, o pulbere, o granulă, o capsulă, o pastilă şi un film) sau un preparat lichid pentru uz intern (de exemplu, un suspensie, o emulsie, un elixir, un sirop, o limonadă, un spirt, o apă aromată, un extract, un decoct şi o tinctură) pot fi preparate după o metodă de rutină şi administrate. Tableta poate fi o tabletă acoperită cu zahăr, o tabletă filmată, o tabletă acoperită enteric, o tabletă cu eliberare susţinută, o tabletă troche, o tabletă sublinguală, o tabletă bucală, o tabletă masticabilă sau o tabletă cu dezintegrare orală. Pulberea şi granulele pot fi un sirop uscat. Capsula poate fi o capsulă moale, o microcapsulă sau o capsulă cu eliberare susţinută.
Pentru administrare parenterală, orice formă de dozare utilizată de obicei, cum ar fi o injecţie, o picătură şi un preparat extern (de exemplu, o picătură pentru ochi, o picătură nazală, o picătură pentru ureche, un aerosol, un inhalant, o loţiune, o perfuzie, un liniment). , o gargară, o clisma, un unguent, un ipsos, un jeleu, o cremă, un plasture, o cataplasmă, o pulbere pentru uz extern şi un supozitor) pot fi administrate adecvat. Injecţia poate fi o emulsie de tip O/W, W/O, O/W/O, W/O/W sau altele asemenea.
Compoziţia farmaceutică poate fi produsă prin amestecarea unei cantităţi eficiente din compusul prezentei invenţii cu diverşi aditivi farmaceutici adecvaţi pentru formulare, cum ar fi excipienţi, lianţi, dezintegranţi, lubrifianţi şi alţii asemenea. Mai mult, compoziţia farmaceutică poate fi pentru pacienţi pediatrici, pacienţi geriatrici, cazuri grave sau operaţii prin modificarea adecvată a cantităţii eficiente de compus din prezenta invenţie, formulare şi/sau diverşi aditivi farmaceutici. De exemplu, compoziţiile farmaceutice pediatrice pot fi administrate nou-născutului (sub 4 săptămâni după naştere), sugarului (4 săptămâni după naştere până la vârsta sub 1 an), copil mic (1 sau mai mult şi sub 7 ani), copil (7 sau mai mare şi sub 15 ani) sau pacienţi cu vârsta între 15 şi 18 ani. Compoziţiile farmaceutice geriatrice, de exemplu, sunt administrate pacienţilor cu vârsta de 65 de ani sau mai mult.
Doza de compoziţie farmaceutică din prezenta invenţie este stabilită în mod de dorit ţinând cont de vârsta sau greutatea corporală a unui pacient, tipul sau severitatea unei boli, calea de administrare etc. Pentru administrare orală, doza este în intervalul de obicei de la 0,05 până la 100 mg/kg/zi, de preferinţă 0,1 până la 10 mg/kg/zi. Pentru administrarea parenterală, doza diferă în mare măsură în funcţie de calea de administrare şi este în intervalul de obicei de la 0,005 până la 10 mg/kg/zi, de preferinţă 0,01 până la 1 mg/kg/zi. Această doză poate fi administrată o dată pe zi până la o dată pe lună sau o dată la trei luni.
[EXEMPLE]
În continuare, sunt descrise exemple. Compuşii 11-20, 11-31, 11-42 şi 11-60 sunt conform invenţiei aşa cum s-a revendicat. Orice Exemple care se referă exclusiv la alţi compuşi decât cei ai prezentei invenţii sunt incluse aici doar în scopuri de referinţă.
<Abreviere>
ADDP: 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidină
Bn: benzii
DEAD: azodicarboxilat de dietil
DIAD: azodicarboxilat de diizopropil
DIEA: N,N-diizopropiletilamină
DMA: dimetilacetamidă
DMEAD: di-2-metoxietilazodicarboxilat
DMF: dimetilformamidă
DMSO: dimetil sulfoxid
HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronium hexafluorofosfat
NMP: N-metilpirolidonă
PyBOP: (benzotriazol-1-iloxi)tripirolidinofosfoniu hexafluorofosfat TBAF: fluorură de tetrabutilamoniu
THF: tetrahidrofuran
WSC·HCI: clorhidrat de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă
Analiza RMN obţinută în fiecare Exemplu a fost efectuată la 300 MHz sau 400 MHz, iar măsurarea a fost efectuată utilizând DMSO-d6 sau CDCl3. Uneori, nu toate vârfurile detectate sunt afişate în datele RMN.
[0196] În exemple, „Nu”. reprezintă numărul compusului, „Structură” înseamnă o structură chimică, iar „MS” reprezintă o greutate moleculară în LC/MS (cromatografie lichidă/spectrometrie de masă).
(Condiţii de măsurare)
(A) Coloana: ACQUITY UPLC(R) BEH C18 (1.7 pm i.d. 2.1 × 50 mm) (Waters Corporation)
Debit: 0,8 ml/min; Lungime de undă de detectare UV: 254 nm;
Faza mobilă: [A]: o soluţie apoasă care conţine 0,1% acid formic, [B]: o soluţie de acetonitril care conţine 0,1% acid formic
Gradientul liniar de 5% până la 100% solvent [B] a fost realizat în 3,5 minute, iar apoi 100% solvent [B] a fost păstrat timp de 0,5 minute.
(B) Coloana: Shim-pack XR-ODS (2.2 pm, i.d. 50 × 3,0 mm) (Shimadzu Corporation)
Debit: 1,6 ml/min; Lungime de undă de detectare UV: 254 nm;
Faza mobilă: [A]: o soluţie apoasă care conţine 0,1% acid formic, [B]: o soluţie de acetonitril care conţine 0,1% acid formic
Gradient: gradient liniar de 10% până la 100% solvent [B] a fost realizat în 3 minute şi 100% solvent [B] a fost păstrat timp de 0,5 minute.
(C) Coloana: Shim-pack XR-ODS (2.2 pm, i.d. 50 × 3,0 mm) (Shimadzu Corporation)
Debit: 1,6 ml/min; Lungime de undă de detectare UV: 254 nm;
Faza mobilă: [A]: o soluţie apoasă care conţine 0,1% acid formic, [B]: o soluţie de acetonitril care conţine 0,1% acid formic
Gradient: gradient liniar de 10% până la 100% solvent [B] a fost realizat în 8 minute şi 100% solvent [B] a fost păstrat timp de 0,5 minute.
Exemplul 1
Pasul 1
La compusul 1 (1,50 g, 3,59 mmol), s-a adăugat o soluţie de 2 mol/L de etilamină în metanol (17,9 ml, 35,9 mmol) şi amestecul a fost agitat la 100°C timp de 1 oră sub iradiere cu microunde. Solventul din soluţia de reacţie a fost îndepărtat prin distilare la presiune redusă. Reziduul a fost apoi acidulat prin adăugarea de acid clorhidric diluat, urmată de extracţie cu acetat de etil. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, iar solventul a fost apoi distilat. Reziduul obţinut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (cloroform-metanol) pentru a da compusul 2 (1,15 g, randament 74%).
1H-RMN (CDCl3) : 14,53 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,37 (m, 5H), 6,57 (s, 1 H), 5,38 (s, 2H), 3,24 (dt, J=14,0, 6,6Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,02 (t, J=7,3Hz, 4H).
Pasul 2
Compusul 2 (9,59 g, 22,2 mmoli) a fost dizolvat în diclormetan (180 ml).
La soluţie s-au adăugat (2,4-difluorfenil)metanamină (4,77 g, 33,3 mmol), PyBOP (13,9 g, 26,7 mmol) şi DIEA (11,7 ml, 66,7 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. Soluţia de reacţie a fost spălată cu apă şi saramură. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, iar solventul a fost apoi distilat. Reziduul obţinut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (cloroform-metanol) pentru a da compusul 3 (11,5 g, randament 93%).
1H-RMN (CDCl3) 10,20 (t, J=5,8 Hz, 1 H), 8,54 (brs, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 7,38 (m, 5H), 6,87-6,79 (m, 2H), 6,61 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 4,64 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,18 (ddt, J = 18,8, 10,2, 3,8 Hz, 3 H), 1,83-1,80 (m, 1 H), 1,43 (s, 9H), 0,99 (t, J=7,3Hz, 3H).
Pasul 3
Compusul 3 (11,5 g, 9,54 mmol) a fost dizolvat în dioxan (57,5 ml). La soluţie, s-a adăugat soluţie 4 mol/L de acid clorhidric în dioxan (300 ml) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. Solventul din soluţia de reacţie a fost îndepărtat prin distilare la presiune redusă. Apoi, la reziduu s-a adăugat o soluţie apoasă saturată de carbonat de sodiu şi amestecul a fost extras cu cloroform-metanol. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, iar solventul a fost apoi distilat. Produsul brut obţinut a fost solidificat din diizopropil eter pentru a da compusul 4 (7,80 g, randament 83%).
1H-RMN (CDCl3) : 10,33 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 7,39 (m, 5H), 6,83 (m, 3H), 5,82 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,64 (d, J=5,8Hz, 2H), 3,28-3,21 (m, 2H), 1,02 (t, J=7,3Hz, 3H).
Pasul 4
Compusul 4 (200 mg, 0,438 mmol) a fost dizolvat în diclormetan (4 ml).
La soluţie s-au adăugat compusul 5 (111 mg, 0,920 mmol) şi acid acetic (cantitate catalitică) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 19 ore. Soluţia de reacţie a fost concentrată la presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (cloroform-metanol) pentru a da compusul 6 (265 mg, randament 100%).
