[go: up one dir, main page]

WO2015056086A1 - Derivados de cromeno como inhibidores de interacción tcr-nck - Google Patents

Derivados de cromeno como inhibidores de interacción tcr-nck Download PDF

Info

Publication number
WO2015056086A1
WO2015056086A1 PCT/IB2014/002177 IB2014002177W WO2015056086A1 WO 2015056086 A1 WO2015056086 A1 WO 2015056086A1 IB 2014002177 W IB2014002177 W IB 2014002177W WO 2015056086 A1 WO2015056086 A1 WO 2015056086A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
compound
alkyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/IB2014/002177
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Andrés GAGETE MATEOS
Julio CASTRO PALOMINO
Luc Marti Clauzel
Damiá TORMO CARULLA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Artax Biopharma Inc
Original Assignee
Artax Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Artax Biopharma Inc filed Critical Artax Biopharma Inc
Priority to RU2016118038A priority Critical patent/RU2665709C2/ru
Priority to ES14806053T priority patent/ES2869023T3/es
Priority to JP2016522722A priority patent/JP6534995B2/ja
Priority to CN201480057187.7A priority patent/CN105636943B/zh
Priority to EP14806053.6A priority patent/EP3059231B1/en
Priority to US15/029,061 priority patent/US10106518B2/en
Priority to CA2925863A priority patent/CA2925863C/en
Priority to AU2014335860A priority patent/AU2014335860B2/en
Publication of WO2015056086A1 publication Critical patent/WO2015056086A1/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a group of compounds that contain a chromene core and that exhibit inhibitory capacity of lymphocyte proliferation through the interaction of TCR with Nck, whereby said compounds are useful for the treatment of diseases or conditions where said Interaction triggers a complication such as transplant rejection reactions, immune or autoimmune diseases or proliferative diseases.
  • T cells are at the center of all immune mechanisms. T cells can recognize both external and own antigens and activate the immune response against them. T cells recognize antigens through the T cell receptor (TCR), responsible for the transmission of signals to the cytoplasm.
  • TCR T cell receptor
  • MHC major histocompatibility complex
  • the T cell recognizes the MHC-associated antigen peptide (pMHC) through the! T cell antigen (TCR) and is able to translate the small differences in the chemical composition of the pMHC into different quantitative and qualitative results.
  • pMHC MHC-associated antigen peptide
  • TCR T cell antigen
  • the TCR After stimulation, the TCR is activated and undergoes a conformational change that results in the recruitment of different proteins that constitute the "signalosome TCR", responsible for signal transduction and cell activation.
  • This complex includes the Nck cytosolic protein that binds to a PRS motif (proline-rich sequence) present in the CD3e subunit in T-cell receptor.
  • PRS motif proline-rich sequence
  • NCK has been attributed an important role in the function of mature T cells through studies in knock-out mice lacking Nck1 in all tissues and lacking Nck2 conditionally only in T cells. In these models, peripheral T cells expressing a TCR with low avidity for own antigens were strongly reduced, and a general deterioration of cell activation was observed. T by stimulation with weak antigens. On the other hand, the importance of Nck was also addressed through the generation of bone marrow chimeras showing that the PRS motif (Nck binding site in the TCR) is important for the activation of mature T cells by weak but not strong agonists.
  • WO2010 / 064707 describes a series of compounds derived from 2H-chromene for the prevention or treatment of a disease induced by an unwanted infiltration of lymphocytes mediated by the sphingosine-1-phosphate receptor (S1 P1).
  • WO2012 / 042078 also describes chromene derivatives with inhibitory capacity of TCR-Nck interaction in T lymphocytes and their use for the treatment of autoimmune, inflammatory or transplant rejection diseases.
  • the compounds should have good activity in pharmacological tests in vivo, good oral absorption when administered orally, as well as being metabolically stable and have a favorable pharmacokinetic profile. In addition, the compounds should not be toxic and have minimal side effects.
  • the present invention relates to a compound of formula (I)
  • Ri is selected from hydrogen, C C6 substituted or unsubstituted cycloalkyl C 3 -C 6 substituted or unsubstituted, substituted aryl or unsubstituted or substituted heteroaryl or unsubstituted , -COR 5 , -C (0) OR 5 , -C (0) NR 5 R 6 , -CNR 5 ;
  • X is selected from -OH or -NR2R3;
  • R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -COR 7 , -C ( O) OR7, -C (O) NR 7 R 8 , -CNR 7 , -OR7, -NR 7 R 8 V -NR 7 C (O) R 8 ;
  • R 2 and R 3 form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a substituted or unsubstituted heterocycle
  • R is halogen
  • R5, R6, R7 and Rs are independently selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl and halogen.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of formula (II):
  • Ri is selected from hydrogen, C1-C6 substituted or unsubstituted cycloalkyl C 3 -C 6 substituted or unsubstituted aryl , substituted or unsubstituted or substituted or unsubstituted heteroaryl replace, -COR 5l -C (0) OR 5 , -C (0) NR 5 R6, -CNR 5 ;
  • R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -COR 7 , -C (0) OR 7 , -C (0) NR 7 R 8) -CNR 7 , -OR7, -NR 7 R 8 and -NR 7 C (0) R 8 ;
  • R2 and R3 form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a substituted or unsubstituted heterocycle
  • R 4 is halogen
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, Ci-C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl and halogen.
  • alkyl refers, in the present invention, to radicals of hydrocarbon chains, linear or branched, having 1 to 6 carbon atoms, and preferably 1 to 4, and which are attached to the rest of the molecule by a single bond, for example, methyl, ethyl, n-propyl, / -propyl, n-butyl, ferc-butyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl etc.
  • the alkyl groups may be optionally substituted by one or more substituents such as halogen, hydroxyl, alkoxy, carboxyl, carbonyl, cyano, acyl, alkoxycarbonyl, amino, nitro, mercapto and alkylthio.
  • cycloalkyl refers, in the present invention, to a stable monocyclic radical of 3 to 6 members, preferably 3 members, which is saturated or partially saturated, and which only consists of carbon and hydrogen atoms, such as cyclopropyl , cyclopentyl, cyclohexyl and which may be optionally substituted by one or more groups such as alkyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, carboxyl, cyano, carbonyl, acyl, alkoxycarbonyl, amino, nitro, mercapto and alkylthio.
  • aryl refers in the present invention to an aromatic carbocyclic chain, having from 6 to 18 carbon atoms, preferably from 6 to 14 carbon atoms and more preferably from 6 to 8, being able to be single or multiple ring , in the latter case with separate and / or condensed rings.
  • Non-limiting examples of aryl group are phenyl, naphthyl, indenyl, etc.
  • the aryl group is a phenyl or naphthyl.
  • the aryl groups may be optionally substituted by one or more substituents such as alkyl, halogen, hydroxy, alkoxy, carboxyl, carbonyl, cyano, acyl, alkoxycarbonyl, amino, nitro, mercapto and alkylthio.
  • heteroaryl refers to an aryl containing at least one heteroatom selected from the following group: nitrogen, oxygen or sulfur.
  • heterocycle refers, in the present invention, to a stable monocyclic or bicyclic radical of 3 to 15 members, which is unsaturated, saturated or partially saturated, and consisting of carbon atoms and at least one heteroatom selected from the following group: nitrogen, oxygen or sulfur. Preferably it has 4 to 8 members with one or more heteroatoms and more preferably 5 to 6 members with one or more heteroatoms.
  • heteroaryls can be, but are not limited to: azepines, indols, imidazoles, isothiazoles, thiadiazoles, furan, tetrahydrofuran, benzimidazole, benzothiazole piperidine, pyrrolidine, piperazine, purine, quinoline.
  • the heterocycle group is pyrrolidine or piperazine.
  • the heterocycle groups may be optionally substituted in any of their positions, by one or more substituents such as alkyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, carboxyl, carbonyl, cyano, acyl, alkoxycarbonyl, amino, nitro, mercapto and alkylthio.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Ri is a substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl.
  • Ri is -CH 3 .
  • Ri is a CrC 4 alkyl substituted by a C3-C 6 cycloalkyl.
  • R 1 is a -CH 2 -cyclopropyl group.
  • R 2 is H.
  • R 3 is a substituted or unsubstituted CC alkyl.
  • R 3 is a group -CH2CH3.
  • R 3 is a Ci-C alkyl substituted by a group -NR'R ", where R 'and R" are independently selected from H or Ci-C 4 alkyl. In another even more preferred embodiment, R 3 is the group -CH2-CH 2 -N (CH 3 ) 2 .
  • R 2 and R 3 form a substituted or unsubstituted saturated 5-membered heterocycle. In another preferred embodiment, R 2 and R 3 form a saturated or substituted 6-membered saturated heterocycle. In another more preferred embodiment, the saturated heterocycle is substituted by a Ci-C 4 alkyl in at least one of its positions.
  • the 6-membered saturated heterocycle contains an additional N atom substituted or substituted by a Ci-C 4 alkyl.
  • R 3 is a 6-membered saturated heterocycle containing an additional N atom inserted without replacing or substituted by a C1-C4 alkyl.
  • R 4 is fluorine
  • the compound of formula (I) is selected from the following list:
  • X is -OH.
  • the compound of formula (I) is 4- (4- fluorophenyl) -6-methoxy-2H-chromen-3-carboxylic acid.
  • Another aspect of the invention relates to the use of the compound of formula (I) as described above for the manufacture of a medicament.
  • Another aspect of the invention relates to the use of the compound of formula (I) as described above for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases or disorders mediated by TCR-Nck interaction in T lymphocytes.
  • treatment of a disease
