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JP2023536667A - トリフェニルカルシリティック化合物の製剤 - Google Patents

トリフェニルカルシリティック化合物の製剤 Download PDF

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Abstract

本開示は、常染色体優性低カルシウム血症（ＡＤＨ）の治療のための、トリフェニルカルシリティック化合物を含有した錠剤製剤を提供し、式（Ｉ）：式（Ｉ）JPEG2023536667000033.jpg47133で表せられる化合物、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせ。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年８月４日の米国仮特許出願第６３／０６１，０５０号の優先権を主張し、そして、当該出願はすべての目的のためにその全体が援用される。
常染色体優性低カルシウム血症タイプ１（ＡＤＨ１）は、カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）遺伝子の活性化変異によって引き起こされる全身的なカルシウムホメオスタシスの希少な疾患で、低カルシウム血症を引き起こす。（Ｈａｎｎａｎ ｅｔ ａｌ． Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， ２０１２， ２１ （１２）， ｐ． ２７６８-２７７８； ａｎｄ Ｈｏｆｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ： Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ２００３， ４ （７）， ｐ． ５３０-５３８）。ＣａＳＲは、血中のカルシウムレベルの変化に応答し、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌及び尿中のカルシウム排泄を制御することで、全身的なカルシウムホメオスタシスの調整において支配的な役割を果たしている。（Ｈｏｆｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ： Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ２００３； ａｎｄ Ｇｕｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｃｌｉｎ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ２００４， ４１ （Ｐｔ ６）：ｐ． ４４１－５８）。ＣａＳＲのネガティブアロステリック調整因子（いわゆる、カルシリティック（ｃａｌｃｉｌｙｔｉｃ）剤）は、ＡＤＨ１の潜在的な標的治療を代表し得る。
ＡＤＨ１の有病率は、不明であり、そして以前に、７０，０００人に１人（Ｇｕｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｃｌｉｎ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ２００４）または１００，０００人に３．９人（Ｄｅｒｓｈｅｍ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ．， ２０２０）の有病率と推定されている。しかしながら、その病気は、アメリカ国立衛生研究所希少疾患研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ （ＮＩＨ） Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（遺伝性疾患・希少疾患（ＧＡＲＤ）ナンバー：２８７７）及びオーファネット（Ｏｒｐｈａｎｅｔ）（オーファナンバー（Ｏｒｐｈａ Ｎｕｍｂｅｒ）：４２８）により希少であると認識されている。
ＡＤＨ１は、異常に低い副甲状腺ホルモンレベル、高リン血症、及び持続性の高カルシウム尿症を通常伴う低いマグネシウムレベルを付随する低カルシウム血症のさまざまな程度によって特徴づけられる（Ｒｏｓｚｋｏ ｅｔ ａｌ．， Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， ２０１６， ７， ｐ． ４５８）。
低カルシウム血症の症状は、最も一般に、感覚異常、筋けいれん（ｍｕｓｃｌｅ ｓｐａｓｍｓ）、けいれん（ｃｒａｍｐｓ）、テタニー、及び口囲のしびれを含んでおり、そして、脳卒中を引き起こすことを含んでいるさまざまな強度となりうる。低カルシウム血症は、喉頭痙攣、神経筋刺激反応性、認知障害、人格障害、ＱＴ延長症候群、心筋梗塞に似た心電図変化、及び／または心不全を呈することもある。
ＡＤＨ１の患者において、低カルシウム血症は、主として、ｉＰＴＨ分泌を抑制し、そして１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３の低いレベル（腸からのカルシウムの吸収を低下させる）及び腎臓でのカルシウムの再吸収の低いレベル（高カルシウム尿症をもたらす）をもたらす細胞外のカルシウムイオンへのＣａＳＲの増強した感受性のため生じる。
高カルシウム尿症は、２つのメカニズムに基づいて増強される：腎近位濾液からのＰＴＨ媒介のカルシウム再吸収を減少させるメカニズム、及びさらに変異ＣａＳＲが高濃度カルシウムにさらされている遠位尿細管におけるカルシウムの再吸収を減少させるメカニズムである。さらに、経口でのカルシウム及びカルシトリオール（例えば、１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３）の補給による標準的な治療は、長期の病的状態、たとえば、腎不全を進行させ得る腎結石症、腎石灰化症及び慢性的な腎臓病、と関連している高カルシウム尿症を悪化させる傾向にある。（Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， ２０１８； ａｎｄ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｇｉｎｇ， ２０１８， １３， ｐ． ２４４３-２４５２）。
この理由から、ＡＤＨ１管理の合意したアプローチは、経口でのカルシウム及びカルシトリオールの補給と、腎臓の石灰化、腎結石及び腎不全の知られた高いリスクとの、バランスをとることである。医療提供者は、患者が、高カルシウム尿症を最小化する症状緩和と両立できるもっとも低い血清カルシウム濃度を維持しうるレジメンを発見することを助けなければならないことを、これは意味している。チアジド系利尿薬は、緩やかな尿中カルシウム低下効果のため、時々加えられる。
ＡＤＨ１患者における、ＰＴＨ（１－３４）を用いた実験的な治療は、血清カルシウムを正しくすることはできたが、高カルシウム尿症の抑制はできなかった（Ｗｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， ２０１２， ９７ （２）， ｐ． ３９１-３９９； Ｗｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ， ２０１４， １６５ （３）， ５５６－６３； ａｎｄ Ｇａｆｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２０１５， ３０ （１１）， ｐ． ２１１２-２１１８）。外因性のＰＴＨ（１－８４）は、副甲状腺機能低下症のオーファンインディケーションとして承認されているが、副甲状腺機能低下症を確立した患者における、承認をサポートした臨床研究は、カルシウム感知受容体変異のため、副甲状腺機能低下症の患者を除外していた（Ｃｈｏｍｓｋｙ ｅｔ ａｌ．， Ｗｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ， ２０１８， ４２ （２）， ｐ． ４３１-４３６； ａｎｄ Ｎａｔｐａｒａ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｉｎｓｅｒｔ）。
トリフェニルカルシリティック化合物は、カルシウム感知受容体アンタゴニスト作用を持った化合物のクラスをさし、米国特許第７，３０４，１７４号で開示されており、以下の式：
で表されている。Ｒ２″は、Ｃ１－６アルキル基であり、Ｒ４″は、メチル基またはシクロプロピル基、Ｒ６は、ハロゲン原子またはC１－６アルキル基であり、そして、Ｒ７″は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、またはＣ１－６ハロアルキル基、それらの光学活性体、それらの薬学的に許容される塩、またはそれらの塩の光学活性体。
特に、本トリフェニルカルシリティック化合物は、
式（Ｉ）：
で表される化合物、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせである。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
であらわされるCLTX-305である。
式（Ｉ）の化合物またはＣＬＴＸ－３０５は、ＡＤＨ１患者の変化したカルシウムホメオスタシスの根本的な病因を個別に標的化した治療法となり得る。このような患者では、ＣａＳＲの“セットポイント”のリセットは、経口補給の最低限の必要量で、医原性の慢性高カルシウム尿症のリスクを高めることなく、血清カルシウムを正常化しうる。
それゆえに、ADH1の治療のために経口投与できる、式（Ｉ）の化合物、とくにCLTX-305を含んだ製剤の開発の必要性がある。
本開示は、カルシウム感知受容体アンタゴニスト作用、例えば、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物を含んだ製剤を提供する。本開示は、本明細書で提供される製剤を使用したＡＤＨ１の治療のための方法も提供する。
したがって、初めの態様において、本開示は、錠剤製剤を提供する。
本錠剤製剤は、以下を含む：
ａ）式（Ｉ）：
で表される化合物、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせ；及び
ｂ）１以上の賦形剤、１以上の流動化剤、１以上の崩壊剤、１以上の界面活性剤、１以上の結合剤、１以上の滑沢剤、及びそれらの組み合わせから選択された、１以上の薬学的に許容される医薬品添加物
を含み、ここで当該化合物は、無塩及び無水物換算で、少なくとも約１２重量％で存在する。
２つ目の態様において、本開示は、すべての投薬量強度にわたる、共通の混合製剤としての錠剤製剤を提供する。
本共通の混合錠剤製剤は、以下を含む：
ａ）以下の式で表せられるＣＬＴＸ－３０５：
ｂ）第１の賦形剤、第２の賦形剤、流動化剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤及び滑沢剤を含む、７以上の薬学的に許容される医薬品添加剤；
ＣＬＴＸ－３０５は、約１３重量％～約３０重量％で存在；
１番目の賦形剤は、マンニトール；
２番目の賦形剤は、結晶セルロース；
流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素；
崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム；
界面活性剤は、１以上のスクロースパルミテートを含んだショ糖脂肪酸エステル；
結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム；
そして、化合物重量と、７以上の薬学的に許容される医薬品添加物の合計重量との比は、
２以上の投薬量強度にわたり一定である。
３番目の態様において、本開示は、常染色体優性低カルシウム血症タイプ１（ＡＤＨ）の治療方法を提供する。当該方法は、治療を必要とする対象への、本明細書で提供されている錠剤製剤、例えば、式（Ｉ）の化合物、または溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）及び１以上の賦形剤、１以上の流動化剤、１以上の崩壊剤、１以上の界面活性剤、１以上の結合剤、１以上の滑沢剤、及びそれらの組み合わせから選択された、無塩及び無水物換算で、少なくとも約１２重量％で存在する１以上の薬学的に許容される医薬品添加物を含んでいる、錠剤製剤の有効量を投与することを含んでいる。
１０ｍｇ、３０ｍｇ、及び６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んだ錠剤の溶解プロファイルを示す図である。
［発明の詳細な説明］
Ｉ．一般
本開示は、式（Ｉ）のトリフェニルカルシリティック化合物、または溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせ（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）を含んだ錠剤製剤を提供する。ここで、その製剤は、共通の混合製剤であり得、その化合物と１以上の医薬品添加物の比率は、投薬量強度の範囲にわたって一定に維持され得る。例えば、いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５を約１４．３％含有している製剤は、錠剤としてうまく調製でき得る。さまざまな１回分の投与量強度（錠剤あたり、１０ｍｇ、３０ｍｇ、及び６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５）は、経口製剤にとって必要な安定性及び薬物動態の要求を満たす。本明細書で提供される錠剤製剤は、常染色体優性低カルシウム血症タイプ１（ＡＤＨ１）の治療の為に人間及び動物対象に同様に経口投与するのによく適し得る。
II．定義
特に断りのない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する技術分野における通常の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。さらに、本明細書に記載の方法または材料と類似または同等の任意の方法または材料を、本本明細書に記載の組成物および方法の実施に使用することができる。本開示の目的の為に、以下の用語が定義される。
錠剤とは、コーティングの有無に関わらず、固形の医薬製剤を意味する。用語「錠剤」はまた、１層、２層、３層、またはさらに多くの層を有する固形の医薬製剤を意味し、ここで、前に述べたタイプの錠剤の各々は、１つまたは複数のコーティングを有するかまたは有さないものであってもよい。いくつかの実施形態において、本開示の錠剤は、ローラー圧縮または当該技術分野で既知の他の適切な手段によって調製することができる。また、用語「錠剤」は、ミニタブレット、メルト錠、チュアブル錠、発泡錠、口腔内崩壊錠を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される前記錠剤は、ＣＬＴＸ－３０５及び１以上の賦形剤、１以上の結合剤、１以上の流動化剤、１以上の崩壊剤、１以上の界面活性剤、１以上の結合剤、１以上の滑沢剤及びそれらの組み合わせから選択された１以上の薬学的に許容される医薬品添加物を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される錠剤は、コーティング剤をさらに含む。錠剤製剤の重量％の計算のためのコーティング剤の量は、計算に加えられない。すなわち、本明細書で報告される重量％は、コーティングされていない錠剤のものである。
「薬学的に許容される医薬品添加物」とは、対象に活性物質を投与すること及び／または対象に吸収されることを補助する物質を意味する。本開示において有用な薬学的に許容される医薬品添加物には、結合剤、賦形剤、流動化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味料、香料、および着色料が含まれるが、これらに限定されるものではない。
「投与」とは、経口投与など、対象への製剤の治療的提供を意味する。
「患者」または「対象」は、本明細書で提供される医薬組成物の投与によって治療することができる疾患または状態に罹患しているかまたは罹患しやすい生存生物を意味する。非限定的な例としては、ヒト、ヒトでない霊長類（例えば、サル）、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウシ（ｃｏｗｓ）、シカ、ウマ、ウシ（ｂｏｖｉｎｅｓ）、ラット、マウス、ウサギ、ハムスター、モルモット、ネコ、イヌ、および他の非哺乳動物が含まれる。いくつかの実施形態では、その対象はヒトである。
「治療上有効な量」とは、特定された疾患または状態を治療または改善するため、あるいは検出可能な治療効果または抑制効果を示すために有用な化合物または医薬組成物の量を意味する。その正確な量は、治療の目的、安全性、及び対象の反応によって異なり、そして、臨床医、薬剤師などにより確認される。（例えば、以下を参照。Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ （ｖｏｌｓ． １-３， １９９２）； Ｌｌｏｙｄ， Ｔｈｅ Ａｒｔ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ （１９９９）； Ｐｉｃｋａｒ， Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ （１９９９）； ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００３， Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ）。
「治療する」、「治療」および「治療法」は、傷害、病理、または病気、またはその症状の治療または改善における成功の指標を指し、客観的または主観的パラメータ、例えば、軽減、寛解、症状の軽減または傷害、病理、または病気を患者にとってより耐えやすくする、変性または衰退の速度を遅くする、変性の最終点をより衰弱しにくくする、患者の身体的または精神的健康を改善することが含まれる。症状の治療または改善は、身体検査、アッセイ（例えば、血液、血漿、尿などの対象の体液の分析）、画像分析、神経精神医学検査、及び／または精神医学評価の結果を含む客観的または主観的パラメータに基づくことができる。