MS: m/z = 559 [M+H]+
Pasul 5
Compusul 6 (245 mg, 0,438 mmol) a fost dizolvat în DMF (5 ml). La soluţie, s-a adăugat carbonat de cesiu (428 mg, 1,31 mmol) la 0°C şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. La soluţia de reacţie s-a adăugat acid clorhidric diluat şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu apă şi uscat pe sulfat de sodiu, iar solventul a fost apoi distilat. Reziduul obţinut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (cloroform-metanol) pentru a da un amestec racemic (139 mg, randament 60%).
Amestecul racemic obţinut a fost dizolvat optic prin SFC pentru a da compusul 7.
Coloana: CHIRALPAK IA/SFC (17:00, i.d. 250 × 20 mm)
Debit: 30 ml/min
Lungime de undă de detectare UV: 250 nm
Condiţii de fracţionare: a fost păstrat un raport compoziţional MeOH/CO2 = 45/55, iar soluţia a fost trimisă timp de 21 minute.
1H-RMN (CDCl3) : 10,46 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 7,58 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 6,81 (m, 2H), 5,41 (d, J=10,4) Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 4,91 (s, 1 H), 4,64 (m, 2 H), 4,39 (dd, J = 14,3, 7,2 Hz, 1 H), 3,18-2,88 (m) , 3H), 2,24 (d, J=14,7Hz, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,72 (d, J=13,6Hz, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,16 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Pasul 6
Compusul 7 (44,0 mg, 0,0840 mmol) a fost dizolvat în DMF (0,88 ml). La soluţie, sa adăugat clorură de litiu (35,7 mg, 0,842 mmol) şi amestecul a fost agitat la 90°C timp de 1,5 ore. La soluţia de reacţie, s-a adăugat apă şi amestecul a fost acidulat cu o soluţie apoasă de acid citric 10%, urmată de extracţie cu acetat de etil.
Stratul organic a fost spălat cu apă şi uscat pe sulfat de sodiu, iar solventul a fost apoi distilat. Produsul brut obţinut a fost solidificat din dietil eter pentru a da compusul 1-2 (19 mg, randament 52%).
1H-RMN (CDCl3) : 11,98 (s, 1 H), 10,42 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,36 (dd, J=15,2, 8,6 Hz, 1 H), 6,83-6,77 (m, 6,77 (m, 1 H), ), 5,06 (s, 1 H), 4,64 (m, 2 H), 4,35 (td, J = 14,2, 6,9 Hz, 1 H), 3,20-3,09 (m, 2 H), 3,00 (d, J = 10,8 Hz, 1 H) , 2,31 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 1,89 (m, 2 H), 1,76 (m, 1 H), 1,42-1,36 (m, 1 H), 1,24 (t, J = 7,1) Hz, 4H).
Exemplul 2
Pasul 1
Sub atmosferă de azot, s-a adăugat prin picurare o soluţie de compus 8 (1,3 mL, 11,1 mmol) în THF (7,0 mL) la o soluţie de magneziu (322 mg, 13,3 mmol) în THF (3,0 mL) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. Soluţia de reacţie a fost răcită la 0°C şi s-a adăugat iodură de cupru (210 mg, 1,1 mmol) şi s-a adăugat prin picurare o soluţie de compus 9 (1,2 mL, 16,6 mmol) în THF (6,0 mL). Amestecul a fost încălzit la temperatura camerei şi agitat timp de 2 ore. La soluţia de reacţie s-a adăugat o soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu. Amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu saramură şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru, iar solventul a fost apoi distilat. Reziduul obţinut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (hexan-acetat de etil) pentru a da compusul 10 (192 mg, randament 11%).
1H-RMN (CDCl3) : 4,86 (t, J=4,8Hz, 1H), 3,99-3,96 (m, 2H), 3,90-3,79 (m, 3H), 1,72-1,67 (m, 2H), 1,85-1,45-1,45 (m, 4H), 1,36 (d, J=4,5Hz, 1H), 1,20 (d, J=6,3Hz, 3H).
Pasul 2
[0208] La o soluţie de compus 11 (334 mg, 0,60 mmol) în THF (2,0 mL), compus 10 (192,2 mg, 1,2 mmol), trifenilfosfină (315 mg, 1,2 mmol) şi azodicarboxilat de bis(2-metoxietil) (281 mg, 1,0) mmol) s-au adăugat, iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. La soluţia de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu saramură şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru, iar solventul a fost apoi distilat. Reziduul obţinut a fost purificat aproximativ prin cromatografie pe coloană cu silicagel (hexan-acetat de etil).
MS: m/z = 699 [M+H]+
Pasul 3
La o soluţie de produs brut purificat (100 mg) obţinut în Etapa 2 în acetonitril (1,0 mL), sa adăugat acid p-toluensulfonic hidrat (45,1 mg, 0,242 mmol) şi amestecul a fost încălzit la reflux timp de 210 minute. Soluţia de reacţie a fost lăsată să se răcească la temperatura camerei şi s-a adăugat o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu. Amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu saramură şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru, iar solventul a fost apoi distilat. Reziduul obţinut a fost dizolvat în DMF (1,0 mL). La soluţie s-au adăugat carbonat de cesiu (140 mg, 0,43 mmol) şi bromură de benzii (34,1 pL, 0,29 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. La soluţia de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu saramură şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru, iar solventul a fost apoi distilat. Reziduul obţinut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (cloroform-metanol) pentru a da compusul 13 (65,1 mg).
MS: m/z = 537 [M+H]+
Pasul 4
Compusul 13 a fost supus aceleiaşi reacţii ca în etapa 6 din Exemplul 1 pentru a da compusul 1-50 (31 mg, randament 57%).
1H-RMN (CDCl3) : 11,93 (s, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,40-7,34 (m, 1 H), 6,84-6,77 (m, 2H), 5,091 (m, 1 H), 4,64 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 4,40-4,31 (m, 1 H), 3,27-3,21 (m, 1 H), 3,13-3,06 (m, 1 H), 2,32-2,28 (m) , 1 H), 2,12-2,04 (m, 1 H), 1,86-1,83 (m, 1 H), 1,79-1,75 (m, 1 H), 1,63-1,48 (m, 2H), 1,21 (t, J=7,2 Hz) , 3H), 0,89 (d, J=6,3Hz, 3H).
Exemplul 3
Pasul 1
La o soluţie de compus 11 (352 mg, 0,629 mmol) în DMF (3,5 ml), s-au adăugat carbonat de potasiu (261 mg, 1,89 mmol) şi 4-bromobutenă (147 mg, 0,943 mmol) şi amestecul a reacţionat peste noapte la temperatura camerei. La soluţia de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu apă şi saramură şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru, iar solventul a fost apoi distilat.
MS: m/z = 611 [M+H]+
Pasul 2
La produsul brut obţinut în etapa 1, s-a adăugat soluţie 4 mol/L de acid clorhidric în dioxan (3,15 ml) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. La soluţia de reacţie s-a adăugat o soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu saramură şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru, iar solventul a fost apoi distilat.
MS: m/z = 511 [M+H]+
Pasul 3
Produsul brut obţinut în etapa 2, acroleină (102 mg, 1,83 mmol) şi acid p-toluensulfonic hidrat (11,6 mg, 0,061 mmol) au fost dizolvate în dicloroetan (9,6 mL). Soluţia a fost agitată la 100°C timp de 6 ore. După ce soluţia de reacţie a fost lăsată să se răcească la temperatura camerei, s-au adăugat apă şi o soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu saramură şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru, iar solventul a fost apoi distilat. Reziduul obţinut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (hexan-acetat de etil) pentru a da compusul 16 (115 mg).
MS: m/z = 549 [M+H]+
Pasul 4
Compusul 16 (66,4 mg, 0,121 mmol) şi un catalizator Hoveyda-Grubbs de a doua generaţie (60 mg, 0,139 mmol) s-au dizolvat în diclormetan (10 mL). Soluţia a fost încălzită la reflux timp de 6 ore. Solventul soluţiei de reacţie a fost apoi distilat, iar reziduul obţinut a fost purificat aproximativ prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil-metanol).
MS: m/z = 521 [M+H]+
Pasul 5
Compusul 17 obţinut în etapa 4 a fost dizolvat optic prin SFC pentru a da compusul 18.
Coloană: CHIRALPAK IC/SFC (17:00, i.d. 250 × 20 mm)
Debit: 20 ml/min
Lungime de undă de detectare UV: 220 nm
Condiţii analitice: s-a păstrat un raport compoziţional MeOH/CO2 = 70/30, iar soluţia a fost trimisă timp de 21 de minute.
Pasul 6
Compusul 18 a fost supus aceleiaşi reacţii ca în etapa 6 din Exemplul 1 pentru a da compusul 11-72 (11 mg, randament 74%).
1H-RMN (CDCl3) : 11,93 (s, 1 H), 10,42 (t, J=5,6 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 7,40-7,33 (m, 1 H), 6,84-6,77 (m, 2H), ), 6,28-6,24 (m, 1 H), 5,96-5,91 (m, 1 H), 5,32 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,68 (dd, J = 15,2, 6,0 Hz, 1 H), 4,61 (dd, J = 15,6, 6,0 Hz, 1 H), 3,83 (dt, J = 21,2, 7,2 Hz, 1 H), 3,53 (dt, J = 20,8, 6,8 Hz, 1 H), 3,39 (td, J = 11,2, 4,4 Hz, 1 H) ), 3,04 (dd, J = 10,8, 6,8 Hz, 1 H), 2,77-2,68 (m, 1 H), 2,35 (dt, J = 18,8, 4,8 Hz, 1 H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Exemplul 4
Pasul 1
La o soluţie de compus 11 (326 mg, 0,59 mmol), compus 19 (87 mg, 0,77 mmol) şi trifenilfosfină (307 mg, 1,18 mmol) în THF (3,5 mL), azodicarboxilat de di-2-metoxietil (274 mg, s-au adăugat 1,18 mmol) la 0°C, iar amestecul a fost lăsat la temperatura camerei timp de 12 ore. La soluţia de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu apă şi saramură şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru, iar solventul a fost apoi distilat. Reziduul obţinut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (hexan-acetat de etil) pentru a da compusul 20 (293 mg, randament 77%).