  • treating refers to both curative treatment and palliative treatment or prophylactic treatment of said disease.
  • the disease or disorder mediated by TCR-Nck interaction in T lymphocytes is selected from transplant rejection, immune, autoimmune and inflammatory diseases, neurodegenerative diseases, hematological diseases and proliferative diseases.
  • the disease or disorder mediated by TCR-Nck interaction in T lymphocytes is selected from transplant rejection, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, psoriasis, type I diabetes, diabetes-associated complications, multiple sclerosis, lupus erythematosus systemic, atopic dermatitis, allergic reactions mediated by mast cells, leukemias, lymphomas and thromboembolic and allergic complications associated with leukemia and lymphomas.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of formula (I) for use in the treatment of diseases or disorders mediated by TCR-Nck interaction in T lymphocytes.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) as described above and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the compounds described in the present invention, their pharmaceutically acceptable salts and / or solvates as well as the pharmaceutical compositions containing them can be used together with other additional drugs to provide a combination therapy.
  • Said additional drugs may be part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, they may be provided in the form of a separate composition for simultaneous or non-simultaneous administration to the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or an isomer, solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compounds of the invention also include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms.
  • compounds having said structure, except for the replacement of a hydrogen with a deuterium or tritium, or the replacement of a carbon with a carbon enriched in 13 C or 14 C or a nitrogen enriched in 15 N are within of the scope of this invention.
  • the compounds of formula (I) for therapeutic use are prepared in solid form or aqueous suspension, in a pharmaceutically acceptable diluent. These preparations can be administered by any appropriate route of administration, for which said preparation will be formulated in the pharmaceutical form appropriate to the route of administration chosen.
  • administration of the compound of formula (I) provided by this invention is performed orally, topically, rectally or parenterally (including subcutaneously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intravenously, etc.).
  • a review of the different pharmaceutical forms of drug administration and of the excipients necessary to obtain them can be found, for example, in the "Galician Pharmacy Treaty", C. Faul ⁇ i Trillo, 1993, Luzán 5, SA Ediations , Madrid, or in other habitual or similar ones of the Spanish, European or American Pharmacopoeias.
  • the compounds of formula (I), their isomers, salts or solvates will preferably be found in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form, that is, having a pharmaceutically acceptable level of purity excluding pharmaceutical additives. normal such as diluents and carriers, and not including material considered toxic at normal dosage levels.
  • the purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably greater than 70%, " more preferably greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95% of the compound of formula (I), or its isomers, salts or solvates.
  • solvate includes both pharmaceutically acceptable solvates, that is, solvates of the compound of formula (I) that can be used in the manufacture of a medicament, as pharmaceutically acceptable solvates, which may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable solvates or salts.
  • pharmaceutically acceptable solvate is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the solvate is a hydrate. Solvates can be obtained by conventional solvation methods well known to those skilled in the art.
  • the compounds of the present invention represented by the formula (I), and more specifically, the specific compounds belonging to this general formula described above may include isomers, depending on the presence of multiple bonds (eg, Z, E), including isomers optical or enantiomers, depending on the presence of chiral centers.
  • the individual isomers, enantiomers or diastereoisomers and mixtures thereof fall within the scope of the present invention.
  • the individual enantiomers or diastereoisomers, as well as mixtures thereof, can be separated by conventional techniques.
  • Another aspect of the invention is a method of treating diseases or disorders mediated by the TCR-Nck interaction in T lymphocytes comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) to a patient in need.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to the sufficient amount of active compound to produce the desired effect in which the symptoms of the disease are attenuated.
  • the dose should not be used in proportions that cause unwanted side effects, whose clinical assessment makes them adverse and not treatable therapeutically. Generally the dose will vary with the age, condition, sex and extent of the disease in the patient as well as with the route and frequency of administration and can be determined in each case.
  • Another aspect of the invention relates to a process for obtaining a compound of formula (I) as described above comprising the following steps:
  • FIG. 1 Represents the ability to inhibit proliferation of T lymphocytes for each of the compounds of the invention AX-105, AX-106, AX-107 and AX-108 tested.
  • FIG. 2. Represents the ability to inhibit proliferation of T lymphocytes for each of the compounds of the invention AX-129, AX-130, AX-31, AX-132 and AX-37 tested.
  • Example 1 synthesis of the compounds of the invention. Synthesis Scheme for AX-105 to AX-108
  • AX-130 (130 mg, 76% yield) was prepared as a yellow gummy solid from acid 2 (300 mg, 0.882 mmol) and replacing pyrrolidine in the procedure described above with ethylamine.
  • AX-131 (120 mg, 23% yield) was prepared as a yellow gummy solid from acid 2 (300 mg, 0.882 mmol) and replacing pyrrolidine in the procedure described above with N-methyl piperazine.
  • TBTU (514 mg, 1.6 mmol) was added to a solution of acid 2 (218 mg, 0.64 mmol) mixed with CH 2 CI 2 (12 mL), DMF (2.5 mL) and DIEA (289 mg) , 2,244 mmol) in the presence of N 2 ; and stirred at room temperature. After 1 hour, 4- amino-1-methylpiperidine (221 mg, 1,923 mmol) was added and the entire reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was diluted with CH 2 CI 2 (70 ml) and washed with water (2 x 25 ml).
  • AX-137 NaOH (1.7 g, 0.04 mol) dissolved in water (30 ml) was added to a solution of aldehyde 3 (3.0 g, 0.01 mol), AgNO 3 (3.5 g, 0 , 02 mol) in ethanol (30 ml) and the reaction mixture was refluxed at 85 ° C for 4 hours.
  • Example 2 Inhibition of T lymphocyte proliferation caused by TCR stimulation.
  • the effect of compounds AX-105, AX-106, AX-107 and AX-108 on the ability of TCR to induce T lymphocyte proliferation was evaluated in primary T lymphocytes obtained from blood from healthy human donors (PBMC; peripheral blood mononuclear cells).
  • PBMC peripheral blood mononuclear cells
  • PBMC of the volunteers were isolated by centrifugation of venous blood in density gradients of Ficoll-Paque Plus.
  • Purified cells were cultured in triplicate in 96-well plates (0.5 x 10 5 / well) in 200 ul of complete medium and stimulated with OKT3 (10 pg / ml) or with OKT3 (1 pg / ml) plus CD28 in the presence or absence of different compounds at the concentration of 1 and 10 ⁇ .
  • the cultures were incubated for three days and analyzed after the addition of 0.5 Ci [3H] TdR / well during the last 12 h of culture.
  • the radioactivity incorporated into the DNA was determined by liquid scintillation counter. As the cells divide, they incorporate radioactivity into the daughter cells, which allows us to have an idea of the degree of cell proliferation.
  • the inhibition capacity of the tested compounds is represented in Figure 1.
  • PB C peripheral blood mononuclear cells
  • the labeled cells (0.5 x 10 5 / well) were grown in triplicate in 96-well plates in 200 ⁇ of complete medium and stimulated with immobilized OKT3 (1 pg / mi) in the presence or absence of the compounds mentioned above for 6 days and the percentage of proliferating cells (defined as low CFSE fluorescence) was determined by flow cytometry.
  • the inhibition capacity of the tested compounds is represented in Figure 2.
  • Example 3 In vivo test on type 1 diabetes model. The development of diabetes was monitored daily and scored positively if glycosuria levels greater than 250 mg / dL were detected in two successive measurements performed daily in the RIP-mOVA model or biweekly in the NOD model. The effect of the treatment on the incidence of the disease and survival was evaluated in the RIP-mOVA model as in insulitis. The histopathological evaluation of the insulitis of sections H&E embedded in paraffin and fixed in formalin was evaluated by means of a blind test through the use of the following classification system: stage 0, no invasion; stage 1, periinsulitis; stage 2, invasion>25%; stage 3, invasion>75%; and stage 4, remaining islets.
  • stage 0, no invasion; stage 1, periinsulitis; stage 2, invasion>25%; stage 3, invasion>75%; and stage 4, remaining islets In a second phase, the therapeutic effect of the compounds by treatment in RIP-mOVA mice was evaluated once they have already developed diabetes. During this second phase, the compounds in the NOD mouse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a un grupo de compuestos de fórmula (I) que contienen un núcleo de cromeno: y que presentan capacidad inhibitoria de la proliferación de linfocitos mediante la interacción de TCR con Nck, por lo que la presente invención también se refiere al uso de estos compuestos para el tratamiento de enfermedades o condiciones donde dicha interacción desencadena una complicación como las reacciones de rechazo a trasplantes, las enfermedades inmunes o autoinmunes, las enfermedades inflamatorias o las enfermedades proliferativas.

