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CN111527067A - 1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1h－吡咯－3－基]－n－甲基甲胺单富马酸盐的制造法 - Google Patents

1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1h－吡咯－3－基]－n－甲基甲胺单富马酸盐的制造法 Download PDF

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CN111527067A CN201880082979.8A CN201880082979A CN111527067A CN 111527067 A CN111527067 A CN 111527067A CN 201880082979 A CN201880082979 A CN 201880082979A CN 111527067 A CN111527067 A CN 111527067A
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Abstract

本发明涉及基于甲酰化、脱保护反应的5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛的制造方法以及基于磺酰基化等的1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1H－吡咯－3－基]－N－甲基甲胺单富马酸盐的制造。

Description

1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1H－吡 咯－3－基]－N－甲基甲胺单富马酸盐的制造法
技术领域
本发明涉及作为酸分泌抑制剂的1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1H－吡咯－3－基]－N－甲基甲胺单富马酸盐和其中间体的制造方法。
背景技术
下述式所示的1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1H－吡咯－3－基]－N－甲基甲胺单富马酸盐(以下记为富马酸沃诺拉赞)是钾离子竞争性酸阻滞剂，抑制钾离子与H+,K±ATPase的结合，抑制胃酸分泌，因此，被用于胃/十二指肠溃疡等的治疗和预防、幽门螺杆菌除菌时的胃内pH调节。已知富马酸沃诺拉赞与现有的质子泵抑制剂相比，对酸稳定，到达有效浓度迅速，从服用到作用显现为止迅速，且长时间强烈抑制胃酸。
Figure BDA0002550048750000011
关于富马酸沃诺拉赞的制造方法，例如在专利文献1中公开了由下述式所示的氰基化合物经由吡咯体合成作为合成中间体的吡咯－3－甲醛衍生物的方法。
Figure BDA0002550048750000021
在该方法中，以[2－(2－氟苯基)－2－氧代乙基]丙二腈(a)为原料。记载了该原料可以通过专利文献2记载的方法而制造，公开了通过由α-溴代邻氟苯乙酮与丙二腈的反应来合成。另外，记载了α-溴代邻氟苯乙酮可以通过一般公知的方法来制造。虽然没有具体的记载，但已知有例如在乙酸中与溴反应的方法(非专利文献1)，在氯化铝的存在下与溴反应的方法(非专利文献2)。原料的合成由于需要2个工序，因此，目标化合物的制造需要多个工序。另外，在这些反应中，由于用到担心毒性和对环境的影响的丙二睛以及腐蚀性、刺激性强的溴，因此，期望一种进一步考虑到对人体和环境安全的制造方法。另外，5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛由原料以收率53％～60％而合成，也期望收率的改善。
因此，期望一种对人体和环境的影响少、更短工序且收率良好的制造方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第5819494号公报
专利文献2：日本专利第3140818号公报
非专利文献
非专利文献1：Organic Synthesis，Coll，Vol.1，127(1941)
非专利文献2：Organic Synthesis，Coll，Vol.2，480(1943)
非专利文献3：Synthesis,49(16),3692-3699；2017
非专利文献4：Journal of Organic Chemistry,75(9),3109-3112；2010
发明内容
