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WO2010110352A1 - カルボン酸化合物の製造方法 - Google Patents

カルボン酸化合物の製造方法 Download PDF

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WO2010110352A1
WO2010110352A1 PCT/JP2010/055160 JP2010055160W WO2010110352A1 WO 2010110352 A1 WO2010110352 A1 WO 2010110352A1 JP 2010055160 W JP2010055160 W JP 2010055160W WO 2010110352 A1 WO2010110352 A1 WO 2010110352A1
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WO
WIPO (PCT)
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compound
salt
solvent
reaction
mol
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2010/055160
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English (en)
French (fr)
Inventor
克也 松本
克行 横田
雄功 品川
照彦 井上
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Japan Tobacco Inc
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to AU2010228194A priority patent/AU2010228194A1/en
Priority to JP2011506105A priority patent/JP5250693B2/ja
Priority to BRPI1014212A priority patent/BRPI1014212A2/pt
Priority to NZ595513A priority patent/NZ595513A/xx
Priority to CA2756422A priority patent/CA2756422A1/en
Priority to SG2011069531A priority patent/SG174564A1/en
Priority to EP10756148A priority patent/EP2412697A1/en
Priority to MX2011010031A priority patent/MX2011010031A/es
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
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    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a carboxylic acid compound.
  • Patent Document 1 describes compounds useful for the treatment of osteoporosis. [Cited Reference List] [Patent Literature]
  • the subject of the present invention is a structural formula useful for the treatment of osteoporosis
  • each compound is as follows: Compound I: 2 ′-((1R) -1- ⁇ (2R) -3- [1- (4-chloro-3-fluorophenyl) -2-methylpropan-2-ylamino] -2-hydroxypropoxy ⁇ ethyl) -3 -Methylbiphenyl-4-carboxylic acid compound II: tert-Butyl 3-methyl-2 ′-[(1R) -1-hydroxyethyl] biphenyl-4-carboxylate compound III: tert-Butyl 3-methyl-2 ′-[(1R) -1-((R) -oxiranylmethoxy) ethyl] biphenyl-4-carboxylate compound IV: [1- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -2-methylpropan-2-yl] amine compound V: tert-Butyl 2 '-((1R) -1
  • the present invention includes the following: [1] Structural formula:
  • the step of subjecting a compound having a salt or a salt thereof to alkaline hydrolysis has the structural formula:
  • the compound used in the present invention may be a salt of the compound.
  • the salt of the compound in the present invention is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • the pharmaceutically acceptable salt include a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an amino acid, and the like.
  • Examples of the salt with an inorganic acid include salts with hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and the like.
  • As salts with organic acids for example, oxalic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid And salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
  • Examples of the salt with an inorganic base include sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt and the like.
  • Examples of salts with organic bases include methylamine, diethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, guanidine , Salts with pyridine, picoline, choline, cinchonine, meglumine and the like.
  • Examples of salts with amino acids include salts with lysine, arginine, aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the invention also includes solvent addition forms ("solvates") of a compound of the invention (eg, Compound I, Compound II, Compound III, Compound IV or Compound V) or a salt thereof.
  • solvates Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thus forming a solvate.
  • a substance formed in a three-dimensional state by crystallization of a compound of the present invention or a salt thereof and a solvent is referred to herein as a solvate.
  • the solvent may be associated with the crystalline solid form of the compound of the invention or a salt thereof in various ways.
  • Solvates can be formed by a variety of methods, many of which are known in the art.
  • the compounds of the invention or their salts can be combined with one or more solvents by any suitable method (eg, crystallization, lyophilization, film coating, spray drying, suspension, wetting, grinding, vapor adsorption, etc.).
  • suitable method eg, crystallization, lyophilization, film coating, spray drying, suspension, wetting, grinding, vapor adsorption, etc.
  • the compound of the present invention or a salt thereof can be heated to boiling in combination with a specific solvent. The solution can then be slowly cooled to form solvate crystals.
  • Cooling can be performed at room temperature or low temperature (eg, under ice bath and / or cooling conditions). Temperature control can affect solvate formation. Typically, low temperatures are advantageous for solvate formation.
  • the solvates formed can be analyzed by methods such as thermogravimetric analysis (TGA), differential scanning calorimetry (DSC) alone or in combination with infrared spectroscopy (IR) and / or mass spectrometry, X-ray powder diffraction, Water adsorption experiments, high temperature polarization microscopy, or a combination of these methods).
  • TGA thermogravimetric analysis
  • DSC differential scanning calorimetry
  • IR infrared spectroscopy
  • mass spectrometry X-ray powder diffraction
  • Water adsorption experiments high temperature polarization microscopy, or a combination of these methods.
  • Solvate means a solvent addition form comprising a solvent in either stoichiometric or non-stoichiometric amounts.
  • a stoichiometric solvate means a solvent having a fixed ratio (but not necessarily an integer ratio) to the compound of the present invention or a salt thereof (for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, etc.). Solvent coordination number). The preferred solvent coordination number of the stoichiometric solvate is 1.
  • Non-stoichiometric solvates can be interstitial solid solutions or interstitial co-crystals.
  • the solvent content of the solvate may be any suitable value and the solvent coordination number is a non-integer (eg, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, etc.) Including such multiple compound molar ratios.
  • the amount of solvent in the structure generally depends on the solvent partial pressure and temperature in the solid environment (Greisser, U., “The Importance of Solvates” in Polymorphism, Hilfiker, R., Ed., (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA: Weinheim, Germany, 2006), pages 211-233).
  • the solvent can be any suitable solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as a solvate of the compound of the present invention or a salt thereof can be formed.
  • Solvents useful for the formation of solvates include water, alcohols, ethers, esters, alkanes, benzene, dichloromethane, chloroform, acetone, acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, pyridine, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide. (DMSO), dioxane, and combinations thereof.
  • the solvate comprises a solvent mixture (eg, a combination of two or more of the above solvents).
  • Preferable solvents include water, alcohols, ethers, esters, and alkanes.
  • the solvate formed is a “hydrate”, while when the solvent is an alcohol, the solvate formed is an “alcohol solvate”.
  • preferred solvents useful for the formation of solvates include water, C 1-4 alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, and n-butanol), C 1-4 ethers (eg, diethyl ether).
  • C 1-6 preferably C 1-4
  • esters of alkyl acetates eg, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, and butyl acetate
  • C 5-7 alkanes eg, pentane, hexane, and heptane
  • the mixed solvent include water / ethanol, water / methanol, water / acetone, water / hexane, and water / DMF.
  • This process (1-i) preparing a dianion of compound VI from (R) -1-phenylethanol (hereinafter sometimes abbreviated as compound VI), and then boring the dianion with a borate ester; and (1-ii) A step of producing Compound II by a step of reacting the borated product with tert-butyl 4-bromo-2-methylbenzoate (hereinafter sometimes abbreviated as Compound VII).
  • the dianion is borated using a borate ester.
  • the dianion is preferably prepared in a solvent in the presence of a base and in the presence or absence of an additive.
  • the solvent used for the preparation of the dianion include ether solvents such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether, di-n-butyl ether and cyclopentyl methyl ether; hydrocarbon solvents such as n-hexane and toluene. These can be used alone or in admixture of two or more.
