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ES2869023T3 - Derivados de cromeno como inhibidores de la interacción TCR-Nck - Google Patents

Derivados de cromeno como inhibidores de la interacción TCR-Nck Download PDF

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ES2869023T3
ES2869023T3 ES14806053T ES14806053T ES2869023T3 ES 2869023 T3 ES2869023 T3 ES 2869023T3 ES 14806053 T ES14806053 T ES 14806053T ES 14806053 T ES14806053 T ES 14806053T ES 2869023 T3 ES2869023 T3 ES 2869023T3
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ES
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solvate
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optical isomer
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ES14806053T
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Mateos Andrés Gagete
Palomino Julio Castro
Clauzel Luc Marti
Carulla Damiá Tormo
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Artax Biopharma Inc
Original Assignee
Artax Biopharma Inc
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Abstract

La presente invención se refiere a un grupo de compuestos de fórmula (I) que contienen un núcleo de cromeno: y que presentan capacidad inhibitoria de la proliferación de linfocitos mediante la interacción de TCR con Nck, por lo que la presente invención también se refiere al uso de estos compuestos para el tratamiento de enfermedades o condiciones donde dicha interacción desencadena una complicación como las reacciones de rechazo a trasplantes, las enfermedades inmunes o autoinmunes, las enfermedades inflamatorias o las enfermedades proliferativas.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de cromeno como inhibidores de la interacción TCR-Nck
La presente invención se refiere a un grupo de compuestos que contienen un núcleo de cromeno y que presentan capacidad inhibitoria de la proliferación de linfocitos mediante la interacción de TCR con Nck, por lo que dichos compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones donde dicha interacción desencadena una complicación como las reacciones de rechazo a trasplantes, las enfermedades inmunes o autoinmunes o las enfermedades proliferativas.
ESTADO DE LA TÉCNICA
Enfermedades autoinmunes e inflamatorias tales como asma, esclerosis múltiple, alergias, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn o psoriasis son un grupo diverso de enfermedades en las que el sistema inmune adaptativo, particularmente mediante los linfocitos T, ataca antígenos propios del cuerpo. Se considera comúnmente aceptado que las células T son en el centro de todos los mecanismos inmunológicos. Las células T pueden reconocer tanto antígenos externos como propios y activar la respuesta inmune contra ellos. Las células T reconocen los antígenos mediante el receptor de células T (TCR), responsable de la transmisión de señales al citoplasma. De hecho, el hecho de que el haplotipo del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) sea el factor de riesgo genético más importante para enfermedades autoinmunes humanas coloca las células T en el centro de todos los eventos patológicos de base inmunológica.
La célula T reconoce el péptido de antígeno asociado al MHC (pMHC) a través del receptor del antígeno de célula T (TCR) y es capaz de traducir las pequeñas diferencias en la composición química de la pMHC en distintos resultados a nivel cuantitativo y cualitativo. Aunque existen varios mecanismos de control para evitar la activación de células T portadoras de TCRs con una afinidad significativa por MHC cargado con uno péptidos propios, incluyendo la supresión de células T potencialmente autorreactivas durante su maduración en el timo, estos mecanismos de alguna manera son insuficientes en los pacientes que desarrollan enfermedades autoinmunes y las células T auto reactivas se activan y expanden, superando los controles homeostáticos.
Tras la estimulación, el TCR se activa y sufre un cambio conformacional que resulta en el reclutamiento de proteínas diferentes que constituyen el "TCR signalosoma", responsable de la transducción de señales y activación de la célula. Este complejo incluye la proteína citosólica Nck que se une a un motivo PRS (secuencia rica en prolina) presente en la subunidad CD3e en receptor de células T. Como resultado, el cambio conformacional del TCR se estabiliza y la señal de activación se transmite eficientemente.