本发明的目的在于提供在富马酸沃诺拉赞的制造中合成中间体吡咯－3－甲醛衍生物的制造法以及使用了该衍生物的新型的富马酸沃诺拉赞的工业制造法。
本发明人等进行了深入研究，结果发现通过使用基于容易获得的氟碘苯与吡咯的偶联反应和基于吡咯环上氮原子的适当保护的位置选择性甲酰化反应从而高效率且简便地制造吡咯－3－甲醛衍生物的方法，以至完成了本发明。
即，
[1]本发明涉及一种5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛的制造方法，
在下述通式(I)所示的吡咯衍生物中向吡咯环的氮原子导入保护基，得到下述式(II)(式中，P表示保护基团)所示的N保护吡咯衍生物，进一步通过甲酰化得到下述式(III)所示的吡咯－3－甲醛衍生物，进一步通过脱保护反应得到下述式(IV)所示的5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛。
Figure BDA0002550048750000031
[2]另外，本发明涉及上述[1]所述的制造方法，其中，所述P所示的保护基为甲硅烷基系保护基。
[3]另外，本发明涉及上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，所述P所示的保护基为三异丙基甲硅烷基。
[4]另外，本发明涉及一种上述[1]～[3]所述的化合物(I)的制造方法，所述通式(I)的吡咯衍生物是通过使下述式(V)(式中，L表示离去基团)所示的邻氟苯衍生物在金属催化剂存在下与吡咯反应而得到的。
Figure BDA0002550048750000041
[5]另外，本发明涉及上述[4]所述的制造方法，其中，所述金属催化剂为钯催化剂。
[6]另外，本发明涉及一种1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1H－吡咯－3－基]－N－甲基甲胺的制造方法，将通过所述制造方法得到的通式(IV)所示的5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛在无机碱或有机碱的存在下与吡啶－3－磺酰氯或其盐反应而得到下述式(VI)所示的吡咯衍生物，进一步与甲胺缩合后，通过还原反应而得到下述式(VII)所示的1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1H－吡咯－3－基]－N－甲基甲胺。
Figure BDA0002550048750000042
Figure BDA0002550048750000051
[7]另外，本发明涉及一种1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1H－吡咯－3－基]－N－甲基甲胺单富马酸盐的制造方法，利用了通过所述制造方法得到的通式(VII)的化合物和富马酸。
本发明能够使用吡咯、2－氟碘苯等容易获得的原料廉价且以短时间且短工序并以良好的收率(70％以上)得到5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛，与现有方法相比，经济性和生产率高，适于工业生产。进而，关于过渡金属催化剂的使用，也抑制为极少量，且在上游工序中使用，由此能够进一步减少在最终产物中残留金属杂质的担心。
具体实施方式
以下，对本发明进一步详细地进行说明。
上述通式(V)中，作为L所示的离去基团，可举出氯、溴、碘这样的卤素原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基这样的低级烷烃磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基这样的芳基磺酰氧基等。
上述通式(II)和(III)中，作为P所示的吡咯环氮保护基，可举出甲硅烷基系保护基或者烷基系保护基、杂芳基系保护基、酰基系保护基、氨基甲酸酯系保护基等，作为甲硅烷基系保护基，可举出三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等，优选为叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。
作为烷基系保护基，可举出烯丙基、二甲氧基甲基、二乙氧基甲基、叔丁基、三苯基甲基、苄基、4－甲氧基苄基等。
作为杂芳基系保护基，可举出2－吡啶基、4－吡啶基、2－吡嗪基、2－嘧啶基、2－三嗪基。