  • a preferred solvent in this reaction is n-hexane.
  • the amount of the solvent to be used is not limited, but it is generally about 1 volume to about 100 volume, preferably about 5 volume to about 20 volume, per 1 weight of Compound VI.
  • Examples of the base used for the preparation of the dianion include alkyllithium such as n-butyllithium and s-butyllithium; alkali metal amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide and lithium bistrimethylsilylamide, preferably n -Butyllithium.
  • the amount of the base to be used is generally about 2 mol to about 5 mol, preferably about 2 mol to about 3 mol, per 1 mol of compound VI.
  • Examples of the additive used for preparing the dianion include 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (hereinafter sometimes abbreviated as DABCO), N, N, N ′, N′-tetramethyl.
  • Tertiary organic amines such as ethylenediamine (hereinafter sometimes abbreviated as TMEDA) and hexamethylphosphoric triamide are exemplified, and TMEDA is preferred.
  • the amount of the additive to be used is generally 0 mol to about 4 mol, preferably about 0.5 mol to about 2 mol, per 1 mol of compound VI.
  • the reaction temperature for the preparation of the dianion is usually about ⁇ 50 ° C.
  • the reaction time for the preparation of the dianion is usually about 30 minutes to about 4 days, preferably about 1 hour to about 24 hours.
  • the dianion thus prepared is usually left in the reaction solution after completion of the reaction or subjected to the next borylation after concentration.
  • the reaction solution after completion of the reaction is used for the next borylation.
  • the dianion is then borated using a borate ester.
  • This borylation is preferably performed in a solvent.
  • the solvent used for the borylation include ether solvents such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether, di-n-butyl ether and cyclopentyl methyl ether; hydrocarbon solvents such as n-hexane and toluene. These can be used alone or in admixture of two or more.
  • a preferred solvent in this reaction is n-hexane.
  • the amount of the solvent to be used is not limited, but it is generally about 1 volume to about 100 volume, preferably about 5 volume to about 20 volume, per 1 weight of Compound VI.
  • a solvent may be newly added, In this case, the solvent different from the solvent used for preparation of a dianion may be sufficient. Also, when the dianion prepared in the above step is used after concentration, a solvent different from the solvent used for the preparation of the dianion may be added.
  • the boric acid ester used for the borylation include trimethyl borate, triethyl borate, triisopropyl borate, tri-n-butyl borate, and preferably triisopropyl borate or tri-borate. n-Butyl.
  • the amount of borate ester to be used is generally about 0.5 mol to about 20 mol, preferably about 0.5 mol to about 5 mol, per 1 mol of compound VI.
  • the reaction temperature for borylation is usually about ⁇ 100 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 50 ° C. to about 80 ° C.
  • the reaction time for borylation is usually about 30 minutes to about 4 days, preferably about 1 hour to about 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution is treated by a conventional method, purified if necessary, and used for the next step.
  • Step (1-ii) Compound II is produced by reacting the borilated product obtained in Step (1-i) with Compound VII.
  • the reaction is preferably performed according to Suzuki coupling, and is performed in a solvent in the presence of a base and a metal catalyst.
  • the solvent used in the reaction include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, diglyme and anisole; hydrocarbon solvents such as hexane, benzene and toluene; methanol, ethanol, 1-propyl
  • examples include alcohol solvents such as alcohol and tert-butanol; ester solvents such as ethyl acetate and tert-butyl acetate; polar solvents such as acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and water.
  • a preferred solvent in this reaction is a mixed solvent of water and tetrahydrofuran.
  • the amount of the solvent to be used is not limited, but it is generally about 1 volume to about 100 volume, preferably about 5 volume to about 20 volume, per 1 weight of Compound VII.
  • the base used in the reaction may be, for example, a known base used in Suzuki coupling, such as organic bases such as triethylamine and pyridine; alkali metals such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkaline earths.
  • Metal hydroxides carbonates of alkali metals and alkaline earth metals such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate; trisodium phosphate, tripotassium phosphate, disodium phosphate, phosphoric acid
  • Alkali metal and alkaline earth metal phosphates such as dipotassium
  • Alkali metal and alkaline earth metal carboxylates such as sodium acetate and potassium acetate
  • Alkali metals and alkaline earth such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide Alkoxides of similar metals, preferably triphosphate It is a potassium.
  • the amount of the base to be used is generally about 0.3 to about 20 mol, preferably about 1 mol to about 5 mol, per 1 mol of compound VII.
  • the metal catalyst used in the reaction may be, for example, a known metal catalyst having a catalytic action of Suzuki coupling, and a palladium catalyst is generally used.
  • a preferred metal catalyst in this reaction is bis (triphenylphosphine) palladium dichloride (PdCl 2 (PPh 3 ) 2 ).
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally about 0.01% mol to about 20% mol, preferably about 0.05% mol to about 1% mol, per 1 mol of compound VII.
  • a ligand ligand may be used together with the metal catalyst, and examples thereof include triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, di-tert-butylmethylphosphine, and tricyclohexylphosphine. .
  • the amount of the ligand used is not particularly limited, but is preferably 0 to 5 with respect to one metal atom of the catalyst.
  • the reaction temperature of the reaction is usually about ⁇ 50 ° C. to about 200 ° C., preferably about 50 to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 hour to about 24 hours, preferably about 2 hours to about 10 hours.
  • the reaction solution is treated by a conventional method, and purified if necessary to obtain Compound II. Moreover, you may crystallize using the seed crystal of compound II as needed.
  • This step is a step of producing compound III by glycidylating compound II.
  • the glycidylation is preferably performed using a glycidyl compound or a solvate thereof in a solvent in the presence of a base.
  • the glycidyl compound means a compound having a glycidyl group.
  • 3-nitrobenzenesulfonic acid (R) -glycidyl also known as (R) -glycidyl nosylate
  • 4-methylbenzenesulfonic acid R) -glycidyl (also known as ( R) -glycidyl tosylate)
  • (S) -epichlorohydrin and the like
  • 3-nitrobenzenesulfonic acid (R) -glycidyl, (S) -epichlorohydrin is preferred.
  • the amount of the glycidyl compound or solvate thereof to be used is generally about 1 to about 5 mol, preferably about 1 mol to about 2 mol, per 1 mol of compound II.
  • the solvent used in the reaction include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme and anisole; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and xylene; ethyl acetate, Examples include ester solvents such as tert-butyl acetate; polar solvents such as acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and water.
  • Examples of the base used in the reaction include organic bases such as triethylamine and pyridine; hydroxides of alkali metals and alkaline earth metals such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, carbonate Alkali metal and alkaline earth metal carbonates such as potassium hydride; alkali metal and alkaline earth metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkyl lithium such as n-butyllithium and s-butyllithium Preferably, it is sodium hydride or sodium hydroxide.
  • the amount of the base to be used is generally about 1 to about 20 mol, preferably about 1 mol to about 5 mol, per 1 mol of compound II.
  • the reaction temperature of the reaction is usually about 0 ° C. to about 150 ° C., preferably about 15 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 hour to about 4 days, preferably about 5 hours to about 2 days.
  • This step is a step of producing compound V by reacting compound III with compound IV.