Las terapias actuales para enfermedades inmunitarias se presentan como estrategias inmunosupresoras más que como aproximaciones tolerogénicas/inmunomoduladoras. Azatioprina, metotrexato, micofenolato y cladribina son citostáticos. Otras terapias fuerza la depleción de las células T (Alemtuzumab, anti-CD52) o su retención en los ganglios linfáticos (Fingolimod). Alternativamente, la modulación indirecta del sistema inmunitario también se está utilizando como una estrategia potente (BG-12). Por lo tanto, a pesar de la importancia central de la señal de TCR para la activación de células T en las enfermedades autoinmunes, los esfuerzos más recientes para modular la activación de las células T se concentran en modulación de señales coestimuladoras, receptores de citoquinas, etc. con la consiguiente falta de especificidad y un gran número de efectos secundarios asociados.
Con el fin de desarrollar una terapia inmunomoduladora específica, muchos esfuerzos se han centrado en la caracterización del papel de Nck en la activación de células T a través de muchos grupos de investigación independientes. A NCK se le ha atribuido un papel importante en la función de las células T maduras a través de estudios en ratones knock-out carentes de Nck1 en todos los tejidos y carentes de Nck2 de forma condicional sólo en las células T. En estos modelos, las células T periféricas expresando un TCR con baja avidez por antígenos propios se redujeron fuertemente, y se observó un deterioro general de la activación de células T por estimulación con antígenos débiles. Por otra parte, la importancia de Nck también fue abordada mediante la generación de quimeras de médula ósea mostrando que el motivo PRS (sitio de Unión de Nck en el TCR) es importante para la activación de células T maduras por agonistas débiles pero no por fuertes. Del mismo modo, la mutación de la secuencia PRS alteró la capacidad de los ratones para activar una respuesta inmune adaptativa en vivo. Además, un péptido inhibidor con alta afinidad por el dominio SH3.1 de Nck altera el ensamblaje del signalosome del TCR, sugiriendo que el reclutamiento de Nck es un paso temprano fundamental en la señalización de TCR, que representa un diana para la modulación de la respuesta inmune.
El documento WO2010/064707 describe una serie de compuestos derivados de 2H-cromeno para la prevención o el tratamiento de una enfermedad inducida por una infiltración indeseada de linfocitos mediada por el receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P1).
El documento WO2012/042078 describe también derivados de cromeno con capacidad inhibitoria de la interacción TCR-Nck en linfocitos T y su uso para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias o rechazo a trasplantes.
EP2623503A1 y WO2010/009069A1 describen derivados de cromeno que difieren estructuralmente de los derivados de cromeno tal y como se discuten/reivindican en el presente documento.
Por tanto, sería deseable proporcionar nuevos compuestos que sean capaces de inhibir la interacción TCR-Nck en linfocitos T, y que sean buenos candidatos a fármacos. Los compuestos deberían presentar una buena actividad en ensayos farmacológicos in vivo, una buena absorción oral cuando se administren por vía oral, así como ser metabólicamente estables y presentar un perfil farmacocinético favorable. Además, los compuestos no deberían ser tóxicos y presentar los mínimos efectos secundarios.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier materia que caiga fuera del ámbito de las reivindicaciones se proporciona únicamente con un propósito informativo. Cualquiera de las referencias de la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para usar en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
o un solvato, isómero óptico o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1. La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000003_0002
o un solvato, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde:
R1 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1 -C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, -COR5 , -C(O)o Rs , -C(O)NR5R6, -CNR5;
R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1 -C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, -COR7 , -C(O)ORz , -C(O)NRy Ra , -CNR7 , -OR7 , -NR7 R8 y -NR7C(O)Rb ;
o R2 y R3 forman, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo sustituido o sin sustituir;
R4 es halógeno;
R5 , R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo y halógeno.