Description

DERIVADOS DE CROMENO COMO INHIBIDORES DE LA INTERACCIÓN
TCR-NCK
DESCRIPCIÓN
La presente invención se refiere a un grupo de compuestos que contienen un núcleo de cromeno y que presentan capacidad inhibitoria de la proliferación de linfocitos mediante la interacción de TCR con Nck, por lo que dichos compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones donde dicha interacción desencadena una complicación como las reacciones de rechazo a trasplantes, las enfermedades inmunes o autoinmunes o las enfermedades proliferativas.
ESTADO DE LA TÉCNICA
Enfermedades autoinmunes e inflamatorias tales como asma, esclerosis múltiple, alergias, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn o psoriasis son un grupo diverso de enfermedades en las que el sistema inmune adaptativo, particularmente mediante los linfocitos T, ataca antígenos propios del cuerpo. Se considera comúnmente aceptado que las células T son en el centro de todos los mecanismos ínmunológicos. Las células T pueden reconocer tanto antígenos externos como propios y activar la respuesta inmune contra ellos. Las células T reconocen los antígenos mediante el receptor de células T (TCR), responsable de la transmisión de señales al citoplasma. De hecho, el hecho de que el haplotipo del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) sea el factor de riesgo genético más importante para enfermedades autoinmunes humanas coloca las células T en el centro de todos los eventos patológicos de base inmunológica.
La célula T reconoce el péptido de antígeno asociado al MHC (pMHC) a través del receptor de! antígeno de célula T (TCR) y es capaz de traducir las pequeñas diferencias en la composición química de la pMHC en distintos resultados a nivel cuantitativo y cualitativo. Aunque existen varios mecanismos de control para evitar la activación de células T portadoras de TCRs con una afinidad significativa por MHC cargado con uno péptidos propios, incluyendo la supresión de células T potencialmente autorreactivas durante su maduración en el timo, estos mecanismos de alguna manera son insuficientes en los pacientes que desarrollan enfermedades autoinmunes y las células T auto reactivas se activan y expanden, superando los controles homeostáticos.
Tras la estimulación, el TCR se activa y sufre un cambio conformacional que resulta en el reclutamiento de proteínas diferentes que constituyen el "TCR signalosoma", responsable de la transducción de señales y activación de la célula. Este complejo incluye la proteína citosólica Nck que se une a un motivo PRS (secuencia rica en prolina) presente en la subunidad CD3e en receptor de células T. Como resultado, el cambio conformacional del TCR se estabiliza y la señal de activación se transmite eficientemente.
Las terapias actuales para enfermedades inmunitarias se presentan como estrategias inmunosupresoras más que como aproximaciones tolerogénicas/inmunomoduladoras. Azatioprina, metotrexato, micofenolato y cladribina son citostáticos. Otras terapias fuerza la depleción de las células T (Alemtuzumab, anti-CD52) o su retención en los ganglios linfáticos (Fingolimod). Alternativamente, la modulación indirecta del sistema inmunitario también se está utilizando como una estrategia potente (BG-12). Por lo tanto, a pesar de la importancia central de la señal de TCR para la activación de células T en las enfermedades autoinmunes, los esfuerzos más recientes para modular la activación de las células T se concentran en modulación de señales coestimuladoras, receptores de citoquinas, etc. con la consiguiente falta de especificidad y un gran número de efectos secundarios asociados.
Con el fin de desarrollar una terapia inmunomoduladora específica, muchos esfuerzos se han centrado en la caracterización del papel de Nck en la activación de células T a través de muchos grupos de investigación independientes. A NCK se le ha atribuido un papel importante en la función de las células T maduras a través de estudios en ratones knock-out carentes de Nck1 en todos los tejidos y carentes de Nck2 de forma condicional sólo en las células T. En estos modelos, las células T periféricas expresando un TCR con baja avidez por antígenos propios se redujeron fuertemente, y se observó un deterioro general de la activación de células T por estimulación con antígenos débiles. Por otra parte, la importancia de Nck también fue abordada mediante la generación de quimeras de médula ósea mostrando que el motivo PRS (sitio de Unión de Nck en el TCR) es importante para la activación de células T maduras por agonistas débiles pero no por fuertes. Del mismo modo, la mutación de la secuencia PRS alteró la capacidad de los ratones para activar una respuesta inmune adaptativa en vivo. Además, un péptido inhibidor con alta afinidad por el dominio SH3.1 de Nck altera el ensamblaje del signalosome del TCR, sugiriendo que el reclutamiento de Nck es un paso temprano fundamental en la señalización de TCR, que representa un diana para la modulación de la respuesta inmune.
El documento WO2010/064707 describe una serie de compuestos derivados de 2H-cromeno para la prevención o el tratamiento de una enfermedad inducida por una infiltración indeseada de linfocitos mediada por el receptor de esfingosina-1 -fosfato (S1 P1 ).
El documento WO2012/042078 describe también derivados de cromeno con capacidad inhibitoria de la interacción TCR-Nck en linfocitos T y su uso para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias o rechazo a trasplantes.
Por tanto, sería deseable proporcionar nuevos compuestos que sean capaces de inhibir la interacción TCR-Nck en linfocitos T, y que sean buenos candidatos a fármacos. Los compuestos deberían presentar una buena actividad en ensayos farmacológicos in vivo, una buena absorción oral cuando se administren por vía oral, así como ser metabólicamente estables y presentar un perfil farmacocinético favorable. Además, los compuestos no deberían ser tóxicos y presentar los mínimos efectos secundarios. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000005_0001
(i)
o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde: Ri se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, -COR5, -C(0)OR5, -C(0)NR5R6, -CNR5; X se selecciona de entre -OH o -NR2R3;
R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, -COR7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -CNR7, -OR7, -NR7R8 V -NR7C(O)R8;
o R2 y R3 forman, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo sustituido o sin sustituir;
R es halógeno;
R5, R6, R7 y Rs se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo y halógeno. Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000006_0001
(ll)
o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde: Ri se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, -COR5l -C(0)OR5, -C(0)NR5R6, -CNR5; R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, -COR7, -C(0)OR7, -C(0)NR7R8) -CNR7, -OR7, -NR7R8 y -NR7C(0)R8;
o R2 y R3 forman, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo sustituido o sin sustituir;
R4 es halógeno;
R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo y halógeno.