  • the reaction is preferably performed in a solvent or in a non-solvent.
  • a solvent for example, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether; hydrocarbon solvents such as hexane, benzene, toluene; methylene chloride, chloroform, etc.
  • a preferred solvent in this reaction is methanol or toluene.
  • the amount of the solvent to be used is not limited, but it is generally 0 volume to about 100 volumes, preferably about 2 volumes to about 10 volumes, relative to 1 weight of compound III.
  • the amount of compound IV to be used is generally about 1 to about 5 mol, preferably about 1 mol to about 2 mol, per 1 mol of compound III.
  • the reaction temperature of the reaction is usually about 15 ° C. to about 200 ° C., preferably about 50 ° C. to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 2 hours to about 4 days, preferably about 5 hours to about 24 hours.
  • the reaction solution is treated by a conventional method and purified if necessary to obtain compound V. Alternatively, the reaction solution can be directly used for the next step.
  • This step is a step for producing Compound I by subjecting Compound V to (i) alkali hydrolysis, or (ii) alkali hydrolysis after transesterification.
  • the alkali hydrolysis is preferably performed in the presence of a base in water or a mixed solvent of water and an organic solvent.
  • the solvent used for the alkali hydrolysis may be a solvent generally used in alkali hydrolysis, and usually water or a mixed solvent of water and an organic solvent is used.
  • the organic solvent include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and cyclopentyl methyl ether; hydrocarbon solvents such as hexane, benzene, and toluene; methanol, ethanol, 1-propyl alcohol, and the like.
  • the alcohol solvent examples include polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, and these can be used alone or in combination of two or more with water for the hydrolysis reaction.
  • a preferable organic solvent in this reaction is an alcohol solvent, and methanol is particularly preferable.
  • the amount of organic solvent used is usually about 1 volume to about 100 volumes, preferably about 2 volumes to about 10 volumes, relative to 1 weight of compound V, and the amount of water used is 1 volume of the organic solvent used. On the other hand, it is about 0.05 volume to about 2 volumes.
  • the base necessary for the alkali hydrolysis reaction include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the amount of the base to be used is generally about 1 mol to about 20 mol, preferably about 1 mol to about 5 mol, per 1 mol of compound V.
  • the reaction temperature for alkaline hydrolysis is usually room temperature to about 200 ° C., preferably about 50 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time for alkaline hydrolysis is usually about 3 hours to about 7 days, preferably about 10 hours to about 3 days.
  • alkali metal alkoxide used for the transesterification examples include alkali metal alkoxides derived from primary alcohols or secondary alcohols such as sodium methoxide and potassium isopropoxide. Alkali metal alkoxides derived from primary alcohols are preferred, and sodium methoxide is particularly preferred.
  • the amount of the alkali metal alkoxide to be used is generally about 0.1 mol to about 20 mol, preferably about 1 mol to about 5 mol, per 1 mol of compound V.
  • the alkali metal alkoxide one prepared in a reaction system may be used.
  • organic solvent used for the transesterification examples include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and cyclopentyl methyl ether; hydrocarbon solvents such as hexane, benzene, and toluene; methanol, ethanol, 1 -Alcohol solvents such as propyl alcohol; polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, and the like. These may be used alone or in admixture of two or more.
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and cyclopentyl methyl ether
  • hydrocarbon solvents such as hexane, benzene, and toluene
  • methanol, ethanol, 1 -Alcohol solvents such as propyl alcohol
  • polar solvents such as N, N-di
  • the combination of the solvent and the alkali metal alkoxide in this reaction is preferably a combination of methanol and sodium methoxide, and a combination of ethanol and sodium ethoxide.
  • a preferred solvent in this reaction is methanol.
  • the amount of the organic solvent to be used is generally about 1 volume to about 100 volume, preferably about 2 volume to about 10 volume, per 1 weight of Compound V.
  • the reaction temperature for transesterification is usually room temperature to about 200 ° C., preferably about 50 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time for the transesterification is usually about 2 hours to about 4 days, preferably about 5 hours to about 2 days.
  • alkaline hydrolysis is performed.
  • the alkaline hydrolysis is performed by adding water to the reaction solution after the transesterification.
  • the amount of water used is about 0.05 to about 2 volumes with respect to 1 volume of the organic solvent used in the transesterification.
  • the reaction temperature for alkaline hydrolysis is usually room temperature to about 200 ° C., preferably about 50 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time for alkaline hydrolysis is usually about 10 minutes to about 4 days, preferably about 1 hour to about 24 hours.
  • a preferred embodiment of this step is (ii) a method of alkali hydrolysis after transesterification.
  • the reaction solution is treated by a conventional method and purified as necessary to give Compound I. Moreover, you may crystallize using the seed crystal of the compound I as needed.
  • TMEDA N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine Si-Thiol: mercaptopropyl functionalized silica gel
  • DME 1,2-dimethoxyethane
  • THF tetrahydrofuran
  • Toluene (100 mL) was added to the organic layer, a mixture of diethylenetriamine (10.3 g) and water (120 mL) x 2 times, a mixture of acetic acid (6 mL) and water (120 mL) x 1 time, water (120 mL) Washed sequentially with ⁇ 1.
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure, methanol (120 mL) and Si-Thio (2 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • Example 2 2 ′-((1R) -1- ⁇ (2R) -3- [1- (4-chloro-3-fluorophenyl) -2-methylpropan-2-ylamino] -2-hydroxypropoxy ⁇ ethyl) -3 -Production of methylbiphenyl-4-carboxylic acid 1/2 sulfate 1/2 hydrate (sometimes abbreviated as Compound Ia)
  • compound VI (632 g), n-hexane (0.63 L), and TMEDA (720 g) were sequentially added dropwise to a 1.6 mol / L n-butyllithium / n-hexane solution (7.22 L) under ice cooling. After completion of dropping, the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, this solution was added dropwise to triisopropyl borate (1.94 kg) at room temperature. After completion of the addition, the solution was further stirred at 40 ° C. for 2 hours.
  • the crystal of compound II used here as a seed crystal may be, for example, a crystal obtained by the method of Example 1 or may be a crystal obtained separately in the above step 1. Since compound II can be
  • a 28 w / w% sodium methoxide methanol solution (618 g) was added to the methanol solution obtained in the previous step, and the mixture was stirred for 6 hours under reflux. Water (0.50 L) was added, and the mixture was further stirred for 2 hours under reflux. After cooling to room temperature, it was washed twice with n-heptane (1.0 L). After separation, methanol (80 mL) and water (0.30 L) were sequentially added to the lower layer methanol solution, and acetic acid (202 g) was added dropwise with stirring at 45 ° C. After adding seed crystals (0.25 g), the mixture was stirred at the same temperature for 5 hours, and then stirred at room temperature for 4 days.