El término “alquilo” se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, y preferiblemente de 1 a 4, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, ferc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, nhexilo etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio. El término “cicloalquilo" se refiere, en la presente invención, a un radical estable monocíclico de 3 a 6 miembros, preferiblemente de 3 miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El término “arilo” se refiere en la presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 14 átomos de carbono y más preferiblemente de 6 a 8, pudiendo ser de anillo único ó múltiple, en este último caso con anillos separados y/o condensados. Ejemplos no limitantes de grupo arilo son fenilo, naftilo, indenilo, etc. Preferiblemente el grupo arilo es un fenilo o naftilo. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El término “heteroarilo” se refiere a un arilo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre.
El término “heterociclo” se refiere, en la presente invención, a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 15 miembros, que está insaturado, saturado o parcialmente saturado, y que consiste en átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del siguiente grupo: nitrógeno, oxígeno o azufre. Preferiblemente tiene de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos y más preferiblemente de 5 a 6 miembros con uno o más heteroátomos. Ejemplos de heteroarilos pueden ser, no limitativamente: azepinas, indoles, imidazoles, isotiazoles, tiadiazoles, furano, tetrahidrofurano, benzimidazol, benzotiazol, piperidina, pirrolidina, piperazina, purina, quinolina. Preferiblemente el grupo heterociclo es pirrolidina o piperazina. Los grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquiera de sus posiciones, por uno o más sustituyentes tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
“Halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
En una realización preferida, el solvato, isómero óptico o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 es uno donde X es -NR2 R3 y en donde R2 y R3 son según se definen en la reivindicación 1.
En una realización más preferida, R1 es -CH3.
En una realización aún más preferida, R1 es un grupo -CH2-ciclopropilo.
En otra realización preferida, R2 es H.
En otra realización preferida, R3 es un alquilo C1 -C4 sustituido o sin sustituir.
En una realización más preferida, R3 es un grupo -CH2CH3.
En otra realización más preferida, R3 es un alquilo C1 -C4 sustituido por un grupo -NR'R'', donde R' y R'' se seleccionan independientemente de entre H o alquilo C1-C4. En otra realización aún más preferida, R3 es el grupo -CH2-CH2-N(CH3)2.
En otra realización preferida, R2 y R3 forman un heterociclo saturado de 5 miembros sustituido o sin sustituir.
En otra realización preferida, R2 y R3 forman un heterociclo saturado de 6 miembros sustituido o sin sustituir.
En otra realización más preferida, el heterociclo saturado está sustituido por un alquilo C1-C4 en al menos una de sus posiciones.
En otra realización más preferida, el heterociclo saturado de 6 miembros contiene insertado un átomo adicional de N sin sustituir o sustituido por un alquilo C1-C4.
En otra realización preferida, R3 es un heterociclo saturado de 6 miembros que contiene insertado un átomo adicional de N sin sustituir o sustituido por un alquilo C1 -C4.
En otra realización preferida, R2 y R3 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unido, un heterociclo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene insertado un átomo adicional de N sin sustituir o sustituido por un alquilo C1 -C4.
En otra realización preferida, R2 y R3 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unido, un heterociclo monocíclico saturado de 5 miembros que está no sustituido o sustituido por un alquilo C1-C4 en al menos una de sus posiciones.
En otra realización preferida, R4 es flúor.
Otra realización preferida se refiere a un compuesto o solvato, isómero óptico o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto es al menos un compuesto seleccionado de la siguiente lista:
ácido 4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-carboxílico,
(4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona,
N-etil-4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-carboxamida,
(4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona,
N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-carboxamida,
(6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona,
6-(ciclopropilmetoxi)-N-etil-4-(4-fluorofenil)-2H-cromene-3-carboxamida,
(6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona,
6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-cromen-3-carboxamida, y
6-(ciclopropilmetoxi)-N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-carboxamida.
En otra realización preferida, X es -OH.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente para la fabricación de un medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T.
A lo largo de la presente descripción, las expresiones “tratamiento” de una enfermedad, “tratar” una enfermedad u otras expresiones gramaticalmente relacionadas se refieren tanto a tratamiento curativo como tratamiento paliativo o tratamiento profiláctico de dicha enfermedad.