El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, y preferiblemente de 1 a 4, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n- butilo, ferc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El término "cicloalquilo" se refiere, en la presente invención, a un radical estable monocíclico de 3 a 6 miembros, preferiblemente de 3 miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El término "arilo" se refiere en la presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 14 átomos de carbono y más preferiblemente de 6 a 8, pudiendo ser de anillo único ó múltiple, en este último caso con anillos separados y/o condensados. Ejemplos no limitantes de grupo arilo son fenilo, naftilo, indenilo, etc. Preferiblemente el grupo arilo es un fenilo o naftilo. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El término "heteroarilo" se refiere a un arilo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre. El término "heterociclo" se refiere, en la presente invención, a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 15 miembros, que está insaturado, saturado o parcialmente saturado, y que consiste en átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre. Preferiblemente tiene de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos y más preferiblemente de 5 a 6 miembros con uno o más heteroátomos. Ejemplos de heteroarilos pueden ser, no limitativamente: azepinas, índoles, imidazoles, isotiazoles, tiadiazoles, furano, tetrahidrofurano, benzimidazol, benzotiazol, piperidina, pirrolidina, piperazina, purina, quinolina. Preferiblemente el grupo heterociclo es pirrolidina o piperazina. Los grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquiera de sus posiciones, por uno o más sustituyentes tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
En una realización preferida, Ri es un alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir.
En una realización más preferida, Ri es -CH3.
En otra realización más preferida, Ri es un alquilo CrC4 sustituido por un cicloalquilo C3-C6. En una realización aún más preferida, R1 es un grupo -CH2- ciclopropilo.
En otra realización preferida, R2 es H.
En otra realización preferida, R3 es un alquilo C C sustituido o sin sustituir.
En una realización más preferida, R3 es un grupo -CH2CH3.
En otra realización más preferida, R3 es un alquilo Ci-C sustituido por un grupo -NR'R", donde R' y R" se seleccionan independientemente de entre H o alquilo Ci-C4. En otra realización aún más preferida, R3 es el grupo -CH2-CH2-N(CH3)2.
En otra realización preferida, R2 y R3 forman un heterociclo saturado de 5 miembros sustituido o sin sustituir. En otra realización preferida, R2 y R3 forman un heterociclo saturado de 6 miembros sustituido o sin sustituir. En otra realización más preferida, el heterociclo saturado está sustituido por un alquilo Ci-C4 en al menos una de sus posiciones.
En otra realización más preferida, el heterociclo saturado de 6 miembros contiene insertado un átomo adicional de N sin sustituir o sustituido por un alquilo Ci-C4.
En otra realización preferida, R3 es un heterociclo saturado de 6 miembros que contiene insertado un átomo adicional de N sin sustituir o sustituido por un alquilo C1-C4.
En otra realización preferida, R4 es flúor.
En otra realización preferida, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de la siguiente lista:
- (4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona,
- N-etil-4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-carboxamida,
- (4-(4-fluorofenil)-6-metox-2H-cromen-3-il)(4-metilpiperazin-1- il)metanona,
- N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3- carboxamida,
- (6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-¡l)(pirrolidin-1- il)metanona,
- 6-(ciclopropilmetoxi)-N-et¡l-4-(4-fluorofenil)-2H-cromene-3-carboxam¡da, y
- (6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)(4-metilpiperazin-1 - il)metanona.
- (6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)(pirrolidin-1- il)metanona,
- 6-(ciclopropilmetoxi)-N-etil-4-(4-fluorofen¡l)-2H-cromen-3-carboxamida,
- (6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)(4-metilpiperazin-1- il)metanona, - 6-(ciclopropilmetoxi)-N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen- 3-carboxamida.
En otra realización preferida, X es -OH.
En otra realización preferida, el compuesto de fórmula (I) es el ácido 4-(4- fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-carboxílico.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente para la fabricación de un medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la interacción TCR- Nck en linfocitos T.
A lo largo de la presente descripción, las expresiones "tratamiento" de una enfermedad, "tratar" una enfermedad u otras expresiones gramaticalmente relacionadas se refieren tanto a tratamiento curativo como tratamiento paliativo o tratamiento profiláctico de dicha enfermedad.
En una realización preferida, la enfermedad o trastorno mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T se selecciona de entre rechazo de trasplantes, enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades hematológicas y enfermedades proliferativas.
En una realización más preferida, la enfermedad o trastorno mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T se selecciona de entre rechazo de transplantes, artritis reumatoide, artritis psoriásica, psoriasis, diabetes tipo I, complicaciones asociadas a diabetes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, reacciones alérgicas mediadas por mastocitos, leucemias, linfomas y complicaciones tromboembólicas y alérgicas asociadas a leucemias y linfomas.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o un isómero, solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención también incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen dicha estructura, a excepción de la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o por tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido en 15N, están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I) para uso terapéutico se preparan en forma sólida o suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. Estos preparados pueden ser administrados por cualquier vía de administración apropiada, para lo cual dicho preparado se formulará en la forma farmacéutica adecuada a la vía de administración elegida. En una realización particular, la administración del compuesto de fórmula (I) proporcionado por esta invención se efectúa por vía oral, tópica, rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.). Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el "Tratado de Farmacia Galénica", C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid, u en otros habituales o similares de las Farmacopeas española, europeas o estadounidense.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sus isómeros, sales o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%," más preferiblemente superior al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus isómeros, sales o solvatos.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. En este sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación bien conocidos por los técnicos en la materia.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I), y más concretamente, los compuestos específicos pertenecientes a esta fórmula general anteriormente descrita pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E), incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.
Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un paciente que lo necesite.
En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad suficiente de compuesto activo para producir el efecto deseado en el que los síntomas de la enfermedad son atenuados. La dosis no debe ser utilizada en proporciones que causen efectos colaterales indeseados, cuya valoración clínica les haga adversos y no tratables terapéuticamente. Generalmente la dosis variará con la edad, condición, sexo y extensión de la enfermedad en el paciente así como con la vía y frecuencia de administración y podrá ser determinada en cada caso.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente que comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) y un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000014_0001
(III) (IV)
donde Ri , X y R4 tienen el mismo significado que en la reivindicación 1 y b) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula (III) otro de fórmula (I)
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
FIG. 1. Representa la capacidad de inhibición de la proliferación de linfocitos T para cada uno de los compuestos de la invención AX-105, AX-106, AX-107 y AX-108 testados.
FIG. 2. Representa la capacidad de inhibición de la proliferación de linfocitos T para cada uno de los compuestos de la invención AX-129, AX-130, AX- 31 , AX-132 y AX- 37 testados. EJEMPLOS
A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la efectividad de los compuestos de la invención.
Ejemplo 1 : síntesis de los compuestos de la invención. Esquema de Síntesis para AX-105 a AX-108
Figure imgf000015_0001
Síntesis del compuesto AX-137: Mezcla de Compuesto 1 (3 g, 1 eq.), AgNÜ3 (3,5 g, 2 eq.) en etanol (30 mi), y NaOH (1 ,7 g, 4 eq.) disuelto en agua (30 mi) se calentó a reflujo a 85°C y se agitó a esta temperatura durante 4h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se acidificó con HCI 1 M y se extrajo con DCM (2x30 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 mi), solución salina (10 mi) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida dio 1.5 g del producto deseado con 96,2% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCI3) δ 7.17- 7.08 (m, 4H), 6.89-6.87(d, 1 H), 6.84-6.81 (m, 1 H), 6.21-6.20 (d,1 H), 4.96 (s, 2H), 3.61 (s, 3H). MS teórico para Ci7H13F04: 300.28; Encontrado M++1 , 301.0. Síntesis del compuesto AX-105: Mezcla de AX-137 (0,2 g, 1 eq.), EDCI (0, 14 g, 1 ,1 eq.), HOBt (0,09 g. 1 eq.), pirrolidina (0,06 g, 1 ,2 eq.) y DIPEA (0,17 g. 2 eq.) en THF (5 mi) fue irradiado a microondas durante 10 min. Después de este tiempo se evaporó el THF y el residuo se lavó con solución saturado de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (2x10 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 mi), solución salina (10 mi) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida dio 135 mg del producto deseado con 98% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCI3) δ 7.37-7.33 (m, 2H), 7.10-7.06 (t, 2H), 6.89-6.87 (d, 1 H), 6.78- 6.75 (dd, 1 H), 6.46-6.45 (d, 1 H), 4.82 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.31 -3.27 (t, 2H), 3.02 (b, 2H), 1.68-1.63(m, 2H), 1 .60-1.54(m, 2H). MS teórico para C2iH20FNO3: 353.4; Encontrado M++1 , 354.1.
Síntesis del compuesto AX-106. Mezcla de AX-137 (0,2 g. 1 eq.). EDCI (0, 14 g. 1 , 1 eq.), HOBt (0,09 g. 1 eq.), Etilamina.HCI (0,06 g. 1 ,2 eq.) y DIPEA (0,17 g. 2 eq.) en THF (5 mi) fue irradiado en microondas durante 10 min. Después de este tiempo se evaporó el THF y el residuo se lavó con solución saturado de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (2x10 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 mi), solución salina (10 mi) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (9% de metanol en DCM) dio 100 mg del producto deseado con 99,3% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCI3) δ 7.29-7.27 (m, 2H), 7.20-7.15(m, 2H), 6.89-6.86 (d, 1 H), 6.79-6.76 (dd, 1 H), 6.24-6.23 (d, 1 H), 3.63 (s, 3H), 3.1 1-3.04 (q, 2H), 0.78-0.74 (t, 3H). MS teórico para Ci9H18FNO3: 327.35; Encontrado M++1 , 328.1.
Síntesis del compuesto AX-107: Mezcla de AX-137 (0,1 g. 1 eq.), EDCI (0,07 g, 1 .1 eq), HOBt (0,05 g, 1 eq.), N-metil piperazina (0,04 g. 1 .2 eq.) y DIPEA (0,09 g. 2 eq.) en THF (5 mi) fue irradiado microondas durante 10 min. Después de este tiempo se evaporó el THF y el residuo se lavó con solución saturado de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (2x10 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 mi), solución salina (10 mi) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida dio 68 mg del producto deseado con 94,9% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCI3) δ 7.31 (b, 2H), 7.12-7.08 (t, 2H), 6.89-6,87 (d, 1 H), 6.79-6.76 (dd, 1 H), 6.44 (m, 1 H), 4.95-4.91 (d, 1 H), 4.68-4.64 (d, 1 H), 3.66 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 3H), 3.04 (b, 1 H), 2.3-2.27 (b, 1 H), 2.13 (b, 4H), 2.03 (b, 1 H), 1.49 (b, 1 H). MS teórico para C22H23FN203: 382.4; Encontrado ΜΊ , 383.0.
Síntesis del compuesto AX-108: Mezcla de AX-137 (0,2 g, 1 eq), EDCI (0, 14 g, 1 .1 eq), HOBt (0,09 g, 1 eq), Ν,Ν-dimetil etileno diamina (0,06 g, 1.2 eq) y DIPEA (0,17 g, 2 eq) en THF (5 mi) fue irradiado microondas durante 10 min. Después de este tiempo se evaporó el THF y el residuo se lavó con solución saturado de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (2x10 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 mi), solución salina (10 mi) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (metanol al 6% en DCM) dio 80 mg del producto deseado con 97,7% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCI3) δ 7.28-7.25 (m, 2H), 7.17-7.13(t, 2h), 6.88-6.86 (d, 1 H), 6.78-6.75 (dd, 1 H), 6.22-6.21 (d, 1 H), 5.80 (b, 1 H), 3.63 (s, 3H), 3.13-3.09 (q, 2H), 2.08-2.05 (t, 2H), 1.97 (s, 6H). MS teórico para C21 H23CIFN2O3: 370.42; Encontrado M++1 , 371.0. Esquema de síntesis para AX-129 a AX-132
Figure imgf000017_0001
Una solución de NaCI02 (1 ,07 g, 0,003 mol) y NaH2P04 (1 ,63 g, 0,01 mol) en agua (2,5 mi) fue añadida a una solución de compuesto 1 (1 ,2 g, 0,003 mol) y 2-metil-2-butano (3,92 mi, 0,037 mol) en t-BuOH (25 mi) a temperatura ambiente y agitado a la misma temperatura hasta que el producto de partida se consumió. Tras aproximadamente 30 minutos, se evaporó el t-BuOH y la solución resultante se acidificó usando HCI 2N (pH= 3-4). El sólido resultante fue filtrado y secado por vacío para proporcionar el ácido 2 como un sólido amarillo pálido (1 ,1 g, 88% de rendimiento) el cual fue tomado para la preparación posterior de las amidas AX-129 a AX-132 sin posterior purificación. 1 H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.23 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.13-7.07(m, 3H), 6.88- 6.80 (m, 2H), 6.23 (s, 1 H), 4.94 (s, 2H), 3.58 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.13 (m, 1 H), 0.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.25 (d, J = 4.4 Hz, 2H). ES-MS [M-1]+: 339.1.