「約」とは、規定値を含む値の範囲で、当業者であれば規定値に近いと合理的に判断できるものを意味する。いくつかの実施形態では、用語「約」は、当該技術分野において一般に許容される測定値を用いて標準偏差の範囲内であることを意味する。いくつかの実施形態では、約とは、規定値の±10％に及ぶ範囲を意味する。 いくつかの実施形態では、約とは、規定値を意味する。
「塩」は、本開示の化合物の酸性塩または塩基性塩を意味する。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩および有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩である。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、またはマグネシウム塩、またはその類似の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、非毒性であることが理解される。適切な薬学的に許容される塩に関する追加の情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９８５， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａに見出され得、これは参照によりここに援用される。
「溶媒和物」とは、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに含む、本明細書で提供される化合物またはその塩を意味する。溶媒が水の場合、溶媒和物は水和物である。
「水和物」とは、水分子と複合体化した、本明細書で提供される化合物またはその塩を意味する。本開示の化合物またはその塩は、1／2個の水分子または1～10個の水分子と複合化することができる。
特に断りのない限り、本錠剤製剤中の式（I）の化合物の含有量は、式（I）の化合物の無塩・無水基準での規格化重量に基づいて算出される。すなわち、式（I）の化合物中の塩および／または水の含有量は、計算に含まれない。
III．製剤
本開示は、錠剤製剤を提供する。本錠剤製剤は、以下を含む。：
ａ）式（Ｉ）：
式（Ｉ）
で表される化合物、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせ。
ｂ）１以上の賦形剤、１以上の流動化剤、１以上の崩壊剤、１以上の界面活性剤、１以上の結合剤、１以上の滑沢剤、及びそれらの組み合わせから選択された、１以上の薬学的に許容される医薬品添加物。
そして、その化合物は、無塩及び無水物換算で、少なくとも約１２重量％で存在する。
いくつかの実施形態では、本開示は、様々な投薬量強度にわたって、共通の混合製剤として錠剤製剤を提供する。
共通の混合錠剤製剤は、以下を含む：
ａ）式（Ｉ）：
式（Ｉ）
で表される化合物、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせ。
ｂ）１以上の賦形剤、１以上の流動化剤、１以上の崩壊剤、１以上の界面活性剤、１以上の結合剤、１以上の滑沢剤、及びそれらの組み合わせから選択された、１以上の薬学的に許容される医薬品添加物。
ここで、当該化合物は、無塩及び無水物換算で、少なくとも約１２重量％で存在する。そして、化合物重量と、１以上の薬学的に許容される医薬品添加物の合計重量との比は、２以上の投薬量強度にわたり一定である。
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩形態、双生イオン形態、または中性形態で存在してもよく、そして、それのいずれかは、溶媒和物形態または水和物形態で任意に存在する。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は式（Ｉａ）で表される：
式（Ｉａ）
式中、ＨＸは、薬学的に許容される酸添加である。
許容できる酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸から誘導されるものも、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸から誘導される塩を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、硫酸塩形態で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ヘミスルフェート塩形態で存在する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、式（Ｉｂ）で表せられる。
式（Ｉｂ）
式中、Ｍは、塩基の薬学的に許容されるカチオンである。
塩基付加塩は、無溶媒かまたは適切な不活性化溶媒下で、式（Ｉ）の化合物の中性形態と、十分量の望ましい塩基を接触させることで得られることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、またはマグネシウム塩、若しくはこれらに類する塩を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はそのナトリウム塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）を有する双生イオン形態で存在する。
式（Ｉｃ）
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、中性形態で存在する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）のいずれかひとつの化合物は、溶媒和物及び／または水和物形態で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）のいずれかひとつの化合物は、水和物形態で存在する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式：
で表せられるＣＬＴＸ－３０５としての半水和物ヘミスルフェート塩で存在する。
本明細書で提供される錠剤製剤は、１以上の投薬量強度であり得、そして、式（Ｉ）の化合物（たとえば、ＣＬＴＸ－３０５）は、無塩及び無水物換算で、少なくとも、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、またはそれよりも多くの量存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（たとえば、ＣＬＴＸ－３０５）は、無塩及び無水物換算で、各錠剤中に約１～約１０００ｍｇ、約１～約７５０ｍｇ、約１～約５００ｍｇ、約１～約２５０ｍｇ、約５０～約１０００ｍｇ、約５０～約７５０ｍｇ、約５０～約５００ｍｇ、約５０～約２５０ｍｇ、約１００～約１０００ｍｇ、約１００～７５０ｍｇ、約１００～約５００ｍｇ、約１００～２５０ｍｇ、約２００～約１０００ｍｇ、約２００～約７５０ｍｇ、約２００～約５００ｍｇ、約３００～約１０００ｍｇ、約３００～約７５０ｍｇ、約３００～約５００ｍｇ、約４００～約１０００ｍｇ、約４００～約７５０ｍｇ、約５００～約１０００ｍｇ、約５００～７５０ｍｇ、約６００～約１０００ｍｇ、約５～約２５０ｍｇ、または約５～１００ｍｇ、若しくは、その中の任意の適切な範囲の量存在する。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、２以上の異なる投薬量強度で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（たとえば、ＣＬＴＸ－３０５）は、無塩及び無水物換算で、各錠剤中に約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、本化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）は、無塩及び無水物換算で、各錠剤中に約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、または約７００ｍｇの量で存在する。
本明細書で提供される錠剤製剤は、１以上の投薬量強度であり得、そして、ＣＬＴＸ－３０５は、少なくとも約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、またはそれよりの多くの量存在する。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、各錠剤中に約１～約１０００ｍｇ、約１～約７５０ｍｇ、約１～約５００ｍｇ、約１～約２５０ｍｇ、約５０～約１０００ｍｇ、約５０～７５０ｍｇ、約５０～５００ｍｇ、約５０～２５０ｍｇ、約１００～約１０００ｍｇ、約１００～７５０ｍｇ、約１００～約５００ｍｇ、約１００～２５０ｍｇ、約２００～約１０００ｍｇ、約２００～約７５０ｍｇ、約２００～約５００ｍｇ、約３００～約１０００ｍｇ、約３００～約７５０ｍｇ、約３００～約５００ｍｇ、約４００～約１０００ｍｇ、約４００～約７５０ｍｇ、約５００～約１０００ｍｇ、約５００～７５０ｍｇ、約６００～約１０００ｍｇ、約５～約２５０ｍｇ、または約５～１００ｍｇ、若しくは、その中の任意の適切な範囲の量存在する。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、２以上の異なる投薬量強度で存在する。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、各錠剤中に約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６６０ｍｇ、または約７２０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、各錠剤中に約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、または約７２０ｍｇの量で存在する。
本開示の錠剤製剤は、共通の混合製剤であり得、そして、化合物重量と、１以上の薬学的に許容される医薬品添加物の合計重量との比は、複数の投薬量強度にわたり一定である。いくつかの実施形態では、化合物重量と、１以上の薬学的に許容される医薬品添加物の合計重量との比は、２以上の投薬量強度にわたり一定である。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）重量と、１以上の薬学的に許容される医薬品添加物の合計重量との比は、２以上の投薬量強度にわたり一定であり、そして、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）は、無塩及び無水物換算で、各錠剤中に約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、または約７００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）重量と、１以上の薬学的に許容される医薬品添加物の合計重量との比は、２以上の投薬量強度にわたり一定であり、本化合物は、各錠剤中に約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、または約７２０ｍｇの量で存在する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）と１以上の薬学的に許容される混合医薬品添加物との重量／重量比は、少なくとも、約１：５で、例えば、少なくとも、約１：５、約１：６、約１：７、または、それ以上、例えば、少なくとも１：７．４、そして、その化合物は無塩及び無水物換算である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）と１以上の薬学的に許容される混合医薬品添加物との重量／重量比は、約１：７．４～約１：２であり、ここで、当該化合物は無塩及び無水物換算である。いくつかの実施形態では該化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）と１以上の薬学的に許容される混合医薬品添加物との重量／重量比は、約１：７で、そして、その化合物は無塩及び無水物換算である。いくつかの実施形態では、該化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）と１以上の薬学的に許容される混合医薬品添加物との重量／重量比は、２以上の投薬量強度にわたり、約１：７で、そして、式（Ｉ）の化合物は、無塩及び無水物換算で、各錠剤中に約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、または約７００ｍｇの量で存在する。
いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５と１以上の薬学的に許容される混合医薬品添加物との重量／重量比は少なくとも約１：６．５である。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５と１以上の薬学的に許容される混合医薬品添加物との重量／重量比は約１：６．５～約１：２で、例えば、約１：３である。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５と１以上の薬学的に許容される混合医薬品添加物との重量／重量比は約１：６である。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５と１以上の薬学的に許容される混合医薬品添加物との重量／重量比は、２以上の投薬量強度にわたり、約１：６で、そして、ＣＬＴＸ－３０５は、各錠剤中に約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、または約７２０ｍｇの量で存在する。
いくつかの実施形態では、固体の剤形（例えば、錠剤）の全重量（例えば、コーティング剤を除く、有効成分と医薬品添加物）は約３０ｍｇ～３０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、固体の剤形（例えば、錠剤）の全重量は、約７０ｍｇ、２１０ｍｇ、４２０ｍｇ、７００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１４００ｍｇまたは１７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、固体の剤形（例えば、錠剤）の全重量は約７０ｍｇ、２１０ｍｇまたは４２０ｍｇである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）は、無塩及び無水物換算で、錠剤製剤中少なくとも約１２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）は、無塩及び無水物換算で、錠剤製剤中約１２重量％～約３２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）は、無塩及び無水物換算で、錠剤製剤中約１２重量％～約３０重量％、約１２重量％～約２５重量％、約１２重量％～約２０重量％、または約１２重量％～約１５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）は、無塩及び無水物換算で、錠剤製剤中約１２重量％～約１５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）は、無塩及び無水物換算で、錠剤製剤中約１３重量％で存在する。
いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、錠剤製剤中少なくとも約１３重量％で存在する。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、錠剤製剤中約１３重量％～約３５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、錠剤製剤中約１３重量％～約３０重量％、約１３重量％～約２５重量％、約１３重量％～約２０重量％、または約１３重量％～約１５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、錠剤製剤中約１３重量％～約１５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、錠剤製剤中約１４．３重量％で存在する。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、1以上の賦形剤、1以上の流動化剤、1以上の崩壊剤、1以上の界面活性剤、1以上の結合剤、1以上の滑沢剤及びそれらの組み合わせから選択された、少なくとも2つの薬学的に許容される医薬品添加物を含んでいる。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、1以上の賦形剤、1以上の流動化剤、1以上の崩壊剤、1以上の界面活性剤、1以上の結合剤、1以上の滑沢剤及びそれらの組み合わせから選択された、少なくとも３つの薬学的に許容される医薬品添加物を含んでいる。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、1以上の賦形剤、1以上の流動化剤、1以上の崩壊剤、1以上の界面活性剤、1以上の結合剤、1以上の滑沢剤及びそれらの組み合わせから選択された、少なくとも４つの薬学的に許容される医薬品添加物を含んでいる。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、1以上の賦形剤、1以上の流動化剤、1以上の崩壊剤、1以上の界面活性剤、1以上の結合剤、1以上の滑沢剤及びそれらの組み合わせから選択された、少なくとも５つの薬学的に許容される医薬品添加物を含んでいる。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、1以上の賦形剤、1以上の流動化剤、1以上の崩壊剤、1以上の界面活性剤、1以上の結合剤、1以上の滑沢剤及びそれらの組み合わせから選択された、少なくとも６つの薬学的に許容される医薬品添加物を含んでいる。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、1以上の賦形剤、1以上の流動化剤、1以上の崩壊剤、1以上の界面活性剤、1以上の結合剤、1以上の滑沢剤及びそれらの組み合わせから選択された、少なくとも７つの薬学的に許容される医薬品添加物を含んでいる。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、1以上の賦形剤、1以上の流動化剤、1以上の崩壊剤、1以上の界面活性剤、1以上の結合剤、1以上の滑沢剤及びそれらの組み合わせから選択された、少なくとも８つの薬学的に許容される医薬品添加物を含んでいる。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、２つの賦形剤（すなわち、第１賦形剤、第２賦形剤）、１つの流動化剤、１つの崩壊剤、１つの界面活性剤、１つの結合剤、及び１つの滑沢剤を含む。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、１以上の賦形剤を含んでいる。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、２以上の賦形剤を含んでいる。適当な賦形剤は、本明細書で述べられている。いくつかの実施形態では、１以上の賦形剤は、錠剤製剤中約１５重量％～約７０重量％、約２０重量％～約７０重量％、約３０重量％～約７０重量％、約４０重量％～約７０重量％、約５０重量％～約７０重量％、約４０重量％～約６０重量％、または約５０重量％～約６０重量％で存在する。いくつかの実施形態では、１以上の賦形剤は、錠剤製剤中約４０重量％～約７０重量％、約５０重量％～約７０重量％、約４０重量％～約６０重量％、または約５０重量％～約６０重量％で存在する。いくつかの実施形態では、１以上の賦形剤は、錠剤製剤中約５０重量％～約６０重量％で存在する。いくつかの実施形態では、１以上の賦形剤は、約５５．２重量％で存在する。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、１～３の賦形剤を含んでいる。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、１～２の賦形剤を含んでいる。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、２～３の賦形剤を含んでいる。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、２つの賦形剤（すなわち、第１賦形剤、第２賦形剤）を含んでいる。