MS: m/z = 653 [M+H]+
Pasul 2
Compusul 20 (287 mg, 0,44 mmol) a fost suspendat în dioxan (3,4 mL) şi apă (2,3 mL). La suspensie, s-au adăugat 2,6-lutidină (0,10 mL), periodat acid de sodiu (282 mg, 1,32 mmol) şi acid dihidrat de potasiu osmiu (VI) (8,0 mg, 0,02 mmol) la 0°C şi amestecul a fost încălzit de la 0°C la temperatura camerei timp de 5 ore. Soluţia de reacţie a fost filtrată cu Celite® şi s-a adăugat soluţie apoasă 10% de tiosulfat de sodiu. Amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu apă şi saramură şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru, iar solventul a fost apoi distilat. Reziduul obţinut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (hexan-acetat de etil) pentru a da compusul 21 (223 mg, randament 78%).
MS: m/z = 655 [M+H]+
Pasul 3
Compusul 21 (192 mg, 0,29 mmol) a fost dizolvat în soluţie de acid clorhidric 4 mol/L în dioxan (1,47 ml). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Solventul a fost distilat, iar produsul brut obţinut a fost dizolvat în toluen (2,0 ml). La soluţie s-a adăugat o cantitate catalitică de acid acetic şi amestecul s-a agitat la 90°C timp de 2 ore. La soluţia de reacţie s-a adăugat o soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu apă şi saramură şi uscat pe sulfat de sodiu, iar solventul a fost apoi distilat. Reziduul obţinut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel pentru a da un amestec diastereomeric. Amestecul diastereomeric obţinut a fost dizolvat optic prin SFC pentru a da compusul 22 (69 mg, randament 44%).
Coloana: Două coloane, CHIRALPAK IC/SFC (5 pm, i.d. 250 × 20 mm), au fost utilizate în serie.
Debit: 20 ml/min
Lungime de undă de detectare UV: 220 nm
Condiţii de fracţionare: a fost păstrat un raport compoziţional MeOH/CO<sub>2</sub> = 65/35, iar soluţia a fost trimisă timp de 35 de minute.
MS: m/z = 537 [M+H]+
Pasul 4
Compusul 22 a fost supus aceleiaşi reacţii ca în etapa 6 din Exemplul 1 pentru a da compusul 11-40.
MS: m/z = 447 [M+H]+
Exemplul 5
Pasul 1
La o soluţie de compus 23 (1,59 g, 12,2 mmol) în DMF (16,0 mL), s-au adăugat imidazol (0,998 g, 14,66 mmol) şi clorură de t-butildimetilsilil (1,84 g, 12,21 mmol) la 0°C şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. La soluţia de reacţie s-a adăugat o soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu apă şi saramură şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru, iar solventul a fost apoi distilat. Reziduul obţinut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (hexan-acetat de etil) pentru a da compusul 24 (1,39 g, 47%).
1H-RMN (CDCl3) : 3,47-3,55 (m, 4H), 2,09-2,15 (m, 2H), 1,88-1,95 (s, 1 H), 1,65-1,79 (m, 2H), 1,32-1,42 (m, 2H). 2H), 0,88-0,89 (m, 1 H), 0,85 (s, 9H), 0,039 (s, 6H).
Pasul 2
La o soluţie de compus 24 (400 mg, 0,164 mmol), compus 11 (700 mg, 1,26 mmol) şi trifenilfosfină (660 mg, 2,52 mmol) în THF (7 mL), azodicarboxilat de di-2-metoxietil (589 mg, s-au adăugat 2,52 mmol) la 0°C, iar amestecul a fost lăsat nemişcat la temperatura camerei timp de 12 ore. La soluţia de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu apă şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru, iar solventul a fost apoi distilat. Reziduul obţinut a fost purificat aproximativ prin cromatografie pe coloană cu silicagel (hexan-acetat de etil).
Pasul 3
La o soluţie de compus 25 (1,06 g, 1,35 mmol) în THF (10,0 mL), s-a adăugat 1 mol/L soluţie de TBAF în THF (1,63 mL, 1,63 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 12 ore. La soluţia de reacţie s-a adăugat o soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu apă şi saramură şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru, iar solventul a fost apoi distilat. Reziduul obţinut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (hexan-acetat de etil) pentru a da compusul 26 (720 mg, randament 80%).
MS: m/z = 669 [M+H]+
Pasul 4
La soluţia de compus 26 (720 mg, 1,08 mmol) în diclormetan (8,0 mL), s-a adăugat periodinan Dess-Martin la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. La soluţia de reacţie s-au adăugat o soluţie apoasă 10% de tiosulfat de sodiu şi o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu cloroform. Stratul organic a fost spălat cu apă şi saramură şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru, iar solventul a fost apoi distilat. Reziduul obţinut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (hexan-acetat de etil) pentru a da compusul 27 (393 mg, randament 55%).
MS: m/z = 667 [M+H]+
Pasul 5
O soluţie de compus 27 (393 mg, 0,59 mmoli) în acetonitril (8,0 ml) a fost încălzită la 60°C şi agitată timp de 80 de minute. La soluţia de reacţie, s-a adăugat o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu apă şi saramură şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru, iar solventul a fost apoi distilat. Produsul brut obţinut a fost dizolvat în DMF (4,0 mL). La soluţie s-au adăugat carbonat de cesiu (576 mg, 1,77 mmol) şi bromură de benzii (0,21 mL, 1,77 mmol) la 0°C şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. La soluţia de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu apă şi saramură şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru, iar solventul a fost apoi distilat. Reziduul obţinut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (hexan-acetat de etil) şi dizolvat optic prin SFC pentru a da compusul 28 (89 mg, randament 28%).
Coloana: Două coloane, CHIRALPAK IC/SFC (5 pm, i.d. 250 × 20 mm), au fost utilizate în serie.
Debit: 20 ml/min
Lungime de undă de detectare UV: 220 nm
Condiţii de fracţionare: a fost păstrat un raport compoziţional MeOH/CO2 = 75/25, iar soluţia a fost trimisă timp de 45 de minute.
MS: m/z = 549 [M+H]+
Pasul 6
Compusul 28 a fost supus aceleiaşi reacţii ca în etapa 6 din Exemplul 1 pentru a da compusul 11-4 (11 mg, randament 74%).
MS: m/z = 459 [M+H]+
[0230] Următorii compuşi au fost de asemenea sintetizaţi în acelaşi mod ca mai sus.
[Tabelul 1]
[Tabelul 2]
[Tabelul 3]
[Tabelul 4]
[Tabelul 5]
[Tabelul 6]
[Tabelul 7]
[Tabelul 8]
[Tabelul 9]
[Tabelul 10]
[Tabelul 11]
[Tabelul 12]
[Tabelul 13]
Datele fizice pentru fiecare compus sunt prezentate mai jos.
[Tabelul 14]
Exemple de teste biologice pentru compuşii din prezenta dezvăluire sunt descrise mai jos.
Oricare dintre compuşii din prezenta dezvăluire are un efect inhibitor marcat asupra integrazei virale.
în mod specific, în metodele de evaluare descrise mai jos, compusul din prezenta dezvăluire are EC50 de preferinţă 100 nM sau mai puţin, mai preferabil 10 nM sau mai puţin, în continuare preferabil 5 nM.
Exemplul de test 1: Activitate anti-HIV
Diluţiile în serie ale unei probe de testat au fost preparate într-o microplacă cu 96 de godeuri (50 µL/godeu). 2.5 × 105 celule/mL dintr-o suspensie de celule MT-4 au fost distribuite la 100 µL/godeu pe placa care conţine proba de testat. Apoi, o soluţie de virus HIV a fost distribuită la 50 pL/godeu. Placa a fost amestecată cu un mixer cu plăci şi cultivată timp de 4 zile într-un incubator CO2. O soluţie MTT (bromură de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazoliu) a fost distribuită la 30 pL/godeu. Placa a reacţionat timp de 1 oră într-un incubator CO2. 150 pL de supernatant au fost îndepărtaţi din fiecare godeu pentru a nu prelua celulele. S-au adăugat 150 pl de soluţie de liză celulară în fiecare godeu şi s-au amestecat bine cu un mixer cu plăci până când celulele au fost complet lizate. Absorbanţa plăcii mixte a fost măsurată la două lungimi de undă de 560 nm şi 690 nm cu un cititor de microplăci. O concentraţie inhibitoare HIV de 50% (EC50) a fost determinată dintr-o curbă dependentă de concentraţie utilizând următorul model de ajustare a curbei logistice cu 4 parametri.
y = A + (( B - A) / 1 + (C / x) D))
A = rata minimă de inhibiţie (control negativ, 0%)
B = rata maximă de inhibiţie (control pozitiv, 100%)
C = concentraţia compusului la un punct de inflexiune
D = coeficientul de pantă
x = concentraţia compusului
y = rata de inhibiţie (%)
(Rezultate)
[Tabelul 15]
Rezultatele testului au arătat că compusul din prezenta dezvăluire, inclusiv compuşii prezentei invenţii, au activitate anti-HIV ridicată, astfel s-a arătat că compusul prezentei dezvăluiri, inclusiv compuşii prezentei invenţii, sunt utili ca un Medicamentul HIV.