作为氨基甲酸酯系保护基，可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、2,2,2－三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对苯基偶氮苄氧基羰基、对甲氧基苯基偶氮苄氧基羰基、3,5－二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5－三甲氧基苄氧基羰基、对联苯异丙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、9－芴基甲氧基羰基等。
另外，作为其它保护基，可以使用甲磺酰基等烷基磺酰基、对甲苯磺酰基等芳基磺酰基、乙酰基等烷基酰基、苯甲酰基等芳基酰基。
这些保护基中，作为保护基，从收率等方面考虑，优选甲硅烷基系保护基，特别优选为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基，进一步优选为三异丙基甲硅烷基。
在本发明中，作为在由化合物(V)得到化合物(I)的反应中使用的金属催化剂，可以使用镍催化剂、钯催化剂等。
作为本发明中使用的镍催化剂，可举出双(1,5－环辛二烯基)镍等0价的镍催化剂、氯化镍、双(三苯基膦)氯化镍等2价的镍催化剂等，根据需要可以加入三苯基膦、2－(二叔丁基膦基)联苯、Xantphos、双[2－(二苯基膦基)苯基]醚(以下为DPEPhos)、(±)－2,2’－双(二苯基膦基)－1,1’－联萘(以下为(±)－BINAP)等膦配体、N,N,N’,N’－四甲基乙二胺等。
作为本发明中使用的钯催化剂，可举出钯碳、四(三苯基膦)钯等0价的钯催化剂或氯化钯、乙酸钯、(二氯双(三邻甲苯基膦))钯等2价的钯催化剂，根据需要可以加入三苯基膦、2－(二叔丁基膦基)联苯、Xantphos、DPEPhos、(±)－BINAP等膦配体等。
作为本发明中使用的碱，可以加入三乙基胺、二异丙基乙基胺等叔胺、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氨基钠、二异丙基氨基锂(以下为LDA)、六甲基二硅基氨基锂(以下为LiHMDS)、乙基镁、碳酸钠、碳酸钙等金属碱等。
将本发明的富马酸沃诺拉赞的制造中的合成中间体吡咯－3－甲醛衍生物的制造法和使用了该衍生物的富马酸沃诺拉赞的制造方法示于以下。
Figure BDA0002550048750000071
(化合物(I)的制造)
化合物(I)可以通过非专利文献3、非专利文献4中记载的交叉偶联反应等来制造。例如，可以通过使用根岸偶联反应而使用未被卤化的未取代的吡咯，在氮或氩等非活性气体气氛下向1～3当量的上述碱、优选为金属碱、更优选为氢化钠的二乙基醚、环丙基甲基醚、四氢呋喃、4－甲基四氢吡喃、二
Figure BDA0002550048750000072
烷、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等醚类、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类等的溶剂悬浮液中在－10℃～室温下滴加1～3当量的吡咯/上述溶剂的溶液并搅拌10分钟～1小时后，加入1～3当量的卤化锌(氯化锌、溴化锌)等无机锌、二新戊酰基锌等有机锌(优选为卤化锌、特别优选为氯化锌)并在室温下搅拌10分钟～1小时。接着，加入1～3当量的化合物(V)、0.0001～1.0当量(优选为0.001～0.003当量)的钯等上述催化剂以及0.0001～1.0当量(优选为0.001～0.003当量)的上述膦配体，并在室温～150℃(优选为90～130℃)下反应5分钟～24小时，由此可以制造化合物(I)。
(化合物(II)的制造)
化合物(II)可以通过向化合物(I)导入保护基来制造，保护基的导入根据选择的保护基而制造方法不同，但可以采用一般公知的方法。例如在导入甲硅烷基系的保护基时，向1～1.5当量的上述碱、优选为金属碱、更优选为氢化钠的二乙基醚、环丙基甲基醚、四氢呋喃、4－甲基四氢吡喃、二
Figure BDA0002550048750000081
烷、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等醚类或N,N－二甲基甲酰胺等非质子性极性溶剂或者它们的混合溶剂、优选为醚类等的溶剂悬浮液中在－10℃～室温下滴加化合物(I)后，加入冠醚、四乙二胺、二甲基咪唑啉酮等金属螯合剂、优选为二甲基咪唑啉酮，接着滴加1～1.5当量的保护基导入试剂使其反应5分钟～3小时，由此可以制造化合物(II)。
另外，导入氨基甲酸酯系保护基时，根据氨基甲酸酯系保护基的种类而反应条件不同，例如对化合物(I)导入叔丁氧基羰基(Boc基)、叔戊氧基羰基(Aoc基)或苄氧基羰基(Z基)、9－芴基甲氧基羰基(Fmoc)基、2,2,2－三氯乙氧基羰基、2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基等时，可以通过在二