適当な賦形剤には、オリゴ糖（例えば、ラクトース）、糖類、デンプン、加工デンプン、糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール）、無機塩類、セルロース誘導体（例えば、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース）、硫酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムおよびケイ酸マグネシウム複合体及び酸化物等が含まれている。無機塩類賦形剤の例には、リン酸塩、例えば、リン酸水素カルシウム、及び硫酸塩を含んでいる。いくつかの実施形態では、１以上の賦形剤は、糖類、糖アルコール、セルロース誘導体またはそれらの組み合わせを含んでいる。いくつかの実施形態では、１以上の賦形剤は、糖アルコール、セルロース誘導体またはそれらの組み合わせを含んでいる。いくつかの実施形態では、1つ以上の賦形剤は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース、またはそれらの組合せである。いくつかの実施形態では、１以上の賦形剤はマンニトール及び微結晶セルロースを含んでいる。いくつかの実施形態では、第１賦形剤は、糖アルコールを含んでおり、そして、第２賦形剤は、セルロース誘導体を含んでいる。いくつかの実施形態では、第１賦形剤は、マンニトールであり、そして、第２賦形剤は、微結晶セルロースである。いくつかの実施形態では、第１賦形剤は、マンニトールであり、そして、第２賦形剤は、微結晶セルロースであり、マンニトールと微結晶セルロースの比率は、５以下である。いくつかの実施形態では、第１賦形剤は、マンニトールであり、そして、第２賦形剤は、微結晶セルロースであり、マンニトールと微結晶セルロースの比率は、３以下である。いくつかの実施形態では、第１賦形剤は、マンニトールであり、そして、第２賦形剤は、微結晶セルロースであり、マンニトールと微結晶セルロースの比率は、約２．５である。
いくつかの実施形態では、マンニトール及び微結晶セルロースは、錠剤製剤中約１５重量％～約７０重量％、約２０重量％～約７０重量％、約３０重量％～約７０重量％、約４０重量％～約７０重量％、約４０重量％～約６０重量％、約５０重量％～約７０重量％、または約５０重量％～約６０重量％で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトール及び微結晶セルロースは、錠剤製剤中約４０重量％～約７０重量％、約４０重量％～約６０重量％、約５０重量％～約７０重量％、または約５０重量％～約６０重量％で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトール及び微結晶セルロースは、錠剤製剤中約５０重量％～約６０重量％で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトール及び微結晶セルロースは、錠剤製剤中約５５．２重量％で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトール及び微結晶セルロースは、錠剤製剤中約５５．２重量％で存在し、マンニトールと微結晶セルロースの比は約３．０以下である。いくつかの実施形態では、マンニトール及び微結晶セルロースは、錠剤製剤中約５５．２重量％で存在し、マンニトールと微結晶セルロースの比は約２．５である。いくつかの実施形態では、マンニトールは、錠剤製剤中約１０重量％～約６０重量％、約２０重量％～約６０重量％、約３０重量％～約６０重量％、または約３０重量％～約５０重量％で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトールは、錠剤製剤中約３０重量％～約５０重量％で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトールは、錠剤製剤中約３９．５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶セルロースは、錠剤製剤中約１０重量％～約２５重量％、または約１０重量％～約２０重量％で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶セルロースは、錠剤製剤中約１０重量％～約２５重量％、または約１０重量％～約２０重量％で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶セルロースは、錠剤製剤中約１０重量％～約２０重量％で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶セルロースは、錠剤製剤中約１５．７重量％で存在する。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、１以上の流動化剤を含んでいる。適当な流動化剤は、下記に述べている。いくつかの実施形態では、１以上の流動化剤は、錠剤製剤中約０．１重量％～約５重量％、約０．５重量％～約５重量％、約１重量％～約５重量％、約１重量％～約４重量％、または約２重量％～約４重量％で存在する。いくつかの実施形態では、１以上の流動化剤は、錠剤製剤中約１重量％～約５重量％、約１重量％～約４重量％、または約２重量％～約４重量％で存在する。いくつかの実施形態では、１以上の流動化剤は、錠剤製剤中約２重量％～約４重量％で存在する。いくつかの実施形態では、１以上の流動化剤は、錠剤製剤中約３重量％で存在する。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、１または２の流動化剤を含んでいる。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、１の流動化剤を含んでいる。
適当な流動化剤は、例えば、炭酸マグネシウム、ヒュームドシリカ（コロイド状二酸化ケイ素）、及びタルクを含んでいる。いくつかの実施形態では、１以上の流動化剤は、二酸化ケイ素、タルク、炭酸マグネシウムまたはそれの組み合わせである。いくつかの実施形態では、１以上の流動化剤は、コロイド状の二酸化ケイ素を含んでいる。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、１の流動化剤を含み、そして、その１の流動化剤は、コロイド状の二酸化ケイ素である。
いくつかの実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素は、錠剤製剤中約０．１重量％～約５重量％、約０．５重量％～約５重量％、約１重量％～約５重量％、約１重量％～約４重量％、または約２重量％～約４重量％で存在する。いくつかの実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素は、錠剤製剤中約１重量％～約５重量％、約１重量％～約４重量％、または約２重量％～約４重量％で存在する。いくつかの実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素は、錠剤製剤中約２重量％～約４重量％で存在する。いくつかの実施形態では、コロイド状の二酸化ケイ素は、錠剤製剤中約３重量％で存在する。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、１以上の崩壊剤を含んでいる。適当な崩壊剤は、下記に述べられている。いくつかの実施形態では、１以上の崩壊剤は、錠剤製剤中約１重量％～約３０重量％、約５重量％～約３０重量％、約１０重量％～約３０重量％、約１５重量％～約３０重量％、または約１５重量％～約２５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、１以上の崩壊剤は、錠剤製剤中約１０重量％～約３０重量％、約１５重量％～約３０重量％、または約１５重量％～約２５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、１以上の崩壊剤は、錠剤製剤中約１５重量％～約２５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、１以上の崩壊剤は、錠剤製剤中約２０重量％で存在する。
湿式造粒が使用される場合、いくつかの実施形態において、崩壊剤が粒剤内に残るように（すなわち、粒内の）、造粒の間、１以上の崩壊剤の一部が加えられる。そして、崩壊剤が粒剤の外で存在するために（すなわち、粒外の）、１以上の崩壊剤の残りの部分は、最終混合に加えられる。いくつかの実施形態では、１以上の崩壊剤は、粒内、粒外、またはそれの組み合わせで存在する。いくつかの実施形態では、１以上の崩壊剤は、粒内及び粒外の両方で存在する。いくつかの実施形態では、１以上の崩壊剤は、錠剤製剤中約１重量％～約１５重量％粒内で存在する。いくつかの実施形態では、１以上の崩壊剤は、錠剤製剤中約１０．０重量％粒状内で存在する。いくつかの実施形態では、１以上の崩壊剤は、錠剤製剤中約１重量％～約１５重量％粒外で存在する。いくつかの実施形態では、１以上の崩壊剤は、錠剤製剤中約１０．０重量％粒外で存在する。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、１～２の崩壊剤を含んでいる。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、１の崩壊剤を含んでいる。
適当な崩壊剤は、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、コーンスターチを含んでいる。いくつかの実施形態では、１以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含んでいる。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は１の崩壊剤を含んでいる。そして、その１の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、錠剤製剤中約１重量％～約３０重量％、約５重量％～約３０重量％、約１０重量％～約３０重量％、約１５重量％～約３０重量％、または約１５重量％～約２５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、錠剤製剤中約１０重量％～約３０重量％、約１５重量％～約３０重量％、または約１５重量％～約２５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、錠剤製剤中約１５重量％～約２５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、錠剤製剤中約２０．０重量％で存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、粒内、粒外、またはそれの組み合わせで存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、粒内及び粒外の両方で存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、錠剤製剤中約１重量％～約１５重量％で粒内に存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、錠剤製剤中約１０．０重量％で粒内に存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、錠剤製剤中約１重量％～約１５重量％で粒外に存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、錠剤製剤中約１０．０重量％で粒外に存在する。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、１以上の界面活性剤を含んでいる。適当な界面活性剤は、下記に述べられている。いくつかの実施形態では、1以上の界面活性剤は、錠剤製剤中約0.5重量％～約5重量％、約1重量％～約5重量％、約1重量％～約4重量％、または約1重量％～約3重量％で存在する。いくつかの実施形態では、1以上の界面活性剤は、錠剤製剤中約１重量％～約5重量％、約1重量％～約４重量％、または約1重量％～約3重量％で存在する。いくつかの実施形態では、1以上の界面活性剤は、錠剤製剤中約1重量％～約3重量％で存在する。いくつかの実施形態では、1以上の界面活性剤は、錠剤製剤中約２．０重量％で存在する。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、１または２の界面活性剤を含んでいる。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、１の界面活性剤を含んでいる。
本開示において使用できる界面活性剤には、ノニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、両性界面活性剤（amphoteric surfactant）、両性界面活性剤（ampholytic surfactant）、脂肪アルコール、脂肪酸、および脂肪酸の塩が含まれるが、これらには限定されない。いくつかの実施形態では、１以上の界面活性剤は、ノニオン界面活性剤を含んでいる。適当なノニオン界面活性剤は、ポリオールエステル（スクロース、グリコール、グリセロール、ソルビタン脂肪酸エステル）、ポリオキシエチレンエステル、及びポロキサマーを含んでいる。いくつかの実施形態では、１以上の界面活性剤は、ポリオール脂肪酸エステルを含んでいる。いくつかの実施形態では、1以上の界面活性剤は、スクロース脂肪酸エステル、グリコール脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、１以上の界面活性剤は、１以上のスクロース脂肪酸エステルである。いくつかの実施形態では、１以上の界面活性剤は、スクロースパルミテートを含んでいる１以上のスクロース脂肪酸エステルである。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、１の界面活性剤を含んでいる。そして、その１の界面活性剤は、スクロースパルミテートを含んでいる１以上のスクロース脂肪酸エステルである。
いくつかの実施形態では、１以上のスクロース脂肪酸エステルは、錠剤製剤中約０．５重量％～約５重量％、約１重量％～約５重量％、約１重量％～約４重量％、または約１重量％～約３重量％で存在する。いくつかの実施形態では、１以上のスクロース脂肪酸エステルは、錠剤製剤中約１重量％～約３重量％で存在する。いくつかの実施形態では、１以上のスクロース脂肪酸エステルは、錠剤製剤中約２．０重量％で存在する。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、１以上の結合剤を含んでいる。適当な結合剤は、以下に述べられている。いくつかの実施形態では、１以上の結合剤は、錠剤製剤中約１重量％～約５重量％、約２重量％～約５重量％、または約３重量％～約５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、１以上の結合剤は、錠剤製剤中約３重量％～約５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、１以上の結合剤は、錠剤製剤中約４．０重量％で存在する。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、１～２の結合剤を含んでいる。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、１の結合剤を含んでいる。
