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JP7424115B2 - エステル化合物の製造方法 - Google Patents

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JP7424115B2 JP2020040577A JP2020040577A JP7424115B2 JP 7424115 B2 JP7424115 B2 JP 7424115B2 JP 2020040577 A JP2020040577 A JP 2020040577A JP 2020040577 A JP2020040577 A JP 2020040577A JP 7424115 B2 JP7424115 B2 JP 7424115B2
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Description

本発明はエステル化合物の製造方法に関する。
（Ｚ）－１１－（３’－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸
Figure 0007424115000001
は花粉症、アレルジー性鼻炎、蕁麻疹等のアレルギー性疾患に適用される有用な医薬化合物であり（特許文献１）、一般名のオロパタジンとして知られている。
１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステル
Figure 0007424115000002
はオロパタジンの製造中間体として有用であることが知られている（特許文献２）。
また、カルボン酸のｔ－ブチルエステル化反応をジメチルアミノピリジンの存在下でｔ－ブチルアルコールと二炭酸ジ－ｔ－ブチルとを使用して行えることが知られている（非特許文献１）。
ＵＳ５１１６８６３ ＷＯ２００８／０４１７３４ Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００４，２６３－２６６
特許文献２には、１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸
Figure 0007424115000003
をｔ－ブチルアルコールと無水トリフルオロ酢酸とで又はイソブチレンとオキシ塩化リン等のリンハロゲン化物とでｔ－ブチルエステル化できることが記載されているが、無水トリフルオロ酢酸のような高価な試薬を用いる方法や排水処理が面倒なリンハロゲン化物を使用する方法は工業的な製法として十分なものではない。
本発明は工業的に有利な１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルの製造方法を提供し、さらにはオロパタジンの製造方法を提供することを課題とする。
本発明によれば、１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸、ｔ－ブチルアルコール及び二炭酸ジ－ｔ－ブチルをジメチルアミノピリジンとトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルアニリンから選ばれる１種以上の塩基との存在下で反応させることにより、ｔ－ブチルエステルを製造することができる。また、ジメチルアミノピリジンの代わりにＮ－メチルイミダゾールを用いてもよい。
さらに、得られたｔ－ブチルエステルを３－ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドと反応させて１１－ヒドロキシ－１１－（３’－ジメチルアミノプロピル）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステル
Figure 0007424115000004
を製造し、次いで脱水反応及び脱エステル化反応によりオロパタジンに導くことができる。
本発明のｔ－ブチルエステル化反応により、１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルを工業的に有利に製造することができる。
以下、１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステル化反応をより詳細に説明する。
ｔ－ブチルエステル化反応は通常、溶媒中で行われる。溶媒は、エステル化反応に不活性な溶媒であれば特に限定されるものではなく、トルエン、キシレン等の炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒が好ましい。
１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸、ｔ－ブチルアルコール、二炭酸ジ－ｔ－ブチル、ジメチルアミノピリジン又はＮ－メチルイミダゾール、及び塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又はジメチルアニリン）の混合順序は特に限定されないが、１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸、ｔ－ブチルアルコール及びジメチルアミノピリジン又はＮ－メチルイミダゾールと塩基との混合物に二炭酸ジ－ｔ－ブチルを滴下するのが好ましい。
ｔ－ブチルエステル化反応は通常２０～８０℃で行われ、４０～７０℃で行うのが好ましい。反応時間は通常１～１２時間である。
用いられるｔ－ブチルアルコール及び二炭酸ジ－ｔ－ブチルの量は、１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸の１モルに対して通常各々、０．３～３．０モル及び０．9～１．５モルの割合である。また、ジメチルアミノピリジン又はＮ－メチルイミダゾール及び塩基の量は、１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸の１モルに対して通常各々、０．０２～１．０モル及び０．３～１．５モルの割合である。