Síntesis del compuesto AX-129:
EDCI (164 mg, 1 ,85 mmol) y HOBT (85 mg, 0,63 mmol) se añadieron a la solución ácida 2 (194 mg, 0,57 mmol), pirrolidina (32 mg, 0,45 mmol) y DIPEA (220 mg, 1 ,71 mmol) en THF (10 mi) y la mezcla completa fue irradiada en microondas (900 W) durante 4 minutos. THF se concentró al mínimo volumen; la mezcla de reacción fue diluida con agua fría (20 mi) y extraída con EtOAc (3x25 mi). El extracto orgánico combinado se secó con Na2S0 y concentrada en rotavapor para producir un residuo crudo que fue purificado por FCC (Si02, Hex-EtOAc mezclas) para generar la amida AX-129 (100 mg, 45% de rendimiento) como sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.30-7.28 (m, 4H), 6.88-6.80(m, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 4.77 (s, 2H), 3.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.1 1 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 1 .60-1.51 (m, 4H), 1.10 (m, 1 H), 0.49' (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.23 (d, J = 4.4 Hz, 2H). ES-MS [M+1]+: 391.4.
Síntesis del compuesto AX-130:
AX-130: AX-130 (130 mg, 76% de rendimiento) fue preparado como un sólido gomoso amarillo a partir del ácido 2 (300 mg, 0,882 mmol) y reemplazando la pirrolidina en el procedimento descrito anteriormente con etilamina. 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.63 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.27-7.25(m, 4H), 6.87-6.79 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 4.78 (s, 1 H), 3.61 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.9 (m, 2H), 1.08 (m, 1 H), 0.69 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.22 (d, J = 4.4 Hz, 2H). ES-MS [M+1]+: 368.1. Síntesis del compuesto AX-131 :
AX-131 : AX- 31 (120 mg, 23% de rendimiento) fue preparado como un sólido gomoso amarillo a partir del ácido 2 (300 mg, 0,882 mmol) y reemplazando la pirrolidina en el procedimento descrito anteriormente con N-metil piperazina. 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.32 (m, 4H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.27 (s, 1 H), 4.81 (s, 2H), 4.30 (m, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 3.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18 (m, 1 H), 2.75-2.56 (m, 4H), 1.09 (m, 1 H), 0.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.23 (d, J = 4.4 Hz, 2H). ES-MS [M+1]+: 423.1.
Síntesis del compuesto AX-132:
TBTU (514 mg, 1 ,6 mmol) fue añadido a una solución del ácido 2 (218 mg, 0,64 mmol) mezclado con CH2CI2 (12 mi), DMF (2,5 mi) y DIEA (289 mg, 2,244 mmol) en presencia de N2; y agitado a temperatura ambiente. Tras 1 hora, 4- amino-1 -metilpiperidina (221 mg, 1 ,923 mmol) fue añadida y la mezcla completa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción fue diluida con CH2CI2 (70 mi) y lavada con agua (2x25 mi). La capa orgánica se secó con Na2S0 y se concentró en rotavapor para proporcionar un residuo bruto que se purificó por cromatografía de columna flash (Si02: MeOH-CH2CI2 mezclas) para dar lugar a la amida AX-132 (100 mg, 39% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.58 (m, 1 H), 7.28-7.26 (m, 4H), 6.16 (s, 1 H), 4.78 (s, 2H), 3.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (m, 1 H), 2.62 (m, 4H), 2.21-2.00 (m, 6H), 1.43 (m, 2H), 1.40-1.00 (m, 6H), 1.08 (m, 1 H), 0.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.21 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 437.3. Síntesis del compuesto AX-137:
Figure imgf000020_0001
3 AX-137
AX-137: NaOH (1.7 g, 0,04 mol) disuelto en agua (30 mi) fue añadido a una solución del aldehido 3 (3,0 g, 0,01 mol), AgNO3 (3,5 g, 0,02 mol) en etanol (30 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo a 85°C durante 4 horas. El medio de reacción se acidificó usando 1 M HCI (pH=2-3) y se extrajo con CH2CI2 (2 x 70 mi). El extracto orgánico combinado fue lavado con solución salina (50 mi) seguido de agua (100 mi); secado con Na2SO4 anhidro y concentrado para dar lugar a AX-137 (1 ,5 g, 47% de rendimiento). 1 H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.17-7.08 (m, 4H), 6.89-6.87(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.96 (s, 2H), 3.61 (s, 3H). ES-MS [M+1]+: 301.0.
Ejemplo 2: Inhibición de la proliferación de linfocitos T provocada por la estimulación del TCR. El efecto de los compuestos AX-105, AX-106, AX-107 y AX-108 sobre la capacidad del TCR de inducir la proliferación de linfocitos T fue evaluada en linfocitos T primarios obtenidos de sangre de donantes humanos sanos (PBMC; peripheral blood mononuclear cells). PBMC de los voluntarios fueron aisladas mediante centrifugación de sangre venosa en gradientes de densidad de Ficoll-Paque Plus. Las células purificadas (NWT; Nylon Wood T cells) fueron cultivadas por triplicado en placas de 96 pocilios (0,5x 105 /pocilio) en 200 ul de medio completo y estimuladas con OKT3 (10 pg/ml) o con OKT3 (1 pg/ml) más CD28 en presencia o ausencia de los diferentes compuestos a la concentración de 1 y 10 μΜ. Los cultivos se incubaron durante tres días y se analizaron tras la adición de 0,5 Ci [3H]TdR/pocillo durante las últimas 12 h de cultivo. La radiactividad incorporada al DNA fue determinada mediante contador de centelleo líquido. Conforme las células se dividen van incorporando radiactividad en las células hijas lo que permite tener una idea del grado de proliferación celular. La capacidad de inhibición de los compuestos testados se representa en la figura 1.
Adicionalmente, se analizó el efecto de los compuestos AX-129, AX- 30, AX- 131 , AX-132 y AX-137 en células mononucleares de sangre periférica humanas (PB C) de donantes voluntarios adultos sanos se aislaron por centrifugación de la sangre venosa en gradientes de densidad de Ficoll Paque Plus. Para purificar las células T, las PBMC se pasaron por una columna de nylon. Para el análisis de la división celular las células T se tiñeron con Carboxifluorescein diacetato succinimidil ester (CSFE). Las células marcadas (0,5x 105 / pocilio) se cultivaron por triplicado en placas de 96 pocilios en 200 μΙ de medio completo y se estimularon con OKT3 inmovilizado (1 pg / mi) en presencia o ausencia de los compuestos mencionados anteriormente durante 6 días y el porcentaje de células proliferantes (definida como baja fluorescencia CFSE) se determinó por citometría de flujo. La capacidad de inhibición de los compuestos testados se representa en la figura 2.
Estos estudios permiten evaluar y confirmar ia capacidad de los compuestos analizados para inhibir la proliferación de las células T y por tanto contribuyen a la validación de dichos compuestos como candidatos para el desarrollo de terapias en el tratamiento de enfermedades autoinmunes mediadas por células T.