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Abstract

　本発明は、スキームＩで示されるカルボン酸化合物の製造方を提供する。

Description

カルボン酸化合物の製造方法
　本発明はカルボン酸化合物の製造方法に関する。
　特許文献１には、骨粗鬆症の治療に有用な化合物が記載されている。
［引用文献リスト］
［特許文献］
国際公開第ＷＯ２００４／０９４３６２号パンフレット
　本発明の課題は、骨粗鬆症の治療に有用な構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
で表される化合物Ｉ又はその塩の新規な製造方法等を提供することである。
　本発明者らは、スキームＩ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で表される有用な製造方法を見出した。
　スキームＩ中、各化合物は以下のとおりである：
化合物Ｉ：
２’－（（１Ｒ）－１－｛（２Ｒ）－３－［１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－メチルプロパン－２－イルアミノ］－２－ヒドロキシプロポキシ｝エチル）－３－メチルビフェニル－４－カルボン酸
化合物ＩＩ：
ｔｅｒｔ－ブチル　３－メチル－２’－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］ビフェニル－４－カルボキシレート
化合物ＩＩＩ：
ｔｅｒｔ－ブチル　３－メチル－２’－［（１Ｒ）－１－（（Ｒ）－オキシラニルメトキシ）エチル］ビフェニル－４－カルボキシレート
化合物ＩＶ：
［１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－メチルプロパン－２－イル］アミン
化合物Ｖ：
ｔｅｒｔ－ブチル　２’－（（１Ｒ）－１－｛（２Ｒ）－３－［１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－メチルプロパン－２－イルアミノ］－２－ヒドロキシプロポキシ｝エチル）－３－メチルビフェニル－４－カルボキシレート
　本発明は以下を包含する：
［１］構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
を有する化合物又はその塩。
［２］構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
を有する化合物。
［３］構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
を有する化合物又はその塩。
［４］構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
を有する化合物の製造方法であって、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
を有する化合物又はその塩をグリシジル化する工程を含む、製造方法。
［５］構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
を有する化合物又はその塩の製造方法であって、
(i)構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
を有する化合物又はその塩をグリシジル化して、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
を有する化合物を製造する工程、及び
(ii)式ＩＩＩの化合物を構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
を有する化合物又はその塩と反応させる工程
を含む、製造方法。
［６］構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
を有する化合物又はその塩の製造方法であって、
(i)構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
を有する化合物又はその塩をグリシジル化して、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
を有する化合物を製造する工程、
(ii)式ＩＩＩの化合物を構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
を有する化合物又はその塩と反応させて、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
を有する化合物又はその塩を製造する工程、及び
(iii)式Ｖの化合物又はその塩をアルカリ加水分解する工程
を含む、製造方法。
［７］構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
を有する化合物又はその塩の製造方法であって、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
を有する化合物又はその塩をアルカリ加水分解する工程
を含む、製造方法。
［８］構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
を有する化合物又はその塩をアルカリ加水分解する工程が、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
を有する化合物又はその塩をエステル交換した後、アルカリ加水分解する工程である、上記［６］又は［７］に記載の製造方法。
　本発明に用いる化合物は、その化合物の塩であってもよい。
　本発明における化合物の塩としては、製薬上許容される塩が好ましい。製薬上許容される塩としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
　無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
　有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
　無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
　有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
　アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　本発明は、本発明の化合物（例えば、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶまたは化合物Ｖ）またはその塩の溶媒付加形態（「溶媒和物」）も含む。いくつかの化合物は、結晶性の固体状態において、固定されたモル比の溶媒分子を捕捉する傾向を有し、そうして溶媒和物を形成する。本発明の化合物またはその塩および溶媒の結晶化によって３次元の状態で形成される物質を、本明細書では溶媒和物と呼ぶ。溶媒は、様々な様式で本発明の化合物またはその塩の結晶性の固体形態と会合し得る。その相互作用は、弱い結合（例えば、水素結合、ファンデルワールス力、および双極子－双極子相互作用）によるものであるか、または取込み（例えば液体封入）によるものであり得る。
　溶媒和物は様々な方法によって形成することができ、その多くは当該分野で公知である。本発明の化合物またはその塩は、あらゆる適切な方法（例えば、結晶化、凍結乾燥、フィルム・コーティング、噴霧乾燥、懸濁、湿潤、粉砕、蒸気吸着など）によって、一つまたはそれ以上の溶媒と組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物またはその塩は、特定の溶媒と組み合わせて、沸騰まで加熱することができる。次いで溶液をゆっくりと冷却して、溶媒和物の結晶を形成することができる。冷却は、室温または低温（例えば、氷浴および／または冷却条件下）で行うことができる。温度制御は、溶媒和物の形成に影響し得る。典型的には、低温が溶媒和物の形成に有利である。形成された溶媒和物は、分析法（例えば熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱分析（ＤＳＣ）単独またはこれと赤外分光（ＩＲ）および／または質量分析との組合せ、Ｘ線粉末回折、水分吸着実験、高温偏光顕微鏡法、或いはこれらの方法の組合せ）によって特徴付けることができる。溶媒和物を調製する様々な技術は該分野で公知である。例えば、J. Keith Guillory, “Generation of Polymorphs, Hydrates, and Solvates, and Amorphous Solids,” Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 95 (Polymorphism in Pharmaceutical Solids): 183-226 (1999); および Greisser, U., “The Importance of Solvates” in Polymorphism, Hilfiker, R., Ed., (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA: Weinheim, Germany, 2006), pages 211-233 を参照。
　溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。化学量論的溶媒和物は、本発明の化合物またはその塩に対して固定比（但し整数比とは限らない）の溶媒を意味する（例えば、１、２、３、４、５、６などの溶媒配位数）。化学量論的溶媒和物の好ましい溶媒配位数は１である。非化学量論的溶媒和物は、侵入型固溶体または侵入型共結晶であり得る。溶媒和物の溶媒含有量は、どんな適切な値でもよく、溶媒配位数が非整数（例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９など）であるような倍数の化合物モル比を含む。構造中の溶媒量は、一般に、固体環境中の溶媒分圧、および温度に依存する（Greisser, U., “The Importance of Solvates” in Polymorphism, Hilfiker, R., Ed., (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA: Weinheim, Germany, 2006), pages 211-233）。
　溶媒は、どんな適切な溶媒でもよい。即ち、本発明の化合物またはその塩の溶媒和物が形成され得る限り、溶媒は特に限定されない。溶媒和物の形成に有用な溶媒としては、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、アルカン類、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、およびこれらの組合せが挙げられる。いくつかの実施形態において、溶媒和物は、溶媒混合物（例えば、上記溶媒の二つまたはそれ以上の組合せ）を含む。好ましい溶媒としては、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、およびアルカン類が挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は「水和物」であり、一方、溶媒がアルコールであるときは、形成される溶媒和物は「アルコール和物」である。溶媒和物の形成に有用な好ましい溶媒の具体例としては、水、Ｃ１－４アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、およびｎ－ブタノール）、Ｃ１－４エーテル（例えば、ジエチルエーテル）、Ｃ１－６（好ましくはＣ１－４）アルキルアセテートのエステル（例えば、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、およびブチルアセテート）、Ｃ５－７アルカン（例えば、ペンタン、ヘキサン、およびヘプタン）、およびこれらの組合せが挙げられる。混合溶媒としては、例えば、水／エタノール、水／メタノール、水／アセトン、水／ヘキサン、および水／ＤＭＦが挙げられる。
　次に、本発明の製造方法の一例を説明するが、本発明はこれらに限定されない。
　反応の順序は適宜変更し得る。合理的と思われる工程又は部位から反応を行えばよい。
　また、各工程間に適宜置換基変換（置換基の変換又は更なる修飾）工程が挿入されていてもよい。反応性官能基がある場合は、適宜保護、脱保護を行えばよい。また、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。各工程で得られる化合物は、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の慣用される常法で精製することができるが、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
　なお、１重量に対して１容量とは、例えば、１ｋｇに対して１Ｌの比率を意味する。
第１工程
化合物ＩＩの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　本工程は、
(1-i)（Ｒ）－１－フェニルエタノール（以下、化合物ＶＩと略す場合がある。）から化合物ＶＩのジアニオンを調製した後、当該ジアニオンをホウ酸エステルを用いてボリル化する工程、および(1-ii)当該ボリル化物をｔｅｒｔ－ブチル　４－ブロモ－２－メチルベンゾエート（以下、化合物ＶＩＩと略す場合がある。）と反応させる工程
により、化合物ＩＩを製造する工程である。
(1-i)工程
　化合物ＶＩからそのジアニオンを調製した後、当該ジアニオンを、ホウ酸エステルを用いてボリル化する。
　該ジアニオンの調製は、好ましくは、溶媒中、塩基存在下、及び添加剤存在下又は非存在下で行われる。
　ジアニオンの調製に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジ－ｎ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ｎ－ヘキサン、トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒はｎ－ヘキサンである。溶媒の使用量は限定されないが、通常、化合物ＶＩの１重量に対して約1容量乃至約１００容量、好ましくは約５容量乃至約２０容量である。
　該ジアニオンの調製に用いる塩基としては、例えば、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド等が挙げられ、好ましくはｎ－ブチルリチウムである。塩基の使用量は、化合物ＶＩの１モルに対し、通常、約２モル乃至約５モルであり、好ましくは約２モル乃至約３モルである。
　該ジアニオンの調製に用いる添加剤としては、例えば、１，４-ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（以下、ＤＡＢＣＯと略す場合がある。）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（以下、ＴＭＥＤＡと略す場合がある。）、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の３級の有機アミン類が挙げられ、好ましくはＴＭＥＤＡである。添加剤の使用量は、化合物ＶＩの１モルに対し、通常、０モル乃至約４モルであり、好ましくは約０．５モル乃至約２モルである。
　該ジアニオンの調製のための反応温度は、通常、約－５０℃乃至約１５０℃で、好ましくは室温乃至約８０℃である。
　該ジアニオンの調製のための反応時間は、通常、約３０分乃至約４日間で、好ましくは約１時間乃至約２４時間である。
　このように調製されたジアニオンは、通常、反応終了後の反応液のままか、または濃縮後に次のボリル化に供される。好ましくは、反応終了後の反応液のままで次のボリル化に供される。
　次いで、上記ジアニオンを、ホウ酸エステルを用いてボリル化する。このボリル化は、好ましくは、溶媒中で行われる。
　該ボリル化に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジ－ｎ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ｎ－ヘキサン、トルエン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒はｎ－ヘキサンである。溶媒の使用量は限定されないが、通常、化合物ＶＩの１重量に対して約1容量乃至約１００容量、好ましくは約５容量乃至約２０容量である。なお、上記工程で調製されたジアニオンを反応終了後の反応液のままで使用する場合は、新たに溶媒を加えてもよく、この場合、ジアニオンの調製に用いた溶媒と異なる溶媒でもよい。また、上記工程で調製されたジアニオンを濃縮後に使用する場合も、ジアニオンの調製に用いた溶媒と異なる溶媒を加えてもよい。
　該ボリル化に用いるホウ酸エステルとしては、例えば、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリ－ｎ－ブチル等が挙げられ、好ましくは、ホウ酸トリイソプロピルまたはホウ酸トリ－ｎ－ブチルである。ホウ酸エステルの使用量は、化合物ＶＩの１モルに対し、通常、約０．５モル乃至約２０モルであり、好ましくは約０．５モル乃至約５モルである。
　ボリル化の反応温度は、通常、約－１００℃乃至約１５０℃で、好ましくは約－５０℃乃至約８０℃である。
　ボリル化の反応時間は、通常、約３０分乃至約４日間で、好ましくは約1時間乃至約１２時間である。
　反応終了後、常法の操作にて反応液を処理し、必要により精製して、次の工程に供される。
(1-ii)工程
　(1-i)工程で得られたボリル化物を化合物ＶＩＩと反応させることにより、化合物ＩＩを製造する。
　該反応は、好ましくは、Suzukiカップリングに準じて行われ、溶媒中、塩基及び金属触媒存在下で行われる。
　該反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジグリム、アニソール等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、１－プロピルアルコール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は水とテトラヒドロフランとの混合溶媒である。溶媒の使用量は限定されないが、通常、化合物ＶＩＩの１重量に対して約1容量乃至約１００容量、好ましくは約５容量乃至約２０容量である。
　該反応に用いる塩基としては、例えば、Suzukiカップリングで使用されている公知の塩基であればよく、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩；リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸二カリウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属のリン酸塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属のカルボン酸塩；ナトリウムメトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ-ブトキシド等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属のアルコキシド等が挙げられ、好ましくはリン酸三カリウムである。塩基の使用量は、化合物ＶＩＩの１モルに対し、通常、約０．３乃至約２０モルであり、好ましくは約1モル乃至約５モルである。