Exemplu de testare 2: Test de evaluare a rezistenţei
Diluţiile în serie ale unei probe de testat au fost preparate într-o microplacă cu 96 de godeuri (50 uL/godeu). 2.5 × 105 celule/mL dintr-o suspensie de celule HeLa-CD4 au fost distribuite la 100 pL/godeu pe placa care conţine proba de testat. Apoi, o soluţie de virus HIV (tulpină sălbatică şi tulpină mutantă) a fost distribuită la 50 pL/godeu. Placa a fost amestecată cu un mixer cu plăci şi cultivată timp de 3 zile într-un incubator CO2. Supernatantul de cultură din fiecare godeu a fost îndepărtat prin aspirare. Un tampon de liză celulară într-un kit de testare reporter a fost distribuit la 100 pL/godeu, iar placa a fost congelată într-un congelator (-80°C). Placa îngheţată într-un congelator a fost dezgheţată la temperatura camerei, apoi amestecată cu un mixer cu plăci şi centrifugata la 1200 rpm timp de 5 minute. Supernatantul fiecărui godeu a fost distribuit la 20 pL/godeu pe o microplacă cu 96 de godeuri (BLACK). Un reactiv chemiluminiscent din trusa de testare reporter a fost distribuit la 100 pL/godeu şi a reacţionat la temperatura camerei timp de aproximativ 1 oră. Apoi, intensitatea luminiscenţei a fost măsurată folosind MicroBeta TRILUX. O concentraţie inhibitoare HIV de 50% (EC50) a fost determinată dintr-o curbă dependentă de concentraţie utilizând următorul model de ajustare a curbei logistice cu 4 parametri.
y = A +(( B - A) / (1 + (C / x )D))
A = rata minimă de inhibiţie (control negativ, 0%)
B = rata maximă de inhibiţie (control pozitiv, 100%)
C = concentraţia compusului la un punct de inflexiune
D = coeficientul de pantă
x = concentraţia compusului
y = rata de inhibiţie (%)
Gradul de rezistenţă (schimbarea de ori (FC)) al fiecărei tulpini mutante a fost calculat conform următoarei expresii.
FC = EC50 a tulpinii mutante / EC50 a tulpinii sălbatice
(Rezultate)
FC pentru tulpina mutantă 1 (E138K/G140S/Q148H/N155H) şi FC pentru tulpina mutantă 2 (E92Q/E138T/G140S/Q148H) sunt prezentate în tabel.
[Tabelul 16]
FC pentru tulpina mutantă 3 (E92Q/E138K/140S/Q148H) Compusul 1-15: 7,7 FC pentru tulpina mutantă (T97A/E138T/G140S/Q148H) Compusul 1-15: 10
Din rezultatele testelor de mai sus, s-a dezvăluit că compuşii prezentei dezvăluiri, inclusiv compuşii prezentei invenţii, au o barieră de rezistenţă ridicată şi sunt mai puţin probabil să genereze virusuri rezistente la HIV.
Exemplul de testare 3: Testul de inhibare a CYP
Gradele în care cantităţile de metaboliţi respectivi produşi au fost inhibate de către compuşii prezentei dezvăluiri au fost evaluate în microzomi hepatici umani reuniţi disponibili comercial, utilizând O-deetilarea 7-etoxiresorufinei (CYP1A2), metil-hidroxilarea tolbutamidei (CYP2C9). ), 4'-hidroxilarea mefenitoinei (CYP2C19), O-demetilarea dextrometorfanului (CYP2D6) şi hidroxilarea terfenadinei (CYPSA4), care sunt reacţiile tipice de metabolizare a substratului a cinci specii moleculare majore ale CYP umane (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP3A4), ca indici.
Condiţiile de reacţie au fost următoarele: substrat, 0,5 µmol/L etoxiresorufină (CYP1A2), 100 µmol/L tolbutamidă (CYP2C9), 50 µmol/L S-mefenitoină (CYP2C19), 5 µmol/L dextrometorfan/(CYP2µD6) L terfenadină (CYP3A4); timp de reacţie, 15 minute; temperatura de reacţie, 37°C; enzimă, microzom hepatic uman reunit 0,2 mg proteină/mL; concentraţia compusului din prezenta dezvăluire, 1, 5, 10, 20 pmol/L (patru puncte).
Fiecare cinci tipuri de substraturi, microzomi hepatici umani sau compusul din prezenta dezvăluire în 50 mmol/L tampon Hepes au fost adăugate la o placă cu 96 de godeuri la compoziţia descrisă mai sus şi NADPH, ca coenzimă, a fost adăugat pentru a iniţia reacţii metabolice. După incubarea la 37°C timp de 15 minute, s-a adăugat o soluţie de metanol/acetonitril = 1/1 (V/V) pentru a opri reacţia. După centrifugare la 3000 rpm timp de 15 minute, resorufina (metabolitul CYP1A2) în supernatantul de centrifugare a fost cuantificată utilizând un contor fluorescent cu etichete multiple sau LC/MS/MS şi hidroxid de tolbutamidă (metabolit CYP2C9), metabolit 4'-hidroxid de mefenitoină (CYP2C19), dextrorfanul (metabolitul CYP2D6) şi alcoolul terfenadin (metabolitul CYP3A4) în supernatanţii de centrifugare au fost cuantificaţi prin LC/MS/MS.
Doar un solvent DMSO, care a fost utilizat pentru dizolvarea compusului, a fost adăugat la soluţia de reacţie în locul compusului din prezenta dezvăluire, iar amestecul a fost utilizat ca martor (100%). Activitatea rămasă (%) a fost calculată, iar IC50 a fost calculată prin estimare inversă pe baza unui model logistic folosind concentraţiile şi ratele de suprimare.
Exemplul de testare 4: Testul MBI CYPSA4 (MDZ).
Acest test privind inhibarea CYPSA4 de către compusul din prezenta dezvăluire este de a evalua capacitatea de inhibare bazată pe mecanism (MBI) din intensificarea efectului inhibitor, cauzat de o reacţie de metabolism, a compusului din prezenta dezvăluire. Inhibarea CYP3A4 a fost evaluată utilizând microzomi hepatici umani reuniţi prin reacţia de 1-hidroxilare a midazolamului (MDZ) ca reacţie marker.
Condiţiile de reacţie au fost următoarele: substrat, 10 umol/L MDZ; timp de pre-reacţie, 0 sau 30 minute; timpul de reacţie metabolică a substratului, 2 minute; temperatura de reacţie, 37°C; conţinutul de proteine al microzomilor hepatici umani reuniţi, la prereacţie 0,5 mg/mL, la reacţie 0,05 mg/mL (la diluţie de 10 ori); concentraţii ale compusului din prezenta dezvăluire la prereacţie, 1, 5, 10, 20 µmol/L (patru puncte) sau 0,83, 5, 10, 20 µmol/L (patru puncte).
Microzomi hepatici umani reuniţi şi o soluţie a compusului din prezenta dezvăluire în tampon K-Pi (pH 7,4) ca soluţie de pre-reacţie au fost adăugate la o placă cu 96 de godeuri la compoziţia pre-reacţiei. O parte din soluţia de pre-reacţie a fost transferată pe o altă placă cu 96 de godeuri şi 1/10 a fost diluată cu tampon K-Pi care conţine un substrat. NADPH ca coenzimă a fost adăugat pentru a iniţia o reacţie ca reacţie marker (Fără reacţie prealabilă: Preincubare 0 min). După un timp predeterminat al reacţiei, s-a adăugat o soluţie de metanol/acetonitril = 1/1 (V/V) pentru a opri reacţia. În plus, NADPH a fost adăugat la o soluţie de pre-reacţie rămasă pentru a iniţia o pre-reacţie (Pre-reacţia a fost efectuată: Preincubare 30 min). După un timp predeterminat al pre-reacţiei, o parte a fost transferată pe o altă placă şi 1/10 a fost diluată cu tampon K-Pi care conţine un substrat pentru a iniţia o reacţie ca reacţie marker. După un timp predeterminat al reacţiei, s-a adăugat o soluţie de metanol/acetonitril = 1/1 (V/V) pentru a opri reacţia. După ce placa în care s-a efectuat fiecare reacţie marker a fost centrifugată la 3000 rpm timp de 15 minute, 1-hidroximidazolamul din supernatant a fost cuantificat prin LC/MS/MS.
Proba obţinută prin adăugarea numai de DMSO care este un solvent care dizolvă un compus în loc de compusul din prezenta dezvăluire la un amestec de reacţie este adoptată ca martor (100%). Activitatea rămasă (%) este calculată la fiecare concentraţie a compusului din prezenta dezvăluire în comparaţie cu martor, iar valoarea IC este calculată prin presupunere inversă printr-un model logistic utilizând o concentraţie şi o rată de inhibare. O valoare IC deplasată este calculată din IC de preincubare 0 min/IC de preincubare 30 min. IC deplasat de 1,5 sau mai mult este clasificat ca pozitiv (+), iar IC deplasat de 1,0 sau mai puţin este clasificat ca negativ (-).
(Rezultat)
Compus I-15: (-)
Compus II-066: (-)
Exemplul de testare 5: testul BA
Materiale şi metode pentru experimente de evaluare a absorbţiei orale
(1) Animale folosite: s-au folosit şobolani.