Ejemplo 3: Ensayo in vivo sobre modelo de diabetes de tipo 1. El desarrollo de diabetes fue monitorizado diariamente y anotado positivamente si se detectaban niveles de glucosuria superiores a 250 mg/dl en dos mediciones sucesivas realizadas diariamente en el modelo RIP-mOVA o quincenalmente en modelo NOD. El efecto del tratamiento sobre la incidencia de la enfermedad y la supervivencia fue evaluado en modelo RIP-mOVA como en insulitis. La evaluación histopatológica de la insulitis de secciones H&E embebidas en parafina y fijadas en formalina se evaluó mediante un ensayo a ciegas a través del uso del siguiente sistema de clasificación: etapa 0, ninguna invasión; etapa 1 , periinsulitis; etapa 2, invasión >25%; etapa 3, invasión > 75%; y la etapa 4, islotes remanente. En una segunda fase, se evaluó el efecto terapéutico de los compuestos por tratamiento en ratones RIP-mOVA una vez que ya hayan desarrollado diabetes. Durante esta segunda fase, se probaron los compuestos en el modelo de ratones NOD.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000023_0001
o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde: Ri se selecciona de entre hidrógeno, alquilo Ci-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, -COR5, -C(0)OR5, -C(0)NR5R6, -CNR5; X se selecciona de entre -OH o -NR2R3;
R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C^Ce sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, -COR7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -CNR7, -OR7, -NR7R8 y -NR7C(O)R8;
o R2 y R3 forman, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo sustituido o sin sustituir;
R4 es halógeno;
R5, R6, R7 y Rs se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo y halógeno.
2. Compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000024_0001
(M)
o una sal, Isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde: Ri se selecciona de entre hidrógeno, alquilo Ci-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, -COR5, -C(0)OR5, -C(0)NR5R6, -CNR5; R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, -COR7, -C(0)OR7, -C(0)NR7R8, -CNR7, -OR7, -NR7R8 y -NR7C(0)R8;
o R2 y R3 forman, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo sustituido o sin sustituir;
R4 es halógeno;
R5, R6, 7 y Re se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo y halógeno.
3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde R1 es un alquilo CrC4 sustituido o sin sustituir.
4. Compuesto según la reivindicación 3 donde es -CH3.
5. Compuesto según la reivindicación 3 donde R1 es un alquilo C1-C4 sustituido por un cicloalquilo C3-C6.
6. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 5 donde R1 es un grupo - CH2-ciclopropilo.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 donde R2 es H.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7 donde R3 es un alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir.
9. Compuesto según la reivindicación 8 donde R3 es un grupo -CH2-CH3.
10. Compuesto según la reivindicación 8 donde R3 es un alquilo Ci-C sustituido por un grupo -NR'R", donde R' y R" se seleccionan independientemente de entre H o alquilo CrC4.
11. Compuesto según la reivindicación 10 donde R3 es el grupo -CH2-CH2- N(CH3)2
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 donde R2 y R3 forman un heterociclo saturado de 5 miembros sustituido o sin sustituir.
13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 donde R2 y R3 forman un heterociclo saturado de 6 miembros sustituido o sin sustituir.
14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13 donde el heterociclo saturado está sustituido por un alquilo d-C4 en al menos una de sus posiciones.
15. Compuesto según la reivindicación 13 donde el heterociclo saturado de 6 miembros contiene insertado un átomo adicional de N sin sustituir o sustituido por un alquilo Ci-C4
16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7 donde R3 es un heterociclo saturado de 6 miembros que contiene insertado un átomo adicional de N sin sustituir o sustituido por un alquilo CrC4.
17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 donde R4 es flúor.
18. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 2 que se selecciona de la siguiente lista:
- (4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona,
- N-etil-4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-carboxamida,
- (4-(4-fluorofenil)-6-metox-2H-cromen-3-il)(4-metilpiperazin-1- il)metanona,
- N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluorofenil)-6-metox¡-2H-cromen-3- carboxamida,
- (6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)(pirrolidin-1- il)metanona,
- 6-(ciclopropilmetoxi)-N-etil-4-(4-fluorofenil)-2H-cromene-3-carboxamida, y
- (6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofen¡l)-2H-cromen-3-il)(4-metilpiperazin-1- il)metanona,
- (6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)(pirrolidin-1- il)metanona,
- 6-(ciclopropilmetoxi)-N-etil-4-(4-fluorofen¡l)-2H-cromen-3-carboxamida,
- (6-(ciclopropilmetox¡)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)(4-metilpiperazin-1 - ¡l)metanona,
- 6-(ciclopropilmetoxi)-N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen- 3-carboxamida.
19. Compuesto según la reivindicación 1 donde X es -OH.
20. Compuesto según la reivindicación 19 que es el ácido 4-(4-fluorofenil)-6- metoxi-2H-cromen-3-carboxílico.
21. Uso del compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la fabricación de un medicamento.
22. Uso del compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T.
23. Uso según la reivindicación 22 donde la enfermedad o trastorno mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T se selecciona de entre rechazo de trasplantes, enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades hematológicas y enfermedades proliferativas.
24. Uso según la reivindicación 23 donde la enfermedad o trastorno mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T se selecciona de entre rechazo de transplantes, artritis reumatoide, artritis psoriásica, psoriasis, diabetes tipo I, complicaciones asociadas a diabetes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, reacciones alérgicas mediadas por mastocitos, leucemias, linfomas y complicaciones tromboembólicas y alérgicas asociadas a leucemias y linfomas.
25. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
26. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 que comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) y un compuesto de fórmula (V)
Figure imgf000028_0001
donde X y R4 tienen el mismo significado que en la reivindicación 1 b) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula (III) otro de fórmula (I).
PCT/IB2014/002177 2013-10-18 2014-10-20 Derivados de cromeno como inhibidores de interacción tcr-nck Ceased WO2015056086A1 (es)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016118038A RU2665709C2 (ru) 2013-10-18 2014-10-20 Производные хромена в качестве ингибиторов взаимодействия tcr-nck
ES14806053T ES2869023T3 (es) 2013-10-18 2014-10-20 Derivados de cromeno como inhibidores de la interacción TCR-Nck
JP2016522722A JP6534995B2 (ja) 2013-10-18 2014-10-20 ＴＣＲ−Ｎｃｋ相互作用の阻害剤としてのクロメン誘導体
CN201480057187.7A CN105636943B (zh) 2013-10-18 2014-10-20 作为TCR-Nck相互作用的抑制剂的色烯衍生物
EP14806053.6A EP3059231B1 (en) 2013-10-18 2014-10-20 Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
US15/029,061 US10106518B2 (en) 2013-10-18 2014-10-20 Chromene derivatives as inhibitors of TCR-Nck interaction
CA2925863A CA2925863C (en) 2013-10-18 2014-10-20 Chromene derivatives as inhibitors of the tcr-nck interaction
AU2014335860A AU2014335860B2 (en) 2013-10-18 2014-10-20 Chromene derivatives as inhibitors of TCR-Nck interaction