適当な結合剤は、例えば、ポビドン、ラクトース、デンプン、加工デンプン、糖類、アラビアガム（gum acacia）、トラガカントガム、グアーガム、ペクチン、ワックスバインダー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コポビドン（copovidone）、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム等を含んでいる。いくつかの実施形態では、１以上の結合剤は、セルロースの結合剤である。いくつかの実施形態では、１以上の結合剤は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、１以上の結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでいる。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、１の結合剤を含んでいる。そして、その１の結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは錠剤製剤中約１重量％～約５重量％、約２重量％～約５重量％、または約３重量％～約５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは錠剤製剤中約３重量％～約５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは錠剤製剤中約４．０重量％で存在する。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、１以上の滑沢剤を含んでいる。適当な滑沢剤は下記に述べられている。いくつかの実施形態では、１以上の滑沢剤は、錠剤製剤中約０．２重量％～約５重量％、約１重量％～約５重量％、約１重量％～約４重量％、約１重量％～約３重量％、または約１重量％～約２重量％で存在する。いくつかの実施形態では、１以上の滑沢剤は、錠剤製剤中約１重量％～約３重量％、または約１重量％～約２重量％で存在する。いくつかの実施形態では、１以上の滑沢剤は、錠剤製剤中約１重量％～約２重量％で存在する。いくつかの実施形態では、１以上の滑沢剤は、錠剤製剤中約１．５重量％で存在する。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、１～２の滑沢剤を含んでいる。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、１の滑沢剤を含んでいる。
適当な滑沢剤は、例えば、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、亜鉛ステアレート、ナトリウムステアリルフマレート、エチルオレエート、エチルラウレート、ステアリン酸、パルミチン酸、ナトリウムラウリルサルフェート、タルク、カルナウバロウ、水素添加植物油、鉱油、及びポリエチレングリコールを含んでいる。いくつかの実施形態では、１以上の滑沢剤は、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、亜鉛ステアレート、ナトリウムステアリルフマレート、エチルオレエート、エチルラウレート、ステアリン酸、パルミチン酸、ナトリウムラウリルサルフェート、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、１以上の滑沢剤は、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、亜鉛ステアレート、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸、ナトリウムラウリルサルフェート、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、１以上の滑沢剤は、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、ジンクステアレート、ナトリウムステアリルフマレート、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、１以上の滑沢剤は、マグネシウムステアレートを含んでいる。いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、１の滑沢剤を含んでいる。そして、その１の滑沢剤は、マグネシウムステアレートである。
いくつかの実施形態では、マグネシウムステアレートは、錠剤製剤中約０．２重量％～約５重量％、約１重量％～約５重量％、約１重量％～約４重量％、約１重量％～約３重量％、または約１重量％～約２重量％で存在する。いくつかの実施形態では、マグネシウムステアレートは、錠剤製剤中約１重量％～約３重量％、または約１重量％～約２重量％で存在する。いくつかの実施形態では、マグネシウムステアレートは、錠剤製剤中約１重量％～約２重量％で存在する。いくつかの実施形態では、マグネシウムステアレートは、錠剤製剤中約１．５重量％で存在する。
いくつかの実施形態では、１以上の滑沢剤は、錠剤製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、マグネシウムステアレートは錠剤製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、マグネシウムステアレートは錠剤製剤中約１重量％～約２重量％で存在する。いくつかの実施形態では、マグネシウムステアレートは、錠剤製剤中約１．５重量％で存在する。
他の適当な使用され得る賦形剤、流動化剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、滑沢剤及び他の医薬品添加物は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００６， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌｅｏｎ； Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ Ｖｏｌｕｍｅ １， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００８， Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ， Ｈｅｒｂｅｒｔ Ａ．， ｅｔ ａｌ； Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００２， Ｂａｎｋｅｒ， Ｇｉｌｂｅｒｔ ａｎｄ Ｒｈｏｄｅｓ， Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｔ； ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２０２０，に記述されており、それぞれは、その全体が本明細書に参照により援用される。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、下記を含んでいる。
ａ）約１３重量％～約３５重量％のＣＬＴＸ－３０５及び、
ｂ）第１賦形剤、第２賦形剤、流動化剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、及び滑沢剤からなるグループから選択された２以上の薬学的に許容される医薬品添加物。
そして、該第１賦形剤は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、またはその組み合わせであり、該第２賦形剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロースまたはその組み合わせであり、該流動化剤は、二酸化ケイ素、タルク、炭酸マグネシウムまたはその組み合わせであり、該崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、コーンスターチまたはその組み合わせであり、該界面活性剤は、１以上のスクロース脂肪酸エステル、１以上のグリコール脂肪酸エステル、１以上のグリセロール脂肪酸エステル、１以上のソルビタン脂肪酸エステルまたはその組み合わせであり、該結合剤は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はその組み合わせであり、そして、該滑沢剤は、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、ジンクステアレート、ナトリウムステアリルフマレートまたはその組み合わせである。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、下記を含んでいる。
ａ）約１３重量％～約３５重量％のＣＬＴＸ－３０５及び、
ｂ）第１賦形剤、第２賦形剤、流動化剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、及び滑沢剤からなるグループから選択された３以上の薬学的に許容される医薬品添加物。
そして、該第１賦形剤は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、またはその組み合わせであり、該第２賦形剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロースまたはその組み合わせであり、該流動化剤は、二酸化ケイ素、タルク、炭酸マグネシウムまたはその組み合わせであり、該崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、コーンスターチまたはその組み合わせであり、該界面活性剤は、１以上のスクロース脂肪酸エステル、１以上のグリコール脂肪酸エステル、１以上のグリセロール脂肪酸エステル、１以上のソルビタン脂肪酸エステルまたはその組み合わせであり、該結合剤は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はその組み合わせであり、そして、該滑沢剤は、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、ジンクステアレート、ナトリウムステアリルフマレートまたはその組み合わせである。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、下記を含んでいる。
ａ）約１３重量％～約３５重量％のＣＬＴＸ－３０５及び、
ｂ）第１賦形剤、第２賦形剤、流動化剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、及び滑沢剤からなるグループから選択された４以上の薬学的に許容される医薬品添加物。
そして、該第１賦形剤は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、またはその組み合わせであり、該第２賦形剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロースまたはその組み合わせであり、該流動化剤は、二酸化ケイ素、タルク、炭酸マグネシウムまたはその組み合わせであり、該崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、コーンスターチまたはその組み合わせであり、該界面活性剤は、１以上のスクロース脂肪酸エステル、１以上のグリコール脂肪酸エステル、１以上のグリセロール脂肪酸エステル、１以上のソルビタン脂肪酸エステルまたはその組み合わせであり、該結合剤は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はその組み合わせであり、そして、該滑沢剤は、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、ジンクステアレート、ナトリウムステアリルフマレートまたはその組み合わせである。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、下記を含んでいる。
ａ）約１３重量％～約３５重量％のＣＬＴＸ－３０５及び、
ｂ）第１賦形剤、第２賦形剤、流動化剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、及び滑沢剤からなるグループから選択された５以上の薬学的に許容される医薬品添加物。
そして、該第１賦形剤は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、またはその組み合わせであり、該第２賦形剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロースまたはその組み合わせであり、該流動化剤は、二酸化ケイ素、タルク、炭酸マグネシウムまたはその組み合わせであり、該崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、コーンスターチまたはその組み合わせであり、該界面活性剤は、１以上のスクロース脂肪酸エステル、１以上のグリコール脂肪酸エステル、１以上のグリセロール脂肪酸エステル、１以上のソルビタン脂肪酸エステルまたはその組み合わせであり、該結合剤は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はその組み合わせであり、そして、該滑沢剤は、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、ジンクステアレート、ナトリウムステアリルフマレートまたはその組み合わせである。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、下記を含んでいる。
ａ）約１３重量％～約３５重量％のＣＬＴＸ－３０５及び、
ｂ）第１賦形剤、第２賦形剤、流動化剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、及び滑沢剤からなるグループから選択された６以上の薬学的に許容される医薬品添加物。
そして、該第１賦形剤は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、またはその組み合わせであり、該第２賦形剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロースまたはその組み合わせであり、該流動化剤は、二酸化ケイ素、タルク、炭酸マグネシウムまたはその組み合わせであり、該崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、コーンスターチまたはその組み合わせであり、該界面活性剤は、１以上のスクロース脂肪酸エステル、１以上のグリコール脂肪酸エステル、１以上のグリセロール脂肪酸エステル、１以上のソルビタン脂肪酸エステルまたはその組み合わせであり、該結合剤は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はその組み合わせであり、そして、該滑沢剤は、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、ジンクステアレート、ナトリウムステアリルフマレートまたはその組み合わせである。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、下記を含んでいる。
ａ）約１３重量％～約３５重量％のＣＬＴＸ－３０５及び、
ｂ）第１賦形剤、第２賦形剤、流動化剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、及び滑沢剤を含んでいる７以上の薬学的に許容される医薬品添加物。
そして、該第１賦形剤は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、またはその組み合わせであり、該第２賦形剤は、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロースまたはその組み合わせであり、該流動化剤は、二酸化ケイ素、タルク、炭酸マグネシウムまたはその組み合わせであり、該崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、コーンスターチまたはその組み合わせであり、該界面活性剤は、１以上のスクロース脂肪酸エステル、１以上のグリコール脂肪酸エステル、１以上のグリセロール脂肪酸エステル、１以上のソルビタン脂肪酸エステルまたはその組み合わせであり、該結合剤は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はその組み合わせであり、そして、該滑沢剤は、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、ジンクステアレート、ナトリウムステアリルフマレートまたはその組み合わせである。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、下記を含んでいる。
ａ）約１３重量％～約３５重量％のＣＬＴＸ－３０５及び、
ｂ）第１賦形剤、第２賦形剤、流動化剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、及び滑沢剤からなるグループから選択された２以上の薬学的に許容される医薬品添加物。
そして、該第１賦形剤は、マンニトールであり、該第２賦形剤は、微結晶セルロースであり、該流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり、該崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、該界面活性剤は、スクロースパルミテートを含んでいる１以上のスクロース脂肪酸エステルであり、該結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、そして、該滑沢剤は、マグネシウムステアレートである。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、下記を含んでいる。
ａ）約１３重量％～約３５重量％のＣＬＴＸ－３０５及び、
ｂ）第１賦形剤、第２賦形剤、流動化剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、及び滑沢剤からなるグループから選択された３以上の薬学的に許容される医薬品添加物。