Figure BDA0002550048750000082
烷、二
Figure BDA0002550048750000083
烷/水、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中，在三乙基胺、吡啶等有机碱、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等无机碱的存在下，使二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)、叔丁氧基羰基氯化物、苄氧基羰基氯化物、叔戊氧基羰基氯化物、9－芴基甲氧基羰基氯化物、氯甲酸2,2,2－三氯乙酯、2－(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物、叔丁氧基羰基叠氮化物、苄氧基羰基叠氮化物等一般公知的Boc基等的导入试剂1～1.5当量在0℃～100℃反应5分钟～10小时而制造。
(化合物(III)的制造)
化合物(III)可以通过一般公知的甲酰化反应、例如Vilsmeier反应、Rieche反应、Daff反应、Reimer－Tiemann反应等来制造，例如在Vilsmeier反应中，由N,N－二甲基甲酰胺(DMF)、N－甲基甲酰苯胺(MFA)、N－甲酰基吗啉、N,N－二异丙基甲酰胺等N,N－二取代甲酰胺和三氯氧磷、草酰氯、亚硫酰氯、三苯基膦－溴、六氯环三磷腈等酰氯制备Vilsmeier试剂((氯亚甲基)二甲基氯化铵)或者购入市售品，将其和化合物(II)在溶剂例如三氯氧磷；或二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯等卤代烃类；苯、甲苯、硝基苯等芳香族烃类；四氢呋喃、甲基四氢吡喃、二
Figure BDA0002550048750000091
烷等醚类或乙酸乙酯、乙腈、N,N－二甲基甲酰胺等非质子性极性溶剂或者它们的混合溶剂、优选为醚系溶剂、芳香族烃类、非质子性极性溶剂或者它们的混合溶剂、更优选为甲基四氢吡喃中，在0～100℃(优选为40～80℃)搅拌0.5～12小时后使其反应，由此可以制造化合物(III)。
(化合物(IV)的制造)
化合物(IV)可以由化合物(III)的脱保护反应来制造。脱保护反应根据保护基而不同，可以使用一般公知的方法，例如，保护基为甲硅烷基系保护基时，可以通过在四氢呋喃等溶液中在－10℃～室温下使四丁基氟化铵、HF吡啶络合物、HF三乙基胺络合物等氟源反应来制造。另外，即使在盐酸、三氟乙酸等酸性条件下、氢氧化钠水溶液等碱性条件下，也同样地进行甲硅烷基系保护基的脱保护反应，可以制造化合物(IV)。脱保护试剂可以使用相对于化合物(III)为3～10当量(优选为5当量)的氢氧化钠水溶液。
另外，在氨基甲酸酯系的保护基的情况下，根据氨基甲酸酯系保护基的种类而反应条件不同，可以通过一般公知的方法来进行，例如可以通过在氢气氛下，在钯黑、钯碳等的存在下，通过催化还原或者根据保护基适当选择乙酸/溴化氢、三氟乙酸、盐酸/有机溶剂等来进行。
另外，化合物(IV)可以在不从化合物(II)分离化合物(III)的情况下通过一锅操作来制造。此时，可以通过在上述化合物(II)至化合物(III)的反应结束后，在反应体系中加入用于上述脱保护的试剂来进行。
另外，化合物(IV)也可以在不从化合物(I)分离化合物(II)、化合物(III)的情况下通过一锅操作来制造，例如在上述化合物(III)的制造中的反应结束后，在该反应体系中加入上述化合物(IV)的制造中的反应试剂，反应结束后，进一步在反应体系中加入用于上述脱保护反应的试剂，同样地进行反应，由此可以制造化合物(IV)。任一制造中的试剂的量关系可以使用与上述同样的量。
(化合物(VI)的制造)
在－10℃～室温下向1～1.5当量的氢化钠/四氢呋喃的悬浮液滴加加入化合物(IV)的四氢呋喃等的溶液，搅拌0.5～1小时后，进一步在冠醚、四甲基乙二胺、二甲基咪唑啉酮等金属螯合剂的存在下在－10℃～室温下搅拌0.5～1小时，接下来加入吡啶－3－磺酰氯，在0℃搅拌0.5小时。进一步加入吡啶－3－磺酰氯，在－10℃～室温下搅拌0.5～1小时，由此可以制造化合物(VI)。
另外，化合物(VI)可以通过在化合物(IV)的二氯甲烷、乙腈等溶液中，在0℃～室温下添加三乙基胺、N,N－二异丙基胺等碱、催化剂量的4－二甲基氨基吡啶、吡啶－3－磺酰氯并在室温～100℃搅拌0.5～12小时来制造。
(化合物(VII)的制造)