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201331543A ES2534336B1 (es) 2013-10-18 2013-10-18 Derivados de cromeno como inhibidores de la interacción TCR-Nck
ESP201331543 2013-10-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015056086A1 true WO2015056086A1 (es) 2015-04-23

Family

ID=52002998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/IB2014/002177 Ceased WO2015056086A1 (es) 2013-10-18 2014-10-20 Derivados de cromeno como inhibidores de interacción tcr-nck

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10106518B2 (es)
EP (1) EP3059231B1 (es)
JP (1) JP6534995B2 (es)
CN (1) CN105636943B (es)
AU (1) AU2014335860B2 (es)
CA (1) CA2925863C (es)
ES (2) ES2534336B1 (es)
RU (1) RU2665709C2 (es)
WO (1) WO2015056086A1 (es)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11807633B2 (en) 2018-02-27 2023-11-07 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of TCR-Nck interaction

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2534318B1 (es) 2013-10-18 2016-01-28 Artax Biopharma Inc. Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck
CN119161318A (zh) * 2024-08-07 2024-12-20 浙江理工大学 一种含有酰胺结构的苯并吡喃衍生物的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010009069A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Chromene modulators of chemokine receptor activity
WO2010064707A1 (ja) 2008-12-05 2010-06-10 アステラス製薬株式会社 ２ｈ－クロメン化合物及びその誘導体
WO2012042078A1 (es) 2010-09-28 2012-04-05 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Derivados de cromeno

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0412939A3 (en) * 1989-08-11 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
HUP0004565A3 (en) * 1997-12-19 2002-12-28 Bayer Corp Pittsburgh Substituted chroman derivatives, their intermediates and medicines containing the same
DE19858341A1 (de) * 1998-12-17 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
PT1230232E (pt) 1999-11-05 2004-07-30 Cytovia Inc 4h-cromeno substituido e seus analogos como activadores de caspases e indutores de apoptose e sua utilizacao
WO2002008217A2 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha COUMARIN DERIVATIVES USEFUL AS TNFα INHIBITORS
WO2002066454A1 (fr) * 2001-02-21 2002-08-29 Sankyo Company, Limited Derives de chromene
US7015328B2 (en) 2001-05-16 2006-03-21 Cytovia, Inc. Substituted coumarins and quinolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2003062272A1 (es) 2002-01-24 2003-07-31 Consejo Superior De Investigaciones Científicas Nueva estrategia moduladora de la activacion de los linfocitos t basada en la regulación de la interaccion cd3e- nck.
US7476741B2 (en) 2002-05-16 2009-01-13 Cytovia, Inc. Substituted 4H-chromens, 2H-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
GB0607389D0 (en) 2006-04-12 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
ES2331451B1 (es) * 2008-06-30 2010-10-21 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) Inmunosupresor basado en la interrupcion de la interaccion tcr-nck.
ES2534318B1 (es) * 2013-10-18 2016-01-28 Artax Biopharma Inc. Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010009069A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Chromene modulators of chemokine receptor activity
WO2010064707A1 (ja) 2008-12-05 2010-06-10 アステラス製薬株式会社 ２ｈ－クロメン化合物及びその誘導体
WO2012042078A1 (es) 2010-09-28 2012-04-05 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Derivados de cromeno
EP2623503A1 (en) * 2010-09-28 2013-08-07 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (CSIC) Chromene derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C. FAULI I TRILLO: "Treaty of Galenic Pharmacy", 1993

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11807633B2 (en) 2018-02-27 2023-11-07 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of TCR-Nck interaction
US12319675B2 (en) 2018-02-27 2025-06-03 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of TCR-Nck interaction

Also Published As

Publication number Publication date
CA2925863C (en) 2018-12-04
RU2665709C2 (ru) 2018-09-04
ES2534336B1 (es) 2016-01-28
AU2014335860A1 (en) 2016-05-05
CN105636943B (zh) 2019-01-22
RU2016118038A (ru) 2017-11-23
ES2534336A1 (es) 2015-04-21
EP3059231B1 (en) 2021-02-17
US10106518B2 (en) 2018-10-23
CN105636943A (zh) 2016-06-01
JP2016533358A (ja) 2016-10-27
US20160251330A1 (en) 2016-09-01
CA2925863A1 (en) 2015-04-23
ES2869023T3 (es) 2021-10-22
EP3059231A1 (en) 2016-08-24
JP6534995B2 (ja) 2019-06-26
AU2014335860B2 (en) 2018-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111039944B (zh) Mst1激酶抑制剂及其用途
ES2877200T3 (es) Derivado azacíclico de cinco miembros de pirrolopirimidina y aplicación del mismo
ES2841912T3 (es) Inhibidores de CXCR2
CN110114075B (zh) 含有二硫化物的细胞穿透肽及其制备和使用方法
ES2963590T3 (es) Inhibidor de EZH2 y uso del mismo
ES2888473T3 (es) Bencimidazoles sustituidos con isoxazolilo
DK2782567T3 (en) DISUBSTITUTED BETA-LACTONES AS INHIBITORS OF N-ACYLETHANOLAMINE ACID AMIDASE (NAAA)
ES2924480T3 (es) Derivado novedoso de quinazolina
ES2869023T3 (es) Derivados de cromeno como inhibidores de la interacción TCR-Nck
WO2020077361A1 (en) Compounds and methods of their use
ES2379242B1 (es) Derivados de cromeno.
ES2719115T3 (es) Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck
Wang et al. Synthesis and vasorelaxation evaluation of novel biphenyl–furocoumarin derivatives
ES2609459T3 (es) Compuestos heterocíclicos condensados y su uso
CN115974855A (zh) Ezh2和hdac双靶点抑制剂、其药物组合物及其制备方法和用途
US6589971B1 (en) Bis-benzazoles and their use as antineoplastic agents
CN102702134B (zh) 噻唑烷酮衍生物及其在制备抗肺癌药物中的应用
HK1225379A1 (en) Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
HK1225379B (zh) 作为tcr-nck相互作用的抑制剂的色烯衍生物
CA3005097A1 (en) Compounds and methods for treating synovial sarcomas
HK1226388B (en) Chromene derivatives substituted by alkoxide as inhibitors of the tcr-nck interaction

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14806053

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2925863

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016522722

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15029061

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014335860

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20141020

Kind code of ref document: A

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2014806053

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014806053

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016118038

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A