そして、該第１賦形剤は、マンニトールであり、該第２賦形剤は、微結晶セルロースであり、該流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり、該崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、該界面活性剤は、スクロースパルミテートを含んでいる１以上のスクロース脂肪酸エステルであり、該結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、そして、該滑沢剤は、マグネシウムステアレートである。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、下記を含んでいる。
ａ）約１３重量％～約３５重量％のＣＬＴＸ－３０５及び、
ｂ）第１賦形剤、第２賦形剤、流動化剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、及び滑沢剤からなるグループから選択された４以上の薬学的に許容される医薬品添加物。
そして、該第１賦形剤は、マンニトールであり、該第２賦形剤は、微結晶セルロースであり、該流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり、該崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、該界面活性剤は、スクロースパルミテートを含んでいる１以上のスクロース脂肪酸エステルであり、該結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、そして、該滑沢剤は、マグネシウムステアレートである。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、下記を含んでいる。
ａ）約１３重量％～約３５重量％のＣＬＴＸ－３０５及び、
ｂ）第１賦形剤、第２賦形剤、流動化剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、及び滑沢剤からなるグループから選択された５以上の薬学的に許容される医薬品添加物。
そして、該第１賦形剤は、マンニトールであり、該第２賦形剤は、微結晶セルロースであり、該流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり、該崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、該界面活性剤は、スクロースパルミテートを含んでいる１以上のスクロース脂肪酸エステルであり、該結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、そして、該滑沢剤は、マグネシウムステアレートである。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、下記を含んでいる。
ａ）約１３重量％～約３５重量％のＣＬＴＸ－３０５及び、
ｂ）第１賦形剤、第２賦形剤、流動化剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、及び滑沢剤からなるグループから選択された６以上の薬学的に許容される医薬品添加物。
そして、該第１賦形剤は、マンニトールであり、該第２賦形剤は、微結晶セルロースであり、該流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり、該崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、該界面活性剤は、スクロースパルミテートを含んでいる１以上のスクロース脂肪酸エステルであり、該結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、そして、該滑沢剤は、マグネシウムステアレートである。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、下記を含んでいる。
ａ）約１３重量％～約３５重量％のＣＬＴＸ－３０５及び、
ｂ）第１賦形剤、第２賦形剤、流動化剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、及び滑沢剤を含んでいる７以上の薬学的に許容される医薬品添加物。
そして、該第１賦形剤は、マンニトールであり、該第２賦形剤は、微結晶セルロースであり、該流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり、該崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、該界面活性剤は、スクロースパルミテートを含んでいる１以上のスクロース脂肪酸エステルであり、該結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、そして、該滑沢剤は、マグネシウムステアレートである。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、下記を含んでいる。
ａ）約１３重量％～約１５重量％のＣＬＴＸ－３０５
ｂ）約４０重量％～約７０重量％の第１賦形剤及び第２賦形剤
ｃ）約１重量％～約５重量％の流動化剤
ｄ）約１０重量％～約３０重量％の崩壊剤
ｅ）約１重量％～約５重量％の界面活性剤
ｆ）約１重量％～約５重量％の結合剤、及び
ｇ）約１重量％～約３重量％の滑沢剤
そして、ａ）～ｇ）までの構成物の合計重量は１００％である。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、下記を含んでいる。
ａ）約１３重量％～約１５重量％のＣＬＴＸ－３０５
ｂ）約４０重量％～約７０重量％の第１賦形剤及び第２賦形剤
ｃ）約１重量％～約４重量％の流動化剤
ｄ）約１５重量％～約３０重量％の崩壊剤
ｅ）約１重量％～約４重量％の界面活性剤
ｆ）約２重量％～約５重量％の結合剤、及び
ｇ）約１重量％～約３重量％の滑沢剤
そして、ａ）～ｇ）までの構成物の合計重量は１００％である。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、下記を含んでいる。
ａ）約１３重量％～約１５重量％のＣＬＴＸ－３０５
ｂ）約４５重量％～約６５重量％の第１賦形剤及び第２賦形剤
ｃ）約２重量％～約４重量％の流動化剤
ｄ）約１５重量％～約２５重量％の崩壊剤
ｅ）約１重量％～約３重量％の界面活性剤
ｆ）約３重量％～約５重量％の結合剤、及び
ｇ）約１重量％～約２重量％の滑沢剤
そして、ａ）～ｇ）までの構成物の合計重量は１００％である。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、下記を含んでいる。
ａ）約１３重量％～約１５重量％のＣＬＴＸ－３０５
ｂ）約３０重量％～約６０重量％の第１賦形剤
ｃ）約１０重量％～約３０重量％の第２賦形剤
ｄ）約１重量％～約５重量％の流動化剤
ｅ）約１０重量％～約３０重量％の崩壊剤
ｆ）約１重量％～約５重量％の界面活性剤
ｇ）約１重量％～約１０重量％の結合剤、及び
ｈ）約１重量％～約３重量％の滑沢剤
そして、ａ）～ｈ）までの構成物の合計重量は１００％である。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、下記を含んでいる。
ａ）約１３重量％～約１５重量％のＣＬＴＸ－３０５
ｂ）約３０重量％～約５０重量％の第１賦形剤
ｃ）約１０重量％～約２０重量％の第２賦形剤
ｄ）約２重量％～約４重量％の流動化剤
ｅ）約１５重量％～約２５重量％の崩壊剤
ｆ）約１重量％～約３重量％の界面活性剤
ｇ）約３重量％～約５重量％の結合剤、及び
ｈ）約１重量％～約２重量％の滑沢剤
そして、ａ）～ｈ）までの構成物の合計重量は１００％である。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、下記を含んでいる。
ａ）約１３重量％～約１５重量％のＣＬＴＸ－３０５
ｂ）約３０重量％～約５０重量％の第１賦形剤
ｃ）約１０重量％～約２０重量％の第２賦形剤
ｄ）約２重量％～約４重量％の流動化剤
ｅ）約５重量％～約１５重量％の粒状内崩壊剤
ｆ）約５重量％～約１５重量％の粒状外崩壊剤
ｇ）約１重量％～約３重量％の界面活性剤
ｈ）約３重量％～約５重量％の結合剤、及び
ｉ）約１重量％～約２重量％の滑沢剤
そして、ａ）～ｉ）までの構成物の合計重量は１００％である。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、下記を含んでいる。
ａ）約１３重量％～約１５重量％のＣＬＴＸ－３０５
ｂ）マンニトール、ソルビトール、キシリトール、及びラクチトールからなるグループから選択された約３０重量％～約５０重量％の第１賦形剤
ｃ）微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、及びセルロースからなるグループから選択された約１０重量％～約２０重量％の第２賦形剤
ｄ）二酸化ケイ素、タルク及び炭酸マグネシウムからなるグループから選択された約２重量％～約４重量％の流動化剤
ｅ）クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、及びコーンスターチからなるグループから選択された約１５重量％～約２５重量％の崩壊剤
ｆ）スクロース脂肪酸エステル、グリコール脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルからなるグループから選択された約１重量％～約３重量％の界面活性剤
ｇ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなるグループから選択された約３重量％～約５重量％の結合剤、並びに
ｈ）マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、ジンクステアレート、及びナトリウムステアリルフマレートからなるグループから選択された約１重量％～約２重量％の滑沢剤
そして、ａ）～ｈ）までの構成物の合計重量は１００％である。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、下記を含んでいる。
ａ）約１３重量％～約１５重量％のＣＬＴＸ－３０５
ｂ）マンニトール、ソルビトール、キシリトール、及びラクチトールからなるグループから選択された約３０重量％～約５０重量％の第１賦形剤
ｃ）微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、及びセルロースからなるグループから選択された約１０重量％～約２０重量％の第２賦形剤
ｄ）二酸化ケイ素、タルク及び炭酸マグネシウムからなるグループから選択された約２重量％～約４重量％の流動化剤
ｅ）クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、及びコーンスターチからなるグループから選択された約５重量％～約１５重量％の第１崩壊剤で、該第１崩壊剤は粒状内に存在する。
ｆ）クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、及びコーンスターチからなるグループから選択された約５重量％～約１５重量％の第2
崩壊剤で、該第2崩壊剤は粒状外に存在する。
ｇ）スクロース脂肪酸エステル、グリコール脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステルからなるグループから選択された約１重量％～約３重量％の界面活性剤
ｈ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなるグループから選択された約３重量％～約５重量％の結合剤、並びに
ｉ）マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、ジンクステアレート、及びナトリウムステアリルフマレートからなるグループから選択された約１重量％～約２重量％の滑沢剤
そして、ａ）～ｉ）までの構成物の合計重量は１００％である。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は下記を含んでいる。
ａ）約１３重量％～約１５重量％のＣＬＴＸ－３０５
ｂ）約３０重量％～約５０重量％のマンニトール
ｃ）約１０重量％～約２０重量％の微結晶セルロース
ｄ）約２重量％～約４重量％のコロイド状二酸化ケイ素
ｅ）約１５重量％～約２５重量％のクロスカルメロースナトリウム
ｆ）約１重量％～約３重量％のスクロースパルミテートを含んでいる１以上のスクロース脂肪酸エステル
ｇ）約３重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
ｈ）約１重量％～約２重量％のマグネシウムステアレート
そして、ａ）～ｈ）までの構成物の合計重量は１００％である。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は下記を含んでいる。
ａ）約１３重量％～約１５重量％のＣＬＴＸ－３０５
ｂ）約３０重量％～約５０重量％のマンニトール
ｃ）約１０重量％～約２０重量％の微結晶セルロース
ｄ）約２重量％～約４重量％のコロイド状二酸化ケイ素
ｅ）約５重量％～約１５重量％の粒状内クロスカルメロースナトリウム
ｆ）約５重量％～約１５重量％の粒状外クロスカルメロースナトリウム
ｇ）約１重量％～約３重量％のスクロースパルミテートを含んでいる１以上のスクロース脂肪酸エステル
ｈ）約３重量％～約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
ｉ）約１重量％～約２重量％のマグネシウムステアレート
そして、ａ）～ｉ）までの構成物の合計重量は１００％である。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は下記を含んでいる。
ａ）約１４．３重量％のＣＬＴＸ－３０５
ｂ）約３９．５重量％のマンニトール
ｃ）約１５．７重量％の微結晶セルロース
ｄ）約３．０重量％のコロイド状二酸化ケイ素
ｅ）約２０．０重量％のクロスカルメロースナトリウム
ｆ）約２．０重量％のスクロースパルミテートを含んでいる１以上のスクロース脂肪酸エステル
ｇ）約４．０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
ｈ）約１．５重量％のマグネシウムステアレート
そして、ａ）～ｈ）までの構成物の合計重量は１００％である。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は下記を含んでいる。
ａ）約１４．３重量％のＣＬＴＸ－３０５
ｂ）約３９．５重量％のマンニトール
ｃ）約１５．７重量％の微結晶セルロース
ｄ）約３．０重量％のコロイド状二酸化ケイ素
ｅ）約１０．０重量％の粒状内クロスカルメロースナトリウム
ｆ）約１０．０重量％の粒状外クロスカルメロースナトリウム
ｇ）約２．０重量％のスクロースパルミテートを含んでいる１以上のスクロース脂肪酸エステル
ｈ）約４．０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び
ｉ）約１．５重量％のマグネシウムステアレート
そして、ａ）～ｉ）までの構成物の合計重量は１００％である。
上記のようないずれか１の製剤のいくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、共通の混合製剤であり、ＣＬＴＸ－３０５の重量と、１以上の薬学的に許容される医薬品添加物の合計重量との比は、２以上の投薬量強度にわたり一定である。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５の重量と、２以上の薬学的に許容される医薬品添加物の合計重量との比は、２以上の投薬量強度にわたり一定である。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５の重量と、３以上の薬学的に許容される医薬品添加物の合計重量との比は、２以上の投薬量強度にわたり一定である。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５の重量と、４以上の薬学的に許容される医薬品添加物の合計重量との比は、２以上の投薬量強度にわたり一定である。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５の重量と、５以上の薬学的に許容される医薬品添加物の合計重量との比は、２以上の投薬量強度にわたり一定である。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５の重量と、６以上の薬学的に許容される医薬品添加物の合計重量との比は、２以上の投薬量強度にわたり一定である。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５の重量と、７以上の薬学的に許容される医薬品添加物の合計重量との比は、２以上の投薬量強度にわたり一定である。
他の態様では、本開示は、２以上の投薬量強度にわたり共通の混合製剤として錠剤製剤を提供する。本共通の混合製剤は、下記を含んでいる。
ａ） 以下の式で表せられるＣＬＴＸ－３０５：
ｂ） 第１賦形剤、第２賦形剤、流動化剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤及び滑沢剤を含む７以上の薬学的に許容される医薬品添加物。
そして、ＣＬＴＸ－３０５は、約１３重量％～約３０重量％で存在し、該第１賦形剤は、マンニトールであり、該第２賦形剤は、微結晶セルロースであり、該流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり、該崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、該界面活性剤は、スクロースパルミテートを含む１以上のスクロース脂肪酸エステルであり、該結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、該滑沢剤は、マグネシウムステアレートであり、そして、該化合物の重量と、該７以上の薬学的に許容される医薬品添加物の合計重量の比は、２以上の投薬量強度にわたり一定である。