在0℃～室温下向化合物(VI)的甲醇等的溶液中滴加加入甲胺的甲醇等的溶液，搅拌0.5～1小时，在0℃～室温下加入1～3当量的硼氢化钠等还原剂使其反应0.5～1小时，由此可以得到化合物(VII)。
(富马酸沃诺拉赞的制造)
在0℃～室温下向化合物(VII)的乙酸乙酯、甲醇等的溶液中加入富马酸的甲醇等的溶液，搅拌0.5～1小时，滤取析出的晶体，根据需要用甲醇/水进行重结晶，由此可以制造富马酸沃诺拉赞。
实施例
以下，利用实施例、比较例和试验例对本发明更详细地进行说明，但本发明并不限定于这些。
实施例1
2－(2－氟苯基)－1H－吡咯的制造
在氢化钠(分散于60％液体石蜡，1.2g，30.0mmol)与四氢呋喃(10mL)的悬浮液中在冰冷下滴加吡咯(2.1mL，30.0mmol)并搅拌0.5小时后，加入氯化锌(4.1g，30.0mmol)并在室温下搅拌0.5小时。接下来，加入乙酸钯(11mg，0.05mmol)、2－(二叔丁基膦基)联苯(15mg，0.05mmol)和1－氟－2－碘苯(1.1mL，10.0mmol)并脱气后，在60℃下搅拌6小时。将反应混合物在0℃冷却的同时滴加水，过滤不溶物后，用乙酸乙酯分液。在水层中加入乙酸乙酯再度萃取后，将有机层合并并用饱和食盐水清洗。在减压下馏去溶剂后，通过硅胶柱色谱进行精制，在减压下进行干燥，由此得到标题化合物(1.18g，收率74％)。
质谱(ESI)：m/z calcd for C10H7FN[M－H]－：160.06；found：160.18；1H－NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.30－6.33(m，1H)，6.64－6.67(m，1H)，6.90－6.93(m，1H)，7.07－7.16(m，1H)，7.13－7.17(m，2H)，7.60－7.65(m，1H)，9.05(brs，1H).
实施例2
2－(2－氟苯基)－1－(三异丙基甲硅烷基)－1H－吡咯的制造
在氢化钠(分散于60％液体石蜡，64mg，1.61mmol)与四氢呋喃(2mL)的悬浮液中在冰冷下滴加2－(2－氟苯基)－1H－吡咯(172mg，1.07mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液并搅拌0.5小时后，加入15－冠－5－醚(0.32mL，1.61mmol)并在0℃下搅拌0.5小时。接下来滴加三异丙基甲硅烷基氯化物(0.35mL，1.61mmol)并在室温下搅拌4小时。冷却至0℃，滴加水，用乙酸乙酯分液。在水层中加入乙酸乙酯再次萃取后，将有机层合并并用饱和食盐水清洗。在减压下馏去溶剂后，用硅胶柱进行精制并在减压下干燥，由此得到标题化合物(272mg，收率80％)。
质谱(ESI)：m/z calcd for C19H28FNNaSi[M+Na]+：340.19；found：340.16；1H－NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.01(d，J＝6.9Hz，18H)，1.13－1.21(m，3H)，6.25(dd，J＝3.2，1.2Hz，1H)，6.37(t，J＝3.2Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.8，2.0Hz，1H)，7.03－7.12(m，2H)，7.29－7.37(m，2H).
实施例3
5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛的制造
在2－(2－氟苯基)－1－(三异丙基甲硅烷基)－1H－吡咯(100mg，0.32mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中在冰冷下加入Vilsmeier试剂(123mg，0.96mmol)并在40℃搅拌0.5小时。在减压下馏去溶剂后，加入氢氧化钠水溶液(1.0M，3mL)并在室温下搅拌6小时，加入乙酸乙酯进行分液。在水层中加入乙酸乙酯再次萃取后，将有机层合并并用饱和食盐水清洗。用硅胶柱进行精制并在减压下干燥，由此得到标题化合物(48mg，收率80％)。
质谱(ESI)：m/z calcd for C11H8FNNaO[M+Na]+：212.05；found：212.03；1H－NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.07(dd，J＝2.0，1.2Hz，1H)，7.12－7.26(m，3H)，7.53(dd，J＝2.8，1.2Hz，1H)，7.64(dt，J＝7.6，1.6Hz，1H)，9.45(brs，1H)，9.86(s，1H).