(2) Condiţii de creştere: şobolanii au fost lăsaţi să ia liber hrană solidă şi apă sterilizată de la robinet.
(3) Setarea dozei şi grupării: o doză predeterminată a fost administrată oral şi administrată intravenos. Grupurile au fost stabilite după cum urmează (doza a fost modificată pe bază de compus):
Administrare orală: 2 până la 60 pmol/kg sau 1 până la 30 mg/kg (n = 2 până la 3)
Administrare intravenoasă: 1 până la 30 pmol/kg sau 0,5 până la 10 mg/kg (n = 2 până la 3)
(4) Prepararea soluţiei de dozare: proba de testat a fost administrată ca soluţie sau suspensie pentru administrare orală. Administrarea intravenoasă a fost efectuată după solubilizare.
(5) Căi de administrare: Administrarea orală a fost efectuată obligatoriu în stomac prin sondă orală. Administrarea intravenoasă s-a efectuat din vena caudală cu seringi cu ac.
(6) Obiectul de evaluare: sângele a fost colectat în timp şi concentraţia compusului din prezenta dezvăluire în plasmă a fost măsurată folosind LC/MS/MS.
(7) Analiză statistică: a fost calculată o zonă sub concentraţie în curba plasma-timp (AUC) pentru a modifica concentraţia compusului din prezenta dezvăluire în plasmă prin metoda analizei momentului şi biodisponibilitatea (BA) a compusului prezentului dezvăluirea a fost calculată din raportul de doză şi raportul AUC dintre grupul de administrare orală şi grupul de administrare intravenoasă.
Exemplul de testare 6: Test de evaluare a clearance-ului
Material şi metodă experimentală
(1) Animale folosite: s-au folosit şobolani.
(2) Condiţii de creştere: şobolanii au fost lăsaţi să ia liber hrană solidă şi apă sterilizată de la robinet.
(3) Setarea dozei şi grupării: o doză predeterminată a fost administrată intravenos.
Grupurile au fost stabilite după cum urmează: Administrare intravenoasă: 1 pmol/kg (n = 2)
(4) Prepararea soluţiei de dozare: proba de testat a fost solubilizată folosind un solvent de dimetil sulfoxid/propilenglicol = 1/1 şi administrată.
(5) Mod de administrare: proba de testat a fost administrată în vena cozii printr-o seringă cu un ac de injectare.
(6) Element de evaluare: sângele a fost colectat de-a lungul timpului şi concentraţia compusului din prezenta invenţie în plasmă a fost măsurată folosind LC/MS/MS.
(7) Analiză statistică: clearance-ul total al corpului (CLtot) şi timpul de înjumătăţire prin eliminare (tl/2) au fost calculate pentru a modifica concentraţia compusului din prezenta dezvăluire în plasmă prin metoda analizei momentului.
Compus I-15: 0,111 ml/min/kg, 12,3 ore
Compusul 11-028: 0,102 ml/min/kg, 26,7 ore
Rezultatele au arătat că compusul din prezenta dezvăluire are un clearance mic şi un timp de înjumătăţire lung, astfel s-a dezvăluit că compusul din prezenta dezvăluire este util ca inhibitor al integrazei cu acţiune lungă.
Exemplul de testare 7 (test de stabilitate metabolică)
Microzomii hepatici umani reuniţi disponibili comercial au fost reacţionaţi cu compusul din prezenta dezvăluire pentru un anumit timp. O rată reziduală a fost calculată prin compararea dintre proba reacţionată şi o probă nereacţionată pentru a evalua gradul în care compusul din prezenta dezvăluire este metabolizat în ficat.
A fost efectuată o reacţie (reacţie oxidativă) la 37°C timp de 0 minute sau 30 de minute în prezenţa a 1 mmol/L NADPH în 0,2 mL de tampon (50 mmol/L Tris, HCI pH 7,4, 150 mmol/L clorură de potasiu , 10 mmol/L clorură de magneziu) care conţine 0,5 mg proteină/mL microzomi hepatici umani. După reacţie, s-au adăugat 50 pl de soluţie de reacţie la 100 pL de soluţie de metanol/acetonitril = 1/1 (v/v) şi s-au amestecat, iar amestecul a fost centrifugat la 3000 rpm timp de 15 minute. Compusul din prezenta dezvăluire în supernatantul de centrifugare a fost cuantificat prin LC/MS/MS sau extracţie în fază solidă (SPE)/MS. Cantitatea de compus din prezenta dezvăluire rămasă după reacţie a fost calculată cu cantitatea de compus la 0 minute de reacţie definită ca 100%.
[0255] (Rezultate) Rata reziduală a compusului la o concentraţie de 0,5 µmol/L este prezentată în tabelul următor.
[Tabelul 17]
Exemplul de testare 8: Testul Ames de fluctuaţie
A fost evaluată mutagenitatea compusului din prezenta dezvăluire. 20 pl de bacil tifoid de şobolan depozitat la congelare (tulpina Salmonella typhimurium TA98, tulpina TA100) au fost inoculaţi pe 10 mL de mediu nutritiv lichid (2,5% bulion nutritiv Oxoid nr. 2), iar acesta a fost pre-cultivat cu agitare la 37° C timp de 10 ore. Pentru tulpina TA98, 7,70 până la 8,00 mL de soluţie bacteriană au fost centrifugate (2000 × g, 10 minute) pentru a îndepărta mediul de cultură. Bacteriile au fost suspendate într-un tampon Micro F (K2HPO4: 3,5 g/L, KH2PO4: 1 g/L, (NH4)2SO4: 1 g/L, citrat trisodic dihidrat: 0,25g/L, şi MgSO4 H2O: 0,1 g /L) cu acelaşi volum cu cel al soluţiei bacteriene utilizate pentru centrifugare. Suspensia a fost adăugată la 120 mL de mediu de expunere (tampon Micro F care conţine biotină: 8 pg/mL, histidină: 0,2 pg/mL şi glucoză: 8 mg/mL). Pentru tulpina TA100, s-au adăugat 3,10 până la 3,42 mL de soluţie bacteriană la 120 până la 130 mL de mediu de expunere pentru a prepara o soluţie bacteriană de testat. Fiecare 12 µL de soluţie de DMSO a compusului din prezenta dezvăluire (diluţie în mai multe etape de la doza maximă 50 mg/mL la un raport de 2 până la 3 ori), DMSO ca martor negativ şi 50 pg/mL de 4-nitrochinolină-1 -soluţie de oxid DMSO pentru tulpina TA98, 0,25 pg/mL de 2-(2-furil)-3-(5-nitro-2-furil)acrilamidă soluţie DMSO pentru tulpina TA100 în condiţii de neactivare a metabolismului, 40 pg /mL de soluţie de 2-aminoantracen DMSO pentru tulpina TA98, 20 pg/mL de soluţie de 2-aminoantracen DMSO pentru tulpina TA100 în condiţii de activare a metabolismului ca martor pozitiv şi 588 pL de soluţie bacteriană de testat (o soluţie mixtă de S-au amestecat 498 pl de soluţie bacteriană de testat şi 90 pL de amestec S9 în condiţia de activare a metabolismului) şi aceasta a fost cultivată cu agitare la 37°C timp de 90 de minute. 460 pl de soluţie bacteriană expusă la compusul din prezenta dezvăluire au fost amestecate cu 2300 pL de mediu Indicator (tampon Micro F care conţine 8 pg/mL biotină, 0,2 pg/mL histidină, 8 mg/mL glucoză, 37,5 pg/mL bromocrezol violet), fiecare 50 pL a fost distribuit pe microplacă 48 godeuri/doză, iar aceasta a fost supusă culturii staţionare la 37°C timp de 3 zile. Deoarece un godeu care conţine o bacterie care a obţinut capacitatea de creştere prin mutaţia unei gene a enzimei de sinteză a aminoacizilor (histidină) trece din violet în galben datorită unei modificări pH, godeul de creştere a bacteriei care a devenit galben în 48 de godeuri per doză a fost numărat şi a fost evaluat prin comparare cu un grup de control negativ. (-) înseamnă că mutagenitatea este negativă şi (+) înseamnă că mutagenitatea este pozitivă.
Exemplul de testare 9: testul hERG
În scopul evaluării riscului de prelungire a intervalului QT a electrocardiogramei compusului din prezenta dezvăluire, efectele compusului din prezenta dezvăluire asupra curentului întârziat al redresorului K+ (IKr), care joacă un rol important în procesul de repolarizare ventriculară, a fost studiat folosind celule CHO care exprimă canalul genei legate de eter-a-go-go uman (hERG).
După ce o celulă este reţinută la un potenţial de membrană de -80 mV prin metoda de fixare a plasturelui întregului, folosind un sistem automat de fixare a plasturelui (QPatch; Sophion Bioscience A/S) şi a dat un potenţial de scurgere de -50 mV, IKr</sub> indus de stimularea depolarizării la S-a înregistrat +20 mV timp de 2 secunde şi, în continuare, stimularea repolarizării la -50 mV timp de 2 secunde. O soluţie de 0,1% dimetilsulfoxid într-o soluţie extracelulară (NaCl: 145 mmol/L, KCl: 4 mmol/L, CaCl2: 2 mmol/L, MgCl2: 1 mmol/L, glucoză: 10 mmol/L, HEPES (4- Acid (2-hidroxietil)-1-piperazinetansulfonic): 10 mmol/L, pH = 7,4) este utilizat ca vehicul. Vehiculul şi o soluţie a compusului din prezenta dezvăluire dizolvată la o concentraţie obiectivă în soluţia extracelulară sunt aplicate, respectiv, pe celulă timp de 7 minute sau mai mult la temperatura camerei. Din IKr obţinut, a fost măsurată o valoare absolută a curentului maxim de coadă pe baza valorii curentului la potenţialul membranei de repaus folosind software-ul de analiză (software QPatch Assay; Sophion Bioscience A/S). Curentul maxim de coadă după aplicarea compusului din prezenta dezvăluire în raport cu curentul maxim de coadă după aplicarea vehiculului a fost calculat în continuare ca rata de inhibiţie pentru a evalua influenţa compusului din prezenta dezvăluire asupra IKr.