En una realización preferida, la enfermedad o trastorno mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T se selecciona de entre rechazo de trasplantes, enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades hematológicas y enfermedades proliferativas.
En una realización más preferida, la enfermedad o trastorno mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T se selecciona de entre rechazo de trasplantes, artritis reumatoide, artritis psoriásica, psoriasis, diabetes tipo I, complicaciones asociadas a diabetes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, reacciones alérgicas mediadas por mastocitos, leucemias, linfomas y complicaciones tromboembólicas y alérgicas asociadas a leucemias y linfomas.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales farmacéuticamente aceptables y/o solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o un isómero, solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención también incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen dicha estructura, a excepción de la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o por tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido en 15N, están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de fórmula (I) para uso terapéutico se preparan en forma sólida o suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. Estos preparados pueden ser administrados por cualquier vía de administración apropiada, para lo cual dicho preparado se formulará en la forma farmacéutica adecuada a la vía de administración elegida. En una realización particular, la administración del compuesto de fórmula (I) proporcionado por esta invención se efectúa por vía oral, tópica, rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.). Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el “Tratado de Farmacia Galénica”, C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid, u en otros habituales o similares de las Farmacopeas española, europeas o estadounidense.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sus isómeros, sales o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, más preferiblemente superior al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus isómeros, sales o solvatos.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. En este sentido, el término “solvato”, tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación bien conocidos por los técnicos en la materia.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I), y más concretamente, los compuestos específicos pertenecientes a esta fórmula general anteriormente descrita pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E), incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.
Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un paciente que lo necesite.
En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad suficiente de compuesto activo para producir el efecto deseado en el que los síntomas de la enfermedad son atenuados. La dosis no debe ser utilizada en proporciones que causen efectos colaterales indeseados, cuya valoración clínica les haga adversos y no tratables terapéuticamente. Generalmente la dosis variará con la edad, condición, sexo y extensión de la enfermedad en el paciente así como con la vía y frecuencia de administración y podrá ser determinada en cada caso.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente que comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) y un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000007_0001
donde Ri, X y R4 tienen el mismo significado que en la reivindicación 1 y
b) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula (III) en otro de fórmula (I)
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS FIG. 1. Representa la capacidad de inhibición de la proliferación de linfocitos T para cada uno de los compuestos de la invención AX-105, AX-106, AX-107 y AX-108 testados.
FIG. 2. Representa la capacidad de inhibición de la proliferación de linfocitos T para cada uno de los compuestos de la invención AX-129, AX-130, AX-131, AX-132 y AX-137 testados.
EJEMPLOS
A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la efectividad de los compuestos de la invención.
Ejemplo 1: síntesis de los compuestos de la invención.
Figure imgf000008_0001
Síntesis del compuesto AX-137: Mezcla de Compuesto 1 (3 g, 1 eq.), AgNO3 (3,5 g, 2 eq.) en etanol (30 ml), y NaOH (1,7 g, 4 eq.) disuelto en agua (30 ml) se calentó a reflujo a 85°C y se agitó a esta temperatura durante 4h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se acidificó con HCl 1M y se extrajo con DCM (2x30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida dio 1.5 g del producto deseado con 96,2% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCh) 87.17-7.08 (m, 4H), 6.89-6.87(d, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.21-6.20 (d,1H), 4.96 (s, 2H), 3.61 (s, 3H). MS teórico para C17H13FO4: 300.28; Encontrado M++1, 301.0.