　該反応に用いる金属触媒としては、例えば、Suzukiカップリングの触媒作用を有する公知の金属触媒であればよく、一般的にはパラジウム触媒が用いられる。例えば、塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）２）、トリス（ジベンジリデン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、パラジウム炭素（Ｐｄ－Ｃ）などが挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用してもよく、また、反応系中で調整したものを、精製せずにそのまま用いてもよい。本反応における好ましい金属触媒はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）である。金属触媒の使用量は、化合物ＶＩＩの１モルに対し、通常、約０．０１％モル乃至約２０％モルであり、好ましくは約０．０５％モル乃至約１％モルである。
　該反応では、上記金属触媒と一緒に配位子（リガンド）を用いてもよく、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルメチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等が挙げられる。配位子の使用量は、特に制限されないが、好ましくは、触媒の金属原子１個に対し０個乃至５個である。
　該反応の反応温度は、通常、約－５０℃乃至約２００℃で、好ましくは約５０乃至約１００℃である。
　該反応の反応時間は、通常、約１時間乃至約２４時間で、好ましくは約２時間乃至約１０時間である。
　反応終了後、常法の操作により反応液を処理し、必要により精製して、化合物ＩＩが得られる。また、必要に応じて、化合物ＩＩの種晶を用いて晶析してもよい。
第２工程
化合物ＩＩＩの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　本工程は、化合物ＩＩをグリシジル化することにより、化合物ＩＩＩを製造する工程である。
　該グリシジル化は、好ましくは、グリシジル化合物又はその溶媒和物を用いて、溶媒中、塩基存在下で行われる。
　該グリシジル化合物はグリシジル基を有する化合物を意味し、例えば、３－ニトロベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル（別名（Ｒ）－グリシジルノシレート）、４－メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル（別名（Ｒ）－グリシジルトシレート）、（Ｓ）－エピクロロヒドリン等が挙げられ、３－ニトロベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル、（Ｓ）－エピクロロヒドリンが好ましい。グリシジル化合物又はその溶媒和物の使用量は、化合物ＩＩの１モルに対し、通常、約１乃至約５モルであり、好ましくは約１モル乃至約２モルである。
　該反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ジグリム、アニソール等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。ここで、グリシジル化合物又はその溶媒和物として（Ｓ）－エピクロロヒドリンを用いる場合は、水と上記有機溶媒との混合溶媒が好ましく、水とトルエンとの混合溶媒がさらに好ましい。３－ニトロベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジルを用いる場合は、上記有機溶媒が好ましく、１，２－ジメトキシエタン又はジグリムがさらに好ましい。溶媒の使用量は限定されないが、通常、化合物ＩＩの１重量に対して約1容量乃至約５０容量を、好ましくは約２容量乃至約１０容量である。
　該反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水素化物；ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム等のアルキルリチウム等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムまたは水酸化ナトリウムである。塩基の使用量は、化合物ＩＩの１モルに対し、通常、約１乃至約２０モルであり、好ましくは約１モル乃至約５モルである。
　該反応の反応温度は、通常、約０℃乃至約１５０℃で、好ましくは約１５℃乃至約１００℃である。
　該反応の反応時間は、通常、約１時間乃至約４日間で、好ましくは約５時間乃至約２日間である。
　反応終了後、常法の操作にて反応液を処理し、必要により精製して、化合物ＩＩＩが得られる。
第３工程
化合物Ｖの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　本工程は、化合物ＩＩＩを化合物ＩＶと反応させることにより、化合物Ｖを製造する工程である。
　該反応は、好ましくは、溶媒中又は非溶媒下で行われる。
　該反応で溶媒を用いる場合には、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、１－プロピルアルコール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒はメタノールまたはトルエンである。溶媒の使用量は限定されないが、通常、化合物ＩＩＩの１重量に対して０容量乃至約１００容量、好ましくは約２容量乃至約１０容量である。
　化合物ＩＶの使用量は、化合物ＩＩＩの１モルに対し、通常、約１乃至約５モルであり、好ましくは約１モル乃至約２モルである。
　該反応の反応温度は、通常、約１５℃乃至約２００℃で、好ましくは約５０℃乃至約１５０℃である。
　該反応の反応時間は、通常、約２時間乃至約４日間で、好ましくは約５時間乃至約２４時間である。
　反応終了後、常法の操作により反応液を処理し、必要により精製して、化合物Ｖが得られる。あるいは反応液をそのまま次の工程に供することもできる。
第４工程
化合物Ｉの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　本工程は、化合物Ｖを、(i)アルカリ加水分解することにより、或いは(ii)エステル交換した後アルカリ加水分解することにより、化合物Ｉを製造する工程である。
(i)アルカリ加水分解による方法
　該アルカリ加水分解は、好ましくは、水又は水と有機溶媒の混合溶媒中、塩基存在下で行われる。
　該アルカリ加水分解に用いる溶媒としては、アルカリ加水分解で一般的に用いる溶媒であればよく、通常、水、又は水と有機溶媒との混合溶媒が用いられる。有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、１－プロピルアルコール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を、水と混合して加水分解反応に使用することができる。本反応における好ましい有機溶媒はアルコール系溶媒であり、特にメタノールが好ましい。有機溶媒の使用量は、通常、化合物Ｖの１重量に対して約1容量乃至約１００容量、好ましくは約２容量乃至約１０容量であり、水の使用量は、用いる有機溶媒の１容量に対して約０．０５容量乃至約２容量である。
　該アルカリ加水分解反応に必要な塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。塩基の使用量は、化合物Ｖの１モルに対し、通常、約1モル乃至約２０モルであり、好ましくは約１モル乃至約５モルである。
　アルカリ加水分解の反応温度は、通常、室温乃至約２００℃で、好ましくは約５０℃乃至約１００℃である。
　アルカリ加水分解の反応時間は、通常、約３時間乃至約７日間で、好ましくは約１０時間乃至約３日間である。
(ii)エステル交換した後アルカリ加水分解する方法
　該エステル交換は、好ましくは、アルカリ金属アルコキシドを用いて、有機溶媒中で行われる。
　該エステル交換に用いるアルカリ金属アルコキシドとしては、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムイソプロポキシド等の一級アルコール又は二級アルコールから誘導されるアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。好ましくは、一級アルコールから誘導されるアルカリ金属アルコキシドであり、特にナトリウムメトキシドが好ましい。アルカリ金属アルコキシドの使用量は、化合物Ｖの１モルに対し、通常、約０．１モル乃至約２０モルであり、好ましくは約１モル乃至約５モルである。該アルカリ金属アルコキシドは、反応系中で調製したものを用いてもよい。
　該エステル交換に用いる有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、１－プロピルアルコール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。本反応における溶媒及びアルカリ金属アルコキシドとの組み合わせとして、好ましくは、メタノール及びナトリウムメトキシドの組み合わせ、並びにエタノール及びナトリウムエトキシドの組み合わせである。本反応における好ましい溶媒はメタノールである。有機溶媒の使用量は、通常、化合物Ｖの１重量に対して約1容量乃至約１００容量、好ましくは約２容量乃至約１０容量である。
　エステル交換の反応温度は、通常、室温乃至約２００℃で、好ましくは約５０℃乃至約１００℃である。
　エステル交換の反応時間は、通常、約２時間乃至約４日間で、好ましくは約５時間乃至約２日間である。
　エステル交換後、アルカリ加水分解を行う。該アルカリ加水分解は、エステル交換後の反応溶液に水を添加することにより行われる。水の使用量は、エステル交換で用いた有機溶媒の１容量に対して約０．０５容量乃至約２容量である。