Exemplul de testare 10: Test de solubilitate
Solubilitatea compusului din prezenta dezvăluire a fost determinată în condiţii de adiţie de 1% DMSO. O soluţie de 10 mmol/L de compus a fost preparată cu DMSO. 2 pl de soluţie de compus din prezenta dezvăluire au fost adăugate la 198 pL de fluid JP-1 sau fluid JP-2. După agitare la temperatura camerei timp de 1 oră, soluţiile amestecate au fost filtrate prin aspiraţie. Filtratele au fost diluate de 10 sau de 100 ori cu metanol/apă = 1/1 (V/V) sau acetonitril/metanol/apă = 1/1/2 (V/V/V), iar concentraţiile din filtrate au fost măsurate prin metoda curbei de calibrare absolută folosind LC/MS sau extracţia în fază solidă (SPE)/MS.
Compoziţia fluidului JP-1 este următoarea.
Se adaugă apă la 2,0 g de clorură de sodiu şi 7,0 ml de acid clorhidric pentru a ajunge la 1000 ml.
Compoziţia fluidului JP-2 este următoarea.
1 la 1 volum de soluţie se adaugă un volum de apă în care se dizolvă în apă 3,40 g fosfat dihidrogen de potasiu şi 3,55 g fosfat acid disodic anhidru până la 1000 mL.
Exemplul de testare 11: Testul de solubilitate a pulberii
O cantitate adecvată din compusul din prezenta dezvăluire a fost plasată în recipiente adecvate şi 200 pl de fluid JP-1 (se adaugă apă la 2,0 g de clorură de sodiu şi 7,0 ml de acid clorhidric pentru a ajunge la 1000 ml), fluid JP-2 (Se adaugă 1 volum de apă la 1 volum de soluţie în care 3,40 g de fosfat dihidrogen de potasiu şi 3,55 g de fosfat acid disodic anhidru sunt dizolvate în apă pentru a ajunge la 1000 mL), sau 20 mmol/L taurocolat de sodiu (TCA) în Fluidul JP-2 (fluidul JP-2 este adăugat la 1,08 g de TCA pentru a ajunge la 100 mL) a fost adăugat în fiecare recipient. Când compusul a fost complet dizolvat, s-a adăugat cantitatea adecvată de compus din prezenta dezvăluire. După agitare timp de 1 oră la 37°C, amestecul a fost filtrat şi 100 ui de metanol au fost adăugaţi la 100 ui din fiecare filtrat (dublă diluţie). Rata de diluare a fost modificată după cum a fost necesar. S-a confirmat absenţa bulelor de aer şi a depunerilor, iar recipientele au fost închise ermetic şi agitate. Compusul din prezenta dezvăluire a fost cuantificat prin metoda curbei de calibrare absolută utilizând HPLC.
Exemplul de test 12: testul Ames
Compusul din prezenta dezvăluire este evaluat pentru mutagenitatea sa prin testul Ames cu tulpini de Salmonella typhimurium TA98, TA100, TA1535 şi TA1537 şi o tulpină de Escherichia coli WP2uvrA ca tulpini bacteriene de testare. 0.1 ml dintr-o soluţie de DMSO a compusului din prezenta dezvăluire este amestecat cu 0,5 ml de amestec S9 în condiţii de activare metabolică sau 0,5 ml dintr-o soluţie tampon de fosfat şi 0,1 ml din fiecare soluţie bacteriană testată în condiţii de activare nemetabolică şi amestecul este suprapus pe o placă de agar cu glucoză minimă împreună cu 2 ml de agar moale pentru suprapunere care conţine histidină şi biotină sau triptofan. În acelaşi timp, sunt efectuate teste similare cu privire la o substanţă de control negativ (DMSO) şi o substanţă de control pozitiv (2-(2-furil)-3-(5-nitro-2-furil)acrilamidă, azidă de sodiu, 9 -aminoacridină sau 2-aminoantracen). După cultură la 37°C timp de 48 de ore, coloniile revertante care au apărut sunt numărate şi evaluate prin comparaţie cu grupul martor negativ. Când numărul de colonii revertante creşte într-o manieră dependentă de concentraţie şi devine de două ori sau mai mult decât numărul de colonii din grupul martor negativ, se determină pozitivitatea (+).
Exemplul de testare 13: Testul Nav
În scopul evaluării riscului de aritmogeneză a compusului din prezenta dezvăluire, efectele compusului din prezenta dezvăluire asupra curentului Na+ (INa), care joacă un rol important în procesul de depolarizare a miocardului, au fost studiate folosind celule HEK care exprimă tensiune. canal de sodiu închis (canal Nav 1.5) codificat de gena SCN5A.
O celulă este reţinută la un potenţial de membrană de -100 mV prin metoda de fixare a plasturelui întregului, folosind un sistem automat de prindere a plasturelui (QPatch; Sophion Bioscience A/S), apoi INa indus prin stimularea depolarizării la -10 mV timp de 20 de milisecunde, a fost înregistrate. O soluţie de 0,3% dimetilsulfoxid într-o soluţie extracelulară (NaCl: 145 mmol/L, KCl: 4 mmol/L, CaCl2: 2 mmol/L, MgCl2: 1 mmol/L, glucoză: 10 mmol/L, HEPES (4- Acid (2-hidroxietil)-1-piperazinetansulfonic): 10 mmol/L, TEA (hidroxid de tetraetilamoniu): 10 mmol/L, pH = 7,4) a fost utilizat ca vehicul. Vehiculul şi o soluţie a compusului din prezenta dezvăluire dizolvată la o concentraţie obiectivă în soluţia extracelulară au fost aplicate pe celulă, respectiv, timp de 5 minute sau mai mult la temperatura camerei. Din INa obţinut, a fost măsurată o valoare absolută a curentului maxim de vârf pe baza valorii curentului la potenţialul membranei de repaus folosind software-ul de analiză (software QPatch Assay; Sophion Bioscience A/S). Curentul de vârf maxim la momentul aplicării compusului din prezenta dezvăluire în raport cu curentul de vârf maxim la momentul aplicării vehiculului a fost calculat în continuare pentru a evalua influenţa compusului din prezenta dezvăluire asupra INa.
(Rezultat)
Compus 1-2: 101%
Compus I-15: 92,1%
Compus II-31: 79%
Din rezultatele de mai sus în care nu s-a observat nicio creştere aparentă a curentului, s-a dezvăluit că compusul din prezenta dezvăluire, inclusiv un compus din prezenta invenţie, are probleme scăzute de aritmie datorită creşterii curentului de Na.
Exemplul de testare 14: Test de evaluare a activităţii anti-HIV utilizând celule mononucleare din sângele periferic (PBMC) ale oamenilor sănătoşi
Diluţiile în serie ale unei probe de testat au fost preparate într-o microplacă cu 96 de godeuri (50 µL/godeu). 1.0 × 105/godeu de PBMC stimulat cu fitohemaglutinină (PHA) şi o soluţie virală HIV au fost amestecate în numărul necesar de godeuri şi amestecul a fost reacţionat la 37°C timp de 1 oră. După reacţie, suspensia celulară a fost centrifugată şi supernatantul a fost aruncat, iar celulele infectate au fost dispersate în mediul de cultură în numărul necesar de godeuri la 150 µL/godeu. Mediul obţinut a fost distribuit la 150 µL/godeu pe o microplacă cu 96 de godeuri care conţine proba de testat. Placa a fost amestecată cu un mixer cu plăci şi cultivată timp de 4 zile într-un incubator CO2. S-a măsurat activitatea transcriptazei inverse în mediul de cultură. O concentraţie inhibitoare HIV de 90% (EC90) a fost determinată dintr-o curbă dependentă de concentraţie utilizând următorul model de ajustare a curbei logistice cu 4 parametri.
y = A + ((B - A) / (1 + (C / x)D))
A = rata minimă de inhibiţie (control negativ, 0%)
B = rata maximă de inhibiţie (control pozitiv, 100%)
C = concentraţia compusului la un punct de inflexiune
D = coeficientul de pantă
x = concentraţia compusului
y = rata de inhibiţie (%)
(Rezultate)
Compus II-31: 0,73 nM
Compus II-51: 3,3 nM
Exemplul de test 15: Test de evaluare a activităţii anti-HIV în prezenţa proteinei serului uman
S-au preparat diluţii în serie ale unei probe de testat într-o microplacă cu 96 de godeuri (50 pL/godeu). O soluţie de proteină serică umană (concentraţie de proteină serică umană 50%) a fost distribuită la 100 µL/godeu într-o microplacă cu 96 de godeuri care conţine proba de testat şi a fost lăsată nemişcată la temperatura camerei timp de 1 oră. Pentru placa de absenţă a serului, mediul de cultură a fost distribuit la 100 µL/godeu. 3.0 x 105/godeu de celule MT-4 şi 3 µL/godeu dintr-o soluţie virală HIV au fost amestecate într-o cantitate din numărul necesar de godeuri şi amestecul a reacţionat la 37°C timp de 1 oră. După reacţie, suspensia de celule a fost centrifugată şi supernatantul a fost aruncat, iar celulele infectate au fost dispersate în mediul de cultură într-o cantitate din numărul necesar de godeuri la 50 µL/godeu şi distribuite la 50 ui/godeu într-un 96 -microplacă de godeuri care conţine proba de testat şi proteina serică umană (concentraţia finală a proteinei serului uman: 25%). Placa a fost amestecată cu un mixer cu plăci şi cultivată timp de 4 zile într-un incubator CO2. O soluţie MTT (bromură de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazoliu) a fost distribuită la 30 µL/godeu. Placa a reacţionat timp de 1 oră într-un incubator CO2>. 150 pL de supernatant au fost îndepărtaţi din fiecare godeu pentru a nu prelua celulele. S-au adăugat 150 pl de soluţie de liză celulară în fiecare godeu şi s-au amestecat bine cu un mixer cu plăci până când celulele au fost complet lizate. Absorbanţa plăcii mixte a fost măsurată la două lungimi de undă de 560 nm şi 690 nm folosind un cititor de microplăci. O concentraţie inhibitoare HIV de 50% (EC50) a fost determinată dintr-o curbă dependentă de concentraţie utilizând următorul model de ajustare a curbei logistice cu 4 parametri.