Síntesis del compuesto AX-105: Mezcla de AX-137 (0,2 g, 1 eq.), EDCI (0,14 g, 1,1 eq.), HOBt (0,09 g. 1 eq.), pirrolidina (0,06 g, 1,2 eq.) y DIPEA (0,17 g. 2 eq.) en THF (5 ml) fue irradiado a microondas durante 10 min. Después de este tiempo se evaporó el THF y el residuo se lavó con solución saturado de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (2x10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida dio 135 mg del producto deseado con 98% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCla) 87.37-7.33 (m, 2H), 7.10-7.06 (t, 2H), 6.89-6.87 (d, 1H), 6.78-6.75 (dd, 1H), 6.46-6.45 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.31-3.27 (t, 2H), 3.02 (b, 2H), 1.68-1.63(m, 2H), 1.60-1.54(m, 2H). MS teórico para C21H20FNO3: 353.4; Encontrado M++1, 354.1.
Síntesis del compuesto AX-106: Mezcla de AX-137 (0,2 g. 1 eq.). EDCI (0,14 g. 1,1 eq.), HOBt (0,09 g. 1 eq.), Etilamina.HCl (0,06 g. 1,2 eq.) y DIPEA (0,17 g. 2 eq.) en THF (5 ml) fue irradiado en microondas durante 10 min. Después de este tiempo se evaporó el THF y el residuo se lavó con solución saturado de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (2x10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (9% de metanol en DCM) dio 100 mg del producto deseado con 99,3% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCh) 87.29-7.27 (m, 2H), 7.20-7.15(m, 2H), 6.89-6.86 (d, 1H), 6.79-6.76 (dd, 1H), 6.24-6.23 (d, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.11-3.04 (q, 2H), 0.78-0.74 (t, 3H). MS teórico para C19H18FNO3: 327.35; Encontrado M++1, 328.1.
Síntesis del compuesto AX-107: Mezcla de AX-137 (0,1 g. 1 eq.), EDCI (0,07 g, 1.1 eq), HOBt (0,05 g, 1 eq.), N-metil piperazina (0,04 g. 1.2 eq.) y DIPEA (0,09 g. 2 eq.) en THF (5 ml) fue irradiado microondas durante 10 min. Después de este tiempo se evaporó el THF y el residuo se lavó con solución saturado de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (2x10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida dio 68 mg del producto deseado con 94,9% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCI3 ) 57.31 (b, 2H), 7.12-7.08 (t, 2H), 6.89-6.87 (d, 1H), 6.79-6.76 (dd, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.95-4.91 (d, 1H), 4.68-4.64 (d, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.5-3.7 (m, 3H), 3.04 (b, 1H), 2.3-2.27 (b, 1H), 2.13 (b, 4H), 2.03 (b, 1H), 1.49 (b, 1H). MS teórico para C22H23FN2O3: 382.4; Encontrado Mi , 383.0.
Síntesis del compuesto AX-108: Mezcla de AX-137 (0,2 g, 1 eq), EDCI (0,14 g, 1.1 eq), HOBt (0,09 g, 1 eq), N,N-dimetil etileno diamina (0,06 g, 1.2 eq) y DIPEA (0,17 g, 2 eq) en THF (5 ml) fue irradiado microondas durante 10 min. Después de este tiempo se evaporó el THF y el residuo se lavó con solución saturado de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (2x10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (metanol al 6% en DCM) dio 80 mg del producto deseado con 97,7% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCh ) 57.28-7.25 (m, 2H), 7.17-7.13(t, 2h), 6.88-6.86 (d, 1H), 6.78-6.75 (dd, 1H), 6.22-6.21 (d, 1H), 5.80 (b, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.13-3.09 (q, 2H), 2.08­ 2.05 (t, 2H), 1.97 (s, 6H). MS teórico para C21 H23CFN2O3 : 370.42; Encontrado M++1, 371.0.