いくつかの実施形態では、該共通の混合製剤は、下記を含んでいる。
ａ） 以下の式で表せられるＣＬＴＸ－３０５：
ｂ） 第１賦形剤、第２賦形剤、流動化剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤及び滑沢剤を含む７以上の薬学的に許容される医薬品添加物。
そして、ＣＬＴＸ－３０５は、約１３重量％～約１５重量％で存在し、該第１賦形剤は、マンニトールであり、該第２賦形剤は、微結晶セルロースであり、該流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり、該崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、該界面活性剤は、スクロースパルミテートを含む１以上のスクロース脂肪酸エステルであり、該結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、該滑沢剤は、マグネシウムステアレートであり、そして、該化合物の重量と、該７以上の薬学的に許容される医薬品添加物の合計重量の比は、２以上の投薬量強度にわたり一定である。
該共通の混合製剤のいくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、２以上の投薬量強度である。そして、ＣＬＴＸ－３０５は、それぞれの錠剤において、約５～約１０００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５は、各錠剤中に約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、又は約７２０ｍｇの量で存在する。
該共通の混合製剤のいくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５と、１以上の薬学的に許容される混合医薬品添加物との比は、重量で、約１：６．５～約１：５である。いくつかの実施形態では、ＣＬＴＸ－３０５と、１以上の薬学的に許容される混合医薬品添加物との比は、重量で、約１：６である。いくつかの実施形態では、３回の投薬量強度のすべてにおいて、ＣＬＴＸ－３０５と、１以上の薬学的に許容される混合医薬品添加物との比は、重量で、約１：６である。そして、ＣＬＴＸ－３０５は、それぞれの錠剤中、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、又は約７２０ｍｇの量で存在する。
該共通の混合製剤のいくつかの実施形態では、マンニトールと微結晶セルロースの比は約３以下である。該共通の混合製剤のいくつかの実施形態では、マンニトール及び微結晶セルロースは、錠剤製剤中約４０重量％～約７０重量％、約４０重量％～約６０重量％、約５０重量％～約７０重量％、又は約５０重量％～約６０重量％で存在し、マンニトールと微結晶セルロースの比は約３以下である。該共通の混合製剤のいくつかの実施形態では、マンニトール及び微結晶セルロースは、錠剤製剤中約５０重量％～約６０重量％で存在し、マンニトールと微結晶セルロースの比は約３以下である。いくつかの実施形態では、マンニトール及び微結晶セルロースは、錠剤製剤中約５５．２重量％で存在し、マンニトールと微結晶セルロースの比は約２．５である。いくつかの実施形態では、マンニトールは、錠剤製剤中約２０重量％～約６０重量％、約３０重量％～約６０重量％、又は約３０重量％～約５０重量％で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトールは、錠剤製剤中約３０重量％～約５０重量％で存在する。いくつかの実施形態では、マンニトールは、錠剤製剤中約３９．５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶セルロースは、錠剤製剤中約１０重量％～約２５重量％、又は約１０重量％～約２０重量％で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶セルロースは、錠剤製剤中約１０重量％～約２０重量％で存在する。いくつかの実施形態では、微結晶セルロースは、錠剤製剤中約１５．７重量％で存在する。
該共通の混合製剤のいくつかの実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素は、錠剤製剤中約２重量％～約４重量％で存在する。いくつかの実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素は、錠剤製剤中約３．０重量％で存在する。
該共通の混合製剤のいくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、錠剤製剤中約１０重量％～約３０重量％、約１５重量％～約３０重量％、又は約１５重量％～約２５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、錠剤製剤中は約１５重量％～約２５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、錠剤製剤中は約２０重量％で存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、粒状内、粒状外又はそれの組み合わせで存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、粒状内及び粒状外の両方で存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、錠剤製剤中約５重量％～約１５重量％で粒状内に存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、錠剤製剤中約１０．０重量％で粒状内に存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、錠剤製剤中約５重量％～約１５重量％で粒状外に存在する。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、錠剤製剤中約１０．０重量％で粒状外に存在する。
該共通の混合製剤のいくつかの実施形態では、１以上のスクロース脂肪酸エステルは、錠剤製剤中約１重量％～約３重量％で存在する。いくつかの実施形態では、１以上のスクロース脂肪酸エステルは、錠剤製剤中約２．０重量％で存在する。
該共通の混合製剤のいくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、錠剤製剤中約３重量％～約５重量％で存在する。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、錠剤製剤中約４．０重量％で存在する。
該共通の混合製剤のいくつかの実施形態では、マグネシウムステアレートは、錠剤製剤中約１重量％～約２重量％で粒状外に存在する。いくつかの実施形態では、マグネシウムステアレートは、錠剤製剤中約１重量％～約２重量％で粒状外に存在する。いくつかの実施形態では、マグネシウムステアレートは、錠剤製剤中約１．５重量％で粒状外に存在する。
該共通の混合製剤のいくつかの実施形態において、本錠剤製剤は下記を含んでいる。
ａ）以下の式で表せられるＣＬＴＸ－３０５：
ｂ）第１賦形剤、第２賦形剤、流動化剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤及び滑沢剤を含む７以上の薬学的に許容される医薬品添加物。
そして、ＣＬＴＸ－３０５は、約１４．３重量％で存在し、該第１賦形剤は、マンニトールであり、約３９．５重量％で存在し、該第２賦形剤は、微結晶セルロースであり、約１５．７重量％で存在し、該流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり、約３．０重量％で存在し、該崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、約１０．０重量％で粒状内に存在し、かつ、約１０．０重量％で粒状外に存在し、該界面活性剤は、スクロースパルミテートを含む１以上のスクロース脂肪酸エステルであり、約２．０重量％で存在し、該結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、約４．０重量％で存在し、そして、該滑沢剤は、マグネシウムステアレートであり、約１．５重量％で存在する。
本明細書で述べられているいずれかひとつの該製剤のいくつかの実施形態において、本錠剤はコーティング剤でコーティングされている。適当なコーティング剤は、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）から販売されているようなコーティングだけでなく、ヒプロメロース、ポリビニルアセトン、エチルセルロース、及びポリメタクリレートが含まれる。いくつかの実施形態では、コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｏｐａｄｒｙ ｃｏａｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ０３Ｂ６８０００８または同等品、Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ、Ｏｐａｄｒｙ Ｂｌｕｅ １３Ｂ５０５７９、Ｏｐａｄｒｙａ ＱＸ ３２１Ａ１８００２５、またはＯｐａｄｒｙＩＩ（３３Ｇ２８７０７）である。いくつかの実施形態では、該コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍである。いくつかの実施形態では、該コーティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン及びマクロゴール／ＰＥＧ（分子量４００）を含んでいる、Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍである。いくつかの実施形態では、該コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ ｃｏａｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ０３Ｂ６８０００８または同等品である。該錠剤製剤のパーセント重量を計算する目的のために、コーティング剤の量はその計算に加えられない。すなわち、本明細書で報告される該パーセント重量は、コーティングされていない錠剤である。
本明細書で述べられているいずれかひとつの製剤のいくつかの実施形態において、該錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むｐＨ６．８の緩衝溶液中で約６０分後に少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる本錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むｐＨ６．８の緩衝溶液中で約６０分後に少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる本錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むｐＨ６．８の緩衝溶液中で約６０分後に少なくとも約９５％の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、約３０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる本錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むｐＨ６．８の緩衝溶液中で約６０分後に少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、約３０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる本錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むｐＨ６．８の緩衝溶液中で約６０分後に少なくとも約９０％の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、約６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる本錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むｐＨ６．８の緩衝溶液中で約６０分後に少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、約６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる本錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むｐＨ６．８の緩衝溶液中で約６０分後に少なくとも約８５％の溶解度を有する。いくつかの実施形態では、約６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる本錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むｐＨ６．８の緩衝溶液中で約６０分後に少なくとも約９０％の溶解度を有する。
本明細書で述べられているいずれかひとつの製剤のいくつかの実施形態では、本錠剤は、約２０分、約３０分、約４５分または約６０分経過後に、１００％近くの最大溶解度を有する。本明細書で述べられているいずれかひとつの製剤のいくつかの実施形態では、本錠剤は、約２０分、約３０分、約４５分または約６０分経過後に、約９５％の最大溶解度を有する。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる本錠剤は、約２０分または約３０分経過後に、約９５％の最大溶解度を有する。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる本錠剤は、約２０分経過後に、約９５％の最大溶解度を有する。いくつかの実施形態では、約３０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる本錠剤は、約２０分または約３０分経過後に、約９５％の最大溶解度を有する。いくつかの実施形態では、約３０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる本錠剤は、約２０分経過後に、約９５％の最大溶解度を有する。いくつかの実施形態では、約３０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる本錠剤は、約３０分経過後に、約９５％の最大溶解度を有する。いくつかの実施形態では、約６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる本錠剤は、約２０分、約３０分、約４５分または約６０分経過後に、約９５％の最大溶解度を有する。いくつかの実施形態では、約６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる本錠剤は、約２０分経過後に、約９５％の最大溶解度を有する。いくつかの実施形態では、約６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる本錠剤は、約３０分経過後に、約９５％の最大溶解度を有する。いくつかの実施形態では、約６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる本錠剤は、約４５分経過後に、約９５％の最大溶解度を有する。いくつかの実施形態では、約６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる本錠剤は、約６０分経過後に、約９５％の最大溶解度を有する。
本開示の錠剤製剤は、２５℃／６０％の相対湿度（RH）または４０℃／７５％の相対湿度のいずれかの保存条件でよい安定性を示し、その間、不純物、アッセイ（式（I）の化合物の含有量）、溶出または錠剤外観に著しい変化は観察されない。いくつかの実施形態では、本錠剤は、約４０℃の温度かつ相対湿度約７５％で、約６か月以上の期間安定である。いくつかの実施形態では、本錠剤は、約２５℃の温度かつ約６０％の相対湿度で、約９か月以上の期間安定である。いくつかの実施形態では、本錠剤は、約２５℃の温度かつ約６０％の相対湿度で、約１年以上の期間安定である。いくつかの実施形態では、本錠剤は、約２５℃の温度かつ約６０％の相対湿度で、約２年以上の期間安定である。いくつかの実施形態では、本錠剤は、約２５℃の温度かつ約６０％の相対湿度で、約３年以上の期間安定である。