反応終了後は、例えば水を加えてトルエン等の有機溶媒で抽出、有機溶媒の留去などの通常の後処理を行うことで目的のｔ－ブチルエステルを得ることができる。また、必要により再結晶などの方法で精製することができる。
次に、オロパタジンの製造方法を説明する。
１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸ｔ－ブチルは３－ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドと反応させることにより１１－ヒドロキシ－１１－（３’－ジメチルアミノプロピル）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルに導くことができる。
３－ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドは、例えば、３－ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩とマグネシウムとから通常のグリニア試薬の製造法に従って製造することができる。３－ジメチルアミノプロピルクロリドの使用量は、１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸ｔ－ブチルの１モルに対して、１～２モルの割合が好ましい。３－ジメチルアミノプロピルクロリドは、トルエンとテトラヒドロフランとの混合溶媒等の適当な溶媒に１０～４０％程度の濃度で溶解させた溶液として使用するのが好ましく、１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸ｔ－ブチルをテトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解させた溶液中に徐々に滴下して添加することが好ましい。適下時の液温は－１０～３０℃程度が好ましい。
上記で得た１１－ヒドロキシ－１１－（３’－ジメチルアミノプロピル）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルは脱水反応により、（Ｚ）－１１－（３’－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルに導くことができ、これを脱エステル化することでオロパタジンを製造することができる。
脱水反応と脱エステル化反応とは、例えば、濃度１～３５％程度の塩酸を１１－ヒドロキシ－１１－（３’－ジメチルアミノプロピル）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステル１モルに対して１～５モル程度の割合で加え、２０～１００℃程度の温度で０．５～１０時間程度攪拌することにより同時に行うことができる。
実施例１
１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸 １．００ｇ（０．００３７モル）、ｔ－ブチルアルコール ０．３６ｇ（０．００４８モル）、ジメチルアミノピリジン ０．０２３ｇ（０．０００２モル）、トリエチルアミン ０．３８ｇ（０．００３７モル）及び二炭酸ジ－ｔ－ブチル １．０６ｇ（０．００４８モル）をトルエン ８．６６ｇと室温で混合した。この混合液を５０℃に昇温し、５０℃で５時間攪拌した。この反応液をＨＰＬＣで定量分析したところ、１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルが７０％の収率で得られたことが確認された。
参考例
１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸 １．００ｇ（０．００３７モル）、ｔ－ブチルアルコール ０．４０ｇ（０．００５４モル）、ジメチルアミノピリジン０．０２２ｇ（０．０００２モル）及び二炭酸ジ－ｔ－ブチル １．０６ｇ（０．００４８モル）をトルエン ８．６６ｇと室温で混合した。この混合液を５０℃に昇温し、５０℃で５時間攪拌した。この反応液をＨＰＬＣで定量分析したところ、１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルが５１％の収率で得られたことが確認された。
実施例２
１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸 ２．００ｇ（０．００７５モル）、ｔ－ブチルアルコール １．１１ｇ（０．０１５モル）、ジメチルアミノピリジン ０．０９３ｇ（０．０００８モル）及びトリエチルアミン ０．７５ｇ（０．００７５モル）をトルエン ８．６６ｇと室温で混合し、４０℃に昇温した。この混合液中に二炭酸ジ－ｔ－ブチル １．７９ｇ（０．００８２モル）とトルエン ３．９０ｇとの混合液を４０℃で６．５時間かけて滴下し、滴下終了後、４０℃で２時間攪拌した。この反応液をＨＰＬＣで定量分析したところ、１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルが９５％の収率で得られたことが確認された。
実施例３～５
実施例２のトリエチルアミンの代わりにピリジン（実施例３）、ジイソプロピルエチルアミン（実施例４）、ジメチルアニリン（実施例５）をそれぞれ使用し、それ以外は実施例２と同様の方法で反応を行った。得られた１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルの収率は下表の通りであった。

Figure 0007424115000005

実施例６
１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸 ２．００ｇ（０．００７５モル）、ｔ－ブチルアルコール １．１１ｇ（０．０１５モル）、Ｎ－メチルイミダゾール ０．０６１ｇ（０．０００７モル）及びトリエチルアミン ０．７５ｇ（０．００７５モル）をトルエン８．６６ｇと室温で混合し、５０℃に昇温した。