　アルカリ加水分解の反応温度は、通常、室温乃至約２００℃で、好ましくは約５０℃乃至約１００℃である。
　アルカリ加水分解の反応時間は、通常、約１０分乃至約４日間で、好ましくは約１時間乃至約２４時間である。
　当該工程の好適な態様は、(ii)エステル交換した後アルカリ加水分解する方法である。
　反応終了後、常法の操作により反応液を処理し、必要により精製して、化合物Ｉが得られる。また、必要に応じて、化合物Ｉの種晶を用いて晶析してもよい。
　実施例中、次の略号を使用することもある。
ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン
Ｓｉ－Ｔｈｉｏｌ：メルカプトプロピル　ファンクショナライズド　シリカ　ゲル
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
実施例１
化合物ＩＩの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
工程１
ｔｅｒｔ－ブチル　４－ジヒドロキシボリル－２－メチルベンゾエート（化合物ＶＩＩＩと略す場合がある。）及びトリス（４－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－３－メチルフェニル）ボロキシン（化合物ＩＸと略す場合がある。）の混合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　窒素雰囲気下、ホウ酸トリイソプロピル(73.7g) と化合物ＶＩＩ(96.5g)のＴＨＦ(0.48L)溶液に、1.6mol/L ｎ－ブチルリチウム/ｎ－ヘキサン溶液(0.25L)を－60℃～－70℃で滴下し、同温で１時間攪拌後、－10℃まで昇温した。反応液に２Ｎ塩酸(0.23L)を加え、有機層を水(0.24L)で２回洗浄後、減圧濃縮した。濃縮残渣にトルエン(0.29L)を加え、減圧濃縮し、再びトルエン(0.19L)を加えてから75℃まで加温し、ｎ－ヘプタン(0.19L)を滴下した。室温まで冷却後、析出物を濾取し、減圧乾燥し、化合物ＶＩＩＩ及び化合物ＩＸを含む混合物(44.9g，収率53.4%)を得た。
1H-NMR（400Mz，DMSO-d6，δ）：1.54（s，2H），1.55（s，7H），2.47（s，0.7H），2.53（s，2.3H），7.66-7.77（m，3H），8.19(broad s，0.4H)
工程２
ｔｅｒｔ－ブチル　３－メチル－２’－［（１Ｒ）－１－アセチルオキシエチル］ビフェニル－４－カルボキシレート（化合物ＸＩＩと略す場合がある。）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　窒素雰囲気下、（Ｒ）－１－（２－ブロモフェニル）エタノール（化合物Ｘと略す場合がある。）(20.0g)のトルエン(100mL)溶液に、トリエチルアミン(16.5mL)、無水酢酸(10.3mL)を順次添加し、最後に４－ジメチルアミノピリジン(608mg)を添加した。室温で１時間攪拌し、氷水(60mL)を加え、有機層を水で洗浄(60mL×２回)後、減圧濃縮した。濃縮残渣にテトラヒドロフランを加え減圧濃縮(100mL)し、この操作を２回行った。得られた濃縮残渣に、ＴＨＦ(120mL)、水(40mL)、化合物ＶＩＩＩ及び化合物ＩＸを含む混合物(24.6g)を添加し、窒素雰囲気下、室温で10分間激しく攪拌した。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム(698mg)を添加し、リン酸三カリウム(31.6g)の水(80mL)溶液を、60～70℃で滴下した。同温にて4時間攪拌し、室温まで冷却後、分液した。有機層にトルエン(100mL)を添加し、ジエチレントリアミン(10.3g)と水(120mL)との混合液×2回、酢酸(6mL)と水(120mL)との混合液×1回、水(120mL)×1回で順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し、メタノール(120mL)、Ｓｉ－Ｔｈｉｏｌ (2g)を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液を濾過し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）にて精製し、表題化合物を得た。全量を次の工程で使用した。
工程３
化合物ＩＩの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　窒素雰囲気下、前工程で得られた化合物ＸＩＩに、メタノール(80mL)を加え、氷水で冷却しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(27.3mL)、ＴＨＦ(80mL)を順次加えた。同温で1.5時間攪拌後、酢酸(1.14mL)を加え、反応液の全体量が約半分になるまで減圧濃縮した。この溶液に、ｎ－ヘキサン(150mL)、酢酸エチル(150mL)を加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後にｎ－ヘプタン(400mL)を加え、析出した固体を濾取し、母液から同様の操作を２回行った。これらの固体を１つに合わせて減圧乾燥し、表題化合物(結晶、27.2g，化合物Ｘからの収率87.5%)を得た。
1H-NMR（400Mz，DMSO-d6，δ）：1.19（d，J=6.4Hz，3H），1.57（s，9H），2.54（s，3H）， 4.69-4.75（m，1H），5.07（d，J=4.0Hz，1H），7.11-7.13（m，1H），7.22-7.24（m，2H），7.28-7.32（m，1H），7.39-7.43（m，1H），7.64-7.66（m，1H），7.78-7.80（m，1H）
実施例２
２’－（（１Ｒ）－１－｛（２Ｒ）－３－［１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－メチルプロパン－２－イルアミノ］－２－ヒドロキシプロポキシ｝エチル）－３－メチルビフェニル－４－カルボン酸　１／２硫酸塩　１／２水和物（化合物Ｉ－ａと略す場合がある。）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
工程１
化合物ＩＩの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　窒素雰囲気下、1.6mol/L ｎ－ブチルリチウム/ｎ－ヘキサン溶液(7.22L)に化合物ＶＩ(632g)、ｎ－ヘキサン(0.63L)、ＴＭＥＤＡ(720g)を、順次氷冷下で滴下し、滴下終了後50℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、この溶液を、ホウ酸トリイソプロピル(1.94kg)に、室温で滴下し、滴下終了後さらに40℃で2時間攪拌した。この反応液に、35w/w%塩酸(2.16kg)と水(2.5L)との混合液を、氷冷下滴下し、室温で分液した。次いで、有機層を10w/w%食塩水(1.9L)で洗浄し、減圧濃縮して、濃縮液(959g)を得た。
　窒素雰囲気下、得られた濃縮液(959g)に、ＴＨＦ(4.8L)、水(1.8L)、化合物ＶＩＩ(1.00kg)を添加し、室温で10分間激しく攪拌した。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド(13.0g)を添加し、リン酸三カリウム(1.18kg)の水(3.0L)溶液を、65℃で1時間かけて滴下した。同温にてさらに1.5時間攪拌し、室温まで冷却後、分液した。トルエン(5.0L)を添加し、ジエチレントリアミン(381g)と水(5.0L)との混合液で2回洗浄し、酢酸(0.25L)と水(5.0L)との混合液、水(5.0L)で順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、さらに、メタノール(5.0L)を加えて減圧濃縮する操作を2回行った。濃縮液に、メタノールを加えて全体量を5.0Lとし、Ｓｉ－Ｔｈｉｏｌ(15.3g)を加え、室温で終夜攪拌した。この溶液を濾過し、濾取物をメタノール(3.4L)で洗浄した。濾液と洗液を合わせた溶液に、水(1.8L)を室温で滴下し、種晶(0.15g)を添加した後に、同温で70分間攪拌した。さらに、水(3.0L)を、同じく室温で滴下し、同温で終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、メタノール(2.2L)と水(1.4L)との混合液で洗浄し、減圧乾燥して表題化合物(結晶、1.10kg，化合物ＶＩＩからの収率95.5%)を得た。
1H-NMR（400Mz，DMSO-d6，δ）：1.18（d，J=6.3Hz，3H），1.55（s，9H），2.52（s，3H）， 4.68-4.73（m，1H），5.05（d，J=4.2Hz，1H），7.10-7.12（m，1H），7.21-7.23（m，2H），7.26-7.30（m，1H），7.38-7.42（m，1H），7.62-7.65（m，1H），7.77-7.79（m，1H）
　ここで種晶として使用した化合物ＩＩの結晶は、例えば、実施例１の方法により得た結晶であってもよく、上記工程１により別途得られた結晶であってもよい。
　化合物ＩＩを結晶として得ることができるため、品質のコントロール容易性の観点から改善された製造方法を提供することができる。
工程２
化合物ＩＩＩの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　窒素雰囲気下、60%水素化ナトリウム(109g)のＤＭＥ(0.75L)溶液に、化合物ＩＩ(500g)と３－ニトロベンゼンスルホン酸（Ｒ）－グリシジル(498g)のＤＭＥ(1.0L)溶液を、氷冷下滴下した。ＤＭＥ(0.25L)で滴下ロートを洗い、その洗液も氷冷下で滴下し、滴下終了後、室温で終夜攪拌した。反応液に、水(2.0L)を氷冷下滴下し、トルエン(2.0L)を加えて室温で抽出した。分液後、10w/w%食塩水(2.0L)で2回洗浄し、有機層を減圧濃縮した。次いで濃縮液にメタノール(2.0L)を加えて減圧濃縮する操作を2回行った。最後に、全体量が2.0Lになる様にメタノールを加えて、そのまま次の工程に使用した。