いくつかの実施形態では、約１０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる錠剤は、約４０℃の温度かつ約７５％の相対湿度で、約６か月以上の期間安定である。その間、式（Ｉ）の化合物の含有量は、初めの含有量と比較して、約２％、約１％、または約０．５％未満の変化である。そして、本錠剤の溶解は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むｐＨ６．８の緩衝溶液中で約６０分後に少なくとも約９０％に達する。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる錠剤は、約４０℃の温度かつ約７５％の相対湿度で、約６か月以上の期間安定である。その間、式（Ｉ）の化合物の含有量は、初めの含有量と比較して、約０．５％未満の変化である。そして、本錠剤の溶解は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むｐＨ６．８の緩衝溶液中で約６０分後に少なくとも約９５％に達する。いくつかの実施形態では、約３０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる錠剤は、約４０℃の温度かつ約７５％の相対湿度で、約６か月以上の期間安定である。その間、式（Ｉ）の化合物の含有量は、初めの含有量と比較して、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満の変化である。そして、本錠剤の溶解は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むｐＨ６．８の緩衝溶液中で約６０分後に少なくとも約７５％に達する。いくつかの実施形態では、約３０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる錠剤は、約４０℃の温度かつ約７５％の相対湿度で、約６か月以上の期間安定である。その間、式（Ｉ）の化合物の含有量は、初めの含有量と比較して、約１％未満の変化である。そして、本錠剤の溶解は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むｐＨ６．８の緩衝溶液中で約６０分後に少なくとも約８０％に達する。いくつかの実施形態では、約６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる錠剤は、約４０℃の温度かつ約７５％の相対湿度で、約６か月以上の期間安定である。その間、式（Ｉ）の化合物の含有量は、初めの含有量と比較して、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満の変化である。そして、本錠剤の溶解は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むｐＨ６．８の緩衝溶液中で約６０分後に少なくとも約７５％に達する。いくつかの実施形態では、約６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる錠剤は、約４０℃の温度かつ約７５％の相対湿度で、約６か月以上の期間安定である。その間、式（Ｉ）の化合物の含有量は、初めの含有量と比較して、約３％未満の変化である。そして、本錠剤の溶解は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むｐＨ６．８の緩衝溶液中で約６０分後に少なくとも約８０％に達する。
いくつかの実施形態では、約１０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる錠剤は、約２５℃の温度かつ約６０％の相対湿度で、約９か月以上の期間安定である。その間、式（Ｉ）の化合物の含有量は、初めの含有量と比較して、約２％、約１％、または約０．５％未満の変化である。そして、本錠剤の溶解は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むｐＨ６．８の緩衝溶液中で約６０分後に少なくとも約９０％に達する。いくつかの実施形態では、約１０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる錠剤は、約２５℃の温度かつ約６０％の相対湿度で、約９か月以上の期間安定である。その間、式（Ｉ）の化合物の含有量は、初めの含有量と比較して、約０．５％未満の変化である。そして、本錠剤の溶解は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むｐＨ６．８の緩衝溶液中で約６０分後に少なくとも約９５％に達する。いくつかの実施形態では、約３０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる錠剤は、約２５℃の温度かつ約６０％の相対湿度で、約９か月以上の期間安定である。その間、式（Ｉ）の化合物の含有量は、初めの含有量と比較して、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満の変化である。そして、本錠剤の溶解は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むｐＨ６．８の緩衝溶液中で約６０分後に少なくとも約７５％に達する。いくつかの実施形態では、約３０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる錠剤は、約２５℃の温度かつ約６０％の相対湿度で、約９か月以上の期間安定である。その間、式（Ｉ）の化合物の含有量は、初めの含有量と比較して、約１％未満の変化である。そして、本錠剤の溶解は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むｐＨ６．８の緩衝溶液中で約６０分後に少なくとも約８０％に達する。いくつかの実施形態では、約６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる錠剤は、約２５℃の温度かつ約６０％の相対湿度で、約６か月以上の期間安定である。その間、式（Ｉ）の化合物の含有量は、初めの含有量と比較して、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満の変化である。そして、本錠剤の溶解は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むｐＨ６．８の緩衝溶液中で約６０分後に少なくとも約７５％に達する。いくつかの実施形態では、約６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる錠剤は、約２５℃の温度かつ約６０％の相対湿度で、約９か月以上の期間安定である。その間、式（Ｉ）の化合物の含有量は、初めの含有量と比較して、約３％未満の変化である。そして、本錠剤の溶解は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むｐＨ６．８の緩衝溶液中で約６０分後に少なくとも約８０％に達する。
方法
第３の態様において、本開示は、常染色体優性低カルシウム血症（ＡＤＨ、例えば、常染色体優性低カルシウム血症タイプ１（ＡＤＨ１））の治療法を提供する。該方法は、それを必要としている対象に、式（Ｉ）の化合物、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、またはその組み合わせと、並びに、１以上の賦形剤、１以上の流動化剤、１以上の崩壊剤、１以上の界面活性剤、１以上の結合剤、１以上の滑沢剤、及びその組み合わせから選択された１以上の薬学的に許容された医薬品添加物とを含んでいる錠剤製剤の有効量投与することを含んでいる。そして、該式（Ｉ）の化合物は、無塩及び無水物換算で、少なくとも約１２重量％で存在する。
いくつかの実施形態では、該方法は、それを必要としている対象に、下記を含んでいる本錠剤製剤の有効量を投与することを含んでいる。
ａ）以下の式で表せられるＣＬＴＸ－３０５：
ｂ）第１賦形剤、第２賦形剤、流動化剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、及び滑沢剤を含んでいる７以上の薬学的に許容される医薬品添加物。
そして、ＣＬＴＸ－３０５は、約１３重量％～約３０重量％で存在し、該第１賦形剤は、マンニトールであり、該第２賦形剤は、微結晶セルロースであり、該流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり、該崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、該界面活性剤は、スクロースパルミテートを含む１以上のスクロース脂肪酸エステルであり、該結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、該滑沢剤は、マグネシウムステアレートであり、そして、該化合物の重量と、該７以上の薬学的に許容される医薬品添加物の合計重量の比は、２以上の投薬量強度にわたり一定である。
いくつかの実施形態では、該方法は、それを必要としている対象に、下記を含んでいる本錠剤製剤の有効量を投与することを含んでいる。
ａ）以下の式で表せられるＣＬＴＸ－３０５：
ｂ）第１賦形剤、第２賦形剤、流動化剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、及び滑沢剤を含んでいる７以上の薬学的に許容される医薬品添加物。
そして、ＣＬＴＸ－３０５は、約１３重量％～約１５重量％で存在し、該第１賦形剤は、マンニトールであり、該第２賦形剤は、微結晶セルロースであり、該流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり、該崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、該界面活性剤は、スクロースパルミテートを含む１以上のスクロース脂肪酸エステルであり、該結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、該滑沢剤は、マグネシウムステアレートであり、そして、該化合物の重量と、該７以上の薬学的に許容される医薬品添加物の合計重量の比は、２以上の投薬量強度にわたり一定である。
いくつかの実施形態では、ＡＤＨは、常染色体優性低カルシウム血症タイプ１（ＡＤＨ１）である。
いくつかの実施形態では、該対象は、低カルシウム血症、高リン血症、及び／または高カルシウム尿症を有している。いくつかの実施形態では、該対象は、低カルシウム血症を有している。いくつかの実施形態では、該対象は、高リン血症を有している。いくつかの実施形態では、該対象は、高カルシウム尿症を有している。いくつかの実施形態では、該対象は、低カルシウム血症及び高カルシウム尿症を有している。いくつかの実施形態では、該対象は、低カルシウム血症、高リン血症、及び高カルシウム尿症を有している。いくつかの実施形態では、その対象は、以前にＡＤＨ１と診断されている。いくつかの実施形態では、本対象は、以前にＡＤＨ１の治療を受けている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含んでいる本錠剤製剤は、経口投与される。
いくつかの実施形態では、該方法は、治療を必要とする対象に、下記を含んでいる本錠剤製剤の有効量を投与することを含んでいる。
ａ）ＣＬＴＸ－３０５及び
ｂ）第１賦形剤、第２賦形剤、流動化剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、及び滑沢剤を含んでいる７以上の薬学的に許容される医薬品添加物。
そして、ＣＬＴＸ－３０５は、約１４．３重量％で存在し、該第１賦形剤は、マンニトールであり、約３９．５重量％で存在し、該第２賦形剤は、微結晶セルロースであり、約１５．７重量％で存在し、該流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素であり、約３．０重量％で存在し、該崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、約１０．０重量％で粒状内に存在し、かつ、約１０．０重量％で粒状外に存在し、該界面活性剤は、スクロースパルミテートを含む１以上のスクロース脂肪酸エステルであり、約２．０重量％で存在し、該結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、約４．０重量％で存在し、そして、該滑沢剤は、マグネシウムステアレートであり、約１．５重量％で存在する。
いくつかの実施形態では、本錠剤製剤は、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、または約７２０ｍｇの錠剤である。そして、ＣＬＴＸ－３０５は、それぞれの錠剤中、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、または約７２０ｍｇの量で存在する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）を含んでいる本錠剤製剤の有効量は、正常範囲に対して、血中カルシウム濃度（ｃＣａ）を高める。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）を含んでいる本錠剤製剤の有効量は、低カルシウム血症と結びついた症状を軽減する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）を含んでいる本錠剤製剤の有効量は、正常範囲に対して、血中のインタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）を増加する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）を含んでいる本錠剤製剤の有効量は、高い尿中のカルシウムレベルを低下する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）を含んでいる本錠剤製剤の有効量は、尿中のカルシウムクリアランスを増加する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）を含んでいる本錠剤製剤の有効量は、高カルシウム尿症の程度を最小化する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）を含んでいる本錠剤製剤の有効量は、正常範囲に対して、血中のホスフェートレベルを低下する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）を含んでいる本錠剤製剤の有効量は、高リン血症の程度を最小化する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）を含んでいる本錠剤製剤の有効量は、正常範囲に対して、血中マグネシウムレベルを高める。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）を含んでいる本錠剤製剤の有効量は、低マグネシウム血症の程度を最小化する。
本開示の治療法は、投与するだけ、または、他の薬物療法の形式、例えば、カルシウム感知受容体アンタゴニスト作用をもっている第２の化合物、ビタミンＤサプリメント、及び／またはカルシウムサプリメントと合わせたものとなり得る。いくつかの実施形態では、本方法は、経口カルシウムサプリメントの投与をさらに含んでいる。いくつかの実施形態では、「と合わせたもの」は、本開示の錠剤製剤と他の医薬品が、治療レジメンまたは治療計画の一部として、対象に投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、合わせて使用されることには、本開示の錠剤製剤と他の医薬品とが、投与前に物理的に混合していること、または、それらが同じ時間枠を通して投与されていることを必要としない。
Ｖ．実施例
分析手順
１０ｍｇ、３０ｍｇ、及び６０ｍｇの錠剤のテストに使用した分析方法は、同一である。分析手順の要約は、以下に提供される。
外観：錠剤製剤の視覚の評価は、外観テストによって行った。
ＨＰＬＣによる同定、分析、含有量均一性：本錠剤製剤の同定、分析、及び含有量均一性は、グラジエント逆相ＨＰＬＣ法により決定した。本法は、水中の０．１％（ｖｏｌｕｍｅ／ｖｏｌｕｍｅ、ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）並びに５０／５０（ｖ／ｖ）アセトニトリル及びテトラヒドロフラン中の０．１％ＴＦＡの移動相でグラジエント溶出するＣ１８カラムを使用する。紫外（ＵＶ）検知は、２２０ナノメートル（ｎｍ）で行う。含有量均一性は、ＵＳＰ＜９０５＞によって、決定した。
関連物質：本錠剤製剤の関連物質のレベルは、グラジエント逆相ＨＰＬＣ法によって決定した。本法は、水中の０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）並びに５０／５０（ｖ／ｖ）アセトニトリル及びテトラヒドロフラン中の０．１％ＴＦＡの移動相でグラジエント溶出するＣ１８カラムを使用する。ＵＶ検知は、２２０ｎｍで行う。この方法は、HPLCによる同定、分析、含量均一性と似ているが、主な違いは、関連物質のピークをより高い分解能で得るために、メソッドの実行時間が長いことである。
ＨＰＬＣによる溶解測定：ＵＳＰ ＜７１１＞に従って、５０ＲＰＭまたは７５ＲＰＭのパドルスピードでスタンダードＵＳＰ ｔｙｐｅ ２ （パドル）装置を使用した。該溶解方法では、表のシンク条件を作成するための溶解媒体として、ラウリル硫酸ナトリウムを含んでいる緩衝溶液（ｐＨ６．８）を利用した。Ｃ１８カラムのグラジエント逆相ＨＰＬＣ法により、サンプルを分析した。該サンプル濃度を決定するために、標準定量を実行した。
含水量：ＵＳＰ＜９２１＞に従って、容量測定ＫＦ滴定により、含水量を決定した。
微生物限度試験法：ＵＳＰ＜６１＞及びＵＳＰ＜６２＞に従って、微生物試験を実行した。
実施例１：錠剤製剤の準備
表１は、錠剤製剤の組成をリストしている。表２は、適当なＯｐａｄｒｙ Ｆｉｌｍ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍの組成をリストしている。他のＣｏａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍもまた適当であり得る。
式（Ｉ）の化合物（例えば、ＣＬＴＸ－３０５）及び薬学的に許容される医薬品添加物を含んでいる本錠剤を、以下のステップに従って準備した。
ステップ１：ディスペンシング
本開示の錠剤の製造に使用する前に、表１の組成に従って、ＣＬＴＸ－３０５及び該医薬品添加物の重量を計測し、そして、次にふるいを通じて分けた。
ステップ２：流動層造粒化
流動層顆粒化操作の開始の前に、精製水を用いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとスクロース脂肪酸エステルを混合し、結合剤溶液を作成した。
ＣＬＴＸ－３０５、マンニトール、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、及びクロスカルメロースナトリウムを流動層造粒装置に充填した。造粒操作は、以下のステップ：結合剤のスプレー、結合剤溶剤のスプレー、乾燥化、及びデランピング（ｄｅｌｕｍｐｉｎｇ）開始前の粉体の流動化による予熱／予混合を含んでいた。
ひとつの与えられたバッチに対するバッチサイズに基づいて、流動層造粒化操作は、サブロットにおいて実行してもよい。最終混合の開始前に、造粒サブロットをまとめた。
ステップ３：最終混合
流動層造粒化操作からの顆粒は、ブレンダービンに充填した。もし、バッチが顆粒のサブロットからなった場合は、すべてのサブロットをブレンダービンに加えた。粒状外の医薬品添加物であるクロスカルメロースナトリウム及びマグネシウムステアレートを分け、そして、ブレンダービンに充填し、最終混合を実行した。