この混合液中に二炭酸ジ－ｔ－ブチル １．７９ｇ（０．００８２モル）とトルエン ３．９０ｇとの混合液を５０℃で６．５時間かけて滴下し、滴下終了後、５０℃で２時間攪拌した。この反応液をＨＰＬＣで定量分析したところ、１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルが９７％の収率で得られたことが確認された。
実施例７
１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸 ４０．００ｇ（０．１５モル）、ｔ－ブチルアルコール ２２．１０ｇ（０．３０モル）、Ｎ－メチルイミダゾール ６．１５ｇ（０．０７５モル）、及びトリエチルアミン ７．５４ｇ（０．０７５モル）をトルエン１７３．２０ｇに室温で混合し５５℃に昇温した。この混合液中に二炭酸ジ－ｔ－ブチル ３４．５０ｇ（０．１６モル）とトルエン ７７．９４ｇとの混合液を５５℃で７時間かけて滴下し、滴下終了後、５５℃で１．５時間攪拌した。この反応液を２２℃まで冷却した後、５％塩酸 １０８．６５ｇをこの反応液に滴下して３０分攪拌後、静置して有機層を分取した。有機層を１０％炭酸カリウム水 ７８．３０ｇで洗浄し、有機層 ３１４．５７ｇを分取した。有機層を減圧濃縮により１０９．２４ｇまで濃縮し、濃縮液に２－プロパノール １００．０１ｇを混合した。混合液を減圧濃縮により９５．３４ｇまで濃縮し、濃縮液に２－プロパノール１００．１０ｇを混合した。混合液を減圧濃縮により５６．５９ｇまで濃縮し、濃縮液に２－プロパノール３９．９３ｇを混合した。混合液を減圧濃縮により８９．０６ｇまで濃縮し、濃縮液に２－プロパノール ４８．９９ｇを混合した。混合液を５０℃まで昇温した後、４０℃まで冷却して、水 ２６．３１ｇをこの混合液に４０℃で２時間かけて滴下し、４０℃で２時間攪拌して結晶の析出を確認した。ここに水 ２６．３１ｇを４０℃で２時間かけて滴下し、４０℃で１時間攪拌した後、３．５時間かけて４０℃から７℃まで冷却し、７℃で１３．５時間攪拌した。このスラリー状の反応液を７℃でろ過して結晶を分取した。得られた結晶を７℃の２－プロパノール ４２．１３ｇと水 ２６．４０ｇとの混合液で洗浄後、減圧乾燥して１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステル ４４．５５ｇ（０．１４モル）を収率９２％で得た。
実施例８
１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸 ２０．００ｇ（０．０７５モル）、ｔ－ブチルアルコール １１．０６ｇ（０．１５モル）、Ｎ－メチルイミダゾール ０．６１ｇ（０．００７５モル）、及びトリエチルアミン ７．５４ｇ（０．０７５モル）をトルエン８６．６５ｇに室温で混合し５５℃に昇温した。この混合液中に二炭酸ジ－ｔ－ブチル １７．２５ｇ（０．0７９モル）とトルエン ３８．９７ｇとの混合液を５５℃で７．５時間かけて滴下し、滴下終了後、５５℃で３時間攪拌した。この反応液を２８℃まで冷却した後、５％塩酸 ５９．９２ｇをこの反応液に滴下して３０分攪拌後、静置して有機層を分取した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水 １２７．７９ｇで洗浄し、有機層 １５２．８０ｇを分取した。有機層を減圧濃縮により４８．１１ｇまで濃縮し、濃縮液に２－プロパノール ４９．９９ｇを混合した。混合液を減圧濃縮により５０．９２ｇまで濃縮し、濃縮液に２－プロパノール５０．００ｇを混合した。混合液を減圧濃縮により４０．４６ｇまで濃縮し、濃縮液に２－プロパノール１９．９９ｇを混合した。混合液を減圧濃縮により４３．１７ｇまで濃縮し、濃縮液に２－プロパノール １９．９９ｇを混合した。混合液を５０℃まで昇温した後、４０℃まで冷却して、水 １３．１０ｇをこの混合液に４０℃で２時間かけて滴下し、４０℃で２時間攪拌して結晶の析出を確認した。ここに水 １３．１０ｇを４０℃で２時間かけて滴下し、４０℃で１時間攪拌した後、３．５時間かけて４０℃から７℃まで冷却し、７℃で１３時間攪拌した。このスラリー状の反応液を７℃でろ過して結晶を分取した。得られた結晶を７℃の２－プロパノール ２１．０６ｇと水 １３．２０ｇとの混合液で洗浄後、減圧乾燥して１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステル ２２．６３ｇ（０．０７０モル）を収率９４％で得た。
実施例９
１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステル ６．４９ｇ（０．０２モル）及びテトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物に１５～２０℃で、３－ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド０．０３モルを含有するトルエン（１５．４ｍｌ）／テトラヒドロフラン（１１．７ｍｌ）混合溶媒溶液を２．５時間かけて滴下した。滴下終了後、３０分間攪拌し、ＨＰＬＣで原料の消失を確認した。この反応液を、３０ｍｌの水と５．４ｇの酢酸との混合液に加えた後、２８％アンモニア水でｐＨを９．６にした。分液した有機層を１５％食塩水５０ｍｌで洗浄後、濃縮し、１１－ヒドロキシ－１１－（３’－ジメチルアミノプロピル）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルを９７．７％の収率で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ １．４１（ｓ，９Ｈ），１．４３－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１０