Esqu m ín i r AX-12 AX-1 2
Figure imgf000009_0001
Una solución de NaClO2 (1,07 g, 0,003 mol) y NaH2PO4 (1,63 g, 0,01 mol) en agua (2,5 ml) fue añadida a una solución de compuesto 1 (1,2 g, 0,003 mol) y 2-metil-2-butano (3,92 ml, 0,037 mol) en t-BuOH (25 ml) a temperatura ambiente y agitado a la misma temperatura hasta que el producto de partida se consumió. Tras aproximadamente 30 minutos, se evaporó el t-BuOH y la solución resultante se acidificó usando HCl 2N (pH= 3-4). El sólido resultante fue filtrado y secado por vacío para proporcionar el ácido 2 como un sólido amarillo pálido (1,1 g, 88% de rendimiento) el cual fue tomado para la preparación posterior de las amidas AX-129 a AX-132 sin posterior purificación. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 57.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13-7.07(m, 3H), 6.88-6.80 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.58 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.13 (m, 1H), 0.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.25 (d, J = 4.4 Hz, 2H). ES-MS [M-1]+: 339.1.
Síntesis del compuesto AX-129:
EDCI (164 mg, 1,85 mmol) y HOBT (85 mg, 0,63 mmol) se añadieron a la solución ácida 2 (194 mg, 0,57 mmol), pirrolidina (32 mg, 0,45 mmol) y DIPEA (220 mg, 1,71 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla completa fue irradiada en microondas (900 W) durante 4 minutos. THF se concentró al mínimo volumen; la mezcla de reacción fue diluida con agua fría (20 ml) y extraída con EtOAc (3x25 ml). El extracto orgánico combinado se secó con Na2SO4 y concentrada en rotavapor para producir un residuo crudo que fue purificado por FCC (SiO2 , Hex-EtOAc mezclas) para generar la amida AX-129 (100 mg, 45% de rendimiento) como sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6) 57.30-7.28 (m, 4H), 6.88-6.80(m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 1.60-1.51(m, 4H), 1.10 (m, 1H), 0.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.23 (d, J = 4.4 Hz, 2H). ES-MS [M+1]+ : 391.4.
Síntesis del compuesto AX-130:
AX-130: AX-130 (130 mg, 76% de rendimiento) fue preparado como un sólido gomoso amarillo a partir del ácido 2 (300 mg, 0,882 mmol) y reemplazando la pirrolidina en el procedimento descrito anteriormente con etilamina. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 57.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27-7.25(m, 4H), 6.87-6.79 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.61 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.9 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.69 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.22 (d, J = 4.4 Hz, 2H). ES-MS [M+1]+: 368.1.
Síntesis del compuesto AX-131:
AX-131: AX-131 (120 mg, 23% de rendimiento) fue preparado como un sólido gomoso amarillo a partir del ácido 2 (300 mg, 0,882 mmol) y reemplazando la pirrolidina en el procedimento descrito anteriormente con N-metil piperazina.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 57.32 (m, 4H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.75-2.56 (m, 4H), 1.09 (m, 1H), 0.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.23 (d, J = 4.4 Hz, 2H). ES-MS [M+1]+: 423.1.
Síntesis del compuesto AX-132:
TBTU (514 mg, 1,6 mmol) fue añadido a una solución del ácido 2 (218 mg, 0,64 mmol) mezclado con CH2CI2 (12 ml), DMF (2,5 ml) y DIEA (289 mg, 2,244 mmol) en presencia de N2; y agitado a temperatura ambiente. Tras 1 hora, 4-amino-1-metilpiperidina (221 mg, 1,923 mmol) fue añadida y la mezcla completa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción fue diluída con CH2Ch (70 ml) y lavada con agua (2x25 ml). La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró en rotavapor para proporcionar un residuo bruto que se purificó por cromatografía de columna flash (SiO2: MeOH-CH2Ch mezclas) para dar lugar a la amida AX-132 (100 mg, 39% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 87.58 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.62 (m, 4H), 2.21-2.00 (m, 6H), 1.43 (m, 2H), 1.40-1.00 (m, 6H), 1.08 (m, 1H), 0.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.21 (m, 2H). ES-MS [M+1]+: 437.3.