　同様にして得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、表題化合物を得た。
1H-NMR（400Mz，DMSO-d6，δ）：1.27（d，J=6.4Hz，3H），1.57（s，9H）， 2.43（dd，J=2.7，5.1Hz，1H），2.54（s，3H），2.65（dd，J=4.2，5.1Hz，1H），2.97-3.05（m，2H），3.43（dd，J=2.4，11.0Hz，1H），4.49（q，J=6.4Hz，1H），7.17（dd，J=1.1，7.5Hz，1H），7.20-7.22（m，2H），7.33-7.37（m，1H），7.44-7.48（m，1H），7.54-7.57（m，1H），7.80（d，J=7.7Hz，1H）
　化合物ＩＩを用いることにより、グリシジル化の反応進行度の観点で改善された製造方法を提供することができる。
工程３
化合物Ｖの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　窒素雰囲気下、前工程で得られたメタノール溶液(1.0L)に、化合物ＩＶ(194g)を添加し、還流下終夜攪拌した。同じスケールで同じ操作を行い、2つの反応液を合わせて次の工程に使用した。
　同様にして得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、表題化合物を得た。
1H-NMR（400Mz，DMSO-d6，δ）：0.89（s，3H），0.91（s，3H），1.26（d，J=6.3Hz，3H），1.56（s，9H），2.37-2.41（m，1H），2.53-2.58（m，6H），3.05-3.12（m，2H），3.47-3.54（m，1H），4.40-4.45（m，1H），4.61（d，J=4.9Hz，1H），7.00（dd，J=1.6，8.1Hz，1H），7.15-7.21（m，4H），7.32-7.46（m，3H），7.52-7.54（m，1H），7.79-7.81（m，1H）
工程４
化合物Ｉの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　窒素雰囲気下、前工程で得られたメタノール溶液に、28w/w%のナトリウムメトキシドのメタノール溶液(618g)を添加し、還流下6時間攪拌した。水(0.50L)を添加し、さらに、還流下2時間攪拌した。室温まで冷却後、ｎ－ヘプタン(1.0L)で2回洗浄した。分液後、下層のメタノール溶液に、メタノール(80mL)と水(0.30L)を順次添加し、45℃で攪拌下、酢酸(202g)を滴下した。種晶(0.25g)を添加後、同温で5時間攪拌し、次いで室温で4日間攪拌した。析出した結晶を濾取し、メタノール(1.3L)と水(0.40L)との混合液で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物(結晶、579g，化合物ＩＩからの収率70.4%)を得た。
1H-NMR（400Mz，DMSO-d6，δ）：1.01（s，3H），1.03（s，3H），1.27（d，J=6.3Hz，3H），2.55-2.57（m，4H），2.74-2.78（m，3H），3.13（d，J=5.7Hz，2H），3.67-3.70（m，1H），4.46-4.51（m，1H），7.03-7.05（m，1H），7.13-7.18（m，3H），7.22-7.26（m，1H），7.32-7.36（m，1H），7.41-7.46（m，2H），7.54（dd，J=1.1，7.9Hz，1H），7.80-7.82（m，1H）
MS(ESI，m／z) 514(M+H)+
　ここで、種晶として使用した化合物Ｉの結晶は、例えば、下記方法により得た結晶であっても、上記工程４により別途得られた結晶であってもよい。
　国際公開公第ＷＯ２００４／０９４３６２号に記載の化合物Ｉ（500mg)に、メタノール(5 ml)を加えて、２時間加熱還流した後、反応液を室温に戻し、析出した結晶を濾過して表記化合物（400 mg）を得た。
工程５
化合物Ｉ－ａの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　窒素雰囲気下、化合物Ｉ(20.0g)に、水(30mL)、１－プロパノール(0.12L)を順次添加し、得られた懸濁液を60℃に加温し、溶解を確認後、濾過し、濾過物を１－プロパノール(24mL)と水(6mL)との混合液で洗浄した。濾液と洗液を合わせた溶液に、96w/w%硫酸(2.08g)と水(20mL)との混合液、水(0.20L)を順次70℃で滴下し、同温で種晶(10mg)を添加した。60～70℃で２．５時間攪拌し、室温まで冷却後、終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、１－プロパノール(20mL)と水(40mL)との混合液、水(40mL)で順次洗浄し、減圧乾燥して表題化合物(結晶、19.4g, 収率87.2%)を得た。
1H-NMR（400Mz，DMSO-d6，δ）：1.09（s，3H），1.09（s，3H），1.30（d，J=6.0Hz，3H），2.57（s，3H），2.62-2.67（m，1H），2.83-2.90（m，3H），3.14（d，J=5.3Hz，2H），3.71-3.77（m，1H），4.44-4.49（m，1H），7.07（d，J=8.1Hz，1H），7.18-7.20（m，3H），7.27（d，J=10.5Hz，1H），7.36（dd，J=7.4，7.4Hz，1H），7.44-7.51（m，2H），7.55（d，J=7.9Hz，1H），7.88（d，J=7.9Hz，1H）
MS(ESI，m／z) 514(M+H)+
　ここで種晶として使用される化合物Ｉ－ａの結晶は、例えば、ＷＯ２００４／０９４３６２号に従って得た結晶でも、工程５により別途得られた結晶であってもよい。

Claims (8)

  1. 　構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     を有する化合物又はその塩。
  2. 　構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     を有する化合物。
  3. 　構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     を有する化合物又はその塩。
  4. 　構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     を有する化合物の製造方法であって、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     を有する化合物又はその塩をグリシジル化する工程を含む、製造方法。
  5. 　構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     を有する化合物又はその塩の製造方法であって、
    (i)構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     を有する化合物又はその塩をグリシジル化して、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     を有する化合物を製造する工程、及び
    (ii)式ＩＩＩの化合物を構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     を有する化合物又はその塩と反応させる工程
    を含む、製造方法。
  6. 　構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     を有する化合物又はその塩の製造方法であって、
    (i)構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     を有する化合物又はその塩をグリシジル化して、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     を有する化合物を製造する工程、
    (ii)式ＩＩＩの化合物を構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     を有する化合物又はその塩と反応させて、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     を有する化合物又はその塩を製造する工程、及び
    (iii)式Ｖの化合物又はその塩をアルカリ加水分解する工程
    を含む、製造方法。
  7. 　構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     を有する化合物又はその塩の製造方法であって、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     を有する化合物又はその塩をアルカリ加水分解する工程
    を含む、製造方法。
  8. 　構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     を有する化合物又はその塩をアルカリ加水分解する工程が、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     を有する化合物又はその塩をエステル交換した後、アルカリ加水分解する工程である、請求項６又は７に記載の製造方法。
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