实施例4
5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛的制造
在氢化钠(分散于60％液体石蜡，1.2g，30.0mmol)与4－甲基四氢吡喃(10mL)的悬浮液中在冰冷下滴加吡咯(2.1mL，30.0mmol)并搅拌0.5小时后，加入氯化锌(4.1g，30.0mmol)并在室温下搅拌0.5小时。接下来加入乙酸钯(11mg，0.05mmol)、2－(二叔丁基膦基)联苯(15mg，0.05mmol)和1－氟－2－碘苯(1.1mL，10.0mmol)，在100℃搅拌0.5小时。将反应混合物在0℃冷却的同时滴加28％氨水，过滤不溶物后，用乙酸乙酯分液。在减压下馏去溶剂后，以粗产物的形式得到2－(2－氟苯基)－1H－吡咯。
在氢化钠(分散于60％液体石蜡，600mg，15mmol)与四氢呋喃(10mL)和二甲基咪唑啉酮(2mL)的悬浮液中在冰冷下滴加得到的2－(2－氟苯基)－1H－吡咯的粗产物的四氢呋喃(2mL)溶液并搅拌0.5小时。接下来滴加三异丙基甲硅烷基氯化物(3.2mL，15mmol)并在室温下搅拌2小时。在冷却至0℃的同时滴加水并用乙酸乙酯分液。在减压下馏去溶剂后，用庚烷和水再次进行分液操作，在减压下馏去溶剂，由此以粗产物的形式得到2－(2－氟苯基)－1－(三异丙基甲硅烷基)－1H－吡咯。
在得到的2－(2－氟苯基)－1－(三异丙基甲硅烷基)－1H－吡咯的粗产物的二氯甲烷(50mL)溶液中在冰冷下加入Vilsmeier试剂(3.8g，30mmol)并在40℃下搅拌0.5小时。在减压下馏去溶剂后，加入氢氧化钠水溶液(1.0M，100mL)并在室温下搅拌6小时，加入乙酸乙酯进行分液。将有机层用饱和食盐水进行清洗后，在减压下馏去溶剂。用庚烷和乙酸乙酯进行重结晶，在减压下进行干燥，由此得到标题化合物(1.34g，收率70％)。
实施例5
5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1H－吡咯－3－甲醛的制造
在氢化钠(分散于60％液体石蜡，32mg，0.79mmol)与四氢呋喃(2mL)的悬浮液中在冰冷下滴加5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛(100mg，0.53mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液并搅拌0.5小时后，加入15－冠－5－醚(0.16mL，0.79mmol)并在0℃下搅拌0.5小时。接下来，添加吡啶－3－磺酰氯(95μL，0.79mmol)，在0℃搅拌0.5小时。进一步加入吡啶－3－磺酰氯(95μL，0.79mmol)，在0℃搅拌0.5小时。滴加水并用乙酸乙酯分液。在水层中加入乙酸乙酯再次萃取后，将有机层合并并用饱和食盐水清洗。在减压下馏去溶剂后，用硅胶柱精制并在减压下干燥，由此得到标题化合物(167mg，收率95％)。
质谱(ESI)：m/z calcd for C16H11FN2NaO3S「M+Na」+：353.04；found：353.00；1H－NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.68(d，J＝1.7Hz，1H)，7.01－7.05(m，1H)，7.16－7.18(m，2H)，7.37－7.40(m，1H)，7.45－7.51(m，1H)，7.69－7.72(m，1H)，8.15(d，J＝1.8Hz，1H)，8.58(d，J＝1.7Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，9.90(s，1H).