Síntesis del compuesto AX-137:
Figure imgf000010_0001
AX-137: NaOH (1.7 g, 0,04 mol) disuelto en agua (30 ml) fue añadido a una solución del aldehido 3 (3,0 g, 0,01 mol), AgNO3 (3,5 g, 0,02 mol) en etanol (30 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo a 85°C durante 4 horas. El medio de reacción se acidificó usando 1M HCl (pH=2-3) y se extrajo con CH2Ch (2 * 70 ml). El extracto orgánico combinado fue lavado con solución salina (50 ml) seguido de agua (100 ml); secado con Na2SO4 anhidro y concentrado para dar lugar a AX-137 (1,5 g, 47% de rendimiento). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 87.17-7.08 (m, 4H), 6.89-6.87(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.61 (s, 3H). ES-MS [M+1]+: 301.0.
Ejemplo 2: Inhibición de la proliferación de linfocitos T provocada por la estimulación del TCR.
El efecto de los compuestos AX-105, AX-106, AX-107 y AX-108 sobre la capacidad del TCR de inducir la proliferación de linfocitos T fue evaluada en linfocitos T primarios obtenidos de sangre de donantes humanos sanos (PBMC; peripheral blood mononuclear cells). PBMC de los voluntarios fueron aisladas mediante centrifugación de sangre venosa en gradientes de densidad de Ficoll-Paque Plus. Las células purificadas (NWT; Nylon Wood T cells) fueron cultivadas por triplicado en placas de 96 pocillos (0,5x 105 /pocillo) en 200 ul de medio completo y estimuladas con OKT3 (10 |jg/ml) o con o KT3 (1 jg/ml) más CD28 en presencia o ausencia de los diferentes compuestos a la concentración de 1 y 10 jM. Los cultivos se incubaron durante tres días y se analizaron tras la adición de 0,5 jC i [3H]TdR/pocillo durante las últimas 12 h de cultivo. La radiactividad incorporada al DNA fue determinada mediante contador de centelleo líquido. Conforme las células se dividen van incorporando radiactividad en las células hijas lo que permite tener una idea del grado de proliferación celular. La capacidad de inhibición de los compuestos testados se representa en la figura 1.
Adicionalmente, se analizó el efecto de los compuestos AX-129, AX-130, AX-131, AX-132 y AX-137 en células mononucleares de sangre periférica humanas (PBMC) de donantes voluntarios adultos sanos se aislaron por centrifugación de la sangre venosa en gradientes de densidad de Ficoll Paque Plus. Para purificar las células T, las PBMC se pasaron por una columna de nylon. Para el análisis de la división celular las células T se tiñeron con Carboxifluorescein diacetato succinimidil ester (CSFE). Las células marcadas (0,5x 105 / pocillo) se cultivaron por triplicado en placas de 96 pocillos en 200 j l de medio completo y se estimularon con OKT3 inmovilizado (1 jg / ml) en presencia o ausencia de los compuestos mencionados anteriormente durante 6 días y el porcentaje de células proliferantes (definida como baja fluorescencia CFSE) se determinó por citometría de flujo. La capacidad de inhibición de los compuestos testados se representa en la figura 2.
Estos estudios permiten evaluar y confirmar la capacidad de los compuestos analizados para inhibir la proliferación de las células T y por tanto contribuyen a la validación de dichos compuestos como candidatos para el desarrollo de terapias en el tratamiento de enfermedades autoinmunes mediadas por células T.
Ejemplo 3: Ensayo in vivo sobre modelo de diabetes de tipo 1.