ステップ４：圧縮
錠剤プレスを用いて、最終混合を錠剤に圧縮し、そして、圧縮の後、錠剤から塵を取り除き、金属検知をした。コア錠剤について、重量均一性、硬度、厚み、及び破砕性について試験した。
ステップ５：コーティング
バンコーター（ｐａｎ ｃｏａｔｅｒ）内において、錠剤コアに、水系のスプレーシステムを用いて、精製水中のＯｐａｄｒｙ ｗｈｉｔｅの懸濁液をコーティングし、その後、コーター内で乾燥した。コーティングプロセスの間、錠剤の重量増加をモニターした。
ステップ６：詰め込み
３０の錠剤と、乾燥剤を高密度ポリエチレンボトル（ＨＤＰＥ）に詰め込む。各ボトルをインダクションシーリングし、そして、チャイルドレジスタンスポリプロピレン製キャップで封入した。詰込工程では、錠剤数、インダクションシールの完全性、キャップのトルクを確認した。
ステップ７：ラベリング
充填したボトルを、承認されたラベルでラベリングした。
実施例２：錠剤の溶解
１０ｍｇ、３０ｍｇ、及び６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５を含んでいる錠剤の溶解を、上述した溶解方法に従った溶解媒体としてラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含んでいる緩衝溶液（ｐＨ６．８）中で実行した。
図１に示すように、およそ２０分後に、すべての錠剤強度は、最大溶解に対してプラトーに達した。
実施例３：錠剤製剤の安定性（非ＧＭＰバッチ）
本製剤の安定性を評価するため、１０ｍｇ、及び６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５錠剤を使用した。本出願における錠剤製剤が共通の混合であることを考えると、当該安定性研究は、３０ｍｇ投薬量強度錠剤をひとまとめにする。該安定性研究からの安定性データは、４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）で加速貯蔵条件での最大６か月の保存、及び、２５℃／６０％ＲＨでの長期保存条件での最大１２か月の保存で、得た。安定性は、例えば、３か月及び６か月の間隔の追加試験で評価してもよい。外観、分析、合計不純物、及び溶解の安定性データは、表３～表６に示している。２５℃／６０％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨのどちらか一方の保存条件で、不純物、分析、溶解、または錠剤の外観に重大な変化は観察されなかった。
実施例４：錠剤製剤の安定性（ＧＭＰバッチ）
本製剤の安定性を評価するため、１０ｍｇ、３０ｍｇ、及び６０ｍｇのＣＬＴＸ－３０５錠剤を使用した。該安定性研究からの安定性データを、４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）で加速貯蔵条件での最大６か月の保存、及び、２５℃／６０％ＲＨでの長期保存条件での最大９か月の保存で、得た。安定性は、３か月及び６か月の間隔の追加試験で評価してもよい。外観、分析、合計不純物、及び溶解の安定性データは、表７～表１２に示している。２５℃／６０％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨのどちらか一方の保存条件で、不純物、分析、溶解、または錠剤の外観に重大な変化は観察されなかった。
前述の開示は、理解を明確にする目的で、例示および実施例によってある程度詳細に説明されているが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲内で特定の変更および修正が実践され得ることを理解するであろう。さらに、本明細書で提供される各参考文献は、各参考文献が個別に参照として組み込まれるのと同じ程度に、その全体が参照として組み込まれる。本出願と本明細書で提供される参考文献との間に対立が存在する場合、本出願を優先すべきである。

Claims (58)

  1. 以下の：
    ａ）式（Ｉ）：
    で表される化合物、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせ；並びに
    ｂ）１以上の賦形剤、１以上の流動化剤、１以上の崩壊剤、１以上の界面活性剤、１以上の結合剤、１以上の滑沢剤、及びそれらの組み合わせから選択された１以上の薬学的に許容される医薬品添加物
    を含み、ここで前記化合物は、無塩及び無水物換算で、少なくとも約１２重量％で存在する、錠剤製剤。
  2. ２以上の投薬量強度における、請求項１に記載の錠剤製剤。
  3. 前記化合物重量と、１以上の薬学的に許容される医薬品添加物の合計重量との比は、２以上の投薬量強度にわたり一定である、請求項１または２に記載の錠剤製剤。
  4. 式（Ｉ）の前記化合物が、下記式：
    で表される、半水和物ヘミスルフェート塩のＣＬＴＸ－３０５の形態で存在する、請求項１ないし請求項３いずれか１項に記載の錠剤製剤。
  5. ＣＬＴＸ－３０５が、約１０ミリグラム（ｍｇ）、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、または約７２０ｍｇの量で、それぞれの錠剤中に存在する、請求項４に記載の錠剤製剤。
  6. ＣＬＴＸ－３０５と、１以上の薬学的に許容される医薬品添加物の合計重量との比が、重量基準で、約１：６．５～約１：２である、請求項５に記載の錠剤製剤。
  7. 前記比が、重量基準で、約１：６である、請求項６に記載の錠剤製剤。
  8. ＣＬＴＸ－３０５が、前記錠剤製剤の重量基準で、約１３％～約３５％の量で存在する、請求項４～７のいずれか１項に記載の記錠剤製剤。
  9. ＣＬＴＸ－３０５が、前記錠剤製剤の重量基準で、約１４．３％の量で存在する、請求項８の前記錠剤製剤。
  10. 前記錠剤製剤の重量基準で、前記１以上の賦形剤が、約１５％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％、約５０％～約７０％、約４０％～約６０％、または約５０％～約６０％の量で存在する、請求項１ないし請求項９いずれか１項に記載の錠剤製剤。
  11. 前記１以上の賦形剤が、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース、またはそれらの組合せである、請求項１ないし請求項１０いずれか１項に記載の錠剤製剤。
  12. 前記１以上の賦形剤が、マンニトール及び微結晶セルロースを含んでいる、請求項１１に記載の錠剤製剤。
  13. マンニトールと微結晶セルロースとの比が５以下である、請求項１２に記載の錠剤製剤。
  14. 組み合わされたマンニトールと微結晶セルロースが、前記錠剤製剤の重量基準で、約５５．２％の量で存在する、請求項１２に記載の錠剤製剤。
  15. マンニトールが、前記錠剤製剤の重量基準で、約３９．５％の量で存在する、請求項１２ないし請求項１４のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  16. 微結晶セルロースが、前記錠剤製剤の重量基準で、約１５．７％の量で存在する、請求項１２ないし請求項１４のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  17. 前記１以上の流動化剤が、前記錠剤製剤の重量基準で、約０．１％～約５％、約０．５％～約５％、約１％～約５％、約１％～約４％、または約２％～約４％の量で存在する、請求項１ないし請求項１６のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  18. 前記１以上の流動化剤が、二酸化ケイ素、タルク、炭酸マグネシウムまたはその組み合わせである、請求項１ないし請求項１７いずれか１項に記載の錠剤製剤。
  19. 前記１以上の流動化剤が、コロイド状二酸化ケイ素を含んでいる、請求項１８に記載の錠剤製剤。
  20. コロイド状二酸化ケイ素が、前記錠剤製剤の重量基準で、約３．０％の量で存在する、請求項１９に記載の錠剤製剤。
  21. 前記１以上の崩壊剤が、前記錠剤製剤の重量基準で、約１％～約３０％、約５％～約３０％、約１０％～約３０％、約１５％～約３０％、または約１５％～約２５％の量で存在する、請求項１ないし請求項２０のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  22. 前記１以上の崩壊剤が、粒状内、粒状外、またはその組み合わせで存在する、請求項１ないし請求項２１のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  23. 前記１以上の崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、コーンスターチ、またはその組み合わせである、請求項１ないし請求項２２のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  24. 前記１以上の崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムを含んでいる、請求項２３に記載の錠剤製剤。
  25. クロスカルメロースナトリウムが、前記錠剤製剤の重量基準で、粒状内に約１０％の量で存在する、請求項２４に記載の錠剤製剤。
  26. クロスカルメロースナトリウムが、前記錠剤製剤の重量基準で、粒状外に約１０％の量で存在する、請求項２４に記載の錠剤製剤。
  27. 前記１以上の界面活性剤が、前記錠剤製剤の重量基準で、約０．５％～約５％、約１％～約５％、約１％～約４％、または約１％～約３％の量で存在する、請求項１ないし請求項２６のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  28. 前記１以上の界面活性剤が、１以上のスクロース脂肪酸エステル、１以上のグリコール脂肪酸エステル、１以上のグリセロール脂肪酸エステル、１以上のソルビタン脂肪酸エステルまたはその組み合わせである、請求項１ないし請求項２７のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  29. 前記１以上の界面活性剤が、スクロースパルミテートを含んでいる１以上のスクロース脂肪酸エステルである、請求項２８に記載の錠剤製剤。
  30. 前記１以上のスクロース脂肪酸エステルが、前記錠剤製剤の重量基準で、約２．０％の量で存在する、請求項２９に記載の錠剤製剤。
  31. 前記１以上の結合剤が、前記錠剤製剤の重量基準で、約１％～約５％、約２％～約５％、または約３％～約５％の量で存在する、請求項１ないし請求項３０のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  32. 前記１以上の結合剤が、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびそれらの組み合わせからなるグループから選択されたセルロース性の結合剤である、請求項１ないし請求項３１のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  33. 前記１以上の結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでいる、請求項３２に記載の錠剤製剤。
  34. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、前記錠剤製剤の重量基準で、約４．０％の量で存在する、請求項３３に記載の錠剤製剤。
  35. 前記１以上の滑沢剤が、前記錠剤製剤の重量基準で、約０．２％～約５％、約１％～約５％、約１％～約４％、約１％～約３％、または約１％～約２％の量で存在する、請求項１ないし請求項３４のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  36. 前記１以上の滑沢剤が、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、亜鉛ステアレート、ナトリウムステアリルフマレート、エチルオレエート、エチルラウレート、ステアリン酸、パルミチン酸、ナトリウムラウリルサルフェート、またはそれらの組み合わせである、請求項１ないし請求項３５のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  37. 前記１以上の滑沢剤が、マグネシウムステアレートを含んでいる、請求項３６に記載の錠剤製剤。
  38. マグネシウムステアレートが、前記錠剤製剤の重量基準で、粒状外に約１．５％の量で存在する、請求項３７に記載の錠剤製剤。
  39. 以下の：
    ａ）下記式：
    で表されるＣＬＴＸ－３０５；及び
    ｂ）第１賦形剤、第２賦形剤、流動化剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、および滑沢剤を含んでいる７以上の薬学的に許容される医薬品添加物
    を含み、ここで、ＣＬＴＸ－３０５は、重量基準で、約１３％～約３０％の量で存在：
    該第１賦形剤は、マンニトールで、該第２賦形剤は、微結晶セルロースで、該流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素で、該崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムで、該界面活性剤は、スクロースパルミテートを含んでいる１以上のスクロース脂肪酸エステルで、該結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、該滑沢剤は、マグネシウムステアレートであり、そして、前記化合物の重量と前記７以上の薬学的に許容される医薬品添加物の合計重量との比が、２以上の投薬量強度にわたり一定である、錠剤製剤。
  40. ＣＬＴＸ－３０５が、前記錠剤製剤の重量基準で、約１３％～約１５％の量で存在する、請求項３９に記載の錠剤製剤。
  41. ＣＬＴＸ－３０５が、前記錠剤製剤の重量基準で、約１４．３％の量で存在する、請求項３９または請求項４０に記載の錠剤製剤。
  42. マンニトールが、前記錠剤製剤の重量基準で、約３９．５％の量で存在する、請求項３９ないし請求項４１のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  43. 微結晶セルロースが、前記錠剤製剤の重量基準で、約１５．７％の量で存在する、請求項３９ないし請求項４２のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  44. コロイド状二酸化ケイ素が、前記錠剤製剤の重量基準で、約３．０％の量で存在する、請求項３９ないし請求項４３のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  45. クロスカルメロースナトリウムが、前記錠剤製剤の重量基準で、約１０．０％の量で粒状内に存在する、請求項３９ないし請求項４４のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  46. クロスカルメロースナトリウムが、前記錠剤製剤の重量基準で、約１０．０％の量で粒状外に存在する、請求項３９ないし請求項４４のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  47. 前記１以上のスクロース脂肪酸エステルが、前記錠剤製剤の重量基準で、約２．０％の量で存在する、請求項３９ないし請求項４６のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  48. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、前記錠剤製剤の重量基準で、約４．０％の量で存在する、請求項３９ないし請求項４７のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  49. マグネシウムステアレートが、前記錠剤製剤の重量基準で、約１．５％の量で存在する、請求項３９ないし請求項４８のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  50. さらに、コーティング錠剤を含んでいる請求項１ないし請求項４９のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  51. 前記コーティング錠剤が、Ｏｐａｄｒｙ ｗｈｉｔｅ ｃｏａｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍである、請求項５０に記載の錠剤製剤。
  52. 前記錠剤が、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むｐＨ６．８の緩衝溶液中で約６０分後に、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の溶解に達する、請求項１ないし請求項５１いずれか１項に記載の錠剤製剤。
  53. 前記錠剤が、約２０分、約３０分、約４５分、または約６０分後に約９５％の最大溶解に達する、請求項５２に記載の錠剤製剤。
  54. 前記錠剤が、約４０℃の温度かつ約７５％の相対湿度で、約６か月以上の期間安定である、請求項１ないし請求項５３のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  55. 前記錠剤が、約２５℃の温度かつ約６０％の相対湿度で、約９か月以上の期間安定である、請求項１ないし請求項５３のいずれか１項に記載の錠剤製剤。
  56. 治療を必要とする対象に、請求項１ないし請求項５５のいずれか１項の前記錠剤製剤の有効量を投与することを含んでいる、常染色体優性低カルシウム血症タイプ１（ＡＤＨ１）の治療方法。
  57. 前記対象が、低カルシウム血症、高リン血症、及び／または高カルシウム尿症である、請求項５６の前記方法。
  58. さらに、経口カルシウムサプリメントを投与することを含んでいる、請求項５６の前記方法。
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