１１－ヒドロキシ－１１－（３’－ジメチルアミノプロピル）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステル ８．０４ｇ（０．０２モル）、３５％塩酸４．２ｇ（０．０４モル）及びトルエン１６．０ｍｌの混合物を１００℃で６時間攪拌し、ＨＰＬＣで原料の消失を確認し、オロパタジンが得られたことを確認した。
本発明方法によりオロパタジンの製造中間体として有用な１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルを製造することができる。さらに、オロパタジンを製造することができる。

Claims (6)

  1. １１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸、ｔ－ブチルアルコール及び二炭酸ジ－ｔ－ブチルをジメチルアミノピリジン又はＮ－メチルイミダゾールとトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルアニリンから選ばれる１種以上の塩基との存在下で反応させる１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルの製造方法。
  2. １１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸、ｔ－ブチルアルコール及び二炭酸ジ－ｔ－ブチルをジメチルアミノピリジンとトリエチルアミンとの存在下で反応させる請求項１に記載の方法。
  3. １１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸、ｔ－ブチルアルコール及び二炭酸ジ－ｔ－ブチルをＮ－メチルイミダゾールとトリエチルアミンとの存在下で反応させる請求項１に記載の方法。
  4. １１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸、ｔ－ブチルアルコール及び二炭酸ジ－ｔ－ブチルをジメチルアミノピリジン又はＮ－メチルイミダゾールとトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルアニリンから選ばれる１種以上の塩基との存在下で反応させることによる１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルを製造する工程、
    １１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸ｔ－ブチルエステルと３－ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドとを反応させて１１－ヒドロキシ－１１－（３’－ジメチルアミノプロピル）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルを製造する工程、
    １１－ヒドロキシ－１１－（３’－ジメチルアミノプロピル）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルの脱水反応及び脱エステル化反応によりオロパタジンを製造する工程
    を含むオロパタジンの製造方法。
  5. １１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸、ｔ－ブチルアルコール及び二炭酸ジ－ｔ－ブチルをジメチルアミノピリジンとトリエチルアミンとの存在下で反応させることによる１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルを製造する工程、
    １１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルと３－ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドとを反応させて１１－ヒドロキシ－１１－（３’－ジメチルアミノプロピル）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルを製造する工程、
    １１－ヒドロキシ－１１－（３’－ジメチルアミノプロピル）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルの脱水反応及び脱エステル化反応によりオロパタジンを製造する工程を含む請求項４に記載のオロパタジンの製造方法。
  6. １１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸、ｔ－ブチルアルコール及び二炭酸ジ－ｔ－ブチルをＮ－メチルイミダゾールとトリエチルアミンとの存在下で反応させることによる１１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルを製造する工程、
    １１－オキソ－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸ｔ－ブチルエステルと３－ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドとを反応させて１１－ヒドロキシ－１１－（３’－ジメチルアミノプロピル）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルを製造する工程、
    １１－ヒドロキシ－１１－（３’－ジメチルアミノプロピル）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸のｔ－ブチルエステルの脱水反応及び脱エステル化反応によりオロパタジンを製造する工程
    を含む請求項４に記載のオロパタジンの製造方法。
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