实施例6
1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1H－吡咯－3－基]－N－甲基甲胺富马酸盐的制造
在5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1H－吡咯－3－甲醛(100mg，0.30mmol)的甲醇(3mL)溶液中在室温下滴加甲胺的甲醇溶液(2.0M，1.06mL，2.12mmol)，搅拌0.5小时。冷却至0℃，加入硼氢化钠(34mg，0.91mmol)并搅拌0.5小时。在0℃滴加1当量盐酸(3mL)，在室温下搅拌0.5小时。加入饱和碳酸氢钠水、乙酸乙酯进行分液。在水层中加入乙酸乙酯再次萃取后，将有机层合并并用饱和食盐水清洗。将有机层浓缩后，加入乙酸乙酯(3mL)，添加富马酸(39mg，0.30mmol)的甲醇(0.3mL)溶液。在室温下搅拌30分钟后，过滤析出的晶体，用乙酸乙酯和甲醇清洗，得到粗产物。将得到的粗晶体由甲醇和水进行重结晶，过滤析出的晶体后，在减压下干燥，由此得到标题化合物(90mg，收率64％)。
质谱(ESI)：m/z calcd for C17H17FN3NaO2S「M+H」+：346.09；found：346.11；1H－NMR(400MHz，DMSO－d6)δ(ppm)：2.39(s，3H)，3.76(s，2H)，6.44(d，J＝2.0Hz，1H)，6.47(s，2H)，7.10－7.13(m，1H)，7.20－7.26(m，2H)，7.50－7.56(m，1H)，7.60－7.67(m，2H)，7.85－7.89(m，1H)，8.56(d，J＝2.8Hz，1H)，8.87－8.89(m，1H).3H未检出。
实施例7
5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛的制造
在氢化钠(分散于60％液体石蜡，8.8g，220.0mmol)与4－甲基四氢吡喃(100mL)的悬浮液中在冰冷下滴加吡咯(15.7mL，220.0mmol)并搅拌0.5小时后，加入氯化锌(30.3g，220.0mmol)并在室温下搅拌0.5小时。接下来，加入乙酸钯(56.1mg，0.25mmol)、2－(二叔丁基膦基)联苯(74.6mg，0.25mmol)和1－氟－2－碘苯(11.5mL，100.0mmol)，在约100℃搅拌1小时。在冰冷下，在反应混合物中滴加氢氧化钠水溶液(5.0N，220.0mmol)，在室温下搅拌0.5小时。过滤不溶物，使用甲苯(100mL)清洗后，将有机层分离并使用甲苯(100mL)萃取水层。将有机层合并并用蒸馏水(167mL)和饱和食盐水(167mL)清洗。在减压下馏去溶剂后，在残渣中加入甲苯(167mL)。在减压下馏去溶剂，由此以粗产物(20.9g)的形式得到2－(2－氟苯基)－1H－吡咯。
在氢化钠(分散于60％液体石蜡，4.4g，110.0mmol)与四氢呋喃(100mL)和二甲基咪唑啉酮(32.6mL，300.0mmol)的悬浮液中在冰冷下滴加得到的2－(2－氟苯基)－1H－吡咯的粗产物的四氢呋喃(10mL)溶液，用四氢呋喃(10mL)冲洗并搅拌0.5小时。接下来滴加三异丙基甲硅烷基氯化物(23.5mL，110.0mmol)并在室温下搅拌1小时。在冰浴下滴加蒸馏水(17mL)，进一步加入蒸馏水(167mL)。使用乙酸乙酯(84mL)进行2次萃取，用蒸馏水(167mL)和饱和食盐水(167mL)清洗。在减压下馏去溶剂后，在残渣中加入甲苯(167mL)。在减压下馏去溶剂后，在减压下馏去溶剂，由此以粗产物(45.2g)的形式得到2－(2－氟苯基)－1－(三异丙基甲硅烷基)－1H－吡咯。
在二氯甲烷(100mL)中加入草酰氯(17.2mL，200.0mmol)，在冰冷下滴加DMF(15.5mL，200.0mmol)，搅拌0.5小时。一次性加入得到的2－(2－氟苯基)－1－(三异丙基甲硅烷基)－1H－吡咯的粗产物的4－甲基四氢吡喃(100mL)溶液并在约50℃搅拌3小时。在冰冷下加入氢氧化钠水溶液(5.0M，100mL)并在室温下搅拌整夜。将有机层分离，将水层用乙酸乙酯(200mL)分液。将有机层合并，用饱和食盐水(200mL)清洗后，在减压下馏去溶剂。在得到的固体残渣中加入乙酸乙酯(47mL)，在约70℃下溶解后，加入庚烷(300mL)。在室温下放冷后，在冰浴下搅拌1小时，滤取析出的晶体，用冷却的乙酸乙酯:庚烷(1:6，70mL)清洗。在减压下以50℃干燥1.5小时，由此得到标题化合物(13.6g，收率72％)。