El desarrollo de diabetes fue monitorizado diariamente y anotado positivamente si se detectaban niveles de glucosuria superiores a 250 mg/dl en dos mediciones sucesivas realizadas diariamente en el modelo RIP-mOVA o quincenalmente en modelo NOD. El efecto del tratamiento sobre la incidencia de la enfermedad y la supervivencia fue evaluado en modelo RIP-mOVA como en insulitis. La evaluación histopatológica de la insulitis de secciones H&E embebidas en parafina y fijadas en formalina se evaluó mediante un ensayo a ciegas a través del uso del siguiente sistema de clasificación: etapa 0, ninguna invasión; etapa 1, periinsulitis; etapa 2, invasión >25%; etapa 3, invasión > 75%; y la etapa 4, islotes remanente. En una segunda fase, se evaluó el efecto terapéutico de los compuestos por tratamiento en ratones RIP-mOVA una vez que ya hayan desarrollado diabetes. Durante esta segunda fase, se probaron los compuestos en el modelo de ratones NOD.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000012_0001
o un solvato, isómero óptico o sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde:
Ri se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 no sustituido, alquilo C1-C4 sustituido por un cicloalquilo C3-C6, y cicloalquilo C3-C6 no sustituido;
X se selecciona de entre -OH o -NR2R3;
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 no sustituido y cicloalquilo C3-C6 no sustituido; o R3 se selecciona de entre C1-C4 alquilo no sustituido o alquilo C1-C4 sustituido con un grupo -NR'R”, en donde R' y R” se seleccionan independientemente de H o C1-C4 alquilo; o R2 y R3 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unido, un heterociclo sustituido con un alquilo C1-C4 en al menos una de sus posiciones o no sustituido, en donde el heterociclo es un radical monocíclico o bicíclico saturado de 5 o 6 miembros y que consiste en átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del siguiente grupo N, O o S; y
R4 es halógeno.
2. Compuesto, solvato, isómero óptico o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, donde X es -NR2R3 y en donde R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1.
3. Compuesto, solvato, isómero óptico o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde R1 es -CH3.
4. Compuesto, solvato, isómero óptico o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde R1 es un grupo -CH2-ciclopropilo.
5. Compuesto, solvato, isómero óptico o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, donde R2 es -H.
6. Compuesto, solvato, isómero óptico o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, donde R3 es un grupo -CH2-CH3.
7. Compuesto, solvato, isómero óptico o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, donde R3 es el grupo -c H2-CH2-N(CH3)2.
8. Compuesto, solvato, isómero óptico o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, donde R2 y R3 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unido, un heterociclo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene insertado un átomo adicional de N sin sustituir o sustituido por un alquilo C1-C4.
9. Compuesto, solvato, isómero óptico o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, donde R2 y R3 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unido, un heterociclo monocíclico saturado de 5 miembros que está no sustituido o sustituido por un alquilo C1-C4 en al menos una de sus posiciones.
10. Compuesto, solvato, isómero óptico o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R4 es flúor.
11. Compuesto o solvato, isómero óptico o sal farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto es al menos un compuesto seleccionado de la siguiente lista:
- ácido 4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-carboxílico,
- (4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona,
- N-etil-4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-carboxamida,
- (4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona,
- N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-carboxamida,
- (6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona,
- 6-(ciclopropilmetoxi)-N-etil-4-(4-fluorofenil)-2H-cromene-3-carboxamida,
- (6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona,
- 6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-cromen-3-carboxamida, y
- 6-(ciclopropilmetoxi)-N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-carboxamida.
12. Compuesto, o solvato, o isómero óptico o sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, donde X es -OH.
13. Uso del compuesto de fórmula (I), solvato, isómero óptico o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento.
14. Uso del compuesto de fórmula (I), o solvato, isómero óptico o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por la interacción TCR-Nck en linfocitos T y en donde la enfermedad o trastorno mediado por la interacción TCR-Nck en linfocitos se selecciona de entre rechazo de trasplante, enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades hematológicas y enfermedades proliferativas.
15. Uso según la reivindicación 14, en donde la enfermedad o trastorno mediado por la interacción TCR-Nck en linfocitos T se selecciona de entre rechazo de trasplantes, artritis reumatoide, artritis psoriásica, psoriasis, diabetes tipo I, complicaciones asociadas a diabetes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, reacciones alérgicas mediadas por mastocitos, leucemias, linfomas y complicaciones tromboembólicas y alérgicas asociadas a leucemias y linfomas.
16. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), solvato, isómero óptico o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
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