y = A +(( B - A) / (1 + (C / x) D))
A = rata minimă de inhibiţie (control negativ, 0%)
B = rata maximă de inhibiţie (control pozitiv, 100%)
C = concentraţia compusului la un punct de inflexiune
D = coeficientul de pantă
x = concentraţia compusului
y = rata de inhibiţie (%)
De asemenea, s-a calculat puterea whift (PS) pe baza expresiei de mai jos. Reţineţi că PS este o valoare de extrapolare de 100% a concentraţiei de proteine serice umane.
PS = 4 x (EC50 în prezenţa a 25% proteină serică umană/EC50 în absenţa proteinei serice umane)
(Rezultat)
PS în prezenţa proteinei serice umane este prezentat în tabel (valoare de extrapolare 100%).
Compusul II-31: 364
Compusul II-51: 236
Exemplu de pregătire
Compusul prezentei invenţii poate fi administrat ca o compoziţie farmaceutică prin orice cale convenţională, în special, enteral, de exemplu, oral, de exemplu, sub formă de tabletă sau capsule, sau parenteral, de exemplu, sub formă de o injecţie sau o suspensie, sau local, de exemplu, sub formă de loţiune, gel, unguent sau cremă, sau sub formă transnazală sau supozitoare. O compoziţie farmaceutică cuprinzând compusul din prezenta invenţie într-o formă liberă sau într-o sare acceptabilă farmaceutic împreună cu cel puţin un purtător sau diluant acceptabil farmaceutic poate fi produsă printr-o metodă de amestecare, granulare sau acoperire conform unei metode convenţionale. De exemplu, o compoziţie orală poate fi preparată ca o tabletă, o granulă sau o capsulă care conţine un excipient, un dezintegrant, un liant, un lubrifiant sau altele asemenea şi ingredientul activ sau altele asemenea. De asemenea, o compoziţie injectabilă poate fi preparată ca soluţie sau suspensie şi poate fi sterilizată. Compoziţia injectabilă poate conţine, de asemenea, un conservant, un stabilizator, un agent de tamponare sau altele asemenea.
[APLICABILITATE INDUSTRIALĂ]
Compusul din prezenta invenţie are activitate inhibitoare a integrazei şi/sau activitate inhibitoare a creşterii celulare împotriva unui virus, în special HIV. În consecinţă, compusul prezentei invenţii este util în prevenirea sau tratamentul diferitelor boli, infecţii cu virus (de exemplu, SIDA) şi altele asemenea care implică integraza.
Claims (13)
1. Un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care compusul este selectat din grupul constând din:
2. Compusul conform revendicării 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care compusul este
3. Compusul conform revendicării 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care compusul este
4. Compusul conform revendicării 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care compusul este
5. Compusul conform revendicării 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care compusul este
6. Compusul conform revendicării 1, în care compusul este
7. Compusul conform revendicării 1, în care compusul este
8. Compusul conform revendicării 1 în care compusul este
9. Compusul conform revendicării 1, în care compusul este
10. O compoziţie farmaceutică care cuprinde compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 9.
11. O compoziţie farmaceutică care cuprinde a) un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 9, şi b) un excipient acceptabil farmaceutic.
12. Un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 9, pentru utilizare în terapie.
13. Un compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 9 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau o compoziţie farmaceutică conform revendicării 10 sau revendicării 11, pentru utilizare în tratarea şi/sau prevenirea infecţiei cu HIV.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018104156 | 2018-05-31 | ||
| PCT/JP2019/021446 WO2019230858A1 (ja) | 2018-05-31 | 2019-05-30 | 多環性カルバモイルピリドン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD3805220T2 true MD3805220T2 (ro) | 2024-10-31 |
Family
ID=68698918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDE20210334T MD3805220T2 (ro) | 2018-05-31 | 2019-05-30 | Derivat policiclic de carbamoilpiridonă |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US11649236B2 (ro) |
| EP (2) | EP4257137A3 (ro) |
| JP (2) | JP7328962B2 (ro) |
| KR (2) | KR20250002769A (ro) |
| CN (2) | CN112513042B (ro) |
| AR (1) | AR115455A1 (ro) |
| AU (2) | AU2019277548B2 (ro) |
| BR (1) | BR112020024077A2 (ro) |
| CA (1) | CA3102063A1 (ro) |
| CL (1) | CL2020003002A1 (ro) |
| CO (1) | CO2020014294A2 (ro) |
| CR (2) | CR20200644A (ro) |
| DK (1) | DK3805220T3 (ro) |
| DO (1) | DOP2020000221A (ro) |
| EA (1) | EA202092921A1 (ro) |
| ES (1) | ES2984245T3 (ro) |
| FI (1) | FI3805220T3 (ro) |
| HR (1) | HRP20241221T1 (ro) |
| HU (1) | HUE068170T2 (ro) |
| IL (2) | IL313474A (ro) |
| LT (1) | LT3805220T (ro) |
| MA (1) | MA52795B1 (ro) |
| MD (1) | MD3805220T2 (ro) |
| MX (2) | MX2020012176A (ro) |
| MY (1) | MY198568A (ro) |
| PE (2) | PE20210477A1 (ro) |
| PH (1) | PH12020552000A1 (ro) |
| PL (1) | PL3805220T3 (ro) |
| PT (1) | PT3805220T (ro) |
| RS (1) | RS65891B1 (ro) |
| SG (1) | SG11202011382PA (ro) |
| SI (1) | SI3805220T1 (ro) |
| SM (1) | SMT202400330T1 (ro) |
| UA (1) | UA129229C2 (ro) |
| WO (1) | WO2019230858A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA202007567B (ro) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUE059677T2 (hu) | 2019-03-22 | 2022-12-28 | Gilead Sciences Inc | Áthidalt triciklusos karbamoilpiridon-vegyületek és ezek gyógyszerészeti alkalmazása |
| JP7776335B2 (ja) * | 2019-11-28 | 2025-11-26 | 塩野義製薬株式会社 | 多環性ピリドピラジン誘導体 |
| US20230059640A1 (en) * | 2019-11-28 | 2023-02-23 | Shionogi & Co., Ltd. | Prophylactic and therapeutic pharmaceutical agent for hiv infectious diseases characterized by comprising combination of integrase inhibitor and anti-hiv agent |
| EP4110783A1 (en) | 2020-02-24 | 2023-01-04 | Gilead Sciences, Inc. | Tetracyclic compounds for treating hiv infection |
| JP7407976B2 (ja) * | 2020-05-21 | 2024-01-04 | シーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 縮合環誘導体及びその薬学的用途 |
| EP4188379A4 (en) * | 2020-07-27 | 2024-08-28 | Merck Sharp & Dohme LLC | POLYCYCLIC CAP-DEPENDENT ENDONUCLEARANCE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF INFLUENZA |
| CA3192145A1 (en) * | 2020-09-30 | 2022-04-07 | Gilead Sciences, Inc. | Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof |
| PE20231297A1 (es) | 2021-01-19 | 2023-08-22 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de piridotriazina sustituidos y usos de estos |
| CN117751118A (zh) * | 2021-07-30 | 2024-03-22 | 吉斯凯(苏州)制药有限公司 | 大环吡啶酮类化合物及其应用 |
| TW202446773A (zh) | 2022-04-06 | 2024-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途 |
| WO2024061257A1 (zh) * | 2022-09-20 | 2024-03-28 | 吉斯凯(苏州)制药有限公司 | 多环氮杂环酮类化合物及其应用 |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1549315A4 (en) | 2002-09-11 | 2007-05-23 | Merck & Co Inc | DIHYDROXYPYRIDOPYRAZINE-1,6-DION COMPOUNDS AS HIV INTEGRASE INHIBITORS |
| MXPA05007010A (es) | 2002-12-27 | 2005-08-18 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Tetrahidro-4h-pirido[1,2-a]pirimidinas y compuestos relacionados utiles como inhibidores de la integrasa del virus de inmunodeficiencia humana. |
| TW200510425A (en) | 2003-08-13 | 2005-03-16 | Japan Tobacco Inc | Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
| EP1852434B1 (en) | 2005-02-21 | 2011-07-13 | Shionogi Co., Ltd. | Bicyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibiting activity |
| LT3372281T (lt) | 2005-04-28 | 2021-12-10 | Viiv Healthcare Company | Policiklinis karbamoilpiridono darinys, turintis živ integrazės inhibitorinį aktyvumą |
| BRPI0617842A2 (pt) | 2005-10-27 | 2011-08-09 | Shionogi & Co | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, e, composição farmacêutica |
| US10065950B2 (en) | 2010-02-26 | 2018-09-04 | Japan Tobacco Inc. | Substituted thiazoles as HIV integrase inhibitors |
| JP5766690B2 (ja) | 2010-04-12 | 2015-08-19 | 塩野義製薬株式会社 | インテグラーゼ阻害活性を有するピリドン誘導体 |