实施例8
5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛的制造(由2－(2－氟苯基)－1H－吡咯的一锅合成)
在2－(2－氟苯基)－1H－吡咯(10.0g，62.0mmol)的4－甲基四氢吡喃(62mL)溶液中加入二甲基咪唑啉酮(20.0mL，186mmol)后，在冰冷下缓慢加入氢化钠(分散于60％液体石蜡，2.7g，68.2mmol)并搅拌10分钟。接下来，滴加三异丙基甲硅烷基氯化物(14.6mL，68.2mmol)并在冰冷下搅拌2小时。在由草酰氯(10.6mL，124mmol)和DMF(9.65mL，124mmol)制备的Vilsmeier试剂的二氯甲烷(90mL)溶液中在冰冷下一次性加入2－(2－氟苯基)－1H－吡咯的反应溶液，用4－甲基四氢吡喃(20mL)冲洗，在约60℃搅拌2小时。在冰冷下加入氢氧化钠水溶液(2.0M，310mL)并在室温下搅拌整夜。将有机层分离，将水层用乙酸乙酯(120mL)分液。将有机层合并，用饱和食盐水(120mL)清洗后，在减压下馏去溶剂。在得到的固体残渣中加入乙酸乙酯(29mL)，在约70℃溶解后，加入庚烷(180mL)。在室温下放冷后，在冰浴下搅拌1小时，滤取析出的晶体，用冷却的乙酸乙酯:庚烷(1:6，42mL)清洗。在减压下以50℃干燥1.5小时，由此得到标题化合物(8.30g，收率71％)。

Claims (7)

1.一种5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛的制造方法，其特征在于，在下述式(I)所示的吡咯衍生物中向吡咯环的氮原子导入保护基，得到下述式(II)所示的N保护吡咯衍生物，进一步通过甲酰化得到下述式(III)所示的吡咯－3－甲醛衍生物，进一步通过脱保护反应得到下述式(IV)所示的5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛，式(II)中，P表示保护基，
Figure FDA0002550048740000011
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述P所示的保护基为甲硅烷基系保护基。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，所述P所示的保护基为三异丙基甲硅烷基。
4.一种权利要求1～3中任一项所述的化合物(I)的制造方法，其特征在于，所述通式(I)的吡咯衍生物是通过使下述式(V)所示的邻氟苯衍生物在金属催化剂存在下与吡咯反应而得到的，
Figure FDA0002550048740000021
式(V)中，L表示离去基团。
5.根据权利要求4所述的制造方法，其中，所述金属催化剂为钯催化剂。
6.一种1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1H－吡咯－3－基]－N－甲基甲胺的制造方法，其特征在于，将通过所述制造方法得到的通式(IV)所示的5－(2－氟苯基)－1H－吡咯－3－甲醛在无机碱或有机碱的存在下与吡啶－3－磺酰氯或其盐反应而得到下述式(VI)所示的吡咯衍生物，进一步与甲胺缩合后，通过还原反应而得到下述式(VII)所示的1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1H－吡咯－3－基]－N－甲基甲胺，
Figure FDA0002550048740000022
7.一种1－[5－(2－氟苯基)－1－(吡啶－3－基磺酰基)－1H－吡咯－3－基]－N－甲基甲胺单富马酸盐的制造方法，其特征在于，利用了通过所述制造方法得到的通式(VII)的化合物和富马酸。
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