| KR20140090197A (ko) | 2011-10-12 | 2014-07-16 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | 인터그라아제 억제 활성을 갖는 폴리사이클릭 피리돈 유도체 |
| WO2014099586A1 (en) | 2012-12-17 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-pyridinonetriazine derivatives as hiv integrase inhibitors |
| PH12019501848A1 (en) | 2012-12-21 | 2020-03-02 | Gilead Sciences Inc | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
| EP2940019B1 (en) | 2012-12-27 | 2018-03-28 | Japan Tobacco Inc. | SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND MEDICINAL USE THEREOF AS HIV INTEGRASE INHIBITOR |
| EP2997033B1 (en) | 2013-05-17 | 2017-11-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors |
| WO2014200880A1 (en) * | 2013-06-13 | 2014-12-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors |
| NO2865735T3 (ro) | 2013-07-12 | 2018-07-21 | ||
| WO2015006731A1 (en) | 2013-07-12 | 2015-01-15 | Gilead Sciences, Inc. | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections |
| WO2015039348A1 (en) | 2013-09-23 | 2015-03-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors |
| TN2016000090A1 (en) | 2013-09-27 | 2017-07-05 | Merck Sharp & Dohme | Substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors. |
| WO2015089847A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors |
| WO2015199167A1 (ja) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | 日本たばこ産業株式会社 | 置換されたスピロピリド［１，２－ａ］ピラジン誘導体の製造方法および中間体 |
| JPWO2016027879A1 (ja) | 2014-08-22 | 2017-06-01 | 塩野義製薬株式会社 | インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体 |
| WO2016094198A1 (en) | 2014-12-09 | 2016-06-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors |
| WO2016090545A1 (en) | 2014-12-09 | 2016-06-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrate inhibitors |
| TWI695003B (zh) * | 2014-12-23 | 2020-06-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途 |
| EP3285582B1 (en) | 2015-03-26 | 2020-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phosphate-substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors |
| BR112017020837A2 (pt) | 2015-04-02 | 2018-07-03 | Gilead Sciences, Inc. | compostos de carbamoilpiridona policíclicos e seu uso farmacêutico |
| WO2016187788A1 (en) | 2015-05-25 | 2016-12-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection |
| EP3377065B1 (en) | 2015-11-17 | 2022-05-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors |
| US10548910B2 (en) | 2015-11-17 | 2020-02-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as HIV integrase inhibitors |
| WO2017106071A1 (en) | 2015-12-15 | 2017-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors |
| WO2017113288A1 (en) | 2015-12-31 | 2017-07-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors |
| EP3548031B1 (en) | 2016-12-02 | 2023-07-19 | Merck Sharp & Dohme LLC | Tricyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors |
| JOP20190130A1 (ar) | 2016-12-02 | 2019-06-02 | Merck Sharp & Dohme | مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv) |
| WO2019160783A1 (en) | 2018-02-15 | 2019-08-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors |
| EP3784241A4 (en) | 2018-04-27 | 2022-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TETRACYCLIC HETEROCYCLENIC COMPOUNDS USEFUL AS HIV INTEGRASE INHIBITORS |
| CN110526930B (zh) | 2018-05-23 | 2022-06-03 | 莫云芬 | 抗hiv病毒的含硫多环-羟基吡啶酮甲酰胺类似物及其应用 |
| US11453669B2 (en) | 2018-05-31 | 2022-09-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Polycyclic pyridone derivative |
| WO2019236396A1 (en) | 2018-06-05 | 2019-12-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors |
| CN108957755B (zh) | 2018-07-27 | 2021-04-30 | 京东方科技集团股份有限公司 | 一种显示组件及其控制方法、平视显示器及汽车 |
| HUE059677T2 (hu) | 2019-03-22 | 2022-12-28 | Gilead Sciences Inc | Áthidalt triciklusos karbamoilpiridon-vegyületek és ezek gyógyszerészeti alkalmazása |
-
2019
- 2019-05-30 WO PCT/JP2019/021446 patent/WO2019230858A1/ja not_active Ceased
- 2019-05-30 JP JP2020522577A patent/JP7328962B2/ja active Active
- 2019-05-30 IL IL313474A patent/IL313474A/en unknown
- 2019-05-30 ES ES19810498T patent/ES2984245T3/es active Active
- 2019-05-30 MA MA52795A patent/MA52795B1/fr unknown
- 2019-05-30 AU AU2019277548A patent/AU2019277548B2/en active Active
- 2019-05-30 CN CN201980050399.5A patent/CN112513042B/zh active Active
- 2019-05-30 AR ARP190101467A patent/AR115455A1/es unknown
- 2019-05-30 KR KR1020247040377A patent/KR20250002769A/ko active Pending
- 2019-05-30 HR HRP20241221TT patent/HRP20241221T1/hr unknown
- 2019-05-30 RS RS20240971A patent/RS65891B1/sr unknown
- 2019-05-30 MX MX2020012176A patent/MX2020012176A/es unknown
- 2019-05-30 CR CR20200644A patent/CR20200644A/es unknown
- 2019-05-30 SI SI201930798T patent/SI3805220T1/sl unknown
- 2019-05-30 LT LTEPPCT/JP2019/021446T patent/LT3805220T/lt unknown
- 2019-05-30 PE PE2020001863A patent/PE20210477A1/es unknown
- 2019-05-30 PT PT198104986T patent/PT3805220T/pt unknown
- 2019-05-30 EP EP23192706.2A patent/EP4257137A3/en active Pending
- 2019-05-30 HU HUE19810498A patent/HUE068170T2/hu unknown
- 2019-05-30 BR BR112020024077-0A patent/BR112020024077A2/pt unknown
- 2019-05-30 IL IL279051A patent/IL279051B2/en unknown
- 2019-05-30 MD MDE20210334T patent/MD3805220T2/ro unknown
- 2019-05-30 CN CN202311258763.1A patent/CN117327072A/zh active Pending
- 2019-05-30 SG SG11202011382PA patent/SG11202011382PA/en unknown
- 2019-05-30 SM SM20240330T patent/SMT202400330T1/it unknown
- 2019-05-30 FI FIEP19810498.6T patent/FI3805220T3/fi active
- 2019-05-30 US US17/058,251 patent/US11649236B2/en active Active
- 2019-05-30 EP EP19810498.6A patent/EP3805220B1/en active Active
- 2019-05-30 KR KR1020207037580A patent/KR102741390B1/ko active Active
- 2019-05-30 UA UAA202008303A patent/UA129229C2/uk unknown
- 2019-05-30 CR CR20230571A patent/CR20230571A/es unknown
- 2019-05-30 CA CA3102063A patent/CA3102063A1/en active Pending
- 2019-05-30 DK DK19810498.6T patent/DK3805220T3/da active
- 2019-05-30 EA EA202092921A patent/EA202092921A1/ru unknown
- 2019-05-30 PE PE2025000789A patent/PE20251594A1/es unknown
- 2019-05-30 PL PL19810498.6T patent/PL3805220T3/pl unknown
- 2019-05-30 MY MYPI2020006045A patent/MY198568A/en unknown
-
2020
- 2020-11-13 MX MX2023010377A patent/MX2023010377A/es unknown
- 2020-11-18 CO CONC2020/0014294A patent/CO2020014294A2/es unknown
- 2020-11-18 CL CL2020003002A patent/CL2020003002A1/es unknown
- 2020-11-20 PH PH12020552000A patent/PH12020552000A1/en unknown
- 2020-11-27 DO DO2020000221A patent/DOP2020000221A/es unknown
- 2020-12-04 ZA ZA2020/07567A patent/ZA202007567B/en unknown
-
2023
- 2023-03-22 US US18/124,827 patent/US12139489B2/en active Active
- 2023-08-03 JP JP2023127333A patent/JP7679427B2/ja active Active
-
2024
- 2024-02-08 AU AU2024200783A patent/AU2024200783A1/en active Pending
- 2024-06-26 US US18/755,191 patent/US20240352015A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MD3805220T2 (ro) | Derivat policiclic de carbamoilpiridonă | |
| US11453669B2 (en) | Polycyclic pyridone derivative | |
| JP7776335B2 (ja) | 多環性ピリドピラジン誘導体 | |
| JP2023182723A (ja) | 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有する医薬組成物 | |
| BR122025006471A2 (pt) | Derivado de carbamoilpiridona policíclica e composição farmacêutica compreendendo o mesmo | |
| JP2021091671A (ja) | 多環性ピリドン誘導体を含有する医薬組成物 | |
| HK40043566A (en) | Polycyclic pyridone derivative | |
| EA047250B1 (ru) | Полициклическое производное карбамоилпиридона | |
| EA042593B1 (ru) | Полициклическое производное пиридона, полезное для лечения вич-инфекции, его фармацевтическая композиция и применение | |
| EA044022B1 (ru) | Полициклическое производное карбамоилпиридона, полезное для лечения вич-инфекции | |
| HK40041697B (en) | Polycyclic carbamoylpyridone derivatives for the treatment of hiv | |
| HK40041697A (en) | Polycyclic carbamoylpyridone derivatives for the treatment of hiv |